DE941908C

DE941908C - Verfahren zur Herstellung von basischen AEthern

Info

Publication number: DE941908C
Application number: DEB23903A
Authority: DE
Inventors: Dr Med August Amann; Dr Walter Reppe; Dr Otto Schlichting; Dr Franz Westphal
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1953-01-23
Filing date: 1953-01-23
Publication date: 1956-04-19

Description

Verfahren zur Herstellung von basischen Äthern Es wurde gefunden, daB man neue, wertvolle basische Äther der allgemeinen FormelIII erhält,, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem Aminderivat der allgemeinen Formel II umsetzt. In den Formeln bedeutet R = Wasserstoff, einen Cycloalkyl- oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenylrest, R1 und R2 gleiche oder verschiedene Alkylgruppen oder Glieder eines gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildeten Ringes, n =:2, 3 oder q. und X und Y solche Gruppen, die sich unter Bildung derÄtherbrücke-O-umsetzen lassen. Es kann z. B. X = OH oder ONa und Y = Halogen sein oder umgekehrt. Geeignete Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel I sind z. B. der Cyclooktylalkohol, das Phenylcyclooktylcarbinol oder seine am Phenylrest substituierten Halogen-, Alkyl- oder - Alkoxyderivate, das Cyclohexylcyclooktylcarbinol oder das Dicyclooktylcarbinol bzw. die entsprechenden Halogenverbmdungen, in denen das Halogen X = Cl, Br oder J ist.
Man kann den als Ausgangsstoff zu verwendenden Cyclooktylalkohol durch katalytische Hydrierung von Cyclooktylaldehyd, einer farblosen, terpenartig riechenden Flüssigkeit vom Kp 4 = 74 bis 77°, herstellen, die man ihrerseits nach dem sogenannten nOxoverfahrena durch Behandeln von Cyclookten bei etwa ioo bis 14o° mit einem Gemisch aus Kohlenoxyd und Wasserstoff bei ungefähr Zoo at Druck in Gegenwart von beispielsweise Raney-Kobalt gewinnen kann. Durch Umsetzen dieses Aldehyds mit Phenylmagnesiumbromid erhält man in üblicher Weise nach Grignaid das Phenylcyclooktylcarbinol als sehr viskoses Öl vom Kp o,2 =128 bis 13o°. In entsprechender Weise sind die anderen als Ausgangsstoffe verwendbaren Carbinole leicht zugänglich, die sich durch Umsetzen mit Chlor-, Brom- oder. Jodwasserstoff in üblicher Weise in die entsprechenden Halogenverbindungen umwandeln lassen.
Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II (Y = OH) eignen sich z. B.- die N-(ß-Oxyäthyl)-, N-(y-Oxypropyl)- oder N-(a-Oxybutyl)-derivate des Dimethyl-, Diäthyl-, Dipropyl-, Methylpropyl- oder Methylbutylamins, des Pyrrolidins, Piperidins, Mor-. pholins oder Hexamethylenimins, bzw. die entsprechenden Halogenverbindungen, in denen das Halogen Y = Chlor, Brom oder Jod sein kann.
Die Umsetzung der beiden Ausgangsstöffe der Formeln I und Il zu den basischen Äthern der Formel III erfolgt zweckmäßig in Gegenwart der äquivalenten Menge eines säurebindenden Mittels. Besonders geeignet sind die Natrium- oder Kaliuma,lkoholate der Carbinole der Formel I (X = OH), die man mit den Aminen der Formel II (Y = Cl, Broder J)f umsetzt. Die Umsetzung wird zweckmäßig unter Zusatz von Verdünnungsmitteln, wie Benzol, XyIoI oder Toluol, ausgeführt. Man kann als säurebindende Mittel z. B. auch Natriumamid, Alkali oder Frdalkalihydride _oder -carbonate oder tertiäre organische Basen, wie Pyridin oder Dimethylanilin,, verwenden.
Die auf .diese Weise erhältlichen neuen basischen Äther sind im allgemeinen wasserunlöslich. Sie lassen sich jedoch in üblicher Weise in wasserlösliche Salze umwandeln, z. B. mit Chlor-, Brom oder Jodwasserstoff, mit Schwefel- oder Phosphorsäure, oder sie lassen sich mit Alkyljodiden oder Dialkylsulfaten in quaternäre Salze überführen.
Diese wasserlöslichen Salze besitzen eine ausgesprochen lokalanästhesierende Wirkung, insbesondere auf die Schleimhaut, -die den bekannten basischen Äthern des Benzhydrols nicht zukommt und auch bei den gleichfalls bekannten basischen Äthern des Cyclohexylphenylcarbinols erheblich weniger ausgeprägt ist. Die Antihistammwiikung wird durch die Einführung des Cyclooktylringes weit- . gehend unterdrückt; dagegen haben die Produkte eine ausgesprochen atropinartige Wirkung, durch die z. B. durch Pilocarpin hervorgerufene Krampfzustände der glatten Muskulatur des Magen-Darm-Abschnitts aufgehoben werden können. Im Gegensatz zum Atropin fehlen den neuen basischen Äthern jedoch die unerwünschten Nebenwirkungen auf die Speicheldrüsen und die Pupillen; auch ist ihre Giftigkeit im allgemeinen geringer. Außerdem sind. die Verbindungen, vor allem der Phenyl-cyclooktylcarbinol ß-piperidyläther, im Tierversuche analgetisch wirksam.

Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse .vergleichender Prüfungen eines nach der vorliegenden Erfindung hergestellten basischen Äthers mit zwei entsprechend gebauten, bekannten Verbindungen. Es wurden stets die Hydrochloride untersucht.

Tabelle

All- Lokalanästhesie Anti-

Toxizität

Formel der Base geie Wmin_

mg je kg gesie Auge kut g

. - Ratte mg je 1

CH,

i. / C H - O - C H2 - CH, - N \ 75 keine keine o,=-0,3 ö;03

- CH3

(vgl. USA.-Patentschrift 2 421,7i4)

w

All- Lokalanästhesie Anti-

r Toxizität gemeine histamin-

b Formel der Base g

Anal- Intia- Wirkung

;n mg je kg gesie Auge kutan

Ratte mg je 1

H C H2 - C H2

2. CH-O-CH2-CH,-N CH, =5o keine keine o,o3-o,i i,o

CH,-CH2

(vgl. USA.-Patentschrift 2 397 799)

H

CH2-CH,

3. CH -O-CH2-CH2-N CH2 < 150 wirksam wirksam o,o3-o,i 1,2

CH,-CH2

(vgl. Beispiel i der vorliegenden Erfindung)

Erläuterung: a) Die nach vorliegender Erfindung hergestellte Verbindung 3 ist etwa halb so giftig wie die aus der USA.-Patentschrift 2 421 714 -bekannte Verbindung i und noch etwas weniger giftig als die Verbindung 2.

b) Die nach vorliegender Erfindung hergestellte Verbindung 3 besitzt, nach einer der üblichen Brennstrahlmethoden am Mäuseschwanz geprüft, überraschenderweise eine ausgesprochene analgetische Wirkung, die den Vergleichsverbindungen i und 2 fehlt.
c) Während die Vergleichsverbindungen i und 2 am Kaninchenauge wirkungslos waren, zeigte die nach der vorliegenden Erfindung hergestellte Verbindung 3 starke lokalanästhesierende Wirkung.
Die für die geschilderten Vergleichsversuche benutzten bekannten basischen Äther sind, wie ein Vergleich der Formelnzeigt, dennach demvorliegenden Verfahren erhältlichen basischen Äthern bis auf einen einzigen Substituenten völlig analog gebaut; sie unterscheiden sich nur durch den Ersatz des für das vorliegende Verfahren wesentlichen Cyclooktylrestes durch einen Cyclohexyl- bzw. Phenylrest.
Es sind noch einige andere basische Äther bekannt, die sich in ihrer chemischen Konstitution stärker unterscheiden und daher nicht unmittelbar mit den basischen Äthern der vorliegenden Erfindung verglichen werden können. So enthalten die in der d) Die intrakutan-lokalanästhesierende Wirkung auf die Hautquaddel des.Meerschweinchens war bei der Verbindung 3 größer als bei der bekannten Verbindung i; die Verbindung 2 zeigte ähnliche Wirkung.
e) Die in der letzten Spalte der Tabelle angegebenen Zahlen bedeuten, wieviel Milligramm der betreffenden Substanz je Liter Spülflüssigkeit nötig waren, um einen durch Histamin erzeugten Krampfzustand am isolierten Meerschweinchendarm zu lösen (Versuchsanordnung nach Magnus). Es zeigte sich, daß die nach vorliegender Erfindung hergestellte Verbindung 3 praktisch keine Antihistaminwirkung besitzt, und daß sie auch geringer als bei der Verbindung 2 ist, während die Verbindung i eine beträchtliche Antihistaminwirkung aufweist. USA.-Patentschrift 2 437 7M beschriebenen basischen Äther des Benzhydrols als basischen Anteil den Rest des Cyclohexylamins, also eines _primären Amins, während die erfindungsgemäßen Äther des Cyclooktylphenylcarbinols den Rest eines sekundären Amins enthalten. Bei den in der USA.-Patentschrift 2 5o8 499 beschriebenen basischen Äthern des Benzhydrols stehen Äthergruppe und basischer Rest an zwei verschiedenen Stellen eines Cyclohexanringes, während sie im Falle der oben miteinander verglichenen Verbindungen durch eine offene Alkylenkette miteinander verbunden sind. Schließlich sind in der USA.-Patentschrift 2 393 611 noch basische Äther erwähnt, die man durch Reduzieren von Dihydronordicyclopentadienyläthern von Nitroalkoholen erhalten kann, und die zur Herstellung von Drogen und Insektiziden vorgeschlagen werden, ohne daß darüber nähere Angaben gemacht werden. Weitere -bekannte Verbindungen enthalten, im Gegensatz zu den bisher besprochenen, keine Ätherfunktion. Es sind dies u. a. Cyclohexylaminsalze hochchlorierter Phenole (vgl.@ die USA.-Patentschrift 2 363 561), die als parasitentötende Mittel empfohlen werden, ferner das a, a-Dimethyl-ß-cyclohexyläthyla@min (vgl. Schweizer Patentschrift 237 87g), die Dialkylaminoalkylester von -2-Aryl-2-(i'-oxycyclohexyl-)essigsäuren (vgl. USA.-Patentschrift 2 558 020) und die basischen Ester von a-Cyclohexenylessigsäuren (vgl. USA.-Patentschrift 2 538 794) sowie die in, der USA.-Patentschrift 2 576 io6 beschriebenen N-substituierten basischen Amide. Alle diese bekannten Verbindungen sind in ihrer Konstitution von den basischen Äthern des Cyclooktylphenylcarbinols der vorliegenden Erfindung so stark unterschieden, daß sie mit ihnen nicht unmittelbar vergleichbar sind.
Die in den folgenden Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile.
Beispiel i 4oTeile Phenylcyclooktylcarbinol werden in 16o Teilen trockenem Xylol mit 5 Teilen Natriummetall unter Rühren 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. "Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit weiteren 3oo bis 35o Teilen trockenem -Xylol und gießt vom überschüssigen Natrium ab. Zur erhaltenen Lösung des Natriumphenylcyclooktylcarbinolats- läßt man unter Rühren bei 3o bis 4o0 allmählich 25 Teile frisch bereitetes ß-Diäthylaminoäthylchlorid zufließen. Man steigert die Temperatur dann allmählich und erhitzt noch io Stunden auf go bis ioo°. Nach dem Erkalten verdünnt man die Lösung -mit Äther, wäscht sie zur Entfernung des entstandenen Natriumchlorids mit Wasser und schüttelt sie dann mehrfach mit io °/oiger Salzsäure aus. Die vereinigten salzsauren Auszüge, die den entstandenen basischen Äther als Hydrochlorid gelöst enthalten, werden zur Entfernung restlicher neutraler Anteile nochmals ausgeäthert und- dann unter Eiskühlung mit Natronlauge stark alkalisch gemacht. Die. ölig ausgeschiedene Base wird mit Äther aufgenommen; die ätherische Lösung wäscht man zunächst mit konzentrierter Kaliumcarbonatlösung und trocknet sie dann über festem Kaliumcarbonat. Nach dem Verdampfen des . Äthers unter verminderten! Druck hinterbleibt ein viskoses Öl; das unter i mm Druck bei 156 bis i57-° siedet und den ß-Diäthylaminoäthyläther des Phenylcyclooktylcarbinols darstellt. Die Ausbeute beträgt 45 Teile.
.-: -Durch Einleiten der berechneten Menge an trockenem Chlorwasserstoff in eine absolut ätherische Lösung der.Base erhält man das Hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Benzol-Cyclohexan bei iö3 bis 1040 schmilzt.
. - In entsprechender Weise kann man bei Anwendung der entsprechenden N-(ß-Chloräthyl)-amine folgende Verbindungen herstellen: Phenylcyclooktylcarbinol - ß - dimethylaminoäthyläther, Öl vom Kpl = 147 bis 14g°; Hydrochlorid F. = 142 bis 143°; Phenylcyclooktylcarbinol-ß-pyrrolidyläthyläther, Öl vom Kpe,g =165 bis 16g°; Hydrochlorid F. = 13o bis 132°;'Phenylcyclooktylcarbinolß-piperidyläthyläther, Öl vom Kpo,s = 175 bis 177°; Hydrochlorid F. = 15z bis 153°.
Beispiel 2 42Teile Cyclooktylcarbinol werden in ioo Teilen trockenem Xylol mit 8,3 Teilen Natriummetall 6 Stunden auf 16o bis 170° unter Rückfuß erhitzt, mit weiteren 3oo Teilen Xylol versetzt und nochmals 2 Stunden auf i6o bis 18o° erhitzt. Man läßt dann. das Reaktionsgemisch auf 4o bis 5o0 abkühlen und trennt das überschüssige Natrium ab. Zur erhaltenen Xylollösung des Natriumcyclooktylcarbinolats läßt man unter Rühren bei 2o bis 250 allmählich 5o Teile frisch bereitetes ß-Diäthylaminoäthylchlorid zufließen, erwärmt die Lösung. dann langsam auf go bis ioo° und rührt sie noch weitere 8 Stunden bei go bis ioo°. Bei: der Aufarbeitung, die ähnlich wie im Beispiel i vorgenommen - werden kann, erhält man 62 Teile Cyclooktylcarbinol-ß-diäthylaminoäthyläther als viskoses Öl vom Kpo,s = 95 bis ioo°. Das Hydrochlorid schmilzt bei iii bis 112°.
In entsprechender Weise, kann man folgende Verbindungen herstellen: Cyclooktylcarbinol-ß-dimethylami4oäthyläther, Öl vom Kpo," = 96 bis io2°, Hydrochlorid F. = 155 bis 157°; Cyclooktylcarbinol-ß-pyrrolidyläthyläther, Öl vom Kpo,, = 124 bis 13o°; Cyclooktylcarbinol-ß-piperidyläthyläther, Öl vom Kpo,2 = 126 bis 13o°.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von basischen Äthem der allgemeinen Formel dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einem Aminderivat der allgemeinen Formel in denen R = Wasserstoff, einen Cycloalkyl- oder einen gegebenenfalls durch Halogen, :Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenykest,-R, und R2 gleiche oder verschiedene Alkylgruppen oder Glieder eines gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildeten heterocyclischen Ringes, der auch noch ein Sauerstoffatom enthalten kann, n = 2, 3 oder 4 und X und Y solche Gruppen bedeuten, die sich unter Bildung der Ätherbrücke -O- umsetzen lassen und vorzugsweise OH, ONa oder Halogen sind, zweckmäßig in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.. Angezogene Druckschriften: USA.-Patentschriften Nr. 2 508 499, 2 437 7=I, 2 363 561, 2 558 020, 2 576 io6, 2 538 794, 2 393 611, 2 421714, 2 397 799-schweizerische Patentschrift Nr. 237 879.