FI63930B - Foerfarande foer framstaellning av nya tertiaera aminoalkylfenyleterderivat anvaendbara som lokalanestetika - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya tertiaera aminoalkylfenyleterderivat anvaendbara som lokalanestetika Download PDFInfo
- Publication number
- FI63930B FI63930B FI753481A FI753481A FI63930B FI 63930 B FI63930 B FI 63930B FI 753481 A FI753481 A FI 753481A FI 753481 A FI753481 A FI 753481A FI 63930 B FI63930 B FI 63930B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- benzene
- rap
- mmol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 14
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 14
- OECNHRSNFLARHZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-butoxyphenoxy)ethyl]-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1OCCN(C(C)C)C(C)C OECNHRSNFLARHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 12
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- VJMXBYMZCAXDNB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(2-methylpropoxy)phenoxy]ethyl]-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)COC1=CC=CC=C1OCCN(C(C)C)C(C)C VJMXBYMZCAXDNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- NQTUEEJBIIYOMY-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-[2-(2-methylpropoxy)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound CCN(CC)CCCOC1=CC=CC=C1OCC(C)C NQTUEEJBIIYOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- FFVASTJVNYZGQR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-butoxyphenoxy)ethyl]piperidine Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1OCCN1CCCCC1 FFVASTJVNYZGQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PBVUSKGIFXCUMR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropoxy)phenol Chemical compound CC(C)COC1=CC=CC=C1O PBVUSKGIFXCUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KKOWXJFINYUXEE-UHFFFAOYSA-N 2-butoxyphenol Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1O KKOWXJFINYUXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N Etidocaine Chemical compound CCCN(CC)C(CC)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003976 etidocaine Drugs 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 6
- OTEAKJIIJRDXBV-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-(2-methoxyphenoxy)ethanamine Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC=C1OC OTEAKJIIJRDXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BEZSPGRAGVCHQN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-[2-(2-methylpropoxy)phenoxy]ethanamine Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC=C1OCC(C)C BEZSPGRAGVCHQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IUSXYVRFJVAVOB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-propan-2-ylpropan-2-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)N(C(C)C)CCCl IUSXYVRFJVAVOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 N-ethyl-n-propylamino Chemical group 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- COKARZZWJAJCDL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-2-butoxybenzene Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1OCCBr COKARZZWJAJCDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYBXIKJSGTWGHL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-butoxyphenoxy)-N-propan-2-ylbutan-2-amine Chemical compound C(CCC)OC1=C(C=CC=C1)OCC(CC)NC(C)C UYBXIKJSGTWGHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCCC1 VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(diethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCl RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFSVGKRARHIICJ-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyphenol Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1O JFSVGKRARHIICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVUULNDRFBHTFG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-diethylpropan-1-amine Chemical compound CCN(CC)CCCCl WVUULNDRFBHTFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001535291 Analges Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- GNAMGXSHJDULJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-butoxyphenoxy)-N-propan-2-ylpentan-3-amine Chemical compound C(CCC)OC1=C(C=CC=C1)OCCC(CC)NC(C)C GNAMGXSHJDULJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVYJTTMXJQOZRW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-butoxyphenoxy)ethyl]pyrrolidine Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1OCCN1CCCC1 RVYJTTMXJQOZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutoxymethylbenzene Chemical compound CC(C)CCOCC1=CC=CC=C1 RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- VGUDCMRSYGTWCL-UHFFFAOYSA-N CC(C)COC1=CC=CC=C1OCCCN(C)C Chemical compound CC(C)COC1=CC=CC=C1OCCCN(C)C VGUDCMRSYGTWCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sodium Chemical compound [Na+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- QNIZUQSOTQGGIX-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-yl-n-[2-(2-propoxyphenoxy)ethyl]propan-2-amine Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1OCCN(C(C)C)C(C)C QNIZUQSOTQGGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Description
f*3j=T] Γβ] /id kuulutusjulkaisu .7Λ7η TOffgJ ( j UTLÄGGNI NGSSKRIPT 63930 3¾¾¾ C (45) Γ .·; ^ : - : ; :::3 (51 c °?C 95/06, 0 07 D 295/08 SUOMI—FINLAND (21) Ntwtdh^(«MH~pit«MMMMuanf 753*+8i (22) Hakamtapilvl—·AnaMmlitfadtg 10.12.75 '^ ' (23) Alkuptlvt—GlMgkatadag 10.12.75 (41) Tullut JulkMial — MtvH off«ntH| 21.06. j6 htwttl- ja rakistarfhallituf .... ... . . .
__ . (44) N thtfvlksl p*non |t kuuLfulkmlaun pvm. —.
Patent- och registeratyrelMn ' amMcm utiagd odi utfjkrtfun publican* 31.05.83
(32)(33)(31) Pyydetty atuolkaui —Begird prior** 2 0.12.7 U
Ruotsi-Sverige(SE) 7*+l6l*+3~l (71) Astra Läkemedel Aktiebolag, Kvarnbergagatan 16, S-151 85 Södertälje,
Ruot s i-Sve ri ge(SE) (72) Rune Verner Sandberg, Jama, Sven Bengt Arvid Äkerman, Södertälje, Ruotsi-Sverige(SE) (7*0 Berggren Oy Ab (5**) Menetelmä uusien paikallispuudutusaineena käytettävien tertiääristen aminoalkyylifenyylieetterijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya tertiära aminoalkylfenyleterderivat använd-bara som lokalanestetika
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien paikallispuudutus-aineena käytettävien tertiääristen aminoalkyylifenyylieetterijoh-dannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava V Vo-(CH2)n-N (I) ^=Λ K3 0-R.
ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R^ on n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli tai sek-butyyli, R2 ja R^ ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät etyyliä, n-propyyliä tai iso-propyyliä, tai R2 ja R^ voivat muodostaa yhdessä typpiatomin kanssa pyrrolidiini- tai piperidiinirenkaan, ja n on 2 tai 3- US-patenteissa 2 967 201 ja 3 175 006 on kuvattu sekundäärisiä aminoalkyylifenyylieettereitä, joilla on orto-asemassa alempi al-koksiryhmä, kuten metoksi ja etoksi. Näillä yhdisteillä ilmoitetaan olevan keskeistä antidepressio- ja vastaavasti sympatolyyttis-tä ja sedatiivista aktiviteettia.
2 62930
Joitakin tertiäärisiä aminoalkyylifenyylieetteritä, joissa on alempi alkoksiryhmä orto-asemassa, on kuvattu julkaisussa J.A.C.S. 73, 2281-83 (1951). Esimerkkinä voidaan mainita yhdiste o-metoksi- (di-etyyliaminoetoksi)bentseeni. Tämä yhdiste on mainittu yhtenä yhdisteenä niistä yhdisteistä, joilla väitetään olevan jonkinasteista paikallispuudutusaktiviteettia. Kuitenkaan mikään yhdisteistä ei osoittautunut erityisen edulliseksi verrattaessa tunnettuun ver-tailuyhdisteeseen; tosiasiassa o-metoksi-(dietyyliaminoetoksi)-bentseenillä ei voitu havaita paikallispuudutusaktiviteettia.
Esillä olevan keksinnön mukaan on yllättäen havaittu, että kaavan I mukaisilla uusilla tertiäärisillä aminoalkyylifenyylieettereillä on erittäin hyvä paikallispuudutusaktiviteetti, ja niiden vaikutus on sekä syvälle ulottuva että kauan kestävä. Uudet yhdisteet ovat erityisen käyttökelpoisia pintapuudutukseen ja kauan kestävään tiivis-tyspuudutukseen ja paikalliseen puudutukseen, ja niillä on tyydyttävän alhainen akuutti myrkyllisyys.
Erityisen arvokkaan kaavan I mukaisten yhdisteiden alaryhmän muodostavat sellaiset, joissa R^ on n-propyyli, n-butyyli tai isobutyyli, ja R2 ja R^ ovat samanlaisia ja merkitsevät etyyliä tai isopropyy-liä. Kaksi tähän yhdistetyyppiin kuuluvaa yhdistettä, 1-n-butoksi-2-(2'-di-isopropyyliaminoetoksi)bentseeni ja l-n-propoksi-2-(2'-di-isopropyyliaminoetoksi)bentseeni, voidaan mainita esimerkkeinä kaikkein edullisimmista yhdisteistä.
Muita kaavan I piiriin kuuluvia yhdisteitä ovat esimerkiksi 1-isobutoksi-2-(2 ’-di-isopropyyliaminoetoksi)bentseeni, 1-isobutoksi- 2-(2'-dietyyliaminoetoksi)bentseeni, l-isobutoksi-2-(3’-dietyyli-aminopropoksi)bentseeni, l-n-propoksi-2-(3’-di-isopropyyliamino-propoksi)bentseeni, l-n-butoksi-2-(3’-dietyyliaminopropoksi)-bentseeni, l-n-butoksi-2-(2'-piperidinoetoksi)bentseeni, 1-n-butoksi-2-(2'-etyyli-isopropyyliaminoetoksi)bentseeni, l-n-butoksi-2-(3 etyyli-isopropyyliaminopropoksi)bentseeni ja l-n-butoksi-2-(2'-pyrrolidinoetoksi)bentseeni.
3 63930
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa a) saattamalla kaavan
/ V-OH
y (id ' 0-R1 mukainen fenoli reagoimaan kaavan / R2 HO-(CH_) -N \ ~ (III) ά \ r5 mukaisen alkoholin reaktiivisen esterin kanssa kondensointiaineen läsnäollessa, joissa kaavoissa R^, Rg, ja n merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) saattamalla kaavan / \~0-(CH ) -Hai \=/ 2 n (.IV) ^ 0-Ηχ mukainen yhdiste reagoimaan kaavan H - N (V) R3 mukaisen amiinin kanssa, joissa kaavoissa R^, R^ ja n merkitsevät samaa kuin yllä, ja Hai on bromi tai kloori.
Menetelmässä a reaktiivinen esteri on edullisesti esteri, joka on saatu vahvan epäorgaanisen hapon, kuten kloorivetyhapon tai bromivety-hapon kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti orgaanisessa liuottimes-sa, kuten esim. etanolissa, korotetussa lämpötilassa normaalipaineessa. Reaktio suoritetaan edullisesti käytetyn liuottimen kiehumapistees-sä. Kondensointiaineena voidaan käyttää esim. natriumetoksidia. Kondensaatio voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa ekstraktioalkyloin-tina.
Kohdassa b esitetty menetelmä suoritetaan edullisesti orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. tolueenissa, korotetussa lämpötilassa normaalipaineessa. Reaktio suoritetaan edullisesti käytetyn liuottimen kiehumapisteessä.
4 63930
Kaavan IV mukainen välituote on uusi ja se voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan Hai-(CH2)n-Hal mukaisen yhdisteen kanssa, joissa kaavoissa R^, Hai ja n merkitsevät samaa kuin yllä.
Lähtöaineista ja reaktio-olosuhteista riippuen uusia yhdisteitä saadaan joko vapaina emäksinä tai suolojen muodossa, jotka myös muodostavat osan tätä keksintöä. Uusien yhdisteiden suolat voidaan muuttaa tunnetulla tavalla vapaiksi emäksiksi,esimerkiksi reaktiossa emäksisen aineen kanssa tai ioninvaihtajalla. Toisaalta saadut vapaat emäkset voivat muodostaa suoloja epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä käytettäviksi paikallispuudutusaineina tavallisella tavalla ja tavanomaisina annoksina.
Näitä emäksiä voidaan käyttää tavallisesti farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojensa liuoksina, esim. hydrokloridien, tartraattien ja sitraattien liuoksina.
Parenteraalisia liuoksia voidaan käyttää periduraalisti, lukinkalvonalaisesta ja tiivistyspuudutukseen. Näistä emäksistä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista valmistettuja liuoksia, voiteita ja suihkeita voidaan antaa paikallisesti limakalvoille ja vaurioituneelle, esim. hankautuneelle, tai ehjälle iholle.
Parenteraalissa lääkekäytössä yhdisteitä voidaan käyttää pitoisuuksina 0,25_2 paino-# ja annoksina 75-300 mg. Pitoisuudet ja annokset eivät kuitenkaan rajoitu näihin alueisiin, vaan ne on määrättävä yksilöllisesti ottaen huomioon sellaiset tekijät kuin potilaan ikä ja paino, taudin laatu ja lääkkeenantotapa.
Esimerkiksi paikallisessa lääkeannossa ehjälle iholle käytetään edullisesti pitoisuuksia 5-15 paino-#. Tällaisessa käytössä on varsinkin edullista käyttää yhdistettä emäksenä liuotettuna liuottimeen, jossa on isopropanolia (40-80 tilavuus-#), glyserolia (0-20 tilavuus-#) ja vettä (10-50 tilavuus-#).
Keksintöä valaistaan lähemmin seuraavilla esimerkeillä.
5 63930
Esimerkki 1: l-n-butoksi-2-(2'-di-isopropyyliaminoetoksi)bentseeni 750 mlraan absoluuttista etanolia lisättiin vähitellen 13,8 g (0,60 moolia) palasiksi leikeltyä natriumia. Kun kaikki natrium oli reagoinut, lisättiin 49,8 g (0,30 moolia) o-butoksifenolia. Liuos jäähdytettiin jäävedessä, minkä jälkeen lisättiin nopeasti ja sekoittaen 60,0 g (0,30 moolia) di-isopropyyliaminoetyylikloridi-hydrokloridia liuotettuna 150 mlraan absoluuttista etanolia. Reaktioseosta keitettiin sitten palauttaen 5 tuntia.
Suolat poistettiin imusuodatuksella, ja suodoksesta haihdutettiin liuotin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin eetteriin, eet-teriliuos pestiin kerran vedellä ja uutettiin sitten ylimäärällä laimeata kloorivetyhappoa. Uutokset tehtiin emäksisiksi väkevällä natrium-hydroksidiliuoksella, ja saostunut emäs uutettiin kahdesti eetterillä. Eetteriuutokset kuivattiin kaliumkarbonaatilla. Haihduttamalla ja tislaamalla saatiin 73,4 g (83 %) puhdasta tuotetta (kaasukromatografian mukaan), joka kiehui 123~124°C/0,005 mm Hg, n^: 1,4940.
Laskettu kaavasta G]_8^31N^2: C 73,67 %, H 10,65 %» N 4,77 ! Löydetty: C 73,6 %, H 10,5 %3 N 4,60 %
Hydrokloridilla oli etyyliasetaatista kiteytettynä sp. 100,5-102,5°· Laskettu kaavasta ci8H32N02C1: Cl 10,75 %, Löydetty: Cl 10,8 %.
Esimerkki 2: l-n-propoksi-2-(2,-di-isopropyyliaminoetoksi)bentseeni
Yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla käyttäen natriumia (3,45 g, 150 mmoolia), o-propoksifenolia (11,4 g, 75 mmoolia) ja di-isopropyyliaminoetyylikloridi-hydrokloridia (15,0 g, 75 mmoolia) 200 ml:ssa etanolia. Saanto 12,7 g (64 %) tuotetta, joka kiehui 109-110°C/0,001 mm Hg, n^5: 1,4961.
Laskettu kaavasta C^Hg^NOg: C 73,07 %» H 10,46 %, N 5,01 % Löydetty: C 73,2 %, H 10,5 %t N 4,96 %.
Esimerkki 3: l-isobutoksi-2-(2,-di-isopropyyliaminoetoksi)bentseeni
Yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla käyttäen natriumia (3,45 g, 150 mmoolia), o-isobutoksifenolia (12,45 g, 75 mmoolia) ja di-isopropyyliaminoetyylikloridi-hydrokloridia (15,0 g 75 mmoolia) 200 mlrssa etanolia. Saanto 11,2 g (51 %) tuotetta, joka kiehui 111-113°C/0,001 mm Hg, n^5: 1,4920.
Laskettu kaavasta C gH^IK^: C 73,67 %, H 10,65 %, N 4,77 % Löydetty: C 73,7 % , H 10,7 %t N 4,91 %.
63930
Esimerkki 4: l-isobutoksi-2-(21-dietyyliaminoetoksi)bentseeni
Yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla käyttäen natriumia (2,3 g, 100 mmoolia), o-isobutoksifenolia (8,30 g, 50 mmoolia) ja dietyyliaminoetyylikloridi-hydrokloridia (8,6 g, 50 mmoolia) 150 ml:ssa etanolia. Saanto 9,3 g (70 %) tuotetta, joka kiehui 112°C/0,01 mm Hg, N^5: 1,4942.
Laskettu kaavasta C^gi^NO^ C 72,41 %, H 10,26 %> N 5,28 % Löydetty: C 72,3 %» H 10,4 %, N 5,30 %.
Esimerkki 5: l-isobutoksi-2-(3'-dietyyliaminopropoksi)bentseeni
Yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla käyttäen natriumia (1,15 g, 50 mmoolia), o-isobutoksifenolia (8,30 g, 50 mmoolia) ja 3-dietyyliaminopropyylikloridia (7,50 g, 50 mmoolia) 150 ml:ssa etanolia. Saanto 8,85 g (63 %) tuotetta, joka kiehui 104-106°C/0,003 mm Hg, : 1,4914 .
Laskettu kaavasta C^H^NOg: C 73,07 H 10,46 %, N 5,01 % Löydetty: C 72,8 %s H 10,6 JE, N 4,95 %.
Esimerkki 6: l-n-butoksi-2-(21-piperidinoetoksi)bentseeni
Yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla käyttäen natriumia (2,3 g, 100 mmoolia), o-butoksifenolia (8,30 g, 50 mmoolia) ja piperidinoetyylikloridi-hydrokloridia (9,2 g, 50 mmoolia) 150 ml:ssa etanolia. Saanto 4,4 g (32 %) tuotetta, joka kiehui 121°C/0,02 mm Hg, n^5: 1,5135.
Laskettu kaavasta C^7H27N02: C 73,60 %> H 9,81 %3 N 5,05 % Löydetty: C 72,8 %3 H 9,71 %t N 5,13 %.
Esimerkki 7: l-n-butoksi-2-(2,-di-isopropyyliaminoetoksi)bentseeni
Yhdiste valmistettiin menetelmällä b) käyttäen lähtöaineena l-n-butoksi-2- ( 2 ’ -bromietoksi) bent seeniä. Lähtöaine valmistettiin lisäämällä sekoittaen natriumhydroksidin (4 g, 10 mmoolia) ja tetrabutyyli-ammoniumvetysulfaatin (17 g, 50 mmoolia) liuos vedessä (50 ml) o-bu-toksifenolin (8,3 g, 50 mmoolia) liuokseen 1,2-dibromietaanissa (50 ml). Reaktioseoksen pH pidettiin koko reaktion aikana 12:ssa lisäämällä tipoittain 15~n natriumhydroksidiliuosta; natriumhydroksidiliuosta oli lisätty 8 ml, kun reaktio 2,5 tunnin kuluttua oli päättynyt. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin magnesium-sulfaatilla. Tislaamalla saatiin 9,55 g tuotetta, jolla oli kp. 96°C/0,03 mm Hg. Massaspektri: M + m/e 272/274 emäspiikki m/e 107/109 (CH2—-OT2).
** _ _ T + 'Br ' li 7 63930 Näin saatua l-n-butoksi-2-(2’-bromietoksi)bentseeniä (2,73 g, 10 mmoolia) keitettiin palauttaen 160 tuntia di-isopropyyliamiinin (4,0 g, 40 mmoolia) ja tolueenin (25 ml) kanssa. Reaktioseosta ravisteltiin veden kanssa, kunnes saostunut suola liukeni. Tolueeni-faasi uutettiin sitten ylimäärällä laimeata kloorivetyhappoa.
Uutokset pestiin kahdesti eetterillä ja tehtiin sitten aikalisiksi natriumhydroksidiliuoksella. Saostunut emäs liuotettiin eetteriin, ja vesifaasi uutettiin vielä kerran eetterillä. Eetteriuutokset pestiin kerran vedellä ja kuivattiin sitten kaliumkarbonaatilla. Liuotin haihdutettiin ja jäännös tislattiin, jolloin saatiin 1,57 g (53,5 %) tuotetta, jolla oli kp. 104-105°C/0,02 mm Hg, nj^: 1,4936.
Biologiset kokeet A. Marsuilta (Dunkin-Hartley, uroita, 4-6 viikon ikäisiä, 350-50 g) poistettiin ihokarvat. Kaksinkerroin taitettu harsokangas (läpimitta 23 mm) kastettiin koeliuokseen ja pantiin sen jälkeen muovi-kuppiin (ulkoläpimitta 26 mm, sisäläpimitta 24 mm, sisäkorkeus 4 mm). Kuppi harsokankaineen asetettiin eläimen selälle päällä olevaksi siteeksi, joka kiinnitettiin laastarilla (25 mm leveä) eläimen kehon yli. Kosketusaika oli 30 minuuttia. Kosketusajan loputtua kosketuskohta pestiin ja merkittiin rasvaliidulla. Paikka pisteltiin terävällä instrumentilla (esim. ruiskeneulalla tai pinseteillä) 6 kertaa, ja reaktio rekisteröitiin samoin kuin ihonsisäisessä pyöräkokeessa (BUlbring-Wajda: J. Pharmacol. 1945, 85, s. 78) marsun selästä, so. rekisteröimällä eläimen selän ihon tyypillinen väre tai sen puuttuminen. Jokainen pisto, joka ei aiheuttanut ihon supistusta, laskettiin. Koe toistettiin säännöllisin 5 minuutin aikavälein 30 minuutin aikana lääkkeen kosketusajan päättymisestä. Koe osoittaa vaikutuksen alkamisajan, ja puudutuksen syvyyden ja keston. Puutumisprosenttia 25 minuutin koeaikana käytettiin tehokkuuden indeksinä. Koeliuos sisälsi koeyhdistettä (emäs) 10 %:isena liuoksena (w/v, mg/ml) isopropanolin (65 %» v/v), glyserolin (25 %» v/v) ja veden (10 %, v/v) seoksessa. Näiden kokeiden tulokset esitetään alla olevassa taulukossa:
Yhdiste esimerkistä nro Koodi nro Paikallispuudutuksen tehokkuus %:eina_ 1 RAP 411 99,3 + 0,7 2 RAP 406 98,6 + 0,8 3 RAP 407 97,2 + 2,8 4 RAP 409 97,2 + 2,8 5 RAP 413 75,7 + 9,4 6 RAP 431 79,2 + 12,6 (kosketusaika 15 min) RAP 419 0
Yhdiste RAP 419 on o-metoksi-(dietyyliaminoetoksi)bentseeni, joka on ennestään tunnettu (kts. tämän hakemuksen 1. sivu).
8 63930
Esimerkin 1 yhdistettä (RAP 411) kokeiltiin myös eri väkevyyksinä ja hydrokloridisuolaliuoksena vedessä. Näissä kokeissa havaittiin, että RAP 411 emäs 5 $:sena liuoksena alkoholiseoksessa, tai RAP 411 hydrokloridi 10 öisenä vesiliuoksena sai aikaan täydellisen puudutuksen vähintään 30 minuutiksi.
Yllä saadut koetulokset osoittavat, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat erittäin vahvoja pintapuudutusaineita, jotka pystyvät antamaan täydellisen puudutuksen niitä käytettäessä ehjällä iholla. Tätä on lisävalaistu lidokaiiniemäksellä (dietyyliaminoaseto-2,6-ksylididi) samoissa koeolosuhteissa suoritetuilla kokeilla. Käytettäessä 20 $S:sta lidokaiiniemäsliuosta samassa alkoholiseoksessa kuin yllä olevassa kokeessa saatiin paikallispuudutusvaikutus 38,3+4,0 %. Siten, vaikka lidokaiinin käyttöväkevyys oli kaksinkertainen, sillä saatu vaikutus oli paljon heikompi kuin uusilla yhdisteillä. Lisäksi uudet yhdisteet ovat tehokkaita myös niitä käytettäessä suoloina vesiliuoksessa ehjällä iholla.
B. Keksinnön mukaisia yhdisteitä kokeiltiin myös parenteraalissa annossa (johtopuudutus) niiden päikallispuudutustehon alkamisen ja keston suhteen. Kokeet suoritettiin L.F. Shackell'in kuvaamalla tavalla (Anesth. Analg. 1_4 (1935) 20-22: ’’Test of local anesthetics by sciatic nerve blocks in the intact guinea-pig"). Joka kokeessa käytettiin 4 koe-eläintä. Tulokset esitetään seuraavassa taulukossa:
Taulukko
Lonkkahermon salpaus marsulla. Injisoitu tilavuus 0,2 ml. Koeyhdis-teitä käytettiin emäksinä. pH säädettiin kloorivetyhapolla.
Yhdiste nro Pitoisuus pH Liikehermohalvaus Koukistusrefleksin ja koodi % salpaus
Alku Kesto Alku Kesto (min) (min) (min) (min) 1 (RAP 411) 0,5 6,0 1 231+10 1 177+8
Vert.yhdiste 0,5 6,0 1 131+13 1-2 84+17 3 (RAP 407) 0,5 6,6 1-2 200+28 1-2 180+32 5 (RAP 413) 0,5 7,0 1 214Ϊ26 1 115-+8
Vert.yhdiste 0,5 6,8 1-2 112+8 1-3 83+20 6 (RAP 431) 0,5 7,3 1 167^4 1 138+10 -(RAP 419: ennen tunnettu) 0,5 7,4 0 0
Lidokaiini 2,0 6,9 1 78+5 1-2 57^7 Tässä kokeessa käytettiin vertailuyhdisteenä 2-(N-etyyli-n-pro-pyyliamino)-2',6’-n-butyroksylididiä (etidokaiini). Tämä yhdiste li 9 63930 on uudenaikainen pitkävaikutteinen paikallispuudutusaine (Lund et ai.: Anesthesia and Analgesia: voi. 52, nro 3, s. 482-49M (1973))· Yllä olevasta taulukosta voidaan päätellä, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä voidaan saada pitempiaikainen päikallis-puudutusvaikutus kuin etidokaiinilla ja myös paljon pitempiaikainen vaikutus kuin lidokaiinilla.
C. Usean emäsmuodossa olevan uuden yhdisteen akuutti myrkyllisyys kokeiltiin hiirillä. Alla olevasta taulukosta voidaan nähdä, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat jonkin verran myrkyllisempiä kuin hyvin tunnettu lyhytvaikutteinen paikallispuudutusaine lidokaiini, mutta selvästi vähemmän myrkyllisiä kuin etidokaiini. Lidokaiinin ja etidokaiinin arvot on otettu Adams’in et ai. julkaisusta (J. Pharm. Sei. voi. 61, s. 1829-1831, 1973)·
Taulukko
Akuutti myrkyllisyys
Yhdiste nro ja koodi kD 50 (emäs) mg/kg i.v. s.c.
1 (RAP 411) 15 250 3 (RAP 407) 111 300 4 (RAP 409) 18 5 (RAP 413) 114 6 (RAP 431) 9
Etidokaiini 7 99
Lidokaiini 26 211 10 63930 Föreliggande uppfinning hänför sig tili förfarande för framställ-ning av nya tertiära aminoalkylfenyleterderivat användbara som lokalanestetika med formeln /-\ ^^2 ^ V-°~(CH2)n~N^ (I) O-^ 3 och farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter därav, i vilken formel är n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller sek-butyl, R2 och R^ är lika eller olika och betecknar etyl, n-propyl eller isopropyl, eller R2 och R3 kan tillsammans med kväveatomen bilda en pyrrolidin- eller piperldinring, och n är 2 eller 3.
Sekundära aminoalkylfenyletrar innehällande en lägre alkoxigrupp, säsom metoxi eller etoxi, i ortoställning har beskrivits i US-patenten 2 967 201 och 3 175 006. Dessa föreningar sägs ha central-depressiv, respektive sympatikolytisk och sedativ verkan.
Ett antal tertiära aminoalkylfenyletrar innehällande en lägre alkoxigrupp i ortoställning har beskrivits i J.A.C.S. 7J3, 2281-83 (1951). Föreningen o-metoxi-(dietylaminoetoxi)-bensen kan nämnas som exempel. Denna förening näxnns som medlem av en grupp föreningar som pästäs uppvisa nägon grad av lokalanestetisk verkan. Emellertid uppvisade ingen av föreningarna nägon speciell fördel jämfört med en äldre referenssubstans, och i själva verket har vi inte lyckats finna nägon lokalanestetisk effekt hos föreningen o-metoxi-(dietylaminoetoxi )-bensen.
Enligt föreliggande uppfinning har det överraskande visat sig att de nya tertiära aminoalkylfenyletrarna med formeln I uppvisar utmärkt lokalanestetisk effekt och deras effekt är bäde djup och varaktig. De nya föreningarna är speciellt användbara för ytanes-tesi och för längverkande infiltrations- och regionalanestesi, och de har en tillfredsställande läg akut toxicitet.
En speciellt värdefull undergrupp av föreningar med formeln I ut-görs av de, väri R^ är n-propyl, n-butyl eller isobutyl, och R2 och R^ är lika och betecknar etyl eller isopropyl. Tvä föreningar av denna typ, l-n-butoxi-2-(2'-diisopropylaminoetoxi)-bensen och l-n-propoxi-2-(21-diisopropylaminoetoxi)-bensen kan nämnas som 63930 11 exempel pä de mest föredragna föreningarna.
Andra föreningar inkluderade i formeln 1 är exempelvis 1-isobutoxi--2- (2'-diisopropylaminoetoxi)-bensen, l-isobutoxi-2-(2'-dietyl-aminoetoxi)-bensen, l-isobutoxi-2-(3’-dietylaminopropoxi)-bensen, l-n-propoxi-2-(3'-diisopropylaminopropoxi)-bensen, l-n-butoxi-2-(3 * — -dietylaminopropoxi)-bensen, l-n-butoxi-2-(21-piperidinoetoxi)-bensen, l-n-butoxi-2-(2'-etyl-isopropylaminoetoxi)-bensen, l-n-butoxi-2-/31--etyl-isopropylaminopropoxi7~bensen och l-n-butoxi-2-(2'-pyrroli-dinoetoxi)-bensen.
Föreningarna enligt formeln I kan framstSllas genom att a) en fenol med formeln ft %—OH (II) omsätts med en reaktiv ester av en alkohol med formeln y*2 H0-(CH2)n-N<" (III)
Xr3 i närvaro av ett kondensationsmedel, i vilka formler , Rj, R^ och n har ovan angivna betydelse, eller b) en förening med formeln / \— 0-(CH2)n-Hal (IV) ^O-R-j^ omsätts med en amin med formeln R2 H-N ^ (V) R3 i vilka formler R^, R2, R^ och n har ovan angivna betydelse och Hai är brom eller klor.
metod a är den reaktiva estern företrädesvis en med en stark 2 oorganisk syra, säsom saltsyra eller bromvätesyra erhällen ester.
12 63930
Reaktionen utförs företrädesvis i ett organiskt lösningsmedel, säsom t.ex. etanol, vid förhöjd temperatur under atmosfärstryck.-Företrädesvis utförs reaktionen vid det använda lösningsmedlets kokpunkt. Som kondensationsmedel kan t.ex. natriuiranetoxid användas. Kondensationen kan alternativt utföras som en extraktiv alkylering.
Förfarandet under punkt b utförs företrädesvis i ett organiskt lösningsmedel, säsom t.ex. toluen, vid förhöjd temperatur under atmosfärstryck. Företrädesvis utförs reaktionen vid det använda lösningsmedlets kokpunkt.
Mellanprodukten med formeln IV är en ny förening och den kan fram-ställas genom i och för sig kända metoder, t.ex. genom att en förening med formeln (II) reageras med en förening med formeln Hal-(CH2)n~Hal, i vilka formler , Hai och n har ovan angivna betydelse.
Beroende pä utgängsmaterialet och de använda reaktionsvillkoren erhälls de nya föreningarna antingen i form av fria baser eller i form av salter, vilka ocksä utgör en aspekt av uppfinningen. Salterna av de nya föreningarna kan pä känt sätt omvandlas tili fria baser, exempelvis genom reaktion med en bas eller en jonbytare. A andra sidan kan de erhällna fria baserna ocksä bilda salter med oorganiska eller organiska syror.
Föreningarna enligt uppfinningen är användbara som lokalanestetika pä konventionellt sätt och med användning av konventionella doser. Baserna kan pä vanligt sätt användas i form av lösningar av farma-ceutiskt acceptabla salter, exempelvis hydroklorider, tartrater och citrater.
Parenterala lösningar kan administreras periduralt, subaraknoidalt och genom infiltration. Lösningar, salvor och sprayer framställda frän baser eller deras farmaceutiskt acceptabla salter kan administreras topiskt tili slemhinnor och skadad, exempelvis avskavd, eller oskadad hud.
Vid parenteral administrering kan föreningarna användas i koncentra-tioner frän 0,25 tili 2 vikt-% och i doser pä 75-300 mg. Kon-centrationerna och doserna är emellertld ej begränsade tili detta omräde utan mäste bestämmas individuellt med hänsyn tili faktorer li 13 63930 som älder och kroppsvikt hos patienten, klinisk indikation och administreringsväg.
Vid exempelvis topisk adriiinistrering till oskadad hud är det förödraget att använda en koncentration som ligger mellan 5-15 vikt-%. Vid sadan administrering är det speciellt föredraget att använda basformen av föreningen löst i ett lösningsmedel bestäende av isopropanol (40-80 volym-%), glycerol (0-20 volym-%) och vatten (10-50 volym-%).
Uppfinningen illustreras närmare genom de följande exemplen.
Exempel 1; l-n-butoxi-2-(2'-diisopropylaminoetoxi)-bensen 13,8 g (0,60 mol) metalliskt natrium tillsattes styckevis tili 750 ml absolut etanol. Efter det att natriet hade reagerat tillsattes 49,8 g (0,30 mol) o-butoxifenol. Lösningen kyldes ned i isvatten och därefter tillsattes snabbt och under omrörning en lösning best&ende av 60,0 g (0,30 mol) diisopropylaminoetylklorid-hdyroklorid upplöst i 150 ml absolut etanol. Reaktionsblandningen äterflödeskokades sedan under 5 timmar.
Salterna avlägsnades genom sugfiltrering och filtratet indunstades vid reducerat tryck. Aterstoden upplöstes i eter, eterlösningen tvättades en gang med vatten och extraherades sedan med ett över-skott av utspädd klorvätesyra. Extrakten alkaliserades med kon-centrerad natriumhydroxidlösning och den utfällda basen extraherades tvä ganger med eter. Eterextrakten torkades med kaliumkar-bonat. Efter indunstning och destination erhölls 73,4 g (83 %) ren produkt (enligt gaskromatografi) med kokpunkten 123-124°C vid 0,005 mm Hg, n^: 1,4940.
Beräknat för C18H31N02: C 73,67 %, H 10,65 %, N 4,77 %.
Funnet: C 73,6 %, H 10,5 %, N 4,60 %.
Hydrokloriden, omkristalliserad frän etylacetat, hade smältpunkten 100,5-102,5°C.
Beräknat för ci8H32^2^; Cl 10,75 %.
Funnet: Cl 10,8 %.
14 63930
Exempel 2: l-n-propoxi-2-(2'-dilsopropylaminoetoxi)-bensen Föreningen framställdes säsom beskrivits i exempel 1, med använd-ning av natrium (3,45 g, 150 mmol), o-propoxifenol (11,4 g, 75 mmol) och diisopropylaminoetylklorid-hydroklorid (15,0 g, 75 mmol) i 200 ml etanol. Utbytet blev 12,7 g (64 %) produkt med kokpunkten 109-110°C vid ett tryck av 0,001 mm Hg, nj^: 1,4961.
Beräknat för C1?H29N02: C 73,07 %, H 10,46 %, N 5,01 %.
Funnet: C 73,2 ί, B 10,5 %, N 4,96 %.
Exempel 3: l-isobutoxi-2-(2'-diisopropylamlnoetoxi)-bensen Föreningen framställdes säsom beskrivits i exempel 1, med använd-ning av natrium (3,45 g, 150 mmol), o-isobutoxifenol (12,45 g, 75 mmol) och diisopropylaminoetylklorid-hydroklorid (15,0 g, 75 mmol) i 200 ml etanol. Utbytet blev 11,2 g (51 %) produkt med kokpunkten 111-113°C vid ett tryck av 0,001 mm Hg, n^5: 1,4920.
Beräknat för C^H^NC^: C 73,67 %, H 10,65 %, N 4,77 %.
Funnet: C 73,7 %, H 10,7 %, N 4,91 %.
Exempel 4: l-lsobutoxl-2-(2 *-dletylamlnoetoxl)-bensen Föreningen framställdes säsom beskrivits i exempel 1, med använd-ning av natrium (2,3 g, 100 mmol), o-isobutoxifenol (8,30 g, 50 mmol) och dietylaminoetylklorid-hydroklorid (8,6 g, 50 mmol) i 150 ml etanol. Utbytet blev 9,3 g (70 %) produkt med kokpunkten 112°C vid ett tryck av 0,01 mm Hg, n^: 1,4942.
Beräknat för C16H27N02: C 72,41 %, H 10,26 %, N 5,28 %.
Funnet: C 72,3 %, H 10,4 %, N 5,30 %.
Exempel 5: l-lsobutoxl-2-(3’-dletylamlnopropoxi)-bensen Föreningen framställdes säsom beskrivits i exempel 1, med använd-ning av natrium (1,15 g, 50 mmol), o-isobutoxifenol (8,30 g, 50 mmol) och 3-dietylaminopropylklorid (7,50 g, 50 mmol) i 150 ml etanol. Utbytet blev 8,85 g (63 %) produkt med kokpunkten 104-106°C vid ett tryck av 0,003 mm Hg, n^: 1,4914.
Beräknat för C17H2gN02: C 73,07 %, H 10,46 %, N 5,01 %.
Funnet: C 72,8 I, H 10,6 %, N 4,95 %.
Exempel 6: l-n-butoxl-2-(21-piperidinoetoxi)-bensen Föreningen framställdes säsom beskrivits 1 exempel 1, med använd-ning av natrium (2,3 g, 100 mmol), o-butoxifenol (8,30 g, 50 mmol) och piperidinoetylklorid-hydroklorid (9,2 g, 50 mmol) i 150 ml 15 63930 etanol. Utbytet blev 4,4 g (32 %) produkt med kokpunkten 121°C vid ett tryck av 0,02 ram Hg, n^5: 1,5135.
Beräknat för C17H27N02: C 73,60 %, H 9,81 %, N 5,05 %.
Funnet: C 72,8 %, H 9,71%, N 5,13%.
Exerapel 7: l-n-butoxl-2-(21-dlisopropylaralnoetoxl)-bensen Föreningen framställdes enligt metod b) med användning av l-n-butoxi-2-(2'-brometoxi)-bensen som utgängsmaterial. Utangs-raaterialet framställdes genom att en lösning av natriumhydroxid (4 g, 10 mmol) och tetrabutylammoniumvätesulfat (17 g, 50 mmol) i vatten (50 ml) under omrörning sattes till en lösning av o-butoxi-fenol (8,3 g, 50 mmol) i 1,2-dibrometan (50 ml). Reaktionsbland-ningens pH hölls vid 12 under hela reaktionen genom droppvis till-sat s av 15N natriumhydroxidlösning; 8 ml hade tillsatts, när reaktionen var fullständig efter 2,5 timmar. Den organiska fasen frän-skildes, tvätttades med vatten och torkades över magnesiumsulfat. Destination gav 9,55 g produkt med kokpunkten 96°C vid 0,03 mm Hg.
MS:M + m/e 272/274 bastopp m/e 107/109 (CH2-CH2).
'-Br*'” Sälunda erhällen l-n-butoxi-2-(2’-brometoxi)-bensen (2,73 g, 10 mmol) värmdes under äterflöde i 160 timmar med diisopropylamin (4,0 g, 40 mmol) och toluen (25 ml). Reaktionsblandningen skakades med vatten tills det utfällda saltet hade löst sig. Toluenfasen extra-herades sedan med ett överskott av utspädd saltsyra. Extrakten tvättades tvä ganger med eter och gjordes sedan alkaliska med natriumhydroxidlösning. Den utfällda basen togs upp i eter och vattenfasen tvättades en gäng tili med eter. Eterextrakten tvättades en gäng med vatten och torkades sedan över kaliumkarbonat. Lösningsmedlet indunstades och äterstoden destillerades tili att ge 1,57 g (53,5 %) produkt med kokpunkten 104-105°C vid 0,02 mm Hg, n£5: 1,4936.
Biologiska test A. Marsvin (Dunkin-Hartley, handjur, 4-6 veckor gamla 350^50 g) avhärades. En gasbinda veks tvä ganger (23 mm diameter) och doppades i testlösningen och överfördes sedan till en plastkäpa (ytter-diameter 26 mm, innerdiameter 24 mm, innerhöjd 4 mm). Käpan med den med testlösning mättade gasbindan fästes pä djurets rygg i form av ett vätomslag fastsatt med plaster (25 mm bredd) runt kroppen. Kontakttiden var 30 minuter. Efter avslutad kontakttid 63930 16 tvättades kontaktstället och markerades med fetkrita. Med hjälp av ett vasst instrument (exempelvis en kanyl eller en pincett) repades kontaktstället 6 ganger och registreringen utfördes son vid en intrakutan hjultest (Biilbring-Wajda: J. Pharmacol., 1945 85, s. 78) pä marsvinets rygg, dvs. genom registrering av närvaro eller fränvaro av en karaktäristisk rynkning av djurets rygghud. Varje repning som ej gav nägon hudrynkning räknades. Testet upp-repades med regelbundna intervall pä 5 minuter, under en tid av 30 minuter räknad frän slutet av appliceringsperioden. Testet ger ett mätt pä tillslagstid, djup och varaktighet av effekten. Procentantalet blockader under den 25 minuter länga testperioden används som ett effektivitetsmätt. Testlösningen bestod av test-substans (bas) upplöst i 10 % (w/v, mg/ml) i en blandning av isopropanol (65 %, v/v), glycerol (25 %, v/v) och vatten (10 %, v/v). Resultaten frän dessa tester framgär av följande tabell: Förening enligt Kod nr Lokalanestetisk effektivitet exempelnummer _ %_ 1 RAP 411 99,3 + 0,7 2 RAP 406 98,6 + 0,8 3 RAP 407 97,2 + 2,8 4 RAP 409 97,2 + 2,8 5 RAP 413 75,7 + 9,4 6 RAP 431 79,2 + 12,6 (kontakttid 15 min) RAP 419 0 Föreningen RAP 419 är o-metoxi-(dietylaminoetoxi)-bensen, och är tidigare känd (jfr första sidan av beskrivningen).
Föreningen enligt exempel 1 (RAP 411) testades ocksä i olika koncentrationer ochi form av hydrokloridsalt i vattenlösning. Därvid visade det sig att 5 % RAP 411-bas i alkoholblandningen, eller 10 % RAP 411-hydroklorid i vattenlösning, gav fullständig anestesi under ätminstone 30 minuter.
Ovanstäende testresultat innebär att föreningarna enligt uppfin-ningen är mycket starka ytanestetika, och har förmäga att ge fullständig anestesi vid applicering pä oskadad hud. Detta illustreras ytterligare genom resultat erhällna med lidokainbas (dietylamino-acet-2,6-xylidid) under identiska experimentella betingelser,
En lösning bestäende av 20 % lidokainbas i sarama alkoholblandning 17 63930 som använts vid ovannämnda test gav en lokalanestetisk effekt pa 38,3 + 4,0 %. Följaktligen gav lidokain en mycket svagare effekt än de nya föreningarna, trots att den användes i den dubbla kon-centratlonen. Dessutom kan det noteras att föreningarna kan vara verksamma även da de appliceras till intakt hud i form av en vattenlösning av salter.
B. Föreningarna enligt uppfinningen testades ocksä med avseende pä tillslagstid och varaktighet av lokalanestetisk effekt vid parenteral administrering (infiltrationsanestesi). Testet utfördes säsom beskrivits av L.F. Shäckell (Anesth. Analg. L4 (1935) 20-22: "Test of local anesthetics by sciatic nerve blocks in the intact guinea-pig"). Fyra djur användes vid varje test. Resultaten äter-ges i följande tabell.
Tabell Höftnervblockad hos marsvin. Injicerad volym 0,2 ml. Testsubstan-serna användes i form av baser. pH justerades med klorvätesyra.
Förening nr Kone. pH Motorisk paralys Flexionsreflexbl.
och kod % Tillslags- Varaktig- Tillslags- Varaktig- tid het tid het (min) (min) (min) (min) 1 (RAP 411) 0,5 6,0 1 231+10 1 177+8
Referens 0,5 6,0 1 131+13 1-2 84+17 3 (RAP 407) 0,5 6,6 1-2 200+28 1-2 180+32 5 (RAP 413) 0,5 7,0 1 214+26 1 115+8
Referens 0,5 6,8 1-2 112+8 1-3 83+20 6 (RAP 431) 0,5 7,3 1 167 + 4 1 138+10 -(RAP 419: tidigare känd) 0,5 7,4 0 0
Lidokain 2,0 6,9 1 78+5 1-2 57+7
Den vid testen använda referenssubstansen är 2-(N-etyl-n-propyl-amino)-2',6*-n-butyroxylidid (etidokain). Denna förening är ett modernt längverkande lokalanestetika (Lund et ai: Anesthesia and Analgesia: voi. 52^, No. 3, s. 482-494 (1973)). Det framgär av oyan-stäende tabell att föreningar enligt uppfinningen kan ge en mer längverkande lokalanestetisk effekt än etidokain och ocksä en mycket mer längverkande effekt än lidokain.
18 63930 C. Den akuta toxiciteten för basformerna av ett antal av de nya föreningarna testades hos möss. Det framgär av nedanstSende tabell att föreningarna enligt uppfinningen är n&got mera toxiska än det välkända kortverkande lokalanestetikat lidokain, men avgjort mindre toxiska än etidokain. Värdena för lidokain och etidokain är tagna frän Adams et ai (J. Pharm. Sei. voi. 61, s. 1829-1831, 1973).
Tabell
Akut toxicitet Förening nr och kod LD 50 (bas) mg/kg i.v. s.c.
1 (RAP 411) 15 250 3 (RAP 407) 14 300 4 (RAP 409) 18 5 (RAP 413) 14 6 (RAP 431) 9
Etidokain 7 99
Lidokain 26 211
Claims (6)
19 63930
1. Menetelmä paikallispuudutusaineena käytettävien tertiääris-ten aminoalkyylifeny^lieetterijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava /T\ V >- °-(CH2)n”N--^ (I) ^0-R1 3 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa on n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli tai sek-butyyli, R2 ja ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät etyyliä, n-propyyliä tai iso-propyyliä, tai R2 ja voivat muodostaa yhdessä typpiatomin kanssa pyrrolidiini- tai piperidiinirenkaan, ja n on 2 tai 3, tunnettu siitä, että a) kaavan (II)
0-R1 mukainen fenoli saatetaan reagoimaan kaavan ^R2 HO-(CH2)n-N^ (III) R3 mukaisen alkoholin reaktiivisen esterin kanssa kondensointiaineen läsnäollessa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, joissa kaavoissa R^, R2, R^ ja n merkitsevät samaa kuin yllä, tai b) kaavan V y-0-(CH2)n-Hal (IV) O-R1 mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan H - N (V) ^RJ 63930 20 mukaisen amiinin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, joissa kaavoissa R-^, R2> R^ ja n merkitsevät samaa kuin yllä, ja Hai on bromi tai kloori.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on n-propyyli, n-butyyli tai isobutyyli, R2 ja R^ ovat samoja ja merkitsevät etyyliä tai isopropyyliä, ja n on 2 tai 3·
3- Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan f/~'\ ^CH(CH ) // M—0-CHo-CHo-N ^ \ —/ ^ch(ch3)2 X 0-CH2-CH2-CH2-CH5 mukainen yhdiste.
1. Förfarande för framställning av tertiära aminoalkylfenyl-eterderivat användbara som lokalanestetika med formeln / ^ R2 ( /“°-(CH2)n'N\ (I) ' O-J^ 5 och farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter därav, i vilken formel R^ är n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller sek-butyl, R2 och R^ är lika eller olika och betecknar etyl, n-propyl eller isopropyl, eller R2 och R^ kan tillsammans med kväveatomen bilda en pyrrolidin- eller piperidinring, och n är 2 eller 3, kännetecknat av att a) en fenol med formeln (II) 0-Κλ omsättes med en reaktiv ester av en alkohol med formeln
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7416143A SE399419B (sv) | 1974-12-20 | 1974-12-20 | Analogiforfarande for framstellning av nya lokalanestetiska foreningar |
| SE7416143 | 1974-12-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI753481A FI753481A (fi) | 1976-06-21 |
| FI63930B true FI63930B (fi) | 1983-05-31 |
| FI63930C FI63930C (fi) | 1983-09-12 |
Family
ID=20323087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI753481A FI63930C (fi) | 1974-12-20 | 1975-12-10 | Foerfarande foer framstaellning av nya tertiaera aminoalkylfenyleterderivat anvaendbara som lokalanestetika |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4073917A (fi) |
| JP (1) | JPS5186430A (fi) |
| AT (1) | AT339282B (fi) |
| AU (1) | AU501802B2 (fi) |
| BE (1) | BE836844A (fi) |
| CA (1) | CA1052379A (fi) |
| CH (1) | CH619444A5 (fi) |
| CS (1) | CS191290B2 (fi) |
| DD (1) | DD123310A5 (fi) |
| DE (1) | DE2554978A1 (fi) |
| DK (1) | DK136859B (fi) |
| FI (1) | FI63930C (fi) |
| FR (1) | FR2358141A1 (fi) |
| GB (1) | GB1516539A (fi) |
| HU (1) | HU174252B (fi) |
| IE (1) | IE42763B1 (fi) |
| LU (1) | LU74070A1 (fi) |
| NL (1) | NL7514793A (fi) |
| NO (1) | NO141554C (fi) |
| NZ (1) | NZ179553A (fi) |
| SE (1) | SE399419B (fi) |
| SU (1) | SU604481A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA757571B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK368687A (da) * | 1986-11-21 | 1988-05-22 | Cheminova As | Aminoalkylerede hydroxyforbindelser og deres anvendelse som fungicider |
| GB8823405D0 (en) * | 1988-10-05 | 1988-11-09 | Erba Carlo Spa | Aryloxy-arythio-heteraryloxy-heteroarylthio-alkenylene derivatives of amines |
| US7799337B2 (en) | 1997-07-21 | 2010-09-21 | Levin Bruce H | Method for directed intranasal administration of a composition |
| JP2000302737A (ja) * | 1999-04-16 | 2000-10-31 | Shiseido Co Ltd | 二置換ベンゼン誘導体 |
| US8473062B2 (en) * | 2008-05-01 | 2013-06-25 | Autonomic Technologies, Inc. | Method and device for the treatment of headache |
| US8412336B2 (en) * | 2008-12-29 | 2013-04-02 | Autonomic Technologies, Inc. | Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system |
| US9320908B2 (en) * | 2009-01-15 | 2016-04-26 | Autonomic Technologies, Inc. | Approval per use implanted neurostimulator |
| US8494641B2 (en) | 2009-04-22 | 2013-07-23 | Autonomic Technologies, Inc. | Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism |
| US20100185249A1 (en) * | 2009-01-22 | 2010-07-22 | Wingeier Brett M | Method and Devices for Adrenal Stimulation |
| US8309064B2 (en) * | 2009-11-09 | 2012-11-13 | Conopco, Inc. | Skin care compositions comprising phenoxyalkyl amines |
| US8425885B2 (en) * | 2009-11-09 | 2013-04-23 | Conopco, Inc. | Substituted 3-(phenoxymethyl) benzyl amines and personal care compositions |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2967201A (en) * | 1958-06-02 | 1961-01-03 | Lilly Co Eli | Alkylaminoalkyl ethers of phenols |
| BE583205A (fi) * | 1958-10-02 | |||
| AT213872B (de) * | 1959-08-05 | 1961-03-10 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer basischer Phenoläther und ihrer Salze |
| US3904622A (en) * | 1968-02-16 | 1975-09-09 | Ile De France | Dialkylaminoalkyl ethers of 2-alkoxy-3,5-dihalobenzene |
| FR1601591A (en) * | 1968-12-24 | 1970-08-31 | Hypocholesterolaemic phenoxyalkylamines |
-
1974
- 1974-12-20 SE SE7416143A patent/SE399419B/xx unknown
-
1975
- 1975-12-02 ZA ZA757571A patent/ZA757571B/xx unknown
- 1975-12-06 DE DE19752554978 patent/DE2554978A1/de not_active Ceased
- 1975-12-10 FI FI753481A patent/FI63930C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-12-12 NO NO754230A patent/NO141554C/no unknown
- 1975-12-15 AT AT948175A patent/AT339282B/de active
- 1975-12-15 AU AU87538/75A patent/AU501802B2/en not_active Expired
- 1975-12-15 NZ NZ179553A patent/NZ179553A/xx unknown
- 1975-12-16 CH CH1628775A patent/CH619444A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-16 SU SU752198003A patent/SU604481A3/ru active
- 1975-12-18 DD DD190289A patent/DD123310A5/xx unknown
- 1975-12-18 US US05/641,984 patent/US4073917A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-12-18 CA CA242,046A patent/CA1052379A/en not_active Expired
- 1975-12-18 NL NL7514793A patent/NL7514793A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-12-18 CS CS758674A patent/CS191290B2/cs unknown
- 1975-12-19 FR FR7539191A patent/FR2358141A1/fr active Granted
- 1975-12-19 DK DK582675AA patent/DK136859B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-12-19 HU HU75AA837A patent/HU174252B/hu unknown
- 1975-12-19 IE IE2765/75A patent/IE42763B1/en unknown
- 1975-12-19 JP JP50150663A patent/JPS5186430A/ja active Pending
- 1975-12-19 BE BE162911A patent/BE836844A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-19 GB GB52232/75A patent/GB1516539A/en not_active Expired
- 1975-12-19 LU LU74070A patent/LU74070A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU174252B (hu) | 1979-12-28 |
| JPS5186430A (fi) | 1976-07-29 |
| DK582675A (fi) | 1976-06-21 |
| DK136859B (da) | 1977-12-05 |
| FR2358141B1 (fi) | 1979-01-19 |
| SE399419B (sv) | 1978-02-13 |
| NO141554B (no) | 1979-12-27 |
| GB1516539A (en) | 1978-07-05 |
| FI63930C (fi) | 1983-09-12 |
| US4073917A (en) | 1978-02-14 |
| ZA757571B (en) | 1976-11-24 |
| CS191290B2 (en) | 1979-06-29 |
| AU501802B2 (en) | 1979-06-28 |
| NO754230L (fi) | 1976-06-22 |
| DE2554978A1 (de) | 1976-07-08 |
| CA1052379A (en) | 1979-04-10 |
| LU74070A1 (fi) | 1976-11-11 |
| SU604481A3 (ru) | 1978-04-25 |
| SE7416143L (sv) | 1976-06-21 |
| CH619444A5 (fi) | 1980-09-30 |
| NO141554C (no) | 1980-04-08 |
| DK136859C (fi) | 1978-05-16 |
| NL7514793A (nl) | 1976-06-22 |
| ATA948175A (de) | 1977-02-15 |
| DD123310A5 (fi) | 1976-12-12 |
| BE836844A (fr) | 1976-06-21 |
| IE42763L (en) | 1976-06-20 |
| FI753481A (fi) | 1976-06-21 |
| IE42763B1 (en) | 1980-10-08 |
| FR2358141A1 (fr) | 1978-02-10 |
| AT339282B (de) | 1977-10-10 |
| AU8753875A (en) | 1977-06-23 |
| NZ179553A (en) | 1978-06-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63930B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya tertiaera aminoalkylfenyleterderivat anvaendbara som lokalanestetika | |
| US7498344B2 (en) | Arylpiperidinol and arylpiperidine derivatives and pharmaceuticals containing the same | |
| JPH021442A (ja) | ２―（２‐ヒドロキシ‐３‐フエノキシプロピルアミノ）エチルフエノキシアセトアミド化合物、その製法、この化合物を含む肥満症及び関連症治療剤並びに中間体 | |
| FI77224B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner. | |
| CS208660B2 (en) | Method of making the n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1,1-dimethyl-3-phenylpropylamin derivatives | |
| FI85266C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,4-disubstituerade piperazinderivat. | |
| PL91728B1 (fi) | ||
| DE2037852A1 (de) | Neue Piperazindenvate und Ver fahren zu ihrer Herstellung | |
| FI78905B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva n-/(1-etyl-2-pyrrolidinyl)metyl/bensamidderivat. | |
| AR036351A1 (es) | Isoxazolopiridinonas, el uso de las mismas para la fabricacion de un medicamento, composiciones y combinaciones farmaceuticas | |
| FI85268C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara benshydrylpiperazin-derivat. | |
| SE447109B (sv) | 2-hydroxi-5-(1-hydroxi-2-piperazinyletyl)-bensoesyraderivat och sett att framstella dessa | |
| FI78682B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara oximetrar. | |
| EP0346367A1 (de) | Aryl- und aryloxy-substituierte tert.-alkylenamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung | |
| FI60201B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av 1-aryloxi-4-amino-2-butanoler med antiarytmisk aktivitet | |
| US2891063A (en) | Piperazine derivatives and process of | |
| FI67364B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny farmakologiskt aktiv 1-fenyl-2-(fenoxi-isopropylamino)-1,3-propandiol | |
| EP0266549B1 (en) | Cinnamyl amines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4822778A (en) | Membrane stabilizing phenoxy-piperidine compounds and pharmaceutical compositions employing such compounds | |
| DE2624918A1 (de) | Arzneimittel mit antiarrhythmischer wirkung | |
| IE58999B1 (en) | Novel N-oxyde of NN-dimethyl ethylamine, a process for it's production and the pharmaceutical compositions containing it | |
| US4307105A (en) | Imidazolylethoxymethyl derivatives of thiazole | |
| JP4645051B2 (ja) | ジベンゾスベリルピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| Clinton et al. | Sulfur-Containing Amines. VII. 1 Local Anesthetics. II | |
| KR830000772B1 (ko) | 이소퀴놀린 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ASTRA LAEKEMEDEL AB |