RU2319698C2 - АЛЬФА-ФЕНИЛ ИЛИ ПИРИДИЛ-ЭТАНОЛАМИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ β3 АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ - Google Patents

АЛЬФА-ФЕНИЛ ИЛИ ПИРИДИЛ-ЭТАНОЛАМИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ β3 АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ Download PDF

Info

Publication number
RU2319698C2
RU2319698C2 RU2005101876/04A RU2005101876A RU2319698C2 RU 2319698 C2 RU2319698 C2 RU 2319698C2 RU 2005101876/04 A RU2005101876/04 A RU 2005101876/04A RU 2005101876 A RU2005101876 A RU 2005101876A RU 2319698 C2 RU2319698 C2 RU 2319698C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ethyl
amino
biphenyl
hydroxyethyl
chlorophenyl
Prior art date
Application number
RU2005101876/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005101876A (ru
Inventor
Коудзи ХАТТОРИ (JP)
Коудзи Хаттори
Ясуйо ТОМИСИТА (JP)
Ясуйо ТОМИСИТА
Масаси ИМАНИСИ (JP)
Масаси ИМАНИСИ
Original Assignee
Астеллас Фарма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AUPS3241A external-priority patent/AUPS324102A0/en
Priority claimed from AU2002953604A external-priority patent/AU2002953604A0/en
Application filed by Астеллас Фарма Инк. filed Critical Астеллас Фарма Инк.
Publication of RU2005101876A publication Critical patent/RU2005101876A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2319698C2 publication Critical patent/RU2319698C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/38—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/52—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/92—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the nitrogen atom of at least one of the amino groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулы [I]:
Figure 00000001
в которой значения радикалов указаны в описании, или к его фармацевтически приемлемой соли. Соединение формулы [I] настоящего изобретения и его фармацевтически приемлемая соль полезны для профилактического и/или терапевтического лечения поллакиурии или недержания мочи. Целью настоящего изобретения является получение фармацевтических композиций, обладающих агонистической активностью в отношении β3 адренергических рецепторов, содержащих в качестве активного ингредиента соединение формулы [I] или его фармацевтически приемлемую соль, для введения в организм человеку или животному в качестве профилактического и/или терапевтического лечения поллакиурии или недержания мочи. 5 н. и 5 з.п. ф-лы.

Description

Область изобретения
Изобретение относится к новым производным аминоспиртов и их солям, которые являются агонистами бета-3 ((β3) адренергических рецепторов и полезны в качестве лекарственного средства.
Предпосылки изобретения
Международная публикация № WO 90/06299, опубликованная 14 июня 1990, описывает производные фенилэтаноламинов, имеющие влияние на метаболизм, предпочтительно на снижение уровня сахара в крови и жира в организме, и международная публикация № WO 02/32897, опубликованная 25 апреля 2002, описывает производные альфа-арилэтаноламинов, полезные как агонисты β3 адренергических рецепторов.
Описание изобретения
Изобретение относится к новым производным аминоспиртов, которые являются агонистами β3 адренергических рецепторов, и их солям.
Более конкретно оно относится к новым производным аминоспиртов и их солям, которые имеют кишечно-симпатомиметическую, противоязвенную, антипанкреатитную, липолитическую активность, активность против недержания мочи, поллакиурии, диабета и ожирения, к способам их получения, к фармацевтической композиции, их содержащей, и к способу их применения в терапевтических целях при лечении и/или профилактике желудочно-кишечных расстройств, вызванных сокращениями гладких мышц у человека или животного.
Одна цель данного изобретения состоит в создании новых и полезных производных аминоспиртов и их солей, которые имеют кишечно-симпатомиметическую, противоязвенную, липолитическую активность, активность против недержания мочи, поллакиурии, диабета и ожирения.
Другой целью данного изобретения является предложение способов получения указанных производных аминоспиртов и их солей.
Дальнейшей целью данного изобретения является предоставление фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента указанные производные аминоспиртов и их соли.
Еще одной целью данного изобретения является предложение терапевтического способа лечения и/или профилактики вышеуказанных заболеваний у человека или животного с использованием указанных производных аминоспиртов и их солей.
Целевые производные аминоспиртов данного изобретения являются новыми и могут быть представлены соединением следующей формулы [I]:
Figure 00000003
где
Figure 00000004
X означает связь,
Figure 00000005
, -O-, -OCH2-, -CH2O-, -S- или
Figure 00000006
(где R7 означает водород или низший алкил),
Y означает связь, -О-(CH2)n- (где n равно 1, 2, 3 или 4), -(CH2)m- (где m равно 1, 2, 3 или 4),
Figure 00000007
Z означает циано, тетразолил, (бензилсульфонил)карбамоил, бензоилсульфамоил, формил, карбокси или защищенный карбокси,
R1 означат водород, низший алкил или галоген,
R2 означает водород или аминозащитную группу,
R3 означает водород или низший алкил,
R4 означает водород или низший алкил,
R5 и R8 каждый означает независимо водород, галоген, гидрокси, низший алкил, низший алкенил, низший алкокси, гидрокси(низший)алкокси, моно(или ди или три)галоген(низший)алкокси, низший алкокси(низший)алкокси, низший алкенилокси, цикло(низший)алкилокси, цикло(низший)алкил(низший)алкокси, бензилокси, фенокси, низший алкилтио, цикло(низший)алкилтио, низший алкилсульфонил, цикло(низший)алкилсульфонил, амино, моно(или ди)(низший)алкиламино, моно(или ди, или три)галоген(низший)алкил, циано, пиперидинил или фенил,
R6 означает водород, низший алкил или галоген,
R9 означает водород или низший алкил, и
i равно 1 или 2,
при условии, что
(1) когда X означает связь, -CH2-,
Figure 00000005
или
Figure 00000005
Figure 00000008
то R5 не является водородом, или
(2) если i равно 1, тогда
Figure 00000009
или его солю.
Согласно данному изобретению целевые соединения могут быть получены способами, представленными на следующих схемах.
Способ 1
Figure 00000010
или его соль
Figure 00000011
или его соль
Способ 2
Figure 00000012
или его соль
Figure 00000013
или его соль
Способ 3
Figure 00000014
или его соль или его соль
Figure 00000015
или его соль
Способ 4
Figure 00000016
или его соль или его соль
Figure 00000017
или его соль
Способ 5
Figure 00000018
или его соль или его соль
Figure 00000019
или его соль
Способ 6
Figure 00000020
или его соль
Figure 00000021
или его соль
Figure 00000022
или его соль
где
Figure 00000023
, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, и i являются такими, как определено выше,
Rа 2 означает аминозащитную группу,
R10 означает низший алкил, и
X1 и X2 каждый является уходящей группой.
Что касается исходных соединений [II], [III], [Ia], [IV], [V], [VI] и [VII], некоторые из них являются новыми и могут быть получены по методикам, описанным в приведенных ниже получениях и примерах или известным способом.
В приведенном выше и последующем подробном описании настоящего изобретения подходящие примеры различных определений, которые должны быть включены в объем изобретения, подробно поясняются далее.
Термин "низший" подразумевает группу, содержащую 1-6, предпочтительно 1-4, атома углерода, если не указано иное.
Подходящие "низший алкил" и фрагмент "низшего алкила" в терминах "моно(или ди)(низший)алкиламино" и "моно(или ди, или три)галоген(низший)алкил" могут включать линейный или разветвленный низший алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 1-метилпентил, трет-пентил, неопентил, гексил, изогексил и тому подобное.
Подходящий "низший алкокси" может включать метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси, трет-пентилокси, гексилокси и тому подобное, из которых предпочтителен метокси или этокси.
Подходящий фрагмент "цикло(низшего)алкил" в термине "цикло(низший)алкилокси" может включать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное, из которых предпочтителен циклогексил.
Подходящим "галогеном" может быть фтор, хлор, бром и йод, из которых предпочтителен хлор.
Подходящий "моно(или ди, или три)галоген(низший)алкил" может включать хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, бромметил, дибромметил, трибромметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1- или 2-хлорэтил, 1 или 2-бромэтил, 1- или 2-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2-дифторэтил и тому подобное.
Подходящий "защищенный карбокси" может включать этерифицированный карбокси, такой как низший алкоксикарбонил [например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.д.],
галоген(низший)алкоксикарбонил [например, (хлорметокси)карбонил, (2,2,2-трихлорэтокси)карбонил, (2,2,2-трифторэтокси)карбонил, (2-хлорпропокси)карбонил, (1-фтор-4-бромбутокси)карбонил, (4-хлорпентилокси)карбонил, (6-хлоргексилокси)карбонил и т.д.],
высший алкоксикарбонил [например, гептилоксикарбонил,
октилоксикарбонил, 2-этилгексилоксикарбонил, нонилоксикарбонил,
децилоксикарбонил, 3,7-диметилоктилоксикарбонил,
ундецилоксикарбонил, додецилоксикарбонил, тридецилоксикарбонил,
тетрадецилоксикарбонил, пентадецилоксикарбонил,
3-метил-10-этилдодецилоксикарбонил, гексадецилоксикарбонил,
гептадецилоксикарбонил, октадецилоксикарбонил,
нонадецилоксикарбонил, икозилоксикарбонил и т.д.],
арилоксикарбонил [например, феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и т.д.],
арил(низший)алкоксикарбонил, который может иметь один или более (предпочтительно 1-3) подходящих заместителей, таких как фенил(низший)алкоксикарбонил, который может иметь нитро или низший алкокси [например, бензилоксикарбонил,
фенетилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил,
п-метоксибензилоксикарбонил и т.д.],
и тому подобное,
из которых предпочтителен низший алкоксикарбонил и более предпочтительным является метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил.
Подходящая "уходящая группа" может включать гидрокси, реакционноспособную группу, получаемую из гидрокси, и тому подобное.
Подходящая "реакционноспособная группа, получаемая из гидрокси", может включать кислотный остаток и тому подобное.
Подходящий "кислотный остаток" может включать галоген (например, фтор, хлор, бром, йод), ацилокси (например, ацетокси, тозилокси, мезилокси, трифторметансульфонилокси и т.д.) и тому подобное.
Подходящий пример фрагмента "аминозащитной группы" может быть обычной аминозащитной группой, такой как замещенный или незамещенный низший алканоил [например, формил, ацетил, пропионил, трифторацетил и т.д.], фталоил, низший алкоксикарбонил [например, трет-бутоксикарбонил, трет-амилоксикарбонил и т.д.], замещенный или незамещенный аралкилоксикарбонил [например, бензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил и т.д.], замещенный или незамещенный аренсульфонил [например, бензолсульфонил, тозил и т.д.], нитрофенилсульфенил, ар(низший)алкил [например, тритил, бензил и т.д.], и тому подобное, из которых предпочтителен трет-бутоксикарбонил.
Подходящими солями целевого производного аминоспирта [I] являются фармацевтически приемлемые соли и включают обычные нетоксичные соли, такие как кислотно-аддитивные соли неорганической кислоты [например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.д.], кислотно-аддитивные соли органической кислоты [например, формиат, ацетат, трифторацетат, оксалат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и т.д.], соль щелочного металла [например, соль натрия, соль калия и т.д.] или им подобные.
Способы 1-6 получения целевых соединений настоящего изобретения подробно объясняются ниже.
Способ 1
Целевое соединение [I] или его соль могут быть получены взаимодействием соединения [II] с соединением [III] или его солью.
Подходящая соль соединения [III] может быть такой же, что и соли, приведенные в качестве примера для соединения [I].
Реакцию предпочтительно проводить в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла [например, карбонат натрия, карбонат калия и т.д.], карбонат щелочноземельного металла [например, карбонат магния, карбонат кальция и т.д.], гидрокарбонат щелочного металла [например, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.д.], три(низший)алкиламин [например, триметиламин, триэтиламин и т.д.], пиколин или им подобных.
Реакцию обычно проводят в традиционном растворителе, таком как спирт [например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол и т.д.], диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или в любой другой органический растворитель, который не оказывает на реакцию отрицательного влияния.
Температура реакции некритична, и реакцию можно проводить как при охлаждении, так и нагревании.
Способ 2
Целевое соединение [Ib] или его соль могут быть получены путем реакции элиминирования аминозащитной группы в соединении [Ia] или его соли.
Подходящие соли соединений [Ia] и [Ib] могут быть такими же, что и приведенные в примерах для соединения [I].
Данная реакция может быть осуществлена по аналогичной методике примера 11, приведенного ниже.
Способ 3
Целевое соединение [Ic] или его соль могут быть получены реакцией соединения [IV] или его соли с соединением [V] или его солью.
Подходящие соли соединений [Ic], [IV] и [V] могут быть такими же, что и приведенные в примерах для соединения [I].
Данная реакция может быть осуществлена по аналогичной методике примера 15, приведенного ниже.
Способ 4
Целевое соединение [Ic] или его соль могут быть получены реакцией соединения [IV] или его соли с соединением [VI] или его солью.
Подходящие соли соединения [Ic], [IV] и [VI] могут быть такими же, что и приведенные в примерах для соединения [I].
Данная реакция может быть осуществлена по аналогичной методике примера 9, приведенного ниже.
Способ 5
Целевое соединение [Id] или его соль могут быть получены реакцией соединения [VII] или его соли с соединением [V] или его солью.
Подходящие соли соединений [Id], [VII] и [V] могут быть такими же, что и приведенные в примерах для соединения [I].
Данная реакция может быть осуществлена по аналогичной методике примера 7, приведенного ниже.
Способ 6
Целевое соединение [Ig] или его соль могут быть получены при подвергании соединения [Ie] или его соли реакции деэтерификации с последующей реакцией элиминирования аминозащитной группы в соединении [If] или его соли.
Подходящие соли соединений [Ig], [Ie] и [If] могут быть такими же, что и приведенные в примерах для соединения [I].
Данная реакция может быть осуществлена по аналогичной методике примера 18, приведенного ниже.
Соединения, полученные приведенными выше способами, могут быть выделены и очищены обычным методом, таким как распыление (растирание), перекристаллизация, колоночная хроматография, переосаждение или тому подобное, и при необходимости, могут быть превращены обычным образом в желаемую соль.
Следует отметить, что соединение [I] и другие соединения могут включать один или более стереоизомеров из-за асимметричных атомов углерода, и все такие изомеры и их смесь входят в объем данного изобретения.
Далее следует отметить, что под влиянием света, кислот, оснований и подобного может происходить изомеризация или перегруппировка целевого соединения [I], и соединение, полученное в результате указанной изомеризации или перегруппировки, также входит в объем настоящего изобретения.
Следует также отметить, что сольватированная форма соединения [I] (например, гидрат и т.д.) и любая кристаллическая форма соединения [I] входят в объем настоящего изобретения.
Целевое соединение [I] или его соль обладают кишечно-симпатомиметической, противоязвенной активностью, активностью против панкреатита, липолитической активностью, активностью против недержания мочи и поллакиурии и полезны для лечения и/или профилактики желудочно-кишечных расстройств, вызванных сокращением гладких мышц у человека или животных, и более конкретно для лечения и/или профилактики спазма или гипермотильности в случае синдрома раздраженного кишечника, гастрита, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки, энтерита, холецистопатии, холангита, мочевого конкремента и подобного; для лечения и/или предупреждения язвы, такой как язва желудка и двенадцатиперстной кишки, пептической язвы, язвы, вызванной нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, или подобные; для лечения и/или профилактики боли при мочеиспускании или расстройстве сверхактивного мочевого пузыря, такого как поллакиурия, недержания мочи, неотложного недержания мочи или подобного в случае нервной поллакиурии, нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, никтурии, нестабильного мочевого пузыря, цистоспазма, хронического цистита, хронического простатита, гипертрофии предстательной железы или подобного; для лечения и/или профилактики панкреатита, ожирения, диабета, глюкозурии, гиперлипидемии, гипертензии, артериосклероза, глаукомы, меланхолии, депрессии или подобного; для лечения и/или профилактики заболеваний в результате резистентности к инсулину (например, гипертензии, гиперинсулинемии и т.д.); для лечения и/или профилактики нейрогенных воспалений и для снижения тяжести состояния и тому подобное.
Кроме того, известно, что агонисты β3 адренергических рецепторов снижают уровни триглицеридов и холестерина и повышают уровни липопротеинов высокой плотности у млекопитающих (Патент США № 5451677). Соответственно целевое соединение [I] полезно для лечения и/или профилактики таких состояний, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, и для снижения уровня липопротеинов высокой плотности, а также для лечения атеросклеротических и кардиоваскулярных заболеваний и родственных состояний.
Кроме того, целевое соединение [I] полезно для подавления родовой деятельности, предотвращения преждевременных родов и для лечения и профилактики дисменореи.
Чтобы показать полезность соединения [I] для профилактики и терапевтического лечения вышеуказанных заболеваний у человека или животных, в следующем фармацевтическом тесте было протестировано репрезентативное соединение [I].
Тест
Влияние на увеличение внутрипузырного давления, вызванного карбахолином у анестезированных собак
Испытуемые соединения
(1) гидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-фенил-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-3-метокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты,
(2) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-2,3-диметил-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты,
(3) дигидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-2-метил-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты,
(4) дигидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-3-метокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты.
Метод испытаний
Самок собак породы бигль массой 8,0-15,0 кг не кормили в течение 24 часов и поддерживали в состоянии анестезии галотаном. Катетер Фоли калибра 12F смазывали водорастворимым гелем, вставляли в отверстие уретры и продвигали приблизительно на 10 см, пока наконечник зонда не устанавливался хорошо внутри пузыря. Затем баллон надували 5 мл воздуха при комнатной температуре и часть катетера медленно удаляли, пока на шейке пузыря не почувствуется первое сопротивление. Мочу полностью выводили через катетер и вводили 30 мл биологического солевого раствора. Катетер соединяли с датчиком давления и внутрипузырное давление (ВПД) записывали непрерывно. Тестируемое соединение вводили внутривенно за 30 минут до введения карбохолина (1,8 мкг/кг). Процент ингибирования повышения ВПД тестируемым соединением рассчитывали путем деления ВПД-a (увеличение ВПД, вызванного карбохолином после введения испытываемого соединения) на ВПД-b (увеличение ВПД, вызванное карбохолином непосредственно перед введением тестируемого соединения).
Результаты теста
Обработка Процент ингибирования увеличения ВПД
Тестируемое соединение (1)
(0,032 мг/кг)		 93
Тестируемое соединение (2)
(0,032 мг/кг)		 91
Тестируемое соединение (3)
(0,032 мг/кг)		 86
Тестируемое соединение (4)
(0,032 мг/кг)		 96
Предпочтительными воплощениями целевого соединения [I] являются следующие:
Figure 00000024
X означает связь, -О-, -OCH2-, -S- или
Figure 00000006
(где R7 означает водород или низший алкил (более предпочтительно C1-C4алкил, наиболее предпочтительно метил)),
Y означает связь, -О-(CH2)n- (где n равно 1, 2, 3 или 4), -(CH2)m- (где m равно 1, 2, 3 или 4),
Figure 00000025
Z означает карбокси или низший алкоксикарбонил (более предпочтительно C1-C4алкоксикарбонил, наиболее предпочтительно метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил),
R1 означает водород или галоген (более предпочтительно хлор),
R2 означает водород,
R3 означает водород или низший алкил (более предпочтительно C1-C4алкил, наиболее предпочтительно метил),
R4 означает водород,
R5 означает галоген (более предпочтительно хлор), гидрокси, низший алкил (более предпочтительно C1-C6алкил, наиболее предпочтительно метил), низший алкокси (более предпочтительно C1-C6алкокси, наиболее предпочтительно метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси или пентилокси), гидрокси(низший)алкокси (более предпочтительно гидрокси(C1-C4)алкил, наиболее предпочтительно 2-гидроксиэтокси), моно(или ди, или три)галоген(низший)алкокси (более предпочтительно моно(или ди, или три)галоген(C1-C4)алкокси, наиболее предпочтительно 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 3-фторпропокси или 3,3,3-трифторпропокси), низший алкокси(низший)алкокси (более предпочтительно C1-C4алкокси(C2-C4)алкокси, наиболее предпочтительно 2-метоксиэтокси), низший алкенилокси (более предпочтительно C2-C4алкенил, наиболее предпочтительно аллилокси), цикло(низший)алкилокси (более предпочтительно цикло(C3-C6)алкилокси, наиболее предпочтительно циклогексилокси), фенокси или фенил,
R6 означает водород,
R8 означает водород или низший алкил (более предпочтительно C1-C4алкил, наиболее предпочтительно метил),
R9 означает водород или низший алкил (более предпочтительно C1-C4алкил, наиболее предпочтительно метил), и
i равно 1 или 2.
Более предпочтительными воплощениями целевого соединения [I] являются следующие:
Figure 00000026
X означает связь, -О-, -OCH2-, -S- или
Figure 00000006
(где R7 является водородом или низшим алкилом (более предпочтительно C1-C4алкилом, наиболее предпочтительно метилом)),
Y означает связь, -О-(CH2)n- (где n равно 1 или 2) или -(CH2)m- (где m равно 1 или 2),
Z означает карбокси или низший алкоксикарбонил (более предпочтительно C1-C4алкоксикарбонил, наиболее предпочтительно метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил),
R1 означает водород или галоген (более предпочтительно хлор),
R2 означает водород,
R3 означает водород или низший алкил (более предпочтительно C1-C4алкил, наиболее предпочтительно метил),
R4 означает водород,
R5 означает водород, галоген (более предпочтительно хлор), гидрокси, низший алкил (более предпочтительно C1-C6алкил, наиболее предпочтительно метил), или низший алкокси (более предпочтительно C1-C6алкокси, наиболее предпочтительно метокси),
R6 означает водород,
R8 означает водород или низший алкил (более предпочтительно C1-C4алкил, наиболее предпочтительно метил), и
i равно 1.
Далее более предпочтительными воплощениями соединения [I] являются следующие:
Figure 00000027
Figure 00000028
X означает связь,
Y означает связь,
Z означает карбокси или низший алкоксикарбонил (более предпочтительно C1-C4алкоксикарбонил, наиболее предпочтительно метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил),
R1 означает водород или галоген (более предпочтительно хлор),
R2 означает водород,
R3 означает водород или низший алкил (более предпочтительно C1-C4алкил, наиболее предпочтительно метил),
R4 означает водород,
R5 означает водород (более предпочтительно хлор), гидрокси, низший алкил (более предпочтительно C1-C4алкил, наиболее предпочтительно метил) или низший алкокси (более предпочтительно C1-C4алкокси, наиболее предпочтительно метокси или этокси),
R6 означает водород,
R8 означает водород или низший алкил (более предпочтительно C1-C4алкил, наиболее предпочтительно метил),
R9 означает водород или низший алкил (более предпочтительно C1-C4алкил, наиболее предпочтительно метил), и
i равно 1.
Следующие получения и примеры даны с целью иллюстрации данного изобретения.
Получение 1
К раствору N-бензил-2-(4-бромфенил)этанамина (13,5 г) в этаноле (270 мл) добавляли (2R)-2-(3-хлорфенил)оксиран (8,63 г) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 48 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли выпариванием и остаток подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат=9/1) с получением (1R)-2-[бензил[2-(4-бромфенил)этил]амино]-1-(3-хлорфенил)этанола (18,6 г) в виде бесцветного масла.
ЯМР (CDCl3, δ): 2,58 (1H, дд, J=10, 13 Гц), 2,68-2,89 (5H, м), 3,56 (1H, д, J=13 Гц), 3,92 (1H, д, J=13 Гц), 4,59 (1H, дд, J=3,4, 10 Гц), 6,97 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,21-7,40 (12H, м)
(+)ESI-МС (m/z): 444 и 446 (MH+)
Получение 2
К раствору (1R)-2-[бензил[2-(4-бромфенил)этил]амино]-1-(3-хлорфенил)этанола (18,5 г) в N,N-диметилформамиде (40 мл) последовательно добавляли имидазол (3,96 г) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (7,52 г) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь гасили добавлением воды (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл×1). Экстракт промывали водой (100 мл×2), рассолом (100 мл×1) и сушили над сульфатом магния. Фильтрация с последующим выпариванием давали бесцветное масло, которое подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат) с получением (2R)-N-бензил-N-[2-(4-бромфенил)этил]-2-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]-2-(3-хлорфенил)этанамина (21,0 г) в виде бесцветного масла.
ЯМР (CDCl3, δ): 0,15 (6H, с), 1,01 (9H, с), 2,72-2,82 (5H, м), 2,92 (1H, дд, J=5,9, 13 Гц), 3,75 (1H, д, J=13,7 Гц), 3,86 (1H, д, J=13,7 Гц), 4,71 (1H, т-подобный, J=6,2 Гц), 7,01 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,26-7,47 (9H, м), 7,48 (2H, д, J=8,3 Гц)
(+)ESI-МС (m/z): 558 и 560 (MH+)
Получение 3
К раствору трет-бутил[2-(4-бромфенил)этил][(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]карбамата (500 мг) в 1,2-диметоксиэтане (6 мл) добавляли 5-формил-2-тиофенбороновую кислоту (206 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (63 мг) и водный раствор карбоната натрия (2M, 1,0 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 7 часов в атмосфере азота. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=3/1) с получением трет-бутил[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил][2-[4-(5-формил-2-тиенил)фенил]этил]карбамата (187 мг).
(+)ESI-МС (m/z): 508 (M+Na)+
Получение 4
К суспензии трет-бутил[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил][2-(4-гидроксифенил)этил]карбамата (710 мг), 4-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]фенилбороновой кислоты (457 мг), триэтиламина (1,26 мл) и порошкообразных молекулярных сит 4Е (700 мг) в дихлорметане (18 мл) добавляли ацетат меди(II) (330 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов в атмосфере окружающей среды. Полученную взвесь отфильтровывали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1) с получением трет-бутил[2-[4-[4-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]фенокси]фенил]этил][(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]карбамата (600 мг).
(-)ESI-МС (m/z): 569 (M-H)-
Получение 5
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой получения 4:
(1) трет-бутил[2-[4-[[4-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]фенил]амино]фенил]этил][(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]карбамат
(+)ESI-МС (m/z): 597 (M+H)+;
(2) трет-бутил[2-[4-[[4-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]фенил](метил)амино]фенил]этил][(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]карбамат
(+)ESI-МС (m/z): 611 (M+H)+.
Получение 6
К раствору трет-бутил[2-(4-аминофенил)этил][(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]карбамата (1,75 г) и формальдегида (37% (мас./мас.) раствор в воде, 390 мкл) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,23 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов в атмосфере азота. Полученную смесь выливали в смесь 1н. гидроксида натрия и хлороформа, смесь перемешивали в течение 20 минут. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1) с получением трет-бутил[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил][2-[4-(метиламино)фенил]этил]карбамата (550 мг).
(+)ESI-МС (m/z): 405 (M+H)+
Получение 7
К суспензии 2-[4-[(4-метоксифенил)тио]фенил]этанамина (6,3 г) в метаноле (45 мл) и тетрагидрофуране (10 мл) добавляли этилтрифторацетат (2,89 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Смесь выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1) с получением 2,2,2-трифтор-N-[2-[4-[(4-метоксифенил)тио]фенил]этил]ацетамида (3,95 г).
(+)ESI-МС (m/z): 378 (M+Na)+
Получение 8
В атмосфере азота при 4°C к раствору 2,2,2-трифтор-N-[2-[4-[(4-метоксифенил)тио]фенил]этил]ацетамида (1,5 г) в дихлорметане (15 мл) добавляли 1M бромид бора в дихлорметане (10,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Смесь выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси дихлорметана и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. После разделения органический слой сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением 2,2,2-трифтор-N-[2-[4-[(4-гидроксифенил)тио]фенил]этил]ацетамида (1,42 г).
(+)ESI-МС (m/z): 364 (M+Na)+
Получение 9
К раствору 2,2,2-трифтор-N-[2-[4-[(4-гидроксифенил)тио]фенил]этил]ацетамида (480 мг) в метаноле (5,0 мл) добавляли 1н. раствор гидроксида натрия (2,8 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 часов. Смесь выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси дихлорметана (40 мл), 1н. раствора хлористоводородной кислоты (2,0 мл) и воды (15 мл). После разделения органический слой сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением 4-[[4-(2-аминоэтил)фенил]тио]фенола (300 мг).
(-)ESI-МС (m/z): 244 (M-H)-
Получение 10
4-[[4-(2-аминоэтил)фенил]тио]фенол (295 мг) и (2R)-2-(3-хлорфенил)оксиран (186 мг) в этаноле (3,5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. Смесь выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол=100/3) с получением 4-[[4-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенил]тио]фенола (155 мг).
(+)ESI-МС (m/z): 400 (M+H)+
Указанное выше целевое соединение защищали по иминогруппе обычным способом с получением трет-бутил[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил][2-[4-[(4-гидроксифенил)тио]фенил]этил]карбамата (200 мг).
(+)ESI-МС (m/z): 500 (M+H)+
Получение11
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой получения 10:
(1) (1R)-2-[[2-(4-бромфенил)этил]амино]-1-(3-хлорфенил)этанол
(+)ESI-МС (m/z): 354 (M+H)+
(2) трет-бутил[2-(4-бромфенил)этил][(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]карбамат
(+)ESI-МС (m/z): 454 (M+H)+
Пример 1
К раствору трет-бутил[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил][2-[4-(5-формил-2-тиенил)фенил]этил]карбамата (180 мг) в ацетонитриле (2 мл) и буферном растворе с pH 4 (дигидрофосфат натрия) (1 мл) добавляли 30%-ный раствор перекиси водорода (30 мкл) и 80%-ный хлорит натрия (67 мг) при температуре ниже 10°C. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением 5-[4-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенил]-2-тиофенкарбоновой кислоты (160 мг).
(-)ESI-МС (m/z): 500 (M-H)-
Пример 2
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой примера 4:
(1) гидрохлорид 5-[4-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенил]-2-тиофенкарбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,00-3,25 (6H, м), 4,95-4,99 (1H, м), 6,34 (1H, ушир.), 7,33-7,47 (6H, м), 7,55 (1Н, д, J=3,9 Гц), 7,70-7,81 (3H, м), 9,05 (1H, ушир.)
(-)ESI-МС (m/z): 400 (M-HCl-H)-
(2) гидрохлорид [4-[[4-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенил]амино]фенокси]уксусной кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,84-3,30 (6H, м), 4,39 (1H, ушир.), 4,59 (2H, с), 4,97-5,03 (1H, м), 6,37 (1H, ушир.), 6,80-7,07 (8H, м), 7,34-7,48 (4H, м), 8,85 (1H, ушир.), 9,11 (1H, ушир.)
(-)ESI-МС (m/z): 439 (M-HCl-H)-
(3) гидрохлорид [4-[[4-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенил](метил)амино]фенокси]уксусной кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,85-3,23 (6H, м), 3,17 (3H, с), 3,89-4,15 (1H, ушир.), 4,65 (2H, с), 4,98-5,02 (1H, м), 6,68-7,08 (8H, м), 7,34-7,46 (4H, м), 8,86 (1H, ушир.), 9,14 (1H, ушир.)
(-)ESI-МС (m/z): 453 (M-HCl-H)-
(4) гидрохлорид [4-[[4-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенил]тио]фенокси]уксусной кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,94-3,33 (6H, м), 4,70 (2H, с), 4,97-5,01 (1H, м), 6,34 (1H, ушир.), 6,96 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,02-7,23 (4H, м), 7,33-7,45 (6H, м), 8,97-9,18 (1Н, ушир.)
(-)ESI-МС (m/z): 456 (M-HCl-H)-
Пример 3
К раствору трет-бутил[2-[4-[4-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]фенокси]фенил]этил][(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]карбамата (370 мг) в тетрагидрофуране (4,0 мл) добавляли 1M тетрабутиламмонийфторид в тетрагидрофуране (1,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением фенольного продукта. К раствору продукта и карбоната калия (94 мг) в N,N-диметилформамиде (4,0 мл) добавляли трет-бутилбромацетат (133 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1) с получением трет-бутил[4-[4-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенокси]фенокси]ацетата (360 мг).
(-)ESI-МС (m/z): 597 (M-H)-
Пример 4
Раствор трет-бутил[4-[4-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенокси]фенокси]ацетата (305 мг) и 4н. гидрохлорида в 1,4-диоксане (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Получившуюся твердую фазу собирали фильтрованием и сушили с получением гидрохлорида [4-[4-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенокси]фенокси]уксусной кислоты (220 мг) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,95-3,33 (6H, м), 4,65 (2H, с), 4,99-5,04 (1H, м), 6,35 (1H, ушир.), 6,83-7,00 (6H, м), 7,23 (9H, д, J=8,5 Гц), 7,39-7,47 (4H, м), 8,98-9,12 (1H, ушир.)
(+)ESI-МС (m/z): 442 (M-HCl+H)+
Пример 5
К суспензии трет-бутил[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил][2-(4-гидроксифенил)этил]карбамата (550 мг), (4-метоксикарбонилфенил)бороновой кислоты (300 мг), триэтиламина (1,0 мл) и порошкообразных молекулярных сит 4Е (600 мг) в дихлорметане (8 мл) добавляли ацетат меди (II) (255 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов в атмосфере окружающей среды. Полученную взвесь отфильтровывали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1) с получением метил-4-[4-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенокси]бензоата (185 мг).
(+)ESI-МС (m/z): 526 (M+H)+
Пример 6
К раствору метил-4-[4-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенокси]бензоата (183 мг) в этаноле (1,2 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (0,6 мл) и смесь перемешивали при 40°C в течение 3 часов. Растворитель удаляли выпариванием, водный раствор подкисляли 1н. водным раствором гидрохлорида и экстрагировали этилацетатом (30 мл×2). Объединенные органические слои промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением продукта бензойной кислоты. К раствору продукта в тетрагидрофуране (2,0 мл) добавляли 4н. гидрохлорид в 1,4-диоксане (1,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Получившуюся твердую фазу собирали фильтрованием и сушили с получением гидрохлорида 4-[4-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенокси]бензойной кислоты (127 мг).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,00-3,28 (6H, м), 4,99-5,04 (1H, м), 6,35 (1H, ушир.), 6,97-7,12 (4H, м), 7,32-7,48 (6H, м), 7,90-7,98 (2H, м), 9,03-9,35 (1H, ушир.)
(-)ESI-МС (m/z): 410 (M-HCl-H)-
Пример 7
К раствору трет-бутил[2-(4-бромфенил)этил][(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]карбамата (400 мг) в 1,2-диметоксиэтане (6 мл) добавляли (4-метоксикарбонил-2-метилфенил)бороновую кислоту (171 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия (55 мг) и водный раствор карбоната натрия (2M, 0,92 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов в атмосфере азота. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1) с получением метил 4'-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-2-метил-1,1'-бифенил-4-карбоксилата (320 мг).
(+)ESI-МС (m/z): 524 (M+H)+
Пример 8
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой примера 6:
(1) гидрохлорид 5-хлор-6-[4-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенокси]никотиновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,04-3,32 (6H, м), 5,03-5,07 (1H, м), 5,14 (1H, ушир.), 7,18 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,33-7,48 (6H, м), 8,38 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,54 (1H, д, J=2,0 Гц), 9,00 (1H, ушир.), 9,35 (1Н, ушир.)
(-)ESI-МС (m/z): 445 (M-HCl-H)-
(2) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-2-метил-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,28 (1H, с), 3,01-3,27 (6H, м), 5,00-5,04 (1H, м), 6,36 (1H, ушир.), 7,28-7,48 (9H, м), 7,79-7,90 (2H, м), 9,02 (1H, ушир.)
(-)ESI-МС (m/z): 408 (M-HCl-H)-
Пример 9
К раствору трет-бутил[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил][2-(4-гидроксифенил)этил]карбамата (600 мг) и карбоната калия (254 мг) в диметилсульфоксиде (6,0 мл) добавляли метил-5,6-дихлор-3-пиридинкарбоксилат (347 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1) с получением метил-6-[4-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенокси]-5-хлорникотината (770 мг).
(+)ESI-МС (m/z): 561 (M+H)+
Пример 10
В атмосфере азота при 5°C к раствору трет-бутил[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил][2-(4-гидроксифенил)этил]карбамата (1,5 г), этил[3-(гидроксиметил)фенокси]ацетата (885 мг) и трифенилфосфина (1,1 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли диэтилазодикарбоксилат (0,66 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1) с получением этил[3-[[4-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенокси]метил]фенокси]ацетата (1,04 г).
(+)ESI-МС (m/z): 585 (M+H)+
Пример 11
К раствору этил[3-[[4-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенокси]метил]фенокси]ацетата (1,0 г) в тетрагидрофуране (5,0 мл) добавляли 4н. хлористый водород в диоксане (4,3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов и выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/хлороформ=1/20) с получением этил[3-[[4-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенокси]метил]фенокси]ацетата (632 мг).
(+)ESI-МС (m/z): 484 (M+H)+
Вышеприведенное целевое соединение подвергали гидролизу обычным образом с получением [3-[[4-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенокси]метил]фенокси]ацетата натрия (492 мг).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,56-2,73 (6H, м), 4,09 (2H, с), 4,58-4,64 (1H, м), 4,98 (2H, с), 6,72-6,77 (1Н, м), 6,85-6,91 (4H, м), 7,08 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,17-7,26 (4H, м), 7,38 (1H, с)
(-)ESI-МС (m/z): 454 (M-Na-H)-
Пример 12
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой примера 3:
(1) трет-бутил[4-[[4-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенил]амино]фенокси]ацетат
(+)ESI-МС (m/z): 597 (M+H)+
(2) трет-бутил[4-[[4-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенил](метил)амино]фенокси]ацетат
(+)ESI-МС (m/z): 611 (M+H)+
Пример 13
К раствору трет-бутил[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил][2-[4-[(4-гидроксифенил)тио]фенил]этил]карбамата (195 мг) и карбоната калия (59 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли трет-бутилбромацетат (84 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=3/1) с получением трет-бутил[4-[[4-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенил]тио]фенокси]ацетата (168 мг).
(+)ESI-МС (m/z): 636 (M+Na)+
Получение 12
К раствору 4-бром-2-фторбензоата (1,5 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли бис(пинаколято)дибор (1,8 г), комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен-палладий (II)дихлориддихлорметан (1:1) (263 мг) и ацетат калия (1,9 г) и смесь перемешивали при 100°C в течение 18 часов в атмосфере азота. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=5/1) с получением метил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (350 мг).
(+)ESI-МС (m/z): 303 (M+Na)+
Получение 13
К раствору метил-4-бром-2-метоксибензоата (2,0 г) в 1,4-диоксане (40 мл) добавляли бис(пинаколято)дибор (2,07 г), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (286 мг) и ацетат калия (2,4 г) и смесь перемешивали при 95°C в течение 10 часов в атмосфере азота. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=3/1) с получением метил 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (2,0 г).
(+)ESI-МС (m/z): 293 (M+H)+
Получение 14
К суспензии метил-2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (2,0 г) в ацетоне (70 мл) и воде (70 мл) добавляли ацетат аммония (1,11 г) и периодат натрия (3,08 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Растворитель выпаривали и остаток разбавляли этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением [3-метокси-4-(метоксикарбонил)фенил]бороновой кислоты (1,4 г).
(+)ESI-МС (m/z): 209 (M-H)+
Получение 15
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой примера 14.
(1) [3-фтор-4-(метоксикарбонил)фенил]бороновая кислота
(+)ESI-МС (m/z): 197 (M-H)-
(2) [2-хлор-4-(метоксикарбонил)фенил]бороновая кислота
(+)ESI-МС (m/z): 213 (M-H)-
(3) [4-(этоксикарбонил)-2-метоксифенил]бороновая кислота
(+)ESI-МС (m/z): 223 (M-H)-
Получение 16
К раствору этил-3-метокси-4-[[(трифторметил)сульфонил]окси]бензоата (1,52 г) в 1,4-диоксане (35 мл) добавляли бис(пинаколято)дибор (1,18 г), комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлориддихлорметан (1:1) (309 мг) и ацетат калия (1,36 г) и смесь перемешивали при 100°C в течение 10 часов в атмосфере азота. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=5/1) с получением этил-3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата (700 мг).
(+)ESI-МС (m/z): 293 (M+H)+
Получение 17
Следующее соединение получали аналогично методике получения 16:
Метил-3-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат
(+)ESI-МС (m/z): 297 (M+H)+
Получение 18
К раствору трет-бутил[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил][2-(4-гидроксифенил)этил]карбамата (5,0 г) и 2,6-лутидина (2,97 мл) в дихлорметане (75 мл) по каплям добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (2,36 мл) при -70°C в атмосфере азота, смесь перемешивали при -70°C в течение 30 минут. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и выпаривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1) с получением 4-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенилтрифторметансульфоната (6,6 г).
(+)ESI-МС (m/z): 546 (M+Na)+
Получение 19
К раствору метил-4-бром-2-метилбензоата (6,9 г) в 1,4-диоксане (150 мл) добавляли бис(пинаколято)дибор (8,03 г), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (1,69 г) и ацетат калия (8,87 г) и смесь перемешивали при 95°C в течение 2 часов в атмосфере азота. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали 1н. хлористоводородной кислотой и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали. К суспензии неочищенного продукта (11 г) в ацетоне (200 мл) и воде (200 мл) добавляли ацетат аммония (5,1 г) и периодат натрия (14,1 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Растворитель выпаривали и смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирали с диизопропиловым эфиром с получением [3-метил-4-(метоксикарбонил)фенил]бороновой кислоты (2,65 г).
(+)ESI-МС (m/z): 193 (M-H)+
Получение 20
К раствору 4-гидрокси-2,3-диметилбензальдегида (1,9 г) и пиридина (5,12 мл) в дихлорметане (40 мл) добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (2,34 мл) в атмосфере азота и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и выпаривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением 4-формил-2,3-диметилфенилтрифторметансульфоната (2,7 г).
(+)ESI-МС (m/z): 281 (M-H)-
Получение 21
К раствору 4-формил-2,3-диметилфенилтрифторметансульфоната (2,5 г) в 1,4-диоксане (50 мл) добавляли бис(пинаколято)дибор (2,47 г), комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлориддихлорметан (1:1) (1,09 г) и ацетат калия (2,61 г) и смесь перемешивали при 90°C в течение 5 часов в атмосфере азота. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали 1н. хлористоводородной кислотой и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали. К суспензии неочищенного продукта в ацетоне (80 мл) и воде (80 мл) добавляли ацетат аммония (1,4 г) и периодат натрия (3,95 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Растворитель выпаривали и смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1) с получением (4-формил-2,3-диметилфенил)бороновой кислоты (560 мг).
(+)ESI-МС (m/z): 177 (M-H)-
Получение 22
К раствору N-бензил-N-[2-(4-бромфенил)этил]карбамата (1,3 г) в 1,2-диметоксиэтане (20 мл) добавляли [4-(метоксикарбонил)-2-метилфенил]бороновую кислоту (792 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (360 мг) и водный раствор карбоната натрия (2M, 4,1 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов в атмосфере азота. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=3/1) с получением метил-4'-[2-[[(бензилокси)карбонил]амино]этил]-2-метил-1,1'-бифенил-4-карбоксилата(660 мг).
(+)ESI-МС (m/z): 426 (M+Na)+
Получение 23
К раствору 2,2,2-трифтор-N-[3-(4-иодфенил)пропил]ацетамида (2,5 г) в 1,2-диметоксиэтане (15 мл) добавляли [4-(метоксикарбонил)фенил]бороновую кислоту (1,51 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий (809 мг) и водный раствор карбоната натрия (2M, 7 мл) и смесь перемешивали при 75°C в течение 10 часов в атмосфере азота. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1) с получением метил-4'-[3-[(трифторацетил)амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоксилата (920 мг).
МС (m/z): 366 (M+H)
Получение 24
Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 23:
этил-4'-[2-[[(бензилокси)карбонил]амино]этил]-2-метокси-1,1'-бифенил-4-карбоксилат
МС (m/z): 434 (M+H)
Получение 25
Смесь метил-4'-[3-[(трифторацетил)амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоксилата (920 мг), 4н. гидрохлорида в этаноле (2 мл) и этанола (2 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. Смесь выпаривали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:1) с получением этил-4'-(3-аминопропил)-1,1'-бифенил-4-карбоксилата (200 мг) в виде бесцветной пены.
МС (m/z): 284 (M+H)
Получение 26
К раствору этил-(1R)-1-(6-хлоро-3-пиридил)-2-[[3-(4-иодфенил)пропил]амино]этанола (2,0 г) в тетрагидрофуране (3,5 мл) добавляли ди-трет-бутилбикарбонат (53 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1) с получением трет-бутил[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил][3-(4-иодфенил)пропил]карбамата (2,62 г).
МС (m/z): 517 (M+H)
Получение 27
К раствору 2,2,2-трифтор-N-[(1R)-2-(4-иодфенил)-1-метилэтил]ацетамида в диоксане (10 мл) добавляли 1н. гидроксид натрия (12 мл) и смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали с получением [(1R)-2-(4-иодфенил)-1-метилэтил]амина (2,34 г) в виде желтого масла.
МС (m/z): 262 (M+H)
Получение 28
Раствор [(1R)-2-(4-иодфенил)-1-метилэтил]амина (1,0 г) и 2-хлор-5-[(2R)-2-оксиранил]пиридина (298 мг) в этаноле (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. Смесь выпаривали в вакууме. К остатку добавляли ди-трет-бутилбикарбонат (418 мг) и тетрагидрофуран (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1) с получением трет-бутил[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил][(1R)-2-(4-иодфенил)-1-метилэтил]карбамата (700 мг).
МС (m/z): 517 (M+H)
Получение 29
Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 28:
трет-бутил[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил][2-(4-гидроксифенил)этил]карбамат
МС (m/z): 393 (M+H)
Получение 30
В атмосфере азота при -60°C к раствору трет-бутил[2-(4-гидроксифенил)этил][(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]карбамата (570 мг) и 2,6-лутидина (0,22 мл) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,28 мл) и смесь перемешивали при этой температуре в течение одного часа. Оставшуюся смесь выливали в водный аммиак, водную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно 1н. хлористоводородной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат =1:1) с получением 4-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]фенилтрифторметансульфоната (640 мг) в виде бесцветной пены.
МС (m/z): 491 (M+H)
Получение 31
Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 30:
4-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-гидрокси-2-(3-хлорфенил)этил]амино]пропил]фенилтрифторметансульфонат
МС (m/z): 538 (M+H)
Получение 32
К раствору 2,2,2-трифтор-N-[(1R)-1-метил-2-фенилэтил]ацетамида (3,75 г) в смеси уксусная кислота (32 мл) - вода (6,5 мл) - серная кислота (0,97 мл) добавляли йод (1,65 г) и дигидрат йодной кислоты (740 мг) при комнатной температуре и смесь нагревали до 60-80°C в течение 5 часов. После того, как смеси давали остыть до комнатной температуры, смесь распределяли между смесью гексан/этилацетат и водой. Органический слой отделяли, промывали последовательно водой, раствором сульфита натрия, водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток перекристаллизовывали из диизопропилового эфира (44 мл) с получением 2,2,2-трифтор-N-[(1R)-2-(4-иодфенил)-1-метилэтил]ацетамида (2,15 г) в виде бесцветных игл.
ЯМР (CDCl3, δ): 1,21 (3H, д, J=7 Гц), 2,74 (1Н, дд, J=14,7 Гц), 2,85 (1H, дд, J=14,6 Гц), 4,26 (1H, м), 6,04 (1H, ушир. с), 6,92 (2H, д, J=8 Гц), 7,65 (2H, д, J=8 Гц)
(+)ESI-МС (m/z): 380 (M+Na)+
Получение 33
Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 32:
2,2,2-трифтор-N-[3-(4-иодфенил)пропил]ацетамид
ЯМР (CDCl3, δ): 1,90 (2H, квинтет, J=7 Гц), 2,62 (2H, т, J=7 Гц), 3,38 (2H, кв, J=7 Гц), 6,26 (1H, ушир. с), 6,93 (2H, д, J=8 Гц), 7,62 (2H, д, J=8 Гц)
(+)ESI-МС (m/z): 380 (M+Na)+
Получение 34
К смеси гидрохлорида 3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (15,0 г), (1R)-2-амино-1-(3-хлорфенил)этанола (18,8 г) и 1-гидроксибензотриазола (14,6 г) в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (26,0 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали последовательно раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропанамида (11,61 г) в виде белого аморфного порошка.
МС (m/z): 320 (M+H)
Получение 35
К раствору N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-3-(4-гидроксифенил)пропанамида (11,61 г) в тетрагидрофуране (70 мл) добавляли комплекс боран-метилсульфид (10M, 11,9 мл) при 0°C и смесь нагревали до 80°C в течение одного часа. После остывания до комнатной температуры к смеси добавляли 2н. хлористоводородную кислоту (20 мл) при 0°C. Смесь нагревали до 80°C в течение одного часа. После остывания до комнатной температуры в смесь добавляли 1н. гидроксид натрия (40 мл) и ди-трет-бутилбикарбонат (8,72 г) и перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Смесь распределяли между смесью гексан/этилацетат и водой. Органический слой отделяли, промывали последовательно водой, раствором сульфита натрия, водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат) с получением трет-бутил[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил][3-(4-гидроксифенил)пропил]карбамата (11,36 г) в виде белого порошка.
МС (m/z): 406 (M+H)
Получение 36
Смесь метил-4'-[2-[[(бензилокси)карбонил]амино]этил]-2-метил-1,1'-бифенил-4-карбоксилата (650 мг), формиата аммония в (500 мг) и порошка палладия на угле (400 мг) в метаноле (10 мл) и воде (1,0 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали, выливали в воду и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали с получением метил-4'-(2-аминоэтил)-2-метил-1,1'-бифенил-4-карбоксилата (380 мг).
(+)ESI-МС (m/z): 270 (M+H)+
Получение 37
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой получения 36:
(1) этил-4'-(2-аминоэтил)-2-метокси-1,1'-бифенил-4-карбоксилат
МС (m/z): 300 (M+H)
(2) трет-бутил[2-(4-гидроксифенил)этил][(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]карбамат
МС (m/z): 359 (M+H)
Получение 38
Следующее соединение получали в соответствии с аналогичной методикой примера 14:
трет-бутил[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил][2-(4'-формил-2',3'-диметил-1,1'-бифенил-4-ил)этил]карбамат
(+)ESI-МС (m/z): 530 (M+Na)+
Пример 14
К раствору трет-бутил[2-(4-бромфенил)этил]-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]карбамата (365 мг) в 1,2-диметоксиэтане (6 мл) добавляли [4-(этоксикарбонил)-2-метоксифенил]бороновую кислоту (216 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (46 мг) и водный раствор карбоната натрия (2M, 0,85 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов в атмосфере азота. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1) с получением этил-4'-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-2-метокси-1,1'-бифенил-4-карбоксилата (222 мг).
МС (m/z): 554 (M+H)+
Пример 15
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой примера 14:
(1) гидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-3-метокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,14 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,8-3,8 (5H, м), 3,92 (3H, с), 5,0-5,3 (1H, м), 6,3-6,4 (1H, м), 7,2-7,8 (10H, м), 8,13 (1H, ушир. с), 8,85 (1Н, ушир. с), 9,42 (1H, ушир. с)
МС (m/z): 440 (M+H)
(2) гидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-2-метокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,17 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,8-3,8 (5H, м), 3,83 (3H, с), 5,0-5,2 (1H, м), 6,3-6,4 (1H, м), 7,2-7,8 (10H, м), 8,11 (1H, ушир. с), 8,86 (1H, ушир. с), 9,37 (1H, ушир. с)
МС (m/z): 440 (M+H)
(3) гидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-2-метил-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,17 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,28 (3H, с), 2,8-3,8 (5H, м), 5,0-5,3 (1H, м), 6,3-6,4 (1H, м), 7,2-7,6 (8H, м), 7,7-7,9 (2H, м), 8,11 (1H, ушир. с), 8,86 (1H, ушир. с), 9,39 (1H, ушир. с)
МС (m/z): 424 (M+H)
(4) гидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2S)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-3-метокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,16 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,8-3,8 (5H, м), 3,91 (3H, с), 5,0-5,3 (1H, м), 6,3-6,4 (1H, м), 7,2-7,8 (11H, м), 8,77 (1H, ушир. с), 9,13 (1H, ушир. с)
МС (m/z): 440 (M+H)
(5) гидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-фенил-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-3-метокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,15 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,8-3,8 (5H, м), 3,92 (3H, с), 5,0-5,2 (1H, м), 6,3-6,4 (1H, м), 7,2-7,6 (9H, м), 7,7-7,9 (3H, м), 8,81 (1H, ушир. с), 9,31 (1H, ушир. с)
МС (m/z): 406 (M+H)
(6) гидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-фенил-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-2-метил-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,17 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,28 (3H, с), 2,8-3,8 (5H, м), 5,0-5,2 (1H, м), 6,3-6,4 (1H, м), 7,2-7,6 (9H, м), 7,7-7,9 (3H, м), 8,81 (1H, ушир. с), 9,24 (1H, ушир. с)
МС (m/z): 390 (M+H)
(7) гидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2S)-2-фенил-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-2-метил-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,19 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,27 (3H, с), 2,8-3,8 (5H, м), 5,0-5,2 (1H, м), 6,2-6,3 (1H, м), 7,2-7,6 (9H, м), 7,7-7,9 (3H, м), 8,80 (1H, ушир. с), 9,35 (1H, ушир. с)
МС (m/z): 390 (M+H)
(8) гидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-3-изопропилокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,14 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,30 (6H, д, J=5,8 Гц), 2,8-3,8 (5H, м), 4,6-4,9 (1H, м), 5,0-5,3 (1H, м), 6,2-6,4 (1H, м), 7,2-7,8 (11H, м), 8,82 (1H, ушир. с), 9,24 (1H, ушир. с)
МС (m/z): 468 (M+H)
(9) гидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-фенил-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-3-изопропилокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,12 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,30 (6H, д, J=5,8 Гц), 2,8-3,8 (5H, м), 4,6-4,9 (1H, м), 5,0-5,3 (1H, м), 6,2-6,4 (1H, м), 7,2-7,8 (12H, м), 8,82 (1H, ушир. с)
МС (m/z): 434 (M+H)
(10) гидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-3-циклогексилокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,14 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,2-2,0 (10H, м), 2,8-3,8 (5H, м), 4,65 (1H, м), 5,0-5,2 (1H, м), 6,3-6,4 (1H, м), 7,2-7,9 (11H, м), 8,79 (1H, ушир. с), 9,10 (1H, ушир. с)
МС (m/z): 508 (M+H)
(11) гидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-фенил-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-3-циклогексилокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,14 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,2-2,0 (10H, м), 2,8-3,8 (5H, м), 4,65 (1H, м), 4,9-5,1 (1H, м), 6,23 (1H, м), 7,1-7,9 (12H, м)
МС (m/z): 474 (M+H)
(12) метил-4'-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-метокси-1,1'-бифенил-4-карбоксилат
(+)ESI-МС (m/z): 562 (M+Na)+
(13) метил-4'-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-2-хлор-1,1'-бифенил-4-карбоксилат
(+)ESI-МС (m/z): 544 (M+H)+
Пример 16
К раствору 4-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенилтрифторметансульфоната (300 мг) в 1,2-диметоксиэтане (5 мл) добавляли [3-фтор-4-(метоксикарбонил)фенил]бороновую кислоту (125 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (53 мг) и водный раствор карбоната натрия (2M, 0,6 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов в атмосфере азота. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=3/1) с получением метил-4'-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-фтор-1,1'-бифенил-4-карбоксилата (230 мг).
(+)ESI-МС (m/z): 528 (M+H)+
Пример 17
Следующее соединение получали в соответствии с аналогичной методикой примера 16:
метил-4'-[2-[(трет-бутоксикарбонил) [(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-метил-1,1'-бифенил-4-карбоксилат
(+)ESI-МС (m/z): 546 (M+Na)+
Пример 18
К раствору этил-4'-[2-[(трет-бутоксикарбонил)-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-2-метокси-1,1'-бифенил-4-карбоксилата (220 мг) в этаноле (2,0 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,2 мл) и смесь перемешивали при 40°C в течение 3 часов. Растворитель удаляли выпариванием, водный раствор подкисляли 1н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом (30 мл×2). Объединенные органические слои промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением продукта бензойной кислоты. К раствору продукта в тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляли 4н. хлористый водород в диоксане (1,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением гидрохлорида 4'-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-2-метокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты (83 мг).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,02-3,27 (6H, м), 3,82 (3H, с), 4,98-5,02 (1H, м), 6,35 (1H, ушир.), 7,30-7,64 (11H, м), 9,05 (1H, ушир.)
(-)ESI-МС (m/z): 424 (M-HCl-H)-
Пример 19
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой примера 18:
(1) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-метокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,01-3,34 (6H, м), 3,92 (3H, с), 5,02-5,06 (1H, м), 6,37 (1H, ушир.), 7,26-7,48 (9H, м), 7,74 (2H, д, J=7,9 Гц), 9,25 (1Н, ушир.)
(-)ESI-МС (m/z): 424 (M-HCl-H)-
(2) гидрохлорид 2-хлор-4'-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,01-3,34 (6H, м), 4,99-5,03 (1H, м), 6,36 (1H, ушир.), 7,37-7,55 (9H, м), 7,93-8,03 (2H, м), 9,10 (1H, ушир.)
(-)ESI-МС (m/z): 424 (M-HCl-H)-
(3) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-фтор-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,01-3,33 (6H, м), 4,98-5,03 (1H, м), 6,34 (1H, ушир.), 7,35-7,47 (6H, м), 7,61-7,98 (5H, м), 9,10 (1H, ушир.)
(-)ESI-МС (m/z): 412 (M-HCl-H)-
(4) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-метил-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,60 (3H, с), 3,01-3,34 (6H, м), 4,98-5,02 (1H, м), 6,34 (1H, ушир.), 7,36-7,60 (8H, м), 7,72 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,91 (1H, д, J=8,0 Гц), 9,25 (1H, ушир.)
(-)ESI-МС (m/z): 408 (M-HCl-H)-
Пример 20
К раствору трет-бутил[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил][2-(4'-формил-2',3'-диметил-1,1'-бифенил-4-ил)этил]карбамата в ацетонитриле (2,5 мл) и буферного раствора с pH 4 (дигидрофосфат натрия) (1,3 мл) добавляли 30%-ный раствор перекиси водорода (60 мкл) и 80%-ный хлорит натрия (128 мг) при температуре ниже 10°C. Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 1,5 часов. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением продукта бензойной кислоты. К раствору продукта в тетрагидрофуране (1,0 мл) добавляли 4н. гидрохлорид в диоксане (1,18 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением гидрохлорида 4'-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-2,3-диметил-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты (140 мг).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,14 (3H, с), 2,45 (3H, с), 3,00-3,34 (6H, м), 4,99-5,03 (1H, м), 6,34 (1H, ушир.), 7,07 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,05-7,59 (9H, м), 9,25 (1H, ушир.)
(-)ESI-МС (m/z): 422 (M-HCl-H)-
Пример 21
Раствор этил-4'-(3-аминопропил)-1,1'-бифенил-4-карбоксилата (200 мг) и 2-хлор-5-[(2R)-2-оксиранил]пиридина (71,5 мг) в этаноле (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. Смесь выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:1) с получением этил-4'-[3-[[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоксилата (96 мг) в виде бесцветной пены.
МС (m/z): 439 (M+H)
Пример 22
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой примера 21.
(1) метил-4'-[2-[[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-2-метил-1,1'-бифенил-4-карбоксилат
(+)ESI-МС (m/z): 425 (M+H)+
(2) этил-4'-[2-[[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-2-метокси-1,1'-бифенил-4-карбоксилат
МС (m/z): 454 (M+)
Пример 23
К раствору этил-4'-[3-[[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоксилата (96 мг) в тетрагидрофуране (3,5 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (53 мг), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем выпаривали. К остатку добавляли 1н. раствор гидроксида натрия (0,5 мл) и метанол (0,5 мл) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Остаток разбавляли этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1) с получением 4'-[3-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты (100 мг) в виде бесцветной пены.
МС (m/z): 512 (M+H)
Пример 24
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой примера 23.
(1) 4'-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-2-метил-1,1'-бифенил-4-карбоновая кислота
(+ESI)-МС (m/z): 509 (M-H)-
(2) 4'-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-2-метокси-1,1'-бифенил-4-карбоновая кислота
МС (m/z): 527 (M+H)
Пример 25
4'-[3-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновую кислоту (100 мг), формиат аммония (50 мг) и порошок палладия на углероде (30 мг) в метаноле (5 мл) и воде (1,0 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтровали, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали в вакууме. Смесь остатка подвергали хроматографии (хлороформ-метанол) на силикагеле с получением 4'-[3-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты (90 мг) в виде бесцветной пены.
МС (m/z): 477 (M+H)
Пример 26
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой примера 25:
(1) 4'-[2-[(трет-бутоксикарбонил)-[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-2-метил-1,1'-бифенил-4-карбоновая кислота
(+)ESI-МС (m/z): 475 (M-H)-
(2) 4'-[2-[(трет-бутоксикарбонил)-[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-2-метокси-1,1'-бифенил-4-карбоновая кислота
МС (m/z): 493 (M+H)
(3) 4'-[3-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-2-метокси-1,1'-бифенил-4-карбоновая кислота
МС (m/z): 507 (M+H)
(4) 4'-[(2R)-2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновая кислота
МС (m/z): 477 (M+H)
Пример 27
Раствор трет-бутил-4'-[3-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты (90 мг) и 4н хлористого водорода в диоксане (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением дигидрохлорида 4'-[3-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты (80 мг) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,90-3,90 (8H, м), 5,10-5,20 (1H, м), 7,35 (1H, д, J=8 Гц), 7,65-7,85 (6H, м), 8,05 (1H, д, J=8 Гц), 8,25 (1H, д, J=8 Гц), 8,70-8,85 (2H, м)
МС (m/z): 377 (M+H)
Пример 28
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой примера 27:
(1) дигидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-2-метил-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,10-3,80 (6H, м), 3,90 (3H, с), 5,10-5,20 (1H, м), 7,40-7,70 (7H, м), 7,8-7,90 (1H, м), 8,25 (1H, д, J=8 Гц), 8,70-8,85 (2H, м)
(-)ESI-МС (m/z): 375 (M-2HCl-H)-
(2) дигидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-2-метокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,10-3,80 (6H, м), 3,90 (3H, с), 5,10-5,20 (1H, м), 7,40-7,70 (7H, м), 7,80-7,90 (1H, м), 8,25 (1H, д, J=8 Гц), 8,70-8,85 (2H, м)
МС (m/z): 393 (M+H)
(3) дигидрохлорид 4'-[3-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-2-метокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,90-3,90 (8H, м), 3,95 (3H, с), 5,10-5,20 (1H, м), 7,35 (1H, д, J=8 Гц), 7,65-7,85 (6H, м), 8,05 (1H, д, J=8 Гц), 8,25 (1H, д, J=8 Гц), 8,70-8,85 (2H, м)
МС (m/z): 407 (M+H)
(4) дигидрохлорид 2-хлор-4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,10-3,80 (6H, м), 5,10-5,20 (1H, м), 7,40-7,70 (7H, м), 7,90-8,10 (2H, м), 8,70-8,85 (2H, м)
МС (m/z): 397 (M+H)
(5) дигидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,70 (3H, д, J=6 Гц), 3,30-3,90 (6H, м), 5,10-5,20 (1H, м), 7,40-7,70 (7H, м), 7,80-7,90 (1H, м), 8,25 (1H, д, J=8 Гц), 8,70-8,85 (2H, м)
МС (m/z): 377 (M+H)
(6) гидрохлорид 4'-[3-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-2-метил-l,I'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,00-2,15 (2H, м), 2,30 (3H, с), 2,60-3,30 (6H, м), 5,00-5,10 (1H, м), 7,20-7,60 (9H, м), 7,75-7,90 (2H, м)
МС (m/z): 424 (M+H)
Пример 29
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой примера 23:
(1) этил-4'-[3-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-2-метокси-1,1'-фебинил-4-карбоксилат
МС (m/z): 569 (M+H)
(2) метил-4'-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-2-хлор-1,1'-бифенил-4-карбоксилат
МС (m/z): 512 (M+H)
(3) метил-4'-[(2R)-2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоксилат
МС (m/z): 524 (M+H)
(4) метил-4'-[3-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-2-метил-1,1'-бифенил-4-карбоксилат
МС (m/z): 538 (M+H)
(5) дигидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-3-метокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,14 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,8-3,8 (5H, м), 3,92 (3H, с), 5,1-5,3 (1H, м), 7,2-7,5 (4H, м), 7,7-7,9 (4H, м), 8,2-8,4 (1H, м), 8,8-9,0 (2H, м), 9,36 (1H, ушир. с)
МС (m/z): 407 (M+H)
(6) дигидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-2-метокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,14 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,8-3,8 (5H, м), 3,83 (3H, с), 5,1-5,3 (1H, м), 7,2-7,8 (7H, м), 7,8-8,0 (1H, м), 8,2-8,5 (1H, м), 8,7-9,0 (2H, м), 9,02 (1H, ушир. с), 9,36 (1H, ушир. с)
МС (m/z): 407 (M+H)
(7) дигидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-2-метил-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,19 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,48 (3H, с), 2,8-3,8 (5H, м), 5,1-5,3 (1H, м), 7,2-7,5 (5H, м), 7,8-8,0 (3H, м), 8,37 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,78 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,87 (1H, с), 9,04 (1H, ушир. с), 9,35 (1H, ушир. с)
МС (m/z): 391 (M+H)
(8) дигидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-3-метил-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,19 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,60 (3H, с), 2,8-3,8 (5H, м), 5,1-5,3 (1H, м), 7,2-8,0 (8H, м), 8,37 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,79 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,87 (1H, с), 9,05 (1H, ушир. с), 9,35 (1H, ушир. с)
МС (m/z): 391 (M+H)
(9) дигидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-3-изопропилокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,19 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,31 (6H, д, J=6,0 Гц), 2,8-3,8 (5H, м), 4,6-4,9 (1H, м), 5,1-5,3 (1H, м), 7,2-7,5 (4H, м), 7,6-8,0 (4H, м), 8,37 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,80 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,88 (1H, с), 9,02 (1H, ушир. с), 9,35 (1H, ушир. с)
МС (m/z): 435 (M+H)
(10) дигидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2S)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,19 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,8-3,8 (5H, м), 5,1-5,3 (1H, м), 7,2-8,1 (8H, м), 8,57 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,81 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,90 (1H, с), 9,10 (1H, ушир. с), 9,56 (1H, ушир. с)
МС (m/z): 357 (M-H)
(11) дигидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2S)-2-гидрокси-2-(6-хлор-3-пиридил)этил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,17 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,8-3,8 (5H, м), 5,1-5,3 (1H, м), 7,39 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,58 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,6-8,2 (7H, м), 8,48 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,86 (1H, ушир. с), 9,22 (1H, ушир. с)
МС (m/z): 409 (M-H)
(12) дигидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(6-хлор-3-пиридил)этил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты дигидрохлорид
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,16 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,8-3,8 (5H, м), 5,1-5,3 (1H, м), 7,38 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,58 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,6-8,2 (7H, м), 8,49 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,86 (1H, ушир. с), 9,45 (1H, ушир. с)
МС (m/z): 409 (M-H)
(13) дигидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-3-циклогексилокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,15 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,2-2,0 (10H, м), 2,7-3,8 (5H, м), 4,65 (1Н, м), 5,31 (1H, м), 7,2-7,5 (5H, м), 7,6-7,8 (2H, м), 7,9-8,0 (1H, м), 8,45 (1H, м), 8,82 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,90 (1H, с), 9,07 (1H, ушир. с), 9,43 (1H, ушир. с)
МС (m/z): 475 (M+H)
Пример 30
К раствору этил-4'-[3-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-2-метокси-1,1'-бифенил-4-карбоксилата в этаноле (5,0 мл) добавляли 1н. гидроксид натрия (1,0 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли этилацетатом и 1н. хлористоводородной кислотой. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=1/1) с получением 4'-[3-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-2-метокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты (100 мг).
МС (m/z): 541 (M+H)
Пример 31
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой примера 30:
(1) 4'-[2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-2-хлор-1,1'-бифенил-4-карбоновая кислота
МС (m/z): 497 (M+H)
(2) 4'-[(2R)-2-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновая кислота
МС (m/z): 511 (M+H)
(3) 4'-[3-[(трет-бутоксикарбонил)[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновая кислота
МС (m/z): 524 (M+H)
Получение 39
Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 34:
N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-3-(3-гидроксифенил)пропанамид
МС (m/z): 320 (M+H)
Получение 40
Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 35.
трет-бутил-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-N-[3-(3-гидроксифенил)пропил]карбамат
МС (m/z): 405 (M+H)
Получение 41
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой получения 30:
(1) трет-бутил-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-N-[3-[3-[[(трифторметил)сульфонил]окси]фенил]пропил]карбамат
МС (m/z): 537 (M+H)
(2) 4-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(5-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенилтрифторметансульфонат
МС (m/z): 525 (M+H)
(3) метил-4-[[(трифторметил)сульфонил]окси]-1-нафтоат
МС (m/z): 358 (M+Na)
(4) метил-[4-[[(трифторметил)сульфонил]окси]фенил]ацетат
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,63 (3H, с), 3,90 (2H, с), 7,46 (4H, с)
(5) метил-[3-[[(трифторметил)сульфонил]окси]фенил]ацетат
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,63 (3H, с), 3,83 (2H, с), 7,30-7,60 (4H, м)
(6) 5-гидрокси-1-нафтилтрифторметансульфонат
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 6,80 (2H, д, J=8 Гц), 7,20 (2H, т, J=8 Гц), 7,50 (2H, д, J=8 Гц)
(7) этил-5-[[(трифторметил)сульфонил]окси]-1-нафтоат
(8) 4-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]фенилтрифторметансульфонат
МС (m/z): 490 (M+H)
(9) метил-4-(бензилокси)-2-[[(трифторметил)сульфонил]окси]бензоат
МС (m/z): 413 (M+Na)
(10) метил-5-[[(трифторметил)сульфонил]окси]-1,1'-бифенил-2-карбоксилат
МС (m/z): 383 (M+Na)
Получение 42
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой получения 21:
(1) 4-[2-[[(2R)-2-(5,6-дихлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенол
МС (m/z): 327 (M+H)
(2) 4-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]фенол
МС (m/z): 258 (M+H)
Получение 43
К раствору 4-[2-[[(2R)-2-(5,6-дихлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенола (850 мг) в уксусной кислоте (15 мл) и воде (1,0 мл) добавляли тетраметиламмонийбромид (5,2 мг) и цинковую пыль (509 мг) и смесь перемешивали при 50°C в течение 10 часов в атмосфере азота. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1) с получением 4-[2-[[(2R)-2-(5-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенола (500 мг) в виде бесцветного масла.
МС (m/z): 292 (M+H)
Получение 44
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой получения 26:
(1) трет-бутил-N-[(2R)-2-(5-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]-N-[2-(4-гидроксифенил)этил]карбамат
МС (m/z): 393 (M+H)
(2) трет-бутил-N-[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-N-[2-(4-гидроксифенил)этил]карбамат
МС (m/z): 358 (M+H)
Получение 45
К раствору бензамида (1,42 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли гидрид натрия (611 мг) и 4-бромбензолсульфонилхлорид (3,0 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1) с получением N-бензоил-4-бромобензолсульфонамида (2,1 г) в виде бесцветного порошка.
ЯМР (CDCl3, δ): 7,20-8,10 (8H, м)
Получение 46
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой получения 12:
(1) 2-фенокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегид
МС (m/z): 325 (M+H)
(2) N-бензоил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид
МС (m/z): 386 (M-H)
(3) метил-2-изобутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат
МС (m/z): 319 (M+H)
(4) метил-2-изопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат
МС (m/z): 327 (M+Na)
(5) метил-2-пропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат
МС (m/z): 327 (M+Na)
(6) бензил-(1R)-1-метил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этилкарбамат
МС (m/z): 396 (M+H)
Получение 47
Следующее соединение получали в соответствии с аналогичной методикой примера 1:
4-метокси-1-нафтойная кислота
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 7,00 (1H, д, J=6 Гц), 7,50-7,70 (2H, м), 8,20-8,30 (2H, м), 9,00 (1H, д, J=8 Гц)
Получение 48
В атмосфере азота в 4-метокси-1-нафтойную кислоту (4,33 г) в дихлорметане (45 мл) по каплям добавляли трибромид бора (1M в дихлорметане, 63 мл) при 0°C, смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Полученную смесь выливали в ледяную воду и осадок собирали фильтрованием. Осадок на фильтре добавляли к смеси воды и этилацетата и затем доводили до pH 9 1н. гидроксидом натрия. После разделения органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали в вакууме до получения 4-гидрокси-1-нафтойной кислоты (2,19 г) в виде бесцветного порошка.
МС (m/z): 187 (M-H)
Получение 49
К раствору 4-гидрокси-1-нафтойной кислоты (2,18 г) в метаноле (15 мл) добавляли серную кислоту (1,0 мл) и смесь перемешивали при 70°C в течение 3 часов. Раствор разбавляли водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и промывали рассолом. Экстракт сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали этилацетатом и гексаном колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил-4-гидрокси-1-нафтоата (1,64 г) в виде белого твердого вещества.
МС (m/z): 239 (M+Na)
Получение 50
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой получения 16:
(1) метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-нафтоат
МС (m/z): 313 (M+H)
(2) метил-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]ацетат
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,66 (12H, с), 3,60 (3H, с), 3,70 (2H, с), 7,20 (2H, д, J=8 Гц), 7,60 (2H, д, J=8 Гц)
(3) метил-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]ацетат
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,60 (3H, с), 3,82 (2H, с), 7,20-7,60 (6H, м)
(4) метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,1'-бифенил-2-карбоксилат
МС (m/z): 361 (M+Na)
Получение 51
К раствору 4-бром-2-фторбензальдегида (5,0 г) в диметилсульфоксиде (40 мл) добавляли фенол (2,78 г) и карбонат калия (4,08 г) и смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Раствор разбавляли водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и промывали рассолом. Экстракт сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали этилацетатом и гексаном колоночной хроматографией на силикагеле с получением 4-бромо-2-фенокси-1-бензальдегида (7,3 г) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (CDCl3, δ): 6,90-7,60 (7H, м), 7,80 (1H, д, J=8 Гц), 10,48 (1H, с)
Получение 52
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой получения 14:
(1) 4-(2-метокси-2-охоэтил)фенилбороновая кислота
МС (m/z): 193 (M-H)
(2) 3-(2-метокси-2-охоэтил)фенилбороновая кислота
МС (m/z): 194 (M+H)
(3) 4-[(2R)-2-[[(бензилокси)карбонил]амино]пропил]фенилбороновая кислота
МС (m/z): 312 (M-H)
(4) 4-[2-[N-бензил-N-(трет-бутоксикарбонил)амино]этил]фенилбороновая кислота
(-)ESI-МС m/z: 354 (M-H)-
Получение 53
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой получения 23:
(1) метил-[4'-[(2R)-2-[[(бензилокси)карбонил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-ил]ацетат
МС (m/z): 418 (M+H)
(2) этил-5-[4-[(2R)-2-[[(бензилокси)карбонил]амино]пропил]фенил]-1-нафтоат
МС (m/z): 490 (M+Na)
(3) метил-5-(бензилокси)-1,1'-бифенил-2-карбоксилат
МС (m/z): 341 (M+Na)
Получение 54
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой получения 36:
(1) метил[4'-[(2R)-2-аминопропил]-1,1'-бифенил-4-ил]ацетат
МС (m/z): 284 (M+H)
(2) этил-5-[4-[(2R)-2-аминопропил]фенил]-1-нафтоат
МС (m/z): 356 (M+Na)
(3) метил-5-гидрокси-1,1'-бифенил-2-карбоксилат
МС (m/z): 251 (M+Na)
Получение 55
К смеси 5-гидрокси-1-нафтилтрифторметансульфоната (8,0 г) в N,N-диметилформамиде (35 мл) и этаноле (5,0 мл) добавляли 1,3-бис(дифенилфосфин)пропан (621 мг), ацетат палладия(II) (3,7 мг) и триэтиламин (1,35 г) и смесь перемешивали при 100°C в течение одного часа в атмосфере моноксида углерода. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=5/1) с получением этил-5-гидрокси-1-нафтоата (1,7 г) в виде бесцветного масла.
МС (m/z): 239 (M+Na)
Получение 56
К раствору 4-бром-2-фторбензойной кислоты (2,0 г) в тетрагидрофуране (15 мл) по каплям добавляли 2M изобутилмагнийбромид в диэтиловом эфире (13,5 мл) при охлаждении на льду, смесь перемешивали при 0°C в течение одного часа. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали. К раствору остатка в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли метилиодид (1,14 г) и карбонат калия (1,89 г) и смесь перемешивали при 20°C в течение 3 часов. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1) с получением метил-4-бром-2-изобутилбензоата (1,5 г) в виде бесцветного масла.
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 0,80 (6H, д, J=8 Гц), 1,80-2,00 (1H, м), 2,80 (2H, д, J=8 Гц), 3,80 (3H, с), 7,40-7,80 (3H, м)
Получение 57
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой получения 56:
(1) метил-4-бром-2-изопропилбензоат
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,20 (6H, д, J=7 Гц), 3,50-3,60 (1H, м), 3,83 (1H, с), 7,50-7,70 (3H, м)
МС (m/z): 516 (M+H)
(2) метил-4-бром-2-пропилбензоат
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 0,85 (3H, т, J=7 Гц), 1,40-1,70 (2H, м), 2,80-3,00 (2H, м), 3,82 (3H, с), 7,60-7,70 (3H, м)
Получение 58
Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 28.
трет-бутил-N-((2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил)-N-[(1R)-2-(4-иодфенил)-1-метилэтил]карбамат
МС (m/z): 482 (M+H)
Получение 59
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой получения 13.
(1) трет-бутил-N-бензил-N-[2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этил]карбамат
(+)ESI-МС m/z: 460 (M+Na)+
(2) 2-(1-пиперидинил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегид
(+)ESI-МС m/z: 581 (M+Na)+
Получение 60
К раствору 2-(3-метоксифенил)этанамина (5,6 г) в дихлорметане (50 мл) добавляли 1M трибромид бора в дихлорметане (75 мл). Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 часов и выпаривали в вакууме. К остатку добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и тетрагидрофуран (150 мл). Значение pH смеси сохраняли на уровне от 7 до 8 с помощью 1н. водного раствора гидроксида натрия. К смеси добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (8,08 г) в тетрагидрофуране (10 мл) и перемешивали при 20°C в течение одного часа. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали с получением трет-бутил-2-(3-гидроксифенил)этилкарбамата (8,2 г).
(+)ESI-МС m/z: 260 (M+Na)+
Получение 61
К раствору трет-бутил-2-(3-гидроксифенил)этилкарбамата (730 мг) и карбоната калия (893 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли метил-4-бром-(3-бромметил)бензоат (1,52 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1) с получением метил-4-бромо-3-[[3-[2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил]фенокси]метил]бензоата (970 мг).
(+)ESI-МС m/z: 464 (M+H)+
Получение 62
К раствору метил-4-бромо-3-[[3-[2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил]фенокси]метил]бензоата (410 мг) в N,N-диметилацетамиде (4,0 мл) добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (124 мг) и ацетат натрия (362 мг) и смесь перемешивали при 130°C в течение 1,5 часов в атмосфере азота. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=3/1) с получением метил-3-[2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил]-6H-бензо[c]хромен-8-карбоксилата (190 мг).
(+)ESI-МС m/z: 406 (M+Na)+
Получение 63
Следующие соединения получали аналогично методике примера 7.
(1) этил-6-[4-[2-[N-бензил-N-(трет-бутоксикарбонил)амино]этил]фенил]никотинат
(+)ESI-МС m/z: 461 (M+H)+
(2) метил-4'-[2-[N-бензил-N-(трет-бутоксикарбонил)амино]этил]-2,6-диметил-1,1'-бифенил-4-карбоксилат
(+)ESI-МС m/z: 474 (M+H)+
Получение 64
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой примера 27.
(1) метил-3-(2-аминоэтил)-6H-бензо[c]хромен-8-карбоксилат
(+)ESI-МС m/z: 284 (M+H)+
(2) гидрохлорид этил-6-[4-[2-(бензиламино)этил]фенил]никотината
(+)ESI-МС m/z: 361 (M+H)+
Получение 65
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой получения 16.
(1) 3-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенилтрифторметансульфонат
(+)ESI-МС m/z: 546 (M+Na)+
(2) 4-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-2-метоксифенилтрифторметансульфонат
(+)ESI-МС m/z: 576 (M+Na)+
(3) 4-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-2-хлорфенилтрифторметансульфонат
(+)ESI-МС m/z: 581 (M+Na)+
Получение 66
Следующее соединение получали в соответствии с аналогичной методикой примера 5.
метил-4'-[2-(бензиламино)этил]-2,6-диметил-1,1'-бифенил-4-карбоксилат
(+)ESI-МС m/z: 374 (M+H)+
Получение 67
К смеси гидрохлорида 3-хлор-4-гидроксифенилуксусной кислоты (2,96 г), (1R)-2-амино-l-(3-хлорфенил)этанола (3,0 г) и 1-гидроксибензотриазола (2,14 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (2,46 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали последовательно раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением амидного продукта. К раствору продукта в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли 2M комплекс боран-диметилсульфид в тетрагидрофуране (23 мл) при комнатной температуре и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. К смеси по каплям добавляли 6н. хлористоводородную кислоту (29,5 мл) при температуре ниже 10°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционную смесь добавляли порциями 3н. водный раствор гидроксида натрия (58 мл) при температуре ниже 10°C и ди-трет-бутилдикарбонат (3,46 г) при комнатной температуре. Значение pH поддерживали на уровне 7-8, используя 1н. водный раствор гидроксида натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1) с получением трет-бутил-N-[2-(3-хлор-4-гидроксифенил)этил]-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]карбамата (7,0 г).
(+)ESI-МС m/z: 448 (M+Na)+
Получение 68
Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 67.
трет-бутил-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-N-[2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)этил]карбамат
(+)ESI-МС m/z: 444 (M+Na)+
Получение 69
Смесь 4-бром-2-фторбензальдегида (3,0 г), пиперидина (2,93 мл) и карбоната калия (5,11 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) перемешивали при 100°C в течение 12 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида аммония и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=9/1) с получением 4-бром-2-(1-пиперидинил)бензальдегида (3,5 г).
(+ESI)-МС m/z: 268 (M+H)+
Получение 70
Следующее соединение получали в соответствии с аналогичной методикой примера 23:
трет-бутил-N-бензил-N-[2-(4-бромфенил)этил]карбамат
(+)ESI-МС m/z: 390 (M+H)+
Пример 32
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой примера 7:
(1) гидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-3-пропокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,05 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,35 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,6-1,9 (2H, м), 2,8-3,8 (5H, м), 4,11 (2H, т, J=7,4 Гц), 5,0-5,3 (1H, м), 6,3-6,4 (1H, м), 7,2-7,8 (11H, м), 8,55 (1H, ушир. с), 9,19 (1H, ушир. с)
МС m/z: 468 (M+H)
(2) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-гидрокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,8-3,0 (6H, м), 4,8-5,0 (1H, м), 6,33 (1H, м), 7,0-7,9 (11H, м)
МС m/z: 411 (M+H)
(3) гидрохлорид 3-гидрокси-4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,12 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,6-3,2 (5H, м), 4,9-5,1 (1H, м), 6,23 (1H, м), 7,2-7,9 (l1H, м), 8,77 (1H, ушир. с), 9,03 (1H, ушир. с)
МС m/z: 392 (M+H)
(4) гидрохлорид 3-этокси-4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,15 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,6-3,2 (5H, м), 4,21 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,9-5,1 (1H, м), 6,23 (1H, м), 7,2-7,7 (11H, м)
МС m/z: 418 (M-H)
(5) гидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-3-пропокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,03 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,12 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,74 (2H, м), 2,6-3,2 (5H, м), 4,11 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,9-5,1 (1H, м), 6,23 (1H, м), 7,2-7,7 (11H, м)
МС m/z: 434 (M+H)
(6) гидрохлорид 3-бутокси-4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 0,94 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,12 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,3-1,8 (4H, м), 2,6-3,2 (5H, м), 4,15 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,9-5,1 (1H, м), 6,23 (1H, м), 7,2-7,7 (11H, м)
МС m/z: 448 (M+H)
(7) гидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-3-(пентилокси)-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 0,89 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,13 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,2-1,8 (6H, м), 2,6-3,2 (5H, м), 4,14 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,9-5,1 (1H, м), 6,23 (1H, м), 7,2-7,7 (11H, м)
МС m/z: 462 (M+H)
(8) гидрохлорид 3-(гептилокси)-4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 0,86 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,1-1,8 (10H, м), 2,6-3,2 (5H, м), 4,14 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,9-5,1 (1H, м), 6,23 (1H, м), 7,2-7,7 (11H, м)
МС m/z: 490 (M+H)
(9) гидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-3-изобутокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,03 (6H, т, J=6,2 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,8-2,2 (1H, м), 2,6-3,2 (5H, м), 3,93 (2H, д, J=6,2 Гц), 4,9-5,1 (1H, м), 6,23 (1H, м), 7,2-7,7 (11H, м)
МС m/z: 448 (M+H)
(10) гидрохлорид 3-(аллилокси)-4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,16 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,6-3,2 (5H, м), 4,77 (2H, м), 4,9-5,1 (1H, м), 5,27 (1H, дд, J=1,8, 10,6 Гц), 5,40 (1H, дд, J=1,8, 17,2 Гц), 5,9-6,2 (1H, м), 6,23 (1H, м), 7,2-7,7 (l1H, м)
МС m/z: 432 (M+H)
(11) гидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-3-[(2-метил-2-пропенил)окси]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,16 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,69 (3H, с), 2,6-3,2 (5H, м), 4,77 (2H, м), 4,65 (2H, с), 4,9-5,1 (1H, м), 4,9-5,2 (2H, м), 6,23 (1H, м), 7,2-7,7 (11H, м)
МС m/z: 446 (M+H)
(12) гидрохлорид 3-(2-фторэтокси)-4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,16 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,6-3,2 (5H, м), 4,3-4,8 (4H, м), 4,9-5,1 (1H, м), 6,23 (1H, м), 7,2-7,7 (11H, м)
МС m/z: 438 (M+H)
(13) гидрохлорид 3-(2,2-дифторэтокси)-4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,13 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,6-3,2 (5H, м), 4,3-4,7 (2H, м), 4,9-5,1 (1H, м), 6,0-6,5 (2H, м), 7,2-7,7 (11H, м)
МС m/z: 456 (M+H)
(14) гидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,13 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,6-3,2 (5H, м), 4,7-5,1 (3H, м), 6,24 (1H, м), 7,2-7,7 (l1H, м)
МС m/z: 472 (M-H)
(15) гидрохлорид 3-(2-гидроксиэтокси)-4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,13 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,6-3,2 (5H, м), 3,8 (2H, м), 4,15 (2H, м), 4,9-5,1 (1H, м), 6,24 (1H, м), 7,2-7,7 (11H, м)
МС m/z: 434 (M-H)
(16) гидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-3-(2-метоксиэтокси)-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,12 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,6-3,2 (5H, м), 3,33 (3H, с), 3,70 (2H, м), 4,29 (2H, м), 4,9-5,1 (1H, м), 6,22 (1H, м), 7,2-7,7 (11H, м)
МС m/z: 450 (M+H)
(17) гидрохлорид 3-(3-фторпропокси)-4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,13 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,0-2,4 (2H, м) 2,6-3,2 (5H, м), 4,25 (2H, т, J=6,0 Гц), 4,56 (1H, т, J=5,8 Гц), 4,83 (1H, т, J=6,0 Гц), 4,9-5,1 (1H, м), 6,24 (1H, м), 7,2-7,7 (11H, м)
МС m/z: 452 (M+H)
(18) гидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-3-(3,3,3-трифторпропокси)-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,13 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,6-3,2 (7H, м), 4,39 (2H, т, J=6,0 Гц), 4,9-5,1 (1H, м), 6,24 (1H, м) 7,2-7,7 (11Н, м)
МС m/z: 488 (M+H)
(19) гидрохлорид 3-(циклопропилокси)-4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,13 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,6-3,2 (5H, м), 4,9-5,1 (2H, м), 6,24 (1H, м), 7,2-7,7 (l1H, м)
МС m/z: 432 (M+H)
(20) гидрохлорид 3-(циклобутилокси)-4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,13 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,2-2,4 (6H, м), 2,6-3,2 (5H, м), 4,9-5,1 (2H, м), 6,24 (1H, м), 7,2-7,7 (11H, м)
МС m/z: 446 (M+H)
(21) гидрохлорид 3-(циклопентилокси)-4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,13 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,2-2,0 (8H, м), 2,6-3,2 (5H, м), 4,9-5,1 (2H, м), 6,24 (1H, м), 7,2-7,7 (11H, м)
МС m/z: 460 (M+H)
(22) гидрохлорид 3-(циклопропилметокси)-4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 0,2-0,7 (2H, м), 0,9-1,3 (6H, м), 2,6-3,2 (5H, м), 4,03 (2H, д, J=6,6 Гц), 4,9-5,1 (1H, м), 6,24 (1H, м), 7,2-7,7 (11H, м)
МС m/z: 446 (M+H)
(23) гидрохлорид 3-(циклогексилметокси)-4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,0-1,9 (14H, м), 2,6-3,2 (5H, м), 3,93 (2H, д, J=6,6 Гц), 4,9-5,1 (1H, м), 6,24 (1H, м) 7,2-1,7 (11Н, м)
МС m/z: 488 (M+H)
(24) 4'-[2-[[(2R)-2-фенил-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-нитрил
МС m/z: 457 (M+H)
(25) гидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-3-фенокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,13 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,6-3,2 (5H, м), 4,9-5,1 (1H, м), 6,24 (1H, м), 6,8-7,9 (16H, м)
МС m/z: 468 (M+H)
(26) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-3-метокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,8-3,3 (6H, м), 4,9-5,1 (1H, м), 6,22 (1H, м), 7,2-7,8 (12H, м)
МС m/z: 392 (M+H)
(27) гидрохлорид 3-этокси-4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,35 (3H, т, J=6,8 Гц), 2,8-3,3 (6H, м), 4,20 (2H, кв, J=6,8 Гц), 4,9-5,1 (1H, м), 6,22 (1H, м), 7,2-7,8 (12H, м)
МС m/z: 406 (M+H)
(28) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-3-пропокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,01 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,6-1,9 (2H, м), 2,9-3,4 (6H, м), 4,11 (2H, кв, J=6,8 Гц), 4,9-5,1 (1H, м), 6,22 (1H, м), 7,2-7,8 (12H, м)
МС m/z: 420 (M+H)
(29) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-3-изопропокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,31 (6H, т, J=6,8 Гц), 2,9-3,4 (6H, м), 4,7-4,9 (1H, м), 4,9-5,1 (1H, м), 6,22 (1H, м), 7,2-7,8 (12H, м)
МС m/z: 420 (M+H)
(30) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-3-изобутокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,02 (6H, т, J=6,8 Гц), 1,9-2,1 (1H, м), 2,9-3,4 (6H, м), 3,92 (2H, д, J=6,8 Гц), 4,9-5,1 (1H, м), 6,22 (1H, м), 7,2-7,8 (12H, м)
МС m/z: 434 (M+H)
(31) гидрохлорид 3-(аллилокси)-4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,9-3,4 (6H, м), 3,92 (2H, д, J=6,8 Гц), 4,72 (2H, м), 5,2-5,7 (2H, м), 4,9-5,1 (1H, м), 6,0-6,2 (1H, м), 6,22 (1H, м), 7,2-7,8 (12H, м)
МС m/z: 418 (M+H)
(32) гидрохлорид 3-(2-фторэтокси)-4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,9-3,4 (6H, м), 4,3-4,7 (3H, м), 4,8-4,9 (1H, м), 4,9-5,1 (1H, м), 6,22 (1H, м), 7,2-7,8 (12H, м)
МС m/z: 424 (M+H)
(33) гидрохлорид 3-(3-фторпропокси)-4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,9-2,3 (2H, м), 2,9-3,4 (6H, м), 4,25 (2H, т, J=6,0 Гц), 4,56 (1H, т, J=5,9 Гц), 4,80 (1H, т, J=5,8 Гц), 4,9-5,1 (1H, м), 6,22 (1H, м) 7,2-7,8 (12H, м)
МС m/z: 438 (M+H)
(34) гидрохлорид 3-(циклопропилокси)-4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,9-3,4 (6H, м), 4,9-5,1 (1H, м), 6,22 (1H, м), 7,2-7,8 (12H, м)
МС m/z: 392 (M+H)
(35) гидрохлорид 3-(циклогексилокси)-4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,2-2,0 (10H, м), 2,9-3,4 (6H, м), 4,64 (1H, м), 4,9-5,1 (1H, м), 6,22 (1H, м), 7,2-7,8 (12H, м)
МС m/z: 460 (M+H)
(36) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-3-фенокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,9-3,4 (6H, м), 4,9-5,1 (1H, м), 6,22 (1H, м), 6,9-8,0 (17H, м)
МС m/z: 454 (M+H)
(37) гидрохлорид 3-(бензилокси)-4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,9-3,4 (6H, м), 4,9-5,1 (1H, м), 5,33 (2H, м), 6,22 (1H, м), 7,2-7,8 (17H, м)
МС m/z: 468 (M+H)
(38) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,9-3,4 (6H, м), 4,3-5,1 (2H, м), 6,22 (1H, м), 7,2-7,8 (12H, м)
МС m/z: 460 (M+H)
(39) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-2-метил-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,28 (3H, с), 2,9-3,4 (6H, м), 4,9-5,1 (1H, м), 5,33 (2H, м), 6,22 (1H, м), 7,2-7,8 (12H, м)
МС m/z: 476 (M+H)
(40) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-пропокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,01 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,5-1,9 (2H, м), 2,9-3,4 (6H, м), 4,11 (2H, кв, J=7,4 Гц), 4,9-5,1 (1H, м), 6,22 (1H, м), 7,1-7,8 (11H, м)
МС m/z: 438 (M+H)
(41) гидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-3-пропокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 0,99 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,10 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,5-1,9 (2H, м), 2,7-3,4 (5H, м), 4,03 (2H, кв, J=7,4 Гц), 4,9-5,1 (1H, м), 6,22 (1H, м), 7,1-7,8 (11H, м)
МС m/z: 450 (M-H)
(42) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-изопропокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,31 (6H, д, J=6,0 Гц), 2,9-3,4 (6H, м), 4,81 (1H, м), 4,9-5,1 (1H, м), 6,22 (1H, м), 7,1-7,8 (11H, м)
МС m/z: 438 (M+H)
(43) гидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-3-изопропокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,10 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,31 (6H, д, J=6,0 Гц), 2,7-3,4 (5H, м), 4,82 (1H, м), 4,9-5,1 (1H, м), 6,22 (1H, м), 7,1-7,8 (11H, м)
МС m/z: 450 (M-H)
(44) гидрохлорид 3-(циклогексилокси)-4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,13 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,2-2,0 (10H, м), 2,7-3,4 (5H, м), 4,65 (1H, м), 4,9-5,1 (1H, м), 6,22 (1Н, м), 7,1-7,8 (11H, м)
МС m/z: 490 (M-H)
(45) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-пропокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,01 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,5-1,9 (2H, м), 2,9-3,4 (6H, м), 4,10 (2H, кв, J=7,4 Гц), 4,9-5,1 (1H, м), 6,28 (1H, м), 7,1-7,8 (11H, м)
МС m/z: 438 (M+H)
(46) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-изопропокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,29 (6H, д, J=6,0 Гц), 2,9-3,4 (6H, м), 4,84 (1H, м), 4,9-5,1 (1H, м), 6,30 (1H, м), 7,1-7,8 (11H, м)
МС m/z: 454 (M+H)
(47) гидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-3-пропокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,00 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,12 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,5-1,9 (2H, м), 2,7-3,4 (5H, м), 4,03 (2H, кв, J=7,4 Гц), 4,9-5,1 (1H, м), 6,32 (1H, м), 7,1-7,8 (11H, м)
МС m/z: 468 (M-H)
(48) гидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-3-изопропокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,09 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,29 (6H, д, J=6,0 Гц), 2,7-3,4 (5H, м), 4,82 (1H/ m), 4,9-5,1 (1H, м), 6,32 (1H, м), 7,1-7,8 (11H, м)
МС m/z: 468 (M-H)
(49) дигидрохлорид 3-этокси-4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,19 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,7-3,4 (5H, м), 4,23 (2H, кв, J=7,0 Гц), 5,1-5,3 (1H, м), 6,32 (1H, м), 7,2-7,9 (8H, м), 8,25 (1H, д, J=8 Гц), 8,7-8,9 (2H, м), 8,94 (1H, м), 9,20 (1H, м)
МС m/z: 421 (M+H)
(50) гидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-3-пропокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,01 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,19 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,5-1,9 (2H, м), 2,7-3,4 (5H, м), 4,04 (2H, кв, J=7,4 Гц), 5,1-5,3 (1H, м), 6,32 (1H, м), 7,2-7,9 (8H, м), 8,25 (1H, д, J=8 Гц), 8,7-8,9 (2H, м), 8,94 (1H, м), 9,20 (1H, м)
МС m/z: 435 (M+H)
(51) дигидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-3-изобутокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,01 (6H, т, J=6,8 Гц), 1,17 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,9-2,1 (1H, м), 2,7-3,4 (5H, м), 3,93 (2H, д, J=6,4 Гц), 5,2-5,4 (1H, м), 7,2-7,9 (8H, м), 8,4 (1H, д, J=8 Гц), 8,7-8,9 (2H, м), 9,09 (1H, м), 9,42 (1H, м)
МС m/z: 449 (M+H)
(52) дигидрохлорид N-[[4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-ил]карбонил]-1-фенилметансульфонамида
МС m/z: 528 (M-H)
(53) дигидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-3-пропокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,01 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,12 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,7-1,9 (2H, м), 2,7-3,4 (5H, м), 4,11 (2H, кв, J=7,4 Гц), 4,9-5,3 (1H, м), 7,2-7,8 (10H, м), 8,56 (1H, с)
МС m/z: 469 (M+H)
(54) дигидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-3-изопропокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,29 (6H, д, J=6,0 Гц), 2,9-3,4 (6H, м), 4,84 (1H, м), 4,9-5,1 (1H, м), 7,2-7,5 (4H, м), 7,6-7,9 (4H, м), 8,2-8,5 (1H, м), 8,7-8,9 (2H, м), 9,0-9,4 (2H, м)
МС m/z: 421 (M+H)
(55) дигидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-3-пропокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,01 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,5-1,9 (2H, м), 3,0-3,4 (6H, м), 4,11 (2H, кв, J=7,4 Гц), 5,0-5,3 (1H, м), 7,2-7,5 (4H, м), 7,6-7,9 (4H, м), 8,3-8,5 (1H, м), 8,7-8,9 (2H, м), 9,0-9,4 (2H, м)
МС m/z: 421 (M+H)
(56)дигидрохлорид 3-(циклогексилокси)-4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,0-2,0 (10H, м), 2,9-3,4 (6H, м), 4,65 (1H, м), 5,0-5,3 (1H, м), 7,2-7,5 (4H, м), 7,6-8,0 (4H, м), 8,4-8,6 (1H, м), 8,7-8,9 (2H, м), 9,0-9,4 (2H, м)
МС m/z: 461 (M-H)
(57) дигидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-пропокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,01 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,6-1,9 (2H, м), 3,0-3,4 (6H, м), 4,11 (2H, кв, J=7,4 Гц), 5,0-5,3 (1H, м), 7,1-7,9 (9H, м), 8,46 (1H, с)
МС m/z: 453 (M-H)
(58) гидрохлорид 3-бутил-4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 0,90 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,0-1,8 (9H, м) 2,8-3,8 (5H, м), 5,0-5,3 (1H, м), 6,3-6,4 (1H, м), 7,2-7,8 (11H, м)
МС m/z: 432 (M+H)
(59) гидрохлорид 3-(3-бутенил)-4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
МС m/z: 430 (M+H)
(60) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]-2-метилпропил]-3-изопропокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
МС m/z: 482 (M+H)
(61) гидрохлорид 4'-[3-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-3-изопропокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
МС m/z: 434 (M+H)
(62) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-изопропокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,31 (6H, д, J=6,0 Гц), 2,8-3,0 (6H, м), 4,79 (1H, кв, J=6,0 Гц), 4,8-5,0 (1H, м), 6,33 (1H, м), 7,0-7,9 (11H, м)
МС m/z: 454 (M+H)
(63) этил-4'-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-3-карбоксилат
(+)ESI-МС m/z: 524 (M+H)+
(64) метил-3'-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоксилат
(+)ESI-МС m/z: 510 (M+H)+
(65) метил-4'-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-2-фтор-1,1'-бифенил-4-карбоксилат
(+)ESI-МС m/z: 550 (M+Na)+
(66) метил-4'-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-хлор-1,1'-бифенил-4-карбоксилат
(+)ESI-МС m/z: 566 (M+Na)+
(67) метил-4'-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-2'-метокси-1,1'-бифенил-4-карбоксилат
(+)ESI-МС m/z: 540 (M+H)+
(68) метил-4'-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-2'-хлор-1,1'-бифенил-4-карбоксилат
(+)ESI-МС m/z: 544 (M+H)+
(69) трет-бутил-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-N-[2-[4'-формил-3'-(1-пиперидинил)-1,1'-бифенил-4-ил]этил]карбамат
(+ESI)-МС m/z: 563 (M+H)+
(70) метил-4'-[3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоксилат
МС (m/z): 524 (M+H)
(71) этил-4'-[3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R}-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-3-карбоксилат
МС (m/z): 538 (M+H)
(72) метил-4'-[3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-3-фтор-1,1'-бифенил-4-карбоксилат
МС (m/z): 542 (M+H)
(73) метил-4'-[3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-3-метокси-1,1'-бифенил-4-карбоксилат
МС (m/z): 554 (M+H)
(74) метил-4'-[3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-3-хлор-1,1'-бифенил-4-карбоксилат
МС (m/z): 558 (M+H)
(75) метил-4'-[3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-3-метил-1,1'-бифенил-4-карбоксилат
МС (m/z): 538 (M+H)
(76) метил-3'-[3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоксилат
МС (m/z): 523 (M+H)
(77) этил-3'-[3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил}-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-3-карбоксилат
МС (m/z): 538 (M+H)
(78) метил-4'-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(5-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоксилат
МС (m/z): 511 (M+H)
(79) трет-бутил-N-[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]-N-[(1R)-2-(4'-формил-3'-фенокси-1,1'-бифенил-4-ил)-1-метилэтил]карбамат
МС (m/z): 587 (M+H)
(80) трет-бутил-N-[2-(4'-формил-3'-фенокси-1,1'-бифенил-4-ил)этил]-N-[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]карбамат
МС (m/z): 539 (M+H)
(81) метил-[4'-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-ил]ацетат
МС (m/z): 524 (M+H)
(82) метил-[4'-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-3-ил]ацетат
МС (m/z): 524 (M+H)
(83) метил-4-[4-[(2R)-2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]фенил]-1-нафтоат
МС (m/z): 575 (M+H)
(84) трет-бутил-N-[(1R)-2-[4'-[(бензоиламино)сульфонил]-1,1'-бифенил-4-ил]-1-метилэтил]-N-[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]карбамат
МС (m/z): 650 (M+H)
(85) трет-бутил-N-[2-[4'-формил-3'-(1-пиперидинил)-1,1'-бифенил-4-ил]этил]-N-[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]карбамат
МС (m/z): 529 (M+H)
(86) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-(2-метоксиэтокси)-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
МС (m/z): 470 (M+H)
(87) гидрохлорид 3-(2-этоксиэтокси)-4'-[2-[[(2R)-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
МС (m/z): 484 (M+H)
(88) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-пропил-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
МС (m/z): 438 (M+H)
(89) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-пропокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
МС (m/z): 454 (M+H)
(90) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-3-(2-метоксиэтокси)-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,8-3,0 (6H, м), 3,32 (3H, с), 3,70 (2H, м), 4,29 (2H, м), 4,8-5,0 (1H, м), 6,33 (1H, м), 7,0-7,9 (12H, м)
МС m/z: 436 (M+H)
(91) гидрохлорид 3-(2-этоксиэтокси)-4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
МС m/z: 450 (M+H)
(92) дигидрохлорид 3-[2-(диметиламино)этокси]-4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,12 (3H, д, J=6,5 Гц), 2,8-3,6 (7H, м), 2,88 (6H, с), 4,58 (2H, м), 4,8-5,0 (1H, м), 6,33 (1H, м), 7,0-7,9 (12H, м)
МС m/z: 462 (M+H)
(93) гидрохлорид 4'-[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-3-изопропокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 0,98 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,31 (6H, д, J=6,0 Гц), 2,8-3,5 (5H, м), 4,79 (1H, кв, J=6,0 Гц), 5,0-5,2 (1H, м), 6,0 (1H, м), 6,7-7,9 (11H, м)
МС m/z: 450 (M+H)
Пример 33
К смеси 4'-[2-[[(2R)-2-фенил-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-нитрила (100 мг) в ДМФА (N,N-диметилформамид) (10 мл) добавляли азид натрия (30 мг) и хлорид аммония (30 мг), перемешивали при 120°C в течение 12 часов. Полученную смесь выливали в смесь этилацетата и воды и органический слой промывали рассолом. После того, как растворитель выпарили при пониженном давлении, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соответствующего тетразола. Полученный тетразол разбавляли 6н. хлористым водородом в 1,4-диоксане (10 мл) и смесь оставляли при комнатной температуре на 4 часа. Смесь выпаривали при пониженном давлении и полученное твердое вещество промывали эфиром с получением гидрохлорида (1R)-2-[[(1R)-l-метил-2-[4'-(1H-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]этил]амино]-1-фенилэтанола (25 мг).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,14 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,6-3,2 (5H, м), 3,93 (2H, д, J=6,6 Гц), 4,9-5,1 (1H, м), 6,24 (1H, м), 7,2-7,5 (7H, м), 7,77 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,94 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,15 (2H, д, J=8,0 Гц)
МС m/z: 400 (M+H)
Пример 34
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой примера 30:
(1) 4'-[3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновая кислота
МС (m/z): 510 (M+H)
(2) 4'-[3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-3-карбоновая кислота
МС (m/z): 510 (M+H)
(3) 4'-[3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-3-фтор-1,1'-бифенил-4-карбоновая кислота
МС (m/z): 528 (M+H)
(4) 4'-[3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-3-метокси-1,1'-бифенил-4-карбоновая кислота
МС (m/z): 540 (M+H)
(5) 4'-[3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-3-хлор-1,1'-бифенил-4-карбоновая кислота
МС (m/z): 544 (M+H)
(6) 4'-[3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-3-метил-1,1'-бифенил-4-карбоновая кислота
МС (m/z): 524 (M+H)
(7) 3'-[3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновая кислота
МС (m/z): 523 (M+H)
(8) 3'-[3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-3-карбоновая кислота
МС (m/z): 510 (M+H)
(9) [4'-[(2R)-2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-ил]уксусная кислота
МС (m/z): 524 (M+H)
(10) 4'-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(5-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоновая кислота
МС (m/z): 497 (M+H)
(11) [4'-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-ил]уксусная кислота
МС (m/z): 510 (M+H)
(12) 4-[4-[N-(2R)-2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]фенил]-1-нафтойная кислота
МС (m/z): 561 (M+H)
Пример 35
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой примера 27.
(1) гидрохлорид 4'-[3-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,70-2,10 (2H, м), 2,60-3,40 (6H, м), 4,90-5,10 (1H, м), 7,40-7,60 (6H, м), 7,70-7,90 (4H, м), 8,10 (1H, д, J=8 Гц)
МС (m/z): 410 (M+H)
(2) гидрохлорид 4'-[3-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-3-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,80-2,10 (2H, м), 2,60-3,40 (6H, м), 4,90-5,10 (1H, м), 7,30-7,60 (9H, м), 7,80-7,90 (1H, м), 8,10 (1H, с)
МС (m/z): 410 (M+H)
(3) гидрохлорид 4'-[3-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-3-фтор-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,80-2,10 (2H, м), 2,60-3,40 (6H, м), 4,90-5,10 (1H, м), 7,30-7,80 (10H, м), 8,00 (1H, т, J=8 Гц)
МС (m/z): 428 (M+H)
(4) гидрохлорид 4'-[3-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-3-метокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,80-2,10 (2H, м), 2,60-3,40 (6H, м), 4,00 (3H, с), 4,90-5,10 (1H, м), 7,30-7,50 (8H, м), 7,70-7,80 (3H, м)
МС (m/z): 440 (M+H)
(5) гидрохлорид 3-хлор-4'-[3-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,80-2,10 (2H, м), 2,60-3,40 (6H, м), 4,90-5,10 (1H, м), 7,30-7,60 (6H, м), 7,70-7,90 (5H, м)
МС (m/z): 444 (M+H)
(6) гидрохлорид 4'-[3-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-3-метил-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,80-2,10 (2H, м), 2,60 (3H, с), 2,60-3,40 (6H, м), 4,90-5,10 (1H, м), 7,30-7,60 (10H, м), 7,90 (1H, с)
МС (m/z): 424 (M+H)
(7) гидрохлорид 3'-[3-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,80-2,10 (2H, м), 2,60-3,40 (6H, м), 4,90-5,10 (1H, м), 7,30-7,60 (8H, м), 7,80 (2H, д, J=8 Гц), 8,10 (2H, д, J=8 Гц)
МС (m/z): 410 (M+H)
(8) гидрохлорид 3'-[3-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-3-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,80-2,10 (2H, м), 2,60-3,40 (6H, м), 4,90-5,10 (1Н, м), 7,30-7,60 (9H, м), 7,80-7,90 (2H, м), 8,20 (1H, с)
МС (m/z): 410 (M+H)
(9) гидрохлорид [4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-ил]уксусной кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,05 (3H, д, J=6 Гц), 2,80-3,60 (7H, м), 5,00-5,15 (1H, м), 7,20-7,70 (12H, м)
МС (m/z): 424 (M+H)
(10) дигидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-(5-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,10-3,40 (6H, м), 5,00-5,10 (1H, м), 7,40-8,10 (9H, м), 7,70-7,80 (2H, м)
МС (m/z): 397 (M+H)
(11) дигидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-3-фенокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,13 (3H, д, J=6 Гц), 2,70-2,80 (1H, м), 2,80-3,60 (4H, м), 5,30-5,40 (1H, м), 6,90-7,60 (7H, м), 7,90-8,00 (2H, м), 8,50-8,60 (1H, м), 8,80-8,90 (2H, м)
МС (m/z): 469 (M+H)
(12) дигидрохлорид 4'-(2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-3-фенокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,00-3,50 (6H, м), 5,20-5,30 (1H, м), 7,00-7,70 (7H, м), 7,90-8,00 (2H, м), 8,40-8,50 (1H, м), 8,80-8,90 (2H, м)
МС (m/z): 455 (M+H)
(13) гидрохлорид [4'-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-ил]уксусной кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,90-3,40 (6H, м), 3,62 (2H, с), 4,90-5,10 (1H, м), 7,30-7,70 (12H, м)
МС (m/z): 410 (M+H)
(14) дигидрохлорид N-бензоил-4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-сульфонамида
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,01 (3H, д, J=6 Гц), 2,60-3,60 (5H, м), 5,00-5,15 (1H, м), 7,20-8,10 (13H, м), 8,30-8,40 (1H, м), 8,70-8,80 (2H, м)
МС (m/z): 516 (M+H)
(15) дигидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-3-(1-пиперидинил)-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,50-1,80 (6H, д, m), 3,00-3,40 (10H, м), 5,00-5,10 (1H, м), 7,20-7,50 (7H, м), 7,70-7,80 (3H, м), 8,10-8,20 (2H, м)
МС (m/z): 445 (M+H)
Пример 36
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой примера 21:
(1) метил-4'-[2-[[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоксилат
МС (m/z): 410 (M+H)
(2) метил-[4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-ил]ацетат
МС (m/z): 438 (M+H)
(3) этил-5-[4-[(2R)-2-[[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]фенил]-1-нафтоат
МС (m/z): 489 (M+H)
(4) метил-4'-[2-[[(2R)-2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоксилат
МС (m/z): 410 (M+H)
(5) этил-6-[4-[2-[N-бензил-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенил]никотинат
(+)ESI-МС m/z: 515 (M+H)+
(6) метил-4'-[2-[N-бензил-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-2,6-диметил-1,1'-бифенил-4-карбоксилат
(+)ESI-МС m/z: 528 (M+H)+
Пример 37
В атмосфере азота к раствору метил-4'-[2-[[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоксилата (110 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 1M метилцинкхлорид в тетрагидрофуране (0,8 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (15,5 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°C в течение 24 часов и затем выливали в водный раствор (60 мл) этилендиаминтетрауксусной кислоты (1 г). Полученную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:1) с получением метил-4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(6-метил-3-пиридил)этил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоксилата (41 мг) в виде бесцветного масла.
МС (m/z): 391 (M+H)
Пример 38
Следующие соединения получали щелочным гидролизом сложного эфира каждого из указанных соединений по общепринятой методике:
(1) 4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(6-метил-3-пиридил)этил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоксилат натрия
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,50 (3H, с), 2,60-2,90 (6H, м), 4,60-4,70 (1H, м), 7,10-7,40 (3H, м), 7,50-7,70 (5H, м), 7,90 (1H, д, J=8 Гц), 8,40 (1H, с)
(2) 4'-[2-[[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоксилат натрий
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,80-3,80 (6H, м), 4,90 (1H, т, J=6 Гц), 7,10-7,90 (8H, м), 7,98 (2H, д, J=8 Гц), 8,30 (1H, д, J=2 Гц)
МС (m/z): 397 (M+H)
(3) 4'-[2-[[(2R)-2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоксилат натрий
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,70-3,50 (6H, м), 4,50-4,60 (1H, м), 7,10-7,60 (8H, м), 7,94 (2H, д, J=8 Гц)
МС (m/z): 396 (M+H)
Пример 39
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой получения 29:
(1) метил-[4'-[(2R)-2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-1,1'-бифенил-4-ил]ацетат
МС (m/z): 538 (M+H)
(2) этил-5-[4-[(2R)-2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]фенил]-1-нафтоат
МС (m/z): 589 (M+H)
Пример 40
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой примера 18:
(1) гидрохлорид [4'-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-3-ил]уксусной кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,80-3,40 (6H, м), 3,65 (2H, с), 4,90-5,10 (1H, м), 7,20-7,70 (12H, м)
МС (m/z): 408 (M-H)
(2) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-3-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,01-3,29 (6H, м), 4,97-5,02 (1H, м), 6,34 (1H, ушир.), 6,90 (1H, м), 7,71-7,48 (9H, м), 7,89-7,95 (2H, м),8,18 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,96 (1H, ушир.)
(-)ESI-МС m/z: 394 (M-HCl-H)-
(3) гидрохлорид 3-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-6H-бензо[c]хромен-8-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,00-3,28 (6H, м), 4,96-5,01 (1H, м), 5,20 (2H, с), 6,34 (1H, ушир.), 6,94-7,03 (2H, м), 7,34-7,47 (4H, м), 7,86-7,94 (4H, м), 8,94 (1H, ушир.)
(-)ESI-МС m/z: 422 (M-HCl-H)-
(4) гидрохлорид 2-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-6H-бензо[c]хромен-8-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,00-3,26 (6H, м), 5,03-5,07 (1H, м), 5,19 (2H, с), 6,38 (1H, ушир.), 6,99 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,20-7,25 (2H, м), 7,35-7,48 (4H, м), 7,85-7,98 (4H, м), 9,10 (1H, ушир.)
(-)ESI-МС m/z: 422 (M-HCl-H)-
(5) гидрохлорид 6-[4-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенил]никотиновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,08-3,24 (6H, м), 5,00-5,07 (1H, ушир.), 7,34-7,47 (6H, м), 8,09-8,17 (3H, м), 8,31-8,38 (1H, м), 8,98 (1H, ушир.), 9,12-9,16 (1H, м), 9,30 (1H, ушир.)
(-)ESI-МС m/z: 395 (M-HCl-H)-
(6) гидрохлорид 3'-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,01-3,28 (6H, м), 4,97-5,02 (1H, м), 6,34 (1H, ушир.), 7,34-7,48 (6H, м), 7,62-7,65 (2H, м), 7,78-7,83 (2H, м), 8,01-8,05 (2H, м), 8,96 (1H, ушир.)
(-)ESI-МС m/z: 394 (M-HCl-H)-
(7) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-2-фтор-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,01-3,28 (6H, м), 5,02-5,05 (1H, м), 6,38 (1H, ушир.), 7,37-7,87 (11H, м), 9,10 (1H, ушир.)
(-)ESI-МС m/z: 412 (M-HCl-H)-
(8) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-2,6-диметил-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,00 (6H, м), 3,06-3,11 (6H, м), 4,98-5,04 (1H, м), 6,36-6,85 (1H, ушир.), 7,11-7,15 (2H, м),7,35-7,49 (6H, м), 7,70-7,72 (2H, м), 9,06 (1H, ушир.)
(-)ESI-МС m/z: 422 (M-HCl-H)-
(9) гидрохлорид 3-хлор-4'-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,01-3,28 (6H, м), 5,00-5,04 (1H, м), 6,36 (1H, ушир.), 7,35-7,47 (6H, м), 7,70-7,91 (5H, м), 9,07 (1H, ушир.)
(-)ESI-МС m/z: 428 (M-HCl-H)-
(10) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-2'-метокси-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,03-3,27 (6H, м), 3,80 (3H, с), 5,03-5,07 (1Н, м), 6,38 (1H, ушир.), 6,96 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,06 (1H, с), 7,29-7,48 (5H, м), 7,58 (1H/ д, J=8,3 Гц), 7,96 (1H, д, J=8,3 Гц), 9,13-9,18 (1H, ушир.)
(-)ESI-МС m/z: 424 (M-HCl-H)-
(11) гидрохлорид 2'-хлор-4'-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,00-3,27 (6H, м), 5,01-5,07 (1H, м), 6,37-6,39 (1H, ушир.), 6,96 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,34-7,57 (9H, м), 8,04 (2H, д, J=8,3 Гц), 9,04-9,30 (1H, ушир.)
(-)ESI-МС m/z: 428 (M-HCl-H)-
(12) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-3-(изопропилтио)-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,31 (6H, д, J=6,5 Гц), 2,99-3,33 (6H, м), 3,69-3,82 (1H, м), 4,96-5,00 (1H, м), 6,22 (1H, м), 7,30-7,92 (12H, м)
(-)ESI-МС m/z: 434 (M-HCl-H)-
(13) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-3-(изопропилсульфонил)-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,25 (6H, д, J=6,8 Гц), 2,99-3,33 (6H, м), 3,94-4,08 (1H, м), 4,96-5,00 (1H, м), 6,22 (1H, м), 7,27-8,12 (12H, м)
(-)ESI-МС m/z: 466 (M-HCl-H)-
Пример 41
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой примера 14 и затем в соответствии с аналогичной методикой примера 18:
(1) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-3-изобутил-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 0,89 (6H, д, J=8 Гц), 1,80-2,00 (1H, м), 2,90-3,40 (8H, м), 4,90-5,10 (1H, м), 7,30-7,80 (12H, м)
МС (m/z): 418 (M+H)
(2) гидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-3-изобутил-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 0,89 (7H, д, J=6 Гц), 1,21 (3H, д, J=6 Гц), 1,80-1,90 (1H, м), 2,70-3,60 (7H, м), 5,00-5,10 (1H, м), 7,20-7,80 (12H, м)
МС (m/z): 432 (M+H)
(3) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-3-изопропил-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,20 (3H, д, J=7 Гц), 2,90-3,40 (6H, м), 3,80-3,90 (1H, м), 4,90-5,00 (1H, м), 7,20-7,80 (12H, м)
МС (m/z): 404 (M+H)
(4) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-3-фенил-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,90-3,40 (6H, м), 4,95-5,10 (1H, м), 7,30-7,80 (17H, м)
МС (m/z): 438 (M+H)
(5) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-3-пропил-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 0,90-1,05 (3H, м), 1,50-1,70 (2H, м), 2,80-3,40 (8H, м), 4,90-5,05 (1H, м), 7,20-7,80 (12H, м)
МС (m/z): 404 (M+H)
(6) гидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-3-пропил-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 0,80-1,70 (8H, м), 2,70-3,20 (7H, м), 5,00-5,15 (1H, м), 7,10-7,90 (12H, м)
МС (m/z): 418 (M+H)
(7) гидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]пропил]-3-изопропил-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,05-1,10 (9H, м), 2,05-2,15 (1H, м), 2,80-3,60 (5H, м), 5,00-5,15 (1H, м), 7,20-7,80 (12H, м)
МС (m/z): 418 (M+H)
(8) дигидрохлорид 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-3-фенил-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,15 (3H, д, J=6 Гц), 2,80-2,90 (1H, м), 3,20-3,60 (4H, м), 5,10-5,20 (1H, м), 7,30-7,90 (13H, м), 8,30-8,40 (1H, м), 8,70-8,90 (2H, м)
МС (m/z): 453 (M+H)
(9) гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-3-фенил-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,00-3,60 (6H, м), 5,20-5,30 (1H, м), 7,20-7,90 (13H, м), 8,30-8,40 (1H, м), 8,70-8,80 (2H, м)
МС (m/z): 439 (M+H)
Пример 42
Следующие соединения получали удалением аминозащитной группы из каждой соответствующей аминозащитной группы бензила по общепринятой методике:
(1) этил-6-[4-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенил]никотинат
(+)ESI-МС m/z: 547 (M+Na)+
(2) метил-4'-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-2,6-диметил-1,1'-бифенил-4-карбоксилат
(+)ESI-МС m/z: 560 (M+Na)+
Пример 43
Следующее соединение получали в соответствии с аналогичной методикой примера 55:
трет-бутил-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-N-[2-(3'-гидрокси-1,1'-бифенил-4-ил)этил]карбамат
(+)ESI-МС m/z: 468 (M+H)+
Пример 44
Следующее соединение получали реакцией замещения целевого соединения примера 43 трет-бутил-2-бромацетатом по общепринятой методике:
трет-бутил[[4'-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-3-ил]окси]ацетат
(+)ESI-МС m/z: 582 (M+H)+
Пример 45
Следующее соединение получали элиминированием двух аминозащитных групп целевого соединения примера 44 по общепринятой методике:
гидрохлорид [[4'-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-l,l'-бифенил-3-ил]окси]уксусной кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,00-3,27 (6H, м), 4,76 (2H, с), 5,01-5,05 (1H, м), 6,36 (1H, шир), 6,90 (1H, м), 7,15-7,48 (9H, м), 7,64 (2H, д, J=8,0 Гц), 9,09-9,21 (1H, ушир.)
(-)ESI-МС m/z: 424 (M-HCl-H)-
Пример 46
Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 61:
метил-4-бромо-3-[[4-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенокси]метил]бензоат
(+)ESI-МС m/z: 617, 619 (M+H)+
Пример 47
Следующее соединение получали в соответствии с аналогичной методикой примера 20:
трет-бутил-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-N-[2-[4'-формил-3'-(1-пиперидинил)-1,1'-бифенил-4-ил]этил]карбамат
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,71-2,00 (6H, м), 3,09-3,20 (6H, м), 105 3,47-3,59 (4H, ушир.), 5,06-5,10 (1H, м), 7,28-7,48 (6H, м), 7,82-7,89 (3H, м), 8,12-8,21 (2H, м)
(-)ESI-МС m/z: 474 (M-HCl-H)-
Пример 48
Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 28:
метил-3-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-6H-бензо[c]хромен-8-карбоксилат
(+)ESI-МС m/z: 538 (M+H)+
Пример 49
Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 62:
метил-2-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-6H-бензо[c]хромен-8-карбоксилат
(+)ESI-МС m/z: 560 (M+Na)+
Пример 50
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой примера 1:
(1) 4'-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-3-фенокси-l,1'-бифенил-4-карбоновая кислота
МС (m/z): 555 (M+H)
(2) 4'-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-3-(1-пиперидинил)-1,1'-бифенил-4-карбоновая кислота
МС (m/z): 545 (M+H)
Пример 51
Следующее соединение получали в соответствии с аналогичной методикой примера 1, далее в соответствии с аналогичной методикой примера 25:
4'-[(2R)-2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-3-фенокси-1,1'-бифенил-4-карбоновая кислота
МС (m/z): 569 (M+H)
Пример 52
Следующее соединение получали в соответствии с аналогичной методикой примера 25, далее в соответствии с аналогичной методикой примера 18:
дигидрохлорид 5-[4-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]фенил]-1-нафтойной кислоты
МС (m/z): 426 (M+H)
Пример 53
Следующее соединение получали в соответствии с аналогичной методикой примера 25, далее в соответствии с аналогичной методикой примера 27:
дигидрохлорид 4-[4-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]фенил]-1-нафтойной кислоты
МС (m/z): 427 (M+H)
Пример 54
Следующее соединение получали в соответствии с аналогичной методикой примера 25:
трет-бутил-N-[(1R)-2-[4'-[(бензоиламино)сульфонил]-1,1'-бифенил-4-ил]-1-метилэтил]-N-[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]карбамат
МС (m/z): 616 (M+H)
Пример 55
Следующее соединение получали в соответствии с аналогичной методикой примера 7:
метил-4'-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-3-(изопропилтио)-1,1'-бифенил-4-карбоксилат
(+)ESI-МС (m/z): 572 (M+Na)+
Пример 56
К раствору метил-4'-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-3-(изопропилтио)-1,1'-бифенил-4-карбоксилата (338 мг) в хлороформе (8 мл) и N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (594 мг) при комнатной температуре, смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. К смеси добавляли воду и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1) с получением метил-4'-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-3-(изопропилсульфонил)-1,1'-бифенил-4-карбоксилата (340 мг).
(+)ESI-МС m/z: 604 (M+Na)+
Получение 71
К раствору (2R)-N-бензил-N-[2-(4-бромфенил)этил]-2-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]-2-(3-хлорфенил)этанамина (2,1 г) в тетрагидрофуране (25 мл) по каплям добавляли раствор бутиллития в гексане (1,59 M, 2,83 мл) при -70°C в атмосфере азота и смесь перемешивали при -70°C в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли 4-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]бензальдегид (977 мг) при -70°C, смесь перемешивали при -70°C в течение 1 часа. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=10/1) с получением [4-[2-[N-бензил-N-[(2R)-2-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]-2-(3-хлорфенил)этил]амино]этил]фенил][4-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]фенил]метанола (1,1 г).
(+)ESI-МС m/z: 716 (M+H)+
Получение 72
К раствору (1R)-2-[[2-(4-бромфенил)этил]амино]-1-(3-хлорфенил)этанола (5,1 г) и имидазола (2,9 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли трет-бутил(диметил)силилхлорид (5,85 г) и смесь перемешивали при 40°C в течение 24 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, 5%-ным раствором уксусной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. К раствору продукта в тетрагидрофуране (80 мл) и триэтиламине (2,0 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (3,14 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=20/1) с получением трет-бутил-N-[2-(4-бромфенил)этил]-N-[(2R)-2-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]-2-(3-хлорфенил)этил]карбамата (5,0 г).
(+)ESI-МС m/z: 568 (M+H)+
Получение 73
К раствору трет-бутил-N-[2-(4-бромфенил)этил]-N-[(2R)-2-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]-2-(3-хлорфенил)этил]карбамата (880 мг) в тетрагидрофуране (13 мл) по каплям добавляли раствор бутиллития в гексане (1,59 M, 1,07 мл) при -70°C в атмосфере азота и смесь перемешивали при -70°C в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляли 4-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]-N-метокси-N-метилбензамид (480 мг) при -70°C и смесь перемешивали при -70°C в течение одного часа. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=10/1) с получением трет-бутил-N-[2-[4-[4-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]бензоил]фенил]этил]-N-[(2R)-2-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]-2-(3-хлорфенил)этил]карбамата (710 мг).
(+)ESI-МС m/z: 746 (M+Na)+
Получение 74
Ди-трет-бутилдикарбонат (2,18 г) добавляли к раствору 2-(4-бромфенил)этанамина (2,0 г) в тетрагидрофуране (5 мл) при охлаждении ледяной водой в течение 10 минут и затем смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривали в вакууме с получением трет-бутил-2-(4-бромфенил)этилкарбамата (2,98 г) в виде бесцветной пены.
ЯМР (CDCl3, δ): 1,43 (9H, с), 2,75 (2H, т, J=8 Гц), 3,36 (2H, т, J=8 Гц), 7,00-7,10 (2H, м), 7,30-7,50 (2H, м)
Получение 75
Следующее соединение получали по аналогичной методике получения 3:
метил-4'-[2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоксилат
МС m/z: 356 (M+H)
Получение 76
Следующее соединение получали в соответствии с аналогичной методикой примера 4.
гидрохлорид метил-4'-(2-аминоэтил)-1,1'-бифенил-4-карбоксилата
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,80-3,10 (4H, м), 3,88 (3H, с), 7,40 (2H, д, J=8 Гц), 7,60-8,10 (6H, м)
Получение 77
Раствор гидрохлорида метил-4'-(2-аминоэтил)-1,1'-бифенил-4-карбоксилата (420 мг) и бензальдегида (153 мг) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение 3 часов и смесь выпаривали в вакууме. К остатку в метаноле (10 мл) добавляли борогидрид натрия (65 мг) при охлаждении на льду, и перемешивали при той же температуре в течение одного часа. Полученную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии (гексан-этилацетат) на силикагеле с получением метил-4'-[2-(бензиламино)этил]-1,1'-бифенил-4-карбоксилата (460 мг) в виде бесцветного порошка.
МС m/z: 346 (M+H)
Получение 78
В атмосфере азота при 4°C к раствору 2,2,2-трифтор-N-[2-[4-[(4-метоксифенил)тио]фенил]этил]ацетамида (1,5 г) в дихлорметане (15 мл) добавляли 1M трибромид бора в дихлорметане (10,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Смесь выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси дихлорметана и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. После разделения органический слой сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением 2,2,2-трифтор-N-[2-[4-[(4-гидроксифенил)тио]фенил]этил]ацетамида (1,42 г).
(+)ESI-МС m/z: 364 (M+Na)+
Получение 79
К раствору 2,2,2-трифтор-N-[2-[4-[(4-гидроксифенил)тио]фенил]этил]ацетамида (480 мг) в метаноле (5,0 мл) добавляли 1н. раствор гидроксида натрия (2,8 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 часов. Смесь выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси дихлорметана (40 мл), 1н. раствора хлористоводородной кислоты (2,0 мл) и воды (15 мл). После разделения органический слой сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением 4-[[4-(2-аминоэтил)фенил]тио]фенола (300 мг).
(-)ESI-МС m/z: 244 (M-H)-
Получение 80
К раствору (αS,βR)-4-гидроксинорэфедрина (500 мг) и 4-бромфенилэтилбромида (500 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,5 мл) и смесь перемешивали в течение 6 часов при 80°C. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Оставшееся масло разбавляли в тетрагидрофуране (10 мл). К раствору добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 12 часов. Полученную смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 4-[2-[N-[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]-N-(трет-бутилоксикарбонил)амино]этил]фенилбромида (520 мг).
МС m/z: 550 (M+H)
Пример 57
К раствору (2R)-N-бензил-N-[2-(4-бромфенил)этил]-2-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]-2-(3-хлорфенил)этанамина (850 мг) в 1,2-диметоксиэтане (9 мл) добавляли 4-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]фенилбороновую кислоту (498 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (88 мг) и водный раствор карбоната натрия (2M, 1,6 мл) и смесь перемешивали при 75°C в течение 10 часов в атмосфере азота. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали. К раствору остатка в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 1M тетрабутиламмонийфторид в тетрагидрофуране (3,6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов в атмосфере азота. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1) с получением 4'-[2-[N-бензил-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-ола (540 мг).
(+)ESI-МС m/z: 458 (M+H)+
Пример 58
Смесь 4'-[2-[N-бензил-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-ола (420 мг) в 4н хлористом водороде в этилацетате (1,0 мл) перемешивали в течение 5 минут. Растворитель удаляли выпариванием. Суспензию остатка в этаноле (1,5 мл) и хлорбензоле (3,5 мл) гидрировали над палладием на углероде (10% мас./мас., влажность 50%, 10 мг) в атмосфере водорода в течение одного часа. Катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток разбавляли хлороформом (40 мл) и метанолом (5 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли тетрагидрофуран (3 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (220 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1) с получением трет-бутил-(2R)-N-[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-N-[2-(4'-гидрокси-1,1'-бифенил-4-ил)этил]карбамата (245 мг).
(+)ESI-МС m/z: 490 (M+Na)+
Пример 59
К раствору трет-бутил-(2R)-N-[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-N-[2-(4'-гидрокси-1,1'-бифенил-4-ил)этил]карбамата (240 мг) и карбоната калия (78 мг) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли трет-бутилбромацетат (110 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=3/1) с получением трет-бутил[[4'-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-ил]окси]ацетата (245 мг).
(+)ESI-МС m/z: 582 (M+H)+
Пример 60
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой примера 4:
(1) гидрохлорид [[4'-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-ил]окси]уксусной кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,02-3,35 (6H, м), 4,72 (2H, с), 5,00-5,05 (1H, м), 6,37 (1H, ушир.), 6,99 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,30-7,61 (10H, м), 9,04 (1H, ушир.), 13,03 (1H, ушир.)
(-)ESI-МС m/z: 424 (M-HCl-H)-
(2) гидрохлорид [4-[4-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]бензоил]фенокси]уксусной кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,01-3,32 (6H, м), 4,81 (2H, с), 4,96-5,00 (1H, м), 6,35 (1H, ушир.), 7,07 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,35-7,47 (6H, м), 7,66-7,75 (4H, м), 8,99 (1H, ушир.)
(-)ESI-МС m/z: 452 (M-HCl-H)-
Пример 61
К раствору трет-бутил-N-[2-(4-бромфенил)этил]-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]карбамата (435 мг) в 1,2-диметоксиэтане (6 мл) добавляли 4-метоксикарбонилфенилбороновую кислоту (224 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий (55 мг) и водный раствор карбоната натрия (2M, 1,0 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов в атмосфере азота. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=3/1) с получением метил-4'-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоксилата (400 мг).
(+ESI)-МС m/z: 510 (M+H)+
Пример 62
Следующее соединение получали в соответствии с аналогичной методикой примера 6:
гидрохлорид 4'-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоновой кислоты
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,01-3,27 (6H, м), 5,01-5,06 (1H, м), 6,36 (1H, ушир.), 7,34-7,48 (6H, м), 7,70-7,81 (6H, м), 8,02 (2H, д, J=8,4 Гц), 9,11 (1Н, ушир.)
(-)ESI-МС m/z: 394 (M-HCl-H)-
Пример 63
К раствору [4-[2-[N-бензил-N-[(2R)-2-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]-2-(3-хлорфенил)этил]амино]этил]фенил][4-[[трет-бутил(диметил)силил]окси]фенил]метанола (1,1 г) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли 1M фторид тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (5,0 мл) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов в атмосфере азота. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=2/1) с получением 4-[[4-[2-[N-бензил-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенил](гидрокси)метил]фенола (550 мг).
(+)ESI-МС m/z: 486 (M-H)-
Пример 64
Смесь 4-[[4-[2-[N-бензил-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенил](гидрокси)метил]фенола (545 мг) в 4н. хлористом водороде в 1,4-диоксане (1,0 мл) перемешивали в течение 5 минут. Растворитель удаляли выпариванием. Суспензию остатка в этаноле (2,2 мл) и хлорбензоле (5,2 мл) гидрировали над палладием на углероде (10% (мас./мас.), влажность 50%, 55 мг) в атмосфере водорода в течение 2 часов. Катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток разбавляли этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением 4-[4-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]бензил]фенола (395 мг).
(+)ESI-МС m/z: 382 (M+H)+
Пример 65
К раствору 4-[4-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]бензил]фенола (390 мг) в тетрагидрофуране (3,5 мл) и воде (3,5 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (223 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением трет-бутил-(2R)-N-[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-N-[2-[4-(4-гидроксибензил)фенил]этил]карбамата (480 мг).
(+)ESI-МС m/z: 482 (M+H)+
Пример 66
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной методикой примера 57:
(1) трет-бутил[4-[4-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]бензил]фенокси]ацетат
(+)ESI-МС m/z: 598 (M+H)+
(2) трет-бутил[4-[4-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]бензоил]фенокси]ацетат
(+)ESI-МС m/z: 610 (M+H)+
Пример 67
Раствор трет-бутил[4-[4-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]бензил]фенокси]ацетата (240 мг) и 4н. хлористого водорода в 1,4-диоксане (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/уксусная кислота/хлороформ=10/1/100) с получением продукта. В раствор продукта в тетрагидрофуране (2,0 мл) добавляли 4н. хлористый водород в 1,4-диоксане (1,0 мл). Смесь перемешивали в течение 5 минут и выпаривали при пониженном давлении с получением гидрохлорида [4-[4-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]бензил]фенокси]уксусной кислоты (72 мг).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,91-3,24 (6H, м), 3,84 (2H, с), 4,61 (2H, с), 4,94-4,99 (1H, м), 6,32 (1H, ушир.), 6,80 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,10-7,21 (6H, м), 7,29-7,46 (4H, м), 8,89 (1H, ушир.)
(-)ESI-МС m/z: 438 (M-HCl-H)-
Пример 68
Следующее соединение получали в соответствии с аналогичной методикой примера 61.
трет-бутил-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-N-[2-[4-(4-гидроксибензоил)фенил]этил]карбамат
(+)ESI-МС m/z: 496 (M+H)+
Пример 69
Раствор метил-4'-[2-(бензиламино)этил]-1,1'-бифенил-4-карбоксилата (460 мг) и 2-хлор-5-[(2R)-2-оксиранил]пиридина (207 мг) в этаноле (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. Смесь выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:1) с получением метил-4'-[2-[N-бензил-N-[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоксилата (470 мг) в виде бесцветной пены.
МС m/z: 501 (M+H)
Пример 70
Метил-4'-[2-[N-бензил-N-[(2R)-2-(6-хлор-3-пиридил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоксилат (470 мг), формиат аммония (296 мг) и порошок палладия на углероде (100 мг) в метаноле (10 мл) и воде (1,0 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтровали, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали в вакууме. Смесь остатка подвергали хроматографии (хлороформ-метанол) на силикагеле с получением метил-4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоксилата (326 мг) в виде бесцветной пены.
МС m/z: 377 (M+H)
Пример 71
При комнатной температуре к раствору метил-4'-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-1,1'-бифенил-4-карбоксилата (326 мг) в метаноле добавляли 1н. гидрид натрия (0,87 мл) и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 3 часов. Полученную смесь выпаривали при пониженном давлении и сушили с получением 4-[4-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]]-1,1'-бифенил-4-карбоксилата натрия (220 мг) в виде бесцветного порошка.
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,50-2,80 (6H, м), 4,70 (1H, т, J=6 Гц), 7,10-7,40 (3H, м), 7,50-7,70 (5H, м), 7,90-8,00 (1H, м), 8,40-8,50 (2H, м)
МС m/z: 361 (M-H)
Пример 72
4-[[4-(2-аминоэтил)фенил]тио]фенол (295 мг) и (2R)-2-(3-хлорфенил)оксиран (186 мг) в этаноле (3,5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. Смесь выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол=100/3) с получением 4-[[4-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенил]тио]фенола (155 мг).
(+)ESI-МС m/z: 400 (M+H)+
Пример 73
К раствору трет-бутил-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-N-[2-[4-[(4-гидроксифенил)тио]фенил]этил]карбамата (195 мг) и карбоната калия (59 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли трет-бутилбромацетат (84 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=3/1) с получением трет-бутил[4-[[4-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]фенил]тио]фенокси]ацетата (168 мг).
(+)ESI-MC m/z: 636 (M+Na)
Пример 74
Пероральная композиция
Для получения композиции для пероральной доставки 100 мг гидрохлорида 4′-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидрокси-этил]амино]пропил]-3-изопропилокси-1,1′-бифенил-4-карбоновой кислоты смешивают с 750 мг лактозы. Эту смесь включают в пероральную единичную дозированную форму, такую как твердая желатиновая капсула, которая подходит для перорального введения.

Claims (13)

1. Соединение формулы [I]
Figure 00000029
в которой
Figure 00000030
Figure 00000031
Х означает связь, -О-, -ОСН2- или -S-,
Y означает связь или -O-(СН2)n-, где n равно 1, 2, 3 или 4,
Z означает бензоилсульфамоил, карбокси или защищенный карбокси, такой как низший алкоксикарбонил или галоген(низший)алкоксикарбонил,
R1 означает водород, низший алкил или галоген,
R2 означает водород или аминозащитную группу, представляющую собой низший алкоксикарбонил,
R3 означает водород или низший алкил,
R4 означает водород или низший алкил,
R5 и R8 каждый означает независимо водород, галоген, гидрокси, низший алкил, низший алкенил, низший алкокси, гидрокси(низший)алкокси, моно(или ди или три)галоген(низший)алкокси, низший алкокси(низший)алкокси, низший алкенилокси, цикло(низший)алкилокси, цикло(низший)алкил(низший)алкокси, бензилокси, фенокси, низший алкилтио, цикло(низший)алкилтио, низший алкилсульфонил, цикло(низший)алкилсульфонил, амино, моно(или ди)(низший)алкиламино, моно(или ди, или три)галоген(низший)алкил, циано, пиперидинил или фенил,
R6 означает водород или низший алкил,
R9 означает водород или низший алкил,
i равно 1 или 2,
при условии, что,
когда Х означает связь,
Figure 00000032
, и
Figure 00000033
,
то R5 не является водородом,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где
Figure 00000030
,
Figure 00000033
,
Х означает связь, -О-, -ОСН2-, или -S-,
Y означает связь, или -O-(СН2)n-, где n равно 1, 2, 3 или 4,
Z означает карбокси или низший алкоксикарбонил,
R1 означает водород или галоген,
R2 означает водород,
R3 означает водород или низший алкил,
R4 означает водород,
R5 означает галоген, гидрокси, низший алкил, низший алкокси,
гидрокси(низший)алкокси, моно(или ди, или три)галоген(низший)алкокси, низший алкокси(низший)алкокси, низший алкенилокси, цикло(низший)алкилокси, фенокси или фенил,
R6 означает водород,
R8 означает водород или низший алкил,
R9 означает водород или низший алкил, и
i равно 1 или 2.
3. Соединение по п.2, где
Figure 00000030
Figure 00000033
Х означает связь, -О-, -ОСН2-, или -S-,
Y означает связь, или -O-(СН2)n- (где n равно 1 или 2),
Z означает карбокси или низший алкоксикарбонил,
R1 означает водород или галоген,
R2 означает водород,
R3 означает водород или низший алкил,
R4 означает водород,
R5 означает галоген, гидрокси, низший алкил или низший алкокси,
R6 означает водород,
R8 означает водород или низший алкил,
R9 означает водород или низший алкил,
i равно 1.
4. Соединение по п.3, где
Figure 00000030
Figure 00000033
Х означает связь,
Y означает связь,
Z означает карбокси или низший алкоксикарбонил,
R1 означает водород или галоген,
R2 означает водород,
R3 означает водород или низший алкил,
R4 означает водород,
R5 означает галоген, гидрокси, низший алкил или низший алкокси,
R6 означает водород,
R8 означает водород или низший алкил,
R9 означает водород или низший алкил,
i равно 1.
5. Соединение по п.4, выбранное из группы, состоящей из
(1) 4′-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-2-метил-1,1′-бифенил-4-карбоновой кислоты,
(2) 4′-[(2R)-2-[[(2R)-2-фенил-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-3-метокси-1,1′-бифенил-4-карбоновой кислоты,
(3) 4′-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-3-изопропилокси-1,1′-бифенил-4-карбоновой кислоты,
(4) 4′-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-метокси-1,1′-бифенил-4-карбоновой кислоты,
(5) 4′-[2-[[(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-2,3-диметил-1,1′-бифенил-4-карбоновой кислоты,
(6) 4′-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]этил]-2-метил-1,1′-бифенил-4-карбоновой кислоты,
(7) 4′-[(2R)-2-[[(2R)-2-гидрокси-2-(3-пиридил)этил]амино]пропил]-3-метокси-1,1′-бифенил-4-карбоновой кислоты,
(8) 4′-[2-[[(2R)-2-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]-3-пропокси-1,1′-бифенил-4-карбоновой кислоты,
(9) 4′-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]-3-пропокси-1,1′-бифенил-4-карбоновой кислоты, и
(10) 4′-[2-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]этил]-3-изобутил-1,1′-бифенил-4-карбоновой кислоты,
или их фармацевтически приемлемых солей.
6. Соединение, представляющее собой 4′-[2-[[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-3-изопропокси-1,1′-бифенил-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении β3 адренергических рецепторов, которая содержит в качестве активного ингредиента соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами.
8. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, обладающего агонистической активностью в отношении β3 адренергических рецепторов.
9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства, обладающего агонистической активностью в отношении β3 адренергических рецепторов.
10. Способ профилактического и/или терапевтического лечения поллакиурии или недержания мочи, который включает введение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли человеку или животному.
Приоритет по пунктам:
27.06.2002 - пп.1, 2, 7-10;
30.12.2002 - п.3;
25.06.2003 - пп.4-6.
RU2005101876/04A 2002-06-27 2003-06-25 АЛЬФА-ФЕНИЛ ИЛИ ПИРИДИЛ-ЭТАНОЛАМИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ β3 АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ RU2319698C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPS3241 2002-06-27
AUPS3241A AUPS324102A0 (en) 2002-06-27 2002-06-27 Aminoalcohol derivatives
AU2002953604 2002-12-30
AU2002953604A AU2002953604A0 (en) 2002-12-30 2002-12-30 Aminoalcohol derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005101876A RU2005101876A (ru) 2005-08-27
RU2319698C2 true RU2319698C2 (ru) 2008-03-20

Family

ID=30001235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005101876/04A RU2319698C2 (ru) 2002-06-27 2003-06-25 АЛЬФА-ФЕНИЛ ИЛИ ПИРИДИЛ-ЭТАНОЛАМИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ β3 АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ

Country Status (14)

Country Link
US (2) US7037938B2 (ru)
EP (1) EP1546086A2 (ru)
JP (2) JP3852708B2 (ru)
KR (1) KR100693367B1 (ru)
AR (1) AR040473A1 (ru)
BR (1) BR0311788A (ru)
CA (1) CA2492065A1 (ru)
MX (1) MXPA04012783A (ru)
NO (1) NO20050470L (ru)
NZ (1) NZ537206A (ru)
PL (1) PL375195A1 (ru)
RU (1) RU2319698C2 (ru)
TW (1) TWI331137B (ru)
WO (1) WO2004002939A2 (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4618250B2 (ja) * 2003-12-23 2011-01-26 アステラス製薬株式会社 アミノアルコール誘導体
TW200531692A (en) 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
JP2008507532A (ja) 2004-07-21 2008-03-13 セラヴァンス， インコーポレーテッド ジアリールエーテルβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト
EP1786762A2 (en) * 2004-09-10 2007-05-23 Theravance, Inc. Amidine substituted aryl aniline compounds
AU2005285812B2 (en) * 2004-09-21 2011-02-24 Astellas Pharma Inc. Aminoalcohol derivatives
ATE452876T1 (de) * 2004-09-21 2010-01-15 Astellas Pharma Inc Aminoalkoholderivate
FR2880885B1 (fr) * 2005-01-14 2009-01-30 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives d'acide phenylbenzoique, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique
DE602006007810D1 (de) * 2006-04-21 2009-08-27 Cellzome Ltd Substituierte Biphenylcarbonsäuren und deren Derivate
JP2009542673A (ja) * 2006-06-29 2009-12-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ヒスタミンｈ３−受容体関連障害の治療に有用なヒスタミンｈ３−受容体モジュレータ
JO3598B1 (ar) * 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
ES2302447B1 (es) * 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
AU2009231967B2 (en) * 2008-04-04 2013-02-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxymethyl pyrrolidines as beta 3 adrenergic receptor agonists
CA2721060A1 (en) * 2008-04-09 2009-10-15 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
JP2012523425A (ja) 2009-04-07 2012-10-04 インフイニトイ プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド 脂肪酸アミドヒドロラーゼの阻害薬
EP2416660B1 (en) 2009-04-07 2014-07-02 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
MX361011B (es) * 2010-02-03 2018-11-26 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibidores de amida hidrolasa de ácido graso.
FR2961204A1 (fr) * 2010-06-11 2011-12-16 Centre Nat Rech Scient Procede de substitution nucleophile aromatique a partir d'acides difluorobenzoiques
BR112012026530B1 (pt) 2010-04-16 2018-03-20 Bayer Intellectual Property Gmbh Compostos heterocíclicos como pesticidas, composição os compreendendo e suas utilizações, bem como método para controle de pragas de pragas
AR083431A1 (es) 2010-06-28 2013-02-27 Bayer Cropscience Ag Compuestos heterociclicos como pesticidas
ES2893100T3 (es) 2015-10-12 2022-02-08 Advanced Cell Diagnostics Inc Detección in situ de variantes de nucleótidos en muestras con un elevado nivel de ruido, y composiciones y métodos relacionados con ésta
MX2018011214A (es) 2016-03-15 2019-03-28 Bayer Cropscience Ag Sulfonamidas sustituidas para controlar plagas animales.
TW201822637A (zh) 2016-11-07 2018-07-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於控制動物害蟲的經取代磺醯胺類

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3718638A1 (de) * 1987-06-04 1988-12-22 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB2305665A (en) * 1995-09-26 1997-04-16 Merck & Co Inc Selective ß3 agonists for the treatment of diabetes aand obesity
EE200300191A (et) * 2000-10-20 2003-10-15 Pfizer Products Inc. Alfa-arüül-etanoolamiinid ja nende kasutamine beeta-3 adrenergiliste retseptorite agonistidena
TWI249515B (en) * 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
AU2002952839A0 (en) 2002-11-21 2002-12-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
JP4618250B2 (ja) 2003-12-23 2011-01-26 アステラス製薬株式会社 アミノアルコール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
AR040473A1 (es) 2005-04-06
WO2004002939A2 (en) 2004-01-08
NO20050470L (no) 2005-02-28
EP1546086A2 (en) 2005-06-29
PL375195A1 (en) 2005-11-28
KR100693367B1 (ko) 2007-03-12
WO2004002939A3 (en) 2005-05-06
JP3852708B2 (ja) 2006-12-06
TW200401761A (en) 2004-02-01
JP2005530852A (ja) 2005-10-13
NZ537206A (en) 2007-06-29
US20060100252A1 (en) 2006-05-11
US7629366B2 (en) 2009-12-08
CA2492065A1 (en) 2004-01-08
BR0311788A (pt) 2005-03-15
TWI331137B (en) 2010-10-01
MXPA04012783A (es) 2005-02-24
RU2005101876A (ru) 2005-08-27
JP2006321809A (ja) 2006-11-30
KR20050013582A (ko) 2005-02-04
US20040006143A1 (en) 2004-01-08
JP4587127B2 (ja) 2010-11-24
US7037938B2 (en) 2006-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2319698C2 (ru) АЛЬФА-ФЕНИЛ ИЛИ ПИРИДИЛ-ЭТАНОЛАМИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ β3 АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ
US20030073846A1 (en) Aminoalcohol derivatives
EP0579833B1 (en) Ethanolamine derivatives with anti-pollakiuria activity
JP4644601B2 (ja) アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
US20040138462A1 (en) Aminoalcohol derivatives
CA2551167C (en) Aminoalcohol derivatives
JP2002523484A (ja) アミノアルコール誘導体およびβ３アドレナリン性受容体作用薬としてのそれらの使用
TW200412337A (en) Aminoalcohol derivatives
AU2003248247B2 (en) Aminoalcohol derivatives
AU2003248247A1 (en) Aminoalcohol derivatives
US20050090669A1 (en) Aminoalcohol derivatives as beta-3 adrenergic receptor agonists
JPH0735357B2 (ja) ムスカリン様物質レセプター拮抗薬
WO2005110981A1 (en) Aminoalcohol derivatives
US20050043371A1 (en) Aminoalcohol derivatives and their use as beta 3 adrenergic agonists
AU2003224455A1 (en) Aminoalcohol derivatives as beta-3 adrenergic receptor agonists
ZA200406936B (en) Aminoalcohol derivatives as beta-3 adrenergic receptor agonists.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110626