CZ20001886A3

CZ20001886A3 - Alfa-hydroxy, alfa-amino a alfa-haloderiváty Bsulfonylhydroxamových kyselin jako inhibitory matricových metaloproteináz

Info

Publication number: CZ20001886A3
Application number: CZ20001886A
Authority: CZ
Inventors: Martha A. Warpehoski; Mark Allen Mitchell; Donald E. Harper; Linda Louise Maggiora
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Company
Priority date: 1998-11-18
Filing date: 1998-11-18
Publication date: 2000-11-15

Abstract

Sloučeniny vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, přičemž R! je C4_12 alkyl, C4.]2 alkenyl, C4.12 alkinyl, -(CH2)hC3.8 cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný - (CH2)h-aryl, substituovaný a nesubstituovaný -(CH2)h-het, R2 je substituovaný a nesubstituovaný ϋμΐ2 alkyl, substituovaný a nesubstituovaný C2_i2 alkenyl, substituovaný a nesubstituovaný C2.i2 alkinyl, substituovaný a nesubstituovaný -(CH2)h-C3_8 cykloalkyl, substituovaný a nesubstituovaný - (CH2)h-C3_8 cykloalkenyl, substituovaný a nesubstituovaný - (CH)h-aryl, substituovaný a nesubstituovaný -(CH2)hheterocyklický kruh, substituovaný a nesubstituovaný -(CH2)jX-R4Xje -O-, -S(=O)r, -NR7-, -S(=O)2NR8-, nebo -C(=O)-) a -(CH2)|CHR5R6. Sloučeniny jsou inhibitory matricových metaloproteináz účastnících se degradace tkání.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových α-hydroxy-, amino- a haloderivátů β-sulfonylhydroxamových kyselin, farmaceutických kompozic, jež je obsahují, a způsobů jejich *

užití. Sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory matricových metaloproteináz zúčastněných na degradaci tkání.

Dosavadní stav techniky

Ke ztrátě integrity pojivové tkáně dochází při mnoha chorobných procesech jako jsou osteoartritida, revmatická artritida, septická artritida, osteopenie jako je osteoporóza, metastáze rakoviny (invazivní a růstová), periodontitida, zánět dásní, ulcerace rohovky, kožní ulcerace, žaludeční ulcerace, záněty, astma a ostatní choroby spojené s degradací pojivové tkáně. I když je ve vyspělých zemích vysoký výskyt těchto chorob, neexistuje léčba, jež by bránila poškození tkáně, k němuž dochází. Některé významné výsledky vědeckého bádání dokazují, že neregulované aktivity pojivové matricové metaloproteinázy (MMP) jsou za tato poškození odpovědny a proto se cílem terapeutické intervence stala inhibice těchto enzymů (viz Matrisian, L.M., Bases, sv. 14, ss. 445-463 (1992); Emonard, £ H. a další, Cellular and Molecular Biology, sv. 36, ss. 131153; Docherty A.J.P. a další, Annals of the Rheumatic, sv.

49, ss. 469-479 (1990)).

Deriváty hydroxamové kyseliny představují známou třídu terapeuticky aktivních inhibitorů MMP a v oboru existují četné odkazy popisující různé deriváty hydroxamové kyseliny. Například evropská zveřejněná patentová přihláška č.

.. , ^®WOTW^yW?RF

0,606.046 Al popisuje hydroxamové kyseliny substituované arylsulfonamidovou skupinou použitelné jako inhibitory matricových metaloproteináz. Mezinárodní zveřejněné patentové přihlášky č. WO 95/35275 a WO 95/35276 popisují deriváty sulfonamidhydroxamové kyseliny a sulfonamidkarboxylové kyseliny použitelné jako inhibitory matricových metaloproteináz. Všechny tyto odkazy se vztahují k sulfonamidhydroxamovým kyselinám. Sloučeniny podle vynálezu jsou nové a odlišné od všech ostatních sulfonamidhydroxamových kyselin tím, že se běžný dusíkový atom nahradí uhlíkovým atomem. Vynález nabízí deriváty sulfonylhydroxamové kyseliny.

Sloučeniny podle vynálezu inhibují různé enzymy z rodiny matricových metaloproteináz, zvláště stromelyzin a gelatinázu a proto jsou užitečné pro léčbu matricových metaloproteinázových chorob jako je osteoporóza, metastáze rakoviny (invazivní a růstová), periodontitida, zánět dásní, ulcerace rohovky, kožní ulcerace, žaludeční ulcerace, záněty, astma a ostatní choroby spojené s degradací pojivové tkáně.

Odka zy .

Evropská patentová přihláška č. EP. 0780 386 Al popisuje inhibitory matricových metaloproteináz použitelné v léčbě savců a umožňující zlepšení zdravotního stavu inhibici takových matricových metaloproteináz.

Mezinárodní zveřejněná patentová přihláška č. WO 97/24117 popisuje sloučeniny substituované aryl-, heteroaryl- arylmethyl- nebo heteroarylmethylhydroxamové kyseliny, zvláště vhodné pro inhibici vzniku fyziologických účinků TNF při léčbě pacienta trpícího chorobným stavem spojeným s fyziologicky škodlivým přebytkem faktoru tumorové nekrózy (TNF).

Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US97/16348 popisuje β-sufonylhydroxamové kyseliny jako inhibitory matricových metaloproteináz.

Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US97/16348 popisuje β-sulfonylhydroxamové kyseliny jako inhibitory matricových metaloproteináz.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou nové a odlišné od výše uvedených hydroxamových kyselin, protože mají v apoloze hydroxylovou, aminovou, nebo fluorovou skupinu a dva vodíkové atomy v β-poloze hydroxamátové skupiny.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje nové sloučeniny vzorce I

I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, přičemž:

Ri je
a)	C4-12 alkyl,
b)	C4-12 alkenyl,
c)	C₄_i2 alkinyl,
d)	- (CH₂) _h~C3-8 cykloalkyl
e)	~ (CH₂) _h~aryl, nebo
f)	-(CH₂)_h-het;
R₂ je
a)	Ci-12 alkyl,
b)	C₂_₁₂ alkenyl,
c)	C2-12 alkinyl,
d)	- (CH₂) _hC₃_₈ cyk loal ky 1,

e) - (CH₂)h^-C3-8 cykloalkenyl,

f) - (CH₂)_h-aryl,

g) -(CH₂)_h-het,

h) -(CH₂)_h-Q

i) - (CH₂)í-Q nebo - (CH₂) í-X-R₄, řetězec - (CH₂) i- může být popřípadě substituován jedním nebo dvěma Ci_₄ alkyly nebo fenyly, které pak mohou být substituovány jedním až třemi halogeny nebo C1-4 alkyly, nebo

	1)	- (CH₂) _hCHR₅R₆;
r₃	je
	a)	H,
	b)	C3-6 cykloalkyl,
	c)	Ci_₄ alkyl nebo
	d)	- (CH₂)_h-fenyl;
X	je
	a)	-0-,
	b)	^-S(=O)j-,
	c)	-NR7-,
	d)	-S(=0)₂ NRg— nebo
	e)	-C(=0)-;
r₄	je
	a)	H,
	b)	C1-8 alkyl,
	c)	- (CH₂) h-fenyl neb
	d)	-(CH₂)_h-het;
Rs	je
	a)	Ci_₄ alkyl nebo
	b)	-C(=O)R₃;
Re	je
	a)	-C(=0)R3 nebo
	b)	-(CH₂)_h c(=o)r₃;
R?	je

	a)	H,
	b)	C1-4 alkyl,
	c)	- (CH₂)_h-fenyl,
	d)	-C(=O)-R₃,
	e)	-S(=O)2R3, nebo
	f)	-C(=O)OR₃;
Rs	je
	a)	Ci_4 alkyl, nebo
	b)	- (CH₂)_h-fenyl;
Y	je
	a)	-OH,
	b)	-NR9R10, nebo
	c)	fluor;

R₉ a Rio jsou stejné i rozdílné a jsou

a) H,

b) -C(=O)-R₃,

c) -C(=O)-OR₃, nebo

d) -C(=O)-NHR₃;

aryl je monokarbocyklický nebo bikarbocyklický aromatický zbytek;

het je 5- až lOtičlenný nenasycený monomonocyklický nebo bicyklický heterocyklický zbytek s jedním až třemi atomy vybranými ze skupiny složené z kyslíku, dusíku a síry;

Q je 5- až lOtičlenný nasycený monocyklický nebo bicyklický heterocyklický zbytek s jedním až dvěma atomy vybranými ze skupiny tvořené kyslíkem, dusíkem a sírou; aryl, het, C1-12 alkyl, C1-4 alkyl-C2-i2 alkenyl, C2-12 alkinyl, -C₃-₈cykloalkyl, C₃-₈ cykloalkenyl, přičemž Q a fenyl jsou popřípadě substituovány;

hjeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6; i je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10; j je 0, 1 nebo 2; s následujícími výhradami: a) kde R2 je C1-6 alkyl, Y je jiný než -NR9R10, b) kde H je 0, • · · ·· ·

het a Q jsou umístěny v α-poloze přes uhlík heterocyklického zbytku.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují různé enzymy z rodiny matricových metaloproteináz, zvláště stromelyzin a gelatinázu a proto jsou použitelné pro léčení chorob způsobených matricovými metaloendoproteinázami.

V tomto vynálezu se obsah uhlíků ve skupinách (zbytcích) obsahujících různé uhlovodíky udává prefixem označujícím minimální a maximální počet uhlíkových atomů ve zbytku, to znamená, že prefix Ci_j definuje počet přítomných uhlíkových atomů od celého čísla i do celého čísla j včetně. Proto Ci_₄ znamená alkyl s jedním až čtyřmi uhlíkovými atomy včetně, neboli methyl, ethyl, propyl, butyl a jejich izomerní formy.

Jak je výše uvedeno, aryl, het, Ci_₄ alkyl, Ci_i₂ alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkinyl, C₃_₈ cykloalkyl, C₃_₈ cykloalkenyl, Q a fenyl mohou být vhodně substituovány. Aryl je výhodně substituován skupinami: Ci_₄ alkyl, Ci_₄ alkoxy, fenyl, 0fenyl, het, O-het, halogen jako fluor, chlor, brom, OH,

-N0₂, -CN, -CF₃, -N(R₃)₂ jako je -N(Ci_₄ alkyl) ₂, -SR₃, SO₂(C!-₄ alkoxy), -(CH₂)_h-het, -C(=O)R₃ nebo -NHC(=O)R₃; het je výhodně substituován skupinami: Ci_₄ alkyl, fenyl, fenoxy nebo halogen; C1-12 alkyl je výhodně substituován jedním až třemi halogeny, -CN, -N0₂ nebo CF₃, -N(R₃)₂, jako je -N (Ci_₄alkyl) ₂, -SR₃ nebo -OH; C₂_i₂ alkenyl a C₂_i₂ alkinyl jsou výhodně substituovány jedním až třemi halogeny, CŇ, -N0₂nebo -CF₃; C₃-₈ cykloalkyl a C₃_₈ cykloalkenyl jsou výhodně substituovány jednou až třemi skupinami: Ci_₄ alkyl, Ci_₄alkoxy nebo halogeny; Q je výhodně substituován jednou až třemi skupinami: Ci_₄ alkyl, Ci-₄ alkoxy, halogen, oxo nebo fenyl; fenyl je výhodně substituován jednou až třemi skupinami: Ci-₄ alkyl, Ci-₄ alkoxy, fenyl, fenoxy, het, halo, -N0₂ nebo -CN.

Je výhodnější, když jsou ve významech Ri případné ·· ·· » ♦ · · » « · · » · · · substituenty -(CH2)h arylu vybrány ze skupiny: Ci_₄ alkyl, Ci_₄alkoxy, fenyl, O-fenyl, het, O-het, halogen, -N0₂, -CF₃; -CN nebo -N (Ci-4 alkyl)₂; případné substituenty -(CH₂)_h-het jsou vybrány ze skupiny: C1-4 alkyl, fenyl, fenoxy, het nebo halogen; ve výrazu R₂ jsou případnými substituenty Ci-i₂ ·. alkylu jeden až tři halogeny, -CN, -N0₂, -CF₃, -N(R₃)₂, -SR₃nebo OH; případnými substituenty C₂_₁₂ alkenylu a C₂_i₂alkinylu jsou jeden nebo tři halogeny, -CN, -N0₂ nebo CF₃; případnými substituenty -(CH₂)_h-C₃-₈ cykloalkylu a -(CH₂)_h-C₃_₈cykloalkenylu jsou jeden až tři Ci_₄ alkyly, Ci_₄ alkoxyskupiny nebo halogeny; případnými substituenty -(CH₂)_harylu jsou jedna až tři skupiny Ci-₄ alkyl, C1-4 alkoxy, -CF₃, -OH, -N0₂, -CN, -N(R₃)₂, -SR₃, -S0₂ (C1-4 alkoxy), -C(=O)R₃, -NHC(=O)R₃, jeden až pět halogenů; případnými substituenty -(CH₂)_h-Q je jedna až tři skupiny C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, halogen, oxoskupina nebo fenyl; ve významu R₃ jsou případnými substituenty - (CH₂) _h-fenylu jedna až tři skupiny C1-4 alkyl, Ci_₄ alkoxy nebo halogeny; ve výrazech R₄ jsou případnými substituenty - (CH₂) _h-fenylu jedna až tři skupiny Ci_₄ alkyl, Ci_₄ alkoxy, fenyl, fenoxy, het, halogen, -N0₂,

-CN; ve významech R₇ a R₈ jsou případnými substituenty - (CH₂) h-fenylu jedna až tři skupiny Ci-₄ alkyl, Ci_₄ alkoxy nebo halogeny. Ve významech R₂ jsou výhodnými substituenty (jsou-li přítomny) řetězce -(CH₂)í~ jedna až dvě skupiny Ci_₄alkyl, výhodněji jedna až dvě methylové skupiny.

Termíny Ci_₄ alkyl, C₄_₈ alkyl, C1-12 alkyl a Ci_i₈ alkyl znamenají alkylovou skupinu, jež má jeden až čtyři, čtyři až osm, jeden až dvanáct, resp. jeden až osmnáct uhlíkových atomů, jako například methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, ··· · 9

9 9 9 • 9 ·· • 9 9 9 • 9 9 9

9 9 9

9 9 9 dodecyl, tridecyl, tetradecyl a jejich izomerní formy, výhodně alkylovou skupinu Ri se čtyřmi až osmi uhlíkovými atomy a alkylovou skupinu R₂ s jedním až osmi uhlíkovými atomy.

Termíny C₂-i₂ alkenyl a C₄_₈ alkenyl se vztahují k alkenylové skupině s nejméně jednou dvojnou vazbou a 2 až 12 uhlíkových atomů, jako například na ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, heptadientyl, oktenyl, oktadienyl, oktatrienyl, nonenyl, undecenyl, dodecenyl a jejich izomerní formy, výhodně na alkenylovou skupinu radikálu Ri se čtyřmi až osmi uhlíkovými atomy a alkenylovou skupinu radikálu R₂ s dvěma až osmi uhlíkovými atomy.

Termín C₂_₁₂ alkinyl se vztahuje k alkinylové skupině s nejméně jednou trojnou vazbou a dvěma až 12 uhlíkovými atomy jako jsou například ethinyl, propinyl, butinyl, pentinyl, hexinyl, heptinyl, oktinyl, oktadiinyl, oktatriinyl, noninyl, nonediinyl a jejich izomerní formy, výhodně alkinylová skupina Ri se čtyřmi až osmi uhlíkovými atomy a alkenylová skupina Ri se dvěma až osmi uhlíkovými atomy.

Termín C₃_₈ cykloalkyl se týká cykloalkylu se třemi až osmi uhlíkovými atomy, jako je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl a jejich izomerní formy, s výhodou cykloalkylová skupina s pěti až šesti uhlíkovými atomy..

Termín C₃_₈ cykloalkenyl se týká cykloalkenylu se třemi až šesti nebo třemi až osmi uhlíkovými atomy, jako jsou například cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl a jejich izomerní formy, výhodně cykloalkenylová skupina s pěti až šesti uhlíkovými atomy.

Termíny Ci_₄ alkoxy, Ci_₆ alkoxy a C]_₈ alkoxy se βμββμιμ • ·· ·♦ ···· • · · · · · · • · · · · ··· • ··· · · · · • · · · 9

999 99 99 999 týkají alkylové skupiny s jedním az čtyřmi, jedním až šesti nebo jedním až osmi uhlíkovými atomy vázanými na kyslíkový atom hydroxylové skupiny, jako jsou například methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy nebo oktyloxy a jejich izomerní formy.

Termín ”aryl se týká raonokarbocyklického nebo bikarbocyklického aromatického zbytku jako je například fenyl, naftyl a bifenyl. Každý z těchto zbytků se může vhodně substituovat. Je výhodné, když aryl představuje fenyl nebo fenyl substituovaný skupinami: Ci_₄ alkyl, Ci_₄ alkoxy, fluor, chlor, brom, -N0₂, -CF₃, -N(C-i-₄ alkyl) ₂, -C(=O)R₃ nebo -NHC(=O)R₃.

Termín het se týká pěti až desetičlenného nenasyceného monocyklického nebo bicyklického heterocyklického zbytku s jedním nebo více atomy vybranými ze skupiny sestávající z kyslíku, dusíku a síry, jako jsou například 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 3pyrazinyl, 2-chinolyl, 3-chinolyl, 1-isochinolyl, 3isochinolyl, 4-isochinolyl, 2-chinazolinyl, 4-chinazolinyl,

2-chinoxalinyl, 1-ftalazinyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 3izoxazolyl, 4-izoxazolyl, 5-izoxazolyl, 3-pyrazolyl, 4pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl,

5-oxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 3isothiazol, 4-isothiazol, 5-isothiazol, 2-indolyl, 3indolyl, 3-indazolyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzothiazolyl, 2benzimidazolyl, 2-benzofuranyl, 3-benzofuranyl, benzoisothiazol, benzoisoxazol, 2-furanyl, 3-furanyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-isopyrrolyl, 4-isopyrrolyl, 5-isopyrrolyl, 1-indolyl, 1-indazolyl, 2isoindolyl, 1-purinyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5isothiazolyl, výhodně pyridyl, chinolinyl, pyrrolyl,

444 44 4 444 44 4

4 44 4 4444

444 44 44 444 44 44 thienyl, thiazolyl nebo indolyl. Každý z těchto zbytků se může podle potřeby substituovat jedním nebo dvěma Ci_₄alkylem, -N0₂, fluorem, chlorem nebo bromem.

Termín Q se týká pěti- až desetičlenného nasyceného monocyklického nebo bicyklického heterocyklického zbytku s jedním nebo dvěma atomy vybranými ze skupiny sestávající z kyslíku, dusíku a siry, jako jsou například piperidinyl, 2-,

3- nebo 4-piperidinyl, 1,4-piperazinyl, 2- nebo 3morfolínyl, thiomorfolinyl, dioxolanyl, imidazolidinyl, 1,3oxathiolanyl, 1,3-oxazolidinyl, pyrrolidinyl, butyrolaktonyl, butyrolaktamyl, sukcinimidyl, glutarimidyl, valerolaktamyl, 2,5-dioxo-l,4-piperazinyl, pyrazolidinyl, 3oxopyrazolidinyl, 2-oxoimidazolidinyl, 2,4dioxoimidazolidinyl, 2-oxo-l,3-oxazolidinyl, 2,5-dioxo-l,3oxazolidinyl, isoxazolidinyl, 3-oxoisoxazolidinyl, 1,3thiazolidinyl, 2- nebo 4-oxo-l,3-thiazolidinyl, výhodně butyrolaktamyl, sukcinimidyl, glutarimidyl, valerolaktamyl, 2, 5-dioxo-l,4-piperazinyl, 3-oxopyrazolidinyl, 2oxoimidazolidinyl, 2, 4-dioxoimidazolidinyl, 2-oxo-l,3oxazolidinyl, 2,5-dioxo-l,3-oxazolidinyl, 3oxoisoxazolidinyl, 2- nebo 4-oxo-l,3-thiazolidinyl.

Termín halogen se týká fluoru, chloru, bromu a jodu, výhodně fluoru, chloru a bromu.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou v případě potřeby běžnými způsoby konvertovat ve své soli.

Termín farmaceuticky přijatelné soli se týká kyselých adičních solí vhodných pro podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu a zahrnuj®, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, fosfát, octan, propionát, laktát, mesylát, roaleát, jablečnan, sukcinát, tartrát, citrónovou kyselinu, 2-hydroxyethylsulfonát, fumarát a podobně. Tyto soli mohou být v hydrátováné formě. Některé sloučeniny podle • ·♦ ···*' .'·'··· ··· · · · * · ·· · • · · ♦ · ·♦♦ · · · * • ··· · · · · · · · · · • · a · · · · · · • aa aa ·· ·♦· ·· ·* vynálezu mohou vytvářet kovové soli sodné, draselné, vápenaté a horečnaté a ty jsou zahrnuty v pojmu farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu obsahuji v a-poloze hydroxamové kyseliny chirálni centrum a proto existuji dva enantiomery nebo jejich racemická směs. Tento vynález se týká jak enantiomerů, tak směsi obsahujících oba izomery. Kromě toho mohou být v závislosti na substituentech na kterékoliv ze skupin R₂ další chirálni centra a ostatní izomerní formy a tento vynález zahrnuje všechny možné stereoizomery a geometrické formy v této skupině.

Je výhodné, když je Ri n-butyl, isobutyl, 1methylpropyl, terč.butyl, n-pentyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, fenyl, 4-methylfenyl, 4-ethylfenyl, 4terc.butylfenyl, 4-isopropylfenyl, 4-chlorfenyl,

4-bromfenyl, 4-fluorfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 4methoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-n-butoxyfenyl, benzyl, 4fenylbenzyl, 2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl, 2-, 3-, 4chlorbenzyl, 2-, 3-, 4-brombenzyl, 4-ethoxybenzyl, 4fenylfenyl (t j. bifenyl), 4-chlorbifenyl, 4-fenoxyfenyl, 4(pyrid-4-yl)fenyl, 4-(pyrid-4-yl)oxyfenyl a 4(benzamido)fenyl. Ještě výhodnější je, když R_x je n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, fenyl, 4-methylfenyl, 4-ethylfenyl, 4-isopropylfenyl, 4-chlorfenyl, 4-bromfenyl, 4-fluorfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-butoxyfenyl, benzyl, 4fluorbenzyl, 4-chlorbenzyl, 4-brombenzyl, 4-ethoxybenzyl, 4fenylfenyl, 4-n-butylfenyl, bifenyl, 4-chlorbifenyl, 4fenoxyfenyl, 4(pyrid-4-yl)fenyl a 4-(pyrid-4-yl)oxyfenyl.

R₂ je výhodně 1-kyano-l-fenylmethyl, 2-kyanoethyl, 2fenylethyl, 2-brom-2-fenylethyl, 2-bromethyl, propyl, isopropyl, 3-chlorpropyl, 3-brompropyl, n-butyl, isobutyl, 3-methylbutyl, 1-methylpropyl, terč.butyl, n-pentyl, 312

9* 9999 « 9 9 · ♦ «

9 9 9 999 9

999 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9

99 99 999 methylbutyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-hexadecyl, noktadecyl, 2-propenyl, 2-propinyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, 3buteninyl, 4-penteninyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexylethyl, 4-cyklohexylbutyl, dimethylaminomethyl, dlraethylaminoethyl, dimethylaminopropyl, diethylaminopropyl, fenylaminomethyl, fenyl, 4-methylfenyl, 4-chlorfenyl, 4-bromfenyl, 4fluorfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 2-methoxyfenyl, 4methoxyfenyl, 4-nitrofenyl, 4-ethoxyfenyl, benzyl, 4methylbenzyl, 2-fluorbenzyl, 3-fluorbenzyl, 4-fluorbenzyl,

2- chlorbenzyl, 3-chlorbenzyl, 4-chlorbenzyl, 2-brombenzyl,

3- brombenzyl, 4-brombenzyl, 2-methylbenzyl, 3-methylbenzyl,

4- methylbenzyl, 4-ethoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, methylkarbonyl, 1-methylkarbonylmethyl, 2fenylkarbonylethyl, isopropylkarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, 1,1-ethoxykarbonylmethyl, 2,2ethoxykarbonylethyl, 1,2-ethoxykarbonylethyl, 2methoxykarbonylpropyl, 3-methoxykarbonylpropyl, 1ethoxykarbonylmethyl, 1-ethoxykarbonylethyl, fenylkarbonyl, fenylkarbonyímethyl, pyridylkarbonylmethyl, pyridylmethyl, pyridylethyl, chinolinylmethyl, pyrrolylmethyl, indolylmethyl, thienyl, thiazolyl, thienylmethyl, thienylethyl, piperidinylmethyl, piperazinylmethyl, 4(methansulfonyl)piperazinylmethyl, morfolinomethyl, morfolinoethyl, morfolinopropyl, thiomorfolinomethyl, thiomorfolinopropyl, 3-(4-methoxybenzensulfonyl)aminopropyl, 3-hydroxy, 3-amino nebo 3-fenoxypropyl, 2-fenylethyloxy, (1methylhydantoin-3-yl)methyl, (l-ethylhydantoin-3-yl)methyl, (l-propylhydantoin-3-yl)methyl, (l-isopropylhydantoin-3yl)methyl, (l-benzylhydantoin-3-yl)methyl, (1,5,5trimethylhydantoin-3-yl)methyl, (l-butylhydantoin-3yl)methyl, (1-buty1-5,5-dimethylhydantoin-3-yl)methyl, 2-(l13

44 ·« • 4 · 4 4 • 4 · · ·«

444 44 4 methylhydantoin-3-yl)methyl-2-methylethyl, methylthiomethyl, ethylthiomethyl, butylthiomethyl, fenylthiomethyl, 2(methoxy)fenylthiomethyl, benzylthiomethyl, (pyrid-2yl)thiomethyl, (pyrid-2-yl)methylthiomethyl, (2-methyl-5oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl, (2aminothiazol-5-yl)thiomethyl, (l-methyl-lH-imidazol-2yl)thiomethyl, (l-methyl-lH-imidazol-2-yl)methylthiomethyl, (l-benzyl-lH-imidazol-2-yl)thiomethyl, (1-methyl-lHimidazol-2-yl)methylthiomethyl, (l-methyltetrazol-5yl)thiomethyl, (tetrazolo-(1,5-b)pyridazin-6-yl)thiomethyl, (5-methylisoxazol-3-yl)thiomethyl, (5-methylisoxazol-3yl)methylthiomethyl, 2-benzylthio-2-methylethyl, 2-(pyrid-2yl)methylthio-2-methylethyl, 2-(l-methyl-lH-imidazol-2yl)methylthio-2-methylethyl, 2-(l-benzyl-lH-imidazol-2yllmethylthio-ž-methylethyl, 2-(5-methylisoxazol-3yl)methylthio-2-methylethyl, (4methoxybenzensulfonyl)methyl, (4butoxybenzensulfonyl)methyl, (4-chlorbenzensulfonyl)methyl, (4-brombenzensulfonyl)methyl, (n-butylsulfonyl)methyl, (noktylsulfonyl)methyl, 3-(4-methoxybenzensulfonyl)propyl, (4methylbenzensulfonyl)methyl, (benzensulfonyl)methyl, (4fenylbenzensulfonyl)methyl, (4-n-butylfenylsulfonyl)methyl, benzenkarbonylamino nebo cyklopentankarbonylamino. Ještě výhodnější R₂ je (4-methoxybenzensulfonyl)methyl, (4fluorbenzensulfonyl)methyl, (4-fenylbenzensulfonyl)methyl, (4-n-butylfenylsulfonyl)methyl, benzenkarbonylamino, cyklopentankarbonylamino, piperazinylmethyl, 4(methansulfonyl) piperazinylmethyl, morfolii^methyl, (1methylhydantoin-3-yl)methyl, (1,5,5-trimethylhydantoin-3yl)methyl, (l-butylhydantoin-3-yl)methyl, 2-(lmethylhydantoin-3-yl)methyl-2-methylethyl, fenylthiomethyl, (2-methoxy)fenylthiomethyl, benzylthiomethyl, (pyrid-2-yl) • · » · ··>· thiomethyl, (pyrid-2-yl)methylthiomethyl, (5-methylisoxazol3-yl) thiomethyl, (5-methylisoxazol-3-yl)methylthiomethyl, 2benzylthio-2-methylethyl, 2-(pyrid-2-yl)methylthio-2methylethyl, 2-(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)methylthio-2methylethyl, 2-(l-benzyl-lH-imidazol-2-yl)methylthio-2methylethyl . ’ a 2-(5-methylisoxazol~3-yl)methylthio-2methylethyl.

Y je výhodně hydroxyskupína.

Příklady sloučenin podle vynálezu jsou:

N-hydroxy-2-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)methyl]3-(4-fenylbenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)methyl]3-(4-fluorbenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)methyl]3-(4-n-butylbenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy~2-hydroxy-2~[(4-methoxybenzensulfonyl)methyl]3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)methyl]3-(N-benzenkarbonylamino)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)methyl]3-(N-(cyklopentylkarbonyl)amino} propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)methyl]3-[N- (4-methoxybenzenkarbonyl)amino]propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(l-methylhydantoin-3-yl)methyl-3(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(1,5,5-trimethylhydantoin-3yl)methyl-3- (4-methoxybenzensulfonyl)propionamid;

N- hydroxy-2-hydroxy-2-(1-methylhydantoin-3-yl)methyl-3(4-butoxybenzensulfonyl)propionamid;

• · · · · ·· · ♦ · · • · · · · ··· · · · · • ····· · · · · · · · • · · · · · · · · ····· ····· · · ··

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(l-butylhydantoin-3-yl)methyl)-3(4-butoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(1,5,5-trimethylhydantoin-3yl)methyl-3-(4-butoxybenzensulfonyl)-propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(methylthio)methyl-3-(4butoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy~2-(fenylthio)methyl-3-(4butoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(benzylthio)methyl-3-(4butoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(pyrid-2-yl)thiomethyl-3-(4butoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-3-(4butoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(2-aminothiazol-5-yl)thiomethyl-3(4-butoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5yl)thiomethyl-3-(4-butoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(l-methyl-lH-imidazol-2yl)thiomethyl)-3-(4-butoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl3-(4-butoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2- (tetrazolafl, 5-b] pyridazin-6yl)thiomethyl-3-(4-butoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(pyrid-2-yl)methylthiomethyl-3-(4butoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(l-methyl-lH-imidazol-2yl)methylthiomethyl-3-(4-butoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(l-benzyl-lH-imidazol-2yl)methylthiomethyl-3-(4-butoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(5-methylisoxazol-316 «· ·· · · · · «9 9 9 • 99*9 · 9 9 • · 9 9999 9 · 9 · W • 9999 9 999 99 · f yl)methylthiomethyl-3-(4-butoxybenzensulfonyl)propionamid; N-hydroxy-2-hydroxy-2-(2-benzylthio-2-methylethyl)-3-(4butoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-[2-(pyrid-2-yl)thio-2-methylethyl]3-(4-butoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(l-methylhydantoin-3-yl)methyl-3(4-chlorbifenylsuifonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(l-butylhydantoin-3-yl)methyl-3-(4chlorbifenylsuifonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(1, 5,5-trimethylhydantoin-3yl)methyl-3-(4-chlorbifenylsuifonyl)propionamid; N-hydroxy-2-hydroxy-2-(fenylthio)methyl-3- (4chlorbifenylsuifonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(benzylthio)methyl-3-(4chlorbifenylsulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2- (pyrid-2-yl)methylthiomethyl-3- (4chlorbifenylsuifonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(5-methylisoxazol-3yl)methylthiomethy1-3-(4-chlorbifenylsuifonyl)propionamid; N-hydroxy-2-hydroxy-2-~[2- (l-methylhydantoin-3-yl) -2methylethyl]-3-(4-chlorbifenylsuifonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-[2-(pyrid-2-yl)thio-2-methylethyl]3-(4-chlorbifenylsuifonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(1-met hylhydan toin-3-yl)methyl-3(4-fenoxybenzensulfonyl) propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(l-butylhydantoin-3-yl)methyl-3-(4fenoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(1, 5,5-trimethylhydantoin-3yl)methyl-3-(4-fenoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(1-benzylhydantoin-3-yl)methyl-3(4-fenoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(fenylthio)methyl-3-(4···· • · * fenoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(benzylthio)methyl-3-(4fenoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(pyrid-2-yl)methylthiomethyl-3-(4fenoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(l-methyl-lH-imidazol-2yl)methylthiomethyl-3-(4-fenoxybenzensulfonyl)propionamid; N-hydroxy-2-hydroxy-2-[2-(l-methylhydantoin-3-yl)-2methylethyl]-(4-fenoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-[2-(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)thio-2methylethyl]-(4-fenoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(l-methylhydantoin-3-yl)methyl-3[4-(pyrid-4-yl)benzensulfonyl]propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(l-butylhydantoin-3-yl)methyl-3-[4(pyrid-4-yl)benzensulfonyl]propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(1,5,5-trimethylhydantoin-3yl)methyl-3-[4-(pyrid-4-yl)benzensulfonyl]propionamid; N-hydroxy-2-hydroxy-2-(fenylthio)methyl-3-[4-(pyrid-4yl)benzensulfonyl]propionamid;

N-hydroxy-2-hydřoxy-2-(benzylthio)methyl-3-[4-(pyrid-4yl)benzensulfonyl]propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(2-benzylthio~2-methylethyl)-3-[4(pyrid-4-yl)benzensulfonyl]propionamid;

N-hydroxy-2~hydroxy-2-(1,5,5-trimethylhydantoin-3yl)methyl-3-[4-(pyrid-4-yl)oxybenzensulfonyl]propionamid nebo

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(benzylthio)methyl-3-[4-(pyrid-4yl)oxybenzensulfonyl]propionamid.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit níže popsanými způsoby.

Ri a R₂ ve schématu 1 jsou dříve definované skupiny. Substituované estery kyseliny malonové 2 se bud získávají • · • · · φ ·

··· ·

komerčně, nebo se mohou snadno připravit ze struktury 1 způsoby dobře známými odborníkům. Například reakcí enolátu struktury 1 vytvořené vhodnou bází ve vhodném rozpouštědle s alkylačním činidlem R₂-I (I je brom, chlor, tosylát, mesylát, epoxid a další) vznikají požadované substituované malonátestery 2. Viz: Organic Synthesis, sv. 1, s. 250 (1954); Organic Synthesis, sv. 3, s. 495 (1955). Sloučenina 2 se hydrolyzuje na sloučeninu 3 obsahující jednu karboxyskupinu reakcí s jedním ekvivalentem vhodné báze jako je alkalický hydroxid ve vhodném rozpouštědle při teplotě v rozmezí 0 °C až 30 °C. V přítomnosti formaldehydu a piperidinu ve vhodném rozpouštědle jako je pyridin, ethanol, dioxan a při teplotě varu pod zpětným chladičem se sloučenina 3 konvertuje na estery kyseliny akrylové 4. V mnoha případech jsou estery kyseliny akrylové k dostání komerčně. Estery kyseliny akrylové 4 se mohou konvertovat na glycidylestery 5 oxidací m-chlorperoxobenzoovou kyselinou (MCPBA) v refluxujícím ethylendichloridu v přítomnosti radikálového inhibitoru jako je 4,4'-thiobis-(6-terc.butyl3-methylfenol). Viz: J.C.S. Chem. Comm. ss. 64-65 (1972). Ke glycidylesteru 5 se při teplotě místnosti přidá thiól (HSRí) s cílem získat sulfidické estery 6 v přítomnosti báze jako je hydrid sodný v suchém THF nebo uhličitan draselný v toluenu nebo terciární amin v chloroformu. Výsledné sulfidy 6 se ochotně oxidují na sulfony 7 oxidačním činidlem jako je MCPBA ve vhodném rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo za pomoci peroxidu vodíku v octové kyselině jako rozpouštědle. Alternativně se glycidylestery 5 mohou konvertovat na sulfony 7 přímo reakcí se sodnými sulfinátovými solemi v rozpouštědlech jako je DMF nebo toluen. Estery se mohou hydrolyzovat na volné kyseliny 8 způsoby dobře známými v oboru jako je var pod zpětným chladičem po dobu 10 až 20 • · ········♦··

Φ · Φ »φ· ♦ • * · · · • φ · · · · · · hodin v 6Ν roztoku HCl nebo použití jodtrimethylsilanu v chloroformu, nebo zmýdelnění vodným roztokem alkalického činidla v alkoholickém rozpouštědle při 0 °C až pokojové teplotě. Kondenzace kyselin 8 s hydroxylaminhydrochioridem za vzniku hydroxamátů 10 se může provést různými způsoby dobře známými odborníkům. Kyseliny 8 se mohou například aktivovat chlorethylformiátem v suchém THF nebo podobném kompatibilním rozpouštědle nebo pomocí karbodiimidového kondenzačního činidla jako je EDC s HOBT nebo bez něj, v DMF nebo methylenchloridu. V obou případech je nezbytný terciární amin. Následná reakce aktivované struktury 8 s hydroxylaminem poskytuje požadované deriváty hydroxamové kyseliny. Alternativně se mohou kyseliny 8 kondenzovat za použití výše popsaných činidel nebo dvou ekvivalentů EDC v vodném THF hydroxylaminhydrochioridem chráněným benžylem za vzniku chráněných hydroxamátů 9. Sloučeniny 9 se často snadněji přečišťují a pomocí katalyzátoru na bázi palladia v alkoholických rozpouštědlech se mohou hydrogenolyticky štěpit na volné hydroxamáty 10. Může se použít i jiných chráněných hydroxylaminů-jako například terc.butylhydroxylaminu a volná hydroxamové kyselina se může získat reakcí s trifluoroctovou kyselinou.

Další způsob přípravy sloučenin podle vynálezu, zvláště použitelný pro přípravu takových sloučenin vzorce 1, v nichž skupina R₂ obsahuje heteroatomy, spočívá v použití komerčně dosažitelných esterů brommethylakrylové kyseliny jako je sloučenina 11 ukázaná na schématu II. Reakce 11 s thioly poskytuje sloučeniny 12. Reakce se může provést v dioxanu, ethanolu, toluenu nebo jiném vhodném rozpouštědle za teploty místnosti nebo pod zpětným chladičem, s bází jako je hydrogenuhličitan sodný nebo piperidin. Viz Annelen, sv.

564, ss. 73-78 (1949). Ester 11 se může také převést sssns&ssaaB • « > · > 9

999 «····· ·· ·· • · · · »· ♦ • ··»· » ♦ · · • * «·· ·· ® * · · · · · · ·» ··· ·· ·· přímo na sulfon 13 reakcí se sodnými sulfinátovými solemi v DMF, toluenu, methanolu nebo jiném vhodném rozpouštědle při pokojové teplotě nebo pod zpětným chladičem s jodidem sodným jako katalyzátorem. Viz Tetrahedron Lett., sv. 28, ss. 813816 (1987). Sulfidy 12 nebo sulfony 13 se mohou oxidovat na glycidylestery 14 oxidací s dostatečným množstvím MCPBA varem s ethylendichloridem pod zpětným chladičem za přítomnosti radikálového inhibitoru jako 4,4'-thiobis-(6terc.butyl-3-methylfenol), jak uvedeno výše. Glycidylestery 14 mohou reagovat s nukleofilními sloučeninami W-H nebo jejich alkalickými solemi (přičemž W je skupina připojená přes heteroatom jako je kyslík, dusík, síra nebo halogen) za vzniku hydroxyesterů 7 (R₂ = CH₂-W). Tyto reakce se mohou uskutečnit v methanolu, DMF, toluenu nebo jiných vhodných rozpouštědlech při pokojové teplotě nebo pod zpětným chladičem. Viz: Tetrahedron, Sv. 51, ss. 11841-11854 (1995), kde je uveden jeden příklad této reakce. Nukleofilní adice na glycidylestery se může usnadnit koordinačními ionty jako je Mg²⁺ nebo další jako alkoxidy titanu. Viz: Tetrahedron -Lett., sv. 28, ss. 4435-4436 (1987) a- J.Org.Chem., sv. 50, ss.1560-1563 (1985). Sloučeniny 7 se mohou konvertovat na hydroxamové kyseliny 10 způsoby popsanými ve schématu I. Alternativně mohou estery kyseliny brommethylakrylové 11 reagovat nejdříve s nukleofily W-H nebo jejich alkalickými solemi za výše uvedených podmínek a poskytnout estery kyseliny akrylové 4, kde R₂ je -CH₂W. Sloučeniny 4 se mohou konvertovat na hydroxamové kyseliny 10, kde R₂ je -CH₂W, podle způsobů popsaných ve schématu I.

Schéma III ilustruje zvláštní případ schématu II, v němž glycidylester 14 reaguje s thiolem nebo thiolátem jako je nukleofil W-H nebo jeho alkalická sůl s cílem

Φ * * φφφ · φ φ · • ··· φ φ ···· • φ • · ·· φφφ ♦ · ·· <* • · · • · · • · φ φ · · • Φ φφ získat a-hydroxyestery 7 (R₂ = -CH₂-S-R₄) . Tuto reakci lze uskutečnit v THF, toluenu nebo jiném vhodném rozpouštědle s thiolem a vhodnou bází jako je hydrid sodný nebo uhličitan draselný při pokojové teplotě nebo pod zpětným chladičem. Tyto estery se mohou oxidovat na bis-sulfonestery 15 účinkem MCPBA v methylenchloridu nebo peroxidu vodíku v octové kyselině. Alternativně se bis-sulfonestery 15 mohou připravit přímo z glycidylesterů 14 reakcí se sodnými sulfinátovými solemi v DMF, toluenu, methanolu nebo jiném vhodném rozpouštědle při pokojové teplotě nebo pod zpětným chladičem, s jodidem draselným jako katalyzátorem nebo bez něj. Hydrolýza bis-sulfonesterů 15 na karboxylová kyseliny 8 (R₂ = —CH₂—S(0)₂—R₄) a následná konverze na hydroxamové kyseliny 10 (R₂ = -CH₂-S (0) ₂-R₄) se mohou provést v souladu se způsoby popsanými ve schématu 1. Ve zvláštním případě kdy Ri je tatáž jako R₄ jsou výsledné hydroxamové kyseliny achirální molekuly.

Schéma IV ukazuje jinou variantu schématu II, v níž reaguje glycidylester 14 s nitrilem R₃CN v přítomnosti kyselého katalyzátoru, výhodně- bortrifluoridetherátu, v methylenchloridu za vzniku esterů oxazolinu 16. Viz: Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, sv. 111, ss. 69-74 (1992). Reakce probíhá při pokojové teplotě během několika dnů. Estery oxazolinu 16 hydrolyzují na a-hydroxyestery 7 (R₂ = -CH2-NHCOR3) v přítomnosti kyselin, výhodně kyseliny štavelové, v refluxujícím ethanolu. Následná konverze esterů 7 na hydroxamové kyseliny 10 (R₂ = -CH2-NHCOR3) se provádí způsoby popsanými ve schématu I.

Schéma V ilustruje způsob, při němž se mohou připravit sloučeniny podle vynálezu s heterocyklickým zbytkem. Glycidylestery 14 mohou reagovat například s aminoakrylonitrilem chráněným terc.butoxykarbonylem (Boc)

způsoby podle schématu IV za vzniku nejdříve esterů oxazolinu 17 a potom a-hydroxyesterů 18 (R₂ = -CH₂NHCOCH₂NHBoc) . Může se odstranit chránící skupina Boc kyselinou trifluoroctovou, po čemž následuje reakce aminu s acylačním činidlem jako je ethylchlorformiát v rozpouštědle jako je methylenchlorid v přítomnosti terciární aminové báze jako je triethylamin a následná intramolekulární acylace amidového dusíku za vzniku sloučenin 19, jež mohou například obsahovat hydantoinový kruh. Konverze sloučenin 19 na hydroxamové kyseliny 20 se může provést způsoby popsanými ve schématu I. Podobnými způsoby známými v oboru a za použití dobře dosažitelných nitrilových derivátů a acylačních nebo alkylačních činidel se mohou připravit sloučeniny 19 obsahující jiné dusíkaté heterocykly a konvertovat na sloučeniny podle vynálezu.

Schéma VI ukazuje způsob přípravy sloučenin vzorce I, v nichž platí Y - -NH₂ nebo -NHR₉ přes glycidylestery 5. Reakce glycidylesterů 5 s azidem sodným ve vodném ethanolu takto poskytuje azidoalkoholy 21. Zahříváním azidoalkoholů s trifenylfosfinem za varu v acetonitrilu pod zpětným chladičem vznikají aziridiny 22. Účinkem thiolu HSRí dochází u aziridinů k otevření kruhu (po čemž následuje oxidace účinkem MCPBA na sulfon), totéž účinkem sulfinátových solí na a-aminoestery 23. Tato reakce se může usnadnit účinkem bortrifluoridetherátu jako katalyzátoru typu Lewisovy kyseliny v methylenchloridu. Viz: J.Org.Chem., sv. 60, s.

790 (1995). Sloučeniny 23 se mohou konvertovat na aminokyseliny 24 a dále na hydroxamáty 25 způsoby popsanými ve schématu I. Aminoskupina sloučenin 22, 23, 24 nebo 25 se může chránit skupinou Boc nebo jinou skupinou chránící aminy známou odborníkům.

Příprava sloučenin vzorce I, v nichž Y = F, se může

provést způsoby ukázanými ve schématu VII. a-Hydroxyestery 7 se mohou konvertovat na a-fluoroestery 26 použitím diethylaminosulfurtrifluoridu (DAST) v rozpouštědle jako je methylenchlorid při 0 °C až pokojové teplotě. Viz:

J.Org.Chem., sv. 40, s. 574 (1975). Sloučeniny 26 se mohou konvertovat na α-fluorhydroxamové kyseliny 27 způsoby popsanými ve schématu I.

Ve schématech I-VII popsaný chemismus postupuje přes achirální nebo racemické meziprodukty a čisté enantiomery finálních produktů se mohou získat štěpením meziproduktů 59, 14-19, 21-24 nebo 26, nebo konečných produktů 10, 20, 25 nebo 27 chirálni chromatografií nebo klasickými způsoby derivatizace jako je tvorba chirálních solí meziproduktových karboxylových kyselin jako je 8 nebo 24.

Tento vynález nabízí také nové sloučeniny vzorce 8.

HO

II nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž Ri, R₂ a Y odpovídají výše uvedené definici. Příklady sloučenin vzorce 8 jsou:

2-Hydroxy-2-(l-butylhydantoin-3-yl)methyl-3-(4butoxybenzensulfonyl)propionová kyselina;

2-Hydroxy-2-(1,5,5-trimethylhydantoin-3-yl)methyl-3- (4butoxybenzensulfonyl)propionová kyselina;

2-Hydroxy-2-(fenylthio)methyl-3-(4butoxybenzensulfonyl)propionová kyselina;

2-Hydroxy-2-(benzylthio)methyl-3-(424 • ·* ·· 9 9

9 9

999 9 ·

• ΦΦ ··

9999 • · · • · ···

9 9

999

ΦΦ Φ · « ·

Φ Φ Φ Φ • Φ ··

butoxybenzensulfonyl)propionová kyselina;

2-Hydroxy-2-(2-benzylthio-2-methylethyl)-3-(4butoxybenzensulfonyl)propionová kyselina;

2-Hydroxy-2-(l-methylhydantoin-3-yl)methyl-3-(4chlorbifenylsulfonyl)propionová kyselina;

2-Hydroxy-2-(l-butylhydantoin-3-yl)methyl-3-(4chlorbifenylsulfonyl)propionová kyselina;

2-Hydroxy-2-(1,5,5-trimethylhydantoin-3-yl)methyl-3- (4chlorbifenylsulfonyl)propionová kyselina;

2-Hydroxy-2-(fenylthio)methyl-3-(4chlorbifenylsulfonyl)propionová kyselina;

2-Hydroxy-2-(benzylthio)methyl-3-(4chlorbifenylsulfonyl)propionová kyselina;

2-Hydroxy-2-(pyrid-2-yl)thiomethyl-3-(4chlorbifenylsulfonyl)propionová kyselina;

2-Hydroxy-2-(5-methylisoxazol-3-yl)methylthiomethyl-3- (4chlorbifenylsulfonyl)propionová kyselina;

2-Hydroxy-2-[2-(l-methylhydantoin-3-yl)-2-methylethyl]-3(4-chlorbifenylsulfonyl)propionová kyselina;

2-Hydroxý-2-(2-benzylthio-2-methylethyl)-3-(4chlorbifenylsulfonyl)propionová kyselina;

2-Hydroxy-2-(l-methylhydantoin-3-yl)methyl-3-(4fenoxybenzensulfonyl)propionová kyselina;

2-Hydroxy-2-(l-butylhydantoin-3-yl)methyl-3-(4fenoxybenzensulfonyl)propionová kyselina;

2-Hydroxy-2-(1,5,5-trimethylhydantoin-3-yl)methyl-3-(4fenoxybenzensulfonyl)propionová kyselina;

2-Hydroxy-2-(fenylthio)methyl-3-(4fenoxybenzensulfonyl)propionová kyselina;

2-Hydroxy-2-(benzylthio)methyl-3-(4fenoxybenzensulfonyl)propionová kyselina;

2-Hydroxy-2-[2-(l-methylhydantoin-3-yl)-2-methylethyl]-325 ··♦· ·· ··_Λ• · ♦ * * · · • · ♦·· · · · *

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 · · ··· (4-fenoxybenzensulfonyl)propionová kyselina;

2-Hydroxy-2-[2-(l-methyl-lH-imdazol-2-yl)thio-2methylethyl]-(4-fenoxybenzensulfonyl)propionová kyselina; 2-Hydroxy-2-2-(1,5,5-trimethylhydantoin-3~yl)methyl-3-[4(pyrid-4-yl)benzensulfonyl]propionová kyselina;

2-Hydroxy-2-(fenylthio)methyl-3-[4-(pyrid-4yl)benzensulfonyl]propionová kyselina nebo

2-Hydroxy-2-(1,5,5-trimethylhydantoin-3-yl)methyl-3-[4(pyrid-4-yl)oxybenzensulfonyl]propionová kyselina.

Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu se mohou připravovat spojením sloučenin vzorce I podle tohoto vynálezu s pevným nebo kapalným farmaceuticky přijatelným nosičem (carrier) v případě potřeby s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou (adjuvans) nebo vehikulem. Kompozice pevného skupenství zahrnují prášky, tablety, dispergovatelné granule, tobolky a čípky. Nosič v pevné formě může sestávat z nejméně jedné látky jež může fungovat i jako ředidlo, ochucovadlo, solubilizátor, mazivo, suspendační činidlo, pojidlo, činidlo pro dezintegraci tablety a opouzdřující činidlo. Inertní pevné nosiče zahrnují uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktozu, pektin, dextrin, škrob, želatinu, celulozové materiály, nízkotající vosky, kakaové máslo a podobně. Kompozice v kapalné formě zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Lze například připravovat roztoky sloučenin podle vynálezu rozpuštěné ve vodě, směsích voda-propylenglykol a voda-polyethylenglykol, v případě potřeby obsahující běžná barviva, ochucovadla, stabilizátory a zahuštovadla.

Farmaceutická kompozice se připravuje za použití běžných technik. Je výhodné, když se kompozice dávkuje v jednotkách obsahujících účinné množství aktivní složky, což je sloučenina podle vzorce I podle tohoto vynálezu.

·· • · ··· • 99 ·· ··«· • · • 9

9

999

9 9

Množství aktivní složky, tedy sloučeniny vzorce I podle tohoto vynálezu, ve farmaceutické kompozici a jednotkové dávkovači formě, se proto může měnit a široce modifikovat podle použité aplikační formy, účinnosti dané sloučeniny a potřebné koncentrace. Všeobecně kolísá obsah aktivní složky mezi 0,5 % až 90 % hmotnostními kompozice.

V terapeutickém použití při léčbě pacienta trpícího chorobami zahrnujícími degradaci pojivových tkání nebo náchylného k nim, nebo při inhibici různých enzymů ze skupiny matricových metaloproteináz včetně kolagenázy, stromelyzinu a gelatinázy, se sloučeniny nebo jejich farmaceutické kompozice podávají orálně, parenterálně a/nebo místně v takové dávce, aby vznikla a udržela se koncentrace, to znamená množství nebo hladina v krvi aktivní složky v léčeném pacientu, dostatečně účinná pro inhibici takových enzymů. Všeobecně platí, že účinné množství aktivní látky je v rozmezí asi 0,1 až asi 100 mg/kg. Je jasné, že se dávka může měnit v závislosti na potřebách pacienta, závažnosti léčené degradace pojivové tkáně a na sloučenině použité k léčbě. Je třeba též rozumět, že počáteční podávaná dávka se může zvýšit nad uvedenou horní hranici s cílem rychle dosáhnout potřebné hladiny látky v krvi anebo může být počáteční dávka menší než optimální a denní dávka se může progresivně zvyšovat v průběhu léčby podle situace. Je-li třeba, může se denní dávka též podávat v několika dávkách, například ve dvou až čtyřech.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují různé enzymy ze skupiny matricových metaloproteináz, především stromelyzin a gelatinázu, a proto jsou vhodné pro léčbu chorob způsobených matricovými metaloproteinázami jako jsou osteoartritida, revmatická artritida, septická artritida, osteopenie jako je osteoporóza, metastáze rakoviny

4444 • 4

4 4 4

44

4 4 4 · 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4 (invazivní a růstová), periodontitida, zánět dásní, ulcerace rohovky, kožní ulcerace, žaludeční ulcerace, záněty, astma a jiné choroby spojené s degradací pojivové tkáně. Takové choroby a stavy jsou dobře známy a snadno diagnostikovatelné lékaři na běžné úrovni.

Farmaceutické kompozice pro parenterální aplikaci zpravidla obsahují farmaceuticky přijatelné množství sloučenin podle vynálezu vzorce I ve formě rozpustné soli (adiční sůl s kyselinou nebo sůl báze) rozpuštěné ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči jako je například voda pro injekce a vhodně pufrovaný isotonický roztok s pH kolem 3,5-6. Vhodnými pufry jsou mimo jiné například ortofosforečnan trisodný, hydrogenuhličitan sodný, citran sodný, N-methylglukamin, L(+)-lysin a L(+)-arginin. Sloučeniny vzorce I se většinou rozpouštějí v nosiči v množství potřebném pro zajištění farmaceuticky přijatelné injikovatelné koncentrace v rozmezí asi 1 mg/ml až asi 400 mg/ml. Výsledná kapalná farmaceutická kompozice se může podávat tak, aby se docílilo výše zmíněného inhibičně účinného dávkování. Sloučeniny vzorce I podle tohoto vynálezu jsou výhodně podávány orálně v pevných a kapalných dávkovačích formách.

Sloučeniny a jejich přípravky podle tohoto vynálezu lze lépe pochopit ve vazbě na následující příklady, jež jsou ve vztahu k rozsahu vynálezu míněny jako ilustrace a nikoliv jako omezení.

Příklady provedení vynálezu

PŘÍKLAD 1

Příprava N-hydroxy-2-hydroxy-2-[(4methoxybenzensulfonyl)methyl]-3-(4··- ♦ · *··· • · * • · ··· • · « • · · «· · ·· ·« « « • · · » · · · • · · fenylbenzensulfonyl) propionamidy.

Stupeň 1: Příprava ethylesteru 2-[(4methoxybenzenthio)methyl]akrylové kyseliny.

Ke směsi ethylbrommethylakrylátu (1,6 g, 8,3 mmolu) a

1,0 ml (8,1 mmolu) 4-methoxythiofenolu v ethanolu ochlazeném v ledové vodě se po kapkách a za míchání přidá 8 ml 1M vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a míchá se 6 hodin. Potom se směs zahustí, extrahuje ethylacetátem, dvakrát promyje vodným 10% roztokem chlorovodíkové kyseliny a jednou solankou. Suší se nad síranem sodným a vakuově odpaří na bleděžlutý olej. Gelovou chromatografií (silikagel) a elucí methylenchloridem se získá sloučenina uvedená v titulku jako bezbarvý olej.

^XH NMR (CDC1₃) δ 7,33, 6,82, 6,07, 5,32, 4,23, 3,78, 3,63, 1,31.

Stupeň 2: příprava ethylesteru 2—(4— methoxybenzensulfonyl)methyloxirankarboxylové kyseliny.

K ethylesteru 2[(4methoxybenzensulfonyl)methyl]akrylové kyseliny (38,4 g,

0,152 molu) v 200 ml ethylendichloridu se přidá malé množství radikálového inhibitoru 4,4'-thiobis-(6-terc.butyl3-methylfenolu) [odkaz: J.C.S.Chem.Commun., 1972,. ss. 6465]. m-Chlorperoxobenzoová kyselina technické čistoty (MCPBA, 154 g) se přidává po částech během 45 minut. Reakční směs se stane těžkou bílou suspenzí. Pro usnadnění míchání se přidá další ethylendichlorid (150 ml). Reakční směs se přes noc zahřívá pod zpětným chladičem, potom se ochladí a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se smíchá s ethylacetátem (250 ml) a vodným roztokem siřičitanu sodného. Potom se

pomalu přidá pevný hydrogenuhličitan sodný. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dodatečným ethylacetátem (100 ml). Spojené organické fáze se promyjí několika dávkami vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného, potom nasycenou solankou a konečně se suší nad síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením se získá surový produkt jako bleděžlutý olej. Chromatografií na silikagelu a gradientovou elucí 40% až 60% ethylacetátem v hexanech se získá sloučenina uvedená v titulku s teplotou tání 77-79 ’C;

*H NMR (DMSO-dg) 6 7,78, 7,16, 4,11, 4,04, 3,85, 3,73, 2, 95,

1,16,.

¹³C NMR (DMS0-D₆) 6 168,4, 164,3, 132,3, 131,0, 115,3, 62, 5, 58,5, 56,6, 53,2, 51,6, 14,6.

Stupeň 3: příprava ethylesteru 2-hydroxy-2-[(4methoxybenzensulfonyl)methyl]-3- (4fenylbenzenthio)propionové kyseliny.

Hydrid sodný (0,212 g, 60% v oleji) se v baňce promyje hexanem. Hexan se dekantuje. Přidá se bifenylmerkaptan (0,82 g, 5,3 mmolu) jako roztok v suchém tetrahydrofuranu (25 ml). Vyvíjí se dým a výsledkem je heterogenní směs. Reakční směs se míchá při teplotě prostředí 5 minut a potom se přidá roztok ethylesteru 2(methoxybenzensulfonyl)methyloxirankarboxylové kyseliny (1,46 g, 4,9 mmolu) v 25 ml suchého tetrahydrofuranu. Žloutnoucí směs se při teplotě místnosti míchá přes noc. Reakce se zastaví IN HC1 a za sníženého tlaku se odstraní tetrahydrofuran. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje, zahušťuje a chromatografuje na silikagelu a získá se sloučenina uvedená v titulku jako pevná bílá látka.

NMR (CDClj) 6 7,81, 7, 6-7,35, 6, 98, 4,11, 3, 98, 3,87, ·· .·% .♦·.:··· .·%.·% . .: :···,.: · .....· v../ ·..··,.·

3, 68, 3,28, 1,21.

Stupeň 4: příprava ethylesteru 2-hydroxy-2-[(4raethoxybenzensulfonyl)methyl]-3-(4fenylbenzensulfonyl)proplonové kyseliny.

K roztoku ethylesteru 2-hydroxy-2-[(4methoxybenzensulfonyl)methyl]-3-(4fenylbenzenthio)propionové kyseliny (0,99 g, 2 mmoly) ve 100 ml methylenchloridu se přidá pevný MCPBA (1,3 g, 68 % hmotnostních). Reakční směs se přes noc míchá při pokojové teplotě. Methylenchlorid se za sníženého tlaku odstraní a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok siřičitanu sodného. Organická fáze se promyje několika dávkami vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného pro odstranění mchlorbenzoové kyseliny. Potom se promyje solankou, usuší nad síranem hořečnatým, sfiltruje a zahustí za vzniku sloučeniny uvedené v titulku jako pevné bílé látky.

NMR(CDC1₃) δ 7,92, 7,80-7,72, 7, 6, 7,47, 6, 97, 4,29, 3, 97, 3,86-3,58, 1,36.

Stupeň 5: příprava 2-hydroxy-2-[(4methoxybenzensulfonyl)methyl]-3-[ (4fenylbenzensulfonyl)propionové kyseliny.

K roztoku ethylesteru 2-hydroxy-2-[(4methoxybenzensulfonyl)methyl]-3-(4fenylbenzensulfonyl)propionové kyseliny (0,70 g, 1,3 mmolu) ve 25 ml methanolu se přidá hydroxid sodný (25 mmolu v 10 ml vody). Reakční směs se 1 hodinu míchá při pokojové teplotě, potom se reakce zastaví přidáním 25 ml IN roztoku HCl. Methanol se za sníženého tlaku odstraní a produkt se extrahuje několika dávkami ethylacetátu. Organická fáze se promyje solankou, usuší nad síranem hořečnatým, sfiltruje a ·· 44 • · · 4 4

444 4

zahustí za vzniku sloučeniny uvedené v titulku jako bílé tuhé látky.

Stupeň 6: příprava N-benzyloxy-2-hydroxy-2-[(4methoxybenzensulfonyl) methyl] -3- (4~ fenylbenzensulfonyl)propionamidu.

K 2-hydroxy-2- í (4-met.hoxybenzensuJ fonyl) methyl ] -3- (4řenylbenzensulfonyl)propionové kyselině (0,6 g, 1,2 mmoly) v 50 ml methylenchloridu se přidá monohydrát 1hydrcxybenzo triazolu (0,185 g, 1,36 mmolu), hydrochlorid 0benzylhydroxylaminu (bj218 g, 1,36 mmolu), di.isopropylethyiamiri (0,177 g, 1,36 mmolu) a hydrochlorid 1(3-dimethyiaminopropyi)~3~ethylkarbodiimidu (EDC, 0,262 g, 1,36 mmolu) a to v uvedeném pořadí. Čirý bezbarvý roztok se míchá přes noc při pokojové teplotě. Methylenchlorid se za sníženého tlaku odstraní a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se prornyje několika dávkami IN roztoku HCl. a potom vodným roztokem hydrogenuhl 1 .čítánu draselného. Suší se nad síranem horečnatým, sfiltruje, zahustí a chromatografuje na silikagelu. Elucí směsi ethyl.acetátu a hexanů v poměru 1:1 se získá sloučenina uvedená v titulku jako pevná bílá látka.

NMR (CDCÍ3) δ 7, 95, 7,83-7,74, 7, 5-7,25, 7,01, 4, 99, 3, 88, 4,0-3,6.

Stupeň 7: příprava N-hydroxy-2-hydroxy-2-[(4methoxybenzensulfonyl)methyl]-3-(4f enylbenzensu.1 fonyl) propionamidu .

Směs M-benzyloxy-2-hydroxy-2-[(4methoxybenzensulfonyl)methyl]-3-(4• · • · · · • · · ··· • · · · ·

··· · · · fenvlbenzensulfonyl)propionamidu (0,152 g, 10% palladia na uhlí a 50 mi absolutního ethanolu se ve vodíkové atmosféře pod tlakem 20 psi přes noc třepe při teplotě prostředí. Směs se filtruje přes celit proplachovaný ethanolem a ethylacetátem. Zahuštěním filtrátu se získá sloučenina uvedená v titulku.

Bod tání 72-76 °C (měkne), 120-125 ’C (rozklad a vytvářeni bublin);

Chirální chromatografie se provádí na preparativní koloně Chiralpak AD 5,0 x 50 cm, sluce methanolern 70 ml/min. Získají se dva vzorky, jež se odděleně rozpustí v methanolu, smícháji s aktivním uhlím, sflitruji na celitu a do sucha odpaří na přečištěný enantiomer A a enantiomer B.

PŘjtKLAD_JÍ

Příprava N-hydroy.y-2-hydroxy-2-[(4methoxyben zen o uIfony1)methyl]-3- (4fl u orběnzen s u 1 fonyl) propl on amidu.

Za použiti základního způsobu popsaného v Přikladu 1 (stupně 1 až 7) as nepodstatnými změnami, ale s fluorfenylmerkaptanem jako výchozí látkou ve stupni 3 místo blfenylmerkaptanu.se získá sloučenina uvedená v titulku. Teplota táni 85-90 °C (měknutí), 110-115 °C (rozklad za t v o ,r by b ub 1 i n) ;

^XH NMR (DMS0-d₆) δ 10,6

8,86, 7, 92-7,87, 7,75-7,72, 7,46• · ·

7,40, 7, 1 1-7,08, 5,64, 3,85-3,69.

PŘÍKLAD-3

Příprava N-hydroxy-2-hydroxy~2-[(4toethoxybenzensulřonyl)methyl]-3-(4-n-butylbenzeasu1fonyl)propionamidu.

Za použití základního způsobu popsaného v Příkladu 1 (stupně 1 az 7) as nepodstatnými směnami, ale s p-nbutylfenylmerkaptanem'jako výchozí látkou ve stupni 3 místo bifenylmerkaptanu.se získá sloučenina uvedená v titulku. Teplota tání 63-68 °C (měknuti), 150-160 °C (rozklad za tvorby bublin);

H NMR (DMSO-de) δ 10, b, 7,76-7,71, 7,43-7,4.0, 7, 11-7, 08,

5, b, 3, i 5 — z, 7 z., 2,70- z, o 5, 1, u o—1, o 5, 1., o 5 — i, z Z, 0,93 — 0, 8tí.

PŘÍKLAD 4

	Přip	trava N-hydroxy-2 - -hy<
	me t. hory ben ze as al foayl) no
	ma tf	ioxvben tbíis r.i 1 fon v ?) o
zí.fl uo·.:	žiti r	nákladního způsobu ρ
(stupně 1. a	-i '] \	a s nepodstatnými zru
raethoxyfenv	1 merku	:i p t. a n em j a k o v ýc h o z í
místo biion	ylmerl	captanu, se získá slo
t i tulku	z Mik
Teplota tán	z. 7 5-ř	50 *C (měknutí), 150·
tvorby bubi	1 n) ;
^JH NMR (DM;t	é-d₆) <	5 1 0,55, 8,83, 7,71,
ⁿC NMR (DMS	0- D_e)	δ 1.66, 6, 163, 5, 133,
62,0, 56,2;
IR(disperze	) cm'¹ )	3 41 /, 3 3 4 2, 3 31 6, 31
1581, 1520,	14 98,	1.324, 1295, 1271,

1.150, 1 089, 1074

Pro C18H21NO9S2 vypočteno: C 47,05; H 4,61; N 3,05;

nalezeno: C 47,01; H 4,56; N 3,07.'

PŘÍKLAD 5

Příprava N-hydroxy-2-hydroxy-2-[ (4methoxybenzensulfonyl)methyl] -3- (Hrben ženka rbony lamino) propionamidu .

Stupeň 1: Příprava ethylesteru 2-hydroxy-2-( (4methoxybenzensulfonyl)methyl)-3-(Nbenzenkarbonylamino)propionové kyseliny.

Ethylester 2—(4— methylbenzensulfonyl)methyloxirankarboxylové kyseliny (z Příkladu 1, stupeň 2, 0,3 g, 1 mmol), bortrifluoridetherát (0,495 ml, 4,0 mmoly) a benzonitril (0,36 ml, 4,0 mmoly) se rozpustí v 40 ml methylenchloridu. Reakční směs se tři dny míchá při teplotě prostředí v dusíkové atmosféře, přičemž se dvakrát přidá dávka 0,50 ml bortrifluoridetherátu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou a suší se nad síranem hořečnatým. Surový produkt se rozpustí ve 40 ml absolutního ethanolu. Přidá se kyselina šťavelová (0,30 g, 3,3 mmoiu) a roztok se zahřívá 19 hodin na 65 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje nasycneým roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a vysuší nad síranem hořečnatým. Chromatografie na silikagelu s elucí směsí ethylacetátu a hexanů v poměru 1:1 poskytuje sloučeninu uvedenou v titulku jako pevnou bílou látku.

^ΧΗ NMR(CDC1₃) 5 7,82-7,71, 7,55-7,41, 7,02-6, 99, 6, 57, 4,294,17, 3,88, 3,85-3,72, 3,60-3,56, 1,32-1,28; MS (ES+) 422,1 (M+H), (ES—) 420,1 (M-H).

Stupeň 2: příprava 2-hydroxy-2-[(4methoxybenzensulfonyl)methyl]-3-(Nbenzenkarbonylamino)propionové kyseliny.

Roztok ethylesteru 2-hydroxy-2-[(4methoxybenzensulfonyl)methyl]-3-(Nbenzenkarbonylamino)propionové kyseliny (0,27 g) ve 4 ml methanolu se 3 hodiny míchá s 1 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se okyselí IN HC1 a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odstraní. Zbytek se dvakrát tře (trituruje) s teplým ethylacetátem. Ethylacetát se odstraní a získá se sloučenina uvedená v titulku jako pevná bílá látka.

*Η NMR (MeOD) δ 7,86-7,76, 7,54-7,39, 7,06-7,03, 3,91-3,85, 3,77-3,62;

MS (ES+) 394,1 (M+H), (ES-) 392,1 (M-H).

Stupeň 3: Příprava N-hydroxy-2-hydroxy-2-[(4methoxybenzensu.lfonyl)methyl] -3- (Nbenzenkarbonylamino)propionamidu.

2-Hydroxy-2- [ (4-methoxybenzensulfonyl)methyl]-3-(Nbenzenkarbonylamino)propionová’ kyselina (0,25 g, 0,63 mmolu), hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (0,24 g, 1,26 mmolu), hydroxylaminhydrochlorid (0,066 g, 0,95 mmolu) a 5 ml 1methyl-2-pyrrolidinonu se 4 hodiny míchají v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti. Přidá se diethylether (100 ml) a směs se míchá přes noc. Ether se dekantuje z olej ovitého zbytku. Olej se ještě dvakrát promyje etherem a potom se chromatografuje na silikagelu, eluce 20% hexanem a 4% octovou kyselinou v ethylacetátu. Sloučenina uvedená v titulku se získá jako bílý prášek.

^ΧΗ NMR (MeOD) δ 7,87-7,79, 7,55-7,45, 7,09-7,06, 3,88, 3,843,55;

MS (ES-) 406,9 (M-H);

·· ► » * <

» · · 1 » · · 1 » · · 4

HRMS (El) vypočteno pi'o C₁₈H2_ON₂O₇S +¾ 4 09, 1069, nalezeno 409,1076.

PŘÍKLAD 6

Příprava N--hydroxy--2- -hydroxy--2~[ (4methoxybenzensulfonyl)methyl] -3-[N(cyklopen tylkarbonyl) amino]propionamidu.

Za použití základního způsobu popsaného v Příkladu 5 (stupně 1 az 3) a s nepodstatnými změnami, ale s cyklopentankarbonitri.lem jako výchozí látkou ve stupni 1

i.

H MMR (MeCD) 5 7,86-7,83, 7,09-7,06, 3,88, 3,81-3,76, 3,543,39, 2,71-3,58, 2,03-1,67;

MS (ES+) 401,1 (M+H), (ES-) 399,1 (M-H).

HRMS (El) vypočteno C17H24N2O7S + Ηχ 401, 1382, nalezeno 401,1378.

PŘIKLAD 7

Příprava N-hydroxy~2-hydroxy-2-[(4methoxybenzensulfonyl)methyl ] - 3-[N- (4rr.e thoryben zen ka rbony Z) ami no ]propi on amidu.

o t upen -i.: c ~ íρχ a va o hvdi oxy z [ (4 methoxybenzensulfonyl)methyl]-3-[N-(4methoxybenzenkarbonyl)amino]propionové kyseliny. Za pouzí ti základního způsobu popsaného v Pi'íkladu 5 (stupně 1 až 2) a s nepodstatnými změnami, ale s 4methoxybenzoni trilem jako výchozí látkou ve stupni 1 místo benzonitril'.^ se po lyofilizaci z vody získá sloučenina uvedená v titulku jako bílá pevná látka.

^XH NMR (MeCD) 5 7,86-7,83, 7,77-7,74, 7,07-7,06, 6,97-6,94,

3,89-3,87, 3, 83

3,72-3,61;

·· ···· • · ··· · · • · • · • ·

9 99

MS (ES+) 423,9 (M-f-H) , (ES-) 421,9 (M-H) .

Stupeň 2: Příprava N-hydroxy-2-hydroxy~2-[(4raethoxybenzensulfonyl)methyl] -3- (N- (4methoxybentenkarbonyl)amino)propionamidu.

2-Hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)methyl]-3-(N-4methoxybenzenkarbonyl)amino)propionová kyselina (100 mg,

0,24 mmolu) , hydrochlorid 1- (3-dimethylam.inopropyl)-3ethyl.karbodiimidw (68 mg, 0,35 mmolu), 0terc.butylhyd.roxylaminhydrochlo.rid (118 mq, 0, 944 mmolu) a 4-methylmorfolin (131 mg, 0,354 mmolu) se rozpustí v 20 mi methylenchloridu. Reakční směs se 6 hodin míchá pod dusíkem. Za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Organická vrstva se .promyje IN roztokem kyselého síranu sodného, 5% .hydrogenuhličitanem sodným a nasycenou solankou a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 71 mg bílé pevné látky jež se překrystalizuje z methanolu. Chránící terč.butylová skupina se odstraní reakci s 50% trifluoroctovou kyselinou v methylenchloridu během 24 hodin. Rozpouštědla se odstraní a surový produkt se přečistí chromatografií s obrácenými fázemi, v koloně Vydac C 18 za použití eluentu voda/acetonitrii za vzniku sloučeniny uvedené v titulku v podobě bílé pevné látky.

PŘÍ KLAM 8

Zkouška biologické aktivity ·· ···· » · · « » · · <

• · ··

Inhibiční aktivita se zkouší na jednom nebo více enzymech MMP (stromelysín, gelatináza a kolagenáza) in vitro pomoci fluorescenčního testováni koncentrace částic. Inhibitor se váže na enzymy MMP a brání degradaci substrátu stromelysinem, gelatinázou nebo kolagenážou. Substrát na sebe navázal fluorescein a biotinový zbytek. Neporušený substrát se pak přes biotinový zbytek váže na avidinem povlečenou částici. Po vypráni a vysušení částice fluorescenční skupina vázaná na částici generuje fluorescenční signál. Bez přítomností, inhibitoru by došlo k degradací, enzymů MMP a fluorescenční skupina by se odstranila, takže by nemohl být detekován žádný' fluorescenční signál. Testované sloučeniny se rozpustí v DMSO na potřebnou koncentraci, potom se roztoky zředí. MMP pufrern (50 rnM Tris-HCl, pH 7,5; 150 mM NaCl; 0,02 % NáN₃) v poměru 1:5. Připraví se stejná dvě zředění každé sloučeniny. Do každé plotny se zkoušenými sloučeninami se přenese zahuštěný aktivovaný roztok enzymu a směs se 15 minut inkubuje při teplotě místnosti. Do všech ploten se potom přidá rozmražený substrát: MMP a plotny se j.nkubuji 1-3 hodiny ve tmě při. pokojové teplotě. Nyní se substrátová směs smísí s polystyrénovými částicemi povlečenými; 0,1% avidinem. Po 15 minutách se kuličky sfiltrují, promyjí a měří se hodnoty fluorescence. Pak se vypočítají, hodnoty Ki. Tabulka 1 ukazuje inhibiční charakteristiky sloučenin podle vynálezu. Očekává se, že sloučeniny s nižší hodnotou Ki budou účinnější jako MMP inhibitory. Předpokládá se, ze sloučenina s Ki pod 15 μΜ vůči stromelysinu bude vykazovat terapeutický účinek při poruchách pojivových tkání.

Tabulka 1

Konstanty inhjbice MMP (Ki, μΜ) sloučenin podle vynálezu

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina vzorce I

O nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde

Ri je

a) C4-12 alkyl,

b) C4-12 alkenyl,

c) C4-12 alkinyl,

d) -(CH₂)h-C₃-8 cykloalkyl,

e) - (CH₂) h^-aryl, nebo

f) -(CH₂)h-het;

R2 je

a) C1-12 alkyl, b) C2-12 alkenyl, c) C2-12 alkinyl,

d) - (CH₂)h^_O₃_8 cykloalkyl,

e) - (CH₂) h“C₃_₈ cykloalkenyl,

f) - (CH₂) h-aryl,

g) -(CH₂)_h-het,

h) -(CH₂)_h-Q,

i) -(CH2)í-Q nebo - (CH2) 1-X-R4, řetězec -(CH₂)í- může být popřípadě substituován jedním nebo dvěma C1-4 alkyly nebo fenyly, které pak mohou být substituovány jedním až třemi

4 · 4 · * · · <

4 4 4 • 4 4 4 I

4 4 · 4

4 4 9 9 halogeny nebo Ci-₄ alkyly ₄CHR₅R₅;

nebo

i) - (Clb; J ^e a) H, b) C₃-_e c·. c) C₃.-4 a_. d) - (ch₂ ; Zl θ a) -0-, b) -S (=0; c) -nr₇-, d) -S (-C e) ~C (-0' j ^e a) H, b) Cx-g a_ c) -(CH₂b d) “(CH₂;í je a) Cl-4 3- b) -c (—0 Ί -1 — a) -C(—0; b) “ (CH.b · je a) H, b) Ci-₄ ai. c) -(CH/.·. d) -C(--=0; e) Sb-C; f) -CHb

xloalkyl, kyl nebo r-fenyl;

kyl, '-fenyl nebo h-het;

kyl nebo

R.3 nebo _:C(=O)R₃;

kyl, .-fenyl,

-r₃, ₃R₃ nebo 0R₃;

Rs ie • 9 · · · ·

a) Ci_4 alkyl nebo

b) - (CH₂)h-fenyl;

Y je

a) -OH,

b) -NRgRio nebo

c) fluor;

R₉ a R₁₀ jsou stejné i rozdílné a jsou

a) H,

b) -C(=O)-R₃,

c) -C (=0) -0R₃ nebo

d) -C(=O)-NHR₃;

aryl je monokarbocyklický nebo bikarbocyklický aromatický zbytek;

Q je 5- až lOtičlenný nasycený monocyklický nebo bicyklický heterocyklický zbytek s jedním až dvěma atomy vybranými ze skupiny tvořené kyslíkem, dusíkem a sírou; aryl, het, Ci_₂alkyl, C_X-₄ alkyl, C₂-i₂ alkenyl, C₂-i₂ alkinyl, -C₃_₈cykloalkyl, C3-8 cykloalkenyl, přičemž Q a fenyl jsou popřípadě substituovány;

h je O, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6; i je 1, 2, .3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10; j je 0, 1 nebo 2; a platí následující výhrady:

a) je-li R₂ je Ci_₆ alkyl, Y je jiné než -NR₉Ri₀;

b) kde h je 0, het je vázán v cc-poloze přes uhlíkový atom heterocyklického zbytku a

c) kde h je 0, Q je vázán v cc-poloze přes uhlíkový atom heterocyklického zbytku.

2. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde

Φ Φ φφφφ ·· ·· φφφ « φ φ φ • «φφφ · φφ · φ φ φφφ φ φ φ φφ

R_x je
3) C4-10 alkyl,

b) -(CH₂)_h-aryl nebo

c) -(CH₂)_h-aryl substituovaný radikály Ci_₄ alkyl, C_x_₄alkoxy, fenyl, 4-chlorfenyl, O-fenyl, het, O-het, halogen, -NO2, CF₃, -CN nebo -N (Ci_₄ alkyl) ₂;

R2 je

a) -(CH₂)_hQ nebo C(CH₃)Q nebo

b) - (CH₂) j-X-R₄, C(CH₃)₂-X-R₄;

X je

a) -S(=0)j ,

b) -NR₇-;

R₄ je

a) H,

b) C1-8 alkyl,

c) - (CH₂) h-fenyl,

d) - (CH₂) _h-fenyl substituovaný jednou až třemi skupinami C1-4 alkyl, Ci_₄ alkoxy, fenyl, C_X-₄ fenoxy, het, halogen, -NO₂nebo -CN, nebo

e) - (CH₂)._h -het;

R? je

a) -C(=O)R₃;

Y je

a) -OH;

R₃, aryl, het, Q, h, i, j odpovídají výše uvedeným definicím s výhradou, že kde h je 0, Q je vázán v α-poloze přes uhlíkový atom heterocyklického zbytku.

3. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde

Ri je

a) - (CH₂) h-fenyl nebo • 99 ··»»»· 9· • 999 9 ♦ 9 · • 9 9 9 9999 9

9 999 99 9 999

9 9 9 9. 9 9

999 99 99 999 99 99 » 9 9 · 9 9 • 9

b) - (CH₂) h-fenyl substituovaný skupinami Ci-₄ alkoxy, fenyl, 4-chlorfenyl, O-fenyl, 0-(pyrid-4-yl) nebo halogen; R₂ je

a) - (CH₂).-S (=O)₂-R₄ nebo

b) - (CH₂) í-NHR₇;

R₄ je

a) Ci_8 alkyl,

b) - (CH₂)fenyl nebo

c) - (CH₂) ;--fenyl substituovaný jednou až třemi skupinami Ci_₄ alkyl, C-.₄ alkoxy, fenyl, Ci_₄ fenoxy nebo halogen;

R₇ je

a) -C (=0) Ci_₄ alkyl,

b) -C(=O)C₃-6 cykloalkyl,

c) -C(=0) (CH₂)_h-fenyl nebo

d) -C(=0) - (CH₂) h-fenyl substituovaný jednou až třemi skupinami Ci_₄ alkyl, Ci_₄ alkoxy nebo halogen;

Y j e

a) -OH;

přičemž h a i odpovídají výše uvedeným definicím.
4. Sloučenina vzorce 8

O nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde R_lf R₂ a Y odpovídají definicím v nároku 1.

·· ·· » 9 9 · • 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

99 99
5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:

N-hydroxy-2-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)methyl]3- (4-fenylbenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)methyl]3-(4-fluorbenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)methyl]3-(4-n-butylbenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)methyl]3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)methyl]3-(N-benzenkarbonylamino)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)methyl]3-[N-(cyklopentylkarbonyl)amino]propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-[(4-methoxybenzensulfonyl)methyl]3-[N-(4-methoxybenzenkarbonyl)amino]propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(l-methylhydantoin-3-yljmethyl-3(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(1,5,5-trimethylhydantoin-3yl)methyl-3-(4-methoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(l-methylhydantoin-3-yl)methyl-3(4-butoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(l-butylhydantoin-3-yl)methyl)-3(4-butoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(1,5,5-trimethylhydantoin-3yl)methyl-3-(4-butoxybenzensulfonyl)-propionamid;'

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(methylthio)methyl-3-(4butoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(fenylthio)methyl-3-(4butoxybenzensulfonyl)propionamid;

• 9 ·«·· • 99 • 99 * · 9 9 «9 · 9 9 999 • 999 · · 9 • 9 · 9

9·· 99 9« 999

99 99 • 9 9 9 • 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9

99 99

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(benzylthio)raethyl-3-(4hut oxybenz.ensulf onyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2- (pyri.d-2-yl) thiomethyl-3- (4butoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5dihydro-1, 2,4-t.riazin-3-yi) thiomethyl-3- (4— b u t: o xy b e n z e n s u 1 f o n y 1) p r o p i o n am i d;

N-hydroxy-2-hydroxy-2- (2-aminothiazol-5-yl) thiomet.hyl-3(4 - b u t o xy b e n z en s u 1. f ony 1) p r op i onam i d;

N-hydroxy~2-hydroxy~2- (2-methyl-l, 3, 4-thiadiazol-5~ yl)thiomethyl-3-(4-butoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(1-methyl-ΙΗ-imidazoi-2yl) th.iomethyl) -3- (4-butoxybenzensulfonyl)propionami.d;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-{1-methyltetrazol-5-y1)thiomethyl3-(4-butoxybenzensulfonyl)propionamid;

M- hydroxy- 2 - hydroxy-2 - (t e t. r azol [ 1,5-b ] pyr idaz in-6y.L) thiomethyl-3- (4-butoxybenzensulfonyl) propionamid;

N-hydroxy-2-hydr oxy-2-(pyrid-2-y1)methylt h i omet hyl-3- (4butoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(1-met hyl-lH-imidazol-2yl) met hyl thi omethyl-3- (4-butoxybenzensulfonyl) pr opi.onamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(l-benzyl-lH-imídazol-2yl) raethy.lthiomethyi.-3- (4-butoxybenzensulfonyl) propionamid;

N - hy dr oxy - 2 - hydr oxy- 2 - (5 -me t h y 1 i. s ox a z o 1 - 3 yl) met hyl th.i omet hyl -3- (4-butoxybenzensulforiyl) propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(2-benzylthio-2-methyiethyl)-3-(4bu t. oxyben z en s u lf onyl) propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-[2-(pyrid-2-yl)thio-2-methylethyl]3-(4-butoxybenzensu1f ony1)propi onámid;

N-hyd.roxy-2-hydroxy-2- (l-methy.lhydantoin-3-yl) methyl-3(4 -chlorbifenyl.sulf onyl) propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(l-butylhydantoin-3-yl)methyl-3-(4£4 • · · · ·«· 4 • ««· · 4 chlorbifenylsulfonyl)proplonamid;

N~hyd.roxy-2-hydroxy~2- (1, 5, 5-trimethylhydanto.in-3y 1) m e t hy 1—3 - (4—c h 1 o r bi f e ny 1 s u 1 f o ny 1) pr op i o n am i d; N-hydroxy-2-hydroxy-2-(fenylthio)methyl-3- (Ιο h 1. o r b i f e n y 1 s u 1 f o ny 1) p r op ion am i d;

N~hydroxy-2-hydroxy-2~(benzylthio)methyl-3- (4c li i o r b i f e n y 1 s u i f o n y 1) p r opi o n ara .i d;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(pyrid-2-yl)methylthiomethyl-3-(4c h 1 o r b i f e n y 1 s u 1 r o ny 1) p r o p i o n a m i d ;

N - hy d r o x y - 2 - hy droxy-2-(5-methyl.isoxa z o 1.-3y.l) methylthiomethyl-3- (4-chlorbifenyl sul fonyl) propionamid; N-hydroxy-2-hydroxy-2-[2-(1-methylhydantoin-3-yl)2methylethyl j -3- (4-chlorbifenylsul.fonyl) propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2·- [2- (pyr.id-2-yl) thio-2-methylethyl ] 3-(4-chlorbifenylsulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(l-methylhydantoin-3-yl)methyl-3(4-fenoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2~hydroxy-2-(l-butylhydantoin-3-yl)methyl-3-(4fenoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2- (1, 5, 5- trimethylhydant.oin-3yi)methyl-3-(4-fenoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(1-benzylhydantoin-3-yl)methyl-3(4-fenoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(fenylthio)methyl-3- (4fenoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(benzylthio)methyl-3-(4f e n o xy b e n z e n s υ 1. f o n y 1) p r o p .i onamid ;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(pyrid-2-yi}methylthiomethyl-3-(4f e no xy b en zensu1f ony1)p r opi onamid;

N - hy d r oxy - 2 - hy d r o xy - 2 - (1 -me t. h y 1 -111 - imi d a z o 1 - 2 y 1) me t hy 11 h i orn e t hy 1 - 3 - (4 - f e n o xy b e n z e n s u 1 f o ny 1.) p r op ion am i d ; N-hydroxy-2-hydroxy-2-[2-(l-methylhydantoin-3-yl)24

4 ·

4 4 4 4

4 4

44 Μ#· * 4 4 444

44 44

4 4 4 ·

4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4

44 44 methylethyl]-(4-fenoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-[2-(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)thio-2methylethyl]-(4-fenoxybenzensulfonyl)propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(l-methylhydantoin-3-yl)methyl-3[4-(pyrid-4-yl)benzensulfony1]propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(l-butylhydantoin-3-yl)methyl-3-[4(pyrid-4-yl)benzensulfonyl]propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(1,5,5-trimethylhydantoin-3yl)methyl-3-[4-(pyrid-4-yl)benzensulfonyl]propionamid; N-hydroxy-2-hydroxy-2-(fenylthio)methyl-3-[4-(pyrid-4yl)benzensulfonyl]propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(benzylthio)methyl-3-[4-(pyrid-4yl)benzensulfonyl]propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(2-benzylthio-2-methylethyl)-3-[4(pyrid-4-yl)benzensulfonyl]propionamid;

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(1,5,5-trimethylhydantoin-3yl)methyl-3-[4-(pyrid-4-yl)oxybenzensulfonyl]propionamid nebo

N-hydroxy-2-hydroxy-2-(benzylthio)methyl-3-[4-(pyrid-4yl)oxybenzensulfonyl]propionamid.
6. Sloučenina podle nároku 4, kterou je:

2-Hydroxy-2-(l-butylhydantoin-3-yl)methyl-3- (4butoxybenzensulfonyl)propionové kyselina;

2-Hydroxy-2-(1,5,5-trimethylhydantoin-3-yl)methyl-3-(4butoxybenzensulfonyl)propionové kyselina;

2-Hydroxy-2- (fenylthio)methyl-3-(4butoxybenzensulfonyl)propionové kyselina;

2-Hydroxy-2-(benzylthio)methyl-3-(4butoxybenzensulfonyl)propionové kyselina;

2-Hydroxy-2-(2-benzylthio-2-methylethyl)-3-(49 99

9 9 9 9

9 9 9

9 999

9 9

99 9 9 9

99 9 99 9

9 9 9

9 9 999

9 9 9

9 9 9

9 9 9 99

9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 • 9 9 9

9 9 9 9

99 99 butoxybenzensulfonyl)propionová kyselina;

2-Hydroxy~2~ (1-methyl hydantoi,η-3-yl)methyl-3- (4chlorbifenylsulfonyl)propionová kyselina;

2-Hydroxy-2- (l-butylhydantoin-3-yl)methyl-3- (4c h 1 o i b i f e n y .1. s u 1 f o ny 1) p r opionová ky s e 1 i n a;

2-Hydroxy-2- (1, 5, 5-trimethylhydantoin-3-yl )methyl-3- (4chlorbifenylsulfonyl) prop.i onová kyselina;

2-Hydroxy-2~ (fenyíthio)methyl-3- (4chlorbifenyisulfonyl)propionová kysel!na;

« 2-Hydroxv-2~(benzylthio)methyl-3-(4chlorbifenylsulfonyl)propionoyá kysellna;

2-Hydroxy-2- (pyrid-2-yl ) thi ornethyl-3- (4chlorbifenylsulfonyl)propionová kyselina;

2-Hydroxy-2~(5-methy11soxazol-3-yl)methvlthiomethyl-3- (4chiorbifenylsulfonyl)propionová kyselina;

2-Hydroxy-2-[2-(l-methylhydantoin-3-yl)-2-methylethyl]-3(4-chlorbifenylsulfonyl)propionová kyselina;

2-Hydroxy-2-(2-benzylthio-2-methylethyl)-3-(4chl orbif enylsulf onyl.) propionová kyselina;

2~Hvdroxy~2~(l-methyihydantoin-3-yl)methyl-3-(4f e n o xy b e n z e n s u 1 - f o n y 1) p r op i o n o v á ky s e 1. i n a ;

2-Hydroxy-2- (1-butylhydantoin-3-yI) methyl~3- (4fenoxybenzensulfonyl)propionová kyselina;

2-Hydroxy-2- (1, 5, 5-trimethylhydant.oin~3-yl) methyl-3- (4fenoxybenzensulfonyl)propionová kyselina;

2-Hydroxy-2.- (fenylthio)methyl-3- (4- fenoxybenzensulfonyl)propionová kyselina;

2-Hyd.roxy-2- (benzylthio)methyl-3- (4fenoxybenzensulfonyl)propionová kyselina;

2-Hydroxy-2- [2- (1-methyl hydantoin-3-y.l) -2-inethylethyl] -3(4-fenoxybenzensulfonyl)propionová kyselina;

2-Hydroxy-2- f.2- (l-methyl-lH-imdazol-2-yl) thio-2φ φ φφφ* • ·· φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφ φ φ φφφ · φ φ · φ φφφ φ φ · φφφ φφ φ φ φφφ φφφφφ φφφ φφ φφ φφφ φφ φφ methylethyl]-(4-fenoxybenzensulfonyl)propionová kyselina; 2-Hydroxy-2-2-(1,5, 5-trimethylhydantoin-3-yl)methyl-3-[4(pyrid-4-yl)benzensulfonyl]propionová kyselina;

2-Hydroxy-2-(fenylthio)methyl-3-[4-(pyrid-4yl)benzensulfonyl]propionová kyselina nebo

2-Hydroxy-2-(1,5, 5-trimethylhydantoin-3-yl)methyl-3-[4(pyrid-4-yl)oxybenzensulfonyl]propionová kyselina;
7. Způsob inhibice nadbytečné matricové metaloproteinázy, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje podávání nemocnému, který takovou léčbu potřebuje, účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačuj ící se t í m, že matricové proteinázy zahrnují stromelysin, kolagenázu a gelatinázu.
9. Způsob léčby lidského subjektu trpícího chorobami projevujícími se degradací pojivových tkání nebo náchylného k těmto chorobám, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání nemocnému, který takovou léčbu potřebuje, účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že choroby spojené s degradací pojivové tkáně jsou osteoartritida, revmatická artritida, septická artritida a osteopenie jako je osteoporóza, metastáze rakoviny (invazivní a růstová), periodontitida, zánět dásní, ulcerace rohovky, kožní ulcerace, žaludeční ulcerace, záněty nebo astma.

*>

99· · • 9 · 9 · 9 * 9 9 9 9

9 9 9 9 9 999 9 9 9 9

9 999 99 9 999 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 /

9·· 99 99 999 99 99
11. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že účinné množství sloučeniny podle nároku 1 se podává perorálně, parenterálně nebo místně ve farmaceutické kompozici.
12. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že účinné množství sloučeniny podle nároku 1 se podává perorálně, parenterálně nebo místně ve farmaceutické kompozici.
13. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina se podává v množství od asi 0,1 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den.
14. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina se podává v množství od asi 0,1 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den.
15. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle nároku 1 účinné pro inhibici nadbytečné matricové metaloproteinázy, a farmaceuticky přijatelný nosič.
16. Sloučenina podle nároku 1 pro použití jako léčivo.
17. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léku pro inhibici nadbytečné matricové metaloproteinázy u lidského subjektu trpícího chorobami projevujícími se degradací pojivových tkání, nebo k nim náchylného.

• · ♦ 9 9

99 9999 99 99

9 9 9 9 9 9

9999 9 99 · • 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9. 9 9 9 9 9

999 99 99 999 99 99
18. Použití podle nároku 17, kde matricové metaloproteinázy zahrnují kolagenázy, stromelysin nebo gelatinázy.
19. Použití podle nároku 17, kde chorobou spojenou s degradací pojivové tkáně je osteoartritida, revmatická artritida, septická artritida, osteopenie jako je osteoporóza, metastáze rakoviny (invazivní a růstová), periodontitida, zánět dásní, ulcerace rohovky, kožní • ulcerace nebo žaludeční ulcerace.