DE1245981B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Diphenylmethyläthern und deren Säureaciciitionssalzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Diphenylmethyläthern und deren SäureaciciitionssalzenInfo
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
EUTSCHES
PATENTAMT
USLEGESCHRIFT
Int. α.:
C07C
Deutsche Kl.: 12 <
Z/21
Nummer: 1 245 981
Aktenzeichen: F35984IVb/12q
Anmeldetag: 9. Februar 1962
Auslegetag: 3. August 1967
Aus der deutschen Patentschrift 1 111 642 ist
bereits bekannt, daß Diphenyl-propyl-amin-derivate gute Herz- und Kreislaufwirkung besitzen. Andererseits
sind basisch substituierte Diphenylmethyläther beispielsweise aus den USA.-Patentschriften 2 483 435
und 2 421 714 als Spasmolytika, Anästhetika oder Antihistaminika beschrieben worden.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Diphenylmethyläthern der
allgemeinen Formel I gefunden
CH — O — CH2 — CH2 —ι
N — CH — CH2 R2 CH.3
worin R und Ri Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl
oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff oder
Methyl bedeuten, sowie von deren Additionssalzen mit physiologisch verträglichen Säuren, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise
a) Amine der allgemeinen Formel II
CH — O — CH2 — CH2 — NH2
worin R und Ri Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, eine Alk/l- oder Alkoxygruppe mit höchstens
3 Kohlenstoffatomen oder die Benzyloxygruppe bedeuten, mit Phenylaceton kondensiert und
gleichzeitig oder anschließend hydriert oder
b) ein Amin der allgemeinen Formel II mit 1-Phenyl-2-halogen-propan
bzw. l-Phenyl-2-halogenpropen, gegebenenfalls in Gegenwart von Halogenwasserstoff
bindenden Mitteln umsetzt und eine etwa vorhandene Doppelbindung hydriert oder
Verfahren zur Herstellung von basisch
substituierten Diphenylmethyläthern und deren
Säureadditionssalzen
substituierten Diphenylmethyläthern und deren
Säureadditionssalzen
Anmelder:
Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft
vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M.
Als Erfinder benannt:
Dr. Gustav Ehrhart, Bad Soden (Taunus);
Dr. Ernst Lindner,
Frankf urt/M.-Unterliederbach;
Heinrich Ott, Eppstein (Taunus)
c) 2-Amino-3-phenyl-propan mit halogenierten Diphenylmethyläthern der allgemeinen Formel III
CH2 — CH2 — Hai
worin R und Ri die in a) angegebene Bedeutung besitzen und Hai für Chlor, Brom oder Jod
steht, gegebenenfalls in Gegenwart Halogenwasserstoff bindender Mittel umsetzt, oder
d) Benzhydrol, dessen Phenylreste durch die Gruppen R und Ri substituiert sind, wobei R und Ri
die in a) angegebene Bedeutung besitzen, mit halogenierten Aminen der allgemeinen Formel IV
CH3
Hai — CH2 — CH2 — N — CH -
Hai — CH2 — CH2 — N — CH -
R3
CH2
worin Hai für Chlor, Brom oder Jod steht und R3 Wasserstoff, Methyl oder Benzyl bedeutet,
709 619/690
gegebenenfalls in Gegenwart von Halogenwasserstoff bindenden Mitteln umsetzt oder
e) Diphenyl-brom-methan, dessen Phenylreste mit den Gruppen R und Ri substituiert sind, worin
R und Ri die unter a) angegebene Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen
Formel V
CH3
HO — CH2 — CH2 — N — CH
in der Rs für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl
steht, gegebenenfalls in Gegenwart von Halogenwasserstoff bindenden Mitteln umsetzt oder
f) Säureamide der allgemeinen Formel VI
20
CH — O — CH2 — CO
VI
40
30 NH — CH — CH2
CH3
worin R und Ri die in a) angegebene Bedeutung besitzen, reduziert oder
g) Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R und Ri die unter a) angegebene Bedeutung
besitzen und R2 für Wasserstoff steht, am Stickstoff methyliert,
anschließend etwa vorhandene O- oder N-Benzylreste abspaltet und gegebenenfalls die erhaltenen Basen
mit physiologisch verträglichen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
Die Herstellung der Verfahrensprodukte kann vorteilhaft dadurch erfolgen, daß man Amine der
allgemeinen Formel II mit Phenylaceton kondensiert und das Kondensationsprodukt gleichzeitig oder anschließend
reduziert. Als Ausgangsstoffe kommen beispielsweise die folgenden Amine in Frage:
l-(Diphenyl-methoxy)-äthylamin-(2), l-(4'-Chlorphenyl-phenyl-methoxy)-äthylamin-(2),
1 - [(^^"-DichlordiphenyO-methoxyJ-äthylamin-(2),
l-[(4/-Tolyl)-phenyl-methoxy]-äthylamin-(2),
l-[(4',4"-Dimethoxy)-diphenyl-methoxy]-äthylamin-(2),
1 - [(3 '-Methoxyphenyl-phenyl-methoxy]-äthyl-
amin-(2),
1 - [(4'-Hydroxy-phenyl)-(4"-tolyl)-methoxy]-
1 - [(4'-Hydroxy-phenyl)-(4"-tolyl)-methoxy]-
äthylamin-(2),
1 -(2'-Chlorphenyl-phenyl-methoxy)-äthyl-
1 -(2'-Chlorphenyl-phenyl-methoxy)-äthyl-
amin-(2),
l-(3',3"-Dichlor-diphenyl-methoxy)-äthylamin-(2),
l-(3',3"-Dichlor-diphenyl-methoxy)-äthylamin-(2),
l-(4',4"-Dibrom-diphenyl-methoxy)-äthyl-
amin-(2),
l-(4',3"-Dimethoxy-diphenyl-methoxy)-äthyl-
l-(4',3"-Dimethoxy-diphenyl-methoxy)-äthyl-
amin-(2),
l-(4',3"-Diäthoxy-diphenyl-methoxy)-äthyl-
l-(4',3"-Diäthoxy-diphenyl-methoxy)-äthyl-
amin-(2),
l-(4',3"-Dipropoxy-diphenyl-methoxy)-äthyl-
l-(4',3"-Dipropoxy-diphenyl-methoxy)-äthyl-
amin-(2),
l-(3'-Methoxy-4"-chlor-diphenyl-methoxy)-
l-(3'-Methoxy-4"-chlor-diphenyl-methoxy)-
äthylamin-(2),
l-(2'-Methoxy-4"-hydroxy-diphenyl-methoxy)-
l-(2'-Methoxy-4"-hydroxy-diphenyl-methoxy)-
äthylamin-(2),
l-(4',4 -Diäthyl-diphenyl-methoxy)-äthyl-
l-(4',4 -Diäthyl-diphenyl-methoxy)-äthyl-
amin-(2),
l-(4'-Methoxy-4"-äthyl-diphenyl-methoxy)-
l-(4'-Methoxy-4"-äthyl-diphenyl-methoxy)-
äthylamin-(2),
l-(2'-Äthoxy-4"-äthyl-diphenyl-methoxy)-
l-(2'-Äthoxy-4"-äthyl-diphenyl-methoxy)-
äthylamin-(2),
l-(4'-Propoxy-4"-tolyl-diphenyl-methoxy)-
l-(4'-Propoxy-4"-tolyl-diphenyl-methoxy)-
äthylamin-(2),
l-(4'-Hydroxy-4"-chlor-diphenyl-methoxy)-
l-(4'-Hydroxy-4"-chlor-diphenyl-methoxy)-
äthylamin-(2),
wobei die Substituenten R und Ri entsprechend der
allgemeinen Formel I auch an den anderen C-Atomen der Phenylkerne stehen können. Die Herstellung
dieser Ausgangsamine kann beispielsweise nach den in »Monatshefte für Chemie«, 89, S. 342 (1948),
beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Reduktion der Kondensationsprodukte kann z. B. durch katalytische Hydrierung vorgenommen
werden. Als Katalysatoren sind die Metalle der VIII. Gruppe des Periodensystems, vorzugsweise
Edelmetalle, wie Palladium und Platin, geeignet. Zweckmäßig arbeitet man in Gegenwart der zu
Hydrierungszwecken üblichen Lösungsmittel, z. B. wäßrigen Alkoholen, Alkoholen oder Wasser. Es
können auch Nickelkatalysatoren, vorzugsweise Raney-Katalysatoren,
verwendet werden. Die Reduktion kann außerdem mit Hilfe von Natriumborhydrid durchgeführt werden, wobei man zweckmäßig zunächst
das Kondensationsprodukt aus Amin und Phenylaceton, gegebenenfalls bei leicht erhöhten
Temperaturen sowie in Anwesenheit eines indifferenten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Benzol
oder Toluol, herstellt und nach Verdünnen mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise
niedrigmolekularen Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, durch anteilweise Zugabe
von Natriumborhydrid reduziert. Man kann auch mit naszierendem Wasserstoff, z. B. mit Aluminiumamalgam
und Alkohol, mit Natriumamalgam oder Lithiumaluminiumhydrid reduzieren. Die Reduktion
ist ferner auch elektrolytisch durchführbar.
Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung kann man die obengenannten
Amine der Formel II mit l-Phenyl-2-halogenpropanen
bzw. -propenen umsetzen.
Die l-Phenyl-2-halogen-propane können durch
Halogenierung von Methylbenzylcarbinol erhalten werden (vgl. Beilstein, Bd. 5, ,S. 391, und 5,
I. Erg.-Werk, S. 190).
Die Umsetzung wird zweckmäßig in geeigneten Lösungsmitteln, beispielsweise aromatischen Kohlenwasserstoffen
wie Benzol oder Toluol, durch längeres Erhitzen durchgeführt. Vorteilhaft setzt man 1 Mol
1 - Phenyl - 2 - halogen - propan bzw. - propen mit
2 Mol des verwendeten Amins zur Bildung des frei
werdenden Halogenwasserstoffes um. Die Bindung des freigesetzten Halogenwasserstoffs kann auch
durch die üblichen basischen Mittel erfolgen, wie Alkali- und Erdalkalicarbonate oder -hydroxyde,
oder organische Basen, wie Pyridin oder Chinolin, die gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können.
Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise durch Abtrennung des halogenwasserstoffsauren Salzes der
eingesetzten Base. Die Verfahrensprodukte können durch Destillation oder durch überführung in ein
geeignetes Salz gereinigt werden. Werden Propenhalogenide verwendet, so wird die Doppelbindung
anschließend nach an sich bekannten Methoden hydriert.
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der Verfahrenserzeugnisse besteht darin, daß man halogenierte
Äther der angegebenen Formel III mit 1-Phenyl-2-amino-propan
entsprechend der vorstehend angegebenen Vorschrift zur Umsetzung bringt. Als solche halogenierte Äther kommen die den
Aminen der Formel II entsprechenden Verbindungen in Frage, die an Stelle der Aminogruppe ein Halogenatom
enthalten. Beispielsweise seien die ß-Bromäthyl- oder ß-Chloräthyl-benzhydryl-äther erwähnt,
welche z. B. nach der USA.-Patentschrift 2 567 350 hergestellt werden können.
Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung kann man Benzhydrol
bzw. seine entsprechend der unter a) angegebenen Bedeutung von R und Ri substituierten Derivate mit
halogensubstituierten Basen der allgemeinen Formel IV umsetzen. Als solche Basen kommen insbesondere
1 - Phenyl - 2 - (N - chloräthyl - N - methyl)-amino
- propan und 1 - Phenyl - 2 - (N - chloräthyl-N-benzyl)-amino-propan in Frage, ihre Herstellung
kann nach den in den USA.-Patentschriften 2 597 247 und 2 597 248 beschriebenen Methoden erfolgen.
Die Kondensation der Benzhydrolderivate mit den halogensubstituierten Basen der allgemeinen Formel
IV findet vorzugsweise in indifferenten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Benzol, Toluol
oder Xylol statt. Als Halogenwasserstoff bindende Mittel seien beispielsweise genannt: Natriumamid,
Natrium-phenyl, Lithium-phenyl und metallisches Natrium. Vorteilhaft werden zwei der drei erforderlichen
Reaktionskomponenten (Benzhydrol, Halogenabspalter und Chlorbase) in Benzol oder ähnlichen
Lösungsmitteln gelöst bzw. aufgeschlämmt und die dritte Komponente portionsweise zugegeben. Nach
beendeter Zugabe wird zweckmäßig einige Zeit unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und das Reaktionsgemisch nach Zufügen von Wasser in üblicher Weise
aufgearbeitet.
Die Abspaltung etwa vorhandener Benzylgruppen kann in üblicher Weise, beispielsweise durch katalytische
Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, vorgenommen werden. Die gegebenenfalls
vorzunehmende Methylierung am Stickstoffatom der NH-Gruppe gelingt nach bekannten Verfahren,
beispielsweise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Formaldehyd oder durch Erhitzen
mit Formaldehyd und konzentrierter Ameisensäure.
Die geschilderte Herstellung der Verfahrenserzeugnisse kann auch in der Weise vorgenommen werden,
daß man Diphenylbrommethan bzw. seine entsprechend der Bedeutung von R und Ri substituierten
Derivate mit basischen Alkoholen der allgemeinen Formel V umsetzt. Als solche basischen Alkohole
kommen beispielsweise l-Phenyl-2-(N-hydroxy-äthyl-N-methyl)-amino-propan
und 1-Phenyl-2-(N-hydroxy
- äthyl - N - benzyl) - amino - propan, darstellbar nach den Verfahren der USA. - Patentschriften
2 597 247 und 2 597 248, in Frage. Die Reaktionsbedingungen .entsprechen dem für die Umsetzung
von Benzhydrolen mit Halogenbasen der Formel IV oben beschriebenen Verfahren.
Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung kann man auch Carbonsäureamide
der allgemeinen Formel V nach an sich bekannten Methoden reduzieren. Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Carbonsäureamide können
beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Säurechloride mit l-Phenyl-2-amino-propan
gewonnen werden. Die entsprechenden Carbonsäuren bzw. ihre Halogenide sind beispielsweise aus Benzhydrolnatrium
und Bromessigsäure nach J. Org. Chemistry, 13, S. 830, zugänglich. Die Reduktion
der Carbonsäureamide wird nach an sich bekannten Methoden, besonders vorteilhaft mittels Lithiumaluminiumhydrids,
zweckmäßig in Gegenwart indifferenter Lösungsmittel, vorgenommen. Dabei wird das Carbonsäureamid der Lithiumaluminiumhydridsuspension
in einem der erwähnten Lösungsmittel zugesetzt, das Reaktionsgemisch einige Zeit unter
Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann das Produkt vorsichtig mit Wasser zersetzt und in üblicher Weise
durch Trennen der organischen von den anorganisehen Bestandteilen aufgearbeitet. Die Reduktion
der Carbonsäureamide zu den entsprechenden Aminen ist außerdem auch elektrolytisch durchführbar.
Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von physiologisch verträgliehen
anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden.
Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure
und Bromwasserstoffsäure, Schwefeisäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als
organische Säuren seien beispielsweise genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure,
Glykolsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure,
Acetursäure, Oxyäthansulfonsäure und Äthylendiamin-tetraessigsäure.
Die Verfahrensprodukte sind als Arzneimittel verwendbar. Sie weisen eine günstige Herz- und
Kreislaufwirkung auf, die sich in pharmakologischen Versuchen zeigen läßt.
So führt z. B. die Verabreichung von 1-Phenyl-2
- [N - (1' - diphenyl - methoxy) - äthyl - (2') - N - methyl]-amino-propan,
im Versuch am isolierten Kaninchenherzen nach Langendorff bei einmaliger Injektion
von 2,5 γ zu einer starken Coronargefäßerweiterung, die im Vergleich zu dem normalen
unbehandelten Herzen einer Zunahme der Coronardurchströmung von etwa 34% entspricht.
Die Verfahrenserzeugnisse sind den bereits bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur erheblich
überlegen. So ist beispielsweise von dem bereits bekannten 1 - Phenyl -2-[V,V-diphenyl -propyl-(3')]-amino-propan
die Applikation der doppelten Dosis (5 γ), erforderlich, um eine gleich starke coronargefäßerweiternde
Wirkung zu erreichen. Die Toxizität des neuen Verfahrensproduktes (Dos. let. min. i. v.
bei der Maus) beträgt 20 mg/kg gegebenüber 15 mg/kg bei der erwähnten bekannten Verbindung. Ferner ist
beispielsweise von dem nach der USA -Patentschrift 2 421714 herstellbaren l-(Diphenylmethoxy)-2-dimethylaminoathan
die Applikation der etwa zwanzigfachen Menge erforderlich, um die gleiche coronargefaßerweiternde
Wirkung zu erzielen, die aber selbst dann noch von geringerer Dauer ist
Die Verfahrensprodukte sind auch den aus der
franzosischen Patentschrift 1 282 238 bekannten Verbindungen überlegen Von dem aus Beispiel 1 der
genannten franzosischen Patentschrift bekannten l-Phenyl-2-[r,l'-diphenyl-r-hydroxy-propyl-(3)]-amino-propan
ist zur Erzielung der gleichen coronargefaßerweiternden
Wirkung am Kaninchenherzen nach Langendorffbei etwa gleicher Toxizitat
die doppelte Dosis (5 γ) erforderlich, wahrend von
dem aus Beispiel 8 der franzosischen Patentschrift bekannten 1 - Phenyl - 2 - [Γ, Γ - diphenyl - propyl - (1 ')-en-(3')]-amino-propan
sogar die vierfache Dosis (10 γ) benotigt wird, um eine gleich starke coronargefaßerweiternde
Wirkung, die mit 2,5 γ des Verfahrensproduktes
l-Phenyl-2-[N-(l'-diphenyl-methoxy) - athyl - (2') - N - methyl] - amino - propan erreicht
wird, zu erzielen Die Verfahrensprodukte weisen außerdem eine geringere lokale Reizwirkung bei
intravenöser Injektion am gestauten Kaninchenohr als die bekannten Verbindungen auf
10,3 g Benzhydrol und 11,9 g l-Phenyl-2-(N-chloräthyl-N-methyl-amino)-propan
(hergestellt analog der m der USA -Patentschrift 2 597 248 angegebenen
Vorschrift fur das entsprechende Äthyldenvat) werden in 50 g Benzol gelost In diese Losung werden
2,5 g Natnumamid anteilweise eingetragen, wobei
Erwärmung auf 45 bis 500C eintritt Anschließend
wird 2 Stunden unter Ruckfluß gekocht, die Ammoniakentwicklung
ist dann praktisch beendet Nach Abkühlen wird mit Wasser und anschließend mit
etwa 100 ecm Äther versetzt Nach Abtrennen der wäßrigen Phase wird die Ätherbenzollosung mit
2 n-Salzsaure durchgeschüttelt Es entstehen drei
Schichten, von denen die untere abgetrennt wird Beim Anreiben wird aus dieser Schicht das Hydrochlond
des 1 -Phenyl-2-[N-(T-diphenyl- methoxy)-athyl-(2')-N-methyl]-amino-propans
kristallin erhalten Nach Umkristallisieren aus Alkohol unter Zusatz von Äther werden 15,3 g des Hydrochlonds vom
F 149 bis 15O0C erhalten
In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise werden aus 11g p-Chlor-benzolhydrol, 10,6 g 1-Phenyl-2-(N-chlorathyl-N-methylamino)-propan
und 2,5 g Natriumamid in 100 ecm Benzol 10 g 1-Phenyl-2-[N-(I-p-chlorphenyl-phenyl-methoxy)-athyl-(2')-N-methyl]-amino-propan-hydrochlond
vom F 166 bis 168 0C erhalten
In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise werden aus 12,7 g 4,4'-Dichlor-benzhydroI, 10,6 g 1-Phenyl-2
- (N - chlorathyl - N - methyl - amino) - propan durch 5stundiges Sieden am Ruckfluß 22 g 1-Phenyl-2
- [N -1' - (p,p' - dichlorphenyl - methoxy) - athyl - (T)-N-methyl]-amino-propan-hydrochlond
vom F 152 bis 153 0C erhalten
In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise werden aus 9,9 g p-Methyl-benzhydrol, 10,5 g 1-Phenyl-2-[N-chlorathyl-N-methyl]-amino-propan
und 2,5 g Natnumamid in 100 ecm Benzol 12,5 g 1-Phenyl-2-[N-l'-(p-tolylphenyl-methoxy)-athyl-(2')-N-methyl]-amino-propan-hydrochlond
vom F 149 bis 1500C erhalten
5,4 g l-(Diphenyl-methoxy)-2-amino-athan (hergestellt
nach Monatshefte fur Chemie, 89, S 342) und 3,5 g Phenylaceton werden gemischt, wobei Erwarmung
von etwa 400C eintritt Nach Versetzen mit 10 ecm Benzol wird die Hauptmenge des Benzols
zusammen mit dem entstandenen Wasser abdestilliert,
der Ruckstand in 20 ecm Methanol gelost und
mit 0,5 g Natriumborhydrid in kleinen Anteilen versetzt
Nach Abkühlen der durch die Reaktion auf 600C erwärmten Losung wird mit 2 n-Salzsaure angesäuert
und das Methanol im Vakuum eingeengt Der Ruckstand wird mit 2 η-Natronlauge alkalisch
gemacht und die abgeschiedene Base ausgeathert Die aus dem Ätherruckstand erhaltene Base wird
durch Zufügen der berechneten Menge alkoholischer Maleinsaurelosung in das Maleinat des 1-Phenyl-
2-[Y- (diphenyl - methoxy) - athyl - (2')] - aminopropans vom F 155 bis 156°C übergeführt Die Ausbeute
betragt 6,8 g
Aminosulfonat F 149 bis 150° C
22,7g l-(Diphenyl-methoxy)-2-amino-athan werden
mit 10 g l-Phenyl-2-brom-propan in 100 ecm Xylol
6 bis 8 Stunden unter Ruckfluß erhitzt Nach Abkühlen
wird mit 100 ecm Äther versetzt und abgesaugt
Das Filtrat wird mit 2 n-Salzsaure ausgeschüttelt
Die wäßrige salzsaure Losung wird mit
2 η-Natronlauge alkalisch gemacht und, wie im Beispiel
3 beschrieben, aufgearbeitet Man erhalt 8,7 g l-Phenyl-2-[l'-(diphenyl-methoxy)-athyl-(2')]-aminopropan-maleinat
vom F 154 bis 155°C
12,4 g ß-Brom-athyl-benzhydrylather und 13,5 g
l-Phenyl-2-amino-propan werden in 100 ecm Toluol
10 Stunden unter Ruckfluß erhitzt Nach Versetzen mit Äther wird das entstandene l-Phenyl-2-aminopropan-hydrobromid
abgesaugt Das Filtrat wird unter vermindertem Druck vom Losungsmittel befreit
und der Ruckstand, wie im Beispiel 5 beschrieben, in
das Maleinat des l-Phenyl-2-[l'-(diphenyl-methoxy)-athyl-(2')]-amino-propans
vom P 155 bis 156°C übergeführt
2,3 g Natrium werden langsam in 27 g 1-Phenyl-2-(N-benzyl-N-hydroxy-athyl)-amino-propan
(hergestellt nach der USA -Patentschrift 2 597 247) in 100 ecm Benzol eingetragen, anschließend werden
24,7 g Benzhydrylbromid unter Ruhren zugegeben Nach 3stundigem Sieden unter Ruckfluß wird mit
Wasser versetzt und nach Zugabe von 100 ecm Äther mit 1 n-Salzsaure angesäuert Die wäßrige Losung
wird abgetrennt und mit 2 η-Natronlauge alkalisch
gemacht Nach Ausathern wird die Ätherlosung getrocknet und eingeengt Der ölige Ruckstand wird
zur Abspaltung des Benzylrestes in Isopropanol gelost
und in Gegenwart von Pd-Mohr in der Schuttelente hydriert Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff
wird filtriert und eingeengt Der ölige Ruckstand
wird, wie im Beispiel 5 beschrieben, in das Malemat
des 1 - Phenyl - 2 - [ Γ - (diphenyl - methoxy - athyl - (2 )]-amino-propans
vom F 155° C übergeführt
10 g Diphenyl-methoxy-essigsaure-N-[l-phenyl- ίο
propyl-(2)J-amid (hergestellt aus Diphenyl-methoxyacetyl-chlond
[vgl J Org Chemistry, 13, S 83O]) und l-Phenyl-2-amino-propan werden in 500 ecm
Äther mit 10 g Lithiumaluminiumhydnd 6 Stunden
lang unter Ruckfluß erhitzt Nach Zersetzen des Produktes mit wenig Wasser wird abgesaugt, die
Ätherlosung des Filtrates mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Der Ruckstand wird, wie im
Beispiel 5 beschrieben, in das Maleinat des 1-Phenyl-2-[l
-(diphenyl-methoxy)-athyl-(2 )]-amino-propans vom F 155 C übergeführt
17,25 g 1-Phenyl-2-[(I - diphenyl - methoxy) athyl-(2
)]-amino-propan werden mit 55 ecm 30° olger
wäßriger Formaldehydlosung versetzt Dieses Gemisch wird mit 50 ecm 85%iger Ameisensaure auf
dem Dampfbad erhitzt, bis die Kohlendioxydentwicklung
beendet ist Nach Abkühlen wird mit
2 η-Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und ausgeathert Nach Trocknen und Abdestilheren
des Äthers wird der ohge Ruckstand mit
der berechneten Menge 2 n-Salzsaure versetzt Das kristalline Hydrochlond des l-Phenyl-2-[N-(l -diphenyl-methoxy)-athyl-(2')-N-methyl]-amino-propans
wird aus Alkohol unter Zusatz von Äther umknstallisiert
Der Schmelzpunkt hegt bei 149 bis 150 C Die
Ausbeute betragt 14 g
40
In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise werden aus 21,4 g p-Methoxybenzhydrol, 21g 1-Phenyl-2-(N-chlorathyl-N-methyl-amino)-propan
und 4,5 g Natnumamid in 100 ecm Benzol durch 5stundiges
Kochen 18 g 1-Phenyl-2-[N-l'-(p-methoxyphenylphenyl-methoxy)-athyl-(2')-N-methyl-amino]-propanhydrochlond
vom F 140 bis 141 C erhalten
Claims (1)
- PatentanspruchVerfahren zur Herstellung von basisch substituierten Diphenylmethylathern der allgemeinen Formel IO — CH2 — CH2 —ι55IN-CH-CH2CH3worin R und Ri Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff oder65Methyl bedeuten, sowie von deren Additionssalzen mit physiologisch vertraglichen Sauren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weisea) Amine der allgemeinen Formel II0-CH2-CH2-NH2worin R und Ri Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder die Benzyloxygruppe bedeuten, mit Phenylaceton kondensiert und gleichzeitig oder anschließend hydriert oderb) ein Amin der allgemeinen Formel II mit l-Phenyl-2-halogen-propan bzw 1-Phenyl-2-halogen-propen, gegebenenfalls in Gegenwart von Halogenwasserstoff bindenden Mitteln umsetzt und eine etwa vorhandene Doppelbindung hydriert oderc) 2-Amino-3-phenyl-propan mit halogenieren Diphenylmethylathern der allgemeinen Formel IIICH — O — CH2 — CH2 — Haiworin R und Ri die in a) angegebene Bedeutung besitzen und Hal fur Chlor, Brom oder Jod steht, gegebenenfalls in Gegenwart von Halogenwasserstoff bindenden Mitteln umsetzt oderd) Benzhydrol, dessen Phenylreste durch die Gruppen R und Ri substituiert sind, wobei R und Ri die in a) angegebene Bedeutung besitzen, mit halogenieren Aminen der allgemeinen Formel IVCH3Hai — CH2 -CH2-N-CH-,worin Hal fur Chlor, Brom oder Jod steht und R3 Wasserstoff, Methyl oder Benzyl bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart von Halogenwasserstoff bindenden Mitteln umsetzt odere) Diphenyl-brom-methan, dessen Phenylreste mit den Gruppen R und Rj substituiert sind, worin R und Ri die unter a) angegebene709 619/69011 12Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VCH3HO — CH2 — CH2 — N — CH — CH2 R3in der R3 für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl steht, in gegebenenfalls Gegenwart von Halogenwasserstoff bindenden Mitteln umsetzt oderf) Säureamide der allgemeinen Formel VIR CH-O-CH2-CO-NH-Ch-CH2^ > VIX=/ CH3Riworin R und Ri die in a) angegebene Be- tenen Basen mit physiologisch verträglichendeutung besitzen, reduziert oder Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalzeg) Verbindungen der allgemeinen Formel I, u er u r . worin R und Ri die unter a) angegebene
Bedeutung besitzen und R2 für Wasserstoff 25 \n Betracht gezogene Druckschriften:steht, am Stickstoffmethyliert, ~ . , _ . . , .e. XI , fl1 ,._J Deutsche Patentschrift Nr. 1 111642;anschließend etwa vorhandene O- oder N-Benzyl- USA.-Patentschriften Nr. 2 483 435, 2 421 714;reste abspaltet und gegebenenfalls die erhal- französische Patentschrift Nr. 1 282 238.709 619/690 7. 67 θ Bundesdruckerei Berlin
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DEF0037514 | 1962-08-03 |
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