CN113135897A - 一种富马酸卢帕他定b晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种富马酸卢帕他定B晶型及其制备方法，所述B晶型，在8.0±0.2,11.7±0.2,12.5±0.2,13.6±0.2,16.2±0.2,16.8±0.2,19.6±0.2,20.2±0.2,21.3±0.2,22.2±0.2,23.1±0.2,24.3±0.2,26.8±0.2,28.5±0.2,30.6±0.2,32.7±0.2,34.6±0.2度处具有特征峰，本发明的富马酸卢帕他定B晶型，杂质含量低，将单杂降至0.1％以下，总杂降至0.3％以下。

Description

一种富马酸卢帕他定B晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于医药生产技术领域，涉及一种富马酸卢帕他定B晶型及其制备方法。
背景技术
富马酸卢帕他定(Rupatadine fumarate)化学名为：8-氯-6，11-二氢-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶亚基]-5H-苯并[5，6]环庚烷并[1，2-b]吡啶富马酸盐，其结构式如下：
Figure BDA0002989807960000011
富马酸卢帕他定在不同溶剂中存在不同晶型，见专利CN106188008A。
现有技术中富马酸卢帕他定的制备方法主要采用的是摩尔数大致相等的卢帕他定和富马酸在混合有机溶剂(如甲醇和乙酸乙酯或丙酮等)或者单一有机溶剂(如甲醇、乙醇等)中。其中甲醇残留要求较高，毒性较大；乙酸乙酯和乙醇对产品溶解度较低，影响产品质量和收率，不适合商业化生产。
现有技术中富马酸卢帕他定的制备方法，如富马酸卢帕他定的合成及杂质研究文献中的方法，会产生杂质A
Figure BDA0002989807960000021
杂质A和富马酸卢帕他定结构类似，不易去除，因此，找寻一种操作简单、安全环保、稳定及质量好的富马酸卢帕他定制备方法，在医药生产上有较大应用价值。
本发明将卢帕他定先成酸式盐，再和富马酸反应，通过调节PH值得到一种结晶的方法，解决了上述问题，同时得到一种富马酸卢帕他定新的晶型。
发明内容
本发明的目的在于提供一种富马酸卢帕他定B晶型及其制备方法。
本发明的富马酸卢帕他定B晶型，使用X-粉末衍射，以2θ角度表示的X-粉末衍射，在8.0±0.2,11.7±0.2,12.5±0.2,13.6±0.2,16.2±0.2,16.8±0.2,19.6±0.2,20.2±0.2,21.3±0.2,22.2±0.2,23.1±0.2,24.3±0.2,26.8±0.2,28.5±0.2,30.6±0.2,32.7±0.2,34.6±0.2度处具有特征峰。
本发明所述的富马酸卢帕他定B晶型，其具有如图1所示的X-射线粉末衍射图；使用X-粉末衍射，以2θ角度表示的X-粉末衍射，在8.0,11.7,12.5,13.6,16.2,16.8,19.6,20.2,21.3,22.2,23.1,24.3,26.8,28.5,30.6,32.7,34.6度处具有特征峰。
本发明进一步提供上述富马酸卢帕他定B晶型的制备方法。
本发明的富马酸卢帕他定B晶型的制备方法，包括以下步骤：
1)制备卢帕他定的酸盐溶液，如卢帕他定盐溶液或其游离碱溶液，其溶剂为水或与水混溶的有机溶剂的混合溶剂；
2)富马酸盐加入纯化水中，搅拌溶清，加入有机溶剂混匀；
3)将步骤2)溶液加热，将步骤1)溶液滴加入步骤2)溶液中，固体逐渐析出，然后滴加碱液，保温搅拌；
4)冷却，析晶。过滤，烘干得富马酸卢帕他定B晶型；
其中，所述步骤1)中酸盐溶液是指盐酸溶液、氢溴酸溶液、硫酸溶液，优选盐酸溶液；
所述步骤2)中的富马酸盐是指富马酸二钠、富马酸二钾、富马酸二铵，优选富马酸二钠；
所述步骤1)和2)中的有机溶剂是指乙醇、异丙醇、甲醇、乙腈，优选乙醇；
所述步骤3)中的有机溶剂与水的混合溶剂，其体积浓度范围为2-80％，优选体积浓度范围为10-25％；
所述的步骤3)中的加热和保温温度范围为50-55℃；
所述的步骤3)中的碱液是指氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾水溶液，优选氢氧化钠水溶液；
所述的步骤3)中富马酸盐与卢帕他定酸盐的摩尔比为1：1.5-15，优选1：3-6；
所述的步骤4)中的析晶温度范围为0-20℃。
优选的，本发明所述的富马酸卢帕他定B晶型的制备方法：称取一定量的卢帕他定样品，加入无机酸溶液中，升温，搅拌溶清，冷却；称取富马酸盐加入纯化水中，搅拌溶清，加入有机溶剂混匀；将富马酸盐溶液加热到50-55℃，将卢帕他定溶液滴加入富马酸盐溶液中搅拌反应1小时，固体逐渐析出，然后滴加碱液，至溶液pH值小于8，保温50-55℃搅拌反应3小时；冷却至0-20℃，析晶16小时。过滤，50-70℃烘干。
本发明的富马酸卢帕他定B晶型，杂质含量低，能将常见的富马酸卢帕他定杂质A降低至0.1％以下，质量稳定，易于制备，可以长期储存，在医药上有较大应用价值。
本发明的富马酸卢帕他定B晶型的制备方法，具有降低杂质含量，操作简便的技术效果，具体表现为：
1)降低了单杂含量，现有技术生产出来的富马酸卢帕他定单杂含量在0.1％-0.2％之间，本发明的制备方法制得的富马酸卢帕他定晶型B的单杂含量在0.1％以下。
2)降低了总杂质的含量，现有技术生产出来的富马酸卢帕他定总杂质含量在0.5％左右，本发明的净值方法制得的富马酸卢帕他定晶型B的总杂质含量在0.3％以下。
3)本发明涉及成盐或结晶溶剂成本低，低毒，环境污染小。
4)本发明涉及的成盐或结晶的混合溶剂比列为有机溶剂和水的体积浓度范围为2-80％，较优体积浓度范围为10-25％。
5)本发明涉及的制备方法重现性好，可以稳定的获得目标产物晶型。
本发明的方法和现有技术进行比较，主要差异如下表：
本发明的方法 生产周期短 操作简洁 纯度高 收率高
现有技术 生产周期长 操作复杂 纯度低 收率低
本发明的方法和现有技术进行比较，得到的技术参数如下：
单批收率 生产周期 纯度 步骤 其他
本发明实施例1 85％ 2天 99.97％ 1步 ---
现有技术 82.1％ 4天 99.92％ 2步 ---
其中现有技术为富马酸卢帕他定的合成及杂质研究文献中富马酸卢帕他定的制备实例的技术。经过比对，本发明在技术参数上优于现有技术。
本发明的晶型和现有晶型进行比较，晶型优越性
Figure BDA0002989807960000051
其中，A晶型为专利CN106188008A中具体实施方式实施例1。
其中，其他晶型为专利CN103304542B中具体实施方式实施例1。
富马酸卢帕他定和杂质A的分离和检测方法如下：
按照高效液相色谱法进行分离和检测，其条件为：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A:7.0g/L一水磷酸二氢钠水溶液；流动相B:乙腈；梯度洗脱，流速1.2ml/min，检测波长为210nm。
附图说明
图1是富马酸卢帕他定B晶型的X-粉末衍射图。
图2是富马酸卢帕他定有关物质检测图谱。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1
称取22g卢帕他定样品，加入100mL 2.0mol/L的盐酸溶液中，升温，搅拌溶清，冷却；称取26g富马酸二钠加入120mL纯化水中，搅拌溶清，加入40mL乙醇混匀；将富马酸二钠溶液加热到50-55℃，将卢帕他定溶液滴加入富马酸二钠溶液中搅拌反应1小时，固体逐渐析出，然后滴加氢氧化钠水溶液，至溶液pH值7-8左右(乙醇和水的体积浓度约为13.8％)，保温50-55℃搅拌反应3小时；自然冷却至20℃，静置析晶16小时。过滤，50-70℃烘干。得到富马酸卢帕他定。有关物质检测条件：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A:7.0g/L一水磷酸二氢钠水溶液；流动相B:乙腈；进行梯度洗脱，检测波长为210nm，流速1.2ml/min,单杂不大于0.1％，总杂不大于0.1％。有关物质检测图谱如图2所示。
取实施例1得到类白色粉末进行晶型分析：其X-射线粉末衍射图如图1所示。
富马酸卢帕他定含量99.97％
杂质A含量0％
实施例2
称取22g卢帕他定样品，加入100mL 2.0mol/L的盐酸溶液中，升温，搅拌溶清，冷却；称取26g富马酸二钠加入120mL纯化水中，搅拌溶清，加入45mL乙醇混匀；将富马酸二钠溶液加热到50-55℃，将卢帕他定溶液滴加入富马酸二钠溶液中搅拌反应1小时，固体逐渐析出，然后滴加氢氧化钠水溶液，至溶液pH值7-8左右(乙醇和水的体积浓度约为15.2％)，保温50-55℃搅拌反应3小时；冷却至20℃，析晶16小时。过滤，50-70℃烘干。得到富马酸卢帕他定。
有关物质检测方法如实施例1，有关物质检测图谱与图2所示。单杂不大于0.1％，总杂不大于0.1％。
富马酸卢帕他定含量99.95％
杂质A含量0.02％
实施例3
称取22g卢帕他定样品，加入100mL 2.0mol/L的盐酸溶液中，升温，搅拌溶清，冷却；称取26g富马酸二钠加入120mL纯化水中，搅拌溶清，加入60mL乙醇混匀；将富马酸二钠溶液加热到50-55℃，将卢帕他定溶液滴加入富马酸二钠溶液中搅拌反应1小时，固体逐渐析出，然后滴加氢氧化钠水溶液，至溶液pH值7-8左右(乙醇和水的体积浓度约为19.3％)，保温50-55℃搅拌反应3小时；冷却至20℃，析晶16小时。过滤，50-70℃烘干。得到富马酸卢帕他定。
关物质检测方法如实施例1，有关物质检测图谱与图2所示相似。单杂不大于0.1％，总杂不大于0.1％。
富马酸卢帕他定含量99.96％
杂质A含量0.01％
实施例3的产物分析结果与实施例2的分析结果无明显差异。
实施例4
称取22g卢帕他定样品，加入100mL 2.0mol/L的盐酸溶液中，升温，搅拌溶清，冷却；称取40.7g富马酸二钾加入120mL纯化水中，搅拌溶清，加入60mL乙醇混匀；将富马酸二钾溶液加热到50-55℃，将卢帕他定溶液滴加入富马酸二钾溶液中搅拌反应1小时，固体逐渐析出，然后滴加氢氧化钾水溶液，至溶液pH值7-8左右(乙醇和水的体积浓度约为19.3％)，保温50-55℃搅拌反应3小时；冷却至20℃，析晶16小时。过滤，50-70℃烘干。得到富马酸卢帕他定。
关物质检测方法如实施例1，有关物质检测图谱与图2所示相似。单杂不大于0.1％，总杂不大于0.1％。
富马酸卢帕他定含量99.93％
杂质A含量0.03％
实施例4的产物分析结果与实施例2的分析结果无明显差异。
实施例5
称取22g卢帕他定样品，加入100mL 2.0mol/L的盐酸溶液中，升温，搅拌溶清，冷却；称取26g富马酸二钠加入120mL纯化水中，搅拌溶清，加入20mL乙醇混匀；将富马酸二钠溶液加热到50-55℃，将卢帕他定溶液滴加入富马酸二钠溶液中搅拌反应1小时，固体逐渐析出，然后滴加氢氧化钠水溶液，至溶液pH值7-8左右(乙醇和水的体积浓度约为7.4％)，保温50-55℃搅拌反应3小时；冷却至20℃，析晶16小时。过滤，50-70℃烘干。得到富马酸卢帕他定。
关物质检测方法如实施例1，有关物质检测图谱与图2所示相似。单杂不大于0.1％，总杂不大于0.1％。
富马酸卢帕他定含量99.95％
杂质A含量0.02％
实施例5的产物分析结果与实施例2的分析结果无明显差异。
实施例6
称取22g卢帕他定样品，加入100mL 2.0mol/L的盐酸溶液中，升温，搅拌溶清，冷却；称取26g富马酸二钠加入120mL纯化水中，搅拌溶清，加入30mL异丙醇混匀；将富马酸二钠溶液加热到50-55℃，将卢帕他定溶液滴加入富马酸二钠溶液中搅拌反应1小时，固体逐渐析出，然后滴加氢氧化钠水溶液，至溶液pH值7-8左右(异丙醇和水的体积浓度约为13.8％)，保温50-55℃搅拌反应3小时；冷却至20℃，析晶16小时。过滤，50-70℃烘干。得到富马酸卢帕他定。
关物质检测方法如实施例1，有关物质检测图谱与图2所示相似。单杂不大于0.1％，总杂不大于0.1％。
富马酸卢帕他定含量99.95％
杂质A含量0.03％
实施例6的产物分析结果与实施例2的分析结果无明显差异。

Claims (10)

1.一种富马酸卢帕他定B晶型，其特征在于，使用X-粉末衍射，以2θ角度表示的X-粉末衍射，在8.0±0.2,11.7±0.2,12.5±0.2,13.6±0.2,16.2±0.2,16.8±0.2,19.6±0.2,20.2±0.2,21.3±0.2,22.2±0.2,23.1±0.2,24.3±0.2,26.8±0.2,28.5±0.2,30.6±0.2,32.7±0.2,34.6±0.2度处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的富马酸卢帕他定B晶型，其特征在于，使用X-粉末衍射，以2θ角度表示的X-粉末衍射，在8.0,11.7,12.513.6,16.2,16.8,19.6,20.2,21.3,22.2,23.1,24.3,26.8,28.5,30.632.7,34.6度处具有特征峰。
3.如权利要求1-2任意一项所述的富马酸卢帕他定B晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)制备卢帕他定的酸盐溶液，如卢帕他定盐溶液或其游离碱溶液，其溶剂为水或与水混溶的有机溶剂的混合溶剂；
2)富马酸盐加入纯化水中，搅拌溶清，加入有机溶剂混匀；
3)将步骤2)溶液加热，将步骤1)溶液滴加入步骤2)溶液中，固体逐渐析出，然后滴加碱液，保温搅拌；
4)冷却，析晶。过滤，烘干得富马酸卢帕他定。
4.根据权利要求3所述的富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，
步骤1)中的酸盐溶液选自：盐酸溶液、氢溴酸溶液、硫酸溶液；
步骤1)中的有机溶剂与水的混合溶剂，其体积浓度范围为2-80％；步骤2)中的富马酸盐选自：富马酸二钠、富马酸二钾、富马酸二铵；步骤1)和2)中的有机溶剂选自：乙醇、异丙醇、甲醇、乙腈。
5.根据权利要求3所述的富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，步骤3)中的加热和保温温度范围为50-55℃；
步骤3)中的碱液选自：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾水溶液。
6.根据权利要求3所述的富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，在步骤3)中富马酸盐与卢帕他定酸盐的摩尔比为1：1.5-15。
7.根据权利要求3所述的富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，在步骤4)中的析晶温度范围为0-20℃。
8.根据权利要求3所述的富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中酸盐溶液是盐酸溶液；
所述步骤2)中的富马酸盐是富马酸二钠；
所述步骤1)和2)中的有机溶剂是乙醇。
9.根据权利要求3所述的富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的有机溶剂与水的混合溶剂，其体积浓度范围为10-25％；所述的步骤3)中的碱液是氢氧化钠水溶液。
10.根据权利要求3所述的富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中富马酸盐与卢帕他定酸盐的摩尔比为1：3-6。
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