PT92001B - Processo para a preparacao de derivados amina antagonistas dos receptores muscarinicos - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados amina antagonistas dos receptores muscarinicos Download PDF

Info

Publication number
PT92001B
PT92001B PT92001A PT9200189A PT92001B PT 92001 B PT92001 B PT 92001B PT 92001 A PT92001 A PT 92001A PT 9200189 A PT9200189 A PT 9200189A PT 92001 B PT92001 B PT 92001B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
alkyl
formula
substituent
converting
reaction
Prior art date
Application number
PT92001A
Other languages
English (en)
Other versions
PT92001A (pt
Inventor
Peter Edward Cross
David Alker
Robertjohn Bass
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PT92001A publication Critical patent/PT92001A/pt
Publication of PT92001B publication Critical patent/PT92001B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/12—[b,e]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/32—Dibenzocycloheptenes; Hydrogenated dibenzocycloheptenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Este invento relaciona-se com certos derivados da a mi na. Ds compostos do invento s ã o a n t a g c η 1 s t a s d o s receptores mus carínicos que são sei ectivDS em relação aos sítios mu.scarí n i- cos do múscui o liso. A O 3 si tios ΓΠLl —·ct f i ; í 1lu5 l. f líIãCOS e que não apresentam uma actividade antihistamínica significativa. Assim os compostos sã(o úteis no tratamento de doenças associadas à motilidade e/ou ao tonus do músculo liso alterados que se podem encontrar, por exemplo, no intestino, traqueia e bexiga. Essas doenças incluem o síndroma do intestino irritável, .incontinência urinária , acalasia esofágica e doença obstrutiva crónica das vias respiratórias.
De acordo com a invento são proporcionados compostos c o m a f ú r m u 1 a ;— R' o
Rx-0-CH -C—N-(CH„) -Y-R 2 i ^ ui j
R e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, com a fórmula:- e m q u e é u.m grupa
onde Z e Z1 são cada um deles independentemente hidrogénio.
π a 1 ο ou C, ~U a i q u i I o 5 X é -CH=CH-, -ΟΗ.-,-Β-, -CH?-0~, -S- ou -0-; Y é uma ligação directa, 0 ou S; —t —Γ R- e R'"' são cada um deles independentemente C — C „ alquilo 14 ou em conjunto representam ~(CH^> - onde μ é 2, 3, 4 ou 5; 4 . , , ^ p R s m ou O alquilo; 1T1 é 1, 2 ou 3, com a condição de que quando m é 1, Y έ uma 1 igaçSío d i rec ta ; e R è uíti grupo com a fórmula:-
ou .. Γ- ._| _ , , fi ' j Γ! ·J -f D U r. :1-C4 alqu.i 1112 (CH-,) NR R- q emen te hidrogéni C; , >; i , Π -Π slrnv 1 ”4 ------ i , G(Cj :·: i , -Cd alquilo ) , - í CH.- ) COMR Q 2NH2 ^ q g em que R' e 1_U4 alquilo, q é 1 õ 9 1 õ R , — (CH.-,) OCONR R itV ^ ^ R 530 cada um deles independentemente H ou aiquili 0, 1 ou 2, e ou R ^ e são cada um deles- independentemente H 11 1? ou C -C alquilo ou. R è hidrogénio e R " é -50^(0,-0, alquilo). 1 --00(0^-0:^ alquilo) ou -CONH( 0^-0^ alquilo); “f ¢) ou R e R , quando ligados aos átomos d: '1 4 .a.r ηuni.1 cid j cíC^n c-Sbii em conjunto representam um grupa com a fórmula -0(0(4.-,)^0- onde r é 1, 2 ou 3,, —0 (CH.-,) 0— ou -(CH0>,-;
C Ο ΠΊ ram Ο Li R' Φ H, C1"C4 algu.ilo ou -CONH_, r- :-3 K j. tí H, C1-C4 c‘ i Q Ll i i Q O LI C1~C4 dlC O rí . i r. ,, a F, Cl, B r H a i bigiiii il. □ LI 1 „ Ur;· y Γ lí p o a ci .1 q u 11 u e i c o :·: x 3 ou 4 A tomos de carbono podem ser de cadeia 1inear □u i.f icad u. Os grupo s alquilo e a 1 c o i são meti lo, etílo, metoxi etoxi . Os g rupos ha 1 orneti 1 o prefer idos são t r i f1uorometilo e
Ur DíTtCjfíi^ tilu,.
Grupas preferidos para inclLierns
Y uv. rj 0 preferência uma ligac ;So dirscta cu. D. m ê d e ρ r e f e r r π c i. 3. x- - μ tí d e ρ r e T e r *0 nci 3. 4 ou 5, com maior prefere'ncia 4. /-y -7- um deles meti lo ou são - ou -(CHn)c-. 1 ^ J Z são de preferencia H. substituído facultati-órmu. 1 a: R'- e R'"‘ são de preferência cada tomados em conjunto e representam -(CH0)^, A * R ' é de preferencia H ou CHT. Z e
Quando R é o referido grupo fenilo viiTien te, então ele tem de preferência a f
onde R'J e R"5 são tal como foram definidos para a fórmula (I) .
Quando R é o referido grupo tiofeno substituído facu1tati— vamente, é de preferencia 2- ou 3-tienilo não suhstituido. R-' é de preferência hidrogénio.
Com maior preferência, R é um grupo com a fórmula:-
onde ou um de entre R1"' o R hidrogénio e o outro é hidrogénio, C - C alcoxi, C — C alquilo, hidroxi, hidroximeti1o, halo, 14 14 sulfamoilo, -COÍC^C^ alcoxi), carboxi, carbamoilo, -NHS0^(C1-C4 alquilo)- CH^NHSO^(Cj-C4 alquilo), -CCKCj-C^ alquilo), halometi-lo, ciano, nitro, ou aminometilo; ou R" e R em conjunto representam -CCHo0-, -0<CH^)o°~í -D(CH2)2- du -(CH2>3-.
Us ι_01T1 μi_js tu'3 pΓf Γ«ri.dus tá1T1 a f óΓ1T1U 1 β ! ~
Os sais farmacèuticamente aceitáveis dos compostos com a fórmula (I) incluem sais de adiç3o de ácida tais como sais hidrocloreto, bromohidreto, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfata de hidrogénio, acetato, besilato, citrato,, fumarato, nluconato, lactato, maleato, mesilato, succinato e tartrato. Para uma lista mais compreensiva de sais farmacêuticamente aceitáveis ver, por exemplo, o Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No- 1, Janeiro 1977, páginas 1—9. Estes sais podem ser preparados; 1 ! i V Si i L_ 1. O; ' :b. i ;7lei I te η pi Ο ί"~ e X e ffí Ç! 1 ’-J 1 ivrs e d ácido num solvente recuperando c sal de adição de quer por evaporação da solução. misturando uma solução □ a □ a s e apropriado, por exemplo éter, e ácida quer C Ο (Τι O U iTi ρ Γ S c ipi ta. d o ,
Ob *_í_iíTíμυ = t'-jb> i_i_/iTi a fór mula ( I 5 perdem ser preparados por meio de várias vias, incluindo as que se sequem 3 —
A
Esta pode ser ilustrada como se sequei- 1 3~-0—CH^-C-NHR"*j.3 Q-(CH„) -Y-R m
Composto (I) (II) (III) R, R1, R'", R_, R„ , ό ' 4 ' fórmula (I) e O é um grupo separável, por exemplo par-íí I , C -Calcanessu 1 f oni 1 o;·: i. ( por eemplo m►:·:tanessu 1 f on i. 1 ox i benzenossulfoniloxi , tol uenessul foni 1 oxi ( pui* e x e m ρ 11_> ρ t c i u e n e sulfonilo>:i > ou trif luorometanessul foniloxi. De preferência, D Cl, Sr, I ou metanessulfoniloxi. A reacção é de preferência realizada na. presença de um aceitador de ácido tal como carbonato de sódio ou de potássio, trietilamina ou pxridina, num solvente orgânico apropriado por exemplo acetonitri1 o, até á tempera tura de refluxo. Temperaturas de reaccão de 60—120’"'C são geral mente desejáveis e é ma is conveniente realizar' a reacção sob refluxo. Iodo é geralmente o grupo separável mais apropriado mas como os materiais de partida (III) bad om<3'NW-
são qeralmente ma is convenien temen te disponíveis sub a fof ma de cloretos ou brometos, a reacção s frequentemente realizada mais apropriadamente usando o composto (III) sob a forma de um cloreto ou brometo mas na presença de um iodeto tal como iodeto de sódio ou de potássio. Na técnica preferida, os compostos (II) e (III), sendo (III) sob a forma de brometo ou cloreto, são submetidos a reflu.xo em conjunto em acetonitrilu na preseruça. de carbonato de sódio ou potássio e de iodeto de sódio ou potássio. 0 produto (I) pode ser isolado e purificado convencionalmente.
Os materiais de partida com a fórmula (II) podem ser obtidos por meio de processos convencionais tais como os descri-'"J- nas rreparaçSes 1 a 5. Gs materiais de partida com a fórmula ' 1 1 1 ' em qéra.1 compostos conhecidos que ou são comercialmente 1jjo11ivais ou que podem ser preparados por técnicas convencionais. A preparação dos novos materiais de partida, com a fórmula ' 1111 usados nos Exemplos é descrita nas Preparações 9 a 11.
Via B
Esta via pode ser i. lustrada como se seque Γ Η2 R4
I I HO-CH^-C — N-(CHn) -Y-R--^ - | .. m r ^3 Composto (I)- (IV) (V) c:> » ·. >| C-.1 -.2 ^ _ 4 ’ η , n , κ , f e m são tal como for a; m ri e f i n i d o s par “ 3. ct f órmu1 a ( I ) e Q é um qru.po separáve 1 tal como foi descrito na Via A N s E τ via, Q é de pref sr§nc ia Cl ou. gr. A presença de um
BAD ORIGINAL 10
aceitador de ácido tal como carbonato de sódio ou potássio, trie11lamina ou piridina é preferível. Quando o composto (V) é r a z o ávelmente reactivo, então a reacção prosseguirá até ficar COlTjpleta à temperatura ambiente. Se necessário (geralmente quando r* é um grupo benzidrilo substituído facultativamente), a mistura da reacçâo pode ser aquecida até digamos, lóOc'C, a fim de acelerar a taxa de reacção, A reacçSo pode ser real içada num solvente orgânico apropriado, por exemplo cloreto de meti leno. 0 composto (I) pode ser isolado e purificado convencionalmente.
Os materiais de partida (V) podem ser preparadaos convencionalmente, por exemplo pelas técnicas descritas nas Preparações ó a S. Os materiais de partida, com a fórmula (IV) ou silo compostos conhecidos ou podem ser preparados convencional mente, por exemplo por halogenação dos correspondentes compostos hidroxi conhecidos.
V i a C ;}
Esta via é útil para a preparaç ou 4-p.iridilo ou pirazinilo, Y é uma pode ser ilustrada como se segue: D CD|T<postos em que R iigação dirocta, e m é
fcM) ORWSNAL - 11
r~-o-ch_-<!:-nhr' - ι I > Γ (II)
CH„=CH
(O grupo vinilo está ligado à posição 2- ou 4- do anel piridina)
V
R -0-CHo-C —N-(CH„). I Ί RJ — για; o u. R1-0-CH0-C-NHR4 + CH0=CK-r^ s (II) Ύ pft,D OWG'NN-
R~ R R1-0-CH^-C — N- (Cn2 d. (IB) R' r a (π 1 n 3 4
Anteriormen te R , R4", R* e R s-:ío tal coma fcn definidos para a formula. (I).
A reacção é realizada. tipicamente com aquecimento ate 160 °C. de preferencia SÔ°C a 140':’C, num solvente orgânico apropriado, por exemplo 1— butanol. έ necessária a. utilização de um catalisador básico ídB preferência urna base forte que á solúvel num solvente orgânico tal como um hidróxido de M—benzi 1.trimeti1~ amónio CTriton 3" 3 ou acídico (de preferência um ácido alcanoicai. 0 processo preferida é a de submeter a refluxo os reagentes no solvente orgânico na presença de um catalisador básico tal como um "Triton Er".
V í a D
Compostos com a fórmula (I) em que é meti lo podem também ser preparados por reacção de compostos com a fórmula (i) em que R é H com HcHU/MaCNSH^ em, por exemplo, metanol à temperatura ambiente. Alguns dos compostos com a fórmula (I) em que R é um grupo fenilo substituído podem ser convertidos em outros compostos com a fórmula (I) como se segues-
(a) Um substituinte -CCU (C1-C^ alquilo) no enilo oode ser reduzido em -CH_,0H. 0 hidreto de alumínio η i , ,n U é o aqente de redupão mais apropriado. A reacção é tíoir . izada num solvente orgânico iprupri: por exemplo entre 0o e a temperatura ambiente, é geralmente mais convç^^ usar o material de partida sob etílico. :orma do seu éster metíljr
Gd (b> Um substituinte hidroxi no grupo fenilo poqft convertido em -OCO(C.-C, alquilo) por acilação usando um r-> ou brometo de U,--C, alcanoilo ou um anidrido C,-U, al.ca.nn r ' "'-J ~ Cn A Ca- ~1 ca j. cm. i r j. cj '.um -.λ i i <_/ i -í. ‘_j _/ ^ ^ α í U. Ο. I l i^j ·| presença de um aceitador ácido é preferível.A reacção é mente realizada mais ou menos à temperatura ambiente num =r 5- Pi O 1 y. orgânico apropriado, por exemplo dioxano.
BAD ORIGINAL no (c) Um substituinte -CO(C1 -C^ alquilo) na qru.po fenilo pode ser reduzido num substituinte com a fórmula -CH(OH)(C^-CT alquilo). Agentes de redução apropriados incluem borohidreto de sódio e hidreto de alumínio e 1ítio. A reaccâo é realizada tipicamente a entre O* e a temperatura amh.iente num solvente orgânico apropriado, por exemplo metanol no caso de borohidreto de sódio e éter ou tetrahidrofurano no caso de hidreto de alumínio e 1ítio. D borohidreto de sódio é o agente de redução preferido . (d) Um substituinte carboxi pode ser convertido em -C0NR ' R *por reacçã o com cloreto de oxalilo ou de tionilD para formar o cloreto ácido seguindo-se reacção com amónia, ou com a 9 1 ή amina apropriada R R "MH. *> — ) Uni s u b s t i t u i n t e λ r b e^mo 11 o pode ser r e d ui ΐ d o em aminometilo, por exemplo usando hidreto de alumínio e lítio, típicamente em tetrahidrofuraηo. (f) Um substituinte -ϋ0„(C. i _ i '-'4 qu.ilo) , de preferência -C0^CH_,, pode ser convertido em -C0NR 'RAy 1 õ por reacção com amónia ou com a amina apropriada R' R~"NH. Quando ambos H. utilização de amónia -, embora, a reacção e orgânico tal como A reacção com metil e geral mente ma is "ba ~'ef f -a— i.::ada usando amónia como metanol ou etanDl, ou amónia pura Lna é r ca 1 imais convenien— temente em etanol. Embora nalguns casos a - " neacção se possa realizar num ritmo satisfatória à temperatura - «dioiente, o aquecimento até 120°C , de pref er snc:ia de 60 a , $ geralmente necessário. Para as aminas voláteis, a rear-f-ar. .. T"'u tí realizada melhcir numa bamba.
ΏΛ.Ό 0WG\UAL 14
(g) Um substituinte nitro no grupo feniio pode ser reduzido em amino por meios convencionais. 0 agente de redação preferido é cloreto de estanha dihidrata e a reacção ê tipicamente realizada, nu.m solvente orqanico tal como etanol sob refluxo. íh) Um substituin com a fórmula (UH„,) NH? pode r convertida em NHSO^fCj-C^ alquila) por reacção com um cloreto ou brometo alcanossulfonilo ou anidrido Cj-C^ alcanessul-fónico- A presença ue um aceitador de ácido tal como piridina,, trieti lamina, bicarbonato de sódio ou. carbonato de sódio ou de potássio, é preferível. ± frequentemente mais conveniente. particulaririente quando se utiliza um cloreto de sulfonilo, realizar a reacção em piridina, funcionando a piridina tanto como solvente como aceitador de ácido- 0 aquecimento não é habitual-mente necessário: Normalmente a reacção realizar-se-á num ritmo satisfatório à temperatura ambiente. (i) Um substituinte cloro- ou bromo-meti1ico pode ser convertido em aminometilo por reacção com amónia, por exemplo em metanol mais ou menos á temperatura ambiente. <j) Um substituinte com a fórmula — (CH-,) NH.-, onde q é -c q 0, 1 ou 2 pode ser convertido em — (CH^,) NHCCHCj—alquilo) por reacção com um cloreto ou. brometo de Cj~C^ alcanoilo ou anidrido alcanoico com a fórmula. (C^-C^ alqui 1 . C0) 0Q. A reacção pode ser realizada de um modo semelhante a (b) anteriormente referido. ík> Um substituinte amino no grupo feniio pode também ser convertido em sulfamoilo por reacção com sulfamida, tipicamente sob refluxo num solvente orqanico tal como dioxano. (1) Um substituinte-? hidroxi pode ser convertido em C.,-C. alcoxi primeiro por reacção com uma base forte tal como cfD 0wg'nal
hidreta de alquila. A tsmperatur. sódio, e depo reacção é de ambiente num s por reacção com uni preferência real isa.de. o 1 vente tal como dime
iodetc» de C 1 mais ou menos T armamida. (m) Um substituir: te hidroxi ou hicírox ia 1 qu.i 1 o com a fórmula -(CH^) OH onde d έ 0, 1 ou 2 pode ser convertido em ~ (CH^j) OCDNH ( C ^alquilo) por reacção com um isocianato de Cj-C alquilo. A reacção á realizada tipicamente mais ou menos à temperatura ambiente num solvente tal como cloreto de meti leno. (n) Um substituinte hidroximetilo no qrupo fenilo pode p r i o
ser convertido em -CH„,NR R ' onde R e R são cada um deles H ou C.-C. alquilo por reacção primeiro com cloreto de tionilo e 1 * 1112 depois com amónia ou a amima R R NH apropriada. A reacrré.o com cloreto de tionilo é realizada tipicamente com aquecimento, de preferência sob refluxo, num solvente tal como cloreto de meti. leno. A reacção com amónia ou a a.mina é realizada tipicamente mais ou menos à temperatura ambiente num solvente tal como etanol. (o) Um substituinte acetilo pode ser convertido em ~C (OH) (CH-.) 0 por reacção com brometo de meti.1 lítio, metil magnésio, iodeto de metil magnésio ou cloreto de metil magnésio. A reacção é realizada tipicamente num solvente tal como éter a uma temperatura de entre 0°C e a temperatura ambiente. (p) Um substituinte iodo pode ser convertido em C1— a 1 coxicarboni 1 o por reacção, tipicamente mais ou. menos à. temperatura ambiente, com monóxido de carbono num C. -C., alcanol contendo uma base ípor exemplo carbonato de potássio) e um catalisador paládio (II) [por exemplo cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio-(11)3.
\
i ό ( Q -1 Um '-Z>Ll h3 tl I. tu 1 Π te Clfiu ί ϊ u y r u p> o f <= í 111 U pode ido em aminometilo, tipicamente po r h i d r o g e n a ç S o catalítica xemplo usando H^/Pd/ C em stanol c o n t s n d o li íti a ρ e q u ,ena quanti de ácido clorídrico concen trado.. NH-, onde- o é q 2 s com a fórmula isocianato de is ou menos à de meti leno. (r ) Um substituinte com a fórmula —(CH9 0, 1 ou 2 podo ser convertido num su.bstituinte ~(!Jr!._5 NHCuMH ( u . —C . alqui lo) por reacçSo com um e q 14 alquilo- A reacçãc a rea 1 ízada tipicamente ;n temperatura ambiente num solvente tal como cloreto (s) Um substituinte C^-U^ alcoxi, de preferência metoxi, pode ser convertida em hidroxi por tratamento coin um P ^-Cr1 alcanetiol na presença de uma base forte, por exemplo hidreto de sódio.. A reacção é tipicamente realizada submetendo a refluxo os reagentes num solvente apropriado, por exemplo dimeti 3. formamida. D bi tanetiol é o tiol preferido. e (t) Um subs ti tuin te -C0o (C j -C alquilo) pode ser hidrol. isado em carboxi por meio de técnicas convencionais , tais somo por aquecimento com hidróxido de sódio em dioxano/âgua. A sei ec tivida.de dos compostoscomo an tagon.istas do receρtor muscar.1 nico pode ser medida! como se seque.
Cabaias machos sSo sacrificadas sendo removidos o íleo, uricula direita quí traqueia ., bexiga fc* cl de soro f i s i o 1 ó g i c o arejada com 95". d e 0. íueia são ay e são suspen SOS em soluç So de repouso de 1 q Θ. õ U -1 L·- con t racçóes do í 1 eo, bexiga iotónit i i eo , req istadas isométr icamen te aurícula dii batendo ex pon táneamen t e d er iva c on t
1 s t a d as usando um t r ansdutor :· u i s o m é tric o ( be x i g a e t r a q u e i a ) . A f r e q u « n c i a. da con t r a c ς a o d a
As curvas de resposta à dose quer à acetilcolina < ílao 5 quer carbacoi (traqueia, bexiga e aurícula direita) são determinadas usando um tempo de contacto de 1-5 minutosz para ianho soro ?. 0 ? 20 minutos e a curva de resposta à dosa agonista é repetida até se obter a resposta máxima. 0 banho de orgaos é drenado e preenchido da novo com solução de soro fisiológico contendo a segunda concentração do composto do teste repetindo—se o processo ante— riormer.te referido. Tipicamente são avaliadas quatro concentrações do composto do teste para cada. tecida. cada dose de a g o n i s t a a tá se a 1 c a n L» ws í a f br=-p 03 t a máxima. U d e or nãos á drenado e preenchido de novo com s o 1 u ç ã o d e 11 s i o 1 óg i c o contendo a dose mais bai; , .~j ~ < a u O C DÍTi posto do tes composto do teste é deixado equili bar- •*S9 cav o tecido duran έ determinada a concentração do composto do teste que concentração do agonista a fim de a1 (valor pA - Arun1akshana and Schi1 d j!.. , 14, 48-58) . Usando as técnicas leva a uma dup1icação produzir a resposta orig '1959), Bri t. J. Pharm ana. 1 í t icas a. n t e r i o r e s , é !d recEptci 7JU -··_ c<. ! A actividade contra a broncoconstrição ou contracti lidado do intestino ou da bexiga induzida por agonistas em comparação comi alterações no ritmo cardíaco é determinada no cão aneste- do cís efeitos do composto sobre, por exemplo, o ritmo cardíaco, diâmetro da pupila e motilidade do intestino. A afinidade do composto para outros sítios colinérgicos δ'/tí i IdCJâ í í ·:_ι ! díiriHi rotone a 1 . A s s i nt pupila é após administração in- a dose que leva a uma duplicação do tamanho da 53im como a dose aue inibe em 50% as avenosa ou ρΛ,Ό OBlGlNAl. de respostas intravenosa de treiiiui" em r e 1 -5 ç K i itremorina
Para administração ao ser humano no tratamento curativo ou. profilático de doenças associadas a motilidade e/ou a. tonus muscular alterados do músculo liso, tais como o síndroma do intestino irritável, doença diverticular, incontinência urinária, aoalasia esofágica e doença obstrutiva das vias respiratórias, as doses orais dos compostos variarão geralmente entre 3,5 e 35 O mg por dia para um doente adulto médio (70 kg>. Assim para um doente adulto típico, comprimidos ou cápsulas típicas individuais conterão tipicamente entre 1 e 25Θ mg do composto activo, num veículo ou excipiente farmaCêuticamente aceitável apropriado para administração simples ou em doses múltiplas, uma vez ou várias vezes por dia. As doses para administração intravenosa variarão típicamente entre O,35 e 35 mg por dose simples de acordo com o requerido. Na prática o médico determinará, a dose real que se revelará mais apropriada para um determinado doente, dose essa que variará com a idade, o peso e a resposta. desse doente em particular. As doses antsriormente referidas constituem exemplos dos casos médios mas podem existir, evidentemente, casos indivi— duais em qu são necessárias varlaçóes das dusaáqsnã ma i s elevadas ou mais ba.i; ;as, e estes casos· situam-ss no âmbito deste invento.
Para utilização nos seres humanos, os compostos com a fórmula (I) podem ser administrados isoladamente, mas serão geralmente administrados misturados com um veiculo farmacêutico seleccionado de acordo com a via. de administração pretendida. e com a prática farmacêutica normalizada. Por exemplo, podem ser administrados oralmente sob a forma. de comprimidos contendo excipientes tais como o amido ou a lactose, ou em capsulas ou óvulos quer isoladamente quer em mistura com excxpientes, ou sob
pfvo ORIGINAI-
<=ι furma de e 1 i X 11· uu iiUbp» ιϊ-otíb Luiit^ndu age·, i t.es de aroiua t i «i a— cão e de coloracSo . FOdeii! ser injectados pe.ren téricaraente , oor exemp i o , in trâvenos-Siiien te , in tramuscu 1 armen te ou subcutansamen te„ Para administraçao parentérica, são melhor utilizados sob a forma de uma solução aquosa estéril a qual pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glucose suficientes para tornar a s o 1 u ç 3 α i s o t ó n i c a c o a) a s a n g u e =
Num outro aspecto o invento proporciona uma composição farmacâutica compreendendo um composta com a fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um dilunete ou veí cu. 1 o f armaceu t icamen te acei táve 1 . 0 invento também inclui um composto com a fórmula (I) ou um seu sal f armaceuticamen te aceitável, para utilização corno urn medicamento, particu 1 armente para utilização no tratamento do sin d r oma d α intestinα ir r i tá ve1 4- i
T>G U invento ainda inclui quaisquer novos 3o aqui uti1izados, especialmen te os que i n t e r med i á. r i os tdrti a fòríRUlâ (II) e (V). J invento inclui ainda a utilização de um composto com a fórmula (I), ou um seu. sal farmacêuticamente aceitável,, piara a produção de um medicamento para o tratamento de doenças associadas a uma motilidade e/ou. tonus alteradas síndroma do intestino irritável, cia urinária, acalasia esofágica v .i.,v.s r espi i a Lori as · do músculo liso, tais como o doença diverticular, incontinên-e doenç a obs t ru t iva cróruc a d as
Lis Exemplos que se sequem, em que todas as doenças são em C , i. 1 ustram α i n ven to ; n Ar' i 2—C '2 -- (B e π z o d i o x a. π · - h — i 1 til âminD3-1 — ( d i f en i 1 meto metil jrooanp
j
Uma mistura de 2-amino-1 — d i f en i 1 me to i ~2~me t i 1 propano g - V e r p r e p a r ação 1) , ó—(2— u Γ i_J iTi 0 1J. 1 ··, 1 / b e η z o cl i c V ..Ci j—, ,—| ( 0 il “ç P r e i iaraçâo ÍÚ) , rarbc nato de pO t á.S S i Q '415 mg) £' 10 d 0 t O 1 o < 1 1 tò mg ) em ace ton i tr i 1 _ ‘ Λ “i. 1 Q \ H ΓΠ i ) foi .aq i_í.0c i d a rgfIuko durante 48 horas e evaporada. D resíduo foi dividido entre acetato de etilo e água e a camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. 0 resíduo foi purificado par cromatografia sobre sílica (7 g) usando acetato de e t i 1 o iridis 0— 57. de metanol como eluente . F racçS ee apropriadas f o rara cornu inadas 0 evaporadas para darem o r i g e m ao cornposir.o do título sob a for (Tr t?. de um óleo incolor o qual foi carac terizado sob a forma de um hem i hidra to < 130 mg, 31/1).
ΠΛΠ ORIGINAL
-,-,Η-, 1 ΝΟ-,. ϋ , 5I-L.0 reqi 1 —.0 i f en i 1 meto ;< i-2- ( 4—met o x i f ene til ani ino) ~2—met .11 pro osn o
BrCH Γ3 ?h_CH0CH -C-NH. 2 2 I 2CH„ oca3
K.,C0,/KI Ϋ CH.
Ph2CHOCH2-C-NH-CH,CH?—^ 0CH3 CH, Q composto d D título foi prepar ado tal como foi d esc r i - to no t. xempl o 1. usand O brometo de 4-meto xifenet.ilo e amime .-ί -d.i. tsn i 1 meto —Ξ—meti 1 * p i - c ρ a η d i v a* v~ F' r e p a r ação 1). 0 c omp esto α D t í t u 1 o f o i o bt.ida sob a forma de um ó 1 eo incolor (373 mg η -,-y ·, a r-ίΠ -"í i i. ~y hf
Encontrados: ij,-, H1 N00 requere: C, 7B , 7 ; N, Β,Ο; N, 4,1; C , 3o , 2 ; H , 3,0; M , 3 ά „
η s i. t sn i 1 me t □ i me t i 1 - ;ne ;n t t ai
+
BrCH,CH, 2 \ / -CH3
c r i -tano do qua 1 0 composto do título foi oreparado tal conto fo.i des
Er. e m p 1 o 1 u s a n d: 1 - a ím i η o - d i f s n i. 1 m e t o ;·: i m etilciclop e n astanho _ 1 _ ^ _ L_ 1 ·=1 Γ (J O (õ,50 g, 49X) „ H, 7,8; N, 3,5; H, 8,1; M, 3,2. (ver Preparação 4) e brometo de 4-metoxif ertet.i. lo. 0 composto título foi obtido sob a. forma de uni óleo foi caracterizãdo sob a forma de um hidrate
Encon trados: t I 1
CrigH7TNOn - Ho0 requere :
EMPLO j
K,CO /Kl Ύ
?h,CHOCH
,X nhch9ch9 (_/ 0CH3 Q composto do título foi preparado tal como foi descrito no Exemplo 1 usando 1-amino-1-difeni 1/neto:·: imeti 1ciclchexano ( v e r p r e i: > a r a ç 3 o 3 ) e br oíTieto de 4-m etox t_ f d. r> e t :L 1 o . 0 COfMPCi • stc! do r { x!! lo foi obtidn sob a forma de um ~t 1 br10 i. n c: olor (0, DO n uj ·_ y >{ •ití/1) o qual foi. C ct í" 3. C tl Ο P I. zado a partir do s eu e spec tro de R :. σι η π - 'h. R * m „ n. *H (CDC1 , ) 6' - 7,25-7,40 ( 10H , m ); 7,03 < 2H, d , J 3Hz ) u i, S7 («t cl , J = 3Hz); 5,39 ( 1H, 3, SO ( 3H, s) » T í. <( ·-' 5 UJ ·..· Í3H, s > ; 3,02-3,18 ( 4H , m) e 1,10-2, 00 ( 10H, m) .
EXEMPLO \
til 3-N-met: q 3·—1 — (ditwni 1 me L? -meti 1 d r o d a η o ntíluuu
Adicionou—se cianoborohidreto de sódio (3b iitq > u.ma so 1 uc 3 c 2- C 2- i bs'n z>_>d io csn — ά'··i 1 ) t; t i 1 -nm iπu] ~ i - J i tei i i 1 me tu i — 2 " —iti e ti 1 p r ο ρ a η o ( L õ 9 m q — ver E;< emplo 1) e so1uç ao de forma1 d e i d o aquoso a 37/1 (5b μι. 1 ) em metanol ( 10 m 1 ) 0 a mistura foi agit ada à t e m ner atura ambiente durante 19 horas e 0V aporada. D resíduo foi dividido entre a-ptat o de etilo 0 '30 1 U 1“ 3 o de hidróx ido d s só d i o aquosa. 0,05 M e a. camada orgânica, foi lavada com á.qua, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (8 q) usando acetato de etilo mais bt de metanol como o eluente. As tr seções apropriadas torant combinadas e evaporadas para dar origem ao composto do título sob pMiowe"·*1·
a Torm uma goma. incolor qus foi . za.d a c o mo um hidrato iq
Anώ. 1.1 ss? X “ ~ il. i I C U í itrãdDS « . H^O requere L , / b , 4 ; H , C , 7 4 , ciH , N, 3,3; N, 3,1. ,,n 0W6'NM·
Mé
odo B
Uma mistura de 1—di fen i lmeto;-íi-2-meti 1-2-(meti lamino ) — propano (2,69 g - ver Preparação 5), 6-(2—bromoeti1)benzodioxana (2,43 g - ver Preparação 10), carbonato de potássio (2,76 g) e iodeto de potássio (1,66 g) em acetonitrilo (80 ml) foi aquecida sob reflurD durante 20 horas e evaporada. 0 resíduo foi dividido entre acetato de etilo e água e a camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (25 q) usando cloreto de meti leno mais 0---51Í de metanol como o eiuente. FracçSes apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo incolor (1,00 g , 237.) que revelou ser idêntico ao material obtido pelo Método A anterior-mente referido. R . m . n . H (CDC1_) ^ 7,20-7,45 (1ÚH, m) ; 6,61—6,64 (3H, fn ) J vj l| -_* (1H, s); 4 ,27 (4H, s); 3,36 (2H, s); 2,61-2,75 (4H, m) ; 2,40 (3H s) e 1,13 (6H, s).
LU ò 1 — D ifen i 1 me to >i i — 1 — t N— (4—ms-to1,·; i f snst i 1 > —H—me t i i aro i η o J — c i c 1 o o e n t. a π o
D composto do título foi preparado tal como foi descrito na Exempla 5, Método A , usando 1 -d i. f en i 1 me to: ime t i 1 -1 - ( 4-me ta-;·: i f ene ti 1 amino ) cic 1 open ts.no (ver Exemplo 3) e cianoborohidreto de sódio/formaldeido. G composto do título foi. obtido sob a forma de um óleo incolor (100 mg, 24/0.
An A1 i se V,: - c, 8õ , 7 ; H, 8,1; N, 3,3; c, 81 , ,í; H, 8,2; N, 3,3.
Encontrados c
Cnr.H-trHO-v requere 7 vJ -L.
EXEMPLO 7 -i’4—met: l"Dif sni lmetoximeti 1 -1- EH;- ( 4—mg to;-; 1 ;·: ano ?h^CHOCHn
X
OCR. // \\
?h,CHOCR., M-CH,CH0- OCR. CH. 0 composto do título foi preparado tai como foi descrito no Exemplo 5, Método A, usando 1-dif eni Imetox imeti 1--1 ~ ( 4-meto™ x i. fe.net i 1 amino) cic lohexano (ver Exemplo 4) de cianoborohidrsto de sódio/forma1 deido. 0 composto do título foi obtido sob a forma de um óleo incolor (0,53 q, òó"/), d qual foi caracterizado a partir d o 5 e u espectro de R „ m.. n . ~ H . η . H1 ( CDC 1 S = 7,21-7 ,43 (10H, m) ; 7,12 Í2H, d ϋΤ ' —il » -i . ^.n n d, J = ΒΗξ); 5,23 ( 1H, <= Ϊ - 5 g —tri\ ·. —f 4 (3H, s); 3, L i“í »1 t> , o 4 (4H , m); 2,41 (3H, ) e 1,20-1 ,35 (1=H, m).
ιΤ) Ç? X. X ]. D Γ D D 3 Π O CH- -u ?h?CHOCH,,-C-NH-CH^CH7 —(/ ')- OCH. CH.
NaCNBH /HCHO
CH CH
I I OCH.
Ph^CHOCH^-C—N-CH^CHn CH. u C u u: P‘-J .1__ L U ,-J _ J u + - t Ll I D " Γ i_> i. Pf epa .. o tal c o mo ; i_* i rj uí O O O ri — t ο η o E e m p 1 O cr H M èt o d o A, i. j. s a n r Ί Q 1- d i f en i 1 me toxi -2- ( ... *v m o t η;·; x fe r_ ... .i-. 1 .. i; iTi i Γ: O 5 “ d- ~ U) i=. * i lp rcps η o (ver Ex emp lo 2 > e cia ri o bor o hi d ΓΕ to de sód 1 D , 1 f d r m a 1 dei do 0 com po st o dc r í tu 1 o foi o !:i t i d o so b 3. f O rma de u i” 611 50 inco li: :r i 2 00 mg , TL> ..
Encontrados: r o - w p \.t -J 1) w >\ H p *—* P ·-' P N, 3,5 C-7 HT M□requ.ere C , 80,4 μι q v « ’ 1 P — p *— H N, 3,5
EXEMPL-
Os compostos que se sequem foram preparados tal como foi descrito no Exemplo 5, Método 8, fazendo reagir 1-difeniIme- t.o;d—2 —metil-2—(metilamino) propano (ver Preparação 5) com o aqsnte de alquilação apropriado com a. fórmula Q-(CH^) -Y-R. Os
Em compostos foram car,acteri:ados sob as formas indicadas» Para esses produtos que foram caracterizados como sais hidrocloreto, a base livre foi dissolvida em éter e a solução resultante foi tratada, com um excesso de· cloreto de hidrogénio etéreo saturado. 0 sólido resultante foi recolhida, lavada com éter e seca para. dar origem ao sal hidrocloreto. <p Q-(CH,) -Y-R 2 m ?h,CHO-CH -C-NHCH. _ ( 3 CH,
V Çh3 çh3 :<0co ,'ki
PhoCH0CHo-C—N-(CH„) -Y-R - I J. zn CH-
\
V
T
T 1
I 1i| \
10 •Hto n 0 -Pc 0 U Π3 ^αo 0 U
O fNI
r-» r>* Ό nC l l
I I c 0 ¢0 Π3υ •Hcu 0 Eh r—I 'Π3 Cro o m r*.
Π3 1 0 Ό 1 0 Π3 1 rH N | '0 Ή J u 0 1 0 • 4-1 1 U o u l > O ro t r—\ 0 σ> u 1 /—1 U V£> 03 1 ! Ό —t u 0 H to l p * 03 03 ‘ 0 UH e CQ t fH P i U d 0 1 tu 0 ro Γ- o rH 4Π 1 0 «”H P r* T3 rH Ή u • 0 PH *—1 U â
Icoro α
\
Οι ¢3
V) •Η ιη α> ΟΛ X ±j Π rn r*> m m 0) U m α «> Φ 1/) •Η τ·{ X H-J . C *Γ0“ X X X X (D C < to 03 υ - Η C υ < rvj rH φ É_ - c —\ X X X '—- <Τ ΓΗ . ! 0 03 1 0 i CD V “ 0 ! m j rH 03 1 rH Osl Ό N • -o - 0 I •H ; ° α> 1 I rH 1 0 (D <D ' <D ό ; 0 -H >- ' ^ 1 u 03 u > > - , > U 03 1 Ή * -H 0 ; •H Ό Vj I - i—4 • rH r—1 •H 03 1 03 i sz U 1 0 I o ^ 1 <L> •rH 1 V) (/) Ό ! c/) E 03 1 03 1 03 •H l 03 (D E ! 03 1 CQ sz 1 03 SZ l~l I 0 Cl- • 1
-η.
1 — Γ (5 Η ) — 1Θ , 1 1 —Pi hl d rod i ben ;o[ a., d '1 c ic 1 phgpter;-5- i I dí< i j — 2—me t i i — 2-CN~ ( 3.4-meti 1 ened ioiben zil ) — M—me t.i. 1 ami ηα j propano
Uma mistura de 5--c lorc· ( 5H ) -1 0,1 1-d i hid rodi benzoC a , d 3 —
- ( 3,4-meti lenedio;<ibensi 1 ) -N-meti 1 amincO propan-l-ol (237 mg - ver Preparação 3) e carbonato de potássio (1,0 g) em cloreto de meti leno foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, filtrada e evaporada, 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (5 g) usando cloreto de meti leno mais 0-27, de metanol como o eluerite. Fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar origem ao composto do título sob a forma de uma goma inco 1 or a qua 1 foi. caracterizada sob a forma de um he mihidrato (98 mg, 227.) .
Análise 7.: — tncon' ϋ^„Η,,NO,; 0,5 H_0 requere -i. 'lj ·„'* 1 ò .L. c. ,4 N,
EXEMPLOS
Os compostos que se seguem foram preparados de um modo semelhante ao do processo do E;<emplo 36 fazendo reagir 2—[M—(4— — o e t o;·: i f e n e 111 ) — M—m e t i 1 a m i π o 3 - 2 —m e t i. 1 p r ο p a η - 1 - o 1 !ve r P r e ρ a r a ç S o 7) com o agente de alquilação apropriado com a fórmula R*C1. Os agentes de alquilação nos E;<emplos 3B e 39 foram preparados. pela LJ Γ” X > Ití i :áo do·: O iTi « JU i > tos -hidroxi come ciali ite d x í μυηiveí com 1 oreto de tioni1 o.
CH CH R^-Cl
V | 3 j J _ K0CH,-C—N-CH?CH? 0CH3 CH3 ^
Knco7 CH. CH,
I 3 I J R^OCH^-C— N’-CH„CH., —(/ '\— OCH, CH,
I
1 ~u i f en i. I me to ;< i—o·— C M— < 4·· imeti1feneti1)-M—meti 1amino] — 2—metilpropano
co.ch3 ca, ch j i 3 ?h2CHOCH2-C — CH_
ca, oh água, seco sobre sulfato de magnésio e purificado por cromatografia sobre
Adieionou—se hidreto de alumínio e lítio (38 mq) a uma solução agitada, arrefecida pelo gela de 1 -d i f en i 1 me to :·; i - 2 - C N- ( 4~ -metoxicarfaoni 1 feneti 1 ) —N—meti 1 aminol—2—meti 1 propano ( 16Θ mg ) (ver Exemplo 13) em éter (15 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas, aquecida sob refluxo d ur a n te 4 horas, arrefecida bru scamente pe1 a adição g o ta a go ta sequencial com agitação de uma solução de água <38 mg) em tetra-hidrofurano (2 ml), solução aquosa de hidróxido de sódio a 15/(, < 38 mg) e água (114 mg), agitada à temperatura ambiente durante 3ú minutos e filtrada. 0 filtrada foi. lavado com solução aquosa a 57. de carbonato de sódio e evaporado, 0 resíduo foi 42 -
sílica. (17 g> usando he;-;ano:n-prapanol : amónia metanól ica saturada (95:5:1) coitio o eluente. Fracçoes apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo incolor (13Θ mg, 87¾).
Encontrados: C/?7H_r_j.N0o requere C, 80, 5; H, 8,4; N, 3,6; C, 80,4; H, 8,2; N, 3,5. EXEMPLO 41
Hidroc lo reto de 1 ~di f ani lmetoxi-2-ΕΝ- ( 4~hidra>;imeti 1 benz 11 ) ~N~ meti 1 amino 3-2-fliet i 1 propana
CH. CH. I 3 I 3 CK^OH.HCl
?hoCH0CHo-C— N-CH., CH3 A base livre do composta do título foi preparada de um modo semelhante ao do processo do Exemplo 40 usando 'i-difeni 1 meto:·: i-2-L'N- (4-etoxicarboni 1 benzi 1 )-N-met.i laminoD-2-meti 1 prctpano (ver Exemplo 28) e hidreto de alumínio e lítio.. 0 óleo resultante
foi diss i-O 1 V 4 _i __ __ ^ j_ __ ^ _ __1 . . _ 0/ _ X _ J x. •ri 1ι:·ϊ_ι iU^ clU 1 U .1. ra tada com U iTt excesso d c 10 r eto de hidrogénio et éreo. D óleo pr PC i P i t a. d o resu Itante fo lavado com ét er e seco para d ao c , iiiiQ i U , τ i tu 10 ^ _ t. 1 u u a forma de u ma espuma iπco1 d r Q U 0 fOÍ ca rac ter i 2ad t.n 0 cr a fc ma de um hidroc 1 o rs to c on ten d o !A 25 equiv a 1 en tes mo 1are do á n !„{ a < 37 7 mg, 387). A _ X > Mi ! <rl x ise /1: “ EXEMPLO 42 2- C N— ( 4—Carba.moi 1 f ene ti 1 ) — N—meti 1 aminoD-l—difenil meto;·; i— 2 — me ti 1prooa.no
Cil3 23 ?h;cH0CH,-ç- Lch2ch,H^\- co,ae CH,
MH /MeOH r
Ph2CHOCH2-C — S-CHnCH, CH,
CONH, ÍH3 ÍH3
Uma solução de 1-di f eni 1 metox i-2-CN-< 4-metoxica.r bon i 1-feneti1)-N-meti1amino3-2-meti1propana (Stíô mg -ver Exemplo 13) em amónia metanólica saturada. (BO ml) foi aquecida, numa bomba de aço
Lnco n t r ados: C_:/H-, ^NQ^:; HC1 ; Q, Ξ5 H_,0 requere /t; η , / , t> ; 7Ί cr I ! -7 !_ , ' *- i w1 * 1 1 ? 1 ~ 1 N, 3,1 N, 3,2
a 100 °L durante o K· h o r a 5 e evaporad a, 0 res í r!i i n f η i ηι t r i f i r a ri o p Ο Γ C Γ O iT atografi a sobre si. li ca í 40 g ) usando clorsto u s me tile- η o: m s t a r o 1 : a íti ώ n i 3 me t a.nó 1 íca satura d 3. ( 9 ó : 4 ; 1) como o elusnte. FracçSss apropri 3. d as foram combina das e e vaporadas para dar oriqem ao composto do titulo sob a forma de um óleo incolor (480 mq , 62%> ..
é; :A
Encontrados; C, -7-7 S » U 1 Q . ·' ' p w 4 1 1 1 t P ' p N, ò C,, .,8.,,,8-,0., requere: c, / P '—· y h ^ / tj / q M, 6 EXEMPLO 43 H id roc 1 ore to de 2- CM- ( 4-cardo r ibenzil ) -M-rne ti 1 aml. no 3-1-d i feni. 1 tne-toci-2-mgti1prooano fH3 ?H3
?h_,CH0CH_-C — N-CH Ί \ / co. 3
CH (i) Ma0H/H,0 (ii) HC1
PhnCH0CH,
C0,H.HC1
Uma solução □ t-j η z i 1 ) — N 1—iiieti 1 ãiTiin o D hidróxido s de sódio í 1 auuec ida num banho de ácido acético qlacial de 1 — dif erii 1 meto;·;i-2 — CW — í 4 —etoxicarboni 1 — -2-metilpropano (5ΘΘ mg - ver Exemplo 28) e 83 mg) em dioxano (5 ml) e água (5 ml) foi vapor durante 45 minutos, acidificada com e evaoorada. 0 resíduo foi dividido entre fato de e ter e acjua s a c -a ma d a u r g an i c a. i ui ~ •n· l. a. sio e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em éter e a solução foi tratada com excesso de cloreto de hidrogénio etéreo saturado,. 0 óleo precipita.do resultante foi recolhido e triturado com acetato de e t i 1 o /1 netano1 / _ Λ _ .1. _ ..i /Liu!’ 3 L u J td do t í tu 1 c; s o b 3 forma de um —-'U -v y , • An á 11 se X .. meti 1en só lido para dar origem ao composto incolor (258 mg, AIX), p.f. E n c o n t r a d o s : C _ L H _N 0 — H C1 r e q u ere Γ só C, 71 H, 6,9; Η A i ‘ * ^ u |i ' N,
EXEMPLO 44 Η j d ror inrctm cle 2-CN-(4-carbamoilhenzil ) -N-meti i aminol-l-d i f eni I - m ato :·; ι-ó-m et t j I ρ ropano ?h,CH0CH,-C — N-CH?-
CO,H CH„ CH, | J I 3 CH„ j (i) (C0C1). (ii) 2«H (iii) HC1
V
CONH^.HCl CH3 ?h„CHCCH.,-C— N-CH„—Ô ^ CH.
Adicionou-se cloreto de oxalilo (200 μΐ) a uma solução de hidrocloreto de 2-CM- (•l-carbox iben z i 1 )-N—meti lamino3-l-dife~ ni lmetoxi-2-meti 1 propano (300 mg - ver Exemplo 43) em cloreto de metileno contendo duas gotas de dimeti 1farmamida e a mistura foi agitada è. temperatura ambiente durante 30 minutos. Fez—se então borbulhar amónia através da solução agitada durante 30 minutos a qual foi então diluida com cloreto de metileno, lavada com solução de hidróxido de sódio aquosa a IO/'., seca sobre sulfata de magnésio e evaporada. D resíduo foi dissolvido em éter e a solução foi tratada com excesso de cloreto de hidrogénio etérea saturado. 0 óleo precipitado resultante· foi recolhido, lavado com éter e seco para dar origem ao composto do título sob a forma de urna espuma incolor a qual foi caracterizada como contendo θ,75 equivalentes molares de água (63 mg, 237.).
47 Π -É\ i 1. 'zst? " n c o n t r a d o ·=· C, 69,15 H, 7,2; N, 6,2; C_, , H-,.. Nr-.Or-, ; Hu i ; y , 75 H,_0 requtre ; C , 69 , 0; H , 7,2; N , 4.Ò ii z -c! TEMPLO 45 2 —C N— ( 4—Am in orne ti 1 f ene ti 1 ) -N—met i 1 amimo 2 — 1 -d i f en i 1 metoxi-2—metiioropano
ft Γ3 CONH. ?h2CH0CHo-C—N-CHnCH„_( ^ CH,
LiAlH.
V ?h2CHOCH0-C— N-CH,CH.
?3 ÍH3 CH.
Adicionou-se hidreto de alumínio e lítio (57 mq ) a uma só 1ução de 2-CM-(4-carbamoilfeneti 1)-M-msti1amino1-1-dx fen i1mato-xi—2-meti 1 propano (170 mg - ver Exemplo 42) em tetrahidrofurano (12 ml) e a mistura foi. agitada à temperatura ambiente durante 17 horas, aquecida sob refluxo durante 2 horas, arrefecida bruscamente por adição gota a gota sequencial com agitação de uma solução de água (57 mg) em tetrahidrofurano (1 ml), solução aquosa a 15'4 de hidróxido de sódio (57 mg) e água (156 mg), agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e filtrada. 0 filtrado foi evaporado e o resíduo foi. dividido entre cloreto de (Tietileno e solução aquosa a 57. de carbonato de sódio. A camada »rg 'ã' nica foi 1 a v a d a c o m áq u a. r>ob!·"e su 1 fato de maqnésici
evaporada. 0 resíduo foi pU. Γ i f i c u G pur uru MiO C uy Γ a i 1 e. íO b r i ~ λ· í i *7 q> usand r\ ho x a.n O t é 10 r £ d i e t i1amina (4Ό *5:5) como . _ ( . -U _ J— raeçoes apr. cpriada Ξ- foram C O iTi binadas s SV •aparadas par· dar oriqem ao compost· O do t í t u i o s ob a "f o r m a d e um óleo incolo ορ 1 > · U , ay , 4 ; H , 3 ; N , 6 , 3 C, 30.6:; H, 3,5; N, 7,0 U.. ^H... Λ N0 requ.ere; EXEMPLO 46 ti lamina3-1-di
Iara ta cie mi me to :·: i — 2-me til oro pane ?h CH0CH,-C— N-CH.,
ch3 ch
VcH.3r “3 (i) NH /MeOH (ii) HC1
V ch3 ch3
ch7nh,.2hc:
Ph0CHOCHn-C— N-CH„—< V CH. Uma -solução de hidroc 1 .... . _ .1. _ _J „ ·—1__ Γ U {_ ,·· 4—bro z i 1 ) - N-meti 1 anúriu 3 -1 - diferu 1 meto xi—2—meti1propano ( 800 lo 23 ) E-iT: diTíón 1 ii metanálica saturada (40 ml ) f o i V (ii Γ temperatura ambiente durante 13 horas e evaporada. 0 resíduo fo:
meti leno ma is 0-27. de metanol como o eluente, das foram co mbirvadcis e evap! 0 r a. d e. s para dar composta do i. ·· i. . . T _ .·· ‘T } ,·% _ _ L· 2. Ui i U V ·-> i ! i) Q ,, 45/Ϊ ) sob a. ΐ o r qual foi usa do d i. rec te.ínen te π 0 E ;;emp 1 o 47 . resíduo foi d i s só 1. v i d a em éter e a SQ 1' — aprupria··· ia.se livre do eo incolor α ίο foi tratada com excesso de cloreto de hidrogénio etéreo saturado· 0 óleo precipi tado resultante foi recolhido triturado com itona para dar origem ao composto dc> título sob a forma de uma espuma incolor L-ncon traaos: * c, 6 / , 3; H, 7,3; M, 6,2 2HC1 requere: c, 67,7; H, 7,4; N, 6,1 r"> Ι\Ό
50
ΕΞ f- t-ríF^LU
Hidroc Iorsto dg 1 —di f sni Imeto;·;i — f — ΓN — (metansse-u 1 foni 1 aminobsn zi1? —N-matii -amino1-2—meti 1propano
(i) ch3so„ci {ii) HC1 r CH 3
?h,CH0CH.,-C—N-CH
O CH2NHS0^CH .HC1 CH.
Adicionou-se gota a gota cloreto de metanessul f oni lo (40 μι 1. ) a uma solução agitada de 2-CN- < 4-aminometi 1 ben z i 1 > -N-me-tilamino3-l-difenilmeto:;i-2-metilpropano (140 mg - ver Exemplo 46) em piridina (5 ml) e a mistura foi agitada 4 temperatura ambiente durante 16 horas e evaporada. D resíduo foi azeotropado duas vezes com tolueno, dissolvido em -ácido clorídrico 2M, lavado com éter, basificado com solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogénio e extraído para acetato de etilo. Q axtracta orgânico foi seco sobre sulfato de magnésio e evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (3 g) usando cloreto de meti leno mais 0—3'7C de metanol como o eluente. FracçSes apropriadas foram combinadas e evaporadas e o resíduo foi dissolvido em éter e tratado com excesso de cloreto de hidrogénio etéreo saturado. A goma precipitada resultante foi . <
recolhida e triturada com éter para dar origem título sob a forma de um sólido incolor o qual fc como um hemihidrato (31 mq, 177.), o.f. lõõ-155':'C, C Ο ΓΠ p O 5 t o d o carac tsrizado : ontrados: L, 63, 6; H, 6,9; N, 5,3; C^i7H-,^NnO-,S; HC1 ; 0,5 H^U requere: C, 63,3; H, 7,1; N, 5,b. As PrsparaçSes que se sequem, nas quais todas a; temperaturas são em ':'C, ilustram a preparação de novos ma te ri ai í do partida usados nos Exemplos precedentes. Preparação_1_ 2-A mi no-1 -d i f sni 1 meto:: i-2-me ti 1 propano Γ3 hoch2-c-nh9 CH3
Ph CHOH CH ácido p-toluenossulf, onico
Ph7CHCCH7-C-MH. CH.
Uma mistura de -amino-2-meti1propano1 (S9,1 q benzhidrol (190 q) e monohidrato de ácido para-toluenessulfónico (200 q) em tolu.eno (1.200 ml) foi aquecida sob refluxo num .parslho de Dean-Si durante quatro horas apo H - L) resíduo foi dividido entre éter e água e a camada orgânica foi :om áquí extraída, para ácido cítrico aquoso a 1011,
D
.ra.tu dLÍdi' ou fui. la V -o d u com éter. b&sifie ado com carbonat i o só1 ido e extraído para éter . 0 extracto orgânico foi la água, seco _ μ. ^ _ de sódio e evapo rada para dar ar c o (ii ρ o s t o d o título sob a forma de u.m óleo amarelo claro 6 77.) a qual foi caracteri zado pelo seu espectro de K.m.n. R m η .__( CDC 1?) 6' s) ; i,50 (1H, s amp1 7,20-7,45 (10H, , permutável com m ) ; 5,3 V ( 1H , s ) ; 3 Do0) e 1,18 (6H, s) o de .vad o igem < 177 'H.(2H, preparaç3o 2
Tr i. f 1 noroacetato de 2-annino-1 -di fen i 1 meto;-; i-2-metil propano CH. ho-ch?-c-nh,
Ph?CHOH CH, acido trifluoroacético CH.
3h?CHOCH^-C-.\TH . CF COOK CH.
Adicionou-se é.cido solução de benzhidrol (9,2 g) em cloreto de meti leno (5 mi) tura ambiente durante 3 horas en t r e á. g u a e a c e t a to de e tilo trifluoroac è t i co (25 ml) a e 2~amino-2 ~ íO0 ti 1propano1 (4,5 a mistura foi agitada à temp evaporada. 0 resíduo foi d .1 V i e a camada orqanica foi lavada água, u tr1 tarado etilo ρar; s ó 1 i d o i n c a sobre sulfato de magnésio e evaporada, 0 resíduo com hexs.no e recristal izado a partir de acetato a dar origem ao composto do título sob a forma de uma 9 era— d i. d a com f o .1. de uni o 1 o r ( 2 98 q , 1 6/í) , p ·. f . 1 óu—161’-'.
Análise UHNU η n -rUUH rtcjuere L , 61 , a q H , ^, ·.'; ;··J,6,0; N, □ sal trif1ucroacetato pode então ser convertido na T ϋ i -ma ua se livre (ver també m Preparação 1) agit and o o num solven- r £>» C.! Γ Q cv Π ico aprop nado, por exemplo acetato de e t i 1 o ou cloreto de meti 1 eno, com e ;·; cesso d e h idr ά ;··; i. d o a q u o s o d e sód io ou potás- 510 . apararão i --Amir»d- 1 ~dif eni I metoximeti 1 c ic 1 ohexano
y ácido d- p toluenossulfónico
o
Este foi preparado tal como foi descrito na Preparação 1 usando 1 ~aminocic 1 ohe>:ano -1 -metano 1 e benshidrol . 0 composto do título foi. obtida sob a ferina, de um óleo amarelo (2,02 g, 68/1), qual foi caracterizado pelo seu. espectro de R.m.n. .
R. m . η . 1H (CDCl^) S 7,20-7,45 (1ΘΗ, m) ; s) e 1 ,20 -1,70 (1 OH , m > , 1H, ,26 (2H, P r e d a r a ç ãi o 4 1 --Amino- 1-d i fenilmetov;imeti 1c ic looentano
?h,CH0H
H?N ca,oh Ύ ácido trifluoroacético
Adicionou-se benzhidrol (1,6 g) numa porção a urna solução de 1-aminoci.c 1 cpentane-1-metanol (1,0 g) e ácido trifluoroacético (3,5 ml) em cloreto de metileno (10 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas sendo então tratada com dioxano (10 ml) e solução aquosa 4ΙΊ de hidróxido de sódio, A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e evaporada. 0 resíduo foi dividido entre água e éter e a camada orgSnica foi extraída para ácido clorídrico 2M. D extracto acídico foi lavada com éter/hexana (1:1), basifiçado com carbonato de sódio sólido e extraído para éter. Os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados para dar origem ao composto do título soh a forma de um óleo amarelo claro
d qual foi caracterizado conto contend de água (710 mg, 30%). eauiva 10Π te; ma 1 are;;.
An á. 1 i se % : —
Encontrados: '—t η / T , CÍ í H, 7,9: N, 4,V; C^QH._irrN0; 0,25 H^U requere: C, 7?,3; H, 8,3: N, 4,9.
Preparação 5 ( a ) 1 - Di. f en 1.1 meto;·;i.~2~f ormi 1 amino-2—me ti i propano CU,
I J ECOOC-H. - a
Ph9CHOCH--C-NH, “ I 2 CH,
J V Ça, I -
PhoCH0CH.,-C-NTH.CH0 - I ca.
Uma mistura de 2-a.mino—1—diferu 1 meto;·;i-2-meti 1 propano <7,6 g - ver Preparação 1) e formato de etiio (6,7 g) toi aquecida a 100o numa bamba de aço durante 18 horas e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (13 g) usando hexa.no mais 0~100*{ de cloreto de metileno como o e 1 u.en te. FracçSes apropriadas foram combinadas e evaporadas para (jar oriqem ao composto do titulo sob a forma, de uma goma incolor (p.; ^ ^0 0RVÒ\m.
L π c o n t r a. d o s :C j _ H... , NG _ reque re 1B 21 Z
N, 4,6; 4,9. ( b ) i ;n.“ L u X . ietil-2- ineti i aminc CH.
Ph?CHOCH^-C-NH.CHO CH.
LiAlH,
V CH_
I J
?h-.CHOCH„-C-NHCH xi J ch3
Uma sd 1 u.ç3o de I — difeni 1 metoxi-2-formi 1 aminn-2-meti 1 -propario (3,2 q) em éter (50 ml) foi adicionada a uma suspensão de hidrato de alumínio e lítio (2,2 q> em éter (lõô ml) a uma taxa que manteve um ref1uxo suave. A mistura foi agitada à temperatura amb ien t.e duran t& 13 hora? arrefecida bruscamente pela adição gota a gota sequencial de água (2,2 ml), solução aquosa 5Γ1 de hidróxido de sódio (2,2 ml) e água (6,6 ml) e filtrada. 0 filtrado foi seco sobre sulfato de sódio e evaporado para dar origem ao composto do título sob a forma de uma goma incolor (7,5 g, 967.).
Hnci i j. se :: —
Encon t rados; C1 ,-Η.-,.-.ΝΟ requere : C, 60,3; H, 8,8; N, 4,9; C, 8Θ,2; H, 8,6; N, 5,2.
Preoarac ?ti 1 ami· CH-I J HOCH.-C-NH, -1 · CH-,
OCH.
OCH,
Uma mistura de 2-amino--2~meti 1 propano 1 (4,46 g > , brometo de 4-metoxifeneti1 (10,76 g), carbonato de potássio (13,3 g) e iodeto de potássio (8,3 g) em acetonitrilo (lõõ ml) foi foi foi foi aquecida sob refluxo durart 20 hc evdpora U resíduo dividido entre acetato de etilo e água e a camada orgânica :z e o a u ϋ r r e cristaliz a. d o a partir de a pur d[ □ :-61 ido residual origem ao composto dc .tu lo ( •tato de eti 1 o/he>;ano para dar q, 607), p.f. 114-115°,
Análise 7. L n c u 11 trado = “ C, 70,1; H, 9 η i-J η Γ'Ί q ui> C, TH-, ^ N0o requere : c, 6?, ? ; H, 9 , 5 η N 4 6 C0 G\Uf^
Preparação 7 : N - < 4-Me to :-í i f ene t .i 1 )-N-meti lamino 3-2-msti loropanol
Adicionou-se solução aquosa a 377. de formaldeido (2,68 q) a uma solução agitada de 2- (4-metoxi feneti lamino) -2-meti 1 pro— panai (3,35 g - ver Preparação 6) em ácido fórmico (3,45 g) e a mistura foi aquecida, sob refluxo durante 2,5 horas, acidificada, com ácido clorídrica 211, lavada com éter, basificada com hidróxido de sódio sólido c? extraída para acetato de etilo. D extracto orgânico foi seco sobre sulfato de sódio e evaporado. G resíduo foi triturado com hexano para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido incolor (3,20 g, 907.) , p.f. 40o.
Análise 7.; - c, 71,1; H, 10,0; N, ó,0 c, 70,8; H, 9,8; N, 5,9.
Ene:on trados s C^I-U,rNG^ requere:
I-Τ
Hici ro c 1 ore to de 2—me ti 1 -2- [ N— ( 3, 4—met i1 enedio:·; i ben c i 1 ) —N—met i 1 -SlTi ΙΠιϋ 3 ρ ΓΟ Ρ-5ΠΟ 1
HOCH.-C-N-CH
HOCH^-C-NHCH
Uma mistura de 2-meti1-2-metiIaminopropanol (1,5 g), cloreto de 3,4-me t i 1 en ed i.o x i ben z i. 1 o (2,5 g) e carbonato cie potássio (2 q) em acetonitrilo (5Θ ml) foi aquecida sob refluxo durante 4 horas e evaporada- 0 resíduo foi dividido entre éter e ácido clorídrico 2M e a camada acidica foi lavada com cloreto de metileno, basificada com solução aquosa a 107. de carbonato de sódio e extraída para cloreto de metileno. 0 extracto orgânico foi seco sobre sulfato de magnésio e evaporado para dar origem a 2-meti1—2-C N-(3,4—met i1ened ioxi ben c i1)—N—metilamino!propano1 essencialroente puro sob a forma de um óleo amarelo (2,õ g, 585.) o qual foi usado directamente no Exemplo 34. Uma pequena porção deste produto foi dissolvida em éter e a solução foi tratada com excesso de cloreto de hidrogénio etéreo saturado e evaporado. D resíduo foi triturada com acetona/acetato de etilo para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido incolor, x 1 ct_ί cn r. p * T „ XWJ/—Í.--JT".
«a
Encon trados : C ^H nN0_ 5 HC1 reqliere
/ 4fl * i n
Prgparai ( a ) fi Icpd I 5,4—meti lened io>; i f anetí .1 ico cÍh 0 ? õ
CH^COOH
Y
LlAIH 4
CH?CH,OH
Adicioncu-se ácido 3,4-rneti lenedio;<if eni1acético (18,0 g) fraccionadamente durante 3Θ minutos a uma suspensão agitada, arrefecida pelo gelo de hidreto de alumínio e 1ítio (4,0 g) em éter (40ú ml) e a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante ditas horas, arrefecida bruscamente por meio de. adição cautelosa de solução aquosa saturada de cloreto de amónio e filtrada, 0 filtrado foi lavado com solução aquosa a 107, de carbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para dar origem ao composto dD título sob a forma de um óleo amarelo claro (1.5,01 g, 907.) o qual foi caracterizado pelo seu esoectro de R.m.n, *H„ r'
Ρ 1, I 2η, s; 2Π , ο β r m u t á ν e 1 com I) _ ϋ ) (2Η, t. 7Hz) β 1,44 ( b > Β r ο m e t ο de 5,4 - m e tile η e? d 1. οχ i f en e t i 1 α
HOCHnCH
Ί
BrCH^CH
Uma solução de tribrometo de fósforo (8,1 q) em tetracloreto de carbono (50 ml) foi adicionada qota a qota durante 30 mi nu t os a uma solução agiotada ; de álcool ·-! n 4—meti 1enedioxifenetί 1 i c o (15, 0 q) en: tetrac loretc. > de carbono (2 00 m 1 ) ο a mistura foi aquec i o a sob refluxo durante ·_· horas, la V 3 d 3. SSCjU encialmente com •á. Q U 3 ( d u a s vezes) , solu ç 3o aquosa 5M de hid rax ido de sódio e água, seca sobre sulfato da magnésio e evaporada. □ resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica. (100 q) usando tetracloreto de carbono como o eluente.. FracçSes apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar oriqem ao composto do títu.lo sob a forma de um óleo amarelo claro (8,3 g, 4010, o qual foi carac- terizado pe1o seu espectro de R.m.n ' H. 1Γ 1, H <CDC1„) 1H , d , J -- 8Hz ) ·., J = 7Hz). 8,Θ0 (2H, s) d, J = 8Hz ) , ó, 75 (II 3,56 (2H, t, J = 7Hz)
\ Ρ r e ρ a r a c 3 ο 10 -Η j iZod.ÍQxani
CH^COCH
LiAIΗ,
V
CH?CH?OH
Este foi preparado tal como foi descrito na Preparação 9(a) usando ácido ( benzodio:<an-6-il )acético em vez de ácidD 3,4-meti1enedioxifeni1 acético. 0 composto do título foi obtido sob a forma de um óleo incolor (19,3 q, 927.), o qual foi caracte-ri zado pe1 o seu espec tro de R.m.n. ^H.
Rrn -η. H (CDC1_) 8 = 6,34 ( 1H , c -J n u — SHz ; ; u jj / / ( 1H, r-í »1 J = 2Hz >; ώ,73 (1H, dd. J = - 3 e 2Hz) ; 4,23 (4H, s > ; 3,59 (2Ή, X L ? J — 7Hz > e 3,08 ( 2H , t., J = = 7Hz).
( h ) 6— ( 2—Bromoetil) beniod icxano
CH2CH,OK PBr
V 3
CH?CH93r
Este*foi preparado tal como foi descrito na Preparação ?íb> usando 6- (2-hidrox.iet.i 1 ) benzodioxano em vez de álcool 3,4-metilenedioxifeneti 1 ico. D composto do título foi obtido sob a fornia de um óleo amarelo claro (21,4 g, 80/1), o qual foi caracter Lzado pelo seu. espectro de R.m.n,, ^H. R.m.n. CCDCl,) 5 — 6, bó ( 1H, d , J = 8 Hz) 5 6,77 ( 1H , d , J 2Hz); 6,72 (1H, dd, e 3,1 Õ (2H, t, J = 1 J = 2Hz) 'Hz ) . ; 4, (4H, s) ; 3,59 (2H, t, J =7
o i i [ 4- ( 2-Metanessu 1 fon i 1 o,<iet i 1 ) fen i 1 Dmetanessu 1 fonamida \__y CH2CH2OH + CH3S02C1
CH3S02NH——CH^CH r Piridina 20SO2CH3
Cloreto de metanessulfonila (50,4 g) foi adicionada gota a gota a uma solução aqitada de álcool 4-aminofenetí1ico (27,44 g) em piridina seca (300 ml) e a solução foi agitada a 0° d Ll Γ ante õ'd minutos e em segui da ^ CT »— r, - J horaa. Foi então ver tida par po r f 11 traç :3o, lavado com é.pua ace tato de etilo para cl a r o r í g em AA7 , p . f . 136-137 *„ à temperatura ambiente durante a água e o sólido foi separado seco e cristalizado a partir de ao composto do ti tu 1 o (.39 , O g „
Ai lá 1 I. se_'L : —
Encontrados: C j ,:,Ηj c|NOn;Sr-, requere : C, 40,6; H, 5,2; N, 4,9; C, 40,9; H, 5,1; N, 4,8. a®
Preparação 12 ι.α de d-’ smceti
Sano HO.
PBr3 B --^ CC1. u
Adicionou—se tribrometo de fósforo (3,5 ml), gota a gota, a uma solução de 5- ( 2-hidro:;ieti 1 ) indano (14,0 g) (FR-A--213962S) em tetracloreto de carbono (100 ml). A mistu.ra foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora sendo então aquecida sob refluxo durante 2 horas. Adicionou—se gelo (100 g) e a mistura foi dividida entre dic1orcmetano e carbonato de sódio aquoso a 107.. As camadas foram separadas e a cantada, aquosa. foi extrai da c om dic 1 o r orne t ano (2 >·; 100 ml). Os extractos de dicloro-metano combinados foram secos (MgSG„) e* concentrados ijn vacuo para. dar origem a um óleo o qu.al foi purificado por cromatoqrafia de coluna sobre sílica fazendo—se a eluição com dic 1 orometano.. As •fracçoes contendo o produto foram combinadas e concentradas in vácuo para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo incolor, rendimento 10,5 g. R m . n . * H ( CDC1 ) 6' ~ 7,30-7,00 ( m , 3H ) ; 3,60 ( m , 2H ) ; 3,20 (m , 2H) ; 3,00-2,85 (m, 4H); 2,20-2,05 (m, 2Ή) ppm.
γ,0ορ'&'νΜ·
Preparação 15 . Η >
JÍLMSI ds 5- ΌϋΙΕΐΐ. -d i h i díroben^ hpn;st'-irai 10
H0oC
Uma solução de ácido í2,3~dihidrobençofuran~5-i1>acéti
ço (4,9 g - ver EP-A-132130) em tetrahidrofurano anidro (50 ml) foi adicionada'durante 10 minutos, gota a oota, a uma suspensão agitada de hidreto de alumínio e lítio (1,57 g) em tetrahidrofu— rano anidro (50 ml) a 0°. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Adicionou-se então gota a gota água (1,5 ml) com cautela seguindo-se hidróxido de sódio aquoso a 10/1 (1,5 ml) e, finalmente, água (4,5 ml), A mistura foi filtrada e os sais inorgânicos foram lavados com acetato de etilo (2 x 50 ml). 0 filtrados e os produto5 da lavagem foram combinados e concentrados in_ vacun para dar ao composto do título sob a Torma de um oleo, rendimento origem g· R. m . n . 1H (CDC1,) 8 = 7,10 (s, 1H); 7,00 4,65-4 ,55 (m, 2H); 3,90—3,75 (m, 2H); 3 —2,80 (m, 2Ή ); 1,85- 1,75 (brs. 1H> ppm. í d ,
1H) 1 cr !» * O ^j ^5 (m, (n)5 2H); 1H) ; 2,90-
0R\G\NkL
HO'
Adicicncu.-se tribrcmeto de fósforo í 0,37 q) a uma solução de 5-( 2-hidroxiet.i 1 ) ~2,3-dihidrobenzof urano (0,612 g ver F'arte A) erTÍ tetracloreto de carbono (3 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Ao arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre carbonato de sódio aquoso a 107. (20 ml) e diclorometano (20 ml ) „ As camadas foram separadas e a camada, aquosa foi extraída, com dic 1 orometano (2 10 ml). Os extractos de dic 1 oromieta.no combinados foram secos v hg-r-U ) e concentrados o r i v a c u u par a dar o r i q s· m a o c o m p o s c o d o título sob a forma de um óleo o qual foi cristalizado ao repousar , rendimento 0,584 g, p.f. 60-62° R.M.N- ‘H (CDC1 ^ ) A = 7,10 (d, 1H); 4,65-4,55 (t, 2H) 1H) 5 7,no— 6,V5 (d , 1H) ; 6,8o—6,7 o 60-3,50 (t, 2H)
CT 15 (t, 2H> 15-3,10 (t, 2H) ρ pm.

Claims (1)

  1. f óruiu. ia: — R ld - Processe para a preparação de u.m composto com 3. R 4 R" -0-OL
    N-(CH^) -Y-R 2 m -- (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R é u.m g ru. po c om a f órmu. 1 a. c -
    onde Z e Z s3o cada u.m deles independentemente hidrogénio, halo ou C^-C^ alquilo; X é - ( CH.-v) , —CH=CH- , -CH^-S-, -CH^-O-, -S- ou -O-; Y é uma ligação directa, 0 ou S; ~T R"" e R'"’ são cada um deles independentemente C -C^ alquilo ou em conjunto representam -(CH^) - onde p é 2, 3, 4 ou. cr „ ; 4 R é H ou C, — C , alquilo
    m é 1, 2 ou 3, com a condição de que quando m é 1, Y é uma ligação directa; \ 69
    ÇD R ê um grupo com a fórmula:
    onde ou e s3.o cada um deles independentemente hidrogé nio, Cj-C^ alquilo, hidroxi-<C^-C^ alquilo), hidroxi, C^-C^ alcDXi, halo, halometilo, nitro, ciano, sulfamoilo, -CO(C^-C^ alquila), -OCO(C^-C^ alquilo), -CO?(C^-C^ alquilo), carboxi, - ( CH_ ) C0NR9Rly, GCDNR9RU\ -<CH„) NR 1 1R ^ 2 ou -NHSO„NH„ em U(-,q ^ ^ ^ que R' e R sáo cada um deles independentemente H ou C, -C , ^ 1 M' 1112 alquilo, q é y, 1 ou 2, e ou R e R são cada um deles indepen- 11 12 dentemente H ou C1-C alquilo ou R é hidrogénio e R é 1 *T -SG^(C^-C^ alquilo), -CO(C^-C^ alquilo), -CDÍC^-C^ alquilo) ou —CCINH ( C , —CA) ; ou n e R°, quando ligados a átomos de carbono adjacentes, em conjunto representam um grupo com a fórmula -0(CH-,) 0- onde r é 1, 2 ou 3, -0<CHo)r,~ ou. -<CH0)T; R é H, Cj-C^ alquilo ou -C0MH._,; e Ru é H, Cj-C.^ alquilo ou C^-C^ alcoxi, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterisado pela reacção de um composto com a fórmula:-· η R"
    ---(II) com um imposto com a fórmula —(III) Q-(CH„) -Y-R i m 1 aL ·ι onde R, R , R"y R”, R , Y, R e m são tal como foram definidos para a fórmula (I) e D é um grupo separável, sendo a referida reacção seguida por, facu.1 tativamente, um ou mais dos passos que se seguem:- fórmula (I) em que cção com cianoboro- (a) conversão ue um composta com a 4 4 R é H num composta em que R e meti la par re hidreto de sódio e formaldeido; um substituinte -CO^tC^-C^ alquilo) (b) conversão de um substituinte no R em -CH^OH por redução; (c) conversão de um substituinte no -OCOÍC^-C^ alquila) par acilação; (d) conversão de um substituinte -00(0,-0-, alquilo) no 1 -CH(QH> (Cj-C-, alquilo) por redução; (e) conversão de um substituinte carbo>:i num grupo com O 1 a; fórmula -C0NR 'R ' por conversão num cloreto ácido seguindo-se 9 1 reacção com amónia ou a amina R R 'NH apropriada; (f) conversão de um substituinte carbamoilo no amino-metilo por redução;
    no d (g) conversão DNR9R1y por reacçlo
    de um substituinte -c om ci m o n i. ci o li 5 s. rn 1. π θ. Π fr — Γ. m · ~ 1 “á ç> 1 C) RR” NH a 1 q u. i 1 <:?) aprop r o. a— (h) conversão num substituinte- nitro no amino por redução; (i) conversão de um substituinte com a fórmula -(CRL) NH„ no -<CH_) NHSO^(C -C. alquilo) por reacção coin um 2q2 2 q 1 4 cloreto ou brometo de Cj-C^ alcanossulfoni1 o ou anidrido Cj-C^ alcanessulfónico; ι (j> conversão de um substituinte cloro- ou bromo-metí-lico no a.minometilo por reacção com amónia; (k) conversão de um substituinte com a fórmula - ( CH._,) ^NH^ no -(CH^j) NHCOÍCj—alquilo) por ac ilação; (l) conversão de um substituinte amino no sulfamoil-aiTiino por reacção com sulfamida; (m) conversão de u.m substituinte hidroxi no C^-C^ alcoxi por reacção com uma base forte e em seguida com um iodeto de Cj-C^ alquilo; (b) conversão do substituinte com a fórmula -íCí-U> OH no -(CH.-,) OCONH(Cj-C^ alquilo) por reacção com um isocianato de Cj-C^ alquilo; (o) conversão de um substituinte hidroximetilo no 11 ir> -CH^NR R ^ por reacção com cloreto de tionilo e em seguida com 11 io amónia ou a amzna R R NH apropriada; (p) conversão de um substituinte acetilo no -C (OH) (CH^),-, por reacção com brometo de metil lítio, metii magnésio,iodeto de metil magnésio ou cloreto de metil magnésio; (q) conversão de um substituinte iodo no C^-C^ alcoxi- carbonilo por reacção com monóxido de carbono num C.-C_ alcanol 1 4 contenda uma base e um catalisador paládio <II); (r) conversão de um substituinte ciano no aminometilo por hidrogenação catalítica;
    72 (s) conversão de um substituinte com a fórmula. -(CH^) NH? no ”(CH^) NHC0NH(C -C- alquilo) por reacção com um isoc ianato de C1~C4 alquilo; (t) conversão de um substituinte C alco:<i no hidroxi por tr atamento com um Cj-C4 alcanotiol na presença de uma base forte; (u) conversão de um substituinte -C^ alquilo) no carboxi por hidrólise; e (v) conversão de um produto com a fórmula (I) num sal farmacèuticamente aceitável. 2ã - Processo para a preparação de um composto com a fórmula (I) tal como foi definido na reivindicação 1, ou de um seu sal farmacèuticamente aceitável, caracteriza.do pela reaccão de um composto com a fórmula.:- R1 Q -----(IV) com um composto com a fórmula:- R“ R H0-CH--C—N-(CH2)m-Y-R R‘ onde R, R1, R*, R-', R4, Y, Q e m são tal como fDram definidos na reivindicação 1; sendo o referido processo ssnuiHr, , ,, ^ -3Uido por, facultativamente, passos (a) a (v) tal como foi definia,- · . · "ιαο na reivindicação 1 or\G\HW- 73 3sS - Processa de acorda com a reivindicação 1 ou. 2 caracterizado por Q ser Br , Cl, I, C^-C^ alcanossulfoniloxi< benzenossulf oniloxi , toluenossulf oniloxi ou trif 1 uorornetanossu 1 -foniloxi e que é real içada na presença de um aceitador de ácido. 4S — Processo para a p<reparação de um composto com a fórmula (I) tal como foi definido na reivindicação 1 em que R é um grupo 2- ou 4-piridilo ou pirazinilo, m é 2 e Y é uma ligação directa, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pela reacção de um composto com a fórmula:- R" (II) rl-0-cho-c-nhr4 2 í, 1^74 onde R , R'-, R" e R são tal como foram definidos na reivindicação 1, com um composto com a fórmula:- CH0=CH-R onde R é 2- ou 4-piridilo ou pirazinilo; sendo a referido processo seguido por, facultativamente, conversão do produto com a fórmula (I) num sal farmacêuticamente aceitável. 5£- - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado par (a) R* ser seleccionado a partir de:- 74 ! em
    (b) (c ) conjunto e (d) (e) Y ser uma ligação directa ou O, O T * R"1" ser R"’ sSg cada um deles metilo representam -(CH0) - ou -(CH0>,_-, 4 4 ^ u R ser H ou CH-,, e R ser um grupo com a fórmula:- ou sao tomados 6 R 5 A onde ou um de entre R e R é hidrogénio e o outro é hidrogénio, Cj-C^ a 1 c o >: i , Cj-C^ alquilo, hidroxi, hidroximetilo, halo , sulfamoilo, -CO(Cj-C^ alco;:i), carboxi, carbamoilo, -NHSO,-, ( C j-C^ alquilo), -ChUNHSCU (Cj -C^ alquilo), -CGíCj-C^ alquilo), halome-tilo, ciano, nitro, ou aminometilo; ou R^ e R° em conjunta representam -QCH^G·--, -0<CH9)^,0-, -OÍCi-bO^- ou 6â - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracte-ricado por R ser ‘ int ' * ( - / D
    Libboa, 16 de Outubro de 1989
    Agente Oficiai - Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDe-N. to-A, 1/ 1200 LISBOA
PT92001A 1988-10-17 1989-10-16 Processo para a preparacao de derivados amina antagonistas dos receptores muscarinicos PT92001B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888824262A GB8824262D0 (en) 1988-10-17 1988-10-17 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT92001A PT92001A (pt) 1990-04-30
PT92001B true PT92001B (pt) 1995-06-30

Family

ID=10645304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT92001A PT92001B (pt) 1988-10-17 1989-10-16 Processo para a preparacao de derivados amina antagonistas dos receptores muscarinicos

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5192765A (pt)
EP (2) EP0438533A1 (pt)
JP (1) JPH0735357B2 (pt)
AT (1) ATE80153T1 (pt)
CA (1) CA1337193C (pt)
DE (1) DE68902723T2 (pt)
DK (1) DK68391A (pt)
ES (1) ES2051990T3 (pt)
GB (1) GB8824262D0 (pt)
GR (1) GR3006027T3 (pt)
IE (1) IE61632B1 (pt)
PT (1) PT92001B (pt)
WO (1) WO1990004583A1 (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5932594A (en) * 1988-11-01 1999-08-03 Pfizer, Inc. Muscarinic receptor antagonists
GB8825505D0 (en) * 1988-11-01 1988-12-07 Pfizer Ltd Therapeutic agents
EP0467435A3 (en) * 1990-07-19 1992-04-01 Akzo N.V. Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties
CN101268046B (zh) * 2005-09-21 2012-07-25 辉瑞有限公司 作为毒蕈碱性受体拮抗剂的碳酰胺衍生物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH2646A (fr) * 1890-09-06 1891-01-31 Auguste Ammann Boîte de sûreté, système Auguste Ammann, pour allumettes et autres objets de forme analogue
US2455949A (en) * 1947-06-02 1948-12-14 Parke Davis & Co Dialkylaminoalkyl benzahydryl ethers and salts thereof
DE1245981B (de) * 1962-02-09 1967-08-03 Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius S. Brüning, Frankfurt/M Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Diphenylmethyläthern und deren Säureaciciitionssalzen
BE650652A (pt) * 1963-08-07 1964-11-16
GB1219609A (en) * 1968-07-19 1971-01-20 Koninklijke Pharma Fab Nv Diphenylmethoxyethylamino derivatives
GB1527489A (en) * 1976-08-05 1978-10-04 Andreu Sa Dr Amine compound
US4246201A (en) * 1979-06-11 1981-01-20 Alfa Farmaceutici, S.P.A. Substituted N-(3-phenylthiopropyl)-3,3-diphenyl-propylamines possessing pharmacological activity

Also Published As

Publication number Publication date
DE68902723T2 (de) 1993-01-28
GB8824262D0 (en) 1988-11-23
ES2051990T3 (es) 1994-07-01
ATE80153T1 (de) 1992-09-15
JPH04500811A (ja) 1992-02-13
IE893317L (en) 1990-04-17
GR3006027T3 (pt) 1993-06-21
EP0365093B1 (en) 1992-09-02
DK68391A (da) 1991-06-17
IE61632B1 (en) 1994-11-16
EP0365093A1 (en) 1990-04-25
DK68391D0 (da) 1991-04-16
DE68902723D1 (de) 1992-10-08
CA1337193C (en) 1995-10-03
WO1990004583A1 (en) 1990-05-03
JPH0735357B2 (ja) 1995-04-19
PT92001A (pt) 1990-04-30
US5192765A (en) 1993-03-09
EP0438533A1 (en) 1991-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7951821B2 (en) N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, preparation thereof, and use thereof in therapy
RU2143425C1 (ru) Производные пиперидина, их соли, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества
ES2202313T3 (es) Quinuclidinas sustituidas como antagonistas de la sustancia p.
US6020346A (en) Piperidine derivatives having tachykinin antagonist activity
FI85692B (fi) Foerfarande foer framstaellning av fenyletanolamintetraliner med lipolytisk aktivitet.
PT96405B (pt) Processo para a preparacao de derivados da 3-aminopiperidina e de heterociclos afins contendo azoto
PT95610A (pt) Processo para a preparacao de 3-quinuclidinilo uteis como broncodilatadores antimuscarinicos
PT98929B (pt) Processo para a preparacao de antagonistas de receptores muscarinicos, nomeadamente compostos azabi- ou triciclicos
PT632809E (pt) Derivados de quinuclidina como antagonistas de substancias p
JP2007530580A (ja) 肥満細胞トリプターゼインヒビターとしての［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（４−ブロモ−３−メチル−５−プロポキシ−チオフェン−２−イル）−メタノンヒドロクロリド
US20230097871A1 (en) Urea compound for antagonizing lpa1 receptor
PT96421B (pt) Processo para a preparacao de derivados de piperidina e de pirrolidina antagonistas de receptores muscarinicos
ES2283122T3 (es) Procedimientos y composiciones para el tratamiento de la depresion.
ES2288988T3 (es) Antagonistas de benzamida-neurokinina ciclados para su uso en terapia.
JP2005530809A (ja) フェニルシクロヘキシルプロパノールアミン誘導体、その製造法、およびその治療的適用
PT92001B (pt) Processo para a preparacao de derivados amina antagonistas dos receptores muscarinicos
JP3231775B2 (ja) 心循環器系に作用する２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体、それらを製造する方法、及びそれらを含む医薬組成物
ES2242032T3 (es) Nuevos derivados de piperidincarboxamida, un procedimiento para su preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
EP0441852B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
PT90607B (pt) Processo para a preparacao de derivados de acidos azaciclicocarboxilicos, nomeadamente de oximas o-substituidas
EP0073645B1 (en) 2-cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same
US8153637B2 (en) Phenyl-alkyl piperazines having TNF-modulating activity, preparation method, and therapeutic use thereof
SK162795A3 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing them
PT1091938E (pt) Derivados de piperidina anti-histamínicos e intermediários para a sua preparação
BG64623B1 (bg) Нови морфолинови производни, метод за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат

Legal Events

Date Code Title Description
MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 20040630