KR960014355B1 - 새로운 질소 거대환식 화합물, 이의 제조방법, 다금속 착물과 진단 및 치료용 조성물 - Google Patents

새로운 질소 거대환식 화합물, 이의 제조방법, 다금속 착물과 진단 및 치료용 조성물 Download PDF

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올리비어 루스오욱
미첼 쉐퍼
안니 보우일로트
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구어베트 에스. 에이
미첼 구어베트
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Abstract

내용 없음.

Description

새로운 질소 거대환식 화합물, 이의 제조방법, 다금속 착물과 진단 및 치료용 조성물
본 발명은 새로운 질소환식 화합물과 이들 화합물에 의하여 형성된 금속착물 및 이들 착물의 진단과 치료적 용도, 특히 핵자기 공명영상에서, 생체내 화학적 이동제로서의 X-선 방사선학에서와 핵의학에서의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 다음 일반식 (Ⅰ)의 화합물과, 무기와 유기염기, 또는 염기성 아미노산과 형성된 이들 화합물의 염에 관한 것이다.
상기 식에서 A1, A2, A3와 A4는 각각 같거나 다르며, 이들은 서로 독립적으로 다음 기를 나타낸다 :
여기서 m과 n는 총합이 1~5가 되거나 다른 정수를 나타낸다. R4와 R5는 같거나 다르며, 이들은 수소원자, 직쇄 또는 분자쇄 C1-C6알킬기, 직쇄 또는 분직쇄 C1-C6히드록시 알킬 또는 폴리히드록시 알킬기, 일반식 (Ⅰ)의 거대환을 고분자에 결합시킬 수 있는 작용기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시-C1-C6알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 히드록시-C1-C6-알콕시-C1-C6알킬기 또는 직쇄나 분지쇄 폴리히드록시-C1-C6알콕시-C1-C6알킬기, 아릴기 또는 할로겐원자, 히드록실기, 니트로기나 C1-C6알킬, C1-C6히드록시 알킬, C1-C6폴리히드록시알킬, C1-C6알콕시 또는 C1-C6알콕시-C1-C6알킬기에서 선택한 하나 또는 그 이상의 같거나 다른 치환기로 치환된 아릴기, 알알킬기 또는 할로겐원자, 히드록실기, 니트로기나 C1-C6알킬, C1-C6히드록시 알킬, C1-C6폴리히드록시알킬, C1-C6알콕시-또는 C1-C6알콕시-C1-C6알킬기에서 선택한 하나 또는 그 이상의 같거나 다른 치환기에 의하여 치환된 알알킬, 알알킬기의 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6이고 R10는 R4나 R5, 히드록실기 또는 C1-C6알콕시기를 나타내며, R1, R2와 R3는 같거나 다르며, 이들은 수소원자,기를 나타내며, 여기서 R9는 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬기 또는 직쇄나 분지쇄 C1-C6알콕시 -C1-C6알킬기를 나타내고, R13은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6히드록시 알킬이나 폴리히드록시 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시 -C1-C6알킬기나 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6-하이드록시 알콕시-또는-폴리히드록시 알콕시 -C1-C6기를 나타내며, B는를 나타내며, 이식에서 W는이고, 여기서 p와 q는 0~6의 같거나 다른 정수이며, R11과 R12는 같거나 다르며, 이는 p가 0이외의 수일 때 R10과 동일한 의미를 가지며, p가 0일 때 R4와 R5와 동일한 의미를 같고, X는또는기를 나타내며, 여기서 R6와 R7은 이에 결합되는 탄소원자와 함께 1~4가 산소, -N-,에서 선택한 헤테로 원자인 12이하의 원환을 함유하는 2개의 융합돤 환으로 임의로 구성된 헤테로환을 형성하며, 이 식에서 R8는 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6히드록시알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6폴리히드록시알킬기나 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시기, 인과 황을 나타내며, 헤테로 환은 히드록실, 머캅토, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6히드록시 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6폴리히드록시 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시 -C1-C6-알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6히드록시 알콕시 -C1-C6-알킬과 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6폴리히드록시 알콕시 -C1-C6-알킬기에서 선택한 하나 또는 그 이상의 기로 임의로 치환되며, 작용기는 고분자에 헤테로 환을 결합시킬 수 있고 q와 p가 0이면, R6와 R7은 -CH2-, -CH- 또는기를 나타내고, R은 상술한 바와같고 ; 또는 W는 다음기
상기 식에서 p, q, R1, R2, R3, R11, R12, A1, A2, A3, A4는 상술한 바와 같고 Z는 1~4가 산소, -N-,에서 선택한 헤테로원자인 12 이하의 원환을 함유하는, 두 융합된 환으로 임의적으로 형성되는 헤테로환을 나타내며, 여기서 R8는 상술한 바와같이 인과 황이고, 헤테로환은 히드록실, 머캅토, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬, 직쇄 또는 분지쇄 -C1-C6-히드록시알킬 또는 폴리히드록시 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6-알콕시 -C1-C6알킬과 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6-히드록시 알콕시- 또는 -폴리히드록시 알콕시 C1-C6-알킬에서 선택한 하나 또는 그 이상의 기로 임의로 치환되며, 작용기는 고분자와 결합할 수 있고 ; l는 0~5의 정수를 나타내며; 이러한 조건하에서 R1, R2와 R3중 최소한 두 개는
를 나타내며, R9와 R13은 상술한 바와 같으며 ; A1, R2, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12과 R13은 , m, n 과 q가 0이외의 수일 때, 또는 상기 기중 몇몇이 존재할 때 각 A1, R2, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12과 R13과 다르다.
일반식 (Ⅰ)의 바람직한 화합물은 다음 일반식 (Ⅱ)에 해당하는 화합물이 있다 ;
상기 식에서 R1, R2, R3와 W는 상술한 바와 같고 의미를 갖고, R'1, R'2와 R'3는 같거나 다르며, 또는 R5기를 나타낸다.
특히, R1, R2와 R3가 CH-COOH기인 일반식 (Ⅱ)의 화합물이 바람직하다.
이들 화합물중에 더욱 바람직한 화합물은 다음 일반식 (Ⅲ)의 화합물이 있다.
상기 식에서, R2와 R3는 수소원자, 메틸기와 에틸기에서 선택하고 W는 상술한 바와 같다.
X기 가운데, 바람직한 것은 다음과 같다 ;
티에닐, 디하이드로티에닐, 테트라하이드로티에닐, 푸릴, 디하이드로푸릴, 테트라하이드로푸릴, 피란일, 디하이드로-피란일, 테트라하이드로피란일, 피롤일, 2H-피롤일, 디하이드로피롤일, 테트라하이드로피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 피리딜, 3-하이드록시-6메틸-2-피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 푸라잔일, 피롤리딘일, △2-피롤린일, 이이미졸리딘일, △2-이미다졸린일, 피라졸리딘일, △3-피라졸린일, 피페리딘일, 피페라진일, 몰폴린일, 피란일, 테트라하이드로피란일, 테트라졸일, 디옥산일과 디옥소란일기, 이들기는 히드록실, 머캅토, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6히드록시알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6폴리히드록시알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시-C1-C6알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6히드록시알콕시-C1-C6알킬과, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6폴리히드록시알콕시 -C1-C6알킬에서 선택한 하나 또는 그 이상의 기에 의하여 임의로 치환된다.
특히 바람직한 기는 다음과 같다 ;
피롤리딘일, 이미다졸일, 옥사졸일, 피롤일, 피리딜, 피란일, 테트라하이드로피란일, 푸릴, 디하이드로푸릴, 테트라하이드로푸릴, 디옥산일, 옥사진일, 티에닐, 몰폴린일, 피페리딘일과 디옥소란일, 이들기에서 질소원자는 C1-C6알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6히드록시 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6폴리히드록시알킬기나 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시기에 의하여 임의로 치환되며, 헤테로환은 히드록실, 머캅토, C1-C6알킬과 C1-C6히드록시 알킬에서 선택한 하나 또는 그 이상의 기에 대하여 이의로 치환된다.
더불어, 두 융합된 환으로 구성된 X기중, 바람직한 기는 다음과 같다 ;
벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 크로멘일, 인돌리진일, 이소일돌일, 인돌일, 인다졸일, 푸린일, 퀴놀일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 프테리딘일, 이소크로만일, 인돌린일과 이소인돌린일기, 이들기는 히드록실, 머캅토, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알칼, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6히드록시알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6폴리히드록시알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시-C1-C6알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6하이드로알콕시 -C1-C6알킬과 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6폴리히드록시알콕시 -C1-C6알킬로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기에 의하여 임의로 치환된다.
Z기 가운데 바람직한 기는 다음과 같다 ;
티오펜디일, 디하이드로티오펜디일, 테트라하이드로티오펜디일, 푸린디일, 디하이드로푸란일, 테트라하이드로푸란디일, 피란디일, 디하이드로피란디일, 테트라하이드로피란일, 피롤디일, 2H-피롤디일, 디하이드로피롤디일, 테트라하이드로피롤디일, 이미다졸일, 피라졸디일, 피리딘디일, 3-히드록시-6-메틸-2-피리딘디일, 피라진디일, 피리미딘디일, 피리다진디일, 티아졸디일, 이소티아졸디일, 독사졸디일, 이소옥사졸디인, 푸라잔디일, 피롤리딘디일, △2-피롤린디일, 이미다졸린디일, △2-이미다졸린디일, 피라졸리딘디일, △3-피라졸린디일, 피페리진디일, 피페라딘디일, 몰폴린디일, 피란디일, 테트라하이드로피란디일, 테트라졸디일, 디옥산디일, 디옥소란디일, 벤조푸란디일, 이소벤조푸란디일, 크로멘디일, 인돌리진디일, 푸린디일, 퀴노린디일, 프탈라진디일,퀴나졸린디일, 프테리딘디일, 이소크로만디일, 인돌디일, 이소인돌디일, 인다졸디일, 인돌린시일과 이소인돌린디일.
일반적으로 바람직한 헤테로 환은 헤테로원자가 거대 환의 질소에 대하여 β-위치에 위치하는 것이다. 고분자를 거대환에 또는 헤테로환에 결합시킬 수 있는 작용기중에는, 특히 다음과 같은 기가 있다.
NHNH2,바람직한 일반식 (Ⅰ)의 화합물 가운데, 언급될 수 있는 화합물은 W가 다음과 같은 기인 화합물이다.
특히 다음 일반식 (Ⅰ)의 화합물이 바람직하다 ;
고분자는 단백질, 예를 들면, 알부민, 항체 특히 단클론성 항체, 항체단편, 아지알로글리코프로테인, 또는 중합체, 예를들어 덱스트란 또는 폴리리신이 있다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물은 다음과 같은 연속단계에 의하여 제조될 수 있다.
a) 다음 일반식 (Ⅳ)의 화합물 :
(여기서 W는 상술한 바와 같다.)을 다음 일반식 (Ⅴ)의 화합물 :
(상기 일반식 R4, R5, R10, m와 n은 상술한 바와같고, p는 메실옥시와 토실옥시기 및 Br. Cl과 I원자에서 선택한 이탈기를 나타내고, Ts는 토실를 나타낸다.)
반응시켜서 다음 일반식 (Ⅶ)의 화합물을 얻고
b) 상기 일반식 (Ⅶ)의 화합물을 다음 일반식 (Ⅷ)의 화합물 :
(여기서 ℓ는 상술한 바와 같다)과 반응시켜서 다음 일반식 (Ⅸ)의 화합물을 얻고 :
c) 토실기를 제거하고
d) 얻은 화합물을 알킬화한다.
특히 토실기의 제거는 일반식 (Ⅸ)의 화합물을 -WO-8 802 352에 기재된 바와같이 환류하에 초산에서 브롬화수소산과 반응시키거나 아니면, -유럽특허 제EP-287 465호에 기재된 바와같이 약 100℃에서 농 황산과 반응시키거나, -또는 헬베티카 키미카 액타 71권 1988, P185에 기재된 바와같이 액체 암모니아에서 나트륨과 반응시키거나, -또는 헬베티카 키미카 액타 73권 1990, P716에 기재된 바와같이 약 100℃의 온도로 부탄올에서 나트륨과 반응시켜서 행한다.
알킬화 반응은 다음과 같이 행한다 ;
-유럽특허 제EP-287 465호에 기재된 바와같이 단계(C)에서 얻은 화합물을 클로로초산 아니면 클로로아세테이트와 직접 반응시키거나, -또는 유럽특허 제EP-299 795호에 서술된 바와같이, 단계(C)에서 얻은 화합물을 염기의 존재하에 DMAC 또는 DMF에서 tert-부탈 브로모 아세테이트 또는 tert-부틸 클로로아세테이트와 같은 a-브로모초산 또는 a-클로로초산의 에스테르와 또는, J. Chem. Soc. Chem. Commun, 1987, P794에 기재된 바와같이 탄산세슘의 존재하에 에탄올에서 에틸브로모아세테이트와 간접적으로 반응시킨 다음, 유럽특허 제EP-299 795호에 서술된 바와같이, 공지의 비누화 방법에 의하여 또는 tert-부틸 에스테르의 경우에 상온에서 과량의 트리플루오로초산에 의하여 얻은 화합물을 비누화 시킨다.
또한 상술한 일반식 (Ⅱ)의 화합물들은 다음과 같은 연속단계에 의하여 제조할 수 있다. :
a) 다음 일반식 (Ⅳ)의 화합물 :
W-NH2(Ⅳ)
(여기서 W는 전술한 바와같다)을 다음 일반식 (X)의 화합물 :
(상기 식에서, R'2는 상술한 바와같고, P'는 토실, 메틸, 페닐술폰일 또는 4-메톡시페닐술폰기를 나타낸다)과 반응시켜서 다음 일반식(XI)의 화합물을 얻고,
b) 상기 일반식 (XI)의 화합물을 다음 일반식 (XⅡ)의 화합물과,
(여기서 R'3DHK P'는 상술한 바와같다) 반응시켜서, 다음 일반식 (XⅢ)의 화합물을 얻고,
c) 상기 일반식 (XⅢ)의 화합물을 다음 일반식 (XⅣ)의 화합물과,
(여기서 P'와 R'1은 전술한 바와같다.) 반응시켜서 다음 일반식 (XⅤ)의 화합물을 얻고,
d) P'기를 제거하여 다음 일반식 (XⅥ)의 화합물을 얻고,
e) 상기 일반식 (XⅥ)의 화합물을 알킬화 한다.
단계 a)와 b)의 반응은 DMF, 톨루엔 또는 아세토니트릴과 같은 용매하에 40~100℃의 온도에서 행한다.
단계 c)의 반응은 Org. Synth. 1979, 58권 P86~97에 서술된 바와같이 상승온도에서 NaH의 존재하에 DMF에서 되는 J. Org. 1984, 49권, P110~113에 서술한 바와같이 40~80℃의 온도로 건성 DMF에서 탄산세슘을 사용하므로서 또는 상전이 촉매 작용에 의하여 일어난다.
P'기의 제거와 알킬화의 반응은 상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제조에서 상술한 바와같이 일어난다.
또한 일반식(XⅤ)의 화합물은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다 ; a) 상기 일반식 (X)의 화합물과 벤질아민을 반응시켜서 다음 일반식 (XⅦ)의 화합물을 얻고,
(여기서 Bz는 벤질기를 나타낸다)
b) 일반식 (XⅦ)의 화합물을 상기 일반식 (XⅡ)의 화합물과 반응시켜서 다음 일반식 (XⅧ)의 화합물을 얻고,
c)일반식 (XⅧ)의 화합물을 상기 일반식 (XⅣ)의 화합물과 반응시켜서 다음 일반식 (XⅨ)의 화합물을 얻고,
d)상기 화합물 (XⅨ)을 수소화 하여 다음 일반식 (XX)의 화합물을 얻고,
e) 상기 일반식 (XX)의 화합물을 일반식 W-P(여기서 W는 상술한 바와같고, P는 P'기 또는 염소 또는 브롬원자를 나타낸다)의 화합물과 반응시켜서 전술한 바와같은 일반식 (XⅤ)의 화합물을 얻는다.
P'의 제거와 알킬화의 반응은 상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제조에서 설명한 바와같이 일어난다.
일반식 (Ⅳ)의 아민은 공지된 제품이며, 이들을 예를들면, 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘, 2-아미노에틸-1-메틸피롤리딘, 2-아미노메틸푸란, 2-아미노케틸테트라하이드로푸란과 2-메틸아미노피리딘이 있고, 이들 제품은 알드리히에 의하여 판매되고 있거나, 예를들어 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다 :
a) 파마슈틱 사이언스 저널, 1970, 59권, P1676-1679에 서술된 바와같이, 다음 일반식 (XXI)의 화합물을,
클로로퍼벤조산에 의하여 에폭시화 하고, b) 테트라헤드론 에터스, 31권, 1990. P5641-5644에 기재된 바와같이, 상기에서 얻은 화합물을 염화암모늄의 존재하에 수성메탄올에서 NaN3와 같은 아질산염과 반응시켜서 다음 일반식 (XXⅡ)의 화합물을 얻고,
c) 합성법 4, 1990. P366-368에 서술된 바와같이, 상기 일반식 (XXⅡ)의 화합물을 팔라듐화 목탄상에서 수소로 환원시켜서 다음 일반식 (XXⅢ)의 해당아민을 얻는다.
동일한 공정을 반복하여 다음 화합물로부터
다음과 같은 아민을 제조한다.
이들 화합물의 제조방법은 놀맨트와 카스트로의 C. R. Acad. Sciences, 259, 1964, P830; 피니시의 Bull Soc. Chim. Fr., 1956, p119-123; 미카일로빅의 Helv. Shim. Acta. 56권 No. 8, 1973, P3056; 콜론지와 부앤디아의 C. R. Acad. Sciences, 261, 1965; 올센의 Chem, Ber. 91권, 1958, p1589-1594에 더 상세히 기재되어 있다.
또한 다음 일반식의 아민은
3-메틸이미다졸을 포름알데히드와 반응시켜서 다음 일반식의 화합물을 얻고,
이 화합물을 SOCL2와 반응시켜서 다음 일반식의 화합물을 얻은 다음,
얻은 화합물을 NnN3와 반응시킨 후, 촉매수소화하여 제조할 수 있다.
일반식 (X)와 (XⅡ)의 화합물은 다음 일반식 (XXⅣ)의 화합물을
(상기 식에서 R'2와 R'3은 상술한 바와같다)
일반식 P'-Cl(여기서 P'는 상술한 바와같다)의 화합물과 반응시켜서 다음 일반식 (XXⅤ)의 화합물을 얻고,
이 화합물을 수성 KOH와 잔응시켜서 헬베티카 키미카 액타, 68권, 1985, P289에 기재된 바와같은 일반식 X 또는 XⅡ의 대응하는 화합물을 얻어서 제조하거나, 또는 다음 일반식의 화합물을
피리딘의 존재하에 염화토실과 반응하여 다음 일반식의 화합물을 얻어서 제조한다.
일반식 (Ⅰ)의 이량체는 상술한 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
즉, a) 상기 일반식 (Ⅴ)의 화합물과 다음 일반식 (Ⅳa)의 화합물과 반응시켜서,
H2N-W'-NH2(Ⅳa)
(상기 식에서, W'는를 나타내고, 여기서 p, q, R11과 R12는 상술한 바와같고, X'는
기에서 선택하고, 여기서 R'6과 R'7은 이에 결합되는 탄소원자와, 1-4가 산소, -N=,에서 선택한 헤테로원자인 12이하의 원환을 함유하는 두 융합된 환으로 임의적으로 구성된 헤테로 환을 형성하며, 여기서 R6은 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6히드록시 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6폴리히드록시알킬기나 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시기, 인과 황을 나타내고, 헤테로 환은 히드록실, 머캅토, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6히드록시알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6폴리히드록시알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6히드록시알콕시-C1-C6알킬과 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6폴리히드록시알콕시 -C1-C6알킬기에 의하여 임의로 치환되며, 작용기는 고분자에 헤테로 환을 결합시킬 수 있으며, p와 q가 0이면 R'6과 R'7은 -CH2-, -CH= 또는기를 나타내며, 여기서 R10은 상술한 바와같다.)
다음 일반식 (Ⅶa)의 화합물을 얻고,
b) 상기 일반식 (Ⅶa)의 화합물을 상술한 일반식 (Ⅷ)의 화합물과 반응시켜서 다음 일반식 (Ⅸa)의 화합물을 얻고,
c) 토실기를 제거하고, d) 얻은 화합물을 알킬화 한다.
또한, 본 발명은 탄탄족 이온, 전이금속이온, 바륨, 비스머스, 납과 방사성 동위원소 99MTc, 111In, 90Y, 64Cu 와 169Yb에서 선택한 최소한 하나의 금속이온과 최소한 하나의 일반식 (Ⅰ)의 화합물에 의하여 형성된 착물은 물론 약학적으로 수용할 수 있는 무기 또는 유기염기 또는 염기성 아미노산과 이들 착물과 염에 관한 것이다.
착물은 단일금속 또는 다금속, 바람직하기로는 단일금속 또는 이금속이고, 중성 또는 이온성을 갖는다.
이들 착물에서 금속이온은 가돌리늄, 유로퓸, 디스프로슘, 철(Fe3+), 망간(Mn2+)와 바륨이 바람직하다.
언급한 염의 예를들면, 수산화나트륨, N-메틸글루카민, 디에탈올아민, 리신과 알기닌과 형성된 염이 있다.
착물은 수용용매에서 화합물을 금속염 또는 산화물과 반응시켜서 얻을 수 있고 적합하기로는 중화시켜 염을 형성시키는 것이다.
본 발명은 일반식 (Ⅰ)의 화합물과 라세미 혼합물 형태의 상기 착물뿐만 아니라, 이들 화합물과 착물의 입체 이성체를 포함함을 알 수 있다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물에 의하여 형성된 본 발명에 따른 착물은 사람 및 동물에서 생체외 및 생체내 진단용으로 사용될 수 있다.
핵자기 공명 영상에서와 생체내 NMR분광법에서 이들은 이완제로 사용되고 ; 이러한 용도에서는 다음 금속과 형성된 찰물이 바람직하며 : Gd3+, Mn2+, Fe3+; 자가수자율제로 사용되고 : 이러한 용도에는 금속 Dy3+, Ho3+, Tb3+와 Er3+와 형성된 착물이 바람직하며 ; 또한 화학적 이동제로서 사용되며 ; 이러한 용도에는 금속 Eu3+, Pr3+, Yb3+와 형성된 착물이 바람직하다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물과 라탄족 La3+, Bi2+, Ba2+와 Pb2+에서 바람직하게 선택한 금속에 의하여 형성된 착물은 X-선 영상에 사용될 수 있다.
핵의학에서 일반식 (Ⅰ)의 화합물과 금속99MTc,111In,64Cu와169Yb에 의하여 형성된 착물은 방사선 진단용으로 사용되고 금속90Y,111In,169Yb,212Bi와64Cu와 형성된 착물은 적당한 생체분자에 착물을 결합시킨 후 방사선 치료용으로 사용될 수 있다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물과 Eu3+, Tb3+에서 바람직하게 선택한 금속이온에 의하여 형성된 착물은 면역형광 분석법과 같은 광발광을 사용하여 생체외 진단용으로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 사람에게 투여할 수 있는 진단용 조성물에 관한 것으로, 이는 란탄족이온, 전이금속이온, 바륨, 비스머스, 납과 다음 방사성 동위원소
99MTc,111In,90Y,64Cu와,169Yb에서 선택한 최소한 하나의 착물은 물론 약학적으로 수용할 수 있는 무기 또는 유기염기나 염기성 아미노산과 이들 착물과 염으로 이루어짐을 특징으로 하며, 착물은 생체분자 또는 중합체에 임의로 결합될 수 있고 또는 리포솜으로 캡슐화 될 수 있다.
또한, 본 발명은 생체분자에 따른 중합체에 결합되거나 리포솜으로 캡슐화되는 상기와 같은 착물을 함유하는 치료용 조성물에 관한 것이다.
특히 이들 조성물은 본 발명에 따른 착물을 생리적으로 수용할 수 있는 수성용매에 용해시킨 용액으로 이루어질 수 있다.
더우기, 본 발명에 따른 조성물은 본 발명에 따른 최소한 하나의 착물과 더불어, 칼슘 또는 아연착물 형태로 0.05~10몰%의 대응하는 화합물을 함유한다.
본 발명에 따른 진단용 조성물은 다음과 같이 투여할 수 있다 : -정맥태, 동맥내, 램프내와 피하를 포함하여 비경구적으로, -경구적으로, -거미줄막하에, -에어러솔 형태로 기관지내에, 자기공명 영상에서 투약량은 투여형태를 따라 크게 변할 수 있다. 정맥내 또는 동맥내 투여에 있어서, 투약걍은 약 0.01~2mM/㎏이다. 경구투여에 있어서, 이 투약량은 10mM/㎏이하이다.
다른 투약형태에 있어서 유용한 투약량은 일반적으로 1mM/㎏ 이하이고, 거미줄 막하의 투여에 있어서는 일반적으로 투약량은 0.05mM/㎏ 이하이다.
생체내 분광법용 화학적 이동제로서, NMR 영상에서 자기수자율제로서와 X-선 방사선학에서 조영제로서 사용함에 있어서는, 투약량이 0.2~5mM/㎏인, 정맥내 또는 동맥내 투여의 경우를 제외하고는, 투약량은 동일하다.
다음 실시예는 본 출원에 따른 화합물의 제조를 예시한 것이다.
다음 일반식의 화합물의 제조 :
a) 다음 일반식의 화합물의 제조 :
8.0g(82㎜01)의 테트라하이드로푸르푸틸아민과 32.4g(164㎜01)의 토실아지리딘을 100℃의 온도에서 500㎤의 건성 톨루엔에 용해시키고, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반한다. 다음 반응혼합물을 가열하에 여과하고, 용매를 증발시킨다. 얻은 오일을 실리카 플러그로 여과하고, 용매를 증발시킨 후, 서서히 결정화 하면, 28.4g의 수지생성물을 얻는다.
수율 : 70%, TLC : 실리카 ; CH 2 Cl2/초산 에틸 : 90/ ;Rf0.3
b) 다음 일반식의 화합물의 제조 :
a)에서 제조된 9.9g(20㎜01)의 생성물을 1200㎤의 건성 DMF에 용해시키고, 일단 반응기를 알곤 분위기하에 놓고, 30g의 건성 분말체 CS2CO3를 가하고 혼합물을 30℃로 가열한다. 300㎤의 DMF에 용해한 11.35g의 N-토실-비스(2-토실옥시에틸)아민의 용액을 적하로 주입하고 반응혼합물을 출발물질이 없어질때까지 교반한다. 반응이 완료되면 혼합물을 여과하고 감압하에 용매를 증발시킨다. 잔사를 500㎤의 디클로로메탄에 포집시킨다. 클로로메틸렌 용액을 여과하로 물로 3회 세척한다. MgSO4에서 건조한 후, 디클로로메탄을 증발시킨다. 잔사를 실리카에서 크로마토그라피하여 정제하면, 7g의 순수 생성물을 얻는다.(수율 : 49%)
TLC : 실리카 ; CH2Cl2/초산에틸 : 95/5 ; Rf : 0.4,13C NMR : 150-130ppm, 방향족기, 토실기 ; 80, 71, 8, 53, 34.8과 29.8ppm, 테트라하이드로푸트푸릴단위 ; 61~53ppm, 거대환 ; 26, 24ppm, 토실기의 CH3.
c) 다음 일반식의 화합물의 제조 :
b)에서 얻은 5g의 생성물을 250㎤의 건성 n-부탄올에 가하고, 혼합물을 건성 질소 분위기하에서 교반하고, 100℃의 온도로 가열한다. 용해가 완료된 후, 15g의 나트륨을 소량씩 용액에 가한다. 첨가가 완료되면, 부탄올을 증발시키고 잔사를 물에 포집한다. 수용액을 증발시키고 잔사를 무수에탄올로 포집한다.
에탄올을 증발시킨후, 생성물을 디클로로메탄에 포집하고 염을 여별한다. 클로로메틸렌 용액을 증발시키고 얻은 오일상 잔사를 200㎤의 1M 염산에 용해시킨다. 산 용액을 증발 건조시킨다. 건조 후, 염화수소산염의 형태로 1.8g의 생성물을 얻는다.
TLC : 실리카-디욕산/물/암모니아 : 8/3/2 : RF : 0.1
d) 다음 일반식의 화합물의 제조 :
c)에서 제조된 580㎎의 생성물과 1.5g의 중탄산나트룸을 40㎤의 건성을 DMF에 현탁시키고, 반응기를 알곤분위기에 놓고 혼합물을 50℃의 온도로 가열한다. 1㎤의 tert-부틸 브로모아세테이트와 10㎤의 건성 DMF의 용액을 적하하고, 24시간 후, 감압하여 DMF를 증발시킨다. 생성물을 CH2CL12에 용해시킨 다음 염의 여과에 의하여 분리한다. 디클로로메탄을 증발시킨 후, 이를 실리카에서 크로마토그라피하여 정제하면, 황색오일을 얻으며, 이를 서서히 결정하면, 650㎎의 순수 생성물을 얻는다.
TLC : 실리카 ; CH2Cl2/메탄올 10% ; RF : 0.5, IR : 1710㎝-1카르보닐 띠,+H NMR : 1.43ppm, 단일선, tert-부틸,13C NMR : 173ppm, 카르보닐 ; 83ppm, 4차 C tert-부틸 ; 29ppm, 메틸기 ; 74, 69, 30, 26ppm, 테트라-하이드로푸란 단위 질량 스펙트럼 : MH+599
e) 다음 일반식의 화합물의 제조 :
d)에서 제조된 650㎎의 생성물을 10㎤의트리플루오로초산에 용해시키고, 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반한다. 트리플루오로초산을 증발시킨 다음, 잔사를 물과 함께 증발시킨다. 생성물을 IRA 456 OH-수지로 정제하면, 끝으로 150㎎의 생성물을 얻는다.
TLC: 실리카 ; 초산에틸/ 이소프로판올/암모니아 : 12/35/30;Rf : 0.6
13C NMR : 170ppm, 카르보닐 ; 74, 65, 27, 22ppm, 테트라하이드로 푸란 단위 질량스펙트럼 : MN+431
상기 실시예에서 얻은 초기 화합물(80㎜01)과 Gd2O3(4㎜01)를 80℃에서 100㎖의 H2O에 현탁시키고 현탁액을 24시간 동안 교반하여 상기 화합물을 가돌리늄 착물을 제조한다.
용액을 상온으로 냉각시킨 다음 용매를 감압하에 제거한다. 생성된 고체를 15㎖의 H2O와 5㎖의 C2H5OH에 용해시키고 용액을 750㎖의 빠르게 교반된 아세톤에 적하한다.
형성된 침전물을 여별한 다음 아세톤으로 세척하고 상온에서 진공하에 건조한다.
실시예 2
다음 일반식의 화합물의 제조 :
a) 다음 일반식의 화합물의 제조
유럽 특허 제EU-255 471호에 기재된 방법에 따라 제조된 29g(40㎜ol)의 모노벤질트리토실시클렌을 50㎤의초산에서 팔라듐화목탄의 존재하에 4×105Pa의 수소압력으로 환원시킨다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하고, 여과한 후 용매를 증발시킨다. 얻은 고체를 탄산칼륨 용액으로 계속하여 세척한 다음 물로 세척하면 23.7g의 백색분말을 얻는다.
TLC : Sio2; CH2Cl2/CH3OH(95/5) Rf : =0.3; 융점-195℃, 수율 : 93%.
b) 다음 일반식의 화합물의 제조 :
a)에서 제조된 5g(7.8㎜ol)의 트리토실시클렌, 피.시.조셀린, J. Chem. Sco., 3305, (1957)에 기재된 바와같은 1.45g(8.6㎜ol)의 2-클로로메틸-1 이미다좀과, 2.7㎤(19.7㎜ol)의 트리에틸아민을 50㎤의디클로로메탄에 용해시킨다. 1.45g(8.6㎜oles)의 반응혼합물을 1시간동안 환류시키고, 10㎤의 디클로로메탄에 용해된 1.35㎤(9.85㎜ol)의 트리에틸아민을 가하고 반응혼합물을 12시간 더 환류시킨다. 냉각 후, 트리에틸아민을 물로 세척하여 제거한다. MgSO4상에서 건조한 유기층을 농출한 다음 실리카에서 크로마토그라피하여 정제하면 6g의 백색분말을 어든다.
TLC;SiO2;CH2C12/CH3OH(90/10) Rf : =0.6, 수율 : 53%, H NMR(DMSO) δ=2.41 ppm : 2s, CH3, δ=2.65 ppm : m, CH23.05 PPMδ3.7ppm : m, CH2, 6.7 ppmδ7.05ppm : m, CH=CH, 7.4 ppmδ7.75ppm : CH=CH.
c) 다음 일반식으로 화합물의 제조
b)에서 제조된 6g(8.3㎜ol)의 기질을 80㎤의 건성 n-BuOH에 용해시키고, 이 용액을 불활성 기체하에 놓고 100℃로 가열한다. 5g(220㎜ol)의 나트륨을 매우 서서히 용액에 가하고, 이를 12시간 동안 100℃에서 유지한다. 용매를 증말시키고, 생성물을 몇회 물에 포집시키고, 건조한 후 디클로로메틴(3회 20㎤)으로 추출한다. 용매를 증발시키고 잔사를 50㎤의 6N 염산에 용해시킨다. 용액을 농축시키고 15㎤의 디클로로메탄으로 3회 세척한다. 건조 후, 2.9g의 생성물을 염화수소산염의 형태로 단리한다.
TLC;SiO2;CHCl2/CH3OH/NH4OH(4/4/2) Rf/ : -0.3
d) 다음 일반식의 화합물의 제조 :
TLC;SiO2;CHCl2/CH3OH/NH4OH(4/4/2) Rf/ : -0.3
d) 다음 일반식의 화합물의 제조 :
c)에서 제조된 2.2g(5.8㎜ol)의 생성물과 6.3g(58㎜ol)의 탄산나트륨을 35㎤의 건성 DMF에 현탁시킨다. 혼합물을 불활성 기체하에 놓고 60℃로 가열한다. 35㎤의 건성 DMF에 용해된 3.75g(19.2㎜ol)의 tert-부틸 브로모아세테이트를 적하한다. 24시간의 반응시간 후 DMF를 증발시킨다. 생성물을 100㎤의 디클로로메탄에 포집하고 70㎤의 물로 3회 세척한다. 유기층을 MgSO4에서 건조한 다음, 농축하고 실리카에서 크로마토그라피하여 정제한다. 용매를 증발시키고 건조한 후, 1.4g의 백색분말을 단리한다.
수율 : 40%, TLC;SiO2;CHCl2/EtOH(90/10) Rf : =0.5, , IR(KBr) : 1720㎝-1C=0, H+NMR(DMSO) : δ=1.4 ppm, 2s, C(CH3), 2δ3.5ppm, m, CH2=CH, 6.5δ7.005ppm : d, CH=CH,13C NMR(DMSO) : δ=27.4ppm, CH3, δ=31.7ppm, CH3, δ=48.9ppm, CH2, δ=55.7ppm, CH2, δ=80.9ppm, C, δ=121.0ppm, HC=CH, δ=125.5ppm, HC=CH, δ=146.0ppm, C=N, δ=171.6ppm, C=O, δ=172.3ppm, C=O, 질량 스펙트럼(FAB)=632(M=+Na+)
e) 다음 일반식의 화합물의 제조 :
d)에서 제조된 1g(1.6㎜ol)의 생성물을 40㎤의 트리플루오로초산에 용해시키고, 이 용액을 불활성기체하에 놓고 상온에서 20시간 동안 교반한다. 트리플루오로초산을 증발시킨 다음 물과 공비 혼합물로 제거한다. 초기 생성물을 IRA 45g 수지에서 건조하고, 600㎎의 백색분말을 단리시킨다.
수율 ; 83%, TLC;SiO2; AcOET/isopropanol/NH4OH; Rf=0.5, IR(KBr)3450㎝-1OH, 1650㎝-1C=O, H+NMR(DMSO)2.6δ4ppm, m : CH2and CH3, 6.8δ7.1ppn, d: CH=CH, δ=4.7ppn, m; OH,13C NMR(DMSO)δ=32.7ppm, CH3, δ=49.6ppm, CH2, δ=50.7ppm, CH2, δ=51.2ppm, CH2, δ=54.8ppm, CH2, δ=122.9ppm, CH=CH, δ=125.7ppm, CH=CH, δ=144.9ppm, C=N, δ=170.1ppm, 2C=O, δ=171.1ppm, 1C=O.
실시예 3
다음 일반식의 화합물의 제조 :
a) 다음 일반식의 2 : 5-디토실-1.4 : 3.6디안하이드로-솔비톨의 제조:
2 : 5-디토실-1.4 : 3.6-디안하이드로솔비톨을 J,Am. Chem. Soc. 68(1946) P. 927과 J. Chem, Soc. (1946) P393에 기재된 방법에 따라서, 알드리치 키미에(스트라스보어 2)에 등록상표명 Isosorbide로 시판하고 있는 1,4 : 3,6-디안하이드로 D-솔비톨로 제조한다.
Isosorbide의 100g당 얻는 질량 : 213g ; tndbf : 60%, TLC;SiO2, 용리액 CH2/Cl2/AcOET : 97/3 Rf : 0.6
b) 2;5-디아지드-1.4 : 3,6-디안하이드로솔비톨의 제조 카르보하이드레이트 리서치85(1980) P.259에 기재된 방법에 따라서 앞 단계에서 얻는 화합물로부터 2 : 5-디아지도-1,4;3,6-디안하이드로솔비톨을 제조한다.
전 단계로부터 화합물 150g당 얻는 질량 : 37g ; 수율 57%; TLC ; SiO2; 용리액 : 석유에테르/에틸에테르 : 85/15; Rf : 0.25 IR : 2100㎝-1; 아지드 띠
c) 2 : 5-디아미노-1,4 : 3,6-디안하이드로솔비토의 제조 전 단계에서 얻은(22.96㎜ol)의 화합물을 95℃에서 200㎤의 에탄올에 용해시킨다. 1g의 팔라듐화 목탄을 용액에 첨가한 다음, 현탁액을 50℃의 온도에서 13-14×105Pa의 수소압력하에 오오토클레이브에 놓는다. 반응혼합물을 일정한 수소압력하에 7시간 동안 교반한 다음, 잔유수소압력하에서 일야 방지한다.
반응 혼합물을 여과하고 용매를 증발시킨다. 얻은 오일상 잔사를 아세토리트릴에 포집시키고 형성된 침전물을 여과하여 제거한다.
얻은 용액을 증발시키면서 3.3g의 무색오일을 얻는다.
수율 : 100%, IR : 21000㎝-1에서 아지드때, 3380과 3260㎝-1서 NH띠의 소실13C NMR : 55.67ppm-59.17ppm-74.41ppm-75.88ppm-82.33ppm-92.68ppm, TLC : SiO2; 용래액 CH2C12/MeOH/NH3 : 16/410.1 Rf=0.37.
d) 다음 일반식의 화합물의 제조
전 단계에서 얻은 5G(34.7㎜ol)의 화합물과 250㎤에 용해된 27.38g(0.139몰)의 토실아지리딘을 500㎤의 삼지 둥근바닥 플라스크에 주입한다. 혼합물을 교반하고, 4일동안 70℃로 가열한다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 실리카 컬럼에서 정제한다.
17g의 예상 생성물을 얻으며, 수율을 52%이다. TLC : SiO2;CH2Cl2/MeOH : 95/5, Rf=0.35, IR : 3250㎝-1; H-N-Ts.
e) 다음 일반식 화합물의 제조 :
전 단계에서 얻은 15g(16.1㎜ol)의 화합물, 750㎤의 건성 DMF와 32g의 무수 Cs2CO3를 알곤 분위기하에 위치하는 2l삼지 둥근바닥 플라스크에 주입한다. 200㎤의 DMF에 용해한 18.25g(32.18㎜ol)의 토실화비스-에탄올아민의 용액을 서서히 첨가한다. 혼합물을 3일 동안 40℃로 가열한다. 용액을 여과하고 DMF를 증발시킨다. 화합물을 실리카 컬럼에서 정제한다. 8g의 제모의 생성물을 수율 36%로 얻는다.
TLC:SiO2;CH2Cl2/AcOEt : 0.90/10, Rf=0.65,1H NMR : 7.4-7.8ppm, 다중선 : 방향족 H, 토실기로부터 H, 2.4ppm, 단일선, : 메틸, 토실.
f) 다음 일반식의 화합물의 제조
전 단계에서 얻은 4g(2.91㎜ol)의 생성물의 350㎤의 건성 n-부탄올에 주입하고, 혼합물을 교반하면서, 110℃로 가열한다. 반응기를 건성질소로 세척하고 20g의 Na를 소량씩 8시간 이상 동안 첨가한다.
온도를 80℃로 감소시킨 다음 반응혼합물을 일야 교반한다.
부탄올의 제거가 종료된 후, 오일상 잔사를 수성 1MHCl에 포집시킨다. 용액을 여과하고 디클로로메탄으로 세척한다. 증발후, 아민하이드로클로라이드가 백색고체 형태로 회수된다.
2g의 생성물을 얻는다. TLC : SiO2; CH2Cl/MeOH/수성 NH4: 4/4/2, 초기 Rf=0을 갖는 불꽃,13C NMR : 40.74ppm=48.42ppm, 거대환의 H, 63.89ppm-66.03ppm-66.40ppm-70.16ppm-82.05ppm-83.25ppm, 중심비스헤테로 환 단위.
g) 다음 일반식의 화합물의 제조 :
45㎤의 아세토니트릴에 용해한 전단계에서 얻은 3.9g의 생성물을 냉각기와 자기봉 교반기가 장치된 된 500㎤ 삼지 둥근바닥 플라스크에 넣고 알곤하에 높는다.
15g의 무수탄산 나트륨을 40㎤의 아세토니트릴에 첨가한다.
혼합물을 교반하고 40℃로 가열한다.
30㎤의 아토니트릴에 용해한 10.8g의 tert-부틸 브로모아세테이트를 적하한다.
혼합물을 24시간 후 여과하고 반응용액을 농축하고, 얻은 오일을 에틸 에테르에 포집시킨다.
얻은 고체를 에테르르 몇회 세척하고, 실리카 컬럼에서 정제하면, 5.6g의 제목을 화합물을 얻는다.
TLC : SiO2; CH2Cl2/MeOH : 90/10, Rf=0.4
h) 다음 일반식의 화합물의 제조 :
전단계에서 얻은 생성물을 30㎤의 트리플루오로초산에 용해시킨다. 반응혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반하고, 용매를 증발시키고 잔사를 물에 포집한다.
얻은 용액을 농축하고, 생성물을 IRA458수지에서 정제한다.
TLC : SiO2;AcOET/이소프로판올/수성암모니아 : 12/35/30, Rf=0.25+0.42, FAB 질량 스펙트럼(글리세롤), NH+803 13C NMR : 171.9ppm-171.6ppm-167.4ppm, 카르보닐; 57.55ppm-61.23ppm-62.57ppm-68.80ppm-79.18ppm-80.10ppm : 중심 헤테로 환 계 ; 53.9ppm : 카르복시메틸로부터 메틸렌, 50.62ppm : 41.64ppm :거대환.
실시예 4
다음 일반식의 화합물의 제조 :
a) 다음 일반식의 2 : 5-디토실-1,4 : 3,6-디안하이드로만니톨의 제조 :
유기금속 화학지 253(1983) 249-252에 서술된 방법에 따라서, 알드리치 키미에(스타라보어2)에서 등록상표 Isomanide로 시판하고 있는 73g(0.5mol)의 1,4 : 3,6-디안하이드로-D-만니톨로부터 제목의 생성물을 제조한다.
얻은 질량=196.2g, 수율=86.5%.
b) 2 : 5-디아지도-2.5-디데옥시-1,4 : 3,6-디안하이드로이디톨의 제조 카르보히드레이트 리서치 85(1980) 259-269에 서술된 방법에 따라서 전단계에서 얻은 98g(0.2mol)이 화합물로부터 제목의 화합물을 제조한다.
얻은 질량 : 36g (수율 : 85%).
c) 2 : 5-디아미노-2,5-디데옥시-1,4 : 3,6-디안하이드로이디톨의 제조 : JAC 78(1956) 3180과 합성통신문 19(1989) 149301498에 기재된 방법에 따라서 전단계의 12g(0.06mol)의 화합물로부터 제목의 화합물을 얻는다.
얻은 질량 : 9g.
d) 다음 일반식의 화합물의 제조 :
전단계에서 얻은 8.8g(0.06mol)이 화합물의 48.15g(0.24mol)의 N-토실아지리딘의 존재하에 800㎖의 아세토니트릴에 용해시킨다.
반응혼합물을 48시간 동안 환류시키고, 혼합물을 증발 건조한 다음 컬럼 크로마토그라피한다. 따라서 수율 51%로 26.1g의 생성물을 얻는다.
TLC(CH2Cl295/AcOET 5/MeOH5) : Rf=0.5,1H NMR(200MHz) (DMSO) : 2.3ppm, CH3 토실 7.3과 7.6ppm 방향족 H,13C NMR 128, 130, 138과 143ppm, 방향족 C, 85, 70, 68ppm, 중심 비스헤테로환게로부터의 C, 22ppm, 토실기의 CH3로부터의 C.
e) 다음 일반식의 화합물의 제조 :
전단계(0.0323mol)에서 얻은 30g의 생성물을 40℃에서의 알곤하의 94gDML Ds2CO3의 존재하에 1.81의 무수 DMF에 용해시킨다. 한 시간 후 0.9'의 DMF에 용해한 36.6g(0.0645mol)의 트리토실화 디에탄올아민의 용액을 이 현탁액에 서서히 가한다.
반응 혼합물을 48시간 동안 40℃에서 가열한다. DMF를 여과와 증발시킨 후, 얻은 잔사를 컬럼에서 크로카토그라피한다.
따라서, 16g의 생성물을 얻고, 이의 수율을 36%이다.
TLC : SiO2; CH2Cl2/95/AcOET/MeOH 1 : Rf-0.15, IR(DBr 디스크) : 3300㎝-1에서 NH-Ts의 띠특성의 소실,13C NMR(200MNZ)(DMSO) : 128, 130, 138과 143ppm, 방향족 C, 83.68과 67ppm, 중심 비스-헤테로환계로부터의 C, 75ppm과, 50ppm에서의 비분해된 때, 형성된 두환으로부터의 C, 22ppm, 토실 CH3.
f) 다음 일반식의 화합물의 제조 :
전단계에서 얻은 16g(0.0116mol)의 생성물을 먼저 환류하에 가열된 840mol의 n-부탄올에 용해시킨다.
이 용액에 조각으로 절단한 73.6g(3.2mol)의 나트륨을 가한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 80℃에서 가열한다. 용매를 완전히 제거한 후, 생성물을 300㎖의 염산을 포집시킨다. 얻은 용액을 CH2Cl2로 2회 세척하고, 수성층을 증발 건조하면, 7.0g의 예상 생성물을 얻으며 이의 수율은 90%이다.
TLC : SiO2 ; CH2Cl2 4/MeOH 4/NM4OH2 : Rf=0.2(12로 전개), NMR(DMSO) : 83.68과 66ppm, 중심 헤테로환계로부터의 C, 44, 42, 38과 37ppm, 이환식기로부터의 C.
g) 다음 일반식의 화합물을 제조 :
전단계에서 얻은 6g(0.00886mol)의 생성물을 18.8g(1.77mol)의 Na2CO3의 존재하에 40℃에서 150mol 의 CH3CN에 현탁시킨다. 80㎖의 CH3CN에 용해한 13.8g(0.07mol)의 BrCH2COOtBu의 용액을 혼합물에 적하한다. 반응혼합물을 72시간 동안 교반하면서, 40℃에서 가열한다. 예상되는 생성물을 결정화하고, 에테르로 여과하고 세척하면, 8.3g의 예상 생성물을 얻으며 이의 수율은 77%이다.
TLC : SiO2; CH2Cl285/MeOH15 : Rf=0.6, IR : 1710㎝-1, 카르보닐 띠, 1H NMR : 1.4ppm 단일선, tert-부틸기 1C NMR(DMSO) : 175ppm, 카르보닐기로부터의 C, 85ppm, tert-부틸기로부터의 4차 C. 27ppm, CH3, 63.68과 80ppm, 중심 비스헤테로환계.
h) 다음 일반식의 화합물의 제조 :
전 단계에서 얻은 0.3g(0.0073mol)의 생성물을 상온에서 130mol의 CF3COOH에 용해시킨다. 12시간이 반응 시간 후, 반응혼합물을 농축한 다음 물에 포집하고 증발시킨다.
생성물을 IRA 458수지로 정제한다.
TLC : SiO2 ; AcOET 12/이소프로판올 35/NH4OH 30 : Rf=0.2+0.35, 13C NMR : 167과 172ppm, 산 C, 63, 68과 80ppm, 중심헤테로환 계, 54ppm, COOH에 관한 α-우치에서 CHz, 40δ50ppm 다중선, 두 환으로부터의 C. FAB 질량 스펙트럼(글리세롤), MH+803.
실시예 5
다음 일반식의 화합물의 제조 :
a) 3. 4-에톡시테트하이드로푸란의 제조 :
약품과학지 59(1970) 1679-1679에 서술된 방법에 따라서 알드리치키미에(슬라스보어2)에서 시판하고 있는 58g(0.83mol)의 2, 5-디하이드로푸란으로부터의 제목의 생성물을 얻는다.
얻은 질량 : 54g, 수율 : 71%.
b) 3-히드록시-4-아지도테트라하이드로푸란의 제조 :
테트라헤드론 에터스 3(1990) 5641-5644에 기재된 방법에 따라서 전 단계에서 얻은 54g(0.63mol)의 생성물로부터 제목의 생성물을 얻는다.
얻은 질량 : 73g, 수율 : 90%.
c) 3-히드록시-4-아미노테트라하이프로푸란 합성법 4(1990) 366-368에 기재된 방법에 따라서, 전단게에서 얻은 24g(0.19mol)의 생성물로부터 제목의 화합물을 얻는다.
얻은 질량 : 20g
d) 다음 일반식의 화합물의 제조.
전 단계에서 나온 10g(0,097mol)의 생성물을 72시간 동안 50℃에서 600㎖의 아세토니트릴에 용해한 38.2g(1.19mol)의 N-토실아지리딘과 혼합한다.
용액을 농축하고 얻은 잔사를 초산에틸/톨루엔 혼합물로 결정화한다.
여과, 세척 및 건조후, 수율 64%로 31g의 생성물을 얻는다.
TLC : SiO2; CH2CI290/MeOH 10 : Rf=0.5,1H NMR(200MHz)(DMSO) : 7.4와 7,7ppm에서 2이중선, 방향족 양성자 5ppm, OH, 헤테로환의 양성자 : 4ppm에서 단일선, 3.7ppm에서 다중선, 3.4ppm에서 다중선, 2δ3ppm, CH2-CH2와 CH3(Ts).
e) 다음 일반식의 혼합물의 제조 :
전 단계에서 나온 18g(0.0362mol)의 생성물을 알곤하에 40℃의 온도에서 54g(0.165mol)의 탄산 세슘의 존재하에서 1200㎖의 DMF에 용해시킨다.
20.6g(0.0363mol)의 트리토시화 디엔탄올아민의 용액을 600㎖의 DMF에 첨가한다.
반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 여과한 다음 농축한다. 잔사를 컬럼에서 크로마토그라피한다. 15g의 생성물응을 얻으며, 수율 : 58%, TLC : SiO2; CH2CI295/MeOH 5 : Rf=0.2, IR(DBr)3300㎝-1, NHTs,1H NMR(CMSO) 방향족 양성자 : 7.6ppm 삼중선, 7.4ppm 이중선, 5.1ppm 이중선, OH; 테트라하이드로푸란 양성자 : 4.1ppm, 단일선, 2δ3.0ppm 비분해 띠.
f) 다음 일반식의 화합물의 제조 :
전 단계에서 나온 20.5g(0.029mol)의 생성물을 환류하에서 440㎖의 n-부탄올에 용해시키고, 32.0g(1.4mol)의 나트륨 조각을 서서히 가한다.
다음 반응혼합물을 교반하면서 80℃의 온도로 가열한다.
물을 사용하여 부탄올을 제거한 후, 잔사를 300℃의 1NHCl에 포집시키고, 얻은 용액을 CH2Cl2로 세척한 다음 증발 건조시킨다.
9g의 생성물을 얻는다; TLC : SiO2; CH2CI24/MeOH 4/NH4OH2; Rf-0.1(I2),13C NMR : 84-72069와 67ppm, 테트라하이드로푸란 C; 45와 42ppm, 환 C.
g) 다음 일반식의 화합물의 제조 ;
전 단계에서 나온 54g(0.147mol)의 생성물을 40℃의 온도에서, 155.5g(1.46mol)의 Na2CO3의 존재하에 1.51의 아세토니트릴에 현탁시킨다.
0.71의 아세토니트릴에 용해한 114.5g(0.6mol)의 tert-부틸 브로모아세테이트의 용액을 서서히 가한다.
반응혼합물을 여과한 다음 여액을 증발 건조시킨다.
얻은 잔사를 에틸 에틀에서 결정화한 다음 컬럼에서 크로마토그라피하면 69g의 생성물을 얻는다. 수율=72%, TLC : SiO2;CH2Cl280/MeOH 20;rF-0.6, IR(KBr)1710㎝-1, C=O,13C NMR : 170과 173ppm, 카르보닐 C, 81ppm, 4차 C, 55ppm, 에스테르의 α-위치에서 CH2의 C, 52, 49와 49ppm, 환 C, 28ppm, tert-부틸의 CH3.
h)다음 일반식의 화합물의 제조 :
전 단계에서 나온 38g(0.063mol)의 생성물을 600㎖의 트리풀루오로초산에 용해시킨다.
18시간 후, 반응혼합물을 농축 건조한 다음 잔사를 물에 포집한다.
IRA 458수지로 정제하면, 20g의 생성물을 얻는다. 수율 : 73%, TLC : SiO2;AcOEt 12/이소프로판올 35/NH4OH 30;Rf=0.45와 0.5,13C NMR : 170ppm C, 73, 72, 69와 676ppm, 테트라하이드로푸란 C, 55ppm, COOH에 관한 -위치에서 CH3의 C, 55ppmδ45ppm, 환 C, 질량스펙트럼 : FAB(그리세롤)NH+433.
실시예 6
다음 일반식의 화합물의 제조.
a) 다음 일반식의 화합물의 제조 :
상기 실시예 1의 단계 C)에서 얻은 0.7g(2.7mol)의 화합물, 0.7g의 파라포름알데히드와 유기제조법과 공정 Int. 11(1) 11-16(1979)에 기재된 방법에 의하여 얻는 2.5g(16.2mol)의 디에틸메틸 포스파이트를 30㎖의 THF에서 12시간 동안 환류시킨다.
증발시킨 후, 용액을 디클로로메탄으로 용리하면서, 알루미나에서 크로마토그라피한다.
0.5g의 담황색 오일을 얻으며, 이 수율은 30%이다.
TLC : SiO2;CH2Cl2/MeOH : 90/10; Rf=0.2.
b) 다음 일반식의 화합물의 제조 :
25㎖의 6N HCl에서 전 단계에서 얻는 0.5g(0.8㎜ol)을 12시간 동안 환류시킨다.
증발시킨 후, 생성물을 실란화 실리카로 정제하면서 0.25g의 제목의 화합물을 얻으며, 이 수율은 42%이다.
TLC : SiO2: 디옥산/물/NH3: 8/3/2;Rf : 0.1

Claims (19)

  1. 다음 일반식 (Ⅱ)의 화합물과 유기나 무기 염기 또는 염기성 아미노산으로 얻은 이들 화합물의 염.
    상기 식에서 R1, R2, R3와 W는 제1항의 일반식 (Ⅰ)과 동일한 의미를 가지며, R'1, R'2, R'3는 같거나 다르며, 이들은 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6히드록시알킬 또는 폴리-히드록시알킬기, 일반식 (Ⅰ)의 거대환을 고분자에 결합시킬 수 있는 작용기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시-C1-C|6알킬리나 직쇄 또는 분지쇄 폴리히드록시 -C1-C6알콕시 -C1-C6알킬기, 아릴기 또는, 할로겐원자, 히드록실기, 니트로기나 C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6폴리히드록시알킬, C1-C6알콕시 또는 C1-C6알콕시 -C1-C6알킬기에서 선택한 하나 또는 그 이상의 같거나 다른 치환기에 의하여 치환된 아릴기, 알킬기 또는 할로겐원자, 히드록실기, 니트로기나 C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C|6콜리히드록시알킬, C1-C6알콕시 또는 C1-C6알콕시 -C1-C6알킬기에서 선택한 하나 또는 그 이상의 같거나 다른 치환기에 의하여 치환된 알킬기를 나타내고, 알킬기의 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6이고, 이러한 조건하에서 R1, R2또는 R3중 최소한 2개는을 나타내고, 여기서, R는 제1항에서와 같은 의미를 갖는다.
  2. 다음 일반식 (Ⅲ)의 화합물에서 선택한 리간드.
    상기 식에서 R2와 R3는 수소원자, 메틸기와 에틸기에서 선택하고 W는
    를 나타내며, 이 식에서 Z는 티오페디일, 디하이드로티오펜디일, 테트라히이드로테오펜디일, 디하드로피란디일, 테트라하이드로피롤디일, 이미다졸일, 피라졸디일, 피리딘디일, 3-히드록시-6-메틸-2-피리디딘일, 피라진디일, 피리미딘디일, 피리다진디일, 티아졸디일, 이소티아졸디일, 옥사졸디일, 이소옥사졸디일, 푸라잔디일, 피롤리딘디일, △2-이미다졸린디일, 피라졸리딘디일, △3-피라졸린디일, 피페리딘디일, 피레라진디일, 몰폴린디일, 피란디일, 테트라하이드로피란다일, 테트라졸디일, 디옥산디일, 디옥소란디일, 베조파란디일, 이소벤조푸란디일, 크로멘디일, 인돌리진디일, 푸란디일, 퀴놀린디일, 프탈라진디일, 퀴나졸린디일, 프테리딘디일, 이소크로만디일, 인돌디일, 이소인돌디일, 인다졸디일, 인돌린시일과 이소인돌린디일에서 선택하고, 이들기는 히드록실, 머캅토, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6히드록시알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6폴리히드록시알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6히드록시 알콕시 -C1-C6알킬기와 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6폴리히드록시 알콕시 -C1-C6알킬로 치환된다.
  3. 제2항에 있어서, R2와 R3가 수소원자를 나타내고, W가 다음기 :
    를 나타내는 일반식 (Ⅲ)의 화합물에서 선택한 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R2와 R3가 메틸기를 나타내고 W가
    를 나타내는 일반식 (Ⅲ)의 화합물.
  5. 다음식의 화합물.
  6. 다음식의 화합물.
  7. 다음식의 화합물.
  8. 다음식의 화합물.
  9. 다음식의 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 가돌리늄, 유로퓸, 디스프로슘, 철(Fe3+), 망간(Mn2+)과 바륨에서 선택한 금속을 갖는 일반식 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 리드간에 의하여 형성됨을 특징으로 하는 단일금속 또는 다금속착물.
  11. 생체분자에 또는 중합체에 결합되거나 또는 리포솜으로 갭슐화되는 제1항 또는 제2항에 따른 최소한 하나의 착물을 함유함을 특징으로 하는 핵자기 공명영상에 사용하는 진단용 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 착물을 수용매에 용해시킨 용액으로 이루어짐을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제10항에 있어서, 따른 최소한 하나의 착물을 함유함을 특징으로 하는 핵자기 공명영상에 사용하는 진단용 조성물.
  14. 제10항에 따른 최소한 하나의 착물을 함유함을 특징으로 하는 핵자기 공명영상에 사용하는 진단용 조성물.
  15. 제4항의 화합물과 가돌리늄 사이의 단일금속착물.
  16. 제6항의 화합물과 가돌리늄 사이의단일금속착물.
  17. 제7항의 화합물과 가돌리늄 사이의 단일금속착물.
  18. 제8항의 화합물과 가돌리늄 사이의 단일금속착물.
  19. 제9항의 화합물과 가돌리늄 사이의 단일금속착물.
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