CH447193A - Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkanderivaten und ihren Salzen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten   Diphenylalkanderivaten    und ihren Salzen Es wurde gefunden, da¯ basisch substituierte Diphenylalkanderivate der Formel I
EMI1.1     
   worin R ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare    Alkylgruppe, R1 und R2 Wasserstoffatome, niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, und ihre Salze wert  vomie    therapeutische Eigenschaften, insbesondere Herzund Kreislaufwirkung besitzen,   und dass man ! diese    Verbindungen   efhält, wenn    man ein Amin der   nachstehen-    den   Formell    II
EMI1.2     
 mit   l-Phenyl-2-halogen-propan      bzw.-propen,

      gege  benenfalls    in Gegenwart von   halogenwasserstoffbinden-      de.    Mitteln umsetzt und eine allenfalls vorhandene    DoppelbindungmittelsaktiviertemWasserstoffhydriert    und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen mit anorganischen oder organischen SÏuren in die entsprechenden Salze überführt.



   Als 1-Phenyl-2-halogen-propane bzw. -propene kommen beispielsweise in Frage:
1-Phenyl-2-chlor-propan, 1-Phenyl-2-brom-propan oder 1-Phenyl-2-jod-propan sowie die entsprechenden
1-Phenyl-2-halogen-propene.



   Die   l-Phenyl-2-halogen-propane    können durch
Halogenierung von   Methyl-benzylcarbinol    erhalten wer den   (vgl.    Beilstein, Bd. 5, 391 und 5, I. Birg. Werk   190).   



   Die Umsetzung wird zweckmässig in, geeigneten
Lösungsmitteln, beispielsweise aromatischen   Kohlen-       wasserstoffen'wie Benzol oder Tdluol,    durch längeres
Erhitzen durchgef hrt.   VorteHaft    setzt man 1 Mol l-Phenyl-2-halogen-propan   bzw.-propen    mit 2 Mol des verwendeten Amins zur Bindung des freiwerdenden Halogenwasserstoffs um. Die Halogenwasserstoffbindung kann auch durch die üblichen   basischen Mittel er-    folgen, wie Alkali- und Erdalkali-carbonate oder -hy  droxyde, sowie    organische Basen wie Pyridin oder Chinolin, die'gegebenenfalls gleichzeitig als Lösungsmittel dienen k¯nnen.

   Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise durch Abtrennung des   halogenwasser-      stoffsauren    Salzes der eingesetzten Base, beispielsweise durch AusfÏllen mit ¯ther oder Aussch tteln mit    Wasser.DasVerfahrensp'rodiuktkämedürch'DestiNatKHi      odssf    durch ¯berf hrung in ein geeignetes Salz ge reinigt werden. Werden   Propenhalogeni'de    verwendet, wird die Doppelbindung anschliessend nach an sich bekannten Methoden hydriert.



   Die   Verfahronserzeugnisse    können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht : HalogenwasserstoffsÏuren wie   Chlorwasser-      stoffsäure    und Bromwasserstoffsäure sowie   Schwefel-    sÏure, PhosphorsÏure und   Amidosulfo, nsäure.    Als or  ganische    Säuren seien beispielsweise genannt : Ameisensäure, EssigsÏure, PropionsÏure, MilchsÏure,   Glykol-    säure, GluconsÏure, MalcinsÏure, BernsteinsÏure, WeinsÏure,   Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetur    sÏure, OxyÏthansulfonsÏure und   Athylendiamintetra-    essigsäure.

   Man kann die Verfahrenserzeugnisse auch mit Hilfe von Alkylhalogeniden in entsprechende quaternÏre Salze überführen, wenn der basische Rest   ein ter-    tiÏres Stickstoffatom enthält.



   Die Verfahrensprodukte weisen eine au¯erordentlich günstige Herz-und   Kreislaufwirkung    auf. So führt z. B. die Verabreichung von   
1-Phenyl-2- [1'-p-chlorphenyl-1'-4"-chlor-3"- methylphenyl)-propyl-(3')]-amino-propan    im Versuch am isolierten   Kaninchenherzen    nach Langen  dorff    bei einmaliger Injektion von nur 2, 5 y zu einer starken   Coronargefässerweiterung,    die im Vergleich zu dem normalen unbehandelten Herzen einer Zunahme der Coronardurchströmung von etwa   50%    entspricht.



   Die   Verfahrenserzeugnisse    sind den bereits bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur erheblich überlegen. So ist beispielsweise von dem bereits bekannten
1-Phenyl-2-[1',1'-diphenyl-propyl-(3')]   amino-propan    die Applikation der doppelten   Dosis (5 y) erforderlich,    wenn eine gleich starke   coronargefässerweiternde      Wir-    kung erreicht werden soll.

   Die   Toxizität des neuen Ver-      fahrensprodukts (Dos. let. min.    i. v.) beträgt 10 mg/kg und ist im Hinblick auf die doppelte   coronargefäss-    erweiternde Wirksamkeit gegenüber der erwähnten be  kannten    Verbindung günstiger als der entsprechende Wert der erwähnten bekannten Verbindung, deren Dos. let. min. i.   v.    bei der Maus 15 mg/kg beträgt. Ein   wei-    terer wesentlicher Vorteil der neuen Verfahrensprodukte gegenüber den bekannten Verbindungen besteht darin,   dass ihre coronargefässerweiternde    Wirkung   vergleichs-    weise wesentlich länger anhält.

   Beispielsweise wirkt das neue Verfahrensprodukt    1-PhenylL2- [1'-p-chdorphenyl-1'- (4"-chlor-3"- methyl-phenyl)-propyl- (3)]-amino-propan    etwa 2 bis 3 mal länger coronargefässerweiternd als die erwähnte bekannte Verbindung.



   Die   Verfahrenserzeugnisse können    als solche oder in Form ihrer Salze, gegebenenfalls auch in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, parenteral oder oral appliziert werden. Im   Fa-lle    der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder   Dragées    in Frage, zu denen die   Verfahrenserzeug-    nisse als Wirkstoffe mit den üblichen Trägerstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Tragant und Magnesiumstearat verarbeitet werden. Als Einzeldosis werden 5 bis   10    mg verabreicht.



   Beispiel
24, 6 g   1-p-Chlorphenyl-l-phenyl-propylamin-(3)    werden mit 10 g   1-Phenyl-2-brom-propan    in 150   cm3    Toluol einige Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Toluollösung mit Wasser durchgeschüttelt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ¯lige Rückstand   (9    g) wird mit   2n    SalzsÏure versetzt, wobei das Hydrochlorid des    1-Phenyl-2- [1'-p-chlorphenyl-1'-phenylpropyl-  (3')]-amino-propans    auskristallisiert. Schmelzpunkt 146¯ (aus verdünntem Äthanol).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen basisch sub stituierten Diphenylalkanderivaten der Formel I EMI2.1 worin R ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, Ri und R Wasserstoffatome, niedrigmole- kulare Alkyl-oder Alkoxygruppen oder Halogenatome und n die Zahlen 1 oder 2 bedeuten, dadurch gekenn- zeichnet, dass man ein Amin der nachstehenden Formel II EMI2.2 mit l-Phenyl-2-halogen-propan bzw.-propen umsetzt und eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung mittels aktiviertem Wasserstoff hydriert.

   UNTERANSPR¯CHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart halogenwasserstoffbindenden Mitteln durchführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze berf hrt.