DE2554978A1

DE2554978A1 - Tertiaeraminoalkylphenylaether, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2554978A1
Application number: DE19752554978
Authority: DE
Inventors: Sven Bengt Arvid Akerman; Rune Verner Sandberg
Original assignee: Astra Lakemedel AB
Current assignee: Astra Lakemedel AB
Priority date: 1974-12-20
Filing date: 1975-12-06
Publication date: 1976-07-08
Also published as: HU174252B; JPS5186430A; DK582675A; DK136859B; FR2358141B1; SE399419B; NO141554B; GB1516539A; FI63930C; US4073917A; ZA757571B; FI63930B; CS191290B2; AU501802B2; NO754230L; CA1052379A; LU74070A1; SU604481A3; SE7416143L; CH619444A5

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue lokalanästhetische Verbindungen vom Typ der Tertiäraminoalkylphenyläther.

Sekundäraminoalkylphenyläther,. die eine niedermolekulare Alkoxygruppe, wie eine Methoxygruppe oder Äthoxygruppe, in ortho-Steilung enthalten, wurden in den US-PS 2 9 67 201 und 3 175 006 beschrieben. Von diesen Verbindungen sagt man, daß sie eine zentral dämpfende Wirkung und besonders sympathicolytische und sedative Wirkung besitzen.

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Einige Tertiäraminoalkylphenylather, die eine niedermolekulare Alkoxygruppe in ortho-Stellung besitzen, sind auch in J.A.C.S., 73, Seiten 2281 bis 2283 (1951) beschrieben. Die Verbindung o-Methoxy-(diäthylaminoäthoxy)-benzol kann als ein Beispiel erwähnt werden. Diese Verbindung wird als eine Verbindung einer Verbindungsgruppe erwähnt, die etwas lokalanästhetische Aktivität besitzen soll. Keine der aufgeführten Verbindungen haben jedoch einen besonderen Vorteil gegenüber altbekannten Verbindungen, und man war bisher nicht in der Lage, für die Verbindung o-Methoxy-(diäthylaminoäthoxy)-benzol irgendeine lokalanästhetische Aktivität zu finden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß eine bestimmte Gruppe neuer Tertiäraminoalkylphenylather, die eine Alkoxygruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen in der ortho-Stellung enthalten, ausgezeichnete lokalanästhetische Aktivität besitzt, besonders hinsichtlich der Tiefe und Dauer der Wirkung. Die neuen Verbindungen sind besonders brauchbar für Oberflächenanästhesie und für lang anhaltende Infiltrationsanästhesie und Lokalanästhesie, und sie haben eine' zufriedenstellend niedrige akute Toxizität.

Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung besitzen die Strukturformel

/^R2
)_n-N^ ² (I)

R₃

worin R- eine Alky!gruppe bedeutet, die eine n-Propylgruppe, i-Propy!gruppe, n-Buty!gruppe, i-Butylgruppe oder sec-Butylgruppe ist, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und Alkylgruppen

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bedeuten, die Äthyl-, n-Propyl- oder i-Propylgruppen, bevorzugt i-Propylgruppen sind, oder zusammengenommen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring oder Piperidinring bilden und η 2 oder 3, vorzugsweise 2 bedeutet. Die Erfindung schließt auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen ein.

Eine besonders wertvolle Untergruppe von Verbindungen der Formel I erhält man, wenn R₁ eine n-Propylgruppe, n-Butylgruppe oder i-Butylgruppe bedeutet und R„ und R₃ gleich sind und Äthylgruppen oder i-Propylgruppen bedeuten. Zwei Verbindungen dieses Typs, nämlich 1-n-Butoxy-2-(2'-diisopropylaminoäthoxy)-benzol und 1-n-Propoxy-2-(2'-diisopropylaminoäthoxy)-benzol, können als Beispiele von Verbindungen erwähnt werden, die besonders bevorzugt sind.

Andere Verbindungen innerhalb des Erfindungsgedankens sind beispielsweise 1-Isobutoxy-2-(2'-diisopropylaminoäthoxy)-benzol, 1-Isobutoxy-2-(2¹-diäthylaminoäthoxy)-benzol, 1-Isobutoxy-2-(3'-diäthylaminopropoxy)-benzol, l-n-Propoxy-2-(3'-diisopropylaminopropoxy)-benzol, 1-n-Butoxy-2-(3'-diäthylaminopropoxy)-benzol, 1-n-Butoxy-2-(2'-piperidinoäthoxy)-benzol, 1-n-Butoxy-2-(2¹-äthylisopropylaminoäthoxy)-benzol, 1-n-Butoxy-2-(3'-äthylisopropylaminopropoxy)-benzol und 1-n-Butoxy-2-(2'-pyrrolidinoäthoxy)-benzol.

Die Verbindungen nach der Erfindung können in der Weise hergestellt werden, daß man
a) ein Phenol der allgemeinen Formel

(II)

609828/ I Γι 38

mit einem reaktiven Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel

HO- (CH₂) _n-N^ ² (III)

^R3

in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt, wobei in

diesen Formeln R , R₃, R und η die obige Bedeutung haben, oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

M-O- (CH₂) _n-Hal (IV)

mit einem Amin der allgemeinen Formel

H-N^ ^Z (V)

^R₃

umsetzt, wobei in diesen Formeln R-, R , R-. und η die obige Bedeutung haben und Hai Brom oder Chlor bedeutet.

Bei der Methode a) ist der reaktive Ester vorzugsweise ein Ester, den man mit einer starken anorganischen Säure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, erhalten hat. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, bei erhöhter Temperatur unter Atmosphärendruck durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung beim Siedepunkt des angewendeten Lösungsmittels durchgeführt. Das verwendete Kondensationsmittel kann beispielsweise Natriumäthoxid sein. Die Kondensation kann stattdessen auch als eine extraktive Alkylierung durchgeführt werden.

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Das Verfahren nach der Methode b) wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, bei erhöhter Temperatur unter Atmosphärendruck durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion beim Siedepunkt des angewendeten Lösungsmittels durchgeführt.

Das Zwischenprodukt der Formel IV ist eine neue Verbindung und stellt einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Dieses Zwischenprodukt kann nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, wie durch umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HaI-(CH₉) -Hai, worin R , Hai und η die obige Bedeutung haben.

Je nach den verwendeten Ausgangsmaterialien und Reaktionsbedingungen werden die neuen Verbindungen in der freien Form oder in der Form von Salzen erhalten, die auch einen Teil dieser Erfindung bilden. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Basen überführt werden, wie beispielsweise durch Umsetzung mit einem basischen Mittel oder einem Ionenaustauscher. Andererseits können die resultierenden freien Basen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren bilden.

Die Verbindungen nach der Erfindung sind brauchbar als Lokalanästhetika in herkömmlicher Weise und unter Verwendung üblicher Dosierungen. Diese Basen können üblicherweise in der Form von Lösungen ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, wie der Hydrochloride, Tartrate oder Citrate, verwendet werden.

Parenterale Lösungen können peridural, subarachnoidal oder durch Infiltration verabreicht werden. Lösungen, Salben und

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Sprühflüssigkeiten, die aus den Basen oder pharmazeutisch verträglichen Salzen derselben hergestellt wurden, können örtlich auf Schleimhäute und verletzte, wie abgeschürfte, oder intakte Haut aufgebracht werden.

Bei parenteraler Verabreichung können die Verbindungen in Konzentrationen von 0,25 bis 2 Gewichts-% und in Dosierungen von 75 bis 300 mg verwendet werden. Die Konzentrationen und Dosen sind jedoch nicht auf diese Bereiche beschränkt, sondern müssen individuell unter Berücksichtigung des Alters und des Körpergewichts des Patienten, der klinischen Indikation und des Verabreichungsweges bestimmt werden. Beispielsweise bei örtlicher Aufbringung auf intakte Haut ist es bevorzugt, eine Konzentration von 5 bis 15 Gewichts-% zu verwenden. Bei einer solchen Verabreichung ist es besonders bevorzugt, die Basenform gelöst in einem Lösungsmittel zu verwenden, das aus Isopropanol (40 bis 80 Volumen-%) , Glycerin (0 bis 20 Volumen-%) und Wasser (10 bis 50 Volumen-%) besteht.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. '

Beispiel 1

1-n-Butoxy-2-(2'-diisopropylaminoäthoxy)-benzol Zu 750 ml absoluten Äthanols wurden allmählich 13,8 g (0,60 Mol) metallisches Natrium in Stücke zerschnitten zugesetzt. Nachdem das gesamte Natrium umgesetzt war, wurden 49,8 g (0,30 Mol) o-Butoxyphenol zugesetzt. Die Lösung wurde in Eiswasser herabgekühlt, worauf eine Lösung von 60,0 g (0,30 Mol) Diisopropylaminoäthylchloridhydrochlorid in 150 ml absolutem Äthanol schnell

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unter Rühren zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Rückfluß 5 Stunden zum Sieden erhitzt.

Die Salze wurden durch Abnutschen entfernt, und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck von Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Äther aufgelöst, die Ätherlösung wurde einmal mit Wasser gewaschen und dann mit einem Überschuß an verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Extrakte wurden mit konzentrierter .Natronlauge alkalisch gemacht, und die ausgefällte Base wurde zweimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden über Kaliumcarbonat getrocknet. Eindampfen und Destillation ergaben 73,4 g (83 %) reines Produkt (gemäß GC-Analyse) mit einem Siedepunkt von 123 bis 124 C unter einem Druck von 0,005 mm Hg, n_D ²⁵ 1,49 40.

Analyse für C..gH ..NO«:

Berechnet: C 73,67 %, H 10,65 %, N 4,77 % Gefunden: C 73,6 %, H 10,5 %, N 4,60 %

Das Hydrochlorid, umkristallisiert aus Äthylacetat, besaß einen Schmelzpunkt F. = 100,5 bis 102,5° C.

Analyse für C„_oH_„N0„Cl:
Berechnet: Cl 10,75 %
Gefunden: Cl 1O,8 %

Beispiel 2

1-n-Propoxy-2-(2'-diisopropylaminoäthoxy)-benzol Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei Natrium (3,45 g, 150 mMol), o-Propoxyphenol (11,4 g, 75 mMol) und Diisopropylaminoäthylchloridhydrochlorid (15,0 g, 75 mMol) in 200 ml Äthanol verwendet wurden. Ausbeute 12,7 g (64 %) Pro-

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dukt, Siedepunkt Kp._{Q 0Ql} '_mm = 109 bis 110° C, n_D ²⁵ 1,4961.

Analyse für C₁₇H₃

Berechnet: C 73,07 %, H 10,46 %, N 5,01 % Gefunden: C 73,2 %, H 10,5 %', N 4,96 %

Beispiel 3

i-Isobutoxy-2-(2*-diisopropylaminoäthoxy)-benzol Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei Natrium (3,45 g, 150 mMol) , o-Isobutoxyphenol (12,45 g, 75 inMol) und Diisopropylaminoäthylchloridhydrochlorid (15,0 g, 75 mMol) in 200 ml Äthanol verwendet wurden. Ausbeute 11,2 g (51 % Produkt,

^ΚΡ·Ο,ΟΟ1 mm Hg = ^{111 bis 113}° ^C' V^ ¹'⁴⁹²⁰'

Analyse für C₁₀H NO-:
ι ο 31 ^

Berechnet: C 73,67 %, H 10,6 5 %, N 4,77 % Gefunden: C 73,7 %, H 10,7 %, N 4,91 %

Beispiel 4

i-Isobutoxy-2-(2'-diäthylaminoäthoxy)-benzol Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei Natrium (2,3 g, 100 mMol), o-Isobutoxyphenol (8,30 g, 50 mMol) und Diäthylaminoäthylchloridhydrochlorid (8,6 g, 50 mMol) in 150 ml Äthanol verwendet wurden. Ausbeute 9,3g (70 %) Produkt, ^ΚΡ·0,01 mm Hg= ¹¹²°^C' V^ ¹'⁴⁹⁴²' Analyse für C_1CH NO₀:

Berechnet: C 72,41 %, H 10,26 %, N 5,28 % Gefunden: C 72,3 %, H 10,4 %, N 5,30 %

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Beispiel 5

i-Isobutoxy-2-(3'-diäthylaminopropoxy)-benzol Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei Natrium (1,15 g, 50 mMol) , o-Isobutoxyphenol (8,30 g, 50 iriMol) und 3-Diäthylaminopropylchlorid (7,50 g, 50 mMol) in 150 ml Äthanol verwendet wurden. Ausbeute 8,85 g (63 %) Produkt, Kp. _ = 104 bis 106° C, n_D ²⁵ 1,4914.
Analyse für C₁₇H_2gNO₂:

Berechnet: C 73,07 %, H 10,46 %, N 5,01 % Gefunden: C 72,8 %, H 10,6 %, N 4,95 %

Beispiel 6

i-n-Butoxy-2-(2'-piperidinoäthoxy)-benzol Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei Natrium (2,3 g, 100 mMol), o-Butoxyphenol (8,30 g, 50 mMol) und Piperidinoäthylchloridhydrochlorid (9,2 g, 50 mMol) in 150 ml Äthanol verwendet wurden. Ausbeute 4,4 g (32 %) Produkt, ^Κρ·0,02 mm Hg ^{= 121}° ^C' V^ ¹'⁵¹³⁵'
Analyse für C H N0„:

Berechnet: C 73,60 %, H 9,81 %, N 5,05 % Gefunden: C72,8%,H9,71%,N5,13%

Beispiel 7

1-n-Butoxy-2-(2'-diisopropylaminoäthoxy)-benzol Die Verbindung wurde nach der Methode b) unter Verwendung von 1-n-Butoxy-2-(2'-bromäthoxy)-benzol als Ausgangsmaterial herge-

durch

stellt. Das Ausgangsmaterial wurde Zugabe einer Lösung von Natriumhydroxid (4g, 10 mMol) und Tetrabutylammoniumhydrogensul-

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fat (17 g, 50 mMol) in Wasser (50 ml) unter Rühren zu einer Lösung von o-Butoxyphenol (8,3 g, 50 mMol) in 1,2-Dibromäthan (50 ml) hergestellt. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde während der gesamten Umsetzung durch tropfenweise Zugabe von 15 η Natronlauge auf 12 gehalten. 8 ml hiervon waren zugesetzt worden, wenn die Reaktion nach 2,5 Stunden beendet war. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Destillation ergab 9,55 g Produkt mit einem Kp. q3 mm H ^{= 96}° ^C* ^{MS: M +} ^m^^e 272/274 Grundpeak m/e 107/109 (CH₀ CH₀)

-xBrT'

Das so erhaltene i-n-Butoxy-2-(2'-bromäthoxy)-benzol (2,73 g, 10 mMol) wurde unter Rückfluß 160 Stunden mit Diisopropylamin (4,0 g, 40 mMol) und Toluol (25 ml) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser geschüttelt, bis sich das ausgefällte Salz gelöst hatte. Die Toluolphase wurde dann mit einem Überschuß an verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Extrakte wurden zweimal mit Äther gewaschen und dann mit Natronlauge alkalisch gemacht. Die ausgefällte Base wurde in Äther aufgenommen, und die wäßrige Phase wurde ein weiteres Mal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden einmal mit Wasser gewaschen und dann über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand destilliert und ergab 1,57 g (53,5 %) Produkt mit einem Kp._{Q 02} ^_{1n H} ^{= 104 bis 105}° ^C' ⁿ _D ^{25 1}' 4936.

Beispiel 8

Dieses Beispiel erläutert pharmazeutische Präparate für Infiltrationsanästhesie. Lösungen mit einem Gehalt von 0,25, 0,50,

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;O,75 und 1,0 % 1-n-Butoxy-2-(2'-diisopropylaminoäthoxy)-benzolhydrochlorid ohne zugesetztes gefäßverengendes Mittel können
durch Vermischen nach der folgenden Tabelle hergestellt werden:

Komponenten

1-n-Butoxy-2-(2'-diisopropylaminoäthoxy) -benzolhydrochlorid

Natriumchlorid USPXVIII Salzsäure, 2 η

Natronlauge, 2 η

Wasser für Injektion, USPXVIII

Menge

Of	25 %	0,	50 %	0,	75 %	1,	0 %
2	,50	5	,00	7	,50	10	,00
8	,53	8	,07	7	,70	7	,10

wenn erforderlich, um pH-Viert einzustellen

wenn erforderlich, um pH-Wert einzustellen

ausreichende Menge, um 1000 ml au bekommen

Beispiel 9

Dieses Beispiel erläutert pharmazeutische Präparate für die Infiltrationsanästhesie. Lösungen mit einem Gehalt von 0,25, 0,50, 0,75 und 1,0 % 1-n-Butoxy-2-(2'-diisopropylaminoäthoxy)-benzolhydrochlorid und Epinephrin (1 : 200 000) können durch Vermischen nach der folgenden Tabelle hergesetellt werden:

Komponenten

1-n-Butoxy-2-(2'-diisopropylaminoäthoxy) -benzolhydrochlorid

Natriumchlorid USPXVIII Epinephrin, USPXVIII Natriummetabisulfit Natronlauge, 2 η

0,25 %

Menge (g) 0,50 % 0/75 %

1,0 %

2	,50	5	,00	7	,50	10	,00
8	,53	8	,07	7	,70	7	,10
0,	0050	0,	0050	0,	0050	0,'	0050
0	,50	0	,50	0	,50	0	,50

Salzsäure, 2 η

wenn erforderlich, um pH-Wert einzustellen

G 09828/1038

-U-

Wasser für Injektion, ausreichende Menge, um 1000 ml USPXVIII zu bekommen.

Der aktive Bestandteil der obigen Lösungen kann beispielsweise durch 1-Isobutoxy-2-(2¹-diisopropylaminoäthoxy)-benzolhydrochlorid ersetzt werden.

Beispiel 10

Dieses Beispiel erläutert pharmazeutische Präparate für Oberflächenanästhesie durch epicutane Applikation auf die intakte Haut. Lösungen mit einem Gehalt von 5 oder 10 % 1-n-Butoxy-2-(2'-diisopropylaminoäthoxy)-benzol (Base oder Hydrochloridsalz) können durch Vermischen nach der folgenden Tabelle hergestellt werden.

Menge (g) Komponenten ^5 % ^10 % ~Ί0 %

1-n-Butoxy-2-(2'-diisopropylaminoäthoxy) -benzol 50 g (Base) 100 g (Base) 100 g (Salz)

Glycerin Isopropanol Wasser

250	ml	250	ml	—
650	ml	650	ml	-
100	ml	100	ml	ausreichende Menge, um 1000 ml zu be kommen

Der aktive Bestandteil der obigen Lösungen kann beispielsweise durch 1-n-Propoxy-2-(2'-diisopropylaminoäthoxy)-benzol ersetzt werden.

Biologische Versuche

A. Meerschweinchen (Dunkin-Hartley-Stamm, männlich, 4 bis 6 Wochen alt, 350 + 50 g) wurden rasiert und enthaart. Eine zweimal ge-

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faltete Gaze (23 mm Durchmesser) wurde in die Testlösung gegeben und danach in eine Kunststofftasse gelegt (Außendurchmesser 26 mm. Innendurchmesser 24 mm, innere Höhe 4 mm). Die Tasse mit der mit Testlösung gesättigten Gaze wurde auf dem Rücken des Tieres als ein abschließender Verband mit Pflaster (25 mm Breite) befestigt, das um den Körper gewickelt wurde. Die Kontaktzeit betrug 30 Minuten. Nach dieser Kontaktzeit wurde die Kontaktstelle gewaschen und mit einer Fettkreide markiert. Mit einem scharfen Instrument (z.B. mit einer Kanüle oder mit einer Pinzette) wurde die Stelle sechsmal gestochen, und eine Registrierung wurde wie in dem intrakutanen Jucktest (Bülbring-Wajda: J. Pharmacol., 19 45, 85, Seite 78) auf dem Rücken des Meerschweinchens vorgenommen, d.h. durch Registrierung des Vorhandenseins oder NichtVorhandenseins einer charakteristischen Kräuselung der Haut auf dem Rücken des Tieres. Jedes Anstechen, das keine Hautkontraktion ergab, wurde gezählt. Der Test wurde in regelmäßigen Abständen von 5 Minuten während eines Zeitraumes von 30 Minuten vom Ende der Verabreichungsperiode an wiederholt. Der Test ergab Werte für die Anlaufzeit, die Tiefe und die Dauer der Blockierung. Die prozentuale Blockierung während der 25-minütigen Testperiode wurde als ein Index für die Wirksamkeit verwendet. Die Testlösung bestand aus der Testverbindung (Base), gelöst als 1O %-ige Lösung (Gewicht/Volumen; mg/ml) in einem Gemisch von Isopropanol (65 %: Volumen/Volumen), Glycerin (25 %: Volumen/Volumen) und Wasser (10 %: Volumen/Volumen) . Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

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Verbindung nach Lokalanästhetische Wirksam-

Beispiel Nr. Bezeichnung keit, % (+ Abweichung)

1	RAP	411	99,3	+ 0,7
2	RAP	406	98,6	+ 0,8
3	RAP	407	97,2	+ 2,8
4	RAP	409	97,2	+ 2,8
5	RAP	413	75,7	+ 9,4
6	RAP	431	79,2	+ 12,6
			(Kontaktzeit	ϊ 15 Minuten)
	RAP	419		O

Die Verbindung RAP 419 ist o-Methoxy- (diäthylaminoäthoxy) -benzol und gehört zum Stand der Technik (siehe die erste Seite dieser Beschreibung.

Die Verbindung gemäß Beispiel 1 (RAP 411) wurde auch mit unterschiedlichen Konzentrationen und in der Form eines Hydrochloridsalzes in wäßriger Lösung getestet. Bei diesen Versuchen wurde gefunden, daß 5 % RAP 411 als Base in dem alkoholischen Gemisch oder 10 % RAP 411 als Hydrochlorid in wäßriger Lösung während wenigstens 30 Minuten eine vollständige Anästhesie ergaben.

Die obigen Testergebnisse bedeuten, daß Verbindungen nach der Erfindung sehr starke Oberflächenanästhetika sind, die in der Lage sind, bei Aufbringung auf der intakten Haut eine vollständige Anästhesie zu ergeben. Dies wird weiter durch die Ergebnisse erläutert, die man mit Lidocainbase (Diäthylaminoacet-2,6-xylidid) unter identischen experimentellen Bedingungen erhält. Eine 20 %-ige Lösung von Lidocainbase in dem gleichen alkoholischen Gemisch, wie es in dem obigen Test verwendet wurde, ergab eine lokalanästhetische Wirkung von 38,3 +_ 4,0 %. Das heißt,

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selbst wenn Lidocain in der doppelten Konzentration verwendet wird, ist dessen Effekt noch viel schwächer als der der neuen Verbindungen. Außerdem sind die neuen Verbindungen selbst dann wirksam, wenn sie in der Form eines Salzes in wäßriger Lösung auf die intakte Haut aufgebracht werden.

B. Die Verbindungen nach der Erfindung wurden auch hinsichtlich der Anlaufzeit und der Dauer der lokalanasthetischen Wirkung bei parenteraler Verabreichung (Infiltrationsanästhesie) getestet. Der Test wurde in der Weise durchgeführt, wie von L.F. Shackell (Anesth. Anaig. 14, 1935, Seiten 20 bis 22: "Test of local anesthetics by sciatic nerve blocks in the intact guinea-pig") beschrieben ist. Vier Tiere wurden in jedem Versuch verwendet, die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

Ischiasnervblockierung beim Meerschweinchen. Injiziertes Volumen 0,2 ml. Die Testverbindungen wurden als Basen verwendet, der pH-Wert wurde mit Salzsäure eingestellt.

Motorische Beugereflex-

Paralyse blockierung

Verbindung Nr. Konz. Anl.-Zt. .Dauer AnI.-Zt. Dauer und Bezeichnung % pH (Min.) (Min.) (Min.) (Min.)

1 (RAP 411) 0,5 6,0 1 231 +10 1 177+8

Bezugsverbg. 0,5 6,0 1 131+13 1-2 84+17

3 (RAP 407) 0,5 6,6 1-2 200 +28 1-2 180+32

5 (RAP 413) 0,5 7,0 1 214 +26 1 115+8 Bezugsverbg. 0,5 6,8 1-2 112+ 8 1-3 83+20

6 (RAP 431) 0,5 7,3 1 167 + 4 1 138 + 10

(RAP 419: Stand

der Technik) 0,5 7,4 0 0

Lidocain 2,0 6,9 1 78 + 5 1 - 2 57+7

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Die Bezugsverbindung, die in diesem Versuch verwendet wurde, ist 2- (N-Äthy 1-n-propylaitiino) -2' , 6' -n-butyroxylidid (Ätidocain) . Diese Verbindung ist ein modernes lang wirkendes lokalanästhetisches Mittel (Lund et al: Anesthesia and Analgesia: Band 52, No. 3, Seiten 482 bis 494, 1973). Aus der obigen Tabelle kann geschlossen werden, daß die Verbindungen nach der Erfindung eine langer lokalanästhetische Wirkung als Ätidocain und auch einen viel längeren Effekt als Lidocain ergeben können.

C. Die akute Toxizität für die Basenform einer Reihe der neuen Verbindungen wurde bei Mäusen getestet. Aus der nachfolgenden Tabelle ist ersichtlich, daß die Verbindungen nach der Erfindung etwas toxischer als das bekannte kurz wirkende lokalanästhetische Lidocain sind, daß sie aber eindeutig weniger giftig als Ätidocain sind. Die Werte für Lidocain und Ätidocain sind aus der Arbeit von Adams et al (J. Pharm. Sei., Band 61, Seiten 1829 bis 1831, 1973) entnommen.

Akute Toxizität

	LD 50	(Base) mg/kg
Verbindung Nr. und Bezeichnung	i.v.	S. C.
1 (RAP 411)	15	250
3 (RAP 407)	14	300
4 (RAP 409)	18	-
5 (RAP 413)	14	-
6 (RAP 431)	9	-
Ätidocain	7	99
Lidocain	26	211

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Claims

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Pahentansprüche

./Tertiäraminoalkylphenyläther der allgemeinen Formel

Q-R₉
-0-(CH₉) -Nf ^ (D

^R3

und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, worin R. eine n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl- oder sec-Butylgruppe bedeutet, R₉ und R, gleich oder verschieden sind und Äthyl-, n-Propyl- und/oder i-Propylgruppen bedeuten oder zusammengenommen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring oder Piperidinring bedeuten und η 2 oder 3 ist.
2. Tertiäraminoalkylphenylather nach Anspruch 1, worin R eine n-Propyl-, η-Butyl- oder i-Butylgruppe bedeutet und R₉ und R_ gleich sind und Äthylgruppen oder i-Propy!gruppen bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
3. Tertiäraminoalkylphenyläther und deren Säureadditionssalze nach Anspruch 1 und 2, worin R₉ und R-. i-Propylgruppen bedeuten.
4. Tertiäraminoalkylphenyläther und deren Salze nach Anspruch 1 bis 3, worin η 2 ist.
5. 1-n-Butoxy-2-(2^l-diisopropylaminoäthoxy)-benzol und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
6. 1-n-Propoxy-2-(2'-diisopropylaminoäthoxy)-benzol und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
7. l-i-Butoxy-2-(2¹-diisopropylaminoäthoxy)-benzol und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

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8. 1-i-Butoxy-2-(2¹-diäthylaminoäthoxy)-benzol und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
9. 1-i-Butoxy-2-(3'-diäthylaminopropoxy)-benzol und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
10. 1-n-Butoxy-2-(2'-piperidinoäthoxy)-benzol und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
11. Verfahren zur Herstellung von Tertiäraminoalkylphenyläthern und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein Phenol der allgemeinen Formel

y-

(II)

mit einem reaktiven Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel

HO-(CH₉) -N^ ^Δ (III)

^R3

in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt, wobei in diesen Formeln R., R₉, R₃ und η die obige Bedeutung haben, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Q-O-(CH₉) -Hal (IV)

mit einem Amin der allgemeinen Formel

H-N. (V)

^R3

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\ umsetzt, wobei in diesen Formeln R₁, R₂' ^R3 ^{und n} Bedeutung haben und Hal Brom oder Chlor bedeutet, und die dabei erhaltenen Basen gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer Säure in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze überführt.
12. Lokalanästhetisches Mittel, enthaltend wenigstens einen Tertiäraminoalkylphenylather nach Anspruch 1 bis 10, vorzugsweise in einem üblichen pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial.

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