CH446374A - Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkanderivaten und ihren Salzen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkanderivaten und ihren Salzen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkanderivaten und von ihren Salzen, die auf das Herz und den Kreislauf wirken.



   Es wurde gefunden, dass basisch substituierte Diphenylalkanderivate der Formel I
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 worin R ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,   Rt    und R2 Wasserstoffatome,   niedrigmole-    kulare Alkyl- oder   Alkoxyg, ruppen    oder Halogenatome und n die Zahlen 1 oder 2 bedeuten, und ihre Salze wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere Herz- und Kreislaufwirkung besitzen, und dass man diese Verbindungen erhält, wenn man 2-Amino-3-phenylpropan in Gegenwart von Aldehyden der Formel II
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 worin R, R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen und   n' für    die Zahl 0 oder 1 steht, reduziert oder 2-Amino3-phenylpropan mit Aldehyden der obigen Formel umsetzt und die Kondensationsprodukte anschliessend reduziert,

   und gegebenenfalls die erhaltenen basischen   Verbindungen    mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.



   Als Aldehyde kommen   beispielsweise      B"B-Diphenyl-    propionaldehyd und   Diphenyl-acetaldehyd    in Frage, wobei die Phenylreste, die angegebenen Substituenten R-R2 enthalten können. Diese Aldehyde können beispielsweise durch Erhitzen entsprechender substituierter   a,a'-Dihydr-      oxy-benzyle    nach Recueil Trav. chim. Pays-Bas 21, 36 erhalten werden oder nach US-Patentschrift 2446 522 aus   Chloracetaldehydacetalen    und Diphenylmethanen.



  Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise durch Hydrierung.



  Man hydriert zweckmässig katalytisch mit Hilfe von Metallen der 8. Gruppe des Periodensystems, vorzugsweise Edelmetallen wie Palladium oder Platin in Gegenwart von   hiefür    üblichen Lösungsmitteln, z. B. wässrigen Alkoholen, Alkoholen oder Wasser. Es können auch Raney-Katalysatoren verwendet werden. Weiterhin kann man auch mit   nascierendem    Wasserstoff, z. B.



  Aluminiumamalgam und Alkohol, Natriumamalgam, Lithiumaluminiumhydrid oder mit besonderem Vorteil mit Natriumborhydrid reduzieren. Die Reduktion ist ferner auch elektrolytisch durchführbar.



   In manchen Fällen kann es zweckmässig sein, das aus Aldehyd und l-Phenyl-2-amino-propan erhaltene Kondensationsprodukt zunächst zu isolieren und erst in zweiter   Reaktionslstufe    zu reduzieren. Die in erster Stufe erfolgende Kondensation gelingt im allgemeinen bereits bei   Zimmertamperatur    oder mässig erhöhter Temperatur (Dampfbad). Man arbeitet zweckmässig in Gegenwart eines indifferenten organischen Lösungsmittels wie Benzol oder Toluol. Zur Reduktion verwendet man vorteilhaft eines der bereits erwähnten Lösungsmittel und verfährt wie oben angegeben. Beispielsweise kann man mit Natriumborhydrid reduzieren.



   Die   Verfahrenserzeugnisse    können als basische Ver  bindungen    mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden.



  Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Be  tracht:      Halogenwasserstoffsäuren    wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und   Amidosulfonsäure.    Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Glu  consäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure,
Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure,
Oxyäthansulfonsäure und   Sithylendiamintetraessigsäure.   



   Man kann die Verfahrens erzeugnisse auch mit Hilfe von
Alkylhalogeniden in entsprechende quaternäre Salze  überführen, wenn der basische Rest ein tertiäres Stick stoffatom enthält.



   Die Verfahrensprodukte weisen eine ausserordent lich günstige Herz- und   Kreislaufwirkung    auf. So führt z. B. die Verabreichung von   l-Phenyl-2-[1'-p-chlor-       phenyl-l-(4"-chlor-3"-methylphenyl)-propyl-(3')]-amino-    propan im Versuch am isolierten Kaninchenherzen nach   Langendorrt    bei einmaliger Injektion von nur 2,5 y zu einer starken Coronargefässerweiterung, die im Ver gleich zu dem normalen unbehandelten Herzen einer
Zunahme der   Coronardurchströmung    von ca.   500/0    entspricht.



   Die Verfahrenserzeugnisse sind den bereits bekann ten Verbindungen ähnlicher Struktur erheblich über legen. So ist beispielsweise von dem bereits bekannten    1-Pnv      nyl-2-[ 1',      1'-diphenyl-propyl-(3')]-amino-propan    die
Applikation der doppelten Dosis   (5',')    erforderlich, wenn eine gleich starke coronargefässerweiternde Wirkung er reicht werden soll. Die Toxizität des neuen Verfahrens produktes (Dos. let. min. i. v.) beträgt 10 mg/kg und ist im Hinblick auf die doppelte   coronargefässerweitemde   
Wirksamkeit gegenüber der erwähnten bekannten Ver bindung, günstiger als der entsprechende Wert der er wähnten bekannten Verbindung, deren Dos. let. min. i. v. bei der Maus 15   mgSkg    beträgt.

   Ein weiterer wesentlicher
Vorteil der neuen Verfahrensprodukte gegenüber den bekannten Verbindungen besteht darin, dass ihre coro nargefässerweiternde Wirkung vergleichsweise wesentlich länger anhält. Beispielsweise wirkt das neue Verfahrens produkt   l-Phenyl-2-[1'-p-chlorphenyl-1'-(4"-chlor-3"-       methyl-phenyl)-propyl-(3)]-amino-propan    etwa   2- bis   
3mal länger coronargefässerweiternd als die erwähnte bekannte Verbindung.



   Die   Verfabrenserzeugnisse    können als solche oder in Form ihrer Salze, gegebenenfalls auch in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, parenteral oder oral appliziert werden. Im Falle der oralen Appli kation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise
Tabletten oder Dragees in Frage, zu denen die Verfah renserzeugnisse als Wirkstoffe mit den üblichen Träger stoffen, wie Milchzucker, Stärke, Tragant und Magne siumstearat verarbeitet werden.



   Als Einzeldosis werden 5 bis 10 mg verabreicht.



   Beispiel:
21 g p-Tolyl-phenyl-acetaldehyd (hergestellt nach
Comt. Rend. hebd.   Seances    Acad. Sci. 184, 1467) und 13,5 g 1-Phenyl-2-aminopropan werden in 40 ccm Toluol gelöst und auf dem Dampfbad   11    Stunde lang erwärmt.



  Nach Zusatz von 80   ccm    Methanol wird portionenweise mit Natriumborhydrid versetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der ölige Rückstand wird in Äther aufgenommen. Nach Zusatz der äquivalenten Menge Maleinsäure wird das Maleinat des   1-Phenyl-2-1'-phen-      yl- 1 -(p-tolyD-äthyl-(2')J-aminorop ans    erhalten, das bei   1680    C schmilzt (aus Äthanol).   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substi tuierten Diphenylalkanderivaten der Formel I EMI2.1 worin R ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R5 und R2 Wasserstoffatome, niedrigmole klare Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-3-phenyl-propan in Gegenwart von Aldehyden der Formel II EMI2.2 worin n' für die Zahl 0 bzw. 1 steht, reduziert oder 2-Amino-3-phenyl-propan mit Aldehyden der obigen Formel umsetzt und die Kondensationsprodukte anschliessend reduziert.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überführt.