DE1242632B

DE1242632B - Verfahren zur Herstellung von alkoxy- bzw. hydroxysubstituierten Diphenylalkan-Derivaten und deren nicht-toxischen Saeure-Additionssalzen

Info

Publication number: DE1242632B
Application number: DEF30422A
Authority: DE
Inventors: Dr Gustav Ehrhart; Dr Ernst Lindner; Heinrich Ott
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1960-01-30
Filing date: 1960-01-30
Publication date: 1967-06-22
Also published as: CH406237A; CH407152A; CH407149A; CH407151A; BE599660A; CH407153A; FR1126M; GB959313A; OA01976A; FR1274M; CH407150A; BR6126216D0

Description

DEUTSCHES •HftTT^S^ PATENTAMT

„„*™v Deutschem.: 12 q- 32/10

AUSLEGESCHRIFT

Nummer: 1 242 632

Aktenzeichen: F 30422IV b/12 q

2 632 Anmeldetag: 30. Januar 1960

Auslegetag: 22. Juni 1967

Gewisse Diphenylmethan-Derivate, die eine Aminoalkylgruppe oder einen heterocyclischen Rest aufweisen, insbesondere l,l-DiphenyI-3-piperidino-propan, sind bereits als Spasmolytika bekannt.

Es wurde gefunden, daß Diphenylalkan-Derivate, bei denen mindestens ein Phenylring der Diphenylgruppe durch eine Hydroxy- bzw. Alkoxygruppe substituiert ist, gute Herz- und Kreislaufwirkung aufweisen. Die Herstellung solcher Verbindungen, die der allgemeinen Formel I entsprechen,

CH — X — NH

15

CH — CH₂

CH₃

(I)

worin X einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, Ri und R₂ Hydroxy- oder niedrigmolekulare Alkoxygruppen bedeuten, wobei Ri auch für Wasserstoff stehen kann, sowie von deren nichttoxischen Säure-Additionssalzen erfolgt, in an sich bekannter Weise, indem man

a) Amine der allgemeinen Formel II

25

30

CH — X — NH₂ (II)

35

worin Ri, R₂ und X die angegebene Bedeutung Verfahren zur Herstellung von alkoxy- bzw.
hydroxysubstituierten Diphenylalkan-Derivaten
und deren nicht-toxischen Säure-Additionssalzen

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M.

Als Erfinder benannt:

Dr. Gustav Ehrhart, Bad Soden (Taunus);

Dr. Ernst Lindner,

Frankf urt/M.-Unterliederbach;

Heinrich Ott, Eppstein (Taunus)

aufweisen, in
reduziert oder

Gegenwart

von Phenylaceton

b) Amine der Formel II, vorzugsweise in Gegenwart von halogenwasserstoffbindenden Mitteln, mit l-Phenyl-2-halogen-propanen bzw.-propenen umsetzt und die gegebenenfalls erhaltenen ungesättigten Verbindungen der allgemeinen Formeln III oder IV

^Kl CH-X-NH-C-CH₂ (III)

CH₂

Ri

R₂

CH —X —NH- C = CH

CH₃ (IV)

worin Ri, R₂ und X die angegebene Bedeutung aufweisen, hydriert oder

709 607/542

c) Ketone der allgemeinen Formel V
Ri

CH-(CHo)₀-I-C = O

CH₃ (V)

worin Ri und Ro die angegebene Bedeutung besitzen, bzw. Aldehyde der Formel VI to

CH-Y-C = O

(VI)

worin Ri und Ro die angegebene Bedeutung besitzen und Y fehlen kann oder

-CH₂

CH₃

CH-

— CHo-CHo-

bedeutet, in Gegenwart von l-Phenyl-2-aminopropan reduziert oder

d) ungesättigte Verbindungen der allgemeinen Formel VII

CH₃

in der Ri und Ro die obige Bedeutung besitzen und Ri für Wasserstoff oder Methyl steht und Z fehlen kann oder — falls Ri Wasserstoff bedeutet — für

CH₃ -CH-

oder

CH₂ — CH₂ —

steht und, falls R₄ Methyl bedeutet, für ■
steht, hydriert oder

-CH₂-

e) Diphenylmethan bzw. Diphenylacetonitril, bei denen mindestens ein Phenylrest eine Alkoxygruppe trägt, vorzugsweise in Gegenwart von halogenwasserstoffbindenden Mitteln, mit halogensubstituierten Aminen der Formel VIII

Hai — X — N — CH — CH₂

R₃ CH₃

(VIII)

worin R₃ Wasserstoff oder Benzyl bedeutet und X die angegebene Bedeutung besitzt, zur Umsetzung bringt, im Falle der Verwendung von substituiertem Diphenylacetonitril in den erhaltenen Reaktionsprodukten die Nitrilgruppe in üblicher Weise durch Wasserstoff ersetzt und anschließend eine am Stickstoffatom vorhandene Benzylgruppe abspaltet und
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₁ und bzw. oder R₂ für Hydroxygruppen stehen, gegebenenfalls alkyliert und
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₁ und bzw. oder R₂ für Methoxygruppen steht, gegebenenfalls entmethyliert und freie Basen gegebenenfalls in nicht-toxische Säure-Additionssalze überführt.

Mit besonderem Vorteil wird zur Herstellung der Verfahrenserzeugnisse die Reduktion von Aminen der Formel II in Gegenwart von Phenylaceton herangezogen. Als solche Amine kommen beispielsweise in Frage: l-(o-, m- oder p-Methoxyphenyl)-l-phenylpropylamin (3), l-(o-, m- oder p-Methoxyphenyl)-l-phenyl-äthylamin (2), l-(o-, m- oder p-Methoxyphenyl)-l-phenyl-butylamin (4), l-(o-, m- oder p-Methoxyphenyl)-l-phenyl-butylamin (3), l-(o-, m- oder p-MethoxyphenyI)-l-phenyl-butylamin (2), l-(o-, moder ρ - M ethoxyphenyl) -1 - phenyl - 2 - methyl - propylamin (3), l-(o-, m- oder p-Hydroxyphenyl)-l-phenyI-propylamin (3), l-(o-, m- oder p-Hydroxyphenyl)-1-phenyl-äthylamin (2), l-(o-, m- oder p-Hydroxyphenyl)-l-phenyl-butylamin (4), l-(o-, m- oder p-Hydroxyphenyl)-l-phenyl-butylamin (3), l-(o-, m- oder p-Hydroxyphenyl)-l-phenyl-butylamin (2), l-(o-, m- oder p-Hydroxyphenyl)-l-phenyl-2-methyl-propylamin (3), l-(o-, m- oder p-Äthoxyphenyl)-l-phenylpropylamin (3), l-(o-, m- oder p-Äthoxyphenyl)-1 -phenyl-äthylamin (2), l-(o-, m- oder p-Äthoxyphenyl)-l-phenyl-butylamin (4), l-(o-, m- oder p-Äthoxyphenyl)-l-phenyl-butylamin (3), l-(o-, m- oder p-Äthoxyphenyl)-l-phenyl-butylamin (2), l-(o-, moder ρ - Äthoxyphenyl) -1 - phenyl - 2 - methyl - propylamin (3), l.l-Di-(o-, m- oder p-Methoxyphenyl)-propylamin (3), l,l-Di-(o-, m- oder p-Methoxyphenyl)-äthylamin (2), l,l-Di-(o-, m- oder p-MethoxyphenyO-butylamin (4), l,l-Di-(o-, m- oder p-Methoxyphenyl)-butylamin (3), l,l-Di-(o-, m- oder p-MethoxyphenyO-butylamin (2), l,l-Di-(o-, m- oder p-Methoxyphenyl)-2-methyl-propylamin (3), l,l-Di-(o-, m- oder Hydroxyphenylj-propylamin (3), l,l-Di-(o-, moder Hydroxyphenyl)-äthylamin (2), l,l-Di-(o-, moder p-Hydroxyphenyl)-butylamin (4), l,l-Di-(o-, moder p-Hydroxyphenyl)-butylamin (3), l,l-Di-(o-, moder p-Hydroxyphenyl)-butylamin (2), l,l-Di-(o-, m- oder ρ-Hydroxyphenyl)-2-methyl-propylamin (3), l,l-Di-(o-, m- oder p-Äthoxyphenyl)-propylamin (3), l,l-Di-(o-, m- oder p-Äthoxyphenyl)-äthylamin (2), l,l-Di-(o-, m- oder p-Äthoxyphenyl)-butylamin (4) l,l-Di-(o-, m- oder p-Äthoxyphenyl)-butylamin (3), l,l-Di-(o-, m- oder p-ÄthoxyphenyI)-butylamin (2), l,l-Di-(o-, m- oder p-Äthoxyphenyl)-2-methyl-propylamin (3).

Die Herstellung dieser Amine kann beispielsweise entsprechend der in Liebigs Annalen der Chemie, 603, S. 192 (1957), angegebenen Vorschrift erfolgen. Die Reduktion in Gegenwart von Phenylaceton wird vorzugsweise durch katalytische Hydrierung, z. B. mit Hilfe von Metallen der VIII. Gruppe des Periodischen Systems, vorzugsweise mit NickeIkatalysatoren, in Gegenwart von hierfür üblichen Lösungsmitteln, z. B. wäßrigen Alkoholen, Alkoholen oder Wasser, vorgenommen. Es können auch Edelmetalle oder Raney-Katalysatoren verwendet werden. Ebenso

kann man auch mit naszierendem Wasserstoff, z. B. mit Aluminiumamalgam und Alkohol, Natriumamalgam, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid reduzieren. Die Reduktion ist auch elektrolytisch durchführbar. S

Man kann auch die vorstehend erwähnten Amine der Formel II mit /?-halogensubstituierten Propylbenzolen umsetzen. Unter Halogen ist Chlor, Brom oder Jod zu verstehen. Die Umsetzung kann, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, Chloroform oder aromatische Kohlenwasserstoffe, durch längeres Erhitzen durchgeführt werden; zweckmäßig werden 2 Mol des verwendeten Amins zur Bindung des frei werdenden Halogenwasserstoffs eingesetzt. Die Halogenwasserstoffbindung kann auch mit Hilfe der üblichen Mitteln, wie Alkali- und Erdalkalicarbonate oder -hydroxyde, sowie organischen Basen, wie Pyridin oder Chinolin, die gegebenenfalls gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, erfolgen. Die Aufarbeitung der erhaltenen Reaktionsgemische erfolgt in üblicher Weise durch Abtrennung des halogenwasserstoffsauren Salzes der eingesetzten Base, beispielsweise durch Ausfällen mit Äther oder Ausschütteln mit Wasser. Die Verfahrenserzeugnisse können durch Destillation gereinigt werden. Werden die Amine der Formel II mit l-Phenyl-2-halogenpropenen umgesetzt und somit entsprechende ungesättigte Verbindungen erhalten, so wird die vorhandene Doppelbindung anschließend hydriert.

Die Hydrierung der vorstehend erwähnten ungesättigten Verbindungen kann in üblicher Weise durchgeführt werden. So kann man in Gegenwart von Metallkatalysatoren, beispielsweise von Edelmetallen der VIII. Gruppe des Periodischen Systems, wie Platin oder Palladium, katalytisch hydrieren. Auch Raney-KataIysatoren können verwendet werden. Die Hydrierung wird in üblicher Weise in Gegenwart geeigneter Lösungsmittel durchgeführt. Als solche kommen beispielsweise in Frage: niedrigmolekulare aliphatische Alkohole, Eisessig, Essigsäureäthylester. Die Anlagerung von 2 Wasserstoffatomen an die Doppelbindung kann auch in Gegenwart von Natrium oder Aluminiumamalgam durchgeführt werden. Man verfährt dabei so, daß man die zu hydrierende Verbindung im Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol oder Äther, portionsweise mit Natriumamalgam versetzt und anschließend einige Stunden unter Rückfluß kocht. Im Falle der Verwendung von Aluminiumamalgam versetzt man die zu hydrierende Verbindung mit überschüssigem Aluminiumamalgam und kocht mehrere Stunden unter Rückfluß, nachdem die berechnete Menge Wasser zum Freimachen des benötigten Wassserstoffs allmählich zugesetzt wurde.

Die Aufarbeitung nach Beendigung der Hydrierung erfolgt in üblicher Weise. Bei der katalytischen Hydrierung wird vom Katalysator durch Filtration getrennt und das Filtrat eingeengt; aus dem Rückstand werden die Verfahrensprodukte durch Destillation oder Kristallisation isoliert. Bei Hydrierung mittels Amalgamen wird von den anorganischen Reagenzien abgetrennt, und die Verfahrensprodukte werden, wie oben beschrieben, isoliert.

Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung besteht darin, entsprechende Aldehyde oder Ketone der allgemeinen Formel V oder VI, wobei die einzelnen Reste die angegebene Bedeutung aufweisen, in Gegenwart von I-Phenyl-2-amino-propan zu reduzieren. Als Aldehyde kommen beispielsweise in Betracht: ß-(o-, m- oder p-Methoxyphenyl)-j5-phenyl-propionaldehyd, y-(o-, m- oder p-Methoxyphenyl)-y-phenyl-butyraldehyd, «-Methylß-(p-, m- oder p-Methoxyphenyl)-/S-phenyl-propionaldehyd, ß,ß-Di-(o-, m- oder p-Methoxyphenyl)-propionaldehyd, y,y-Di-(o-, m- oder p-Methoxyphenyl)-butyraldehyd und a-Methyl-/?,/?-Di-(o-, m- oder p-Methoxyphenyl)-propionaldehyd.

Als Ketone seien beispielsweise erwähnt: [|ß-(o-, moder p-Methoxyphenyl)-/5-phenyl-äthyl]-methyl-keton, [«-(o-, m- oder p-Methoxyphenyl)-«-phenyl]-methylketon, [ß,ß-Di-(o-, m- oder p-Methoxyphenyl)-äthyl]-methyl-keton und [&,a>Di-(o-, m- oder p-Methoxyphenyl)-phenyl]-methyl-keton. Ebenso kommen solche Verbindungen in Frage, in denen an Stelle von Methoxy-, Hydroxy- oder Äthoxygruppen stehen. Auch in diesem Falle kann die Reduktion in der oben beschriebenen Weise durchgeführt werden.

Mit Vorteil kann ebenfalls zur Herstellung der Verfahrensprodukte die Hydrierung entsprechender ungesättigter Verbindungen (vgl. Verbindungen der Formel VII) herangezogen werden. Die als Ausgangsverbindungen verwendeten basischen Alkenderivaten können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Als solche kommen in Frage: 2'-[l-(o-, m- oder ρ - Methoxy) -1 - phenyl - propen - (1) - yl - (3) - amino]-3'-phenyl-propan, 2'-[l,l-Di-(o-, m- oder p-Methoxyphenyl) - propen - (1) - yl - (3) - amino] - 3' - phenyl - propan, 2'-[l,l-Di-fo-, m- oder p-Methoxyphenyl)-2-methylpropen-(l)-yl-(3)-amino]-3'-phenyl-propan, 2'-[l,l-Di-(o-, m-oder p-Methoxyphenyl)-buten-(l)-yl-(4)-amino]-3'-phenyl-propan, 2'-[l,l-Di-(o-, m- oder p-Methoxyphenyl)-buten-(l)-yl-(3)-amino]-3'-phenyl-propan.

In gleicher Weise sind solche Verbindungen als \usgangsstoffe geeignet, in denen an Stelle von Methoxy-, Hydroxy- oder Äthoxygruppen stehen.

Die Hydrierung kann in üblicher Weise, wie oben eingehend beschrieben, durchgeführt werden.

Eine weitere vorteilhafte Möglichkeit zur Herstellung der gewünschten Verbindungen besteht darin, daß man DiphenylacetonitriI oder Diphenylmethan, wobei mindestens ein Phenylring dieser Verbindungen durch eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe substituiert ist, mit halogensubstituierten Aminen der Formel VIII umsetzt.

Als halogensubstituierte Amine können beispielsweise verwendet werden: l-PhenyI-2-[l'-chloräthyl-(2')-benzylamino]-propan, l-Phenyl-2-[l'-brom-propyl-(3')-benzyl-amino]-propan und l-Phenyl-2-[l'-brom-propyl-(2')-benzyl-amino]-propan.

Die Umsetzung kann grundsätzlich analog der in Liebigs Annalen der Chemie, 561, S. 52 (1948), beschriebenen Weise durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man in indifferenten organischen Lösungsmitteln, z. B. Benzol, Toluol, Xylol. Als Halogenwasserstoff bindende Mittel seien beispielsweise erwähnt: Natriumamid, Natriumphenyl, Lithiumphenyl und metallisches Natrium. Vorteilhaft werden zwei der drei erforderlichen Reaktionskomponenten in Benzol oder ähnlichen Lösungsmitteln gelöst bzw. aufgeschlämmt und die dritte Komponente portionsweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch zweckmäßig einige Zeit unter Rückfluß gekocht und nach Zufügen von Wasser in üblicher Weise aufgearbeitet, beispielsweise durch Ausziehen der basischen Bestandteile aus dem organischen Lösungsmittel mit verdünnten Säuren. Im Falle der Verwendung von alkoxysubstituiertem

1

Diphenylmethan als Ausgangsstoff wird als halogenwasserstoffbindendes Mittel mit besonderem Vorteil Phenylnatrium eingesetzt.

Die Überführung der in den Verfahrenserzeugnissen im Falle der Verwendung von alkoxysubstituiertem Diphenylacetonitril als Ausgangsstoff vorhandendenen Nitrilgruppe in ein Wasserstoffatom kann in bekannter Weise (vgl. Liebigs Annalen der Chemie, 561, S. 52 [1948]) durch längeres Erhitzen mit Natriumamid in Benzol oder Toluol erfolgen, to Die Nitrilgruppe kann auch mit Hilfe von starken Säuren, beispielweise 70%iger Schwefelsäure, zur Carboxylgruppe verseift und diese durch Erhitzen decarboxyliert werden. Die Abspaltung einer gegebenenfalls am Stickstoffatom vorhandenen Benzylgruppe kann in üblicher Weise, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators vorgenommen werden.

Die Herstellung der Verfahrenserzeugnisse der allgemeinen Formel I, worin P _m und bzw. oder R₂ für Alkoxygruppen stehen, kann auch durch Alkylierung der in entsprechender Stellung Hydroxygruppen enthaltenden Verbindungen erfolgen. Hierfür kann man die Hydroxyverbindungen beispielsweise mit Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Methyljodid, Äthyljodid sowie anderen Alkylierungsm itteln, gegebenenfalls in Gegenwart von Basen, wie Alkali- oder Erdalkalihy droxyden, umsetzen. Die Reaktion mit Dialkylsulfaten tritt im allgemeinen schon bei Zimmertemperatur ein; die Alkylierung durch Alkylhalogenide kann durch Erhitzen, gegebenenfalls im Druckgefäß, zu Ende geführt werden.

Die Herstellung der Verfahrenserzeugnisse der Formel I, worin R₁ und bzw. oder R₂ für Hydroxygruppen stehen, kann auch in der Weise erfolgen, daß man entsprechende Verbindungen, worin R₁ und bzw. oder R₂ Methoxygruppen bedeutet, in üblicher Weise entmethyliert. Die Entmethylierung kann beispielsweise durch Erhitzen mit Bromwasserstoff oder mit Aluminiumchlorid oder mit Pyridinhydrochlorid vorgenommen werden.

Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulf onsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Citronensäure, Acetursäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Oxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetraessigsäure.

Die Verfahrensprodukte stellen wertvolle Arzneimittel dar und weisen vor allem eine außerordentlich günstige Herz- und Kreislaufwirkung auf. Es führt z. B. die Verabreichung des l-Phenyl-2-[3'-(m-methoxy-phenyl)-3'-(p-methoxy-phenyl)-propyl-il')-amino]-propans am Kaninchenherzen nach Langen-60 dorff bei einmaliger Injektion von 10 bis 20γ zu einer starken Coronargefäßerweiterung, die bei Steigerung auf 30 γ maximal wird. Bei Dauerinfusion von l,2y/Min. kommt es zu einer bedeutenden Zunahme der Coronardurchströmung, die bei Infusion von 2y/Min. maximal wird.

Auch bei Abschalten der Infusion hält die Durchströmungsvermehrung noch lange an. Die Verfahrens-632

produkte sind bereits in einer so geringen Dosis coronar- und periphergefäßerweiternd, daß die Toxizität (beispielsweise für l-Phenyl-2-[3'-(m-methoxyphenyl) - 3' - (ρ - methoxy - phenyl) - ρ ropyl - (1') - amino]-propan dos. let. min 15 bis 20 mg/kg) praktisch nicht ins Gewicht fällt.

Die genannte Verbindung ist bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur in ihrer Herz- und Kreislaufwirkung deutlich überlegen. So wird durch Injektion von 20 γ des hinsichtlich der chemischen Struktur vergleichbaren bekannten Spasmolytikums 1,1-Diphenyl-3-piperidino-propan (vgl. den ersten Absatz der Beschreibung) die Coronardurchströmung am Meerschweinchenherzen nach Langendorff um nur etwa 30°/o vermehrt. Dagegen erhöhen bereits 2,5 γ des vorgenannten Verfahrenserzeugnisses die Coronardurchströmung um 30%· Auch gegenüber dem l-p-Oxyphenyl-2-methylamino-propan, dessen coronargefäßerweiternde Wirkung bekannt ist, zeigen die Verfahrenserzeugnisse eine deutliche Überlegenheit. Auch hier war erst mit der etwa 8fachen Dosis (20 γ) gegenüber dem vorgenannten Verfahrenserzeugnisses eine angedeutete coronargefäßerweiternde Wirkung festzustellen.

Die Verfahrensprodukte sind auch den aus der französischen Patentschrift 1 110 706 bekannten Verbindungen überlegen. So wurde das aus Beispiel 4 dieser Patentschrift bekannte 4,4-Bis-(p-hydroxyphenyl)-butylamin-(2) hinsichtlich seiner Coronargefäßwirksamkeit mit dem Verfahrensprodukt

1- Phenyl-2-[3'-(m-methoxy-pbenyl)-3'-(p-methoxyphenyl)-propyl-(l')-amino]-propan am Meerschweinchenherzen nach Langendorff verglichen.

Während das Verfahrensprodukt mit 5 γ eine Erhöhung der Coronardurchströmung um fast 80°/₀, also eine signifikante Coronargefäßerweiterung, bewirkte, verursachte die bekannte Verbindung in der gleichen Dosis einen entgegengesetzten Effekt, nämlich eine Verengerung der Coronarien, die in einer Abnahme der Coronardurchströmung um durchschnittlich 8 °/o zum Ausdruck kam.

Beispiell

l-Phenyl-2-[3'-(m-methoxy-phenyI)-3'-phenyl-propyl-(l')-amino]-propan-hydrochIorid

24 g l-(m-Methoxy-phenyl)-l-phenyl-3-aminopropan werden mit einer Lösung von 14 g Phenylaceton in 250 ecm Isopropanol in Gegenwart von Palladium-Mohr bei 60 bis 65°C in der Schüttelente hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der ölige Rückstand in das kristallisierte Hydrochlorid übergeführt. Es werden 27,5 g I-Phenyl-

2- [3'-(m-methoxy-phenyl)-3'-phenyl-propyl-(l')-amino]-propan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 171 bis 173 ⁰C erhalten.

Die Herstellung der Ausgangsverbindung kann folgendermaßen durchgeführt werden: 167 «-Cyan-/3-(3-m-methoxy-phenyl)-acryIsäure-methylester, hergestellt durch Kondensation von Cyanessigsäuremethylester mit m-Methoxybenzaldehyd, werden mit Phenylmagnesiumbromid umgesetzt. Anschließend wird die Estergruppe alkalisch verseift und die entstandene Carbonsäure decarboxyliert. Es werden 142g ^-(m-Methoxy-phenyl)-^-phenyl-propionitril vom Kp._0>e 173 bis 175°C erhalten. Die Hydrierung der Nitrilgruppe in Gegenwart von Raney-Nickel

Claims

ergibt 110 g l-(m-Meihoxy-phenyl)-l-phenyl-3-aminopropan vom Kp._0-4 149 bis 150° C.

Beispiel 2

l-Phenyl-2-[3'-(m-methoxy-phenyl)-3'-(p-methoxyphenyl)-propyl-(l')-amino]-propan-hydrochlorid

Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden durch Hydrierung von 27,1 g Hm-Methoxy -phenyl) -1 - (ρ - methoxy - ρ henyl) - 3 - amino - propan ι ο vom Kp._0i2 167 bis 168^CC und 14 g Phenylaceton 27 g l-Phenyl-2-[3'-(m-methoxy-phenyl)-3'-Cp-methoxyphenyl)-propyl-(l')-amino]-propan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 190 bis 192⁰C erhalten.

Die Herstellung der Ausgangsverbindung erfolgt analog der im Beispiel 1 beschriebenen Herstellung der Ausgangsverbindungen. Das ß-(m -Methoxyphenyl)-/^-(p-methoxy-phenyl)-propionitril weist den Kp._0i8 203 bis 205^: C auf.

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Beispiel 3

l-Phenyl-2>-[3'-(m-methoxy-phenyl)-3'-phenyl-propyl-(l')-amino]-propan-hydrochlorid

24 g l-(m-Methoxy-phenyI)-l-phenyl-3-amino-propan werden mit 7,8 g l-Phenyl-2-chlorpropan 3 bis 4 Stunden im Ölbad bei einer Temperatur von 150 bis 160 C erhitzt. Nach Abkühlen wird mit verdünnter Salzsäure behandelt. l-Phenyl-2-[3'-(m-methoxy - phenyl) - 3' - phenyl - propyl - (1') - amino] - propanhydrochlorid schmilzt bei 170 bis 172 C.

Beispiel 4

l-Phenyl-2-[3'-(m-methoxy-phenyl)-'3'-phenyl-propyl-(l')-amino]-propan-hydrochlorid

28 g l-Phenyl-2-[3'-(m-methoxy-phenyl)-3'-phenylpropen-(3')-yl-(D-amino]-propan (hergestellt durch Dehydratysierung von 1 -Phenyl-2-[3'-(m-methoxyphenyl) - 3' - phenyl - 3' - hydroxy - propyl - (1') - amino]-propan) werden in Gegenwart von Palladium-Mohr in Alkohol in der Schüttelente hydriert. Nach Filtration wird eingeengt und der ölige Rückstand in das 1 - Phenyl - 2 - [3' - (m - methoxy - phenyl) - 3' - phenyl - propyl-(l')-amino]-propan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 171 bis 172 C übergeführt.

Die Hydrierung kann auch in Gegenwart von Raney-Nickel an Stelle von Palladium-Mohr sowie mittels Aluminiumamalgam durchgeführt werden.

So

Beispiel 5

l-Phenyl-2-[3'-(m-methoxy-phenyl)-3'-phenyI-propyl-(l')-amino]-propan-hydrochlorid

Einer Suspension von 10,1 g Natriummetall in 50 ecm Benzol werden 23,5 g Chlorbenzol und 36,4 g 3-Benzylanisol tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Wenn keine Temperaturerhöhung mehr eintritt, werden 60 g 2-(N-Chloräthyl-N-benzyl-amino)-3-phenyI-propan bei 30 bis 40 C zugetropft. Nach lstündigem Sieden unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit Wasser versetzt. Nach Abtrennen und Trocknen der Benzolschicht wird eingeengt; der ölige Rückstand wird über das Hydrochlorid gereinigt und der N-Benzylrest aus der erhaltenen Base durch katalytische Hydrierung mittels Palladium-Mohr bei 60 bis 70" C abgespalten. Nach Filtration, Einengen und Umkristallisieren wird das l-Phenyl-2-[3'-(m-methoxyphenyl)-3'-phenyl-propyl-(l')-amino]-propan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 171 bis 173 C erhalten.

Beispiel 6

l-Phenyl-2-[3'-(m-methoxy-phenyI)-3'-phenyl-propyl-(l')-amino]-propan-hydrochlorid

l-Phenyl-2-[l'-(m-hydroxy-phenyl )-l'-phenyl-propyl-(3')-amino]-propan werden in überschüssiger 2n-Natronlauge mit der berechneten Menge Dimethylsulfat unter Rühren bei 40 bis 45 C versetzt. Nach Ausäthern der Alkalilösung wird die Ätherlösung getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird, wie beschrieben, in das l-Phenyl-2-[3'-(m-methoxyphenyl)-3'-phenyl-propyl-(l')-amino]-propan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 170 bis 172 C übergeführt.

Beispiel 7

l-Phenyl-2-[3'-(m-hydroxy-phenyl)-3'-phenyl-propyl-(l')-amino]-propan-hydrochlorid

5 g l-Phenyl-2-[3'-(rn-rnethoxy-phenyI)-3'-phenylpropyl-(l')-amino]-propan-hydrochlorid werden mit 20 g Pyridinhydrobromid 5 Minuten auf 210 C erhitzt; es entsteht eine klare Schmelze. Nach Abkühlen und Versetzen mit überschüssiger verdünnter Natriumcarbonatlösung wird ausgeäthert. Nach Trocknen und AbdestiIlieren des Äthers wird der Rückstand mit verdünnter Salzsäure in das Hydrochlorid des l-Phenyl-2-[3'-(m-hydroxy-phenyl)-3'-phenyl-propyl-(l')-amino]-propan-hydrochlorid überführt. Der Schmelzpunkt liegt nach Umkristallisieren aus Alkohol—Äther bei 178 bis 180 C.

Entsprechend der vorstehend angegebenen Vorschrift werden 5 g l-Phenyl-2-[3'-(m-methoxy-phenyl)-3' - (p - methoxy- phenyl) - propyl -(1') - amino] - propanhydrochlorid und 40 g Pyridinhydrochlorid in das Hydrochlorid des l-Phenyl-2-[3'-(m-hydroxy-phenyI-3' - (p - hydroxy - phenyl) - propyl - (Γ) - amino] - propanhydrochlorid vom Schmelzpunkt 196 bis 198 C (aus Alkohol—Äther) übergeführt. Die Verbindung ist relativ sehr gut wasserlöslich, was für die parenterale Applikation von großem Vorteil ist.

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von alkoxy- bzw. hydroxysubstituierten Diphenylalkan-Derivaten der allgemeinen Formel

CH —X-NH

■CH-CH₂-C
CH₃

worin X einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, Ri und R2 Hydroxy- oder niedrigmolekulare Alkoxygruppen bedeuten, wobei Ri auch für Wasserstoff stehen kann, sowie von deren nicht-toxischen Säure-Additionssalzen, dadurch gekennzeichnet; daß man in an sich bekannter Weise

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