JPH0735357B2 - ムスカリン様物質レセプター拮抗薬 - Google Patents

ムスカリン様物質レセプター拮抗薬

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は特定のアミン誘導体に関する。本発明化合物は
心筋ムスカリン性部位よりも平滑筋ムスカリン性部位に
対し選択的であり、そして有意な抗ヒスタミン活性をも
たないムスカリン様物質レセプター拮抗薬である。すな
わち、本発明の化合物は、たとえば消化管、気管および
膀胱に見られうる平滑筋の運動性および／または調子の
変化を伴なう疾患の治療に有用である。このような疾患
には過敏性腸症候群、憩室性疾患、尿失禁、食道無弛緩
症および慢性閉塞性気道疾患が含まれる。
本発明によれば、次式： 〔式中、 R1は次式： （式中、 ＺおよびZ1は各々独立して水素原子、ハロゲン原子また
はC1〜C4アルキルであり； Ｘは−(CH2)2−、−CH＝CH−、−CH2−Ｓ−、−CH2−Ｏ
−、−Ｓ−または−Ｏ−である。） で表わされる基であり、 Ｙは直接結合、ＯまたはＳであり； R2およびR3は各々独立してC1〜C4アルキルであるかまた
は一緒になつて−(CH2)p−を表わしその際ｐは２、３、
４または５であり； R4はＨまたはC1〜C4アルキル基であり； ｍは１、２または３であり、ただしｍが１のときＹは直
接結合であり； Ｒは次式： （式中、 R5およびR6は各々独立して水素原子、C1〜C4アルキル
基、ヒドロキシ−（C1〜C4アルキル）基、ヒドロキシ
基、C1〜C4アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロメチル
基、ニトロ基、シアノ基、スルフアモイル基、−CO（C1
〜C4アルキル）、−OCO（C1〜C4アルキル）、−CO2（C1
〜C4アルキル）、カルボキシ基、−(CH2)qCONR9R10、−
(CH2)qOCONR9R10、−(CH2)qNR11R12または−NHSO2NH2を
表わし、その際R9およびR10は各々独立してＨまたはC1
〜C4アルキル基であり、ｑは０、１または２であり、R
11およびR12は各々独立してＨまたはC1〜C4アルキル基
を表わすか、またはR11は水素原子であり、R12は−SO
2(C1〜C4アルキル）、−CO（C1〜C4アルキル）または−
CONH（C1〜C4アルキル）であるか； またはR5およびR6は隣接する炭素原子に接続した場合、
一緒になつて−O(CH2)rO−（ｒは１、２または３であ
る）、−O(CH2)2−または−(CH2)3−であり； R7はＨ、C1〜C4アルキル基または−CONH2であり； R8はＨ、C1〜C4アルキル基またはC1〜C4アルコキシ基で
ある。） で表わされる基である。〕 で表わされる化合物およびこれらの薬剤上許容されうる
塩を提供するものである。
“ハロゲン原子”とはＦ、Cl、BrまたはＩを意味する。
炭素原子数３または４のアルキルおよびアルコキシ基は
直鎖または枝分れ鎖である。好ましいアルキルおよびア
ルコキシ基は、メチル、エチル、メトキシおよびエトキ
シ基である。好ましいハロメチル基はトリフルオロメチ
ル基およびブロモメチル基である。
R1についての好ましい基には、次式： が含まれる。
Ｙは直接結合またはＯが好ましい。
ｍは２が好ましい。ｐは４または５が好ましく、４が最
も好ましい。
R2およびR3は好ましくは各々メチル基であるか、または
一緒になつて−(CH2)4−または−(CH2)5を表わす。
R4はＨまたはCH3が好ましい。ＺおよびZ1はＨが好まし
い。
Ｒが前記場合により置換されたフエニル基である場合、
これは次式： （式中、R5およびR6は式（Ｉ）で定義されたものであ
る。） で表わされるのが好ましい。
Ｒが前記場合により置換されたチオフエン基である場
合、非置換２−または３−チエニル基であるのが好まし
い。
R8は水素原子であるのが好ましい。
さらに好ましくは、Ｒは次式： （式中、R5およびR6のいずれか１つが水素原子であり、
他の１つが水素原子、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アル
キル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ハロゲン
原子、スルフアモイル基、−CO（C1〜C4アルコキシ）、
カルボキシ、カルバモイル、−NHSO2(C1〜C4アルキ
ル）、−CH2NHSO2(C1〜C4アルキル）、−CO（C1〜C4ア
ルキル）、ハロメチル基、シアノ基、ニトロ基またはア
ミノメチル基であるか；または R5およびR6は一緒になつて−OCH2O−、−O(CH2)2O−、
−O(CH2)2−または−(CH2)3−を表わす。）で表わされ
る基である。
最も好ましくは、Ｒは である。
好ましい化合物は、次式： （式中、Ｒは である。）で表わされる。
式（Ｉ）で表わされる化合物の薬剤上許容されうる塩
は、酸付加塩たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩も
しくは硫酸水素塩、リン酸塩もしくはリン酸水素塩、酢
酸塩、ベシレート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン
酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、コハク酸塩
および酒石酸塩を含む。薬剤上許容されうる塩のより包
括的リストは、たとえばザ・ジヤーナル・オブ・フアー
マシユーテイカル・サイエンシーズ（the Journal of P
harmaceutical Sciences）、Vol.66、No.1、1977年１
月、p1−19を参照せよ。これらの塩は、たとえば適当な
溶媒たとえばエーテル中遊離塩基と酸の溶液を混合し、
そして沈でん物としてまたは溶液を蒸発することのいず
れかにより酸付加塩を回収することにより都合よく調製
されうる。
式（Ｉ）で表わされる化合物は、以下のものを含む多数
のルートにより調製されうる： ルートＡ これは次のように示される： Ｒ、R1、R2、R3、R4、Ｙおよびｍは式（Ｉ）で定義したも
のであり、Ｑは遊離性の基たとえばBr、Cl、Ｉ、C1〜C4
アルカンスルホニルオキシ基（たとえば、メタンスルホ
ニルオキシ基）、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエ
ンスルホニルオキシ基（たとえば、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ基）またはトリフルオロメタンスルホニルオ
キシ基である。好ましくは、ＱはCl、Br、Ｉまたはメタ
ンスルホニルオキシ基である。
反応は、好ましくは酸受容体たとえば炭酸ナトリウムも
しくはカリウム、トリエチルアミンまたはピリジンの存
在下に、適当な有機溶媒たとえばアセトニトリル中に
て、還流温度までで行なわれる。60〜120℃の反応温度
が一般に好ましく、還流下に反応を行なうのが最も都合
良い。ヨウ素が一般には最適な遊離性基であるが、しか
し出発物質（III）は塩化物または臭化物として入手す
るのが最も都合良いため、反応は塩化物または臭化物と
して化合物（III）を用いしかしながらヨウ化物たとえ
ばヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在下に行
なうのがしばしば最も適する。好ましい技術において、
化合物（II）および（III）、そのうち（III）は臭化物
または塩化物形であるが、これらを炭酸ナトリウムまた
はカリウムおよびヨウ化ナトリウムまたはカリウムの存
在下にアセトニトリル中で一緒に還流する。生成物
（Ｉ）を常法により単離し精製することができる。
式（II）で表わされる出発物質は、たとえば調製例１〜
５に記載のように常法により得られる。式（III）で表
わされる出発物質は、市販されているかまたは常法によ
り調製される一般に公知の化合物である。実施例で使用
された式（III）の新規出発物質の調製は調製例９〜11
に記載されている。
ルートＢ このルートは以下のように示される： Ｒ、R1、R2、R3、R4、Ｙおよびｍは式（Ｉ）で定義されて
いるものであり、ＱはルートＡで記載したような遊離性
の基である。このルートにおいて、Ｑは好ましくはClま
たはBrである。酸受容体たとえば炭酸ナトリウムもしく
はカリウム、トリエチルアミンまたはピリジンの存在が
好ましい。化合物（Ｖ）がかなり反応性である場合、反
応が室温で進行して完了する。必要ならば（一般にR1が
場合により置換されたベンズヒドリル基である場合）、
反応混合物を160℃まで加熱して反応速度を促進するよ
うにしてもよい。反応は適当な有機溶媒たとえば塩化メ
チレン中で行なわれる。化合物（Ｉ）は常法により単離
し精製されうる。
出発物質（Ｖ）は常法により、たとえば調製例６〜８に
記載された方法により調製されうる。式（IV）の出発物
質は公知化合物であるかまたはたとえば相当する公知ヒ
ドロキシ化合物のハロゲン化により都合良く調製されう
る。
ルートＣ このルートは、式中Ｒが２−もしくは４−ピリジル基ま
たはピラジニル基であり、Ｙが直接結合であり、ｍが２
である化合物を調製するのに有効であり、次のように示
される： または 上記において、R1、R2、R3およびR4は式（Ｉ）で定義され
たものである。
反応は一般に、適当な有機溶媒たとえば１−ブタノール
中、160℃まで好ましくは80°〜140℃に加熱して行なわ
れる。塩基性（好ましくは、有機溶媒たとえばＮ−ベン
ジル−トリメチルアンモニウムヒドロキシド〔“トリト
ンB"〕に溶解性の強塩基）または酸性（好ましくはC1〜
C4アルカン酸）触媒の使用が必要である。好ましい手法
は、塩基性触媒たとえば“トリトンB"の存在下に有機溶
媒中で反応物を還流することである。
ルートＤ 式（Ｉ）中R4がメチル基である化合物はまた式（Ｉ）中
R4がＨである化合物を、たとえばメタノール中室温にて
水性HCHO/NaCNBH3と反応させることにより調製されう
る。
式（Ｉ）中Ｒが置換フエニル基である化合物の幾つかは
以下のようにして式（Ｉ）で表わされる別の化合物へ転
化されうる： （ａ）フエニル基上の−CO2(C1〜C4アルキル）置換基を
還元して−CH2OHとすることができる。水素化アルミニ
ウムリチウムが最も適する還元剤である。反応は典型的
には適当な有機溶媒たとえばエーテル中で、０℃と室温
の間で行なわれる。メチルまたはエチルエステルの形で
出発物質を使用することが一般に最も都合良い。
（ｂ）フエニル基上のヒドロキシ置換基は、C1〜C4アル
カノイルクロリドもしくはブロミドまたはC1〜C4アルカ
ン酸無水物を用いてアシル化することにより、−OCO（C
1〜C4アルキル）へ転化できる。酸受容体の存在が好ま
しい。反応は典型的にはほぼ室温にて適当な有機溶媒た
とえばジオキサン中で行なわれる。
（ｃ）フエニル基上の−CO（C1〜C3アルキル）置換基は
還元して式：−CH（OH）（C1〜C3アルキル）で表わされ
る置換基とすることができる。適当な還元剤はナトリウ
ムボロハイドライドと水素化アルミニウムリチウムを含
む。反応は、代表的には、適当な有機溶媒たとえばナト
リウムボロハイドライドの場合にはメタノール中および
水素化アルミニウムリチウムの場合にはエーテルまたは
テトラヒドロフラン中、０°と室温の間で行なわれる。
ナトリウムボロハイドライドが好ましい還元剤である。
（ｄ）カルボキシ置換基は、塩化オキサリルもしくはチ
オニルと反応させて酸塩化物を形成し続いてアンモニア
または適当なアミンR9R10NHと反応させることにより−C
ONR9R10へ転化されうる。
（ｅ）カルバモイル置換基は、典型的にはテトラヒドロ
フラン中でたとえば水素化アルミニウムリチウムを用い
てアミノメチル基へ還元される。
（ｆ）−CO2(C1〜C4アルキル）置換基、好ましくは−CO
2CH3は、アンモニアまたは適当なアミンR9R10NHと反応
させることにより−CONR9R10へ転化されうる。R9および
R10が両方ともＨである場合、水性（0.880）アンモニア
の使用が最も都合良いが、しかしながら反応を有機溶媒
たとえばメタノールまたはエタノール中のアンモニアま
たはボンベ中で純粋アンモニアを用いて行なつてもよ
い。メチルアミンとの反応はエタノール中で最も都合良
く行なわれる。反応が室温で満足する速度で進行する場
合もあるが、120°まで、好ましくは60〜100℃での加熱
が一般に必要である。揮発性アミンのために、ボンベ中
で反応を行なうことが最も良い。
（ｇ）フエニル基上のニトロ置換基は常法によりアミノ
基へ還元できる。好ましい還元剤は塩化第一スズ二水和
物であり、反応は典型的には有機溶媒たとえばエタノー
ル中還流下に行なわれる。
（ｈ）式−(CH2)qNH2で表わされる置換基は、C1〜C4ア
ルカンスルホニルクロリドもしくはブロミドまたはC1〜
C4アルカンスルホン酸無水物と反応させることにより、
−(CH2)qNHSO2（C1〜C4アルキル）へ転化できる。酸受
容体たとえばピリジン、トリエチルアミン、重炭酸ナト
リウムまたは炭酸ナトリウムもしくはカリウムの存在下
が好ましい。特に塩化スルホニルを使用する場合ピリジ
ン中で反応を実施することがしばしば最も都合が良く、
ピリジンは溶媒と酸受容体の両方として機能する。加熱
は通常必要でない；一般には反応は室温で満足すべき速
度で進行するであろう。
（ｉ）クロロ−またはブロモ−メチル置換基は、たとえ
ばほぼ室温にてメタノール中でアンモニアと反応させる
ことによりアミノメチル基へ転化できる。
（ｊ）式：−(CH2)qNH2（式中、ｑは０、１または２で
ある。）で表わされる置換基は、C1〜C4アルカノイルク
ロリドもしくはブロミドまたは式：（C1〜C4アルキル・
CO）2Oで表わされるアルカン酸無水物と反応させること
により、−(CH2)qNHCO(C1〜C4アルキル）へ転化されう
る。反応は上記（ｂ）と同様に行なわれうる。
（ｋ）フエニル基上のアミノ置換基はまた、代表的には
還流下に有機溶媒たとえばジオキサン中でスルフアミド
と反応させることによりスルフアモイルアミノ基へ転化
することもできる。
（ｌ）ヒドロキシ置換基は、最初に強塩基たとえば水素
化ナトリウムと反応させ次いでC1〜C4アルキルヨージド
と反応させることによりC1〜C4アルコキシ基へ転化され
うる。反応は好ましくは溶媒たとえばジメチルホルムア
ミド中でほぼ室温にて行なわれる。
（ｍ）式：−(CH2)qOH（式中、ｑは０、１または２であ
る。）で表わされるヒドロキシまたはヒドロキシアルキ
ル置換基は、C1〜C4アルキルイソシアネートと反応させ
ることにより−(CH2)qOCONH(C1〜C4アルキル）へ転化で
きる。反応は代表的にはほぼ室温にて溶媒たとえば塩化
メチレン中で行なわれる。
（ｎ）フエニル基上のヒドロキシメチル置換基は、最初
に塩化チオニルと反応させ第二にアンモニアまたは適当
なアミンR11R12NHと反応させることにより、−CH2NR11R
12（式中、R11およびR12は各々ＨまたはC1〜C4アルキル
基である。）へ転化されうる。塩化チオニルとの反応は
典型的には溶媒たとえば塩化メチレン中、好ましくは還
流下に、加熱しながら行なわれる。アンモニアまたはア
ミンとの反応は典型的には、溶媒たとえばエタノール中
でほぼ室温にて行なわれる。
（ｏ）アセチル置換基は、メチルリチウム、メチルマグ
ネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージドまたは
メチルマグネシウムクロリドと反応させることにより、
−C(OH)(CH3)2へ転化されうる。反応は典型的には溶媒
たとえばエーテル中０℃〜室温の温度にて行なわれる。
（ｐ）ヨウ素置換基は、一般にはほぼ室温にて、塩基
（たとえば炭酸カリウム）およびパラジウム（II）触媒
（たとえばビス（トリフエニルホスフイン）パラジウム
（II）クロリド）を含むC1〜C4アルカノール中で一酸化
炭素と反応させることにより、C1〜C4アルコキシカルボ
ニル基へ転化されうる。
（ｑ）フエニル基上のシアノ置換基は、典型的にはたと
えば少量の濃塩酸を含むエタノール中でH2/Pd/Cを用い
て接触水素添加することにより還元してアミノメチル基
とすることができる。
（ｒ）式：−(CH2)qNH2（式中、ｑは０、１または２で
ある。）で表わされる置換基は、C1〜C4アルキルイソシ
アネートと反応させることにより式：−(CH2)qNHCONH(C
1〜C4アルキル）で表わされる置換基へ転化されうる。
反応は典型的には、溶媒たとえば塩化メチレン中ほぼ室
温にて行なわれる。
（ｓ）C1〜C4アルコキシ置換基好ましくはメトキシ基
は、強塩基たとえば水素化ナトリウムの存在下にC1〜C4
アルカンチオールで処理することによりヒドロキシ基へ
転化されうる。反応は典型的には適当な溶媒たとえばジ
メチルホルムアミド中で反応成分を還流することにより
行なわれる。ブタンチオールが好ましいチオールであ
る。
（ｔ）−CO2(C1〜C4アルキル）置換基は、常法によりた
とえばジオキサン／水中で水酸化ナトリウムと加熱する
ことにより、カルボキシ基へ加水分解される。
ムスカリン様物質レセプター拮抗薬としての化合物の選
択性は次のように測定される。
オスモルモツトを殺し、回腸、気管、膀胱および右心房
を摘出し、32℃にて95％O2と５％CO2で通気しながら静
止張力1g下に生理学的塩類溶液中に保持する。回腸、膀
胱および気管の収縮は等張力性（回腸）または等尺性変
換器（膀胱および気管）を用いて記録される。自律的に
拍動する右心房の収縮の頻度は、等尺的に記録された収
縮から求められる。
アセチルコリン（回腸）またはカルバコール（気道、膀
胱および右心房）のいずれかに対する用量−効果曲線
は、最大効果を達成するまで作動薬の各用量に対する１
〜５分間の接触時間を用いて測定される。器官浴の液を
排出し、試験化合物の最低用量を含む生理学的塩類溶液
を再度充満する。試験化合物を20分間組織と平衡化し、
作動薬の用量−効果曲線を最大効果が得られるまで繰り
返す。器官浴の液を排出し、試験化合物の第二の濃度を
含む生理学的塩類溶液を再度充満させ、上記手段を繰り
返す。典型的には試験化合物の４つの濃度を各組織につ
いて評価する。
最初の反応を起こすに必要な作動薬濃度を２倍にする試
験化合物の濃度を測定する（pA2値−アランラクシヤナ
（Arunlakshana）およびシールド（Schild）（1959）、
Brit.J.Pharmacol.,14、48-58）。上記の分析技術を用
いてムスカリン様物質レセプター拮抗薬についての組織
選択性を測定する。
作動薬により誘発される気管支の収縮または腸管もしく
は膀胱の収縮を阻止する活性を、麻酔した犬において、
心拍数の変化と比較して測定する。経口活性は覚醒した
犬において、たとえば心拍数、瞳孔直径および腸管運動
性に対する化合物の効果を測定することにより評価され
る。
他のコリン作動性部位に対する化合物の親和力は、マウ
スにおいて静脈内または腹腔内投与のいずれかの後、評
価される。すなわち、瞳孔の径を二倍にする投与量なら
びに静脈内オキソトレモリンに反応する唾液分泌および
振戦を50％抑制する投与量を測定する。
平滑筋の変化した運動性および／または調子を伴なう疾
患、たとえば過敏性腸症候群、憩室疾患、尿失禁、食道
無弛緩症および慢性の閉塞性気道疾患の治療または予防
的処置においてヒトに対する投与のために、化合物の経
口投与量は一般に平均成人患者（70kg）に対し一日当り
3.5〜350mgの範囲である。すなわち代表的成人患者に対
し、個々の錠剤またはカプセル剤は、一日当り一回また
は多数回、１個または複数個の投与量に対し、適当な薬
剤上許容されうるビヒクルまたは担体中に有効成分を１
〜250mg含む。静脈内投与に対する投与量は、代表的に
は必要に応じて一回の投与につき0.35〜35mgの範囲内で
ある。実際には医者が個々の患者に最適な実際的投与量
を決定するであろう。そしてこれは個々の患者の年齢、
体重および反応にしたがつて変化する。上記投与量は平
均的なケースの例示であり、もちろんより高いまたはよ
り低い投与量範囲が価値のある場合もあり、このような
ものも本発明の範囲内である。
ヒトの使用に対し、式（Ｉ）で表わされる化合物は単独
で投与されうるが、しかし一般には意図する投与経路お
よび標準的調剤プラクテイスについて選択される薬剤担
体と混合して投与されうる。たとえば、これらは賦形剤
たとえばデンプンまたはラクトースを含む錠剤形で、ま
たは単独または賦形剤と混合したカプセル剤または小卵
剤の形で、または香料もしくは着色料を含むエリキシル
剤もしくは懸濁剤の形で経口投与される。これらはまた
腸管外注射たとえば静脈内、筋肉内または皮下注射され
る。腸管外投与のために、これらは滅菌水溶液の形で使
用されるのが最も良く、これは他の物質たとえば溶液を
血液と等張にするための十分な塩類またはグルコースを
含んでよい。
別の観点において、本発明は式（Ｉ）で表わされる化合
物またはその薬剤上許容されうる塩と薬剤上許容されう
る希釈剤もしくは担体とを一緒に含む薬剤組成物を提供
するものである。
本発明はまた、医薬品としての使用特に過敏性腸症候群
の治療に使用するための式（Ｉ）で表わされる化合物ま
たはその薬剤上許容されうる塩を含む。
本発明はまたここで使用されるような新規中間体、特に
式（II）および（Ｖ）で表わされるものをも含む。
さらに本発明は、式（Ｉ）で表わされる化合物またはそ
の薬剤上許容されうる塩の、平滑筋の運動性および／ま
たは状態の変化を伴なう疾患たとえば過敏性腸症候群、
憩室疾患、尿失禁、食道無弛緩症および慢性の閉塞性気
道疾患の治療用医薬品の製造のための使用を含む。
以下の実施例により本発明を説明するが、例中温度はす
べて℃である： 実施例1. ２−〔２−（ベオゾジオキサン−６−イル）エチルアミ
ノ〕−１−（ジフエニルメトキシ）−２−メチルプロパ
ン アセトニトリル（40ml）中の２−アミノ−１−ジフエニ
ルメトキシ−２−メチルプロパン（369mg−調製例１参
照）、６−（２−ブロモエチル）ベンゾジオキサン（24
3mg−調製例10参照）、炭酸カリウム（415mg）およびヨ
ウ化カリウム（166mg）の混合物を48時間還流加熱し蒸
発した。残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を
水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発した。残渣をシ
リカ（7g）クロマトグラフイにかけ、溶出液として酢酸
エチル＋0-5％メタノールを用いて精製した。適当なフ
ラクシヨンを集め蒸発すると表記化合物が無色油状物と
して得られ、これは半水和物として特徴づけられた（13
0mg,31％）。
分析％：− 実測値： C,76.2;H,7.4;N,3.1; 計算値（C27H31NO3.0.5H2O）： C,76.0;H,7.6;N,3.3.
実施例2. １−ジフエニルメトキシ−２−（４−メトキシフエネチ
ルアミノ）−２−メチルプロパン 表記化合物は、４−メトキシフエネチルブロミドおよび
２−アミノ−１−ジフエニルメトキシ−２−メチルプロ
パン（調製例１参照）を用いて実施例１に記載のように
調製された。表記化合物は無色油状物として得られた
（378mg,33％）。
分析％：− 実測値： C,78.7;H,8.0;N,4.1; 計算値（C26H31NO2）： C,80.2;H,8.0;N,3.6. 実施例3. １−ジフエニルメトキシメチル−１−（４−メトキシフ
エネチルアミノ）シクロペンタン 表記化合物は、１−アミノ−１−ジフエニルメトキシメ
チルシクロペンタン（調製例４参照）および４−メトキ
シフエネチルブロミドを用いて実施例１に記載したよう
に調製された。表記化合物は淡褐色油状物として得ら
れ、これは水和物として特徴ずけられた（0.50g,49
％）。
分析％：− 実測値： C,77.5;H,7.8;N,3.5; 計算値（C28H33NO2.H2O）： C,77.6;H,8.1;N,3.2. 実施例4. １−ジフエニルメトキシメチル−１−（４−メトキシフ
エネチルアミノ）シクロヘキサン 表記化合物は、１−アミノ−１−ジフエニルメトキシメ
チルシクロヘキサン（調製例３参照）および４−メトキ
シフエネチルブロミドを用いて実施例１に記載したよう
に調製された。表記化合物は無色油状物（0.88g,68％）
として得られ、これはその1H-n.m.rスペクトルにより特
徴づけられた。 1H-n.m.r. (CDCl3)δ＝7.25-7.40（10H,m）;7.08（2H,d,
J＝8Hz）;6.87（2H,d,J＝8Hz）;5.39（1H,s）;3.80（3
H,s）;3.60（3H,s）;3.02-3.18（4H,m）および1.10-2.0
0（10H,m）。
実施例5. ２−｛Ｎ−〔２−（ベンゾジオキサン−６−イル）エチ
ル〕−Ｎ−メチルアミノ｝−１−（ジフエニルメトキ
シ）−２−メチルプロパン 方法Ａ ナトリウムシアノボロハイドライド（35mg）を、メタノ
ール（10ml）中に２−〔２−（ベンゾジオキサン−６−
イル）エチルアミノ〕−１−ジフエニルメトキシ−２−
メチルプロパン（209mg−実施例１参照）および37％ホ
ルムアルデヒド水溶液（５μｌ）が溶解した液へ添加
し、混合物を室温にて19時間攪拌し蒸発した。残渣を酢
酸エチルと0.05M水酸化ナトリウム水溶液に分配し、有
機層を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発し
た。残渣を、溶出液として酢酸エチル＋0-5％メタノー
ルを用いてシリカ（8g）クロマトグラフイにより精製し
た。適当なフラクシヨンを集め蒸発すると表記化合物が
無色ガム状物として得られ、これは水和物（195mg,45
％）として特徴づけられた。
分析％：− 実測値： C,75.4;H,7.6;N,3.3; 計算値（C28H33NO3.H2O）： C,74.8;H,7.8;N,3.1. 方法Ｂ アセトニトリル（80ml）中の１−ジフエニルメトキシ−
２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパン（2.69g−
調製例５参照）、６−（２−ブロモエチル）ベンゾジオ
キサン（2.43g−調製例10参照）、炭酸カリウム（2.76
g）およびヨウ化カリウム（1.66g）の混合物を還流下に
20時間加熱し蒸発した。残渣を酢酸エチルと水に分配
し、有機層を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発し
た。残渣をシリカ（2.5g）クロマトグラフイにかけ、溶
出液として塩化メチレン＋0-5％メタノールを用いて精
製した。適当なフラクシヨンを集め、蒸発すると表記化
合物が無色油状物（1.00g,23％）として得られ、これは
上述の方法Ａで得られた物質と同一であつた。 1H-n.m.r. (CDCl3)δ＝7.20-7.45（10H,m）;6.61-6.84
（3H,m）;5.32（1H,s）;4.27（4H,s）;3.36（2H,s）;2.
61-2.75（4H,m）;2.40（3H,s）および1.18（6H,s）。
実施例6. １−ジフエニルメトキシ−１−〔Ｎ−（４−メトキシフ
エネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−シクロペンタン 表記化合物は、１−ジフエニルメトキシメチル−１−
（４−メトキシフエネチルアミノ）シクロペンタン（実
施例３参照）およびナトリウムシアノボロハイドライド
／ホルムアルデヒドを用いて、実施例５、方法Ａに記載
のように調製された。表記化合物は無色油状物（108mg,
24％）として得られた。
分析％：− 実測値： C,80.7;H,8.1;N,3.3; 計算値（C29H35NO2）： C,81.1;H,8.2;N,3.3. 実施例7. １−ジフエニルメトキシメチル−１−〔Ｎ−（４−メト
キシフエネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−シクロヘキサ
ン 表記化合物は、１−ジフエニルメトキシメチル−１−
（４−メトキシフエネチルアミノ）シクロヘキサン（実
施例４参照）およびナトリウムシアノボロハイドライド
／ホルムアルデヒドを用いて、実施例５、方法Ａに記載
のように調製された。表記化合物は無色油状物（0.58g,
66％）として得られ、これはその1H-n.m.r.スペクトル
により特徴づけられた。 1H-n.m.r. (CDCl3)δ＝7.21-7.43（10H,m）;7.12（2H,d,
J＝8Hz）;6.85（2H,d,J＝8Hz）;5.23（1H,s）;3.84（3
H,s）;3.37（2H,s）;2.66-2.84（4H,m）;2.41（3H,s）
および1.20-1.85（10H,m）。
実施例8. １−ジフエニルメトキシ−２−〔Ｎ−（４−メトキシフ
エネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−２−メチルプロパン 表記化合物は、１−ジフエニルメトキシ−２−（４−メ
トキシフエネチルアミノ）−２−メチルプロパン（実施
例２参照）およびナトリウムシアノボロハイドライド／
ホルムアルデヒドを用いて、実施例５、方法Ａに記載の
ように調製された。表記化合物は無色油状物（200mg,69
％）として得られた。
分析％：− 実測値： C,80.5;H,8.3;N,3.5; 計算値（C27H33NO2）： C,80.4;H,8.2;N,3.5. 実施例9-35. 以下の化合物は、１−ジフエニルメトキシ−２−メチル
−２−（メチルアミノ）プロパン（調製例５参照）を
式:Q−(CH2)m−Ｙ−Ｒで表わされる適当なアルキル化剤
と反応させることにより、実施例５、方法Ｂに記載のよ
うに調製された。化合物は記載された形で特性を決定し
た。塩酸塩として特性決定を行なつた生成物について
は、遊離塩基をエーテル中に溶かし、得られた溶液を過
剰量の飽和エーテル性塩化水素で処理した。得られた固
体を集め、エーテルで洗い、そして乾燥して塩酸塩を得
た。
実施例36. １−〔（5H）−10,11−ジヒドロジベンゾ〔a,d〕シクロ
ヘプテン−５−イルオキシ〕−２−メチル−２−〔Ｎ−
（3,4−メチレンジオキシベンジル）−Ｎ−メチルアミ
ノ〕プロパン 塩化メチレン中の５−クロロ−（5H）−10,11−ジヒド
ロジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン（228mg,市販品）、
２−メチル−２−〔Ｎ−（3,4−メチレンジオキシベン
ジル）−Ｎ−メチルアミノ〕プロパン−１−オール（23
7mg,調製例８参照）および炭酸カリウム（1.0g）の混合
物を、高温にて４時間攪拌し、過しそして蒸発した。
残渣をシリカ（5g）のクロマトグラフイにかけ、溶出液
として塩化メチレン＋0-2％メタノールを用いて精製し
た。適当なフラクシヨンを集め蒸発すると表記化合物が
無色ガム状物として得られ、これは半水和物として特徴
決定された（98mg,22％）。
分析％：− 実測値： C,76.8;H,7.5;N,3.0; 計算値（C28H31NO3;0.5H2O）： C,76.7;H,7.4;N,3.2.
実施例37-39. 以下の化合物は、２−〔Ｎ−（４−メトキシフエネチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ〕−２−メチルプロパン−１−
オール（調製例７参照）を式R1Clで表わされる適当なア
ルキル化剤と反応させることにより、実施例36の手法と
同様に調製された。実施例38および39におけるアルキル
化剤は、市販の５−ヒドロキシ化合物を塩化チオニルと
反応させて塩素化することにより調製された。
実施例40. １−ジフエニルメトキシ−２−〔Ｎ−（４−ヒドロキシ
メチルフエネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−２−メチル
プロパン 水素化アルミニウムリチウム（38mg）を、エーテル（15
ml）中に１−ジフエニルメトキシ−２−〔Ｎ−（４−メ
トキシカルボニルフエネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−
２−メチルプロパン（160mg）（実施例13参照）が溶解
した攪拌氷冷した液へ加え、混合物を室温にて17時間攪
拌し、４時間還流加熱し、テトラヒドロフラン（2ml）
中に水（38mg）が溶解した液、15％水酸化ナトリウム水
溶液（38mg）および水（114mg）を攪拌しながら順次滴
加することにより急冷し、室温で30分間攪拌し、過し
た。液を、５％炭酸ナトリウム水溶液と水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発した。残渣を
シリカ（17g）クロマトグラフイにかけ溶出液としてヘ
キサン:n−プロパノール：飽和メタノール性アンモニア
（95:5:1）を用いて精製した。適当なフラクシヨンを集
め蒸発すると表記化合物が無色油状物（130mg,87％）と
して得られた。
分析％：− 実測値： C,80.5;H,8.4;N,3.6; 計算値（C27H33NO2）： C,80.4;H,8.2;N,3.5. 実施例41. １−ジフエニルメトキシ−２−〔Ｎ−（４−ヒドロキシ
メチルベンジル）−Ｎ−メチルアミノ〕−２−メチルプ
ロパン塩酸塩 表記化合物の遊離塩基を、１−ジフエニルメトキシ−２
−〔Ｎ−（４−エトキシカルボニルベンジル）−Ｎ−メ
チルアミノ〕−２−メチルアミノ〕−２−メチルプロパ
ン（実施例28参照）と水素化アルミニウムリチウムを用
いて、実施例40の手法と同じように調製した。得られた
油状物をエーテルに溶かし、溶液を過剰の飽和エーテル
性塩化水素で処理した。得られた沈でん油状物を集め、
エーテルで洗浄し乾燥すると表記化合物が無色泡状物と
して得られ、これは水を0.25モル当量含む塩酸塩（377m
g,38％）として特徴づけられた。
分析％：− 実測値： C,72.6;H,7.6;N,3.1; 計算値（C26H31NO2;HCl;0.25H2O）：C,72.5;H,7.6;N,3.
2. 実施例42. ２−〔Ｎ−（４−カルバモイルフエネチル）−Ｎ−メチ
ルアミノ〕−１−ジフエニルメトキシ−２−メチルプロ
パン 飽和メタノール性アンモニア（80ml）中に１−ジフエニ
ルメトキシ−２−〔Ｎ−（４−メトキシカルボニルフエ
ネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−２−メチルプロパン
（800mg,実施例13参照）が溶解した液を、100℃にて80
時間スチールボンベ中で加熱しそして蒸発した。残渣を
リシカ（40g）のクロマトグラフイにかけ、溶出液とし
て塩化メチレン：メタノール：飽和メタノール性アンモ
ニア（96:4:1）を用いて精製した。適当なフラクシヨン
を集め蒸発すると表記化合物が無色油状物（480mg,62
％）として得られた。
分析％：− 実測値： C,77.5;H,7.9;N,6.7; 計算値（C27H32O2）： C,77.8;H,7.7;N,6.7. 実施例43. ２−〔Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−Ｎ−メチルア
ミノ〕−１−ジフエニルメトキシ−２−メチルプロパン
塩酸塩 ジオキサン（5ml）および水（5ml）中に１−ジフエニル
メトキシ−２−〔Ｎ−（４−エトキシカルボニルベンジ
ル）−Ｎ−メチルアミノ〕−２−メチルプロパン（500m
g,実施例28参照）および水酸化ナトリウム（188mg）が
溶解している液を45分間スチーム浴中で加熱し、氷酢酸
で酸性化しそして蒸発した。残渣をエーテルと水の間に
分配し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして蒸
発した。残渣をエーテルに溶かし、溶液を過剰の飽和エ
ーテル性塩化水素で処理した。得られた沈でん油状物を
集め、酢酸エチル／メタノール／塩化メチレンとともに
磨砕すると表記化合物が無色固体（285mg,61％）として
得られた:m.p.238-240°。
分析％：− 実測値（Found）： C,70.5;H,6.9;N,3.0; 計算値（C26H29NO3.HCl）： C,71.0;H,6.9;N,3.2. 実施例44. ２−〔Ｎ−（４−カルバモイルベンジル）−Ｎ−メチル
アミノ〕−１−ジフエニルメトキシ−２−メチルプロパ
ン塩酸塩 塩化オキザリル（200μｌ）を、ジメチルホルムアミド
を２滴含む塩化メチレン中に２−〔Ｎ−（４−カルボキ
シベンジル）−Ｎ−メチルアミノ〕−１−ジフエニルメ
トキシ−２−メチルプロパン塩酸塩（300mg,実施例43参
照）が溶解した液へ添加し、混合物を室温で30分間攪拌
した。次いでアンモニアを30分間攪拌液へ泡状に通し、
これを塩化メチレンで希釈し、10％水酸化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして蒸発
した。残渣をエーテルに溶かし、溶液を過剰の飽和エー
テル性塩化水素で処理した。得られた沈でん油状物を集
め、エーテルで洗いそして乾燥すると表記化合物が無色
泡状物として得られ、これは水0.75モル当量を含むもの
として特徴づけられた（63mg,23％）。
分析％：− 実測値 C,69.1;H,7.2;N,6.2; 計算値（C26H30N2O2;HCl;0.75H2O）： C,69.0;H,7.2;N,
6.2. 実施例45. ２−〔Ｎ−（４−アミノメチルフエネチル）−Ｎ−メチ
ルアミノ〕−１−ジフエニルメトキシ−２−メチルプロ
パン 水素化アルミニウムリチウム（57mg）を、テトラヒドロ
フラン（12ml）中に２−〔Ｎ−（４−カルバモイルフエ
ネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−１−ジフエニルメトキ
シ−２−メチルプロパン（170mg,実施例42参照）が溶解
している液へ添加し、混合物を室温で17時間攪拌し、２
時間還流加熱し、テトラヒドロフラン（1ml）中に水（5
7mg）が溶解している液、15％水酸化ナトリウム水溶液
（57mg）および水（156mg）を攪拌しながら順次滴加し
て急冷し、室温で30分間攪拌しそして過した。液を
蒸発し、残渣を塩化メチレンと５％炭酸ナトリウム水溶
液の間に分配した。有機層を水で洗い、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、そして蒸発した。残渣をシリカ（17g）
カラムクロマトグラフイにかけ、溶出液としてヘキサ
ン：エーテル：ジエチルアミン（90:5:5）を用いて精製
した。適当なフラクシヨンを集め蒸発すると表記化合物
が無色油状物（86mg,52％）として得られた。
分析％： 実測値： C,80.4;H,8.5;N,6.8; 計算値（C27H34N2O）： C,80.6;H,8.5;N,7.0. 実施例46. ２−〔Ｎ−（４−アミノメチルベンジル）−Ｎ−メチル
アミノ〕−１−ジフエニルメトキシ−２−メチルプロパ
ン二塩酸塩 飽和メタノール性アンモニア（40ml）中に２−〔Ｎ−
（４−ブロモメチルベンジル）−Ｎ−メチルアミノ〕−
１−ジフエニルメトキシ−２−メチルプロパン塩酸塩
（800mg,実施例23参照）が溶解した液を室温にて18時間
攪拌し、そして蒸発した。残渣をシリカ（5g）のクロマ
トグラフイにかけ、溶出液として塩化メチレン＋0-2％
メタノールを用いて精製した。適当なフラクシヨンを集
め蒸発すると、表記化合物の遊離塩基（310mg,45％）が
無色油状物として得られ、これは実施例47に直接使用さ
れた。残渣の少部分をエーテルに溶かし、溶液を過剰量
の飽和エーテル性塩化水素で処理した。得られた沈でん
油状物を集めアセトンとともに磨砕すると表記化合物が
無色泡状物として得られた。
分析％：− 実測値： C,67.3;H,7.5;N,6.2; 計算値（C26H32N2O;2HCl）： C,67.7;H,7.4;N,6.1. 実施例47. １−ジフエニルメトキシ−２−〔Ｎ−（４−メタンスル
ホニルアミノベンジル）−Ｎ−メチルアミノ〕−２−メ
チルプロパン塩酸塩 塩化メタンスルホニル（40μｌ）を、ピリジン（5ml）
中に２−〔Ｎ−（４−アミノメチルベンジル）−Ｎ−メ
チルアミノ〕−１−ジフエニルメトキシ−２−メチルプ
ロパン（140mg,実施例46参照）が溶解している攪拌液へ
滴加し、混合物を室温で16時間攪拌しそして蒸発した。
残渣をトルエンとともに２回共沸し、2M塩酸に溶解し、
エーテルで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩
基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し蒸発した。残渣をシリカ（3g）ク
ロマトグラフイにかけ、溶出液として塩化メチレン＋0-
5％メタノールを用いて精製した。適当なフラクシヨン
を集めて蒸発し、残渣をエーテルに溶かしそして過剰量
の飽和エーテル性塩化水素で処理した。得られた沈でん
ガムを集めてエーテルとともに磨砕すると表記化合物が
無色固体として得られ、これは半水和物（31mg,17％）
として特徴づけられた;m.p.150-155°。
分析％： 実測値： C,63.6;H,6.9;N,5.3; 計算値（C27H34N2O3S;HCl;0.5H2O）： C,63.3;H,7.1;N,
5.5. 次の調製例により前記実施例で使用された新規出発物質
の調製を説明するが、各例中温度はすべて℃である。
調製例1. ２−アミノ−１−ジフエニルメトキシ−２−メチルプロ
パン トルエン（1200ml）中の２−アミノ−２−メチルプロパ
ノール（89.1g）、ベンズヒドロール（190g）およびパ
ラ−トルエンスルホン酸一水和物（200g）の混合物をデ
イーン−スターク装置中で４時間還流加熱しそして蒸発
した。残渣をエーテルと水の間に分配し、有機層を水洗
し、10％クエン酸水溶液で抽出した。酸性抽出液をエー
テルで洗い、固形炭酸ナトリウムで塩基性化し、エーテ
ルで抽出した。有機抽出液を水洗し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し蒸発すると表記化合物が淡黄色油状物（177g,6
9％）として得られ、これは1H-n.m.r.スペクトルにより
特徴づけられた。 1H-n.m.r. (CDCl3)δ＝7.20-7.45（10H,m）;5.39（1H,
s）;3.24（2H,s）;1.50（1H,ブロードs,D2Oで交換可
能）および1.18（6H,s）。
調製例2. ２−アミノ−１−ジフエニルメトキシ−２−メチルプロ
パントリフルオロアセテート トリフルオロ酢酸（25ml）を、塩化メチレン（5ml）中
にベンズヒドロール（9.2g）および２−アミノ−２−メ
チルプロパノール（4.5g）が溶解した液へ添加し、混合
物を室温で３時間攪拌しそして蒸発した。残渣を水と酢
酸エチルの間に分配し、有機層を水洗し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥しそして蒸発した。残渣をヘキサンととも
に磨砕し酢酸エチルから再結晶すると表記化合物が無色
固体（2.98g,16％）として得られた;m.p.160-161°。
分析％：− 実測値： C,61.7;H,6.0;N,3.6; 計算値（C17H21NO;CF3CO2H）： C,61.8;H,6.0;N,3.8.
次いでトリフルオロ酢酸塩を、適当な有機溶媒たとえば
酢酸エチルまたは塩化メチレン中にて過剰の水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウム水とともに攪拌することに
より遊離塩基形（また調製例１を参照）へ転化されう
る。
調製例3. １−アミノ−１−ジフエニルメトキシメチルシクロヘキ
サン これは、１−アミノシクロヘキサン−１−メタノールお
よびベンズヒドロールを用いて調製例１に記載されたよ
うに調製された。表記化合物が淡黄色油状物（2.02g,68
％）として得られ、これは1H-n.m.r.スペクトルにより
特徴づけられた。 1H-n.m.r. (CDCl3)δ＝7.20-7.45（10H,m）;5.38（1H,
s）;3.26（2H,s）および1.20-1.70（10H,m）。
調製例4. １−アミノ−１−ジフエニルメトキシメチルシロクペン
タン ベンズヒドロール（1.6g）を、塩化メチレン（10ml）中
に１−アミノシクロペンタン−１−メタノール（1.0g）
とトリフルオロ酢酸（3.5ml）が溶解した液へ一部ずつ
添加し、混合物を室温で３時間攪拌し、次いでジオキサ
ン（10ml）および4M水酸化ナトリウム水溶液で処理し
た。混合物を室温で30分間攪拌しそして蒸発した。残渣
を水とエーテルの間に分配し、有機層を2M塩酸で抽出し
た。酸性抽出液をエーテル／ヘキサン（1:1）で洗浄
し、固体炭酸ナトリウムで塩基性化しそしてエーテルで
抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し蒸
発すると表記化合物が淡黄色油状物として得られ、これ
は水0.25モル当量を含むものとして特徴づけられた（71
0mg,30％）。
分析％：− 実測値（Found）： C,79.8;H,7.9;N,4.9; 計算値（C19H23NO;0.25H2O）： C,79.8;H,8.3;N,4.9.
調製例5. （ａ）１−ジフエニルメトキシ−２−ホルミルアミノ−
２−メチルプロパン ２−アミノ−１−ジフエニルメトキシ−２−メチルプロ
パン（7.6g,調製例１参照）およびギ酸エチル（6.7g）
の混合物を100°にてスチールボンベ中で18時間加熱
し、そして蒸発した。残渣をシリカ（18g）のクロマト
グラフイにかけ溶出液としてヘキサン＋0-100％塩化メ
チレンを用いて精製した。適当なフラクシヨンを集めそ
して蒸発すると表記化合物が無色ガム状物（8.4g,99
％）として得られた。
分析％：− 実測値（Found）： C,76.5;H,7.8;N,4.6; 計算値（C18H21NO2）： C,76.3;H,7.5;N,4.9. （ｂ）１−ジフエニルメトキシ−２−メチル−２−（メ
チルアミノ）プロパン エーテル（50ml）中に１−ジフエニルメトキシ−２−ホ
ルミルアミノ−２−メチルプロパン（8.2g）が溶解した
液を、穏やかな還流を保つ速度で、エーテル（100ml）
中に水素化アルミニウムリチウム（2.2g）が懸濁してい
る液へ添加した。混合物を室温で18時間攪拌し、水（2.
2ml）、5M水酸化ナトリウム水溶液（2.2ml）および水
（6.6ml）の順次添加により急冷し過した。液を硫
酸ナトリウム上で乾燥し蒸発すると表記化合物が無色ガ
ム状物（7.5g,96％）として得られた。
分析％：− 実測値： C,80.3;H,8.8;N,4.9; 計算値（C18H23NO）： C,80.2;H,8.6;N,5.2. 調製例6. ２−（４−メトキシフエネチルアミノ）−２−メチルプ
ロパノール アセトニトリル（100ml）中の２−アミノ−２−メチル
プロパノール（4.46g）、４−メトキシフエネチルブロ
ミド（10.76g）、炭酸カリウム（13.8g）およびヨウ化
カリウム（8.3g）の混合物を20時間還流加熱しそして蒸
発した。残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発した。残留固体を
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると表記化合物（6.
6g,60％）が得られた;m.p.114-115°。
分析％：− 実測値： C,70.1;H,9.8;N,6.2; 計算値（C13H21NO2）： C,69.9;H,9.5;N,6.3. 調製例7. ２−〔Ｎ−（４−メトキシフエネチル）−Ｎ−メチルア
ミノ〕−２−メチルプロパノール 37％ホルムアルデヒド水溶液（2.68g）を、ギ酸（3.45
g）中に２−（４−メトキシフエネチルアミノ）−２−
メチルプロパノール（3.35g,調製例６参照）が溶解して
いる攪拌液へ添加し、混合物を2.5時間還流加熱し、2M
塩酸で酸性化し、エーテルで洗い、固体水酸化ナトリウ
ムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を
硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発した。残渣をヘキサンと
ともに磨砕すると表記化合物が無色固体（3.20g,90％）
として得られた;m.p.40°。
分析％：− 実測値： C,71.1;H,10.0;N,6.0; 計算値（C14H23NO2）： C,70.8;H,9.8;N,5.9. 調製例8. ２−メチル−２−〔Ｎ−（3,4−メチレンジオキシベン
ジル）−Ｎ−メチルアミノ〕プロパノール塩酸塩 アセトニトリル（50ml）中の２−メチル−２−メチルア
ミノプロパノール（1.5g）、3,4−メチレンジオキシベ
ンジルクロリド（2.5g）および炭酸カリウム（2g）の混
合物を４時間還流加熱しそして蒸発した。残渣をエーテ
ルと2M塩酸の間に分配し、酸性層を塩化メチレンで洗
い、10％炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、塩化メチ
レンで抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾
燥し蒸発すると実質的に純粋な２−メチル−２−〔Ｎ−
（3,4−メチレンジオキシベンジル）−Ｎ−メチルアミ
ノ〕プロパノールが黄色油状物（2.0g,58％）として得
られ、これは実施例34に直接使用された。この生成物の
少量をエーテルに溶かし、溶液を過剰の飽和エーテル性
塩化水素で処理しそして蒸発した。残渣をアセトン／酢
酸エチルとともに磨砕すると表記化合物が無色固体とし
て得られた;m.p.157-159°。
分析％：− 実測値： C,56.9;H,7.4;N,5.1; 計算値（C13H19NO3;HCl）： C,57.0;H,7.4;N,5.1. 調製例9. （ａ）3,4−メチレンジオキシフエネチルアルコール 3,4−メチレンジオキシフエニル酢酸（18.0g）を、エー
テル（400ml）中に水素化アルミニウムリチウム（4.0
g）が懸濁した、攪拌水溶液へ30分間にわたつて少しず
つ添加し、混合物を室温で２時間攪拌し、飽和塩化アン
モニウム水溶液を注意深く添加することにより急冷し
過した。液を10％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し蒸発すると表記化合物が淡黄
色油状物（15.01g,90％）として得られ、これは1H-n.m.
r.スペクトルにより特徴づけられた。 1H-n.m.r. (CDCl3)δ6.69-6.83（3H,m）;5.98（2H,s）;
3.82（2H,dt,J＝７および6Hz）;2.81（2H,t,J＝7Hz）お
よび1.44（1H,t,J＝6Hz,D2Oで交換可能）。
（ｂ）3,4−メチレンジオキシフエネチルブロミド 四塩化炭素（50ml）中に三臭化リン（8.1g）が溶解した
液を、四塩化炭素（200ml）中に3,4−メチレンジオキシ
フエネチルアルコール（15.0g）が溶解した攪拌溶液へ3
0分間かけて滴加し、混合物を３時間還流加熱し、水
（２回）、5M水酸化ナトリウム水溶液および水で順次洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し蒸発した。残渣をシ
リカ（100g）のクロマトグラフイにかけ溶出液として四
塩化炭素を用いることにより精製した。適当なフラクシ
ヨンを集め蒸発すると表記化合物が淡黄色油状物（8.3
g,40％）として得られ、これは1H-n.m.r.スペクトルに
より特徴づけられた。 1H-n.m.r. (CDCl3)δ＝6.80（1H,d,J＝8Hz）;6.75（1H,
s）;6.71（1H,d,J＝8Hz）;6.00（2H,s）;3.56（2H,t,J
＝7Hz）および3.13（2H,t,J＝7Hz）。
調製例10. （ａ）６−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾジオキサン これは、3,4−メチレンジオキシフエニル酢酸の代わり
に（ベンゾジオキサン−６−イル）酢酸を用いて調製例
９（ａ）に記載のように調製された。表記化合物が無色
油状物（19.8g,92％）として得られ、これは1H-n.m.r.
スペクトルにより特徴づけられた。 1H-n.m.r. (CDCl3)δ＝6.84（1H,d,J＝8Hz）;6.77（1H,
d,J＝2Hz）;6.73（1H,dd,J＝８および2Hz）;4.28（4H,
s）;3.59（2H,t,J＝7Hz）および3.08（2H,t,J＝7Hz）。
（ｂ）６−（２−ブロモエチル）ベンゾジオキサン これは、3,4−メチレンジオキシフエネチルアルコール
の代わりに６−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾジオキ
サンを用いて調製例９（ｂ）に記載されているように調
製された。表記化合物が淡黄色油状物（21.4g,80％）と
して得られ、これは1H-n.m.r.スペクトルにより特徴づ
けられた。 1H-n.m.r. (CDCl3)δ＝6.83（1H,d,J＝8Hz）;6.77（1H,
d,J＝2Hz）;6.72（1H,dd,J＝８および2Hz）;4.28（4H,
s）;3.59（2H,t,J＝7Hz）および3.10（2H,t,J＝7Hz）。
調製例11. Ｎ−〔４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フエ
ニル〕メタンスルホンアミド メタンスルホニルクロリド（50.4g）を、０°にて乾燥
ピリジン（300ml）中に４−アミノフエネチルアルコー
ル（27.44g）が溶解している撹拌液へ滴加し、そして溶
液を０°にて30分間そして室温にて2.5時間撹拌した。
次いでこれを水へ注入し、固体を過し、水洗し、乾燥
し、酢酸エチルから結晶化すると表記化合物（39.0g,66
％）が得られた;m.p.136-137°。
分析％：− 実測値： C,40.6;H,5.2;N,4.9; 計算値（C10H15NO5S2）： C,40.9;H,5.1;N,4.8. 調製例12. ５−（２−ブロモエチル）インダンの調製 三臭化リン（3.5ml）を、四塩化炭素（100ml）中に５−
（２−ヒドロキシエチル）インダン（14.0g）（FR-A-21
39628）が溶解した液へ滴加した。混合物を室温にて0.5
時間攪拌し、次いで２時間還流加熱した。氷（100g）を
添加し、混合物をジクロロメタンと10％炭酸ナトリウム
水溶液の間に分配した。層が分離し、水層をジクロロメ
タン（２×100ml）で抽出した。集めたジクロロメタン
抽出液を乾燥（MgSO4）し、減圧下に濃縮すると油状物
が得られ、これはシリカのカラムクロマトグラフイにか
けジクロロメタンで溶出することにより精製した。生成
物含有フラクシヨンを集め減圧下に濃縮すると表記化合
物が無色油状物として得られた；収量10.5g。 1H-n.m.r. (CDCl3)δ＝7.30-7.00（m,3H）;3.60（m,2
H）;3.20（m,2H）;3.00-2.85（m,4H）;2.20-2.05（m,2
H）ppm。
調製例13. （Ａ）５−（２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロ
ベンゾフランの調製 無水テトラヒドロフラン（50ml）中に（2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン−５−イル）酢酸（4.9g,EP-A-132130参
照）が溶解している液を、10分間かけて、０°にて無水
テトラヒドロフラン（50ml）中に水素化アルミニウムリ
チウム（1.57g）の攪拌懸濁液へ滴加した。混合物を室
温まで暖め、１時間攪拌した。次いで、水（1.5ml）続
いて10％水酸化ナトリウム水溶液（1.5ml）、最後に水
（4.5ml）を注意深く添加した。混合物を過し、無機
塩を酢酸エチル（２×50ml）で洗浄した。液および洗
浄液を集め減圧下に濃縮すると表記化合物が油状物とし
て得られた；収量3.3g。 1HN.M.R.(CDCl3) δ＝7.10（s,1H）;7.00（d,1H）;6.75
（m,1H）;4.65-4.55（m,2H）;3.90-3.75（m,2H）;3.30-
3.15（m,2H）;2.90-2.80（m,2H）;1.85-1.75（brs,1H）
ppm。
（Ｂ）５−（２−ブロモエチル）−2,3−ジヒドロベン
ゾフランの調製 三臭化リン（0.37g）を、四塩化炭素（3ml）中に５−
（２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロベンゾフラ
ン（0.612g,パートＡ参照）が溶解している液へ添加
し、混合物を３時間還流加熱した。室温まで冷却する
と、すぐに混合物が10％炭酸ナトリウム水溶液（20ml）
およびジクロロメタン（20ml）の間に分配した。層を分
離し、水層をジクロロメタン（２×10ml）で抽出した。
集めたジクロロメタン抽出液を乾燥（MgSO4）し減圧下
に濃縮すると表記化合物が油状物として得られ、これは
放置すると結晶化した；収量0.584g,m.p.60-62°。 1HN.M.R.(CDCl3) δ＝7.10（s,1H）;7.00-6.95（d,1H）;
6.80-6.70（d,1H）;4.65-4.55（t,2H）;3.60-3.50（t,2
H）;3.25-3.15（t,2H）;3.15-3.10（t,2H）ppm。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/38 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 229/38 7537−4Ｈ 235/46 7106−4Ｈ 255/58 9357−4Ｈ 311/08 7419−4Ｈ 311/37 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 307/78 317/58 319/18 333/20 337/12 (72)発明者 クロス，ピーター・エドワード イギリス国ケント，カンタベリー，チェリ ー・アベニュー 21

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式： ［式中、 R1は次式： （式中、 ＺおよびZ1は各々独立して水素原子、ハロゲン原子また
    はC1〜C4アルキル基であり； Ｘは−(CH2)2−、−CH＝CH−、−CH2−Ｓ−、−CH2−Ｏ
    −、−Ｓ−または−Ｏ−である。） で表される基であり、 Ｙは直接結合、ＯまたはＳであり； R2およびR3は各々独立してC1〜C4アルキル基であるかま
    たは一緒になって−(CH2)p−を表し、その際ｐは２、
    ３、４または５であり； R4はＨまたはC1〜C4アルキル基であり； ｍは１、２または３であり、ただしｍが１のときＹは直
    接結合であり； Ｒは次式 （式中、 R5およびR6は各々独立して水素原子、C1〜C4アルキル
    基、ヒドロキシ−（C1〜C4アルキル）基、ヒドロキシ
    基、C1〜C4アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロメチル
    基、ニトロ基、シアノ基、スルフアモイル基、−CO（C1
    〜C4アルキル）、−OCO（C1〜C4アルキル）、−CO2（C1
    〜C4アルキル）、カルボキシ基、−（CH2)qCONR9R10、
    −（CH2)qOCONR9R10、−（CH2)qNR11R12または−NHSO2N
    H2を表し、その際R9およびR10は各々独立してＨまたはC
    1〜C4アルキル基であり、ｑは０、１または２であり、R
    11およびR12は各々独立してＨまたはC1〜C4アルキル基
    を表わすか、またはR11は水素であり、R12は−SO2（C1
    〜C4アルキル）、−CO（C1〜C4アルキル）または−CONH
    （C1〜C4アルキル）であるか； またはR5およびR6は隣接する炭素原子に付加した場合、
    一緒になって−O(CH2)rO−（ｒは１、２または３であ
    る）、−O(CH2)2−または−(CH2)3−であり； R7はＨ、C1〜C4アルキル基または−CONH2であり； R8はＨ、C1〜C4アルキル基またはC1〜C4アルコキシ基で
    ある。） で表される基である。］ で表される化合物またはその薬剤上許容されうる塩。
  2. 【請求項２】R1が次式： から選択される請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｙが直接結合またはＯである請求項１また
    は２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】ｍが２である前記の請求項のいずれか１項
    に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R2およびR3は各々メチル基であるか、また
    は一緒になって−(CH2)4−または−(CH2)5−である前記
    の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】R4がＨまたはCH3である前記の請求項のい
    ずれか１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｒが （ａ）次式： （式中、R5およびR6は請求項１に定義されたものであ
    る。）で表される基； （ｂ）非置換２−または３−チエニル基；および （ｃ）非置換ピリジル基 から選択される前記の請求項のいずれか１項に記載の化
    合物。
  8. 【請求項８】Ｒが次式： （式中、R5およびR6のいずれか１つが水素原子であり、
    他の１つが水素原子、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アル
    キル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ハロゲン
    原子、スルフアモイル基、−CO（C1〜C4アルコキシ）、
    カルボキシ、カルバモイル、−NHSO2(C1〜C4アルキ
    ル）、−CH2NHSO2(C1〜C4アルキル）、−CO（C1〜C4ア
    ルキル）、ハロメチル基、シアノ基、ニトロ基またはア
    ミノメチル基であるか；またはR5およびR6は一緒になっ
    て−OCH2O−、−O(CH2)2O−、−O(CH2)2−または−(C
    H2)3−を表す。）で表される基である請求項７に記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】Ｒが または である請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】次式： （式中、Ｒは である。）で表される化合物またはその薬剤上許容され
    うる塩。
  11. 【請求項１１】前記の請求項のいずれか１項に記載の式
    （Ｉ）で表される化合物またはその薬剤上許容されうる
    塩および薬剤上許容されうる希釈剤または担体からな
    る、過敏性腸症候群を含む平滑筋の運動性または緊張の
    変化を伴う疾患の治療または予防のための薬剤組成物。
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