CN105130956A - 富马酸卢帕他定的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种富马酸卢帕他定的制备工艺,包括以下步骤:1)将酰胺化合物1用硼烷试剂进行还原得到卢帕他定2,
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域,具体涉及抗过敏药物-富马酸卢帕他定的制备工艺。
背景技术
富马酸卢帕他定(Rupatadinefumarate1),化学名为8-氯-6,11-二氢-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶亚基]-5H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶富马酸盐,是西班牙Uriach制药公司研制的,具抗组胺和抗血小板活化因子(PAF)双重作用的抗过敏药物,适应证为季节性和常年性过敏性鼻炎。富马酸卢帕他定的化学结构式如下:
以地氯雷他定为原料,卢帕他定的制备主要有两种路线:
路线一:3,5-二甲基吡啶经NBS溴代得到3-溴甲基-5-甲基吡啶,再与地氯雷他定进行反应得卢帕他定。
路线一
路线二:以5-甲基烟酸与地氯雷他定在等当量的N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)和1-羟基苯并三唑(HOBT)作用下反应得到卢帕他定酰胺,再对生成的酰胺还原制备卢帕他定。
路线二
上述两种方法进行比较,路线一溴代步骤收率较低,副反应复杂,导致总收率不足40%,此外还需要通过柱层析才能分离得到纯度合格产品,因此选用路线二。
对于路线二,通过酰胺还原来制备富马酸卢帕他定是该路线的关键步骤,对于此步骤,有关文献及专利报道的制备工艺有以下几种:
专利ES2087818公开了先用POCl3处理,然后用硼氢化钠作为还原剂还原酰胺的方法。该方法得到的产品收率较低,蒸馏过程对设备要求较高。
专利US5407941公开了在四氢呋喃溶液中,用氢化铝锂作为还原剂进行还原的方法,但氢化铝锂试剂比较昂贵,且操作设备要求较高。
专利CN200510070952.1公开了用双氢铝酸钠(Red-Al)为原料还原酰胺制备卢帕他定的方法,但该反应中存在反应时间长,且双氢铝酸钠(Red-Al)试剂较为昂贵。
专利CN200810005209.1公开了用酰氧基碱金属硼氢化物为原料进行还原反应来制备卢帕他定,但酸水消耗量大,反应耗时较长,生产成本较高。
为解决上述通过相应酰胺还原来制备卢帕他定的制备工艺中存在的各种不足,本发明旨在提供一种操作简便,试剂用量减少,产品收率较高的卢帕他定及富马酸卢帕他定的制备工艺。
发明内容
本发明提供了一种富马酸卢帕他定的制备工艺,包括以下步骤:1)采用硼烷试剂将(4-(8-氯-5H-苯并[5,6]环庚基[1,2-b]吡啶-11(6H)-烯基)哌啶-1-烷基)(5-甲基吡啶-3-烷基)甲酮(即:结构式如1所示的酰胺化合物)进行还原得到卢帕他定(结构式如2所示);
2)将步骤1)制得的卢帕他定2与富马酸成盐,得到富马酸卢帕他定。
上述富马酸卢帕他定的制备工艺的步骤1),优选的实施方式是,其中,所述硼烷试剂为硼烷络合物。优选的实施方式是,其中,所述硼烷络合物为硼烷四氢呋喃溶液。
对于上述还原所述酰胺化合物1的步骤1),将所述酰胺化合物1直接溶于硼烷络合物中进行反应。可采用薄层色谱来判断反应是否完全。
一种优选的实施方式是,其中,所述硼烷络合物是1当量浓度。
富马酸卢帕他定的制备工艺的步骤1),优选的实施方式是,其中,所述酰胺化合物1与硼烷络合物的摩尔比为1:1~1:6;更优选是,所述酰胺化合物1与硼烷络合物的摩尔比为1:4。
上述富马酸卢帕他定的制备工艺的步骤1),另外一种优选的实施方式是,其中,所述硼烷试剂还可以通过金属硼氢化物MBH4(M=锂、钠、钾)与三氟化硼反应制得;其中,金属硼氢化物优选自硼氢化锂、硼氢化钠或硼氢化钾;更优选为硼氢化钠或硼氢化钾。
金属硼氢化物与三氟化硼生成硼烷的反应方程式如下:
3MBH4+4BF3→2B2H6+3NaBF4(M=Li、Na、K)
市售的三氟化硼试剂通常为三氟化硼的乙醚溶液。
对于上述还原酰胺化合物1的步骤1),优选的操作方式是:将金属硼氢化物溶于四氢呋喃中,再将所述酰胺化合物1溶于得到的混合液中,逐步滴加三氟化硼乙醚溶液,采用薄层色谱来判断反应是否完全。
所述酰胺化合物1与金属硼氢化物的摩尔比为1:1-1:10,优选1:5。金属硼氢化物优选为硼氢化钠。而三氟化硼的量及反应时间是通过薄层色谱分析反应液中所述酰胺化合物1的转化情况来控制。
对于上述富马酸卢帕他定的制备工艺的步骤2),是步骤1)的反应结束后,将得到的卢帕他定使用富马酸成盐得到。
对于上述富马酸卢帕他定的制备工艺的步骤2),一种优选的操作方式是:步骤1)的反应结束后,滴加盐酸(优选为9%的盐酸),将所得反应液减压蒸发除去,得到的固体用乙酸乙酯和水溶液溶解加热回流(加热回流的温度优选为100℃);用氢氧化钠调节其PH值为8-9(优选地,调节PH值为8.5),静置分层取有机层,加入无水硫酸镁,活性炭及硅胶进行搅拌,过滤取滤液,减压浓缩得卢帕他定泡沫状固体。将得到的卢帕他定用甲醇溶解,加入富马酸,加热反应,得到富马酸卢帕他定。
本发明工艺制得的富马酸卢帕他定产物收率高达73-78%,且该产品的HPLC纯度也高达98%以上,是一种高收率且产品高纯度的适合工业化生产的制备工艺。
本发明的积极进步效果在于:操作简便,试剂的用量减少,同时较现有技术,产物收率也提高了。该方法较专利CN200810005209.1相比,酸水试剂用量明显减少,约为原来的三分之一,使生产成本降低,反应时间缩短。与文献专利CN200810005209.1及CN200510070952.1相比,收率增高。
具体实施方式
通过以下实施例进一步说明本发明,以下实施例仅用于更具体地说明本发明优选的实施方案,不用于对本发明的技术方案进行限定。上述本发明的方案均为可实现本发明目的之技术方案。以下实施例所采用温度和试剂,均可以用上述相应温度和试剂替代以实现本发明之目的。
实例一:
以卢帕他定酰胺(即所述酰胺化合物1)、硼烷四氢呋喃络合物为例:在1000ml三颈瓶中加入43g(0.1mol)卢帕他定酰胺,400ml硼烷四氢呋喃络合物(1mol/L),再加300ml的四氢呋喃,冷却搅拌并氮气保护。缓慢升温搅拌过夜,过夜后将溶液降温至零下,开始滴加9%HCl,滴毕,浓缩至将四氢呋喃蒸干,加入等体积水,升温至100℃搅拌2小时后,关闭加热,搅拌过夜,次日,向溶液中加入800ml乙酸乙酯,搅拌降温,用20%的NaOH调节溶液的PH至8-9,调节后,静置分层,水层用乙酸乙酯洗,乙酸乙酯层用水洗,合并有机层,向有机层中加入适量的活性炭、硅胶和无水硫酸镁,搅拌反应,过滤,得滤液,浓缩得游离碱,用180ml甲醇将游离碱溶解,加入8.2g富马酸,升温至40℃,有白色固体析出,此为富马酸卢帕他定,产品收率为78.3%。HPLC纯度为98.9%,炽灼残渣为0.12%,干燥失重为0.2%。
实例二:
以卢帕他定酰胺、硼烷四氢呋喃络合物为例:在250ml三颈瓶中加入4.3g(0.01mol)卢帕他定酰胺,40ml硼烷四氢呋喃络合物(1mol/L),再加30ml的四氢呋喃,冷却搅拌并氮气保护。缓慢升温搅拌过夜,过夜后将溶液降温至零下,开始滴加9%HCl,滴毕,浓缩至将四氢呋喃蒸干,加入等体积水,升温至100℃搅拌2小时后,关闭加热,搅拌过夜,次日,向溶液中加入80ml乙酸乙酯,搅拌降温,用20%的NaOH调节溶液的PH至8-9,调节后,静置分层,水层用乙酸乙酯洗,乙酸乙酯层用水洗,合并有机层,向有机层中加入适量的活性炭、硅胶和无水硫酸镁,搅拌反应,过滤,得滤液,浓缩得游离碱,用20ml甲醇将游离碱溶解,加入0.5g富马酸,升温至40℃,有白色固体析出,此为富马酸卢帕他定,产品收率为76%。HPLC纯度为98.7%,炽灼残渣为0.08%,干燥失重为0.3%。
实例三:
以卢帕他定酰胺、硼氢化钠与三氟化硼为例:在2000ml三颈瓶中加入43g(0.1mol)卢帕他定酰胺,18.9g(0.5mol)的硼氢化钠,再加入560ml的四氢呋喃,冷却搅拌并氮气保护。另取98ml的三氟化硼乙醚溶液(46.5%BF3),10min中内滴加到上述三颈瓶中,滴毕,缓慢升至室温,搅拌过夜,过夜后将溶液降温至零下,开始滴加9%HCl,滴毕,浓缩至将四氢呋喃蒸干,加入等体积水,升温至100℃搅拌2小时后,关闭加热,搅拌过夜,次日,向溶液中加入800ml乙酸乙酯,搅拌降温,用20%的NaOH调节溶液的PH至8-9,调节后,静置分层,水层用乙酸乙酯洗,乙酸乙酯层用水洗,合并有机层,向有几层中加入适量的活性炭、硅胶和无水硫酸镁,搅拌反应,过滤,得滤液浓缩得游离碱,用140ml甲醇将游离碱溶解,加入7g富马酸,升温至40℃,有白固体析出,此为富马酸卢帕他定,产品收率为79%。HPLC纯度为98.6%,炽灼残渣为0.08%,干燥失重为0.3%。
实例四:
以卢帕他定酰胺、硼氢化钠与三氟化硼为例:在250ml三颈瓶中加入4.3g(0.01mol)卢帕他定酰胺,1.9g(0.05mol)的硼氢化钠,再加入60ml的四氢呋喃,冷却搅拌并氮气保护。另取10ml三氟化硼乙醚溶液(46.5%BF3),滴加到上述三颈瓶中,滴毕,缓慢升至室温,搅拌过夜,过夜后将溶液降温至零下,开始滴加9%HCl,滴毕,浓缩至将四氢呋喃蒸干,加入等体积水,升温至100℃搅拌2小时后,关闭加热,搅拌过夜,次日,向溶液中加入80ml乙酸乙酯,搅拌降温,用20%的NaOH调节溶液的PH至8-9,调节后,静置分层,水层用乙酸乙酯洗,乙酸乙酯层用水洗,合并有机层,向有几层中加入适量的活性炭、硅胶和无水硫酸镁,搅拌反应,过滤,得滤液浓缩得游离碱,用20ml甲醇将游离碱溶解,加入0.5g富马酸,升温至40℃,有白色固体析出,此为富马酸卢帕他定,产品收率为78.2%。HPLC纯度为98.2%,炽灼残渣为0.18%,干燥失重为0.4%。
实例五:以卢帕他定酰胺、硼氢化钾与三氟化硼为例:在250ml三颈瓶中加入4.3g(0.01mol)卢帕他定酰胺,2.7g(0.05mol)的硼氢化钾,再加入65ml的四氢呋喃,冷却搅拌并氮气保护。另取10ml的三氟化硼乙醚溶液滴加到上述三颈瓶中,滴毕,缓慢升至室温,搅拌过夜,过夜后将溶液降温至零下,开始滴加9%HCl,滴毕,浓缩至将四氢呋喃蒸干,加入等体积水,升温至100℃搅拌2小时后,关闭加热,搅拌过夜,次日,向溶液中加入80ml乙酸乙酯,搅拌降温,用20%的NaOH调节溶液的PH至8-9,调节后,静置分层,水层用乙酸乙酯洗,乙酸乙酯层用水洗,合并有机层,向有几层中加入适量的活性炭、硅胶和无水硫酸镁,搅拌反应,过滤,得滤液浓缩得游离碱,用20ml甲醇将游离碱溶解,加入0.45g富马酸,升温至40℃,有白色固体析出,此为富马酸卢帕他定,产品收率为73.33%。HPLC纯度为98.4%,炽灼残渣为0.18%,干燥失重为0.3%。
Claims (9)
1.富马酸卢帕他定的制备工艺,包括以下步骤:
1)将酰胺化合物1用硼烷试剂进行还原得到卢帕他定2,
2)将步骤1)制得的卢帕他定2与富马酸成盐,得到富马酸卢帕他定。
2.如权利要求1所述的制备工艺,其中,所述硼烷试剂为硼烷络合物。
3.如权利要求2所述的制备工艺,其中,所述硼烷络合物为硼烷四氢呋喃溶液。
4.如权利要求3所述的制备工艺,其中,所述硼烷四氢呋喃溶液是1当量浓度。
5.如权利要求2-4任意一项所述的制备工艺,其中,所述酰胺化合物1与硼烷试剂的摩尔比为1:1~1:6;优选为1:4。
6.如权利要求1所述的制备工艺,其中,所述硼烷试剂是通过三氟化硼乙醚溶液与金属硼氢化物反应制得。
7.如权利要求6所述的制备工艺,其中,所述金属硼氢化物选自硼氢化锂、硼氢化钠或硼氢化钾。
8.如权利要求7所述的制备工艺,其中,所述金属硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。
9.如权利要求6所述的制备工艺,其中,所述酰胺化合物1与金属硼氢化物的摩尔比为1:1-1:10,优选为1:5。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108003139A (zh) * | 2018-01-03 | 2018-05-08 | 扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司 | 一种富马酸卢帕他定化合物晶体及片剂 |
CN113135897A (zh) * | 2021-03-24 | 2021-07-20 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种富马酸卢帕他定b晶型及其制备方法 |
CN114920727A (zh) * | 2022-05-26 | 2022-08-19 | 重庆华邦制药有限公司 | 一种卢帕他定的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1865259A (zh) * | 2005-05-19 | 2006-11-22 | 北京德众万全医药技术有限公司 | 一种哌啶衍生物的制备方法 |
CN101497606A (zh) * | 2008-01-29 | 2009-08-05 | 东莞太力生物工程有限公司 | 卢帕他定或其盐的制备方法 |
CN102807562A (zh) * | 2012-07-31 | 2012-12-05 | 东莞达信生物技术有限公司 | 一种卢帕他定及其盐的制备方法 |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1865259A (zh) * | 2005-05-19 | 2006-11-22 | 北京德众万全医药技术有限公司 | 一种哌啶衍生物的制备方法 |
CN101497606A (zh) * | 2008-01-29 | 2009-08-05 | 东莞太力生物工程有限公司 | 卢帕他定或其盐的制备方法 |
CN102807562A (zh) * | 2012-07-31 | 2012-12-05 | 东莞达信生物技术有限公司 | 一种卢帕他定及其盐的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
CLINTON F. LANE: "Reduction of Organic compounds with Diborane", 《CHEMICAL REVIEWS》 * |
刘畅 等: "富马酸卢帕他定的合成研究", 《科学技术与工程》 * |
陈建华等: "富马酸卢帕他定的合成", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108003139A (zh) * | 2018-01-03 | 2018-05-08 | 扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司 | 一种富马酸卢帕他定化合物晶体及片剂 |
CN113135897A (zh) * | 2021-03-24 | 2021-07-20 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种富马酸卢帕他定b晶型及其制备方法 |
CN113135897B (zh) * | 2021-03-24 | 2022-03-22 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种富马酸卢帕他定b晶型及其制备方法 |
CN114920727A (zh) * | 2022-05-26 | 2022-08-19 | 重庆华邦制药有限公司 | 一种卢帕他定的制备方法 |
CN114920727B (zh) * | 2022-05-26 | 2023-07-25 | 重庆华邦制药有限公司 | 一种卢帕他定的制备方法 |
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