Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkanderivaten und ihren Salzen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Diphenylalkanderivaten und von ihren Salzen, die auf das Herz und den Kreislauf wirken.
Es wurde gefunden, dass basisch substituierte Di phenylalkanderivate der Formel I
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worin R ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, Rt und R2 Wasserstoffatome, niedrigmolekulare Alkyl-oder Alkoxygruppen oder Halogenatome und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, und ihre Salze wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere Herz-und Kreislaufwirkung besitzen, und dass man diese Verbindungen erhält,
wenn man Phe nylaceton in Gegenwart von Aminen der Formel II
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reduziert oder wenn man Phenylaceton mit Aminen der vorstehenden Formel II umsetzt und die Konden- sationsprodukte anschliessend reduziert und gegebe- nenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
Als Amine können beispielsweise eingesetzt werden : 1-Phenyl-1-p (m, o)-chlorphenyl-propylamin- (3), 1-Phenyl-1-p (m, o)-chlorphenyl-äthylamin-(2), 1, 1-Di-p (m, o)-chlorphenyl-propylamin- (3), 1, 1-Di-p (m, o)-chlorphenyl-äthylamin- (2), 1-p (m, o)-Chlorphenyl-l-p (m, o)-methoxyphenyl- propylamin- (3), 1-p (m, o)-Chlorphenyl-1-p (m, o)-methoxyphenyl- äthylamin-(2), 1-p (m, o)-Chlorphenyl-1-(3', 4'-dichlorphenyl)- propylamin- (3), l-p (m, o)-Chlorphenyl-l- (3', 4'-dichlorphenyl)- äthylamin-(2),
1-p (m, o)-Chlorphenyl-1- (3'-methyl-4'-chlorphenyl)- propylamin- (3), 1-p (m, o)-Chlorphenyl-1- (3'-methyl-4'-chlorphenyl)- äthylamin-(2), 1-p (m, o)-Chlorphenyl-l- (3'-methyl-2'-chlorphenyl propylamin- (3), 1-p (m, o)-Chlorphenyl-l- (3'-methyl-2'-chlorphenyl äthylamin-(2), 1-p (m, o)-Tolyl-l- (3'-methyl-2'-chlorphenyl) propylamin- (3), 1-p (m, o)-Tolyl-l- (3'-methyl-2'-chlorphenyl)- äthylamin-(2), 1-p (m, o)-Isopropyl-phenyl-l- (4'-chlor-3'-methyl- phenyl)-propyl-amin (3), 1-p (m, o)
-Isopropyl-phenyl-l, (4'-chlor-3'-methyl phenyl)-äthylamin-(2), 1-p (m, o)-Tolyl-1-phenyl-propylamin- (3), 1-p (m, o)-Tolyl-l-phenyl-äthylamin-(2), 1-p (m, o)-Athylphenyl-l-phenyl-propylamin- (3), 1-p (m, o)-Athylphenyl-l-phenyl-äthylamin- (2), l-p (m, o)-Isopropyl-phenyl-1-phenyl-prpylamin-(3), 1-p (m, o)-Isopropyl-phenyl-l-phenyl-äthylamin-(2), 1-p (m, o)-Tolyl-1-(2'-chlor-5'-methyl-phenyl) propylamin- (3), 1-p (m, o)-Tolyl-l- (2'-chlor-5'-methyl-phenyl) äthylamin-(2), 1-p (m, o)-Methoxyphenyl-l-(2'-chlor-5'-methyl- phenyl)-propylamin- (3),
1-p (m, o)-Methoxyphenyl-l- (2'-chlor-5'-methyl phenyl)-äthylamin-(2), l-p (m, o)-Methoxyphenyl-l-phenyl-propylamin- (3) und 1-p (m, o)-Methoxyphenyl-l-phenyl-äthylamin-(2).
Diese Amine können nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Einwirkung von Aryl-magne- sium-halogeniden auf Zimtsäure-nitrile und anschliessonde katalytische Hydrierung der erhaltenen Diphe nyl-propionitrile hergestellt werden. Die Diphenyl äthylamine werden durch katalytische Hydrierung der Diphenyl-acetonitrile erhalten.
Die Reduktion von Phenylaceton in Gegenwart der Amine kann z. B. durch katalytische Hydrierung vorgenommen werden. Als Katalysatoren sind die Metalle der 8. Gruppe des Periodensystems, vorzugs- weise Edelmetalle geeignet. Zweckmässig arbeitet man in Gegenwart der zu Hydrierungszwecken üb- lichen Lösungsmittel, z. B. wässrigen Alkoholen, Al- koholen oder Wasser. Es können auch Nickelkatalysatoren, vorzugsweise Raney-Katalysatoren, verwendet werden.
Die Reduktion kann auch mit Hilfe von Natriumborhydrid durchgeführt werden, wobei man zwockmässig zunächst das Kondensationsprodukt aus Amin und Phenylaceton, gegebenenfalls bei leicht erhöhten Temperaturen sowie gegebenenfalls in Anwesenheit eines indifferenten organischen Lösungs- mittels, beispielsweise Benzol oder Toluol, herstellt und nach Verdünnen mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise niedrigmolekularen Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, durch portionsweise Zugabe von Natriumborhydrid reduziert.
Man kann auch mit nascierendem Wasserstoff, z. B. mit Aluminiumamalgam und Alkohol, Natriumamalgam oder Lithium-aluminiumhydrid reduzieren. Die Reduktion ist weiterhin auch elektrolytisch durchführbar.
Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze über- geführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht : Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosul fonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt :
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zi tronensäure, Acetursäure, Oxyäthansulfonsäure und Athylendiamintetraessigsäure. Man kann die Verfahrensorzeugnisse auch mit Hilfe von Alkylhalogeniden in entsprechendequaternäreSalzeüberführen, wenn der basische Rest ein tertiäres Stickstoffatom enthält.
DieVerfahrensprodukte weisen eine ausserordentlich günstige Herz-und Kreislaufwirkung auf. So führt z. B. die Verabreichung von 1-Phenyl-2- [1'-p- chlorphenyl-l'-4"-chlor-3"-methylphenyl)-propyl (3')] amino-propan im Versuch am isolierten Kaninchenherzen nach Langendorff bei einmaliger Injektion von nur 2, 5 y zu einer starken Coronargefässerweiterung, die im Vergleich zu dem normalen unbehandelten Herzen einer Zunahme der Coronardurchströmung von ca. 50 ouzo entspricht.
Die Verfahrenserzeugnisse sind den bereits bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur erheblich überlegen. So ist beispielsweise von dem bereits bekannten 1-Phenyl-2- [1', 1'-diphenyl-propyl- (3')]-ami- no-propan die Applikation der doppelten Dosis (5 y) erforderlich, wenn eine gleich starke coronargefäss- erweiternde Wirkung erreicht werden soll.
Die Toxizität des neuen Verfahrensproduktes (Dos. let. i. v.) beträgt 10 mg/kg und ist im Hinblick auf die doppelte coronargefässerweiternde Wirksamkeit gegen über der erwähnten bekannten Verbindung günstiger als der entsprechende Wert der erwähnten bekannten Verbindung, deren Dos. let. min. i. v. bei der Maus 15 mg/kg beträgt. Ein weiterer wesentlicher Vorteil der neuen Verfahrensprodukte gegenüber den bekannten Verbindungen besteht darin, dass ihre coronargefässerweiternade Wirkung vergleichnsweise wesentlich länger anhält.
Beispielsweise wirkt das neue Ver fahrensprodukt l-Phenyl-2- [l'-p-chlorphenyl-1'- (4" chlor-3"-methyl-phenyl)-propyl- (3)]-amino-propan etwa 2-bis, 3mal langer coronargefässerweiternd als die erwähnte bekannte Verbindung.
Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form ihrer Salze, gegebenenfalls auch in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, parenteral oder oral appliziert werden. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vor- zugsweise Tabletten oder Dragées in Frage, zu denen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den üb- lichen Trägerstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Tragant und Magnesiumstearat verarbeitet werden.
Als Einzeldosis werden 5 bis 10mg verabreicht.
Beispiel 1
4, 9 g 1-p-Chlorphenyl-1-phenyl-propylamin-(3) werden mit 2, 7 g Phenylaceton 30 Minuten auf dem m Dampfbad erwärmt. Anschliessend wird mit 50 ccm Methanol verdünnt und das Reaktionsgemisch por- tionsweise mit 0, 5 g Natriumborhydrid versetzt. Nach einstündigem Stehenlassen bei ca. 50 wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Man erhält 6 g 1-Phenyl-2- [l'-p-chlorphenyl-1'-phe- nyl-propyl-(3')]-amino-propan in Form eines öligen Rückstandes. Nach Versetzen mit 2n-Salzsäure kri- stallisiert das Hydrochlorid der Verbindung aus, das nach dem Umkristallisieren aus 70 /oigem Athanol bei 146-147 schmilzt.
Beispiel 2
14 g 1, 1-Di-p-chlorphenyl-propylamin-(3) werden mit 6, 7 g Phenylaceton und 30 ccm Toluol versetzt.
Nach dem Erhitzen auf dem Dampfbad scheidet sich die berechnete Menge Wasser ab. Man verdünnt das Gemisch mit 50 ccm Methanol und gibt 0, 7 g Na triumborhydrid portionsweise zu. Nach Beendigung der Reaktion werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingeengt ; der ölige Rückstand wird in Äther aufgenommen. Die Atherlösung wird mit einer Lösung von 5 g Glykolsäure in 100 ccm Wasser kräf tig durchgeschüttelt. Hierbei scheidet sich das 1-Phe- nyl-2- [r, r-di-p-chlorphenyl-propyl- (30]-amino-pro- pan-glykolat zunächst ölig ab, erstarrt jedoch nach kurzer Zeit. Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisieren aus Athanol/Ather bei 147 .
Beispiel 3
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden aus 14g 1-p-Chlorphenyl-1-p-methoxy- phenyl-propyl- (3)-amin und 6, 7 g Phenylaceton 18 g 1-Phenyl-2- [1'-p-chlorphenyl-1'-p-methoxy-phenyl- propyl- (3')]-amino-propan erhalten. Das Maleinat, erhalten durch Zufügen der berechneten Menge Maleinsäure in Athanol zu der öligen Base, schmilzt bei 172-174 .
Beispiel 4
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 11, 6 g 1-Phenyl-1-p-chlorphe nyl-äthylamin (2) und 6, 7 g Phenylaceton 16 g l-Phe- nyl-2-[1]-phenyl-1'-p-chlorphenyl-(2')]-amino-propan.
Der Schmelzpunkt des Maleinats liegt bei 163-164 (aus Athanol).
Beispiel S
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 13, 3 g 1, l-Di-pschlorphenyl- äthylamin-(2) und 6, 7 g Phenylaceton 18, 5 g 1-Phe- nyl-2- [1', 1'-di-p-chlorphenyl-äthyl (2')]-amino-propan.
Das Maleinat schmilzt bei 162-163 (aus Athanol).
Beispiel 6
Entsprechend der in Beispiel 1 angogebenen Vorschrift erhält man aus 15, 7 g 1-p-Chlorphenyl-l- (3', 4'-dichlorphenyl)-propylamin- (3) und 6, 7 g Phe nylaceton 21 g 1-Phenyl-2-[1'-p-chlorphenyl)-1'-3", 4" dichlorphenyl)-propyl- (3')]-amino-propan. Das Hy drochlorid schmilzt bei 183-185 (aus Athanol).
Beispiel 7
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 14, 7 g 1-p-Chlorphenyl-1-(3'methyl-4'-chlorphenyl-propylamin- (3) und 6, 7 g Phe nylaceton 19 g 1-Phenyl-2-[1'-p-chlorphenyl-1'(3" methyl-4"-chlorphenyl-propyl- (3')]-amino-propan. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 185186 (aus Athanol).
Das leicht wasserlösliche Gluconat dieser Base kann z. B. in folgender Weise erhalten werden :
2, 7 g der Base werden mit 1, 3 g Gluconsäurelac- ton in 30 ccm Wasser bei einer Badtemperatur von ca. 60 mehrere Stunden gerührt. Nach etwa 10 Stunden ist klare Lösung eingetreten. Man gibt 20 ccm Wasser zu und erhält eine 5%ige wässrige Lösung des Gluconats der obigen Base.
Beispiel 8
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 10, 7 g 1-Phenyl-l- (p-fluorphe- nyl)-äthylamin und 6, 7 g Phenylaceton 14 g 1-Phenyl- 2- [l'-phenyl-2'- (p-fluorphenyl)-äthyl- (2')]-amino-pro- pan, dessen Maleinat nach dem Umkristallisieren bei 157-159 schmilzt (aus Äthanol).
Beispiel 9
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 13, 2 g l-p-Chlorphenyl-l-(p- fluorphenyl)-propylamin- (3) und 6, 7 g Phenylaceton 17 g 1-Phenyl-2-[1'-p-chlorphenyl-1'-(p-flurophenyl) propyl- (3')]-amino-propan. Das Hydrochlorid der Base schmilzt bei 201-203 (aus Athanol).
Beispiel 10
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 10, 6 g 1-Phenyl-l-p-tolyl-äthyl- amin- (2) und 6, 7 g Phenylaceton 16 g 1-Phenyl-2-[1' phenyl-l'-p-tolyl-äthyl-(2')]-amino-propan. Das Maleinat der Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Athanol bei 168-169 .
Beispiel 11
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 17, 5 g 1-p-Tolyl-1-(2-chlor-5 methyl-phenyl)-propylamin- (3) und 8, 6 g Phenylace- ton 24 g 1-Phenyl-2- [1'-p-tolyl-1'- (2"-chlor-5"-me- thyl-phenyl)-propyl- (3')]-amino-propan, dessen Maleinat bei 167-168 C (aus Essigester) schmilzt.
Beispiel 12
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 12, 7 g 1-p-Isopropylphenyl-l- phenyl-3-amino-propan und 6, 7 g Phenylaceton 18, 4 g 1-phenyl-2-[1'-p-isopropyl-phenyl-1'-phenyl-propyl (3')]-amino-propan in Form eines Ols. Das Maleinat des Verfahrenserzeugnisses schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Sithanol bei 163 bis 165 C.
Beispiel 13
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 10g 1-p-Isopropyl-phenyl-1- (3'-methyl-4'-chlorphenyl)-3-amino-propan und 4, 5 g Phenylaceton 14 g 1-Phenyl-2- [1'-p-isopropyl-phenyl- 1'-(3"-methyl-4"-chlorphenyl)-propyl-(3')]-amino-pro- pan in Form eines Ols. Das Maleinat schmilzt bei 177 bis 179 C (aus Äthanol).