TW202313000A - 前列腺特異性膜抗原的抑制劑及其醫藥用途 - Google Patents
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Abstract
本揭露關於前列腺特異性膜抗原的抑制劑及其醫藥用途。具體而言，本揭露屬於放射性藥物領域，關於一種式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽。
Description
本揭露屬於放射性藥物領域，具體關於前列腺特異性膜抗原(PSMA)的抑制劑及其醫藥用途。
前列腺癌(PCa)目前已成為男性第二大常見癌症，發病率和死亡率僅次於肺癌，全世界每年有近160萬新病例。雖然2018年與前列腺癌相關的死亡有36.6萬人，但在許多發達國家，前列腺癌死亡率一直在下降，這主要歸功於前列腺特異性抗原(PSA)血液檢測的廣泛使用。PSA被認為使PCa篩查發生了革命性的變化，因為它是初始治療(如根治性前列腺切除術(RP)或局部放療(RT))後復發疾病的有效檢測指標。這種被定義為生化復發(BCR)的疾病狀態，其特徵就是PCa初始治療後PSA水平上升。
在過去的幾十年裡，新的診斷/預後工具尤其是影像學檢查，在臨床實踐中被引入，以更好地支持前列腺癌患者的診療，並克服檢測PSA水平的一些限制。目前的臨床成像方法包括經直腸超聲(TRUS)，用於活檢指導和近距離放療粒子放置，磁共振成像(MRI)和計算機斷層掃描(CT)用於前列腺癌分期和轉移擴散檢測，骨顯像用於骨轉移評估。這些傳統的成像技術在檢測早期/微
小的復發或轉移，如淋巴結和硬化骨轉移的敏感性和特異性較差。在過去幾年中，放射性成像方法與放射性藥物的使用在泌尿生殖系統疾病，特別是PCa診療中發揮了突出的作用。
新的檢測手段有助於疾病分期診斷和分類，對於監測復發和評價療效無疑是至關重要的。隨著利用不斷的科學發現和技術改進，研究人員研究了新的生物化學途徑，以及可能作為疾病治療靶點的細胞結構。其中，前列腺特異性膜抗原(PMSA)作為藥物，尤其是放射性藥物的特異性作用靶點的重要性不斷增加。
PSMA，也稱為葉酸水解酶I(FOLH1)或谷胺酸羧肽酶II(GCPII)，是一種750胺基酸的II型跨膜糖蛋白，在健康人體組織中有一定表達，如淚腺和唾液腺、附睾、卵巢、正常人類前列腺上皮、神經中樞系統(CNS)以及小腸空腸刷狀邊界內的星形膠質細胞和Schwann細胞。PSMA具有兩種主要的酶活性：從聚γ-穀胺醯葉酸水解裂解γ-聯谷胺酸，和神經肽N-乙醯-L-天冬胺酸-L-谷胺酸(NAAG)的蛋白質水解。除了酶的功能外，PSMA還在前列腺癌細胞中上調(高於生理水平1000倍)並強烈表達，特別是在去勢抵抗性和轉移性前列腺癌中，以及在淋巴結、骨、直腸和肺轉移腫瘤組織中。PSMA在腫瘤組織的新生血管中表達水平顯著增加，而且表達水平與腫瘤分化程度、轉移趨勢和對激素治療的敏感程度顯著相關。研究證實PSMA在幾乎所有前列腺癌組織中都有高表達，這使得PSMA具有高靈敏度和高特異性靶向前列腺癌轉移病灶的潛力，是一種理想的生物標誌物，同時可用於癌症晚期的放射性核素靶向治療。在過去幾十年，靶向PSMA開發新型放射性藥物主要有如下兩個不同的方向。
起初，研究主要集中在PSMA的大分子蛋白結構上，提供針對PSMA表位的特異性單株抗體。第一個臨床應用的PSMA靶向放射示蹤劑是[111In]capromab(卡普羅單抗)pendetide，商標為ProstaScintTM，1997年被FDA批准用作PSMA的顯像劑。Capromab(7E11-C5)是一種單株抗體，由人前列腺癌細胞LNCaP細胞膜開發而來，用二乙三胺五乙酸(DTPA)作為螯合劑，標記了銦-111。其它以PSMA為靶點的單株抗體和抗體衍生物的第二代藥物目前也在開發中，其中J591是迄今為止研究最廣泛的。這種去免疫的單株抗體與細胞膜外表達PSMA的活細胞具有高親和力，克服了卡普羅單抗的只能藉由細胞膜的破壞來有效靶向PSMA以及放射性在非靶器官的長時間滯留等主要限制。J591藉由與金屬螯合劑1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)偶聯，已成功地用於111In、99mTc、89Zr、90Y、177Lu和225Ac等放射性金屬員素的標記和診療。但是抗體作為臨床常規分子影像手段具有嚴重局限性，其需要較長的體內代謝時間(通常3-7天)降低血液循環的背景，以實現足夠的信噪比；其大小也限制了它的腫瘤穿透性。
隨著PSMA晶體結構的解析，以PSMA的酶活性為出發點，各種低分子量且具有作為放射性藥物潛力的PSMA抑制劑被合成和評價。相對於抗體，低分子量配體更易於大規模製備，且具有良好的藥物代謝動力學特性(如
生物利用度、生物半衰期等)。其中，谷胺酸-磷醯胺類(
)、谷
胺酸-脲基衍生物(
)是兩類被廣泛研究的化學實體，相應的PSMA抑制劑已被研究用於核醫學應用。在這些化合物中，脲基衍生物類抑
制劑是目前最常用的PSMA靶向分子。2021年，FDA批准[18F]DCFPyL用於前列腺癌PET顯像，它不僅在血液中滯留時間短，而且對PSMA的結合親和力高，具有較高的腫瘤攝取。另一種F-18標記的放射性配體，[18F]PSMA-1007在體外具有良好的結合和內化特性，在體內具有較高的特異性攝取。此外，與其他已知的PSMA配體相比，PSMA-1007具有獨特的生物分佈，幾乎完全經肝膽途徑排泄。這意味著有利於從尿液的放射性中鑑別復發PCa的淋巴結轉移，或從膀胱中鑑別局部復發。Ga-68標記的PSMA特異性示蹤劑最廣泛使用的是[68Ga]PSMA-11(也稱為[68Ga]Glu-Urea-Lys(Ahx)-HBED-CC)，結構上包含以脲為基礎的藥效團和[68Ga]HBED-CC複合物，能夠直接與PSMA疏水結合袋S1相互作用。[68Ga]PSMA-11在血液和非靶器官中快速清除，在肝臟中低積累，在PSMA高表達器官和腫瘤中具有高特異性攝取。此外，Bene
ová等人報導了PSMA-617的配體的合成和臨床前評價。PSMA-617是一種診療一體化配體，螯合劑DOTA藉由含萘linker偶聯到藥效團Glu-Urea-Lys上。Lu-177標記的PSMA-617具有高結合親和力和內化性質，在較晚的時間點具有較高的腫瘤攝取率，脾臟積累較低，且從腎臟的清除效率較高。
雖然目前已有文獻報導了大量PSMA抑制劑的開發，但前列腺癌患者對於更好的PSMA靶向藥物仍有很高的需求。因此開發出一種體內穩定且具有更高親和力和特異性的PSMA抑制劑，具有重要的科研價值和廣闊的應用前景。
本揭露提供一種式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，
Q選自H或保護基團，較佳H；
R1、R2各自獨立地選自H、C1-4烷基，較佳均為H，該C1-4烷基視需要被一個或多個取代基團P取代或未取代；
Q、R1、R2的每次出現可以是相同或不同的；
R4選自H、C1-6烷基、6-10員芳基、或5-12員雜芳基，該C1-6烷基、6-10員芳基、或5-12員雜芳基視需要被一個或多個取代基團P取代或未取代；
Y1是S或O，較佳O；
A選自-NR4(CO)-、-NR4(SO2)-、-NR4(CH2)-或不存在；
該E選自3-12員環烷基，或
，或不存在，該
為包含一個
或多個N原子的雜環基、或雜芳基，其中該3-12員環烷基、雜環基、雜芳基視需要被一個或多個取代基團P取代或未取代；
當A選自-NR4(CO)-或不存在時，E不為環己烷；
W選自3-12員環烷基、3-12員雜環烷基、6-10員芳基、5-12員的雜芳基，該C3-12環烷基、3-12員雜環烷基、6-10員芳基、5-12員的雜芳基視需要地被一
個或多個取代基團P取代或未取代；
該取代基團P選自C1-C6烷基、鹵素、氘、羥基、巰基、-NRiRj、側氧基、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫醚基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基、5至10員雜芳基、8至12員稠環芳基和5至12員稠雜芳基；
Ri、Rj各自獨立地選自氫原子、羥基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基；Rk獨立地選自氫原子、C1~C6烷基、C1~C6鹵烷基、C1~C6烷氧基、羥基、-NRiRj，其中該烷基、烷氧基、鹵烷基視需要被選自C1~C6烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧基、硫基、羧基、硝基、氰基、C1~C6烷氧基、C1~C6烷硫醚基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
a、b、e、g、h各自獨立地為0-6的整數；
當A和E均不存在時，W不為萘基；
R3選自H或螯合劑。
在一些實施方案中，該A為-NH(CO)-，E選自
，該
為包含一個或多個N原子的雜環基，該雜環基較佳3-12員雜環基，更
佳3-8員單雜環，最佳
、
、
。
在一些實施方案中，該A為-NH(CO)-，E選自
，該
為包含一個或多個N原子的雜環基為5-12員的稠雜環基，較佳
在一些實施方案中，該A為-NH(CO)-，E選自
，該
為包含一個或多個N原子的雜芳基為5-12員的稠雜芳基，較佳
在一些實施方案中，該A為-NH(CO)-，E選自3-12員環烷基，且不為環己烷，該3-12員環烷基為5-12員稠環烷基，較佳
、
在一些實施方案中，該A為-NH(CO)-，e為1，E選自3-12員環烷基，該3-12員環烷基為螺環烷基。
在一些實施方案中，該A為-NH(CO)-，e為1，E選自3-12員環烷基，該3-12員環烷基為5-12員的單螺環烷基。
在一些實施方案中，該A為-NH(CO)-，e為1，E選自3-12員環烷基，該3-12員環烷基為為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、5員/6員、6員/6員單螺環烷基。
在一些實施方案中，該A為-NH(CO)-，e為1，E選自3-12員環
烷基，該3-12員環烷基選自
、
、
、
、
在一些實施方案中，該A為-NH(CO)-，e為1，E選自3-12員環
烷基，該3-12員環烷基為
。
在一些實施方案中，該A為-NH(CO)-，E選自3-12員環烷基，該3-12員環烷基為橋環烷基。
在一些實施方案中，該A為-NH(CO)-，E選自3-12員環烷基選
自
、
、
、
、
、
、
、
在一些實施方案中，該A為-NH(CO)-，E選自3-12員環烷基為
。在一些實施方案中，該A為-NH(CO)-，E不存在。
在一些實施方案中，本揭露提供的式(I)所示化合物或其藥學上
可接受的鹽，該a為1，該W選自苯基或萘基。
在一些實施方案中，本揭露提供的式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，該a為1，該W為萘基。
在一些實施方案中，本揭露提供的式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，該Q選自H或保護基團。
在一些實施方案中，本揭露提供的式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，該Q為H。
在一些實施方案中，本揭露提供的式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，該R2各自獨立地為H。
在一些實施方案中，本揭露提供的式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，該R1各自獨立地為H。
在一些實施方案中，本揭露提供的式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，該h選自1或2。
在一些實施方案中，本揭露提供的式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，該h為1。
在一些實施方案中，本揭露提供的式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，該g選自3或4。
在一些實施方案中，本揭露提供的式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，該g為3。
在一些實施方案中，本揭露提供的式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，該a為1，該W為萘基，Q、R2、R1各自獨立地為H。
在一些實施方案中，該式(I)化合物為式(I-1)所示化合物或
其藥學上可接受的鹽，
其中，
Q選自H或保護基團，較佳H，每次出現可以是相同或不同的；
E選自3-12員環烷基、
或不存在，該
為包含一個N原子的雜環基，其中該3-12員環烷基、包含一個N原子的雜環基視需要被一個或多個取代基團P取代或未取代，且3-12員環烷基不為環己烷；該3-12員環烷基較佳稠環烷基；該包含一個N原子的雜環基較佳6員環；
W選自6-10員芳基，該6-10員芳基視需要地被一個或多個取代基團P取代或未取代；
該取代基團P選自C1-C6烷基、鹵素、氘、羥基、巰基；
R3選自H或螯合劑。
在一些實施方案中，該式(I-1)所示化合物或其藥學上可接受的鹽中，該W為苯基或萘基。
在一些實施方案中，該式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，中該A為-NH(SO2)-，E選自C3-12環烷基，較佳3-8員環烷基，更佳環己烷，
最佳
、
、
。
在一些實施方案中，該式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽中，該A為-N(CH2)-，E選自3-12員環烷基，較佳3-12員環烷基，更佳環己烷，
最佳
、
、
。
在一些實施方案中，該式(I)所示化合物為式(I-2)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，
Q選自H或保護基團，較佳H，每次出現可以是相同或不同的；
A選自-NH(SO2)-或-N(CH2)-；
E選自3-12員環烷基或不存在，其中該3-12員環烷基視需要被一個或多個取代基團P取代或未取代；
W選自6-10員芳基，該6-10員芳基視需要地被一個或多個取代基團P取代或未取代；
該取代基團P選自C1-C6烷基、鹵素、氘、羥基、巰基；
R3選自H或螯合劑。
在一些實施方案中，該式(I-2)所示化合物或其藥學上可接受的鹽中，該W為萘基。
在一些實施方案中，該式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽
中，該A不存在，E選自
，該
為包含一個或多個N原子的5-12員的稠雜環基，較佳
、
、
。
在一些實施方案中，該式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽
中，該A不存在，E選自
，該
為包含一個或多個N原子的5-
12員的雜芳基，較佳
、
、
。
在一些實施方案中，該式(I)所示化合物為式(I-3)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，
Q選自H或保護基團，較佳H，每次出現可以是相同或不同的；
E選自
，該
為包含一個或多個N原子的5-12員的稠雜環基或5-12員的雜芳基，該包含一個或多個N原子的5-12員的稠雜環基或5-12員的雜芳基視需要被一個或多個取代基團P取代或未取代；
W選自6-10員芳基，該6-10員芳基視需要地被一個或多個取代基團P取代或未取代；
該取代基團P選自C1-C6烷基、鹵素、氘、羥基、巰基、羰基；
e選自0或1；
R3選自H或螯合劑。
在一些實施方案中，該式(I-3)所示化合物或其藥學上可接受的鹽中，該E為包含一個或多個N原子的5-12員的雜芳基，且未被取代，較佳
在一些實施方案中，該式(I-3)所示化合物或其藥學上可接受的鹽中，該E為包含一個或多個N原子的5-12員的稠雜環基，且該包含一個N原
子的5-12員的稠雜環基被羰基取代，較佳
、
、
。
在一些實施方案中，該式(I-3)所示化合物或其藥學上可接受的鹽中該W為苯基或萘基。
在一些實施方案中，該式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽中該A、E均不存在。
在一些實施方案中，該式(I)所示化合物為式(I-4)所示化合
物或其藥學上可接受的鹽，
其中，
Q選自H或保護基團，較佳H，每次出現可以是相同或不同的；
W選自6-10員芳基、5-12員的雜芳基，該6-10員芳基、5-12員的雜芳基視需要地被一個或多個取代基團P取代或未取代；
該取代基團P選自C1-C6烷基、鹵素、氘、羥基、巰基；
R3選自H或螯合劑。
在一些實施方案中，該式(I-4)所示化合物或其藥學上可接受的鹽中，該W選自6-10員芳基，較佳苯基、萘基、聯苯、苯羥基，更佳苯基、
在一些實施方案中，該式(I-4)所示化合物或其藥學上可接受的鹽中，該W選自5-12員的雜芳基，較佳5-6員雜芳基或稠雜芳基，更佳吲哚、
吡啶、咪唑、喹啉，最佳
、
、
、
、
、
或
。
本揭露還提供了一種式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，
Q選自H或保護基團，較佳H；
R1、R2獨立地選自H、取代或未取代的C1-4烷基，較佳均為H；
Q、R1、R2的每次出現可以是相同或不同的；
F選自-N(CH2)n-或-(CH2)mOG(CH2)n-；
Y1、Y2獨立地選自S或O，較佳O；
g、h、n、m各自獨立地選自0-6的整數；
G選自3-12員環烷基、3-12員雜環烷基、6-10員芳基、5-12員的雜芳基，該3-12員環烷基、3-12員雜環烷基、6-10員芳基、5-12員的雜芳基視需要地被一個或多個取代基團P取代或未取代；
該取代基團P選自C1-C6烷基、鹵素、氘、羥基、巰基、-NRiRj、側氧基、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫醚基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基、5至10員雜芳基、8至12員稠環芳基和5至12員稠雜芳基；
Ri、Rj各自獨立地選自氫原子、羥基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基；Rk獨立
地選自氫原子、C1~C6烷基、C1~C6鹵烷基、C1~C6烷氧基、羥基、-NRiRj，其中該烷基、烷氧基、鹵烷基視需要被選自C1~C6烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧基、硫基、羧基、硝基、氰基、C1~C6烷氧基、C1~C6烷硫醚基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R3選自H或螯合劑。
在一些實施方案中，該式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽中，該F選自-N(CH2)n-。
在一些實施方案中，該式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽中該F選自-(CH2)mOG(CH2)n-，該G選自6-10員芳基，較佳苯基。
在一些實施方案中，該式(II)為式(II-1)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，
Q選自H或保護基團，較佳H，每次出現可以是相同或不同的；
F選自-N(CH2)n-或-(CH2)mOG(CH2)n-；
該G選自6-10員芳基；
n、m各自獨立地選自0-6的整數；
R3選自H或螯合劑。
在一些實施方案中，該式(II-1)所示化合物中該G為苯基。
本揭露還提供一種式(III)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，
Q選自H或保護基團，較佳H；
R1、R2獨立地選自H、取代或未取代的C1-4烷基，較佳均為H；
Q、R1、R2的每次出現可以是相同或不同的；
g、h、j各自獨立地選自0-6的整數；
i選自1-3的整數；
J是選自由C1-C6亞(伸)烷基、C3-C6亞(伸)環烷基、亞(伸)芳基、以及亞(伸)雜芳基組成的組的連接基，該C1-C6亞(伸)烷基、C3-C6亞(伸)環烷基、亞(伸)芳基、以及亞(伸)雜芳基視需要地被一個或多個取代基團P取代或未取代；
該取代基團P選自C1-C6烷基、鹵素、氘、羥基、巰基、-NRiRj、側氧基、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫醚基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基、5至10員雜芳基、8至12員稠環芳基和5至12員稠雜芳基；
Ri、Rj各自獨立地選自氫原子、羥基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基；Rk獨立
地選自氫原子、C1~C6烷基、C1~C6鹵烷基、C1~C6烷氧基、羥基、-NRiRj，其中該烷基、烷氧基、鹵烷基視需要被選自C1~C6烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧基、硫基、羧基、硝基、氰基、C1~C6烷氧基、C1~C6烷硫醚基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
K選自由-NR5-(C=O)-、-NR5-(C=S)-、-(C=O)-NR5-、和-(C=S)-NR5-組成的組；
該R5選自H或C1-C4烷基；
R3選自H或螯合劑。
在一些實施方案中，該式(III)所示化合物或其藥學上可接受的鹽中該i選自2，K選自-NH-(C=O)-，J選自亞(伸)芳基或亞(伸)雜芳基，較佳伸吡啶基或伸苯基，更佳
或
。
在一些實施方案中，該式(III)所示化合物為式(III-1)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，
Q選自H或保護基團，較佳H；
J是選自由亞(伸)芳基或亞(伸)雜芳基組成的組的連接基，該亞(伸)芳基、以及亞(伸)雜芳基視需要地被一個或多個取代基團P取代或未取代；
該取代基團P選自C1-C6烷基、鹵素、氘、羥基、巰基、側氧基、硫基；
其中Q、J的每次出現能夠是相同的或不同的；
j選自0-6的整數；
R3選自H或螯合劑。
在一些實施方案中，該式(III)所示化合物或其藥學上可接受的
鹽中該J選自伸吡啶基或伸苯基，較佳
或
，其中J的每次出現是不同的，j選自1。
本揭露提供一種式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，
Q選自H或保護基團；
R1、R2各自獨立地選自H、C1-4烷基，該C1-4烷基視需要被一個或多個取代基團P取代或未取代；
Q、R1、R2的每次出現可以是相同或不同的；
Y1是S或O；
T選自-NR4(CO)-、-NR4(SO2)-、-NR4(CH2)-；
R4選自H、C1-6烷基、6-10員芳基、或5-12員雜芳基，該C1-6烷基、6-10員芳基、或5-12員雜芳基視需要被一個或多個取代基團P取代或未取代；
環A選自3-12員含氮雜環基，其中該3-12員含氮雜環基視需要被一個或多個取代基團P取代或未取代；
W選自6-10員芳基、5-12員的雜芳基，該-10員芳基、5-12員的雜芳基視需要地被一個或多個取代基團P取代或未取代；
該取代基團P選自C1-C6烷基、鹵素、氘、羥基、巰基、-NRiRj、側氧基、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫醚基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基、5至10員雜芳基、8至12員稠環芳基和5至12員稠雜芳基；
Ri、Rj各自獨立地選自氫原子、羥基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基；Rk獨立地選自氫原子、C1~C6烷基、C1~C6鹵烷基、C1~C6烷氧基、羥基、-NRiRj，其中該烷基、烷氧基、鹵烷基視需要被選自C1~C6烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧基、硫基、羧基、硝基、氰基、C1~C6烷氧基、C1~C6烷硫醚基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
y、z、g、h各自獨立地為0-6的整數；
R3選自H或螯合劑。
在一些實施方案中，式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽中Q為保護基團，具體可選羥基保護基，作為羥基保護基，包括通常可作為羥
基的保護基使用的所有基團，可列舉出例如W.Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，第16~366頁，2007年，John Wiley&Sons，INC.中記載的基團。作為具體例子，可列舉出C1-6烷基、C2-6鏈烯基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、醯基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺醯基、芳基磺醯基、四氫呋喃基、四氫吡喃基或矽烷基等。
在一些實施方案中，本揭露提供的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，該T為-NH(CO)-，環A為5-12員的含氮螺雜環基。
在一些實施方案中，本揭露提供的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，該T為-NH(CO)-，環A選自5-12員的含氮單螺雜環基。
在一些實施方案中，本揭露提供的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，該T為-NH(CO)-，環A選自3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、5員/6員、6員/6員含氮單螺雜環基。
在一些實施方案中，本揭露提供的式(IV)所示化合物或其藥學
上可接受的鹽，該T為-NH(CO)-，環A選自
、
、
、
在一些實施方案中，本揭露提供的式(IV)所示化合物或其藥學
上可接受的鹽，該T為-NH(CO)-，環A選自
或
。
在一些實施方案中，本揭露提供的式(IV)所示化合物或其藥學
上可接受的鹽，該T為-NH(CO)-，環A為
。
在一些實施方案中，本揭露提供的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，該W選自6-10員芳基。
在一些實施方案中，本揭露提供的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，該W為萘基。
在一些實施方案中，本揭露提供的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，該Y1是O。
在一些實施方案中，本揭露提供的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，該R1和R2各自獨立地為H。
在一些實施方案中，本揭露提供的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，該Q選自H或保護基團。
在一些實施方案中，本揭露提供的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，該Q為H。
在一些實施方案中，本揭露提供的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，該y和h各自獨立地選自0、1或2。
在一些實施方案中，本揭露提供的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，該y為1。
在一些實施方案中，本揭露提供的式(IV)所示化合物或其藥學
上可接受的鹽，該h為1。
在一些實施方案中，本揭露提供的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，該g選自3或4。
在一些實施方案中，本揭露提供的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，該g為3。
在一些實施方案中，本揭露提供的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，該z選自0或1。
在一些實施方案中，本揭露提供的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，該z為0。
在一些實施方案中，前述螯合劑選自：
、
在一些實施方案中，前述螯合劑為
。
在一些實施方案中，前述螯合劑為
。
在一些實施方案中，前述化合物選自下表1：
表1
在一些實施方案中，本揭露前述所述螯合劑包含放射性核素。
在一些實施方案中，前述放射性核素選自18F、11C、68Ga、124I、89Zr、64Cu、86Y、99mTc、111In、123I、90Y、125I、131I、177Lu、211At、153Sm、186Re、188Re、67Cu、212Pb、225Ac、213Bi、212Bi、212Pb或67Ga中的至少一種。
在一些實施方案中，前述放射性核素為68Ga。
在一些實施方案中，前述放射性核素為177Lu。
在一些實施方案中，本揭露提供一種式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其為
可選的實施方案中，本申請提供的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其為，
在一些實施方案中，本揭露提供一種式(IV)所示化合物或其
藥學上可接受的鹽，其為
或
在一些實施方案中，本揭露提供一種式(IV)所示化合物或其藥
學上可接受的鹽，其為
。
在一些實施方案中，本揭露提供一種式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其為
在一些實施方案中，本揭露提供一種式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其為
本揭露進一步提供一種式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，所示式(IV)所示化合物為式v所示化合物或其藥學上可接受的鹽，包括式v-5所示化合物脫第三丁基的步驟：
可選的實施方案中，式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法進一步包括：式v-3所示化合物與式v-4所示化合物發生縮合反應得到式v-5所示化合物的步驟，
式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，包括式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽的製備步驟，進一步包括式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽中螯合劑與放射性核素絡合的步驟。
可選的實施方案中，本揭露提供一種式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，
該式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽為
在一些實施方案中，該化合物可以被前述的放射性核素標記。
本揭露還提供了前述化合物的同位素取代物，較佳氘代化合物。
本揭露還提供了一種醫藥組成物，包括至少一種前述化合物或其可藥用的鹽，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
在某些實施方式中，該醫藥組成物的單位劑量為0.001mg-1000mg。
在某些實施方式中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01%-99.99%的前述化合物。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有0.1%-99.9%的前述化合物。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的前述化合物。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有1%-99%的前述化合物。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有2%-98%的前述化合物。
在某些實施方式中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01%-99.99%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有0.1%-99.9%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有1%-99%的藥學上可接受的載體、
稀釋劑或賦形劑。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有2%-98%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本揭露還提供前述的化合物或其藥學上可接受的鹽及其同位素取代物在製備用於在患者中成像的組成物中的用途。
本揭露還提供前述的化合物或其藥學上可接受的鹽及其同位素取代物在製備用於診斷和/或治療和/或預防PSMA介導的疾病或病症的藥物中的用途。
本揭露還提供前述的化合物或其藥學上可接受的鹽及其同位素取代物在製備用於診斷和/或治療和/或預防腫瘤和癌症中的用途，其中該腫瘤和癌症較佳前列腺癌和/或其轉移。
術語解釋：
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、
2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“亞(伸)烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子，更佳含有1至6個碳原子的亞(伸)烷基。亞(伸)烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH2-)、1,1-亞乙基(-CH(CH3)-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2)-、1,1-亞丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-伸丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亞(伸)烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代。
術語“亞(伸)鏈烯基”指包含具有2至8個碳原子，較佳地具有2至6個碳原子，更佳地具有2至4個碳原子並在任何位置具有至少一個雙鍵的線性鏈烯基，包括例如亞(伸)乙烯基、亞(伸)烯丙基(allylene)、亞(伸)丙烯基、亞(伸)丁烯基、亞(伸)異戊二烯基(prenylene)、亞(伸)丁二烯基(butadienylene)、亞(伸)戊烯基、亞(伸)戊二烯基、亞(伸)己烯基、亞(伸)己二烯基等。
術語“亞(伸)鏈炔基”包括具有2至8個碳原子，較佳地具有2至6個碳原子，更佳地具有2至4個碳原子且在任何位置具有至少一個三鍵的線性亞鏈炔基，包括例如伸乙炔基、亞(伸)丙炔基、亞(伸)丁炔基、亞(伸)戊炔基、亞(伸)己炔基等。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。“碳環”指的是環烷基中的環系。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。“螺碳環”指的是螺環烷基中的環系。螺環烷基的非限制性實例包括：
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。“稠碳環”指的是稠環烷基中的環系。稠環烷基的非限制性實例包括：
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環
庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至6個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等，較佳哌啶基、吡咯烷基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。“雜環”指的是雜環基中的環系。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、5員/6員或6員/6員單螺雜環基。“螺雜環”指的是螺雜環基中的環系。螺雜環基的非限制性實例包括：
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。“稠雜環”指的是稠雜環基中的環系。稠雜環基的非限制性實例包括：
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環。“芳環”指的是芳基中的環系。芳基非限制性實例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、
鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基，較佳苯基。
術語“稠環芳基”可以是含有8-14個環原子由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰的原子連接起來形成的不飽和的具有芳香性的稠環結構，環原子較佳8-12個。例如包括全部不飽和稠環芳基，例如萘、菲等，還包括部分飽和稠環芳基，例如苯并3-8員飽和單環環烷基、苯并3-8員部分飽和單環環烷基。“稠芳環”指的是稠環芳基中的環系。稠環芳基具體實例如2,3-二氫-1H-茚基、IH-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、1,4-二氫萘基等。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至12員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更佳為吡唑基或噻唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環。“雜芳環”指的是雜芳基中的環系。雜芳基非限制性實例包括：
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、
烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“稠雜芳基”可以是含有5-14個環原子(其中至少含有一個雜原子)由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰的原子連接起來形成的不飽和的具有芳香性的稠環結構，同時包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧化，較佳"5-12員稠雜芳基"、"7-12員稠雜芳基"、"9-12員稠雜芳基"等，例如苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-異喹啉酮、異喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并噠嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、吩嗪、吩噻嗪等。“稠雜芳環”指的是稠雜芳基中的環系。
稠雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
上述環烷基、雜環基、芳基和雜芳基具有1個從母體環原子上除去一個氫原子所衍生的殘基，或2個從母體的相同或兩個不同的環原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，即“二價環烷基”、“二價雜環基”、“亞(伸)芳基”、“亞(伸)雜芳基”。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯
基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷硫基的非限制性實例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基。烷硫基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基中的一個或多個取代基所取代。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷基”指被鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“氘代烷基”指被氘原子取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“側氧基”指=O基團。例如，碳原子與氧原子藉由雙鍵連接，其中形成酮或醛基。
術語“硫基”指=S基團。例如，碳原子與硫原子藉由雙鍵連接，形成硫基羰基-C(S)-。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“醛基”指-CHO。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基、環烷基如上所定義。
術語“醯鹵”指含有-C(O)-鹵素的基團的化合物。
術語“磺醯基”指-S(O)(O)-。
術語“亞磺醯基”指-S(O)-。
化學基團的“電子等排體”為表現出相同或相似性質的其它化學基團。例如，四唑是羧酸的電子等排體，因為其模擬羧酸的性質，即使這兩者具有非常不同的分子式。四唑是羧酸的許多可能的電子等排替換物中的其中一種。其他可預期的羧酸電子等排體包括-SO3H、-SO2HNR、-PO2(R)2、-PO3(R)2、-CONHNHSO2R、-COHNSO2R和-CONRCN，其中R選自如本文所定義的氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基。此外，羧酸電子等排體可包含5員至7員碳環或雜環，該雜環包含在任何化學穩定氧化態情況下的CH2、O、S或N的任何組合，其中該環結構的任何一種原子在一個或多個位置處被視需要取代。可以預期的是，還應預期，當將化學取代基添加至羧基電子等排體時，化合物保留羧基電子等排體的性質。預期的是，當羧基電子等排體被選自如以上所定義的R的一個或多個部分視需要取代時，則選擇取代度(substitution)和取代位置，以使其不會消除化合物的羧酸電子等排性質。類似地，還應預期，如果一個或多個R取代基會破壞化合物的羧酸電子等排性質，則此類取代基在碳環或雜環羧酸電子等排體上的位置不是位於使化合物的羧酸電子等排性質保持完整或為完整的一個或多個原子處的取代。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“
”並未指定構型，即鍵“
”可以為“
”或“
”，或者同時包含“
”和“
”兩種構型。本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“
”並未指定構型，即可以為Z構型或E構型，或者同時包含兩種構型。
雖然為簡便起見將全部上述結構式畫成某些異構體形式，但是本揭露可以包括所有的異構體，如互變異構體、旋轉異構體、幾何異構體、非對映異構體、外消旋體和對映異構體。
互變異構體是有機化合物的結構異構體，藉由被稱為互變異構化的化學反應容易相互轉化。這種反應常導致氫原子或質子的形式遷移，伴隨著單鍵和鄰近的雙鍵的轉換。一些常見的互變異構對為：酮-烯醇、內醯胺-內醯亞胺。內醯胺-內醯亞胺平衡實例是在如下所示的A和B之間。
另外，因為螯合環(DOTA類似環)絡合金屬離子後會在溶液中會形成四方反棱柱(SAP)和扭曲的四方反棱柱(TSAP)兩種構象，其可以藉由螯合環垂臂旋轉或環翻轉形成互變異構體；另外，連接螯合環側鏈的翻轉同樣也會形成互變異構體。具體如期刊(Dalton Trans.2018,47(31)：10360；Dalton Trans.2016,45(11),4673；Nature Communication 2018,9：857；Bioconjugate Chem.2015,26(2),338.)中解釋。
本揭露中的所有化合物可以被畫成A型或B型。所有的互變異構形式在本揭露的範圍內。化合物的命名不排除任何互變異構體。
本揭露所述化合物或其可藥用鹽、或其異構體的任何同位素標記的衍生物都被本揭露所覆蓋。能夠被同位素標記的原子包括但不限於氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯、碘等。它們可分別被同位素同位素2H(D)、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I等代替。除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少3000倍的豐度的氘(即，至少45%的氘摻入)。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上藥學上可接受的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
圖1是PSMA-617、化合物v和x酶活實驗對比。
圖2是68Ga-v和68Ga-x在LnCaP荷瘤鼠中的2h生物分佈。
圖3是68Ga-PSMA-617和68Ga-v(實施例9)在正常鼠中血液代謝曲線。
以下將結合實施例更詳細地解釋本揭露，本揭露的實施例僅用於說明本揭露的技術方案，本揭露的實質和範圍並不局限於此。若無特殊說明，本揭露使用原料均為正常市售產品。
NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Shimadzu 2010 Mass Spectrometer或Agilent 6110A MSD質譜儀。
HPLC的測定使用Shimadzu LC-20A systems、Shimadzu LC-2010HT series或安捷倫Agilent 1200 LC高壓液相色譜儀(Ultimate XB-C18
3.0*150mm色譜管柱或Xtimate C18 2.1*30mm色譜管柱)。
手性HPLC分析測定使用Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.,3μm、ChiralCel OD-3 150×4.6mm I.D.,3um、Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3μm、ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.,5um、Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.,3um色譜管柱；薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠100~200目、200~300目或300~400目矽膠為載體。
手性製備管柱使用DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um)或Phenomenex-Amylose-1(250mm*30mm,5um)。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本揭露的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣
球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙酸乙酯體系，D：石油醚/乙酸乙酯/甲醇，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
下述實驗中所用縮寫代表的含義如下：
EtOAc(EA)：乙酸乙酯；DCM：二氯甲烷；THF：四氫呋喃；DIPEA：N,N-二異丙基乙胺；PPTS：對甲基苯磺酸吡啶鹽；Boc：第三丁氧羰基，MeOH：甲醇；HATU：2-(7-氮雜苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；DIEA：N,N-二異丙基乙胺。
實施例1
(((S)-5-((S)-2-(4-(胺基甲基)哌啶-1-甲醯胺基)-3-(2-萘基)丙醯胺基)-1-羧基戊基)胺基甲醯基)-L-谷胺酸
步驟1 (製備樹脂化合物S-4)：
將所需原料及樹脂取出，放入乾燥器平衡至室溫。稱取25g Wang Resin(sub=0.38mmol/g，8.75mmol)(王樹脂，購自西安藍曉科技有限公司)放
入500mL單口燒瓶中，加入250mL DMF，置於振盪器振搖30min。加入Fmoc-Lys(Alloc)-OH(19.8g,43.75mmol)(N-[(9H-芴-9-甲氧基)羰基]-N'-[(2-丙烯氧基)羰基]-L-賴胺酸，購自吉爾生化公司)、DIC(5.5g，43.75mmol)、HOBt(13.0g，43.75mmol)(1-羥基苯并三唑，購自邁瑞爾公司)、DMAP(0.11g，0.875mmol)(4-二甲胺基吡啶，購自安耐吉)置於振盪器室溫反應23h。將樹脂轉入固相反應管柱，抽除反應液。樹脂用DMF洗滌3次，每次300mL。樹脂以吡啶：乙酸酐=1：1(V：V)150mL對樹脂進行封閉。樹脂封閉8h，肽樹脂用甲醇收縮乾燥，得到產物S-1(8.75mmol)。
室溫下，將產物S-1(7mmol)用150mL DMF溶脹，後加入200mL 20%DBLK(20%哌啶/DMF溶液，購自安耐吉公司)脫保護10min，抽乾後再加入200mL 20% DBLK脫保護10min，Kaiser test檢測樹脂藍色，抽乾，用DMF洗滌樹脂至中性，得到產物S-2。
室溫下，將產物S-2(7mmol)加入到穀胺醯基異氰酸酯反應液內，在恆溫振盪器緩慢攪拌反應18h，Kaiser test檢測樹脂為無色。將樹脂轉入固相反應管柱，抽乾反應液。樹脂用DMF洗滌3次，每次300mL，得到產物產物S-3。
室溫下，將用產物S-3(7mmol)加入到反應管柱中，將苯矽烷(4.6g，42mmol)、四三苯基膦鈀(0.81g，0.7mmol)溶於180mL DCM中，將此溶液加入到反應管柱中，氮氣鼓泡反應0.5h，抽乾溶劑，再重複操作上述步驟2次，藉由Kaiser test檢測樹脂呈藍黑色，反應完畢，抽乾溶劑，用DMF洗滌三次，抽乾，再用甲醇收縮三次後，30℃真空乾燥2h，得到產物S-4(22.2g，7mmol)備用。
步驟2：
室溫下，將樹脂化合物S-4(4.0g，1.28mmol)用二氯甲烷(購自國藥基團化學試劑有限公司)溶脹0.5h，抽乾，DMF洗滌三次抽乾備用。
稱取Fmoc-2-NAL-OH(1.68g，3.84mmol)(Fmoc-3-(2-萘基)-L-丙胺酸，購自邁瑞爾公司)、HOBt(0.52g，3.84mmol)(1-羥基苯并三唑，購自邁瑞爾公司)、HATU(1.46g，3.84mmol)2-(7-氮雜苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽購自麥克林公司)、DIEA(1.01g，7.68mmol)(N,N-二異丙基乙胺，購自安耐吉)，用DMF(25mL)(N,N-二甲基甲醯胺，購自安耐吉)溶解後加入至放有化合物S-4的固相反應管柱中，反應2h，Kaiser test檢測樹脂無色。抽乾反應液，用DMF洗滌樹脂三次，得到標題產物a-1。
步驟3：
室溫下，向放有a-1的固相反應管柱中加入40mL 20%DBLK(20%哌啶/DMF溶液，購自安耐吉公司)脫保護10min，抽乾後再加入40mL 20% DBLK脫保護10min，Kaiser test檢測樹脂藍色，抽乾用DMF洗滌樹脂至中性，得到產物化合物a-2。
步驟4：
室溫下，將化合物a-2(1.0mmol)、三光氣(0.2g，0.68mmoL)加至6mL DCM溶液中，降溫至0℃，滴加DIEA(0.65g，5mmol)，加畢，保溫反應2h，Kaiser test檢測樹脂無色，加入4-Boc-胺甲基哌啶，升至室溫反應3h，抽乾反應液，用DMF(N,N-二甲基甲醯胺)洗滌樹脂三次，再用甲醇收縮三次後，30℃真空乾燥2h，得到產物化合物a-3備用。
步驟5：
室溫下，配製裂解液(裂解液TFA(三氟乙酸)：H2O：Tis(三異丙基矽烷，購自麥克林公司)=95：2.5：2.5)40mL，攪拌下加入肽樹脂化合物4反應2h。之後抽濾，除掉樹脂，濾液旋蒸濃縮，將濃縮液加入到100mL異丙醚中，抽濾，減壓烘乾，得到粗肽0.40g，產率60.9%。高壓製備液相色譜法純化，得到標題產物化合物a(105mg，產率：26.2%)。
MS m/z(ESI)：657.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 7.82(t,J=9.1Hz,3H),7.64(s,1H),7.46(s,2H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),4.51(t,J=8.1Hz,1H),4.14(s,1H),3.85(dd,J=30.1,11.1Hz,2H),3.71(d,J=13.8Hz,1H),3.22(dd,J=13.6,7.5Hz,1H),3.14-3.01(m,1H),2.97-2.83(m,1H),2.67(dt,J=33.6,12.7Hz,2H),2.40(dt,J=15.4,6.9Hz,4H),2.12-1.97(m,1H),1.84(dd,J=14.3,7.5Hz,1H),1.68(s,1H),1.49(d,J=19.0Hz,4H),1.36(s,1H),1.13(d,J=7.4Hz,2H),0.93(s,2H),0.66(d,J=12.2Hz,1H),0.54(s,1H).
實施例2
(((S)-5-((S)-2-((((1R,4S)-4-(胺基甲基)環己基)甲基)胺基)-3-(2-萘基)丙醯胺基)-1-羧基戊基)胺基甲醯基)-L-谷胺酸
步驟1：
室溫下，將反式-4-(Boc-胺甲基)環己烷甲醇化合物e-1(3g，12mmol)溶解於60mL DCM中，降溫至-60℃，加入DMP/DCM溶液(7.95g，18mmol,DCM 60mL)，加畢，自然升至室溫攪拌反應4小時。TLC監測反應完畢。反應液依次用100mL Na2CO3和Na2S2O3水溶液、100mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系正庚烷/乙酯=10：1~4：1沖提純化，化合物e-2(1.8g，產率：59.7%)。
MS m/z(ESI)：242.3[M+1]+
步驟2：
室溫下，將化合物e-3(1.56g，6.8mmol)、化合物e-2(1.48g，6.1mmol)、溶解於40mL DCM/THF(V1：V2=1：1)溶液中，攪拌反應2h。緩慢加入氰基硼氫化鈉(0.5g，7.9mmol)，冰醋酸(0.3mL)，攪拌反應3h。反應液用水洗滌、DCM萃取(40mL*3)，合併有機相，50mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系正庚烷/乙酯=10：1~4：1沖提純化，化合物e-4(1.54g，產率：55.6%)。
MS m/z(ESI)：455.3[M+1]+
步驟3：
室溫下，將化合物e-4(1.5g，3.3mmol)溶解於12mL THF和5mL水中，加入氫氧化鋰(0.24g，9.9mmol)，加畢於室溫反應過夜。向反應液中加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合併水相，冰浴降至0℃，用0.5N的檸檬酸調節PH=3~4，析出固體，補加H2O 100mL、DCM 50mL，攪拌反應0.5h複測pH不變，過濾，濾餅真空乾燥(40℃，4h)至恆重，得到產物化合物e-5(1.1g，產率：75.9%)。
MS m/z(ESI)：441.3[M+1]+
步驟4：
室溫下，將化合物e-5(0.13g，0.3mmol)、HATU(0.16g，0.42mmol)、DIEA(0.18g，1.41mmol)，DCM(1mL)加入反應瓶內，攪拌溶清，加入化合物e-6，攪拌反應過夜。反應液用水洗滌、EA萃取(30mL*3)，合併有機相，50mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系正庚烷/乙酯=EA(0%~90%)沖提純化，得到產物化合物e-7(0.13g，產率：59.4%)。
MS m/z(ESI)：784.4[M+1]+
步驟5：
室溫下，將化合物e-7(0.13g，0.16mmol)溶解於2mL乙酸乙酯內，攪拌下加入2M的HCL/EA溶液(2mL，4mmol)，攪拌反應2h。TLC監測反應完畢。反應液減壓濃縮至恆重，得到產物化合物e-8(0.11g，產率：92%)。
MS m/z(ESI)：684.3[M+1]+
步驟6：
室溫下，將化合物e-8(0.11g，0.16mmol)溶解於2mL THF和1mL水中，加入氫氧化鋰(29mg，1.2mmol)，加畢於室溫反應過夜。向反應液中加入TFA調節PH=2~3，攪拌反應0.5h複測pH不變，高壓製備液相色譜法純化，得到標題產物化合物e(80mg，產率：78.4%)。
MS m/z(ESI)：640.3[M-1]-
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 7.94(t,J=6.7Hz,3H),7.91-7.80(m,1H),7.54(p,J=7.2Hz,1H),7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.38(d,J=7.1Hz,1H),4.18(dt,J=9.1,5.6Hz,2H),4.05(d,J=7.6Hz,2H),3.69(dd,J=13.3,4.9Hz,2H),3.53(t,J=12.3Hz,2H),2.94-2.70(m,3H),2.42(s,1H),2.08(s,2H),1.80(s,1H),1.68(s,2H),1.58(s,2H),1.39(d,J=9.7Hz,2H),1.27(s,3H),1.02(q,J=10.5,9.9Hz,3H),0.63(s,2H),0.46(s,2H).
實施例3
(((S)-5-((S)-2-(4-(胺基甲基)-1-吡唑基)-3-苯基丙醯胺基)-1-羧基戊基)胺基甲醯基)-L-谷胺酸
步驟1：
室溫下，將Boc-L-酪胺酸甲酯化合物g-1(0.5g，2.78mmol)溶解於120mL DCM中，加入吡啶(1.2mL，14.61mmol)，降溫至0℃，加入三氟甲磺酸酐(2.4mL，14.10mmol)，加畢，自然升至室溫攪拌反應3小時。TLC監測反應完畢。反應液依次用100mL飽和碳酸氫鈉溶液、100mL 1N HCL、100mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，蒸乾得到化合物g-2(0.84g，產率：99.0%)。
步驟2：
室溫下，將4-(Boc-胺甲基)吡唑(0.61g，3.01mmol)溶解於25mL DCM中，加入DIEA(0.49g，3.72mmol)，攪拌反應1h。滴入化合物2(0.84g，2.69mmol)/DCM溶液，攪拌反應過夜。反應液依次用30mL飽和碳酸氫鈉溶液、30mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系正庚烷/乙酯=10：1~3：1沖提純化，化合物g-3(0.51g，產率：48.4%)。
MS m/z(ESI)：360.2[M+1]+
步驟3：
室溫下，將化合物g-3(0.51g，1.4mmol)溶解於1.5mL THF和1mL水中，加入氫氧化鋰，加畢於室溫反應過夜。向反應液中加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合併水相，冰浴降至0℃，用0.5N的檸檬酸調節PH=3~4，加入乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物化合物g-4(0.39g，產率：80.0%)。
MS m/z(ESI)：344.5[M-1]-
步驟4：
室溫下，將實施例1中製備得到的樹脂化合物S-4(1.1g，0.38mmol)用DCM溶脹0.5h，抽乾，DMF洗滌三次備用。
將化合物g-4(0.36g，1.04mmol)、HATU(0.4g，1.04mmol)、HOBt(0.14g，1.04mmol)、DIEA(0.27g,2.08mmol)、DMF(10mL)加入反應瓶內，振盪溶清，將提前溶脹好的樹脂加至反應瓶內，振盪反應過夜，Kaiser test檢測樹脂無色。抽乾反應液，用DMF洗滌樹脂三次，再用甲醇收縮後乾燥，備用。得到產物化合物g-5。
步驟5：
室溫下，配製裂解液(裂解液TFA：H2O：Tis=95：2.5：2.5)10mL，攪拌下加入肽樹脂化合物g-5反應2h。之後抽濾，除掉樹脂，濾液旋蒸濃縮，將濃縮液加入到40mL異丙醚中析出固體，抽濾得到固體減壓烘乾，得到粗肽0.15g，產率72.1%。高壓製備液相色譜法純化，得到標題產物化合物g(26mg，產率：17.3%)。
MS m/z(ESI)：547.8[M+1]+
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 7.77(s,1H),7.54(s,1H),7.26-7.13(m,3H),7.13-7.06(m,2H),5.07(t,J=8.2Hz,1H),4.17-4.08(m,1H),3.95(s,3H),3.32(d,J=8.2Hz,2H),3.06(dt,J=12.8,6.2Hz,1H),2.92(dt,J=13.4,6.5Hz,1H),2.37(t,J=7.3Hz,2H),2.04(dq,J=13.1,7.2Hz,1H),1.83(dq,J=14.9,7.3Hz1H),1.59(s,1H),1.47(dd,J=9.4,4.7Hz,1H),1.25-1.17(m,2H),0.98(d,J=6.7Hz,2H).
實施例4
(((S)-5-((S)-2-胺基-3-(4-吡啶)丙醯胺基)-1-羧基戊基)胺基甲醯基)-L-谷胺酸
步驟1：
室溫下，將樹脂化合物S-4(1.7g，0.65mmol)用DCM溶脹0.5h，抽乾DMF洗滌三次備用。
將Boc-3-(4-吡啶基)-L-丙胺酸(0.54g，2.01mmol)、HATU(0.76g，2.01mmol)、HOBt(0.27g，2.01mmol)、DIEA(0.52g,4.02mmol)、DMF(15mL)加入反應瓶內，振盪溶清，將提前溶脹好的樹脂加至反應瓶內，振盪反應2h，Kaiser
test檢測樹脂無色。抽乾反應液，用DMF洗滌樹脂三次，再用甲醇收縮後乾燥，備用。得到標題產物化合物j-1。
步驟2：
室溫下，配製裂解液(裂解液TFA：H2O：Tis=95：2.5：2.5)20mL，攪拌下加入肽樹脂化合物2反應2h。之後抽濾，除掉樹脂，濾液旋蒸濃縮，將濃縮液加入到50mL異丙醚中析出固體，抽濾得到固體減壓烘乾，得到粗肽0.20g，產率66.7%。高壓製備液相色譜法純化，得到標題產物化合物j(75mg，產率：37.5%)。
MS m/z(ESI)：468.8[M+1]+
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 8.73-8.66(m,2H),7.90(d,J=6.3Hz,2H),4.17(ddd,J=23.5,9.1,5.6Hz,2H),4.00(dd,J=8.9,5.0Hz,1H),3.50-3.30(m,2H),3.08(dt,J=13.6,6.8Hz,1H),2.95(dt,J=13.5,6.8Hz,1H),2.40(t,J=7.3Hz,2H),2.07(dq,J=13.2,7.2Hz,1H),1.85(ddd,J=16.1,14.1,7.1Hz,1H),1.59(dtd,J=55.3,14.5,14.1,7.9Hz,2H),1.25(s,2H),1.08(d,J=9.0Hz,2H).
實施例5
(((S)-5-(2-(4-((S)-2-(2-胺基乙醯胺)-2-羧乙基)苯氧基)乙醯胺)-1-羧戊基)胺基甲醯基)-L-谷胺酸
步驟1：
室溫下，將Fmoc-L-酪胺酸第三丁酯(5.0g，10.9mmol)溶解於50mL DMF中，加入碳酸鉀(1.81g，13.1mmol)，室溫攪拌反應12h。加入Boc-甘胺酸(2.29g，13.1mmol)和HATU(4.98g，13.1mmol)，冰浴降至0℃，滴加DIEA，室溫攪拌反應2h。向反應液中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)、飽和氯化銨溶液(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系PE/EA=100：1~50：50沖提純化，得到產物化合物O-1(3.8g，產率：70%)。
MS m/z(ESI)：395.4[M+1]+
步驟2：
室溫下，將化合物O-1(3.8g，9.7mmol)溶解於40mL DMF中，加入碳酸鉀(1.81g，13.1mmol)和溴乙酸甲酯(2.22g，14.5mmol)，升至80℃攪拌反應5-10h。向反應液中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到產物化合物O-2(4.2g，產率：110%)。
MS m/z(ESI)：467.4[M+1]+
步驟3：
室溫下，將化合物O-2(4.2g，9.0mmol)溶解於50mL THF和50ml水中，冰浴降至0℃，緩慢加入氫氧化鋰的水溶液，加畢於室溫反應2h。向反應液中加入乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合併水相，冰浴降至0℃，用0.5N的稀鹽酸調節pH=3~4，加入乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系DCM/MeOH=100：1~20：1沖提純化，得到產物化合物O-3(3.5g，產率：80%)。
MS m/z(ESI)：451.4[M-1]-
步驟4：
室溫下，將化合物O-3(500mg，1.1mmol)溶解於30mL DCM中，加入HATU，冰浴降至0℃，滴加DIEA，室溫攪拌反應0.5h。冰浴降至0℃，加入化合物O-4，室溫攪拌反應2-5h。向反應液中加入100mL水，用DCM萃取(100mL×2)，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系DCM/MeOH=100：1~20：1沖提純化，得到產物化合物O-5(970mg，產率：80%)。
MS m/z(ESI)：796.5[M+1]+
步驟5：
室溫下，將化合物O-5(970mg，1.22mmol)溶解於5mL乙酸乙酯中，加入2N氯化氫乙酸乙酯溶液(15mL)，攪拌反應1-2h。減壓濃縮反應液，得到產物化合物O-6(1.2g，產率：110%)。
MS m/z(ESI)：696.5[M+1]+
步驟6：
室溫下，將化合物O-6(200mg，0.29mmol)溶解於10mL THF和10mL水中，冰浴降至0℃，緩慢加入氫氧化鋰(41.76mg，1.74mmol)，加畢於室溫反應12h。向反應液中加入乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併水相，冰浴降至0℃，1N的稀鹽酸調節PH=2~3，高壓製備液相色譜法純化，得到標題產物化合物O(20mg，產率：20%)。
MS m/z(ESI)：598.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.15(d,J=8.6Hz,2H),6.85(d,J=8.7Hz,2H),4.52(s,2H),4.44(dd,J=8.9,5.1Hz,1H),4.09(dd,J=8.6,5.0Hz,1H),3.99(dd,J=8.2,4.9Hz,1H),3.73-3.58(m,3H),3.18(t,J=6.6Hz,2H),3.10-3.04(m,1H),2.84(dd,J=14.6,9.1Hz,1H),2.37(t,J=7.3Hz,2H),2.07-2.00(m,1H),1.88-1.79(m,1H),1.67(s,1H),1.55(d,J=7.5Hz,1H),1.46-1.39(m,2H),1.20(d,J=15.5Hz,3H).
實施例6
(((S)-5-(6-(4-(胺基甲基)苯甲醯胺基)吡啶醯胺基)-1-羧戊基)胺基甲醯基)-L-谷胺酸
步驟1：
室溫下，將化合物q-1(3g,11.94mmol)，溶解於60mL二氯甲烷中，加入EDCI(5.49g,28.66mmol)(1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，購自麥克林公司)，DMAP(4.37g,35.82mmol)，在N2氛圍下攪拌20min，加入化合物q-2(2.17g,14.33mmol)，室溫攪拌反應16-18h。向反應液中加入60mL水，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系(PE/EA=100%-50%)純化所得殘餘物，得到產物化合物q-3(2.0g，產率：43.5%)。
MS m/z(ESI)：386.2[M+1]+
步驟2：
室溫下，將化合物q-3(1g,2.59mmol)，溶解於6mL四氫呋喃中，加入LiOH(187mg,7.77mmol)的4mL水溶液，室溫攪拌反應16-18h。向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，水相用0.5mol/L的檸檬酸調節PH=3-4，然後用乙酸乙酯萃取(50mL×4)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(50mL)，無
水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物化合物q-4(0.6g，產率：62.5%)。
MS m/z(ESI)：372.2[M+1]+
步驟3：
室溫下，將樹脂化合物S-4(2.11g,0.68mmol)用DMF(20mL)溶脹30min。將化合物q-4(760mg,2.05mmol)，HATU(779mg,2.05mmol)，HOBt(277mg,2.05mmol)，DIEA(529mg,4.09mmol)溶解於DMF(15mL)後加入至溶脹樹脂中室溫反應2.5h.取少量樹脂抽濾後用DMF(2mL×3)洗，然後用茚三酮顯色為無色，反應樹脂抽濾後用DMF(50mL×3)，DCM(50mL×3)，異丙醚(50mL×3)洗，得濕品樹脂化合物q-5。
步驟4：
室溫下，將上一步所得樹脂化合物q-5加入至TFA：Tis：H2O=95：2.5：2.5(20mL)中室溫反應2h.樹脂抽濾後用TFA(5mL×3)，濾液減壓濃縮至無明顯餾分，所得油狀液體滴入至異丙醚(20mL)中，過濾後濾餅製備純化後得到化合物q共20mg。
MS m/z(ESI)：573.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 8.04(d,1H),7.86(dd,3H),7.65(d,1H),7.49(d,2H),4.18(s,2H),4.18(s,2H),4.12-4.06(m,2H),3.29(s,1H),3.36-3.20(m,2H),2.32(t,2H),2.03-1.94(m,1H),1.87-1.72(m,2H),1.70-1.47(m,3H),1.37(d,2H).
實施例7
(((S)-5-((S)-2-(3-(胺基甲基)二環[1.1.1]戊烷-1-碳雜草醯胺基<乙二醯胺基>)-3-(萘-2-基)丙醯胺基)-1-羧基戊基)胺基甲醯)-L-谷胺酸
步驟1：
室溫下，將r-1(106mg，0.44mmol)、HATU(166mg，0.44mmol)、DIEA(113mg，0.88mmol)，DCM(10mL)加入反應瓶內，攪拌溶清，加入r-2(200mg，0.29mmol)，攪拌反應過夜。TLC監測反應完畢，反應液用水洗滌、DCM萃取(30mL*3)，合併有機相，20mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系二氯甲烷/甲醇=甲醇(0%~7%)沖提純化，得到r-3(200mg，產率：75.4%)。
MS m/z(ESI)：908.9[M+1]+
步驟2：
室溫下，將r-3(200mg，0.42mmoL)溶解於TFA(5mL)，加畢於33℃反應過夜。反應液蒸乾，高壓製備液相色譜法純化，得到標題產物r(71.5mg，產率：50.7%)。
MS m/z(ESI)：640.4[M-1]
實施例8
(((1S)-1-羧基-5-((2S)-3-(萘-2-基)-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-碳雜草醯胺基<乙二醯胺基>)丙醯胺基)戊基)胺基甲醯)-L-谷胺酸
步驟1：
將N-E-苄氧羰基-L-賴胺酸第三丁酯鹽酸鹽(10g，0.03mol)、DIEA(3.84g，0.03mol)溶解於120mL DCM中，降溫至-10℃~0℃，攪拌0.5h，加入三光氣(4.4g，0.015mol)，加畢，-10℃~0℃下滴加DIEA(19.2g，0.149mol)，滴畢，
保溫反應3h，加入L-谷胺酸二第三丁酯鹽酸鹽(10g，0.039mol)，自然升至室溫攪拌反應過夜。TLC監測反應完畢。反應液依次用100mL飽和NaHCO3溶液、100mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系正庚烷/乙酯=10：1~1：1沖提純化，蒸乾溶劑，得到油狀物t-3(9.8g，產率：53.2%)。
MS m/z(ESI)：622.3[M+1]+
步驟2：
室溫下，將t-3(9.8g，15.8mmol)溶解於100mL甲醇溶液中，攪拌溶清，加入Pd/C(4.9g含水量58%)。將反應瓶用氮氣置換3次，氫氣置換3次，室溫攪拌反應5h，TLC監測反應完畢。將反應液過濾，濾液減壓濃縮蒸乾，得到t-4(6.2g，產率：80.7%)。
MS m/z(ESI)：488.3[M+1]+
步驟3：
室溫下，將Fmoc-3-(2-萘基)-L-丙胺酸(2.3g，5.3mmol)HATU(2.0g，5.3mmol)、DIEA(2.1g，16.4mmol)，DCM(20mL)加入反應瓶內，攪拌溶清，加入t-4(2g，4.1mmol)，攪拌反應過夜。TLC監測反應完畢，反應液用水洗滌、EA萃取(30mL*3)，合併有機相，50mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系二氯甲烷/甲醇=甲醇(0%~10%)沖提純化，得到t-5(2.8g，產率：76%)。
MS m/z(ESI)：907.5[M+1]+
步驟4：
室溫下，將t-5(2.8g，3mmol)、DCM(20mL)加入反應瓶內，攪拌溶清，加入二乙胺，攪拌反應過夜。反應液用水洗滌、EA萃取(30mL*3)，合併有機相，50mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系正庚烷/乙酯=EA(0%~100%)沖提純化，得到標題產物t-6(1.4g，產率：66.7%)。
MS m/z(ESI)：685.4[M+1]+
步驟5：
室溫下，將6-Boc-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸(145mg，0.57mmol)、HATU(216mg，0.57mmoL)、DIEA(226mg，1.75mmoL)，DCM(4mL)加入反應瓶內，攪拌溶清，加入t-6(300mg，0.44mmol)，攪拌反應過夜。TLC監測反應完畢，反應液用水洗滌、EA萃取(30mL*3)，合併有機相，50mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系二氯甲烷/甲醇=甲醇(0%~10%)沖提純化，得到標題產物t-8(300mg，產率：74.2%)。
MS m/z(ESI)：922.8[M+1]+
步驟6：
室溫下，將t-8(300mg，325mmol)溶解於2mL DCM中，加入TFA(3mL)，加畢於30℃反應過夜。反應液蒸乾，高壓製備液相色譜法純化，得到標題產物t(70mg，產率：32.8%)。
MS m/z(ESI)：654.3[M-1]-
實施例9
(((S)-1-羧基-5-((S)-3-(2-萘基)-2-((6S,9r)-4-(2-(4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷基)乙醯基)-1-氧雜-4-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲醯胺基)丙醯胺基)戊基)胺基甲醯基)-L-谷胺酸
步驟1：
室溫下，將DOTA(1636mg，2.86mmol)、HATU(1087mg，2.86mmol)、DIEA(N,N-二異丙基乙胺，851mg，6.6mmol)，DCM(10mL)加入反應瓶內，攪拌溶清，加入v-1(500mg，2.20mmol)，攪拌反應過夜。TLC監測反應完畢，反應液用水洗滌、EA萃取(30mL*3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水
硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系二氯甲烷/甲醇沖提純化，得到標題產物v-2(1290mg，產率：75.1%)。
MS m/z(ESI)：782.5[M+1]+
步驟2：
室溫下，將v-2(800mg，1.01mmol)溶解於12mL THF和10mL水中，加入氫氧化鋰(73mg，3.2mmol)，加畢，於室溫反應過夜。向反應液中加入稀鹽酸調節PH=2~3，攪拌反應0.5h複測pH不變，反應液用乙酯萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮蒸乾，得到標題產物v-3(675mg，產率：87.5%)。
MS m/z(ESI)：754.4[M+1]+
步驟3：
室溫下，將v-3(600mg，0.80mmol)、HATU(303mg，0.80mmol)、DIEA(316mg，2.45mmol)，DCM(8mL)加入反應瓶內，攪拌溶清，加入v-4(420mg，0.61mmol，製備方法見實施例8中t-6)，攪拌反應。TLC監測反應完畢，反應液用水洗滌、EA萃取(30mL*3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系二氯甲烷/甲醇沖提純化，得到v-5(638mg，產率：73.3%)。
MS m/z(ESI)：1421[M+1]+
步驟4：
室溫下，將v-5(500mg，0.35mmol)溶解於4mL DCM中，加入TFA(5mL)，加畢於30℃反應過夜。反應液蒸乾，高壓製備液相色譜法純化，得到標題產物v，(27mg，產率：7.1%)。
MS m/z(ESI)：1084.5[M-1]-
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 7.84(t,3H),7.65(s,1H),7.47-7.49(m,2H),7.38(d,1H),4.55(t,1H),4.18-4.19(m,1H),3.10-3.87(m,33H),2.42(t,2H),1.91(dt,1H),1.89(m,1H),1.87(m,3H),0.84-1.42(m,14H).
實施例10
(((S)-1-羧基-5-((S)-3-(2-萘基)-2-(4-((2-(4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷基)-1-乙醯基)甲基)哌啶-1-甲醯胺基)丙醯胺基)戊基)胺基甲醯基)-L-谷胺酸
步驟1：
室溫下，將w-2(3g，11.3mmol)、DIEA(1.45g，11.3mmol)溶解於120mL DCM中，降溫至-10℃~0℃，攪拌0.5h，加入三光氣(1.7g，5.7mmol)，加畢，
-10℃~0℃下滴加DIEA(7.3g，56.6mmol)，滴畢，保溫反應3h，加入w-1(3.2g，14.7mmol)，自然升至室溫攪拌反應過夜。TLC監測反應完畢。反應液依次用100mL飽和NaHCO3溶液、100mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系正庚烷/乙酯=10：1~1：1沖提純化，蒸乾溶劑，得到白色固體w-3(4.0g，產率：75.5%)。
MS m/z(ESI)：470.6[M+1]+
步驟2：
室溫下，將w-3(4.0g，8.5mmol)溶解於20mL THF和10mL水中，加入氫氧化鋰(0.62g，25.6mmol)，加畢於室溫反應過夜。向反應液中加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合併水相，冰浴降至0℃，用0.5N的檸檬酸調節PH 3~4，析出固體，攪拌反應0.5h複測pH不變，過濾，濾餅真空乾燥(40℃，4h)至恆重，得到標題產物w-4(3.4g，產率：87.6%)。
MS m/z(ESI)：456.6[M+1]+
步驟3：
室溫下，將w-4(1.0g，2.2mmol)、HATU(1.02g，2.7mmol)、DIEA(1.39g，10.8mmol)，DCM(20mL)加入反應瓶內，攪拌溶清，加入w-5(0.66g，1.8mmol)，攪拌反應過夜。反應液用水洗滌、DCM萃取(40mL*3)，合併有機相，50mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系二氯甲烷/甲醇=甲醇(0%~10%)沖提純化，得到標題產物w-6(0.86g，產率：59.4%)。
MS m/z(ESI)：799.4[M+1]+
步驟4：
室溫下，將w-6(0.86g，1.1mmol)溶解於2mL乙酸乙酯內，攪拌下加入4M的HCl/EA溶液(8mL，32mmol)，攪拌反應2h。TLC監測反應完畢。反應液減壓濃縮至恆重，得到標題產物w-7(0.82g，產率：95.3%)。
MS m/z(ESI)：699.3[M+1]+
步驟5：
室溫下，將DOTA-tris(t-Bu ester)(209mg，0.36mmol)、HATU(137mg，0.36mmol)、DIEA(464mg，3.6mmol)，DCM(3mL)加入反應瓶內，攪拌溶清，加入w-7(170mg，0.24mmol)，攪拌反應過夜，原料剩餘，補加DOTA-tris(t-Bu ester)(139mg，0.24mmol)、HATU(91mg，0.24mmol)，繼續反應2h，反應完畢，反應液用水洗滌、DCM萃取(20mL*3)，合併有機相，20mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系二氯甲烷/甲醇=甲醇(0%~20%)沖提純化，得到w-8(110mg，產率：36.6%)。
MS m/z(ESI)：1253.4[M+1]+
步驟6：
室溫下，將w-8(110mg)溶解於2mL THF和1mL水中，加入氫氧化鋰，加畢於室溫反應2h。反應完畢，減壓蒸乾，得到w-9。
步驟7：
室溫下，將w-9、TFA(2mL)加入反應瓶內，攪拌溶清，加畢於室溫反應2h。反應完畢，減壓蒸乾，高壓製備液相色譜法純化，得到標題產物w(13mg)。
MS m/z(ESI)：1043.6[M+1]+
實施例11.
(((S)-1-羧基-5-((S)-3-(2-萘基)-2-((6R,9s)-4-(2-(4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷基)乙醯基)-1-氧雜-4-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲醯胺基)丙醯胺基)戊基)胺基甲醯基)-L-谷胺酸
參考實施例9相同方法製備得到化合物x。
實施例12. 化合物
177
Lu-v的製備
反應總體積400μL，15nmol化合物v，15mCi 177Lu，在1.5mL離心管中加入321μL乙酸-乙酸鈉緩衝液(0.1M，pH4.5)，再加入15μL化合物v溶液取核素7μL 177LuCl3(活度：15.23mCi；放在恆溫混勻儀上，振盪，反應溫度95℃，反應時間15min，活度：15.15mCi，HPLC結果達到>99%。
實施例13. 化合物
68
Ga-v的製備
稱取13.5mg化合物v，用超純水溶解定容至25mL，稱取136mg三水合乙酸鈉、用1mL超純水溶解，用移液槍量取20uL步驟1得到的溶液至反應西林瓶，依次加入4.5mL 68GaCl3鹽酸淋洗液、0.5mL步驟2緩衝液。輕微搖晃混合，置於95℃反應10分鐘，自然冷卻室溫送檢、使用。
測試例1. PSMA抑制活性測試
一、實驗材料及儀器
1. 多功能酶標儀(SPARK,TECAN)
2. rhPSMA(R&D,4234-ZN)
3. N-Acetyl-Asp-Glu(Sigma,A5930)
4. OPA(Sigma,P0657)
二、實驗步驟
PSMA抑制劑可與PSMA酶結合來阻止PSMA酶分解受質N-Acetyl-Asp-Glu。本實驗藉由檢測受質分解程度產生的紫外吸收變化來評價PSMA抑制劑與PSMA酶的結合能力，並根據IC50大小評價化合物的活性。
使用緩衝液1(50mM HEPES,0.1M NaCl,pH 7.5)配置0.4μg/ml的rhPSMA溶液，以及40μM的受質N-Acetyl-Asp-Glu。將rhPSMA與待測小分子在96孔板中混合，保持rhPSMA的含量固定為50ng/孔，同時藉由逐級稀釋，使小分子終濃度為：1μM,100nM,33.3nM,11.1nM,3.7nM,1.2nM,0.41nM,0.137nM,0.045nM,0nM。並設置PSMA-617作為陽性對照。取40μL/孔的rhPSMA-小分子與40μL/孔40μM的受質N-Acetyl-Asp-Glu混合均勻，37℃避光孵育1小時，將反應在70℃下加熱5分鐘淬滅，冷卻至室溫。使用緩衝液2(0.2M NaOH,0.1% beta-Mercaptoethanol)配製15mM OPA溶液。將80μL/孔的OPA溶液加入反應體系，混合均勻後，在室溫孵育10分鐘。取100μL/孔混合液加入96孔Flat Black，設置激發波長330nm，發射波長465nm，讀取信號強度，藉由劑量-反應曲線求IC50。
三、實驗數據
本揭露化合物與GCPII酶結合能力可藉由以上試驗進行測定，測得的IC50值見表1。
表1. 化合物IC50值
測試例2. 酶活法親和性測定
使用緩衝液1(50mM HEPES,0.1M NaCl,pH 7.5)配置0.4μg/ml的rhPSMA溶液，以及40μM的受質N-Acetyl-Asp-Glu。將rhPSMA與待測小分子在96孔板中混合，保持rhPSMA的含量固定為50ng/孔，同時藉由逐級稀釋，使小分子終濃度為：1μM,100nM,33.3nM,11.1nM,3.7nM,1.2nM,0.41nM,0.137nM,0.045nM,0nM。並設置PSMA-617作為陽性對照。取40μL/孔的rhPSMA-小分子與40μL/孔40μM的受質N-Acetyl-Asp-Glu混合均勻，37℃避
光孵育1小時，將反應在70℃下加熱5分鐘淬滅，冷卻至室溫。使用緩衝液2(0.2M NaOH,0.1% beta-Mercaptoethanol)配製15mM OPA溶液。將80μL/孔的OPA溶液加入反應體系，混合均勻後，在室溫孵育10分鐘。取100μL/孔混合液加入96孔Flat Black，設置激發波長330nm，發射波長465nm，讀取信號強度，藉由劑量-反應曲線求IC50。
表2.
具體結構如圖1所示，藉由酶活實驗可以確定，對比實施例9的化合物v和實施例11的化合物x，其中，化合物v具有更佳的親和性。
測試例3. 化合物的荷瘤鼠的生物分佈
藉由小鼠的單次尾靜脈注射給藥，觀察68Ga標記的化合物v(實施例9)和x(實施例11)在陽性LnCaP荷瘤中的體內分佈情況。
試驗的時間點為2h，斷頸處死動物，共3隻動物，收集組織樣本，包括血、心、肺、肝、脾、腎、胃、腸、骨、肉、腦、唾液腺、大腸、胰腺、腫瘤，先稱取組織淨重，再採用γ-計數儀對所取組織進行放射性計數。測定標記化合物在小鼠不同組織和臟器中的分佈情況。同時，將受試樣品準確稀釋100倍，取0.1mL於計數管中，作為標準的1%ID(即給藥劑量的百分之一)，於γ-計數器上同時測定1%ID標準和生物樣品的放射性計數。生物分佈的數據表達為每克組織或臟器的放射性計數占總給藥劑量(放射性計數)的百分比(%ID/g)。
具體結果如圖2所示，結果顯示，68Ga-v(實施例9)在LnCap腫瘤的攝取值最高，在~10Id%/g，其次是腎、肝、肺、脾，其餘各組織攝取量都很低，對比證明68Ga-v(實施例9)對LnCap腫瘤具有較好的靶向效果。68Ga-v(實施例9)腫瘤攝取要優於68Ga-x(實施例11)。
測試例4.藥物代謝及毒性
4.1 68Ga-v(實施例9)血液半衰期
藉由小鼠的單次尾靜脈注射給藥，對68Ga-v(實施例9)、PSMA-617進行血液藥物代謝動力學研究。
每隻小鼠給藥50μCi/100μL，在給藥後0.083、0.25、0.5、1、2、4h藉由眼眶取血，每個時間點4隻動物，收集於預先稱重的樣品管內，稱重並記錄血液樣品重量，再採用γ-計數儀進行放射性計數。同時將受試樣品準確稀釋100倍，取0.1mL於計數管中，作為標準的1%ID(即給藥劑量的百分之一)，於γ-計數器上同時測定1%ID標準和生物樣品的放射性計數。血液的數據表達為每克血液的放射性計數占總給藥劑量(放射性計數)的百分比(%ID/g)。根據血液藥物濃度數據進行藥物代謝動力學參數計算。
正常小鼠血液中的攝取結果見下表3(n=4).
表3.
經計算藥物代謝動力學參數結果見下表4(0-4h)。
表4.
以上實驗結果顯示，68Ga-v(實施例9)、68Ga-PSMA-617進入正常小鼠血液中放射性物質快速分佈；血液中含量在注射後0.25h僅為1.25±0.22%ID/g、2.27±0.44%ID/g，並快速清除，血液半衰期僅為0.13h(7.8min)、0.22h(13.2min)。
68Ga-v(實施例9)在小鼠體內的血液半衰期0.13h(7.8min)，消除相半衰期分別為0.758h，一般按照5個半衰期估算完全代謝掉時間，應該藥後3.9h基本能被代謝。另外成像數據觀察，4h後正常臟器基本沒有信號。經計算，有效半衰期為Te=0.45h，按照5個有效半衰期估算為2.27h。
4.2 輻射吸收劑量
藉由Bio-D生物分佈的數據，算出藥物代謝AUC，帶入OLINDA軟件，生成所有臟器的輻射吸收劑量。
表5.人體器官輻射劑量估算總結
藉由上表可知，68Ga-v(實施例9)相對於68Ga-PSMA-617輻射吸收劑量低一倍，具有更好的安全性，177Lu-v(實施例9)輻射吸收劑量低於177Lu-PSMA-617。
Claims (23)
- 一種式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，Q選自H或保護基團，較佳H；R1、R2各自獨立地選自H、C1-4烷基，較佳均為H，該C1-4烷基視需要被一個或多個取代基團P取代或未取代；Q、R1、R2的每次出現可以是相同或不同的；Y1是S或O，較佳O；T選自-NR4(CO)-、-NR4(SO2)-、-NR4(CH2)-；R4選自H、C1-6烷基、6-10員芳基、或5-12員雜芳基，該C1-6烷基、6-10員芳基、或5-12員雜芳基視需要被一個或多個取代基團P取代或未取代；環A選自3-12員含氮雜環基，其中該3-12員含氮雜環基視需要被一個或多個取代基團P取代或未取代；W選自6-10員芳基、5-12員的雜芳基，該-10員芳基、5-12員的雜芳基視需要地被一個或多個取代基團P取代或未取代；該取代基團P選自C1-C6烷基、鹵素、氘、羥基、巰基、-NRiRj、側氧基、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫醚基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基、5至10員雜芳基、8至12員稠環芳基和5至12員稠雜芳基；Ri、Rj各自獨立地選自氫原子、羥基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基；Rk獨立地選自氫原子、C1~C6烷基、C1~C6鹵烷基、C1~C6烷氧基、羥基、-NRiRj，其中該烷基、烷氧基、鹵烷基視需要被選自C1~C6烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧基、硫基、羧基、硝基、氰基、C1~C6烷氧基、C1~C6烷硫醚基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；y、z、g、h各自獨立地為0-6的整數；R3選自H或螯合劑。 - 如請求項1所述的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該T為-NH(CO)-，環A為5-12員的含氮螺雜環基，較佳5-12員的含氮單螺雜環基，更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6 員、5員/5員、5員/6員、6員/6員含氮單螺雜環基，最佳、
、
、
或
，特別佳
。
- 如請求項1或2所述的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W選自6-10員芳基，較佳萘基。
- 如請求項1至3中任一項所述的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y1是O。
- 如請求項1至4中任一項所述的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1和R2各自獨立地為H。
- 如請求項1至5中任一項所述的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Q選自H或保護基團，較佳H。
- 如請求項1至6中任一項所述的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中y和h各自獨立地選自0、1或2，較佳1。
- 如請求項1至6中任一項所述的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中g選自3或4，較佳3。
- 如請求項1至6中任一項所述的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中z選自0或1，較佳0。
- 如請求項1至9中任一項所述的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該螯合劑選自：
；較佳
。
- 如請求項1至10中任一項所述的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自：
、
或
，其中R3選自H或
。
- 如請求項1至11中任一項所述的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其為，較佳
或
，最佳
。
- 如請求項1至12中任一項所述的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，該螯合劑包含放射性核素。
- 如請求項13所述的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，該放射性核素選自18F、11C、68Ga、124I、89Zr、64Cu、86Y、99mTc、 111In、123I、90Y、125I、131I、177Lu、211At、153Sm、186Re、188Re、67Cu、212Pb、225Ac、213Bi、212Bi、212Pb或67Ga中的至少一種，較佳68Ga或177Lu。
- 一種式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其為，該螯合劑包含放射性核素，該放射性核素為68Ga。
- 一種式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其為，該螯合劑包含放射性核素，該放射性核素為177Lu。
- 一種組成物，包含如請求項1至16中任一項所述的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
- 一種如請求項1至16中任一項所述的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽、或如請求項17所述的組成物在製備用於在患者中成像的組成物中的用途。
- 一種如請求項1至16中任一項所述的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽、或如請求項17所述的組成物在製備用於診斷和/或治療和/或預防PSMA介導的疾病或病症的藥物中的用途。
- 一種如請求項1至16中任一項所述的式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽、或如請求項17所述的組成物在製備用於診斷和/或治療和/或預防腫瘤和癌症的藥物中用途；較佳地，該腫瘤和癌症為前列腺癌。
- 一種式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，所示式(IV)所示化合物為式v所示化合物或其藥學上可接受的鹽，包括式v-5所示化合物脫第三丁基的步驟：
- 如請求項21所述的製備方法，進一步包括：式v-3所示化合物與式v-4所示化合物發生縮合反應得到式v-5所示化合物的步驟，
- 一種如請求項13至16中任一項所述的式(IV)所示化合物的製備方法，包括如請求項21或22所述的製備式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽的步驟，進一步包括式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽中螯合劑與放射性核素絡合的步驟。
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