DE1125434B

DE1125434B - Verfahren zur Herstellung basischer Amide

Info

Publication number: DE1125434B
Application number: DEE19405A
Authority: DE
Inventors: Dr Phil Hans Suter; Hans Zutter
Original assignee: Eprova AG
Current assignee: Eprova AG
Priority date: 1959-06-11
Filing date: 1960-06-01
Publication date: 1962-03-15

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

KL.12q 1/01

INTERNATIONALE KL.

C07c;d

E 19405 IVb/12 q

ANMELDETAG: 1. JUNI 1960

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABEDER AUSLEGESCHRIFT: 15. MÄRZ 1962

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Phenyloxy- und Phenylalkoxybenzoesäureaminoalkylamide und deren Salze mit nicht toxischen Säuren, welche zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet und wirksam sind.

Die Verfahrensprodukte können durch die allgemeine Formel

VCO-NH-R-N

wiedergegeben werden, worin η Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, R einen niedrigmolekularen Alkylenrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen und R₁ und R₄ niedrigmolekulare Alkylgruppen, die auch zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe darstellen können, bedeuten.

Die bevorzugten Verfahrensprodukte sind die Dialkylaminoäthylamide, die Pyrrolidinoäthylamide und die Piperidinoäthylamide der 4-Phenylalkoxybenzoesäuren. Die Phenylalkoxyderivate zeigen im allgemeinen höhere Wirksamkeit als die Phenyloxyderivate.

Die in pharmakologischen Testversuchen ermittelten antiarrhythmischen Aktivitäten der Verfahrensprodukte, beispielsweise bestimmt am elektrisch gereizten isolierten rechten Ventrikelzipfel der Ratte, ergaben Aktivitätswerte bei Rheobase, maximaler Frequenz und Exzitation, welche bis zu mehr als lOOmal größer sind, als sie in parallel durchgeführten Vergleichsversuchen mit 4-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylamid gemessen wurden.

Diese außerordentliche Differenz läßt auf einen andersgearteten Wirkungsmechanismus schließen.

4-Aminobenzoesäure-diäthylaminoäthylamid ist das bisher weitaus am meisten verwendete Antiarrhytmikum.

4-Phenyläthoxybenzoesäure-diäthylaminoäthyIamid (Beispiel 3) ist in vitro im Mittel etwa 100 mal aktiver als 4-Aminobenzoesäure-diäthylaminoäthylamid.

4 - Benzyloxybenzoesäure - diäthylaminoäthylamid (Beispiel 2) zeigt im Mittel etwa die 40- bis 5Of ache und 4 - Phenoxybenzoesäure - diäthylaminoäthylamid (Beispiel 1) die 30- bis 35f ache Aktivität des 4-Aminobenzoesäure-diäthylaminoäthylamides.

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ziemlich niedrig. Sie ist nur etwa doppelt so groß als beim viel weniger aktiven 4-Aminobenzoesäure-diäthylaminoäthylamid.

Daraus ergibt sich für die erfindungsgemäßen Verbindungen ein um das Vielfache erhöhter therapeutischer Index. Die erfindungsgemäßen Verbindungen Verfahren zur Herstellung basischer Amide

Anmelder:

Eprova Aktiengesellschaft, Schaffhausen (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Chem. Dr. A. Ullrich

und Dipl.-Chem. Dr. T. Ullrich, Patentanwälte,

Heidelberg, Bismarckstr. 17

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 11. Juni 1959 und 16. Mai 1960 (Nr. 74 303 und Nr. 5550)

Dr. phil. Hans Suter, Dörflingen,

und Hans Zutter, Schaffhausen (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

eignen sich sowohl für die orale Verabreichung in Form der freien Basen oder ihrer kristallisierten Salze als auch zur Injektion in Form von wäßrigen Lösungen ihrer Salze.

Die Herstellung der eingangs definierten neuen Verbindungen erfolgt nach den für die Herstellung von basischen Amiden von Karbonsäuren bekannten Verfahren. Sie ist dadurch charakterisiert, daß man ein reaktionsfähiges Derivat einer Säure der allgemeinen Formel

-COOH

entweder

a) mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel

H₂N-R-OH

umsetzt und dann die in dem Reaktionsprodukt vorhandene Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige Estergruppe überführt oder

b) mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel H₂N-R-OH

reagieren läßt oder

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c) mit Äthylenimin zur Reaktion bringt und das Reaktionsprodukt mit Chlorwasserstoff behandelt und anschließend den nach a), b) oder c) erhaltenen, reaktionsfähigen Ester eines Hydroxyalkylamids der allgemeinen Formel

-CO-NH-R-OH

mit einem Amin der allgemeinen Formel

R₁

HN,

umsetzt oder daß man
d) eine Säure der allgemeinen Formel

>—COOH

oder ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen Säure mit einem Diamin der allgemeinen Formel

,R₁

H₉N-R-N:

zur Reaktion bringt und gegebenenfalls anschließend erhaltene basische Amide in ihre Salze mit nicht toxischen Säuren überführt, wobei in den Formeln n, R, R₁, R₂ die eingangs definierte Bedeutung zukommt. Das unter d) beschriebene Verfahren wird bevorzugt.

Beispiel 1 4-Phenoxybenzoesäure-2'-diäthylaminoäthylamid

25,7 Gewichtsteile 4-Phenoxybenzoesäure und 60 Volumteile Thionylchlorid werden etwa 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum abdestüliert, der Rückstand in wenig alkoholfreiem Chloroform aufgenommen und dieses wieder verdampft. Diese Maßnahme wird wiederholt. .

Auf diese Weise erhält man 28 Gewichtsteile (etwa 100 % der Theorie) 4-Phenoxybenzoylchlorid.

Das Säurechlorid wird, gelöst in 60 Volumteilen Chloroform, innerhalb 1 Stunde unter Rühren in eine Lösung von 29 Gewichtsteilen 2-Diäthylaminoäthylamin in 150 Volumteilen Chloroform getropft. Anschließend wird die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft.

Der Rückstand wird in Diäthyläther und viel Wasser aufgenommen und geschüttelt. Die ätherische Lösung wird abgetrennt und wiederholt mit Wasser gewaschen.

Nach dem Verdampfen der getrockneten Atherlösung hinterbleiben 35 Gewichtsteile eines dickflüssigen Öles von 4-Phenöxybenzoesäure-2'-diäthylaminoäthylamid, welches sich in Wasser kaum, dagegen in verdünnten wäßrigen Mineralsäuren und organischen Lösungsmitteln leicht löst.

Analyse für C₁₈H₂₄O₂N₈ (Molgewicht: 312,40): Berechnet ... C 73,04%, H 7,74%, N 8,97%; gefunden ... C 73,09 %, H 7,57 %, N 8,73 %.

Das Hydrochlorid wird erhalten durch Lösen der Base in wasserfreiem Äther und Versetzen mit 1 Äquivalent Chlorwasserstoff, gelöst in Äther. Das Hydrochlorid fällt zunächst ölig aus. Der Äther wird abgegossen und das ölige Salz mit Essigsäureäthylester angerieben, wobei es kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester unter Zusatz von etwas Isopropanol oder aus Benzol schmilzt das Hydrochlorid bei 114 bis 116° C.

Es ist leicht löslich in Wasser, Alkoholen und Chloroform, dagegen wenig löslich in kaltem Essigsäureäthylester, Benzol und Petroläther.

Beispiel 2 4-Benzyloxybenzoesäure-2'-diäthylaminoäthylamid

25 Gewichtsteile 4-Benzyloxybenzoesäure und etwa 100 Gewichtsteile Thionylchlorid werden etwa4Stunden unter Rückfluß gekocht. Das überschüssige Thionylchlorid wird abgedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und die Lösung wieder eingedampft. Das so gewonnene 4-Benzyloxybenzoylchlorid wird in 70 Volumteilen Chloroform gelöst und innerhalb 1 Stunde unter Rühren zu einer Lösung von 30 Gewichtsteilen 2-Diäthylaminoäthylamin in 150 Volumteilen Chloroform getropft. Die Reaktionslösung

wird eingedampft, der Rückstand in Äther und Wasser aufgenommen, die Atherlösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen und verdampft. Der Rückstand kristallisiert nach kurzer Zeit. Er läßt sich aus viel Petroläther (Kp. _V60 60 bis 9O⁰C) oder aus wenig Isopropyläther oder aus einer Mischung der beiden Umkristallisieren.

Das auf diese Weise erhaltene 4-Benzyloxybenzoe-

säure-2'-diäthylaminoäthylamid schmilzt bei 64 bis 65 ⁰C. Es ist leicht löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln und in wäßrigen verdünnten Mineralsäuren, dagegen kaum löslich in Wasser.

Analyse für C₂₀H₂₆O₂N₂ (Molgewicht: 326,42): Berechnet... C 73,59%, H 8,03%, N 8,58%; gefunden ... C 73,89%, H 8,00%, N 8,57%.

Beispiel 3

4-Phenyläthoxybenzoesäure-2'-diäthylaminoäthylamid

18,1 Gewichtsteile 4-Phenyläthoxybenzoesäure und 40 Volumteile Thionylchlorid werden 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird die Lösung eingedampft und der Rückstand mit Chloroform, wie im Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Das so gewonnene 4-Phenyläthoxybenzoylchlorid, gelöst in 60Volumteilen alkoholfreiem Chloroform, wird innerhalb 1 Stunde zu einer Lösung von 18,6 Gewichtsteilen 2-Diäthylaminoäthylamin in 150 Volumteilen Chloroform getropft. Nach einer weiteren Stunde wird die Reaktionslösung eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Diäthyläther und viel Wasser aufgenommen und geschüttelt. Die ätherische Lösung wird abgetrennt, wiederholt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand (23,4 Gewichtsteile entsprechend 92 % Theorie) besteht aus 4-Phenyläthoxybenzoesäure-2'-diäthylaminoäthylamid. Er kristallisiert beim Verreiben mit Petroläther und läßt sich aus Petroläther (Kp. 60 bis 90⁰C) Umkristallisieren. Schmelzpunkt: 65 bis 66°C.

Analyse für C₂₁H₂₈O₂N₂ (Molgewicht: 340,45): Berechnet ... C 74,08 %, H 8,29 %, N 8,23 %; gefunden ... C 74,29 %, H 8,19 %, N 8,26 %.

4- Phenyläthoxybenzoesäure - 2' - diäthylaminoäthylamid ist wenig löslich in Wasser, leicht löslich in organischen Lösungsmitteln. Eine für die Anwendung als Injektionslösung brauchbare Form der Verbindung wird gewonnen durch Überführung der freien Base in eines ihrer nicht toxischen wasserlöslichen Salze, wobei beispielsweise wie folgt verfahren wird:

a) 5 g der freien Base werden in 14,7 ecm In-SaIzsäurelösung gelöst, durch Zusatz von bidestilliertem Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht, nach Kontrolle des pn-Wertes steril filtriert, in Ampullen abgefüllt und gegebenenfalls noch sterilisiert.

b) 5 g der freien Base werden mit 14,7 ecm einer 1 normalen wäßrigen Milchsäurelösung versetzt, und die entstandene Lösung wird wie im obigen Beispiel a) weiterbehandelt.

Beispiel 4

4- Phenyläthoxybenzoesäure - 3' - dimethylaminopropylamid

Ersatz von 2'-Diäthylaminoäthylamin im Beispiel 3 durch 16,3 Gewichtsteile 3-Dimethylamino-n-propylamin gibt in gleicher Weise 4-Phenyläthoxybenzoesäure-3'-dimethylamino-n-propylamid, welches sich ebenfalls aus Petroläther (Kp. 60 bis 9O⁰C) Umkristallisieren läßt. Schmelzpunkt: 70 bis 72⁰C.

Analyse für C₂₀H₂₈O₂N₂ (Molgewicht: 326,43): Berechnet ... C 73,59%, H 8,03%, N 8,58%; gefunden ... C 73,30%, H 7,84%, N 8,37%.

4 - Phenyläthoxybenzoesäure - 3' - dimethylaminopropylamid ist wenig löslich in Wasser, dagegen leicht löslich in verdünnten wäßrigen Mineralsäuren, verdünnter wäßriger Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure und Oxalsäure, ferner leicht löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln mit Ausnahme von kaltem Petroläther, Diisopropyläther und kaltem Benzin. Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 123 bis 125⁰C. Es ist leicht löslich in Wasser.

Beispiel 5

4-Phenyläthoxybenzoesäure-2'-(piperidino)-äthylamid

Ersatz von 2-Diäthylaminoäthylamin im Beispiel 3 durch 20,5 Gewichtsteile N-(2-Aminoäthyl)-piperidin gibt in analoger Weise das 4-Phenyläthoxybenzoesäure-2'-N-(piperidino)-äthylamid, welches sofort kristallisiert. Es läßt sich aus relativ viel Petroläther (Kp. 60 bis 90⁰C) oder aus mit etwas Wasser verdünntem Isopropanol gut Umkristallisieren. Schmelzpunkt: 111 bis 112° C.

Analyse für C₂₂H₂₈O₂N₂ (Molgewicht: 352,46): Berechnet ... C 74,96%, H 8,01%, N 7,95%; gefunden ... C 75,08%, H 7,97%, N 7,86%.

4-Phenyläthoxybenzoesäure-2'-N-(piperidino)-äthylamid ist wenig löslich in Wasser und kaltem Petroläther, dagegen leicht löslich in wäßrigen Mineralsäuren, wäßriger Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure und Oxalsäure, ferner leicht löslich in Äthanol, Aceton und Essigsäureäthylester. Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt bei 125 bis 127°C. Es ist leicht löslich in Wasser.

Beispiel 6

4-Phenyläthoxybenzoesäure-2'-(pyrrolidino)-äthylamid

Ersatz von 2-Diäthylaminoäthylamin im Beispiel 3 durch etwa 18 Gewichtsteile N-(2-Ammoäthyl)-pyrrolidin gibt in analoger Weise das 4-Phenyläthoxybenzoesäure-2'-(pyrrolidino)-äthylimid, welches in Wasser wenig, in verdünnten Mineralsäuren und niedrigmolekularen Alkoholen leicht löslich ist.

Beispiel 7

4-(y-Phenylpropoxy)-benzoesäure-2'-diäthyl-

aminoäthylamid 5

a) 4-Phenylpropoxybenzoesäure

2,3-Gewichtsteile Natrium werden in 50 Volumteilen wasserfreiem Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 16,6 Gewichtsteilen 4-Hydroxybenzoesäureäthylester '° versetzt und zum Sieden erhitzt. Innerhalb 15 Minuten werden nun unter starkem Rühren 22 Gewichtsteile y-Phenylpropylbromid zu der alkoholischen Lösung getropft. Die Reaktionsmischung wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht und hierauf zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen, die Ätherlösung filtriert, mit 10%iger wäßriger eiskalter Natriumhydroxydlösung und hierauf wiederholt mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand (27,3 Gewichtsteile) von 4-Phenylpropoxybenzoesäureäthylester wird mit 11 Volumteilen 8,7 n-Kalilauge, 50 Volumteilen Wasser und 25 Volumteilen Äthanol versetzt und 4¹J₂ Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird einmal mit Äther extrahiert, der Extrakt verworfen und die wäßrige Lösung mit etwa 60 Volumteilen 2 η-Salzsäure angesäuert. Die 4-Phenylpropoxybenzoesäure fällt dabei sofort aus. Sie wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus einer Mischung von Wasser und Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 20,4 Gewichtsteile reine 4-Phenylpropoxybenzoesäure, die bei 165 bis 167⁰C schmilzt.

b) 4-Phenylpropoxybenzoylchlorid

10 Gewichtsteile 4-Phenylpropoxybenzoesäure werden mit 50 Gewichtsteilen Thionylchlorid versetzt, nach Beendigung der Gasentwicklung 6 Stunden unter Rückfluß gekocht und schließlich zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in alkoholfreiem Chloroform aufgenommen und erneut zur Trockene eingedampft. Das so erhaltene Säurechlorid (11 Gewichtsteile) schmilzt bei etwa 58° C.

c) 4-Phenylpropoxybenzoesäure-2'-diäthylaminoäthylamid

10,6 Gewichtsteile 4-Phenylpropoxybenzoylchlorid, gelöst in 30 Volumteilen Chloroform, werden unter Rühren zu einer Lösung von 11,6 Gewichtsteilen Diäthylaminoäthylamin in 40 Volumteilen Chloroform getropft.

Nach 1 bis 2 Stunden wird die Reaktionsmischung zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Wasser und Diäthyläther aufgenommen und geschüttelt.

Die Ätherschicht wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert nach dem Trocknen im Hochvakuum und kann

danach aus wenig Petroläther (Kp._76O 60 bis 90° C) umkristallisiert werden.

Das so erhaltene 4-Phenylpropoxybenzoesäure-2'-diäthylaminoäthylamid schmilzt bei 56 bis 58° C. Es ist wenig löslich in Wasser, dagegen leicht löslich in verdünnten wäßrigen Mineralsäuren, Äthanol, Propanol, Aceton, Essigsäureäthylester, Dioxan, Chloroform und Benzol. In Kohlenwasserstoffen löst es sich nur in der Wärme gut.

Die 4-((5-Phenylbutoxy)-benzoesäure fällt aus. Sie wird abfiltriert und aus wenig Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 24 Gewichtsteile. Schmelzpunkt 130° C.

b) 4-(<5-Phenylbutoxy)-benzoesäure-2'-diäthylaminoäth.ylamid

25,5 Gewichtsteile 4-(<5-Phenylbutoxy)-benzoesäure

Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt nach Um- io werden mit 50 Gewichtsteilen Thionylchlorid versetzt kristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 116 bis und 2 bis 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend 117° C. Es ist leicht löslich in Wasser, Methanol und
Chloroform, dagegen wenig löslich in kaltem Essig

säureäthylester, in Diäthyläther und Petroläther.

Beispiel 8

4-(y-Phenylpropoxy)-benzoesäure-2'-(piperidino)-äthylamid wird die Lösung zur Trockene eingedampft.

Das so erhaltene 4-(<3-Phenylbutoxy)-benzoesäurechlorid wird in 40 Volumteilen alkoholfreiem Chloro-15 form aufgenommen und unter Rühren zu einer Lösung von 21 Gewichtsteilen 2-Diäthylaminoäthylamin in 40 Volumteilen alkoholfreiem Chloroform getropft. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden gerührt und hierauf durch Eindampfen vom Lösungs-10,7 Gewichtsteile 4-Phenylpropoxybenzoylchlorid 20 mittel befreit. Der Rückstand wird in Diäthyläther [Beispiel 7, b)] in 30 Volumteilen Chloroform werden aufgenommen und sechsmal mit Wasser ausgeschüttelt, unter Rühren zu einer Lösung von 13 Gewichts- Die Ätherlösung wird getrocknet und zur Trockene teilen N-(2-Aminoäthyl)-piperidin in 30 Volumteilen eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim AbChloroform getropft. kühlen und Anreiben, er besteht aus 4-(<5-Phenyl-

Nach 1 bis 2 Stunden wird die Reaktionsmischung 35 butoxy)-benzoesäure-2'-diäthylaminoäthylamid.
wiederholt mit Wasser extrahiert. Die wäßrigen Ausbeute: 31,1 Gewiehtsteile, das sind etwa 93^o/o

der Theorie. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther (Kp.₇6o 60 bis 90° C) schmilzt die Verbindung bei 53 bis 55° C. Sie ist sehr wenig löslich in Wasser, leicht löslich in verdünnten Mineralsäuren, Methanol, Äthanol und Chloroform, löslich in Diäthyläther und

Extrakte werden verworfen. Die Chloroformlösung wird getrocknet und das Chloroform abgedampft. Der Rückstand wird aus viel Petroläther (Kp. 60 bis 90° C) oder aus Diisopropyläther umkristallisiert.

Das so erhaltene 4-Phenylpropoxybenzoesäure-2'-(piperidino)-äthylamid schmilzt bei 107 bis 109° C. Es ist unter Salzbildung leicht löslich in verdünnten Mineralsäuren, leicht löslich ferner in Methanol, Äthanol und Chloroform, löslich in Aceton, Essigsäureäthylester und Benzol, wenig löslich in der Kälte in Diäthyläther, Diisopropyläther und in Kohlenwasserstoffen. In kaltem Wasser ist die Verbindung praktisch unlöslich.

Beispiel 9

4-(<5-Phenylbutoxy)-benzoesäure-

2'-diäthylaminoäthylamid a) 4-(o-Phenylbutoxy)-benzoesäure Diisopropyläther,
äther.

wenig löslich in kaltem Petrol-

Beispiel 10

4-(<5-Phenylbutoxy)-benzoesäure-2'-(piperidino)-äthylamid

8,8 Gewiehtsteile 4 - (<5 - Phenylbutoxy) - benzoylchlorid, gelöst in 40 Volumteilen Chloroform, werden zu einer Lösung von 9 Gewichtsteilen N-(2-Aminoäthyl)-piperidin in 60 Volumteilen Chloroform getropft. Nach 12stündigem Stehen wird die Reaktionslösung wiederholt mit Wasser gewaschen, getrocknet

2,5 Gewiehtsteile Natrium werden in 55 Volum- 45 und eingedampft. Der Rückstand wird aus Petrol-

teilen Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 18,1 Gewichtsteilen 4-Hydroxybenzoesäureäthylester und nach Auflösung desselben innerhalb von 10 bis 15 Minuten mit 23,2 Gewichtsteilen i5-Phenylbutyl-

bromid versetzt und hierauf 10 Stunden unter Rück- 50 säuren, in niedrigmoleToilaren Alkoholen, Chlorofluß gekocht. Der entstandene 4-(<5-Phenylbutoxy)- form und Eisessig. Schmelzpunkt: etwa 100° C.
benzoesäureäthylester wird nun durch Zusatz von
10,9 Volumteilen lOn-Natronlauge und 80 Volumteilen Wasser durch 3stündiges Kochen verseift.

Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit Äther gewaschen und durch Zusatz von verdünnter Mineralsäure angesäuert.

äther (Κρ.₇₀₀ 60 bis 90° C) umkristallisiert. Das so erhaltene 4-(ö-Phenylbutoxy)-benzoesäure-2'-N-(piperidino)-äthylamid ist praktisch unlöslich in Wasser, dagegen leicht löslich in verdünnten wäßrigen Mineral-

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung der allgemeinen Formel

basischer Amide

-co—NH- R—n;

worin η Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, R einen niedrigmolekularen Alkylenrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen und R₁ und R₂ niedrigmolekulare Alkylgruppen, die auch zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe darstellen können, bedeuten, sowie von ihren Salzen mit nicht toxischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein

reaktionsfähiges Derivat einer Säure der allgemeinen Formel

a) mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel

H₂N-R-OH umsetzt und dann die in dem Reaktionsprodukt

mit einem Amin der allgemeinen Formel

hn;

10

vorhandene Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige Estergruppe überführt oder

b) mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohole der allgemeinen Formel

H₂N-R-OH

reagieren läßt oder

c) mit Äthylenimin zur Reaktion bringt und das Reaktionsprodukt mit Chlorwasserstoff behandelt und anschließend den nach a), b) oder c) erhaltenen, reaktionsfähigen Ester eines Hydroxyalkylamids der allgemeinen Formel

CO —NH-R —OH

oder ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen Säure mit einem Diamin der allgemeinen Formel

.R₁

R — n;

umsetzt oder daß man
d) eine Säure der allgemeinen Formel

-(CH₂),,- O—/ V- COOH

zur Reaktion bringt, wobei in den Formeln n, R, R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen basischen Amide in ihre Salze mit nicht toxischen Säuren überführt.

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