Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkanderivaten und ihren Salzen Es wurde gefunden, da¯ basisch substituierte Diphenylalkanderivate der Formel I
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worin R ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R1 und R2 Wasserstoffatome, niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, und ihre Salze wert vomie therapeutische Eigenschaften, insbesondere Herzund Kreislaufwirkung besitzen, und dass man ! diese Verbindungen efhält, wenn man ein Amin der nachstehen- den Formell II
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mit l-Phenyl-2-halogen-propan bzw.-propen,
gege benenfalls in Gegenwart von halogenwasserstoffbinden- de. Mitteln umsetzt und eine allenfalls vorhandene DoppelbindungmittelsaktiviertemWasserstoffhydriert und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen mit anorganischen oder organischen SÏuren in die entsprechenden Salze überführt.
Als 1-Phenyl-2-halogen-propane bzw. -propene kommen beispielsweise in Frage:
1-Phenyl-2-chlor-propan, 1-Phenyl-2-brom-propan oder 1-Phenyl-2-jod-propan sowie die entsprechenden
1-Phenyl-2-halogen-propene.
Die l-Phenyl-2-halogen-propane können durch
Halogenierung von Methyl-benzylcarbinol erhalten wer den (vgl. Beilstein, Bd. 5, 391 und 5, I. Birg. Werk 190).
Die Umsetzung wird zweckmässig in, geeigneten
Lösungsmitteln, beispielsweise aromatischen Kohlen- wasserstoffen'wie Benzol oder Tdluol, durch längeres
Erhitzen durchgef hrt. VorteHaft setzt man 1 Mol l-Phenyl-2-halogen-propan bzw.-propen mit 2 Mol des verwendeten Amins zur Bindung des freiwerdenden Halogenwasserstoffs um. Die Halogenwasserstoffbindung kann auch durch die üblichen basischen Mittel er- folgen, wie Alkali- und Erdalkali-carbonate oder -hy droxyde, sowie organische Basen wie Pyridin oder Chinolin, die'gegebenenfalls gleichzeitig als Lösungsmittel dienen k¯nnen.
Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise durch Abtrennung des halogenwasser- stoffsauren Salzes der eingesetzten Base, beispielsweise durch AusfÏllen mit ¯ther oder Aussch tteln mit Wasser.DasVerfahrensp'rodiuktkämedürch'DestiNatKHi odssf durch ¯berf hrung in ein geeignetes Salz ge reinigt werden. Werden Propenhalogeni'de verwendet, wird die Doppelbindung anschliessend nach an sich bekannten Methoden hydriert.
Die Verfahronserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht : HalogenwasserstoffsÏuren wie Chlorwasser- stoffsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefel- sÏure, PhosphorsÏure und Amidosulfo, nsäure. Als or ganische Säuren seien beispielsweise genannt : Ameisensäure, EssigsÏure, PropionsÏure, MilchsÏure, Glykol- säure, GluconsÏure, MalcinsÏure, BernsteinsÏure, WeinsÏure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetur sÏure, OxyÏthansulfonsÏure und Athylendiamintetra- essigsäure.
Man kann die Verfahrenserzeugnisse auch mit Hilfe von Alkylhalogeniden in entsprechende quaternÏre Salze überführen, wenn der basische Rest ein ter- tiÏres Stickstoffatom enthält.
Die Verfahrensprodukte weisen eine au¯erordentlich günstige Herz-und Kreislaufwirkung auf. So führt z. B. die Verabreichung von
1-Phenyl-2- [1'-p-chlorphenyl-1'-4"-chlor-3"- methylphenyl)-propyl-(3')]-amino-propan im Versuch am isolierten Kaninchenherzen nach Langen dorff bei einmaliger Injektion von nur 2, 5 y zu einer starken Coronargefässerweiterung, die im Vergleich zu dem normalen unbehandelten Herzen einer Zunahme der Coronardurchströmung von etwa 50% entspricht.
Die Verfahrenserzeugnisse sind den bereits bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur erheblich überlegen. So ist beispielsweise von dem bereits bekannten
1-Phenyl-2-[1',1'-diphenyl-propyl-(3')] amino-propan die Applikation der doppelten Dosis (5 y) erforderlich, wenn eine gleich starke coronargefässerweiternde Wir- kung erreicht werden soll.
Die Toxizität des neuen Ver- fahrensprodukts (Dos. let. min. i. v.) beträgt 10 mg/kg und ist im Hinblick auf die doppelte coronargefäss- erweiternde Wirksamkeit gegenüber der erwähnten be kannten Verbindung günstiger als der entsprechende Wert der erwähnten bekannten Verbindung, deren Dos. let. min. i. v. bei der Maus 15 mg/kg beträgt. Ein wei- terer wesentlicher Vorteil der neuen Verfahrensprodukte gegenüber den bekannten Verbindungen besteht darin, dass ihre coronargefässerweiternde Wirkung vergleichs- weise wesentlich länger anhält.
Beispielsweise wirkt das neue Verfahrensprodukt 1-PhenylL2- [1'-p-chdorphenyl-1'- (4"-chlor-3"- methyl-phenyl)-propyl- (3)]-amino-propan etwa 2 bis 3 mal länger coronargefässerweiternd als die erwähnte bekannte Verbindung.
Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form ihrer Salze, gegebenenfalls auch in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, parenteral oder oral appliziert werden. Im Fa-lle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder Dragées in Frage, zu denen die Verfahrenserzeug- nisse als Wirkstoffe mit den üblichen Trägerstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Tragant und Magnesiumstearat verarbeitet werden. Als Einzeldosis werden 5 bis 10 mg verabreicht.
Beispiel
24, 6 g 1-p-Chlorphenyl-l-phenyl-propylamin-(3) werden mit 10 g 1-Phenyl-2-brom-propan in 150 cm3 Toluol einige Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Toluollösung mit Wasser durchgeschüttelt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ¯lige Rückstand (9 g) wird mit 2n SalzsÏure versetzt, wobei das Hydrochlorid des 1-Phenyl-2- [1'-p-chlorphenyl-1'-phenylpropyl- (3')]-amino-propans auskristallisiert. Schmelzpunkt 146¯ (aus verdünntem Äthanol).
Process for the preparation of new base-substituted diphenylalkane derivatives and their salts It has been found that base-substituted diphenylalkane derivatives of the formula I.
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where R is a halogen atom or a low molecular weight alkyl group, R1 and R2 are hydrogen atoms, low molecular weight alkyl or alkoxy groups or halogen atoms and n is the number 1 or 2, and their salts are valuable from the therapeutic properties, especially cardiovascular effects, and that you! these compounds are retained if an amine of Formula II below is used
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with l-phenyl-2-halogen-propane or -propen,
if necessary in the presence of hydrogen halide binding agents. Reacts agents and hydrogenated any double bond that may be present by means of activated hydrogen and optionally converts the basic compounds obtained into the corresponding salts with inorganic or organic acids.
Examples of 1-phenyl-2-halo-propanes or -propenes are:
1-phenyl-2-chloro-propane, 1-phenyl-2-bromo-propane or 1-phenyl-2-iodo-propane and the corresponding
1-phenyl-2-halo-propene.
The l-phenyl-2-halogen-propane can through
Halogenation of methyl-benzylcarbinol obtained who (cf. Beilstein, Vol. 5, 391 and 5, I. Birg. Werk 190).
The implementation is expedient in, suitable
Solvents, for example aromatic hydrocarbons such as benzene or Tdluol, by longer
Heating carried out. Advantageously, 1 mole of 1-phenyl-2-halo-propane or -propene is reacted with 2 moles of the amine used to bind the hydrogen halide released. The hydrogen halide can also be bonded by the usual basic agents, such as alkali and alkaline earth carbonates or hydroxides, and organic bases such as pyridine or quinoline, which can optionally also serve as solvents.
Working up is carried out in the customary manner by separating off the hydrohalic acid salt of the base used, for example by precipitation with ether or shaking with water. The process product can be purified by converting it into a suitable salt. If propene halides are used, the double bond is then hydrogenated by methods known per se.
The process products can be converted into the corresponding salts as basic compounds with the aid of inorganic or organic acids. Examples of inorganic acids are: hydrohalic acids, such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, and also sulfuric acid, phosphoric acid and sulfamic acid. Examples of organic acids are: formic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, malcic acid, succinic acid, tartaric acid, benzoic acid, salicylic acid, citric acid, acetic acid, oxyetthanesulphonic acid and ethylenediamine acid.
The products of the process can also be converted into corresponding quaternary salts with the aid of alkyl halides if the basic radical contains a tertiary nitrogen atom.
The products of the process have an extremely favorable cardiovascular effect. So z. B. the administration of
1-Phenyl-2- [1'-p-chlorophenyl-1'-4 "-chlor-3" -methylphenyl) propyl- (3 ')] -amino-propane in an experiment on the isolated rabbit heart according to Langendorf with a single injection of only 2.5 y to a strong coronary vasodilatation, which corresponds to an increase in the coronary flow of about 50% compared to the normal untreated heart.
The products of the process are considerably superior to the already known compounds of similar structure. For example, from the already known
1-Phenyl-2- [1 ', 1'-diphenyl-propyl- (3')] amino-propane the application of double the dose (5 y) is necessary if an equally strong coronary vasodilator effect is to be achieved.
The toxicity of the new process product (dos. Let. Min. Iv) is 10 mg / kg and, in view of the double coronary vasodilating activity compared to the known compound mentioned, is more favorable than the corresponding value of the known compound mentioned, whose dos . let. min. i. v. in the mouse is 15 mg / kg. Another essential advantage of the new process products compared to the known compounds is that their coronary-vasodilating effect lasts comparatively much longer.
For example, the new process product 1-phenylL2- [1'-p-chlorophenyl-1'- (4 "-chlor-3" - methyl-phenyl) -propyl- (3)] -amino-propane works about 2 to 3 times longer coronary vasodilators than the mentioned known compound.
The products of the process can be administered parenterally or orally as such or in the form of their salts, if appropriate also as a mixture with conventional pharmaceutical carriers. In the case of oral administration, tablets or dragees, into which the process products are processed as active ingredients with the customary carrier substances such as lactose, starch, tragacanth and magnesium stearate, are preferably used as dosage forms. 5 to 10 mg are administered as a single dose.
example
24.6 g of 1-p-chlorophenyl-1-phenyl-propylamine- (3) are refluxed for a few hours with 10 g of 1-phenyl-2-bromopropane in 150 cm3 of toluene. After cooling, the toluene solution is shaken through with water, dried and concentrated under reduced pressure. 2N hydrochloric acid is added to the oily residue (9 g), the hydrochloride of 1-phenyl-2- [1'-p-chlorophenyl-1'-phenylpropyl- (3 ')] aminopropane crystallizing out. Melting point 146¯ (from dilute ethanol).