DE1181232B - Verfahren zur Herstellung von herz- und kreislaufwirksamen basisch substituierten Diphenylalkanderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von herz- und kreislaufwirksamen basisch substituierten Diphenylalkanderivaten

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DE1181232B
DE1181232B DEF32509A DEF0032509A DE1181232B DE 1181232 B DE1181232 B DE 1181232B DE F32509 A DEF32509 A DE F32509A DE F0032509 A DEF0032509 A DE F0032509A DE 1181232 B DE1181232 B DE 1181232B
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amino
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Dr Ingeborg Hennig
Dr Ernst Lindner
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Hoechst AG
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Internat. Kl.: C 07 c
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Deutsche Kl.: 12 q - 5
F 32509 IVb/12 q
10. November 1960
12. November 1964
Es wurden bereits Verfahren zur Herstellung von Diphenylalkanderivaten vorgeschlagen, die einen basischen araliphatischen Substituenten enthalten und als herz- und kreislaufwirksame Verbindungen geeignet sind.
Es wurde nun gefunden, daß man basisch substituierte Diphenylalkanderivate der allgemeinen Formel I
R/S=7 R2
CH3
CH-CH2-C6H5 (I)
worin R ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, Ri und R2 Wasserstoffatome, niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome und η die Zahlen 1 oder 2 bedeuten, erhält, wenn man
a) Phenylaceton in Gegenwart von Aminen der allgemeinen Formel II
V
CH- (CH2)^-NH2 (II)
R2
worin R, R1, R2 und « die obenerwähnte Bedeutung besitzen, reduziert oder daß man Phenylaceton mit Aminen der allgemeinen Formel II umsetzt und die Kondensationsprodukte anschließend reduziert oder
b) ein Amin der Formel II mit l-Phenyl-2-halogenpropan bzw. -propen, gegebenenfalls in Gegenwart von Halogenwasserstoff abspaltenden Mitteln, umsetzt und eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung hydriert oder
Verfahren zur Herstellung von herz- und
kreislaufwirksamen basisch substituierten
Diphenylalkanderivaten
Anmelder:
Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft
vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M.
Als Erfinder benannt:
Dr. Ingeborg Hennig, Kelkheim (Taunus),
Dr. Ernst Lindner, Frankfurt/M.- Höchst
c) 2-Amino-l-phenyl-propan mit Halogenkohlenwasserstoffen der allgemeinen Formel III
CH — (CH2)„ — Hal (III)
Ri
worin R, Ri, R2 und η die obige Bedeutung besitzen und »Hai« für Chlor, Brom oder Jod steht, gegebenenfalls in Gegenwart Halogenwasserstoff bindender Mittel umsetzt oder
d) 2-Amino-l-phenyl-propan in Gegenwart
Aldehyden der allgemeinen Formel IV
CH — (CH2)m — CHO (IV)
worin R, Ri und R2 die obige Bedeutung besitzen und m für die Zahlen 0 oder 1 steht, reduziert oder 2-Amino-l-phenyl-propan mit Aldehyden der allgemeinen Formel IV umsetzt und die Kondensationsprodukte anschließend reduziert oder
409 727/4«
e) Carbonsäureamide der allgemeinen Formel V
R,
CH — (CH2)m — CO — NH — CH — CH2 — C6H5
R2
worin R, Ri und R2 die obenerwähnte Bedeutung besitzen und m für die Zahlen O oder 1 steht, reduziert oder
f) Verbindungen der allgemeinen Formel VI
CH3
C = CH — (CH2)m — NH — CH — CH2 — C8H5
(VI)
worin R, Ri und R2 die obige Bedeutung besitzen und m für die Zahlen O oder 1 steht, in an sich bekannter Weise hydriert
und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
Die neuen Verfahrenserzeugnisse besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften und sind den bereits bekannten Produkten ähnlicher Struktur im Hinblick auf ihre Herz- und Kreislaufwirksamkeit deutlich überlegen.
Mit besonderem Vorteil ist zur Herstellung der neuen Verfahrensprodukte die Reduktion von Phenylaceton in Gegenwart von Aminen der allgemeinen Formel II geeignet. Die als Ausgangsstoffe dienenden Amine werden aus den entsprechenden Nitrilen durch Hydrierung erhalten, insbesondere die Propionnitrile nach Kohler, Am. Chem. J., 33, S. 338 (1905), und die Acetonitrile nach Org. Synth., 28, S. 55 (1948).
Die Reduktion von Phenylaceton in Gegenwart der Amine kann z. B. durch katalytische Hydrierung vorgenommen werden. Als Katalysatoren sind die Metalle der VIII. Gruppe des Periodensystems, vorzugsweise Edelmetalle, geeignet. Zweckmäßig arbeitet man in Gegenwart der zu Hydrierungszwecken üblichen Lösungsmittel, z. B. wäßrigen Alkoholen, Alkoholen oder Wasser. Es können auch Nickelkatalysatoren, vorzugsweise Raney-Katalysatoren, verwendet werden. Die Reduktion kann auch mit Hilfe von Natriumborhydrid durchgeführt werden, wobei man zweckmäßig zunächst das Kondensationsprodukt aus Amin und Phenylaceton, gegebenenfalls bei leicht erhöhten Temperaturen sowie gegebenenfalls in Anwesenheit eines indifferenten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Benzol oder Toluol, herstellt und nach Verdünnen mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise niedrigmolekularen Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, durch portionsweise Zugabe von Natriumborhydrid reduziert. Man kann auch mit naszierendem Wasserstoff, z. B. mit Aluminiumamalgam und Alkohol, Natriumamalgam oder Lithium-aluminiumhydrid, reduzieren. Die Reduktion ist ferner auch elektrolytisch durchführbar.
Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung kann man die obengenannten Amine der allgemeinen Formel II mit l-Phenyl-2-halogen-propanen bzw. -propenen umsetzen. Als solche l-Phenyl-2-halogen-propane bzw. -propene kommen beispielsweise in Frage: 1 -Phenyl-2-chlor-propan, 1 -Phenyl-2-brom-propan oder l-Phenyl-2-jod-propan sowie die entsprechenden 1 -Phenyl-2-halogen-propene.
Diese Umsetzung wird zweckmäßig in geeigneten Lösungsmitteln, beispielsweise aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol, durch längeres Erhitzen durchgeführt. Vorteilhaft setzt man 1 Mol l-Phenyl-2-halogen-propan bzw. -propen mit 2 Mol des verwendeten Amins zur Bindung des frei werdenden Halogenwasserstoffes um. Die Halogenwasserstoffbindung kann auch durch die üblichen basischen Mittel erfolgen, wie Alkali- und Erdalkalicarbonate oder -hydroxyde sowie organische Basen, wie Pyridin oder Chinolin, die gegebenenfalls gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise duÄüi Abtrennung des halogenwasserstoffsauren Salzes der eingesetzten Base, beispielsweise durch Ausfallen mit Äther oder Ausschütteln mit Wasser. Das Verfahrensprodukt kann durch Destillation oder durch überführung in ein geeignetes Salz gereinigt werden. Werden Halogenpropene verwendet, wird die Doppelbindung anschließend nach an sich bekannten Methoden hydriert.
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der Verfahrenserzeugnisse besteht darin, daß man Halogenkohlenwasserstoffe der angegebenen allgemeinen Formel III mit l-Phenyl-2-amino-propan entsprechend der oben angegebenen Vorschrift zur Umsetzung bringt. Als solche Halogenkohlenwasserstoffe kommen die den Aminen der allgemeinen Formel II entsprechenden Verbindungen in Frage, die an Stelle der Aminogruppe ein Halogenatom enthalten. Beispielsweise seien 1 - Phenyl -1 - p(m,o) - chlorphenyl-3-chlorpropan und 1-Phenyl-l-p(m,o)-chlorphenyl-2-chloräthan erwähnt.
Eine weitere Ausfuhrungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung besteht darin, daß man Aldehyde der allgemeinen Formel IV mit 1-Phenyl-2-amino-propan reduziert. Als Aldehyde kommen
beispielsweise ß^-Diphenylpropionaldehyd und Diphenylacetaldehyd in Frage, wobei die Phenylreste die angegebenen Substituenten R, Ri und Ra enthalten können. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise durch Hydrierung. Man hydriert zweckmäßig katalytisch mit Hilfe von Metallen der VIII. Gruppe des Periodensystems, vorzugsweise Edelmetallen, wie Palladium oder Platin, in Gegenwart von hierfür üblichen Lösungsmitteln, z. B. wäßrigen Alkoholen, Alkoholen oder Wasser. Es können auch Raney-Katalysatoren verwendet werden. Weiterhin kann man auch mit naszierendem Wasserstoff, z. B. Aluminiumamalgam und Alkohol, Natriumamalgam, Lithiumaluminiumhydrid oder mit besonderem Vorteil mit Natriumborhydrid reduzieren. Die Reduktion ist ferner auch elektrolytisch durchführbar. In manchen Fällen kann es zweckmäßig sein, das aus dem Aldehyd und l-Phenyl-2-amino-propan erhaltene Kondensationsprodukt zunächst zu isolieren und erst in zweiter Reaktionsstufe zu reduzieren. Die in erster Stufe erfolgende Kondensation gelingt im allgemeinen bereits bei Zimmertemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur (Dampfbad). Man arbeitet zweckmäßig in Gegenwart eines indifferenten organischen Lösungsmittels, wie Benzol oder Toluol.
ίο Zur Reduktion verwendet man vorteilhaft eines der bereits erwähnten Lösungsmittel und verfährt wie oben angegeben. Beispielsweise kann man mit Natriumborhydrid reduzieren.
Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung kann man auch Carbonsäureamide der allgemeinen Formel V
CH3
CH — (CH2)m — CO — NH — CH — CH2 — C6H5
R1 X=K
R2
worin R, Ri und R2 die erwähnte Bedeutung besitzen und m für die Zahlen O oder 1 steht, nach an sich bekannten Methoden reduzieren, wobei mit besonderem Vorteil die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid geeignet ist. Die Herstellung der als Ausgangsstoffe eingesetzten Carbonsäureamide kann beispielsweise durch Umsetzung von Säurechloriden der allgemeinen Formel (V)
CH — (CH2)m — COCl
35
40
worin R, Ri und R2 die erwähnte Bedeutung besitzen und m für die Zahlen O oder 1 steht, mit 1-Phenyl-2-amino-propan vorgenommen werden. Die Reduktion der Carbonsäureamide mittels Lithiumaluminiumhydrid wird nach an sich bekannten Methoden, zweckmäßig in Gegenwart indifferenter Lösungsmittel, wie Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorgenommen. Zweckmäßig arbeitet man in der Weise, daß man das Carbonsäureamid zu der Lithium-aluminiumhydrid-Suspension in einem der erwähnten Lösungsmittel zugibt, das Reaktionsgemisch anschließend einige Zeit unter Rückfluß sieden läßt, dann vorsichtig mit Wasser zersetzt und in üblicher Weise durch Trennen der organischen von den anorganischen Bestandteilen aufarbeitet. Die Reduktion der Carbonsäureamide zu den entsprechenden Aminen ist ferner auch elektrolytisch durchführbar.
Schließlich können die Verfahrensprodukte auch in der Weise hergestellt werden, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel VI
CH3
C = CH — (CH2)m — NH — CH — CH2 — C6H5
(VI)
R2
worin R, Ri und R2 die erwähnte Bedeutung besitzen artiger ungesättigter Verbindungen kann beispiels- und m für die Zahlen O oder 1 steht, nach an sich 55 weise durch Dehydratisierung von Verbindungen der bekannten Methoden hydriert. Die Herstellung der- allgemeinen Formel VII
\ PH
CH3
CH2 — (CHa)n — NH — CH — CH2 — C6H5
(VII)
erfolgen. Die Dehydratisierung gelingt im allgemeinen bereits durch kurzes Erwärmen mit Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure. Sie kann auch mittels Phosphorpentoxyd, Phosphorhalogeniden oder Thionylchlorid durchgeführt werden. Die überführung der ungesättigten
Verbindungen der allgemeinen Formel VI in die Verfahrensprodukte erfolgt vorteilhaft durch katalytische Hydrierung. Als Katalysatoren verwendet man vorzugsweise Metalle der VIII. Gruppe des Periodensystems, wie Palladium, Platin oder Nickel. Es können auch Raney-Katalysatoren verwendet werden. Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze
Beispiel 2
14 g !,l-Bis-p-chlorphenyl-propylamin-^) werden mit 6,7 g Phenylaceton und 30 ecm Toluol versetzt. Nach dem Erhitzen auf dem Dampfbad scheidet sich die berechnete Menge Wasser ab. Man verdünnt das Gemisch mit 50 ecm Methanol und gibt 0,7 g Natriumborhydrid portionsweise zu. Nach Beendigung der Reaktion werden die Lösungsmittel unter verübergeführt werden. Als anorganische Säuren korn- io mindertem Druck eingeengt; der ölige Rückstand men beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoff- wird in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird säuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasser- mit einer Lösung von 5 g Glykolsäure in 100 ecm stoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Wasser kräftig durchgeschüttelt. Hierbei scheidet Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien bei- sich das 1 -Phenyl-2-[V,\'-bis-p-chlorphenyl-prospielsweise genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Pro- 15 pyl-(3')-amino]-propan-glycolat zunächst Ölig ab, pionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, erstarrt jedoch nach kurzer Zeit. Der Schmelzpunkt Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure, Oxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetraessigsäure.
Die Verfahrensprodukte weisen eine außerordentlieh günstige Herz- und Kreislaufwirkung auf. So führt z. B. die Verabreichung von 1 - Phenyl-2-[l'-p-chlorphenyl-l'-(4''-chlor-3''-methylphenyl)-propyl-(3')-amino]-propan im Versuch am isolierten
Kaninchenherzen nach Langendorffbei ein- 25 phenyl-propyl-(3')-amino]-propan erhalten. Das Mamaliger Injektion von nur 2,5 γ zu einer starken leinat, erhalten durch Zufügen der berechneten Coronargefäßerweiterung, die im Vergleich zu dem
normalen, unbehandelten Herzen einer Zunahme der
Cöronardurchströmung von etwa 50% entspricht.
Die Verfahrenserzeugnisse sind den bereits bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur erheblich überlegen. So ist beispielsweise von dem bereits bekannten 1 -Phenyl-2- [l',l'-diphenyl-propyl-(3')-amino]-propan die Applikation der doppelten Dosis
(5 y) erforderlich, wenn eine gleich starke coronar- 35 Der Schmelzpunkt des Maleinats liegt bei 163 bis gefäßerweiternde Wirkung erreicht werden soll. Die 164° C (aus Äthanol). Toxizität des neuen Verfahrensproduktes (dos. let. B e i s d ' e 1 5
min. i. v.) beträgt 10 mg/kg und ist im Hinblick auf P
die doppelte coronargefäßerweiternde Wirksamkeit Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorgegenüber der erwähnten bekannten Verbindung 40 schrift erhält man aus 13,3 g 1,1-Bis-p-chlorphenylgünstiger als der entsprechende Wert der erwähnten äthylamin-(2) und 6,7 g Phenylaceton 18,5 g 1-Phenylbekannten Verbindung, deren dos. let. min. i. v. bei
der Maus 15 mg/kg beträgt. Ein weiterer wesentlicher
Vorteil der neuen Verfahrensprodukte gegenüber den
bekannten Verbindungen besteht darin, daß ihre 45
coronargefäßerweiternde Wirkung vergleichsweise
wesentlich länger anhält. Beispielsweise wirkt das
neue Verfahrensprodukt l-Phenyl-2-[l'-p-chlor-phenyl-l'-(4"-chlor-3 -methylphenyl)-propyl-(3)-amino]-
propan etwa zwei- bis dreimal länger coronargefäß- 50 nylaceton 21 g 1 - Phenyl - 2 - [Γ - ρ - chlorphenylerweiternd als die erwähnte bekannte Verbindung. r-(3",4"-dichloiphenyl)-propyl-(3')-amino]-propan.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 183 bis 185°C (aus Äthanol).
Beispiel 7
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 14,7 g 1-p-Chlorphenyll-(3'-methyl-4'-chlorphenyl)-propylamin-(3) und 6,7 g Phenylaceton 19 g 1-Phenyl-2-[l'-p-chlorphenyl-
liegt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol— Äther bei 147°C. Die Ausbeute beträgt 15 g Glycolat.
Beispiel 3
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden aus 14 g 1-p-ChlorphenyI-l-p-methoxyphenyl-propyl-(3)-amin und 6,7 g Phenylaceton 18 g 1 -Phenyl-2-[Γ-p-chlorphenyl- l'-p-methoxy-
Menge Maleinsäure in Äthanol zu der öligen Base, schmilzt bei 172 bis 174°C.
Beispiel 4
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 11,6 g 1 -Phenyl-1-p-chlorphenyläthylamin-(2) und 6,7 g Phenylaceton 16 g 1-Phenyl-2-[1'-phenyl-l'-p-chlorphenyl-(2')-amino]-propan.
2-[l',r-bis-p-chIorphenyl-äthyl-(2')-amino]-propan. Das Maleinat schmilzt bei 162 bis 163 C (aus Äthanol).
Beispiel 6
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 15,7 g 1-p-Chlorphenyll-(3',4'-dichlorphenyl)-propylamin-(3) und 6,7 g Phe-
Bei spi el 1
55
4,9 g l-p-Chlorphenyl-l-phenyl-propylamin-(3) werden mit 2,7 g Phenylaceton 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Anschließend wird mit 50 ecm Methanol verdünnt und das Reaktionsgemisch portionsweise mit 0,5 g Natriumborhydrid versetzt. Nach lstündigem Stehenlassen bei etwa 500C wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 6 g l-Phenyl-2-[l'-p-chlorphenylr-phenyl-propyl-(3')-amino]-propan in Form eines öligen Rückstandes. Nach Versetzen mit 2 n-Salzsäure kristallisiert das Hydrochlorid der Verbindung aus, das nach dem Umkristallisieren aus 70%igem Äthanol bei 146 bis 147° C schmilzt.
py
propan. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 185 bis 1860C (aus Äthanol).
Das leicht wasserlösliche Gluconat dieser Base kann z. B. in folgender Weise erhalten werden:
2,7 g der Base werden mit 1,3 g Gluconsäurelacton in 30 ecm Wasser bei einer Badtemperatur von etwa 6O0C mehrere Stunden gerührt. Nach etwa 10 Stunden ist klare Lösung eingetreten. Man gibt 20 ecm
Wasser zu und erhält eine 5%ige wäßrige Lösung des Gluconates der obigen Base.
Beispiel 8
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 10,7 g 1-Phenyl-Hp-fluorphenyl)-äthylamin und 6,7 g Phenylaceton 14 g lO
ppp
amino]-propan, dessen Maleinat nach dem Umkristallisieren bei 157 bis 1590C schmilzt (aas Äthanol).
Beispiel 9
Entsprechend der im Beispiel I angegebenen Vorschrift erhält man aus 13,2 g 1-p-ChlorphenyI-Hp-fluorphenyI)-propylamin-(3) und 6,7 g Phenylaceton 17g l-Phenyl-2-[I'-(p-chlorphenyl)-I'-(p-flöorphenyl)-propyl-(3')-amino]-propan. Das Hydrochlorid der Base schmilzt bei 201 bis 2030C (aus Äthanol).
Beispiel 10 x
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 10,6 g 1-Phenyl-l-p-tolyläthylamin-(2) und 6,7 g Phenylaceton 16 g 1-Phenyi-2-[l'-phenyl-r-p-tolyl-äthyl-(2')-aniino]-propan. Das Maleinat der Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 168 bis 169° C.
Beispiel 11
24,6 g l-p-Chlorphenyl-l-phenyl-propylamin^) werden mit 10 g l-Phenyl-2-brom-propan ia 150 ecm Toluol einige Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Toluollösung mit Wasser durchgeschüttelt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand (9 g) wird mit 2 η-Salzsäure versetzt, wobei das Hydrochlorid des 1 -Phenyl-2-[l'-p-chIorphenyl- r-phenylpropyl-(3')-amino]-propans auskristallisiert; Schmelzpunkt 1460C (aus verdünntem Äthanol).
40 Beispiel 12
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 17,5 g l-p-Tolyl-l-(2-chlor-5-methylphenyl)-propylamin-(3) und 8,6 g Phenylaceton24g l-Phenyl-2-[l'-p-toIyl-l'-(2"-chlor-5/'-methyIphenyl)-propyl-(3')-amino]-propan, dessen Maleinat bei 167 bis 168° C (aus Essigester) schmilzt
Beispiel 13
20 g y-Phenyl-y-tolyl-propionsäure, hergestellt nach der in der deutschen Patentschrift 1 064 494 angegebenen Vorschrift, werden mit 40 ecm Thionylchlorid 45 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches uoter vermindertem Druck wird der Rückstand in 100 ecm Äther aufgenommen und bis zur alkalischen Reaktion mit l-Phenyl-2-ammo-propan, gelöst in der gleichen Menge Äther, versetzt, wobei etwa 20 g 1-Phenyl-2-amino-propan benötigt werden. Nach 2stündigem Nachrühren wird das entstandene Hydrochlorid abgesaugt, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der ölige, braungefärbte Rückstand wird in etwa 50 ecm Äther gelöst und unter Rühren zu einer Suspension von 5 g Lithiuinaluminiumhydrid in 200 ecm Äther getropft. Nach ^ 6stündigem Kochen unter Rückfluß wird das Gemisch über Nacht stehengelassen und anschließend mit Wasser zersetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und die ätherische Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 5 g l-PhenyI-2-Il'-p-toIyi-l'-phenyl-propyl-(30-amino]-propan in Form eines öligen Rückstandes. Nach Zufügen von 2n-Salzsäure wird ein zunächst öliges Hydrochlorid erhalten, welches nach Zusatz von Äther kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus 70%igem Äthanol schmilzt das Hydrochlorid bei 171 bis 173°C.
Die gleiche Verbindung kann auch entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift hergestellt werden, indem man 4,5 g 1-p-TolyI-I-phenyl-propylamin-(3) mit 2,7 g Phenylaceton umsetzt und anschließend mit Natriumboxbydrid reduziert. Eine Probe des Hydrochlorides der so erhaltenen Base ergab keine Schmelzpanktdepression mit dem auf erstbeschriebenem Weg hergestellten Verfahrenserzeugnis.
Beispiel 14
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 12,7 g l-(p-Isopropylphenyl)-" l-phenyl-3-amino-propan und 6,7 g Phenylaceton 18,4 g l-Phenyl-2-[r-(p-isopropyl-phenyl)-l'-phenyI-propyl-(30-anaino]-propan in Form eines Öls. Das Maleinat des Verfahrenserzeugnisses schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 163 bis 165°C.
Beispiel 15
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 10 g l-(p-Isopropyl-phenyl)-I -(3'-methyl-4'-chlorphenyI)-3-amino-propan und 4,5 g Phenylaceton 14 g l-Phenyl-2-[r-(p-isopropylphenyl)-I'-(3"-methyl-4"-chlorphenyl)-propyl-(30-amino]-propan in Form eines Öls. Das Maleinat schmilzt bei 177 bis 1790C (aus Äthanol).
Beispiel 16
20 g y-Phenyl-y-(p-tolyl)-propionsäure, hergestellt nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 064 494, werden entsprechend der in Bull. Soc. China. France [5], 20, S. 809 (1953) angegebenen Vorschrift mittels Lithiumaluminiuinhydrid zum l-PhenyI-l-(p-toIyl)-propanol-(3) reduziert, anschließend mit Phosphortribronrid 2 Stunden lang bei 60° C behandelt und hierdurch in das l-PhenyI-l-(p-tolyl)-3-brom-propan übergeführt. Nach Zusatz von Eiswasser zum Reaktionsgemisch wird das Bromid in Benzol aufgenommen und die Benzollösung nach Trocknen mittels Natriumsulfat mit 1 - Phenyl-2-amino-propan versetzt. Nach etwa 6- bis 8stündigem Sieden unter Rückfluß wird in üblicher Weise das entsprechende l-Phenyl-2-[r-(p-tolyl)-l'-phenylpropyl-ßO-aminol-propan als öl erhalten. Das Hydrochlorid der Base schmilzt bei 172° C (aus 70%igem Äthanol).
Beispiel 17
21 g p-Toryl-phenyl-acetafclehyd (hergestellt nach Compt. Rend. hebd. Seances Acad. Sei., 184, S. 1467) and 13,5 g l-Phmyl-2-amisö-propan werden in 40 ecm Toluol gelöst und auf dem Dampfbad 1Za Stunde lang erwärmt. Nach Zusatz von 80 ecm Methanol wird portionsweise mit Natriumborhydrid versetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der öfige Rückstand wird in Äther aufgenommen. Nach Zusatz der äquivalenten Menge Maleinsäure
409 727/444
wird das Maleinat des l-Phenyl-2-[r-phenyl-l-(p-tolyl)-äthyl-(2')-amino]-propans erhalten, das bei 168 0C schmilzt (aus Äthanol).
Beispiel 18
1 -Phenyl-2-[l '-phenyl-1 '-p-tolyl-propen-( 1 ')-yl-(3')-amino]-propan (hergestellt durch Wasserabspaltung aus l-Phenyl-2-[l'-phenyl-l'-p-tolyl-r-hydroxypropyl-(3')-amino]-propan mittels Toluolsulfonsäure in Toluol) wird in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren hydriert. Nach Filtration und Einengen des Filtrats wird das l-Phenyl-2-[r-phenyl-l'-p-tolylpropyl-(3')-amino]-propan als öl erhalten. Das Hydrochloric der Base schmilzt bei 170 bis 1710C.
Die benötigte Ausgangssubstanz 1 - Phenyl-2 - [1' - phenyl -1' - ρ - tolyl -Y- hydroxy - propyl - (3')-amino]-propan kann wie folgt hergestellt werden:
Phenyl-p-tolyl-keton (B e i 1 s t e i η , Handbuch der organischen Chemie, 4. Auflage, Hauptwerk Bd. 7, S. 440) wird entsprechend der in Liebigs Ann. Chem., 603, S. 189 (1957) beschriebenen Weise mit Acetonitril kondensiert. Das so erhaltene ß- Phenyl - /? - ρ - tolyl -β- hydroxy - propionnitril wird mittels Raney-Nickel in ammoniakalischem Methanol hydriert. Das hierdurch erhaltene 1-Phenyl-1-p-tolyll-hydroxy-propyl-(3)-amin wird nach der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift mit Phenylaceton kondensiert und anschließend mittels Natriumborhydrid zum l-Phenyl-2-[r-phenyl-r-p-tolyl-l'-hydroxy-propyl-(3')-amino]-propan reduziert.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von herz- und kreislaufwirksamen basisch substituierten Diphenylalkanderivaten der allgemeinen Formel I
    CH — (CBt)n — NH -ι
    45
    CH3
    -CH-CH2-C6H5 (I)
    worin R ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, Ri und R2 Wasserstoffatome, niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome und η die Zahlen 1 oder 2 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) Phenylaceton in Gegenwart von Aminen der allgemeinen Formel II
    CH-(CH2)„ —NH2 (II)
    worin R, Ri, R2 und η die obenerwähnte Bedeutung besitzen, reduziert oder daß man Phenylaceton mit Aminen der allgemeinen Formel II umsetzt und die Kondensationsprodukte anschließend reduziert oder
    b) ein Amin der allgemeinen Formel II mit I-Phenyl-2-halogen-propan bzw. -propen, gegebenenfalls in Gegenwart von Halogenwasserstoff abspaltenden Mitteln, umsetzt und eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung hydriert oder
    c) 2-Amino-l-phenyl-propan mit Halogenkohlenwasserstoffen der allgemeinen Formel III
    CH — (CH2)„ — Hai (III)
    worin R, Ri, R2 und η die obige Bedeutung besitzen und »Hai« für Chlor, Brom oder Jod steht, gegebenenfalls unter Anwesenheit Halogenwasserstoff abspaltender Mittel umsetzt oder
    d) 2-Amino-l-phenyl-propan in Gegenwart von Aldehyden der allgemeinen Formel IV
    CH-(CH2)^-CHO (IV)
    worin R, Ri und R2 die obige Bedeutung besitzen und m für die Zahlen 0 oder 1 steht, reduziert oder 2-Amino-l-phenyl-propan mit Aldehyden der allgemeinen Formel IV umsetzt und die Kondensationsprodukte anschließend reduziert oder
    e) Carbonsäureamide der allgemeinen Formel V
    CH3
    CH — (CH2)m — CO — NH — CH — CH2 — C6H5
    (V)
    R2
    worin R, Ri und R2 die obenerwähnte Bedeutung besitzen und m fur die Zahlen 0 oder 1 steht, reduziert oder
    13 14
    f) Verbindungen der allgemeinen Formel VI
    C = CH-(CH2)^-NH-CH-CH2-C6H5 (VI)
    worin R, Ri und R2 die obenerwähnte Be- io und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verdeutung besitzen und m für die Zahlen 0 bindungen mit organischen oder anorganischen
    oder 1 steht, in an sich bekannter Weise Säuren in die entsprechenden Salze überführt,
    hydriert
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6313132B1 (en) * 1997-03-27 2001-11-06 Pharmacia Ab Therapeutically active diarylpropylamines; their pharmaceutically acceptable salts; a method for their preparation and method for their use

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