TW200526551A - Aminoalcohol derivatives - Google Patents

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TW200526551A
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amino
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phenylethyl
esi
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Kouji Hattori
Susumu Toda
Masashi Imanishi
Shinji Ito
Kenichi Washizuka
Takanobu Araki
Minoru Sakurai
Daisuke Tanabe
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description

200526551 % 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎胺基醇衍生物及其鹽，其係貝他-3 (β 3 )腎上腺素受器激動劑，且可作爲醫藥用途。 【先前技術】 1990年6月14日所公開的國際申請案WO 90/06299 描述了具有代謝方面藥效的苯基乙醇胺之衍生物，其較佳 能降低血糖含量和體脂肪；2002年4月25日所公開的國 際申請案WO 02/32897描述了可作爲β3腎上腺素受器激動 劑的α-芳基乙醇胺類之衍生物；而2004年1月8日所公開 的國際申請案WO 2004/002939則描述了可作爲β3腎上腺 素受器激動劑的胺基醇衍生物。 【發明內容】 本發明係關於新穎胺基醇衍生物及其鹽，其係腎上腺 素受器激動劑。 更特定言之，係關於新穎胺基醇衍生物及其鹽，其可 用於治療及/或預防胃腸疾病、潰瘍、膀胱過動症、排尿困 難、胰臟炎、肥胖、糖尿病等；關於製備該胺基醇衍生物 及其鹽的方法；關於含有同一胺基醇衍生物及其鹽的醫藥 組成物；以及關於一種使用同一胺基醇衍生物及其鹽來治 療及/或預防上述人類或動物身上的疾病之療法。 本發明之一項標的係提供新穎而有用的胺基醇衍生物 及其鹽，其可用於治療及/或預防上述疾病。 200526551 本發明之另一項標的係提供製備該胺基醇衍生物和其 鹽的方法。 本發明之再一項標的係提供一種醫藥組成物，其含有 一種活性成分，即該胺基醇衍生物和其鹽。 本發明之又一項標的係提供一種使用該胺基醇衍生物 和其鹽來治療及/或預防上述人類或動物身上的疾病之療 法。 本發明之標的胺基醇衍生物係新穎且可以下列式m 之化合物所表不者·
其中
X 爲化學鍵、-CH2-、0-或-NH-; R1和R12各自獨立爲氫、鹵素、低級烷基、羥基、低級烷 氧基、苄氧基、硝基、胺基、或（低級烷基磺醯基）胺基； R2爲氫、或選擇性經取代之低級烷基； R3爲氫、或一胺基保護基； R4、R5和R6各自獨立爲氫、或選擇性經取代之低級院基； R7爲-Z-R13，其中 2爲化學鍵、-(<：112)11-(其中11爲卜2、3或4)或-〇<^2-; 200526551 R13爲羧基、低級烷氧基羰基、（低級烷基磺醯基）胺甲 醯基、或低級烷醯基胺磺醯基； R8爲-Y-R9，其中 Y 爲化學鍵、_CH2-、-0-、-S-、-SO-、-S〇2-、-NH--N- 或 R1(3(其中R1()爲低級烷基、環（低級）烷基或芳基）； 且 R9爲氫、低級烷基、環（低級）烷基、單（或二或三）鹵（低 級）烷基、低級烷醯基、低級烯基、低級烷氧基（低級） 籲 烷基、硝基、芳基、或雜環基；且 R11爲氫、低級烷基、低級烷氧基、胺基或單（或二）低級（烷 基）胺基； 唯當R7爲羧基、或低級烷氧基羰基時，則 (i) R2爲低級烷基； (ii) R4爲經取代之低級烷基； (iii) R6爲選擇性經取代之低級烷基；或 (iv) R1和R12各自爲氫； _ R2爲氫； R4、R5和R6各自爲氫； 且R8爲環（低級）烷基、甲硫基、乙硫基、甲基磺醯 基、乙基磺醯基、低級烷氧基（低級）烷基硫基、胺 基、單（或二）（低級）烷基胺基、低級烷醯基胺基、環 (低級）烷基胺基、單（或二或三）鹵（低級）烷基、低級 烯基、低級烷氧基（低級）烷基、四氫哌喃基氧基、 噻吩基、吡啶基或吡啶基氧基； 200526551 或其鹽。 根據本發明，標的化合物可藉由描繪於下列流程圖之 方法來製備。 方法1 r1v^^c/h-ch SX- R12 R3 r6 R11 r4^r5 ‘
[HI]. 或其鹽 [II]
方法2
胺基保護基之脫去反應，Rl、 r12.
[Ib] 或其鹽 200526551 方法3 OH R3 r6
或其鹽
Rll
或其鹽
或其鹽
方法4
[IV] 間 或其鹽 或其鹽
或其鹽
-10- 200526551
Rll
其中 /一 、X、R1、R2 和R12各自爲如上述定義； R3a爲一胺基保護基； R9爲低級烷基；且 X 1爲一離去基。 至於起始化合物[II]、[ΠΙ]、[Ia]、[IV]、[VI]、^工] 和[I C ]，其中有些爲新穎化合物，且可藉由描述於下列製備 例及實施例之程序或習知方式來製備。 在本說明書之上述及後續描述中，各種定義之合適實 例係包括在本發明之範圍內，並詳細解釋如下。
R
R
R R(
R
、R
R -11- 200526551 除非另外指明，詞語「低級」係意圖意指具有1至8 個碳原子之官能基，較佳爲具有1至7個碳原子，更佳爲 具有1至6個碳原子，最佳爲具有1至4個碳原子。 有關「（低級烷基磺醯基）胺甲醯基」、「單（或二）低級 (烷基）胺基」、「（低級烷基磺醯基）胺基」等之合適的「低 級烷基」和「低級烷基」部分；可包括具有1至8個碳原 子之直鏈或支鏈官能基，較佳爲具有1至7個碳原子，更 佳爲具有1至6個碳原子；如甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、1-甲基戊基、 三級戊基、新戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、辛基、 異辛基等。 有關「低級烷氧基羰基」、「低級烷氧基（低級）烷基」 等之合適的「低級烷氧基」部分；可包括甲氧基、乙氧基、 丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、戊 氧基、三級戊氧基、己氧基等；其中較佳者爲甲氧基或乙 氧基。 有關「低級烷醯基胺磺醯基」之合適的「低級烷醯基」 部分；可包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、2 -甲基 丙醯基、戊醯基、2，2-二甲基丙醯基、己醯基等。 合適的「環（低級）烷基」可包括環丙基、環丁基、環 戊基、環己基、環庚基、環辛基等；其中較佳者爲環（C3-C7) 烷基，且最佳者爲環戊基或環己基。 合適的「單（或二或三）鹵（低級）烷基」可包括氯甲基、 二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、氟 -12- 200526551 甲基、二氟甲基、三氟甲基、1或2-氯乙基、1或2-溴乙 基、1或2 -氟j乙基、1，1- 一*氟ί乙基、2,2 - 一氣乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基等。 合適的「低級烯基」可包括乙烯基、1-(或2-)丙烯基、 1-(或2-或3-) 丁烯基、1-(或2-或3-或4-)戊烯基、1-(或2-或3-或4-或5-)己烯基、1-(或2-)甲基乙烯基、乙基乙烯基、 1-(或2-或3-)甲基-1-(或2_)丙烯基、1-(或2-或3-)乙基 -1-(或2-)丙烯基、1-(或2-或3-或4-)甲基-1-(或2-或3-) 丁烯基等，其中更佳實例可爲C2-C4烯基。 合適的「鹵素」可爲氟、氯、溴和碘，其中較佳者爲 氯。 合適的「芳基」可包括苯基、萘基、茚基、蒽基等； 其中較佳者爲C6-Clc芳基；且更佳者爲苯基。 合適的「雜環基」可爲一含有至少一個選自氮、硫和 氧原子之雜原子、且可包括飽和或不飽和、單環或多環之 雜環基；較佳之雜環基可爲含N之雜環基，如含有1至4 個氮原子之不飽和3至6員雜單環基，例如吡咯基、吡啉 基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡哄基、嗒畊基、 三唑基（如4H-1，2,4-三唑基、1H-1，2,3-三唑基、2H-1，2,3-三唑基等）、四唑基（如1H-四唑基、2H-四唑基等）等； 含有1至4個氮原子之飽和3至7員雜單環基（如吡咯啶 基、咪唑啶基、哌啶基、哌阱基、升哌阱基等）； 含有1至5個氮原子之不飽和縮合雜環基，例如吲哚基、 異吲哚基、吲卩巾基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、咪唑 -13- 200526551 并Pit D定基、卩引Π坐基、苯并二Π坐基、四π坐并塔哄基（如四口坐 并[l，5-b]嗒阱基等]、喹噚啉基等； 含有一氧原子之不飽和3至6員雜單環基，例如哌喃基、 呋喃基等； 含有一氧原子之飽和3至6員雜單環基，例如四氫峨 喃基、四氫呋喃基等； 含有1至2個硫原子之不飽和3至6員雜單環基，例如噻 吩基等； 含有1至2個氧原子和1至3個氮原子之不飽和3至6員 雜單環基，例如噚唑基、異噚唑基、噚二唑基（如ι，2,4·噚 二唑基、1，3,4-噚二唑基、1，2,5·噚二唑基等）、噚唑啉基（如 2 -曙唑啉基等）等； 含有1至2個氧原子和1至3個氮原子之飽和3至6員雜 單環基（如嗎啉基等）； 含有1至2個氧原子和1至3個氮原子之不飽和縮合雜環 基（如苯并呋咕基、苯并噚唑基、苯并噚二唑基等）； 含有1至2個硫原子和1至3個氮原子之不飽和3至6賁 雜單環基，例如噻唑基、噻二唑基（如1，2,4-噻二唑基、 1，3,4 -噻二唑基、1，2,5-噻二唑基等）等； 含有1至2個硫原子和1至3個氮原子之飽和3至6員雜 單環基（如噻唑啶基等）； 含有1至2個硫原子和1至3個氮原子之不飽和縮合雜環 基（如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等）； -14- 200526551 含有1至2個氧原子之不飽和縮合雜環基（如苯并呋喃基、 苯并二噚唑基、暁呒基等）等； 其中較佳者爲噻吩基。 詞語「選擇性經取代」{系指「未經取代或經一或多個 合適的取代基所取代」。 Θ適的—擇性經取代之低級院基」可包括選擇性經 合適的取代基所取代之低級烷基，其合適的取代基如低級 烷氧基、羥基、環（低級）烷基等，其中較佳者爲羥基甲基。 合適的「離去基」可包括羥基、自羥基衍生出來的反 應基等。 合適的「自羥基衍生出來的反應基」可包括酸殘基等。 合適的「酸殘基」可包括鹵素（如氟、氯、溴、碘）、 醯氧基（如乙醯氧基、甲苯磺醯氧基、甲磺醯氧基、三氟/ 甲烷磺醯氧基等）等。 「胺基保護基」部分之合適的範例可爲普通胺基保護 基，如經取代或未經取代之低級烷醯基（如甲醯基、乙醯 基、丙醯基、三氟乙醯基、等）、酞醯基、低級烷氧基羰 基（如三級丁氧基羰基、三級戊氧基羰基等）、經取代或 未經取代之芳烷氧基羰基（如苄氧基羰基、P -硝基苄氧基 羰基等）、經取代或未經取代之芳烴磺醯基（如苯磺醯基、 甲苯磺醯基等）、硝基苯基次磺醯基、芳（低級）烷基（如 三苯甲基、辛基等）等’其中較佳者爲三級丁氧基鑛基。 標的胺基醇衍生物[I ]之合適的鹽爲醫藥可接受鹽’且 包括習知之無毒性鹽’如無機酸加成鹽（如氫氯化物、氫 -15- 200526551 溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽等）、有機酸加成鹽（如甲酸鹽、 乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二 酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲 苯磺酸鹽等）、鹼金屬鹽（如鈉鹽、鉀鹽等）等。 製備本發明標的化合物之方法1至5詳細解釋如下·· 《方法1》 標的化合物[I ]或其鹽可藉由使化合物[11 ]與化合物 [III]或其鹽反應來製備。 化合物[III]之合適的鹽可與於化合物[I]所例示者相 同。 反應較佳爲在鹼存在的情況下進行，該鹼係如鹼金屬 碳酸鹽（如碳酸鈉、碳酸鉀等）、鹼土金屬碳酸鹽（如碳 酸鎂、碳酸鈣等）、鹼金屬碳酸氫鹽（如碳酸氫鈉、碳酸 氫鉀等）、三（低級）烷基胺（如三甲基胺、三乙基胺等）、 甲吡啶等。 該反應通常在習知溶劑中進行，其習知溶劑如醇（如 甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等）、二乙基醚、四氫呋喃、 二噚烷、或任一其他不會對反應產生不良影響的有機溶劑。 反應溫度並不特定，且反應可於冷卻或加熱之下進行。 《方法2》 標的化合物[lb]或其鹽可藉由使化合物[la]或其鹽接 受胺基保護基之脫去反應來製備。 化合物[la]和[lb]之合適的鹽可與於化合物[I]所例示 者相同。 • 16- 200526551 本反應可由類似於下述實施例6之方式進行。 ( 合 示 « 合 例 〈〈 行 脫 例 再 以 方法3》 標的化合物[I]或其鹽可藉由將化合物[IV]或其鹽與化 物[V]或其鹽反應來製備。 化合物[I ]、[ IV ]和[V ]之合適的鹽可與於化合物[I ]所例 者相同。 本反應可由類似於下述製備例14之方式進行。 方法4》 標的化合物[I]或其鹽可藉由使化合物[IV]或其鹽與化 @ 物[VI]或其鹽反應來製備。 化合物[I]、[IV]和[VI]之合適的鹽可與於化合物[I]所 示者相同。 本反應可由類似於下述實施例1之方式進行。 方法5》 標的化合物[le]或其鹽可藉由使化合物[Ic]或其鹽進 去酯化反應、繼而使化合物[Id]或其鹽接受胺基保護基之 去反應來製備。 化合物[le]、[Ic]和[Id]之合適的鹽可與於化合物[I]所 示者相同。 這些反應可由類似於下述實施例4之方式進行。 上述方法所得出之化合物可以用習知方法（如粉碎、 結晶、管柱層析、再沉澱等）分離及純化，如有需要， 習知方式轉化爲所欲之鹽。 -17- 200526551 應注意，化合物[I]和其他化合物可能因爲不對稱碳原 子而包括一或多個立體異構物，且所有這類的異構物和其 混合物均包括在本發明之範圍中。 進一步應注意，標的化合物[I]之異構化或重組可能是 因爲光、酸鹼等作用而發生，做爲該異構化或重組成果之 所得化合物亦包括在本發明之範圍中。 亦應注意，化合物[I]之溶劑合物形式（如水合物等） 及化合物[I]之任一結晶形式係包括在本發明之範圍中。 標的化合物[I]或其鹽可用於治療及/或預防人類或動 物的胃腸疾病，更特定者，係用於治療及/或預防下列病例 中的瘦攣或蠕動冗進（hyperanakinesia ):大腸激躁症、 胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腸炎、膽囊病變、膽道炎、 尿路結石等；用於治療及/或預防潰瘍（如胃潰瘍、十二指 腸潰瘍、消化性潰瘍等）；用於治療及/或預防膀胱過動症 (如神經性頻尿、神經性膀胱功能失常、夜尿症、不穩定 膀胱、膀胱痙攣、慢性膀胱炎、慢性前列腺炎、前列腺肥 大等）：用於治療及/或預防排尿困難（如壓力性尿失禁、 急迫性尿失禁、混合型尿失禁、功能性尿失禁、溢流性尿 失禁）：用於治療及/或預防胰臟炎、肥胖、糖尿病、糖尿 (glycosuria)、高脂血症、高血壓、動脈粥狀硬化、青光 眼、憂鬱（melancholia)、抑鬱症（depression)等；用於 治療及/或預防會造成胰島素抗性之疾病（如高血壓、高胰 島素血症等）；用於治療及/或預防神經性發炎；並用於減 輕消耗性疾病等。 -18- 200526551 此外，已知β3腎上腺素受器激動劑可在哺乳類動物身 上降低三酸甘油酯和膽固醇含量，並提高高密度脂蛋白含 量（美國專利第5,451，677號）。因此，標的化合物[I]可 用於治療及/或預防如高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症之 適應症，降低高密度脂蛋白含量，並治療動脈粥狀硬化和 心血管疾病及相關適應症狀。 此外，標的化合物[I]可用於抑制子宮收縮、預防早 產、並治療及預防經痛。 作爲治療用途，本發明之化合物（I)及其醫藥可接受鹽 可以用一種含有該化合物之一作爲活性成分、且與一醫藥 可接受載體混合之醫藥製劑形式來使用，其醫藥可接受載 體如一適用於口服、非經口、外用（包括局部）、內用、 靜脈注射、肌肉注射、吸入、鼻用、關節內、脊椎內、經 氣管或經眼給藥之有機或無機固體或液體賦形劑。醫藥製 劑可爲固體、半固體或溶液，如膠囊、錠劑、九劑、糖衣 錠、散劑、顆粒劑、栓劑、軟膏劑、乳霜、洗劑、吸入劑、 注射劑、敷劑、凝膠、膠布、眼用滴劑、溶液、糖漿、氣 化噴霧劑、懸浮液、乳液等。如若所欲，這些製劑亦可包 括輔助性物質、安定劑、浸濕或乳化用劑、緩衝液和其他 通用添加物。 當化合物（I)之劑量因病患的年齢與適應症而改變 時，可使用平均單一劑量爲約0 · 1毫克、1毫克、1 〇毫克、 50毫克、100毫克、250毫克、500毫克、和1000毫克的 -19- 200526551 化合物（I)有效治療如頻尿、尿失禁等疾病。一般來說，每 天可以投與0.1毫克/體重和約1，000毫克/體重之間的量。 爲了呈現化合物[I]用於人類或動物上述疾病之預防 性和治療性治療的成效，以化合物[I]之代表性化合物進行 下列醫藥測試。 測試： 碳醯膽鹼（carbachol)在麻醉的狗身上所引發之膀胱 內壓力增加的效果。 測試化合物： ® (1) 4’-[2-[[(13,2义）-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基]-胺基] 乙基]-3-(異丙基硫基）-4-聯苯基羧酸氫氯化物 (2) 4’-[2-[[(lS，2R)-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基]-胺基] 乙基]-3-異丁基(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 (3) 3-(環己氧基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-(3-吡啶基）乙 基]胺基]乙基]-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺二氫氯化 物
測試方法： I 體重爲8·0-15·0公斤之雌性畢格爾小獵犬（Beagle dogs )禁食24小時，並維持在鹵烷麻醉狀態。將12F F〇iey 導尿管以水溶性膠潤滑後，塞入尿道開口，並往前深入大 約1 〇公分，直到氣球端置入膀胱內。在氣球中充入5毫升 室內空氣，之後慢慢將導尿管抽回到首次感到阻力的部 位’也就是膀胱頸。經導尿管將尿液完全排出，灌入3 〇毫 升生物食鹽水。導尿管與一壓力轉換器連接，持續紀錄膀 -20- 200526551 胱內壓力（intravesical pressure，IVP)。在投與碳醯膽鹼 (1 · 8微克/公斤）3 〇分鐘前以靜脈注射投與測試化合物。 而測試化合物之IVP增加的抑制百分比，是將IVPa (在投 與測試化合物之後碳醯膽鹼所引發的IVP增加）除以IVPb (在即將投與測試化合物之前碳醯膽鹼所引發的IVP增 加）來計算。 測試結果： 治療 IVP增加的抑制百分比 測試化合物（1 ) (0.010毫克/公斤） 77 測試化合物（2 ) (0.010毫克/公斤） 76 測試化合物（3) (0.010毫克/公斤） 89 標的化合物[I]之較佳具體例如下： R7爲-Z-R13，其中 Z爲化學鍵、或-(CH2)n-(其中η爲1 ) •，且 R13爲羧基、低級烷氧基羰基（較佳爲Cl-C4烷氧基羰 基，最佳爲甲氧基鑛基、或乙氧基鑛基）。 標的化合物[I]之更佳具體例如下： X爲化學鍵； R1和R12各自獨立爲氫、或鹵素； R3爲氫； R4爲氫； -21- 200526551 R5爲選擇性經取代之低級烷基（較佳爲Crq烷基；最佳 爲甲基）； R8爲-Y-R9，其中 Y爲化學鍵、-CH2-、-0-、或- S-;且 R9爲低級院基（較佳爲C 1 - C 4院基；最佳爲丙基、或 異丙基）、環（低級）烷基（較佳爲環（C3-C6)烷基；最 佳爲環己基）、或低級烷氧基（低級）烷基（較佳爲Crh 烷氧基（C^Cd烷基；最佳爲2_乙氧基乙基）；且 R1 1爲氫。 _ 標的化合物[I]之其他較佳具體例如下： R7爲-Z-R13，其中 Z爲化學鍵、或-(CH2)n-(其中η爲1 ):且 R13爲（低級烷基磺醯基）胺甲醯基（較佳爲（Ci-q烷基 磺醯基）胺甲醯基；最佳爲（甲基磺醯基）胺甲醯基、或 (乙基磺醯基）胺甲醯基）、或低級烷醯基胺磺醯基（較 佳爲烷醯基胺磺醯基；最佳爲乙醯基胺磺醯基） 〇 標的化合物[I]之更佳具體例如下： X爲化學鍵； R1和R12各自獨立爲氫、或鹵素； R3爲氫； R4爲氫； R8爲-Y-R9，其中 Y 爲化學鍵、-CH2-、-◦-、-S-、或- NH-;且 -22- 200526551 R9爲低級烷基（較佳爲CrC*烷基；最佳爲異丙基、 異丁基、或異戊基）、或環（低級）院基（較佳爲環（C3-C6) 烷基；最佳爲環戊基、或環己基）；且 R1 1爲氫。 給予下列製備例和實施例之目的係用以描述本發明。 前述之「胺甲醯基」在下文中可能作「胺基羰基」。 【實施方式】 《製備例1》 在N，N-二甲基甲醯胺（100毫升）內之（4-溴苯基）乙 酸（10克）、（1R，2S)-正腎上腺素（5.8克）和1-羥基苯并 三唑（6.2克）混合物中加入1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基 碳化二亞胺（8 · 8克），混合物於室溫攪拌2小時。該混合 物在乙酸乙酯和水之間分層，將有機層分離，依序以碳酸 氫鈉溶液和鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥並減壓蒸發，以得出 一醯胺產物。於室溫時在產物之四氫呋喃（1〇〇毫升）溶 液中加入溶於四氫呋喃（1〇〇毫升）之2M硼烷-二甲硫複 合物，混合物回流3 0分鐘。於1 0 °C以下在該混合物中逐 滴加入1 2N氫氯酸（5 0毫升），混合物於室溫攪拌3小時。 於1 〇 °C以下在該反應混合物中加入3 N氫氧化鈉水溶液， 並於室溫時分次加入二碳酸二（三級丁酯）（1 0克）。以1 N 氫氧化鈉水溶液將PH値維持在7至8之間’混合物於室溫 攪拌1小時。混合物在乙酸乙酯和水之間分層’將有機層 分離，以鹽水清洗’以硫酸鎂乾燥並減壓蒸發’殘餘物以 矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=2 /1 ) ’以得出 -23- 200526551 4-[2-[[(lS，2R)-2 -經基-2-苯基-1-甲基乙基](二級丁氧基鑛 基）胺基]乙基]苯基溴化物（1 6克）。 MS (m/z): 434 (M + H) 《製備例2》 將溶於乙醇（50毫升）之（1S)-1-羥基甲基-2-(4_碘苯 基）-乙基胺（5克）和（R)-苯乙烯氧化物（2克）溶液回流18 小時，混合物真空蒸發。將殘餘之油以四氫呋喃（5 0毫升） 稀釋，於室溫時在此溶液中加入二碳酸二（三級丁酯）（5 克），混合物於相同溫度攪拌1 2小時。所得混合物加壓蒸 發，殘餘物以矽膠管柱層析純化，以得出 4-[(2R)-2-[[(2S)-2-羥基-2-苯基乙基](三級丁氧基羰基）胺 基]-2-(羥基甲基）乙基]苯基碘化物（5.5克）。 MS (m/z): 498 (M + H) 《製備例3》 在室溫、氮氣下，在四氫呋喃（10毫升）中之鎂（1.61 克）混合物中逐滴加入溶於四氫呋喃（23毫升）之異戊基 溴化物（5 · 0克）溶液，混合物回流0.5小時。並冷卻至室 溫。混合物於4-10 °C經針筒送入溶於四氫呋喃（15毫升） 之4-溴-2-氟苯甲酸（2.5克）溶液，所得混合物於室溫攪 拌1 6小時。在反應混合物中逐滴加入水（200毫升）並以 冰冷卻，溶液以6N氯化氫水溶液酸化，並以乙酸乙酯（1 5 0 毫升X 2 )萃取，合倂之有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥 並減壓蒸發，殘餘物以矽膠管柱層析純化（氯仿/甲醇二 10/1 )，以得出4-溴-2-(3-甲基丁基）苯甲酸（1.35克）。 -24- 200526551 MS (m/z): 269, 27 1 (M-H)' 《製備例4》 在N，N-二甲基甲醯胺（12毫升）中之4-溴-2-(3-甲基 丁基）苯甲酸（1.3克）和甲磺醯胺（3 6 5毫克）懸浮液中 加入1-乙基- 3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺氫氯化物 (73 5毫克）和4-二甲基胺基吡啶（469毫克）於3(TC攪 拌1 6小時。混合物以乙酸乙酯稀釋，以1 N氯化氫水溶液、 水和鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥並減壓蒸發，殘餘物以矽膠 管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=2/1 )，以得出4-溴-2-(3- · 甲基丁基）-N-(甲基磺醯基）苯甲醯胺（1.25克）。 MS (m/z): 346, 348 (M-H)' 《製備例5》 下列化合物係根據類似於製備例4之方式得出： 4-溴-2-異丁基-N-(甲基磺醯基）苯甲醯胺 MS (m/z)·: 332，334 (M-H)- 《製備例6》 在溶於1，4-二噚烷（22毫升）之 4-溴-2-(3-甲基丁 基）-N-(甲基磺醯基）苯甲醯胺（1·22克）溶液中加入貳（頻 哪二醇基）二硼烷（890毫克）、二氯貳（三苯基膦）鈀（II) (172毫克）和乙酸鉀（1.38克），混合物在氮氣環境下 於9 0 °C攪拌2小時，混合物以乙酸乙酯稀釋，以1Ν氯化 氫水溶液、水和鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥並減壓蒸發，以 得出 2-(3-甲基丁基）-N-(甲基磺醯基）-4-(4,4,5,5-四甲基 -25- 200526551 -1，3,2-二噚硼卩東-2-基）苯甲醯胺（1.75克），其不經進一步 純化即可使用。 MS (m/z): 3 94 (M-H). 《製備例7》 下列化合物係根據類似於製備例6之方式得出： 2-異丁基-N-(甲基磺醯基）-4-(4，4,5,5-四甲基-1，3,2-二卩号硼 陳-2-基）苯甲醯胺 MS (m/z): 3 8 0 (M-H)- 《製備例8》 在溶於吡啶（5毫升）之4-溴-2-氟苯甲酸（1克）溶 液中於室溫時加入異丙基胺（1.94毫升），混合物於100 °C 攪拌隔夜。將混合物倒入水狀氫氯酸（1 N )，並以乙酸乙 酯萃取，有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥並蒸發。殘餘 物以矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=2/1 )，以得出4-溴-2-(異丙基胺基）苯甲酸（218毫克）。 (-)ESI-MS (m/z):2 5 6 (M-H)' 《製備例9》 在N，N-二甲基甲醯胺（9毫升）內之4-溴- 2-(異丙基 胺基）苯甲酸（448毫克）和碳酸鉀（480毫克）懸浮液中於 室溫時加入甲基碘化物（1 62毫升），混合物於相同溫度 攪拌1小時。在混合物中加入水（20毫升）並以混合溶劑 (己烷/乙酸乙酯=1 /1 )萃取。有機層以鹽水清洗，以硫酸 鎂乾燥並蒸發，以得出4-溴-2-(異丙基胺基）苯甲酸甲酯 (443毫克）。 -26- 200526551 NMR (CHC13，δ): 1.27 (6H，d，J = 6.2Hz)，3.62-3.71 (1H， m)，3·84 (3H，s)，6.64 (1H，dd，J = 8.5，1·9Ηζ)，6·83 (1H，d， J = 1 ·8Ηζ)，7.7 0-7.7 5 (2H，m) 《製備例1 〇》 在溶於1，2-二甲氧基乙烷（6·5毫升）之4-溴- 2-(異丙 基胺基）-苯甲酸甲酯（433毫克）溶液中加入[4-[2-[苄基（三 級丁氧基羰基）胺基]乙基]苯基]硼酸（8彳8毫克）、肆（三苯 基膦）鈀（184毫克）和碳酸鈉水溶液（2M，3.5毫升）， 混合物於7〇°C在氮氣環境下攪拌2小時，混合物以乙酸乙 酯和水稀釋，將有機層分離，以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥 並減壓蒸發，殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯 = 17/3)，以得出 4’-[2-[苄基（三級丁氧基羰基）胺基]乙 基]-3-(異丙基胺基）-4·聯苯基羧酸甲酯（ 76 8毫克）。 (-f)ESI-MS (m/z): 5 03 (M + H) + 《製備例11》 在溶於四氫呋喃（8毫升）之4’-[2-[苄基（三級丁氧基 羰基）胺基]乙基]-3-(異丙基胺基）-4-聯苯基羧酸甲酯（768 毫克）溶液中於〇 °C時加入溶於1，4 -二曙烷之4N氯化氫溶 液（8毫升），混合物於室溫攪拌隔夜。混合物減壓蒸發， 殘餘物以氯仿和水稀釋，混合物以氫氧化鈉水溶液（1 N ) 鹼化，並將有機層分離，以硫酸鎂乾燥並減壓蒸發，以得 出4’-[2-(苄基胺基）乙基]-3-(異丙基胺基）-4-聯苯基羧酸甲 酯（6 0 0毫克）。 ( + )ESI-MS (m/z): 403 (M + H) + -27- 200526551 《製備例1 2》 在溶於二氯甲烷（4〇毫升）之[2_(4-溴苯基）乙 基]-[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺甲酸三級丁酯（3·2〇克） 溶液中於室溫時加入3,4-二氫- 2Η-哌喃（1.28克）和卩比n定 鐵P -甲苯磺酸鹽（1 9 1毫克），混合物於相同溫度在氮氣 環境下攪拌5小時。混合物以乙酸乙酯和水稀釋，將有機 層分離，以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥並減壓蒸發，以得出 [2-(4-溴苯基）乙基][(2R)-2-苯基- 2-(四氫- 2H-哌喃-2-基氧 基）乙基]胺甲酸三級丁酯（4.1 1克）。 ( + )ESI-MS (m/z): 5 26 (M + Na) + 《製備例1 3》 下列化合物係根據類似於實施例3之方式得出： [2-[4-(2,2-二甲基-4-側氧基-4H-1，3-苯并二曙唑-7-基）苯基] 乙基][(2R)-2 -苯基- 2- (四氫- 2H -哌喃-2·基氧基）乙基]胺甲 酸三級丁酯 ( + )ESI-MS (m/z): 624 (M + Na) + 《製備例1 4》 在溶於1，2-二甲氧基乙烷（7毫升）之[2-(4-溴苯基） 乙基]-[(2R)-2-苯基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）乙基卜胺 甲酸三級丁酯（620毫克）溶液中加入[3 _(環己氧基）-4-(甲 氧基羰基）苯基]硼酸（410毫克）、肆（三苯基膦）鈀（99毫 克）和碳酸鈉水溶液（2M，1 · 3 5毫升），混合物於7 5 °C在 氮氣環境下攪拌5小時。混合物以乙酸乙酯和水稀釋，將 有機層分離，以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥並減壓蒸發，殘 -28- 200526551 餘物以矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=9/1) ’以得出 4，-[2-[(三級丁氧基羰基）[(21〇-2-苯基-2-(四氫-211-哌喃-2_ 基氧基）乙基]胺基]乙基]-3-(環己氧基）-4-聯苯基羧酸甲酯 (672毫克）。 ( + )ESI_MS (m/z): 68 0 (M + Na) + 《製備例1 5》 下列化合物係根據類似於實施例1 〇之方式得出： 4’-[2-[(三級丁氧基羰基）[(21〇-2-苯基-2-(四氫-211-哌喃-2_ 基氧基）乙基]胺基]乙基]-3-(環己氧基）-4-聯苯基羧酸 (-)ESI-MS (m/z): 642 (M-H)- 《製備例1 6》 在溶於甲醇（15毫升）之[2-[4-(2,2-二甲基-4-側氧基 -4H-1，3-苯并二曙唑-7-基）苯基]乙基][(2R)-2-苯基- 2-(四氫 -2H-哌喃-2-基氧基）乙基]胺甲酸三級丁酯（1.32克）溶液 中於室溫時加入碳酸鉀（4 5 5毫克），混合物於室溫攪拌 1 5小時。混合物減壓蒸發，殘餘物溶解於乙基乙酸鹽、並 以水、鹽水和氫氯酸水溶液（0 · 1 N )清洗，有機層以硫酸 鈉乾燥並減壓蒸發，以得出 4，- [ 2 -[(三級丁氧基羰 基）[(2R)-2-苯基- 2-(四氫- 2H-哌喃-2-基氧基）乙基]胺基]乙 基]-3-羥基-4-聯苯基羧酸甲酯（^丨克）。 ( + )ESI-MS (m/z): 5 9 8 (M + Na) + 《製備例1 7》 在溶於四氫呋喃（2毫升）之4,- [2-[(三級丁氧基羰 基）[(2R)-2-苯基- 2-(四氫- 2H-哌喃-2-基氧基）乙基]胺基]乙 200526551 基]-3-羥基-4-聯苯基羧酸甲酯（175毫克）溶液中於室溫時 加入2-甲基-1-丙醇（33.8毫克）、三苯基膦（159毫克）和 1，2-二氮烯二羧酸二乙酯（78毫克），混合物於室溫時在 氮氣環境下攪拌80小時。混合物減壓蒸發，殘餘物以矽膠 管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=8/2)，以得出一羧酸酯產 物。在溶於甲醇（2毫升）/四氫呋喃（1毫升）之該產物 溶液中於室溫時加入氫氧化鈉水溶液（1 N，0.62毫升）， 混合物於5 (TC攬拌3小時。混合物溶液以氫氯酸水溶液 (1N )酸化，倒入水中，並以乙酸乙酯萃取，有機層以鹽 水清洗，以硫酸鈉乾燥並減壓蒸發，以得出4’-[2-[(三級丁 氧基羰基）[(2R)-2-苯基-2-(四氫-2H·哌喃-2-基氧基）乙基] 胺基]乙基]-3-異丁氧基-4-聯苯基羧酸（129毫克）。 (-)ESI-MS (m/z) 616 (M-H)* 《實施例1》 在溶於1,2-二甲氧基乙烷（4毫升）之[2-(4-溴苯基） 乙基卜[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺甲酸三級丁酯（ 2 8 0毫 克）溶液中加入 4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噚硼陳-2-基）-2-(2-噻吩基）苯甲酸甲酯（275毫克）、肆（三苯基膦） 鈀（62毫克）和碳酸鈉水溶液（2M，0·7毫升），混合物 於8 0 °C在氮氣環境下攪拌4小時。混合物以乙酸乙酯和水 稀釋，將有機層分離，以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥並減壓 蒸發，殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=3 / 1 )， 以得出4’-[2-[(三級丁氧基羰基）[(211)-2-羥基-2-苯基乙基] 胺基]-乙基]-3-(2-噻吩基）-4-聯苯基羧酸甲酯（191毫克）。 -30- 200526551 MS (m/z): 5 5 8 (M + H) 《實施例2》 下列化合物係根據類似於實施例1之方式得出： (1) [(2以-2-羥基-2-苯基乙基][2-[3，-異丁基-4’-[[(甲基磺 醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]乙基]胺甲酸三級丁酯 MS (m/z): 5 93 (M-H)' (2) [(2R)-2-羥基-2-苯基乙基][2-[3’-(3-甲基丁 基）-4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]乙基]胺 甲酸三級丁酯 · MS (m/z): 607 (M-H)' (3) [(lS，2R)-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基][2-[3’-異丁基 -4’-[[(甲基磺醯基）-胺基]羰基]-4-聯苯基]乙基]胺甲 酸三級丁酯 MS (m/z): 607 (M-H)' (4) 4’-[2-[(三級丁氧基羰基）[(18,2尺）-2-羥基-卜曱基-2-
苯基乙基]胺基]乙基]-3-(異丙基硫基）-4 -聯苯基羧酸 甲酯 I ( + )ESI-MS (m/z): 5 8 6 (M + Na) + (5) 4’-[2-[(三級丁氧基羰基）[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺 基]乙基]-3-(異丙基硫基）-4 -聯苯基羧酸甲酯 ( + )ES1-MS (m/z): 5 72 (M + Na) + 《實施例3》 下列化合物係根據類似於製備例1 4之方式得出： - 31- 200526551 (1) 4’-[2-[(三級丁氧基羰基）[(13,2以-2-羥基-1-甲基-2-苯 基乙基]胺基]乙基]-3-異丁基-4-聯苯基羧酸甲酯 ESI-MS (m/z): 568 (M + Na) + (2) 4’-[2-[(三級丁氧基羰基）[(211)-2-羥基-2-苯基乙基]胺 基]乙基]-3-異丙氧基-4-聯苯基羧酸甲酯 (+ ) ESI-MS (m/z): 5 5 6 (M + Na) + 《實施例4》 在溶於甲醇（3.3毫升）之 4’-[2-[(三級丁氧基羰 基）-[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-(2-噻吩基）-4-聯苯基羧酸甲酯（1 8 8毫克）溶液中加入1 N氫氧化鈉水溶 液（1.0毫升），混合物於40°C攪拌3小時。溶劑經蒸發 移除，水溶液以1N氯化氫水溶液酸化，並以乙酸乙酯萃取 (3 0毫升X 2 )，合倂之有機層以水和鹽水清洗，以硫酸鎂 乾燥並減壓蒸發，以得出一苯甲酸產物。在溶於乙酸乙酯 (1.〇毫升）之該產物溶液中加入溶於乙酸乙酯之4N氯化 氫（K 0毫升），混合物於室溫攪拌12小時，所得固體經 過濾收集並乾燥，以得出4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基] 胺基]乙基]-3 - ( 2 -噻吩基）-4 -聯苯基羧酸氫氯化物（1 3 9毫 克）。 NMR (DMSO-d65 δ): 2.9 8 - 3.23 (6Η, m)5 4.94- 5.00 ( 1 H, m), 6.21 (1H，br)，7.11-7.23 (2H，m)，7.36-7.41 (7H，m)， 7.61-7.76 (6H，m)，9·10 (1H，br) MS (m/z): 442 (M-HC1-H)' 《實施例5》 -32- 200526551 下列化合物係根據類似於實施例4之方式得出： (1) 4’-[2-[[(lS，2R)-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基]-胺基]乙 基]-3 -異丁基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 0.88 (6H，d，J = 6.5Hz)，0.96 (3H， d， J = 6.5Hz)， 1.79- 1.92 (1 H， m)， 2.92 (2H， d, J = 7.0Hz)，3.02-3.10 (2H，m)，3.3 3 - 3.5 2 (3 H，m)，5.15 (1H，br)，6·12 (1H，br)，7.26-7.61 (9H，m)，7.71 (2H， d，J = 8.0Hz)，7.87 (1H, d，J = 8.0Hz) MS (m/z): 432 (M-HC1 + H) + (2) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-(異丙 基胺基）-4-聯苯基羧酸二氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.23 (6H，d，J = 6.2Hz)，2.90-3.40 (6H，m)，3.82-3.94 ( 1 H，m)，5.00 (1H，dd，J = 9.9, 2.7Hz)，6·82 (1H，dd，J = 8.3，1.3Hz)，6.92 (lH，s)， 7.27- 7.42 (7H，m)，7.66 (2H，d，J = 8.1Hz)，7.86 (1H, d，J = 8.3Hz)5 8.9 1 (1H，br s)，9.28 (1H，br s) (-)ESI-MS (m/z): 417 (M-H)' (3) 4’-[2-[[(13,2以-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基]-胺基]乙 基]-3-(異丙基硫基）-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 0.96 (3Η, d, J = 6.7Hz)? 1.31 (6H? d，J = 7.0Hz)，3.02-3.48 (5H，m)，3.69-3.84 (1H，m)， 5.20 (1H，s)，6.15 (1H，bi* s)，2.26-7.52 (8H，m)， 7.61 (1H，d，J=l.lHz)，7·73 (2H，d，J = 8.1Hz)，7.91 (1M，d，J = 8.1Hz) 200526551 (-)ESI-MS (m/z): 448 (M-Η)- 《實施例6》 在溶於乙酸乙酯（2.0毫升）之[(2R)-2-羥基-2-苯基乙 基][2-[3’-(3-甲基丁基）-4’-[[(甲基磺醯基）-胺基]羰基]-4-聯苯基]乙基]胺甲酸三級丁酯（3 8 0毫克）溶液中加入溶於 乙酸乙酯之4N氯化氫（2 · 0毫升），混合物於室溫攪拌1 2 小時。所得固體經過濾收集並乾燥，以得出4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-(3-甲基丁基）-N-(甲基磺 醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物（80毫克）。 鲁 NMR (DMSO-d6，δ): 0.91 (6H，d，J = 6.2Hz)，1.44- 1.5 7 (3 H， m)，2.77-2.8 5 (2H，m)，3.04-3.0 8 (3 H，m)，3·2 0- 3,3 2 (3H， m)， 3.37 (3H， s)， 4 · 9 4 - 5 · 0 0 (1 H， m)， 6 · 2 2 ( 1 H， b r )， 7.32-7.42 (7H， m)， 7.55-7.60 (3H， m)， 7.70 (2H， d， J = 8.0Hz)，8.82-9.10 (2H，br) MS (m/z): 5 07 (M-HC1 + H) + 《實施例7》 下列化合物係根據類似於實施例6之方式得出： @ (1) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3·異丁 基-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 0·87 (6H，d，J = 6.5Hz)，1.82-1.86 (1H，m)，2.73 (2H，d，J = 7.0Hz)，3.02- 3.0 8 (3 H，m)， 3.19-3.23 (3H，m)，3.36 (3H，s)，4.9 5 - 5.00 ( 1 H，m)， 6·22 (1H，br)，7.32-7.41 (7H，m)，7.53-7.61 (3H，m)， 7.70 (2H，d，J = 8.0Hz)，8·83 (1H，br)，9.12 (1H，br) -34- 200526551 MS (m/z): 493 (M-HC1 + H) + (2) 4’-[2-[[(13,211)-2-羥基-卜甲基-2-苯基乙基]-胺基]乙 基]-3-異丁基-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化 物 NMR (DMSO-d6? δ): 0.87 (6H5 d5 J = 6.5Hz)? 0.99 (3H? d， J = 6.5Hz)， 1.81-1.88 (1H， m)， 2.74 (2H， d， J = 7.0Hz)，3.05-3.13 (2H，m)，3.3 3 - 3.5 4 (3 H，m)，3.37 (3H，s)，5.19 (1H，br)，6.14-6.16 (1H，br)，7.28-7.44 (7H，m)，7.52-7.63 (3H，m)，7·71 (2H，d，J = 8.0Hz)， 8.88 (2H, br) MS (m/z): 5 07 (M-HC1-H)' (3) 4’-[2-[[ (2 R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-(異丙 基硫基）-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 1.26 (6H? d5 J = 6.6Hz)? 3.00-3.30 (6H，m)，3·65 (1H，m), 4.95-5.00 ( 1 H，m)，6.22 (1H， d，J = 3.7Hz)，7.3 0-7.42 (7H，m)，7.61 (2H，s)，7.70-7.74 (3H，m) (-)ESI-MS (m/z): 511 (M-H)' 《實施例8》 在溶於乙醇（15毫升）之4’-[2-(苄基胺基）乙基]-3-(異 丙基胺基）-4-聯苯基羧酸甲酯（250毫克）溶液中於室溫時 加入（R)-( + )-苯乙烯氧化物（142微升），混合物於回流溫 度攪拌4 8小時。混合物減壓蒸發，殘餘物以矽膠管柱層析 純化（己烷/乙酸乙酯=3 /1 )，以得出4，- [ 2 -[苄基[(2 R) - 2 - 200526551 羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-(異丙基胺基）-4-聯苯基羧 酸甲酯（2 5 1毫克）。 ( + )E5I-M5 (m/z·): 5 2 3 (M + H) + 《實施例9》 在 4’-[2-[苄基[(2 R)-2 -羥基-2·苯基乙基]胺基]乙 基]-3-(異丙基胺基）-4-聯苯基羧酸甲酯（240毫克）中加入 溶於乙酸乙酯之4N氯化氫溶液（287毫升）並減壓蒸發。 將於甲醇（2 · 5毫升）和四氫呋喃（2 · 5毫升）內之所得氯 化氫懸浮液，以銷碳（1 〇 % W / W，5 0 %濕潤，2 4毫克）在氫 大氣下氫化2 · 5小時。將催化劑濾除，濾液減壓蒸發。在 溶於四氫呋喃（2 · 5毫升）和水（2 · 5毫升）之該殘餘物溶 液中於〇°C時加入二碳酸二（三級丁酯）（1 10毫克）之四氫 呋喃溶液，混合物於室溫攪拌3 0分鐘。將混合物倒入水 中，以乙酸乙酯萃取，以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥並減壓 蒸發，殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=3/1 )， 以得出4’-[2-[(三級丁氧基羰基）[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基] 胺基]乙基]-3-(異丙基胺基）-4-聯苯.基羧酸甲酯（17〇毫 克）。 ( + )ESI-MS (m/z): 5 5 5 (M + Na) + 《實施例1 0》 在溶於甲醇（16毫升）之4,- [2-[(三級丁氧基羰 基）-[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基）-3_(異丙基硫 基）-4-聯苯基羧酸甲酯（8 64毫克）溶液中於室溫時加入氫 氧化鈉水溶液（1 N，4 · 7 1毫升），混合物於5 0 °C攬拌2.5 -36- 200526551 小時。混合物溶液以1 N氫氯酸水溶液酸化，倒入水中，並 以乙酸乙酯萃取，有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥並減 壓蒸發，殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯 1/1 )，以得出4’-[2-[(三級丁氧基羰基）[(2R)-2-羥基-2-苯 基乙基]胺基]乙基]-3-(異丙基硫基）-4_聯苯基羧酸（695毫 克）。 (-)ESI-MS (m/z): 5 34 (M-H)' 《實施例1 1》 在溶於甲醇（15毫升）/四氫呋喃（6毫升）之4’-[2-[(三 級丁氧基羰基）-[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-異 丙氧基-4-聯苯基羧酸甲酯（1.40克）溶液中於室溫時加入 氫氧化鈉水溶液（1N，7.89毫升）。混合物於室溫攪拌18 小時。混合物溶液以氫氯酸水溶液（1 N )酸化，倒入水中， 並以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥並 減壓蒸發，殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯 = 5/ 5) ’以得出4’-[2-[(二級丁氧基鑛基）[(2R)-2-趨基-2- 苯基乙基]胺基^乙基]-3-異丙氧基-4-聯苯基羧酸（l·40 克）。 (-)ESI-MS (m/z): 518 (M-H)~ 《實施例1 2》 在溶於N，N-二甲基甲醯胺（2.6毫升）之4’-[2-[(三級 丁氧基羰基）[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-(異丙 基硫基）-4-聯苯基羧酸（131毫克）溶液中於室溫時加入甲 磺醯胺（24.9毫克）、4-(二甲基胺基）吡啶（43.7毫克） -37- 200526551 和1-(3 -二甲基胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺氫氯化物 (9 1.4毫克），混合物於相同溫度攬拌72小時。將混合物 倒入氫氯酸水溶液（0 · 3 N )，並以乙酸乙酯萃取，有機層 以鹽水清洗’以硫酸鎂乾燥並減壓蒸發，殘餘物以矽膠管 柱層析純化（己烷/乙酸乙酯2/3 )，以得出[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基][2-[3’_(異丙基硫基）-4，-[[(甲基磺醯基）胺基]羰 基]-4 -聯苯基]乙基）-胺甲酸三級丁酯（1〇毫克）。 ( + )ESI-MS (m/z): 6 3 5 (M + Na) + 《實施例1 3》 下列化合物係根據類似於實施例1 2之方式得出： [(211)-2-羥基-2-苯基乙基][2-[3’-異丙氧基-4’-[[(甲基磺醯 基）胺基]羰基]-4-聯苯基]乙基]胺甲酸三級丁酯 (-f)ESI-MS (m/z): 619 (M + Na) + 《實施例1 4》 在溶於 1，4 -二噚烷（2毫升）之[2-[3’-(環己氧 基）-4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]乙基][(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺甲酸三級丁酯（89毫克）溶液中於室 溫時加入溶於1，4-二Df烷之4N氯化氫溶液（4毫升），混 合物於相同溫度攪拌2小時。混合物減壓蒸發，以得出3-(環 己氧基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙 基]-Ν-(甲基磺醯基）-4_聯苯基甲醯胺氫氯化物（76毫克）。 NMR (DMSO-d6，δ): 1.32-1.81 (8Η，m)，1.89-2.02 (2Η，m), 2.9 8 -3.3 0 (6H， m)， 3.38 (3H， s)， 4.7 5 -4.8 7 ( 1 H， m)， -38- 200526551 4.9 8 - 5.03 ( 1 H，m)，6.23 (1H，d，J = 3.8Hz)，7.3 卜 7.42 (9H， m), 7.71-7.80 (3H? m) ( + )ESI-MS (m/z): 5 3 7 (M + H) + 《實施例1 5》 下列化合物係根據類似於實施例1 4之方式得出： 4’-[2-[[ (2 R)-2-羥基_2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-異丁氧基 -N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1 .05 (6H，d，J = 6.6Hz)，2.04-2.17 (1H， m)5 2.99 - 3.2 3 ( 6 H， m)， 3.3 7 (3 H， s)， 4 · 0 3 (2 H， d， J = 6.2Hz), 4 · 9 8 - 5 · 0 3 ( 1 H，m)， 6 · 2 3 (1 H， d， J = 3 · 9Hz); 7.32-7.41 (9H，m)，7.70-7.78 (3H，m) ( + )ESI-MS (m/z): 511 (M + H) + 《實施例1 6》 下列化合物係根據類似於製備例1 4之方式、繼由類似 於實施例4之方式得出： (1) 3-環戊基-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]-胺基]乙 基]-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d65 δ): 1.5-2.2 (8H? m), 2.9-3.7 (6H, m)? 3·82 (1H，m)，4.98 (1H，m)，6.20 (1H，m)，7.1-7.8 (12H，m) MS (m/z): 43 0 (M + H) (2) 3-環戊基-4’-[2-[[(13,2&)2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基] 胺基]乙基]_4-聯苯基羧酸氫氯化物 -39- 200526551 NMR (DMSO-d6，δ): 0.94 (3H，d，J = 6.8Hz)，1.5-2.2 (8H，m)，3.0-3.7 (5H，m)，3.82 (1H，m)，5·19 (1H，m)， 6.15 (1H，m)，7.1-7.8 (12H，m) MS (m/z): 444 (M + H) (3) 4’-[2-[[(13,2尺）-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基]-胺基]乙 基]-3-異丙氧基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 0.97 (3H，d，J = 6.6Hz)，1.32 (6H， d，J = 6.0Hz)，3.0-3.6 (5H，m)，4.82 (1H，m)，5·21 (1H， m)，6.15 (1H，m)，7.1-7.5 (9H，m)，7.7-7.9 (3H，m) MS (m/z): 434 (M + H) (4) 4’-[(2S)-3-羥基-2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]-胺基] 丙基]-3-異丙氧基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.31 (6H，d，J = 6Hz)，2.8-3.5 (7H， m), 4.82 (1H, m), 5.00 (1H, m), 5.41 (1H? m), 6.23 (1H，m)，7.2-7.8 (12H，m) MS (m/z): 450 (M + H) (5) 4’-[2-[[(2R)-2 -羥基-2 -苯基乙基]胺基]-1-甲基乙 基]-3-異丙氧基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.31 (6H，d，J = 6.0Hz)，1.35 (3H， d，J = 6.6Hz)，2.8-3.5 (5H，m)，4·82 (1H，m)，5.02 (1H， m)，6.17 (H，m)，7.2-7.5 (9H，m)，7.6-7.9 (3H，m) MS (m/z): 434 (M + H) 《實施例1 7》 -40- 200526551 下列化合物係根據類似於製備例1 4之方式、繼由類似 於實施例6之方式得出： (1) 3-(環己氧基）-4，-[2-[[(18,211)-2-羥基-1-甲基-2-苯基 乙基]胺基]乙基]-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫 氯化物 NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 (3H5 d5 J = 6.6Hz)5 1.3-2.1 (10H，m)，3.0-3.6 (5H，m)，4.82 (1H，m)，5·20 (1H， m)，6.16 (1H，m)，7.2-7.5 (9H，m)，7·7-7·9 (3H，m) MS (m/z): 551 (M + H) (2) 3-(環己氧基）-4’-[2-[[(211)-2-羥基-2-(3-吡啶基）乙基] 胺基]乙基]-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺二氫氯 化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1·2-2·1 (10H，m)，3.0-3.6 (5H， m)，4.81(lH，m)，5.20(lH，m)，7.2-7.4(4H，m)，7.7-7.9 (3H，m)，7.9-8.0 (1H，m)，8.46 (1H，m)，8·82_ 8.89 (2H? m) MS (m/z): 5 3 8 (M + H) 《實施例1 8》 在溶於1，4-二噚烷（2毫升）之[(2R)-2-羥基-2-苯基乙 基][2-[3’-(異丙氧基）-4’-[[(甲基磺醯基）胺基]-羰基]-4-聯 苯基]乙基]胺甲酸三級丁酯（65毫克）溶液中於室溫時加 入氫氯酸1，4-二噚烷溶液（4N，4毫升），混合物於相同 溫度攪拌 2.5 小時。混合物減壓蒸發，以得出 -41- 200526551 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-異丙氧基 -N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物（38毫克）。 NMR (DMSO-d6，δ): 1.37 (6H，d，J = 5.7Hz)，3.06-3.25 (6H， m)，3.38 (3H，s)，4·97-5·00 (2H，m)，6.23 (1H5 br)， 7.28-7.48 (9H，m)，7.72-7.7 9 (3H，m) ( + )ESI-MS (m/z): 49 7 (M + H) + 《實施例1 9》 在溶於N，N-二甲基甲醯胺（2毫升）之4’-[2-[(三級 丁氧基幾基）[(2R)-2 -苯基-2-(四氨-2H -峨喃-2-基氧基）乙 基]胺基]乙基]-3-異丙氧基-4-聯苯基羧酸（224毫克）溶液 中於室溫時加入1，1 ’ -羰基二咪唑（7 2毫克），混合物於相 同溫度攪拌1小時。將1-戊磺醯胺（67毫克）和1，8-二吖 二環[5·4·0]-7 -十一烯（ 0.067毫升）於室溫時加入混合物 中，混合物於70°C攪拌4小時。在冷卻至室溫後，混合物 以乙酸乙酯稀釋，以氫氯酸水溶液（0.5N )和鹽水清洗， 以硫酸鈉乾燥並減壓蒸發，以得出殘餘物（403毫克）。 在溶於甲醇（2毫升）之上述殘餘物溶液中於室溫時加入 4-甲基苯磺酸，混合物於相同溫度攪拌2天。混合物以乙 酸乙酯稀釋，以水和鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥並減壓蒸發， 殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=7/3 )，以得 出[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基][2-[3’_異丙氧基-4’-[[(戊基磺 醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]乙基]胺甲酸三級丁酯（179毫 克）。 ( + )ESI-MS (m/z): 67 5 (M + Na) + -42- 200526551 《實施例20》 在溶於乙酸乙酯（2毫升）之[(2R)-2-羥基-2-苯基乙 基][2-[3’_異丙氧基-4’-[[(戊基磺醯基）胺基]-羰基]-4-聯苯 基]乙基]胺甲酸三級丁酯（170毫克）溶液中於室溫時加入 氫氯酸乙酸乙酯溶液（4N，4毫升），混合物於相同溫度 攪拌隔夜。將混合物過濾並收集沉澱物，沉澱物以乙酸乙 酯清洗，減壓乾燥，以得出4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙 基]胺基]乙基]-3-異丙氧基-N-(戊基磺醯基）-4-聯苯基甲醯 胺氫氯化物（106毫克）。 NMR (DMSO-d6, δ): 0.87 (3H? t5 J = 7.0Hz)? 1.21-1.46 (4H5 m)，1.36 (6H，d，J = 6 · 0 H z)，1 · 6 7 -1 . 8 1 ( 2 H，m)，2 · 9 9 - 3.2 9 (6H，m)，3.51 (2H，t，J = 7.7Hz)，4.91- 5·05 (2H，m)，6.23 (1H，d，J = 4.0Hz)，7.32-7.43 (9H，m)，7.67-7.76 (3H，m) ( + )ESI-MS (m/z): 5 5 3 (M + H) + 《實施例2 1》 下列化合物係根據類似於實施例1 9之方式得出： (1) [(2R)-2-羥基-2-苯基乙基][2-[4’-[[(異丁基磺醯基）胺 基]羰基]-3’-異丙氧基-4-聯苯基]乙基]胺甲酸三級丁 酯 ( + )ESI-MS (m/z): 661 (M + Na) + (2) [(2以-2-羥基-2-苯基乙基][2-[3’-異丙氧基-4’-[[[(3- 甲基丁基）磺醯基]胺基卜羰基]-4-聯苯基]乙基]胺甲酸 三級丁酯 ( + )ESI-MS (m/z): 675 (M + Na) + -43- 200526551 (3) [2-[4’-[[[(環己基甲基）磺醯基]-胺基]羰基]-3’-異丙氧 基-4_聯苯基]乙基][(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺甲酸 三級丁酯 ( + )ESI-MS (m/z): 701 (M + Na) + (4) [2-[4’-[[(苄基磺醯基）胺基]羰基]-3’-(環己氧基聯 苯基]乙基][(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺甲酸三級丁酯 ( + )ESI-MS (m/z): 73 5 (M + Na) + 《實施例22》 下列化合物係根據類似於實施例6之方式得出： (1) 4’-[2-[[(2以-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-心（異丁 基磺醯基）-3-異丙氧基-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1·06 (6H，d，J = 7.0Hz)，1.36 (6H， d，J = 6.0Hz), 2.10-2.30 (1H，m)，2.99-3.27 (6H，m)， 3.44 (2H, d, J = 6.6Hz), 4.92-5.05 (2H, m), 6.24 (1H, d, J = 4.0Hz) 5 7.32-7.43 (9H, m)5 7.6 8 - 7.7 6 (3 H, m) ( + )ESI-MS (m/z): 539 (M + H) + (2) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-異丙 氧基-N-[ (3-甲基丁基）磺醯基]-4-聯苯基甲醯胺氫氯化 物 NMR (DMSO-d6? δ): 0.90 (6Η, d5 J = 6.0Hz)? 1.36 (6H, d，J = 6.0Hz), 1.5 5 - 1.7 8 (3H，m)，2.90-3.27 (6H，m)， 3.48 -3.5 5 (2H，m)，4.91-5.05 (2H，m)，6.23 (1H，d， J = 3.5Hz)，7.3 2-7.43 (9H, m), 7.6 6 -7.7 5 (3 H, m) ( + )ESI-MS (m/z):5 5 3 (M + H) + 200526551 (3) N-[(環己基甲基）磺醯基]-4’-[2-[[(211)-2-羥基-2-苯基 乙基]胺基]乙基]-3-異丙氧基-4-聯苯基甲醯胺氫氯化 物 NMR (DMSO-d6? δ): 1.09-1.31 (5Η, m)5 1.36 (6H? d, J = 6.0Hz), 1.5 3 - 1.73 (3H，m)， 1.8 0- 1.9 7 (3 H，m)， 3.02-3.27 (6H，m)，3.45 (2H，d，J = 6.0Hz)，4.92-5.04 (2H，m)，6·23 (1H，d，J = 3.5Hz)，7.31-7.43 (9H，m)， 7·68_7·76 (3H，m) ( + )ESI-MS (m/z)·· 5 7 9 (M + H) + 《實施例23》 下列化合物係根據類似於實施例1 8之方式得出： N-(苄基磺醯基）-3-(環己氧基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基 乙基]胺基]乙基]-4 -聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.14-1.69 (8H，m)，1.74- 1.92 (2H，m) 2.97-3.29 (6H，m)，4.68-4.81 (1H，m)，4·87 (2H，s)， 4.9 5 - 5.06 ( 1 H，m)，6·23 (1H，d，J = 3.8Hz), 7.28- 7·46 (14H， m)，7.67-7.81 (3H，m) ( + )ESI-MS (m/z): 613 (M + H) + 《製備例1 8》 在N，N_二甲基甲醯胺（1.3升）內之（lR)-2-胺基-1-(3-吡啶基）乙醇二氫氯化物（260克）、（心溴苯基）乙酸（278 克）、1-羥基苯并三唑（175克）和1-[3-(二甲基胺基）-丙 基]-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物（248克）之混合物中於環 境溫度時加入三乙基胺（3 6 1升）1小時，混合物於室溫攪 -45- 200526551 拌隔夜。在該混合物中加入水（1 . 3升），將混合物倒入水 中（1 · 6升），並以2 4 %氫氧化鈉水溶液鹼化，混合物於室 溫攪拌5小時。沉澱物經過濾收集，以水清洗並真空乾燥， 以得出2-(4-溴苯基）-N-[(2R)-2-羥基- 2-(3-吡啶基）乙基]乙 醯胺（3 3 5克）。 ( + )ESI-MS (m/z): 3 3 5 (M + H) + 《製備例1 9》 在四氫呋喃（1.6升）內之2-(4-溴苯基）-N-[(2R)-2-羥基-2-(3-吡啶基）乙基]乙醯胺（160克）混合物中於0t 以下在5小時內逐滴加入2M溶於四氫呋喃之硼烷-二甲硫 複合物（716毫升），混合物增溫至6(TC，並於相同溫度 攪拌3小時，反應混合物於冰浴中冷卻（5 °C以下）。於此 冷卻之反應混合物中加入甲醇和濃氫氯酸（氫氣已釋出）， 將混合物加熱並於60°C攬拌1小時，於環境溫度靜置隔 夜，混合物真空濃縮，水經由與丁醇（4 8 0毫升）共沸而 移除。將濃縮物以異丙基醚（1 .5升）粉碎，沉澱物經過濾 收集，以異丙基醚清洗並真空乾燥，以得出（1R)_2_[[2_(4_ 溴苯基）乙基]胺基]-1-(3-吡啶基）乙醇二氫氯化物（226 克）。 ( + )ESI-MS (m/z): 321 (M + H) + 《製備例20》 將（1尺）_2-[[2-(4-溴苯基）乙基]胺基]-1-(3-吡啶基）乙 醇二氫氯化物（1 8 8克）溶解於水（7 5 0毫升），加入四氫 呋喃（7 5 0毫升），以5 N氫氧化鈉水溶液（9 0毫升）將溶 -46- 200526551 液之pH調整至7 · 5。在此溶液中於室溫時在1 8分鐘內逐 滴加入溶於四氫呋喃（1 0 0毫升）之二碳酸二（三級丁酯） (115克），以氫氧化鈉水溶液將pH保持在7.5-7.6，溶 液於室溫攪拌1小時。混合物在乙酸乙酯（1 · 5升）和水（1 · 5 升）之間分層。將有機層分離並以水（1·5升）和鹽水（1.5 升）清洗，以硫酸鈉乾燥，並減壓蒸發，以得出[2-(4-溴苯 基）乙基][(2R)-2-羥基- 2-( 3-吡啶基）乙基]胺甲酸三級丁酯 (1 87 克）。 ( + )ESI-MS (m/z): 421 (M + H) + 《製備例2 1》 將丙酮（110毫升）內之1-碘-3-甲基丁烷（12克）和 硫氰酸鉀（5 · 9克）混合物回流4小時，將沉澱物濾除後， 濾液經真空蒸發。將水加入殘餘物中，接著以氯仿萃取。 萃取物以硫酸鎂乾燥並減壓蒸發，以得出硫氰酸鹽（8 . 3 克）。在冰-冷卻（低於〇°C )下在上述硫氰酸鹽溶液中充 入氯氣1小時並攪拌，之後以二異丙基醚萃取。在萃取物 以硫酸鈉乾燥後，溶劑經真空蒸發，以得出磺醯基氯化物 (9 · 0克）。在2 8 %氫氧化銨（5 0毫升）中於大約0 °C時在 20分鐘內逐滴加入溶於二氯甲烷（15毫升）之粗製磺醯基 氯化物，反應混合物於環境溫度劇烈攪拌隔夜。將各相分 離，水相以氯仿/甲醇（5/1 )萃取，合併之有機萃取物以 半-鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥並減壓蒸發，殘餘物以矽膠管 柱層析純化（氯仿/甲醇=95/5 )，以得出3-甲基-1-丁磺醯 胺（4.3克）。 -47- 200526551 ( + )ESI-MS (m/z): 174 (M + Na) 《製備例22》 下列化合物係根據類似於製備例2 1之方式得出·· 1-環己基甲磺醯胺 ( + )ESI-MS (m/z): 200 (M + Na) + 《製備例23》 在Ν，Ν·二甲基甲醯胺（2毫升）內之4’-[2-[(三級了 氧基羰基M (2R)-2-苯基-2-(四氫-2Η-哌喃-2-基氧基）乙基] 胺基卜乙基]_3_羥基-4_聯苯基羧酸甲酯（I73毫克）混合物 鲁 中於室溫時加入碳酸鉀（49毫克）和碘甲烷（〇·03毫升）， 混合物於室溫攪拌隔夜。將混合物倒入水中並以乙酸乙_ 萃取。將有機層分離，以氫氯酸水溶液（0 · 1 N )和鹽水胃 洗，以硫酸鈉乾燥並減壓蒸發。在甲醇（1.5毫升）/四氮 呋喃（1毫升）內之上述殘餘物（170毫克）混合物中於室 溫時加入氫氧化鈉水溶液（1 N，〇 · 8 6毫升），混合物於5 0。〇 攪拌3小時。混合物以氫氯酸水溶液（1 n，〇 · 8 7毫升）酸 化，倒入水中，並以乙酸乙酯萃取，有機層以鹽水清洗， 、 以硫酸鈉乾燥並減壓蒸發，以得出4，- [ 2 -[(三級丁氧基幾 基）[(2R)-2-苯基- 2-(四氫- 2H-哌喃-2-基氧基）乙基]胺基]乙 基]-3-甲氧基-4-聯苯基羧酸（159毫克）。 (-)ESI-MS (m/z): 5 74 (M-H)· 《製備例24》 在氫氧化銨（2 8 %，8 0毫升）中於大約〇它時在1小 時內逐滴加入溶於二氯甲烷（80毫升）之4_溴_2_氟苯磺醯 -48- 200526551 基氯化物（1 〇克）溶液，反應混合物再於相同溫度劇烈攪 拌12小時。將各相分離，水相以二氯甲烷清洗，合倂之有 機萃取物以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥並蒸發，以得出4-溴 -2-氟苯磺醯胺（8.0克）。 ( + )ESI-MS (m/z): 276 (M + Na) + 《製備例2 5》 在N，N-二甲基甲醯胺（22毫升）之氫化鈉（60 %，0.65 克）懸浮液中於環境溫度時在3 0分鐘內加入溶於N，N -二 甲基甲醯胺（6毫升）之環己醇（2 · 7毫升）溶液，懸浮液 於室溫攪拌3 0分鐘，於環境溫度時在3 0分鐘內逐滴加入 溶於N，N-二甲基甲醯胺（13毫升）之4-溴-2-氟苯磺醯胺 (3克）溶液，該懸浮液於室溫攬拌1小時，並於60°C攪 拌2小時。將懸浮液倒入冰（3 5毫升）和氫氯酸水溶液（1 N， 3 5毫升）之混合物中，混合物於室溫攪拌1小時。將混合 物過濾以收集沉澱物，沉澱物以水和己烷清洗，沉澱物經 減壓乾燥，以得出4-溴-2-(環己氧基）-苯磺醯胺（3.6克）。 ( + )ESI-MS (m/z): 3 5 6 (M + Na) + 《製備例26》 在溶於1，4-二噚烷（35毫升）之4-溴-2-(環己氧基）-苯磺醯胺（3.6克）溶液中加入貳（頻哪二醇基）二硼烷（3.0 克）、二氯貳（三苯基膦）鈀（11)(528毫克）和乙酸鉀（3.16 克），混合物在氮大氣環境下於95 °C攪拌2小時。在冷卻 至室溫後，將混合物倒入鹽水並以乙酸乙酯萃取。將有機 層分離，以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥並減壓蒸發，以得出 -49- 200526551 殘餘物（6.4克）。在乙酸乙酯（50毫升）和水（50毫升） 內之上述殘餘物的混合物中加入乙酸銨（1 · 8克）和過碘酸 鈉（5.0克），混合物於室溫攪拌隔夜。將沉澱物濾除，沉 澱物以乙酸乙酯/甲醇（9/1 )清洗，濾液以氫氯酸水溶液 (0.5N)和鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥並減壓蒸發，殘餘物 以矽膠管柱層析純化（氯仿/甲醇=95/5 )，以得出[4-(胺基 磺醯基）-3-(環己氧基）苯基]硼酸（2·5克）。 ( + )ESI-MS (m/z): 3 22 (M + Na) + 《製備例27》 在溶於乙醇之3-(異丙基硫基）-4’-[2-甲基- 2-[(三氟乙 醯基）胺基]丙基]-4-聯苯基羧酸甲酯（810毫克）溶液中於 室溫時加入氫氧化鈉水溶液（1Μ，9毫升），並在回流溫 度下攪拌4小時，將所得混合物蒸發。殘餘物以溶於乙醇 之氯化氫溶液（5.5Μ，12毫升）溶解，並於室溫攪拌隔夜。 將所得混合物蒸發並乾燥，以得出4’-(2-胺基-2-甲基丙 基）-3-(異丙基硫基）-4-聯苯基羧酸乙酯（ 3 84毫克）。 ( + )ESI-MS (m/z): 3 72 (M + H) + 《製備例2 8》 在溶於N，N-二甲基甲醯胺（20毫升）之4-溴-2·氯苯 甲酸（2克）、溴化銅（I) (122毫克）和碳酸鉀（2·35克） 溶液中於室溫時加入環己基胺（972微升），並於150°C攪 拌隔夜。將混合物倒入水中，以濃氫氯酸酸化，並以乙酸 乙酯萃取，有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥並蒸發。殘 餘物以矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=3/1 )，以得出 -50- 200526551 一苯胺產物。在甲醇（6 · 5毫升）內之苯胺產物懸浮液中於 室溫時加入濃硫酸（6 5 0毫升），在回流溫度下攪拌1週。 將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙g旨萃耳又。 有機層以水和鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥並蒸發，以得出4-溴-2-(環己基胺基）苯甲酸甲酯（549毫克）。 ( + )ESI-MS (m/z): 312 (M + H) + 《製備例29》 下列化合物係根據類似於製備例1 0之方式、繼由類似 於製備例1 1之方式得出： 4’-[2-(苄基胺基）乙基]-3-(環己基胺基）-4-聯苯基羧酸甲酯 ( + )ESI-MS (m/z): 443 (M + H) + 《製備例3 0》 在溶於二氯甲烷（35毫升）之4’-[2-[苄基[(2R)-2-羥 基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-硝基-4-聯苯基羧酸甲酯 (2.31克）溶液中加入二氫哌喃（I·24毫升）和p_甲苯磺 酸吡啶鑰鹽（1 · 3 6毫克），並於室溫攪拌隔夜。將混合物 倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取，有機層以 飽和碳酸氫鈉水溶液（兩次）和鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥 並蒸發。殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯 = 3/1)，以得出4’-[2-[苄基[(2R)-2-苯基-2-(四氫-2H-哌喃 -2 -基氧基）乙基]-胺基]乙基]-3-硝基-4 -聯苯基殘酸甲酯 (1.48 克）。 (-f)ESI-MS (m/z): 5 9 5 (M + H) + 《製備例3 1》 -51- 200526551 在溶於乙醇（30毫升）和水（10毫升）之4’[2-[苄基 [(2 R)-2-苯基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）乙基]胺基]乙 基]-3 -硝基-4-聯苯基羧酸甲酯（1.44克）溶液中加入鐵（406 毫克）和氯化銨（65毫克），並在回流溫度下攪拌1 ·5小 時。將混合物經Celite墊過濾並蒸發。殘餘物以乙酸乙酯、 氯仿和甲醇溶解，以飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水清洗，以 硫酸鎂乾燥並蒸發，以得出3-胺基-4’-[2-[苄基[(2R)-2-苯 基- 2-(四氫- 2H-哌喃-2-基氧基）乙基]胺基]乙基]-4-聯苯基 羧酸甲酯（1 · 1 8克）。 ( + )ESI-MS (m/z): 5 6 5 (M + H) + 《製備例32》 在溶於吡啶（600微升）之3-胺基- 4’-[2-[苄基[(2R)-2-苯基- 2-(四氫- 2H-哌喃-2-基氧基）乙基]胺基]乙基]-4-聯苯 基羧酸甲酯（5 32毫克）溶液中加入乙酸酐（400微升）， 並於室溫攪拌隔夜。將混合物倒入水中，並以乙酸乙酯萃 取，有機層以飽和氯化銨水溶液和鹽水清洗，以硫酸鎂乾 燥並蒸發。殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯 3/1)，以得出 3-(乙醯基胺基）-4’-[2-[苄基[(2R)-2-苯基 -2-(四氫- 2H-哌喃-2_基氧基）乙基]胺基]乙基]-4-聯苯基羧 酸甲酯（3 8 1毫克）。 ( + )ESI-MS (m/z): 607 (M + H) + 《製備例3 3》 在溶於N，N二甲基甲醯胺（5毫升）之（aS，/5R)-4-羥基正腎上腺素（5 00毫克）和4_溴苯基乙基溴化物（500 200526551 毫克）溶液中加入N，N-二異丙基乙基胺（0.5毫升），混 合物於8 0 °C攪拌6小時。混合物在乙酸乙酯和水之間分 層，有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥。並真空濃縮，殘 餘之油以四氫呋喃（1 〇毫升）稀釋。在此溶液中於室溫時 加入二碳酸二（三級丁酯）（1克），混合物於相同溫度攪拌 1 2小時。將所得混合物加壓蒸發，殘餘物以矽膠管柱層析 純化，以得出4-[2-[[(lS，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基）-1-甲 基乙基](三級丁氧基羰基）胺基]乙基]苯基溴化物（520毫 克）。 MS (m/z) 5 5 0 (M + H) 《製備例34》 在溶於N，N-二甲基甲醯胺（50毫升）之心溴-2-乙氧 基苯甲酸（5.00克）溶液中於室溫時加入n，N’-羰基二咪 唑（4 · 9 6克），混合物攪拌2小時。在混合物中加入甲磺 醯胺（2.13 克）和 1，8-二吖二環[5.4.0]-十一 -7-烯（3.36 毫升），其全部於室溫攪拌4小時。將混合物倒入1N氫氯 酸（100毫升），並以乙酸乙酯（100毫升）萃取，將有機 層分離，依序以水（100毫升χ2) 、1N氫氯酸（1〇〇毫升） 和鹽水（1 00毫升）清洗。溶液以硫酸鎂乾燥並真空濃縮， 以得出一白色固體（6 · 4 2克）。粗製產物於矽膠進行層析 (沖提劑：己烷/乙酸乙酯），以得出4-溴-2-乙氧基-N-(甲 基磺醯基）苯甲醯胺（2.75克），爲白色固體。 (-)ESI-MS (m/z): 320, 322 (M-H)" 《製備例3 5》 •53· 200526551 將 4-溴-2-乙氧基-N-(甲基磺醯基）-苯甲醯胺（2.73 克）、貳（頻哪二醇基）二硼烷（2.37克）、貳（三苯基膦） 鈀（II)氯化物（220毫克）、乙酸鉀（3.33克）和Μ-二曙 烷（27毫升）之混合物於95 °C攪拌2小時，冷卻至室溫後， 混合物藉由加入水（60毫升）來終止反應，並以乙酸乙酯 萃取（60毫升），將有機層分離並以水（60毫升x2 )清洗。 在有機層中加入水（60毫升）、乙酸銨（2.94克）和過碘 酸鈉（6 · 3 4克），混合物於室溫攪拌隔夜。將不溶固體濾 除並以乙酸乙酯清洗，將有機層分離。有機層以0.5N氫氯 酸（6 0毫升）和鹽水（6 0毫升）清洗，並以硫酸鎂乾燥。 過濾後蒸發，得出一白色固體（2 · 00克），其於矽膠進行 層析（沖提劑：氯仿/甲醇），以得出[3-乙氧基-4-[[(甲基磺 醯基）胺基]羰基]-苯基]硼酸（1.16克），爲白色固體。 (-)ESI-MS (m/z): 286 (M-H)' 《製備例3 6》 在氯仿（70毫升）內之[2-(4-碘苯氧基）乙基]胺氫氯化 物（7 . 〇克）懸浮液中加入飽和碳酸氫鈉溶液（7 0毫升）， 混合物增溫至5 0 °C並攪拌1 5分鐘。將有機層分離並以硫 酸鎂乾燥。過濾後蒸發，得出[2 - (4 -碘苯氧基）-乙基]胺（6 · 1 3 克），爲白色固體。該化合物不經進一步純化即用於下一 步驟。 《製備例3 7》 在溶於二甲亞颯（50毫升）之[2-(4-碘苯氧基）乙基] 胺（6· 14克）溶液中加入n，0-貳（三甲基矽烷基）乙醯胺 -54- 200526551 (2.8 8毫升），混合物攪拌1小時。在混合物中加入溶於 二甲亞颯（10毫升）之（2 R)-2-(4-硝基苯基）氧呒（3.21克） 溶液，混合物攪拌3 7小時。冷卻至室溫後，混合物藉由加 入5%乙酸/水（120毫升）並攪拌30分鐘來終止反應。混 合物以1 N氫氧化鈉鹼化，並以乙酸乙酯（1 20毫升）萃取。 萃取物以水（120毫升x2 )和鹽水（120毫升）清洗，並以 硫酸鎂乾燥，過濾後蒸發，得出（lR)-2-[[2-(4-碘苯氧基） 乙基]胺基]-1_ (4-硝基苯基）乙醇（7.52克），爲棕色固體。 該化合物不經進一步純化即用於下一步驟。 《製備例3 8》 在溶於四氫呋喃（75毫升）之（lR)-2-[[2-(4-碘苯氧基） 乙基]-胺基]-1-(4-硝基苯基）乙醇（7.52克）溶液中加入二 碳酸二（三級丁酯）（4.44毫升），混合物攪拌16小時。溶 劑經蒸發移除，殘餘物於矽膠進行層析（沖提劑：己烷/乙 酸乙酯），以得出[(2R)-2-羥基-2-(4-硝基苯基）乙基][2-(4-碘苯氧基）乙基]胺甲酸三級丁酯（3.48克），爲橘色糊。 ( + )ESI-MS (m/z): 551 (M + Na) + 《製備例3 9》 下列化合物係根據類似於製備例3 8之方式得出： [(2R)-2-[6-(乙醯基胺基）-3-吡啶基]-2-[[三級丁基（二甲基） 矽烷基]氧基]乙基][2-(4-溴苯基）-乙基]胺甲酸三級丁酯 ( + )ESI-MS (m/z) 614 和 616 (M + Na) + 《製備例40》 -55- 200526551 在 4 -甲基苯磺酸（2R)-2-[6-(乙醯基胺基）-3 -吡啶 基]-2-[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]乙酯（3.50克）、 [2-(4-溴苯基）乙基]-胺（3.01克）和二甲亞礪（1.75毫升） 之混合物中加入N，N-二異丙基乙基胺（1.31毫升），混合 物於80°C攪拌24小時。冷卻至室溫後，混合物以乙酸乙 酯（3 5毫升）和水（3 5毫升）稀釋，將有機層分離，有機 層以水（3 5毫升X 2 )和鹽水（3 5毫升）清洗，並以硫酸鎂 乾燥。過濾後蒸發，得出一黄色糊（5 . 3 6克），其於矽膠 進行層析（沖提劑：己烷/乙酸乙酯），以得出 N-[5-[(lR)-2-[[2-(4·溴苯基）乙基]-胺基]-1-[[三級丁基（二 甲基）矽烷基]氧基]乙基]-2-吡啶基]乙醯胺（3.33克），爲 無色糊。 ( + )ESI-MS (m/z): 492 和 494 (M + H) + 《製備例4 1》 在溶於1,2-二甲氧基乙烷（45毫升）之[4-[2-[苄基（三 級丁氧基羰基）-胺基]乙基]苯基]硼酸（3.1克）溶液中加入 3-硝基-4-[[(三氟甲基）磺醯基]氧基]苯甲酸甲酯（3.0克）、 肆（三苯基膦）鈀（8 00毫克）和碳酸鈉水溶液（2M，9.1毫 升），混合物於80°C在氮氣環境下攪拌4小時。混合物以 乙酸乙酯和水稀釋，將有機層分離，以鹽水清洗，以硫酸 鎂乾燥並減壓蒸發，殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷/乙 酸乙酯=3/1)，以得出4’-[2·[苄基（三級丁氧基羰基）胺基] 乙基]-2 -硝基-4-聯苯基羧酸甲酯（3.05克）。 MS (m/z): 491 (M + H) + -56- 200526551 《製備例42》 下列化合物係根據類似於製備例4 1之方式、繼由類似 於製備例1 1之方式得出： (1) 4’_[2_(苄基胺基）乙基]-2-異丁基-4-聯苯基羧酸乙酯 NMR (CDC13，δ): 0·72 (6H，d，J = 6.6Hz)，1.41 (3H，t， J = 7.2Hz)，1.6-1.8 (1H，m)，2·5 (2H，d，J = 7.2Hz)， 2.8-3.0 (4H，m)，3·8 (2H，s)，4·4 (2H，q，J = 7.2Hz)， 7.2-7.4 (10H, m), 7.8 5 -7.93 (2H, m) MS (m/z): 416 (M + H) + (2) 4’-[2-(苄基胺基）乙基]-2-丁基-4-聯苯基羧酸乙酯 NMR (CDC13，δ): 0·78 (3H，t，J = 7.2Hz)，1.1-1.3 (2H， m)，1.4-1.54 (5H，m)，2.6 (2H，t，J = 7.5Hz)，2.86-3.0 (4H，m)，3.85 (2H，s)，4.4 (2H，q，J = 7.1Hz)，7.1- 7.3 (10H，m)，7.8-8.0 (2H，m) MS (m/z): 416 (M + H) + 《製備例43》 下列化合物係根據類似於實施例1之方式得出： (1) 4’-[2-[[(苄氧基）羰基]胺基]-2-甲基丙基]-3-異丁基-4- 聯苯基羧酸甲酯 NMR (CDC13，δ)·· 0.94 (6H，d，J = 6.6Hz)，1·33 (6H，s)， 1.56 (9H，s)，2·92 (2H，d，J = 7.0Hz)，3.03 (2H，s)， 3.90 (3H，s)，4.54 (1H，br)，5.12 (2H，s)，7·14 (2H，d， J = 8.1Hz)，7.3 3 -7.47 (9H，m)，7.94 (2H，d，J = 8.1Hz) MS (m/z): 474 (M + H) + 200526551 (2) 3-(異丙基硫基）-4’-[2 -甲基-2-[(三氟乙醒基）胺基]丙 基]-4-聯苯基羧酸甲酯 ( + )E5I-MS (m/z): 476 (M + Na) + (3) [2-[3’_(異丙基胺基）-4’·[(甲基磺醯基）胺基]羰基]_4-聯苯基]乙基]-胺甲酸三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z) 474 (Μ-Η)· (4) 4 ’-(2-溴乙氧基）-3-(異丙基硫基）-N-(甲基磺醯基）-4- 聯苯基甲醯胺 (-)ESI-MS (m/z): 470 (M-Η)· _ (5) 4’-(2-羥基乙氧基）-3-(異丙基硫基）-4聯苯基羧酸甲酯 ( + )ESI-MS (m/z): 3 6 9 (M + Na) + 《製備例44》 下列化合物係根據類似於製備例1之方式得出： [3-(4-溴苯基）丙基][(2R)-2-羥基2-苯基乙基]胺甲酸三級 丁酯 NMR (CDC13，δ): 1·46 (9H，s)，1.7-1.9 (2H，m)，2·5 (3H，t， J = 7.4Hz)，3.1-3.5 (4H，mr)，3.37 (3H，s)，4·9-5·0 (1H，m)， · 7.0-7.4 (9H, m) 《製備例45》 將甲醇（10毫升）和水（1·0毫升）內之4’-[2-[[(苄 氧基）羰基）胺基]-2-甲基丙基]-3-異丁基-4-聯苯基羧酸甲 酯（570毫克）、甲酸銨（351毫克）和鈀碳粉末（400毫 克）混合物回流3小時，將催化劑濾除，濾液以氯仿-甲醇 (1 9 : 1 )稀釋，有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水清洗， -58- 200526551 以硫酸鎂乾燥，並蒸發，以得出4，- (2 -胺基-2 -甲基丙基）-3 -異丁基-4-聯苯基羧酸甲酯（3 72毫克）。 NMR (CDC13，δ): 0.94 (6H，d，J = 6.6Hz)，1·16 (6H，s)， 1·84-1·98 (1H，m)，2.71 (2H，s)，2·93 (2H，d，J = 7.0Hz)， 3.90 (3H，s)，7.26-7.5 8 (6H，m)，7·95 (1H，d，J = 6.6Hz)， 7.94 (2H，d，J = 8.1Hz) 《製備例46》 在溶於四氫呋喃（110毫升）之4_碘酚（13.5克）和 (2 -經基乙基）胺甲酸三級丁酯（1 2 · 9克）溶液中於4 °C時加 入三苯基膦（20.9克）和溶於甲苯（362毫升）之4〇%1，2-一氮條一竣酸一乙酯溶液，混合物於室溫時在氮氣環境下 攪拌1 6小時。混合物減壓蒸發，殘餘物以矽膠管柱層析純 化（己烷/乙酸乙酯=3/1 )，以得出苯基醚產物（19.3克）。 在溶於乙酸乙酯（1 〇〇毫升）之該產物溶液中加入溶於乙 酸乙酯之4N氯化氫（100毫升），混合物於室溫攪拌2.5 小時。所得固體經過濾收集並乾燥，以得出[2 _ (4-碘苯氧基） 乙基]胺氫氯化物（15.5克）。 NMR (DMSO-d6，δ): 3·2 (2H，t，J = 5.0Hz)，4.1 (2H，t， J = 5.0Hz)，6.8-6.9 (2H，m)，7.6-7.7 (2H，m)，8·2 (2H，br) MS (m/z): 264 (M-HC1 + H) + 《製備例47》 在N，N-二甲基甲醯胺（40毫升）內之[2-(4-碘苯氧基） 乙基]胺氫氯化物（6.5克）、（2R)-羥基（苯基）乙酸（3·35 克）和羥基苯并三唑（3.0克）混合物中加入1-[3-(二甲基 -59- 200526551 胺基）丙基]-3-乙基碳化二亞胺（3.42克）’混合物於室溫 攪拌3 . 5小時。混合物在乙酸乙酯和水之間分層，將有機 層分離，先以1Ν-氫氯酸溶液再以飽和碳酸氫鈉溶液清洗， 以硫酸鎂乾燥並減壓蒸發，以得出一醯胺產物（7 · 3克）。 在溶於四氫呋喃（24毫升）和1,3-二甲基-2-咪唑啉酮（24 毫升）之該產物溶液中於4°C時加入溶於四氫呋喃（55毫 升）之1N硼烷-二甲硫複合物，混合物回流4小時。在該 混合物中於15°C以下逐滴加入甲醇（5.0毫升）和12N-氫 氯酸（7 · 0克），混合物回流1小時。將混合物冷卻至室溫， 溶劑經蒸發移除。在殘餘物中於l〇°C以下加入30%碳酸鉀 水溶液，混合物在乙酸乙酯和水之間分層。將有機層分離， 以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥並減壓蒸發，以得出一固體。 將該固體與2-丙醇硏磨，以得出胺產物（7.0克）。在溶 於四氫呋喃（1 0 0毫升）和水（8 0毫升）之該產物溶液中 於室溫時加入二碳酸二（三級丁酯）（4.2克），用1N氫氧 化鈉水溶液將pH維持在7至8之間。混合物於室溫攪拌1 小時，混合物在乙酸乙酯和水之間分層。將有機層分離， 以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥並減壓蒸發，以得出[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基][2-(4-碘苯氧基）乙基]胺甲酸三級丁酯 (9.7 克）。 NMR (CDC13，δ): 1.48 (9H，s)，3.5-3.6 (4H，m)，3.9-4.0 (2H，m)，4.9-5.0 (1H，m)，6.6-6.7 (2H，m)，7.3-7.6 (7H， m) MS (m/z): 5 06 (M + Na) + -60- 200526551 《製備例48》 下列化合物係根據類似於製備例4 7之方式得出： (1) [ (2 R)-2-(3-氯苯基）-2-羥基乙基][2-(4-碘苯氧基）乙基] 胺甲酸三級丁酯 NMR (CDC13，δ): 1.48 (9H，s)，3·5-3·6 (4H，m)， 3·9-4·0 (2H，m)，4.9-5.0 (1H，m)，6.6-6.7 (2H，m)， 7·26 (3H，br)，7·4 (1H，s)，7.5-7.6 (2H，m) MS (m/z): 540 (M + Na) + (2) [(2义）-2-(3-氯苯基）-2-羥基乙基][2-[(4-碘苯基）胺基] 乙基]胺甲酸三級丁酯 NMR (CDC13，δ): 1.49 (9Η，s)5 3 · 1 - 3 · 5 (6 Η，m)， 4.9-5.0 (1H，m)，6.3-6.4 (2H，m)，7.2-7.45 (6H，m) MS (m/z): 5 3 9 (M + Na) + 《製備例49》 在N，N-二甲基甲醯胺（80毫升）內之4-碘苯胺（10 克）、[(三級丁氧基羰基）胺基]乙酸（8.8克）和1-羥基苯 并三唑（6.8克）混合物中加入1-[3-(二甲基胺基）丙基]-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物（9.63克），混合物於室溫攪拌 1 6小時。混合物在乙酸乙酯和水之間分層，將有機層分離， 先以1N氫氯酸再以飽和碳酸氫鈉溶液清洗，以硫酸鎂乾燥 並減壓蒸發，以得出一醯胺產物（15.6克）。在溶於1，4-二腭烷（80毫升）之該產物溶液中加入溶於1，4-二噚烷之 4N氯化氫（8 0毫升），混合物於室溫攪拌1 6小時。所得 固體經過濾收集，將固體與乙酸乙酯/己烷溶液（1/1，90 -61- 200526551 毫升）硏磨，以得出2-胺基-N-(4-碘苯基）乙醯胺氫氯化物 (11·6 克）。 NMR (DMSO-d6? δ): 3.8 (2Η, d5 J = 5.3Hz), 7.4-7.5 (2H, m), 7.7-7.8 (2H，m)，8.2 (2H，br) MS (m/z): 299 (M-HCl + Na) + 《製備例5 0》 將4-碘酚（6·0克）、1,2-二溴乙烷（26毫升）和碳 酸鉀（5.2 8克）之混合物回流3小時’混合物減壓蒸發， 殘餘物以砂膠管柱層析純化（己院/乙酸乙酯=6 / 1 )’以得 出1-(2-溴乙氧基）-4·碘苯（6.5克）。 NMR (CDC13， δ): 3.6 (2Η， t，J = 6.3Hz)， 4.3 (2H， t， J = 6.2Hz)，6.5-6.7 (2H，m)，7·5-7·6 (2H，m) 《製備例5 1》 在溶於N，N-二甲基甲醯胺（30毫升）之（1R，2S)-正腎 上腺素（3·0克）和1-(2-溴乙氧基）-4-碘苯（6.5克）溶液 中加入N，N-二異丙基乙基胺（3.8毫升），混合物於80°C 攪拌3小時。混合物在乙酸乙酯和水之間分層，有機層以 鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥。並真空濃縮。所得固體以四氫 呋喃（7 0毫升）稀釋。在此溶液中於室溫時加入二碳酸二 (三級丁酯）（4.85克）和三乙基胺（2.95毫升），混合物 於相同溫度攪拌2 · 5小時。混合物在乙酸乙酯和水之間分 層，有機層以鹽水清洗’以硫酸鎂乾燥。並真空濃縮。殘 餘物以矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=6/1 )，以得出 -62· 200526551 [(IS，2R)-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基][2-(4-碘苯氧基）乙基] 胺甲酸三級丁酯（7.2克）。 NMR (CDC13，δ): 1.25 (3H，d，J = 7.0Hz)，1.47 (9H，s)， 3.4-3.5 (2H，m)，3.8-4.0 (2H，m)，4.2-4.3 (1H，m)，6.7 (2H， d，J = 8.7Hz)，7.2-7.4 (6H，m)，7.5-7.6 (2H，m) 《製備例5 2》 下列化合物係根據類似於實施例44之方式得出： (1) [(2R)-2-[6-(乙醯基胺基）-3 -吡啶基]-2-[[(三級丁 基）（二甲基）矽烷基]氧基]乙基][2-[3’-異丙氧基 -4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]乙基]胺甲酸 三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 767 (M-H)· (2) [(2R)-2-[6-(乙醯基胺基）-3-吡啶基]-2-[[(三級丁 基）（二甲基）矽烷基]氧基]乙基][2-[3’_(環己氧 基）-4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]乙基]胺 甲酸三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 8 07 (M-H)' (3) 4，-[2-[[(211)-2-[6-(乙醯基胺基）-3-吡啶基]-2-[[(三級 丁基）（二甲基）矽烷基]氧基]乙基](三級丁氧基羰基）胺 基]乙基]-3-異丙氧基-4-聯苯基羧酸甲酯 ( + )ESI-MS (m/z): 706 (M + H) + (4) 4，-[2-[[(2R)-2-[6-(乙醯基胺基）-3-吡啶基]-2-[[(三級 丁基）（二甲基）矽烷基]氧基]乙基](三級丁氧基羰基）胺 基]乙基]-3-(環己氧基）-4-聯苯基羧酸甲酯 -63- 200526551 ( + )ESI-MS (m/z): 76 8 (M + Na) + (5) 4’-[2-[[(2以-2-[6-(乙醯基胺基）-3-吡啶基]-2-[[(三級 丁基）（二甲基）矽烷基]氧基]乙基](三級丁氧基羰基）胺 基]乙基]-3-(環庚氧基）-[聯苯基羧酸甲酯 ( + )ESI-MS (m/z): 760 (M + H). 《製備例5 3》 下列化合物係根據類似於實施例3之方式得出： (1) 4，-[2-[(三級丁氧基羰基）[(2R)-2-苯基- 2-(四氫-2H-哌 喃基氧基）乙基]胺基]乙基]_3·異丙氧基-4_聯苯基 羧酸甲酯 ( + )ESI-MS (m/z): 640 (M + Na) + (2) [2-[4，-(胺基磺醯基）-3’-(環己氧基）-4-聯苯基]乙 基][(2R)-2 -苯基- 2- (四氫- 2H-哌喃-2-基氧基）乙基]胺 甲酸三級丁酯 ( + )ESI-MS (m/z): 701 (M + Na) + 《製備例54》 下列化合物係根據類似於實施例1 1之方式得出： 4’-[2-[(三級丁氧基羰基）[(211)-2-苯基-2-(四氫-211-哌喃-2-基氧基）乙基]胺基]乙基]-3-異丙氧基-4-聯苯基羧酸 (-)ESI-MS (m/z): 602 (M-H)' 《製備例5 5》 在溶於1，4-二噚烷（76毫升）之4-氯-2-硝基苯甲酸甲 酯（3.81克）和[4-[2-[苄基（三級丁氧基羰基）胺基]乙基]-苯基]硼酸（6 · 9 1克）溶液中於室溫時在氮氣環境下加入碳 -64- 200526551 酸絶（8 · 6 4克）、氟化鉀（3 · 0 8克）、三-三級丁基膦（1 · 1 毫升）和叁（二亞苄基丙酮）二鈀（0)(1.62克），之後於80°C 攪拌3小時。混合物以乙酸乙酯稀釋，經矽膠墊過濾並蒸 發。殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=3 /1 )，以 得出4’-[2-[苄基（三級丁氧基羰基）胺基]乙基]-3-硝基-4-聯 苯基羧酸甲酯（3·41克）。 ( + )ESI-MS (m/z): 513 (M + Na) + 《製備例56》 下列化合物係根據類似於實施例1之方式、繼由類似 於實施例6之方式得出： 4’-(2-胺基乙氧基）-3-(環己氧基）-N(甲基磺醯基）-4-聯苯基 甲醯胺氫氯化物 MS (m/z): 43 1 (M-HC1-H)' 《製備例57》 下列化合物係根據類似於實施例5 9之方式得出： [(2R)-2-(4-氯苯基）-2-羥基乙基）[2-(4-碘苯氧基）乙基]胺 甲酸三級丁酯 NMR (CDC13，δ): 1.48 (9H，s)，3.5-3.6 (4H，m)，3.9-4.0 (2H，m)，4.9-5.0 (1H，m)，6·6-6·7 (2H，m)，7.32 (4H，s)， 7.5^7.6 (2H, m) MS (m/z): 540 (M + Na) + 《製備例5 8》 在二甲亞颯（600毫升）內之氫化鈉（32·87克）懸浮 液中於〇°C在氮大氣環境下加入2-丙烷硫醇（41· 73毫升）’ -65- 200526551 於室溫攪拌1小時。將反應混合物以冰浴冷卻，並加入4-溴-2-氟苯甲酸（60克）。反應混合物於7(TC攪拌1.5小時， 之後冷卻至室溫。將混合物倒入水中（3升）並以己烷（600 毫升）清洗。水層以濃氫氯酸酸化，之後所得白色固體經 過濾收集，將白色固體於60 °C乾燥，以得出4-溴-2-(異丙 基硫基）苯甲酸（75.49克）。 (-)ESI-MS (m/z): 2 7 3 (M-H)· 《製備例5 9》 下列化合物係根據類似於製備例9之方式得出： 4-溴- 2-(異丙基硫基）苯甲酸甲酯 ( + )ESI-MS (m/z): 311 (M + Na) + 《製備例60》 在溶於N，N-二甲基甲醯胺（480毫升）之4-溴-2-(異 丙基硫基）苯甲酸（47.90克）溶液中加入1，1’-羰基二咪唑 (31.00克），於室溫時在氮大氣環境下攪拌30分鐘。在 該混合物中加入甲磺醯胺（1 8 · 1 7克）和1，8 -二吖二環 [5·4·0]-7-十一烯（39.10毫升），之後於室溫攪拌隔夜。 將反應混合物倒入氫氯酸水溶液（1 Ν，2升），並以乙酸 乙酯萃取（2升）。分離之有機層以水（2升）和鹽水（2 升）清洗，以硫酸鎂乾燥並真空濃縮。之後將殘餘物乾燥， 以得出 4-溴-2-(異丙基硫基）-Ν-(甲基磺醯基）苯甲醯胺 (60.00克），爲白色固體。 (-)ESI-MS (m/z): 3 5 0 (M-H)-《製備例6 1》 -66- 200526551 下列化合物係根據類似於製備例60之方式得出： (1) 4-溴-2-(異丙基胺基）-N-(甲基磺醯基）苯甲醯胺 (-)ESI-MS (m/z)·· 3 3 7 (M-Η)· (2) 4-溴- 2-(環己基胺基）-N-(甲基磺醯基）苯甲醯胺 (-)ESI-MS (m/z): 3 7 3, 3 7 5 (M-H)~ 《製備例62》 在溶於 1，4-二噚烷（1.0升）之 4-溴-2-(異丙基硫 基）-N-(甲基磺醯基）苯甲醯胺（59克）溶液中於室溫時加 入貳（頻哪二醇基）二硼烷（ 42.5 0克）、1，1’-貳（二苯基膦 基）二茂鐵（9.29克）、乙酸鉀（65.8克）和1，1’-貳（二苯 基膦基）二茂鐵二氯鈀（1 3 · 7克），於9 5 °C攪拌1 0小時。 反應混合物以乙酸乙酯（1 · 0升）、氫氯酸水溶液（1 N， 0.70升）和水（1.4升）稀釋，加入活性碳（12克），並 於室溫攪拌2小時。將混合物過濾，將有機層分離，水層 以乙酸乙酯（1.0升）萃取。合倂之有機層以水（1.0升） 和鹽水（1 · 0升）清洗，以硫酸鎂乾燥並真空濃縮。殘餘物 以矽膠管柱層析純化，以得出2-(異丙基硫基）-N-(甲基磺 醯基）-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二腭硼唓-2-基）苯甲醯胺 (57.4 克）。 ( + )EST-MS (m/z): 422 (M + Na) + 《製備例63》 下列化合物係根據類似於製備例62之方式得出： (1) 2-(異丙基硫基）-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噚硼陳_2- 基）苯甲酸甲酯 200526551 ( + )ESI-MS (m/z): 3 5 9 (M + Na) + (2) 2-(異丙基胺基）-N-(甲基磺醯基）-4-(4，4,5,5-四甲基 -1，3，2-二噚硼陳-2-基）苯甲醯胺 (-)ESI-MS (m/z): 299 (M-四甲基乙烯 Γ (3) 2-(環己基胺基）-N-(甲基磺醯基）·4-(4,4,5,5 -四甲基 -1，3,2-二噚硼陳-2-基）苯甲醯胺 (-)ESI-MS (m/z): 421 (M-H)· 《製備例64》 將4-溴-2-氟苯甲酸（1.0克）和環己基胺（1〇毫升） 之混合物於回流溫度攪拌5小時，將混合物倒入乙酸乙酯 (5 0毫升）和水（5 0毫升）中，以濃氫氯酸酸化，並以乙 酸乙酯萃取，有機層以水和鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥並真 空濃縮，以得出4-溴-2-(環己基胺基）-苯甲酸（1 .32克）。 (-)ESI-MS (m/z): 296，29 8 (M-H)· 《製備例65》 在溶於乙酸乙酯（2毫升）之[2-[3’-(異丙基胺 基）-4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]乙基]-胺甲酸 三級丁酯（4 1 1毫克）溶液中加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4N，2毫升），於室溫攬拌隔夜。將反應混合物蒸發， 將殘餘物與二異丙基醚粉碎。所得固體經過濾收集並乾 燥，以得出4’-(2-胺基乙基）-3-(異丙基胺基）-N-(甲基磺醯 基）-4-聯苯基甲醯胺二氫氯化物（281毫克）。 (-)ESI-MS (m/z): 3 74 (M-H)· 《製備例6 6》 -68- 200526551 在溶於四氫呋喃（1.86毫升）之 4，-(2-羥基乙氧 基）-3-(異丙基硫基）-4 -聯苯基羧酸甲酯（124毫克）和四溴 甲烷（2 8 5毫克）溶液中加入三苯基膦（2 0 7毫克），並於 室溫攪拌1小時。將反應混合物真空濃縮，殘餘物以矽膠 管柱層析純化，以得出4’-(2-溴乙氧基）-3·(異丙基硫基）-4-聯苯基羧酸甲酯（142毫克）。 ( + )ESI-MS (m/z): 431，43 3 (M + Na) + 《製備例67》 在亞磺醯基氯化物（24· 5克）之3-(4-溴苯基）丙酸（15 ·〇 克）溶液中加入催化用量之N，N-二甲基曱醯胺（一滴）， 並在氮大氣環境下回流1 · 5小時。冷卻至室溫後，於〇°C將 反應混合物慢慢倒入28%氫氧化銨水溶液（150毫升）。 混合物以乙酸乙酯萃取，以水和鹽水清洗並以硫酸鎂乾 燥。過濾後減壓蒸發，得出3-(4-溴苯基）丙醯胺（13.7克）， 爲白色固體。 NMR (DMSO-d6，δ): 2·33 (2H，t5 J = 7.5Hz)，2·77 (2H，t， J = 7.8Hz)，7.17 (2H，d，J = 8.5Hz), 7.45 (2H, d，J = 8.5Hz) (-)ESI-MS (m/z): 226, 228 (M-H)- 《製備例68》 在溶於四氫呋喃（24毫升）之3-(4-溴苯基）丙醯胺 (1 · 5 9克）溶液中加入氫化鋁鋰（3 70毫克），混合物在 氮大氣環境下回流1 . 5小時。冷卻至室溫後，將反應混合 物倒入1 N氫氧化鈉水溶液（1 00毫升），混合物以乙酸乙 酯萃取，有機層以水和鹽水清洗並以硫酸鎂乾燥。過濾後 -69- 200526551 減壓蒸發，得出3-(4-溴苯基）-1-丙胺（1.55克），爲黃色 油。 (-)ESI-MS (m/z): 213 (M-H)· 《製備例69》 在溶於二甲亞颯（1.11毫升）之（2R)-2-(4-硝基苯基） 氧呒（1·21克）溶液中加入N，0-貳（三甲基矽烷基）乙醯胺 (1 . 1 2毫升），反應混合物於室溫攪拌1 . 5小時。在此反 應混合物中加入溶於二甲亞礪（7毫升）之3-(4-溴苯基）-1-丙胺（1.55克）溶液，反應混合物於90 °C攪拌16小時。 冷卻至室溫後，加入5%水狀蟻酸（60毫升），反應混合 物於室溫攪拌1小時。用1 N氫氧化鈉水溶液將pH調整至 1 0，混合物以乙酸乙酯萃取，有機層以水和鹽水清洗，並 以硫酸鎂乾燥。過濾後減壓蒸發，得出一粗製產物（3.6 1 克）。在溶於四氫呋喃（3 5毫升）之該產物溶液中加入二 碳酸二（三級丁酯）（1.56克），混合物於室溫攪拌7小時。 混合物在乙酸乙酯和水之間分層，將有機層分離，以鹽水 清洗，並以硫酸鎂乾燥。過濾後減壓蒸發，得出一粗製產 物，其以矽膠管柱層析純化（沖提劑：己烷/乙酸乙酯4/1 )， 以得出[3-(4-溴苯基）丙基][(2R)-2-羥基-2-(4-硝基苯基）乙 基]胺甲酸三級丁酯（663毫克），爲橘色固體。 ( + )ESI-MS (m/z): 5 0 1, 5 03 (M-Na) + 《製備例70》 在N，N-二甲基甲醯胺（30毫升）內之（1R)-2-胺基-1-(3-吡啶基）乙醇二氫氯化物（2.90克）、3-(4-溴苯基）丙酸（3.30 -70· 200526551 克）、1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物 (2.77克）和1-羥基苯并三唑水合物（2.92克）懸浮液中 於4°C時加入三乙基胺（4.02毫升），混合物於室溫攪拌 1 · 5小時。將反應混合物倒入水中（1 4 5毫升），並於4 °C 時以24%氫氧化鈉水溶液將pH調整至10。混合物於室溫 攪拌30分鐘，沉澱物經過濾收集，以水清洗並於50°C乾 燥，以得出3-(4-溴苯基）-N-[(2R)-2-羥基-2-(3-吡啶基）乙 基]丙醯胺（4.32克），爲白色固體。將濾液以乙酸乙酯萃 取，以水和鹽水清洗並以硫酸鎂乾燥。過濾後減壓蒸發， 得出3-(4-溴苯基）-；^-[(211)-2-羥基-2-(3-吡啶基）乙基]丙醯 胺（〇·43克），爲白色固體。 ( + )ESI_MS (m/z): 349，351 (Μ + Η) + 《製備例7 1》 在四氫呋喃（58毫升）內之3-(4-溴苯基）-N-[(2R)-2· 羥基-2-(3-吡啶基）乙基]丙醯胺（3.42克）懸浮液中於0_5°C 時在45分鐘內逐滴加入溶於四氫呋喃（16.1毫升）之2· 0M 二甲硫-硼烷（1 : 1 )。冷卻至室溫後，在反應混合物中於 4 °C (冰浴）加入甲醇（2.99毫升）和37%氫氯酸（4.8毫 升），混合物於8(TC攪拌1小時。冷卻至室溫後，將反應 混合物減壓濃縮，在殘餘物中加入水（1 00毫升）。於4°C 時以24%氫氧化鈉水溶液將pH調整至10，混合物以乙酸 乙酯（200毫升）萃取。.有機層以水和鹽水清洗並以硫酸 鎂乾燥。過濾後減壓蒸發，得出（lR)-2-[[3-(4-溴苯基）丙 基]-胺基:1 _ 1 · (3 -吡啶基）乙醇（3 · 2 2克），爲黃色油。 -71- 200526551 ( + )ESI-MS (m/z): 3 3 5, 3 3 7 (M + H) + 《製備例72》 在溶於四氫呋喃（32毫升）之（lR)-2-[[3-(4-溴苯基） 丙基]-胺基]-1-(3-吡啶基）乙醇（3·22克）溶液中加入二碳 酸二（三級丁酯）（2 · 1 4克），混合物於室溫攪拌2小時。 將反應混合物減壓濃縮，殘餘物以乙酸乙酯萃取，有機層 以水和鹽水清洗並以硫酸鎂乾燥。過濾並減壓蒸發，得出 一粗製產物（3.25克），其以矽膠管柱層析純化（沖提劑： 己烷/乙酸乙酯=1.5/1至2/1 )，以得出[3-(4-溴苯基）丙 基几（2以-2-羥基-2-(3-吡啶基）乙基]-胺甲酸三級丁酯（3.25 克），爲淡黃色油。 ( + )ESI-MS (m/z): 43 5，437 (M + H) +，457，45 9 (M + Na) + 《製備例73》 在 N，N-二甲基甲醯胺（3 65毫升）內之氫化鈉 (60%w/w，20.5克）懸浮液中於3(TC以下在氮大氣環境 下在2小時內逐滴加入2-甲基-1-丙醇（48.7毫升）。在混 合物中於35°C以下慢慢加入4-溴-2-氟苯甲酸（50.0克）。 在反應混合物中加入Ν，Ν-二甲基甲醯胺（600毫升），混 合物於室溫攪拌4天。反應混合物在水（2000毫升）和己 烷（1 000毫升）之間分層，將水層分離並以37%氫氯酸酸 化，沉澱物經過濾收集，以水清洗並於5 5 °C乾燥，以得出 4-溴-2-異丁氧基苯甲酸（62.4克），爲白色固體。 (-)ESI-MS (m/z): 271，273 (M-H)-《製備例74》 -72- 200526551 在溶於N，N-二甲基甲醯胺（70毫升）之4-溴-2-異丁 氧基苯甲酸（14.0克）溶液中加入碳酸二鉀（14.2克）和 碘甲烷（4.79毫升）。混合物於室溫攪拌1小時，將反應 混合物過濾，濾液以乙酸乙酯-己烷（1/1，600毫升）萃取 並以水（500毫升）清洗。水層以乙酸乙酯-己烷（1/1，200 毫升）萃取，萃取物以水（200毫升）清洗。合併之有機 層以鹽水清洗並以硫酸鎂乾燥。過濾後減壓蒸發，得出4-溴-2-異丁氧基苯甲酸甲酯（12.0克），爲淡黃色油。 ( + )ESI-MS (m/z): 3 09, 3 1 1 (M-Na) + 《製備例75》 將在1,4-二噚烷（120毫升）內之4-溴-2-異丁氧基苯 甲酸甲酯（12.0克）、貳（頻哪二醇基）二硼烷（12.2克）、 二氯鈀三苯基膦（1: 2，2·05克）和乙酸鉀（12.3克）混 合物於90 °C攪拌1.5小時。冷卻至室溫後，將反應混合物 倒入乙酸乙酯（5 0 0毫升）和水（5 0 0毫升）中，將混合物 經C elite餅過濾，將有機層分離並以水（5 00毫升）和鹽 水（5 00毫升）清洗。將分離之有機層減壓濃縮至約1 5 0 毫升。在該溶液中加入水（150毫升）、乙酸銨鹽（14.4 克）和過碘酸鈉（3 1 · 2克），反應混合物於室溫攪拌3.5 小時。將反應混合物過濾並以乙酸乙酯清洗。濾液以乙酸 乙酯萃取（兩次），合倂之有機層以水和鹽水清洗並以硫 酸鎂乾燥。過濾後減壓蒸發，得出一粗製產物後以矽膠管 柱層析純化（沖提劑：氯仿/甲醇9 8/2 )，以得出[3 -異丁 氧基- 4-(甲氧基羰基）苯基]硼酸（7.58克），爲紫色固體。 -73- 200526551 (-)ESI-MS (m/z): 251 (M-H)' 《製備例76》 在溶於四氫呋喃（10毫升）之2-(4-溴苯基）乙醇（1·〇〇 克）和四溴甲烷（3 · 9 6克）溶液中於室溫時加入三苯基膦 (2 · 8 7克），混合物於相同溫度在氮氣環境下攪拌1小時。 混合物減壓蒸發，殘餘物以矽膠管柱層析純化，以得出i _ 漠- 4- (2 -漠乙基）苯（2·07克）。 NMR (CDC13，δ): 3.12 (2Η，t，J = 7 · 4 Η z)，3 · 5 4 (2 Η，t， J = 7.4Hz)，7·09 (2H，d，J = l〇.6Hz)，7·45 (2H，d，J = l〇.6Hz) 《製備例77》 下列化合物係根據類似於實施例7 7之方式得出： 4’-(2-溴乙基）-3-異丙氧基-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯 胺 (-)ESI-MS (m/z): 43 9 (M-H)· 《製備例7 8》 在四氫呋喃（5 0毫升）內之氫化鋁鋰（2 · 5 4克）懸浮 液中於5 °C時在氮氣環境下逐滴加入溶於四氫呋喃（5 0毫 升）之4-溴- 2-(環己氧基）苯甲酸（10克）溶液，混合物於 室溫攪拌2 · 5小時。將所得將混合物倒入1 N氫氯酸，水層 以乙酸乙酯萃取，有機層依序以1 N氫氯酸、水狀碳酸氫鈉 和鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥並減壓蒸發，殘餘物以矽膠管 柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=10 : 1至5 ·· 1)，以得出（4-溴-2-環己氧基苯基）甲醇（5.47克）。 ( + )ESI-MS (m/z): 3 07, 3 09 (M + Na) + -74- 200526551 《製備例7 9》 在溶於二氯甲烷（16毫升）之（4 -溴-2-環己氧基苯基）-甲醇（5.46克）溶液中於5°C時在氮氣環境下逐滴加入亞 磺醯基氯化物（3 · 4 2克），混合物於相同溫度攪拌1 . 5小 時。將所得將混合物倒入水中，水層以乙酸乙酯萃取，有 機層依序以飽和水狀碳酸氫鈉和鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥 並蒸發並真空乾燥，以得出4 -溴-1-氯甲基-2 -環己氧基苯 (5.59 克）。 ( + )ESI-MS (m/z): 321，3 23 (M + Na) + 《製備例80》 在溶於乙醇（55.8毫升）之4-溴小氯甲基-2-環己氧 基苯（5 · 5 8克）溶液中於室溫時在氮氣環境下加入碘化鉀 (3.36克）和氰酸鉀（1.56克），混合物於70 °C攬拌80 分鐘。將所得混合物倒入水中，水層以甲苯萃取，有機層 依序以水和鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並減壓蒸發，殘 餘物以矽膠管柱層析純化（己烷/甲苯=2 : 1至1 : 1 )，以 得出（4 -溴-2-環己氧基苯基）乙腈（ι·5ΐ克）。 ( + )ESI-MS (m/z): 316，318 (M + Na) + 《製備例8 1》 將在乙醇（17·4毫升）和水（5毫升）內之（4 -溴-2-環己氧基苯基）-乙腈（1.45克）和氫氧化鉀（829毫克）混 合物回流22小時，乙醇經減壓蒸發移除。在殘餘物中加入 水和己烷與乙酸乙酯（1 :丨）之混合物。分離後，將水層 以濃氫氯酸調整至Ρ Η 3以下，並以乙酸乙酯萃取，有機層 200526551 以無水硫酸鎂乾燥，蒸發並真空乾燥，以得出（4-溴-2-環己 氧基苯基）乙酸（1·34克）。 (-)ESI-MS (m/z): 311，313 (Μ-Η)- 《製備例82》 在溶於N，N-二甲基甲醯胺（13毫升）之（4-溴-2-環己 氧基苯基）乙酸（1·33克）溶液中於室溫時在氮氣環境下加 入碳酸鉀（〇 · 8 8克）和碘乙烷（1 · 3 3克），混合物於相同 溫度攪拌2 · 5天。將所得將混合物倒入水中，水層以己烷 和乙酸乙酯（1 : 1 )之混合物萃取。有機層依序以水（兩 次）和鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥並減壓蒸發，殘餘物以矽 膠管柱層析純化（己烷/甲苯=1 : 1至1:2)，以得出（4-溴-2-環己氧基苯基）乙酸乙酯（1· 24克）。 ( + )ESI-MS (m/z): 3 63，3 65 (M + Na) + 《製備例8 3》 在溶於1，4-二噚烷（14.6毫升）之（4-溴-2-環己氧基苯 基）-乙酸乙酯（1.23克）溶液中於室溫時在氮氣環境下加 入 4,4,4’，4’，5,5,5’，5’-八甲基-2,2’-二-1，3,2-二噚硼陳（1.01 克）、二氯貳（三苯基膦）鈀（11)(126毫克）和乙酸鉀（1.06 克），混合物於9 5 °C攪拌2小時。將所得混合物倒入1N 氫氯酸，水層以己烷和乙酸乙酯之混合物（1 : 1 )萃取， 有機層依序以水和鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，蒸發並真空 乾燥。在乙酸乙酯（14.6毫升）和水（24.6毫升）之混合 物內的上述所得殘餘物懸浮液中於室溫時加入乙酸銨 (1.75克）和過碘酸鈉（4.86克），混合物於相同溫度攪 -76- 200526551 拌2 4小時。將所得混合物倒入稀釋之氫氯酸，水層以乙酸 乙酯萃取，有機層依序以水和鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾 燥並減壓蒸發，殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙 酯=2: 1至1: 1)，以得出[3-環己氧基- 4-(乙氧基羰基甲基） 苯基]硼酸（719毫克）。 (-)ESI-MS (m/z): 3 05 (M-H)-《實施例24》 下列化合物係根據類似於實施例1 8之方式得出： (1) N-(苄基磺醯基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺 基]乙基:1-3-異丙氧基-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 1.24 (6H? d, J = 6.0Hz)5 3.0 2 - 3.2 8 (6H，m)，4.86 (2H，s)，4.8 9-5.05 (2H，m)，6·23 (1H，d， J = 3.8Hz), 7.31-7.45 (14H, m), 7.67-7.77 (3H, m) ( + )ESI-MS (m/z): 5 73 (M + H) + (2) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基）胺基]乙基]-3-異丙 氧基-N-(異丙基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1 . 2 8 ( 6 Η，d，J = 5 · 4 Η ζ)，1.35 (6H， d，J = 6.0Hz)，3.98-3.26 (6H，m)，4.86-5.04 (3H，m)， 6.22 (1H，d，J = 3.6Hz)，7.2 5 -7.46 (9H，m)，7.61- 7.77 (3H，m) ( + )ESI-MS (m/z): 5 25 (M + H) + (3) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3 -甲氧 基-N_(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 -77- 200526551 NMR (DMSO-d6，δ): 2.99-3.27 (6H，m)，3·36 (3H，s)， 3.98 (3H， s)， 4.95-5.06 ( 1 H， m)， 6·23 (1H， d， J = 4.0Hz), 7.29-7.44 (9H，m)，7.65-7.8 (3H，m) ( + )ESI-MS (m/z): 469 (M + H) + (4) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-異丙 氧基-N-(丙基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.02 (3H，t，J = 3.7Hz)，1.36 (6H， d，J = 2.8Hz)，1.79- 1.8 2 (2H，m)，3.01-3.11 (3H，m)， 3.17-3.26 (3H，m)，3.49 (2H，t，J = 3.8Hz)5 4.9 4 - 5.02 (2H，m)，6.23 (1H，d，J=1.8Hz)，7 · 3 1 - 7 · 4 3 ( 9 H，m)， 7.69 (1H，d，J = 4.0Hz)5 7.7 3 ( 2 H, d，J = 4.0Hz) ( + )ESI-MS (m/z): 5 2 5 (M + H) + (5) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-異丙 氧基-N-(苯基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.30 (6H，d，J = 6.0Hz)，2.99-3.28 (6H，m)，4.82-4.94 (1H，m)，4.94-5.05 ( 1 H，m)，6.22 (1H，d，J = 4.0Hz)，7.27-7.41 (10H，m)，7.63 -7.76 (5H， m), 8.00-8.06 (2H, m) ( + )ESI-MS (m/z): 5 5 9 (M + H) + (6) N-(苄基磺醯基）-3-(環己氧基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-4 -聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.14-1.69 (8H，m)，1.74-1.92 (2H，m)，2.97- 3.29 (6H，m)，4.68-4.81 (1H，m)，4.87 -78- 200526551 (2H，s)，4.9 5 -5.06 ( 1 H，m)，6·23 (1H，d，J = 3.8Hz)， 7.28-7.46 (14H，m)，7.67-7,81 (3H，m) ( + )ESI-MS (m/z): 613 (M + H) + (7) 4’-[3-[[(2R)-2-(4-胺基苯基）-2-經基乙基]胺基]-丙 基]-3-(環己氧基）-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺二 氫氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 1.27- 1.8 3 (8Η, m)5 1.86-2.16 (4H， m)， 2.63-2.8 1 (2H， m)， 2.63-2.8 1 (2H， m)， 2.86-3.19 (4H，m)，3.38 (3H，s)，4.73 -4.89 ( 1 H，m)， 4.93 -5.07 ( 1 H，m)，7.19-7.53 (8H，m)，7.61-7.86 (3H， m) (-)ESI-MS (m/z): 564 (M-H)' (8) 4’-[3-[(2R)-2_(4-胺基苯基）-2-羥基乙基]胺基]-丙 基]-3-異丙氧基-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺二氫 氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1 .38 (6H，d，J = 3.0Hz)，1 .89-2. 14 (2H，m)，2.63-2.81 (2H，m)，2.87-3.22 (4H，m)，3·38 (3H， s)， 4.90-5.06 (2H， m)， 7.2 3 - 7.5 0 (8H， m)， 7.67 -7.82 (3H? m) (-)ESI-MS (m/z): 524 (M-H)' (9) 4’-[3-[[(2R)-2-(4-胺基苯基）-2-羥基乙基]胺基]-丙 基]-3-異丁基-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺二氫氯 化物 -79- 200526551 NMR (DMSO-d6，δ): 0.87 (6H，d，J = 6.6Hz)，1.79-1.9 (1H， m)， 1.91-2.07 (2H， m)， 2.65 -2.77 (4H， m)， 2.91-3.13 (4H，m)，3.38 (3H，s)，4.72-4.82 ( 1 H，m)， 6.69-6.92 (2H，m)，7.1-7.26 (2H，m)，7·35 (2H，d， J = 8.4Hz)? 7.52-7.61 (3H，m)，7·67 (2H，d，J = 8.4Hz) (-)ESI-MS (m/z): 5 2 3 (M-H)- (10)4’-[3-[[(2R)-2-(4-胺基苯基）-2-羥基乙基]胺基]-丙 基]-3-環戊基-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺二氫氯 化物 籲 NMR (DMSO-d6，δ): 1.5 8 - 1.73 (4H，m)， 1.75-1.88 (2H， m)， 1.91-2.12 (4H， m)， 2.64-2.76 (2H， m)5 2.89-3.13 (5H，m)，3.38 (3H，s)，4.69-4.81 (1H，m)， 6.66-6.8 9 (2H，m)，7.07-7.25 (2H，m)，7.3-7.71 (7H， m) (-)ESI-MS (m/z): 5 3 4 (M-H)_ (1 1) [3-(環己氧基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基] 乙基]-4-聯苯基]乙酸氫氯化物 ® NMR (DMSO-d6，δ): 1.2 5 - 1.95 ( 1 0H，m)，2.9-3.45 (6H，m) 3.52 (2H，s)，4.45 -4.65 ( 1 H，m)，4.9-5.05 (1H，m)，7.05-7.5 (10H, m), 7.63 (2H, d? J = 8.2Hz) ( + )ESI-MS (m/z): 474 (M-HCl + H) — (12) [3-(環己氧基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基- 2-(3-吡啶基）乙基] 胺基]乙基]_4_聯苯基]乙酸二氫氯化物 -80- 200526551 NMR (DMSO-d6，δ): 1.2-1.95 (10H，m)，2.95-3.6 (6H， m)，3·52 (2H，s)，4.45 -4.65 ( 1 H，m)，5.15-5.3 (1H， m)，7.1-7.3 (3H，m)，7·35 (2H，d，J = 8.1Hz)，7·64 (2H， d， J = 8.1Hz)， 7.8-7.95 (1H，m)， 8.25-8.4 (1H，m)， 8.75- 8.9 (2H，m) (+ ) ESI-MS (m/z): 47 5 (M-2HC1 + H) + (13) 2-[3-(環己氧基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺 基]乙基]-4-聯苯基]-N-(甲基磺醯基）乙醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1 · 2 - 1 · 9 5 (1 0 Η，m)，2.9 5 - 3 · 4 5 (9H，m)，3·60 (2H，s)，4.45 -4.65 (2H，m)，4.85-5.0 (1H，m)，7.1-7.5 (10H，m)，7·64 (2H，d，J = 8.1Hz) (-)ESI-MS (m/z): 5 49 (M-HC1-H)- (14) 2-[3-(環己氧基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基- 2-(3-吡啶基）乙 基]胺基]乙基]-4-聯苯基]-N-(甲基磺醯基）乙醯胺二氫 氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.1-1.9 (10H，m)，2.95-3.6 (9H， m) 3.61 (2H，s)，4.5-4.65 (1H，m)，5.15-5.3 (1H，m)， 7.05-7.3 (3H，m)，7.35 (2H，d，J = 8.1Hz)，7.64 (2H，d， J = 8.1Hz), 7.75-7.9 (1H， m)， 8.2 5 - 8.3 5 ( 1 H， m)， 7.75- 7.9 (2H, m) ( + )ESI-MS (m/z): 5 5 2 (M-2HC1 + H) + (15) 4’· [2-[[(2R)-2-羥基-2-(3-吡啶基）乙基]胺基]乙 基]-3-(異丙基胺基）-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺 三氫氯化物 -81- 200526551 NMR (DMSO-d6，δ): 1.24 (6H，d，J = 3 .1Ηζ)? 3.05-3.11 (2H，m)，3.19-3.32 (3H，m)，3.3 6-3.45 ( 1 H，m)，3.37 (3H，s)，3.8 9-3.95 ( 1 H，m)，5.35 (1H, d，J = 2.9Hz)， 6.86 (1H，d，J = 4.2Hz)，6.97 (1H，s), 7.3 8 (2H，d， J = 4.0Hz)5 7.7 0 (2H， d， J = 4.2Hz)， 7,83 (1H， d， J = 4.2Hz), 8.08 (1H，dd，J = 2.7, 4Hz)，8.6 (1H，d， J = 4Hz)，8.89 (3H，d，J = 2.7Hz), 8.95 (1H，s)，9.34 10 (1H，br s)，9.44 (1H，br s)
(-)ESI-MS (m/z): 49 5 (M-H)' (16) 4’-[2-[[(21〇-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-1(甲基 磺醯基）-3-(丙基胺基）-4-聯苯基甲醯胺二氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1·02 (3H，t，J = 6.5Hz)，1.51-1.71 (2H，m)，3.02- 3.3 2 (8H，m), 3.37 (3H，s)，5.00 (1H，d， J = 7.5Hz)， 6.87 (1H， d， J = 8.0Hz), 6.94 (1H， s)， 7.3 2-7.42 (7H，m)，7.7 1 (2H，d，J = 8.0Hz)，7.82 (1H， d，J = 8.5Hz), 8.91 (1H，br s)，9.26 (1H，br s)
(-)ESI-MS (m/z) 494 (M-H)~ (17) 3-[(2-乙氧基乙基）胺基]-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基 乙基]胺基]乙基]-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺二 氫氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 1.15 (3H? t? J = 7.0Hz)? 2.98-3.34 (6H，m)，3.32 (3H，s)，3.42- 3.5 2 (4H，m)，3.63 (2H，t， J = 5.3Hz)， 4.99 (1H， d， J = 7.0Hz)? 6.88 (1H， d, J = 8.5Hz)，6.99 (1H，s)，7 · 3 2 - 7 · 4 2 ( 7 H，m)，7.7 2 (2 H， -82- 200526551 d，8.0Hz), 7.8 1 (1H，d，J = 8.5Hz), 8.89 (1H, br s)， 9.24 (1H，br s) (-)ESI-MS (m/z): 524 (M-H)~ (18) 4’-[2-[[(13,2&)-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基]-胺基]乙 基]-3-(異丙基胺基）-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺 二氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 0.97 (3H，d，J = 6.5Hz)，1·24 (6H, d，J = 6.0Hz)? 3.0 3 -3.5 7 (5H，m)，3.3 8 (3H, s)，3.86-3.98 (1H，m)，5.22 (1H，d，J = 1.5Hz)，6.86 (1H，d， J = 8.5Hz)5 6.96 (1H，s)，7 · 2 3 - 7 · 4 9 ( 7 H , m )，7 · 7 2 (2 H， d，J = 8.0Hz), 7.83 (1H，d，J = 8.5Hz), 9.00 (2H，br s) (-)ESI-MS (m/z): 5 0 8 (M-H)- (19) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙氧基]-3·(異 丙基胺基）-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺二氫氯化 物 NMR (DMSO-d65 δ): 1.24 (6H? d? J = 6.5Hz)? 3.01-3.49 (4H，m)，3.37 (3H，s)，3.84-4.00 ( 1 H，m)，4.32-4.44 (2H, m)，5.05 (1H，d，J = 10Hz)，6.85 (1H，d，J = 8.5Hz)? 6.95 (1H，s)，7.10 (2H，d，J = 9.0Hz)，7.2 8 - 7.47 (5H， m)，7.60 (2H，d，J = 9.0Hz), 7.8 1 (1H，d，J = 8.5Hz)? 9.04 (1H，br s)，9.32 (1H，br s) (-)ESI-MS (m/z): 510 (M-H)" 200526551 (20) 3-(環己基胺基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺 基]乙氧基]-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺二氫氯 化物 NMR (DMSO-d6， δ): 1.14-1.80 (8H， m)， 1.90-2.05 (2H，m)，3.00-3.54 (4H，m)，3.37 (3H，s)，4.35-4.45 (2H，m)，5.04 (1H，d，J = 9.5Hz)，6.83 (1H，d，J = 7Hz)， 6.96 (1H，s)，7.10 (2H，d，J = 8.5Hz), 7.3 1-7.42 (5H， m)，7.70 (2H，d，J = 9Hz)，7.8 1 (1H，d，J = 8Hz)，9.03 (1H，br s)，9.34 (1H，br s) # ( + )ESI-MS (m/z): 5 5 0 (M + H) + (21) 4’-[2-[[(211)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙氧基]-1^(甲 基磺醯基）-3-(丙基胺基）-4-聯苯基甲醯胺二氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 0·99 (3H，t，J = 7.5Hz)，1.50-1.75 (2H，m)，3.05 - 3.5 7 (6H，m)，3.37 (3H，s)，4.34-4.47 (2H， m)， 5.03 (1H， d， J = 7.5Hz)， 6.85 (1H， d， J = 8.5Hz)， 6.92 (1H， s)， 7.10 (2H， d, J = 8.5Hz)， 7.31-7.48 (5H，m)，7.73 (2H，d，J = 8.5Hz)，7.80 (1H， · d，J = 8.5Hz), 9.01 (1H，br s)，9.26 (1H，br s)，9.83 (2H，br s) (-)ESI-MS (m/z): 510 (M-H)' (22) 3-[(2-乙氧基乙基）胺基]-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基 乙基]胺基]乙氧基]-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺 二氫氯化物 -84- 200526551 NMR (DMSO-d6，δ): 1.15 (3H，t，J = 7.0Hz)，3.30-3.35 (4H，m)，3.37 (3H，s)，3.3 8 - 3.6 6 (6H，m)，4.32-4.45 (2H，m)，5.03 (1H，d，J = 10Hz)，6.87 (1H，d，J = 8.5Hz)， 6.97 (1H，s)，7.09 (2H，d，J = 9.0Hz)，7.22- 7.47 (5H， m)，7.73 (2H，d，J = 8.5Hz), 7.79 (1H，d，J = 8.5Hz)? 9.03 (1H，br s)，9.32 (1H, br s) (-)ESI-MS (m/z): 5 40 (M-H)_ (23) 4’-[(2S)-3-羥基-2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]-胺基] 丙基卜3(異丙基硫基）-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯 胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 1.26 (6Η, d? J = 6.5Hz)? 2.88-3.69 (8H, m), 3.38 ( 3 H，s)，5 · 0 1 - 5 . 1 8 (1 H，m)，5 · 4 5 (1H， br s)，6.23 (1H，d，J = 3.5Hz), 7.3 2-7.48 (7H，m)，7.61 (2H，s)，7.71-7.75 (3H，m)，8.52 (1H，br s)，9.25 (1H， br s) (-)ESI-MS (m/z): 541 (M-H)~
(24)4’-[2-[[(2R)-2-(4-胺基苯基）-2-羥基乙基]胺基]-乙 基]-3-(異丙基硫基）-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺 NMR (DMSO-d6? δ): 1.26 (6H? d? J = 7.2Hz)? 2.89-3.37 (6H，m)，3.38 (3H，s)，3.5 8 - 3.72 ( 1 H，m)，4.98 (1H，d， J = 9.5Hz)，6.6 1 (1H，d，J = 8.0Hz)? 7.03-7.12 (1H, m), 7.15-7.30 (2H，m)，7.32-7.51 (3H，m)，7,61 (2H，s)， 7.66 -7.79 (3H? m)，8.88 (1H，br s)，9.17 (1H，br s) -85- 200526551 (-)ESI-MS (m/z): 5 26 (M-H)' (25) 4，-[2-[[(2R)-2-羥基-2-(3-吡啶基）乙基]胺基）乙 基]-3-(異丙基硫基）-4-聯苯基羧酸二氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.31 (6H，d，J = 6.5Hz)，3.04-3.48 (6H，m)，3.69-3.83 ( 1 H，m), 5.30 (1H，d，J = 5.5Hz)， 7.41 (2H，d，J = 8.0Hz)，7.49 (1H，dd，J = 1.5，8.0Hz)， 7.60 (1H，s)，7.72 (2H，d，J = 8.0Hz)，7.90 (1H，d， J = 8.0Hz), 7.97 (1H, dd, J = 5.5, 8.0Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.83 (1H， d5 J = 5.5Hz), 8.90 (1H， d， J=1 ·5Ηζ)，9·29 (1H，br s)，9.3 8 (1H，br s) (-)ESI-MS (m/z): 43 5 (M-H)- 《實施例2 5》 下列化合物係根據類似於實施例1 2之方式得出： (1) [(2尺）-2-羥基-2-苯基乙基][2-[3’-異丙氧基-4’-[[(異丙 基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]乙基].胺甲酸三級丁 酯 ㈠ ESI-MS (m/z): 623 (M-H)· (2) [2-[4’-[[(苄基磺醯基）胺基]羰基]-3’-異丙氧基聯 苯基]乙基][(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺甲酸三級丁酯 ( + )ESI-MS (m/z): 695 (M + Na) + 《實施例2 6》 在溶於N，N-二甲基甲醯胺（3毫升）之4，_[2-[(三級 丁氧基羰基）[(2R)-2-苯基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）乙 基]胺基]乙基]-3-(環己氧基）-4-聯苯基羧酸（21〇毫克）溶 -86- 200526551 液中於室溫時加入甲磺醯胺（34.1毫克）、N，N-二甲基胺 基吡啶（59.8毫克）和1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化 二亞胺氫氯化物（1 2 5毫克），混合物於相同溫度攪拌9 6 小時。將混合物倒入氫氯酸水溶液（〇 . 1 N )，並以乙酸乙 酯萃取。有機層以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥並減壓蒸發’ 以得出醯基磺醯胺產物。在溶於甲醇（6毫升）之該產物 溶液中於室溫時加入4-甲基苯磺酸（7.4毫克），混合物 於相同溫度攪拌1 8小時。混合物以乙酸乙酯和水稀釋，將 有機層分離，以碳酸氫鈉水溶液和鹽水清洗，以硫酸鈉乾 燥並減壓蒸發，殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙 酯=6/4)，以得出[2-[3’-(環己氧基）-4’-[[(甲基磺醯基）胺 基]羰基；1-4-聯苯基]乙基][(2 R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺甲酸 三級丁酯（99毫克）。 ( + )ESI-MS (m/z): 6 5 9 (M + Na) + 《實施例27》 下列化合物係根據類似於實施例26之方式得出： (1) [(2R)-2-羥基-2-苯基乙基][2-[3’_異丁氧基_4’-[[(甲基 磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]乙基]胺甲酸三級丁酯 ( + )ESI-MS (m/z): 63 3 (M + Na) + (2) [(211)-2-羥基-2-苯基乙基][2-(3’-甲氧基-4’-[[(甲基磺 醯基）胺基]羰基卜4-聯苯基）乙基]胺甲酸三級丁酯 ( + )ESI-MS (m/z) 591 (M + Na) + (3) [(2R)-2 -經基-2-苯基乙基][2-[3’·異两氧基- 4’-[[(丙基 磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]乙基]胺甲酸三級丁酯 -87- 200526551 ( + )ESI-MS (m/z): 647 (M + Na) + (4) [(2以-2-羥基-2-苯基乙基][2-[3’-異丙氧基-4’-[[(苯基 磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]乙基]胺甲酸三級丁酯 ( + )ESI-MS (m/z): 681 (M + Na) + (5) [2-[4’-[[(苄基磺醯基）胺基]羰基]-3’-(環己氧基）-4-聯 苯基]乙基n(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺甲酸三級丁酯 ( + )ESI-MS (m/z): 73 5 (M + Na) + 《實施例2 8》 下列化合物係根據類似於實施例43之方式得出： ® (1) [2-[4’-[(乙醯基胺基）磺醯基]-3’-(環己氧基）-4-聯苯 基]乙基][(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺甲酸三級丁酯 ( + )ESI-MS (m/z): 65 9 (M + Na) + (2) [(2以-2-羥基-2-苯基乙基][2-[4’-[[(異丁基磺醯基）胺 基]羰基]-3’-異丙氧基-4-聯苯基]乙基]胺甲酸三級丁 酯 ( + )ESI-MS (m/z): 661 (M + Na) + (3) [(211)-2-羥基-2-苯基乙基几2-[3’-異丙氧基-4’-[[[(3-甲基丁基）磺醯基]胺基：l·羰基]-4-聯苯基]乙基]胺甲酸 三級丁酯 ( + )ESI-MS (m/z): 67 5 (M + Na) + (4) [2-[4’-[[[(環己基甲基）磺醯基]胺基]-羰基]-3’-異丙氧 基-4-聯苯基]乙基][(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺甲酸 三級丁酯 ( + )ESI-MS (m/z): 701 (M + Na) + -88- 200526551 《實施例29》 下列化合物係根據類似於實施例6之方式得出： (1) N-[[3-(環己氧基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺 基]乙基]-4-聯苯基]磺醯基]-乙醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.74- 1.99 ( 1 0H，m)，1.94 (3H，s)， 2.99-3.28 (6H, m)5 4.75 -4.8 6 ( 1 H, m), 4.9-5.0 (1H, m)， 6.22 (1H， d， J = 3.5Hz), 7.3 0-7.43 (9H， m), 7.71-7.75 (2H，m)，7.87 (1H，d，J = 8.0Hz)，8.87 (2H， br s)，11.83 (1H, s) ( + )ESI-MS (m/z): 5 3 7 (M + H) + (2) N-[[3-(環己氧基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺 基]乙基]-4-聯苯基]磺醯基卜丁醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 0·79 (3H，t，J = 7.3Hz)，1.26-1.98 (12H，m)，2.2 1 (2H，t，J = 7.3Hz)，2.99-3.34 (6H，m)， 4.74-4.8 5 ( 1 H, m), 4.95-5.04 (1H, m), 6.23 (1H, d, J = 3.5Hz)，7.3 0-7.43 (9H，m)，7.69-7.77 (2H，m)，7.88 (1H，d，J = 8.5Hz)，8.95 (1H，br s)，9.19 (1H，br s)， 11.77 (1H，br s) (-)ESI-MS (m/z): 5 63 (M-H)' (3) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-N-(異丁 基磺醯基）-3-異丙氧基-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d65 δ): 1 · 06 (6Η，d，J = 7 · ΟΗζ)，1·36 (6H， d，J = 6.0Hz)，2.10-2.30 (1Η，m)，2.99-3.27 (6Η，m)， 200526551 3.44 (2H，d，J = 6.6Hz)，4.92-5.05 (2H，m)，6·24 (1H， d? J = 4.0Hz)5 7.3 2 -7.4 3 (9H? m)5 7.6 8 - 7.76 (3 H, m) ( + )ESI-MS (m/z): 5 3 9 (M + H) + (4) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基）胺基]乙基]-3-異丙 氧基-N-[ (3-甲基丁基）磺醯基]-4-聯苯基甲醯胺氫氯化 物 NMR (DMSO-d6，δ): 0·90 (6H，d，J = 6.0Hz)，1·36 (6H， d，J = 6.0Hz)，1.5 5 - 1.78 (3H，m)，2.90-3.27 (6H，m)， 3.4 8 -3.5 5 (2H，m)，4.91-5.05 (2H，m)，6.23 (1H，d， J = 3.5Hz), 7.32-7.43 (9H, m), 7.66- 7.7 5 (3 H? m) ( + )ESI-MS (m/z): 5 5 3 (M + H) + (5) 心[(環己基甲基）磺醯基]-4’-[2-[[(211)-2-羥基-2-苯基 乙基]胺基]乙基]-3-異丙氧基-4-聯苯基甲醯胺氫氯化 物 NR (DMSO-d6，δ): 1.09-1.31 (5H，m)，1.36 (6H，d， J = 6.0Hz)， 1.5 3 - 1.73 (3H, m), 1.8 0- 1.97 (3 H, m), 3.02-3.27 (6H, m), 3.45 (2 H，d，J = 6 · 0 H z)，4 · 9 2 - 5 · 0 4 (2H，m)，6·23 (1H，d，J = 3.5Hz)，7.31-7.43 (9H，m)， 7.6 8 -7.76 (3H, m) ( + )ESI-MS (m/z): 5 79 (M + H) + 《實施例3 0》 下列化合物係根據類似於實施例4之方式得出： (1 ) 3-(乙硫基）-4，-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基；I-胺基]乙 基]-4-聯苯基羧酸氫氯化物 -90- 200526551 NMR (DMSO-d6，δ): 1·3 (3H，t，J = 3.6Hz)，3.02-3.26 (6H，m)，4.97 (1H，d，J = 4.5Hz)? 6.22 (1H，br s)， 7.32-7.41 (7H，m)，7.46 (1H，d，J = 4.1Hz)，7.52 (1H， s)，7.72 (2H，d，J = 3.9Hz), 7.96 (1H，d，J = 4Hz) (-)ESI-MS (m/z): 420 (M-H)_ (2) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-(甲硫 基）-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 2.9 9-3.33 (9H，m)，4.99 (1H，d， J = 7.6Hz)? 6.22 (1H，br s)，7 · 2 8 - 7 · 4 9 ( 9 H，m)，7 · 7 5 (2H，d，J = 8.1Hz), 7.99 (1H，d，J = 8.6Hz) (-)ESI-MS (m/z): 406 (M-H)- (3) 3-胺基-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]-乙 基]-4-聯苯基羧酸二氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 3.0 5 -3.22 (6H，m), 5.01 (1H，dd， J = 2.8? 10Hz)，6.84 (1H，dd, J=1 .6, 8.4Hz)? 7.06 (1H， d， J=1.6Hz)? 7.27-7.41 (7H， m)， 7.59 (2H， d， J = 8.2Hz)? 7.77 (1H，d，J = 8.3Hz), 8.93 (1H，br s)，9.3 (1H，br s) (-)ESI-MS (m/z): 3 7 5 (M-H)- (4) 3-(乙醯基胺基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2·苯基乙基]-胺 基]乙基]-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO - d6，δ): 2.17 (3Η，s)，3.0 5 -3.3 3 (6Η，m)， 4.97(1H, d，J = 9.9Hz), 6.21 (1H，br s)，7.2 8 - 7.46 (8H， 200526551 m) 5 7.6 5 (2 H，d，J = 8.2Hz)，8.05 (1H，d，J = 8.4Hz)， 8.8 1 (1H，d，J = 1 .7Hz) (-）ESI-MS (m/z): 417 (M-H)- (5) 4’[2-[[(2尺）-2-[3-(苄氧基）苯基]-2-羥基乙基]-胺基]乙 基]-3 -異丙氧基-4 -聯苯基殘酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 1.26 (6H5 d? J = 5.9Hz)? 2.8-3.5 (6H，m)，4.76 (1H，m), 4·94 (1H，m)，5·11 (2H，s)， 6·23 (1H，m)，7.0-7.8 (16H，m) MS (m/z): 5 2 6 (M + H) (6) 4’-[2-[[(2R)-2-(3-胺基苯基）-2-羥基乙基]胺基卜乙 基]-3-異丙氧基-4-聯苯基羧酸二氫氯化物 NMR (DMSO-d6, δ): 1.26 (6H? d? J = 5.9Hz), 2.8-3.5 (6H，m)，4.82 (1H，m)，5.02 (1H，m)，6·15 (1H，m)， 7.2- 7.8 (1 1H, m) MS (m/z) 43 5 (M + H) 《實施例3 1》 下列化合物係根據類似於實施例1之方式得出： (1) 4’-[2-[[(2R)-2-(3-(氯苯基）-2-羥基乙基）胺基]-乙 基]-3 -(乙硫基）-4 -聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.31 (3H，t，J = 7.3Hz)，3·〇〇·3·33 (8H，m)，5.01 (1H，d，J = 8.3Hz)，6·36 (1H，br s)， 7.35- 7·52 (8H，m)，7.73 (2H，d，J = 8.2Hz)，7·96 (1H， d, J = 8.1Hz) (-)ESI-MS (m/z): 454 (M-H)' 200526551 (2) 4’-[2-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥基乙基]胺基]-乙 基]-3-(異丙基硫基）-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.3 1 (6Η，d，J = 3.3Hz)，3.02-3.26 (6H，m)，3.72 -3.79 ( 1 H，m)，5.00 (1H，d, J = 4Hz)， 6.36 (1H， br s)， 7.37-7.5 (7H， m)， 7.6 (1H， d， J = 0.7Hz)，7.72 (2H，d，J = 4 · 1H z)，7 · 9 (1 H , d，J = 4 · 1H z) (-)ESI-MS (m/z): 468 (M-H)' (3) 3-[(2-乙氧基乙基）硫基]-4’-[2-[[(21〇-2-羥基-2-苯基 乙基]胺基]乙基]-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 1.11 (3H? t? J = 7Hz), 2.99-3.33 (8H, m)，3.48 (2H，q，J = 7Hz)，3.67 (2H，t，J = 6.3Hz)， 4.98 (1H, d，J = 7.5Hz)5 7.2 3 - 7 · 4 2 (7 H，m)，7.4 7 (1 H， dd，J = 1.4, 8.3Hz)，7.59 (1H，d，J = 0.9Hz), 7.73 (2H，d， J = 8.1Hz)，7.95 (1H，d，J = 8.1Hz) (-)ESI-MS (m/z): 464 (M-H)- (4) 3-[(2-乙氧基乙基）硫基]-4’-[2-[[(lS，2R)-2-羥基-1-甲 基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 0.97 (3H，d，J = 6.6Hz)，1.11 (3H， t，J = 7Hz)，3.06-3.3 3 (7H，m)，3.48 (2H，q，J = 7Hz)， 3.67 (2H，t，J = 6.3Hz)，5.19 (1H，br s)，6.14 (1H，br s)， 7.27-7.5 (8H，m)，7.6 (1H，s)，7.75 (2H，d， J = 8.1Hz), 7.96 (1H，d，J = 8.1Hz) (-)ESI-MS (m/z): 478 (M-H)- 200526551 (5) 4’-[(2R)-2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]-丙 基]-3-(異丙基硫基）-4 -聯苯基竣酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.16 (3H，d，J = 5.7Hz)，1.31 (6H， d，J = 6.6Hz)，2.7-3.24 (4H，m)，3.51-3.66 (1H，m)， 3.73-3.8 (1H，m)，5.05 (1H，d，J = 8.8Hz)，6·24 (1H， br s)，7.3-7.48 (8H，m)，7·52 (1H，s)，7·76 (2H，d， J = J = 7.1Hz)，7.9 (1H，d，J = 8.1Hz) (-)ESI-MS (m/z): 448 (M-H)' (6) 4’-[2-[(三級丁氧基羰基）-[(2尺）-2-羥基-2-苯基乙基] 胺基]乙基]-3-(甲硫基）-4 -聯苯基竣酸甲酯 NMR (DMSO-d6，δ): 1·33 (9H，s)5 2.7 1 -2.8 5 (2H，m)， 3·16-3·42 (4H，m)，3·84 (3H，s)，4·7-4·79 (1H，m)， 5.46 (1H， dd， J = 2 · 3， 7 H z)， 7 · 2 3 - 7 · 3 4 ( 7 H， m)， 7 · 4 7 · 7.5 1 ( 2 H，m)，7 · 7 ( 2 H，d，J = 4 H z)，7 · 9 8 ( 1 H，d J = 4Hz) (7) 4’-[2-[(三級丁氧基羰基）[(2尺）-2-羥基-2-苯基乙基]胺 基]乙基]-3-(乙硫基）-4-聯苯基羧酸甲酯 ( + )ESI-MS (m/z): 558 (M + Na) + (8) [2-[4’-甲醯基-3’-[異丙基（甲基）胺基]-4-聯苯基]2< 基][(2R)-2-羥基-2_苯基乙基]胺甲酸三級丁酯 MS (m/z): 517 (M + H) + 《實施例3 2》 下列化合物係根據類似於實施例8之方式得出： -94- 200526551 4’-[2-[苄基[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3_硝基 -4-聯苯基羧酸甲酯 ( + )ESI-MS (m/z): 511 (M + H) + 《實施例3 3》 下列化合物係根據類似於實施例8之方式、繼由類似 於實施例9之方式、且之後以類似於實施例4之方式得出： (1) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-2-異丁 基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 0·68 (6H，d，J = 6.6Hz)，1.54-1.68 (1H，m)，2.5 (2H，d，J = 7.0Hz)， 3.0-3.3 (6H，m)， 4.97-5.01 (1H，m)，6.21 (1H，br)，7.23 -7.42 ( 1 0H，m)， 7.7 8 -7.8 4 (2H, m) MS(m/z):416 (M-HC1-H)· (2) 4，-[2-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥基乙基]胺基]-乙 基]-2-異丁基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 0.68 (6Η，d，J = 6.6Hz)，1.54-1.68 (lH，m)，2.5(2H，d，J = 7.0Hz)，3.0-3.3(6H，m)，4.99-5.03 (1H，m)，6.23 (1H，br)，7·23-7·48 (10H，m)， 7.7 8 -7.84 (2H，m) MS (m/z): 45 0 (M-HC1-H)- (3) 2- 丁基-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]-乙 基]-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 0.75 (3H，t，J = 7.1Hz)，1.1-1.2 (2H， m)， 1.3-1.4 (2H， m)， 2.6 (2H， t， J = 7.2Hz)， -95- 200526551 3·0·3·3 (6H，m)，4.95 -5.00 ( 1 H，m)，6.21 (1H，br)， 7.2 3 -7.42 ( 1 0H，m)，7.7 8-7.90 (2H，m) MS (m/z): 416 (M-HC1-H)· (4) 2-丁基-4’-[2-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥基乙基]胺基] 乙基]-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 0·75 (3H，t，J = 7.1Hz)，1.1-1.2 (2H， m)， 1·3-1·5 (2H，m)， 2.6 (2H， t， J = 7.2Hz)， 3.0-3.3 (6H，m)，4.99-5.03 ( 1 H，m)，6.35 (1H，br)， 7·23-7·48 (10H，m)，7·78-7·89 (2H，m) MS (m/z): 450 (M-HC1-H)' (5) 3-(環己基胺基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺 基]乙基]-4-聯苯基羧酸二氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.14-1.99 (10H，m)，2.95-3.32 (6H，m)，3.6 1 (1H，m)，5.00 (1H，dd，J = 2.8，10Hz)， 6.79 (1H，dd，J= 1 .2, 8.3Hz), 6.91 (1H，s), 7.3-7.42 (7H，m)，7.65 (2H，d，J = 8.2Hz)5 8.91 (1H，br s)，9.26 (1H，br s) (-)ESI-MS (m/z): 45 7 (M-H)' 《實施例34》 下列化合物係根據類似於實施例9之方式得出： (1) 3-胺基-4’-[2-[(三級丁氧基羰基）[(2R)-2-羥基-2-苯基 乙基]胺基]乙基]-4-聯苯基羧酸甲酯 ( + )ESI-MS (m/z): 513 (M + Na) + -96- 200526551 (2) 3-(乙醯基胺基）-4，-[2-[(三級丁氧基羰基）-[(2R)-2-羥 基-2_苯基乙基]胺基]乙基]-4-聯苯基羧酸甲酯 ( + )ESI-MS (m/z)·· 5 5 5 (M + Na) + 《實施例3 5》 下列化合物係根據類似於實施例1之方式、繼由類似 於實施例6之方式得出： (1) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-(異丁 基硫基）-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ)·· 1.01 (6H，d，J = 6.6Hz)，1.76-1.9 (1H，m)，2·94 (2H，d，J = 6.7Hz)，3.06-3.21 (6H，m)， 3.37 (3H， s)， 4.97-5.02 ( 1 H， m)， 6·23 (1H， d， J = 3.8Hz)，7·28-7·42 (7H，m)，7·53 (1H，dd，J=l.2, 8.4Hz)，7.61-7.65 (2H，m)，7.72 (2H，d，J = 8.2Hz)， 8.89 (1H，br s)5 9.2 (1H，br s)，12.20 (1H，br s) (-)ESI-MS (m/z): 5 25 (M-H)' (2) 3-(環己基硫基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺 基]乙基]-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.14-1.99 (10H，m)，3.04-3.42 (6H，m)，3·36 (3H，s)，4.94-4.99 (1 H，m)，6·22 (1H，d， J = 3.8Hz)，7.28-7.42 (7H，m)，7·6 (2H，s)，7.69 (1H， s)，7_73 (2H，s)，，8.85 (1H，br s)，9.04 (1H，br s)， 12.19 (1H, br s) (-)ESI-MS (m/z): 551 (M-H)- 200526551 (3) 4’-[2-[[(211)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-1^-(甲基 磺醯基）-3-(丙基硫基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.00 (3H，t，J = 7.3Hz)，1.57-1.68 (2H，m)，3.03 (2H，t, J = 7.2Hz)，3-3.34 (6H，m)，3·37 (3H，s)，4.96-5.01 (1H, m), 6.23 (1H, d, J = 3.8Hz), 7.3-7.42 (7H，m)，7.54 (1H, d，J = 8.1Hz), 7.63-7.67 (2H，m)，7.73 (2 H，d，J = 8 · 2 H z ) (-)ESI-MS (m/z): 511 (M-H)_ (4) 3_(乙硫基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]-胺基]乙 基]-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NIYiR (DMSO-d6，δ): 1.26 (3H，t，J = 7.3Hz)，3.07 (2H， q，J = 7.3Hz)? 3.02-3.3 3 (6H，m)，3·36 (3H，s)，4.94-4.99 (1H，m)，6.22 (1H，d，J = 3.8Hz), 7.2 8-7.42 (7H， m)，7.53 (1H，dd，J=1 .5, 8.1Hz), 7.63 -7.6 8 (2H，m)， 7.73 (2H，d，J = 8.2Hz)? 8.85 (1H，br s)，9.07 (1H，br s) (-)ESI-MS (m/z): 497 (M-H)- (5) 3-(環戊基硫基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺 基]乙基]-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d65 δ): 1.52-1.77 (6Η, m), 1.99-2.16 (2H，m)，3.06 -3.3 2 (6H，m)，3.3 7 (3H，s)，3.84-3.93 (1H，m)，4.97- 502 ( 1 H，m)，6.24 (1H，d，J = 3 .5Hz)5 7.28-7.42 (7H，m)，7.55 (1H，dd，J=1 .3, 8.2Hz)，7.64 200526551 (1H，d，J = 8.1Hz)，7.7-7.74 (3H，m)，8.9 (1H，br s)， 9.26 (1H，br s) (-)ESI-MS (m/z): 5 3 7 (M-H)· (6) 3-(環己基胺基）_4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺 基]乙基]-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺二氫氯化 物 NMR (DMSO-d6? δ): 1.14-1.66 (8Η, m)? 1.91-1.99 (2H，m)，3.08 - 3.3 7 (6H，m)，3.37 (3H，s)，3.55-3.72 (1H，m)，5(1H，d，J = 7.6Hz)，6.83 (1H，d，J = 8.2Hz)， 6.92 (1H，s)，7.32-7.42 (7H, m), 7.68 (2H，d，J = 8Hz)， 7.82 (1H，d，J = 8.4Hz)，8.93 (1H，br s)，9.29 (1H，br s) ( + )ESI-MS (m/z): 5 3 6 (M + H) + (7) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-(異丙 基胺基）-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺二氫氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 1.24 (6H? d? J = 6.2Hz), 2.98-3.32 (6H，m)，3.37 (3H，s)，3.8 9-3.9 8 ( 1 H，m)，5.5 1 (1H，d， J = 4.4Hz)， 6.86 (1H， d， J = 8.4Hz)5 6.97 (1H， s)， 7.3-7.42 (7H，m)，7.7 (2H，d，J = 8.1Hz)，7.83 (1H，d， J = 8.4Hz), 8.94 (1H，br s)，9.35 (1H，br s) (-)ESI-MS (m/z): 494 (M-H)- (8) 4’-[2-[[(13,2尺）-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基]-胺基]乙 基]-3-(異丙基硫基）-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺 氫氯化物 -99- 200526551 NMR (DMSO-d6，δ): 0.97 (3H，d，J = 6.6Hz)，1.2 6 (6H? d，J = 6.6Hz)，3.11-3.45 (5H，m)，3.35 (3H，s)，3.6- 3.73 (1H，m)，5.22 (1H，br s)，6.16 (1H，d，J = 4,2Hz)， 7.24-7.46 (7H，m)，7.62 (2H，s)，7.72-7.7 6 (3H，m)， 9.00 (2H，br s)，12.21 (IN, br s) (-)ESI-MS (m/z): 5 2 5 (M-H)· 《實施例3 6》 下列化合物係根據類似於實施例1之方式得出： [(2R)-2-(6-氯-3-吡啶基）-2-羥基乙基][2-[3’_異丁基 -4’-[[(甲基磺醯基）胺基]-羰基]-4-聯苯基]乙基]胺甲酸三 級丁酯 MS (m/z): 62 8 (M-H)' 《實施例3 7》 下列化合物係根據類似於實施例6之方式得出： (1) 4’-[2-[[(2R)-2-(6-氯-3-吡啶基）-2-羥基乙基]-胺基]乙 氧基]-3-(環己氧基）-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺 氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.3-1.8 (8H，m)，1.9-2.0 (2H，m)， 3·2-3·5 (4H，m)，3.4 (3H，s)，4·4 (2H，br)，4.8-4.9 (1H，m)，5.1-5.2 (1H，m)，7.12 (2H，d，J = 8.8Hz)， 7.3-7.4 (2H，m)，7.58 (1H，d，J = 8.2Hz)，7.7-7.9 (4H， m)，8.46 (1H，d，J = 2.3Hz)，9.1 (2H，br) MS (m/z): 5 86 (M-HCl-H)- -100- 200526551 (2) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-異丙 氧基-N-(戊基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 0.87 (3H，t，J = 7.0Hz)，1.21-1.46 (4H，m)，1.36 ( 6 H，d，J = 6.0 H z)，1 . 6 7 · 1 . 8 1 ( 2 H，m)， 2.99-3.29 (6H，m), 3.51 (2H，t，J二7.7Hz)，4.91-5.05 (2H，m)，6.23 (1H，d，J = 4.0Hz), 7.3 2-7.43 (9H，m)， 7.67-7.76 (3H，m) ( + )ESI-MS (m/z): 5 5 3 (M + H) + (3) 3-乙氧基-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]-乙 氧基]-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.42 (3H，t，J = 7.0Hz)，3.08-3.29 (2H，m)，3.37 (3H，s)，3.44-3.47 (2H，m)，4.30 (2H，q， J = 7.0Hz)，4.3 6-4.40 (1H，m)，6.22 (1H，d，J = 4.0 Hz)， 7.11 (2H，d，J = 8.4Hz)，7.31-7.43 (7H, m)，7.73 (1H， d，J = 8.4Hz)? 7.77 (2H，d，J = 8.4Hz), 9.18 (3H，br) (-)ESI-MS (m/z): 497 (M-H)- (4) 4’-[3-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]丙基]-3-異丙 氧基-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6， δ): 1.3 8 (6H? d， J = 5.60Hz), 1.88-2.18 (2H，m)，2·72 (2H，t，J = 7.0Hz)，2.87-3.23 (4H，m)，3.38 (3H，s)，4 · 8 7 - 5 · 0 8 (2 H，m)，6 · 1 8 (1 H，d， J = 3.40Hz)，7.26-7.45 (9H，m)，7.6 6- 7.8 3 (3 H，m) (-)ESI-MS (m/z): 5 09 (M-H)- 200526551 (5) 3-(環己氧基）-4’-[3-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基] 丙基]-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.2 6 - 1.8 3 (8H，m)， 1.88-2.13 (4H，m)，2.72 (2H，t，J = 7.0Hz)，2.8 8-3.22 (4H，m)， 3.3 8 (3H，s)，4.74-4.8 8 ( 1 H，m)，4.89-5.04 ( 1 H，m)， 6.18 (1H，d，J = 3.40Hz)，7.27-7.48 (9H，m)，7.64-7.82 (3H，m) (-)ESI-MS (m/z): 549 (M-H)- (6) 3-乙氧基-4’-[3-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]-丙 基]-Ν-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6， δ): 1.5 4- 1.87 (6Η，m)， 1.93-2.14 (4H，m)，2.7 1 (2H, t，J = 7.0Hz), 2.8 9-3.23 (4H，m)， 3.38 (3H， s)， 4.90-5.04 (1H， m)， 6.18 (1H， d， J = 3.60Hz), 7.25-7.71 (12H，m) (-)ESI-MS (m/z)·· 495 (M-H)- (7) 4’-[3-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]丙基]-3-異丁 基-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6， δ): 0.87 (6Η， d， J = 6.53Hz)? 1.71-2.18 (3H，m)，2.63 -2.8 0 (4H，m)，2.8 8 -3.24 (4H， m)，3.38 (3H，s)，4.8 8 - 5.05 ( 1 H，m)，6.18 (1H，d， J = 4.0Hz)， 7.26-7.44 (7H， m)， 7.49-7.7 3 (5 H， m)， 12.19 (1H, s) (-)ESI-MS (m/z): 5 07 (M-H)' -102- 200526551 (8) 3-環戊基-4’-[3-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]-胺基]丙 基]-Ν-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6， δ): 1.52-2.2 (10H， m)， 2.71 (2H，t， J = 7.3Hz)，2.8 7-3.23 (4H，m)，3.39 (3H，s)，4.89- 5.03 (1H，m)，6.18 (1H，d，J = 3.5Hz)，7.2 8 -7.44 (7H，m)， 7.44-7.5 9 (2H，m)，7 · 5 9 - 7 · 7 2 (3 H，m), 1 2 · 2 1 (1 H，s) (-)ESI-MS (m/z): 519 (M-H)' (9) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基- 2-(3-吡啶基）乙基]胺基]乙基]-3- 異丁氧基-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺二氫氯化 物 NMR (DMSO-d6，δ): 1·05 (6H，d，J = 7Hz)，2.06-2.18 (1H? m), 3.04-3.14 (2H, m), 3.17-3.3 (4H, m), 3.37 (3H，s)，4.04 (2H，d，J = 6.2Hz), 5.2-5.27 (1H, m), 7.3 5 -7.42 (4H，m)，7.71-7.79 (3H，m)，7.84-7.9 (1H， m)，8.34 (1H，d，J = 7.7Hz), 8.76-8.8 7 (2H，m)，11.27 (1H, s) (-)ESI-MS (m/z): 510 (M-H)_ (10) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基- 2-(3-吡啶基）乙基]胺基]乙基-3- 異丁氧基-4-聯苯基羧酸二氫氯化物 NMR (DMSO-d6， δ): 1 .02 (6Η， d， J = 3.29Hz)， 1.99-2.12 (1H, m), 3.04-3.15 (2H, m)5 3.18-3.31 (3H, m)， 3.3 4-3.46 ( 1 H， m)， 3.93 (2H， d， J = 6.22Hz), 5.2 7 - 5.3 6 ( 1 H，m)，7.24-7.31 (2H，m)，7.3 6-7.42 (2H， -103- 200526551 m)，7.70-7.76 (3H，m)，7.96-8.04 ( 1 H，m)，8.50 (1H， d，J = 8.05Hz)5 8.8 3 - 8.9 3 (2H，m) (-)ESI-MS (m/z): 43 3 (M-H)' (11) 4’-[2-[[(21〇-2-羥基-2-(3-吡啶基）乙基]胺基]乙基]-3- 異丁基-4-聯苯基羧酸二氫氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 0.88 (6Η， d， J = 6.53Hz)， 1.73 - 1.97 ( 1 H，m)，2.99-3.52 (6H，m)，5.24- 5.3 8 ( 1 H， m)，7.39 (2H，d，J = 8.03Hz), 7.49-7.62 (2H，m)，7.70 (2H，d，J = 8.03Hz), 7.87 (1H，d, J = 8.53Hz)，7.93-8.05 (1H，m)，8.50 (1H，d，J = 8.53Hz)，8.79-8.96 (2H，m) (-)ESI-MS (m/z): 417 (M-H)- (12) 4’-[3-[[(2R)-2 -羥基-2-(3 -吡啶基）乙基]胺基]-丙 基]-3-異丁氧基-4-聯苯基羧酸二氫氯化物 NMR (DMSO-d6， δ): 1 .02 (6Η， d， J = 6.59Hz)， 1.98-2.11 (3H，m)，2.49-2.52 (3H，m)，2·73 (2H，t， J = 7.68Hz)， 2.93 -3.04 (2H，m)， 3.11-3.23 (1H，m)， 3.2 8 -3.3 9 ( 1 H，m)，3.93 (2H，d, J = 6.59Hz)? 5.24-5.31 (1H， m)， 7.2 3 -7.3 8 (4H， m)， 7.66- 7.7 5 (3 H， m)， 7.94-8.01 (1H，m)，8.48 (1H，d，J = 8.05Hz)，8.81-8.91 (2H, m) (-)ESI-MS (m/z): 447 (M-H)' (13) 4’-[3-[[(2R)-2 -羥基-2-(3 -吡啶基）乙基]胺基]-丙 基]-3-異丁氧基-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺二氫 氯化物 -104- 200526551 NMR (DMSO-d6， δ): 1.05 (6H， d? J = 6.59Hz)? 1.93-2.19 (3H, m), 2.73 (2H? t, J = 7.68Hz), 2.92-3.04 (2H，m)，3·08_3·21 (1H，m)，3.24-3.3 5 ( 1 H，m)，3.38 (1H，s)，4.04 (2H，d，J = 6.22Hz)，5.12-5.24 (1H，m)， 6.43 -6.77 ( 1 H，br)，7.33-7.41 (4H，m)，7·69-7·84 (4H， m)，8.23 -8.3 0 ( 1 H，m)，8.72-8.82 (2H，m)，11·3 (1H， s) (-)ESI-I4S (m/z): 524 (M-H)- 《實施例3 8》 在溶於二氯甲烷（2毫升）之[2-[4’_(胺基磺醯 基）-3’-(環己氧基）-4-聯苯基]乙基n(2R)-2-苯基-2-(四氫 -2H-哌喃-2-基氧基）乙基]胺甲酸三級丁酯（188毫克）溶 液中於大約〇°C時加入三乙基胺（0.12毫升）和丁醯基氯 化物（0.087毫升），混合物於室溫攪拌隔夜。混合物以乙 酸乙酯稀釋，以水、氫氯酸水溶液（0.5N)和鹽水清洗， 以硫酸鈉乾燥並減壓蒸發，以得出殘餘物（2 3 0毫克）。 在溶於甲醇（5毫升）之上述殘餘物溶液中於室溫時加入 4_甲基苯磺酸（23毫克），混合物攪拌隔夜。混合物以乙 酸乙酯稀釋，以水和鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥並減壓蒸發， 殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=6/4 )，以得 出[2-[4’-[(丁炔基胺基）磺醯基]-3’-(環己氧基）-4-聯苯基] 乙基][(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺甲酸三級丁酯（145毫 克）。 (-)ESI-MS (m/z): 663 (M-H)' -105- 200526551 《實施例3 9》 在溶於氯仿（6毫升）和N，N-二甲基甲醯胺（3毫升） 之4’-[2-[(三級丁氧基羰基）-(2以-2-羥基-2-苯基乙基]胺基] 乙基]-3-(乙硫基）_4*·聯苯基竣酸甲醋（300晕:克）丨谷液中加 入m-氯過苯甲酸（541毫克），混合物於室溫攪拌1小時， 將混合物溶液倒入水中並以二氯甲烷萃取，有機層以鹽水 清洗，以硫酸鎂乾燥並減壓蒸發，殘餘物以矽膠管柱層析 純化（己烷/乙酸乙酯=2/1 )，以得出一礪產物。在溶於甲 醇（3毫升）之該產物溶液中於室溫時加入氫氧化鈉水溶 液（1 N，8 6 7毫升），混合物於4 5 °C攪拌3小時·。混合物 溶液以氫氯酸水溶液酸化，倒入水中，並以乙酸乙酯萃取。 有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥並減壓蒸發，以得出一 苯甲酸產物。在溶於乙酸乙酯（1.5毫升）之該產物溶液中 於〇 °C時加入氯化氫乙酸乙酯溶液（4N，1 · 5毫升），混合 物於室溫攪拌隔夜。所得固體經過濾收集並乾燥，以得出 3-(乙基磺醯基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]-乙 基]-4-聯苯基羧酸氫氯化物（50毫克）。 NMR (DHSO-d6，δ): 1.21 (3H，t，J = 3.7Hz)，3.0 3 -3.27 (6H， m)，3·61 (2H，q，J = 3.7Hz)，4·98 (1H，d，J = 5Hz)，6.23 (1H， br s)，7.3 3 -7.4 5 (7H，m)，7·76 (2H，d，J = 4.1Hz)，7.84 (1H， d，J = 4Hz)， 8.09 (1H， dd，J = 〇.9， 4Hz)， 8.13 (1H，d， J = 0.9Hz)，8.87 (1H，br s)，9.15 (1H，br s) ㈠ESI-MS (m/z): 45 2 (M-H)- 《實施例4 0》 -106- 200526551 將在氯化氫乙醇溶液（5·5Μ，1毫升）中的 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-(異丙基硫 基）-4 -聯苯基羧酸氫氯化物懸浮液於回流溫度攪拌1 · 5小 時，混合物溶液經減壓蒸發，所得固體以異丙基醚清洗， 以得出4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-(異 丙基硫基）-4-聯苯基羧酸乙酯氫氯化物（37毫克）。 NMR (DMSO-d6，δ): 1.30 (6H，d，J = 6.6Hz)，1.32 (3H，t， J = 7.4Hz)，2.99 -3.3 4 (6H，m)，3.71-3.84 (1H，m)，4.3 (2H， q，J = 7.1Hz)，4.97-5.02 ( 1 H，m)，6·23 (1H，d，J = 3.8Hz)， 7.31-7.42 (7H，m)，7.53 (1H，dd，J=1.4，8.1Hz)，7.65 (1H， s)，7.72 (2H，d，J = 8.2Hz), 7.88 (1H，d，J = 8.1Hz) ( + )ESI-MS (m/z): 464 (M + H) + 《實施例4 1》 在溶於乙酸乙酯（6毫升）之3-(乙醯基胺基）-4’-[2-[苄 基[(2 R)-2-苯基- 2-(四氫- 2H-哌喃-2-基氧基）乙基]胺基]乙 基]_4_聯苯基羧酸甲酯溶液中於室溫時加入氯化氫乙酸乙 酯溶液（4N，2毫升）並攪拌3 0分鐘。將混合物倒入氫氧 化鈉水溶液（1 N )，並以乙酸乙酯萃取，有機層以鹽水清 洗，以硫酸鎂乾燥並蒸發，以得出3-(乙醯基胺基）-4’-[2-[苄 基[(2 R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-4-聯苯基羧酸甲 酯（177毫克）。 ( + )ESI-MS (m/z): 5 2 3 (M + H) + 《實施例4 2》 -107- 200526551 在溶於1，2-二甲氧基乙烷（9毫升）之[(2R)-2-[4-(苄 氧基）-3-[(甲基磺醯基）胺基]苯基]-2-羥基乙基][2-(4-溴苯 基）乙基]胺甲酸苄酯（ 600毫克）和[3-異丙氧基-4-[(N-甲 烷磺醯基）胺甲醯基]苯基]硼酸（3 6 5毫克）溶液中於室溫 時加入碳酸鈉水溶液（2M，2.03毫升）和肆（三苯基膦）鈀 (89.5毫克），並於75°C在氮氣環境下攪拌1〇小時。將 混合物倒入氫氯酸水溶液（1 Μ )和乙酸乙酯中，加入活性 碳，並於室溫攪拌2小時。將混合物過濾並分層，有機層 以水和鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥並蒸發。殘餘物以矽膠管 柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=2/3 )，以得出一聯苯產物。 在溶於甲醇（1 5毫升）之該聯苯產物（3 03毫克）溶液中 加入鈀碳（1 5 0毫克），將大氣以氫取代，並於室溫攪拌 40分鐘，混合物以氯仿稀釋並過濾。在此溶液中加入氯化 氫乙酸乙酯溶液（4Ν，110微升）並蒸發，以得出 4’-[2-[[(21〇-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲基磺醯基）-胺基]苯 基]乙基]胺基]乙基]-3-異丙氧基-Ν-甲基磺醯基）-4-聯苯基 甲醯胺氳氯化物（1 8 8毫克）。 NMR (DMSO-d6，δ): 1.37 (6H，d，J = 6Hz)，2.95 (3H，s)， 3·38 (3H，s)，2·98-3·57 (6H，m)，4.87 (1H，d，J = 7.9Hz)， 4.92-5.04 (1 H，m)，6.12 (1H，br s)，6·93 (1H，d，J = 8.2Hz)， 7.08 (1H，dd，J=1.9，8.3Hz)，7.25 (1H，d, J=1.8Hz)， 7.36-7.41 (4H，m)，7·74 (2H，d，J = 6.5Hz)，7.78 (1H，d， J = 6.4Hz)，8.8 1 (1H，s)，8.85 (1H，br s)，9.11 (1H, br s)， 10.03 (1H，s)，11.22 (1H，s) -108- 200526551 (-)ESI-MS (m/z): 604 (M-H)- 《實施例43》 在溶於N，N -二甲基甲醯胺（2毫升）之4，_[2-[(三級 丁氧基鑛基）[(2R)-2 -苯基_2-(四氯-2H -脈喃-2 -基氧基）乙 基]胺基]乙基]-3 -異丙氧基-4 -聯苯基殘酸（224毫克）溶液 中於室溫時加入1，1’-羰基二咪唑（72毫克），混合物於相 同溫度攪拌1小時。將1_戊磺醯胺（67毫克）和U8-二吖 二環[5·4·0]-7·十一烯（〇.〇67毫升）於室溫時加入該混合 物，混合物於7 0 °C攪拌4小時。冷卻至室溫後，混合物以 乙酸乙酯稀釋，以氫氯酸水溶液（〇 · 5 N )和鹽水清洗，以 硫酸鈉乾燥並減壓蒸發，以得出殘餘物（4 0 3毫克）。在 溶於甲醇（2毫升）之上述殘餘物溶液中於室溫時加入4_ 甲基苯磺酸，混合物於相同溫度攪拌2天。混合物以乙酸 乙酯稀釋，以水和鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥並減壓蒸發， 殘餘物以矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=7/3 )，以得 出[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基][2-[3，-異丙氧基-4’-[[(戊基磺 醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]乙基]胺甲酸三級丁酯（179毫 克）。 ( + )ESI-MS (m/z): 6 75 (M + Na) + 《實施例44》 將[(2R)-2-羥基_2_苯基乙基][2-(4-碘苯氧基）乙基]胺 甲酸三級丁酯（ 25 0毫克）、[3-乙氧基-4-[[(甲基磺醯基） 胺基]羰基]苯基]硼酸（223毫克）、[1，1’-貳（二苯基膦基] 二茂鐵]-二氯鈀（II)、與二氯甲烷之複合物（1 : 1，1 14毫 -109- 200526551 克）、1，1’-貳（二苯基膦基）二茂鐵（32毫克）、N，N-二甲 基甲醯胺（5毫升）和2N碳酸鈉溶液（0.99毫升）之混合 物於80°C攪拌1小時，冷卻至室溫後，混合物藉由加入1N 氫氯酸（1.99毫升）來終止反應，並在乙酸乙酯（20毫升） 和水（20毫升）之間分層。將有機層分離，以水（20毫升 x2 )和鹽水（20毫升）清洗，並以硫酸鎂乾燥。過濾後蒸 發，得出一棕色泡體，其於矽膠進行層析（沖提劑：己烷/ 乙酸乙酯），以得出[2-[[3’_乙氧基-4’-[[(甲基磺醯基）胺基] 羰基]-4-聯苯基]氧基]乙基][(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺甲 酸三級丁酯（84.5毫克），爲淡橘色固體。 (-)ESI-MS (m/z): 5 97 (M-H)-《實施例45》 在反應瓶中加入[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基][2-(4-碘苯 氧基）乙基]胺甲酸三級丁酯（200毫克）、[3-異丙氧基 -4-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-苯基]硼酸（150毫克）、[1，1’- 貳（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（II)、與二氯甲烷之複合物 (1: 1，33.8毫克）、甲苯（3.2毫升）、乙醇（0.8毫升） 和2 N碳酸鈉溶液（〇 · 6 6毫升）。將該反應瓶置於微波爐 並調整輻射，以使溫度維持在1 00 °C ’反應進行2小時。 冷卻至室溫後，混合物藉由加入1 N氫氯酸（1 · 3 2毫升） 來終止反應，並在乙酸乙酯（20毫升）和水（20毫升）之 間分層。將有機層分離，以鹽水（2 0毫升）清洗，並以硫 酸鎂乾燥。過濾後蒸發，得出一棕色泡體’其於矽膠進行 層析（沖提劑：己烷/乙酸乙酯）’以得出[(2R)-2-羥基 200526551 苯基乙基]-[2-[[3’_異丙氧基-4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰 基]-4-聯苯基]氧基]乙基]胺甲酸三級丁酯（20.4毫克）， 爲淡黄色固體。 (-)ESI-MS (m/z): 61 1 (M-H)- 《實施例46》 將[2-[3’-(環己氧基）-4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]乙基][(2R)-2-羥基-2-(4-硝基苯基）乙基]胺甲酸三 級丁酯（281毫克）、鐵粉（69.1毫克）、氯化銨（11毫 克）、乙醇（4.2毫升）和水（1.4毫升）之混合物回流1 小時。冷卻至室溫後，將不溶固體經Celite墊濾除，並以 乙酸乙酯（20毫升）清洗。濾液以鹽水清洗（20毫升）並 以硫酸鎂乾燥。過濾後蒸發，得出一黄色泡體（27 1毫克）， 其於矽膠進行層析（沖提劑：己烷/乙酸乙酯），以得出 [(2R)-2-(4-胺基苯基）-2-羥基乙基]-[2·[3’-(環己氧 基）-4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]乙基]胺甲酸 三級丁酯（1 04毫克），爲淡黄色固體。 (-)ESI-MS (m/z): 6 5 0 (M-H)-《實施例47》 下列化合物係根據類似於實施例1 4之方式得出： (1) 4’-[2-[(2R)-2-(4-胺基苯基）-2-羥基乙基]胺基]-乙氧 基]_3_異丙氧基-N-(甲基擴醯基）-4 -聯苯基甲醯胺二氫 氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 1.38 (6H5 d5 J = 6.2Hz) 5 3.0 5 - 3.2 9 (2H，m)，3.39 (3H，s)，3.42-3.49 (2H，m)，4.34-4.43 -111- 200526551 (2H，m)，4.96-5.02 (2H，m)，6.23 (1H，br)，7·11 (2H， d， J = 8.8Hz)，7.19 (2H，d，J = 6.6Hz)， 7.36 (1H，dd， J=1.5, 8.1Hz), 7.40-7.41 ( 3 H， m)， 7 · 7 7 (2 H， d， J = 8.8Hz)，7·78 (1H，d，J = 8.1Hz)，8·97 (1H，br)，9.19 (1H，b〇，9·41 (2H，br)，11·2 (1H，br) (-)ESI-MS (m/z): 5 26 (M-H)_ (2) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-(2-甲 氧基乙氧基）-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化 物 NMR (DMSO-d6，δ): 3.0-3.5 (6H，m)，3.36 (3H，s)， 3.39 (3H，s)，3.72 -3.77 (2H，m)，4·41·4·45 (2H，m)， 4.98-5.03 ( 1 H，m)，6·23 (1H，d，J = 6Hz)，7·31-7·85 (12H，m)，8.6-9.6 (2H, m) (3) 4’-[2-[[(2&)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-心（甲基 磺醯基）-3-(2,2，2-三氟乙氧基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯 化物 NMR (DMSO-d6，δ)·· 3.0-3.6 (6H，m)，3.32 (3H，s)， 4_6- 5·1 (3H，m), 6.23 (1H，d，J = 4Hz)，7.2-7.6 (9H， m)，7.63 (1H，d，J = 8Hz)，7.78 (2H，d，J = 8.5Hz) ( + )ESI-MS (m/z): 5 3 7 (M + H) + (4) 3-(2-氟乙氧基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基] 乙基]-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 ( + )ESI-MS (m/z): 501 (M + H) + -112- 200526551 (5) 4’-[2-[[(13,2以）-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基]胺基]乙 基]-Ν-(甲基磺醯基）-3-(2，2，2-三氟乙氧基）-4-聯苯基 甲醯胺氫氯化物 (-)ESI-MS (m/z): 549 (M-H)- (6) 3-(3-氟丙氧基）-4’-[2-[[ (2 R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基] 乙基]-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 2.13-2.23 (2H? m), 3.02-3.35 (6H，m)，3.34 (3H，s)，4·32 (2H，t，J = 6.1Hz)，4.6-4.75 (2H，m)，4·95-4·99 (1H，m)，6·23 (1H，d，J = 4Hz)， 7.31-7.41 (9H，m)，7.67 (6H，d, J = 8Hz)，7.76 (2H，d， J = 8.2Hz) ( + )ESI-MS (m/z) 515 (M + H)+ (自由） (7) 3-(3-氟丙氧基）-4’-[2-[[(13,2以）-2-羥基-1-甲基-2-苯 基乙基]胺基]乙基]-Ν-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺 氫氯化物 NMR (DMSO_d6，δ): 0·97 (3H，d，J = 6.7Hz)，2.14-2.23 (2H，m)，3.0 8 - 3.4 8 (5 H，m)，3.35 ( 3 H，s )，4 · 3 1 - 4 · 3 4 (2H，m)，4.61-4.76 (2H，m)，5.18-5.21 (1H，m)，6.16 (1H，d，J = 4.3Hz)? 7.27-7.77 (9H，m)，7·67 (1H，d， J = 8Hz), 7.77 (2H，d，J = 8.3Hz) ( + )ESI-MS (m/z): 5 29 (M + H) + (8) 4’-[2-[[(2R)-2-(4-胺基苯基）-2-羥基乙基]胺基]-乙氧 基]-3-(環己氧基）-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺二 氫氯化物 -113- 200526551 NMR (DMSO-d6，δ): 1 .3 4- 1.64 (6H, m)，1 .69- 1 .7 8 (2H, m)，1 . 93-2 · 0 1 (2H，m)，3.04-3 · 1 5 ( 1 H，m)，3 · 2 1-3 .3 0 (1H，m)，3.39 (3H，s)，3.42-3.48 (2H，m)，4.34-4.43 (2H，m)，4.83 (1H，七峰，J = 3.7Hz)，5.02 (1H，dd，
J = l.8，10.3Hz)，6.25 (1H，br)，7.12 (2H，d，J = 8.8Hz)， 7.24 (2H，d，J = 7.7Hz) 5 7.3 5 ( 1 H，dd，J = 1.5，8.1Hz), 7.42-7.44 (3H，m)，7.76 (2H, d，J = 8.8Hz)，7.78 (1H， d，J = 8.1Hz)，9.00 (1H，br)，9.26 (1H，br)，9.60 (2H， br)，11.1 (1H，br) (-)ESI-MS (m/z): 5 66 (M-H)' (9) 4’-[2-[[(2R)-2-(3-胺基苯基）-2-羥基乙基]胺基]-乙 基]-3-(環己氧基）(甲基磺醯基）-4-5聯苯基甲醯胺 NMR (DMSO-d6，δ): 1.3 3 - 1.64 (6Η, m), 1.69-1.76 (2H，m)，1.93 - 1.99 (2H，m)，2.97-3.27 (6H，m)，3.39 (3H，s)，4.82 (1H，七峰，J = 3.7Hz)，5.05 (1H，dd， J = 2.2， 10.3Hz)，6.40 (1H，br), 7.20-7.46 (8H，m)， 7.74 (2H，d，J = 8.4Hz), 7.78 (1H，d，J = 8.1Hz)，8.98 (1H，br)，9.40 (1H，br), 9.89 (2H，br)，11.2 (1H，br) (-)ESI-MS (m/z): 5 5 0 (M-H)~ 《實施例4 8》 在溶於乙醇（2·1毫升）之[(2 R)-2-[6-(乙醯基胺基）-3-吡啶基]-2-[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]乙基][2-[3’_ 異丙氧基-4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]乙基]胺 -114- 200526551 甲酸三級丁酯（2 1 1毫克）溶液中加入1 N氫氧化鈉（2 · 7 4 毫升），混合物回流2 0小時。冷卻至室溫後，混合物藉由 加入1N氫氯酸（2.74毫升）來終止反應，溶劑經蒸發移 除。將殘餘物懸浮於氯仿/甲醇（4/1，5毫升）並以硫酸鎂 乾燥。過濾後蒸發，得出一棕色固體（1 64毫克）。將該 固體溶解於溶於二曙烷之4N氯化氫（2毫升），混合物於 室溫攪拌1 6小時。將溶劑真空濃縮’殘餘固體溶解於水（5 毫升），並以活性碳加以處理。攪拌3小時後。將混合物 過濾，且濾液藉由加入1 N氫氧化鈉調整至p Η 7。沉澱物經 過濾收集，以水清洗，並減壓乾燥，以得出 4’-[2-[[(2R)-2-(6-胺基-3-吡啶基）-2-羥基乙基]胺基]-乙 基]_3_異丙氧基-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺（73.5毫 克），爲淡灰色固體。 NMR (DMSO-d65 δ): 1·27 (6H，d，J = 6.2Hz)，2.88-2.99 (4H， m )，2 · 9 8 ( 3 Η，s)，3 · 0 6 - 3 · 1 3 ( 2 Η，m)，4 · 6 3 - 4 · 7 3 (1 Η，m )， 5.71 (1H，br)，5.91 (2H，br s)，6·43 (1H，d，J = 8.4Hz)， 7.18-7.22 (2H，m)，7.32 (2H，d，J = 8.4Hz)，7·37 (1H，dd， J = 2.6， 8.4Hz)， 7.47 (1H， d, J = 7.7Hz)， 7·63 (2H， d， J = 8.4Hz)，7.88 (1H，d，J = 2.6Hz)，8.02 (2H，br) (-)ESI-MS (m/z): 511 (M-H)' 《實施例49》 在溶於甲醇（2.94毫升）之4’-[3-[(三級丁氧基羰 基）-[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]丙基]-3-(環己氧基）-4- 聯苯基羧酸甲酯（1 47毫克）溶液中加入1 N氫氧化鈉（0 · 5 -115- 200526551 毫升），混合物於室溫攪拌1 8小時，此時起始材料仍有殘 留。將混合物增溫至50°C並攪拌3小時，此時反應完成。 冷卻至室溫後，混合物藉由加入1 N氫氯酸（0 · 5毫升）來 終止反應，並以乙酸乙酯（1 〇毫升）稀釋。混合物以水（1 〇 毫升X 2 )和鹽水（1 0毫升）清洗，並以硫酸鎂乾燥。過濾 後蒸發，得出4’[3-[(三級丁氧基羰基）-[(2R)-2-羥基-2_苯 基乙基]胺基]丙基]-3-(環己氧基）-4-聯苯基羧酸（141毫 克），爲淡黄色固體。 (-)ESI-MS (m/z): 5 72 (Μ-Η)- · 《實施例5 0》 在溶於Ν，Ν-二甲基曱醯胺（1·3毫升）之4’-[3-[(三級 丁氧基羰基）[(2R)_2-羥基-2-苯基乙基]胺基]丙基]-3-(環己 氧基）-4-聯苯基羧酸（133毫克）溶液中加入N，N，-羰基二 咪唑（4 1 . 3毫克），混合物於室溫攪拌5小時。在此混合 物中加入1-丙磺醯胺（31.4毫克）和1，8-二吖二環[5.4.0] 十一 -7-烯（41.6微升），混合物於50°C攬拌14小時。冷 卻至室溫後，混合物以乙酸乙酯（1 〇毫升）稀釋並以水（1 〇 0 毫升X 2 )和鹽水（1 0毫升）清洗。溶液以硫酸鎂乾燥之後 真空濃縮，以得出一粗製固體，其於矽膠進行層析（沖提 劑：己烷/乙酸乙酯），以得出[3-[3’_(環己氧基）-4，-[[(丙基 磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]丙基][(2R)-2-羥基-2-苯基乙 基]胺甲酸三級丁酯（6 3 · 5毫克），爲白色固體。 (-)ESI-MS (m/z): 677 (M-H)-《實施例5 1》 -116- 200526551 在溶於乙醇（2.1毫升）之4，-[2-[[(2R)-2-[6-(乙醯基 胺基）-3-吡啶基]-2-[[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基]-乙 基](三級丁氧基羰基）胺基]乙基]-3_異丙氧基-4-聯苯基羧 酸甲酯（2 1 4毫克）溶液中加入1 N氫氧化鈉（3 · 0 3毫升）， 混合物回流20小時。冷卻至室溫後，混合物藉由加入1N 氫氯酸（3 · 0 3毫升）來終止反應，溶劑經蒸發移除。將殘 餘物懸浮於氯仿/甲醇（4/ 1，5毫升）並以硫酸鎂乾燥。過 濾後經蒸發得出一黄色固體（99.7毫克）。將固體溶解於 溶於二噚烷之4N氯化氫（2毫升），混合物於室溫攪拌1 6 小時。將溶劑真空濃縮，殘餘固體以OD S管柱（沖提劑： 水/甲醇）純化。將含有該標的化合物之各管份合倂，並以 1N氫氯酸（1毫升）酸化。將混合物真空濃縮’以得出 4，- [ 2 - [[( 2 R) - 2 - ( 6 -胺基-3 -吡啶基）-2 -羥基乙基]胺基]乙 基]-3 -異丙氧基-4-聯苯基羧酸二氫氯化物（63.2毫克）， 爲白色固體。 NMR (DMSO-d6，δ): 1·31 (6H，d，J = 6.2Hz)，3.02-3.26 (6H， m)，4·82 (1H，七峰，J = 6.2Hz)，4.98 (1H，br)，6·44 (1H，br)， 7.03 (1H，d，J = 9.5Hz)，7.27 (1H，dd，J=1.5，8.1Hz)，7.32 (1H，d，J=1.5Hz)，7·38 (2H，d，J = 8.4Hz)，7·70 (1H，d， J = 8 · 1H z)，7 · 7 1 (2 H，d，J = 8 · 4 H z)，7 · 9 3 - 7 · 9 6 (2 H，m )，8 . 1 1， (2H，br)，9.07 (1H，br)，9.22 (1H，br)，12.5 (1H，br)，14.0 (1H，br) (-)ESI-MS (m/z): 434 (M-H)' 《實施例5 2》 -117- 200526551 將在甲醇（5毫升）和水（〇·5毫升）中之[(2 R)-2-(6-氯-3-吡啶基）-2-羥基乙基][2-[3’_異丁基- 4，-[[(甲基磺醯基） 胺基]-羰基]-4-聯苯基]乙基]胺甲酸三級丁酯（310毫克）、 甲酸銨（155毫克）和鈀碳粉末（155毫克）混合物回流 3 0分鐘，將催化劑濾除，將濾液倒入水中並以氯仿-甲醇 (1 9 : 1 )萃取。有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，並蒸 發，以得出吡啶產物。在溶於乙酸乙酯（1 . 8毫升）之該產 物溶液中加入溶於乙酸乙酯之4N氯化氫（1 · 8毫升），混 合物於室溫攪拌1 6小時。所得固體經過濾收集並乾燥，以 得出 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-(3-吡啶基）乙基]胺基]-乙 基]-3-異丁基-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺二氫氯化物 (93毫克）。 NMR (DMSO-d6? δ): 6.87 (6H? d, J = 6.5Hz), 1.77- 1.87 (1H, m)，2·74 (2H，d，J = 7.0Hz)，3.06-3.3 7 (6H，m)，3.57 (3H， s)，5.22 - 5.2 5 ( 1 H，m)，7.3 7-7.73 ( 8H，m)，7.8 2-7.8 9 (1H， m)，8.31-8.35 (1H，m)，8·77 (1H，d，J = 4.3Hz)，8.83 (1H， s)，9.14 (1H，br)，9.26 (1H，br)，12.2 (1H，br) MS (m/z): 494 (M-2HC1-H)- 《實施例5 3》 下列化合物係根據類似於實施例5 2之方式得出： 3-(環己氧基）-4’-2-[[(211)-2-羥基-2-(3-吡啶基）-乙基]胺基] 乙氧基]-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺二氫氯化物 NMR (DMSO_d6，δ): 1.3-1.8 (8H，m)，1.9-2.0 (2H，m)， 3.2_3·5 (4H，m)，3.4 (3H，s)，4·4 (2H，br)，4.8-4.9 (1H，m)， -118- 200526551 5.2-5.3 (1H，m)，6.2 (1H，m)，7.12 (2H，d，J = 8.8Hz)， 7·3-7·4 (2H，m)，7·7-7·9 (4H，m)，8·34 (1H，d，J = 8.1Hz)， 8.76-8.8 5 (2H，m)，9.3 (2H，br) MS (m/z): 552 (M-2HC1-H)· 《實施例54》 在溶於乙腈（3 · 5毫升）和pH4緩衝液（磷酸二氫鈉） (1.6毫升）之[2-[4’-甲醯基-3’-[異丙基（甲基）胺基]-4-聯 苯基]乙基][(2R)-2-羥基-2·苯基乙基]胺甲酸三級丁酯（310 毫克）溶液於l〇°C以下加入30%過氧化氫溶液（60微升） 和8 0%氯化鈉（1 10毫克），反應混合物於20 °C攪拌10小 時。混合物以乙酸乙酯稀釋，以水和鹽水清洗，以硫酸鎂 乾燥並減壓蒸發，殘餘物以矽膠管柱層析純化（氯仿/甲醇 = 15/1)，以得出一苯甲酸產物（35毫克）。在溶於乙酸乙 酯（〇 . 5毫升）之該產物溶液中加入溶於乙酸乙酯之4N氯 化氫（0.5毫升），混合物於室溫攪拌12小時。所得固體 經過濾收集並乾燥，以得出4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙 基]胺基]乙基]-3-[異丙基（甲基）胺基]-4-聯苯基羧酸二氫 氯化物（23毫克）。 NMR (DMSO-d6，δ): 1.15 (6H，d，J = 6.4Hz)，2·98 (3H，s)， 3·0-3·3 (6H，m)，3·61-3·74 (1H，m)，4.96-5.02 (1H，m)， 7.31-7.50 (7H，m)，7.75-7.82 (3H，m)，8.05- 8.15 (2H，m)， 8.88 (1H，br), 9.21 (1H，br)，17.2 (1H，br) MS (m/z): 433 (M-2HC1 + H) + 《實施例5 5》 -119- 200526551 在溶於 N，N -二甲基甲醯胺（4毫升）之 2 -胺基 -4,-[2-[(三級丁氧基羰基）[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基] 乙基]-4-聯苯基羧酸甲酯（2 80毫克）溶液中加入甲基碘 (0.124毫升）和碳酸鉀（276毫克），混合物於25°C攪拌 1 6小時。混合物以乙酸乙酯和水稀釋’將有機層分離，以 鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥並減壓蒸發’殘餘物以矽膠管柱 層析純化（己烷/乙酸乙酯=3/1)，以得出4’-[2-[(三級丁氧 基羰基）[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]-乙基]-2-(二甲基 胺基）-4·聯苯基羧酸甲酯（125毫克）。 MS (m/z) : 5 1 9 (M + H) + 《實施例5 6》 將溶於乙醇（3.5毫升）之4’-(2-胺基-2-甲基丙基）-3-異丁基-4-聯苯基羧酸甲酯（372毫克）和（2R)-2-苯基氧呒 (1 42毫克）溶液回流24小時，將混合物真空蒸發。殘餘 物以矽膠管柱層析純化（氯仿：甲醇=1 0 : 1 )，以得出一 胺基醇。在溶於甲醇（5.0毫升）之該產物（280毫克）溶 液中加入1N氫氧化鈉水溶液（2.4毫升），混合物於50°C 攪拌40小時。溶劑經蒸發移除，以IN氫氯酸將殘餘物之 pH維持在7至8之間，以氯仿-甲醇（i 9 :丨）溶液（3 〇毫 升X 2 )萃取，合倂之有機層以水和鹽水清洗，以硫酸鎂乾 燥並減壓蒸發，以得出一苯甲酸產物。在溶於氯仿、甲醇 和乙酸乙酯之該產物溶液中加入溶於乙酸乙酯之4N氯化 氫（1 · 0毫升），混合物於室溫攪拌2分鐘。混合物減壓蒸 -120- 200526551 發，以得出4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]-2-甲基 丙基]-3-異丁基-4-聯苯基羧酸氫氯化物（70毫克）。 NMR (DMSO-d6，δ): 0.87 (6H，d，J = 6.6Hz)，1·26 (6H，s)， 1.8-1.9 (1H，m)，2.92 (2H，d，J = 7.0Hz)，3.0-3.3 (2H，m)， 3.06 (2H，s)，4.94-4.99 ( 1 H，m)，6·34 (1H，br)，7·3_7·9 (12H, m) MS (m/z): 444 (M-HC1-H)' 《實施例5 7》 在溶於甲苯（6.0毫升）和乙醇（1.5毫升）之[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基][2-(4-碘苯氧基）乙基]胺甲酸三級丁酯 (3 5 0毫克）溶液中加入硼酸（222毫克）、[1，1’-貳（二苯 基膦基）二茂鐵]-二氯貳鈀（II)、與二氯甲烷之複合物（59 毫克）、1，1’-貳（二苯基膦基）二茂鐵（20毫克）和碳酸鈉 水溶液（2M，0.8毫升），混合物於75t在氮氣環境下攪 拌4小時。混合物在乙酸乙酯和水之間分層，將有機層分 離，以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥並減壓蒸發，殘餘物以矽 膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=3/1)，以得出一聯苯產物 (2 8 5毫克）。在溶於甲醇（5 · 0毫升）之該產物溶液中加 入1N氫氧化鈉水溶液（1·5毫升），混合物於40°C攪拌3 小時。溶劑經蒸發移除’水溶液以1 N氫氯酸酸化，並以乙 酸乙酯萃取。合倂之有機層以水和鹽水清洗，以硫酸鎂乾 燥並減壓蒸發，以得出一苯甲酸產物。在溶於乙酸乙酯（2 · 0 毫升）之該產物溶液中加入溶於乙酸乙酯之4N氯化氫（2 · 0 毫升），混合物於室溫攪拌1 2小時。所得固體經過濾收集 -121- 200526551 並乾燥，以得出3-(環己氧基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基 乙基]胺基]乙氧基]-4 -聯苯基竣酸氣氯化物（210毫克）。 NMR (DMSO-d6，δ): 1.3-1.9 (10H，m)，3.0-3.3 (2H, m)， 3·4 (2H，br)，4.4 (2H，t，J = 5.0Hz)，4.6-4.7 (2H，m)， 4.9-5.0 (2H，m)，6.2 (1H，m)，7.1 (2H，d，J = 8.8Hz)， 7.2-7.4 (7H，m)，7.67-7.7 3 (3H，m)，9.0 (2H，br) MS (m/z): 474 (M-HC1-H)· 《實施例5 8》 下列化合物係根據類似於實施例5 7之方式得出： (1) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙氧基]-3-丙 氧基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1·02 (3H，t，J = 7.3Hz)，1.7-1.8 (2 H，m)，3 · 1 - 3 · 2 ( 2 H，m)，3.4 - 3 . 5 ( 2 H，m)，4.1 (2 H，t， J = 6.3Hz)? 4.3-4.4 (2H，m)，4.9-5.0 (1H，m)，6.2 (1H， br)，7.1 (2H，d，J = 8.8Hz)，7.2-7.4 (7H，m)，7.7-7.8 (3H，m) MS (m/z): 434 (M-HC1-H)- (2) 4，-[2-[[(2R)-2-(3 -氯苯基）-2-羥基乙基]胺基]-乙氧 基]-3-丙氧基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.02 (3Η，t5 J = 7.3Hz)，1.67-1.85 (2H，m)，3.1-3.2 (2H，m)，3.4-3.5 (2H，m)，4.1 (2H，t， J = 6.3 H z )，4 · 3 - 4.4 ( 2 H，m)，5.0 - 5 · 1 ( 1 H，m)，6.3 (1 H， br)， 7.1 (2H， d， J = 8.-7Hz)? 7.2-7.3 (2H， m)， 7.35-7.48 (4H，m)，7.7-7.8 (3H，m) -122- 200526551 MS (m/z): 46 8 (M-HCl-H)' (3) 4’-[2-[[(2R)-2-(3 -氯苯基）-2-羥基乙基]胺基]-乙氧 基]-3-(環己氧基）-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.3-1.9 (10H，m)，3.1-3.2 (2H， m)，3.4-3.5 (2H，m)，4.3-4.4 (2H，m)，4.6 (1H, m)， 5.0-5.1 (1H, m)，6.3 (1H，br)，7·1 (2H，d，J = 8.7Hz)， 7.2-7.5 (6H，m)，7.69-7.74 (3H, m) MS (m/z): 5 0 8 (M-HC1-H)' (4) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙氧基]-3-異 丙氧基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 1.31 (6H? d? J = 6.0Hz), 3.0-3.3 (2H, m), 3 45 (2H，d，J = 4.7Hz), 4.3 8 (2H，t，J = 4.8Hz)， 4.8-4.9 (1H，m)，4.9-5.0 (1H，m)，6.2 (1H，br)，7.1 (2H，d，J = 8.8Hz)，7.2-7.4 (7H，m)，7.6 7- 7.74 (3 H，m) MS (m/z): 434 (M-HC1-H)· (5) 4’-[2-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥基乙基]胺基]-乙氧 基]-3-異丙氧基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.31 (6H，d，J = 6.0Hz)，3.1-3.3 (2H，m)，3·4_3·5 (2H，m)，4.3-4.4 (2H，m)，4.8-4.9 (1H，m)，4.9-5.0 (1H，m) 6.3 (1H，br)，7·1 (2H，d， J = 8.8Hz)，7.2-7.5 (6H，m)，7.67-7.74 (3H，m) MS (m/z): 46 8 (M-HC1-H)· (6) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙氧基卜3-異 丁氧基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 -123- 200526551 NMR (DMSO-d6，δ): 1.02 (6H，d，J = 6.7Hz)5 2.0-2.1 (1H，m)，3.0-3.3 (2H，m)，3.4-3.5 (2H，m)，3.92 (2H， d，J = 6.4Hz)，4·37 (2H，t，J = 4.7Hz)，5.0-5.1 (1H，m)， 6.3 (1H，br)，7.1 (2H，d，J = 88Hz)，7.2-7.4 (7H，m)， 7.7- 7.8 (3H，m) MS (m/z): 448 (M-HC1-H)· (7) 4’-[2-[[(2R)-2-(3-氯苯基）_2-羥基乙基]胺基]-乙氧 基]-3-異丁氧基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 1.02 (6H5 d? J = 6.6Hz)? 2.0-2.1 · (1H，m)，3.0-3.2 (2H，m)，3.4-3.5 (2H，m)，3.92 (2H， d，J = 6.4Hz)，4.38 (2H，t，J = 4.8Hz)，4.9-5.0 (1H，m)， 6·2 (1H，br)，7·1 (2H，d，J = 8.8Hz)，7.2-7.5 (6H，m)， 7.7- 7.8 (3H，m) MS (m/z): 482 (M-HC1-H)" (8) 3-丁氧基-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]-乙 氧基]-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 0.94 (6H，d，J = 7.2Hz)，1.4-1.6 (2H，m)，1.7-1.8 (2H，m)，3.0-3.2 (2H，m)，3.4-3.5 (2H， m)， 4.15 (2H， d， J = 6.2Hz), 4.37 (2H， t， J = 4.7Hz)，4.9-5.0 (1H，m)，6.2 (1H，br)，7· 1 (2H，d， J = 8.7Hz), 7.2-7.4 (7H，m)，7·7-7·8 (3H，m) MS (m/z): 448 (M-HCl-H)· (9) 3-丁氧基-4’-[2-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥基乙基]胺基] 乙氧基]-4-聯苯基羧酸氫氯化物 -124- 200526551 NMR (DMSO-d6，δ): 0.94 (6H，d，J = 7.2Hz)，1.4-1.6 (2H，m)，1.7-1.8 (2H，m)，3.0-3.2 (2H，m)，3.4-3.5 (2H， m)， 4.15 (2H， d， J = 6.2Hz), 4.37 (2H， t， J = 4.7Hz)，4.9-5.0 (1H，m)，6.2 (1H，br)，7.1 (2H，d， J = 8.7Hz)，7.2-7.5 (6H，m)，7.7-7.8 (3H，m) MS (m/z): 482 (M-HCl-H)- (10) 4，-[[2-[[ (2 R)-2-(3-氯苯基）-2-羥基乙基]胺基]-乙基] 胺基]-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 3.1-3.3 (4H? m), 3.4-3.5 (2H, m)? 4.9- 5.0 (1H，m)，6.77 (2H，d，J = 8.6Hz)，7.3-7.6 (7H， m)，7.56 (2H，d，J = 8.6Hz)，7.73 -7.84 (2H，m)，8.33 (1H，s)，8.9 (1H，br)，9.2 (1H，br) MS (m/z): 409 (M-HC1-H)" (11) 4，-[[2-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥基乙基]胺基]-乙基] 胺基]-3-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 3.0-3.3 (4H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 4.9- 5.0 (1H，m)，6.2 (1H，br)，6·76 (2H，d，J = 8.6Hz)， 7.3-7.5 (4H，m)，7.56 (2H，d，J = 8.6Hz)，7.70 (2H，d， J = 8.4Hz), 7.92 (1H，s)，7.94 (2H，d，J = 8.4Hz)，8.8 (1H，b〇，9·2 (1H，br) MS (m/z): 409 (M-HCl-H)' (12) 4，-[[2-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥基乙基]胺基]-乙基] 胺基]-3-丙氧基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 -125- 200526551 NMR (DMSO-d6，δ): 1 .02 (3H，d，J = 7.3Hz)，1.67-1.85 (2H，m)，3.0-3.3 (4H，m)，3.4-3.5 (2H, m)，4.09 (2H， t， J = 6.3Hz)， 4.9 5 - 5.05 ( 1 H， m)， 6.77 (2H， d， J = 8.6Hz)? 7.25 (1H， d， J = 7.7Hz)， 7.29 (1H， s)， 7.3- 7.7 (7H，m)，8·9 (1H，br)，9·2 (1H，br) MS (m/z): 5 03 (M-H)' (13) 4’-[2-[[(2R)-2-(4-氯苯基）-2-羥基乙基]胺基]-乙氧 基]-3-丙氧基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.02 (3H，t，J = 7.3Hz)， 1.67-1.85 (2H，m)，3.1-3.3 (2H，m)，3.4-3.5 (2H，m)，4·1 (2H，t， J = 6.4Hz)，4.3-4.4 (2H，m)，5.0-5.1 (1H，m)，6.3 (1H， br)，7.1 (2H，d，J = 8.7Hz)，7.2-7.3 (2H，m)，7.4-7.5 (4H，m)，7.7-7.8 (3H，m)，9.0 (2H，br) MS (m/z): 468 (M-HC1-H)- (14) 3-(環己基胺基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺 基]乙氧基]-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.2-1.7 (8H，m)，1.9-2.0 (2H，m)， 3.1-3.3 (2H，m)，3.4-3.5 (2H，m)，3.6-3.7 (1H，m)， 4.3- 4.4 (2H，m)，5.0-5.1 (1H，m)，6.7-6.8 (1H，m)， 6·9 (1H，s)，7.09 (2H，d，J = 8.7Hz)，7.3-7.4 (5H，m)， 7.66 (2H，d，J = 8.7Hz), 7.83 (1H，d，J = 8.3Hz), 8.98 (1H，br), 9.23 (1H，br) MS (m/z): 473 (M-2HC1-H)· 《實施例5 9》 -126- 200526551 在甲醇（6.2毫升）內之4’-(2-胺基乙氧基）-3-(環己氧 基）-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物（620毫克） 懸浮液中加入1 N氫氧化鈉水溶液（1.6毫升），混合物於 室溫攪拌30分鐘並減壓蒸發。在氮氣下於室溫時在二甲亞 颯（7毫升）內之所得固體混合物中加入貳（三甲基矽烷基） 脲（324毫克），混合物於65°C攪拌1小時。在混合物中 加入2-氯-5-[(2R)-2-氧阮基]吡啶（310毫克），混合物於 6 5 °C攪拌18小時。將所得混合物冷卻至室溫，並加入1N 氫氯酸（6.0毫升）。攪拌20分鐘後，將混合物以飽和水 狀碳酸氫鈉（6 · 0毫升）中和，水狀混合物以乙酸乙酯萃取， 有機層依序以水和鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並減壓蒸 發。在溶於四氫呋喃（10毫升）和水（8毫升）之該產物 溶液中於室溫時加入二碳酸二（三級丁酯）（5 8 0毫克）。用 1 N氫氧化鈉水溶液將p Η維持在7至8之間，混合物於室 溫攪拌1小時。混合物於乙酸乙酯和水之間分層，將有機 層分離，以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥並減壓蒸發，殘餘物 以矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=6/4-5/5 )，以得出 [(2R)-2-(6-氯-3-吡啶基）-2-羥基乙基][2-[[3’-(環己氧 基）-4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]氧基]-乙基] 胺甲酸三級丁酯（3 6 0毫克）。 MS (m/z): 6 86 (M-H)' 《實施例6 0》 下列化合物係根據類似於實施例44之方式得出： -127- 200526551 (1) [3-[3’-[環己氧基]-4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯 苯基]丙基]-[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺甲酸三級丁 酯 ( + )ESI-M5 (m/z): 673 (M + Na) + (2) [3-[3’-乙氧基-4’-[[(甲基磺醯基）胺基卜羰基]-4_聯苯 基]丙基][(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺甲酸三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 5 95 (M-H)* (3) [(2以-2-羥基-2-苯基乙基][3-[3’-異丁基-4，-[[(甲基磺 醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]丙基]胺甲酸三級丁酯 _ ( + )ESI-MS (m/z) 631 (M + Na) + (4) [3-[3’-環戊基-4’-[[(甲基磺醯基）-胺基]羰基]_4-聯苯 基]丙基n(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺甲酸三級丁酯 ( + )ESI-MS (m/z): 643 (M + Na) + (5) [4’-[2-[(三級丁氧基羰基）[(2以-2-羥基-2_苯基乙基] 胺基]乙基]-3 -環己氧基-4-聯苯基]-乙酸乙酯 ( + )ESI-MS (m/z): 624 (M + Na) + (6) [4，-[2-[(三級丁氧基羰基）[(2R)-2-羥基-2-(3_吡啶基）鲁 乙基]胺基]乙基]-3-(環己氧基）-4-聯苯基]乙酸乙酯 ( + )ESI-MS (m/z): 625 (M + Na) + (7) [(2以-2-羥基-2-苯基乙基][3-[3，-異丙氧基-4，_[[(甲基 磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]丙基]胺甲酸三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 609 (M-H)· 《實施例6 1》 -128- 200526551 下列化合物係根據類似於實施例1之方式、繼由類似 於實施例5 2之方式得出： (1) 3-環戊基-4’-[2-[[(2R)-2-羥基- 2-(3-吡啶基）乙基]胺基] 乙基]-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺二氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.65-1.81 (6H，m), 1.99-2.05 (2H，m)，3.06- 3.3 6 (7H，m)，3.40 (3H，s)，5.24-5.28 (1H， m)， 7.37-7.71 ( 8 H， m)， 7 · 8 8 - 7 · 9 5 (1H， m)， 8.3 8 - 8.42 ( 1 H，m) 5 8,8 0 ( 1 H，d，J = 4.3Hz), 8.86 (1H, s)，9.20 (1H，br), 9.33 (1H，br)，12.2 (1H，br) MS (m/z): 5 07. (M-2HC1-H)- (2) 3-(環己基硫基）-4’-[2-[[(211)-2-羥基-2-(3-吡啶基）乙 基]胺基]乙基]-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺二氫 氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.14-1.99 (10H，m)，3.06-3.46 (6H，m)，3.4 (3H，s)，5.21 (1H，d，J = 6.2Hz)，7.4 1 (2H， d，J = 8.1Hz)，7.5 6-7.8 6 (6H，m)，8.3 (1H，d，J = 8Hz)， 8.76 (1H，d，J = 4.9Hz)，9.21 (1H，s) (-)ESI-MS (m/z): 5 5 2 (M-H)- (3) 3-(環己基胺基）-4’-[2-[[(211)-2-羥基-2-(3-吡啶基）乙 基]胺基]乙基]-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺二氫 氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.61-1.67 (8H，m)， 1.91-1.99 (2H，m)，2.99-3.48 (6H，m)，3.5 5 -3.7 2 ( 1 H，m)，6.84 (1H，d，J = 8.4Hz), 6.97 (1H，s), 7.38 (2H，d，J = 8.2Hz)， -129- 200526551 7.69 (2H，d，J = 8.1Hz)，7.82 (1H，d，J = 8.4Hz)，8.08 (1H，dd，J = 5.7，8.1Hz)，8.61 (1H，d，J = 8.2Hz), 8.89 (1H，d，J = 5.5Hz)，8.95 (1H，s)，9.34 (2H，br s) (-)ESI-MS (m/z): 5 3 5 (M-H)~ (4) 4’-[2-[[(2R)-2 -羥基-2-(3 -吡啶基）乙基]胺基]-乙 基]-3-(異丙基硫基）-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺 二氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.26 (6H，d，J = 6.6Hz)，2.99-3.75 (10H， m)， 4.93 -5.08 (1H， m)， 6.33 (1H， br s)， 7.36-7, .45 (4H， m)， 7.58 (1H， s)， 7.69 (3H， d， J = 7.5Hz)，8.01 (1H，d，J = 8.4Hz), 8.55 (1H，dd，J = 1.5, 4.8Hz)，8.62 (1H，d，J = 1.7Hz) (-)ESI-MS (m/z): 512 (M-H)- 《實施例62》 在溶於 N，N 二甲基甲醯胺之[3-(4-溴苯基）丙 基]-[(2R)-2-羥基-2-(4-硝基苯基）乙基]胺甲酸三級丁酯 (2 06毫克）、[3-[環己氧基]-4-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-苯基]硼酸（ 220毫克）、[1，1’_貳（二苯基膦基）二茂鐵]-二 氯鈀（11)( 47.1毫克）和1，1’-貳（二苯基膦基）二茂鐵（11.9 毫克）溶液中加入2.0M碳酸鈉水溶液（1.10毫升），混合 物於90 °C攪拌2小時。冷卻至室溫後，反應混合物在乙酸 乙酯和0.1 N氫氯酸之間分層，將有機層分離，以水和鹽水 清洗並以硫酸鎂乾燥。過濾後減壓蒸發，得出一粗製產物， 其以矽膠管柱層析純化（沖提劑：己烷/乙酸乙酯=1.5/1)， -130- 200526551 以得出[3-[3’-[環己氧基]-4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]丙基][(2R)-2-羥基-2-(4-硝基苯基）乙基]胺甲酸三 級丁酯（ 205毫克），爲白色固體（泡體）。 (-)ESI-MS (m/z): 694 (M-H)- 《實施例63》 下列化合物係根據類似於實施例62之方式得出： (1) [(2 R)-2-羥基-2-(4-硝基苯基）乙基][3-[3’_異丙氧基 -4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]丙基]胺甲酸 三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 654 (M-H)- (2) [ (2 R)-2 -羥基-2-(4 -硝基苯基）乙基][3-[3’ -異丁基 -4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]丙基]胺甲酸 三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 652 (M-H)- (3) [3-[3’_環戊基-4’-[[(甲基磺醯基）-胺基]羰基]-4-聯苯 基]丙基][(2 R)-2-羥基- 2-(4-硝基苯基）乙基]胺甲酸三 級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 664 (M-H)' 《實施例64》 將在水（1.0毫升）和乙醇（3.0毫升）內之[3-[3’-(環 己氧基）-4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]丙 基][(2 R)-2-羥基-2_ (4-硝基苯基）乙基]胺甲酸三級丁酯 (200毫克）、鐵粉（48.2毫克）和氯化銨（7.7毫克）混 合物於8 0 °C攪拌1小時，冷卻至室溫後，將乙酸乙酯（1 5 200526551 毫升）加入反應混合物中，並經Celite餅過濾來移除鐵粉， 濾液以水和鹽水清洗並以硫酸鎂乾燥。過濾後減壓蒸發， 得出一粗製產物，其以矽膠管柱層析純化（沖提劑：己烷/ 乙酸乙酯=1/1)，以得出[(2R)-2-(4-胺基苯基）-2-羥基乙 基][3-[3’_[環己氧基卜4’-[[(甲基磺醯基）_胺基]羰基]-4-聯 苯基]丙基]胺甲酸三級丁酯（129毫克），爲白色固體（泡 體）。 (-)ESI-MS (m/z): 664 (M-H)' 《實施例65》 ❿ 下列化合物係根據類似於實施例64之方式得出： (1) [(2 R)-2-(4-胺基苯基）-2-羥基乙基Π3-[3’-異丙氧基 -4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]丙基]胺甲酸 三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 624 (M-H)- (2) [(2R)-2-(4-胺基苯基）-2-羥基乙基][3-[3’·異丁基 -4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]丙基]胺甲酸
三級丁酯 I (-)ESI-MS (m/z): 622 (M-H)- (3) [(2R)-2-(4-胺基苯基）-2-羥基乙基][3-[3’-環戊基 -4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]丙基]胺甲酸 三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 634 (M-H)' 《實施例66》 -132- 200526551 下列化合物係根據類似於實施例1之方式、 於實施例4之方式得出： (1) 4’[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基 -2H-哌喃-4-基氧基）-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 1.55-1.71 (2H5 m)5 1.9-m)，3.0-3.54 (6H，m)，3.8-3.93 (2H，m)，4.S m)，6.4(lH，br)，7.26-7.41(9H，m)，7.69-m)，8·9 (1H，br) MS (m/z): 460 (M-HC1-H)' (2) 3-(乙氧基甲基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基 基]乙基；1-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 1.20 (3Η, t, J = 7.0Hz), (6H，m)，3.59 (2H，q，J = 7.0Hz)，4.96-5.00 4.86 (2H， s)，6.21 (1H，br)，7.31-7.42 7.63-7.7 (3H，m)，7.8 5-7.96 (2H，m) MS (m/z): 418 (M-HC1-H)' (3) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基 基-4 -聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 3.00-3.3 2 (6H? m), (1H，m)，25 5.40 ( 1 H，dd，J = 12.2，1.0Hz)， dd, J=17.4，1.0Hz)，6.21 (1H，br)，7.30-7. m)，9.10 (1H，br) MS (m/z): 3 8 6 (M-HCl-H). 繼由類似 卜3-(四氫 2·00 (2H， ：-5.0 (2H5 7.74 (3H， 乙基]-胺 3.05-3.39 (1H，m)， (7H，m)， ]-3-乙烯 4.96-5.00 5.89 (1H, ,93 (13H， -133- 200526551 (4) 4’-[2-[[(2尺）-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-(2-甲 基-1-丙儲-1-基）-4 -聯苯基殘酸氣氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.40 (6H，s)，3.02-3.26 (6H，m)， 4.96-5.00 ( 1 H，m)，6·22 (1H，br), 7.31-7.34 (1H，m)， 7.38-7.41 (7H，m)，7.6 8 - 7.76 (4H，m)，7.9 8 - 8.00 ( 1 H， m)，8.9 (1H，br)，9.16 (1H，br) MS (m/z): 414 (M-HC1-H)' (5) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-(三氟 甲基）-4-聯苯基羧酸氫氯化物 · NMR (DMSO-d6，δ): 3.0-3.3 (6H，m)，4.96-5.00 ( 1 H， m) 6·22 (1H，br)，7.31-7.44 (7H，m)，7·78 (2H，d， J = 8.1Hz)， 7.92 (1H， d， J = 7.8Hz), 8.05 (2H， d， J = 7.7Hz)? 9.0 (1H，br) MS (m/z): 428 (M-HC1-H)" (6) 4’-[2-[[(2尺）-2-(3-氯苯基）-2-羥基乙基]胺基]-乙 基]-3-異丁基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 0.88 (6H，d，J = 6.6Hz)，1.79-1.92 (1H，m)，2.92 (2H，d，J = 7.0Hz)，3.02-3.3 2 (6H，m), 5.00 (1H, br), 6.34 (1H, br), 7.3 6- 7.8 9 (11H, m), 9.0 (1H，br) MS (m/z): 45 0 (M-HC1-H)- (7) 4’-[2-[[(2R)-2-(3 -氯苯基）-2 -羥基乙基]胺基]-乙 基]-3-乙烯基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 -134- 200526551 NMR (DMSO-d6，δ): 3.01-3.32 (6H? m)? 4.97-5.00 (1H，m)，5.40 (1H，dd, J = 11.0，1.0Hz)，5.89 (1H，dd， J = 17.4，1.0Hz)，6.34 (1H，br)，7.3 7-7.92 ( 1 3H，m)， 9.10 (1H, br) MS (m/z): 420 (M-HCl-H)- (8) 4’-[2-[[(2R)-2-(3 -氯苯基）-2 -羥基乙基]胺基]-乙 基]_3-(三氟甲基）-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 3.0-3.3 (6H，m)，4.9 - 5.0 (1H，m)， 6.36 (1H， br)， 7 · 3 5 _ 7 · 4 7 (6 H， m)， 7.78 (2H， d， J = 8.1Hz), 7.91 (1H， d， J = 7.9Hz)， 8.05 (2H， d， J = 7.7Hz)，9.0 (1H，br) MS (m/z): 462 (M-HCl-H)- (9) 4’-[2-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥基乙基]胺基]-乙 基]-2-乙基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.05 (3H，t，J = 7.5Hz)，2.60 (2H， q，J = 7.5Hz)，3.0-3.3 (6H，m)，4.98 -5.02 (1H，m)，6.35 (1H，br), 7.23 - 7.48 (9H, m), 7.76-7.91 (2H, m) MS (m/z): 422 (M-HC1-H)· (10) 4’-[2-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥基乙基]胺基）_乙 基]-2 -乙氧基-4 -聯苯基竣酸氣氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 1.29 (3H? t, J = 6.9Hz)? 3.0-3.3 (6H，m)，4.1 (2H，q，J = 6.9Hz)，4.9-5.0 (1H，m)，6.3 (1H，br), 7.3 0- 7.63 ( 1 1 H，m) MS (m/z): 43 8 (M-HC1-H)" -135- 200526551 (11) 4,-[2-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥基乙基]胺基]-乙 基]-2-丙基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 0.75 (3H5 t5 J = 7.1Hz)? 1.38-1.50 (2H，m)，2·58 (2H，t，J = 7.2Hz)，3.0-3.3 (6H，m)， 4.96- 5.00 ( 1 H，m)，6.33 (1H，br)，7 · 2 3 - 7 · 4 8 ( 9 H，m)， 7.78- 7.89 (2H, m) MS (m/z): 436 (M-HC1-H)' (12) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-2-丙基 -4-聯苯基羧酸氫氯化物 · NMR (DMSO-d6, δ): 0.76 (3Η, t, J = 7.1Hz)? 1.34-1.53 (2H，m)，2.58 (2H，t，J = 7.2Hz)，3.0-3.3 (6H，m)， 4.96- 5.00 (1H，m)，6·21 (1H，br)，7.23 -7.42 (6H，m)， 7.78- 7.89 (2H? m) MS (m/z): 402 (M-HCl-H)' (13) 3-(2-呋喃基）-4’-[2-[[(18,211)-2-羥基-1-甲基-2-苯基 乙基]胺基]乙基]-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 0·97 (3H，d，J = 6.6Hz)，3.07-3.14 (2H，m)，3.3 2-3.4 8 (3 H，m)，5.20 (1H，br)，6.14 (1H， br) ， 6.60-6.6 3 ( 1 H， m)， 6.88 (1H， d， J = 3.5Hz)， 7.26-7.46 (7H，m)，7.66-7.79 (5 H，m)，7.89 (1H，br)， 8.91 (1H，br) MS (m/z): 440 (M-HC1-H)- (14) 3-乙氧基-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]-乙 基]-2-曱基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 -136- 200526551 NMR (DMSO-d6，δ): 1.33 (3H，t，J = 6.9Hz)，2·13 (3H， s)， 2.98-3.3 (6H; m)， 3.96 (2H， q， J = 6.9Hz), 4.96- 5.00 ( 1 H， m)， 6.22 (1H， br)， 7.02 (1H， d, J = 8.0Hz)，7.3 0-7.42 (9H，m)，7.56 (1H，d，J = 8.0Hz) MS (m/z): 41 8 (M-HCl-H)- (15) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-(2-吡 啶基）-4-聯苯基羧酸二氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 3.00-3.26 (6H，m)，4.93-5.0 (1H， m)，6·21 (1H，br)，7.1-7.5 (8H，m)，7.6-7.7 (1H，m)， 7.7-8.0 (5H，m)，8.14 (1H，br)，8.73 (1H，br)，8.84 (1H，br)，9.08 (1H，br) MS (m/z): 43 7 (M-2HC1-H)· (16) 4’[3-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥基乙基]胺基]-丙基]-3- 丙氧基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6, δ): 1.02 (3Η, t? J = 7.3Hz), 1.7-1.8 (2H，m)， 1.9-2.1 (2H, m)， 2.7 (2H，t，J = 7.3Hz)， 2.9-3.2 (4H，m)，4.1 (2H，t，J = 6.3Hz)，4.9-5.0 (1H， m)，6·3 (1H，br)，7.2-7.5 (8H，m)，7.67-7.73 (3 H，m)， 8.9 (2H，br) MS (m/z): 466 (M-HCl-H)' (17) 4’-[2-[[(13,2&)-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基]-胺基]乙 氧基]-3-異丙氧基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 1.0 (3H? d? J = 6.7Hz)? 1.3 (6H? t? J = 6.0Hz)， 3.4-3.6 (3H， m)， 4.4 (2H， t， J = 5.0Hz)， -137- 200526551 4.7-4.9 (1H, m)，5.2 (1H，br)，6·1 (1H，br)，7.1-7.4 (9H，m)，7.7 (3H，t，J = 8.3Hz), 9.0 (2H，br) MS (m/z): 448 (M-HCl-H)' (18) 4’-[2-[[(lS，2R)-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基]-胺基]乙 氧基]-3-異丁基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 0.88 (3H? d? J = 6.6Hz)? 1.7-1.9 (1H，m)，2.91 (6H，d，J = 6.9Hz)，3.5-3.6 (2H，m)，4.4 (2H，t，J = 5.0Hz)，5.2 (1H，br)，6. 1 (1H，br), 7.13 (2H， d，J = 8 ·8Ηζ)，7.2-7.4 (5H，m)，7.5-7.6 (2H，m)，7.72 (2H，d，J = 8.8Hz)，7.86 (1H，d，J = 8.8Hz), 8.9 (2H，br) MS (m/z): 446 (M-HC1-H)- (19) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙氧基]-3-異 丁基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 0.88 (6H，d，J = 6.6Hz)，1.8-1.9 (1H，m)，2.89 (2H，d，J = 6.9Hz)，3.04-3.2 5 (2H，m)， 3.45 (2H，m)，4.3-4.4 (2H，m)，4.9-5.0 (1H，m)，6.2 (1H，br)，7. 1 (2H，d, J = 8.8Hz)? 7 · 3 - 7 · 6 ( 7 H，m)，7 · 7 1 (2H，d，J = 8.7Hz), 7.85 (1H，d，J = 8.1Hz) MS (m/z): 432 (M-HC1-H)' (20) 4’-[2-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-翔基乙基]胺基]-乙氧 基]-3-異丁基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 0.88 (6Η，d，J = 6.6Hz)，1.8-1.9 (1H，m)， 2.9 (2H，d，J = 6.9Hz)， 3 · 0 - 3 · 2 (2 H，m)， 3.4-3.5 (2H，m)，4.3-4.4 (2H，m)，5.0-5.1 (1H，m)， -138- 200526551 6·35 (1H，br)，7·1 (2H，d，J = 8.7Hz)，7.3-7.6 (6H，m)， 7·71 (2H，d，J = 8.7Hz)，7·85 (1H，d，J = 8.1Hz) MS (m/z): 466 (M-HC1-H)" (21) 3-乙氧基_4’-[2-[[(13,21〇-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基] 胺基]乙基]-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 0.96 (3H，d，J = 6.6Hz)，1.36 (3H， t，J = 6.8Hz)，3.0-3.7 (5H，m)，4·22 (2H，q，J = 6.8Hz)， 5.19 (1H，m)，6.20 (1H，m)，7.1-7.8 (12H，m) MS (m/z): 420 (M + H) · (22) 4’-[2-[[(13,2尺）-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基]-胺基]乙 基]-3-丙氧基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 0.8-1.1 (6H，m)，1.6-1.9 (2H，m)， 3.0-3.7 (5H，m)，4.11 (2H，q，J = 6.8Hz)，5·24 (1H，m)， 6.16 (1H，m)，7.1-7.8 (12H，m) MS (m/z): 43 4 (M + H) (23) 3-(2-乙氧基乙氧基）-4’-[2-[[(13,211)-2-羥基-1-甲基 -2-苯基乙基]胺基]乙基]-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 0.96 (3H，d，J = 6.6Hz)，1.24 (3H， t，J = 5.6Hz)，3.0-3.8 (9H，m)，4.22 (2H，m)，5·19 (1H， m)，6.20 (1H，m)，7.1-7.8 (12H，m) MS (m/z): 464 (M + H) (24) 3-(環己氧基）-4’-[(23)-3-羥基-2-[[(211)-2-羥基-2-苯 基乙基]胺基]丙基]-4-聯苯基羧酸氫氯化物 -139- 200526551 NMR (DMSO-d6，δ) 1.1-2.2 (10H，m)，3.0-3.7 (5H，m)， 4.62 (2H, m)，5.19 (1H，m)，6.20 (1H，m)，7.1-7.8 (12H，m) MS (m/z): 490 (M + H) (25) 4’-[2-[[(2R)-2 -羥基-2-苯基乙基]胺基]-2-甲基丙 基]-3-異丙氧基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 1.2-1.4 (12H, m), 3.0-3.7 (4H, m)，4.82 (1H，m)，5.19 (1H，m)，6.20 (1H，m)，7.1-7.8 (12H，m) MS (m/z): 448 (M + H) (26) 4’-[3-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]丙基]-3-異丙 氧基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.29 (6H，d，J = 6.0Hz)，1.7-2.2 (2H, m)? 2.7-3.4 (6H, m), 4.78 (1H, m), 4.93 (1H, m), 6.17 (1H，m)，7.1-7.8 (12H，m) MS (m/z): 43 4 (M + H) (27) 4’[2-[[(lS，2 R)-2-羥基- 2-(4-羥基苯基）-1-甲基乙基]胺 基]乙氧基]-3-異丙氧基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.09 (3H，d，J = 6.2Hz)，1.33 (3H， d，J = 6.0Hz)，3.0-3.4 (2H，m)，4.2-4.4 (2H，m)，4.81 (1H，m)，5.06 (1H，m)，5.98 (1H，m)，6.35 (2H，m， J = 8.4Hz)，7.0-7.5 (6H，m)，7.6-7.8 (3H，m) MS (m/z): 466 (M + H) -140- 200526551 (28) 3-乙氧基-4’-[2-[[(lS，2R)-2 -經基-2-(4-經基本基）-1-甲基乙基]胺基]乙基;1-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1·00 (3H，，d，J = 6.6Hz)，1.33 (3H， t， J = 6.8Hz)， 3.0-3.7 (5H， m)， 4·20 (2H， q， J = 6.8Hz)5 5.12 (1H，m)，5.98 (1H，m)，6.79 (2H，d， J = 8.4Hz)，7. 1-7.6 (6H，m)，7.7-7.9 (3H，m) MS (m/z): 43 6 (M + H) (29) 4’-[2-[[(lS，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基）-1-甲基乙基] 胺基]乙基]-3-丙氧基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 0.8-1.1 (6H，m)，1.6-1.9 (2H，m) 3.0-3.7 (5H，m)，4·11 (2H，q，J = 6.8Hz)，5.10 (1H，m)， 5.99 (1H，m)，6.72 (2H，d，J = 8.4Hz)，7·1-7·4 (6H，m)， 7.5-7.8 (3H, m) MS (m/z): 449 (M + H) (30) 4’-[2-[[(lS，2 R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基）-1-甲基乙基] 胺基]乙基]-3-異丙氧基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 0 · 9 6 (3 Η，d，J = 6 · 6 Η ζ)，1.30 (6H? d，J = 5.9Hz)，3.0-3.7 (5H，m)，4.76 (1H，m)，5.08 (1H， m)，5.99 (1H，m)，6.72 (2H，d，J = 8.4Hz)，7.1-7.4 (6H, m)，7.6-7.8 (3H，m) MS (m/z): 450 (M + H) (31) 4’-[2-[[(lS，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基）-1-甲基乙基] 胺基]乙基]-3-異丁氧基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 -141- 200526551 NMR (DMSO-d6，δ): 0.96 (3H，d，J = 6.6Hz)，1·10 (6H， d，J = 5.9Hz)? 2.0 (1H，m)， 3.0-3.7 (5H，m)， 3.99 (2H， m)， 5.05 (1H， m)? 5.99 (1H， m)， 6.72 (2H，d, J = 8 . 4Hz)5 7.1-7. 4 (6H，m)， 7.6-7.8 (3H，m) MS (m/z): 464 (M + H) (3 2) 3-(環己氧基）-4’-[2-[[(lS，2R)-2-羥基 Λ-(4-羥基苯 基）-1-甲基乙基]胺基]乙基]-4 -聯苯基竣酸氣氣化物 NMR (DMSO-d6, δ): 1.2-2.0 (10H? m), 3.0-3.7 (5H, m)， 4.64 (1H，m)，5.09 (1H，m)，5.99 (1H，m)，6.72 (2H，d，J = 8.4Hz)，7.1-7.4 (6H，m)，7.6-7.8 (3H，m) MS (m/z): 490 (M + H) (33) 4’-[3-[[(2R)-2 -羥基-2-(3 -吡啶基）乙基]胺基]-丙 基]-3 -丙氧基-4-聯苯基竣酸_*氯氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.22 (3H，d，J = 5.9Hz)，1.8-2.1 (4H5 m)? 2.5-3.3 (6H? m)5 4.0 8 (2H, t5 J = 7Hz), 5.29 (1H，m)，6.9 (1H，m)，7.1-7.3 (4H，m)，7.6-7.8 (2H， m)，7·99 (1H，m)，8.5 (1H，m)，8_86 (1H，m)，9.2 (2H， m) MS (m/z): 43 5 (M + H) (34) 3-(環己氧基）-4’-[(23)-3-羥基-2-[[(211)-2-羥基-2-苯 基乙基]胺基]丙基]-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺 氫氯化物 -142- 200526551 NMR (DMSO-d6，δ): 1.1-2.1 (10H, m)，3.23 (3H，s)， 2.8-3.7 (7H，m)，4.80 (1H，m)，5.09 (1H，m)，5.44 (1H, m)，6.20 (1H，m)，7.1-7.8 (12H，m) MS (m/z): 5 67 (M + H) (35) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-(3-吡啶基）乙基]胺基]乙 基]-N-(甲基磺醯基）-3-苯氧基-4-聯苯基甲醯胺二氫氯 化物 NMR (DMSO -d 6， δ ): 3.0-3.: ;(6H，m)， 3.33 (3H， s), 4.82 (1H, η 1)， 5.10 (1H， m)， 7.0-7 .8 (13H， m)， 8·0_8·2 (1H，m)，8.6-8.8 (2H，m) MS (m/z): 5 3 2 (M + H) (36) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-N-(甲基 磺醯基）-3-苯氧基-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 3.0-3.3 (6H，m)，3.33 (3H，s)， 4.82 (1H，m)，5.02 (1H，m)，6.20 (1H，m)，7.1-7.5 (12H，m)，7.5-7.9 (5H, m) MS (m/z): 53 1 (M + H) (37) 4’-[2-[[(2R)-2-[3-(苄氧基）苯基]-2-羥基乙基]-(三級 丁氧基羰基）胺基]乙基]-3-異丙氧基-4-聯苯基羧酸甲 基酯 MS (m/z): 640 (M + H) 《實施例6 7》 下列化合物係根據類似於實施例1之方式、繼由類似 於實施例5 4之方式得出： -143- 200526551 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-(3-吡啶基 氧基）-4-聯苯基羧酸二氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 3.0-3.2 (6H，m)，4.95-5.2 (1H，m)， 7.3-7.4 (7H，m)，7.6-7.8 (6H，m)，7.7-8.0 (5H，m)，8.03 (1H，d，J = 8.2Hz)，8.42-8.51 (2H，m)，8·89 (1H，br)，9.22 (1H, br) MS (m/z): 45 3 (M-2HC1-H)' 《實施例6 8》 在N，N-二甲基甲醯胺（3.12毫升）內之[3-(4-溴苯基） 丙基]-[(2R)-2-羥基-2-(3-吡啶基）乙基]胺甲酸三級丁酯 (312毫克）、[3-異丁氧基-4-(甲氧基羰基）苯基]硼酸（20 7 毫克）、[1，1’_貳（二苯基膦基）二茂鐵]鈀（II)二氯化物（58.4 毫克）和1，1’_貳（二苯基膦基）二茂鐵（7.93毫克）混合物 中加入2.0M碳酸鈉水溶液（1.25毫升），混合物於9(TC 攪拌2.5小時。冷卻至室溫後，鈀經Celite餅過濾移除， 混合物以乙酸乙酯萃取，萃取物以水和鹽水清洗並以硫酸 鎂乾燥。過濾後減壓蒸發，得出一粗製產物，其以矽膠管 柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=1/1)，以得出4’-[3-[(三級丁 氧基羰基）[(2R)-2-羥基- 2-(3-吡啶基）乙基]胺基卜丙基]-3-異丁氧基-4-聯苯基羧酸甲酯（3 74毫克），爲黄色固體（泡 體）。 ( + )ESI_MS (m/z): 5 6 3 (M + H) + , 5 8 5 (M + Na) + 《實施例69》 下列化合物係根據類似於實施例68之方式得出： -144- 200526551 4 ’-(2-[(三級丁氧基羰基）[(2R)-2-羥基- 2-(3-吡啶基）乙基] 胺基]乙基]-3-異丁氧基-4-聯苯基羧酸甲酯 ( + )ESI-MS (m/z): 5 6 3 (M + H)' 5 8 5 (M + Na) + 《實施例70》 在溶於甲醇（5 · 1 1毫升）和四氫呋喃（1 · 5 3毫升）之 4’-[2-[[三級丁氧基羰基]-[(2R)-2-羥基- 2-(3-吡啶基）乙基] 胺基]乙基]-3-異丁氧基-4-聯苯基羧酸甲酯（511毫克）溶 液中加入1N氫氧化鈉（2.79毫升），混合物於室溫攪拌 3 6小時。甲醇和四氫呋喃經減壓蒸發移除，並以〇 . 1 N氫 氯酸將pH調整至5.9。混合物以乙酸乙酯萃取（兩次）， 萃取物以水和鹽水清洗並以硫酸鎂乾燥。過濾後減壓蒸 發，得出4’-[2-[[三級丁氧基羰基][(2R)-2-羥基-2-(3-吡啶 基）乙基]胺基]乙基]-3-異丁氧基-4-聯苯基羧酸（ 494毫 克），爲棕色固體（泡體）。 (-)ESI-MS (m/z): 5 3 3 (M-H)· 《實施例7 1》 下列化合物係根據類似於實施例7 0之方式得出： 4-[3-[[三級丁氧基羰基][(2R)-2-羥基-2-(3-吡啶基）乙基] 胺基]丙基]-3-異丁氧基-4-聯苯基羧酸 (-)ESI-MS (m/z): 547 (M-H)' 《實施例7 2》 在溶於N，N-二甲基甲醯胺（1.70毫升）之4，-[2·[[三 級丁氧基羰基][(2R)-2-羥基-2-(3-吡啶基）乙基]胺基]乙 基]-3 -異丁氧基-4-聯苯基殘酸（17〇鼋克）溶液中加入ι，ι’_ -145- 200526551 羰基貳（1H-咪唑）（61 ·7毫克），混合物於室溫時在氮大氣 環境下攪拌1小時。在此反應混合物中加入甲磺醯胺（36.3 毫克）和 2,3,4,6,7,8,9，10-八氫嘧啶并[1，2-&]氮呼（0.057 毫升），混合物於120°C攪拌12小時。冷卻至室溫後，在 此反應混合物中加入水（1 0毫升），以0 · 1 N氫氯酸將pH 調整至5·98。混合物以乙酸乙酯萃取（兩次），以水和鹽 水清洗並以硫酸鎂乾燥。過濾後減壓蒸發，得出一粗製產 物，其以矽膠管柱層析純化（沖提劑：己烷/乙酸乙酯 = 1/1.5)，並進一步以矽膠管柱層析純化（沖提劑：氯仿/ 曱醇=100/0至99/1)，得出[(2R)-2-羥基-2-(3-吡啶基）乙 基][2-[3’-異丁氧基-4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯 基]乙基]胺甲酸三級丁酯（63毫克），爲白色泡體。 (-)ESI-MS (m/z): 610 (M-H)' 《實施例73》 下列化合物係根據類似於實施例72之方式得出： [(211)-2-羥基-2-(3-吡啶基）乙基][3-[3’-異丁氧基-4’-[[(甲 基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]丙基]胺甲酸三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 624 (M-H)_ 《實施例74》 在N，N-二甲基甲醯胺（3.75毫升）內之[2-(4-溴苯基） 乙基）-[(2R)-2-羥基-2-(3-吡啶基）乙基]胺甲酸三級丁酯 ( 5 00毫克）、[3-異丁基-4-(甲氧基羰基）苯基]硼酸（336 毫克）、[1，1’_貳（二苯基膦基）二茂鐵]鈀（II)二氯化物（48.5 毫克）和1，Γ-貳（二苯基膦基）二茂鐵（16.4毫克）混合物 -146- 200526551 中加入2.0M碳酸鈉水溶液（2.08毫升），混合物於901 攪拌3小時，冷卻至室溫後，混合物在乙酸乙酯（3 0毫升） 和水（3 0毫升）之間分層。將有機層分離，以鹽水（3 0毫 升）清洗並以硫酸鎂乾燥，過濾後減壓蒸發，得出一粗製 產物，其以矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=1 /1至 1/3 )，以得出4’-[2-[[三級-丁氧基羰基]-(2R)-2-羥基-2-(3-吡啶基）乙基]胺基]乙基]-3-異丁基-4-聯苯基羧酸甲酯（395 毫克），爲黄色固體（泡體）。 ( + )ESI-MS (m/z): 5 3 3 (M + H) + , 5 5 5 (M + Na) + , 571 (M + K) + 《實施例75》 在溶於甲醇（3.90毫升）和四氫呋喃（1.56毫升）之 4’-[2-[[三級丁氧基羰基]-(2R)-2-羥基-2-(3-吡啶基）乙基] 胺基]乙基）-3-異丁基-4-聯苯基羧酸甲酯（390毫克）溶液 中加入1N氫氧化鈉水溶液（2.20毫升），混合物於室溫 攪拌2天。甲醇和四氫呋喃經減壓蒸發移除，並在該混合 物中加入乙酸乙酯（2 0毫升）。以1N氫氯酸將pH調整至 4.3，將有機層分離，以水（2 0毫升）和鹽水（2 0毫升） 清洗並以硫酸鎂乾燥。過濾後減壓蒸發，得出一粗製產物， 其以矽膠管柱層析純化（沖提劑：己烷/乙酸乙酯=1 /2 )， 以得出4’-[2-[[三級丁氧基羰基][(2以_2-羥基_2-(3-吡啶基） 乙基]胺基]-乙基]-3-異丁基-4-聯苯基羧酸（291毫克）， 爲白色固體（泡體）。 (-)ESI-MS (m/z): 517 (M-H)- 《實施例76》 -147- 200526551 下列化合物係根據類似於製備1 4之方式得出： (1) ((2R)-2-羥基-2-苯基乙基）[2-[4’-[[(甲烷-磺醯基）胺基] 羰基]-3’-(2-甲氧基乙氧基）-4-聯苯基]乙基]胺甲酸三 級丁基酯 NMR (CDC135 δ): 1.25 (9Η，s)，2.6-3.0 (2Η，m)， 3.2-3.5 (4H， m)， 3.41 (3H， s)， 3.51 (3H， s)， 3.81-3.86 (2H，m)，4.3 5-3.3 9 (2H，m)，4.9-4.93 (1H， m)，7.13-7.4 (11H，m)，8.2 (1H，d，J = 8Hz)，10.5 (1H， s) (2) ((2R)-2-羥基-2-苯基乙基）[2-[4’-[[(甲烷-磺醯基）胺基] 羰基]-3’-(2，2，2_三氟乙氧基）-4-聯苯基]乙基]胺甲酸 三級丁基酯 ( + )ESI-MS (m/z): 63 7 (M + H) + 《實施例77》 在溶於甲苯（3.0毫升）和乙醇（780微升）之[2-(4-漠本基）乙基]-[(2R)-2 -經基-2 -苯基]胺甲酸三級丁醋（260 毫克）溶液中加入[3-(2 -氟乙氧基）-4-[[(甲基磺醯基）胺基] 羰基]苯基]硼酸（ 245毫克）、[1，1，-貳（二苯基膦基）二茂 鐵]-二氯鈀（11)( 45.3毫克）1，1’-貳（二苯基膦）_二茂鐵（34·3 毫克）和碳酸鈉水溶液（2 Μ，9 9 0微升），混合物在氮氣 環境下於9 5 °C攪拌2 · 5小時。混合物以乙酸乙酯和水稀 釋，將有機層分離，以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥並減壓蒸 發，殘餘物以矽膠管柱層析純化，（己烷/乙酸乙酯 = 5 5 /4 5 )，以得出[2-[3’-(2-氟乙氧基）-4’-[[(甲烷磺醯基）_ -148- 200526551 胺基]羰基]-4-聯苯基]乙基][(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺甲 酸三級丁酯（1 5 0毫克）。 ( + )ESI-MS (m/z): 601 (M + H) + 《實施例7 8》 下列化合物係根據類似於實施例77之方式得出： (1) [(lS，2R)-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基]-[2-[4’-[[(甲基 磺醯基）胺基]羰基]-3’-(2,2,2-三氟乙氧基）-4-聯苯基] 乙基]胺甲酸三級丁酯 ( + )ESI-MS (m/z): 651 (M + H)+ _ (2) [(2R)-2-羥基- 2-(3-吡啶基）乙基][2-[4’-[[(甲基磺醯基） 胺基]羰基]-3’-(2,2，2-三氟乙氧基）-4-聯苯基]乙基]胺 甲酸三級丁酯 ( + )ESI-MS (m/z)·· 6 3 8 (M + H) + (3) [2-[3’-(3-氟丙氧基）-4’_[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]乙基]-[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺甲酸三級 丁酯 ( + )E5I-M5 (m/z): 615 (M + H) + (4) [2-[3’-(3-氟丙氧基）-4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]乙基]-[(IS，2 R)-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基]胺 甲酸三級丁酯 ( + )E51-M5 (m/z): 629 (M + H) + 《實施例79》 將N-異丙基-2-丙胺於室溫時加入溶於N，N-二甲基甲 醯胺（876微升）之4’-(2-溴乙基）-3-異丙氧基-N-(甲基磺 -149- 200526551 醯基）-4-聯苯基甲醯胺（87·6毫克）和4-(lR，2S)-2-胺基-卜 羥基丙基]酚（5 9 · 8毫克）溶液。於1 3 5 °C攪拌1小時後， 產物以乙酸乙酯萃取，水層經減壓蒸發，殘餘物以矽膠管 柱層析純化，以得出4’-[2-[[(lS，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯 基）-1-甲基乙基]胺基]乙基]-3-異丙氧基-N-(甲基磺醯 基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物（23.1毫克）。 NMR (DMSO-d6，δ” 0·98 (3H，d，J = 6.7Hz)，1.37 (3H，s)， 1·38 (3H，s)，3·08 (21H，t，J = 8.1Hz)，3.15-3.44 (3H，m)， 3·44 (3H，s)，4.94-5 (1H，m)，5.07 (1H，br s)，5.99 (1H，d， J = 4 · 1H z)，6 · 7 6 (2 H，d，J = 8 · 6 H z)，7 . 1 7 (2 H，d，J = 8 · 6 H z)， 7.3 6-7.43 (4H，m)，7.74-7.7 8 (3H，m)，8.78 (1H，br s)， 9.42 (1H，s) ( + )ESI-MS (m/z): 527 (M + H)+ (自由） 《實施例80》 在溶於乙醇（4.4毫升）之[4,- [2-[(三級丁氧基羰 基）-[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基環己氧基_4_ 聯苯基]乙酸乙酯（44 1毫克）溶液中於室溫時加入1 n氫 氧化鈉（1 · 8 3毫升），混合物於相同溫度攪拌8小時。在 所得混’合物中加入1 N氫氯酸（1 · 8 3毫升），乙醇經減壓 蒸發移除。在此水狀混合物中加入乙酸乙酯和水，分離後， 有機層以無水硫酸鎂乾燥並減壓蒸發，殘餘物以砂膠管柱 層析純化（氯仿/甲醇1〇〇: 1至20: 1)，以得出[4,- [2-[(三 級丁氧基羰基）[(2R)-2 -羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-環 己氧基-4-聯苯基]-乙酸（ 3 5 9毫克）。 -150- 200526551 (-)ESI-MS (m/z): 572 (M-H)' 《實施例8 1》 下列化合物係根據類似於實施例8 0之方式得出： [4’-[2-[(三級丁氧基羰基）[(211)-2-羥基-2-(3-吡啶基）乙基] 胺基]乙基]-3-(環己氧基）_4_聯苯基]乙酸 (-)EST-MS (m/z): 5 74 (Μ-Η)- 《實施例82》 在溶於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2·5毫升）之[4’-[2-[(三級 丁氧基羰基）[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-(環己 氧基）-4-聯苯基]乙酸（228毫克）溶液中於室溫時在氮氣 環境下加入1，1’-羰基二咪唑（77毫克），混合物於相同溫 度攪拌1 . 5小時。在此，於5 °C時加入甲磺醯胺（76毫克） 和1，8-二吖二環[5.4.0]-7-十一烯（91毫克），混合物於相 同溫度攪拌5小時。將所得將混合物倒入1 N氫氯酸，水層 以乙酸乙酯萃取，有機層依序以1 N氫氯酸（兩次）和鹽水 清洗，以無水硫酸鎂乾燥並減壓蒸發，殘餘物以矽膠管柱 層析純化（氯仿/乙酸乙酯10 : 1至5 : 1)，以得出[2-[3’-(環 己氧基）-4’-[2-[(甲基磺醯基）胺基]-2-側氧乙基卜4-聯苯基] 乙基]-[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺甲酸三級丁酯（61毫 克）。 ( + )ESI-MS (m/z): 673 (M + Na) + 《實施例8 3》 下列化合物係根據類似於實施例82之方式得出： -151- 200526551 [2-[3’-(環己氧基）-4’-[2-[(甲基磺醯基）胺基]-2-側氧乙 基]-4-聯苯基]乙基]-[(2R)-2-羥基-2-(3-吡啶基）乙基]胺甲 酸三級丁酯 (-f)ESI-MS (m/z): 6 52 (M + H) + 《實施例8 4》 下列化合物係根據類似於實施例42之方式得出： 4’-[2-[[(211)-2-羥基-2-[4-羥基-3-[(甲基磺醯基）胺基]苯基] 乙基]胺基]乙基]-3-異丙氧基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.31 (6H，d，J = 6Hz)，2·95 (3H，s)， 2.83 - 3.3 4 (6H，m)，4.76-4.8 8 (2H，m)，6.11 (1M，br s)， 6.92 (1H， d， J = 8.2Hz)， 7.07 (1H， dd， J=1.7, 8.4Hz)， 7.2 5 -7,3 9 (5H，m)，7.6 8 -7.72 (3H，m)，8.81 (1H，br s)， 10.03 (1H，br s) (-)ESI-MS (m/z): 52 7 (M-H)· 《實施例8 5》 下列化合物係根據類似於實施例6之方式得出： (1) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙氧基]-3-異 丙氧基-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.38 (6H，d，J = 5.9Hz)，3·1 (1H， dd，J=10.6，12.4Hz)，3.2 5 -3.3 2 ( 1 H，m)，3.38 (3H，s)， 3.44-3.46 (2H，m)，4.34-4.40 (2H，m)，4.95-5.01 (2H， m)，6.20 (1M，d，J = 3.3Hz), 7.11 (2H，d，J = 8.8Hz)， 7.31-7.42 (7H，m)，7.76-7.78 (3 H，m)，9.07 (3H，br) (-)ESI-MS (m/z): 5 1 1 (M-H)- -152- 200526551 (2) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙氧基]-N-(甲 基磺醯基）-3-丙氧基-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1·05 (3H, t，J = 7.3Hz)，1.83 (2H， 六峰，J = 7.3Hz)? 3.11 (1H，dd，J=10.6，12.4Hz)，3.28 (1H， d， J=12.1Hz)， 3.37 (3H， s)， 3.45 (2H, t， J = 5.1Hz)，4.21 (2H，t，J = 6.6Hz)，4.35-4.41 (2H, m)， 5.01 (1H，dt，J = 10.6，3.3Hz), 6.22 (1H，d，J = 3.3Hz)， 7.11 (2H，d，J = 8.8Hz), 7.3 1 - 7 · 4 2 ( 7 H，m)，7.7 4 (1 H， d5 J = 8.1Hz)，7.78 (2H，d, J = 8.8Hz)，9.07 (2H，br)， 11.1 (1 H，br) (-)ESI-MS (m/z): 511 (M-H)- (3) 3-(環戊氧基）-4’-[2-[[(2尺）-2-羥基-2-苯基乙基]胺基] 乙氧基]-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6, δ): 1.60-2.02 (8H? m), 3.11 (1H, dd, J=10.6? 12.4Hz)，3.2 5 -3.29 ( 1 H，m)，3.38 (3H，s)， 3.44-3.47 (2H，m)，4.3 5 -4.42 (2H，m)，5.00- 5.04 ( 1 H， m)，5.22- 5.26 ( 1 H, m)，6.22 (1H，d, J = 3.7Hz)，7.12 (2H，d，J = 8.8Hz)，7.31-7.43 (7H，m)，7.7 5 - 7.7 8 (3 H， m)，9.22 (3H，br) (-)ESI-MS (m/z): 537 (Μ-Η)' (4) 3-(環己氧基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基] 乙氧基]-Ν-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.3 4- 1.64 (6H，m)， 1.69-1.78 (2H，m)， 1.93-2.01 (2H，m)，3·11 (1H，dd，J=10.6, -153- 200526551 12·4Ηζ)，3.2 5 -3.2 9 ( 1 Η，m), 3·39 (3Η，s)，3.46 (2Η，t， J = 5.1Hz)， 4.37-4.41 (2H，m)，4.8 0-4.8 6 ( 1 H，m)， 5.01-5.05 (1H，m)，6.23 (1H，d，J = 3.7Hz)，7.12 (2H，d， J = 8.8Hz)，7.31-7.43 (7H? m), 7.75 -7.7 9 (3H, m)? 9.19 (2H，br)，11.1 (1H，br) (-)ESI-MS (m/z): 551 (M-H)~ (5) 3-(環庚氧基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基] 乙氧基]-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 1.46- 1.72 (8H? m)5 1.77-1.86 (2H，m)，2.02-2.10 (2H，m)，3.11 (1H，dd，J = 10.6, 12.4Hz)，3.2 5 -3.2 9 ( 1 H，m)，3.39 (3H，s)，3·45 (2H，t， J = 5.1Hz)，4.34-4.43 (2H，m)，4.95 -5.04 (2H，m)，6.22 (1H，d，J = 3.3Hz)? 7.12 (2H, d，J = 8.8Hz), 7.31-7,43 (7H，m)，7.7 5 -7.7 9 (3 H，m)，9.20 (2H，br)，10.9 (1H， br) (-)ESI-MS (m/z): 5 6 5 (M-H)' (6) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙氧基]-N-(甲 基磺醯基）-3-(戊氧基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 0.92 (3H，t，J = 7.3Hz)，1.33-1.51 (4H，m)，1·78-1·84 (2H，m), 3·11 (1H，dd，J = 10.6, 12.4Hz)，3.27 (1H，dd，J=1 .8, 1 2.4 H z )，3 . 3 7 ( 3 H，s )， 3.45 (2H， t， J = 5.1Hz)， 4.24 (2H， t， J = 6.6Hz)， 4.3 6-4.42 (2H，m)，5.03 (1H，dt，J = 10.6，3·3Ηζ)，6.22 (1H，d，J = 3.3Hz)，7.11 (2H，d，J = 8.8Hz)5 7.31-7.43 -154- 200526551 (7H， m)， 7,74 (1H， d， J = 8.1Hz)， 7.78 (2H， d， J = 8.8Hz)5 9.32 (3H，br) (-)ESI-MS (m/z): 5 3 9 (M-H)- (7) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙氧基]-3-異 丁基-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 0·87 (6H，d，J = 6.6Hz)5 1.84 (1H， 七峰，J = 6.6Hz)? 2.74 (2H，d，J = 7.0Hz)，3.0 8-3.3 0 (2H， m)，3.36 (3H，s)，3.44-3.47 (2H，m)，4.32-4.41 (2H， m)， 5.00 (1H， dt， J = 10.3， 3.3Hz)， 6.22 (1H， d， J = 3.3Hz)，7.11 (2H，d，J = 8.8Hz)，7 · 3 1 - 7 · 4 3 (5 H，m)， 7.5 2 - 7.5 8 (3 H，m)，7.71 (2H，d，J = 8.8Hz), 8.95 (2H， br), 12.2 (1H，br) (-)EST-MS (m/z): 509 (M-H)- (8) 3-環戊基-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]-胺基]乙 氧基]-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 1.58-2.10 (8Η, m)? 3.03-3.28 (3H，m)，3.39 (3H，s)，3.46 (2H，br)，4.34-4.3 9 (2H， m)，4.96-5.05 ( 1 H，m)，6.22 (1H，d，J = 3.5Hz)，7.10 (2H, d，J = 9.0Hz)，7.3 3 -7.73 (6H，m)，9.02 (2H，br)， 12.2 (1H，br) (-)ESI-MS (m/z): 521 (M-H)' (9) 4’-[2-[[(2R)-2-(4-胺基苯基）-2-羥基乙基]胺基]•乙 基]-3-(環己氧基）-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺二 氫氯化物 -155- 200526551 NMR (DMSO-d6，δ): 1.31-1.64 (6H? m)? 1.69-1.77 (2H，m)，1.92- 1.9 8 (2H，m)，3.01-3.26 (6H，m)，3.39 (3H， s)， 4.79-4.84 ( 1 H， m)， 4.99(1H， dd， J = 2.2, 10.3Hz)，7.25 (2H，d，J = 7.7Hz)，7.3 5 - 7.45 (6H，m)， 7.74 (2H，d，J = 8.1Hz)，7.78 (1H，d，J = 8.1Hz)，8.9 1 (1H，br)，9.25 (1H，br)，9.74 (1H，br)，11.2 (1H，br) (-)ESI-MS (m/z): 5 5 0 (M-H)_ (10) 4’-[2-[[(2R)-2-(4-胺基苯基）-2-羥基乙基]胺基]-乙 基]-3-環戊基-N-(甲基磺醯基）-4_聯苯基甲醯胺二氫氯 化物 NMR (DMSO-d6? δ): 1.5 9-2.09 (8Η, m), 3.00-3.36 (7H，m)，3·40 (3H，s)，5.00 (1H，d，J = 9.9Hz)，6.28 (1H，br)，7.24- 7.3 0 (2H，m)，7·38 (2H，d，J = 8.1Hz)， 7.45 (2H，d，J = 7.3Hz)，7.49 (1H，d，J = 8.1Hz)，7.56 (1H，dd，J=1.8，8.1Hz)，7.64 (1H，d，J=1.8Hz)，7.69 (2H，d，J = 8.1Hz)，8.92 (1H，br)，9.26 (1H，br)，9.85 (2H，br), 12.2 (1H，br) (-)ESI-MS (m/z): 520 (M-H)- (11) 4’-[2-[[(2R)-2-(4-胺基苯基）-2-羥基乙基]胺基]-乙 基]-3-異丁基.-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺二氫 氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 0.87 (6H，d，J = 6.6Hz)，1·84 (1H， 七峰，J = 7.0Hz)，2.74 (2H，d，J = 7.0Hz)，3.00- 3.24 (6H， m)，3.38 (3H，s)，5.0 0 (1 H，d d，J = 1 · 5，9.9Hz)，6.27 -156- 200526551 (1H， br) ， 7.27 (2H， d， J = 8.4Hz)， 7.38 (2H， d， J = 8.4Hz), 7.44 (2H，d，J = 8.4Hz)? 7 · 5 4 - 7 · 6 1 (3 H，m)， 7.70 (2H，d，J = 8.4Hz), 8.91 (1H，br)，9.23 (1H，br)， 9.83 (2H，br)，1.22 (1H，br) (-)ESI-MS (m/z): 5 0 8 (M-H)' (12) 4’-[2-[[(2R)-2-(4-胺基苯基）-2-羥基乙基]胺基]-乙氧 基]-3-異丁基-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺二氫氯 化物 NMR (DMSO-d65 δ): 0.87 (6H? d5 J = 6.6Hz)5 1.83 (1H5 七峰，J = 7.0Hz), 2.73 (2H, d，J = 7.0Hz)，3.06-3.29 (2H, m)，3.3 8 (3H，s)，3.42-3.48 (2H，m)，4.34-4.42 ( 1 H? m)，6.28 (1H，br), 7.11 (2H，d，J = 8.4Hz)，7.29 (2H，d， J = 8.4Hz)，7.46 (2H，d，J = 8.4Hz), 7.5 2 - 7.5 9 ( 3 H，m )， 7.7 1 (2H，d，J = 8.4Hz), 9.01 (1H，br), 9.27 (1H，br)， 9.88 (2H，br), 12.2 (1H，br) (-)ESI-MS (m/z): 5 24 (M-H)~ (13) 4’-[2-[[(2R)-2-(4-胺基苯基）-2-羥基乙基]胺基]-乙氧 基]-3-環戊基-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺二氫氯 化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.5 9-2.09 ( 8H，m)， 3.06-3.36 (3H，m)，3.39 (3H, s)，3.42-3.48 (2H，m)，4.33-4.42 (2H，m)，5.03 (1H，dd，J = 2.2, 10.3Hz)，6.27 (1H，br)， 7.11 (2H， d， J = 8.8Hz), 7.28 (2H， d， J = 8.1Hz), 7.44-7.4 8 (3H，m)，7.53 (1H，dd，J = 1 .5, 8.1Hz), 7.62 -157- 200526551 (1H，d, J=1.5Hz)，7.70 (1H，d，J = 8.8Hz)，9.02 (1H， br)，9·28 (1H，br)，9.81 (2H，br)，12.2 (1H，br) (-)ESI-MS (m/z): 5 3 6 (M-H)' (14)3-(環己氧基）-4’-[3-[[ (2 R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基] 丙基]-N-(丙基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.02 (3H，t，J = 7.3Hz)，1.28-1.62 (6H，m)，1.68-1.81 (4H，m)，1.91-2.07 (4H，m)，2·71 (2H，t，J = 7.3Hz), 2.96-3.03 (3 H，m)，3·13_3·18 (1H， m)，3.48-3.5 2 (2H，m)，4.77-4.83 ( 1 H，m)，4·93 (1H， dd，J=10.3, 3.3Hz)，6.18 (1H，d，J = 3.3Hz)，7.30-7.42 (9H，m)，7.6 5 -7.72 (3 H，m)，8·81 (2H，br)，11.1 (1H， br) (-)ESI-MS (m/z): 5 77 (M-H)· 《實施例8 6》 下列化合物係根據類似於實施例4 5之方式得出： (1) [(2R)-2-羥基-2-苯基乙基][2-[[4’-[[(甲基磺醯基）胺基] 羰基]-3’-丙氧基-4_聯苯基]氧基]乙基]胺甲酸三級丁 酯 (-）ESI-MS (m/z): 611 (M-H)- (2) [(2以-2-羥基-2-苯基乙基][2-[[3’-異丁基-4’-[[(甲基 磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]氧基]乙基]胺甲酸三級 丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 609 (M-H)~ -158- 200526551 (3) [2-[ [3’-環戊基-4’-[[(甲基磺醯基）_胺基]羰基]-4-聯苯 基]氧基]乙基][(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺甲酸三級 丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 621 (M-H)' 《實施例8 7》 下列化合物係根據類似於實施例44之方式得出： (1) [(21〇-2-羥基-2-苯基乙基][2-[[4，-[[(甲基磺醯基）胺基] 羰基]-3,-(戊氧基）-4-聯苯基]氧基]乙基]胺甲酸三芽及 丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 63 9 (M-H)· (2) [2-[[3，-(環戊氧基）-4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基卜4-聯苯基）氧基]-乙基][(2 R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺甲酸 三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 63 7 (M-H)- (3) [2-[[3，-(環己氧基）-4，-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]氧基]-乙基][(2 R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺甲酸 三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 651 (Μ-Η)~ (4) [2-[[3，-(環庚氧基）-4，-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基卜4-聯苯基]氧基]-乙基][(2R)-2 -經基-2-苯基乙基]肢甲®^ 三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 665 (M-H)- -159- 200526551 (5) [2-[3’-(環己氧基）-4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基卜4-聯 苯基]乙基]-[(2R)-2 -經基- 2- (4-硝基苯基）乙基]胺甲酸 三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 680 (Μ-Η)_ (6) [2-[3’-環戊基-4’-[[(甲基磺醯基）-胺基]羰基]聯苯 基]乙基][(2R)-2-羥基-2-(4-硝基苯基）乙基]胺甲酸三 級丁酯 (-)ESI-MS (m/z) 65 0 (M-H)· (7) [(211)-2-羥基-2-(4-硝基苯基）乙基][2-[3’_異丁基 -4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]乙基]胺甲酸 三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 6 3 8 (M-H)~ (8) [(2R)-2-羥基-2-(4-硝基苯基）乙基][2-[[3’_異丙氧基 -4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]氧基]乙基] 胺甲酸三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 6 5 6 (M-H)' (9) [2-[[3’-(環己氧基）-4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]氧基]-乙基n(2R)· 2-羥基-2-(4-硝基苯基）乙基] 胺甲酸三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 696 (M-H)- (10) [(2以）-2-羥基-2-(4-硝基苯基）乙基][2-[[3’-異丁基 -4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]氧基]乙基] 胺甲酸三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 654 (M-H)* -160- 200526551 (1 1) [2-[[3’-環戊基- 4’-[[(甲基磺醯基）-胺基]羰基]-4-聯苯 基]氧基]乙基][(2R)-2-羥基-2-(4-硝基苯基）乙基]胺甲 酸三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 666 (M-H)· (12) [2-[3’-(環己氧基）-4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯 苯基]乙基]-[(2R)-2-羥基- 2-(3-硝基苯基）乙基]胺甲酸 三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 680 (M-H)- (13) 4’-[3-[(三級丁氧基羰基）[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺 _ 基]丙基]-3-(環己氧基）_4-聯苯基羧酸甲酯 ( + )ESI-MS (m/z) 610 (M + Na) + 《實施例8 8》 下列化合物係根據類似於實施例46之方式得出： (1) [(2R)-2-(4-胺基苯基）-2-羥基乙基][2-[3，-環戊基 -4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]聯苯基]乙基]胺甲酸 三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 5 24 (M-H)' (2) [(2R)-2-(4-胺基苯基）-2-羥基乙基][2-[3’_異丁基 -4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]乙基]胺甲酸 三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 608 (M-H)_ (3) [(2 R)-2-(4-胺基苯基）-2-羥基乙基][2-[[3’_異丙氧基 -4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]氧基]乙基] 胺甲酸三級丁酯 -161· 200526551 (-)ESI-MS (m/z): 626 (M-H)- (4) [(2R)-2-(4-胺基苯基）-2-羥基乙基][2-[[3’-(環己氧 基）-4’-[[(甲基磺醯基）胺基]-羰基]-4-聯苯基]氧基]乙 基]胺甲酸三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 666 (M-H)- (5) [(2R)-2-(4-胺基苯基）-2-羥基乙基][2-[[3’_異丁基 -4’-[[(甲基擴釀基）胺基]幾基]-4-聯苯基]氧基]乙基] 胺甲酸三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 624 (M-H)- · (6) [(2R)-2-(4-胺基苯基）-2-羥基乙基][2-[[3’_環戊基 -4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]氧基]乙基] 胺甲酸三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 63 6 (M-H)~ (7) [(2R)-2-(3-胺基苯基）-2-羥基乙基][2-[3’-(環己氧 基）-4’-[[(甲基磺醯基）胺基]-羰基]-4-聯苯基]乙基]胺 甲酸三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 650 (M-H)- · (8) [(2 R)-2-(4-胺基苯基）-2-羥基乙基][2-[3’_(異丙基硫 基）-4’-[[(甲基磺醯基）胺基]-羰基]-4-聯苯基]乙基]胺 甲酸三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 626 (M-H)' 《實施例8 9》 下列化合物係根據類似於實施例48之方式得出： -162- 200526551 (1) 4’-[2-[[(2R)-2-(6-胺基-3-吡啶基）-2-羥基乙基]-胺基] 乙基]-3-(環己氧基）-N-(曱基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺 NMR (DMSO-d6，δ): 1.27 - 1.3 7 (3Η, m), 1.43-1.58 (3H， m)， 1.70- 1 .79 (2H， m)， 1.82-1.91 (2H， m)， 2.86-2.97 (2H，m)，2.99 (3H，s)，3.00-3.17 (4H，m)， 4.47-4.5 3 (1H，m)，4.65 -4.6 8 ( 1 H，m)，5.73 (1H，br)， 5.92 (2H，br s)，6.44 (1H，d5 J = 8.4Hz)，7.18-7.21 (2H5 m)， 7.32 (2H，d，J = 8.4Hz)， 7.37 (2H，dd， J = 2.2, 8.4Hz)，7.46 (1H，d，J = 8.4 H z) ? 7.63 (2H，d，J = 8.4Hz), 7.88 (1H，d, J = 2.2HZ), 8.2 1 (2H, br) (-)ESI-MS (m/z): 551 (M-H)~ (2) 4’-[2-[[(2R)-2-(6-胺基-3-吡啶基）-2-羥基乙基]-胺基] 乙基]-3_(環己氧基）_4_聯苯基羧酸 NMR (DMSO-d6? δ): 1.28-1.61 (6Η, m), 1.69-1.78 (2H， m)， 1.82-1.91 (2H， m)， 2.72-2.98 (6H， m)? 4.52-4.65 (2H，m)，5.82 (2H，br s)，6.4 1 (1H，d， J = 8.1Hz)，7.21-7.38 (SH, m), 7.61-7.66 (3H? m), 7.85 (1H? br) (-)ESI-MS (m/z): 474 (M-H)~ (3) 4’-[2-[[(2R)-2-(6-胺基-3-吡啶基）-2-羥基乙基]-胺基] 乙基]-3-(環庚氧基）-4-聯苯基羧酸二氫氯化物 NMR (DMSQ-d6, δ): 1.41-1.49 (2H? m)? 1.53-1.59 (4H, m)， 1.65 - 1.84 (4H， m)， 1.90- 1.9 8 (2H? m)5 3.02-3.26 (6H，m)，4·77-4·82 (1H，m)，4.97 (1H，d， -163- 200526551 J = 8.8Hz), 6.44 (1H，br s)，7.02 (1H，d，J = 9.9Hz)5 7.25 (1H，dd，J=1 .5, 8.1Hz)，7.28 (1H，d, J=1.5Hz), 7.38 (2H, d，J = 8.4Hz)5 7.6 9 ( 1 H，d，J = 8.1Hz)，7.70 (2H，d，J = 8.4Hz)，7.93 -7.96 (2H，m)，8·11 (2H，br)， 9.04 (1H，br)，9.18 (1H，br)，12.5 (1H，br)，14.0 (1H， br) (-)ESI-MS (m/z): 4 8 8 (M-H)' 《實施例90》 下列化合物係根據類似於實施例4之方式得出： * (1) 2-胺基-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]-乙 基]-4-聯苯基羧酸二氫氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 3.06-3.24 (6Η, m), 4.77 (2H? br), 4.98-5.04 ( 1 H, m), 7.22-7.66 (12H? m)? 8.9 (1H, br), 9.3 (1H, br) MS (m/z): 3 7 5 (M-2HC1-H)- (2) 2-二甲基胺基- 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]-胺基] 乙基]-4-聯苯基羧酸二氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 2.55 (6H，s)，3.0 5 - 3.22 (6H，m), 4.9.8-5.04 (1H，m)，7.22-7.66 ( 1 2H，m)，8.9 (1H，br), 9.3 (1H, br) MS (m/z): 403 (M-2HC1-H) _ (3) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-2-(甲基 胺基）-4-聯苯基羧酸二氫氯化物 -164- 200526551 NMR (DMSO-d6，δ): 2.70 (3H，s)5 3.0 6 - 3.24 (6 H，m)， 4.98-5.04 ( 1 H，m)，7.06-7.42 ( 1 2H，m)，8.9 (1H, br)， 9.3 (1H，br) MS (m/z): 3 8 9 (M-2HC1-H) ' 《實施例9 1》 下列化合物係根據類似於實施例1之方式、繼由類似 於實施例6之方式得出： (1) 3- 丁基-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]-乙 基]-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 0.89 (3H，t，J = 7.1Hz)，1.27-1.38 (2H，m)，1.5 3 - 1.60 (2H，m)，2.81 (3H, t，J = 7.2Hz), 3.04-3.40 (6H，m)，3.37 (3H，s)，4.97-5.02 ( 1 H，m)， 6.22 (1H，d，J = 3.8Hz), 7.2 8-7.42 (7H，m)，7.55-7.60 (3H，m)，7.70 (2H，d，J = 8.1Hz)，8.86 (1H，br), 9.09 (1H，br) MS (m/z): 49 3 (M-HC1-H)- (2) 3-(環己基甲基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺 基]乙基]-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 0.91-1.17 (5H? m)5 1.53-1.72 (6H，m)，2.74 (2H，d，J = 6.3Hz)，3 · 0 5 - 3 · 3 1 ( 6 H，m)， 3.37 (3H，s)， 4.9 3 -5.00 ( 1 H， m)， 6.22 (1H， d， J = 3 . 8Hz), 7.2 8 -7.42 (7H，m)，7.51-7.61 (3H，m)，7.69 (2H，d，J = 8.1Hz)，8.90 (1H，br), 9.22 (1H，br) MS (m/z): 5 3 3 (M-HC1-H)' -165- 200526551 (3) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基）-3-(異丁 基胺基）-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺二氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 0.99 (6H，d，J = 6.7Hz)， 1.91-2.00 (1H，m)，2.8 3 - 3.3 0 (8H，m)，3.37 (3H，s)，4·96_5·02 (1H，m)，6.8 3 -6.9 3 (2H，m)，7.31-7.42 (7H，m)，7.70 (2H，d，J = 8.2Hz)，7.82 (1H，d，J = 8.4Hz)? 8.88 (1H, br)，9.20 (1H, br)，9.85 (1H，br) MS (m/z): 5 0 8 (M-2HC1-H)· (4) 3-環戊基-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]-胺基]乙 基]-Ν-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6， δ): 1.65-1.81 (6Η, m)? 1.99-2.05 (2H, m), 3.04-3.3 3 ( 7 Η，m )，3 · 3 8 ( 3 Η，s )，4.9 5 - 5.0 0 (1H，m)，6.22 (1H，d，J = 3.8Hz)，7 · 3 1 - 7 · 4 2 ( 7 H，m)， 7.46-7.5 8 (2H，m)，7.67 (1H，d，J = 7.3Hz), 7.69 (2H， d，J = 8.1Hz)，8.86 (1H，br)，9.10 (1H，br)，12.21 (1H， br) MS (m/z): 5 05 (M-HC1-H)' (5) 3-環己基-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]-胺基]乙 基]-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSQ-d6，5 ): 1 .2 8 - 1.84 (6H，m)，2.84-2.95 (2H, m)，3.04-3.24 (6H，m)，3.38 (3H，s)，4.95-5.00 (1H，m)，6.23 (1H，d, J = 3.8Hz)，7.31-7.40 (7H, m), 7.42-7.71 (SH，m)，8·86 (1H，br)，9.10 (1H，br)，12.2 (1H5 br) -166- 200526551 MS (m/z): 519 (M-HC1-H)~ (6) 3-環戊基-4’-[2-[[(13,211)-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基] 胺基]乙基]-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化 物 NMR (DMSO-d6， δ): 0.97 (3Η， d， J = 6.7Hz)， 1.66 讎 1·91 (6H，25 m)，2.03 -2.06 (2H，m)，3.05-3.44 (7H，m)，3.38 (3H，s)，5.19 (1H，br)，6.16 (1H，d， J = 4.2Hz)，7.24-7.73 ( 1 2H，m) 5 8.8 6 (2H，br)，12.2 (1H? br) MS (m/z): 519 (M-HC1-H)- (7) 4’-[(211)-2-[[(211)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]-丙基]-3-異丁基-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 0.87 (6H? d? J = 6.6Hz)? 1.15 (3H? d，J = 6.0Hz)，1.77- 1.90 ( 1 H，m)，2 · 7 3 - 2 · 8 5 ( 3 H，m)， 3.02-3.16 (2H，m)，3.37 (3H，s)，3.51-3.67 (2H，m)， 4.9 8 -5.03 ( 1 H，m)，6.23 (1H，d，J = 3.8Hz), 7.3 1-7.73 (12H，m)，7.99 (1H，br), 8.79 (1H，br), 9.11 (1H，br)， 12.2 (1H, br) MS (m/z): 5 07 (M-HC1-H)· (8) 4’-[3-[[ (2 R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]丙基]-3-(異丙 基硫基）-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d6, δ): 1.26 (6H? d? J = 6.6Hz)? 1.9-2.0 (2H，m)，2.6-2.8 (2H，m)，3.0-3.1 (2H，m)，3.1-3.3 -167- 200526551 (2H，m)，3·36 (3H, s)，3.6-3.7 (1H，m)，4.9-5.0 (1H, m)，6.2 (1H，br)，7.3-7.7 (12H，m)，8.8-9.0 (2H，br) MS (m/z): 5 2 5 (M-HC1-H)~ (9) 4’-[3-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥基乙基]胺基]-丙 基]-3-(異丙基硫基）-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺 氫氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 1.26 (6H? d, J = 6.6Hz)? 1.9-2.0 (2H，m)，2.6-2.8 (2H，m)，3.1 (2H，br)，3.1-3.3 (2H， m)，3.37 (3H，s)，3.6-3.7 (1H，m)，4.9-5.0 (1H，m)， 6.3 (1H，br)，7.3-7.7 (hR. m)，8.7-9.0 (2H，br) MS (m/z): 561 (M-HC1 + H) + (10) 4’[2-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥基乙基]胺基]-乙氧 基]-3-(異丙基硫基）-N-(甲基擴釀基）-4 -聯苯基甲釀胺 氫氯化物 NMR (DMSO-d65 δ): 1.26 (6Η, d? J = 6.6Hz), 3.1-3.2 (2H，m)，3.36 (3H，s)，3.4-3.5 (2H，m)，3.65 (1H，td， J = 6.6Hz), 4.3-4.4 (2H，m)，5.0-5.1 (1H，m)，6.3 (1H， br)，7.12 (2H，d，J = 8.7Hz), 7 · 3 · 7 · 6 ( 9 H，m )，9 · 0 ( 2 H， br) MS (m/z): 561 (M-HC1-H)' (11) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙氧基]-3-(異 丙基硫基）-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯化物 NMR (DMSO-d65 δ): 1.26 (6H5 d? J = 6.6Hz)? 3.1-3.2 (2H，m)，3.36 (3H，s)，3.4-3.5 (2H，m)，3.65 (1H，td， -168- 200526551 J = 6.6Hz)，4.3-4.4 (2H，m)，4·9-5·0 (1H，m)，6.3 (1H， br)，7.12 (2H，d，J = 8.7Hz)，7.3-7.6 (10H，m)，9.0 (2H， br) MS (m/z): 5 2 7 (M-HC1-H)' 《實施例92》 下列化合物係根據類似於實施例3 9之方式得出： 4’-[2_[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-(甲基磺醯 基）-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 3.05 -3.3 6 (6Η, m), 3.46 (3H, s), 4.98 (1H，d，J = 5Hz)，6.23 (1H，br s)，7 · 3 2 - 7.4 1 ( 5 H，m)，7 · 4 4 (2H，d，J = 4.1Hz)，7.76 (2H，d，J = 4.1Hz), 7.83 (1H，d， J = 4Hz), 8.09 (1H，dd，J = 0.9，4Hz)，8.19 (1H，d，J = 0.9Hz)? 8.87 (1H，br s)，9.15 (1H，br s)，13.8 (1H，br s) (-)ESI-MS (m/z): 43 8 (M-Η)· 《實施例9 3》 下列化合物係根據類似於實施例5 6之方式得出： 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]-2-甲基丙基]-3-(異 丙基硫基）-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d65 δ): 1.28 (6H? s)? 1.31 (6H5 d? J = 6.6Hz)5 3.01-3.6 (4H，m)，3.7-3.83 (1H，m)，5.04 (1H，d，J = 7.8Hz)， 7.3-7.52 (8H，m)，7.63 (1H，s)，7.72 (2H，d，J = 8Hz)，7.9 (1H，d，J = 8.1Hz) (-)ESI-MS (m/z): 462 (M-H)' 《實施例94》 -169- 200526551 下列化合物係根據類似於實施例44之方式、繼由類似 於實施例4 6之方式、且之後以類似於實施例1 4之方式得 出： (1) 4’-[2-[[(2R)-2-(4-胺基苯基）-2·羥基乙基]胺基]-乙 基]-3-異丙氧基-4-聯苯基羧酸二氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.31 (6H，d，J = 6.0Hz)，3.0-3.3 (6H，m)，4.82 (1H，m)，5.02 (1H，m)，7.1-7.5 (8H，m)， 7.6- 7.9 (3H，m)，8.9 (1H，m)，9.2 (1H，m) MS (m/z) : 43 5 (M + H) (2) 4’-[2-[[(2R)-2-(4-胺基苯基）-2-羥基乙基]胺基卜乙 基]-3-丙氧基-4-聯苯基羧酸二氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.09 (3H，t，J = 7.2Hz)，1.7-2.0 (2H，m)，3.0-3.3 (6H，m)，4.11 (2H，t，J = 7.2Hz)，5.02 (1H，m)，7.1-7.5 (8H，m)，7.6-7.9 (3H，m)，8.9 (1H， m)5 9·2 (1H，m) MS (m/z): 4 3 5 (M + H) (3) 4’-[2-[[(2&)-2-(4-胺基苯基）-2-羥基乙基]胺基]-乙 基]-3-異丙氧基-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺二氫 氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.31 (6H，d，J = 6.0Hz)，3.0-3.3 (6H，m)，3·34 (3H，s)，5.02 (1H，m)，7.1-7.5 (8H，m)， 7.6- 7.9 (3H，m)，8.9 (1H，m)5 9.2 (1H，m) MS (m/z) : 5 1 2 (M + H) -170- 200526551 (4) 4’-[2-[[(2R)-2-(4-胺基苯基）-2-羥基乙基]胺基]-乙 基](甲基磺醯基）-3-丙氧基-4-聯苯基甲醯胺二氫氯 化物 NMR (DMSO-d6? δ): 1.04 (3H5 t5 J = 7.2Hz)? 1.7-2.0 (2H，m)，3.0-3.3 (6H，m)，3.37 (3H，s)，4·19 (2H，t， J = 7.2Hz)? 5.02 (1H，m)，7.1-7.5 (8H，m)5 7.6-7.9 (3H， m)，8·9 (1H，m)，9.2 (1H，m) MS (m/z): 5 12 (M + H) (5) 4’-[2-[[(2R)-2-(3-胺基苯基）-2-羥基乙基]胺基]-乙氧 基]-3-異丙氧基-4-聯苯基羧酸二氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.31 (6H，d，J = 6.0Hz)，3.0-4.2 (6H，10 m)，4.87 (1H，m)，5.07 (1H，m)，7.0-7.6 (8H， m)，7.7-7.9 (3H，m)，8.9-9.4 (2H, m) MS (m/z): 45 1 (M + H) (6) 4’-[2-[[(2R)-2-(4-胺基苯基）-2-羥基乙基]胺基]-乙氧 基]-3-異丙氧基-4-聯苯基羧酸二氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.30 (6H，d，J = 6.0Hz)，3.0-4.2 (6H，m)，4.87 (1H，m)，5.07 (1H，m)，7.0-7.7 (8H，m)， 7.7-7.9 (3H，m)，8.9-9.4 (2H，m) MS (m/z): 45 1 (M + H) (7) 4’-[2-[[(2R)-2-(3-胺基苯基）-2-羥基乙基](三級丁氧 基羰基）胺基]乙基]-3-異丙氧基-4-聯苯基羧酸甲基酯 MS (m/z): 5 49 (M + H) -171- 200526551 (8) 4’-[2-[[(2R)-2-(3-胺基苯基）-2-羥基乙基]胺基）-乙 基]-3 -異丙氧基-N-(甲基擴釀基）-4 -聯苯基甲釀胺二氨 氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.36 (6H，d，J = 5.9Hz)，2.9-3.5 (614，m)，3.29 (3H，s)，4.9 (2H，m)，6.21 (1H，m)， 6.6- 6.9 (3H，m)，7.0-7.3 (6H，m)，7.7-7.9 (2H，m) MS (m/z): 5 12 (M + H) 《實施例95》 下列化合物係根據類似於實施例1之方式得出： (1) [(2R)-2-羥基-2-苯基乙基][2-[4’-[[(甲基磺醯基）胺基] 羰基]-3’-(丙基胺基）-4-聯苯基]乙基]胺甲酸三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 5 94 (M-H)' (2) [2-[3’-[(2-乙氧基乙基）胺基]-4’-[[(甲基磺醯基）胺基] 羰基]-4-聯苯基]乙基]-[(2 R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺甲 酸三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 624 (M-Η)· (3) [(lS，2R)-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基]-[2-[3，-(異丙基 胺基）-4’-[[(甲基磺醯基）胺基]-羰基]-4-聯苯基]乙基] 胺甲酸三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 608 (M-H)' (4) [(2R)-2-羥基-2-苯基乙基][2-[[3’_(異丙基胺 基）-4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]氧基]乙 基]胺甲酸三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 610 (M-H)· -172- 200526551 (5) [2-[[3，-(環己基胺基）-4’-[[(甲基磺醯基）胺基]羰 基]-4-聯苯基]-氧基]乙基][(2R)-2-羥基-2-苯基乙基] 胺甲酸三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 65 0 (M-H)* (6) [(2R)-2-羥基-2-苯基乙基Π2-[[4’-[[(甲基磺醯基）胺基] 羰基；1-3’-(丙基胺基）-4 -聯苯基]氧基]乙基]胺甲酸三 級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 610 (M-H)' (7) [2-[[3’-[(2-乙氧基乙基）胺基]_4’-[[(甲基磺醯基）胺基] · 幾基]-4-聯苯基]氧基]-乙基][(2R)-2 -淫基-2-苯基乙基] 胺甲酸三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 640 (Μ-Η)· (8) [(lS)-2-羥基- l-[[3’-(異丙基硫基）-4’-[[(甲基磺醯基） 胺基]羰基]-4-聯苯基]甲基]-乙基][(2R)-2-羥基-2-苯 基乙基]胺甲酸三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 641 (M-H)_ 參 (9) [(2R)-2-羥基-2·(4-硝基苯基）乙基][2-[3’_(異丙基硫 基）-4’-[[(甲基磺醯基）胺基]-羰基]-4-聯苯基]乙基]胺 甲酸三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 65 6 (Μ-Η)' (10) 4’-[2-[(三級丁氧基羰基）[(211)-2-羥基-2-(3-吡啶基） 乙基]胺基]乙基]-3-(異丙基硫基）-4-聯苯基羧酸甲酯 ( + )ESI-MS (m/z): 551 (M + H) + 《實施例96》 -173- 200526551 下列化合物係根據類似於實施例1 1之方式得出： 4’-[2-[(三級丁氧基羰基）[(2R)-2-羥基-2-(3-毗啶基）乙基] 胺基]乙基]-3-(異丙基硫基）-4-聯苯基羧酸 (-)ESI-MS (m/z): 5 3 5 (M-H)' 《實施例97》 下列化合物係根據類似於實施例5 9之方式得出： [(2R)-2-(6-氯-3-吡啶基）-2-羥基乙基][2-[3，-(異丙基胺 基）-4’-[[(甲基磺醯基）-胺基]羰基]-4-聯苯基]乙基]胺甲酸 三級丁酯 (-)ESI-MS (m/z): 629 (M-H)- 《實施例9 8》 在溶於甲醇（3·0毫升）和水（0.30毫升）之[(2 R)-2-(6-氯-3-吡啶基）-2-羥基乙基][2-[3’_(異丙基胺基）-4’-[[(甲基 磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]乙基]-胺甲酸三級丁酯（132 毫克）溶液中於室溫時加入甲酸銨（66毫克）和鈀碳（66 毫克），混合物於回流溫度攪拌1小時。將懸浮液冷卻至 室溫。以氯仿稀釋並過濾。將濾液真空濃縮，殘餘物以氯 仿、甲醇和水溶解，將有機層分離，水層以氯仿和甲醇萃 取兩次。合倂之有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥並真空 濃縮，以得出[(2R)-2-羥基-2-(3-吡啶基）乙基][2-[3’_(異丙 基胺基）-4’_[[(甲基磺醯基）胺基]羰基]-4-聯苯基]乙基]-胺 甲酸三級丁酯（123毫克）。 (-)ESI-MS (m/z): 5 9 5 (M-H)' 《實施例99》 -174- 200526551 在溶於N，N-二甲基甲醯胺（1·00毫升）之4-[(lR，2S)-2-胺基-1-羥基丙基卜酚（96.6毫克）溶液中於室溫時加入二 異丙基胺（156微升）和4’-(2-溴乙氧基）-3-(異丙基硫 基）-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺（210毫克）並於100°C 攪拌5小時。在反應混合物中加入氯化氫1，4-二曙烷溶液 (4M，464微升）並於0°C攪拌。將混合物過濾，濾液真 空濃縮，殘餘物以乙基醚清洗三次，乾燥並以逆相矽膠管 柱層析純化。在所得溶液中加入氯化氫乙酸乙酯溶液 (4M，111微升）並真空濃縮，以得出4’-[2-[[(lS，2R)-2-羥基- 2-(4-羥基苯基）-1-甲基乙基]胺基]乙氧基]-3-(異丙基 硫基）-N -(甲基磺醯基）-4 -聯苯基甲醯胺氫氯化物（1 〇 8毫 克）。 NMR (DMSO-d6，δ)·· 1·〇1 (3H，d，J = 6.5Hz)，1.26 (6H，d， J = 6.5Hz)，3·38 (3H，s)，3.25 -3.5 8 (3 H，m)，3.5 8 - 3.7 5 ( 1 H， m)，4.3 2-4.49 (2H，m)，5·13 (1H，s)，5.98 (1H，br s)，6.78 (2H，d，J = 8.5Hz)，7.13 (2H，d，J = 8.5Hz)，7.19 (2H，d， J = 8.5Hz)，7.59 (2H，s)，7.72-7.7 7 (3H，m)，8.95 (1H，br s)， 9·44 (1H，s)，12.18 (1H，br s) (-)EST-MS (m/z): 5 5 7 (M-H)· 《實施例100》 在溶於N，N -一甲基甲醯胺（1毫升）之4_[(1R，2S)_2_ 胺基-1-羥基丙基l·酚（75.4毫克）溶液中於室溫時加入二 異丙基胺（72.9微升）和溶於N，N-二甲基甲醯胺（〇 4毫 升）之4’-(2-溴乙氧基）-3-(異丙基硫基）聯苯基羧酸甲酯 -175- 200526551 (142毫克），並於locrc攪拌4小時。反應混合物以乙酸 乙酯稀釋並以飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水清洗，以硫 酸鎂乾燥並真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化，以得 出4’-[2-[[(lS，2 R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基）-1-甲基乙基]-胺 基]乙氧基]-3-(異丙基硫基）-4-聯苯基羧酸甲酯（113毫 克）。 ( + )ESI-MS (m/z): 496 (M + H) + 《實施例1 〇 1》 在溶於甲醇（1.65毫升）之4’-[2-[[(lS，2R)-2-羥基 -2-(4-羥基苯基）-1-甲基乙基]胺基]乙氧基]-3-(異丙基硫 基）-4-聯苯基羧酸甲酯（1 10毫克）溶液中加入氫氧化鈉水 溶液（1 N，1 · 1 1毫升），於室溫攪拌隔夜。在混合物中加 入氫氯酸水溶液（1N，1.22毫升）並真空濃縮。殘餘物以 甲醇溶解，加入氯化氫1，4-二噚烷溶液（4M)，真空濃縮 並乾燥，以得出4’-[2-[[(lS，2R)-2-羥基-2-(4-羥基苯基）-1-甲基乙基]-胺基]乙氧基]-3-(異丙基硫基）-4-聯苯基羧酸氫 氯化物（97毫克）。 NMR (DMSO-d6，δ): 1.04 (3H，d，J = 6.0Hz)，1.32 (6H，d， J = 6.5Hz), 3.3 7-3.52 (3H，m)，3.69-3.8 3 ( 1 H，m)，4.35-4.46 (2H，m)，5.12 (1H，br s)，5.98 (1H，br s)，6.77 (2H，d， J = 8.5Hz), 7.14 (2H，d，J = 9.0Hz), 7:19 (2H，d，J = 8.5Hz), 7.47 (1H，dd, J=1 .5, 8.0Hz), 7.58 (1H，s)，7.74 (2H，d， J = 9.0Hz)，7.89 (1H，d，J = 8.0Hz)，8.93 (1H，br s)，9.43 (1H, s) -176- 200526551 (-)ESI-MS (m/z): 480 (M-H)' 《實施例102》 下列化合物係根據類似於實施例42之方式得出： (1) 3-乙氧基-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-(3-羥基苯基）-乙基] 胺基]乙氧基]-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 1.36 (3H? t? J = 7.0Hz)? 3.0-3.9 (4H，m)，4·10 (2H，t，J = 7.0Hz)，4.2-4.4 (2H，m)， 4.8-5.0(lH，m)，6.14(lH，m)，6.7-6.9(3H，m)，7.0-7.4 (5H，m)，7.7-7.9 (3H，m) · MS (m/z): 43 8 (M + H) (2) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-(3-羥基苯基）乙基]-胺基]乙氧 基]-3-丙氧基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6, δ): 1.2 (3H? t5 J = 7.0Hz)? 1.6-1.9 (2H，m)，3.0-3.9 (4H，m)，4·11 (2H，t，J = 7.0Hz)， 4.2- 4.4 (2H，m)，4.8-5.0 (1H，m)，6.14 (1H，m)， 6.7-6.9 (3H，m)，7.0-7.4 (5H，m)，7.7-7.9 (3H，m) MS (m/z): 452 (M + H) (3) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-(3-羥基苯基）乙基]-胺基]乙氧 基]-3-異丙氧基-4-聯苯基羧酸 NMR (DMSO-d6? δ): 1.31 (6H5 m)? 3.0-3.9 (4H? m)5 4.2- 4.4(2H，m)，4.8-5.0(2H，m)，6.15(lH，m)，6.7-6.9 (3H，m)，7.0-7.4 (5H，m)，7.7-7.9 (3H，m) MS (m/z): 452 (M + H) -177- 200526551 (4) 3-(2-乙氧基乙氧基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基- 2-(3·羥基苯 基）乙基]胺基]乙氧基]-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1.11 (3Η，t，J = 7.0Hz)，3.2-3.8 (4H，m)，4.2-4.4 (4H，m)，4.8-5.0 (1H，m)，6.15 (1H， m)，6·7-6·9 (3H，m)，7.0-7.4 (5H，m)，7.7-7.9 (3H，m) MS (m/z): 482 (M + H) (5) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基- 2-(3-羥基苯基）乙基]胺基]-乙氧 基]-3-異丙氧基-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯 化物 € NMR (DMSO-d6，δ): 1.32 (6H，d，J = 6.0Hz)，3.0-3.8 (4H，m)，3.43 (3H，s)，4.3 (2H，m)，4.8-5.0 (2H，m)， 6.15 (1H，m)，6.7-7.7 (8H，m)，7.7-7.9 (3H，m) MS (m/z): 5 29 (M + H) (6) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-(3-羥基苯基）乙基]胺基]-乙 基]-3-異丙氧基-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺氫氯 化物 參 NMR (DMSO-d6，δ): 1.29 (6H，d，J = 5.9Hz)，2.8-3.5 (6H，m)5 3.3 4 ( 3 H，s)，4·9 (2H，m)，6.21 (1H，m)， 6.6- 6_9 (3H，m)，7.0-7.3 (6H，m)，7.7-7.9 (2H，m) MS (m/z): 5 12 (M + H) 《實施例103》 下列化合物係根據類似於實施例4之方式得出： 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-(3-羥基苯基）乙基]胺基]-乙基卜3- 異丙氧基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 -178- 200526551 NMR (DMSO-d6，δ): 1.26 (6H，d，J = 5.9Hz)，2.8-3.5 (6H， m)，4.76 (1H，m)，4·94 (1H，m)，6.15 (1H, m)，6.6-7.8 (1 1H，m) MS (m/z): 436 (M + H) 《實施例104》 下列化合物係根據類似於實施例1之方式、繼由類似 於實施例5 9之方式得出： 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-(3-吡啶基）乙基]胺基]-乙基]-3-(異 丙基胺基）-N-(甲基擴醯基）-4 -聯苯基甲醯胺三氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1 · 2 4 (6 Η，d，J = 3 · 1 Η ζ)，3.0 7 - 3 . 1 1 (2H, m)，3·18·3·31 (3H，m)，3·37 (3H，s)，3·37-3·43 (1H，m)， 3.9-3.93 (1H，m)，5.35 (1H，dd，J=1.5，4·4Ηζ)，6.86 (1H， d，J = 4.2Hz)，6.97 (1H，s)，7.38 (2H，d，J = 4.1Hz)，7.7 (2H， d，J = 4.1Hz)? 7.83 (1H，d，J = 4.2Hz), 8.08 (1H，dd，J = 2.8, 4Hz)，8.6 (1H，d，J = 4Hz)，8.89 (1H，d，卜2·8Ηζ)，8.95 (1H， s)，9.34 (1H，br s)，9.44 (1H，br s) (-)ESI-MS (m/z): 495 (M-H)_ 《實施例105》 下列化合物係根據類似於製備例1 1之方式、繼由類似 於實施例8之方式、且之後以類似於實施例9之方式得出： 2-胺基-4,-[2-[(三級丁氧基羰基）[(2 R)-2-羥基-2-苯基乙基] 胺基]乙基]-4-聯苯基羧酸甲酯 -179- 200526551 NMR (DMSO-d6? δ): 1.34 (9H5 s)5 2.7-2.9 (2H, m), 3.2- 3.4 (4H，m)，3.8 (3H，s)，4·7 (1H，br)，5.05 (2H，br)，5.45 (1H，br)，7.04-7.41 (12H5 m) MS (m/z): 491 (M + H) + 《實施例106》 下列化合物係根據類似於實施例4之方式得出： 4’-[2-[[(2R)-2 -羥基-2-(3-甲氧基苯基）乙基]胺基]-乙 基]-3-異丙氧基-4-聯苯基羧酸氫氯化物 NMR (DMSO-d6，δ): 1·29 (6H，d，J = 5.9Hz)，2·8-3·5 (6H， m)，3.33 (3H，s)，4·81 (1H，m)，4·94 (1H，m)，6·21 (1H， m)，6.6-7.8 (1 1H，m) MS (m/z): 450 (M + H) 《實施例1 〇 7》 下列化合物係根據類似於實施例1 2之方式、繼由類似 於實施例1 4之方式得出： 4’-[2-[[(2R)-2-[3-[(甲烷磺醯基）胺基]苯基]-2-羥基乙基] 胺基]乙基]-3-異丙氧基-4-聯苯基羧酸二氫氯化物 NMR (DMSO-d65 δ): 1.25 (6M? d5 J = 5.9Hz)? 2.8-3.5 (6H, m)，4.89 (1H，m)，4.94 (1H，m)，6.15 (1H，m)，7.0-7.8 (11H, m) MS (m/z): 513 (M + H) 《實施例1 〇 8》 下列化合物係根據類似於實施例1 3之方式、繼由類似 於實施例1 4之方式得出： -180- 200526551 4’-[2-[[(2以）-2-[3-[(甲烷磺醯基）胺基]苯基]-2_羥基乙基] 胺基]乙基]-3-異丙氧基-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺 二氫氯化物 NMR (DMSO-d6? δ): 1.25 (6H? d? J = 5.9Hz)? 2.8-3.5 (6H, m)，4.89 (1H，m)，4.94 (1H，m)，6.15 (1H，m)，7.0- 7.8 (1 1H，m) MS (m/z): 5 90 (M + H) 【圖式簡單說明】 〇
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Claims (1)

  1. 200526551 十、申請專利範圍： 1 * 一種式Π ]化合物：
    其中
    或 x 爲化學鍵、-CH2-、-0-或-NH-; R1和R12各自獨立爲氫、鹵素、低級烷基、羥基、低級 烷氧基、苄氧基、硝基、胺基、或（低級烷基磺醯基）胺 基； R2爲氫、或選擇性經取代之低級烷基； R3爲氫、或一胺基保護基； R4、R5和R6各自獨立爲氫、或選擇性經取代之低級烷 基； R7 爲-Z-R13，其中 、 Z爲化學鍵、-(CR2)n-(其中η爲1、2、3或4)或 -OCH2-;且 R13爲羧基、低級烷氧基羰基、（低級烷基磺醯基）胺 甲醯基、或低級烷醯基胺磺醯基； R8爲-Y-R9，其中 Y 爲化學鍵、-CH2-、-0-、-S-、-SO-、-S02-、-NH· -182- 200526551 或 Rl(3 (其中R1()爲低級烷基、環（低級）烷基或芳 基）；且 R9爲氫、低級烷基、環（低級）烷基、單（或二或三） 鹵（低級）烷基、低級烷醯基、低級烯基、低級烷氧基 (低級）烷基、硝基、芳基、或雜環基；且 R11爲氫、低級烷基、低級烷氧基、胺基或單（或二）低 級（院基）胺基； 唯當R7爲羧基、或低級烷氧基羰基時，則 (i) R2爲低級烷基； (ii) R4爲經取代之低級烷基； (Hi) R6爲選擇性經取代之低級烷基；或 (iv) R1和R12各自爲氫； R2爲氣； R4、R5和R6各自爲氫； 且R8爲環（低級）烷基、甲基硫基、乙基硫基、甲 基磺醯基、乙基磺醯基、低級烷氧基（低級）烷基 硫基、胺基、單（或二）（低級）烷基胺基、低級烷醯 基胺基、環（低級）烷基胺基、單（或二或三）鹵（低 級）烷基、低級烯基、低級烷氧基（低級）烷基、四 氫哌喃基氧基、噻吩基、吡啶基或吡啶基氧基； 或其鹽。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R7爲-Z-R13，其中 Z爲化學鍵、或-((：Η2)η-(其中η爲1);且 -183- 200526551 R13爲竣基、低級院氧基幾基。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中 X爲化學鍵； R1和R12各自獨立爲氫、或鹵素； R2爲選擇性經取代之低級烷基； R3爲氫； R8爲-Y-R9，其中 Y爲化學鍵、-CH2-、-0-、或-S-;且 R9爲低級烷基、環（低級）烷基、或低級烷氧基（低 級）烷基；且 R11爲氫。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其係選自下列化合物 所組成之組群： (1) 4’-[2-[[(18,2尺）-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基]-胺基] 乙基]-3-異丁基-4-聯苯基羧酸、 (2) 4’-[2-[[(13,2化）-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基]-胺基] 乙基]-3-(異丙基硫基）-4-聯苯基羧酸、 (3) 3-環戊基- 4’-[2-[[(lS，2R)-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙 基]胺基]乙基）-4-聯苯基羧酸、 (4) 4’-[2-[[(13,2&)-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基]-胺基] 乙基]-3-異丙氧基-4-聯苯基羧酸、 (5) [3-(環己氧基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺 基]乙基]-4-聯苯基]乙酸、 -184- 200526551 (6) [3-(環己氧基）-4’-[2-[[(211)-2-羥基-2-(3-吡啶基）乙 基]胺基]乙基]-4-聯苯基]乙酸、 (7) 3-[(2-乙氧基乙基）硫基]-4’-[2-[[(13,2&)-2-羥基-1-甲基-2_苯基乙基]胺基]乙基]-4-聯苯基羧酸、和 (8) 4’-[2-[[(13,211)-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基]-胺基] 乙基]-3-丙氧基-4-聯苯基羧酸； 或其醫藥可接受鹽。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R7爲-Z-R13，其中 Z爲化學鍵、或- (CH2)n-(其中η爲1):且 R13爲（低級烷基磺醯基）胺甲醯基、或低級烷醯基 胺磺醯基。 6.如申請專利範圍第5項之化合物，其中 X爲化學鍵； R1和R12各自獨立爲氫、或鹵素； R3爲氫； R4爲氫； R8爲-Y-R9，其中 Υ 爲化學鍵、-CH2-、-0-、-S-、或-ΝΗ-;且 R9爲低級烷基、或環（低級）烷基；且 R1 1爲氫。 7·如申請專利範圍第6項之化合物，其係選自下列化合物 所組成之組群： -185- 200526551 (1) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-(3-甲基丁基）-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺、 (2) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-異丁 基-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺、 (3) 4’-[2-[[(13,21〇-2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基]-胺基] 乙基]-3-異丁基-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺、 (4) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-(異 丙基硫基）-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺、 (5) 3-(環己氧基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基] 乙基]-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺、 (6) 3-(環己氧基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-(3-吡啶基）乙 基]胺基]乙基]-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺、 (7) 2-[3-(環己氧基）-4’-[2-[[(2以-2-羥基-2-苯基乙基] 胺基]乙基]-4-聯苯基]_N-(甲基磺醯基）乙醯胺、 (8) 2-[3-(環己氧基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基- 2-(3-吡啶基） 乙基]胺基]乙基]-4-聯苯基]-N-(甲基磺醯基）乙醯胺、 (9) N-[[3-(環己氧基）-4’-[2-[l(2R)-2-羥基-2-苯基乙基] 胺基]乙基]-4-聯苯基]磺醯基卜乙醯胺、 (10) N-[[3-(環己氧基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基] 胺基]乙基]-4-聯苯基]磺醯基]-丁醯胺、 (1 1) 3-(環己基胺基）-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基] 胺基]乙基]-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺、和 (12) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-(異 丙基胺基）-N-(甲基磺醯基）-4-聯苯基甲醯胺； -186- 200526551 或其醫藥可接受鹽。 8.如申請專利範圍第6項之化合物，其係選自下列化合物 所組成之組群： (1) 4’-[2-[[(2R)-2 -經基-2-(3-U比B定基）乙基]-肢基]乙 基]-3-(異丙基硫基）-4_聯苯基羧酸、 (2) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-2-異丁 基-4-聯苯基羧酸、 (3) 2-丁基-4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]-胺基]乙 基]-4-聯苯基羧酸、 (4) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-(3-吡啶基）乙基]胺基]-乙 基]-3-異丁氧基-4-聯苯基羧酸、 (5) 4’-[2-[[(2化）-2-羥基-2-(3-吡啶基）乙基]胺基]-乙 基]-3-異丁基-4-聯苯基羧酸、 (6) 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-3-(異 丙基硫基）-4-聯苯基羧酸酯、 (7) 4’-[[2-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥基乙基]-胺基]乙基] 胺基]-4-聯苯基羧酸、 (8) 4’-[[2-[[(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥基乙基]-胺基]乙基] 胺基]-3-聯苯基羧酸、 (9) 4’-[2-[[ (2 R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]乙基]-2-丙基 -4-聯苯基羧酸、和 (10) 3-乙氧基- 4’-[2-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]-胺基] 乙基卜2-甲基-4-聯苯基羧酸； 或其醫藥可接受鹽。 -187- 200526551 9 . 一種製備如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽的方法 ，其係包括： (i) 將下式之化合物[Π]
    [II] (其中
    R1、R2 和 R 各自爲如申請專利 範圍第1項之定義）與下式之化合物[III]
    [III] (其中 X、R3、R4、R5、R6、R7、R8 和 R11 各自 爲如申請專利範圍第1項之定義）或其鹽反應， 以得出下式之化合物[I]: OH R3 r6 r11
    R8、R11和R12各自爲如申請專利範圍第1項之定 義）或其鹽； -188- 200526551 (ϋ) 使下式之化合物[la] OH · R3 r6
    [la] (其中 、X、Rl、R2、R4、R5、R6、r7、R8、 R11和R12各自爲如申請專利範圍第1項之定義， 且1^爲一胺基保護基）或其鹽進行胺基保護基之 脫去反應，以得出下式之化合物[lb]:
    (其中 、X、Ri、R2、R4、R5、R6、R7、R8、 R11和R12各自爲如申請專利範圍第1項之定義） 或其鹽； (iii) 將下式之化合物[IV] OH R3 R6
    (其中 、X、Ri、R2、R3、R4、R5、R6 和 R12各自爲如申請專利範圍第l項之定義，且Xi 爲一離去基）或其鹽與下式之化合物[V] Rll (h〇)2b—[v] V=^r8 -189- 200526551 (其中R7、R8和R11各自爲如申請專利範圍第1 項之定義）或其鹽反應，以得出下式之化合物[I] OH R3 r6 Rll Rl Rl2
    [13 (其中
    R3、R4、R5、 R6、R7、 R8、R11和R12各自爲如申請專利範圍第1項之定 (iv) 義）或其鹽； 將下式之化合物[IV]
    [IV] (其中
    R1 R2、R3、R4、R5、R6 和 R12各自爲如申請專利範圍第1項之定義，且X! 爲一離去基）或其鹽與下式之化合物[VI] Rll
    (其中R7、R8和R11各自爲如申請專利範圍第1 項之定義）或其鹽反應，以得出下式之化合物[I] -190- [I] 200526551 OH R3 r6 r11 Rl r!2
    (其中 、X、Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、 R8、R11和R12各自爲如申請專利範圍第1項之定 義）或其鹽；和 (V) 使下式之化合物[Ic]
    (其中 、X、Rl、R2、R4、R5、R6、R8、 R11和R12各自爲如申請專利範圍第1項之定義， ^爲一胺基保護基，且R9爲低級烷基）或其鹽進 行去酯化反應，以得出下式之化合物[Id]:
    R1 1和R12各自爲如申請專利範圍第1項之定義， 且R3a爲如上述定義）或其鹽；之後使上述化合物 [Id]進行胺基保護基之脫去反應，以得出下式之化 合物[Ie]: -191- 200526551
    和R12各自爲如申請專利範圍第1項之定義）或 宜鹽。 〆、-ΓΓΠ, 1 0 · —種包含以如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可 接受鹽作爲活性成分、而與醫藥可接受載體或賦形劑混 合之醫藥組成物。 1 1 . 一種如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受鹽 用於醫藥製造之用途。 1 2 . —種作爲醫藥使用之如申請專利範圍第1項之化合物或 其醫藥可接受鹽。 1 3 . —種作爲選擇性β3腎上腺素受器激動劑之如申請專利 範圔第1項之化合物或其醫藥可接受鹽。 1 4. 一種用於預防及/或治療胃腸疾病、潰瘍、膀胱過動症、 排尿困難、胰臟炎、肥胖或糖尿病之方法，其包含將如 申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受鹽投與人 類或動物。 -192- 200526551 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明: 本發明無指定代表圖 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    OH R3 r6 Rll
    [I]
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