AT229293B - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylpropylamin-Derivaten und deren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylpropylamin-Derivaten und deren Salzen 
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 eine niedrigmolekulare0 OH und von deren Salzen. 



   Die Verfahrenserzeugnisse stellen bei guter Verträglichkeit wertvolle Arzneimittel mit insbesondere günstiger Herz- und Kreislaufwirkung dar. 



   Man erhält die Verbindungen, indem man ein Halogenketon der Formel 
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 worin R, R und R die oben erwähnte Bedeutung besitzen und Hal für ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom steht, mit 1-Phenyl-2-amino-propan umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen reduziert. 



   Die als Ausgangsstoffe dienenden Halogenketone können beispielsweise durch Bromierung oder Chlorierung der entsprechenden Ketone gewonnen werden, die ihrerseits beispielsweise durch Umsetzung von Dialkylbenzylcyanid oder Alkyl-diphenyl- acetonitril mit Alkyl-magnesiumhalogeniden hergestellt wer- 
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 sowie die entsprechenden l-Chlor-oder auch 1-Jod-Derivate. 



   Die Umsetzung wird zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels sowie eines halogenwasserstoff- bindenden Mittels durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Frage :
Niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Glykole, wie Di- äthylenglykol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, sowie andere indifferente orga- nische Lösungsmittel. Zur Bindung des bei der Reaktion frei werdenden Halogenwasserstoffes setzt man vorteilhaft das als Reaktionskomponente dienende 1-Phenyl-2-amino-propan im zweifach molaren Über- schuss ein ; man kann auch andere basische Mittel, wie Alkali- und Erdalkalicarbonate oder-hydroxyde. sowie organische Basen, wie tert. Trialkylamin sowie Pyridin oder Chinolin, verwenden. Die organischen
Basen können gegebenenfalls gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.

   Die Umsetzung gelingt im allgemei- nen bereits bei Zimmertemperatur und wird zweckmässig bei erhöhten Temperaturen (bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels) vervollständigt. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise, indem man - gegebenen- falls nach Entfernung des   Lösungsmittels - das   entsprechende halogenwasserstoffsaure Salz entweder durch
Ausfällen mit Äther oder durch Ausschütteln mit Wasser entfernt. Die zurückbleibenden basischen Reak- tionsprodukte werden entweder destilliert oder direkt durch Zusatz von Säuren in ihre entsprechenden Sal- ze überführt. 



   Die erhaltenen Aminoketone können in üblicher Weise durch Reduktion der Ketogruppe in Amino- alkohole überführt werden. Die Reduktion kann z. B. katalytisch erfolgen. Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise Platin sowie Raney-Katalysatoren. Als Lösungsmittel für die katalytische Hydrierung kom- men beispielsweise mit Wasser mischbare Alkohole oder Wasser in Betracht. Die Reduktion kann auch mittels Natriumborhydrid oder mit nascierendem Wasserstoff, z. B. mit Aluminiumamalgam und Alkohol,
Natriumamalgam oder mittels Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt werden. 



   Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen durch Behandlung mit anorganischen
Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht :
Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure,
Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt :
Ameisensäure, Essigsäure,   Propionsäure,   Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure,   Weinsäure,. Benzoesäure,   Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure, Oxäthansulfonsäure und   Äthylendiamintetraessigsäure.   



   Die neuen Verfahrensprodukte stellen wertvolle Arzneimittel dar und besitzen insbesondere eine ausserordentlich günstige   Herz- und Kreislaufwirkung.   So bewirkt z. B. die Verabreichung des 1-[ l'-Phe-   nyl-propyl-     (2') ] -amino-3, 3-diphenyl-pentanon- (2)   im Versuch am isolierten   Meerschwe ; nchenherzen   nach Langendorffbei einmaliger Injektion von 10 y eine starke   Coronargefässerweiterung.   die einer Steigerung der Coronardurchströmung um   360/0,   bezogen auf die Ausgangslage, entspricht. Das 1-[ 1'-Phenyl-   - propyl- (2')]-amino-3, 3-diphenyl-pentanol- (2)   bewirkt bei gleicher Dosierung   ebenfalls eine starke Co-   ronargefässerweiterung. 



   Die neuen Verfahrenserzeugnisse besitzen im Vergleich zu dem bekannten   1-Phenyl-2-   l', l'-diphenyl-propyl- -amino-propan den Vorteil, dass sie bei annähernd gleicher Wirkungsstärke eine noch bessere Verträglichkeit aufweisen. Beispielsweise liegt die Dos. let. min. der neuen Verbindung   1-[   l'-Phenyl-propyl-   (2')]-amino-3, 3-diphenyl-pentanon- (2)   im Versuch an der Maus bei 50 mg/kg und ist somit erheblich geringer als der entsprechende Wert des bekannten Produktes   1-Phenyl-2- [l', l'-diphenyl-pro-   pyl-   (3') ] -amino-propan,   dessen Dos. let. min. an der Maus 15 mg/kg beträgt. 



   Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form entsprechender Salze, eventuell auch in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, parenteral oder oral appliziert werden. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder Dragées in Frage, zu denen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den üblichen Trägerstoffen wie Milchzucker, Stärke, Traganth und Magnesiumstearat verarbeitet werden können. 



    Beispiel 1 : 1- [ l'-Phenyl-propyl- (2')]-amino-3, 3-diphenyl-pentanon- (2) ; 11, 9 g 3, 3-Diphe. lyl-pentanon- (2), gelöst in 50cm Methylenchlorid, werden mit 2, 5 ml Brom    tropfenweise versetzt. Nach beendeter Bromierung wird die Methylenchloridlösung mehrmals mit Wasser gewaschen, anschliessend mit Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation vom Lösungsmittel befreit. 



  Man erhält 16 g öliges 1-Brom-3,   3-diphenyl-pentanon- (2),   die als Rohprodukt weiter bearbeitet werden. 
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    g I-Brom-3, 3-diphenyl-pentanon- (2)Rückstand wird in Äther gelöst. Die Ätherlösung   wird mit Wasser gewaschen und anschliessend mit 2-n-Salzsäure durchgeschüttelt. Hiebei entstehen drei Schichten, von denen die mittlere Schicht aus dem zunächst öligen   1-[     l'-Phenyl-propyl- (2') ] -amino-3, 3-diphenyl-pentanon- (2) -hydrochlorid   besteht. Nach längerem Stehen kristallisiert das Hydrochlorid ; es wird aus Äthanol unter Zusatz von Äther umkristallisiert, Fp.   176-177 C.   
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 vom Fp.   163 - 1640C   erhalten. 



   Beispiel3 :1-[1'-Phenyl-propyl-(2')]-amino-3,3-diphenyl-pentanol-(2):   3, 71 g l-E l'-Phenyl-propyl- (2)]-amino-3, 3-diphenyl-pentanon- (2),   erhalten entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift, werden in 15 ml Methanol gelöst und portionsweise mit 0, 3 g Natriumborhydrid versetzt. Nach viertelstündigem Stehen wird das Methanol abdestilliert und der feste Rückstand mit verdünnter Natronlauge und Äther geschüttelt. Nach Trennen der Schichten und Trocknen des Äthers wird die Ätherlösung mit alkoholischer Salzsäure kongosauer gemacht. Man erhält 3, 7 g 1-[1'-Phenyl-propyl-(2')]-amino-3,3-diphenyl-pentanol-(2)-hydrochlorid vom fp. 195 - 196  (aus Äthanol).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylpropylamin-Derivaten der Formel EMI3.2 worin R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder einen Phenylrest, R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und X die Gruppen EMI3.3 EMI3.4 EMI3.5 EMI3.6 ! !Chlor- oder Bromatom steht, mit I-Phenyl-2-aminopropan umsetzt, sowie gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen reduziert und/oder in Salze umwandelt.