Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkanderivaten und ihren Salzen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkanderivaten und von ihren Salzen, die auf das Herz und den Kreislauf wirken.
Es wurde gefunden, dass basisch substituierte Di phenylalkanderivate der Formel I
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worin R ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, Rt und R2 Wasserstoffatome, niedrigmolekulare Alkyl-oder Alkoxygruppen oder Halogenatome und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, und ihre Salze wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere Herz-und Kreislaufwirkung besitzen, und dass man diese Verbindungen erhält,
wenn man Phe nylaceton in Gegenwart von Aminen der Formel II
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reduziert oder wenn man Phenylaceton mit Aminen der vorstehenden Formel II umsetzt und die Konden- sationsprodukte anschliessend reduziert und gegebe- nenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
Als Amine können beispielsweise eingesetzt werden : 1-Phenyl-1-p (m, o)-chlorphenyl-propylamin- (3), 1-Phenyl-1-p (m, o)-chlorphenyl-äthylamin-(2), 1, 1-Di-p (m, o)-chlorphenyl-propylamin- (3), 1, 1-Di-p (m, o)-chlorphenyl-äthylamin- (2), 1-p (m, o)-Chlorphenyl-l-p (m, o)-methoxyphenyl- propylamin- (3), 1-p (m, o)-Chlorphenyl-1-p (m, o)-methoxyphenyl- äthylamin-(2), 1-p (m, o)-Chlorphenyl-1-(3', 4'-dichlorphenyl)- propylamin- (3), l-p (m, o)-Chlorphenyl-l- (3', 4'-dichlorphenyl)- äthylamin-(2),
1-p (m, o)-Chlorphenyl-1- (3'-methyl-4'-chlorphenyl)- propylamin- (3), 1-p (m, o)-Chlorphenyl-1- (3'-methyl-4'-chlorphenyl)- äthylamin-(2), 1-p (m, o)-Chlorphenyl-l- (3'-methyl-2'-chlorphenyl propylamin- (3), 1-p (m, o)-Chlorphenyl-l- (3'-methyl-2'-chlorphenyl äthylamin-(2), 1-p (m, o)-Tolyl-l- (3'-methyl-2'-chlorphenyl) propylamin- (3), 1-p (m, o)-Tolyl-l- (3'-methyl-2'-chlorphenyl)- äthylamin-(2), 1-p (m, o)-Isopropyl-phenyl-l- (4'-chlor-3'-methyl- phenyl)-propyl-amin (3), 1-p (m, o)
-Isopropyl-phenyl-l, (4'-chlor-3'-methyl phenyl)-äthylamin-(2), 1-p (m, o)-Tolyl-1-phenyl-propylamin- (3), 1-p (m, o)-Tolyl-l-phenyl-äthylamin-(2), 1-p (m, o)-Athylphenyl-l-phenyl-propylamin- (3), 1-p (m, o)-Athylphenyl-l-phenyl-äthylamin- (2), l-p (m, o)-Isopropyl-phenyl-1-phenyl-prpylamin-(3), 1-p (m, o)-Isopropyl-phenyl-l-phenyl-äthylamin-(2), 1-p (m, o)-Tolyl-1-(2'-chlor-5'-methyl-phenyl) propylamin- (3), 1-p (m, o)-Tolyl-l- (2'-chlor-5'-methyl-phenyl) äthylamin-(2), 1-p (m, o)-Methoxyphenyl-l-(2'-chlor-5'-methyl- phenyl)-propylamin- (3),
1-p (m, o)-Methoxyphenyl-l- (2'-chlor-5'-methyl phenyl)-äthylamin-(2), l-p (m, o)-Methoxyphenyl-l-phenyl-propylamin- (3) und 1-p (m, o)-Methoxyphenyl-l-phenyl-äthylamin-(2).
Diese Amine können nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Einwirkung von Aryl-magne- sium-halogeniden auf Zimtsäure-nitrile und anschliessonde katalytische Hydrierung der erhaltenen Diphe nyl-propionitrile hergestellt werden. Die Diphenyl äthylamine werden durch katalytische Hydrierung der Diphenyl-acetonitrile erhalten.
Die Reduktion von Phenylaceton in Gegenwart der Amine kann z. B. durch katalytische Hydrierung vorgenommen werden. Als Katalysatoren sind die Metalle der 8. Gruppe des Periodensystems, vorzugs- weise Edelmetalle geeignet. Zweckmässig arbeitet man in Gegenwart der zu Hydrierungszwecken üb- lichen Lösungsmittel, z. B. wässrigen Alkoholen, Al- koholen oder Wasser. Es können auch Nickelkatalysatoren, vorzugsweise Raney-Katalysatoren, verwendet werden.
Die Reduktion kann auch mit Hilfe von Natriumborhydrid durchgeführt werden, wobei man zwockmässig zunächst das Kondensationsprodukt aus Amin und Phenylaceton, gegebenenfalls bei leicht erhöhten Temperaturen sowie gegebenenfalls in Anwesenheit eines indifferenten organischen Lösungs- mittels, beispielsweise Benzol oder Toluol, herstellt und nach Verdünnen mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise niedrigmolekularen Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, durch portionsweise Zugabe von Natriumborhydrid reduziert.
Man kann auch mit nascierendem Wasserstoff, z. B. mit Aluminiumamalgam und Alkohol, Natriumamalgam oder Lithium-aluminiumhydrid reduzieren. Die Reduktion ist weiterhin auch elektrolytisch durchführbar.
Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze über- geführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht : Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosul fonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt :
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zi tronensäure, Acetursäure, Oxyäthansulfonsäure und Athylendiamintetraessigsäure. Man kann die Verfahrensorzeugnisse auch mit Hilfe von Alkylhalogeniden in entsprechendequaternäreSalzeüberführen, wenn der basische Rest ein tertiäres Stickstoffatom enthält.
DieVerfahrensprodukte weisen eine ausserordentlich günstige Herz-und Kreislaufwirkung auf. So führt z. B. die Verabreichung von 1-Phenyl-2- [1'-p- chlorphenyl-l'-4"-chlor-3"-methylphenyl)-propyl (3')] amino-propan im Versuch am isolierten Kaninchenherzen nach Langendorff bei einmaliger Injektion von nur 2, 5 y zu einer starken Coronargefässerweiterung, die im Vergleich zu dem normalen unbehandelten Herzen einer Zunahme der Coronardurchströmung von ca. 50 ouzo entspricht.
Die Verfahrenserzeugnisse sind den bereits bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur erheblich überlegen. So ist beispielsweise von dem bereits bekannten 1-Phenyl-2- [1', 1'-diphenyl-propyl- (3')]-ami- no-propan die Applikation der doppelten Dosis (5 y) erforderlich, wenn eine gleich starke coronargefäss- erweiternde Wirkung erreicht werden soll.
Die Toxizität des neuen Verfahrensproduktes (Dos. let. i. v.) beträgt 10 mg/kg und ist im Hinblick auf die doppelte coronargefässerweiternde Wirksamkeit gegen über der erwähnten bekannten Verbindung günstiger als der entsprechende Wert der erwähnten bekannten Verbindung, deren Dos. let. min. i. v. bei der Maus 15 mg/kg beträgt. Ein weiterer wesentlicher Vorteil der neuen Verfahrensprodukte gegenüber den bekannten Verbindungen besteht darin, dass ihre coronargefässerweiternade Wirkung vergleichnsweise wesentlich länger anhält.
Beispielsweise wirkt das neue Ver fahrensprodukt l-Phenyl-2- [l'-p-chlorphenyl-1'- (4" chlor-3"-methyl-phenyl)-propyl- (3)]-amino-propan etwa 2-bis, 3mal langer coronargefässerweiternd als die erwähnte bekannte Verbindung.
Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form ihrer Salze, gegebenenfalls auch in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, parenteral oder oral appliziert werden. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vor- zugsweise Tabletten oder Dragées in Frage, zu denen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den üb- lichen Trägerstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Tragant und Magnesiumstearat verarbeitet werden.
Als Einzeldosis werden 5 bis 10mg verabreicht.
Beispiel 1
4, 9 g 1-p-Chlorphenyl-1-phenyl-propylamin-(3) werden mit 2, 7 g Phenylaceton 30 Minuten auf dem m Dampfbad erwärmt. Anschliessend wird mit 50 ccm Methanol verdünnt und das Reaktionsgemisch por- tionsweise mit 0, 5 g Natriumborhydrid versetzt. Nach einstündigem Stehenlassen bei ca. 50 wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Man erhält 6 g 1-Phenyl-2- [l'-p-chlorphenyl-1'-phe- nyl-propyl-(3')]-amino-propan in Form eines öligen Rückstandes. Nach Versetzen mit 2n-Salzsäure kri- stallisiert das Hydrochlorid der Verbindung aus, das nach dem Umkristallisieren aus 70 /oigem Athanol bei 146-147 schmilzt.
Beispiel 2
14 g 1, 1-Di-p-chlorphenyl-propylamin-(3) werden mit 6, 7 g Phenylaceton und 30 ccm Toluol versetzt.
Nach dem Erhitzen auf dem Dampfbad scheidet sich die berechnete Menge Wasser ab. Man verdünnt das Gemisch mit 50 ccm Methanol und gibt 0, 7 g Na triumborhydrid portionsweise zu. Nach Beendigung der Reaktion werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingeengt ; der ölige Rückstand wird in Äther aufgenommen. Die Atherlösung wird mit einer Lösung von 5 g Glykolsäure in 100 ccm Wasser kräf tig durchgeschüttelt. Hierbei scheidet sich das 1-Phe- nyl-2- [r, r-di-p-chlorphenyl-propyl- (30]-amino-pro- pan-glykolat zunächst ölig ab, erstarrt jedoch nach kurzer Zeit. Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisieren aus Athanol/Ather bei 147 .
Beispiel 3
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden aus 14g 1-p-Chlorphenyl-1-p-methoxy- phenyl-propyl- (3)-amin und 6, 7 g Phenylaceton 18 g 1-Phenyl-2- [1'-p-chlorphenyl-1'-p-methoxy-phenyl- propyl- (3')]-amino-propan erhalten. Das Maleinat, erhalten durch Zufügen der berechneten Menge Maleinsäure in Athanol zu der öligen Base, schmilzt bei 172-174 .
Beispiel 4
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 11, 6 g 1-Phenyl-1-p-chlorphe nyl-äthylamin (2) und 6, 7 g Phenylaceton 16 g l-Phe- nyl-2-[1]-phenyl-1'-p-chlorphenyl-(2')]-amino-propan.
Der Schmelzpunkt des Maleinats liegt bei 163-164 (aus Athanol).
Beispiel S
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 13, 3 g 1, l-Di-pschlorphenyl- äthylamin-(2) und 6, 7 g Phenylaceton 18, 5 g 1-Phe- nyl-2- [1', 1'-di-p-chlorphenyl-äthyl (2')]-amino-propan.
Das Maleinat schmilzt bei 162-163 (aus Athanol).
Beispiel 6
Entsprechend der in Beispiel 1 angogebenen Vorschrift erhält man aus 15, 7 g 1-p-Chlorphenyl-l- (3', 4'-dichlorphenyl)-propylamin- (3) und 6, 7 g Phe nylaceton 21 g 1-Phenyl-2-[1'-p-chlorphenyl)-1'-3", 4" dichlorphenyl)-propyl- (3')]-amino-propan. Das Hy drochlorid schmilzt bei 183-185 (aus Athanol).
Beispiel 7
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 14, 7 g 1-p-Chlorphenyl-1-(3'methyl-4'-chlorphenyl-propylamin- (3) und 6, 7 g Phe nylaceton 19 g 1-Phenyl-2-[1'-p-chlorphenyl-1'(3" methyl-4"-chlorphenyl-propyl- (3')]-amino-propan. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 185186 (aus Athanol).
Das leicht wasserlösliche Gluconat dieser Base kann z. B. in folgender Weise erhalten werden :
2, 7 g der Base werden mit 1, 3 g Gluconsäurelac- ton in 30 ccm Wasser bei einer Badtemperatur von ca. 60 mehrere Stunden gerührt. Nach etwa 10 Stunden ist klare Lösung eingetreten. Man gibt 20 ccm Wasser zu und erhält eine 5%ige wässrige Lösung des Gluconats der obigen Base.
Beispiel 8
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 10, 7 g 1-Phenyl-l- (p-fluorphe- nyl)-äthylamin und 6, 7 g Phenylaceton 14 g 1-Phenyl- 2- [l'-phenyl-2'- (p-fluorphenyl)-äthyl- (2')]-amino-pro- pan, dessen Maleinat nach dem Umkristallisieren bei 157-159 schmilzt (aus Äthanol).
Beispiel 9
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 13, 2 g l-p-Chlorphenyl-l-(p- fluorphenyl)-propylamin- (3) und 6, 7 g Phenylaceton 17 g 1-Phenyl-2-[1'-p-chlorphenyl-1'-(p-flurophenyl) propyl- (3')]-amino-propan. Das Hydrochlorid der Base schmilzt bei 201-203 (aus Athanol).
Beispiel 10
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 10, 6 g 1-Phenyl-l-p-tolyl-äthyl- amin- (2) und 6, 7 g Phenylaceton 16 g 1-Phenyl-2-[1' phenyl-l'-p-tolyl-äthyl-(2')]-amino-propan. Das Maleinat der Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Athanol bei 168-169 .
Beispiel 11
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 17, 5 g 1-p-Tolyl-1-(2-chlor-5 methyl-phenyl)-propylamin- (3) und 8, 6 g Phenylace- ton 24 g 1-Phenyl-2- [1'-p-tolyl-1'- (2"-chlor-5"-me- thyl-phenyl)-propyl- (3')]-amino-propan, dessen Maleinat bei 167-168 C (aus Essigester) schmilzt.
Beispiel 12
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 12, 7 g 1-p-Isopropylphenyl-l- phenyl-3-amino-propan und 6, 7 g Phenylaceton 18, 4 g 1-phenyl-2-[1'-p-isopropyl-phenyl-1'-phenyl-propyl (3')]-amino-propan in Form eines Ols. Das Maleinat des Verfahrenserzeugnisses schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Sithanol bei 163 bis 165 C.
Beispiel 13
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 10g 1-p-Isopropyl-phenyl-1- (3'-methyl-4'-chlorphenyl)-3-amino-propan und 4, 5 g Phenylaceton 14 g 1-Phenyl-2- [1'-p-isopropyl-phenyl- 1'-(3"-methyl-4"-chlorphenyl)-propyl-(3')]-amino-pro- pan in Form eines Ols. Das Maleinat schmilzt bei 177 bis 179 C (aus Äthanol).
Process for the preparation of new basic substituted diphenylalkane derivatives and their salts
The invention relates to a process for the preparation of new base-substituted diphenylalkane derivatives and their salts, which act on the heart and circulation.
It has been found that basic substituted diphenylalkane derivatives of the formula I.
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where R is a halogen atom or a low molecular weight alkyl group, Rt and R2 are hydrogen atoms, low molecular weight alkyl or alkoxy groups or halogen atoms and n is the number 1 or 2, and their salts have valuable therapeutic properties, in particular cardiovascular effects, and that these compounds are obtained ,
if you Phe nylaceton in the presence of amines of the formula II
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or if phenylacetone is reacted with amines of the above formula II and the condensation products are then reduced and, if appropriate, the basic compounds obtained are converted into the corresponding salts with inorganic or organic acids.
The following amines can be used, for example: 1-phenyl-1-p (m, o) -chlorophenyl-propylamine- (3), 1-phenyl-1-p (m, o) -chlorophenyl-ethylamine- (2), 1 , 1-Di-p (m, o) -chlorphenyl-propylamine- (3), 1, 1-Di-p (m, o) -chlorphenyl-ethylamine- (2), 1-p (m, o) - Chlorophenyl-lp (m, o) -methoxyphenyl-propylamine- (3), 1-p (m, o) -chlorophenyl-1-p (m, o) -methoxyphenyl-ethylamine- (2), 1-p (m , o) -Chlorophenyl-1- (3 ', 4'-dichlorophenyl) - propylamine- (3), lp (m, o) -chlorophenyl-1- (3', 4'-dichlorophenyl) - ethylamine- (2) ,
1-p (m, o) -chlorophenyl-1- (3'-methyl-4'-chlorophenyl) -propylamine- (3), 1-p (m, o) -chlorophenyl-1- (3'-methyl- 4'-chlorophenyl) - ethylamine- (2), 1-p (m, o) -chlorophenyl-1- (3'-methyl-2'-chlorophenyl propylamine- (3), 1-p (m, o) - Chlorophenyl-l- (3'-methyl-2'-chlorophenylethylamine- (2), 1-p (m, o) -Tolyl-l- (3'-methyl-2'-chlorophenyl) propylamine- (3), 1-p (m, o) -Tolyl-l- (3'-methyl-2'-chlorophenyl) -ethylamine- (2), 1-p (m, o) -Isopropyl-phenyl-l- (4'- chloro-3'-methyl-phenyl) -propyl-amine (3), 1-p (m, o)
-Isopropyl-phenyl-1, (4'-chloro-3'-methyl phenyl) -ethylamine- (2), 1-p (m, o) -Tolyl-1-phenyl-propylamine- (3), 1-p (m, o) -Tolyl-l-phenyl-ethylamine- (2), 1-p (m, o) -Athylphenyl-l-phenyl-propylamine- (3), 1-p (m, o) -Athylphenyl- l-phenyl-ethylamine- (2), lp (m, o) -isopropyl-phenyl-1-phenyl-propylamine- (3), 1-p (m, o) -isopropyl-phenyl-l-phenyl-ethylamine- (2), 1-p (m, o) -Tolyl-1- (2'-chloro-5'-methyl-phenyl) propylamine- (3), 1-p (m, o) -Tolyl-l- ( 2'-chloro-5'-methyl-phenyl) ethylamine- (2), 1-p (m, o) -methoxyphenyl-1- (2'-chloro-5'-methyl-phenyl) -propylamine- (3) ,
1-p (m, o) -Methoxyphenyl-l- (2'-chloro-5'-methyl phenyl) -ethylamine- (2), lp (m, o) -Methoxyphenyl-l-phenyl-propylamine- (3) and 1-p (m, o) -methoxyphenyl-1-phenyl-ethylamine- (2).
These amines can be prepared by known processes, for example by the action of aryl magnesium halides on cinnamic acid nitriles and then catalytic hydrogenation of the diphenyl propionitriles obtained. The diphenyl ethylamines are obtained by catalytic hydrogenation of the diphenyl acetonitrile.
The reduction of phenylacetone in the presence of the amines can, for. B. be made by catalytic hydrogenation. The metals of group 8 of the periodic table, preferably noble metals, are suitable as catalysts. It is expedient to work in the presence of the solvents customary for hydrogenation purposes, eg. B. aqueous alcohols, alcohols or water. Nickel catalysts, preferably Raney catalysts, can also be used.
The reduction can also be carried out with the aid of sodium borohydride, in which case the condensation product of amine and phenylacetone is first prepared, if appropriate at slightly elevated temperatures and if appropriate in the presence of an inert organic solvent, for example benzene or toluene, and after dilution with a suitable Solvents, for example low molecular weight alcohols, if appropriate in the presence of water, reduced by adding sodium borohydride in portions.
One can also use nascent hydrogen, e.g. B. with aluminum amalgam and alcohol, sodium amalgam or lithium aluminum hydride. The reduction can also be carried out electrolytically.
The products of the process can be converted into the corresponding salts as basic compounds with the aid of inorganic or organic acids. Inorganic acids that can be used are, for example: hydrohalic acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, and also sulfuric acid, phosphoric acid and amidosulphonic acid. Examples of organic acids are:
Formic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, benzoic acid, salicylic acid, citric acid, aceturic acid, oxyethanesulfonic acid and ethylenediaminetetraacetic acid. The products of the process can also be converted into corresponding quaternary salts with the aid of alkyl halides if the basic radical contains a tertiary nitrogen atom.
The products of the process have an extraordinarily favorable cardiovascular effect. So z. B. the administration of 1-phenyl-2- [1'-p-chlorophenyl-l'-4 "-chlor-3" -methylphenyl) propyl (3 ')] amino-propane in an experiment on isolated rabbit hearts according to Langendorff a single injection of only 2.5 y to a strong coronary vasodilation, which corresponds to an increase in the coronary flow of about 50 ouzo compared to the normal untreated heart.
The products of the process are considerably superior to the already known compounds of similar structure. Thus, for example, of the already known 1-phenyl-2- [1 ', 1'-diphenyl-propyl- (3')] -amino-propane, the application of double the dose (5 y) is required, if the same amount coronary vessel expanding effect is to be achieved.
The toxicity of the new process product (Dos. Let. I.v.) Is 10 mg / kg and, in view of the double coronary vasodilator activity compared to the known compound mentioned, is more favorable than the corresponding value of the known compound mentioned, whose Dos. let. min. i. v. in the mouse is 15 mg / kg. Another important advantage of the new process products compared to the known compounds is that their coronary vessel-widening effect lasts comparatively much longer.
For example, the new process product l-phenyl-2- [l'-p-chlorophenyl-1'- (4 "chloro-3" -methyl-phenyl) -propyl- (3)] -amino-propane acts about 2-bis , Coronary vasodilators 3 times longer than the known compound mentioned.
The products of the process can be administered parenterally or orally as such or in the form of their salts, if appropriate also as a mixture with conventional pharmaceutical carriers. In the case of oral administration, the preferred forms of administration are tablets or dragees, into which the process products are processed as active ingredients with the usual carrier substances, such as lactose, starch, tragacanth and magnesium stearate.
5 to 10 mg are administered as a single dose.
example 1
4.9 g of 1-p-chlorophenyl-1-phenyl-propylamine- (3) are heated with 2.7 g of phenylacetone for 30 minutes on the steam bath. It is then diluted with 50 cc of methanol and 0.5 g of sodium borohydride is added to the reaction mixture in portions. After standing at about 50 for one hour, the solvent is distilled off under reduced pressure.
6 g of 1-phenyl-2- [l'-p-chlorophenyl-1'-phenyl-propyl- (3 ')] -amino-propane are obtained in the form of an oily residue. After addition of 2N hydrochloric acid, the hydrochloride of the compound crystallizes out and, after recrystallization from 70% ethanol, melts at 146-147.
Example 2
14 g of 1,1-di-p-chlorophenyl-propylamine- (3) are mixed with 6.7 g of phenylacetone and 30 cc of toluene.
After heating on the steam bath, the calculated amount of water separates. The mixture is diluted with 50 cc of methanol and 0.7 g of sodium borohydride is added in portions. After the reaction has ended, the solvents are concentrated under reduced pressure; the oily residue is taken up in ether. The ether solution is shaken vigorously with a solution of 5 g of glycolic acid in 100 cc of water. The 1-phenyl-2- [r, r-di-p-chlorophenyl-propyl- (30] -amino-propane glycolate) initially separates out in an oily form, but solidifies after a short time recrystallization from ethanol / ether at 147.
Example 3
In accordance with the procedure given in Example 1, 18 g of 1-phenyl-2- [1'-p. Are obtained from 14 g of 1-p-chlorophenyl-1-p-methoxyphenyl-propyl- (3) -amine and 6.7 g of phenylacetone -chlorophenyl-1'-p-methoxy-phenyl-propyl- (3 ')] -amino-propane. The maleate obtained by adding the calculated amount of maleic acid in ethanol to the oily base melts at 172-174.
Example 4
In accordance with the procedure given in Example 1, 16 g of l-phenyl-2- [1] -phenyl are obtained from 11.6 g of 1-phenyl-1-p-chlorophenylethylamine (2) and 6.7 g of phenylacetone -1'-p -chlorophenyl- (2 ')] amino propane.
The melting point of the maleate is 163-164 (from ethanol).
Example p
In accordance with the procedure given in Example 1, 18.5 g of 1-phenyl-2- [1 ', 1 are obtained from 13.3 g of 1,1-di-pschlorphenyl-ethylamine- (2) and 6.7 g of phenylacetone '-di-p-chlorophenyl-ethyl (2')] -amino-propane.
The maleate melts at 162-163 (from ethanol).
Example 6
According to the instructions given in Example 1, from 15.7 g of 1-p-chlorophenyl-1- (3 ', 4'-dichlorophenyl) propylamine (3) and 6.7 g of phenylacetone, 21 g of 1-phenyl 2- [1'-p-chlorophenyl) -1'-3 ", 4" dichlorophenyl) propyl- (3 ')] amino-propane. The hydrochloride melts at 183-185 (from ethanol).
Example 7
According to the procedure given in Example 1, 14.7 g of 1-p-chlorophenyl-1- (3'methyl-4'-chlorophenyl-propylamine- (3) and 6.7 g of phenylacetone 19 g of 1-phenyl- 2- [1'-p-chlorophenyl-1 '(3 "methyl-4" -chlorophenyl-propyl- (3')] -amino-propane. The corresponding hydrochloride melts at 185186 (from ethanol).
The readily water-soluble gluconate of this base can, for. B. can be obtained in the following way:
2.7 g of the base are stirred with 1.3 g of gluconic acid lactone in 30 cc of water at a bath temperature of about 60 for several hours. After about 10 hours a clear solution has appeared. 20 cc of water are added and a 5% strength aqueous solution of the gluconate of the above base is obtained.
Example 8
According to the instructions given in Example 1, from 10.7 g of 1-phenyl-1- (p-fluorophenyl) -ethylamine and 6.7 g of phenylacetone 14 g of 1-phenyl-2- [l'-phenyl-2 are obtained '- (p-fluorophenyl) -äthyl- (2')] - amino-propane, the maleate of which melts at 157-159 after recrystallization (from ethanol).
Example 9
According to the procedure given in Example 1, from 13.2 g of 1-chlorophenyl-1- (p-fluorophenyl) propylamine- (3) and 6.7 g of phenylacetone 17 g of 1-phenyl-2- [1'-p -chlorophenyl-1 '- (p-fluorophenyl) propyl- (3')] - aminopropane. The hydrochloride of the base melts at 201-203 (from ethanol).
Example 10
According to the instructions given in Example 1, from 10.6 g of 1-phenyl-lp-tolyl-ethylamine- (2) and 6.7 g of phenylacetone, 16 g of 1-phenyl-2- [1 'phenyl-1' -p-tolyl-ethyl- (2 ')] -amino-propane. The maleate of the compound melts at 168-169 after recrystallization from ethanol.
Example 11
According to the instructions given in Example 1, 17.5 g of 1-p-tolyl-1- (2-chloro-5-methylphenyl) propylamine- (3) and 8.6 g of phenylactone give 24 g of 1- Phenyl-2- [1'-p-tolyl-1'- (2 "-chlor-5" -methyl-phenyl) -propyl- (3 ')] -amino-propane, its maleate at 167-168 ° C (from ethyl acetate) melts.
Example 12
In accordance with the procedure given in Example 1, from 12.7 g of 1-p-isopropylphenyl-1-phenyl-3-aminopropane and 6.7 g of phenylacetone 18.4 g of 1-phenyl-2- [1'-p -isopropyl-phenyl-1'-phenyl-propyl (3 ')] amino-propane in the form of an oil. The maleate of the process product melts after recrystallization from sithanol at 163 to 165 C.
Example 13
According to the instructions given in Example 1, 10 g of 1-p-isopropyl-phenyl-1- (3'-methyl-4'-chlorophenyl) -3-aminopropane and 4.5 g of phenylacetone give 14 g of 1-phenyl- 2- [1'-p-isopropyl-phenyl-1 '- (3 "-methyl-4" -chlorophenyl) propyl- (3')] amino propane in the form of an oil. The maleate melts at 177 to 179 C (from ethanol).