JP2005504027A5

JP2005504027A5 -

Info

Publication number: JP2005504027A5
Application number: JP2003513950A
Authority: JP
Filing date: 2002-07-10
Publication date: 2006-01-05
Anticipated expiration: 2022-07-10

Description

ａ）１，４−ジベンジル−６−メチル−６−ニトロペルヒドロ−１，４−ジアゼピン
２５０mlの丸底フラスコ中、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミンジアセテート（１８．４g、５１．０mmol）及びニトロエタン（３．６６ml、５０．９mmol）をエタノール（８０ml）に溶解した。パラホルムアルデヒド（５．００g、１６６．５mmol）を何回かに分けてこの溶液に加え、得られた懸濁液を還流させた。約６０℃で混合物は均質になり（パラホルムアルデヒドが溶解）、わずかに発熱性の反応が起こった。還流状態で３時間後、混合物を蒸発させ、Ｎａ₂ＣＯ₃飽和水溶液と合わせ、有機生成物を塩化メチレンで繰り返し抽出した。合わせた有機抽出物を水洗し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。塩化メチレンをろ過し、蒸発させたのち、ロウ状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。

ｃ）Ｎ，Ｎ″−ジイソプロピル−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″−テトラキス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−メチル−１，２，３−プロパントリアミン
アセトニトリル（１０ml）中、ｂ）で得たトリアミン（１．２５g、６．６７mmol）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．６ml、６６．６mmol）を加えた。ｔ−ブチルブロモアセテート（５．９０ml、３６．５mmol）を、攪拌し、氷槽で冷却しながら３０分かけて滴下した。添加が完了したのち、氷槽を取り除き、混合物を室温でさらに３０分間放置し、次いで１５時間還流させた。その後、混合物を冷まし、真空下で蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂とＮａ₂ＣＯ₃の１０％水溶液とに分割し、水相をＣＨ₂Ｃｌ₂でさらに抽出した（２×２０ml）。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ勾配１００／０→５０／５０、３０ml画分）によって精製すると、高純度の表記テトラエステルがわずかに黄色の明澄な油状物として得られた（３．５７g、８３．０％）。

ｄ）Ｎ，Ｎ″−ジイソプロピル−２−メチル−１，２，３−プロパントリアミノ−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″−四酢酸
ｃ）からのエステル（５．９６g、９．１０mmol）を１００mlの丸底フラスコに入れ、濃塩酸（２０ml）を加えた。この混合物を７時間還流させたのち冷まし、Ｈ₂Ｏ（２０ml）で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（３×１５ml）。水相を蒸発乾固させた。残渣を濃ＨＣｌ／エタノールから再結晶させると、表記配位子が二塩酸塩として得られた（４．０８g、９１．０％）。

例１のＧｄ（III）錯体の交換時間（τ_M）値は、上記で引用した文献中でAimeらによって記載されている手法にしたがって、水¹⁷ＯＮＭＲ横緩和時間を可変温度で計測することによって評価した。得られた値は、２９８Ｋで９０nsであることがわかった。最適な値（約３０ns）が達成されなかったものの、この交換速度は、特に、内部配位圏内に２個の水分子を有する基準の（Ｇｄ−ＤＯ３Ａ）、Ｇｄ（III）錯体の交換速度（τ_M値は１６０ns）と比較した場合、非常に速いと見なすことができる。

例１のＧｄ（III）錯体のＮＭＲＤプロフィールのあてはめから、他の小さなＧｄ（III）錯体に類似した８０psのτ_R（分子再配向時間）値及び電子緩和時間値を計算した（上記Merbac A. E.を参照）。

この錯体の緩和度をｐＨの関数としてさらに試験した。

三元錯体の形成の欠如をさらに評価するための試験を実施した。非限定的な例として、乳酸イオン及びリン酸イオンに対する例１の化合物の親和力を計測した。測定は、Ｇｄ（III）錯体の１mM溶液に各アニオンを増量させながら加えることによって直接実施した。得られた結果は、高濃度の内因性二座アニオンが存在しても、相互作用が完全にないことが判明した。