EA003283B1 - N-гидрокси-2-(алкил-, арил- или гетероарилсульфанил-, сульфинил- или сульфонил)-3-замещенный алкил-, арил- или гетероариламиды в качестве ингибиторов матричных металлопротеиназ - Google Patents

N-гидрокси-2-(алкил-, арил- или гетероарилсульфанил-, сульфинил- или сульфонил)-3-замещенный алкил-, арил- или гетероариламиды в качестве ингибиторов матричных металлопротеиназ Download PDF

Info

Publication number
EA003283B1
EA003283B1 EA200000849A EA200000849A EA003283B1 EA 003283 B1 EA003283 B1 EA 003283B1 EA 200000849 A EA200000849 A EA 200000849A EA 200000849 A EA200000849 A EA 200000849A EA 003283 B1 EA003283 B1 EA 003283B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
groups selected
aryl
selected independently
Prior art date
Application number
EA200000849A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000849A1 (ru
Inventor
Аранапакам Мудумбай Венкатесан
Джэми Мэри Дэвис
Джэнни Ли Бейкер
Джереми Ян Левин
Original Assignee
Американ Цианамид Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Американ Цианамид Компани filed Critical Американ Цианамид Компани
Publication of EA200000849A1 publication Critical patent/EA200000849A1/ru
Publication of EA003283B1 publication Critical patent/EA003283B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/14—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)

Abstract

Матричные металлопротеиназы (MMPs) являются группой ферментов, которые принимают участие в патологической деструкции соединительной ткани и базальных мембран. Указанные цинксодержащие эндопептидазы состоят из нескольких субпопуляций ферментов, включающих в себя коллагеназы, стромелизины и гелатиназы. TNF-α-превращающий фермент (ТАСЕ), противовоспалительный цитокин, катализирует образование TNF-α из связанного с мембраной белка-предшественника TNF-α. Предполагается, что, являясь маленькими молекулами, ингибиторы MMPs и их ТАСЕ имеют потенциал для лечения различных болезненных состояний. Данное изобретение предлагает имеющие низкую молекулярную массу непептидные ингибиторы матричных металлопротеиназ (MMPs) и фермента, превращающего TNF-α (ТАСЕ), применяемые для лечения артрита, метастазов опухолей, изъязвления ткани, аномального заживления ран, периодонтального заболевания, костного заболевания, диабета (инсулинорезистентности) и ВИЧ-инфекции, имеющие общую формулу (I), где Rи Rобразуют гетероциклическое кольцо, А представляет S, S(O) или S(O)и Rи Rтакие, как определено в данном описании.

Description

Матричные металлопротеиназы (ММРк) являются группой ферментов, которые принимают участие в патологической деструкции соединительной ткани и базальных мембран. Указанные цинксодержащие эндопептидазы состоят из нескольких субпопуляций ферментов, включающих в себя коллагеназы, стромелизины и гелатиназы. Было обнаружено, что среди данных классов гелатиназы представляют собой ММРк, очень тесно связанные с ростом и распространением опухолей. Известно, что уровень экспрессии гелатиназы повышается в злокачественных образованиях и что гелатиназа может разрушить базальную мембрану, что ведет к образованию метастаз опухолей. За последнее время было обнаружено также, что при патологии ангиогенезиса (развитие кровеносных сосудов), требуемого для роста твердых опухолей, имеется гелатиназный компонент. Кроме того, имеется доказательство, которое предполагает, что гелатиназа принимает участие в разрыве бляшек, связанных с атеросклерозом. Другими состояниями, опосредованными ММРк, являются рестеноз, ММР-опосредованная остеопения, воспалительные заболевания центральной нервной системы, старение кожи, рост опухоли, остеоартрит, ревматоидный артрит, септический артрит, роговичная язва, аномальное заживление ран, костное заболевание, протеинурия, аневризмальное заболевание аорты, дегенеративная потеря хрящей после травматического повреждения суставов, демиелинирующие заболевания нервной системы, цирроз печени, гломерулярное заболевание почек, преждевременный разрыв плодных оболочек, воспалительное заболевание кишечника, периодонтальное заболевание, связанная с возрастом дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия, пролиферативная витреоретинопатия, ретинопатия преждевременного развития, глазное воспаление, кератоконус, синдром Шегрена, близорукость, глазные опухоли, глазное развитие кровеносных сосудов/образование новых сосудов и отторжение роговичного трансплантата. См. последние обзоры: (1) Весей абуапсек ίη Ма1пх Мс1а11орго1с1па5с 1п1пЬйог Кекеагсй, К.Р. Вескей,
А.Н. Иау1б8оп, А.Н. Игитшопб, Р. Них1еу апб М. ^ййакег, Кекеагсй Еосик, Уо1.1, 16-26 (1996), (2) Сигг. Ορίη. ТНег. Ра1епЦ (1994) 4(1): 716, (3) Сигг. Мебюша1 С1ет., (1995) 2: 743-762, (4) Ехр. Орш. ТНег. Ра1еп18 (1995) 5(2):1087-110, (5) Ехр. Орш. ТНег. Ра1епЦ (1995) 5(12): 12871196.
ΤΝΡ-α-превращающий фермент (ТАСЕ) катализирует образование ΤΝΡ-α из связанного с мембраной белка-предшественника ΤΝΡ-α. ΤΝΡ-α является противовоспалительным цитокином, который, как сейчас считается, играет роль в ревматоидном артрите, септическом шоке, отторжении трансплантата, кахексии, ано рексии, воспалении, застойной сердечной недостаточности, воспалительном заболевании центральной нервной системы, воспалительном заболевании кишечника, инсулинорезистентности и ВИЧ-инфекции помимо его хорошо документированных противоопухолевых свойств. Например, исследование с применением антител против ΤΝΡ-α и трансгенных животных показало, что блокирование образования ΤΝΡ-α ингибирует развитие артрита. Такое исследование в последнее время с таким же успехом было продолжено для людей.
Предполагается, что, являясь маленькими молекулами, ингибиторы ММРк и ТАСЕ имеют потенциал для лечения различных болезненных состояний. Хотя различные ингибиторы ММР и ТАСЕ были идентифицированы и описаны в литературе, подавляющее большинство указанных молекул являются пептидными и пептидоподобными соединениями, которые, как можно предполагать, обладают биологической доступностью и имеют фармакинетические проблемы, общие для таких соединений, которые могут ограничить их клиническую эффективность. Низкая молекулярная масса, эффективность, длительное действие перорально биологически доступных ингибиторов ММРк и/или ТАСЕ, следовательно, желательны для потенциального длительного лечения вышеупомянутых болезненных состояний.
В последнее время появились две ссылки (патент США 5455258 и заявка на европейский патент 606046), которые описывают арилсульфонамидозамещенные гидроксамовые кислоты. Указанные ссылки включают в себя соединения, в качестве примера которых указывается СС8 27023А. Данные соединения являются единственными непептидными ингибиторами матричной металлопротеиназы, описанными к настоящему времени.
С63 27023А
8а1ай е! а1., ЫеЬщк Апп. С1ет., 195 (1973) описали некоторые производные арилзамещенных тио- и арилзамещенных сульфонилацетогидроксамовых кислот общей формулы I. Указанные соединения получали для изучения реакции Манниха. Затем они были испытаны на их фунгицидную активность.
Некоторые сульфонкарбоновые кислоты описаны в патенте США 4933367. Было обнаружено, что указанные соединения проявляют гипогликемическую активность.
Краткое изложение сущности изобретения
Данное изобретение относится к новым, имеющим низкую молекулярную массу, непептидным ингибиторам матричных металлопротеиназ (ММР§) и фермента, превращающего ТХР-α (ТАСЕ), для лечения артрита, метастазов опухолей, изъязвления ткани, аномального заживления ран, периодонтального заболевания, костного заболевания, диабета (инсулинорезистентности) и ВИЧ-инфекции.
В соответствии с данным изобретением здесь предлагается группа соединений формулы I
I где
Я1 представляет алкил, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
алкенил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 двойных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
алкинил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 тройных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
насыщенный или ненасыщенный 5-10членный моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или NЯ7, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
или гетероарил-(СН2)0-6-, где гетероарильная группа является 5- или 6-членной группой с одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из О, 8 или Ν, и может быть необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
А предоставляет -8-, -80- или -8О2-;
Я2 и Я3, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-7членное гетероциклическое кольцо, содержащее О, 8 или Ν-Я7 и необязательно имеющее одну или две двойные связи;
Я4 представляет водород, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
алкенил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 двойных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
алкинил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 тройных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
С3-С8-циклоалкил или бициклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
насыщенный или ненасыщенный 5-10членный моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν-Я7, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
Я5 представляет Н, С7-Сц-ароил, С2-С6алканоил, С1-С12-алкил, С2-С12-алкенил, С2-С12алкинил, Р, С1, Вг, I, СХ, СНО, С1-С6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, С3-С6-алкенилокси, С3-С6-алкинилокси, С1-С6-алкоксиарил, С1-С6алкоксигетероарил, С1-С6-алкиламино-С1-С6алкокси, С1-С2-алкилендиокси, арилокси-С1-С6алкиламин, С1-С12-перфторалкил, 8(О)п-С1-С6алкил, 8(О)п-арил, где η равно 0, 1 или 2; ОСООС1-С6-алкил, ОСОО-арил, ОСОNЯ6, СООН, СОО-С1-С6-алкил, СОО-арил, СОХНЯ'. (ΌΧΙ ЮН. ХЯ6Я6, 8О2ХЯ6Я6, ХЯ68О2-арил, -ХЯ6СОХЯ6Я6, ХН8О2СР3, 8О2ХН-гетероарил, 8О2ХНСО-арил, СОХН8О2-С1-С6-алкил,
СОХН8О2-рил, ХН2, ОН, арил, гетероарил, С3С8-циклоалкил или насыщенный или ненасыщенный 5-10-членный моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или ХЯ7, где С|-С6-алкил неразветвленный или разветвленный, гетероарил представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных, независимо, из О, 8 или ХЯ7, и арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6-алкила, С1-С6алкокси или гидрокси;
Я6 представляет собой Н, С1-С18-алкил, необязательно замещенный ОН; С3-С6-алкенил, С3-С6-алкинил, С1-С6-перфторалкил, 8(О)п-С1С6-алкил, 8(О)п-арил, где η равно 0, 1 или 2, или СО-гетероарил, где гетероарил представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных, независимо, из О, 8 или ХЯ7, и арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси или гидрокси;
и Я7 представляет собой С7-С11-ароил, С2С6-алканоил, С1-С12-перфторалкил, 8(О)п-С1-С6алкил, 8(О)п-арил, где п равно 0, 1 или 2; СООС1-С6-алкил, СОО-арил, СОХНЯ6, СОХЯ6Я6,
СОХНОН, 8О2ХЯ6Я6, 8О2СР3, 8О2ХН5 гетероарил, 8О2КНСО-арил, СОНН8О2-С1-С6алкил, СОНН8О2-арил, арил или гетероарил, где арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными, независимо, из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6-алкила, С1-С6алкокси или гидрокси; и гетероарил представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных независимо из О, 8 или Ы-С1-С6-алкила;
алкил, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
алкенил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 двойных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
алкинил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 тройных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
арилалкил, содержащий от 7 до 16 атомов углерода, где арил необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
гетероарилалкил, где алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода, и гетероарил содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, 8 или Ν, и необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
бифенилалкил, содержащий от 13 до 18 атомов углерода, где бифенил необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
арилалкенил, содержащий от 8 до 16 атомов углерода, где арил необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил, содержащий от 4 до 12 атомов углерода, где циклоалкильная или бициклоалкильная группа необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
насыщенный или ненасыщенный моноили бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν-С,С6-алкила, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5; или
Я8Я9№С1 -С6-алкоксиарил-С1 -С6-алкил, где Я8 и Я9, независимо, выбраны из С1-С6-алкила, или Я8 и Я3 вместе с находящимся между ними азотом образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее атом кислорода, где арильная группа представляет собой фенил или нафтил;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Более предпочтительным аспектом данного изобретения является группа соединений общей формулы (1а)
где 1
Я1 представляет алкил, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
алкенил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 двойных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
алкинил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 тройных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
насыщенный или ненасыщенный 5-10членный моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или NЯ7, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
или гетероарил-(СН2)0-6, где гетероарильная группа является 5- или 6-членной группой с одним или двумя гетероатомами, выбранными, независимо, из О, 8 и Ν, и может быть, необязательно, замещена одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
А представляет -8, -8О- или -8О2-;
Я2 и Я3, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-7членное гетероциклическое кольцо, содержащее О, 8 или Ν-Я7 и необязательно имеющее одну или две двойные связи;
Я4 представляет водород, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
алкенил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 двойных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
алкинил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 тройных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
С3-С8-циклоалкил или бициклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
Я5 представляет Н, Б, С1, Вг, I, СН СНО,
С7-Сц-ароил, С2-С6-алканоил, С1-С12-алкил, С27
С12-алкенил, С2-С12-алкинил, С1-С6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, С3-С6-алкенилокси, С3-С6-алкинилокси, С1-С6-алкоксиарил, С1-С6алкоксигетероарил, С1 -С6-алкиламино-С1 -С6алкокси, С1-С2-алкилендиокси, арилокси-С1-С6алкиламин, С1-С12-перфторалкил, 8(О)п-С1-С6алкил, 8(О)п-арил, где η равно 0, 1 или 2; ОСООС1-С6-алкил, ОСОО-арил, ОСОХК6, СООН, СОО-С1-С6-алкил, СОО-арил, СОИК6К6, (ΌΧΙ ЮН. ΝΚ6Κ6, 8О2ХК.6К6, ХК68О2-арил, ХК6СОХК6К6, ХН8О2СЕз, 8О2Х1Н-гетероарил, 8О2Х1НСО-арил, СОХН8О2-С1-С6-алкил, СОХН8О2-арил, ΝΗ2, ОН, арил, гетероарил, С3-С8циклоалкил или насыщенный или ненасыщенный 5-10-членный моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или ΝΚ7;
где гетероарил представляет собой 5-10членную моно- или бициклическую гетероарильную группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных, независимо, из О, 8 или ΝΚ7, и арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси или гидрокси;
К6 представляет собой Н, С1-С18-алкил, необязательно замещенный ОН; С3-С6-алкенил, С3-С6-алкинил, С1-С6-перфторалкил, 8(О)палкил или арил, где η равно 0, 1 или 2, или СОгетероарил, где гетероарил представляет собой 5-10членную моно- или бициклическую гетероарильную группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных, независимо, из О, 8 или ΝΚ7, и арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси или гидрокси;
и К7 представляет собой С7-С11-ароил, С2С6-алканоил, С1-С12-перфторалкил, 8(О)п-алкил, 8(О)п-арил, где п равно 0, 1 или 2; СОО-алкил, СОО-арил, СОХНИХ СОХК6К6, СОХНОН, 8О2ХК6К6, 8О2СЕ3, 8О2ИН-гетероарил,
8О2ИНСО-арил, СОИН8О2-алкил, СОХН8О,арил, арил или гетероарил, где С|-С6-алкил неразветвленный или разветвленный, гетероарил представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных независимо из О, 8 или Ν-К7, и арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными независимо из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси или гидрокси;
алкил, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
алкенил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 двойных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными, независимо, из К5;
алкинил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 тройных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
арилалкил, содержащий от 7 до 16 атомов углерода, где арил необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
гетероарилалкил, где алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода, и гетероарил содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, 8 или Ν, и необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
бифенилалкил, содержащий от 13 до 18 атомов углерода, где бифенил необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
арилалкенил, содержащий от 8 до 16 атомов углерода, где арил необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил, содержащий от 4 до 12 атомов углерода, где циклоалкил или бициклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными, независимо из К5;
насыщенный или ненасыщенный моноили бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или Х-С1С6-алкила и необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
К8К9-С1 -С6-алкоксиарил-С1 -С6-алкил, где К8 и К9, независимо, выбраны из С1-С6-алкила, или К8 и К3 вместе с находящимся между ними азотом образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее атом кислорода, где арильная группа представляет собой фенил или нафтил;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Наиболее предпочтительной группой соединений являются соединения следующей формулы (!Ь)
1Ъ где 1
К1 представляет собой фенил, нафтил, алкил, содержащий 1-18 атомов углерода, или гетероарил, такой как пиридил, тиенил, имидазолил или фуранил, необязательно замещенный С1-С6-алкилом, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилокси, гетероарилокси, С3-С6-алкенилокси, С3-С6-алкинилокси, галогеном; или 8(О)п-С1-С6-алкил-С1С6-алкоксиарил или С1-С6-алкоксигетероарил;
А представляет -8, -8О- или -8О2-;
К2 и К3, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-7членное гетероциклическое кольцо, содержащее
О, 8 или Ν-К7 и необязательно имеющее одну или две двойные связи;
К4 представляет водород;
алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
алкенил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 двойных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
алкинил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 тройных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
С3-С8-циклоалкил или -бициклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
К5 представляет Н, С7-С11-ароил, С2-С6алканоил, С1-С12-алкил, С2-С12-алкенил, С2-С12алкинил, Р, С1, Вг, I, ΟΝ, СНО, С1-С6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, С3-С6-алкенилокси, С3-С6-алкинилокси, С1-С6-алкиламино-С1-С6алкокси, С1-С2-алкилен-диокси, арилокси-С1-С6алкиламин, С1-С12-перфторалкил, 8(О)П-С1-С6алкил, 8(О)п-арил, где η равно 0, 1 или 2; ОСООС1-С6-алкил, ОСОО-арил, ОСОИК6, СООН, СОО-С1-С6-алкил, СОО-арил, СОНК6К6, СОННОН, ΝΚΉ6, 8О;НК6К6. НК68О2-арил, -НК6СОНК6К6, НН8О2СР3, 8О2НН-гетероарил, 8О2Н1НСО-арил, СОНН8О2-С1-С6-алкил, ί,ΌΝН8О2-арил, ΝΗ2, ОН, арил, гетероарил, С3-С8циклоалкил или насыщенный или ненасыщенный 5-10-членный моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или ΝΚ7, где С1-С6-алкил неразветвленный или разветвленный, гетероарил представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных независимо из О, 8 или ΝΚ7, и арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6-алкила, С1-С6алкокси или гидрокси;
К6 представляет собой Н, С1-С18-алкил, необязательно замещенный ОН; С3-С6-алкенил, С3-С6-алкинил, С1-С6-перфторалкил , 8(О)палкил или арил, где η равно 0, 1 или 2, или СОгетероарил, где гетероарил представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных независимо из О, 8 или ΝΚ7, и арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6-алкила, С£-С6-алкокси или гидрокси;
и К7 представляет собой С7-Сц-ароил, С2С6-алканоил, С1-С12-перфторалкил, 8(О)п-алкил,
8(О)п-арил, где п равно 0, 1 или 2; СОО-алкил, СОО-арил, СОИНК6, СОИК.6К6, СОХНОН. 8О2ИК6К6, 8О2СР3, 8О2ИН-гетероарил,
8О2ИНСО-арил, СОNН8О2-С1-С6-алкил,
СОИН8О2-арил, арил или гетероарил, где арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными независимо из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси или гидрокси; и гетероарил представляет собой 5-10членную моно- или бициклическую гетероарильную группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных независимо из О, 8 или Ν- С1С6-алкила;
алкил, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
алкенил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 двойных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
алкинил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 тройных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
арилалкил, содержащий от 7 до 16 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
гетероарилалкил, где алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода, и гетероарил содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, 8 или Ν, и необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
бифенилалкил, содержащий от 13 до 18 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
арилалкенил, содержащий от 8 до 16 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил, содержащий от 4 до 12 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
насыщенный или ненасыщенный моноили бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν-Ο1С6-алкила, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
К8К9 N-С1-С6-алкоксиарил-С1-С6-алкил, где К8 и К9 независимо выбраны из С1-С6-алкила или К8 и К9 вместе с находящимся между ними азотом образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее атом кислорода, где арильная группа представляет собой фенил или нафтил;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Наиболее предпочтительными соединениями данного изобретения, ингибирующими матричную металлопротеиназу и ТАСЕ, являются:
гидроксиамид 1 -бензил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-метокси-бензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1-(3,4-дихлорбензил)-4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-метилбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-нафталин-2-ил-метилпиперидин-4карбоновой кислоты, гидроксиамид 1-бифенил-4-илметил-4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-метилбут-2-енил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1-(4-бромбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-фенилпропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1-трет-бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1-бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1-циклооктил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1 -этил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1-изопропил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1-метил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин 4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1-бензил-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1-(4-фторбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1-(4-фторбензил)-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[2-(4-метокси-фенил)этил]пиперидин-4карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил] пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1-бензил-4-(4-бензилоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил] пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-[3-(2-морфолинил-1-илэтокси)бензил] пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1-метил-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин 4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1-этил-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1-н-бутил-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]-1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]-1-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1-бутил-4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1-бензил-4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1-бензил-4-[4-(3-метилбутокси)бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1 -бутил-4-[4-(3-метилбутокси)бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 1-бензил-4-[4-(2-этилбутокси)бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-(3-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-тиофен-2-илбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-пиридин-2-илбензил)пиперидин-4карбоновой кислоты, гидроксиамид 1-(3,4-дихлорбензил)-4-(4бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид [4-(4-хлорбензилокси)бензолсульфонил]-1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид [4-(4-хлорбензилокси)бензолсульфонил]-1-(4-метилбензил)пиперидин-4карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-(4-метилбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, гидроксиамид 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-(4-цианобензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты и гидроксиамид 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-пиридин-4-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты и их фармацевтически приемлемые соли.
Понятно, что определение соединений формул I, 1а и 1Ь, где К1, К2, К3 и К4 содержат асимметрические углероды, включает в себя все возможные стереоизомеры и их смеси, которые обладают обсужденной ниже активностью. В частности, это определение включает в себя рацемические модификации и любые оптические изомеры, которые обладают указанной активностью. Оптические изомеры можно получить в чистой форме стандартными методиками разделения. Когда не оговорено особо, термин «алкил» относится к неразветвленной или разветвленной Οι-Сб-алкильной группе, и арил представляет собой фенил или нафтил. Фармацевтически приемлемые соли представляют собой соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических и неорганических кислот, таких как молочная, лимонная, уксусная, винная, янтарная, малеиновая, малоновая, хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, азотная, серная, метансульфоновая и аналогично известные приемлемые кислоты.
В соответствии с данным изобретением предложена фармацевтическая композиция, которая включает в себя соединение настоящего изобретения в комбинации или в ассоциации с фармацевтически приемлемым носителем. В частности, данное изобретение предлагает фармацевтическую композицию, которая включает в себя эффективное количество соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.
Композиции, предпочтительно, приспособлены для перорального введения. Однако они могут быть приспособлены для других способов введения, например, для парентерального введения пациентам.
Чтобы достичь постоянства введения, предпочтительно, чтобы композиция изобретения была в форме унифицированной дозы. Подходящие унифицированные лекарственные формы включают таблетки, капсулы и порошки в саше или ампулах. Такие унифицированные лекарственные формы могут содержать от 0,1 до 100 мг соединения изобретения. Соединения данного изобретения можно ввести перорально при диапазоне доз от около 0,01 до 100 мг на кг. Такую композицию можно вводить от 1 до 6 раз в день, более обычно от 1 до 4 раз в день.
Композиции данного изобретения можно изготовить с общепринятыми эксципиентами, такими как наполнители, дезинтегрирующий агент, связующее, смазывающее вещество, корригент и тому подобное. Их изготовляют общепринятым способом.
В соответствии с настоящим изобретением, предлагаются также способы получения соединений данного изобретения.
Способ изобретения
Соединения данного изобретения можно получить по одному из общих способов, указанных ниже.
Соответствующим образом замещенное производное меркаптана алкилировали с использованием либо замещенного (схема 1), либо незамещенного (схема 2) производного сложного эфира α-бромуксусной кислоты в кипящем с обратным холодильником ацетоне с использованием К2СО3 в качестве основания. Таким образом полученное сульфидное производное окисляли с использованием м-хлорпербензойной кислоты в СН2С12 или путем использования оксона в смеси метанол/вода. Сульфон, полученный вышеупомянутым способом, можно либо далее алкилировать с использованием различных алкилгалогенидов для получения дизамещенного производного, либо его можно гидролизовать с использованием ИаОН/МеОН при комнатной температуре. Однако вместо использования этилового эфира, если присутствует третичный бутиловый сложный эфир, гидролиз можно проводить системой ТФК/СН2С12 при комнатной температуре. Затем полученную карбоновую кислоту превращали в производное гидроксамовой кислоты взаимодействием со смесью оксалилхлорид/ΌΜΧ (каталитическое количество) и смесью гидроксиламин/триэтиламин.
Схема 1. Синтез
а. К2СОз/ацетон/кипячение обратным хос лодильником;
b. м-хлорбензойная кислота;
c. К2СО3/18-краун-6/Я3Вг/ацетон/кипячение с обратным холодильником;
б. ЫаОН/МеОН/ТГФ/КТ;
е. (СОС1)2/СН2С12/Е1зК/ЫН2ОН-НС1.
Схема 2. Синтез
К‘-5Н + Β^γ0Ε' -----” О О 1ь
А2 „
оАоГ Я’ХГОЕ‘
1а
н3 в3 еЛ ,
оАо Т
a. К2СО3/ацетон/кипячение с обратным холодильником;
b. м-хлорбензойная кислота;
c. К2СО3/18-краун-6/Я3Вг/ацетон/кипячение с обратным холодильником;
б. Я3Вг/10н. ХаО11/Βζ\(Εΐ);/(Ί ГСЕ/КТ;
е. ЫаОН/МеОН/ТГФ/КТ;
ί. (СОС1)2/СН2С12/ЕШ№ОН-НС1.
Как указано на схеме 3, сульфидное производное можно далее алкилировать с использованием бис(триметилсилил)амида лития в ТГФ при 0°С. Алкилированное или монозамещенное соединение гидролизовали и превращали в производное гидроксамовой кислоты. Сульфинилпроизводные получали окислением сульфидных производных гидроксамовой кислоты Н2О2 в растворе МеОН.
Схема 3. Синтез
а. К2СО3/ацетон/кипячение с обратным холодильником;
b. Я3Вт/НМП8/ТГФ;
c. ЫаОН/МеОН/ТГФ/КТ;
б. (СОаЬ/СЩСЬ/ЕШ/МОН-На;
е. МеОН/Н2О2/КТ.
Соответствующие гидроксиамиды 1-замещенных 4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновых кислот получали, исходя из диэтаноламина и соответственно замещенных алкил- или арилгалогенидов (схема 4). Производные Ν-замещенных диэтаноламинов превращали в дихлорсоединения с использованием тионилхлорида. Соответствующие дихлориды подвергали взаимодействию с производными замещенных этиловых эфиров сульфонилуксусных кислот в присутствии К2СО3/18-краун-6 в кипящем ацетоне. Полученные таким образом сложные этиловые эфиры 1-замещенных 4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбо новых кислот превращали в гидроксиамид, как указано на схеме 4. Альтернативно, эти классы соединений и другие гетероциклы можно получить, как указано на схеме 5 и 6.
Схема 4
В
я ί
а. К2СО3/ЯВг/ацетон/кипячение с обрат ным холодильником;
b. 8ОС12/СН2С12;
c. Я18О2СН2СООЕ1/К2СО3/18-краун-6/ацетон/кипячение с обратным холодильником;
б. №ЮН/ТГФ/МеОН/КТ
е. (СС)С1)АН;ОН· НС1/ЕШ
Схема 5
Υ = Ν или СН
a. КВг/К18Н/СНС13/кипячение с обратным холодильником;
b. Оксон/МеОН;
е. (соаьцнон-на/Еш
Схема 6
a. ЫМ(ТМ§)2/ТГФ/0оС/СО2;
b. (СОС1)2/МН2ОН-НС1/Е13Ы.
Альтернативно, на схемах от 7 до 11 приводятся способы получения соединений ряда гидроксамовых кислот с использованием твердофазного носителя (Р).
Схема 7
Реагенты и условия: а) 2-Галогенкислота (3,0 экв.); гидрат 1-гидроксибензотриазола (НОВ1, 6,0 экв.); 1,3-диизопропилкарбодиимид Щ1С, 4,0 экв.); ДМФ, 25°С; 2-16 ч;
b) Тиол (5,0 экв.); иодид натрия (5,0 экв.); 1,8-диазабицикло-[5.4.0]ундец-7-ен (ЭВИ, 3,0 экв.); ТГФ; 25°С; 12-16 ч;
c) 70% трет-бутилгидропероксид (40 экв.); бензолсульфоновая кислота (2,0 экв.); Όί,’Μ; 25°С; 12-24 ч;
б) тСРВА (5,0 экв.); 1)СМ; 25°С; 12-24 ч;
е) ТФКЮСМ (1:1); 25°С; 1 ч.
4-О-Метилгидроксиламинфеноксиметилсополи(стирол-1%-дивинилбензол)смолу (гидроксиламиносмола) можно сочетать с 2-галогенкислотой для получения продукта сочетания гидроксаматный эфир-смола. Реакцию сочетания можно проводить в присутствии карбодиимида, такого как Э1С. в инертном растворителе, таком как ДМФ, при комнатной температуре. Группу галогена можно заменить тиолом в присутствии основания, такого как ΌΒυ, в инертном растворителе, таком как ТГФ, при комнатной температуре. Сульфид можно окислить в сульфоксид взаимодействием с окисляющим агентом, таким как трет-бутилгидропероксид, в присутствии кислотного катализатора, такого как бензолсульфоновая кислота, в инертном растворителе, таком как Όί.'Μ, при комнатной температуре. Альтернативно, сульфид можно окислить в сульфон взаимодействием с окисляющим агентом, таким как мета-хлорпероксибензойная кислота, в инертном растворителе, таком как Όί,'Μ, при комнатной температуре. Сульфид, сульфоксид или сульфон можно обработать кислотой, такой как трифторуксусная кислота (ТФК), в инертном растворителе, таком как 1)СМ, для выделения свободной гидроксамовой кислоты.
На схеме 8 показан способ получения гидроксамовых кислот, имеющих алкоксигруппы, присоединенные к ароматическому кольцу.
Схема 8
о
Реагенты и условия:
a) 2-Галогенкислота (3,0 экв.); гидрат 1гидроксибензотриазола (НОВ1, 6,0 экв.); 1,3диизопропилкарбодиимид (О1С, 4,0 экв.); ДМФ, 25°С; 2-16 ч;
b) 4-Фторбензолтиол (5,0 экв.); иодид натрия (5,0 экв.); 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ен ЩВЦ 3,0 экв.); ТГФ; 25°С; 12-16 ч;
c) Спирт (15 экв.); гидрид натрия (15,0 экв.); ДМФ; 80оС; 15 ч;
б) 70% трет-бутилгидропероксид (40 экв.); бензолсульфоновая кислота (2,0 экв.); Όί,’Μ; 25°С; 12-24 ч;
е) тСРВА (5,0 экв.); 1)СМ; 25°С; 12-24 ч; ί) ТФКЮСМ (1:1); +25°С; 1 ч.
Гидроксиламиносмолу можно сочетать с 2галогенкислотой и группу галогена можно заменить на фторбензолтиол, как описано выше. Группу фтора можно затем заместить спиртом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в инертном растворителе, таком как ДМФ, приблизительно при 80оС. Алкоксибензолсульфанилгидроксаматный сложный эфир можно затем окислить либо в соответствующий сульфинил-, либо сульфонилгидроксаматный эфир, как описано выше. Свободные гидроксамовые кислоты можно выделить, как описано выше.
На схеме 9 показан способ получения 2бисарилсульфанил-, сульфинил- и сульфонилгидроксамовых кислот.
Схема 9
Схема 10
О
о
Реагенты и условия:
a) 2-Галогенкислота (3,0 экв.); гидрат 1гидроксибензотриазола (ΗΘΒ1, 6,0 экв.); 1,3диизопропилкарбодиимид (О1С. 4,0 экв.); ДМФ, 25°С; 2-16 ч;
b) 4-Бромбензолтиол (5,0 экв.); иодид натрия (5,0 экв.); 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ен (ΌΒυ, 3,0 экв.); ТГФ; 25°С; 12-16 ч;
c) 70% трет-бутилгидропероксид (40 экв.); бензолсульфоновая кислота (2,0 экв.); ОСМ; 25°С; 12-24 ч;
й) тСРВА (5,0 экв.); ОСМ; 25°С; 12-24 ч;
е) арилбороновая кислота (2,0 экв.); тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,1 экв.);
10% водный карбонат натрия (10,0 экв.); ОМЕ; 80°С; 8 ч;
1) ТФКЮСМ (1:1); 25°С; 1 ч.
Гидроксиламиносмолу можно сочетать с 2галогенкислотой и группу галогена можно заменить на фторбензолтиол, как описано выше. Бромбензолсульфанилгидроксаматный сложный эфир можно затем окислить либо в соответствующий сульфинил-, либо сульфонилгидроксаматный сложный эфир, как описано выше. Группу брома можно затем заменить арильной группой взаимодействием с арилбороновой кислотой в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), и основания, такого как карбонат натрия, в инертном растворителе, таком как ОМЕ, приблизительно при 80°С. Свободные гидроксамовые кислоты можно выделить, как описано выше.
На схеме 10 показан способ получения гидроксамовых кислот, имеющих аминогруппы, присоединенные к ароматическому кольцу.
А6
Реагенты и условия:
a) 2-галогенкислота (3,0 экв.); гидрат 1гидроксибензотриазола (ΗΘΒ1, 6,0 экв.); 1,3диизопропилкарбодиимид (О1С, 4,0 экв.); ДМФ, 25°С; 2-16 ч;
b) 4-бомбензолтиол (5,0 экв.); иодид натрия (5,0 экв.); 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ен (ΌΒυ, 3,0 экв.); ТГФ; 25°С; 12-16 ч;
c) амин (20,0 экв.); трис(дибензилиде- нацетон)дипалладий(0) (0,2 экв.); (8)-(-)-2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил ((8)ΒΙΝΑΡ, 0,8 экв.); трет-бутоксид натрия (18,0 экв.); диоксан; 80°С; 8 ч;
й) ТФК:ОСМ (1:1); 25°С; 1 ч.
Гидроксиламиносмолу можно сочетать с 2галогенкислотой и группу галогена можно заменить бромбензолтиолом, как описано выше. Группу брома можно затем заменить на амин в присутствии катализатора, такого как трис (дибензилиденацетон)дипалладий(0), и лиганда, такого как (8)-ΒΙΝΑΡ, и основания, такого как трет-бутоксид натрия, в инертном растворителе, таком как диоксан, приблизительно при 80°С. Свободные гидроксамовые кислоты можно выделить, как описано выше.
На схеме 11 показан способ получения гидроксамовых кислот, имеющих сульфонатные группы, присоединенные к ароматическому кольцу.
Схема 11
Реагенты и условия:
а) 2-галогенкислота (3,0 экв.); гидрат 1гидроксибензотриазола (ΗΘΒ1, 6,0 экв.); 1,3диизопропилкарбодиимид (О1С, 4,0 экв.); ДМФ,
25°С; 2-16 ч;
b) 4-гидроксибензолтиол (5,0 экв.); иодид натрия (5,0 экв.); 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец7-ен (ΌΒυ, 3,0 экв.); ТГФ; 25°С: 12-16 ч;
c) сульфонилхлорид (5,0 экв.); триэтиламин (2,0 экв.); ОСМ; 25°С; 8 ч;
б) 70% трет-бутилгидропероксид (40 экв.); бензолсульфоновая кислота (2,0 экв.); ЭСМ; 25°С; 12-24 ч;
е) тСРВА (5,0 экв.); ОМС; 25°С; 12-24 ч;
£) ТФК:ОСМ (1:1); 25°С; 1 ч.
Гидроксиламиносмолу можно сочетать с 2галогенкислотой и группу галогена можно заменить гидроксибензолтиолом, как описано выше. Гидроксибензолсульфанилгидроксаматный сложный эфир можно затем окислить либо в соответствующий сульфинил-, либо сульфонилгидроксаматный сложный эфир, как описано выше. Гидроксигруппу можно затем сульфонилировать взаимодействием с сульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как ЭСМ, приблизительно при комнатной температуре. Свободные гидроксамовые кислоты можно выделить, как описано выше.
Следующие примеры представлены для иллюстрации, а не для ограничения объема данного изобретения. Чистота соединений по ВЭЖХ, полученных комбинаторными методиками, представлена как процент площади при заданной длине волны (% (@) нм).
Пример 1. №Гидрокси-2-(4-метоксифенилсульфанил)-2-метил-3-фенилпропионамид.
К перемешиваемому в круглодонной колбе раствору 4-метоксибензолтиола (2,8 г, 20 ммоль) и безводного К2СО3 (10 г, избыток) в сухом ацетоне (100 мл) добавляют этил 2бромпропионат (3,6 г, 20 ммоль) и реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 8 ч с хорошим перемешиванием. В конце этого времени реакционной смеси дают охладиться и калиевые соли отделяют фильтрованием и реакционную смесь концентрируют. Остаток экстрагируют хлороформом и промывают Н2О и 0,5н. раствором №1ОН. Органический слой далее хорошо промывают водой, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют, получая этиловый эфир 2-(4метоксифенилсульфанил)пропионовой кислоты в виде светло-желтого масла. Выход 4,5 г (94%); МС: 241 (М+Н)+.
К перемешиваемому раствору этилового эфира 2-(4-метоксифенилсульфанил)пропионовой кислоты (2,44 г, 10 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -4°С медленно добавляют бис (триметилсилил)амид лития (1М раствор, 15 мл, 15 ммоль). Реакционную смесь оранжевого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и затем охлаждают до 0°С, после чего перемешивают в течение дополнительного часа. Температуру смеси снова доводят до -40°С и по каплям добавляют бензилбромид (1,72 г, 10 ммоль) в ТГФ. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи до того, как ее гасят ледяной водой, экстрагируют хлороформом и промывают водой. Органический слой сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют и хроматографируют на колонке с силикагелем с использованием смеси 10% этилацетат: гексан, получая этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)-2метил-3-фенилпропионовой кислоты в виде бесцветного масла. Выход: 860 мг (26%); МС: 331(М+Н)+.
Добавляют этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты (4,12 г, 12 ммоль), растворенный в метаноле (50 мл), и 10н. №1ОН (20 мл). Реакционную смесь оставляют для перемешивания в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют смесью 1:1 гексан: диэтиловый эфир и экстрагируют Н2О. Водный слой охлаждают льдом и подкисляют до рН 3. Кислоту затем экстрагируют хлороформом и органический слой сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют, получая 2-(4-метоксифенилсульфанил)-2-метил-3фенилпропионовую кислоту в виде низкоплавящегося твердого вещества. Выход 580 мг, 16%;
МС: 303,2 (М+Н)+.
К перемешиваемому раствору 2-(4-метоксифенилсульфанил)-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты (0,5 г, 1,65 ммоль) и ДМФ (2 капли) в СН2С12 (100 мл) при 0°С способом прикапывания добавляют оксалилхлорид (1,0 г, 8 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Одновременно, в отдельной колбе, смесь гидрохлорида гидроксиламина (2,0 г, 29 ммоль) и триэтиламина (5 мл, избыток) перемешивают в смеси ТГФ:вода (5:1, 30 мл) при 0°С в течение 1 ч. В конце этого часа реакционную смесь оксалилхлорида концентрируют и бледно-желтый остаток растворяют в 10 мл СН2С12 и медленно добавляют к гидроксиламину при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч и концентрируют. Полученный остаток экстрагируют хлороформом и хорошо промывают водой. Полученный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле и элюируют этилацетатом. №Гидрокси-2-(4-метоксифенилсульфанил)-2-метил-3-фенилпропионамид выделяют в виде бесцветного твердого вещества. Т.пл. 88°С; выход, 300 мг, 57%; МС: 318 (М+Н)+;
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,32 (с, 3Н), 3,07 (д, 1 = 11 Гц, 1Н), 3,23 (д, 1 = 11 Гц, 1Н),
3,79 (с, 3Н), 6,83-7,36 (м, 9Н).
Пример 2. №Гидрокси-2-(4-метоксифенилсульфанил)-2-фенилацетамид.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)-2-фенилуксусной кислоты получают в соответствии с общим способом, как описано в примере 1. Исходя из этил α-бромфенилацетата (7,18 г, 31,4 ммоль) и 4-метокситиофенола (4,4 г, 31,4 ммоль) выделяют 8,5 г данного продукта в виде светло-желтого масла. Выход 90%; МС:
303,1 (М+Н)+.
2-(4-Метоксифенилсульфанил)-2-фенилуксусную кислоту получают, исходя из этилового эфира 2-(4-метоксифенилсульфанил)-2-фенилуксусной кислоты (3,0 г, 10 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл) и 10н. №1ОН (20 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как в примере 1. Выход 1,9 г, 70%. Низкоплавящееся твердое вещество. МС: 273 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксифенилсульфанил) фенилуксусной кислоты (1,05 г, 3,83 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 154 мг Н-гидрокси-2-(4-метоксифенилсульфанил)-2фенилацетамида выделяют в виде бесцветного твердого вещества, т.пл.155°С; выход 14%; МС: 290 (М+Н)+; !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ
3,72 (с, 3Н), 4,68 (с, 1Н), 6,86-7,44 (м, 9Н).
Пример 3. Гидроксиамид 2-(4-метоксифенилсульфанил)-2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)-2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты получают по методике примера 1, второй абзац. Исходя из этилового эфира (4-метоксифенилсульфанил)пропионовой кислоты (3,5 г, 14,3 ммоль) и изопренилбромида (2,25г, 15 ммоль) выделяют 2,2 г продукта в виде масла. Выход 50%; МС: 310 (М+Н)+.
2-(4-Метоксифенилсульфанил)-2,5-диметилгекс-4-еновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 2-(4-метоксифенилсульфанил)2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты (2,0 г, 6,4 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл), и 10н. №1ОН (20 мл). Получению реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 1. Выход 1,9 г, 99% низкоплавящегося твердого вещества. МС:280 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксифенилсульфанил)2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты (1,67 г, 5,8 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, гидроксиамид 2-(4-метоксифенилсульфанил)-2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества, т. пл. 89°С; выход 94%; МС: 296 (М+Н)+.
!Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 1,34 (с, 3Н),
1,61 (с, 3Н), 1,74 (с, 3Н), 2,41-2,58 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 5,17 (т, 1= 7,5 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1 = 12,4 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1 = 12,4 Гц, 2Н).
Пример 4. Н-Гидрокси-2-(4-метоксифенилсульфанил)-3-метилбутирамид.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)-3-метилмасляной кислоты получают в соответствии с общим способом примера 1. Исходя из этил 2-бром-3-метилбутаноата (20,9 г, 100 ммоль) и 4-метоксибензолтиола (14,0 г, 100 ммоль), выделяют 30 г продукта. Выход 99%; светло-желтое масло; МС: 271 (М+Н)+.
2-(4-Метоксифенилсульфанил)-3-метилмасляную кислоту получают, исходя из этилового эфира 2-(4-метоксифенилсульфанил)-3метилмасляной кислоты (5,8 г, 21,6 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл) и 10н. №1ОН (30 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 1. Выход 5,0 г, 99%. Низкоплавящееся твердое вещество. МС: 242 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксифенилсульфанил)3-метилмасляной кислоты (4,39 г, 18,3 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, Νгидрокси-2-(4-метоксифенилсульфанил)-3метилбутирамид в количестве 1,5 г выделяют в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 119°С; выход 33%; МС: 256 (М+Н)+.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 0,90-1,07 (м, 6Н), 1,84-1,96 (м, 1Н), 3,07 (д, 1 = 8,8 Гц, 1Н),
3,75 (с, 3Н), 6,88 (д, 1 = 15 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1 = 15 Гц, 2Н).
Пример 5. Н-Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфинил)-2-метил-3-фенилпропионамид.
Н-Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфанил)-2-метил-3-фенилпропионамид (400 мг, 1,26 ммоль) (получен в примере 1) растворяют в метаноле (100 мл) и добавляют 30% Н2О2 (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре, в конце этого времени ее охлаждают до 0°С и гасят насыщенным раствором №28О3 (20 мл). Реакционная смесь становится мутной. Ее перемешивают в течение 4 ч, после чего концентрируют на водяной бане комнатной температуры, разбавляют водой, экстрагируют СНС13 и промывают Н2О. Органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Указанное в заголовке соединение выделяют колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 75% этилацетат: гексан. Низкоплавящееся твердое вещество. Выход: 220 мг (52%); МС: 334,1 (М+Н)+; !Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 1,11 (с, 2Н), 1,22 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 7,00-7,61 (м, 9Н).
Пример 6. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфинил)-2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты.
Исходя из гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфанил)-2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты (900 мг, 3,0 ммоль) (получен в примере 3) и следуя методике, описанной в примере 5, гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфинил)2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 104 мг (10%); т. пл. 108°С; МС: 312 (М+Н)+; !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-йе): δ 0,88 (с, 3Н), 1,59 (с, 3Н), 1,68 (с, 3Н), 2,27-2,80 (м, 2Н), 5,02 (т, 1 =
7,5 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1 = 9 Гц, 2Н).
Пример 7. Н-Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфинил)-3-метилбутирамид.
Исходя из Н-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфанил)-3-метилбутирамида (1 г, 3,9 ммоль), получаемого в примере 4, и следуя методике примера 5, Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфинил)-3-метилбутирамид выделяют в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 420 мг (40%); т.пл. 163°С; МС: 272 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,89-1,12 (м, 6Н), 1,63-1,74 (м, 1Н), 3,13 (д, ί = 7 Гц, 1Н) , 3,83 (с, 3Н), 6,94-7,65 (м, 4Н).
Пример 8. Ы-Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфинил)-2-фенилацетамид.
Исходя из Ы-гидрокси-2-(4-метоксифенилсульфанил)-2-фенилацетамида (240 мг, 0,83 ммоль), получаемого в примере 2, и следуя методике, описанной в примере 5, Ы-гидрокси-2(4-метоксибензолсульфинил)-2-фенилацетамид выделяют в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 100 мг (40%); т.пл. 135°С; МС: 304 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 3,75 (с, 3Н), 4,38 (с, 1Н), 6,92-7,69 (м, 9Н).
Пример 9. Ы-Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионамид.
К перемешиваемому раствору 4метоксибензолтиола (2,8 г, 20 ммоль) и безводного К2СО3 (10 г, избыток) в сухом ацетоне (100 мл) в круглодонной колбе добавляют αбромэтилацетат (3,3 г, 20 ммоль) и реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 8 ч с хорошим перемешиванием. В конце этого времени реакционной смеси дают охладиться и калиевую соль отделяют фильтрованием и реакционную смесь концентрируют. Остаток экстрагируют хлороформом и промывают Н2О и 0,5н. раствором ΝαΟΗ. Органический слой далее хорошо промывают водой, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Этиловый эфир (4-метоксифенилсульфанил)уксусной кислоты выделяют в виде светло-желтого масла. Выход 4,4 г (100%); МС: 227 (М+Н)+.
К перемешиваемому раствору 60% 3хлорпероксибензойной кислоты (14,0 г, 40 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) при 0°С медленно добавляют этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)уксусной кислоты (4,4 г, 20 ммоль) в СН2С12 (15 мл). Реакционную смесь, ставшую мутной, перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь затем разбавляют гексанами (300 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Твердую часть отфильтровывают и раствор Να28Ο3 добавляют к органическому слою, который перемешивают в течение, по меньшей мере, в течение 3 ч до того, как смесь экстрагируют СНС13 и промывают Н2О. Органический слой сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют и выделяют бесцветный этиловый эфир (4-метоксифенилсульфонил)уксусной кислоты в виде масла. Выход: 100%; МС: 259,1 (М+Н)+.
К перемешиваемому раствору этилового эфира (4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (2,5 г, 10 ммоль), бензилбромида (1,8 г, ммоль) и 18-краун-6 (500 мг) в ацетоне (250 мл) добавляют К2СО3 (10 г, избыток) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. В конце реакционную смесь фильтруют и слой ацетона концентрируют. Полученный остаток экстрагируют хлороформом, хорошо промывают водой, сушат над безводным Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Полученный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 30% этилацетат: гексан. Продукт, этиловый эфир 2-(4метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионовой кислоты выделяют в виде низкоплавящегося твердого вещества.
Выход: 3,0 г, 86%; низкоплавящееся твердое вещество; МС: 349 (М+Н)+.
К перемешиваемому раствору этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионовой кислоты (348 мг, 1 ммоль) в метаноле (25 мл) добавляют 10н. ΝαΟΗ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. В конце реакционную смесь концентрируют и осторожно нейтрализуют разбавленной НС1. Полученный остаток экстрагируют хлороформом, хорошо промывают водой, сушат и концентрируют. Полученный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью этилацетат:метанол (95:5), получая 2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионовую кислоту в виде бесцветного масла. Выход: 250 мг, 89%; МС: 321 (М+Н)+.
Исходя из (4-метоксибензолсульфонил)-3фенилпропионовой кислоты (200 мг , 0,625 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионамид выделяют в виде коричневого твердого вещества. Выход: 71%; т. пл. 180°С; МС: 336 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 3,2 (м, 1Н), 3,8 (с, 3Н), 4,0-4,2 (м, 2Н), 7,0-8,0 (м, 9Н).
Пример 10. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)гексановой кислоты.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)гексановой кислоты получают в соответствии с общим способом, описываемым в примере 1. Исходя из этил 2-бромгексаноата (7 г, 32 ммоль) и 4-метоксибензолтиола (4,2 г, 30 ммоль), выделяют 8,3 г продукта. Выход 98%; светло-желтое масло; МС: 283 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксифенилсульфанил)гексановой кислоты (2,8 г, 10 ммоль) и следуя процедуре, описываемой в примере 9, выделяют 9,3 г этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)гексановой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 95%; т.пл. 62°С: МС:314 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)гексановой кислоты (2 г, 6,3 ммоль) выделяют 1,5 г (83%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)гексановой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, следуя методи27 ке, описываемой в примере 9. Т.пл. 116°С; МС 287 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил) гексановой кислоты (1,0 г, 3,1 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, выделяют 700 мг гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)гексановой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 60%; т.пл. 130°С; МС: 302 (М+Н)+, Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 0,786 (т, I = 7,2 Гц, 3Н), 1,1-1,3 (м, 4Н), 1,6-1,8 (м, 2Н), 3,7 (м, 1Н), 3,9 (с, 3Н), 7,2 (д, I = 11 Гц, 2Н), 7,8 (д, I = 11 Гц, 2Н), 9,3 (с, 1Н), 10,9 (с, 1Н).
Пример 11. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)тетрадекановой кислоты.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)тетрадекановой кислоты получают в соответствии с общим способом, описываемым в примере 1. Исходя из соответствующего этил-2броммиристата (5,0 г, 14,9 ммоль) и 4метокситиофенола (1,9 г, 13,4 ммоль), выделяют 5,0 г продукта. Выход 98%; светло-желтое масло; МС: 393 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксифенилсульфанил)тетрадекановой кислоты (3,9 г, 10 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 9, выделяют 3,2 г этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)тетрадекановой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 76%; масло; МС: 425 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)тетрадекановой кислоты (2,5 г, 5,9 ммоль) 2,0 г (85%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)тетрадекановой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества, следуя методике, описываемой в примере 9. Т.пл. 82°С, МС 397 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил) тетрадекановой кислоты (1,14 г, 2,9 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 670 мг гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)тетрадекановой кислоты выделяют в виде беловатого твердого вещества. Выход: 57%; т.пл. 114°С; МС: 414 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,85 (т, I = 7 Гц, 3Н), 1,16-1,27 (м, 20 Н), 1,66 (м, 2Н), 3,62-3,70 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 7,12 (д, I = 15 Гц, 2Н), 7,73 (д, I = 15 Гц, 2Н).
Пример 12. И-Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-фенилпропионамид.
К перемешиваемому раствору этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионовой кислоты (1,0 г, 3 ммоль) (пример 9), метилиодида (1 мл, избыток) и 18-краун-6 (500 мг) в ацетоне (250 мл) добавляют К2СО3 (10 г, избыток) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. В конце этого времени реакционную смесь фильтруют и слой ацетона концентрируют. Полученный остаток экстрагируют хлороформом, хорошо промывают водой, сушат над безводным
МдЗО4, фильтруют и концентрируют. Полученный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 30% этилацетат: гексаны, получая этиловый эфир 2(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты в виде бесцветного масла. Выход: 1,0 г, 98%; МС: 349 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты (900 мг, 2,7 ммоль), 850 мг (количественный выход) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты выделяют по методике, описываемой в примере 9. Бесцветное масло. МС: 335 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-3-фенилпропионовой кислоты и следуя методике, описываемой в примере 1, 450 мг Νгидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метил-3-фенилпропионамида выделяют в виде коричневого твердого вещества. Выход: 48%; т. пл. 58°С; МС: 350 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 1,4 (с, 3Н), 3,1 (д, I = 9 Гц, 1Н), 3,6 (д, I =9 Гц, 1Н), 3,9 (с, 3Н), 6,8-7,8 (м, 9Н).
Пример 13. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксифенилсульфанил) пропионовой кислоты (пример 1) (12 г, 50 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 9, 12 г 2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты выделяют в виде полутвердого вещества. Выход: 100%; масло; МС: 256,1 (М+Н)+.
По процедуре, описываемой в примере 12, этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфонил)2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты получают, исходя из (1 г, 3,6 ммоль) этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и изопренилбромида (1,0 г, 6 ммол). Выход 1,0 г, 81%; бесцветное масло; МС: 341 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты (900 мг, 2,6 ммоль), 800 мг (96%) 2-(4метоксибензолсульфонил)-2,5-диметилгекс-4еновой кислоты выделяют в виде полутвердого вещества по методике, описываемой в примере 9. МС: 313 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты (1,0 г, 3,2 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 700 мг гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2,5-диметилгекс-4-еновой кислоты выделяют в виде низкоплавящегося твердого вещества. Выход: 67%; МС: 328 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,3 (с, 3Н),
1,5 (д, I = 6,2 Гц, 6Н), 2,5-3,0 (м, 2Н), 3,9 (с, 3Н), 7,0 (д, I = 11 Гц, 2Н), 7,8 (д, I = 11 Гц, 2Н).
Пример 14. 3-(Бифенил-4-ил)-№гидрокси2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамид.
По методике, описываемой в примере 12, этиловый эфир 3-(бифенил-4-ил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты получают, исходя из (2,7 г, 10 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и 4-(хлорметил)дифенила (2,5 г, 12 ммоль). Выход 4,0 г, 91%; бесцветное масло; МС: 438 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 3-(бифенил-4ил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты (3 г, 6,8 ммоль), 2,5 г (89%) 3-(бифенил-4-ил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества по методике, описываемой в примере 9. Т.пл. 161°С; МС: 411 (М+Н)+.
Исходя из 3-(бифенил-4-ил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты (2,0 г, 4,8 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 1,2 г 3-(бифенил-4-ил)Ы-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метилпропионамида выделяют в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 58%; т.пл. 177°С; МС: 426 (М+Н)+; '11 ЯМР (300 МГц, ГОСТ): δ 1,4 (с, 3Н), 3,2 (д, 1 = 9 Гц, 1Н), 3,7 (д, 1 = 9 Гц, 1Н), 3,9 (с, 3Н), 7,0-7,8 (м, 13Н), 9,7 (шир.с, 1Н).
Пример 15. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2,5,9-триметилдека-4,8-диеновой кислоты.
По методике, описываемой в примере 12, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-
2.5.9- триметидека-4,8-диеновой кислоты получают, исходя из (2,7 г, 10 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и геранилбромида (3,0 г, 13 ммоль). Выход 4,0 г, 98%; бесцветное масло; МС: 409 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2,5,9-триметилдека-4,8диеновой кислоты (3 г, 7,4 ммоль) 2,8 г (96%) 2(4-метоксибензолсульфонил)-2,5,9-триметилдека-4,8-диеновой кислоты выделяют в виде бесцветного масла по методике, описываемой в примере 9. МС: 379 (М-Н)-.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)-
2.5.9- триметилдека-4,8-диеновой кислоты (2,0 г, 5,2 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 1,8 г гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2,5,9-триметилдека-4,8-диеновой кислоты выделяют в виде бесцветного масла. Выход: 88%; МС: 396 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,4 (с, 3Н), 1,6 (с, 3Н), 1,65 (с, 3Н), 1,7 (с, 3Н), 2,0-3,1 (м, 6Н), 3,9 (с, 3Н), 5,5 (м, 2Н), 6,98 (д, 1 = 9,0 Гц, 1Н), 7,7 (д, 1 = 9,0 Гц, 2Н).
Пример 16. 3-Циклогексил-Ы-гидрокси-2(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамид.
По методике, описываемой в примере 12, этиловый эфир 3-циклогексил-2-(4-метоксибен золсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты получают, исходя из (2,7 г, 10 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и бромметилциклогексана (1,8 г, 10 ммоль). Выход 3,5 г, 95%; желтое масло; МС: 369 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 3-циклогексил2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты (3 г, 8,1 ммоль) 2,5 г (90%) 3циклогексил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метилпропионовой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества по методике, описываемой в примере 9. Т.пл. 116°С; МС: 341 (М+Н)+.
Исходя из 3-циклогексил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты (2,0 г, 5,8 ммоль) и следуя процедуре, описываемой в примере 1, 1,1 г 3-циклогексил-Ыгидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метилпропионамида выделяют в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 55%; т.пл. 58°С; МС: 356 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,4 (с, 3Н), 2,3-1,0 (м, 13Н), 3,9 (с, 3Н), 7,0 (д, 1 = 8,8 Гц, 2Н), 7,69 (д , 1 = 9,0 Гц, 2Н) .
Пример 17. Ы-Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил]пропионамид.
По методике, описываемой в примере 12, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] пропионовой кислоты получают, исходя из (2,7 г, 10 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и 4-(2пиперидин-1-илэтокси)бензилхлорида (2,9 г, 10 ммоль). Выход 4,8 г, 98%; Коричневое масло; МС: 490 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил]пропионовой кислоты (4,0 г, 7,9 ммоль) 3,5 г (выход: 94%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил]пропионовой кислоты выделяют в виде бесцветных кристаллов по методике, описываемой в примере 9. Т.пл. 106°С; МС:
462,5 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] пропионовой кислоты (2,0 г, 4,2 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 1 г Νгидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] пропионамида выделяют в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 1 г, 48%; т. пл. 98°С; МС: 477 (М+Н)+; '11 ЯМР (300 МГц, СПС13): δ
1,2 (с, 3Н), 3,5-1,5 (м, 16Н), 3,9 (с, 3Н), 4,4 (м, 1Н), 6,5-7,8 (м, 8Н), 10,8 (шир. с, 1Н).
Пример 18. Гидроксиамид 2-[4-(2-азепан1-илэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты.
По методике, описываемой в примере 12, этиловый эфир 2-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бен31 зил]-2-(4-метоксибензолсульфонил) пропионовой кислоты получают, исходя из (2,7 г, 10 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и 1-[2-(4хлорметилфенокси)этил] азепана (3,03 г, 10 ммоль). Выход 4,5 г, 90%; коричневое масло; МС: 504 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-[4-(2-азепан-
1- илэтокси) бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты (4,0 г, 7,9 ммоль) 3,5 г (выход 94%) 2-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты выделяют в виде полутвердого вещества по методике, описываемой в примере 9. МС: 476 (М+Н)+.
Исходя из 2-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты (2,0 г, 4,2 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 1 г гидроксиамида
2- [4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 1,8 г, 87%; т. пл. 68°С; МС: 491 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 1,23 (с, 3Н), 3,5-1,7 (м, 18Н), 3,8 (с, 3Н), 4,2 (м, 1Н), 6,4-7,89 (м, 8Н),
10,9 (шир.с, 1Н).
Пример 19. Гидроксиамид 2-[4-(2-азепан-
1-илэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)пентановой кислоты.
Этиловый эфир 2-[4-(2-азепан-1-илэтокси) бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)пентановой кислоты получают по общему способу, описываемому в примере 12, исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пентановой кислоты (3,5 г, 11,7 ммоль) и 1-[2-(4хлорметилфенокси)этил]азепана (3,9 г, 12,8 ммоль). Выход 2,58 г (42%); коричневое масло; МС: 532,4 (М+Н)+.
2-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4метоксибензолсульфонил)пентановую кислоту получают, исходя из этилового эфира 2-[4-(2азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)пентановой кислоты (2 г, 3,76 ммоль), растворенного в метаноле (300 мл), и 10 н. ΝαΟΗ (15 мл). Получаемую смесь обрабатывают, как описано в примере 1. Выход 830 мг (44%); коричневое твердое вещество; т. пл. 55°С; МС: 504,4 (М+Н)+.
Исходя из 2-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)пентановой кислоты (690 мг, 1,37 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 240 мг гидроксиамида 2-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)пентановой кислоты выделяют в виде желтого твердого вещества. Выход: 34%; т. пл. 85°С; МС: 519,2 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,71 (т, 1 = 7,3 Гц, 3Н), 0,78-1,77 (м, 16 Н), 3,04-3,46 (м, 4Н), 3,87 (с, 3Н), 4,26 (м, 2Н), 6,87 (д, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,14 (м, 4Н), 7,71 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 9,07 (с, 1Н), 10 (с, 1Н).
Пример 20. №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-Х№диизопропиламиноэтокси)фенил]пропионамид.
По методике, описываемой в примере 12, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-3-[4-(2-Х№диизопропиламиноэтокси) фенил]пропионовой кислоты получают, исходя из (5,4 г, 20 ммоль) этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил) пропионовой кислоты и 4-(2-Х№диизопропиламиноэтокси) бензилхлорида (6,1 г, 20 ммоль). Выход 8,9 г, 88%; желтое масло; МС: 506,5 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-Х№диизопропиламиноэтокси)фенил]пропионовой кислоты (4,0 г, 7,9 ммоль) 3,5 г (выход: 92%) 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-Х№ диизопропиламиноэтокси)фенил]пропионовой кислоты выделяют в виде бесцветных кристаллов по методике, описываемой в примере 9. Т.пл. 68°С; МС: 478,6 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-3-[4-(2-Х№диизопропиламиноэтокси) фенил]пропионовой кислоты (2,0 г, 4,1 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 1 г №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метил-3-[4-(2-Х№диизопропиламиноэтокси) фенил]пропионамида выделяют в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 1 г, 49%; т.пл. 98°С (соль с НС1); МС: 493 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 1,2 (с, 3Н), 1,3 (д, 6Н), 1,4 (д, 6Н), 3,5-1,5 (м, 6Н), 3,9 (с, 3Н), 4,4 (с, 2Н),
6,5-7,8 (м, 8Н), 10,8 (шир.с, 1Н).
Пример 21. №Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-Х№диэтиламиноэтокси)фенил]пропионамид.
По методике, описываемой в примере 12, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-3-[4-(2-Х№диэтиламиноэтокси)фенил] пропионовой кислоты получают, исходя из (5,4 г, 20 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил) пропионовой кислоты и 4-(2У№диэтиламиноэтокси)бензилхлорида (5,5 г, 20 ммоль). Выход 8,5 г, 89%; коричневое масло; МС: 478,6 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-Х№диэтиламиноэтокси)фенил]пропионовой кислоты (3,5 г, 7,7 ммоль) 3,0 г (выход: 85%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-Х№диэтиламиноэтокси)фенил]пропионовой кислоты выделяют в виде бесцветных кристаллов по методике, описываемой в примере 9. Т.пл. 96-98°С; МС: 450,5 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-3-[4-(2-Х№диэтиламиноэтокси)фенил] пропионовой кислоты (2,0 г, 4,4 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 1 г Νгидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-Х№диэтиламиноэтокси)фенил]пропионамида выделяют в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 1 г, 48%; т. пл. 56-59°С (соль с НС1); МС: 465,5 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,1 (т, 6Н), 1,3 (с, 3Н), 3,2-3,9 (м, 8Н), 3,9 (с, 3Н), 4,3 (с, 2Н), 6,5-7,8 (м, 8Н), 10,8 (шир.с, 1Н).
Пример 22. Х-Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил]пропионамид.
По методике, описываемой в примере 12, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-3-[3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] пропионовой кислоты получают, исходя из (5,2 г, 20 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и 3-(2пиперидин-1-илэтокси)бензилхлорида (6,0 г, 20 ммоль). Выход 8,2 г, 83%; коричневое масло; МС: 490 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил]пропионовой кислоты (6,0 г, 12,2 ммоль) 4,9 г (выход: 79%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенилпропионовой кислоты выделяют в виде бесцветных кристаллов по методике, описываемой в примере 9. Т.пл. 112°С; МС: 462,5 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-3-[3-(2-пиперидин-1-этокси)фенил] пропионовой кислоты (3,0 г, 6,5 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 1,8 г Х-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метил-3-[3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] пропионамида выделяют в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 1,8 г, 58%; т. пл. 74°С; МС: 477 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,25 (с, 3Н), 1,6-1,8 (м, 6Н), 2,5-3,7 (м, 8Н), 3,9 (с, 3Н), 4,4 (т, 2Н), 6,7-7,8 (м, 8Н), 10,8 (шир. с, 1Н).
Пример 23. 3-(4-{3-[4-(3-Хлорфенил)пиперазин-1-ил]пропокси}фенил)-Х-гидрокси-2(4-м-этоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамид.
По методике, описываемой в примере 12, этиловый эфир 3-(4-{3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]пропокси}фенил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты получают, исходя из (2,72 г, 10 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и 1-[2-(4-хлорметилфенокси) этил]-4-(3-хлорфенил)пиперазина (4,2 г, 11 ммоль). Выход 5,5 г, 89%; коричневое масло; МС: 616 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 3-(4-{3-[4-(3хлорфенил)пиперазин-1-ил] пропокси } фенил)-2(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты (4,0 г, 6,5 ммоль) 3,0 г (выход: 78%) 3 -(4-{ 3 - [4-(3 -хлорфенил)пиперазин-1-ил] пропокси}фенил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты выделяют в виде бесцветных кристаллов по методике, описываемой в примере 9. Т.пл. 196°С; МС: 588,1 (М+Н)+.
Исходя из 3-(4-{3-[4-(3-хлорфенил) пиперазин-1-ил]пропокси}фенил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты (3,0 г, 5,1 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 1,8 г 3-(4-{3-[4-(3-хлорфенил) пиперазин-1-ил] пропокси}фенил)-Х-гидрокси2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамида выделяют в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 1,8 г, 55%; т. пл. 122°С (соль с НС1); МС: 640 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,2 (с, 3Н), 3,4-1,5 (м, 14 Н), 3,9 (с, 3Н), 4,5 (м, 2Н), 6,5-8,2 (м, 12Н), 10,3 (шир. с, 1Н).
Пример 24. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-[4-(2-морфолин-4илэтокси)бензил]гекс-4-еновой кислоты.
К перемешиваемому раствору этилового эфира (4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (5,16 г, 20 ммоль), изопренилбромида (3,0 г, 20 ммоль) и 18-краун-6 (500 мг) в ацетоне (250 мл) добавляют К2СО3 (10 г, избыток) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. В конце этого времени реакционную смесь фильтруют и слой ацетона концентрируют. Полученный остаток экстрагируют хлороформом, хорошо промывают водой, сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Полученный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 30% этилацетат:гексан. Продукт, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метилгекс-4-еновой кислоты выделяют в виде бесцветного масла. Выход: 3,0 г, 93%.
По методике, описываемой в примере 12, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)5-метил-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил] гекс-4-еновой кислоты получают, исходя из (3,26 г, 10 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метилгекс-4-еновой кислоты и 4-(2-морфолин-1-илэтокси)бензилхлорида (3,0 г, 11 ммоль). Выход 4,5 г, 82%; коричневое масло; МС: 546 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-[4-(2-морфолин-4илэтокси)бензил]гекс-4-еновой кислоты (3,0 г, 5,5 ммоль) 2,1 г (выход: 75%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-[4-(2-морфолин-4илэтокси)бензил]гекс-4-еновой кислоты выделяют в виде полутвердого вещества по методике, описываемой в примере 9. МС: 518,6 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)5-метил-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил] гекс-4-еновой кислоты (1,0 г 1,9 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 450 мг гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)5-метил-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил] гекс-4-еновой кислоты выделяют в виде бледножелтого твердого вещества. Выход: 450 мг, 45%; т.пл. 92°С (соль с НС1); МС: 570 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,3 (д, 3Н), 1,65 (д,
2Н), 3,5-1,8 (м, 14Н), 3,9 (с, 3Н), 4,5 (м, 2Н), 5,4 (м, 1Н), 6,5-7,9 (м, 8Н), 11,5 (шир.с, 1Н).
Пример 25. Ы-Гидрокси-2-(4-этоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-Ы,Ы-диэтиламиноэтокси)фенил]пропионамид.
К перемешиваемому раствору 4-гидрокситиофенола (12,6 г, 100 ммоль) и триэтиламина (15,0 г, 150 ммоль) в хлороформе (400 мл) по каплям добавляют 2-бромэтилпропионат (18,2 г, 100 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь промывают водой, сушат и концентрируют. Этиловый эфир 2-(4-гидроксифенилсульфанил)пропионовой кислоты выделяют в виде бесцветного масла. Выход: 22,0 г, 99%; МС: 227 (М+Н)+.
К перемешиваемому раствору этилового эфира 2-(4-гидроксифенилсульфанил)пропионовой кислоты (11,3 г, 50 ммоль) и К2СО3 (50 г, избыток) в ацетоне (300 мл) добавляют этилйодид (20 мл, избыток) и кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. В конце этого времени реакционную смесь фильтруют и концентрируют. Полученный остаток экстрагируют хлороформом и хорошо промывают водой. Его сушат и концентрируют. Продукт, этиловый эфир 2-(4-этоксифенилсульфанил)пропионовой кислоты выделяют в виде бесцветного масла. Выход: 12,0 г, 98%; МС: 255 (М+Н)+.
Этиловый эфир 2-(4-этоксифенилсульфанил)пропионовой кислоты превращают в этиловый эфир 2-(4-этоксифенилсульфонил)пропионовой кислоты по методике, описываемой в примере 9, абзац 2.
По методике, описываемой в примере 12, этиловый эфир 2-(4-этоксибензолсульфонил)-2метил-3-[4-(2-Ы,Ы-диэтиламиноэтокси)фенил] пропионовой кислоты получают, исходя из (3,5 г, 12,2 ммоль) этилового эфира 2-(4-этоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и 4-(2М,М-диэтиламиноэтокси)бензилхлорида (3,5 г, 12,2 ммоль). Выход 4,8 г, 80%; коричневое масло; МС: 492,6 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-этоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-Ы,Ы-диэтиламиноэтокси)фенил]пропионовой кислоты (4,0 г, 8,1 ммоль) 3,2 г (выход: 80%) 2-(4-этоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-Ы,Ы-диэтиламиноэтокси)фенил]пропионовой кислоты выделяют в виде бесцветного полутвердого вещества по методике, описываемой в примере 9. МС: 464,5 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-этоксибензолсульфонил)-2метил-3-[4-(2-Ы,Ы-диэтиламиноэтокси)фенил] пропионовой кислоты (2,0 г, 4,3 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 1,2 г 2(4-этоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2НН-диэтиламиноэтокси)фенил| пропионамида выделяют в виде бесцветного низкоплавящегося твердого вещества. Выход: 1,2 г, 57%; (соль с НС1); МС: 478,5 (М+Н)+; '11 ЯМР (300 МГц,
СЭС13): δ 0,9 (т, 3Н), 1,1 (т, 6Н), 1,3 (с, 3Н), 3,23,9 (м, 8Н), 3,9 (с, 3Н), 4,3 (с, 2Н), 6,5-7,8 (м, 8Н), 10,8 (шир. с, 1Н).
Пример 26. Гидроксиамид (4Е)-2-(4метоксибензолсульфонил)-5,9-диметил-2-[4-(2морфолин-4-илэтокси)бензил]дека-4,8-диеновой кислоты.
К перемешиваемому раствору этилового эфир (4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (5,16 г, 20 ммоль), геранилбромида (4,2 г, 20 ммоль) и 18-краун-6 (500 мг) в ацетоне (250 мл) добавляют К2СО3 (10 г, избыток), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. В конце этого времени реакционную смесь фильтруют и слой ацетона концентрируют. Полученный остаток экстрагируют хлороформом, хорошо промывают водой, сушат над безводным Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Полученный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 30% этилацетат: гексан. Продукт, этиловый эфир 2(4-метоксибензолсульфонил)-5,9-диметилдека-
4.8- диеновой кислоты, выделяют в виде бесцветного масла. Выход: 7,0 г, 89%.
По методике, описываемой в примере 12, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-
5.9- диметил-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]дека-4,8-диеновой кислоты получают, исходя из (1,0 г, 2,5 ммоль) этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-5,9-диметилдека-4,8диеновой кислоты и 4-(2-морфолин-1-илэтокси) бензилхлорида (800 мг, 2,5 ммоль). Выход 1,2 г, 76%; коричневое масло; МС: 614 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-этоксибензолсульфонил)-5,5-диметил-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]дека-4,8-диеновой кислоты (2,0 г, 3,2 ммоль) 1,5 г (выход: 80%) 2-(4метоксибензолсульфонил)-5,9-диметил-2-[4-(2морфолин-4-илэтокси)бензил]дека-4,8-диеновой кислоты выделяют в виде полутвердого вещества по методике, описываемой в примере 9. МС:
586,6 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)5,9-диметил-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]дека-4,8-диеновой кислоты (1,0 г, 1,7 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 550 мг гидроксиамида (4Е)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-5,9-диметил-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]дека-4,8-диеновой кислоты выделяют в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 550 мг, 53%; т. пл. 61°С (соль с НС1); МС: 638 (М+Н)+.
Пример 27. Гидроксиамид 2-[4-(2-диэтиламиноэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)гексановой кислоты.
Этиловый эфир 2-[4-(2-диэтиламиноэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил) гексановой кислоты получают по общему способу, описываемому в примере 12, исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил) гексановой кислоты (4 г, 12,7 ммоль) и [2-(4хлорметилфенокси)этил]диэтиламина (3,38 г, 14 ммоль). Выход 8,21 г сырого продукта (100%); коричневое масло; МС: 520,4 (М+Н)+.
2-[4-(2-Диэтиламиноэтокси)бензил]-2-(4метоксибензолсульфонил)гексановую кислоту получают, исходя из этилового эфира 2-[4-(2диэтиламиноэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил) гексановой кислоты (8 г, 15,4 ммоль), растворенного в метаноле (200 мл) и 10н. №1ОН (30 мл). Получаемую смесь обрабатывают, как описано в примере 1. Выход 3,88 г сырого продукта (51%); коричневое масло; МС: 492 (М+Н)+.
Исходя из 2-[4-(2-диэтиламиноэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)гексановой кислоты (3,88 г, 7,89 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 800 мг гидроксиамида 2-[4-(2-диэтиламиноэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)гексановой кислоты выделяют в виде желтого порошка. Выход 20%; т. пл. 67°С; МС: 507,4 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,75 (т, 1 = 7,1 Гц, 3Н), 1,05 (м, 2 Н), 1,23 (т, 1 = 7,2 Гц, 6Н), 1,37-1,91 (м, 2Н), 3,13 (м, 4Н), 3,38-3,51 (м, 4Н), 3,87 (с, 3Н), 4,3 (т, 1 =
4,8 Гц, 2Н), 6,88 (д, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,15 (м, 4Н),
7,7 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 9,07 (с, 1Н), 10,1 (с, 1Н).
Пример 28. N-Гидрокси-2-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил]пропионамид.
По методике, описываемой в примере 12, этиловый эфир 2-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] пропионовой кислоты получают, исходя из (3,1 г, 10 ммоль) этилового эфира 2-(4-нбутоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты (получен из этилового эфира 2-(4-гидроксифенилсульфанил)пропионовой кислоты и нбутилбромида по методике, описанной в примере 27) и 4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензилхлорида (3,0 г, 10,1 ммоль). Выход 4,5 г, 84%; коричневое масло; МС: 532,7 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил]пропионовой кислоты (5,0 г, 9,4 ммоль) 4,2 г (выход: 88%) 2-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил]пропионовой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества по методике, описываемой в примере 9. МС: 504,6 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) фенил] пропионовой кислоты (3,0 г, 5,9 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 1,3 г 2-(4-н-бутоксибензолсульфонил) -2-метил-3[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]пропионамида выделяют в виде бесцветного твердого вещества. Т.пл. 65°С. Выход: 1,3 г, 42% (соль с НС1); МС: 478,5 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 0,9 (т, 3Н), 1,2 (с, 3Н), 1,3-1,9 (м, 10Н),
2,8-4,5 (м, 12 Н), 6,8-7,8 (м, 8Н), 10,8 (шир.с, 1Н).
Пример 29. N-Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2-N,N-диэтиламиноэтокси)фенил]пропионамид.
По методике, описываемой в примере 12, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-3-[3-(2-N,N-диэтиламиноэтокси)фенил] пропионовой кислоты получают, исходя из (5,0 г, 18 ммоль)этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и 3-(2N,N-диэтиламиноэтокси)бензилхлорида (4,9 г, 18 ммоль). Выход 8,1 г, 93%; коричневое масло; МС: 478,1 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2-N,N-диэтиламиноэтокси)фенил]пропионовой кислоты (8,1 г, 16,9 ммоль) 6,7 г (выход: 88%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2-N,N-диэтиламиноэтокси)фенил]пропионовой кислоты выделяют в виде бесцветного полутвердого вещества по методике, описываемой в примере 9. Т.пл. 78-81°С; МС: 450,1 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-3-[3-(2-N,N-диэтиламиноэтокси)фенил] пропионовой кислоты (6,7 г, 15 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 1,5 г Νгидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2-N,N-диэтиламиноэтокси)фенил]пропионамида выделяют в виде бесцветного низкоплавящегося твердого вещества. Выход: 1,5 г, 21% (соль с НС1); МС : 450,5 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): 1,21 (т, 6Н), 1,26 (с, 3Н), 3,18-3,24 (м, 2Н), 3,38 (м, 4Н), 3,43-3,46 (м, 2Н),
3,80 (с, 3Н), 4,30 (с, 2Н), 6,76-6,78 (д, 2Н), 6,847,2 (м, 6Н), 10,3 (шир.с, 1Н).
Пример 30. N-Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2-морфолин-1илэтокси)фенил]пропионамид.
По методике, описываемой в примере 12, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил) 2-метил-3-[3-(2-морфолин-1-илэтокси)фенил] пропионовой кислоты получают, исходя из (5,2 г, 20 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил) пропионовой кислоты и 3(2-морфолин-1-илэтокси)бензилхлорида (6,0 г, 20 ммоль). Выход 9,1 г, 93%; коричневое масло; МС: 492 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2-морфолин-1илэтокси)фенил]пропионовой кислоты (10,0 г, 20,3 ммоль), 8,0 г (выход: 86%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[3-(2-морфолин-1-илэтокси)фенил]пропионовой кислоты выделяют в виде бесцветных кристаллов по методике, описываемой в примере 9. МС: 464,5 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-3-[3-(2-морфолин-1-илэтокси)фенил] пропионовой кислоты (4,55 г, 9,8 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 440 мг
N-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метил-3-[3-(2-морфолин-1-илэтокси)фенил] пропионамида выделяют в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 440 мг, 9%; т. пл. 63°С; МС: 479,5 (М+Н)+; '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-йб): 1,26 (с, 3Н), 3,18-3,8 (м, 12Н), 3,9 (с, 3Н), 4,4 (м, 2Н), 6,7-8,8 (м, 8Н), 10,8 (шир.с, 1Н).
Пример 31. Гидроксиамид 6-(1,3-диоксо-
1.3- дигидроизоиндол-2-ил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилгексановой кислоты.
По методике, описываемой в примере 9, этиловый эфир 6-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилгексановой кислоты получают, исходя из (5,0 г, 20 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил) уксусной кислоты и 4фталимидобромбутана (5,66 г, 20 ммоль). Выход 8,4 г, 97%; бесцветное масло; МС: 474 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 6-(1,3-диоксо-
1.3- дигидро-изоиндол-2-ил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилгексановой кислоты (8,4 г, 17,7 ммоль), 6,95 г (88%) 6-(1,3-диоксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилгексановой кислоты выделяют в виде бесцветного масла по методике, описываемой в примере 9. МС: 446 (М-Н)-.
Исходя из 6-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метилгексановой кислоты (4,9 г, 11 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 3,1 г гидроксиамида 6-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метилгексановой кислоты выделяют в виде светло-коричневого твердого вещества. Выход: 46%; т.пл. 146-148°С; МС: 461,2 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): 1,55 (с, 3Н), 1,61-
3,77 (м, 8Н), 3,82 (с, 3Н), 6,92-8,21 (м, 8Н), 10,70 (шир.с, 1Н), 11,20 (шир.с, 1Н).
Пример 32. 3-[4-(2-Диэтиламиноэтокси) фенил]-2-(4-фуран-2-илбензолсульфонил)-Ыгидрокси-2-метилпропионамид.
К перемешиваемому раствору 4-бромтиофенола (19,0 г, 100 ммоль) и триэтиламина (15,0 г, 150 ммоль) в хлороформе (400 мл) по каплям добавляют 2-бромэтилпропионат (18,2 г, 100 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь промывают водой, сушат и концентрируют. Этиловый эфир 2-(4-бромфенилсульфанил) пропионовой кислоты выделяют в виде бесцветного масла. Выход: 28,0 г, 99%, МС: 290 (М+Н)+.
Этиловый эфир 2-(4-бромфенилсульфанил) пропионовой кислоты превращают в этиловый эфир 2-(4-бромфенилсульфонил)пропионовой кислоты по методике, описываемой в примере 9, абзац 2.
Смесь этилового эфира 2-(4-бромфенилсульфонил)пропионовой кислоты (6,4 г, 20 ммоль), 2-(трибутилстаннил)фурана (7,5 г, 21 ммоль) и (Рй3Р)4Рй (500 мг) кипятят с обратным холодильником в дегазированном толуоле (250 мл) в течение 8 час. В конце этого времени реакционную смесь фильтруют через целит и кон центрируют. Продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 50% этилацетат:гексан. Бесцветное масло. Выход:
5,9 г, 95%, МС: 309 (М+Н)+.
По методике, описываемой в примере 12, этиловый эфир 2-[4-(2-фуранилбензолсульфонил)]-2-метил-3-[4-(2-Ы,М-диэтиламиноэтокси)фенил]пропионовой кислоты получают, исходя из (3,08 г, 10,0 ммоль) этилового эфира
2-[4-(2-фуранилбензолсульфонил)]пропионовой кислоты и 4-(2-Ы,М-диэтиламиноэтокси)бензилхлорида (3,5 г, 12,2 ммоль). Выход 5,0 г, 97%; коричневое масло; МС: 514,6 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-[4-(2-фуранилбензолсульфонил)]-2-метил-3-[4-(2-Ы,Мдиэтиламиноэтокси)фенил]пропионовой кислоты (5,1 г, 10,0 ммоль) 3,8 г (выход: 78%) 2-(4-(2фуранилбензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-Ы,Мдиэтиламиноэтокси)фенил]пропионовой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества по методике, описываемой в примере 9. Т.пл. 58°С; МС: 486,5 (М+Н)+.
Исходя из 2-[4-(2-фуранилбензолсульфонил)]-2-метил-3-[4-(2-Ы,М-диэтиламиноэтокси) фенил]пропионовой кислоты (5,0 г, 10,3 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 1,2 г 2-(4-этоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4(2-Ы,М-диэтиламиноэтокси)фенил]пропионамид выделяют в виде бесцветного низкоплавящегося твердого вещества. Выход: 3,2 г, 62%; (соль с НС1); МС: 502 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 1,23 (т, 6Н), 1,4 (с, 2Н), 2,8 (к, 4Н), 3,0 (т, 2Н), 4,1 (т, 2Н), 6,5-8,0 (м, 7Н).
Пример 33. Ы-Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]бутирамид.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)масляной кислоты получают по общему способу, как описано в примере 9, исходя из этил 2-бромбутирата (10,71 г, 55 ммоль) и 4метокситиофенола (7 г, 50 ммоль), 5,19 г (40%); светлое масло; МС: 255,2 (М+Н)+.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфонил)масляной кислоты получают по общему способу, как описано в примере 9, исходя из этилового эфира 2-(4-метоксифенилсульфанил)масляной кислоты (5 г, 20 ммоль). Выход 5,74 г (100%) ; светлое масло; МС: 287,1 (М+Н)+.
По методике, описываемой в примере 12, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]масляной кислоты получают, исходя из (3,5 г, 12,2 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил) масляной кислоты и 4-[2-(хлорметилфенокси) этил]морфолина (2,34 г, 6,7 ммоль). Выход 5,7 г, 100%; коричневое масло; МС: 506,4 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-морфолин-4илэтокси)бензил]масляной кислоты (5,54 г, 11 ммоль) 2,9 г (выход: 55%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси) бензил] масляной кислоты выделяют в виде бесцветного полутвердого вещества по методике, описываемой в примере 9. МС: 478,3 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]масляной кислоты (2,6 г, 4,4 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 510 мг Ы-гидрокси-2(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-морфолин4-илэтокси)бензил] бутирамид выделяют в виде коричневого твердого вещества. Выход 2%; т.пл. 51°С; МС: 493,3 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,90 (т, 1 = 7,2 Гц, 3Н), 1,69-
1,96 (м, 4Н), 2,67 (т, 2Н), 3,34 (м, 8Н), 3,87 (с, 3Н), 4,04 (м, 2Н), 6,8 (д, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,14 (м, 4Н), 7,73 (д, 1 = 4,7 Гц, 2Н), 9,08 (с, 1Н), 10,8 (с, 1Н).
Пример 34. Ы-Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) бензил]бутирамид.
По методике, описываемой в примере 12, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]масляной кислоты получают, исходя из (1,0 г, 3,33 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил) масляной кислоты и 1-[2-(4-хлорметилфенокси) этил]пиперидина (0,85 г, 3,36 ммоль). Выход 1,07 г, 62%; коричневое масло; МС: 504,4 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)бензил]масляной кислоты (3,7 г, 7,3 ммоль) 2,2 г (выход: 63%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]масляной кислоты выделяют в виде бесцветного полутвердого вещества по методике, описываемой в примере 9. МС: 476 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]масляной кислоты (2,2 г, 4,63 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 360 мг Ы-гидрокси-2(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил] бутирамид выделяют в виде коричневого твердого вещества. Выход 16%; т. пл. 75°С; МС: 491,3 (М+Н)+; '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,90 (т, 1 = 7,1 Гц, 3Н), 1,36-1,96 (м, 4Н), 2,4-2,63 (м, 14Н), 3,87 (с, 3Н), 4,01 (т, 1 = 5,9 Гц, 2Н), 6,8 (д, 1 = 8,5 Гц, 2Н),
7,11 (м, 4Н), 7,71 (д, 1 = 8,8 Гц, 2Н), 9,09 (с, 1Н),
10,8 (с, 1Н).
Пример 35. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]пентановой кислоты.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)пентановой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 9, исходя из этил 2-бромвалерата (8,23 г, 39,3 ммоль) и 4метокситиофенола (5 г, 35,7 ммоль), 10,46 (100%); светлое масло; МС: 269 (М+Н)+.
Этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)пентановой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 9, ис ходя из этилового эфира 2-(4-метоксифенилсульфанил) пентановой кислоты (6,9 г, 27,4 ммоль). Выход 7,07 г (86%); светлое масло; МС:
300.9 (М+Н)+.
По методике, описываемой в примере 12, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]пентановой кислоты получают, исходя из (3,0 г, 10,8 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пентановой кислоты и 4-[2(хлорметилфенокси)этил]морфолина (3,45 г,
11.9 ммоль). Выход 3,08 г, 62%; коричневое масло; МС: 520,4 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]пентановой кислоты (2,73 г, 5,27 ммоль), 1,45 г (выход: 56%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси) бензил]пентановой кислоты выделяют в виде бесцветного полутвердого вещества по методике, описываемой в примере 9. МС: 492,3 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]пентановой кислоты (1,01 г, 2,05 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 190 мг гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-[4(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]пентановой кислоты выделяют в виде коричневого твердого вещества. Выход 18%; т.пл. 101°С; МС: 507,4 (М+Н)+; '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе): δ 0,71 (т, 1 = 7 Гц, 3Н), 1,58-1,82 (м, 4Н), 3,12-3,98 (м, 12Н), 3,87 (с, 3Н), 4,35 (т, 2Н), 6,89 (д, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,15 (м, 4Н), 7,74 (д, 1 = 8,9 Гц, 2Н), 9,08 (с, 1Н).
Пример 36. Гидроксиамид 2-[4-(2-азепан-
1-илэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)октановой кислоты.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)октановой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 9, исходя из этил 2-бромоктаноата (11,8 г, 47,3 ммоль) и 4метокситиофенола (6 г, 43 ммоль). Выход: 7,24 г (57%); светлое масло; МС: 311,2 (М+Н)+.
Этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)октановой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 9, исходя из этилового эфира 2-(4-метоксифенилсульфанил) октановой кислоты (4,0 г, 13,6 ммоль). Выход 3,7 г (83%); светлое масло; МС: 343,3 (М+Н)+.
По методике, описываемой в примере 12, этиловый эфир 2-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)октановой кислоты получают, исходя из (1,69 г, 5,18 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)октановой кислоты и 1-[2-(4хлорметилфенокси)этил]азепана (1,73 г, 6,0 ммоль). Выход 4,86 г, 99%; коричневое масло;
МС: 574,5 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-[4-(2-азепан1-илэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)октановой кислоты (4,8 г, 8,37 ммоль), 1,55 г (выход: 34%) 2-[4-(2-азепан-1-илэтокси) бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)октановой кислоты выделяют в виде бесцветного полутвердого вещества по процедуре, описываемой в примере 9. МС: 551 (М+Н)+.
Исходя из 2-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил)октановой кислоты(1,09 г, 2,0 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 300 мг гидроксиамида 2-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-метоксибензолсульфонил) октановой кислоты выделяют в виде желтого твердого вещества. Выход 27%; т.пл. 65°С; МС: 561,6 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,81 (т, 1 = 6,6 Гц, 3Н), 1,08-1,82 (м, 14Н), 3,13-3,51 (м, 12Н), 3,87 (с, 3Н), 4,33 (т, 2Н), 6,88 (д, 1 =8,7 Гц, 2Н), 7,14 (м, 4Н), 7,7 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 9,06 (с, 1Н), 10,28 (С, 1Н).
Пример 37. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфанил)октановой кислоты.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)октановой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 9, исходя из этил 2-бромоктаноата (11,8 г, 47,3 ммоль) и 4метокситиофенола (6 г, 43 ммоль). Выход: 7,24 г (57%); светлое масло; МС: 311,2 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфанил) октановой кислоты (3,1 г, 10 ммоль) 2,55 г (выход: 90%) 2-(4-метоксибензолсульфанил)октановой кислоты выделяют в виде бесцветного полутвердого вещества по методике, описываемой в примере 9. МС: 283 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфанил) октановой кислоты (4,25 г, 16 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 3,64 г гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфанил)октановой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества. Выход 76%; т.пл. 90°С; МС:
298,2 (М+Н)+.
Пример 38. Гидроксиамид 2-(4-фторфенилсульфанил)октановой кислоты.
Этиловый эфир 2-(4-фторфенилсульфанил) октановой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 9, исходя из этил 2бромоктаноата (6,47 г, 24,7 ммоль) и 4фтортиофенола (3 г, 23,4 ммоль). Выход 6,31 г (90%); светлое масло; МС: 299 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-фторбензолсульфанил) октановой кислоты (3,1 г, 10 ммоль), 2,89 г (выход: 100%) 2-(4-фторбензолсульфанил)октановой кислоты выделяют в виде бесцветного полутвердого вещества по методике, описываемой в примере 9. МС: 268,9 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-фторбензолсульфанил)октановой кислоты (2,49 г, 9,2 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 272 г гидроксиамида 2-(4-фторбензолсульфанил)октановой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества. Выход 99%; т.пл. 58°С; МС: 284 (М+Н)+.
Пример 39. Гидроксиамид 2-(1-метил-1Нимидазол-2-илсульфанил)октановой кислоты.
Этиловый эфир 2-(1-метил-1Н-имидазол-2илсульфанил)октановой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 9, исходя из этил 2-бромоктаноата (12,1 г, 48 ммоль) и 1-метил-2-меркаптоимидазола (5 г, 43,8 ммоль). Выход 12 г (96%); светлое масло; МС: 285 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(1-метил-1Нимидазол-2-илсульфанил)октановой кислоты (12 г, 42,2 ммоль), 10,2 г (выход: 95%) 2-(1метил-1Н-имидазол-2-илсульфанил)октановой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества по методике, описываемой в примере 9. Т.пл.95°С; МС: 257,1 (М+Н)+.
Исходя из 2-(1-метил-1Н-имидазол-2-илсульфанил)октановой кислоты (7,84 г, 30,6 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 2,77 г гидроксиамида 2-(1-метил-3Нимидазол-2-илсульфанил)октановой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества. Выход 33%; т. пл. 125°С; МС: 272,2 (М+Н)+.
Пример 40. Х-Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-нафталин-2-илпропионамид.
По методике, описываемой в примере 9, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-
3-нафталин-2-илпропионовой кислоты получают, исходя из (5,0 г, 20 ммоль) этилового эфира
2-(4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты и 2-бромметил-нафталина (4,4 г, 20 ммоль). Выход 7,2 г, 91%; бесцветное масло; МС: 399 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (3,7 г, 9 ммоль), 3,3 г (96%)
2- (4-метоксибензолсульфонил)-3-нафталин-2илпропионовой кислоты выделяют в виде бесцветного масла по методике, описываемой в примере 9. МС: 369,1 (М-Н)-.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)-
3- нафталин-2-илпропионовой кислоты (2,2 г, 5,9 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 820 мг Х-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-нафталин-2-илпропионамида выделяют в виде светло-коричневого твердого вещества. Выход: 36%; т.пл. 161-163°С; МС: 385,9 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13): 3,32 (д, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 3,69 (д, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 5,02 (с, 1Н), 6,92-7,89 (м, 11Н).
Пример 41. Гидроксиамид Х-гидрокси-2(4-метоксифенилметансульфонил)-2-метил-3фенилпропионовой кислоты.
Смесь 4-метоксибензилмеркаптана (7,0 г, 45 ммоль), этил 2-бромпропионата (8,2 г, 46 ммоль) и порошкообразного, высушенного в печи карбоната калия (10 г, 72 ммоль) в 150 мл ацетона нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь охлаждают, фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в 150 мл метиленхлорида, промывают водой (150 мл), сушат над безвод45 ным сульфатом натрия и упаривают, получая 12 г (99%); бесцветная жидкость; МС 255,1 (М+Н). Этот продукт используют без дополнительной очистки.
К охлажденному льдом (5°С) раствору этилового эфира 2-(4-метоксифенилметансульфанил)пропионовой кислоты (5,7 г, 21 ммоль) в 100 мл СН2С12 добавляют порциями (7,2 г, 40 ммоль) м-хлорпербензойной кислоты и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют гексанами (500 мл) и перемешивают при 25°С в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь фильтруют и органический слой обрабатывают насыщенным водным бисульфитом натрия (200 мл). Раствор, содержащий продукт в гексанах, промывают водой, сушат (№28О4) и концентрируют. Выход 5,5 г (91%); бесцветное масло; МС 287,1 (М+Н)+.
По методике, описываемой в примере 9, этиловый эфир 2-(4-метоксифенилметансульфонил)-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты получают, исходя из этилового эфира 2-(4метоксифенилметансульфонил)пропионовой кислоты (2 г, 7 ммоль) и бензилбромида (1,3 г, 7,7 ммоль). Выход 3,0 г, 100%; низкоплавящееся твердое вещество; МС: 377 (М+Н)+.
2-(4-Метоксифенилметансульфонил)-2-метил-3-фенилпропионовую кислоту получают, исходя из этилового эфира 2-(4-метоксифенилметансульфонил)-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты (3,5 г, 9,0 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл) и 10н. №1ОН (30 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 9. Выход 930 мг, 31%. Бесцветное твердое вещество, т. пл. 106-108°С; МС: 347 (М-Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксифенилметансульфонил)-2-метил-3-фенилпропионовой кислоты (2,7 г, 7,0 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 266 мг гидроксиамида Νгидрокси-2-(4-метоксифенилметансульфонил)2-метил-3-фенилпропионовой кислоты выделяют в виде легкого бесцветного твердого вещества. Выход: 10%; т.пл. 58-59°С; МС: 364,2 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,28 (с, 3Н), 2,84-2,88 (д, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,81-3,86 (д, 1Н), 4,59-4,63 (д, 1Н), 4,69-4,74 (д, 1Н), 6,94-6,98 (д, 2Н), 7,19 (м, 2Н), 7,29-7,33 (д, 4Н), 9,24 (с, 1Н), 10,88 (с, 1Н).
Пример 42. Гидроксиамид 5-метил-2-(3метилбут-2-енил)-2-(толуол-4-сульфонил)гекс-
4-еновой кислоты.
Этиловый эфир 5-метил-2-(3-метилбут-2енил)-2-(толуол-4-сульфонил)гекс-4-еновой кислоты получают по общему способу, описываемому в примере 9, исходя из этил α-(п-толилсульфонил)ацетата (2,9 г, 10,9 ммоль) и 4-бром2-метилбутена (3,42 г, 23 ммоль). Выход: 4,6 г; рыжевато-коричневое масло; МС: 379,2 (М+Н)+.
5-Метил-2-(3-метилбут-2-енил)-2-(толуол-
4-сульфонил)гекс-4-еновую кислоту получают по общему способу, описываемому в примере 9, исходя из этилового эфира 5-метил-2-(3-метилбут-2-енил)-2-(толуол-4-сульфонил)гекс-4-еновой кислоты (4,5 г, 11 ммоль), этанола (15 мл) и 10н. гидроксида натрия.
Исходя из 5-метил-2-(3-метилбут-2-енил)2-(толуол-4-сульфонил)гекс-4-еновой кислоты (4,1 г, 11 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 1,07 г гидроксиамида 5-метил-
2- (3-метилбут-2-енил)-2-(толуол-4-сульфонил) гекс-4-еновой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 30%; т.пл. 108-110°С; МС: 366,2 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,49 (с, 6Н), 1,62 (с, 6Н), 2,41 (с, 3Н), 2,53-2,63 (м, 4Н), 5,00-5,05 (т, 2Н), 7,40-
7,43 (д, 2Н), 7,59-7,62 (д, 2Н), 9,04 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н).
Пример 43. Гидроксиамид 2-метил-2-(2метилфуран-3-сульфонил)-3-фенилпропионовой кислоты.
Этиловый эфир 2-метил-2-(2-метилфуран-
3- сульфонил)-3-фенилпропионовой кислоты (получен из 3-меркапто-2-метилфурана) получают по общему способу, описываемому в примере 9, исходя из этилового эфира 2-(2метилфуран-3-илсульфанил)пропионовой кислоты (2,9 г, 11,9 ммоль), бензилбромида (2,22 г, 13 ммоль) и карбоната калия (10 г) в ацетоне (75 мл). Выход (99%); янтарное масло; МС: 337,1 (М+Н)+.
2-Метил-2-(2-метилфуран-3-сульфонил)-3фенилпропионовую кислоту получают по общему способу, описываемому в примере 9, исходя из этилового эфира 2-метил-2-(2-метилфуран-3-илсульфанил)-3-фенилпропионовой кислоты (4,8 г, 14,3 ммоль), растворенного в этаноле (25 мл) и 10н. гидроксиде натрия (10 мл). Выход 3,7 г (84%); белое твердое вещество, МС 307,4 (М-Н).
Исходя из 2-метил-2-(2-метилфуран-3сульфонил)-3-фенилпропионовой кислоты (3,58 г, 12 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 1,078 г гидроксиамида 2-метил-2-(2метилфуран-3-сульфонил)-3-фенилпропионовой кислоты выделяют в виде твердого вещества оранжевого цвета; выход: 29%; т.пл. 68-70°С; МС: 324 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,27 (с, 3Н), 2,81-2,86 (д, 1Н), 3,33 (с, 3Н), 3,61-3,66 (д, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 7,19-7,25 (м, 5Н),
7,76 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 10,81 (с, 1Н) .
Пример 44. Гидроксиамид 2-метил-2-(2метилфуран-3-сульфонил)-3-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил]пропионовой кислоты.
Этиловый эфир 2-метил-2-(2-метилфуран3-сульфонил)-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] пропионовой кислоты получают по общему способу, описываемому в примере 9, исходя из этилового эфира 2-(2-метилфуран-3-сульфонил) пропионовой кислоты (2,4 г, 9,8 ммоль) и 1-[2(4-хлорметилфенокси)этил]пиперидина (2,96 г,
10,7 ммоль); выход 2,4 г (92%); янтарное масло; МС: 464,2 (М+Н)+.
2-Метил-2-(2-метилфуран-3-сульфонил)-3[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]пропионовую кислоту получают по общему способу, описываемому в примере 9, исходя из этилового эфира 2-метил-2-(2-метилфуран-3-сульфонил)3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] пропионовой кислоты (2,01 г, 4,5 ммоль), растворенного в этаноле (20 мл) и 10н. гидроксиде натрия (10 мл). Получаемую смесь обрабатывают, как описано в примере 9 Выход 2,03 г; янтарные кристаллы с т. пл. 66-68°С; МС 434 (М-Н).
Исходя из 2-метил-2-(2-метилфуран-3сульфонил)-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] пропионовой кислоты (2,03 г, 6,0 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 1,36 мг гидроксиамида 2-метил-2-(2-метилфуран-3сульфонил)-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] пропионовой кислоты выделяют в виде твердого вещества янтарного цвета; выход: 32%; т.пл. 115-117°С; МС: 451,1 (М+Н)+; !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-йе): δ 1,15-1,22 (м, 2Н),
1,75 (с, 3Н), 1,78 (С, 3Н), 2,98-3,03 (м, 2Н), 3,42-
3,47 (м, 2Н), 3,5 (с, 3Н), 6,65 (с, 1Н), 6,87-6,90 (д, 2Н), 7,12-7,17 (д, 2Н), 10,35 (с, 1Н), 10,60 (с, 1Н), 11,70 (С, 1Н).
Пример 45. Гидроксиамид 2-метил-3-[4-(2пиперидин-1-илэтокси)фенил-2-(тиофен-2сульфонил)]пропионовой кислоты.
Этиловый эфир 2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил-2-(тиофен-2-сульфонил)] пропионовой кислоты получают по общему способу, описываемому в примере 9, исходя из этилового эфира 2-(тиофен-2-сульфонил)пропионовой кислоты (получен из 2-меркаптотиофена и этилового эфира 2-бромпропионовой кислоты) (4,4 г, 17,7 ммоль) и 1-[2-(4-хлорметилфенокси)этил]пиперидина (5,3 г, 19,5 ммоль); выход (96%); полутвердое вещество; МС: 466.
2-Метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) фенил-2-(тиофен-2-сульфонил)]пропионовую кислоту получают по общему способу, описываемому в примере 9, исходя из этилового эфира 2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил-2-(тиофен-2-сульфонил)]пропионовой кислоты (9,8 г, 20 ммоль), растворенного в этаноле (20 мл) и 10н. гидроксиде натрия (20 мл). Получаемую смесь обрабатывают, как описано в примере 1. Выход 4,5 г (49%); белое твердое вещество с т.пл. 170-172°С; МС 436,3 (М-Н).
Исходя из 2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил-2-(тиофен-2-сульфонил)]пропионовой кислоты(3,6 г, 8,0 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 1,345 мг гидроксиамида 2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил-2-(тиофен-2-сульфонил)]пропионовой кислоты выделяют в виде легкого бесцветного твердого вещества; выход: 10%; т. пл. 115-118°С; МС: 451,2 (М+Н)+; !Н ЯМР (300
МГц, ДМСО-й6): δ 1,29 (с, 3Н), 1,66-1,78 (м, 6Н), 2,81-2,86 (д, 1Н), 2,96-3,99 (м, 4Н), 3,39-
3,47 (м, 2Н), 3,51-3,59 (д, 1Н),4,32 (м, 2Н), 6,726,74 (д, 1Н), 6,87-6,96 (д, 2Н), 7,01-7,20 (м, 3Н), 7,31-7,33 (м, 1Н), 7,69-7,72 (м, 1Н), 7,83-7,84 (м, 1Н), 8,07-8,08 (дд, 1Н), 8,17 (дд, 1Н), 9,0 (с, 1Н), 10,0 (с, 1Н), 10,78 (с, 1Н).
Пример 46. Гидроксиамид 2-(октан-1сульфонил)-3-[4-(2-пиперидинилэтокси)фенил] пропионовой кислоты.
Этиловый эфир 2-(октан-1-сульфонил)-3[4-(2-пиперидинилэтокси)фенил]пропионовой кислоты получают по общему способу, описываемому в примере 9, исходя из этилового эфира 2-(октан-1-сульфонил)пропионовой кислоты (5,0 г, 18 ммоль) и 1-[2-(4-хлорметилфенокси) этил]пиперидина (5,6 г, 19,7 ммоль); выход 8,9 г (96%); янтарное масло; МС: 495.
2- (Октан-1-сульфонил)-3-[4-(2-пиперидинилэтокси)фенил]пропионовую кислоту получают по общему способу, описываемому в примере 9, исходя из этилового эфира 2-(октан-1сульфонил)-3-[4-(2-пиперидинилэтокси)фенил] пропионовой кислоты (8,9 г, 18 ммоль), этанола(25 мл) и 10н. гидроксида натрия (25 мл). Выход 6,0 г (72%).
Исходя из 2-(октан-1-сульфонил)-3-[4-(2пиперидинилэтокси)фенил]пропионовой кислоты (3,6 г, 7,7 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 3,3 г гидроксиамида 2(октан-1-сульфонил)-3-[4-(2-пиперидинилэтокси)фенил]пропионовой кислоты выделяют в виде рыжевато-коричневого твердого вещества; выход: 89%; т.пл. 69-70°С; МС: 483,2 (М+Н)+; !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 0,687 (т, 3Н), 1,27-1,69 (м, 15Н), 2,71-2,75 (д, 1Н), 3,51 (с, 3Н),
3,65-3,69 (д, 1Н), 6,86-6,89 (д, 2Н), 7,08-7,11 (д, 2Н), 9,16 (с, 1Н), 10,70 (с, 1Н).
Пример 47. Гидроксиамид 3-бифенил-4-ил2-метил-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-сульфонил) пропионовой кислоты.
Этиловый эфир 3-бифенил-4-ил-2-метил-2(1-метил-1Н-имидазол-2-сульфонил)пропионовой кислоты получают по общему способу, описываемому в примере 9, исходя из этилового эфира 2-метил-(1-метил-1Н-имидазолсульфонил)пропионовой кислоты (полученного из 1метил-2-меркаптоимидазола и 2-бромэтилпропионата) (3,0 г, 12,2 ммоль) и 4-хлорметилбифенила (2,97 г, 15 ммоль); выход 5,0 г (99%); низкоплавящееся твердое вещество; МС: 413 (М+Н)+.
3- Бифенил-4-ил-2-метил-2-(1-метил-1Нимидазол-2-сульфонил)пропионовую кислоту получают по общему способу, описываемому в примере 9, исходя из этилового эфира 3бифенил-4-ил-2-метил-2-(1-метил-1Н-имидазол2-сульфонил)пропионовой кислоты (5,0 г, 11,9 ммоль), этанола (15 мл) и 10н. гидроксида натрия (10 мл). Выход 2,8 г (61%); коричневое твердое вещество с т.пл. 119-122°С; МС: 385,2 (М+Н).
Исходя из 3-бифенил-4-ил-2-метил-2-(1метил-1Н-имидазол-2-сульфонил)пропионовой кислоты(2,8 г, 7,0 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 112 мг гидроксиамида 3-бифенил-4-ил-2-метил-2-(1-метил-1Н-имидазол-2-сульфонил) пропионовой кислоты выделяют в виде рыжевато-коричневого твердого вещества; выход: 4%; т.пл. 112°С; МС: 399,0 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,911 (с, 3Н), 3,3 (с, 3Н), 3,5 (д, 1Н), 4,2 (д, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,18-7,66 (м, 5Н), 7,30-7,33 (д, 2Н), 7,55-7,58 (д, 2Н).
Пример 48. Гидроксиамид 2-метил-3фенил-2-(тиофен-2-сульфонил)пропионовой кислоты.
Этиловый эфир 2-метил-3-фенил-2-(тиофен-2-сульфонил) пропионовой кислоты получают по общему способу, описываемому в примере 9, исходя из этилового эфира 2-(тиофен-2сульфонил)пропионовой кислоты (3,0 г, 12 ммоль) и бензилбромида (2,48 г, 15 ммоль). Выход 5,2 г (%); рыжевато-коричневое масло; МС:
339,1 (М+Н).
2-Метил-3-фенил-2-(тиофен-2-сульфонил) пропионовую кислоту получают по общему способу, описываемому в примере 9, исходя из этилового эфира 2-метил-3-фенил-2-(тиофен-2сульфонил)пропионовой кислоты (5,0 г, 15 ммоль), этанола (30 мл) и 10н. гидроксида натрия (10 мл). Выход 5,6 г, МС 310,0 (М+Н).
Исходя из 2-метил-3-фенил-2-(тиофен-2сульфонил) пропионовой кислоты (5,0 г, 16 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 1,8 г гидроксиамида 2-метил-3-фенил-2(тиофен-2-сульфонил)пропионовой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества; выход: 40%; т.пл. 116-117°С; МС: 325,9 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,29 (с, 3Н), 3,33 (д, 1Н), 3,69 (д, 1Н), 7,18-7,30 (м, 5Н), 7,74 (м, 1Н), 8,22 (м, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н).
Пример 49. Гидроксиамид 2-[8-(1-карбоксиэтансульфонил)октан-1-сульфонил]пропионовой кислоты.
Этиловый эфир 2-[8-(1-карбоксиэтансульфонил)октан-1-сульфонил]пропионовой кислоты получают по общему способу, описываемому в примере 9, исходя из этилового эфира 2-[8(1-этоксикарбонилэтилсульфанил)октилсульфанил]пропионовой кислоты (10,2 г, 26 ммоль) и пероксимоноперсульфата натрия (64 г, 104 ммоль). Выход 9,87 г (86%); бесцветная жидкость; МС: 442,9 (М+Н).
2-[8-(1-Карбоксиэтансульфонил)октан-1сульфонил]пропионовую кислоту получают по общему способу, описываемому в примере 1, исходя из этилового эфира 2-[8-(1-карбоксиэтансульфонил)октан-1-сульфонил]пропионовой кислоты (3,0 г, 6,8 ммоль), этанола(15 мл) и
10н. гидроксида натрия (15 мл). Выход 2,7 г (98%); белое твердое вещество с т.пл. 99-102°С; МС 387 (М+№Н3)+.
Исходя из 2-[8-(1-карбоксиэтансульфонил) октан-1-сульфонил]пропионовой кислоты (2,5 г,
6.5 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 641 мг гидроксиамида 2-[8-(1карбоксиэтансульфонил)октан-1-сульфонил] пропионовой кислоты выделяют в виде масла, окрашенного в янтарный цвет; выход: 23%; МС: 434,0 (М+ХН4)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,27-3,23 (м, 22Н), 3,33 (м, 2Н), 8,9 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н).
Пример 50. Гидроксиамид 2-(4-бромбензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил]пропионовой кислоты.
Этиловый эфир 2-(4-бромбензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) фенил] пропионовой кислоты получают по общему способу, описываемому в примере 9, исходя из этил а-(4-бромфенилсульфонил)ацетата (5,0 г, 16 ммоль) и 1-[2-(4-хлорметилфенокси) этил]пиперидина (4,97 г, 16 ммоль). Выход 6,1 г (71%); рыжевато-коричневое масло; МС: 541,1 (М+Н)+.
2- (4-Бромбензолсульфонил)-2-метил-3-[4(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]пропионовую кислоту получают по общему способу, описываемому в примере 9, исходя из этилового эфира 2-(4-бромбензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2пиперидин-1-илэтокси)фенил]пропионовой кислоты (6,5 г, 20 ммоль), этанола(30 мл) и 10н. гидроксида натрия (15 мл). Выход 6,3 г (100%); желтое твердое вещество с т.пл. 125-127°С; МС
512.5 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-бромбензолсульфонил)-2метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] пропионовой кислоты (6,1 г, 612 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 1,07 г гидроксиамида 2-(4-бромбензолсульфонил)-2метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] пропионовой кислоты выделяют в виде светложелтого твердого вещества; выход: 17%; МС: 525,4 (М+Н)+.
Пример 51. 3-(4-Бромфенил)-Ы-гидрокси-
2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамид.
По методике, как описано в примере 9, этиловый эфир 3-(4-бромфенил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты получают, исходя из (3,0 г, 11 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и 4-бромбензилбромида (3,0 г, 12 ммоль). Выход 4,67 г, 96%; бесцветное масло; МС: 441 (М+Н)+.
3- (4-Бромфенил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-пропионовую кислоту получают, исходя из этилового эфира 3-(4-бромфенил)2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты (4,0 г, 9,0 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл) и 10н. ЫаОН (30 мл). По51 лучаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 9. Выход 3,0 г, 78%; низкоплавящееся твердое вещество. МС 413 (М+Н)+.
Исходя из 3-(4-бромфенил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты (2,7 г, 6,5 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 2,26 г 3-(4-бромфенил)№гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2метилпропионамида выделяют в виде легкого бесцветного твердого вещества; выход: 81%; т.пл. 86-88°С; МС: 429,8 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, СОСЪ): δ 1,42 (с,3Н), 1,77 (шир.с, 1Н), 3,26 (д, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 3,68 (д, 1 = 7,0 Гц, 1Н),
3,85 (с, 3Н), 7,01-7,76 (м, 8Н), 9,71-9,88 (шир. с, 1Н).
Пример 52. №Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-нафталин-2-илпропионамид.
По методике, как описано в примере 9, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-
2- метил-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты получают, исходя из (5,4 г, 20 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и 2-бромметилнафталина (4,4 г, 20 ммоль). Выход 8,0 г, 97%; бесцветные кристаллы, т. пл. 182-184°С; МС: 413 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (4,6 г, 11 ммоль), 4,2 г (98%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-
3- нафталин-2-илпропионовой кислоты выделяют в виде бесцветных кристаллов по методике, как описано в примере 9. Т.пл. 144-146°С; МС:
384,9 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-3-нафталин-2-илпропионовой кислоты (2,4 г, 6,2 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 1,6 г №гидрокси-2-(4метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-нафталин2-илпропионамида выделяют в виде легкого бесцветного твердого вещества; выход: 64%; т.пл. 185-187°С; МС: 400,2 (М+Н)+; Ή ЯМР(300 МГц, СОСЪ): δ 1,56 (с, 3Н), 3,28 (д, 1 = 8,0Гц, 1Н), 3,81 (д, 1 = 8Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 4,88 (шир.с, 1Н), 7,02-7,92 (м, 11Н).
Пример 53. №Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-метилбутирамид.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)-3-метилмасляной кислоты получают по общему способу, как описано в примере 1, исходя из этил 2-бром-3-метилбутаноата (20,9 г, 100 ммоль) и 4-метоксибензолтиола (14,0 г, 100 ммоль). Выделяют 30 г этилового эфира 2-(4метоксифенилсульфанил)-3-метилмасляной кислоты. Выход 99%; светло-желтое масло; МС: 269 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксифенилсульфанил)-3-метилмасляной кислоты (2,68 г, 10 ммоль) и следуя методике, как описано в примере 9 для окисления, 3 г этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-метилмасляной кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества, выход: 99%; т.пл. 53°С; МС: 273 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-метилмасляной кислоты (3 г, 10 ммоль), 2,7 г (96%) 2-(4-метоксифенилсульфанил)-3-метилмасляной кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества по методике, описываемой в примере 9. Т.пл. 96°С; МС: 273 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)3-метилмасляной кислоты (2,0 г, 7,34 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 9, 590 мг №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-
3-метилбутирамида выделяют в виде бесцветного твердого вещества. Т.пл. 220°С; выход: 28%; МС: 288 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,88 (д, 1 = 6,7 Гц, 3Н), 1,07 (д, 1 = 6,7 Гц, 3Н), 2,09-2,20 (шир.с, 1Н), 3,53 (д, 1 = 9 Гц, 1Н), 7,127,17 (м, 2Н), 7,74-7,79 (м, 2Н).
Пример 54. Гидроксиамид 1-(4-метоксибензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты.
По методике, как описано в примере 9, этиловый эфир 1-(4-метоксибензолсульфонил) циклопентанкарбоновой кислоты получают, исходя из (3,0 г, 11,6 ммоль) этилового эфира 2(4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты и 1,4-дибромбутана (2,4 г, 7,6 ммоль). Выход 2,4 г, 78%; бесцветное твердое вещество с т.пл. 8688°С; МС: 313 (М+Н)+.
1-(4-Метоксибензолсульфонил)циклопентанкарбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 1-(4-метоксибензолсульфонил) циклопентанкарбоновой кислоты (2,2 г, 7,0 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл) и 10н. №-1ОН (30 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 9. Выход 1,66 г, 83%; бесцветное твердое вещество: т.пл. 112-115°С; МС 285 (М+Н)+.
Исходя из 1-(4-метоксибензолсульфонил) циклопентанкарбоновой кислоты (442 мг, 1,5 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 410 мг гидроксиамида 1-(4-метоксибензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества; т.пл. 89-91°С; выход: 88%; МС: 300 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,65-1,82 (м, 4Н), 2,17-2,42 (м, 4Н), 3,87 (с, 3Н), 7,0 (д, 1 = 8 Гц, 2Н), 7,7 (шир.с, 1Н), 7,72 (д, 1 = О Гц, 2Н),
9,73 (шир.с, 1Н).
Пример 55. 3-(2-Бромфенил)-№гидрокси2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамид.
По методике, как описано в примере 9, этиловый эфир 3-(2-бромфенил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты получают, исходя из (2,0 г, 7,3 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и 2-(бром)бензилбромида (2,0 г, 8 ммоль). Выход 3,1 г, 87%; бесцветное масло; МС: 441 (М+Н)+.
3-(2-Бромфенил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовую кислоту получают, исходя из этилового эфира 3-(2-бромфенил)2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты (3,0 г, 68 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл), и 10н. №ЮН (30 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 9. Выход 1,7 г, 63%; воскообразное твердое вещество; МС 414 (М+Н)+.
Исходя из 3-(2-бромфенил)-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионовой кислоты (470 мг, 1,1 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 9, 380 мг 3-(2бромфенил)-№гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метилпропионамида выделяют в виде бесцветного твердого вещества; т.пл. 9396°С; выход: 77%; МС: 429 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,3 (с,3Н), 3,32 (д, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 3,69 (д, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 6,92-7,89 (м, 8Н).
Пример 56. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-5-фенилпент-4еновой кислоты.
По методике, как описано в примере 9, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-5-фенилпент-4-еновой кислоты получают, исходя из (3,0 г, 11 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и циннамилбромида (2,1 г, 11 ммоль). Выход 3,51 г, 82%; бесцветное масло; МС: 389 (М+Н)+.
2-(4-Метоксибензолсульфонил)-2-метил-5фенилпент-4-еновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-5-фенилпент-4-еновой кислоты (3,0 г, 11 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл) и 10н. №ЮН (30 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 9. Выход 1,9 г, 68%; желтоватое масло; МС 361 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-5-фенилпент-4-еновой кислоты (440 мг, 1,2 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 420 мг гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-5-фенилпент-4еновой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества; т.пл. 162-164°С; выход: 92%; МС: 376 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,41 (с, 3Н), 3,0-3,16 (м, 1Н), 3,30 (д, 1 = 11 Гц, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 5,9-6,1 (м, 1Н), 6,53 (д, 1 = 11 Гц, 1Н), 7,1-7,72 (м, 9Н), 9,12 (шир.с, 1Н).
Пример 57. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-фенил-2-(3-фенилпропил) пентановой кислоты.
По методике, как описано в примере 9, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-
5-фенил-2-(3-фенилпропил) пентановой кислоты получают, исходя из (4,0 г, 15,8 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил) уксусной кислоты и 3-бромпропилбензола (6,4 г, 32 ммоль). Выход 3,7 г, 47%; бесцветное масло; МС: 495 (М+Н)+.
2-(4-Метоксибензолсульфонил)-5-фенил-2(3-фенилпропил)пентановую кислоту получают, исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-фенил-2-(3-фенилпропил)пентановой кислоты (2,0 г, 4 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл) и 10н. №ЮН (30 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 9. Выход 1,18 г, 63%; воскообразное твердое вещество; МС 449,2 (М+НН2О)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)-
5-фенил-2-(3-фенилпропил)пентановой кислоты (600 мг, 1,2 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 420 мг гидроксиамида 2-(4метоксибензолсульфонил)-5-фенил-2-(3-фенилпропил)пентановой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества; т.пл. 118-120°С; выход 68%; МС: 482 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,52-1,68 (м, 2Н), 1,74-1,92 (м, 2Н), 1,98-2,20 (м, 4Н), 2,58-2,72 (м, 4Н), 3,86 (с, 3Н),
6,93 (д, 1 = 11 Гц, 2Н), 7,02-7,63 (м, 10Н), 7,81 (д, 1 = 11 Гц, 2Н).
Пример 58. Гидроксиамид 2-аллил-2-(4метоксибензолсульфонил)пент-4-еновой кислоты.
По методике, как описано в примере 9, этиловый эфир 2-аллил-2-(4-метоксибензолсульфонил)пент-4-еновой кислоты получают, исходя из (3,0 г, 11,6 ммоль) этилового эфира 2(4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты и аллилбромида (4 мл, избыток). Выход 3,6 г, 92%; желтое масло; МС: 338 (М+Н)+.
2-Аллил-2-(4-метоксибензолсульфонил) пент-4-еновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 2-аллил-2-(4-метоксибензолсульфонил)пент-4-еновой кислоты (2,2 г, 6,5 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл) и 10н. №ГОН (30 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 9. Выход 1,76 г, 87%; желтоватое масло; МС 311 (М+Н)+.
Исходя из 2-аллил-2-(4-метоксибензолсульфонил)пент-4-еновой кислоты (1,5 г, 4,8 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 1,5 г гидроксиамида 2-аллил-2-(4-метоксибензолсульфонил)пент-4-еновой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества; т. пл. 114-116°С; выход 99%; МС: 326 (М+Н)+; '11 ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 1,62 (с, 1Н), 2,70-2,80 (м, 4Н), 3,9 (с, 3Н), 5,16-5,27 (м, 4Н), 5,81-5,94 (м, 2Н), 7,12 (д, 1 = 8 Гц, 2Н).
Пример 59. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пропилпентановой кислоты.
Гидроксиамид 2-аллил-2-(4-метоксибензолсульфонил)пент-4-еновой кислоты (326 мг,
1,0 ммоль) (пример 58) растворяют в метаноле (50 мл) и гидрируют над 10% Рб/С (100 мг) при комнатной температуре и давлении 3,445 атм (49 пси) в течение 4 ч. В конце этого времени реакционную смесь фильтруют и метанол удаляют. Получаемое твердое вещество кристаллизуют из метанола. Выход: 250 мг, 75%; МС: 330 (М+Н)+; !Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 0,92 (т, 1 = 4,0 Гц, 6Н), 1,27-1,59 (м, 4Н), 1,78-2,02 (м, 4Н),
3.86 (с, 3Н), 6,04 (шир.с, 1Н), 6,97 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 7,76 (д, 1 = 9 Гц, 2Н).
Пример 60. 2-Бензил-Х-гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионамид.
По методике, как описано в примере 9, этиловый эфир 2-бензил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионовой кислоты получают, исходя из (1,0 г, 3,8 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты и бензилбромида (4 мл, избыток). Выход 1,2 г, 72%; желтое масло; МС: 439 (М+Н)+.
2-Бензил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3фенилпропионовую кислоту получают, исходя из этилового эфира 2-бензил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионовой кислоты (1,0 г, 2,2 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл) и 10н. ХаОН (30 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 9. Выход: 580 мг, 62%; воскообразное твердое вещество; МС: 409 (М-Н)+.
Исходя из 2-бензил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионовой кислоты (410 мг, 1 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 225 мг 2-бензил-Х-гидрокси-2-(4метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионамида выделяют в виде воскообразного твердого вещества. Выход: 52%; МС: 426 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): 3,25 (д, 1 = 14 Гц, 2Н),
3,52 (д, 1 = 14 Гц, 2Н), 3,9 (с, 3Н), 6,93 (д, 1 = 8 Гц, 2Н), 7,02-7,26 (м, 9Н), 7,61 (д, 1 = 8 Гц, 2Н),
7.87 (д, 1 = 4 Гц, 1Н), 9,58 (шир.с, 1Н).
Пример 61. Х-Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-пиридин-3-илпропионамид.
К перемешиваемому раствору этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты (2,7 г, 10 ммоль), гидрохлорида
3-пиколилхлорида (3,2 г, 20 ммоль) и хлорида триэтилбензиламмония (1 г) в метиленхлориде (400 мл) добавляют 10н. ХаОН (30 мл). Реакцию продолжают при комнатной температуре в течение 48 ч. В конце этого времени органический слой отделяют и хорошо промывают водой. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем. Колонку элюируют смесью 50% этилацетат:гексан. Этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-3-пиридин-3-илпропионовой кислоты выделяют в виде коричневого масла. Выход 3,0 г, 82%; коричневое масло; МС: 364 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-пиридин-3-илпропионовой кислоты (2,5 г, 6,8 ммоль) 1,8 г (79%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-пиридин-3-илпропионовой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества по методике, как описано в примере 9. Т.пл. 58°С; МС: 336 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)-
2- метил-3-пиридин-3-илпропионовой кислоты (410 мг, 1 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 225 мг Х-гидрокси-2-(4метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-пиридин-
3- илпропионамида выделяют в виде бесцветного твердого вещества. Выход 52%; т.пл. 98°С; МС: 351 (М+Н)+; !Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ
1,4 (с,3Н), 3,1 (д, 1 = 9,0 Гц, 1Н), 3,65 (д, 1 = 9,1, 1Н), 3,9 (с,3Н), 7-8,5 (м, 8Н).
Пример 62. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдекановой кислоты.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил) уксусной кислоты (7,5 г, 29 ммоль) и 1-бромоктана (6,7 г, 35 ммоль), 8 г монооктилированного соединения, этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)декановой кислоты, выделяют по методике, описанной в примере 9. Выход: 8,0 г, 74%; МС: 370 (М+Н)+.
По методике, как описано в примере 29, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-пиридин-3-илметилдекановой кислоты получают, исходя из (8,0 г, 21,6 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)декановой кислоты и гидрохлорида 3-пиколилхлорида (4,1 г, 25 ммоль). Выход 6,5 г, 68%; коричневое масло; МС: 462 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдекановой кислоты (5,0 г, 11 ммоль), 4,5 г (91%) 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдекановой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества по методике, как описано в примере 9. Т.пл. 159°С; МС: 434 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-пиридин-3-илметилдекановой кислоты (2,5 г, 5,7 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 1,4 г гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдекановой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 50%; т.пл. 62°С; МС: 448 (М+Н)+; !Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 0,86 (т, 1 =
6,9 Гц, 3Н) 1,25-2,17 (м, 14 Н), 3,3 (д, 1 = 14 Гц, 1Н), 3,5 (д, 1 = 14 Гц, 1Н), 3,9 (с, 3Н), 6,8-8,6 (м, 8Н).
Пример 63. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-пиридин-3-илметилгекс-4-еновой кислоты.
По методике, как описано в примере 9, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)5-метилгекс-4-еновой кислоты получают, исходя из (6,0 г, 23 ммоль) этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты и изопренилбромида (3,0 г, 20 ммоль). Выход 6,52 г, 86%; бесцветное масло; МС: 327 (М+Н)+.
По методике, как описано в примере 29, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)57
5-метил-2-пиридин-3-илметилгекс-4-еновой кислоты получают, исходя из (4,0 г, 12,2 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метилгекс-4-еновой кислоты и гидрохлорида 3-пиколилхлорида (2,1 г, 13 ммоль). Выход 4,14 г, 81%; коричневое масло; МС: 418 (М+Н)+.
2-(4-Метоксибензолсульфонил)-5-метил-2пиридин-3-илметилгекс-4-еновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-пиридин3-илметилгекс-4-еновой кислоты (4,0 г, 9,5 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл) и 10н. №-1ОН (30 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 9. Выход 3,2 г, 87%; твердое вещество цвета слоновой кости; т.пл. 117-119°С; МС: 390 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)5-метил-2-пиридин-3-илметилгекс-4-еновой кислоты (2,1 г, 5,4 ммоль) и следуя методике, как описано в примере 1, 1,82 г гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2пиридин-3-илметилгекс-4-еновой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 82%; т.пл. 89-92°С; МС: 405 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 1,63 (с, 3Н), 1,76 (с, 3Н), 2,62-2,78 (м, 2Н), 3,3 (д, б = 4,0 Гц, 1Н), 3,63 (д, б = 4,0 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 5,26 (м, 1Н), 7,127,88 (м, 6Н), 8,27-8,33 (м, 2Н).
Пример 64. 2-Бензил-4-диизопропиламино№гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)бутирамид.
По методике, как описано в примере 29, этиловый эфир 2-бензил-4-диизопропиламино2-(4-метоксибензолсульфонил)масляной кислоты получают, исходя из (3,0 г, 8,5 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпропионовой кислоты (пример 9) и гидрохлорида 2-диизопропиламиноэтилхлорида (4,0 г, 20 ммоль). Выход 3,2 г, 79%; масло цвета слоновой кости, т.пл. 89-91°С; МС: 476,4 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-бензил-4диизопропиламино-2-(4-метоксибензолсульфонил)масляной кислоты (3,53 г, 7,5 ммоль), 2,8 г (86%) 2-бензил-4-диизопропиламино-2-(4-метоксибензолсульфонил)масляной кислоты выделяют в виде бесцветных кристаллов по методике, описываемой в примере 9. Т.пл. 136-138°С; МС: 448,5 (М+Н)+.
Исходя из 2-бензил-4-диизопропиламино2-(4-метоксибензолсульфонил)масляной кислоты (1,85 г, 4,1 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 1,3 г 2-бензил-4-диизопропиламино-№гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)бутирамид выделяют в виде низкоплавящегося воскообразного твердого вещества. Выход: 68%; МС: 463,3 (М+Н)+; '11 ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 0,98 (д, б = 11 Гц, 6Н), 1,16 (д, б = 11 Гц, 6Н), 1,92 (м, 2Н), 2,46 (м, 2Н), 2,71 (м,
2Н), 3,18 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 6,98 (д, б = 8 Гц, 2Н), 7,18-7,22 (м, 5Н), 7,92 (д, б= 8 Гц, 2Н), 8,12 (с, 1Н).
Пример 65. 3-Циклогексил-№гидрокси-2(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилпропионамид.
По методике, как описано в примере 9, этиловый эфир 3-циклогексил-2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты получают, исходя из (4,0 г, 15 ммоль) этилового эфира 2(4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты и 1-бромметилциклогексана (2,7 г, 15 ммоль). Выход 5,0 г, 94%; бесцветное масло; МС: 355 (М+Н)+.
По методике, как описано в примере 29, этиловый эфир 3-циклогексил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилпропионовой кислоты получают, исходя из этилового эфира 3 -циклогексил-2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты (1,5 г, 4,2 ммоль) и
3- пиколилхлорида (1,0 г, 6 ммоль). Выход 1,0 г, 38%; бесцветное масло; МС: 446 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 3-циклогексил2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3илметилпропионовой кислоты (1,3 г, 2,9 ммоль), 1,0 г (83%) 3-циклогексил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилпропионовой кислоты выделяют в виде бесцветных кристаллов по методике, как описано в примере 9. Т.пл. 92°С; МС: 417,5 (М+Н)+.
Исходя из 3-циклогексил-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилпропионовой кислоты (1,0 г, 2,4 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, (80 мг) 3циклогексил-№гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилпропионамид выделяют в виде бесцветной гидрохлоридной соли; выход: 71%; т.пл. 57-60°С; МС: 433 (М+Н)+; '11 ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 0,8-2,08 (м, 13 Н), 3,3 (д, б = 14 Гц, 1Н), 3,7 (д, б = 14 Гц, 1Н), 3,9 (с, 3Н), 7,0-8,5 (м, 8Н).
Пример 66. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-4-метил-2-пиридин-3-илметилпентановой кислоты.
По методике, как описано в примере 9, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-
4- метилпентановой кислоты получают, исходя из (5,0 г, 20 ммоль) этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты и 1-бром-2-метилпропана (2,6 г, 20 ммоль). Выход 6,0 г, 95%; бесцветное масло; МС: 315 (М+Н)+.
По методике, как описано в примере 29, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-
4-метил-2-пиридин-3-илметилпентановой кислоты получают, исходя из (3,1 г, 10 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-4-метилпентановой кислоты и гидрохлорида 3-пиколилхлорида (1,8 г, 11 ммоль). Выход 3,0 г, 75%; бесцветное масло; МС: 406 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-4-метил-2-пиридин-3-илметилпентановой кислоты (1,2 г, 2,9 ммоль), 1,0 г (91%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-4-метил2-пиридин-3-илметилпентановой кислоты выделяют в виде бесцветных кристаллов по методике, как описано в примере 9. Т.пл. 188-186°С; МС: 378 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)-
4-метил-2-пиридин-3-илметилпентановой ки- слоты (800 мг, 2,1 ммоль), и по методике, как описано в примере 1, 180 мг гидроксиамида 2(4-метоксибензолсульфонил)-4-метил-2пиридин-3-илметилпентановой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества; выход: 21%; т. пл. 78°С; МС: 393,4 (М+Н)+; '11 ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,65 (д, 1 = 6,3 Гц, 3Н), 0,89 (д, 1 = 6,2 Гц, 3Н), 1,7 (м, 1Н), 2,06 (м, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 6,8-8,5 (м, 10Н).
Пример 67. Ы-Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-хинолин-6-илпропионамид.
По методике, как описано в примере 29, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-
2- метил-3-хинолин-6-илпропионовой кислоты получают, исходя из (5,2 г, 20 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионовой кислоты и 7-бромметилхинолина (4,4 г, 20 ммоль). Выход 4,5 г, 54%; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 86°С; МС: 414 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-хинолин-6илпропионовой кислоты (3,0 г, 7,2 ммоль), 2,5 г (90%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-
3- хинолин-6-илпропионовой кислоты выделяют в виде бесцветных кристаллов по методике, как описано в примере 9. Т.пл. 106-108°С; МС:
386,4 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-3-хинолин-6-илпропионовой кислоты (2,0 г, 5,2 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 1,2 г Ы-гидрокси-2-(метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-хинолин-6-илпропионамида выделяют в виде бесцветного твердого вещества; выход: 57%; т.пл. 206оС;
МС: 401,4 (М+Н)+; '11 ЯМР (300 МГц, СЭСб): δ 1,4 (с, 3Н), 3,19 (м, 1Н), 3,8-4,0 (м, 4Н), 7,1-8,95 (м, 12Н).
Пример 68. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-6-фенокси-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты.
По методике, как описано в примере 9, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-
6-феноксигексановой кислоты получают, исходя из (2,5 г, 10 ммоль) этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты и 1-бром-4-феноксибутана (2,2 г, 10 ммоль). Выход 3,8 г, 93%; бесцветное масло; МС: 407 (М+Н)+.
По методике, как описано в примере 9, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-
6-фенокси-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты получают, исходя из (3,1 г, 10 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфо нил)-6-феноксигексановой кислоты и 3пиколилхлорида (1,8 г, 11 ммоль). Выход 3,5 г, 71%; бесцветное масло; МС: 498 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-6-фенокси-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты (3,0 г, 6,0 ммоль), 2,8 г (выход количественный) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-6-фенокси-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты выделяют в виде бесцветных кристаллов по методике, как описано в примере 9. Т.пл. 148-151°С; МС: 470,5 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)6-фенокси-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты (2,0 г, 4,3 ммоль) и следуя методике, как описано в примере 1, 1,5 г гидроксиамида 2-(4метоксибензолсульфонил)-6-фенокси-2-пиридин-3-илметил-гексановой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества; выход: 72%; т.пл. 68оС; МС: 485,5 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,5-2,5 (м, 8Н), 3,4 (шир.с, 2Н), 3,8 (с, 3Н), 6,8-8,7 (м, 13Н).
Пример 69. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты.
По методике, как описано в примере 9, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-
5-метилгексановой кислоты получают, исходя из (10,0 г, 39 ммоль) этилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты и
1- бром-3-метилбутана (6,0 г, 40 ммоль). Выход 8,5 г, 62%; бесцветное масло; МС: 329 (М+Н)+.
По методике, как описано в примере 9, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-
5-метил-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты получают, исходя из (6,0 г, 18 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метилгексановой кислоты и гидрохлорида пиколилхлорида (4,1 г, 25 ммоль). Выход 4,5 г, 60%; коричневое масло; МС: 420 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты (3,0 г, 7,1 ммоль), 2,6 г (92%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-
2- пиридин-3-илметилгексановой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества по методике, как описано в примере 9. Т.пл. 173°С; МС: 392 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)-
5-метил-2-пиридин-3-илметилгексановой ки- слоты (1,0 г, 2,5 ммоль) и следуя методике, как описано в примере 1, 800 мг гидроксиамида 2(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества. Гидрохлорид получают пропусканием газообразного хлористого водорода через раствор гидроксиамида в метаноле. Выход: 72%; т.пл. 62°С (соль с НС1); МС: 408 (М+Н)+; '11 ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 0,76 (м, 6Н), 1,2-2,0 (м, 5Н), 3,5 (шир.к, 2Н), 7,18,8 (м, 8Н), 11,1 (шир.с, 1Н).
Пример 70. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты.
трет-Бутиловый эфир (4-метоксифенилсульфанил)уксусной кислоты получают по общему способу, как описано в примере 1. Исходя из соответствующего 1-бром-трет-бутилацетата (5,3 г, 27 ммоль) и 4-метоксибензолтиола (3,7 г, 27 ммоль), выделяют 6,4 г продукта. Выход 98%; светло-желтое масло; МС: 255 (М+Н)+.
Трет-Бутиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты получают по общему способу, описанному в примере 9. Исходя из трет-бутилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфанил)уксусной кислоты (5,0 г, 20 ммоль) и 57% 3-хлорпероксибензойной кислоты (12,0 г, 40 ммоль), выделяют 5,3 г продукта. Выход 92%; воскообразное твердое вещество; МС: 287,1 (М+Н)+.
Трет-Бутиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)пиридин-3-илпропионовой кислоты получают по методике, как описано в примере 9. Исходя из трет-бутилового эфира 2(4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (20,0 г, 70,0 ммоль) и 3-пиколилхлорида (7,28 г, 44,4 ммоль), 10,5 г продукта выделяют хроматографией на силикагеле (50% этилацетат: гексан). Выход 63%; белое твердое вещество; т.пл. 9394°С; МС: 378,0 (М+Н)+.
Трет-Бутиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты получают по методике, как описано в примере 9. Исходя из трет-бутилового эфира 2(4-метоксибензолсульфонил)пиридин-3-илпропионовой кислоты (2,0 г, 5,3 ммоль) и нбутилбромида (0,73 г, 5,3 ммоль), выделяют 1,20 г продукта. Выход 52%; желтоватая смола; МС: 434,3(М+Н)+.
Смесь трет-бутилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты (1,1 г, 2,5 ммоль) в смеси метиленхлорид/ТФК (1:1) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители затем выпаривают и 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилгексановую кислоту очищают хроматографией на силикагеле (30% метанол/ метиленхлорид). Выход 0,90 г, 94%; белое твердое вещество; т.пл. 70°С; МС:
376,1 (М-Н)-.
Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилгексановой кислоты получают по способу, как описано в примере 1. Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2пиридин-3-илметилгексановой кислоты (0,31 г, 0,81 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,70 г, 10 ммоль), выделяют 0,13 г продукта. Выход 37%; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 65°С; МС: 392,9 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ 0,80 (т, 1 = 7,2 Гц, 3Н), 1,10-
1,25 (м, 2Н), 1,25-1,50 (м, 2Н), 1,70-2,00 (м, 2Н),
3,53 (д, 1 = 14,4 Гц, 1Н), 3,62 (д, 1 = 14,4 Гц, 1Н),
3,88 (с, 3Н), 7,15 (д, 1 = 8,9 Гц, 2Н), 7,71 (д, 1 =
8,9 Гц, 2Н), 7,90-8,00 (м, 1Н), 8,40-8,45 (м, 1Н), 8,70-8,85 (м, 2Н), 11,0 (шир.с, 1Н); ИК (КВг, см-1): 3064м, 2958с, 2871м, 1671м.
Пример 71. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-окт-2-инилдец-4-иновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают по методике, как описано в примере 9. Исходя из трет-бутилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (2,86 г, 10 ммоль) и 1-бром-2-октина (3,80 г, 20 ммоль), выделяют 4,4 г продукта. Выход 100%; желтоватая смола; МС: 446,9 (М+Н)+.
2-(4-Метоксибензолсульфонил)-2-окт-2инилдец-4-иновую кислоту получают по способу, описываемому в примере 70. Исходя из третбутилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-окт-2-инилдец-4-иновой кислоты (4,40 г, 10,0 ммоль), выделяют 2,0 г продукта. Выход 49%; белое твердое вещество; т.пл. 61°С; МС:
345,1 (М-Н)+.
Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-окт-2-ин-илдец-4-иновой кислоты получают по способу, описываемому в примере 1. Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-окт2-инилдец-4-иновой кислоты (0,36 г, 0,81 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,70 г, 10 ммоль) выделяют 0,25 г продукта. Выход 62%; белое твердое вещество; т. пл. 83-84°С; МС: 462,0 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОб6): δ 0,82-0,90 (м, 6Н), 1,15-1,45 (м, 12Н), 1,902,05 (м, 4Н), 2,86 (шир.д, 1 = 17,0 Гц, 2Н), 3,00 (шир.д, 1 = 17,0 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 7,15 (д, 1 = 10,0 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1 = 10,0 Гц, 1Н), 9,20 (шир.с, 1Н), 10,90 (шир.с, 1Н); ИК (КВг, см-1): 3344с, 3208м, 2930м, 2870м, 1677с, 1592с.
Анализ. Вычислено для С25Н35ХО58: С 65,05; Н 7,64; N 3,03.
Найдено: С 65,26; Н7,68; N 2,90.
Пример 72. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-бут-2-инил-гекс-4-иновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-бут-2-инилгекс-4-иновой кислоты получают по методике, описываемой в примере 9. Исходя из трет-бутилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (2,86 г, 10 ммоль) и 1-бром-2-бутина (2,68 г, 20 ммоль), выделяют 3,50 г продукта. Выход 90%; белое твердое вещество; т. пл. 85-87°С; МС: 391,0 (М+Н)+.
2-(4-Метоксибензолсульфонил)-2-бут-2инилгекс-4-иновую кислоту получают по методике, описываемой в примере 70. Исходя из трет-бутилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-бут-2-инилгекс-4-иновой кислоты (3,0 г, 7,7 ммоль), выделяют 2,5 г продукта. Выход 97%; белое твердое вещество; т.пл. 141-143°С; МС: 333,1 (М-Н)-.
Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-бут-2-инилгекс-4-иновой кислоты получают по способу, описываемому в примере 1.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-бут2-инилгекс-4-иновой кислоты (0,27 г, 0,81 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,70 г, 10 ммоль) выделяют 0,23 г продукта. Выход 89%; белое твердое вещество; т. пл. 135-137°С; МС: 349,9 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОб6): δ 1,67 (с, 6Н), 2,70-3,10 (м, 4Н), 3,88 (с, 3Н),
7,15 (д, 1 = 10,0 Гц, 2Н), 7,71 (д, 1 = 10,0 Гц, 2Н),
9,20 (шир.с, 1Н), 10,90 (шир.с, 1Н); (КВг, см-1): 3301с, 3161м, 2922м, 1640м, 1595с, 1500м.
Пример 73. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-проп-2-инилпент-4иновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-проп-2-инилпент-4-иновой кислоты получают по методике, описываемой в примере 9. Исходя из трет-бутилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (2,0 г, 7,0 ммоль) и пропаргилбромида (1,77 г, 15 ммоль), выделяют 1,90 г продукта. Выход 75%; белое твердое вещество; т.пл. 113-115°С: МС: 362,1 (М+Н)+.
2-(4-Метоксибензолсульфонил)-2-проп-2инилпент-4-иновую кислоту получают по методике, описываемой в примере 70. Исходя из трет-бутилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-проп-2-инилпент-4-иновой кислоты (1,70 г, 4,7 ммоль), выделяют 1,30 г продукта. Выход 90%; белое твердое вещество; т. пл. 156°С; МС: 305,1 (М-Н)-.
Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-проп-2-инилпент-4-иновой кислоты получают по способу, описываемому в примере 1. Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2проп-2-инилпент-4-иновой кислоты (0,25 г, 0,81 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,70 г, 10 ммоль), выделяют 0,22 г продукта. Выход 85%; белое твердое вещество; т. пл. 156°С; МС: 321,9 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе): δ 2,00-2,13 (м, 2Н), 3,00-3,30 (м, 4Н), 3,90 (с, 3Н), 7,01 (д, 1 = 9,0 Гц, 2Н), 7,82 (д, 1 = 9,0 Гц, 2Н), 8,76 (шир.с, 1Н), 10,65 (шир.с, 1Н); ИК (КВг, см-1): 3392с, 3293с, 3271м, 2955м, 1650с, 1594с.
Анализ. Вычислено для С15Н^О58: С 56,07; Н 4,70; Ν 4,36. Найдено: С 55,65; Н 4,67; Ν 4,10.
Пример 74. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдец-4иновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают по методике, как описано в примере 38. Исходя из трет-бутилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пиридин-3-илпропионовой кислоты (2,20 г, 5,8 ммоль) и 1-бром-2-октина (1,14 г, 6 ммоль), выделяют 2,60 г продукта. Выход 92%; желтоватая смола; МС: 486,0 (М+Н)+.
Смесь трет-бутилового эфира 2-(4метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдец-4-иновой кислоты (2,60 г, 5,35 ммоль) в смеси метиленхлорид/ТФК (1:1) перемешивают при комнатной температуре в течение около 2 ч, (ссылочный пример 70). Растворители затем выпаривают и 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2пиридин-3-илметилдец-4-иновую кислоту очищают хроматографией на силикагеле (~30% метанол/метиленхлорид). Выход 2,0 г, 87%; белое твердое вещество; т. пл. 146°С; МС: 428,1 (МН)-.
Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдец-4-иновой кислоты получают по методике, описываемой в примере 1. Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдец-4-иновой кислоты (0,71 г, 1,62 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (1,39 г, 20 ммоль), выделяют 0,48 г продукта. Выход 67%; беловатое твердое вещество; т.пл. 65° С; МС: 445,0 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,84 (т, 1 = 6,8 Гц, 3Н), 1,10-1,40 (м, 6Н), 1,85-2,00 (м, 2Н), 2,79 (д, 1 =
17,9 Гц, 1Н), 2,90 (д, 1 = 17,9 Гц, 1Н), 3,50 (д, 1 =
13,7 Гц, 1Н), 3,74 (д, 1 = 13,7 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 7,19 (д, 1 = 9,0 Гц, 2Н), 7,76 (д, 1 = 9,0 Гц, 2Н), 7,85-7,89 (м, 1Н), 8,37-8,40 (м, 1Н), 8,708,80 (м, 2Н), 11,0 (шир.с, 1Н); ИК (КВг, см-1): 3157м, 3095м, 2954с, 2932с, 2858с, 1671м, 1593с.
Анализ. Вычислено для С2зН28Ы2О58-НС1· 0,9 Н2О: С 55,56; Н6,24; Ν 5,63.
Найдено: С 55,84; Н 6,19; Ν 5,59.
Пример 75. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилпент-4иновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилпент-4иновой кислоты получают по методике, описываемой в примере 38. Исходя из третбутилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)пиридин-3-илпропионовой кислоты (3,77 г, 10 ммоль) и пропаргилбромида (1,74 г, 13 ммоль), выделяют 2,50 г продукта. Выход 60%; желтоватое твердое вещество; т.пл. 132-133°С; МС: 416,0 (М+Н)+.
2-(4-Метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилпент-4-иновую кислоту получают по методике, описываемой в примере 70. Исходя из трет-бутилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилпент-4иновой кислоты (2,0 г, 4,8 ммоль), выделяют 1,2 г продукта. Выход 69%; белое твердое вещество; т.пл. 119-121°С; МС: 358,1 (М-Н)-.
Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилпент-4-иновой кислоты получают по способу, описываемому в примере 1. Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиридин-3-илпент-4-иновой кислоты (0,29 г, 0,81 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,70 г, 10 ммоль) выделяют 0,065 г продукта. Выход 25%; беловатое твердое вещество; т.пл. 70°С; МС: 375,0 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,19 (шир.с, 1Н), 2,90-3,00 (м, 2Н), 3,55 (д, 1 = 13,8 Гц, 1Н), 3,67 (д, 1 = 13,8
Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 7,18 (д, 1 = 9,0 Гц, 2Н), 7,75 (д, 1 = 9,0 Гц, 2Н), 7,80-7,89 (м, 1Н), 8,35-8,40 (м, 1Н), 8,70-8,80 (м, 2Н), 11,1 (шир.с, 1Н); ИК (КВг, см-1): 3168м, 3095с, 1670м, 1593с.
Пример 76. Гидроксиамид 2-(4-фторбензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилгекс-4иновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-(4-фторбензолсульфанил)уксусной кислоты получают по методике, описываемой в примере 1. Исходя из 4фтортиофенола (30,0 г, 230 ммоль) и третбутил-бромацетата (45,67 г, 230 ммоль), выделяют 53,4 г продукта. Выход 100%; бледножелтоватое масло; МС: 243,1 (М+Н)+.
трет-Бутиловый эфир 2-(4-фторбензолсульфонил)уксусной кислоты получают по общему способу, описываемому в примере 9. Исходя из трет-бутилового эфира 2-(4-фторбензолсульфанил) уксусной кислоты (48,4 г, 200 ммоль) и 3-хлорпероксибензойной кислоты (121,3 г, (57%), 400 ммоль), выделяют 48,0 г продукта. Выход 88%; бледно-желтоватое масло; МС: 275,1 (М+Н)+.
Указанное в заголовке соединение получают по методике, как описано в примере 70. Исходя из трет-бутилового эфира 2-(4фторбензолсульфонил)-3-пиридин-3-илпропионовой кислоты (1,83 г, 5,0 ммоль) и 1-бром-2бутина (0,67 г, 5,0 ммоль), выделяют 2,18 г продукта. Выход 100%; желтоватая смола; МС:
419,2 (М+Н)+.
2-(4-Фторбензолсульфонил)-2-пиридин-3илметилгекс-4-иновую кислоту получают по способу, описываемому в примере 38. Исходя из трет-бутилового эфира 2-(4-фторбензолсульфонил)-2-пиридин-3-илгекс-4-иновой кислоты (2,1 г, 5,0 ммоль), выделяют 1,20 г продукта. Выход 67%; беловатое твердое вещество; т. пл. 150°С; МС: 360,2 (М-Н)-.
Гидроксиамид 2-(4-фторбензолсульфонил)-2-пиридин-3-илгекс-4-иновой кислоты получают по способу, описываемому в примере 1. Исходя из 2-(4-фторбензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилгекс-4-иновой кислоты (0,29 г, 0,81 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,70 г, 10 ммоль), выделяют 0,15 г продукта. Выход 45%; белое твердое вещество; т.пл. 190°С; МС: 377,2 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ 1,60 (с, 3Н), 2,70-3,00 (м, 2Н), 3,53 (д, 1 = 13,8 Гц, 1Н), 3,74 (д, 1 = 13,8 Гц, 1Н), 7,50-7,58 (м, 2Н), 7,80-7,95 (м, 3Н), 8,35-8,40 (м, 1Н), 8,74-8,79 (м, 2Н), 11,1 (шир.с, 1Н) ; ИК (КВг, см-1): 3154м, 3105с, 3068с, 2875м, 1696с, 1630м, 1590с.
Анализ. Вычислено для С18Н17БЫ2О4§-НС1· 0,5Н2О: С 51,24; Н 4,54; N 6,64. Найдено: С 51,21; Н 4,35; N 6,46.
Пример 77. Гидроксиамид 2-(4-фторбензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдец-4-иновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают по методике, как описано в примере 9. Исходя из трет-бутилового эфира 2-(4-фторбензолсульфонил)-3-пиридин-3-илпропионовой кислоты (1,83 г, 5,0 ммоль) и 1-бром-2-октина (0,95 г, 5,0 ммоль), выделяют 1,80 г продукта. Выход 56%; желтоватая смола; МС: 474,3 (М+Н)+.
2-(4-Фторбензолсульфонил)-2-пиридин-3илметилдец-4-иновую кислоту получают по способу, описываемому в примере 70. Исходя из трет-бутилового эфира 2-(4-фторбензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдец-4-иновой кислоты (1,80 г, 3,8 ммоль), выделяют 1,40 г продукта. Выход 88%; беловатое твердое вещество; т.пл. 123-124°С; МС: 416,3 (М-Н)-.
Гидроксиамид 2-(4-фторбензолсульфонил)-2-пиридин-3-илметилдец-4-иновой кислоты получают по способу, описываемому в примере 1. Исходя из 2-(4-фторбензолсульфонил)2-пиридин-3-илметилдец-4-иновой кислоты (0,67 г, 1,62 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (1,39 г, 20 ммоль), выделяют 0,22 г продукта. Выход 29%; белое твердое вещество; т.пл. 180-182°С; МС: 433,2 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,84 (т, 1 = 6,8 Гц, 3Н), 1,20-1,40 (м, 6Н), 1,90-2,05 (м, 2Н), 2,75 (д, 1 =
19,9 Гц, 1Н), 2,94 (д, 1 = 19,9 Гц, 1Н), 3,54 (д, 1 =
13,7 Гц, 1Н), 3,75 (д, 1 = 13,7 Гц, 1Н), 7,40-7,60 (м, 2Н), 7,70-8,00 (м, 3Н), 8,30-8,40 (м, 1Н), 8,708,80 (м, 2Н), 11,1 (шир.с, 1Н); ИК (КВг, см-1): 3154м, 3105с, 3067м, 2957с, 2933с, 2873м, 1690с, 1631м.
Анализ. Вычислено для С22Н25Б^О48НС1: С 56,34; Н 5,59; N 5,97. Найдено: С 56,18; Н 5,54; N 5,76.
Пример 78. Гидроксиамид 2-(4-фторбензолсульфонил)-2-бут-2-инилгекс-4-иновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-(4-фторбензолсульфонил)-2-бут-2-инилгекс-4-иновой кислоты получают по методике, как описано в примере 9. Исходя из трет-бутилового эфира 2-(4фторбензолсульфонил)уксусной кислоты (4,87 т, 20 ммоль) и 1-бром-2-бутина (5,36 г, 40 ммоль), выделяют 6,0 г продукта. Выход 77%; белое твердое вещество; т.пл. 85°С; МС: 379,1 (М+Н)+.
2-(4-Фторбензолсульфонил)-2-бут-2-инилгекс-4-иновую кислоту получают по методике, описываемой в примере 70. Исходя из третбутилового эфира 2-(4-фторбензолсульфонил)2-бут-2-инилгекс-4-иновой кислоты (3,50 г, 8,47 ммоль), выделяют 2,35 г продукта. Выход 79%; белое твердое вещество; т.пл. 129-131°С; МС:
642,8 (2М-Н)-.
Гидроксиамид 2-(4-фторбензолсульфонил)-2-бут-2-инилгекс-4-иновой кислоты получают по способу, описываемому в примере 1.
Исходя из 2-(4-фторбензолсульфонил)-2-бут-2инилгекс-4-иновой кислоты (0,26 г, 0,81 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,70 г, 10 ммоль) выделяют 0,21 г продукта. Выход 77%; белое твердое вещество; т.пл. 161-163°С; МС:
338.1 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-Л): δ
1,67 (с, 6Н), 2,80-3,10 (м, 4Н), 7,51 (дд, 1 = 9,0, 9,0 Гц, 2Н), 7,87 (м, 2Н), 9,26 (шир.с, 1Н), 10,95 (шир.с, 1Н); ИК (КВг, см-1): 3336с, 3245м, 1681с, 1589м, 1493м.
Анализ. Вычислено для С16Н16РNО48: С 56,96; Н 4,78; Ν 4,15. Найдено: С 56,59; Н 4,75; Ν 4,04.
Пример 79. Гидроксиамид 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-(3-метилбут-2енил)гекс-4-еновой кислоты.
По методике, как описано в примере 9, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)5-метил-2-(3-метилбут-2-енил)гекс-4-еновой кислоты получают, исходя из (5,0 г, 20 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты и изопренилбромида (6,0 г, 40 ммоль). Выход 7,0 г, 88%; бесцветное масло; МС: 395 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-(3-метилбут-2енил)гекс-4-еновой кислоты (3,5 г, 9 ммоль), 3,3 г (97%) 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил2-(3-метилбут-2-енил)гекс-4-еновой кислоты выделяют в виде бесцветного масла по методике, как описано в примере 9. МС: 365 (М-Н)-.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)5-метил-2-(3-метилбут-2-енил)гекс-4-еновой кислоты (2,6 г, 7,0 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 1,36 г гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метил-2-(3метилбут-2-енил) гекс-4-еновой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 67%; т. пл. 93-96°С; МС: 383 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 1,68 (с, 6Н), 1,73 (с, 6Н), 2,72 (м, 4Н), 3,82 (с, 3Н), 5,12 (м, 2Н), 6,92 (д, 1 = 8 Гц, 2Н), 7,33 (шир.с, 1Н), 7,72 (д, 1 = 8 Гц, 2Н), 9,71 (шир.с, 1Н).
Пример 80. Гидроксиамид 2-(4-метоксифенилсульфанил)гептановой кислоты.
Этиловый эфир 2-(4-метоксифенилсульфанил)гептановой кислоты (13,8 г, 98%) получают по общему способу, как описано в примере 1, исходя из этил 2-бромгептаноата (11 г, 47 ммоль) и 4-метокситиофенола (6 г, 42,8 ммоль), в виде желтого масла; МС: 297,2 (М+Н)+.
2-(4-Метоксифенилсульфанил)гептановую кислоту получают, исходя из этилового эфира 2(4-метоксифенилсульфанил) гептановой кислоты (4 г, 13,5 ммоль), растворенного в метаноле (300 мл) и 10н. №1ОН (25 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 1. Выход 3 г (83%), желтое масло. МС:
267.1 (М-Н)-.
Исходя из 2-(4-метоксифенилсульфанил) гептановой кислоты (2,49 г, 9,32 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 1,83 г гидроксиамида 2-(4-метоксифенилсульфанил) гептановой кислоты выделяют в виде беловатого твердого вещества. Т.пл. 90-95°С; выход 70%; МС: 284,0 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,826 (т, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 1,135-1,76 (м, 8Н), 3,35 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 6,91-7,49 (м, 4Н).
Пример 81. (49А) Гидроксиамид 2К*-(4метоксифенил-8*-сульфинил)гептановой кислоты и (49В) гидроксиамид 28*-(4-метоксифенилК*-сульфинил)гептановой кислоты.
Исходя из гидроксиамида 2-(4-метоксифенилсульфанил) гептановой кислоты (1,69 г, 6 ммоль) и следуя методике, описанной в примере 5, два диастереомера гидроксиамида 2-(4метоксифенилсульфинил)гептановой кислоты разделяют на колонке с силикагелем с использованием смеси 75% этилацетат:гексаны. Менее полярный изомер, гидроксиамид 2К*-(4метоксифенил-8*-сульфинил)гептановой кислоты, выделяют в виде белого порошка. Выход: 390 мг (22%); т.пл. 115°С; МС: 300,0 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,828 (т, 1 = 6,2 Гц, 3Н), 1,18-1,23 (м, 6Н), 1,73-1,99 (м, 2Н), 3,11-
3,15 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 7,09-7,61 (м, 4Н).
Более полярный изомер, гидроксиамид 28*-(4-метоксифенил-К*-сульфинил)гептановой кислоты, выделяют в виде серого твердого вещества. Выход: 200 мг (11%); т.пл. 112°С; МС: 300,0 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,754 (т, 1 = 6,9 Гц, 3Н), 1,014-1,121 (м, 6Н), 1,58-1,89 (м, 2Н), 3,10-3,15 (м, 1Н), 3,834 (с, 3Н),
7,13-7,65 (м, 4Н).
Пример 82. Гидрохлорид гидроксиамида 2(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2морфолин-4-илэтокси)фенил]пропионовой кислоты.
По методике, как описано в примере 12, этиловый эфир 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-3-[4-(2-морфолин-1-илэтокси)фенил] пропионовой кислоты получают, исходя из (4,0 г, 15 ммоль) этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил) пропионовой кислоты и гидрохлорида 4-(морфолин-1-илэтокси) бензилхлорида (2,9 г, 10 ммоль). Выход 4,8 г, 98%; коричневое масло; МС: 492 (М+Н)+.
Исходя из этилового эфира 2-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-3-[4-(2-морфолин-1илэтокси)фенил]пропионовой кислоты (4,0 г, 8,1 ммоль), 3,2 г (выход 84%) 2-(4-метоксибензолсульфонил) -2-метил-3-[4-(2-морфолин-1илэтокси)фенил]пропионовой кислоты выделяют в виде бесцветных кристаллов по методике, как описано в примере 9. Т.пл. 171°С; МС: 464 (М+Н)+.
Исходя из 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-3-[4-(2-морфолин-1-илэтокси)фенил] пропионовой кислоты (4,0 г, 8,6 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 1, 2,5 г гидроксиамида 2-(4-метоксибензолсульфонил)2-метил-3-[4-(2-морфолин-1-илэтокси)фенил] пропионовой кислоты выделяют в виде бес69 цветного твердого вещества. Гидрохлоридную соль получают взаимодействием свободного основания с хлористым водородом в метаноле при 0°С. Выход: 2,5 г, 60%; т.пл. 98°С; МС: 479 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 1,36 (с, 3Н), 3,8-12,6 (м, 16Н), 3,9 (с, 3Н), 4,1-4,3 (м, 1Н),
6,6 (д, ί = 8 Гц, 2Н), 6,96 (д, ί = 9 Гц, 2Н), 7,1 (д, ί = 8 Гц, 2Н), 7,84 (д, ί = 9 Гц, 2Н), 10,8 (шир.с, 1Н).
Пример 83. Гидроксиамид 1-бензил-4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору 4-метоксибензолтиола (2,8 г, 20 ммоль) и безводного К2СО3 (10 г, избыток) в сухом ацетоне (100 мл) в круглодонной колбе добавляют α-бромэтилацетат (3,3 г, 20 ммоль) и реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 8 ч с хорошим перемешиванием. В конце этого времени реакционную смесь оставляют для охлаждения и калиевые соли отделяют фильтрованием и реакционную смесь концентрируют. Остаток экстрагируют хлороформом и промывают Н2О и 0,5н. раствором №1ОН. Органический слой далее хорошо промывают водой, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Этиловый эфир (4-метоксифенилсульфанил)уксусной кислоты выделяют в виде бледно-желтого масла. Выход:
4,4 г (100%); МС: 227 (М+Н)+.
К перемешиваемому раствору 60% 3хлорпероксибензойной кислоты (14,0 г, 40 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) при 0°С медленно добавляют этиловый эфир (4-метоксифенилсульфанил) уксусной кислоты (4,4 г, 20 ммоль) в СН2С12 (15 мл). Реакционную смесь, которая становится мутной, перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь затем разбавляют гексанами (300 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Твердые вещества отфильтровывают и раствор Ыа28О3 добавляют к органическому слою, который перемешивают в течение, по меньшей мере, 3 ч до того, как смесь экстрагируют СНС13 и промывают Н2О. Органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют и бесцветный этиловый эфир (4-метоксифенилсульфонил)уксусной кислоты выделяют в виде масла. Выход: 100%; МС: 259,1 (М+Н)+.
К перемешиваемому раствору диэтаноламина (10,5 г, 100 ммоль) и безводного К2СО3 (30 г, избыток) в сухом ацетоне (250 мл) в круглодонной колбе добавляют бензилбромид (17,2 г, 100 ммоль) и реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 8 ч с хорошим перемешиванием. В конце этого времени реакционную смесь оставляют для охлаждения и калиевые соли отделяют фильтрованием и реакционную смесь концентрируют. Остаток экстрагируют хлороформом и промывают Н2О. Органический слой далее хо рошо промывают водой, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Бесцветное масло. Выход: 19,0 г, 97%; МС: 196 (М+Н).
Ν-Бензилдиэтаноламин (9,75 г, 50 ммоль) растворяют в насыщенном растворе хлористоводородной кислоты в метаноле и концентрируют досуха. Образованный таким образом гидрохлорид растворяют в метиленхлориде (300 мл) и по каплям добавляют тионилхлорид (20 г, избыток) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1ч. В конце этого времени реакционную смесь концентрируют досуха и продукт, гидрохлорид бис-(2-хлорэтил)бензиламина, используют для дальнейшего превращения без какой-либо очистки. Выход: 13,0 г, 97%, т.пл.: МС: 232 (М+Н).
К перемешиваемому раствору гидрохлорида бис-(2-хлорэтил)бензиламина (6,6 г, 24,7 ммоль), 18-краун-6 (500 мг) и безводного К2СО3 (30 г, избыток) в сухом ацетоне (250 мл) в круглодонной колбе добавляют этиловый эфир (4метоксифенилсульфонил)уксусной кислоты (6,12 г, 24 ммоль) и реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч с хорошим перемешиванием. В конце этого времени реакционную смесь оставляют для охлаждения и калиевые соли удаляют фильтрованием и реакционную смесь концентрируют. Остаток экстрагируют хлороформом и промывают Н2О. Органический слой далее хорошо промывают водой, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Темно-коричневую реакционную смесь очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 30% этилацетат:гексан, и продукт, этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты выделяют в виде коричневого масла. Выход: 6,0 г, 60%; МС: 418 (М+Н).
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты (5,0 г, 11,9 ммоль) растворяют в смеси МеОН/ТГФ (1:1, 200 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. В конце этого времени реакционную смесь концентрируют и продукт нейтрализуют концентрированной НС1, растворяя в воде (200 мл).
После нейтрализации реакционную смесь концентрируют досуха. К твердому веществу добавляют охлажденную льдом воду (100 мл) и фильтруют. Продукт, 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-бензилпиперидин-4-карбоновую кислоту, сушат при 50°С и используют на следующей стадии без какой-либо очистки. Бесцветное твердое вещество. Выход: 3,2 г, 69%; МС: 390 (М+Н).
К перемешиваемому раствору 4-(4метоксибензолсульфонил)-1-бензилпиперидин4-карбоновой кислоты (2,0 г, 5,1 ммоль) и ДМФ (2 капли) в СН2С12 (100 мл) при 0°С добавляют по каплям оксалилхлорид (1,0 г, 8 ммоль). После добавления реакционную смесь перемеши71 вают при комнатной температуре в течение 1 ч. Одновременно, в отдельной колбе смесь гидрохлорида гидроксиламина (2,0 г, 29 ммоль) и триэтиламина (5 мл, избыток) перемешивают в смеси ТГФ:вода (5:1, 30 мл) при 0°С в течение 1 ч. В конце 1 ч реакционную смесь оксалилхлорида концентрируют и бледно-желтый остаток растворяют в 10 мл СН2С12 и медленно добавляют к гидроксиламину при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч и концентрируют. Полученный остаток экстрагируют хлороформом и хорошо промывают водой. Полученный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем и элюируют хлороформом. Продукт, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты, выделяют в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 90-95°С; выход 1,2 г, 48%; МС: 405 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 2,29 (м, 3Н), 2,76-2,79 (м, 2Н), 3,43 (м, 4Н), 4,30 (с, 2Н),
7,14-7,17 (д, 2Н), 7,50-7,73 (м, 5Н), 9,37 (с, 1Н),
10,53 (с, 1Н), 11,18 (с, 1Н).
Пример 84. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
2- [(2-Гидроксиэтил)-(3-метоксибензил) амино]этанол получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из диэтаноламина (3,1 г, 29,5 ммоль) и 3-метоксибензилхлорида (5 г, 31,9 ммоль). Выход 9,28 г (99%); желтое масло; МС: 226 (М+Н).
3- Метоксибензил-бис-(2-хлорэтил)амин получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из 3-метоксибензилдиэтаноламина (4,4 г, 20 ммоль). Выход 4,5 г (93%); желтое твердое вещество с т.пл. 86-88°С; МС: 263 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из этилового эфира (4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (5,0 г, 22 ммоль) и бис-(2-хлорэтил)-(3метоксибензил)амина (8,0 г, 23,5 ммоль). Выход 2,4 г (24%); низкоплавящееся твердое вещество; МС: 447,9 (М+Н)+.
4- (4-Метоксибензолсульфонил)-1-(3-мето- ксибензил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 4-(4метоксибензолсульфонил)-1-(3-метоксибензил) пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,4 г, 5,36 ммоль), растворенного в метаноле (30 мл), 10н. гидроксиде натрия (10 мл), тетрагидрофуране (20 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 710 мг (32%), белое твердое вещество с т.пл. 199°С, МС: 419,9 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-метоксибензолсульфонил)1-(3-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (830 мг, 1,98 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 83, 190 мг гидроксиа мида 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты выделяют в виде белого твердого вещества, т.пл. 130°С; выход 20,4%; МС: 435,0 (М+Н)+; '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 2,24-2,32 (м, 2Н),
2,51 (д, 2Н), 2,73-2,83 (м, 2Н), 3,37 (д, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 4,32 (с, 2Н), 7,01-7,77 (м, 8Н), 9,38 (с, 1Н), 10,1 (с, 1Н).
Пример 85. Гидроксиамид 1-(3,4-дихлорбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
2-[(2-Гидроксиэтил)-(3,4-дихлорбензил) амино]этанол получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из диэтаноламина (4,84 г, 46 ммоль) и 3,4-дихлорбензилхлорида (9,0 г, 46 ммоль). Выход 13,8 г (99%); бесцветное масло; МС: 264,3 (М+Н)+.
3,4-Дихлорбензил-бис-(2-хлорэтил)амин получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из 3,4-дихлорбензилдиэтаноламина (10,7 г, 41 ммоль). Выход 99%; желтое твердое вещество с т.пл. 218-220°С; МС: 301,8 (М+Н).
Этиловый эфир 1-(3,4-дихлорбензил)-4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из этилового эфира (4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (2,9 г, 11 ммоль) и 3,4-дихлорбензилбис-(2-хлорэтил)амина (3,4 г, 11 ммоль). Выход 5,9 г (60%); коричневое масло; МС: 494,5 (М+Н)+.
1-(3,4-Дихлорбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 1-(3,4дихлорбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил) пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,0 г, 10 ммоль), растворенного в метаноле (50 мл), 10 н. гидроксиде натрия (15 мл) и тетрагидрофуране (75 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход
2,94 г (62%), МС: 458,3 (М+Н)+.
Исходя из 1-(3,4-дихлорбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,67 г, 5,8 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 83, 2 г гидроксиамида 1-(3,4-дихлорбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты выделяют в виде белого твердого вещества, т.пл. 192-195°С; выход 10%; МС: 472,9 (М+Н)+; '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 2,20-2,28 (м, 2Н), 2,76-2,79 (м, 2Н), 3,43-3,44 (м, 4Н), 4,30 (с, 2Н),
7,14-7,17 (д, 1 = 0,030, 2Н), 7,50-7,73 (д, 1 = 0,027, 1Н), 7,65-7,68 (д, 1 = 0,029, 2Н), 7,72-7,75 (д, 1 = 0,027, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 9,37 (с, 1Н), 10,53 (с, 1Н), 11,18 (с, 1Н).
Пример 86. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-метилбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
2-[(2-Гидроксиэтил)-(4-метилбензил)амино] этанол получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из диэтаноламина (4,8 г, 46 ммоль) и 4-метилбензилхлорида (8,5 г, 46 ммоль). Выход 9,8 г (99%); МС: 209,9 (Μ+Η)+.
4-Метилбензил-бис-(2-хлорэтил)амин получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из 4-метилбензилдиэтаноламина (6г, 20 ммоль). Выход 5,2 (84%); желтое твердое вещество с т.пл. 145-147°С; МС: 245,9 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-метилбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из этилового эфира (4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (7,0 г, 27 ммоль) и 4-метилбис-(2хлорэтил)амина (5,0 г, 17 ммоль). Выход 4,64 г (63%); низкоплавящееся твердое вещество; МС:
431,9 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензолсульфонил)-1-(4-метилбензил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,3 г, 9,9 ммоль), растворенного в метаноле (30 мл), 10н. гидроксиде натрия (10 мл), тетрагидрофуране (20 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 1,6 г (40%), белое твердое вещество с т.пл. 207-208°С; МС: 404,3 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-метоксибензолсульфонил)1-(4-метилбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,59 г, 3,9 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 83, 0,505 г гидроксиамида 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-метилбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты выделяют в виде белого твердого вещества, т. пл. 176-177°С; выход 32%; МС: 419,0 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-йе): δ 2,24-2,32 (м, 2Н),
2,51 (т, 3Η), 2,73-2,80 (м, 2Н), 3,35-3,50 (м, 4Н),
3,87 (с, 3Η), 4,24 (с, 2Н), 7,13-7,17 (д, I = 0,039, 2Н), 7,23-7,60 (д, I = 0,036, 2Н), 7,38-7,41 (д, I = 0,025, 2Н), 7,65-7,68 (д, I = 0,039, 2Н).
Пример 87. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-нафталин-2-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
2-[(2-Гидроксиэтил)-(2-нафтил-2-илметил) амино]этанол получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из диэтаноламина (6,18 г, 59 ммоль) и 2-(бромметил)нафталина (10 г, 45 ммоль). Выход 12,7 г (96%); желтое твердое вещество с т.пл. 162-164°С; МС: 246,0 (М+Н)+.
1-Нафталин-2-илметил-бис-(2-хлорэтил) амин получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из 2-нафтилметилдиэтаноламина (2-[(2-гидроксиэтил)-(2-нафтил-2илметил)амино]этанол) (10 г, 36 ммоль). Выход 9,1 (79%); коричневое твердое вещество с т.пл. 124-126°С; МС: 281,9 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-нафталин-2-илметилпиперидин-4карбоновой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из этилового эфира (4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (8,4 г, 32 ммоль) и 1-нафталин2-илметил-бис-(2-хлорэтил)амина (8,6 г, 27 ммоль). Выход 6,5 г (52%); низкоплавящееся твердое вещество; МС: 440,0 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензолсульфонил)-1-нафталин-2-илметилпиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 4-(4метоксибензолсульфонил)-1-нафталин-2-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты (6,3 г, 13 ммоль), растворенного в метаноле (30 мл), 10н. гидроксиде натрия (30 мл) и тетрагидрофуране (30 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 2,3 г (36%), желтое твердое вещество с т.пл. 226228°С; МС: 440,0 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-метоксибензолсульфонил)1-нафталин-2-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты (2,18 г, 5,0 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 83, 0,753 г гидроксиамида 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-нафталин-2-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты выделяют в виде беловатого твердого вещества, т. пл. 168-170°С; выход 31%; МС: 455,0 (М+Н)+; '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 2,29-
2,33 (м, 2Н), 2,86-2,89 (м, 2Н), 3,42-3,46 (м, 4Н), 3,85 (с, 3Η), 4,46 (с, 2Н), 7,13-7,16 (д, I = 0,030, 2Н), 7,56-7,64 (м, 3Η), 7,65-7,68 (д, I = 0,030, 2Н), 7,98-8,00 (м, 3Η), 8,21 (с, 1Н), 10,70 (с, 1Н),
11,20 (с, 1Н).
Пример 88. Гидроксиамид 1-бифенил-4илметил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
2-[(2-Гидроксиэтил)-(1-бифенил-4-илметил)амино]этанол получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из диэтаноламина (5,2 г, 49 ммоль) и 4-(хлорметил)бифенила (10 г, 49 ммоль). Выход 9,98 г (66%); белое твердое вещество с т.пл. 160-162°С; МС: 271,9 (М+Н)+. Его превращают в дихлорид, как описано в примере 83.
Этиловый эфир 1-бифенил-4-илметил-4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из этилового эфира (4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (2,85 г, 11 ммоль) и 1-бифенил-4илметилбис-(2-хлорэтил)амина (3,4 г, 11 ммоль). Выход 2,1 г (39%); твердое вещество, т.пл. 176-178°С, МС: 494,1 (Μ+Η)+.
1-Бифенил-4-илметил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 1бифенил-4-илметил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,7 г, ммоль), растворенного в этаноле (20 мл), тетрагидрофуране (20 мл) и 10н. гидроксиде натрия (10 мл) . Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 2,1 г (39%), МС: 465,8 (М+Н)+.
Исходя из 1-бифенил-4-илметил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,0 г, 2,2 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 83, 0,132 г гидроксиамида 1-бифенил-4-илметил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты выделяют в виде рыжевато-коричневого твердого вещества, т.пл. 168°С; выход 20%; МС: 440,9 (М+Н)+;!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 2,30-
2,35 (м, 2Н), 2,83-2,87 (м, 2Н), 3,35-3,5 (м, 4Н),
3,87 (с, 3Н), 7,15-7,721 (д, 1= 0,059, 2Н), 7,49-
7,65 (м, 5Н), 7,68-7,74 (д, 1 = 0,06 Гц, 2Н), 9,3 (с, 1Н), 10,3 (С, 1Н), 11,15 (с, 1Н).
Пример 89. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-метилбут-2-енил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
2-[(2-Гидроксиэтил)-1-(3-метилбут-2-енил) амино]этанол получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из диэтаноламина (4,1 г, 39 ммоль) и 4-бром-2-метилбутена (6,0 г, 40 ммоль). Выход (98%); коричневое масло; МС: 173,8 (М+Н)+.
1-(3-Метилбут-2-енил)-бис-(2-хлорэтил) амин получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из 2-[(2-гидроксиэтил)-1(3-метилбут-2-енил)амино]этанола (10,4 г, 50 ммоль). Выход 10,5 г (99%); коричневое твердое вещество; МС: 210,3 (М+Н).
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-метилбут-2-енил)пиперидин-4карбоновой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 1, исходя из этилового эфира (4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (11,32 г, 44 ммоль) и 1-(3метилбут-2-енил)бис-(2-хлорэтил)амина (10,4 г, 50 ммоль). Выход 6,2 г (36%); коричневое масло; МС: 395,6 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензолсульфонил)-1-(3-метилбут-2-енил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 4-(4метоксибензолсульфонил)-1-(3-метилбут-2енил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (6,2 г, 16 ммоль), растворенного в этаноле (15 мл), 10н. гидроксиде натрия (10 мл) и тетрагидрофуране (75 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 1,2 г (21%), коричневое твердое вещество с т. пл. 196-197°С, МС: 367,9 (М+Н)'.
Исходя из 4-(4-метоксибензолсульфонил)1-(3-метилбут-2-енил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,0 г, 3,0 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 83, 110 мг гидроксиамида 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-метилбут-2-ен-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты выделяют в виде желтого твердого вещества, т.пл. 142-145°С; выход 12%; МС: 382,9 (М+Н)+; !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 1,67 (с, 3Н),
1,79 (с,3Н), 2,18-2,23 (м, 2Н), 2,66-2,73 (м, 2Н),
3,37-3,46 (м, 2Н), 3,67-3,69 (м, 2Н), 5,19-5,24 (м, 1Н), 7,15-7,18 (д, 1 = 0,03, 2Н), 7,67-7,70 (д, 1= 0,030, 2Н), 9,34 (с, 1Н), 9,88 (с, 1Н), 11,15 (с, 1Н).
Пример 90. Гидроксиамид 1-(4-бромбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин4-карбоновой кислоты.
2-[(4-Бромбензил)-(2-гидроксиэтил)амино] этанол получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из диэтаноламина (22,5 г, 150 ммоль) и 4-бромбензилбромида (25 г, 100 ммоль). Выход 33,66 г (99 %); желтое масло; МС: 273,8 (М+Н)+.
(4-Бромбензил)-бис-(2-хлорэтил)амин получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из 2-[(4-бромбензил)-(2-гидроксиэтил)амино] этанола (33,28 г, 122 ммоль). Выход 47 г (99%); коричневое твердое вещество; т.пл. 125°С; МС: 309,8 (М+Н)+.
Этиловый эфир 1-(4-бромбензил)-4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из этилового эфира (4-метоксибензолсульфонил) уксусной кислоты (8,6 г, 33,5 ммоль) и (4-бромбензил)бис-(2-хлорэтил)амина (13,3 г, 38,6 ммоль). Выход 17 г (44%); коричневое масло; МС: 497,8 (М+Н)+.
1- (4-Бромбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 1-(4бромбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил) пиперидин-4-карбоновой кислоты (16,5 г, 33,3 ммоль), растворенного в смеси 3:1 ТГФ: метанол и 10н. №1ОН (20 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 6,18 г (40%), рыжеватокоричневое твердое вещество с т.пл. 215°С, МС:
469,7 (М+Н)+.
Исходя из 1-(4-бромбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,95 г, 4,2 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 83, 1,29 г гидроксиамида 1-(4-бромбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты выделяют в виде беловатого твердого вещества. Выход 60%; т.пл. 180°С; МС: 484,7 (М+Н)+; !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 2,18-2,29 (м, 2Н),
2,46 (д, 2Н), 2,74-2,89 (м, 2Н), 3,39 (д, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 4,28 (с, 2Н), 7,18 (д, 1 = 17 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,65-7,68 (м, 4Н), 9,37 (с, 1Н), 10,5 (с, 1Н).
Пример 91. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-фенилпропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
2- [(2-Гидроксиэтил)-(3-фенилпропил)амино]этанол получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из диэтаноламина (15,8 г, 151 ммоль) и 1-бром-3-фенилпропана (20 г, 101 ммоль). Выход 21,31 г (95%); желтое масло; МС: 223,9 (М+Н)+.
Бис-(2-хлорэтил)-(3-фенилпропил)амин получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из 2-[(2-гидроксиэтил)-(3фенилпропил)амино]этанола (20,32 г, 90,7 ммоль). Выход 24,9 г (92 %); коричневое масло; МС: 259,8 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-фенил-пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из этилового эфира (4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (12 г, 46,5 ммоль) и бис-(2-хлорэтил)(3-фенилпропил)амина (24,8 г, 93,8 ммоль). Выход 11,24 г (54%); коричневое масло; МС: 446 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензолсульфонил)-1-(3-фенилпропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 4-(4метоксибензолсульфонил)-1-(3-фенилпропил) пиперидин-4-карбоновой кислоты (10,74 г, 24,13 ммоль), растворенного в смеси 3:1 ТГФ: метанол и 10н. ЫаОН (40 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 4,67 г (47%), беловатый порошок; т. пл. 203°С, МС: 418,2 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-метоксибензолсульфонил)1-(3-фенилпропил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,37 г, 10,4 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 83, 1,64 г гидроксиамида 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-фенилпропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты выделяют в виде беловатого твердого вещества. Выход 37%; т.пл. 143°С; МС: 432,9 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-йе): δ 1,92-1,97 (м, 2Н), 2,18-2,29 (м, 2Н), 2,47 (д, 2Н), 2,58 (т, ί = 7,7 Гц, 2Н), 2,6-2,73 (м, 2Н), 3,0-3,06 (м, 2Н), 3,60 (д, ί = 12,3 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 7,15-7,30 (м, 7Н), 7,68 (д, ί = 9 Гц, 2Н), 9,3 (с, 1Н), 10,1 (с, 1Н).
Пример 92. Гидроксиамид 1-трет-бутил-4(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
трет-Бутил-бис-(2-хлорэтил)амин получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из 1-трет-бутилдиэтаноламина (6 г, 37,2 ммоль). Выход 11,15 г (99%); белое твердое вещество; МС: 197,8 (М+Н)+.
Этиловый эфир 1-трет-бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из этилового эфира (4метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (10 г, 38,76 ммоль) и трет-бутил-бис-(2-хлорэтил) амина (5,25 г, 22,53 ммоль). Выход 5,37 г (62%); коричневое масло; МС: 384 (М+Н)+.
1-трет-Бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 1-трет-бутил-4(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4карбоновой кислоты (5,37 г, 14 ммоль), растворенного в метаноле (300 мл) и 10н. гидроксиде натрия (23 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Вы ход 1,52 г (30,6%); белый порошок; т. пл. 204°С; МС: 356 (М+Н)+.
Исходя из 1-трет-бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (320 мг, 0,9 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 83, 190 мг гидроксиамида 1-трет-бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты выделяют в виде зеленого твердого вещества. Выход 52%; т. пл. 40°С; МС: 371,1 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 1,29 (с, 9Н), 1,54 (м, 2Н), 1,66 (м, 2Н), 2,39 (м, 2Н), 2,98 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 7,18 (д, 2Н), 7,67 (д, 2Н).
Пример 93. Гидроксиамид 1-бутил-4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Бутил-бис-(2-хлорэтил)амин получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из Ν-бутилдиэтаноламина (6 г, 37,2 ммоль). Выход 11,3 г (99%); белый порошок; т. пл. 165°С; МС: 197,9 (М+Н)+.
Этиловый эфир 1-бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из этилового эфира (4метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (5 г, 19,38 ммоль) и бутил-бис-(2-хлорэтил)амина (4,52 г, 19,38 ммоль). Выход 6,86 г (93%); коричневое масло; МС: 384 (М+Н)+.
1-Бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил) пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 1-бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (6,42 г, 16,8 ммоль), растворенного в метаноле (200 мл) и 10н. №1ОН (20 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 1,6 г (27%), белый порошок; т. пл. 206°С, МС: 356,4 (М+Н)+.
Исходя из 1-бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,51 г, 4,3 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 83, 200 мг гидроксиамида 1бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты выделяют в виде беловатого твердого вещества. Выход 9,3%; т.пл. 75°С; МС: 371,1 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-де): δ 0,87 (т, ί = 7,2 Гц, 3Н), 1,27 (м, 2Н), 1,59 (м, 2Н), 2,27 (м, 2Н), 2,45 (м, 2Н),
2,50 (м, 2Н), 2,65 (м, 2Н), 2,97 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 7,18 (д, 2Н), 7,69 (д, 2Н).
Пример 94. Гидроксиамид 1-циклооктил-4(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Циклооктил-бис-(2-хлорэтил)амин получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из Ν-циклооктилдиэтаноламина (6 г, 28 ммоль). Выход 10 г (99%); беловатое твердое вещество; т.пл. 158°С; МС: 251,9 (М+Н)+.
Этиловый эфир 1-циклооктил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, как опи79 сано в примере 83, исходя из этилового эфира (4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (5 г, 19,4 ммоль) и циклооктил-бис-(2-хлорэтил) амина (5,57 г, 19,4 ммоль). Выход 8,2 г (96%); коричневое масло; МС: 438 (М+Н)+.
1-Циклооктил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 1-циклооктил-4(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (8 г, 18,3 ммоль), растворенного в метаноле (200 мл) и 10н. №ЮН (25 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 2,36 г (32%), белый порошок; т.пл. 180°С, МС: 410 (М+Н)+.
Исходя из 1-циклооктил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты(2,26 г, 5,53 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 83, 570 мг гидроксиамида 1-циклооктил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты выделяют в виде белого порошка. Выход 22%; т. пл. >200°С; МС: 425 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,42-1,66 (м, 14Н), 1,83 (м, 2Н),
2,33 (м, 2Н), 2,67 (м, 2Н), 3,30-3,51 (м, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 7,17 (д, 2Н), 7,66 (д, 2Н).
Пример 95. Гидроксиамид 1-этил-4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 1-ЭТИЛ-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из этилового эфира (4метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (3 г, 11,6 ммоль) и этил-бис-(2-хлорэтил)амина (2,39 г, 11,6 ммоль). Выход 3,09 г (75%); низкоплавящееся коричневое твердое вещество; МС: 356 (М+Н)+.
1-этил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 1-этил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,42 г, 6,8 ммоль), растворенного в метаноле (100 мл) и 10н. №ЮН (15 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 1,29 г (58%), белое твердое вещество; т. пл. 209°С, МС: 328 (М+Н)+.
Исходя из 1-этил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,23 г, 3,76 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 83, 1,02 г гидроксиамида 1-этил-4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты выделяют в виде беловатого твердого вещества. Выход 80%; т.пл. 85°С; МС: 343 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,926 (т, 1 = 7,1 Гц, 3Н), 1,68-1,89 (м, 4Н), 2,052,24 (м, 4Н), 2,73 (к, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 7,07 (д, 2Н), 7,64 (д, 2Н).
Пример 96. Гидроксиамид 1-изопропил-4(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 1-изопропил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из этилового эфира (4метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (5,7 г, 22,2 ммоль) и изопропил-бис-(2хлорэтил)амина (4,9 г, 22,2 ммоль). Выход 5,64 г (68%); низкоплавящееся коричневое твердое вещество; МС: 370 (М+Н)+.
1-Изопропил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 1-изопропил-4(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,6 г, 15,2 ммоль), растворенного в метаноле (75 мл) и 10н. №ЮН (25 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 2,18 г (42%) белый порошок; т.пл. 204°С, МС: 341,9 (М+Н)+.
Исходя из 1-изопропил-4-(4-метоксибензолсульфонил) пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,13 г, 6,25 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 83, 590 мг гидроксиамида 1 изопропил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты выделяют в виде белого порошка. Выход 2,4%; т.пл. 75°С; МС: 357 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,21 (д, 1 = 6,6 Гц, 6Н), 2,33-3,53 (м, 9Н), 3,88 (с, 3Н), 7,16 (д, 2Н), 7,66 (д, 2Н).
Пример 97. Гидроксиамид 1-метил-4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 1-метил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из этилового эфира (4метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (3 г, 11,6 ммоль) и метил-бис-(2-хлорэтил)амина (2,2 г, 11,6 ммоль). Выход 3,09 г (75%); низкоплавящееся коричневое твердое вещество; МС: 342 (М+Н)+.
1-Метил-4-(4-метоксибензолсульфонил) пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 1-метил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (8,7 г, 25,6 ммоль), растворенного в метаноле (300 мл) и 10н. №ЮН (35 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 3,23 г (41%), белое твердое вещество; т.пл. 204°С, МС: 313,9 (М+Н)+.
Исходя из 1-метил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,0 г, 6,38 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 83, 1,10 г гидроксиамида 1метил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты выделяют в виде желтого порошка. Выход 53%; т.пл. 89°С; МС: 329 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,67-1,76 (м, 2Н), 1,85-1,96 (м, 2Н), 2,05 (с, 3Н), 2,17 (д, 1 = 11,4 Гц, 2Н), 2,57 (д, 1 = 10,4 Гц, 2Н),
3,83 (с, 3Н), 7,02 (д, 2Н), 7,62 (д, 2Н).
Пример 98. Гидроксиамид 1-бензил-4-(4бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 1-бензил-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из этилового эфира (4бутоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (6 г, 20 ммоль) и бис-(2-хлорэтил)бензиламина (10 г, 30 ммоль). Выход 5,15 г (56%); желтое масло; МС: 460 (М+Н)+.
1-Бензил-4-(4-бутоксибензолсульфонил) пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 1-бензил-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,1 г, 11,1 ммоль), растворенного в смеси 3:1 ТГФ:метанол и 10н. №ЮН (10 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 2,66 г (56%), беловатое твердое вещество; т. пл. 210°С, МС: 432 (М+Н)+.
Исходя из 1-бензил-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,61 г, 6,06 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 83, 860 мг гидроксиамида 1бензил-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты выделяют в виде беловатого порошка. Выход 32%; т.пл. 144°С; МС: 446,9 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОб6): δ 0,94 (т, 1 = 7,3 Гц, 3Н), 1,44 (к, 1 = 7,5 Гц, 2Н), 1,70 (к, 2Н), 2,28-2,32 (м, 2Н), 2,50 (д, 2Н), 2,74-2,83 (м, 2Н), 3,35 (д, 2Н), 4,08 (т, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 7,13 (д, 1 = 8,7, 2Н), 7,45 (с,
3Н), 7,54 (с, 2Н), 7,74 (д, 1 = 8,7, 2Н), 9,35 (с,
1Н), 10,7 (с, 1Н).
Пример 99. Гидроксиамид 1-(4-фторбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 1-(4-фторбензил)-4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из этилового эфира (4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (18,8 г, 72,8 ммоль) и (4-фторбензил)бис-(2-хлорэтил)амина (20,8 г, 73 ммоль). Выход 25 г (79%); коричневое масло; МС: 436,9 (М+Н)+.
1-(4-Фторбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 1-(4фторбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил) пиперидин-4-карбоновой кислоты (17,4 г, 40 ммоль), растворенного в смеси 3:1 ТГФ: метанол и 10н. №ЮН (40 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 10,8 г (66%), белое твердое вещество; т.пл. 154°С, МС: 408 (М+Н)+.
Исходя из 1-(4-фторбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (8,14 г, 20 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 83, 4,3 г гидроксиамида 1-(4-фторбензил)-4-(4-метоксибензолсульфо нил)пиперидин-4-карбоновой кислоты выделяют в виде беловатого твердого вещества. Выход 51%; т.пл. 176-178°С; МС: 484,7 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 2,12-2,20 (м, 2Н), 2,64-2,79 (м, 2Н), 3,32-3,45 (м, 4Н), 3,87 (с, 3Н),
4,31 (с, 2Н), 7,14-7,19 (д, 1 = 17 Гц, 2Н), 7,27-
7,33 (д, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,50-7,54 (д, 2Н), 7,65-
7,68 (д, 2Н), 9,38 (с, 1Н), 9,75 (с, 1Н).
Пример 100. Гидроксиамид 1-(4-фторбензил)-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 1-(4-фторбензил)-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из этилового эфира (4-бутоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (6 г, 20 ммоль) и (4-фторбензил)-бис-(2хлорэтил)амина (5,73 г, 20 ммоль). Выход 8,2 г (86%); желтое масло; МС: 478 (М+Н)+.
1- (4-Фторбензил)-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 1-(4-фторбензил)-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,77 г, 10 ммоль), растворенного в смеси 3:1 ТГФ: метанол и 10н. №-1ОН (10 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 3,5 г (79%), беловатое твердое вещество; т.пл. 114°С, МС: 450 (М+Н)+.
Исходя из 1-(4-фторбензил)-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,24 г, 5,0 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 83, 200 мг гидроксиамида 1-(4-фторбензил)-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты выделяют в виде беловатого порошка. Выход 9%; т.пл. 112°С; МС: 465,9 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,94 (т, 1 = 7,3 Гц, 3Н), 1,35-
1,50 (м, 2Н), 1,68-1,77 (м, 2Н), 2,20-2,28 (м, 2Н),
2,66-2,77 (м, 2Н), 3,77-3,78 (м, 4Н), 4,06-4,10 (м, 2Н), 4,19 (с, 2Н), 7,14-7,19 (д, 1 = 8,7, 2Н), 7,27-
7,33 (д, 2Н), 7,50-7,54 (д, 2Н), 7,65-7,68 (д, 2Н),
9,34 (с, 1Н), 10,55 (с, 1Н).
Пример 101. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
2- [(2-Гидроксиэтил)-(4-метоксибензил) амино] этанол получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из диэтаноламина (12,0 г, 114 ммоль) и 4-метоксибензилхлорида (14,2 г, 100 ммоль). Выход 17,5 г (77%); желтое масло; МС: 226 (М+Н).
4-Метоксибензил-бис-(2-хлорэтил)амин получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из 4-метоксибензилдиэтаноламина (10 г, 44 ммоль). Выход 10 г (75%); желтое твердое вещество, т. пл. 55°С; МС: 263,1 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-кар83 боновой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из этилового эфира (4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (5,0 г, 20 ммоль) и бис-(2-хлорэтил)-(4метоксибензил)амина (7,0 г, 22 ммоль). Выход 5,0 г (56%); низкоплавящееся твердое вещество; МС: 448,5 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получают, исходя из этилового эфира 4-(4метоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил) пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,2 г, 10 ммоль), растворенного в метаноле (30 мл), 10н. гидроксиде натрия (10 мл), тетрагидрофуране (20 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 3,0 г (71%), белое твердое вещество, т.пл. 190°С. МС: 420,4 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-метоксибензолсульфонил)1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,0 г, 4,7 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 83, 1,2 г гидроксиамида 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты выделяют в виде белого твердого вещества, т. пл. 175°С (НС1); выход: 1,2 г, 59%; МС: 433,0 (М+Н)+; !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 1,8 (м, 4Н), 2,3 (м, 2Н), 2,73 (м, 2Н), 3,37 (д, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 6,87 (д, 2Н), 7,11 (д, 2Н),
7,21 (д, 2Н), 7,65 (д, 2Н), 9,2 (шир.с, 1Н), 10,9 (шир.с, 1Н).
Пример 102. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[2-(4-метоксифенил)этил] пиперидин-4-карбоновой кислоты.
2-{(2-Гидроксиэтил)-[2-(4-метоксифенил) этил] амино} этанол получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из диэтаноламина (10,0 г, избыток) и 1-(2-хлорэтил)-4метоксибензола (8,5 г, 50 ммоль). Выход 11 г (92%); желтое масло; МС: 240 (М+Н).
Соответствующий дихлорид, бис-(2-хлорэтил)-(4-метоксифенил-2-этил)амин, получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из 2-{(2-гидроксиэтил)-[2-(4-метоксифенил)этил]амино}этанола (10 г, 41,8 ммоль). Выход 11 г (95%); коричневое масло; МС: 277,2 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[2-(4-метоксифенил)этил]пиперидин4-карбоновой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из этилового эфира (4-метоксибензолсульфонил) уксусной кислоты (5,0 г, 20 ммоль) и бис-(2хлорэтил)-(4-метоксифенил-2-этил)амина (6,4 г, 20 ммоль). Выход 6,0 г (65%); коричневое масло; МС: 462,5 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензолсульфонил)-1-[2-(4-метоксифенил)этил]пиперидин-4-карбоновой кислоты получают, исходя из этилового эфира 4(4-метоксибензолсульфонил)-1-[2-(4-метоксифенил)этил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,0 г, 10,8 ммоль), растворенного в смеси 3:1 ТГФ:
метанол и 10н. ХаОН (40 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 4,0 г (85%), беловатый порошок, т.пл. 205°С. МС: 434,5 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-метоксибензолсульфонил)1-[2-(4-метоксифенил)этил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,5 г, 3,46 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 83, 900 мг гидроксиамида 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1[2-(4-метоксифенил)этил]пиперидин-4-карбоновой кислоты выделяют в виде беловатого твердого вещества. Выход 58%; т.пл. 206°С (НС1);
МС: 449,5 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 2,3 (м, 2Н), 2,5 (м, 3Н), 2,8 (м, 2Н),
2,95 (м, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 3,4 (м, 4Н), 3,60 (д, 1 = 12,3 Гц, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,9 (д, 2Н), 7,1-7,25 (к, 4Н), 7,7 (д, 2Н), 9,3 (С, 1Н), 10,6 (с, 1Н).
Пример 103. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-фенилэтил)пиперидин-4карбоновой кислоты.
2-[(2-Гидроксиэтил)-(2-фенилэтил)амино] этанол получают по общему способу, как описано в примере 1, исходя из диэтаноламина (6,0 г, 57) и 2-бромэтилбензола (9,0 г, 48,3 ммоль). Выход 9 г (90%); желтое масло; МС: 210 (М+Н).
Бис-(2-хлорэтил)-(2-фенилэтил)амин получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из 2-[(2-гидроксиэтил)-(2-фенилэтил)амино]этанола (8,5 г, 40,6 ммоль). Выход 11 г (95%); коричневое масло; МС: 247,1 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из этилового эфира (4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (5,0 г, 20 ммоль) и бис-(2-хлорэтил)-(2фенилэтил)амина (5,6 г, 20 ммоль). Выход 5,5 г (63%); коричневое масло; МС: 432,5 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензолсульфонил)-1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 4-(4метоксибензолсульфонил)-1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (3,0 г, 6,9 ммоль), растворенного в смеси 3:1 ТГФ:метанол и 10н. ХаОН (40 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 2,0 г (72%), беловатый порошок, т. пл. 208°С; МС: 404,5 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-метоксибензолсульфонил)1-(2-фенилэтил) пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,5 г, 3,7 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 83, 900 мг гидроксиамида 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-фенилэтил) пиперидин-4-карбоновой кислоты выделяют в виде беловатого твердого вещества. Выход 58%; т. пл. 205°С (НС1); МС: 419,4 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 2,3 (м, 2Н), 2,5 (м, 3Н),
2,8 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 3,4 (м, 4Н),
3,9 (с, 3Н), 7,22-7,8 (м, 9Н), 10,6 (с, 1Н), 11,2 (шир.с, 1Н).
Пример 104. Гидроксиамид 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-4карбоновой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из этилового эфира (4-н-бутоксибензолсульфонил) уксусной кислоты (2,5 г, 10 ммоль) и бис-(2хлорэтил)-(4-метоксибензил)амина (3,0 г, 10 ммоль). Выход 3,5 г (71%); низкоплавящееся твердое вещество; МС: 490,5 (М+Н)+.
4-(4-н-Бутоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 4-(4-нбутоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил) пиперидин-4-карбоновой кислоты (3,0 г, 6,1 ммоль), растворенного в метаноле (30 мл), 10н. гидроксиде натрия (10 мл), тетрагидрофуране (20 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 1,5 г (53%), белое твердое вещество, т.пл. 207°С; МС: 462,5 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,0 г, 2,1 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 83, 1,2 г гидроксиамида 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(4метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты выделяют в виде белого твердого вещества, т.пл. 173°С (НС1); выход: 800 мг, 77%; МС:
477.5 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе): δ
0,9 (т, 3Н), 1,4 (м, 2Н), 1,7 (м, 2Н), 2,3 (м, 2Н),
2.5 (м, 2Н), 2,7 (м, 2Н), 3,3 (м, 2Н), 3,5 (м, 2Н),
4,1 (т, 2Н), 4,3 (м, 2Н), 6,97 (д, 2Н), 7,14 (д, 2Н),
7,48 (д, 2Н), 7,7 (д, 2Н), 9,4 (шир.с, 1Н), 10,9 (шир.с, 1Н).
Пример 105. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
2-[(2-Гидроксиэтил)-(3-феноксипропил) амино]этанол получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из диэтаноламина (15,8 г, 151 ммоль) и 3-феноксипропилбромида (21,5 г, 100 ммоль). Выход 21,31 г (95%); желтое масло; МС: 238,1 (М+Н).
Бис-(2-Хлорэтил)-(3-феноксипропил)амин получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из 2-[(2-гидроксиэтил)-(3феноксипропил)амино]этанола (20,0 г, 84 ммоль). Выход 24,0 г (91%); коричневое масло; МС: 277,8 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из этилового эфира (4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (5,2 г, 20 ммоль) и бис-(2-хлорэтил)-(3феноксипропил)амина (7,0 г, 22 ммоль). Выход
6.5 г (70%); коричневое масло; МС: 462,5 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 4-(4метоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил) пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,2 г, 9,1 ммоль), растворенного в смеси 3:1 ТГФ: метанол и 10н. ХаОН (40 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 3,0 г (75%), беловатый порошок, т. пл. 195°С; МС: 434,5 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-метоксибензолсульфонил)1-(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,5 г, 5,77 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 83, 1,2 г гидроксиамида 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты выделяют в виде беловатого твердого вещества. Выход 46%; т. пл. 101°С; МС: 448,5 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 2,18 (м, 2Н), 2,3 (м, 2Н), 2,58 (м, 2Н), 2,6-2,73 (м, 2Н), 3,0-3,06 (м, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 4,01 (т, 2Н),
6,9-7,7 (м, 9Н), 9,33 (шир.с, 1Н), 10,28 (шир.с, 1Н).
Пример 106. Гидроксиамид 4-(4-нбутоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил) пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из этилового эфира (4-н-бутоксибензолсульфонил) уксусной кислоты (3,0 г, 10 ммоль) и бис-(2-хлорэтил)-(3феноксипропил)амина (3,0 г, 11 ммоль). Выход
4.5 г (89%); коричневое масло; МС: 504,6 (М+Н)+.
4-(4-н-Бутоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 4-(4-нбутоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил) пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,0 г, 7,9 ммоль), растворенного в смеси 3:1 ТГФ: метанол и 10н. ХаОН (40 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 3,0 г (79%), беловатый порошок, т.пл. 191°С; МС: 476,5 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (700 мг, 1,4 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 83, 300 мг гидроксиамида 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты выделяют в виде беловатого твердого вещества. Выход: 43%; т. пл. 84°С; МС: 491,5 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,9 (т, 3Н), 1,5 (м, 2Н), 1,8 (м, 2Н), 2,18 (м, 2Н), 2,3 (м, 2Н), 2,58 (м, 2Н), 2,6-2,73 (м, 2Н), 3,2 (м, 2Н), 3,40 (м, 6Н), 3,97 (т, 2Н), 4,1 (т, 2Н), 6,9-7,7 (м, 9Н), 10,7 (шир.с, 1Н), 11,28 (шир.с, 1Н).
Пример 107. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
2-[(2-Гидроксиэтил)-(2-феноксиэтил)амино]этанол получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из диэтаноламина (15,0 г, 150) и 2-хлорфенетола (15,6 г, 100 ммоль). Выход 18 г (80%); бесцветное масло; МС: 226 (М+Н)+.
Бис-(2-Хлорэтил)-(2-феноксиэтил)амин получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из 2-[(2-гидроксиэтил)-(2феноксиэтил)амино]этанола (20,0 г, 88,8 ммоль). Выход 25 г (94%); коричневое масло; МС: 263,1 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из этилового эфира (4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (5,0 г, 20 ммоль) и бис-(2-хлорэтил)-(2феноксиэтил)амина (6,0 г, 20 ммоль). Выход 5,8 г (64%); коричневое масло; МС: 448,5 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,0 г, 11,1 ммоль), растворенного в смеси 3:1 ТГФ: метанол и 10н. ЫаОН (40 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 3,0 г (63%), беловатый порошок, т. пл. 235оС; МС: 420,5 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-метоксибензолсульфонил)1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,5 г, 5,9 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 83, 1,3 г гидроксиамида 4(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил) пиперидин-4-карбоновой кислоты выделяют в виде беловатого твердого вещества. Выход: 50%; т.пл. 168-172°С (НС1); МС: 435,4 (М+Н)+; ' Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 2,3 (м, 2Н), 2,5 (м, 2Н), 2,9 (м, 2Н), 3,4 (м, 4Н), 3,5 (м, 2Н), 3,7 (м, 2Н), 3,9 (с, 3Н), 4,4 (м, 2Н), 6,9-7,8 (м, 9Н),
9,3 (с, 1Н), 10,2 (шир.с, 1Н), 11,3 (с, 1Н).
Пример 108. Гидроксиамид 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из этилового эфира (4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (2,5 г, 10 ммоль) и бис-(2-хлорэтил)-(2феноксиэтил)амина (2,98 г, 10 ммоль). Выход 3,0 г (69%); коричневое масло; МС: 490,6 (М+Н)+.
4-(4-н-Бутоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 4-(4-нбутоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил) пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,5 г, 5,76 ммоль), растворенного в смеси 3:1 ТГФ: метанол и 10н. ЫаОН (40 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 1,5 г (56%), беловатый порошок, т.пл. 204оС; МС: 462,5 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,0 г, 2,16 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 83, 600 мг гидроксиамида 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(2феноксиэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты выделяют в виде беловатого твердого вещества. Выход: 58%; т. пл. 112°С; МС: 477,4 (М+Н)+; '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,942 (т, 3Н), 1,4 (м, 2Н), 1,7 (м, 2Н), 2,3 (м, 2Н), 2,5 (м, 4Н), 2,8 (м, 2Н), 2,9-3,4 (м, 4Н), 3,3 (м, 4Н), 4,2 (т, 2Н),
4.4 (м, 2Н), 6,9-7,7 (м, 9Н), 9,4 (с, 1Н), 10,5 (шир.с, 1Н), 11,3 (с, 1Н).
Пример 109. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Бис-(2-хлорэтил)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]амин получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из диэтаноламина (15,0 г, 150) и 4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензилхлорида (5,9 г, 20 ммоль). Выход
5.5 г (85%); коричневое полутвердое вещество; МС: 323 (М+Н)+.
Бис-(2-хлорэтил)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]амин получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из 2-[(2гидроксиэтил)]-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) бензил]амина (3,22 г, 10 ммоль). Выход 4,0 г (92%); коричневое полутвердое вещество; МС:
361,1 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил] пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, как описано в примере 83, исходя из этилового эфира (4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (5,0 г, 20 ммоль) и бис-(2-хлорэтил)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) бензил]амина (8,6 г, 20 ммоль). Выход 6,0 г (55%); коричневое масло; МС: 545,7 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензолсульфонил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[4-(2пиперидин-1-илэтокси)бензил]пиперидин-4карбоновой кислоты (5,4 г, 10 ммоль), растворенного в смеси 3:1 ТГФ:метанол и 10н. ЫаОН (40 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 4,0 г (77%), беловатый порошок, т. пл. 174оС; МС:
517,6 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-метоксибензолсульфонил)1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (3,5 г, 6,78 ммоль) и следуя методике, описываемой в примере 83, 1,8 г гидроксиамида 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты выделяют в ви89 де бледно-желтого твердого вещества. Выход: 49%; т.пл. 114°С (НС1); МС: 532 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,4-1,6 (м, 4Н), 1,9 (м, 2Н), 2,3 (м, 2Н), 2,8 (м, 2Н), 3,4 (м, 4Н), 3,9 (с, 3Н), 4,2 (м, 1Н), 6,9-7,8 (м, 8Н), 9,1 (с, 1Н),
10,8 (шир.с, 1Н).
Пример 110. №Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионамид.
Стадия А. Сочетание 2-бромпропионовой кислоты с гидроксиламиносмолой.
4-0-Метилгидроксиламинфеноксиметилсополи (стирол-1%-дивинилбензол)смолу! (2 г,
1,1 мэкв./г) помещают в сосуд для синтеза пептидов (Сйетд1а88 1пс. Рай ШтЬег СО-1866) и суспендируют в ДМФ (20 мл). Добавляют 2бромпропионовую кислоту (0,6 мл, 3,0 экв.), гидрат 1-гидроксибензотриазола (НОВ!, 1,8 г, 6/0 экв.) и 1,3-диизопропилкарбодиимид (Э1С, 1,4 мл, 4,0 экв.). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ДМФ (3 х 20 мл). Отбирают образец смолы и подвергают его тесту Кайзера. Если тест показывает присутствие свободного амина (смола становится синей), описанное выше сочетание повторяют, в противном случае смолу промывают ЭСМ (3 х 20 мл), МеОН (2 х 20 мл) и ЭСМ (2 х 20 мл). (Промывание состоит из добавления растворителя и перемешивания либо путем барботирования азота, либо встряхиванием на вибраторе с круговым движением в течение 1-5 мин, затем фильтрования в вакууме). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Образец смолы (5-20 мг) подвергают расщеплению ЭСМ (0,5 мл) и ТФК (0,5 мл) в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и смолу промывают ЭСМ (1х1 мл). Фильтрат и промывочную жидкость объединяют и концентрируют в вакууме на 8ауап! 8реебуас Р1ик. Добавляют метанол (1 мл) и смесь концентрируют. Продукт затем характеризуют 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 4,54 (к, 1Н), 1,83 (д, 3Н).
Стадия В. Замена бромида 4-метоксибензолтиолом.
Продукт сочетания, №гидрокси-2-бромпропионамид-смола, полученный в стадии А (0,35 г, 1,1 мэкв./г), помещают в 20 мл сцинтилляционный сосуд и суспендируют в ТГФ (2 мл). Добавляют 4-метоксибензолтиол (0,23 мл, 5,0 экв.), иодид натрия (288 мг, 5,0 экв.) и 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒυ, 0,17 мл, 3,0 экв.). Реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Реакционную смесь выливают в полипропиленовый цилиндр шприца, снабженного полипропиленовой фриттой, фильтруют и промывают ДМФ (2 х 2 мл), смесью 9:1 ДМФ: вода (2х2 мл), ДМФ (2 мл), МеОН (2х2 мл) и ЭСМ (2х2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида в сульфоксид.
Продукт, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфанил)пропионамид-смола, полученный в стадии В (175 мг, 1,1 мэкв./г), суспендируют в ЭСМ (3,0 мл) и добавляют 70% третбутилгидропероксид (1,0 мл) и бензолсульфоновую кислоту (50 мг). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ЭСМ (2х2 мл), ДМФ (2х2 мл), МеОН (2х2 мл) и ЭСМ (2х2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида в сульфон.
Продукт, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфанил)пропионамид-смола, полученный в стадии В (175 мг, 1,1 мэкв./г), суспендируют в ЭСМ (3,0 мл) и добавляют тСРВА (180 мг). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ЭСМ (2х2 мл), ДМФ (2 х 2 мл), МеОН (2х2 мл) и ЭСМ (2х2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление №гидрокси-2-(4метоксибензолсульфонил)пропионамида от смолы.
Продукт, №гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфонил)пропионамид-смола, полученный в стадии Ό (73 мг, 1,2 мэкв./г), суспендируют в ЭСМ (1,0 мл) и добавляют ТФК (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и смолу промывают ЭСМ (2х1 мл). Фильтрат и промывочную жидкость объединяют и концентрируют досуха на 8ауап! 8реебУас Р1и8. Добавляют метанол (1 мл) и смесь концентрируют.
84% @ 215 нм; Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,75 (шир.с. 1Н), 7,95 (шир.с, 1Н), 7,71 (дд, 2Н), 7,16 (дд, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,83 (к, 1Н), 1,26 (д, 3Н).
Гидроксамовые кислоты примеров 111-113 синтезируют, используя подходящие исходные материалы и следуя стадиям в примере 110.
Пример 111. №Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфанил)пропионамид.
72% @ 215 нм.
№Гидрокси-2-(4-метоксибензолсульфинил)пропионамид.
76% @ 215 нм; Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,90 и 10,60 (шир.с, 1Н), 7,95(шир. с, 1Н), 7,61 и 7,52 (дд, 2Н), 7,15 и 7,10 (дд, 2Н), 3,83 и 3,82 (с, 3Н), 3,42 и 3,28 (к, 1Н), 1,23 и 0,97 (д, 3Н).
Пример 112. №Гидрокси-2-(3-метилбутан1-сульфанил)пропионамид.
74% @ 215 нм.
№Гидрокси-2-(3-метилбутан-1-сульфинил) пропионамид.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,8 (шир.с, 1Н), 7,95 (шир.с, 1Н), 3,45 и 3,31 (к, 1Н), 2,71-2,50 (м, 2Н), 1,71-1,46 (м, 3Н), 1,33 и 1,25 (д, 3Н), 0,940,82 (м, 6Н).
Пример 113. №Гидрокси-2-(3-метилбутан-
1- сульфонил)пропионамид.
84% @ 215 нм.
Пример 114. №Гидрокси-3-метил-2-(нафталин-2-илсульфанил)бутирамид.
Стадия А. Сочетание 2-бром-3-метилмасляной кислоты с гидроксиламиносмолой.
4-0-Метилгидроксиламинфеноксиметилсополи(стирол-1%-дивинилбензол)смолу1 (5 г,
1,1 мэкв./г) помещают в сосуд для синтеза пептидов и суспендируют в ДМФ (40 мл). Добавляют 2-бром-3-метилмасляную кислоту (9,96 г, 10,0 экв) и Э1С (9,04 мл, 10,5 экв.). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ДМФ (3 х 20 мл). Отбирают образец смолы и подвергают его тесту Кайзера. Если тест показывает присутствие свободного амина (смола становится синей), описанное выше сочетание повторяют, в противном случае смолу промывают ИСМ (3 х 20 мл), МеОН (2 х 20 мл) и ИСМ (2 х 20 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия В. 3амена бромида 2-нафталинтиолом.
Продукт сочетания, 2-бромгидроксаматсмола, полученный в стадии А (0,15 г, 1,1 мэкв./г), помещают в 20 мл сцинтилляционный сосуд и суспендируют в ТГФ (2 мл). Добавляют
2- нафталинтиол (183 мг / 5,0 экв.), иодид натрия (129 мг, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен (ИВИ, 0,078 мл, 3,0 экв.). Реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Реакционную смесь выливают в полипропиленовый цилиндр шприца, снабженного полипропиленовой фриттой, фильтруют и промывают ДМФ (2х2 мл), смесью 9:1 ДМФ: вода (2х2 мл), ДМФ (2 мл), МеОН (2х2 мл) и ИСМ (2 х2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида в сульфоксид.
Продукт, 2-(2-нафталинсульфанил)-№гидроксипропионамид смола, полученный в стадии В (175 мг, 1,1 мэкв./г), суспендируют в ИСМ (3,0 мл) и добавляют 70% трет-бутилгидропероксид (1,0 мл) и бензолсульфоновую кислоту (50 мг). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ИСМ (2х2 мл), ДМФ (2х2 мл), МеОН (2х2 мл) и ИСМ (2х2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида в сульфон.
Продукт, 2-(2-нафталинсульфанил)-№гидроксипропионамид-смола, полученный в стадии
В (175 мг, 1,1 мэкв./г), суспендируют в ИСМ (3,0 мл) и добавляют тСРВА (180 мг). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ИСМ (2х2 мл), ДМФ (2 х 2 мл), МеОН (2х2 мл) и ИСМ (2х2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление №гидрокси-3метил-2-(нафталин-2-илсульфанил)бутирамида от смолы.
Продукт, 2-(2-нафталинсульфанил)-№гидроксипропионамид-смола, полученный в стадии В (73 мг, 1,2 мэкв./г), суспендируют в ИСМ (1,0 мл) и добавляют ТФК (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и смолу промывают ИСМ (2х1 мл). Фильтрат и промывочную жидкость объединяют и концентрируют досуха на 8ауаи1 8рссбУае Р1ик. Добавляют метанол (1 мл) и смесь концентрируют.
83% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 276 (М+Н)+. '11 ЯМР (ДМСО-б6) δ
10,7 (шир.с, 1Н), 7,91 (шир.с, 1Н), 7,91-7,81 (м, 4 Н), 7,55-7,45 (м, 3Н), 3,41 (д, 1Н), 2,09-1,97 (м, 1Н), 1,05 (д, 3Н), 0,97 (д, 3Н).
Гидроксамовые кислоты примеров 115-118 синтезируют, используя подходящие исходные материалы и следуя стадиям в примере 114.
Пример 115. №Гидрокси-3-метил-2-(нафталин-2-илсульфинил)бутирамид.
67% @ 215 нм.
Пример 116. №Гидрокси-3-метил-2-(нафталин-2-илсульфонил)бутирамид.
97% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ: 308 (М+Н)+.
Пример 117. №Гидрокси-3-метил-2-фенетилсульфинилбутирамид.
93% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 254 (М+Н)+.
Пример 118. №Гидрокси-3-метил-2-фенетилсульфонилбутирамид.
97% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 286 (М+Н)+.
Пример 119. Метиловый эфир (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфанил) уксусной кислоты.
Стадия А. Сочетание 2-броммасляной кислоты с гидроксиламиносмолой.
4-0-Метилгидроксиламинфеноксиметилсополи(стирол-1%-дивинилбензол)смолу1 (5 г,
1,1 мэкв./г) помещают в сосуд для синтеза пептидов и суспендируют в ДМФ (40 мл). Добавляют 2-броммасляную кислоту (3,0 г , 3,0 экв), НОВ! (4,86 г, 6,0 экв.) и Э1С (3,75 мл, 4/0 экв.). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ДМФ (3 х 20 мл). Отбирают образец смолы и подвергают его тесту Кайзера. Если тест показывает присутствие свободного амина (смола становится синей), опи93 санное выше сочетание повторяют, в противном случае смолу промывают ЭСМ (3 х 20 мл), МеОН (2 х 20 мл) и ЭСМ (2 х 20 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия В. Замена бромида метилтиогликолятом.
Продукт сочетания, 2-бромгидроксаматсмола, полученный в стадии А (0,45 г, 1,1 мэкв./г), помещают в 20 мл сцинтилляционный сосуд и суспендируют в ТГФ (2 мл). Добавляют метилтиогликолят (286 мг, 5,0 экв.), иодид натрия (404 мг, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒυ, 0,24 мл, 3,0 экв.). Реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Реакционную смесь выливают в полипропиленовый цилиндр шприца, снабженного полипропиленовой фриттой, фильтруют и промывают ДМФ (2х2 мл), смесью 9:1 ДМФ: вода (2х2 мл), ДМФ (2 мл), МеОН (2х2 мл) и ОСМ (2 х2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида в сульфоксид.
Продукт, метиловый эфир (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфанил)уксусной кислоты-смола, полученный в стадии В (150 мг, 1,1 мэкв./г), суспендируют в ОСМ (3,0 мл) и добавляют 70% трет-бутилгидропероксид (1,0 мл) и бензолсульфоновую кислоту (50 мг). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ОС.М (2х2 мл), ДМФ (2 х 2 мл), МеОН (2х2 мл) и ОСМ (2х 2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида в сульфон.
Продукт, метиловый эфир (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфанил)уксусной кислоты-смола, полученный в стадии В (150 мг, 1,1 мэкв./г), суспендируют в ОСМ (3,0 мл) и добавляют тСРВА (180 мг). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ОСМ (2х2 мл), ДМФ (2х2 мл), МеОН (2х2 мл) и ОСМ (2 х 2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление метилового эфира (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфанил)уксусной кислоты от смолы.
Продукт, метиловый эфир (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфанил)уксусной кислоты-смола, полученный в стадии В (150 мг , 1,2 мэкв./г), суспендируют в ОСМ (1,0 мл) и добавляют ТФК (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и смолу промывают ОСМ (2х1 мл). Фильтрат и промывочную жидкость объединяют и концентрируют досуха на 8ауаи! 8реебУас Р1и§. Добавляют метанол (1 мл) и смесь концентрируют. ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 228 (М+Νη)'.
Гидроксамовые кислоты примеров 120-124 синтезируют, используя подходящие исходные материалы и следуя стадиям в примере 119.
Пример 120. Гидроксиамид (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфонил) уксусной кислоты.
ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 224 (М+Н)+.
Пример 121. Гидроксиамид (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфинил) уксусной кислоты.
100% @ 220 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 240 (М+Н)+.
Пример 122. Гидроксиамид (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфанил)пропионовой кислоты.
' Н ЯМР (ДМСО-бе) δ 10,7 (шир.с, 1Н), 4,03 (т, 2Н), 2,95 (к, 1Н), 2,75-2,70 (м, 1Н), 2,60-2,54 (м, 1Н), 1,74-1,66 (м, 2Н), 1,58-1,50 (м, 4Н), 1,32 (секстет, 2Н), 0,88 (т, 3Н), 0,85 (т, 3Н); ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 264 (М+Н)+.
Пример 123. Гидроксиамид (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфинил)пропионовой кислоты 83% @ 220 нм; ЬСМ8 (АР1электрораспыление) т/ζ 280 (М+Н)+.
Пример 124. Гидроксиамид (1-гидроксикарбамоилпропан-1-сульфонил)пропионовой кислоты.
100 % @ 220 нм.
Пример 125. 2-(4-Гидроксибензолсульфанил)-№гидрокси-3-фенилпропионамид.
Стадия А. Сочетание 2-бром-3-фенилпропионовой кислоты с гидроксиламиносмолой.
4-0-Метилгидроксиламинфеноксиметилсополи(стирол-1%-дивинилбензол)смолу1 (5 г,
1,2 мэкв./г) помещают в сосуд для синтеза пептидов и суспендируют в ДМФ (40 мл). Добавляют 2-бром-3-фенилпропионовую кислоту (3,5 г, 3,0 экв), НОВ! (4,4 г, 6,0 экв.) и Э1С (3,4 мл, 4,0 экв.). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ДМФ (3 х 20 мл). Отбирают образец смолы и подвергают его тесту Кайзера. Если тест показывает присутствие свободного амина (смола становится синей), описанное выше сочетание повторяют, в противном случае смолу промывают ОСМ (3 х 20 мл), МеОН (2 х 20 мл) и ОСМ (2 х 20 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия В. Замена бромида 4-гидрокситиофенолом.
Продукт сочетания, 2-бромгидроксаматсмола, полученный в стадии А (0,33 г, 1/2 мэкв./г), помещают в 20 мл сцинтилляционный сосуд и суспендируют в ТГФ (2 мл). Добавляют 4-гидрокситиофенол (250 мг, 5,0 экв.), иодид натрия (297 мг, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒυ, 0,18 мл, 3,0 экв.). Реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Реакционную смесь выливают в полипропиленовый цилиндр шприца, снабженного полипропиленовой фриттой, фильтруют и промывают ДМФ (2х2 мл), смесью 9:1 ДМФ:вода (2х2 мл), ДМФ (2 мл), МеОН (2х2 мл) и ЭСМ (2х2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида в сульфоксид.
Продукт, 2-(4-гидроксибензолсульфанил)№гидрокси-3-фенилпропионамид-смола, полученный в стадии В (110 мг, 1,1 мэкв./г), суспендируют в ЭСМ (3,0 мл) и добавляют 70% третбутилгидропероксид (0,73 мл) и бензолсульфоновую кислоту (36 мг). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ЭСМ (2х2 мл), ДМФ (2х2 мл), МеОН (2х2 мл) и ЭСМ (2х2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия О. Окисление сульфида в сульфон.
Продукт, 2-(4-гидроксибензолсульфанил)№гидрокси-3-фенилпропионамид-смола, полученный в стадии В (110 мг, 1,1 мэкв./г), суспендируют в ЭСМ (3,0 мл) и добавляют тСРВА (132 мг). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ЭСМ (2х2 мл), ДМФ (2 х 2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ОСМ (2 х 2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление 2-(4-гидроксибензолсульфанил)-И-гидрокси-3-фенилпропионамида от смолы.
Продукт, 2-(4-гидроксибензолсульфанил)№гидрокси-3-фенилпропионамид-смола, полученный в стадии В (110 мг, 1,2 мэкв./г), суспендируют в ЭСМ (1,0 мл) и добавляют ТФК (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и смолу промывают ЭСМ (2х1 мл). Фильтрат и промывочную жидкость объединяют и концентрируют досуха на 8ауаи1 8рссбУае Р1и§. Добавляют метанол (1 мл) и смесь концентрируют. 84% @ 215 нм;
'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,41 (шир.с, 1Н),
7,95 (шир.с, 1Н), 7,30-7,15 (м, 5Н), 7,10 (дд, 2Н),
6,75 (дд, 2Н), 3,53 (к, 1Н), 3,05 (дд, 1Н), 2,79 (дд, 1Н).
Гидроксамовые кислоты примеров 126-130 синтезируют, используя подходящие исходные материалы и следуя стадиям в примере 125.
Пример 126. 2-(4-Гидроксибензолсульфинил)-И-гидрокси-3-фенилпропионамид.
73% @ 215 нм.
Пример 127. 2-(4-Гидроксибензолсульфонил)-И-гидрокси-3-фенилпропионамид.
77% @ 215 нм; '11 ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,50 (шир.с, 1Н), 7,95 (шир.с, 1Н), 7,68-7,57 (м, 2Н), 7,28-7,17 (м, 3Н), 7,08-7,98 (м, 2Н), 6,95-6,87 (м, 2Н), 3,96 (т, 1Н), 3,02 (д, 2Н).
Пример 128. 2-(4-Ацетиламинобензолсульфанил)-И-гидрокси-3-фенилпропионамид.
86% @ 215 нм; Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,50 (шир.с, 1Н), 10,03 (шир.с, 1Н), 8,13 (шир.с, 1Н), 7,56-7,12 (м, 9Н), 3,67 (к, 1Н), 3,08 (дд, 1Н), 2,84 (дд, 1Н), 2,04 (с, 3Н).
Пример 129. 2-(4-Ацетиламинобензолсульфинил)-И-гидрокси-3-фенилпропионамид.
73% @ 215 нм.
Пример 130. 2-(4-Ацетиламинобензолсульфонил)-И-гидрокси-3-фенилпропионамид.
95% @ 215 нм.
Пример 131. Метиловый эфир 4гидроксикарбамоил-4-(4-метансульфанилфенилсульфанил)масляной кислоты.
Стадия А. Сочетание 2-бром-5-метилглутаровой кислоты с гидроксиламиносмолой.
4-0-Метилгидроксиламинфеноксиметилсополи(стирол-1%-дивинилбензол)смолу1 (4,5 г,
1,2 мэкв./г) помещают в сосуд для синтеза пептидов и суспендируют в ДМФ (40 мл). Добавляют 8-2-бром-5-метилглутарат (3,87 г, 3,0 экв), НОВ! (4,4 г, 6,0 экв.) и ΌΙΟ (3,4 мл, 4,0 экв.). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ДМФ (3 х 20 мл). Отбирают образец смолы и подвергают его тесту Кайзера. Если тест показывает присутствие свободного амина (смола становится синей), описанное выше сочетание повторяют, в противном случае смолу промывают ОСМ (3 х 20 мл), МеОН (2 х 20 мл) и ОСМ (2 х 20 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия В. Замена бромида 4-гидрокситиофенолом.
Продукт сочетания, 2-бромгидроксаматсмола, полученный в стадии А (0,22 г, 1,2 мэкв./г) помещают в 20 мл сцинтилляционный сосуд и суспендируют в ТГФ (2 мл). Добавляют 4-(метилтио)тиофенол (206 мг, 5,0 экв.), иодид натрия (197 мг, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ЭВИ, 0,12 мл, 3,0 экв.). Реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Реакционную смесь выливают в полипропиленовый цилиндр шприца, снабженного полипропиленовой фриттой, фильтруют и промывают ДМФ (2х2 мл), смесью 9:1 ДМФ: вода (2х2 мл), ДМФ (2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ОСМ (2х2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида в сульфоксид.
Продукт, метиловый эфир 4-гидроксикарбамоил-4-(4-метансульфанилфенилсульфанил) масляной кислоты-смола, полученный в стадии В (73 мг, 1,1 мэкв./г), суспендируют в ОСМ (1,5 мл) и добавляют 70% трет-бутилгидропероксид (0,49 мл) и бензолсульфоновую кислоту (24 мг). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ЭСМ (2х2 мл), ДМФ (2х2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ЭСМ (2х2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида в сульфон.
Продукт, метиловый эфир 4-гидроксикарбамоил-4-(4-метансульфанилфенилсульфанил)масляной кислоты-смола, полученный в стадии В (73 мг, 1,1 мэкв./г), суспендируют в ЭСМ (1,5 мл) и добавляют тСРВА (87 мг). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ЭСМ (2х2 мл), ДМФ (2х2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ЭСМ (2х2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление метилового эфира 4-гидроксикарбамоил-4-(4-метансульфанилфенилсульфанил)масляной кислоты от смолы.
Продукт, метиловый эфир 4-гидроксикарбамоил-4-(4-метансульфанилфенилсульфанил)масляной кислоты-смола, полученный в стадии В (73 мг, 1,2 мэкв./г), суспендируют в ЭСМ (1,0 мл) и добавляют ТФК (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и смолу промывают ЭСМ (2х1 мл). Фильтрат и промывочную жидкость объединяют и концентрируют досуха на 8ауап1 8реейУас Р1и8. Добавляют метанол (1 мл) и смесь концентрируют. 77% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1электрораспыление) т/ζ 316 (М+Н)+.
Гидроксамовые кислоты примеров 132-139 синтезируют, используя подходящие исходные материалы и следуя стадиям в примере 131.
Пример 132. Гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(4-метансульфинилфенилсульфинил) масляной кислоты.
79% @ 215 нм. ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 348 (М+Н)+.
Пример 133. Гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(4-метансульфонилфенилсульфонил) масляной кислоты.
78% @215 нм. ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 380 (М+Н)+.
Пример 134. Гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(4-бромбензолсульфанил)масляной кислоты.
93% @ 215 нм.
Пример 135. Гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(4-бромбензолсульфинил)масляной кислоты.
80% @ 215 нм.
Пример 136. Гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(4-бромбензолсульфонил)масляной кислоты.
77% @ 215 нм.
Пример 137. Гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(2-трифторметилбензолсульфанил) масляной кислоты.
93% @ 215 нм.
Пример 138. Гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(2-трифторметилбензолсульфинил) масляной кислоты. 72% @ 215 нм.
Пример 139. Гидроксиамид 4-гидроксикарбамоил-4-(2-трифторметилбензолсульфонил) масляной кислоты. 90% @ 215 нм.
Пример 140. Гидроксиамид 2-(3-метоксибензолсульфанил)декановой кислоты.
Стадия А. Сочетание 2-бромдекановой кислоты с гидроксиламиносмолой.
4-0-Метилгидроксиламинфеноксиметилсополи(стирол-1%-дивинилбензол)смолу1 (4,5 г,
1,2 мэкв./г) помещают в сосуд для синтеза пептидов и суспендируют в ДМФ (40 мл). Добавляют 2-бромдекановую кислоту (4,07 г, 3,0 экв.), НОВ1 (4,4 г, 6,0 экв.) и Э1С (3,4 мл, 4,0 экв.). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ДМФ (3 х 20 мл). Отбирают образец смолы и подвергают его тесту Кайзера. Если тест показывает присутствие свободного амина (смола становится синей), описанное выше сочетание повторяют, в противном случае смолу промывают ЭСМ (3 х 20 мл), МеОН (2 х 20 мл) и ЭСМ (2 х 20 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия В. Замена бромида 3-метоксибензолтиолом.
Продукт сочетания, 2-бромгидроксаматсмола, полученный в стадии А (0,22 г, 1,2 мэкв./г), помещают в 20 мл сцинтилляционный сосуд и суспендируют в ТГФ (2 мл). Добавляют 3-метоксибензолтиол (185 мг, 5,0 экв.), иодид натрия (197 мг, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен (ЭВИ, 0,12 мл, 3,0 экв.). Реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Реакционную смесь выливают в полипропиленовый цилиндр шприца, снабженного полипропиленовой фриттой, фильтруют и промывают ДМФ (2х2 мл), смесью 9:1 ДМФ: вода (2х2 мл), ДМФ (2 мл), МеОН (2х2 мл) и ЭСМ (2х2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида в сульфоксид.
Продукт, гидроксиамид 2-(3-метоксибензолсульфанил)декановой кислоты-смола, полученный в стадии В (73 мг, 1,1 мэкв./г), суспендируют в ЭСМ (1,5 мл) и добавляют 70% третбутилгидропероксид (0,49 мл) и бензолсульфоновую кислоту (24 мг). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ЭСМ (2х2 мл), ДМФ (2 х 2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ЭСМ (2 х 2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида в сульфон.
Продукт, гидроксиамид 2-(3-метоксибензолсульфанил)декановой кислоты-смола, полученный в стадии В (73 мг, 1,1 мэкв./г), суспен99
100 дируют в ОСМ (1,5 мл) и добавляют тСРВА (87 мг). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ОСМ (2х2 мл), ДМФ (2х2 мл), МеОН (2х2 мл) и ОСМ (2х2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление гидроксиамида 2(3-метоксибензолсульфанил)декановой кислоты от смолы.
Продукт, гидроксиамид 2-(3-метоксибензолсульфанил)декановой кислоты-смола, полученный в стадии В (73 мг, 1,2 мэкв./г), суспендируют в ОСМ (1,0 мл) и добавляют ТФК (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и смолу промывают ОСМ (2х1 мл). Фильтрат и промывочную жидкость объединяют и концентрируют досуха на 8ауап1 8реейУас Р1ик. Добавляют метанол (1 мл) и смесь концентрируют. 89% @ 215 нм.
Гидроксамовые кислоты примеров 141-145 синтезируют, используя подходящие исходные материалы и следуя стадиям в примере 140.
Пример 141. Гидроксиамид 2-(3-метоксибензолсульфинил)декановой кислоты.
% @ 215 нм.
Пример 142. Гидроксиамид 2-(3-метоксибензолсульфонил)декановой кислоты.
96% @ 215 нм.
Пример 143. Гидроксиамид 2-(4-метансульфанилбензолсульфанил)декановой кислоты. 85% @ 215 нм; ЬСМ8 (ΑΡΙ-электрораспыление) т/ζ 342 (М+Н)+.
Пример 144. Гидроксиамид 2-(4-метансульфинилбензолсульфинил)декановой кислоты.
86% @ 215 нм; ЬСМ8 (ΑΡΙ-электрораспыление) т/ζ 374 (М+Н)+.
Пример 145. Гидроксиамид 2-(4-метансульфонилбензолсульфонил)декановой кислоты.
92% @ 215 нм.
Пример 146. 3-Бензилокси-№гидрокси-2(4-метансульфанилбензолсульфанил)пропионамид.
Стадия А. Сочетание 2-бром-3-бензилоксипропионовой кислоты с гидроксиламиносмолой.
4-0-Метилгидроксиламинфеноксиметилсополи(стирол-1%-дивинилбензол)смолу1 (4,5 г,
1,2 мэкв./г) помещают в сосуд для синтеза пептидов и суспендируют в ДМФ (40 мл). Добавляют 8-2-бром-3-бензилоксипропионовую кислоту (4,2 г, 3,0 экв), ΗΘΒΐ (4,4 г, 6,0 экв.) и Э1С (3,4 мл, 4,0 экв.). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ДМФ (3 х 20 мл). Отбирают образец смолы и подвергают его тесту Кайзера. Если тест показывает присутствие свободного амина (смола становится синей), описанное выше сочетание повторяют, в противном случае смолу промывают ОСМ (3 х 20 мл), МеОН (2 х 20 мл) и ОСМ (2 х 20 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия В. Замена бромида 4-(метилтио) тиофенолом.
Продукт сочетания, 2-бромгидроксаматсмола, полученный в стадии А (0,22 г, 1,2 мэкв./г), помещают в 20 мл сцинтилляционный сосуд и суспендируют в ТГФ (2 мл). Добавляют 4-(метилтио)тиофенол (206 мг, 5,0 экв.), иодид натрия (197 мг, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒυ, 0,12 мл, 3,0 экв.). Реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Реакционную смесь выливают в полипропиленовый цилиндр шприца, снабженного полипропиленовой фриттой, фильтруют и промывают ДМФ (2х2 мл), смесью 9:1 ДМФ: вода (2х2 мл), ДМФ (2 мл), МеОН (2х2 мл) и ОСМ (2х2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида в сульфоксид.
Продукт, 3 -бензилокси-№гидрокси-2-(4метансульфанилбензолсульфанил)пропионамидсмола, полученный в стадии В (73 мг, 1,1 мэкв./г), суспендируют в ОСМ (1,5 мл) и добавляют 70% трет-бутилгидропероксид (0,49 мл) и бензолсульфоновую кислоту (24 мг). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ОСМ (2х2 мл), ДМФ (2х2 мл), МеОН (2х2 мл) и ОСМ (2 х 2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида в сульфон.
Продукт, 3 -бензилокси-№гидрокси-2-(4метансульфанилбензолсульфанил)пропионамид-смола, полученный в стадии В (73 мг, 1,1 мэкв./г), суспендируют в ОСМ (1,5 мл) и добавляют тСРВА (87 мг). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ОСМ (2х2 мл), ДМФ (2х2 мл), МеОН (2х2 мл) и ОСМ (2 х 2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление 3-бензилокси-№ гидрокси-2-(4-метан-сульфанилбензолсульфанил)пропионамида от смолы.
Продукт, 3 -бензилокси-№гидрокси-2-(4метансульфанилбензолсульфанил)пропионамид-смола, полученный в стадии В (73 мг, 1,2 мэкв./г), суспендируют в ОСМ (1,0 мл) и добавляют ТФК (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и смолу промывают ОСМ (2х1 мл). Фильтрат и промывочную жидкость объединяют и концентрируют досуха на 8;·ιν;·ιηΙ 8реей Ρ1ι.ικ. Добавляют метанол
101
102 (1 мл) и смесь концентрируют. 76% @ 215 нм. ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 350 (М+Н)+.
Гидроксамовые кислоты примеров 147-151 синтезируют, используя подходящие исходные материалы и следуя стадиям в примере 146.
Пример 147. 3-Бензилокси-№гидрокси-2(4-метансульфинилбензолсульфинил) пропионамид. 70% @ 215 нм. ЬСМ8 (АР1электрораспыление) т/ζ 382 (М+Н)+.
Пример 148. 3-Бензилокси-№гидрокси-2(4-метансульфонилбензолсульфонил)пропионамид.
63% @215 нм. ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 414 (М+Н)+.
Пример 149. 3-Бензилокси-№гидрокси-2(2-хлорбензилсульфанил)пропионамид.
90% @ 215 нм.
Пример 150.
3- Бензилокси-N-гидрокси-2-(2-хлорбензилсульфинил)пропионамид.
70% @ 215 нм.
Пример 151. 3-Бензилокси-№гидрокси-2(2-хлорбензилсульфонил)пропионамид.
72% @ 215 нм.
Пример 152. 2-(2-Бромбензолсульфанил)N-гидрокси-2-(3Н-имидазол-4-ил)пропионамид.
Стадия А. Сочетание 2-бром-3-(3Н-имидазол-4-ил)пропионовой кислоты с гидроксиламиносмолой.
4- 0-Метилгидроксиламинфеноксиметилсополи(стирол-1%-дивинилбензол)смолу1 (4,5 г, 1/2 мэкв./г) помещают в сосуд для синтеза пептидов и суспендируют в ДМФ (40 мл). Добавляют 8-2-бром-3-(3Н-имидазол-4-ил)пропионовую кислоту (3,55 г, 3,0 экв), НОВ! (4,4 г, 6,0 экв.) и Э1С (3,4 мл, 4,0 экв.). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ДМФ (3 х 20 мл). Отбирают образец смолы и подвергают его тесту Кайзера. Если тест показывает присутствие свободного амина (смола становится синей), описанное выше сочетание повторяют, в противном случае смолу промывают ОСУ (3 х 20 мл), МеОН (2 х 20 мл) и ЭСМ (2 х 20 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия В. Замена бромида 2-бромтиофенолом.
Продукт сочетания, 2-бромгидроксаматсмола, полученный в стадии А (0,22 г, 1,2 мэкв./г), помещают в 20 мл сцинтилляционный сосуд и суспендируют в ТГФ (2 мл). Добавляют 2-бромтиофенол (249 мг, 5,0 экв.), иодид натрия (197 мг, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒυ, 0,12 мл, 3,0 экв.). Реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Реакционную смесь выливают в полипропиленовый цилиндр шприца, снабженного полипропиленовой фриттой, фильтруют и промывают ДМФ (2х2 мл), смесью
9:1 ДМФ:вода (2х2 мл), ДМФ (2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ЭСМ (2х2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида в сульфоксид.
Продукт, 2-(2-бромбензолсульфанил)-№ гидрокси-3-(3Н-имидазол-4-ил)пропионамидсмола, полученный в стадии В (73 мг, 1,1 мэкв./г), суспендируют в ЭСМ (1,5 мл) и добавляют 70% трет -бутилгидропероксид (0,49 мл) и бензолсульфоновую кислоту (24 мг). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ЭСМ (2х2 мл), ДМФ (2х2 мл), МеОН (2х2 мл) и ЭСМ (2х2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида в сульфон.
Продукт, 2-(2-бромбензолсульфанил)-№ гидрокси-3-(3Н-имидазол-4-ил)пропионамидсмола, полученный в стадии В (73 мг, 1,1 мэкв./г), суспендируют в ЭСМ (1,5 мл) и добавляют тСРВА (87 мг). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ЭСМ (2 х 2 мл), ДМФ (2 х 2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ЭСМ (2 х 2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Е: Отщепление 2-(2-бромбензолсульфанил)-N-гидрокси-3-(3Н-имидазол-4-ил) пропионамида от смолы.
Продукт, 2-(2-бромбензолсульфанил)-№ гидрокси-3-(3Н-имидазол-4-ил)пропионамидсмола, полученный в стадии В (73 мг, 1,2 мэкв./г), суспендируют в ЭСМ (1,0 мл) и добавляют ТФК (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и смолу промывают ЭСМ (2х1 мл). Фильтрат и промывочную жидкость объединяют и концентрируют досуха на 8ауап! 8реебУас Р1из. Добавляют метанол (1 мл) и смесь концентрируют. 86% @ 215 нм.
Гидроксамовые кислоты примеров 153-154 синтезируют, используя подходящие исходные материалы и следуя стадиям в примере 152.
Пример 153. 2-(4-Бромбензолсульфинил)N-гидрокси-3-(3Н-имидазол-4-ил)-пропионамид.
69% @ 215 нм.
Пример 154. 2-(4-Хлорбензолсульфонил)N-гидрокси-3-(3Н-имидазол-4-ил)пропионамид.
Пример 155. Гидроксиамид 2-(3-фторфенилсульфанил)-5-гуанидинопентановой кислоты
Стадия А. Сочетание 2-бром-5-гуанидинопентановой кислоты с гидроксиламиносмолой.
4-0-Метилгидроксиламинфеноксиметилсополи(стирол-1%-дивинилбензол)смолу1 (4,5 г,
103
104
1,2 мэкв./г) помещают в сосуд для синтеза пептидов, суспендируют в ДМФ (40 мл). Добавляют 8-2-бром-5-гуанидинопентановую кислоту (3,85 г, 3,0 экв.), НОВ! (4,4 г, 6,0 экв.) и Э1С (3,4 мл, 4,0 экв.). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ДМФ (3 х 20 мл). Отбирают образец смолы и подвергают его тесту Кайзера. Если тест показывает присутствие свободного амина (смола становится синей), описанное выше сочетание повторяют, в противном случае смолу промывают ЭСМ (3 х 20 мл), МеОН (2 х 20 мл) и ЭСМ (2 х 20 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия В. Замена бромида 3-фтортиофенолом.
Продукт сочетания, 2-бромгидроксаматсмола, полученный в стадии А (0,22 г, 1/2 мэкв./г), помещают в 20 мл сцинтилляционный сосуд и суспендируют в ТГФ (2 мл). Добавляют 3-фтортиофенол (169 мг, 5,0 экв.), иодид натрия (197 мг, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒυ, 0,12 мл, 3,0 экв.). Реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Реакционную смесь выливают в полипропиленовый цилиндр шприца, снабженного полипропиленовой фриттой, фильтруют и промывают ДМФ (2х2 мл), смесью 9:1 ДМФ:вода (2х2 мл), ДМФ (2 мл), МеОН (2х2 мл) и ЭСМ (2х2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида в сульфоксид.
Продукт, гидроксиамид 2-(3-фторфенилсульфанил)-5-гуанидинопентановой кислотысмола, полученный в стадии В (73 мг 1,1 мэкв./г), суспендируют в ЭСМ (1,5 мл) и добавляют 70% трет-бутилгидропероксид (0,49 мл) и бензолсульфоновую кислоту (24 мг). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 12-24 ч.
Реакционную смесь фильтруют и промывают ЭСМ (2х2 мл), ДМФ (2х2 мл), МеОН (2х2 мл) и ЭСМ (2х2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида в сульфон.
Продукт, гидроксиамид 2-(3-фторфенилсульфанил)-5-гуанидинопентановой кислотысмола, полученный в стадии В (73 мг, 1,1 мэкв./г), суспендируют в ЭСМ (1,5 мл) и добавляют тСРВА (87 мг). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ЭСМ (2х2 мл), ДМФ (2х2 мл), МеОН (2х2 мл) и ЭСМ (2х2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление гидроксиамида 2(3-фторфенилсульфанил)-5-гуанидинопентановой кислоты от смолы.
Продукт, гидроксиамид 2-(3-фторфенилсульфанил)-5-гуанидинопентановой кислотысмола, полученный в стадии В (73 мг, 1,2 мэкв./г), суспендируют в ЭСМ (1,0 мл) и добавляют ТФК (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и смолу промывают ЭСМ (2х1 мл). Фильтрат и промывочную жидкость объединяют и концентрируют досуха на 8ауап1 8реейУас Р1и§. Добавляют метанол (1 мл) и смесь концентрируют. 93% @ 215 нм.
Гидроксамовые кислоты примеров 156-159 синтезируют, используя подходящие исходные материалы и следуя стадиям в примере 155.
Пример 156. Гидроксиамид 2-(3-фторфенилсульфинил)-5-гуанидинопентановой кислоты.
80% @ 220 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 317 (М+Н)+.
Пример 157. Гидроксиамид 2-(2-бромсульфанил)-5-гуанидинопентановой кислоты. 92% @ 220 нм; !Н ЯМР (ДМСО-й6) δ 10,90 (шир.с, 2Н), 10,41 (шир.с, 1Н), 7,95 (шир.с, 1Н), 7,667,14 (м, 5Н), 3,72 (к, 1Н), 3,13 (к, 2Н), 1,90-1,66 (м, 2Н), 1,58-1,43 (2Н).
Пример 158. Гидроксиамид 2-(2-бромсульфинил)-5-гуанидинопентановой кислоты.
79% @ 220 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 379 (М+Н)+.
Пример 159. Гидроксиамид 2-(2-бромсульфонил)-5-гуанидинопентановой кислоты. 1Н
ЯМР (ДМСО-й6) δ 8,03-7,45 (м, 5Н), 4,52 (к, 1Н),
3,16 (к, 2Н), 2,07-1,90 (м, 2Н), 1,66-1,59 (2Н).
Пример 160. Гидроксиамид 2-(2,5-дихлорбензолсульфанил)октановой кислоты.
Стадия А. Сочетание 2-бромоктановой кислоты с гидроксиламиносмолой.
4-0-Метилгидроксиламинфеноксиметилсополи(стирол-1%-дивинилбензол)смолу1 (10,0 г, 1,2 мэкв./г) помещают в сосуд для синтеза пептидов и суспендируют в ДМФ (80 мл). Добавляют 2-бромоктановую кислоту (8,4 г, 3,0 экв), НОВ!; (8,8 г, 6,0 экв.) и Э1С (7,2 мл, 4,0 экв.). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ДМФ (3 х 20 мл). Отбирают образец смолы и подвергают его тесту Кайзера. Если тест показывает присутствие свободного амина (смола становится синей), описанное выше сочетание повторяют, в противном случае смолу промывают ЭСМ (3 х 20 мл), МеОН (2 х 20 мл) и ЭСМ (2 х 20 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия В. Замена бромида 2,5-дихлортиофенолом.
105
106
Продукт сочетания, 2-бромгидроксаматсмола, полученный в стадии А (0,45 г, 1,2 мэкв./г), помещают в 20 мл сцинтилляционный сосуд и суспендируют в ТГФ (6 мл). Добавляют 2,5-дихлортиофенол (483 мг, 5,0 экв.), иодид натрия (404 мг, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒυ, 0,24 мл, 3,0 экв.). Реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Реакционную смесь выливают в полипропиленовый цилиндр шприца, снабженного полипропиленовой фриттой, фильтруют и промывают ДМФ (2х2 мл), смесью 9:1 ДМФ: вода (2х2 мл), ДМФ (2 мл), МеОН (2х2 мл) и ЭСМ (2х2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида в сульфоксид.
Продукт, гидроксиамид 2-(2,5-дихлорбензолсульфанил)октановой кислоты-смола, полученный в стадии В (150 мг, 1,1 мэкв./г), суспендируют в ЭСМ (3,0 мл) и добавляют 70% трет-бутилгидропероксид (1,0 мл) и бензолсульфоновую кислоту (50 мг). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ЭСМ (2х2 мл), ДМФ (2х2 мл), МеОН (2х2 мл) и ЭСМ (2х2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида в сульфон.
Продукт, гидроксиамид 2-(2,5-дихлорбензолсульфанил)октановой кислоты-смола, полученный в стадии В (150 мг, 1,1 мэкв./г), суспендируют в ЭСМ (3,0 мл) и добавляют тСРВА (180 мг). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ЭСМ (2х2 мл), ДМФ (2х2 мл), МеОН (2х2 мл) и ЭСМ (2х2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление гидроксиамида 2(2,5-дихлорбензолсульфанил)октановой кислоты от смолы.
Продукт, гидроксиамид 2-(2,5-дихлорбензолсульфанил)октановой кислоты-смола, полученный в стадии В (73 мг, 1,2 мэкв./г), суспендируют в ЭСМ (1,0 мл) и добавляют ТФК (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и смолу промывают ЭСМ (2х1 мл). Фильтрат и промывочную жидкость объединяют и концентрируют досуха на Зауап! ЗреебУас Р1ик. Добавляют метанол (1 мл) и смесь концентрируют. 92% @ 215 нм;
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,96 (шир. с, 1Н),
9,26 (шир.с, 1Н), 7,93-7,76 (м, 3Н), 4,07 (к, 1Н), 2,04-1,85 (м, 1Н), 1,78-1,64 (м, 1Н), 1,32-1,09 (м, 8Н), 0,81 (т, 3Н).
Гидроксамовые кислоты примеров 161-167 синтезируют, используя подходящие исходные материалы и следуя стадиям в примере 160.
Пример 161. Гидроксиамид 2-(2,5-дихлорбензолсульфонил)октановой кислоты.
96% @ 215 нм.
Пример 162. Гидроксиамид 2-(3-метоксибензолсульфанил)октановой кислоты.
86% @ 220 нм. ЬСМЗ (АР1-электрораспыление) т/ζ 298 (М+Н)+.
Пример 163. Гидроксиамид 2-(3-метоксибензолсульфинил)октановой кислоты.
96% @ 220 нм.
Пример 164. Гидроксиамид 2-(3-метоксибензолсульфонил)октановой кислоты.
83% @ 220 нм.
Пример 165. Гидроксиамид 2-(3,4-диметоксибензолсульфанил)октановой кислоты; 87% @ 215 нм; ЬСМЗ (АР1-электрораспыление) т/ζ 328 (М+Н)+.
Пример 166. Гидроксиамид 2-(3,4-диметоксибензолсульфинил)октановой кислоты; 90% @ 215 нм.
Пример 167. Гидроксиамид 2-(3,4-диметоксибензолсульфонил)октановой кислоты; 87% @ 215 нм.
Соединения ряда гидроксамовых кислот примеров 168-198 синтезируют, используя подходящие исходные материалы и следуя стадиям в примере 160. Сырые продукты растворяют в смеси ДМСО:метанол (1:1, 2 мл) и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой в условиях, описанных ниже.
Колонка: ΟΌ3-Α, 20 мм х 50 мм, размер частиц 5 мкм (УМС, 1пс. ΝοΠίι СагоНпа).
Градиент растворителей Время Вода Ацетонитрил 0,0 95 5 мин 5 95
Скорость потока: 15 мл/мин.
Пример 168. Гидроксиамид 2-(2-бензимидазол-2-илсульфанил)октановой кислоты; 81% @ 215 нм; ЬСМЗ (АР1-электрораспыление) т/ζ 308 (М+Н)+.
Пример 169. Гидроксиамид 2-(2-бензооксазол-2-илсульфанил)октановой кислоты.
72% @ 215 нм; ЬСМЗ (АР1-электрораспыление) т/ζ 309 (М+Н)+.
Пример 170. Гидроксиамид 2-(2-бензотиазол-2-илсульфанил)октановой кислоты; 72% @ 215 нм; ЬСМЗ (АР1-электрораспыление) т/ζ 325 (М+Н)+.
Пример 171. Гидроксиамид 2-(2-пиридин2-сульфанил)октановой кислоты.
76% @ 215 нм; ЬСМЗ (АР1-электрораспыление) т/ζ 269 (М+Н)+.
Пример 172. Гидроксиамид 2-(4-фенилтиазол-2-сульфанил)октановой кислоты.
97% @ 215 нм; ЬСМЗ (АР1-электрораспыление) т/ζ 336 (М+Н)+.
Пример 173. Гидроксиамид 2-(2-пиридин2-илэтилсульфанил)октановой кислоты.
84% @ 215 нм; ЬСМЗ (АР1-электрораспыление) т/ζ 297 (М+Н)+.
107
108
Пример 174. Гидроксиамид 2-(2-фенил-5Нтетразол-5-илсульфанил)октановой кислоты.
67% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 338 (М+Н)+.
Пример 175. Гидроксиамид 2-(2-пиразин-
2-илэтилсульфанил)октановой кислоты.
98% @ 215 нм,: ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 298 (М+Н)+.
Пример 176. Гидроксиамид 2-(1-метил-1Нтетразол-5-илсульфанил)октановой кислоты.
66% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 274 (М+Н)+.
Пример 177. Гидроксиамид 2-(2-бензимидазол-2-сульфинил)октановой кислоты.
81% @ 215 нм.
Пример 178. Гидроксиамид 2-(2-пиридин-
2-сульфинил)октановой кислоты.
76% @ 215 нм.
Пример 179. Гидроксиамид 2-(4-фенилтиазол-2-сульфинил)октановой кислоты.
78% @ 215 нм.
Пример 180. Гидроксиамид 2-(2-пиразин2-илэтилсульфинил)октановой кислоты.
96% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 314 (М+Н)+.
Пример 181. Гидроксиамид 2-(3-окси-1Нбензимидазол-2-сульфонил)октановой кислоты.
63% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 356 (М+Н)+.
Пример 182. Гидроксиамид 2-(4-фенилтиазол-2-сульфонил)октановой кислоты.
70% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 383 (М+Н)+.
Пример 183. Гидроксиамид 2-[2-(1-оксипиридин-2-ил)этансульфонил]октановой кислоты.
77% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 345 (М+Н)+.
Пример 184. Гидроксиамид 3-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфанил)бензойной кислоты.
100% @ 220 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 312 (М+Н)+.
Пример 185. Гидроксиамид 3-[4-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфанил)фенил]пропионовой кислоты.
90% @ 220 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 340 (М+Н)+.
Пример 186. Гидроксиамид 2-(тиазол-2илсульфанил)октановой кислоты.
75% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 275 (М+Н)+.
Пример 187. Гидроксиамид 2-(2,5-диоксоимидазолидин-4-илметилсульфанил)октановой кислоты.
98% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 304 (М+Н)+.
Пример 188. Гидроксиамид 3-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфинил)бензойной кислоты.
84% @ 220 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 328 (М+Н)+.
Пример 189. Гидроксиамид 3-[4-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфинил)фенил]пропионовой кислоты.
78% @ 220 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 356 (М+Н)+.
Пример 190. Гидроксиамид 2-(хинолин-8сульфинил)октановой кислоты.
87% @ 220 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 335 (М+Н)+.
Пример 191. Гидроксиамид 2-(нафталин-2илметансульфинил)октановой кислоты.
83% @ 220 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 391 (М+Н)+.
Пример 192. Гидроксиамид 3-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфинил)бензойной кислоты.
72% @ 215 нм.
Пример 193. Гидроксиамид 3-[4-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфонил)фенил]пропионовой кислоты.
67% @ 215 нм.
Пример 194. Гидроксиамид 2-(1Н-имидазол-2-сульфонил)октановой кислоты.
95% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 290 (М+Н)+.
Пример 195. Гидроксиамид 2-(тиазол-2илсульфонил)октановой кислоты;
91% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 307 (М+Н)+.
Пример 196. Гидроксиамид 2-(хинолин-8сульфонил)октановой кислоты.
94% @ 220 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 351 (М+Н)+.
Пример 197. Гидроксиамид 2-(нафталин-2илкарбамоилметансульфонил)октановой кислоты.
79% @ 220 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 407 (М+Н)+.
Пример 198. Гидроксиамид 2-(2,5-диоксоимидазолидин-4-илметилсульфонил)октановой кислоты.
97% @ 215 нм.
Пример 199. Стадия А. Замена бромида 4фтортиофенолом.
Продукт, 2-бромгидроксамат-смола, полученный в примере 160, стадии А (9,4 г, 1,2 мэкв./г), помещают в сосуд для синтеза пептидов и суспендируют в ТГФ (50 мл). Добавляют 4-фтортиофенол (6,6 г, 5,0 экв.), иодид натрия (7,7 г, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец7-ен (ЭВИ, 4,6 мл, 3,0 экв.). Реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 12-16 ч, затем фильтруют и промывают ДМФ (2 х 30 мл), смесью 9:1 ДМФ: вода (2 х 30 мл), ДМФ (30 мл), МеОН (2 х 20 мл) и ОСМ (2 х 20 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия В. Сочетание продукта гидроксиамид 2-(4-фторбензолсульфанил)октановой кислоты-смола с бензиловым спиртом.
Продукт, гидроксиамид 2-(4-фторбензолсульфанил)октановой кислоты-смола, получен109
110 ный в стадии А (330 мг, 1,1 мэкв/г), суспендируют в ДМФ (2,0 мл) и добавляют бензиловый спирт (731 мг, 15 экв.) и гидрид натрия (237 мг, 15 экв.). Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 15 ч при встряхивании на вибраторе с круговым движением. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют и промывают ДМФ (2х2 мл), смесью 9:1 ДМФ: вода (2 х 3 мл), МеОН (2х2 мл) и ЭСМ (2х2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида в сульфоксид.
Продукт, гидроксиамид 2-(4-бензилоксифенилсульфанил)октановой кислоты-смола, полученный в стадии В (110 мг, 1,1 мэкв./г), суспендируют в ЭСМ (2,2 мл) и добавляют 70% трет-бутилгидропероксид (0,73 мл) и бензолсульфоновую кислоту (36 мг). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ЭСМ (2х2 мл), ДМФ (2х2 мл), МеОН (2х2 мл) и ЭСМ (2х2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида в сульфон.
Продукт, гидроксиамид 2-(4-бензилоксифенилсульфанил)октановой кислоты-смола, полученный в стадии В (110 мг, 1,1 мэкв./г), суспендируют в ЭСМ (2,2 мл) и добавляют тСРВА (132 мг). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ЭСМ (2х2 мл), ДМФ (2 х 2 мл), МеОН (2 х 2 мл) и ЭСМ (2 х 2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление гидроксиамида 2(4-бензилоксибензолсульфанил)октановой кислоты от смолы.
Продукт, гидроксиамид 2-(4-бензилоксифенилсульфанил)октановой кислоты-смола, полученный в стадии В (110 мг, 1,2 мэкв./г), суспендируют в ЭСМ (1,0 мл) и добавляют ТФК (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и смолу промывают ЭСМ (2х1 мл). Фильтрат и промывочную жидкость объединяют и концентрируют досуха на Зауап! ЗреейУас Р1и§. Добавляют метанол (1 мл) и смесь концентрируют. Сырой продукт растворяют в смеси (1:1, 2 мл) ДМСО: метанол и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой в описанных ниже условиях.
Колонка: ΟΌ8-Α, 20 мм х 50 мм, размер частиц 5 мкм (УМС, 1пс. ЭД11тшд1ои, ΝοΠίι Сагойиа).
Градиент растворителей Время Вода Ацетонитрил
0,0 95 5 мин 5 95
Скорость потока: 5 мл/мин
Гидроксиамид 2-(4-бензилоксифенилсульфанил)октановой кислоты; 100% @ 215 нм; ЬСМЗ (АР1-электрораспыление) т/ζ 374 (М+Н)+.
Соединения ряда гидроксамовых кислот примеров 200-220 синтезируют, используя подходящие исходные материалы и следуя стадиям в примере 199.
Пример 200. Гидроксиамид 2-(4-бутоксибензолсульфанил)октановой кислоты.
100% @ 215 нм; ЬСМЗ (АР1-электрораспыление) т/ζ 374 (М+Н)+.
Пример 201. Гидроксиамид 2-[4-(2-пиперазин-1-илэтокси)бензолсульфанил]октановой кислоты.
98% @ 215 нм; ЬСМЗ (АР1-электрораспыление) т/ζ 340 (М+Н)+.
Пример 202. Гидроксиамид 2-[4-(5-гидроксипентилокси)фенилсульфанил]октановой кислоты.
65% @ 215 нм; ЬСМЗ (АР1-электрораспыление) т/ζ 370 (М+Н)+.
Пример 203. Гидроксиамид 2-[4-(3-пиридин-2-илпропокси)бензолсульфанил]октановой кислоты.
95% @ 215 нм; ЬСМЗ (АР1-электрораспыление) т/ζ 403 (М+Н)+.
Пример 204. Гидроксиамид 2-(4-бензилоксифенилсульфинил)октановой кислоты.
100% @ 215 нм.
Пример 205. Гидроксиамид 2-(4-бутоксибензолсульфинил)октановой кислоты.
98% @ 215 нм.
Пример 206. Гидроксиамид 2-[4-(2-пиперазин-1-илэтокси)бензолсульфинил]октановой кислоты.
98% @ 215 нм.
Пример 207. Гидроксиамид 2-[4-(3-пиридин-2-илпропокси)бензолсульфинил]октановой кислоты.
99% @ 215 нм.
Пример 208. Гидроксиамид 2-(4-бензилоксифенилсульфонил)октановой кислоты.
100% @ 215 нм.
Пример 209. Гидроксиамид 2-(4-бутоксибензолсульфонил)октановой кислоты.
100% @ 215 нм.
Пример 210. Гидроксиамид 2-[4-(2-пиперазин-1-илэтокси)бензолсульфонил]октановой кислоты.
97% @ 215 нм.
Пример 211. Гидроксиамид 2-[4-(3-пиридин-2-илпропокси)бензолсульфонил]октановой кислоты.
100% @ 215 нм.
Пример 212. Гидроксиамид 2-[4-(1-метилпирролидин-3-илокси)бензолсульфанил]октановой кислоты.
91% @ 215 нм; ЬСМЗ (АР1-электрораспыление) т/ζ 367 (М+Н)*.
Пример 213. Гидроксиамид 2-[4-(1-этилпропокси)бензолсульфанил]октановой кислоты.
111
112
100% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 354 (М+Н)*.
Пример 214. Гидроксиамид 2-[4-(тетрагидропиран-4-илокси)бензолсульфанил]октановой кислоты.
97% @ 215 нм; 6СМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 368 (М+Н)*.
Пример 215. Гидроксиамид 2-[4-(1-метилпирролидин-3-илокси)бензолсульфинил]октановой кислоты.
96% @ 215 нм.
Пример 216. Гидроксиамид 2-[4-(1-этилпропокси)бензолсульфинил]октановой кислоты.
97% @ 215 нм.
Пример 217. Гидроксиамид 2-[4-(тетрагидропиран-4-илокси)бензолсульфинил]октановой кислоты.
97% @ 215 нм.
Пример 218. Гидроксиамид 2-[4-(1-метилпирролидин-3-илокси)бензолсульфонил] октановой кислоты.
96% @ 215 нм.
Пример 219. Гидроксиамид 2-[4-(1-этилпропокси)бензолсульфонил]октановой кислоты.
100% @ 215 нм.
Пример 220. Гидроксиамид 2-[4(тетрагидропиран-4-илокси)бензолсульфонил] октановой кислоты.
100% @ 215 нм.
Пример 221.
Стадия А. Замена бромида 4-бромтиофенолом.
Продукт, 2-бромгидроксамат-смола, полученный в примере 160, стадии А (5,0 г, 1,1 мэкв./г), помещают в сосуд для синтеза пептидов и суспендируют в ТГФ (60 мл). Добавляют 4-бромтиофенол (5,2 г, 5,0 экв.), иодид натрия (4,1 г, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец7-ен (ЭВи, 2,5 мл, 3,0 экв.). Реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 12-16 ч, затем фильтруют и промывают ДМФ (2 х 30 мл), смесью 9:1 ДМФ:вода (2 х 30 мл), ДМФ (30 мл), МеОН (2 х 30 мл) и ЭСМ (2 х 30 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия В. Окисление сульфида в сульфоксид.
Продукт, гидроксиамид 2-(4-бромбензолсульфанил)октановой кислоты-смола, полученный в стадий А (4,4 г, 1,1 мэкв./г), суспендируют в ЭСМ (60 мл) и добавляют 70% третбутилгидропероксид (30 мл) и бензолсульфоновую кислоту (1,5 г). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ЭСМ (2 х 30 мл), ДМФ (2 х 30 мл), МеОН (2 х 30 мл) и ЭСМ (2 х 30 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида в сульфон.
Продукт, гидроксиамид 2-(4-бромбензолсульфанил)октановой кислоты-смола, полученный в стадии В (4,4 г, 1,1 мэкв./г), суспендируют в ЭСМ (60 мл) и добавляют тСРВА (5,2 г) . Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ЭСМ (2 х 30 мл), ДМФ (2 х 30 мл), МеОН (2 х 30 мл) и ЭСМ (2 х 30 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Ό. Сочетание продукта, гидро ксиамид 2-(4-фторбензолсульфинил)октановой кислоты-смола, с 4-хлорбензолбороновой кислотой.
Продукт, гидроксиамид 2-(4-бромбензолсульфинил)октановой кислоты-смола, полученный в стадии В (150 мг, 1,1 мэкв/г), суспендируют в ОМЕ (2,0 мл) и через суспензию барботируют газообразный азот в течение 1-2 мин. Добавляют 4-хлорбензолбороновую кислоту (51,6 мг, 2 экв.), тетракис-(трифенилфосфин) палладий(0) (19,07 мг, 0,1 экв.) и карбонат натрия (2 М раствор, 0,825 мл, 10 экв.). Реакционную смесь нагревают до 80оС в течение 8 ч при встряхивании на вибраторе с круговым движением. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют и промывают ДМФ (2х2 мл), смесью 9:1 ДМФ:вода (2х3 мл), МеОН (2х2 мл) и ЭСМ (2х2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление гидроксиамида 2(4'-хлорбифенил-4-сульфинил)октановой кислоты от смолы.
Продукт сочетания, гидроксиамид 2-(4'хлорбифенил-4-сульфинил)октановой кислотысмола, полученный в стадии Ό (150 мг, 1,1 мэкв./г), суспендируют в ЭСМ (1,0 мл) и добавляют ТФК (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и смолу промывают ЭСМ (2х1 мл). Фильтрат и промывочную жидкость объединяют и концентрируют досуха на 8ауап1 8реебУас Р1ик. Добавляют метанол (1 мл) и смесь концентрируют. Сырой продукт растворяют в смеси (1:1, 2 мл) ДМСО: метанол и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой в описанных ниже условиях:
Колонка: ОЭ8-А, 20 мм х 50 мм, размер частиц 5 мкм (УМС, 1пс. νί1αίη§1οη, ΝοΠίι Сагойпа).
Градиент растворителей Время Вода Ацетонитрил 0,0 95 5 мин 5 95
Скорость потока: 15 мл/мин
Гидроксиамид 2-(4'-хлорбифенил-4-сульфинил)октановой кислоты; 96% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 394 (М+Н)+.
Соединения ряда гидроксамовых кислот примеров 222-224 синтезируют, используя подходящие исходные материалы и следуя стадиям в примере 221.
113
114
Пример 222. Гидроксиамид 2-[4-(5-хлортиофен-2-ил)бензолсульфинил]октановой кислоты.
100% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 400 (М+Н)+.
Пример 223. Гидроксиамид 2-(4'-хлорбифенил-4-сульфонил)октановой кислоты.
94% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 410 (М+Н)+.
Пример 224. Гидроксиамид 2-[4-(5-хлортиофен-2-ил)бензолсульфонил]октановой кислоты.
85% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 416 (М+Н)+.
Пример 225. Стадия А. Сочетание продукта гидроксиамин 2-(4-бром-бензолсульфанил) октановой кислоты-смола с Х-(3-аминопропил) морфолином.
Продукт, гидроксиамид 2-(4-бромбензолсульфанил)октановой кислоты-смола, полученный в примере 199, стадии А (100 мг, 1,1 мэкв./г), суспендируют в диоксане (2,0 мл) и через суспензию барботируют газообразный азот в течение 1-2 мин. Добавляют N-(3аминопропил)морфолин (346 мг, 20 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (22 мг, 0,2 экв.), (8)-(-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'бинафтил ((8)-ΒΙΝΑΡ, 60 мг, 0,8 экв.) и третбутоксид натрия (207 мг, 18 экв.). Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 15 ч при встряхивании на вибраторе с круговым движением. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют и промывают ДМФ (2 х 2 мл), смесью 9:1 ДМФ:вода (2х3 мл), МеОН (2х2 мл) и ОСМ (2х2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия В. Отщепление гидроксиамида 2[4-(3-морфолин-4-ил-пропиламино)фенилсульфанил]октановой кислоты от смолы.
Продукт, гидроксиамид 2-[4-(3-морфолин4-илпропиламино)фенилсульфанил]октановой кислоты-смола, полученный в стадии А (100 мг, 1,1 мэкв./г), суспендируют в ОСМ (1,0 мл) и добавляют ТФК (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и смолу промывают ОСМ (2х1 мл). Фильтрат и промывочную жидкость объединяют и концентрируют досуха на 8ауап1 8реебУас Р1и§. Добавляют метанол (1 мл) и смесь концентрируют. Сырой продукт растворяют в смеси (1:1, 2 мл) ДМСО:метанол и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой в описанных ниже условиях.
Колонка: ОЭ8-А, 20 мм х 50 мм, размер частиц 5 мкм (УМС, 1пс. ХУПттДоп, Хог111 СагоНпа).
Градиент растворителей Время Вода Ацетонитрил
0,0 95 5 мин 5 95
Скорость потока: 15 мл/мин
Гидроксиамид 2-[4-(3 -морфолин-4-илпропиламино)фенилсульфанил] октановой кислоты.
88% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 410 (М+Н)+.
Соединения ряда гидроксамовых кислот примеров 226-231 синтезируют, используя подходящие исходные материалы и следуя стадиям в данном примере.
Пример 226. Гидроксиамид 2-[4-(бифенил4-иламино)фенилсульфанил]октановой кислоты 95% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 435 (М+Н)+.
Пример 227. Гидроксиамид 2-[4-(пиридин4-иламино)фенилсульфанил]октановой кислоты.
97% @215 км; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 360 (М+Н)+.
Пример 228. Гидроксиамид 2-(4-циклопентиламинофенилсульфанил)октановой кислоты.
77% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 351 (М+Н)+.
Пример 229. Гидроксиамид 2-(4-метиламинофенилсульфанил)октановой кислоты.
99% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 297 (М+Н)+.
Пример 230. Гидроксиамид 2-(4-пиперидин-1-илфенилсульфанил)октановой кислоты.
72% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 351 (М+Н)+.
Пример 231. Гидроксиамид 2-(4-пиперазин-1-илфенилсульфанил)октановой кислоты.
74% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 352 (М+Н)+.
Пример 232. Стадия А. Замена бромида 4гидрокситиофенолом.
Продукт сочетания, гидроксамат 2-бромоктановой кислоты-смола, полученный в примере 160, стадии А (15,0 г, 1,1 мэкв./г) помещают в сосуд для синтеза пептидов и суспендируют в ТГФ (120 мл). Добавляют 4гидрокситиофенол (11,3 г, 5,0 экв.), иодид натрия (13,5 г, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒυ, 8,1 мл, 3,0 экв.). Реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 12-16 ч, затем фильтруют и промывают ДМФ (2 х 60 мл), смесью 9:1 ДМФ: вода (2 х 60 мл), ДМФ (60 мл), МеОН (2 х 60 мл) и ОСМ (2 х 60 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия В. Сочетание продукта, гидроксиамид 2-(4-гидроксибензолсульфанил) октановой кислоты-смола, с бензолсульфонилхлоридом.
Продукт, гидроксиамид 2-(4-гидроксибензолсульфанил)октановой кислоты-смола, полученный в стадии А (240 мг, 1,2 мэкв./г), суспендируют в ОСМ (3,0 мл). Добавляют бензол-сульфонилхлорид (225 мг, 5 экв.) и триэтиламин (0,06 мл, 2 экв.). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 8 ч, затем фильтруют и промывают ОМЕ (2х2 мл), смесью 9:1 ДМФ: вода (2 х 3 мл), МеОН (2 х 2
115
116 мл) и ЭСМ (2 х 2 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия С. Окисление сульфида в сульфоксид.
Продукт сочетания, 4-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфанил) фениловый эфир бензолсульфоновой кислоты-смола, полученный в стадии В (80 мг, 1,2 мэкв./г), суспендируют в ЭСМ (3 мл) и добавляют 70% трет-бутилгидропероксид (1 мл) и бензолсульфоновую кислоту (23 мг). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ЭСМ (2 х 3 мл), ДМФ (2 х 3 мл), МеОН (2 х 3 мл) и ОСМ (2х3 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Ό. Окисление сульфида в сульфон.
Продукт сочетания, 4-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфанил) фениловый эфир бензолсульфоновой кислоты-смола, полученный в стадии В (80 мг, 1,2 мэкв./г), суспендируют в ЭСМ(3 мл) и добавляют тСРВА (84 мг). Реакционную смесь встряхивают на вибраторе с круговым движением при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают ОСМ (2х3 мл), ДМФ (2х3 мл), МеОН (2х3 мл) и ОСМ (2х3 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Е. Отщепление 4-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфанил)фениловый эфир бензолсульфоновой кислоты от смолы.
Продукт сочетания, 4-(1-гидроксикарбамоилгептилсульфанил) фениловый эфир бензолсульфоновой кислоты-смола, полученный в стадии В (80 мг, 1,2 мэкв./г), суспендируют в ОСМ (1,0 мл) и добавляют ТФК (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и смолу промывают ОСМ (2х1 мл). Фильтрат и промывочную жидкость объединяют и концентрируют досуха на 8ауаи1 8реебУас Р1и8. Добавляют метанол (1 мл) и смесь концентрируют. Сырой продукт растворяют в смеси ДМСО:метанол (1:1, 2 мл) и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой в описанных ниже условиях:
Колонка: ОЭ8-Л. 20 мм х 50 мм, размер частиц 5 мкм (УМС, 1пс. АПттЦоп, ΝογΙΙι СагоНиа).
Градиент растворителей Время Вода Ацетонитрил 0,0 95 5 мин 5 95
Скорость потока: 15 мл/мин
4-(1-Гидроксикарбамоилгептилсульфанил) фениловый эфир бензолсульфоновой кислоты.
91% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 424 (М+Н)+.
Соединения ряда гидроксамовых кислот примеров 233-240 синтезируют, используя подходящие исходные материалы и следуя стадиям в примере 232.
Пример 233. 4-(1-Гидроксикарбамоилгептилсульфанил)гидроксиамид 2,5-дихлортиофен-
3-сульфоновой кислоты.
98% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 498 (М+Н)+.
Пример 234. 4-(1-Гидроксикарбамоилгептилсульфанил)гидроксиамид этан-сульфоновой кислоты.
72% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 376 (М+Н)+.
Пример 235. 4-(1-Гидроксикарбамоилгептилсульфинил)гидроксиамид 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфоновой кислоты.
99% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 492 (М+Н)+.
Пример 236. 4-(1-Гидроксикарбамоилгептилсульфинил)гидроксиамид 2,5-дихлортиофен-
3-сульфоновой кислоты.
96% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 514 (М+Н)+.
Пример 237. 4-(1-Гидроксикарбамоилгептилсульфинил)гидроксиамид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфоновой кислоты.
96% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 523 (М+Н)+.
Пример 238. 4-(1-Гидроксикарбамоилгептилсульфонил)гидроксиамид 2-нитробензолсульфоновой кислоты.
97% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 501 (М+Н)+.
Пример 239. 4-(1-Гидроксикарбамоилгептилсульфонил)гидроксиамид 3 -бром-2-хлортиофен-3-сульфоновой кислоты.
97% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 576 (М+Н)+.
Пример 240. 4-(1-Гидроксикарбамоилгептилсульфонил)гидроксиамид бензо [1,2,5]тиадиазол-4-сульфоновой кислоты.
83% @ 215 нм; ЬСМ8 (АР1-электрораспыление) т/ζ 514 (М+Н)+.
Пример 241. Гидроксиамид 1-бензил-4-(4бензилоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору 4-метоксибензолтиола (2,8 г, 20 ммоль) и безводного К2СО3 (10 г, избыток) в сухом ацетоне (100 мл) в круглодонной колбе добавляют α-бромэтилацетат (3,3 г, 20 ммоль) и реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 8 ч с хорошим перемешиванием. В конце этого времени реакционную смесь оставляют для охлаждения и калиевые соли отделяют фильтрованием и реакционную смесь концентрируют. Остаток экстрагируют хлороформом и промывают Н2О и 0,5н. раствором №ЮН. Органический слой далее хорошо промывают водой, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют.
Этиловый эфир (4-метоксифенилсульфанил)уксусной кислоты выделяют в виде желтого масла. Выход: 4,4 г (100%); МС: 227 (М+Н)+.
117
118
К перемешиваемому раствору этилового эфира (4-метоксифенилсульфанил)уксусной кислоты (4,4 г, 20 ммоль), безводного К2СО3 (10 г, избыток) в сухом ацетоне (100 мл) добавляют бензилбромид (3,5 г, 20 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. В конце этого времени реакционную смесь фильтруют, концентрируют и остаток экстрагируют хлороформом. Экстракт хорошо промывают водой, сушат и концентрируют. Полученный сырой продукт превращают в этиловый эфир (4бензилоксифенилсульфонил)уксусной кислоты окислением м-хлорпербензойной кислотой, как описано в примере 83. Низкоплавящееся твердое вещество. Выход: 6,6 г, 97%; МС: 335 (М+1).
К перемешиваемому раствору гидрохлорида бис-(2-хлор-этил)бензиламина (6,6 г, 24,7 ммоль), 18-краун-6 (500 мг) и безводного К2СО3 (30 г, избыток) в сухом ацетоне (250 мл) в круглодонной колбе добавляют этиловый эфир (4бензилоксифенилсульфонил)уксусной кислоты (8,01 г, 24 ммоль) и реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч с хорошим перемешиванием. В конце этого времени реакционную смесь оставляют для охлаждения и калиевые соли отделяют фильтрованием и реакционную смесь концентрируют. Остаток экстрагируют хлороформом и промывают Н2О. Органический слой далее хорошо промывают водой, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Темно-коричневую реакционную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя ее смесью 30% этилацетат: гексаны, и продукт, этиловый эфир 4-(4-бензилоксибензолсульфонил)-1бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты, выделяют в виде коричневого масла. Выход: 6,5 г, 55%; МС: 494 (М+Н).
Этиловый эфир 4-(4-бензилоксибензолсульфонил)-1-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты (5,0 г, 10,1 ммоль) растворяют в смеси МеОН/ТГФ (1:1, 200 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. В конце этого времени реакционную смесь концентрируют и продукт нейтрализуют концентрированной НС1, растворяя в воде (200 мл). После нейтрализации реакционную смесь концентрируют досуха. К твердому веществу добавляют охлажденную льдом воду (100 мл) и смесь фильтруют. Продукт, 4-(4-бензилоксибензолсульфонил)-1бензилпиперидин-4-карбоновую кислоту, сушат при 50°С и используют на следующей стадии без какой-либо очистки. Бесцветное твердое вещество. Т.пл. 66-68°С; выход: 4,3 г, 91%; МС: 466 (М+Н).
Исходя из 4-(4-бензилоксибензолсульфонил)-1-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты (4,65 г, 10,0 ммоль) и следуя методике, описанной в примере 83, выделяют 1,1 г гидроксиамида 4-(4-бензилоксибензолсульфонил)-1-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Выход 21%; т. пл. 89°С; МС: 481,1; !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 2,27 (м, 3Н) , 2,76-2,79 (м, 2Н), 3,43 (м, 4Н),
4,30 (С, 2Н), 7,14-7,17 (д, 2Н), 7,50-7,73 (м, 5Н),
9,37 (с, 1Н), 10,53 (с, 1Н), 11,18 (с, 1Н).
Пример 242. Гидроксиамид 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты.
2-[(2-Гидроксиэтил)-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)бензил]амин получают по общему способу, описанному в примере 83, исходя из диэтаноламина (15,0 г, 150 ммоль) и 4-(2пиперидин-1-илэтокси)бензилхлорида (5,9 г, 20 ммоль). Выход 5,5 г (85%); коричневое полутвердое вещество; МС: 323 (М+Н)+.
Бис-(2-хлорэтил)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]амин получают по общему способу, описанному в примере 83, исходя из 2-[(2гидроксиэтил)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) бензил]амина (3,22 г, 10 ммоль). Выход 4,0 г (92%); коричневое полутвердое вещество; МС:
361,1 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил] пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, описанному в примере 83, исходя из этилового эфира (4-бутоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (6,0 г, 20 ммоль) и бис-(2-хлорэтил)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) бензил]амина (8,6 г, 20 ммоль). Выход 8,0 г (68%); коричневое масло; МС: 587,7 (М+Н)+.
4-(4-Бутоксибензолсульфонил)-1-[4-(2пиперидин-1-илэтокси)бензил]пиперидин-4карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]пиперидин4-карбоновой кислоты (5,8 г, 10 ммоль), растворенного в смеси 3:1 ТГФ:метанол и 10н. ХаОН (40 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 4,8 г (86%). Губчатое коричневое твердое вещество; т. пл. 98°С; МС: 559,6 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-бутоксибензолсульфонил)1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,5 г, 10 ммоль) и следуя методике, описанной в примере 83, выделяют 2,4 г гидроксиамида 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход 41%; т. пл. 155°С (НС1); МС: 574 (М+Н)+; !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 0,9 (т, 3Н), 1,1-1,8 (м, 6Н), 1,9 (м, 4Н), 2,3 (м, 4Н), 2,8 (м, 6Н), 3,2-3,6 (м, 8Н), 4,2 (м, 2Н), 6,9-7,8 (м, 8Н), 9,1 (с, 1Н),
10,8 (шир. с, 1Н).
Пример 243. Гидроксиамид 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-[3-(2-морфолинил-1-илэтокси)бензил] пиперидин -4-карбоновой кислоты.
Бис-(2-гидроксиэтил)-[3-(2-морфолин-1илэтокси)бензил]амин получают по общему способу, описанному в примере 83, исходя из
119
120 диэтаноламина (15,0 г, 150 ммоль) и 3-(2морфолин-1-илэтокси) бензилхлорида (5,9 г, 20 ммоль). Выход 6,2 г (95%); коричневое полутвердое вещество; МС: 325 (М+Н)+.
Бис-(2-хлорэтил)-[3-(2-морфолин-1-илэтокси)бензил]амин получают по общему способу, описанному в примере 83, исходя из бис(2-гидроксиэтил)-[3-(2-морфолин-1-илэтокси) бензил]амина (3,24 г, 10 ммоль). Выход 4,0 г (92%); коричневое полутвердое вещество; МС: 363 (М+Н)+.
Этиловый эфир 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-[3-(2-морфолин-1-илэтокси)бензил] пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, описанному в примере 83, исходя из этилового эфира (4-бутоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (6,0 г, 20 ммоль) и бис-(2-хлорэтил)-[3-(2-морфолин-1-илэтокси) бензил]амина (8,6 г, 20 ммоль). Выход 8,5 г (72%); коричневое масло; МС: 589,7 (М+Н)+.
4-(4-Бутоксибензолсульфонил)-1-[3-(2морфолин-1-илэтокси)бензил]пиперидин-4карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1[3-(2-морфолин-1-илэтокси)бензил] пиперидин4-карбоновой кислоты (5,8 г, 10 ммоль), растворенного в смеси 3:1 ТГФ: метанол и 10н. №ЮН (40 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 4,8 г (85%). Губчатое коричневое твердое вещество; МС: 561,6 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-бутоксибензолсульфонил)1-[3-(2-морфолин-1-илэтокси)бензил] пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,6 г, 10 ммоль) и следуя методике, описанной в примере 83, выделяют 4,02 г гидроксиамида 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-[3-(2-морфолин-1-илэтокси) бензил]пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход 62%; т. пл. 123°С (НС1); МС: 576 (М+Н)+; '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе): δ 0,9 (т,3Н), 1,4 (м, 2Н),
1,8 (т, 2Н), 2,3-4,7 (м, 24Н), 7,0-7,8 (м, 8Н), 9,1 (с, 1Н), 10,8 (шир. с, 1Н).
Пример 244. Гидроксиамид 1-метил-4-(4бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 1-метил-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, описанному в примере 83, исходя из этилового эфира (4бутоксибензолсульфонил) уксусной кислоты (3 г, 10 ммоль) и метил-бис(2-хлорэтил)амина (2,2 г, 11,6 ммоль). Выход 4,0 г (98%); низкоплавящееся коричневое твердое вещество; МС: 384 (М+Н)+.
1-Метил-4-(4-бутоксибензолсульфонил) пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 1-метил-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (7,6 г, 20 ммоль), растворенного в метаноле (300 мл) и 10н. №ЮН (35 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 6,0 г (84%); белое твердое вещество; т. пл. 195°С; МС: 356,4 (М+Н)+.
Исходя из 1-метил-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,0 г, 11,2 ммоль) и следуя методике, описанной в примере 83, выделяют 3,9 г гидроксиамида 1-метил-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде желтого порошка. Выход 85%; т. пл. 118°С; МС: 371 (М+Н)+; '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,9 (т, 3Н), 1,45 (к, 2Н), 1,8 (к, 2Н), 2,1 (с, 3Н), 2,3 (д, 1 = 11,4 Гц, 2Н), 2,5-3,7 (м, 8Н), 4,1 (т, 2Н), 7,16 (д, 2Н), 7,67 (д, 2Н).
Пример 245. Гидроксиамид 1-этил-4-(4бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 1-этил-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, описанному в примере 83, исходя из этилового эфира (4бутоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (3 г, 10 ммоль) и этил-бис(2-хлорэтил) амина (2,2 г, 10,6 ммоль). Выход 3,5 г (88%); низкоплавящееся коричневое твердое вещество; МС: 398 (М+Н)+.
1-Этил-4-(4-бутоксибензолсульфонил) пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 1-этил-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (7,94г, 20 ммоль), растворенного в метаноле (300 мл) и 10н. №1ОН (35 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 6,5 г (88%); белое твердое вещество; т. пл. 162°С; МС: 370 (М+Н)+.
Исходя из 1-этил-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (3,7 г, 10 ммоль) и следуя методике, описанной в примере 83, выделяют 3,2 г гидроксиамида 1-этил-
4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде желтого порошка. Выход 76%; т. пл. 98°С; МС: 385 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,9 (т, 3Н), 1,2 (т, 3Н),
1,46 (к, 2Н), 1,9 (к, 2Н), 2,3 (д, 1 = 11,4 Гц, 2Н),
2,5-3,6 (м, 10Н), 4,1 (т, 2Н), 7,16 (д, 2Н), 7,67 (д, 2Н).
Пример 246. Гидроксиамид 1-н-бутил-4-(4бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 1-н-бутил-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, описанному в примере 83, исходя из этилового эфира (4бутоксибензолсульфонил) уксусной кислоты (3 г, 10 ммоль) и н-бутил-бис-(2-хлорэтил)амина (2,0 г, 10,1 ммоль). Выход 3,8 г (89%); низкоплавящееся коричневое твердое вещество; МС: 426 (М+Н)+.
1-н-Бутил-4-(4-бутоксибензолсульфонил) пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 1-н-бутил-4-(4-буто121
122 ксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (8,5 г, 20 ммоль), растворенного в метаноле (300 мл) и 10н. ΝαΟΗ (35 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 7,5 г (88%); белое твердое вещество; т.пл. 182°С; МС: 398 (М+Η)'.
Исходя из 1-н-бутил-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (3,9 г, 10 ммоль) и следуя методике, описанной в примере 83, выделяют 1,8 г гидроксиамида 1-н-бутил-4-(4-бутоксибензолсульфонил) пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде желтого порошка. Выход 40%; т. пл. 121°С; МС: 413 (М+Н)+; '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 0,9-1,0 (м, 6Н), 1,2-1,8 (м, 8Н), 2,2-2,8 (м, 8Н), 3,0-3,6 (м, 4Н), 4,2 (т, 2Н), 7,16 (д, 2Н), 7,67 (д, 2Н), 9,3 (шир.с, 1Н), 10,3 (шир.с, 1Н), 11,1 (шир.с, 1Н).
Пример 247. Этиловый эфир [4-(4-хлорфенокси)фенилсульфанил]уксусной кислоты.
Смесь 4-бромхлорбензола (1,92 г, 10 ммоль), этилового эфира (4-гидроксифенилсульфанил)уксусной кислоты (2,12 г, 10 ммоль), гидрида натрия (460 мг, 10 ммоль) и хлорида меди(11) (500 мг) кипятят с обратным холодильником в безводном пиридине (50 мл) в течение 12 ч. Реакционную смесь осторожно гасят охлажденной льдом водой и подкисляют концентрированной НС1. Продукт экстрагируют хлороформом, хорошо промывают водой, сушат и концентрируют. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 30% этилацетат:гексан. Выход 2,5 г (77%); бесцветное, низкоплавящееся твердое вещество; МС: 323 (М+Н)+.
Альтернативно, указанное в заголовке соединение можно получить из 4-(4-хлорфенокси) бензолтиола и бромэтилацетата, как описано в примере 83.
Пример 248. Этиловый эфир [4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонил]уксусной кислоты.
Этиловый эфир [4-(4-хлорфенокси)фенилсульфонил]уксусной кислоты получают по общему способу, описанному в примере 83, исходя из этилового эфира [4-(4-хлорфенокси)фенилсульфанил]уксусной кислоты (3,23 г, 10 ммоль) и оксона (10 г). Выход 3,5 г (99%); масло; МС: 356ΕΙ (М+Η)4.
Пример 249. Гидроксиамид 4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]-1-метилпиперидин-
4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]-1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, описанному в примере 83, исходя из этилового эфира [4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил] уксусной кислоты (2,0 г, 5,6 ммоль) и гидрохлорида мехлорэтанамина (Л1йг1сй) (1,9 г, 10 ммоль). Выход 2 г (81%); коричневое масло;
МС: 438 (М+Н)+.
4-[4-(4-Хлорфенокси)бензолсульфонил]-1метилпиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]-1-метилпиперидин4-карбоновой кислоты (4,3 г, 10 ммоль), растворенного в смеси ТГФ: метанол (3:1, 150 мл) и 10 н. ΝαΟΗ (100 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 3,5 г (86%); белое твердое вещество; т. пл. 185°С; МС: 410 (М+Н)+.
Исходя из 4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]-1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (1,0 г, 2,4 ммоль) и следуя методике, описанной в примере 83, выделяют 460 мг гидроксиамида 4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]-1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты в виде соли с НС1; белый порошок. Выход 41%; т. пл. 52°С; МС: 426 (М+Н)+; '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 1,3 (с, 3Η), 2,2-2,9 (м, 6Н),
3,5 (шир.д, 2Н), 7,2-7,9 (м, 8Н), 8,1 (с, 1Н), 11,0 (шир. с, 1Н).
Пример 250. Гидроксиамид 4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]-1-этилпиперидин-4карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]-1-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, описанному в примере 83, исходя из этилового эфира [4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]уксусной кислоты (4 г, 11,3 ммоль) и этил-бис-(2хлорэтил)амина (2,32 г, 16,9 ммоль). Выход 3,36 г (66%); коричневое масло; МС: 452,0 (М+Н)+.
4-[4-(4-Хлорфенокси)бензолсульфонил]-1этилпиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]-1-этилпиперидин-4карбоновой кислоты (3,02 г, 6,7 ммоль), растворенного в смеси ТГФ:метанол (3:1, 150 мл) и 10н. ΝαΟΗ (20 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 1,8 г (65%); белое твердое вещество; т. пл. 184°С; МС: 423,9 (М+Н)+.
Исходя из 4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]-1-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты (1,75 г, 4,14 ммоль) и следуя методике, описанной в примере 83, выделяют 650 мг гидроксиамида 4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]-1-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты в виде соли с НС1; белый порошок. Выход 33%; т. пл. 158°С; МС: 438,9 (М+Н)+; '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 1,78 (т, I = 7,23 Гц, 3Η), 2,23-
2,27 (м, 2Н), 2,51-2,73 (м, 4Н), 3,04 (м, 2Н), 3,81 (д, I = 24 Гц, 2Н), 7,16-7,27 (м, 4Н), 7,50-7,57 (м, 2Н), 7,76 (д, I = 7 Гц, 2Н), 9,34 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н).
Пример 251. Гидроксиамид 1-бутил-4-[4(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 1-бутил-4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, описанному в примере 83, исходя из этилового эфира [4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил] уксусной кислоты (6 г, 18,3 ммоль) и бутил-бис123
124 (2-хлорэтил)амина (5,2 г, 22 ммоль). Выход 3,3 г (38%); желтое масло; МС: 480 (М+Н)+.
1-Бутил-4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 1-бутил-4-[4(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]пиперидин-4карбоновой кислоты (3,3 г, 6,9 ммоль), растворенного в смеси ТГФ: метанол (3:1, 150 мл) и 10 н. №ЮН (25 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 2,08 г (67%); белое твердое вещество; т. пл. 201°С; МС: 451,9 (М+Н)+.
Исходя из 1-бутил-4-[4-(4-хлорфенокси) бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (2 г, 4,43 ммоль) и следуя методике, описанной в примере 83, выделяют 630 мг гидроксиамида 1-бутил-4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде соли с НС1; белое твердое вещество. Выход 31%; т. пл. 212°С; МС: 466,9 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,87 (т, 1 = 7,3 Гц, 3Н),
1,32 (м, 2Н), 1,60 (м, 2Н), 2,21 (м, 2Н), 2,50 (м, 2Н), 2,70 (к, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 3,57 (д, 2Н), 7,167,26 (м, 4Н), 7,49-7,56 (м, 2Н), 7,77 (д, 1= 9 Гц, 2Н), 9,34 (с, 1Н), 10,13 (с, 1Н).
Пример 252. Гидроксиамид 1-бензил-4-[4(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 1-бензил-4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, описанному в примере 83, исходя из этилового эфира [4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]уксусной кислоты (6 г, 16,9 ммоль) и бис-(2хлорэтил)бензиламина (6,44 г, 24 ммоль). Выход 2,21 г (25%); желтое масло; МС: 513,9 (М+Н)+.
1-Бензил-4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 1-бензил-4-[4(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]пиперидин-4карбоновой кислоты (2,11 г, 4,1 ммоль), растворенного в смеси ТГФ: метанол (3:1, 150 мл) и 10н. №-1ОН (20 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 1,11 г (56%); белое твердое вещество; т. пл. 201°С; МС: 485,9 (М+Н)+.
Исходя из 1-бензил-4-[4-(4-хлорфенокси) бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (1 г, 2,06 ммоль) и следуя методике, описанной в примере 83, выделяют 430 мг гидроксиамида 1-бензил-4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде соли с НС1; беловатое твердое вещество. Выход 39%; т. пл. 90,4°С; МС: 500,9, (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе): δ 2,18-2,30 (м, 2Н), 2,73-2,81 (м, 4Н), 3,36 (д, 2Н), 4,28 (д, 1 = 4,5 Гц, 2Н), 7,15-7,25 (м, 4Н), 7,43-7,48 (м, 3Н), 7,517,56 (м, 4Н), 7,74 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 9,53 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н).
Пример 253. Этиловый эфир [4-(3-метилбутокси)фенилсульфанил]уксусной кислоты.
К перемешиваемому раствору этилового эфира (4-гидроксифенилсульфанил)уксусной кислоты (2,12 г, 10 ммоль) в кипящем ацетоне добавляют К2СО3 (безводный, 10 г) и 1-бром-3метилбутан (3 г, избыток). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч и охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют. Полученный остаток экстрагируют хлороформом, хорошо промывают водой и концентрируют. Полученный сырой продукт используют в следующей стадии без очистки. Выход
2,7 г (94%); 283(М+Н)+.
Пример 254. Этиловый эфир [4-(3-метилбутокси)фенилсульфонил]уксусной кислоты.
Этиловый эфир [4-(3-метилбутокси)фенилсульфонил]уксусной кислоты получают по общему способу, описанному в примере 83 из этилового эфира [4-(3-метилбутокси)фенилсульфанил]уксусной кислоты (2,8 г, 10 ммоль) и оксона (10 г). Выход 3,0 г (99%); масло; МС: 314ΕΙ (М+Н)+.
Пример 255. Гидроксиамид 1-бензил-4-[4(3-метилбутокси)бензолсульфонил]пиперидин4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 1-бензил-4-[4-(3-метилбутокси)бензолсульфонил]пиперидин-4карбоновой кислоты получают по общему способу, описанному в примере 83, исходя из этилового эфира [4-(3-метилбутокси)фенилсульфонил]уксусной кислоты (6,2 г, 20 ммоль) и бис(2-хлорэтил)бензиламина (6,44 г, 24 ммоль). Выход 8 г (84%); желтое масло; МС: 474 (М+Н)+.
1-Бензил-4-[4-(3-метилбутокси)бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 1-бензил4-[4-(3-метилбутокси)бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,7 г, 10 ммоль), растворенного в смеси ТГФ:метанол (3:1, 150 мл) и 10н. №-1ОН (20 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 3 г (67%); белое твердое вещество; т. пл. 182°С; МС: 446 (М+Н)+.
Исходя из 1-бензил-4-[4-(3-метилбутокси) бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,2 г, 5 ммоль) и следуя методике, описанной в примере 83, выделяют 1,82 г гидроксиамида 1-бензил-4-[4-(3-метилбутокси)бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде соли с НС1; беловатое твердое вещество. Выход 73%; т. пл. 106°С; МС: 498 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,8 (д, 6Н), 1,5 (м, 1Н), 1,6-2,0 (м, 6Н), 2,73-2,81 (м, 4Н), 3,5 (д, 2Н), 4,28 (д, 1 = 4,5 Гц, 2Н), 7,15-7,25 (м, 4Н),
7,43-7,48 (м, 3Н), 7,51-7,56 (м, 4Н), 7,74 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 9,53 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н).
Пример 256. Гидроксиамид 1-бутил-4-[4(3-метилбутокси)бензолсульфонил] пиперидин4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 1-бутил-4-[4-(3-метилбутокси)бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновой
125
126 кислоты получают по общему способу, описанному в примере 83, исходя из этилового эфира [4-(3-метилбутокси)фенилсульфонил]уксусной кислоты (6,2 г, 20 ммоль) и бутил-бис-(2хлорэтил)амина (5,2 г, 22 ммоль). Выход 7 г (79%); желтое масло; МС: 440 (М+Н)+.
1-Бутил-4-[4-(3-метилбутокси)бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 1-бутил-4-[4(3-метилбутокси)бензолсульфонил] пиперидин4-карбоновой кислоты (4,4 г, 10 ммоль), растворенного в смеси ТГФ:метанол (3:1, 150 мл) и 10н. №1ОН (20 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 3,2 г (77%); белое твердое вещество; т. пл. 188°С; МС: 412 (М+Н)+.
Исходя из 1-бутил-4-[4-(3-метилбутокси) бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,0 г, 5 ммоль) и следуя методике, описанной в примере 83, выделяют 1,6 г гидроксиамида 1-бутил-4-[4-(3-метилбутокси)бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде соли с НС1; беловатое твердое вещество. Выход 69%; т. пл. 201°С; МС: 464 (М+Н)+.
Пример 257. Этиловый эфир [4-(2этилбутокси)фенилсульфанил]уксусной кислоты.
К перемешиваемому раствору этилового эфира (4-гидроксифенилсульфанил)уксусной кислоты (2,12 г, 10 ммоль), в кипящем ацетоне добавляют К2СО3 (безводный, 10 г) и 1-бром-2этилбутан (3 г, избыток). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч и охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют. Полученный остаток экстрагируют хлороформом, хорошо промывают водой и концентрируют. Сырой продукт применяют на следующей стадии без очистки. Выход 2,8 г (94%); (М+Н)+ 297.
Пример 258. Этиловый эфир [4-(2-этилбутокси)фенилсульфонил]уксусной кислоты.
Этиловый эфир [4-(2-этилбутокси)фенилсульфонил]уксусной кислоты получают по общему способу, описанному в примере 83, исходя из этилового эфира [4-(2-этилбутокси) фенилсульфанил]уксусной кислоты (2,96 г, 10 ммоль) и оксона (10 г). Выход 3,1 г (99%); масло; МС: 329Е1 (М+Н)+.
Пример 259. Гидроксиамид 1-бензил-4-[4(2-этилбутокси)бензолсульфонил]пиперидин-4карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 1-бензил-4-[4-(2-этилбутокси)бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, описанному в примере 83, исходя из этилового эфира [4-(2-этилбутокси)фенилсульфонил]ук сусной кислоты (6,4 г, 20 ммоль) и бис-(2хлорэтил)бензиламина (6,44 г, 24 ммоль). Выход г (82%); желтое масло; МС: 488 (М+Н)+.
1-Бензил-4-[4-(2-этилбутокси)бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 1-бензил-4-[4(2-этилбутокси)бензолсульфонил]пиперидин-4карбоновой кислоты (4,8 г, 10 ммоль), растворенного в смеси ТГФ:метанол (3:1, 150 мл) и 10н. №1ОН (20 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 4 г (87%); полутвердое вещество; МС: 460 (М+Н)+.
Исходя из 1-бензил-4-[4-(2-этилбутокси) бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,2 г, 5 ммоль) и следуя методике, описанной в примере 83, выделяют 1,02 г гидроксиамида 1-бензил-4-[4-(2-этилбутокси)бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде соли с НС1; беловатое твердое вещество. Выход 40%; т. пл. 114°С; МС: 512 (М+Н)+.
Пример 260. Гидроксиамид 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-(3-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-(3-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, описанному в примере 83, исходя из этилового эфира (4-бутоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (20 г, 77,5 ммоль) и бис-(2-хлорэтил)(3-метоксибензил)амина (34 г, 116 ммоль). Выход 9,53 г (25%); коричневое масло; МС: 490,2 (М+Н)+.
4-(4-Бутоксибензолсульфонил)-1-(3-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 4-(4бутоксибензолсульфонил)-1-(3-метоксибензил) пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,61 г, 5,34 ммоль), растворенного в смеси ТГФ: метанол (3:1, 150 мл) и 10н. №ОН (15 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 1 г (41%); коричневое твердое вещество; т. пл. 175°С; МС: 462,0 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-бутоксибензолсульфонил)1-(3-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (900 мг, 1,95 ммоль) и следуя методике, описанной в примере 83, выделяют 200 мг гидроксиамида 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-(3метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде соли с НС1; коричневый порошок. Выход 20%; т. пл. 137°С; МС: 477,0 (М+Н)+; '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,96 (т, 1 = 7,11 Гц, 3Н), 1,48 (м, 2Н), 1,73 (м, 2Н), 2,27 (м, 2Н), 2,47 (м, 2Н), 2,78 (м, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 4,08 (т, 1 = 6,3 Гц, 3Н), 4,32 (с, 2Н), 7,03 (т, 2Н),
7,15 (м, 3Н), 7,36 (т, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 9,36 (с, 1Н), 10,22 (с, 1Н).
Пример 261. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-тиофен-2-илбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-тиофен-2-илбензил)пиперидин-4карбоновой кислоты получают, исходя из этилового эфира 1-(4-бромбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой ки127
128 слоты (3 г, 6,05 ммоль) и 2-(трибутилстаннил) тиофена (6,8 г, 18,14 ммоль) в присутствии тетракиспалладия (0) в кипящем толуоле. Выход 1,58 г (52%); коричневое твердое вещество; т. пл. 130°С; МС: 500 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензолсульфонил)-1-(4-тиофен-2-илбензил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 4(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-тиофен-2илбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,3 г, 2,61 ммоль), растворенного в смеси
ТГФ:метанол (3:1, 150 мл) и 10н. №1ОН. (20 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 950 мг (77%); коричневое твердое вещество; т. пл. 235°С; МС:
471.8 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-метоксибензолсульфонил)1-(4-тиофен-2-илбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (920 мг, 1,95 ммоль) и следуя методике, описанной в примере 83, выделяют 510 мг гидроксиамида 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-тиофен-2-илбензил)пиперидин-4карбоновой кислоты в виде соли с НС1; коричневое твердое вещество. Выход 50%; т. пл. 166°С; МС: 486,9 (М+Н)+; !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-йе): δ 2,12-2,21 (м, 2Н), 2,50 (м, 2Н), 2,78 (м, 2Н), 3,39 (м, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 4,29 (д, 2Н),
7,17 (м, 3Н), 7,54-7,75 (м, 8Н), 9,36 (с, 1Н), 10,07 (с, 1Н).
Пример 262. Гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-пиридин-2-илбензил) пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-пиридин-2-илбензил)пиперидин-4карбоновой кислоты получают по общему способу, описанному в примере 261, исходя из этилового эфира 1-(4-бромбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,65 г, 9,38 ммоль) и 2-(трибутилстаннил)пиридина (12,08 г, 32,8 ммоль). Выход 2,79 г (60%); коричневое масло; МС: 495,1 (М+Н)+.
4-(4-Метоксибензолсульфонил)-1-(4-пиридин-2-илбензил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 4(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-пиридин-2илбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,83 г, 3,7 ммоль), растворенного в смеси ТГФ:метанол (3:1, 150 мл) и 10н. №1ОН (10 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 1,38 г (80%); беловатое твердое вещество; т. пл. 217°С; МС:
466.9 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-метоксибензолсульфонил)1-(4-пиридин-2-илбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,32 г, 2,83 ммоль) и следуя методике, описанной в примере 83, выделяют 480 мг гидроксиамида 4-(4-метоксибензолсульфонил)1-(4-пиридин-2-илбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде соли с НС1; белый порошок. Выход 33%; т. пл. 214°С; МС: 482,0 (М+Н)+; !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-йе): δ 2,30 (м, 2Н), 2,80 (м, 2Н), 3,42 (д, 1 = 12,5 Гц, 2Н),
3,75 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,36 (с, 2Н), 7,15 (д, 1 =
8,9 Гц, 2Н), 7,59-7,74 (м, 4Н), 7,84-7,95 (м, 3Н), 8,55 (д, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 8,79 (С, 1Н), 9,14 (с, 1Н),
10,68 (с, 1Н), 11,17 (с, 1Н).
Пример 263. Гидроксиамид 1-(3,4-дихлорбензил)-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 1-(3,4-дихлорбензил)-4-(4бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, описанному в примере 83, исходя из этилового эфира (4-бутоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (13,2 г, 44 ммоль) и (3,4-дихлорбензил)-бис-(2-хлорэтил)амина (14,3 г, ммоль). Выход 14,1 г (60%); белое твердое вещество; т. пл. 86°С; МС: 527,9 (М+Н)+.
1-(3,4-Дихлорбензил)-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 1-(3,4дихлорбензил)-4-(4-бутоксибензолсульфонил) пиперидин-4-карбоновой кислоты (14,0 г, 26,5 ммоль), растворенного в смеси ТГФ:метанол (100:50 мл) и 10н. №1ОН (20 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 7,87 г (60%); беловатое твердое вещество; т. пл. 239°С; МС: 501,9 (М+Н)+.
Исходя из 1-(3,4-дихлорбензил)-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (7,7 г, 15,5 ммоль) и следуя методике, описанной в примере 83, выделяют 4,05 г гидроксиамида 1-(3,4-дихлорбензил)-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде соли с НС1; белое твердое вещество. Выход 48%; т. пл. 256,8°С; МС: 514,9 (М+Н)+. !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 0,94 (т, 3Н), 1,38-1,48 (к, 2Н), 1,68-1,75 (к, 2Н), 2,27 (м, 4Н), 2,72 (м, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 7,12-
7,15 (д, 1 = 8,9, 2Н), 7,51-7,53 (д, 1 = 8,1, 1Н), 7,63-7,65 (д, 1 = 8,8, 2Н), 7,72-7,75 (д, 1 = 9,9, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 9,36 (с, 1Н), 10,5 (С, 1Н), 11,2 (с, 1Н).
Пример 264. Гидроксиамид [4-(4-хлорбензилокси)бензолсульфонил]-1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир [4-(4-хлорбензилокси)бензолсульфонил]-1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, описанному в примере 83, исходя из этилового эфира [4-(4-хлорбензилокси)бензолсульфонил] уксусной кислоты (13,79 г, 37 ммоль) и 4-(4хлорбензилокси)-бис-(2-хлорэтил)амина (8,7 г, 45 ммоль). Выход 10,9 г (65%); коричневое масло; МС: 451,9 (М+Н)+.
[4-(4-Хлорбензилокси)бензолсульфонил]1-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира [4-(4-хлорбензилокси)бензолсульфонил]-1-метилпиперидин4-карбоновой кислоты (10,7 г, 24 ммоль), растворенного в смеси ТГФ:метанол (75:75 мл) и
10н. №1ОН (20 мл). Получаемую реакционную
129
130 смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 4,9 г (50%); беловатое твердое вещество; МС: 426,2 (М+Н)+.
Исходя из [4-(4-хлорбензилокси)бензолсульфонил]-1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (4,9 г, 12 ммоль) и следуя методике, описанной в примере 83, выделяют 1,2 г гидроксиамида [4-(4-хлорбензилокси)бензолсульфонил]-1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты в виде соли с НС1; беловатое твердое вещество. Выход 24%; т. пл. 117,8°С; МС: 438,9 (М+Н)+. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 2,2 (м, 2Н), 2,49 (м, 4Н), 2,5 (с, 3 Н), 2,6 (м, 2Н), 5,2 (с, 2Н), 7,257,23 (д, ί = 8,7, 2Н), 7,5 (д, ί = 2,7, 4Н), 7,68-7,71 (д, ί = 9,6, 2Н), 9,33 (с, 1Н), 10,11 (с, 1Н).
Пример 265. Гидроксиамид 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, описанному в примере 83, исходя из этилового эфира (4-бутоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (10,1 г, 34 ммоль) и 1-(3-феноксибензил)-бис-(2-хлорэтил)амина (18 г, 50 ммоль). Выход 8,9 г (49%); коричневое масло; МС: 552,1 (М+Н)+.
4-(4-Бутоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксибензил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (10,7 г, 24 ммоль), растворенного в смеси ТГФ:метанол (75:50 мл) и 10н. №1ОН (20 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 5,0 г (76%); беловатое твердое вещество; МС: 524,3 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-бутоксибензолсульфонил)1-(3-феноксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (5,9 г, 11 ммоль) и следуя методике, описанной в примере 83, выделяют 0,39 г гидроксиамида 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-(3феноксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде соли с НС1; рыжевато-коричневое твердое вещество. Выход 11%; т. пл. 92,5°С; МС: 539,1 (М+Н)+; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОά6): δ 0,93-0,97 (т, ί = 3,6, 3Н), 1,49 (м, 2Н), 1,73 (м, 2Н), 2,51 (м, 4Н), 4,09 (т, 2Н), 4,29 (шир. с, 2Н), 7,06-7,10 (д, ί = 12, 2Н), 7,13-7,15 (м, 3Н), 7,39-7,42 (д, 2Н), 7,63-7,66 (д, 2Н), 9,50 (с, 1Н), 9,98 (с, 1Н).
Пример 266. Гидроксиамид [4-(4-хлорбензилокси)бензолсульфонил]-1-(4-метилбензил) пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир [4-(4-хлорбензилокси)бензолсульфонил]-1-(4-метилбензил)пиперидин-4карбоновой кислоты получают по общему способу, описанному в примере 83, исходя из этилового эфира [4-(4-хлорбензилокси)бензолсульфонил]уксусной кислоты (5,47 г, 15 ммоль) и 1-(4-метилбензил)-бис-(2-хлорэтил)амина (5,23 г, 18 ммоль). Выход 8,0 (96%); коричневое масло; МС: 542,0 (М+Н).
[4-(4-Хлорбензилокси)бензолсульфонил]1-(4-метилбензил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира [4(4-хлорбензилокси)бензолсульфонил]-1-(4метилбензил) пиперидин-4-карбоновой кислоты (7,9 г, 124 ммоль), растворенного в смеси ТГФ:метанол (50:50 мл) и 10н. №1ОН (20 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 4,6 г (61%); беловатое твердое вещество; т. пл. 204°С; МС:
514,2 (М+Н)+.
Исходя из [4-(4-хлорбензилокси)бензолсульфонил]-1-(4-метилбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,2 г, 8 ммоль) и следуя методике, описанной в примере 83, выделяют 1,3 г гидроксиамида [4-(4-хлорбензилокси)бензолсульфонил]-1-(4-метилбензил)пиперидин-4карбоновой кислоты в виде соли с НС1; желтое твердое вещество. Выход 29%; т. пл. 172,8°С; МС: 528,9 (М+Н)+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОάβ).
Пример 267. Гидроксиамид 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-(4-метилбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-(4-метилбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, описанному в примере 83, исходя из этилового эфира (4-бутоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (5,47 г, 15 ммоль) и 1-(4-метилбензил)бис-(2-хлорэтил)амина (15,3 г, 51 ммоль). Выход 10,1 г (57%); белое твердое вещество; т. пл. 93°С; МС: 474,1 (М+Н)+.
4-(4-Бутоксибензолсульфонил)-1-(4-метилбензил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-(4-метилбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (10,0 г, 22 ммоль), растворенного в смеси ТГФ:метанол (50:50 мл) и 10н. №1ОН (20 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 1,2 г (72%); беловатое твердое вещество; т.пл. 244°С; МС: 446,3 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-бутоксибензолсульфонил)1-(4-метилбензил) пиперидин-4-карбоновой кислоты (6,6 г, 1,5 ммоль) и следуя методике, описанной в примере 83, выделяют 2,06 г гидроксиамида 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-(4метилбензил) пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде соли с НС1; желтое твердое вещество. Выход 28%; т. пл. 137°С; МС: 461,3 (М+Н)+; Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,91-0,964 (т, ί = 7,3, 3Н), 1,41 (м, 2Н), 1,70 (м, 4Н), 1,79 (т, с, 3Н),
2,52 (м, 2Н), 2,76 (м, 2Н), 3,33 (шир. д, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 4,22 (д, 2Н), 7,12-7,14 (д, ί = 8,7, 2Н), 7,25-7,28 (д, ί = 8,1, 2Н), 7,42-7,45 (д, ί =7,8, 2Н), 7,63-7,65 (д, ί = 8,7, 2Н), 10,31 (с, 1Н), 10,75 (шир.с, 1Н).
131
132
Пример 268. Гидроксиамид 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-(4-цианобензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-(4-цианобензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, описанному в примере 83, исходя из этилового эфира (4-бутоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (5,29 г, 17,6 ммоль) и 1-(4-цианобензил)-бис-(2-хлорэтил)амина (6,19 г, 21 ммоль). Выход 6,8 г (80%); рыжеватокоричневое масло; МС: 485,0 (М+Н)+.
4-(4-Бутоксибензолсульфонил)-1-(4-цианобензил)пиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 4-(4бутоксибензолсульфонил)-1-(4-цианобензил) пиперидин-4-карбоновой кислоты (10,0 г, 124 ммоль), растворенного в смеси ТГФ: метанол (75:50 мл) и 10н. №1ОН (20 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 7 г (11%); беловатое твердое вещество; МС: 456,0 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-бутоксибензолсульфонил)1-(4-цианобензил) пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,600 г, 1,2 ммоль) и следуя методике, описанной в примере 83, выделяют 0,21 г гидроксиамида 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-(4цианобензил) пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде соли с НС1; беловатое твердое вещество. Выход 34%; т. пл. 241,6°С; МС: 472,0 (М+Н)+. ' Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 0,915-0,964 (т, I = 7,2, 3Н), 1,51 (к, 2Н), 1,75 (к, 2Н), 2,27 (м, 2Н),
2,49 (м, 4Н), 4,11-4,19 (т, 2Н), 4,37 (с, 1Н), 7,12-
7,15 (д, I = 8,7, 2Н), 7,63-7,66 (д, I = 9, 2Н), 7,72-
7,74 (д, I = 7,8, 2Н), 9,36 (с, 1Н), 10,23 (с, 1Н), 11,16 (с, 1Н).
Пример 269. Гидроксиамид 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-пиридин-4-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-пиридин-4-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты получают по общему способу, описанному в примере 83, исходя из этилового эфира (4-бутоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (6,0 г, 20,0 ммоль) и пиридин-4илметил-бис-(2-хлорэтил)амина (4,89 г, 21 ммоль). Выход 4,5 г (48%); коричневое масло; МС: 461,0 (М+Н)+.
4-(4-Бутоксибензолсульфонил)-1-пиридин4-илметилпиперидин-4-карбоновую кислоту получают, исходя из этилового эфира 4-(4бутоксибензолсульфонил)-1-пиридин-4-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты (3,0 г, 6,5 ммоль), растворенного в смеси ТГФ: метанол (75:50 мл) и 10н. №1ОН (20 мл). Получаемую реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 83. Выход 1,2 г (42%); беловатое твердое вещество; МС: 433,0 (М+Н)+.
Исходя из 4-(4-бутоксибензолсульфонил)1-пиридин-4-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты (0,864 мг, 2,0 ммоль) и следуя методике, описанной в примере 83, выделяют 600 мг гидроксиамида 4-(4-бутоксибензолсульфонил)1-пиридин-4-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты в виде соли с НС1; беловатое твердое вещество. Выход 67%; т. пл. 118°С; МС: 447,9 (М+Н)+. '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 0,94 (т, 3Н), 1,11 (т, 1Н), 1,23 (т, 1Н), 1,44 (м, 1Н), 1,73 (м, 1Н), 2,34 (м, 2Н), 2,78 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н),
3,38 (м, 2Н), 4,08 (т, 2Н), 4,42 (шир.с, 2Н), 7,13 (д, 2Н), 7,64 (д, 2Н), 7,94 (д, 2Н), 8,82 (д, 2Н),
11,2 (шир.с, 1Н), 11,4 (шир. с, 1Н).
Ссылки: 1. Клск1ег, Ь.З., Оекац М.С. Тейайейгои Ьейегк, 1997, 38, 321-322.
Соединения, являющиеся предметом данного изобретения, были испытаны на биологическую активность по следующим методикам.
Анализ гелатиназы ΐη νίίτο
Анализ основан на расщеплении тиопептидного субстрата ((Ас-Рго-Ьеи-С1у(2-меркапто-
4-метилпентаноил)-Ьеи-С1у-ОЕ1), Васкет Βίο8с1еисе) ферментом, гелатиназой, выделяющей продукт субстрата, который реагирует колориметрически с ΌΤΝΒ (5,5'-дитио-бис-(2нитробензойной кислотой)). Ферментативную активность измеряют по скорости усиления окрашивания.
Тиопептидный субстрат применяют свежеполученным в виде 20 мМ исходного раствора в 100% ДМСО, и ΌΤΝΒ растворяют в 100% ДМСО и применяют в виде 100 мМ исходного раствора и сохраняют в темноте при комнатной температуре. Как субстрат, так и ΌΤΝΒ, разводят вместе до 1 мМ буфером для субстрата (50 мМ НЕРЕЗ, рН 7,5, 5 мМ СаС12) перед использованием. Исходный раствор гелатиназы В нейтрофилов человека разводят буфером для анализа (50 мМ НЕРЕЗ, рН 7,5, 5 мМ СаС12, 0,02 Вп)) до конечной концентрации 0,15 нМ.
Буфер для анализа, фермент, ΌΝΤΒ/ субстрат (конечная концентрация 500 мкМ) и наполнитель или ингибитор добавляют к 96луночному планшету (общий реакционный объем 200 мкл) и усиление окрашивания контролируют спектрофотометрически в течение 5 мин при 405 нм на планшете-ридере. Увеличение в О1У, наносят на график и вычисляют наклон кривой, который представляет собой скорость реакции.
Линейность скорости реакции подтверждают (г2>0,85). Вычисляют среднее значение (х ± кет) контрольной скорости и сравнивают для статистической значимости (р<0,05) со скоростью при обработке лекарственным средством с использованием теста множественного сравнения ЭиппеЦ. Зависимость доза-ответная реакция можно получить с использованием многих доз лекарственного средства и величины 1С50 с 95% С1 оценивают с использованием линейной регрессии (1РКЕО, НТВ).
Ссылки: ЭДетдайеи Н. апй Еейег, ί.. Зресйорйоктейтс аккау £ог уейейгак со11адеиаке,
Аиа1.Вюсйет., 147, 437-440 (1985).
133
134
Анализ коллагеназы ΐη υϊΙιό
Анализ основан на расщеплении пептидного субстрата ((Ппр-Рто-СЕа-С1у-Суз(Ме)-Н1зА1а-^уз(NМа)-NН2), Рерйбе 1п!етпайопа1, 1пс.) коллагеназой, выделяющей флуоресцентную группу ИМа, которую количественно определяют на флуорометре. Опр гасит флуоресценцию ХМа в интактном субстрате. Анализ проводят в буфере для анализа НСВС (50 мМ НЕРЕ8, рН 7,0, 5 мМ Са+2, 0,02 В< 0,5% цистеин) с рекомбинантной коллагеназой фибробластов (процессированная, мол. масса 18828, ХУАК, Кабпог). Субстрат растворяют в метаноле и сохраняют в замороженном состоянии в 1 мМ аликвотах. Коллагеназу сохраняют в замороженном состоянии в буфере в 25 мкМ аликвотах. Для анализа субстрат растворяют в буфере для НСВС до конечной концентрации 10 мкМ и коллагеназу до конечной концентрации 5 нМ. Соединения растворяют в метаноле, ДМСО или НСВС. Метанол и ДМСО разводят в НСВС до < 1,0%. Соединения добавляют к 96-луночному планшету, содержащему фермент, и реакцию начинают добавлением субстрата.
Показатели реакции снимают (возбуждение при 340 нм, эмиссия при 444 нм) в течение 10 мин и увеличение флуоресценции в течение всего времени наносят на график в виде линейной кривой. Вычисляют наклон кривой, который представляет собой скорость реакции.
Линейность скорости реакции подтверждают (г2>0,85).
Вычисляют среднее значение (х ± зет) контрольной скорости и сравнивают для статистической значимости (р<0,05) со скоростью при обработке лекарственным средством с использованием теста множественного сравнения ЭиппеИ. Зависимость доза-ответная реакция можно получить с использованием многих доз лекарственного средства и величины 1С50 с 95% С1 оценивают с использованием линейной регрессии (ΙΡΒΕΌ, НТВ).
Ссылки: В1ске! Э.М. е! а1., А Н1дй ΙΙιΐΌΐίβΙιри! Пиогодешс зиЬз!га!е £ог т!егз!1йа1 со11адепазе (ММР-1) апб де1а!1пазе (ММР-9), АпаЕВюскет., 212, 58-64 (1993).
Методика измерения ингибирования ТАСЕ
При использовании 96-луночных черных титрационных микропланшетов в каждую лунку вносят раствор, состоящий из 10 мкл ТАСЕ (1ттипех, конечная концентрация 1 мкг/мл), 70 мкл трис-буфера, рН 7,4, содержащего 10% глицерин (конечная концентрация 10 мМ) и 10 мкл раствора испытуемого соединения в ДМСО (конечная концентрация 1 мкМ, концентрация ДМСО <1%), и подвергают инкубированию в течение 10 мин при комнатной температуре. Реакцию инициируют добавлением флуоресцентного пептидилсубстрата (конечная концентрация 100 мкМ) к каждой лунке и затем встряхиванием на вибраторе в течение 5 с.
Показатели реакции снимают (возбуждение при 340 нм, эмиссия при 444 нм) в течение 10 мин и увеличение флуоресценции в течение всего времени наносят на график в виде линейной кривой. Вычисляют наклон этой кривой, который представляет собой скорость реакции.
Линейность скорости реакции подтверждают (г2>0,85).
Вычисляют среднее значение (х ± зет) контрольной скорости и сравнивают для статистической значимости (р<0,05) со скоростью при обработке лекарственным средством с использованием теста множественного сравнения Эиппей. Зависимость доза-ответная реакция можно получить с использованием многих доз лекарственного средства и величины 1С50 с 95% С1 оценивают с использованием линейной регрессии.
Результаты, полученные по этим стандартным экспериментальным методикам испытаний, приводятся в следующей таблице.
1С50 (нМ или % ингибирования при 1 микромоле или 10 микромолях (*))
Пример ММР1 ММР9 ММР13 ТАСЕ
1 ΝΤ 559,6 193,3 31,62%
2 ΝΤ 10,50% 0% 403
3 ΝΤ 308,9 169,4 27,43%
4 371 22,20% 17,10% 21%
5 ΝΤ 7,7 4,7 25%
6 267 21,4 15,6 40,43%
7 844 72,9 42,1 33%
8 ΝΤ 346 307,9 47%
9 313 107 ΝΤ 20,30%
10 8% 128 64 54,75%
11 18,80% 2925 319 942
12 100 10,8 11 15,50%
13 239 11 14 626
14 158 23 8 17,18%
15 285 17 4 137
16 325 9 24 180
17 238,6 8,9 1,4 41,00%
18 540 18,9 11,5 29,2%
19 446 95,8 4,8 33,1%
20 423 14,6 18,7 31%
21 318 13,2 15,3 39%
22 219 3,2 2,5 30%
23 593 7,9 4,0 40,6%
24 413 20,9 31,3 47,5
25 262 26,7 8,0 ΝΤ
26 304,6 6,3 3,2 34,6
27 629 106 30,1 ΝΤ
28 761 3,1 2,0 30,6%
29 297 4,3 3,6 41%
30 397 8,1 5,7 25,2%
31 162 15,2 5,7 688
32 13,7 3,7 1,0 ΝΤ
33 318 53,9 18,4 23,9%
34 519,8 34,7 26,1 28,1%
35 455,8 233,6 48,2 44,9
36 622 83,8 20,7 826
37 9% 31,6% 14,3% 87
38 48,3% 1,7% 5,8% 55,1%
39 29,4% 35,2% 26,6% 69,4
40 583 197 14 160
41 100 10,8 11 15,50%
42 262 50,9 6,2 36,5
43 66,1% 34,7% 55,5% 46,6%
44 47,1% 36,9% 39,5% 14,9%
135
136
45 49% 48,6% 36,7% 20,4%
46 78,9% 79,12% 84,7% 1,4%
47 17,1% 12,9% 7,12% 3,3%
48 99,1% 79,1% 85,4% 51,1%
49 10,1% 23,7% 54,6% N1
50 51,1 58,4 10,6 N1
51 178,1 10,4 13,1 48,14%
52 139,3 7,9 9,1 N1
53 647,9 27,80% 188 52,57%
54 110 66 21 55,10%
55 303 10 7 21,70%
56 299 16 12 65%
57 258 332 191 16,57%
58 211 35 39 7,70%
59 30,20% 447 141 24,86%
60 N1 184 N1 23,60%
61 258 38 22 17,21%
62 522 174 43 669
63 156 9 3 203
64 40,90% 25,60% 36,70% 29,70%
65 1000 63 13 42,21%
66 1600 131 226 42,33%
67 364 2,3 43,7 690
68 297 29 27 522
69 574,5 120,2 90 41,32%
70 1139 88,80% 127 764
71 1000 63 13 42,21%
72 117 11 1 51,64%
73 300 141 12 20,17%
74 138,1 9,2 4,3 47,86%
75 672,3 83,4 32,7 23,77%
76 805 N1 500 N1
77 205,5 N1 170 N1
78 262 560 34 24,58%
79 25 0,54 0,4 805
80 22,1% 26% 63,6% 191
81а 2036 230,9 43,9 27,1
81Ь 3765 154 15,7 228
82 237,6 19,4 5,1 34,5%
83 492 10,2 2,0 229
84 519 8,8 2,0 213
85 450 5,8 1,5 115
86 494 16,8 1,5 222
87 368 5,0 1,6 170,7
88 1329 12,8 3,1 610
89 1389 38,6 7,0 49%
90 598 10,3 2,2 71,9
91 1929 13,3 10,8 503
92 59,6% 649 148 9,7
93 56,3% 452 38 15,8%
94 2640 138 28,6 22,9
95 3681 364 33,1 25,4%
96 4437 374 33,8 18,1
97 5109 484 43,7 20,20%
98 2383 3,8 1,2 154
99 656 16,2 2,4 250
100 4729 19,1 5,3 39,5%
101 642 12,3 2,1 197
102 662 33,7 1,9 53%
103 1306 45,1 8,8 470
104 2610 3,1 1,4 208
105 1214 44,2 4,1 50,2%
106 3788 5,1 0,9 631
107 629 26,8 2,5 293
108 2896 5,4 1,7 270
109 393 2,7 2,5 386
241 48,2%* 2,7 15,8 277
242 1950 2 1,3 581
243 2181 1,9 1,5 506
244 3417 9,8 1,5 594
245 7062 43,4 2,2 51,95%*
246 50,30%* 28,3 2,4 880
249 1412 2 1,6 270
250 1717 1,6 0,8 413
251 1067 0,8 0,9 301
252 801 1,1 0,9 278
255 2558 3,6 1,5 565
256 10000 7,2 2,9 43,01%*
259 3160 14,3 5,3 39%*
260 1495 2,9 1,3 272
261 513 10,9 2,7 273
262 422 6,1 2,3 298
263 3669 20,3 5,2 57,70%*
264 4293 2,9 3,1 182
265 1944 9,3 7,8 1037
266 4746 6 5,7 421
267 3620 5,4 2,3 508
268 2292 2,8 1,1 278
269 2071 2,2 1,4 296
N7-^ тестировалось
Соединения, полученные твердофазным синтезом. Данные для примеров от 110 до 240
Пример № ММР1 ММР9 ММР13% ингибирования при 0,2 мкМ (НТ8) ММР13% ингибирования при 0,2 мкМ (ручное) ТАСЕ % ингибирования при 1 мкМ
110 75 17,6
111 10 40,4
112 50 33,7
113 0 13,1
114 0 0
115 0 0
116 0 9,1
117 7 8,1
118 24 16,7
119 0 7,8
120 31 19,9
121 0 6,1
122 0 3,1
123 0 2,5
124 0 0
125 5 2,3
126 25 10,4
127 47 29,2
128 1,9 тМ 213 пМ 91 255 пМ 19,31
129 90 32,77
130 28 27,9
131 71 20,73
132 71 20,76
133 53 22,04
134 25 -9,31
135 79 42,67
136 89 42,69
137 83 13,35
138 20 5,284
139 8 28,05
140 29 -4,22
141 32 11,76
142 69 54,27
143 53 43,9
144 38 19,7
145 45 2,5
146 68 7,317
147 73 11,95
148 15 43,46
149 13 4,408
150 54 1,818
151 6 5,927
152 9 10,03
153 12 11,8
154 89 13,14
155 31 18,62
156 23 -2,09
157 19 13,7
137
138
158 33 -7,48
159 49 5,852
160 14 -3,57
161 0 12,7
162 13 0
163 84 9,515
164 74 62,69
165 71 73,7
166 9 4,16
167 27 8,961
168 21 3,688
Пример № ММР13 %ингибирования при 36 нМ (НТ8) ММР13 %ингибирования при 0,36 нМ (НТ8) ММР13 %ингибирова ния при 3,6 мкМ (НТ8) ТАСЕ % 1С50 нМ ТАСЕ %ингибиро вания при 1 мкМ
169 28 40 72 41,7
170 32 49 90 25,5
171 31 38 48 16,6
172 34 32 42 29,4
173 18 46 56 25,5
174 10 19 40 27,7
175 16 20 37 32,9
176 6 5 16 26,6
177 5 1 9 38,5
178 -10 74 39 26
179 12 32 60 42,7
180 14 19 45 34,4
181 6 35 62 15,7
182 -9 -8 7 28,6
183 -6 12 70 34,6
184 16 24 44 24,8
185 9 0 23 7,21
186 -14 -4 35 19,5
187 -14 -12 20 85,5
188 -27 -24 4 16,2
189 -30 -18 -9 14
190 -35 -28 -13 38,3
191 -45 -3 22 2,9
192 -32 5 61 33,2
193 -32 -15 56 14,9
194 -17 -8 5 5,4
195 -9 -2 10 27,0
196 -18 1 11 35,7
197 -33 -26 -3 17,8
198 -39 -7 15 17,1
199 -10 -7 30 -1,0
200 37,9
201 50,9
202 10,6
203 32,8
204 7,75
205 84,0
206 89,8
207 -6,3
208 67,7
209 31,2
210 52,2
211 20,7
212 56,0
213 -17,5
214 11,03
215 895 60,12
216 2,49
217 55,1
218 380 68,7
219 7,3
220 256 53,1
221 146 98,9
222 212 89,3
223 226 107,3
224 -404 75,0
225 96,6 114,3
226 28 22 28 2,2
227 15 -16 -22 7,3
228 37 28 65 6,8
229 29 17 33 34,4
230 29 31 26 700 72,1
231 23 13 5 41,6
232 30 17 42 20,8
233 33 29 46 19,8
234 26 28 40 18,4
235 59 70 70 48,3
236 44 44 64 35
237 55 65 72 38,2
238 22 11 24 930 54,4
239 54 74 83 45,9
240 48 51 46 40,3
Соединения данного изобретения можно вводить пациенту, нуждающемуся в этом, в неразбавленном виде или с фармацевтическим носителем. Фармацевтический носитель может быть твердым или жидким.
Приемлемые твердые носители могут включать в себя одно или несколько веществ, которые могут действовать также в качестве корригентов, смазывающих веществ, растворителей, суспендирующих агентов, наполнителей, агентов, придающих скольжение, вспомогательных средств для прессования, связующих или дезинтегрирующих таблетки агентов или капсулирующего материала. В порошках носитель представляет собой мелко измельченное твердое вещество, которое находится в смеси с мелко измельченным активным ингредиентом. В таблетках активный ингредиент смешан с носителем, обладающим необходимыми для прессования свойствами, в подходящих пропорциях и спрессован в нужную форму с необходимым размером. Порошки и таблетки, предпочтительно, содержат вплоть до 99% активного ингредиента. Подходящие твердые носители включают в себя, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, низкоплавящиеся воски и ионообменные смолы.
Жидкие носители можно использовать при получении растворов, суспензий, эмульсий, сиропов и эликсиров. Активный ингредиент данного изобретения можно растворять или суспендировать в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель, смесь обоих или фармацевтически приемлемые масла или жир. Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтические добавки, такие как растворители, эмульгаторы, буферы, консерванты, подслащивающие агенты, корригенты, суспендирующие агенты, загущающие агенты, красящие вещества, регуляторы вязкости, стабилизаторы или осморегуляторы. Подходящие примеры жидких носителей для перорального или парентераль139
140 ного введения включают в себя воду (особенно, содержащую добавки, указанные выше, например, производные целлюлозы, предпочтительно, раствор натрийкарбоксиметилцеллюлозы), спирты (включая одноатомные спирты и многоатомные спирты, например, гликоли) и их производные, и масла (например, фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло). Для парентерального введения носителем может быть также маслообразный сложный эфир, такой как этилолеат и изопропилмиристат. Стерильные жидкие носители используют в композициях стерильных жидких форм для парентерального введения.
Жидкие фармацевтические композиции, которые являются стерильными растворами или суспензиями, можно использовать, например, для внутримышечной, внутрибрюшинной или подкожной инъекции. Стерильные растворы можно вводить также внутривенно. Для перорального введения можно использовать форму либо жидкой, либо твердой композиции.
Соединения данного изобретения можно вводить ректально в форме общепринятого суппозитория. Для введения интраназальной или интрабронхиальной ингаляцией или инсуффляцией соединения данного изобретения могут быть изготовлены в виде водного или частично водного раствора, который можно затем использовать в форме аэрозоля. Соединения данного изобретения можно также вводить чрескожно посредством использования чрескожного пластыря, содержащего активное соединение и носитель, который инертен для активного соединения, нетоксичен для кожи и обеспечивает доставку данного агента для системной абсорбции в кровоток через кожу. Носитель может иметь любое число форм, таких как кремы и мази, пасты, гели и закрытые устройства. Кремы и мази могут быть вязкими, жидкими или полутвердыми эмульсиями либо типа масло в воде, либо типа вода в масле. Также могут быть приемлемы пасты, включающие в себя абсорбирующие порошки, диспергированные в нефти или гидрофильной нефти, содержащей активный ингредиент. Для высвобождения активного ингредиента в кровоток можно также использовать различные закрытые устройства, такие как полупроницаемая мембрана, покрывающая резервуар, содержащий активный ингредиент с носителем или без него, или матрица, содержащая активный ингредиент. В литературе известны другие закрытые устройства.
Доза, которую используют при лечении конкретного пациента, страдающего заболеванием или состоянием, в котором принимают участие ММР§ и ТАСЕ, должна субъективно определяться штатным врачом больницы. Включенные переменные факторы включают серьезность дисфункции и размер, возраст и характер восприимчивости пациента. Лечение обычно начинают с маленьких доз, меньших, чем оптимальная доза соединения. После чего дозу увеличивают до тех пор, пока в этих условиях не будет достигнут оптимальный эффект. Точные дозы для перорального, парентерального, назального или интрабронхиального введения будут определяться вводящим их врачом на основе знания организма подвергаемого лечению отдельного субъекта и стандартных медицинских принципов.
Фармацевтический препарат, предпочтительно, находится в унифицированной лекарственной форме, например, в форме таблеток или капсул. В такой форме композицию подразделяют на унифицированные дозы, содержащие подходящие количества активного ингредиента; унифицированной лекарственной формой могут быть упакованные композиции, например, упакованные порошки, пузырьки, ампулы, предварительно заполненные шприцы или саше, содержащие жидкости. Унифицированная лекарственная форма может быть, например, капсулой или таблеткой или она может быть подходящим числом любых таких композиций в форме упаковки.

Claims (10)

1. Соединения формулы I где Я1 представляет алкил, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
алкенил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 двойных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
алкинил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 тройных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
насыщенный или ненасыщенный 5-10членный моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или ХЯ7, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
или гетероарил-(СН2)0-6-, где гетероарильная группа является 5- или 6-членной группой с одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из О, 8 или Х, и может быть необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
141
142
А представляет -8-, -8О- или -8О2-;
К2 и К3, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-7членное гетероциклическое кольцо, содержащее О, 8 или Ν-К7 и необязательно имеющее одну или две двойные связи;
К4 представляет водород, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
алкенил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 двойных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
алкинил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 тройных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
С3-С8-циклоалкил или бициклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
насыщенный или ненасыщенный 5-10членный моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν-К7, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
К5 представляет Н, С7-Сц-ароил, С2-С6алканоил, С1-С12-алкил, С2-С12-алкенил, С2-С12алкинил, Р, С1, Вг, I, ΟΝ, СНО, С1-С6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, С3-С6-алкенилокси, С3-С6-алкинилокси, С1-С6-алкоксиарил, С1-С6алкоксигетероарил, С1-С6-алкиламино-С1-С6алкокси, С1-С2-алкилендиокси, арилокси-С1-С6алкиламин, С1-С12-перфторалкил, 8(О)п-С1-С6алкил, 8(О)п-арил, где п равно 0, 1 или 2; ОСООС1-С6-алкил, ОСОО-арил, ОСОΧК6. СООН, СОО-С1-С6-алкил, СОО-арил, СОNК6К6, ίΌΝНОН, ΝΚ6^6, 8О;ΧК6К6. ΧΚ68О2-арил, -ΧΚ6СΌΧΚ6Κ6. ΧΗ8О2СРз, 8О2ΧΗ-гетероарил, 8О2NНСО-арил, СОNН8О2-С1-С6-алкил, ίΌΝН8О2-арил, Ν^, ОН, арил, гетероарил, С3-С8циклоалкил или насыщенный или ненасыщенный 5-10-членный моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или ΝΚ7, где С1-С6-алкил является неразветвленным или разветвленным, гетероарил представляет собой 5-10-членную моноили бициклическую гетероарильную группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных независимо из О, 8 или ΝΚ7, и арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6-алкила, С1С6-алкокси или гидрокси;
К6 представляет собой Н, С1-С18-алкил, необязательно замещенный ОН; С3-С6-алкенил,
С3-С6-алкинил, С1-С6-перфторалкил, 8(О)п-С1С6-алкил, 8(О)п-арил, где п равно 0, 1 или 2, или
СО-гетероарил, где гетероарил представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных независимо из О, 8 или ΝΚ7, и арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси или гидрокси; и
К7 представляет собой С7-Сц-ароил, С2-С6алканоил, С1-С12-перфторалкил, 8(О)п-С1-С6алкил, 8(О)п-арил, где п равно 0, 1 или 2; СООС1-С6-алкил, СОО-арил, СОΧΗΚ6, СОNΚ6Κ6, СО^ОН, 8О2^6К6, 8О2СР3, 8()^11гетероарил, 8О2ΧΗСО-арил, СОNΗ8О2-С1-С6алкил, СОΧΗ8О2-арил, арил или гетероарил, где арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными независимо из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6-алкила, С1-С6алкокси или гидрокси; и гетероарил представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных независимо из О, 8 или N-С1-С6-алкила;
алкил, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
алкенил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 двойных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
алкинил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 тройных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
арилалкил, содержащий от 7 до 16 атомов углерода, где арил необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
гетероарилалкил, где алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода, и гетероарил содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, 8 или Ν, и необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
бифенилалкил, содержащий от 13 до 18 атомов углерода, где бифенил необязательно замешен одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
арилалкенил, содержащий от 8 до 16 атомов углерода, где арил необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил, содержащий от 4 до 12 атомов углерода, где циклоалкильная или бициклоалкильная группа необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
насыщенный или ненасыщенный моноили бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν-СнС6-алкила, необязательно замещенный одной
143
144 или двумя группами, выбранными независимо из К5; или
ΠΉ'Ν-Ο’ι -С6-алкоксиарил-С) -С6-алкил, где К8 и К9 независимо выбраны из С1-С6-алкила, или К8 и К3 вместе с находящимся между ними азотом образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее атом кислорода, где арильная группа представляет собой фенил или нафтил;
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где К1 представляет алкил, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
алкенил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 двойных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
алкинил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 тройных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
насыщенный или ненасыщенный 5-10членный моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или ΝΚ7, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
или гетероарил-(СН2)0-6, где гетероарильная группа является 5- или 6-членной группой с одним или двумя гетероатомами, выбранными независимо из О, 8 и Ν, и может быть необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
А представляет -8, -8Ο- или -8Ο2-;
К2 и К3, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-7членное гетероциклическое кольцо, содержащее О, 8 или Ν-К7 и необязательно имеющее одну или две двойные связи;
К4 представляет водород, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
алкенил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 двойных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
алкинил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 тройных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
С3-С8-циклоалкил или бициклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
К5 представляет Н, Е, С1, Вг, I, ΟΝ, СНО, С7-Сц-ароил, С2-С6-алканоил, С1-С12-алкил, С2С12-алкенил, С2-С12-алкинил, С1-С6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, С3-С6-алкенилокси, С3-С6-алкинилокси, С1-С6-алкоксиарил, С1-С6алкоксигетероарил, С1-С6-алкиламино-С1-С6алкокси, С1-С2-алкилендиокси, арилокси-С1-С6алкиламин, С1-С12-перфторалкил, 8(О)п-С1-С6алкил, 8(О)п-арил, где η равно 0, 1 или 2; ОСООС)-С6-алкил, ОСОО-арил, ΟΟ’ΟΝΡ6. СООН, СОО-С1-С6-алкил, СОО-арил, СОМК'Ь6, СО\НΟН, ΝΚ6Κ6, 8Ο2ΝΚ6Κ6, МК68О2-арил, ΝΚΉΟΝΚΉ6, МН8О2СЕэ, 8О2МН-гетероарил, 8О2ХНСО-арил, СОМН8О2-С1-С6-алкил, СО\Н8О2-арил, ΝΉ2, ОН, арил, гетероарил, С3-С8циклоалкил или насыщенный или ненасыщенный 5-10-членный моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или ΝΚ7;
где гетероарил представляет собой 5-10членную моно- или бициклическую гетероарильную группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных независимо из О, 8 или ΝΚ7, и арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси или гидрокси;
К6 представляет собой Н, С1-С18-алкил, необязательно замещенный ОН; С3-С6-алкенил, С3-С6-алкинил, С1-С6-перфторалкил, 8(О)палкил или арил, где η равно 0, 1 или 2, или СОгетероарил, где гетероарил представляет собой 5-10членную моно- или бициклическую гетероарильную группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных независимо из О, 8 или ΝΚ7, и арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси или гидрокси;
и К7 представляет собой С7-Сц-ароил, С2С6-алканоил, С1-С12-перфторалкил, 8(О)п-алкил, 8(О)п-арил, где п равно 0, 1 или 2; СОО-алкил, СОО-арил, СОХНК6, СОМК6К6, СОИНОН, 8Ο2ΝΚ6Κ6, 8О2СЕ3, 8О2ХН-гетероарил,
8О2МНСО-арил, СОМН8О2-алкил, СОΝ180арил, арил или гетероарил, где С1-С6-алкил, неразветвленный или разветвленный, гетероарил представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных независимо из О, 8 или Ν-К7, и арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными независимо из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси или гидрокси;
145
146 алкил, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
алкенил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 двойных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
алкинил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 тройных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
арилалкил, содержащий от 7 до 16 атомов углерода, где арил необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
гетероарилалкил, где алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода и гетероарил содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, 8 или Ν, и необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
бифенилалкил, содержащий от 13 до 18 атомов углерода, где бифенил необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
арилалкенил, содержащий от 8 до 16 атомов углерода, где арил необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил, содержащий от 4 до 12 атомов углерода, где циклоалкил или бициклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
насыщенный или ненасыщенный моноили бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν-С^ С6-алкила и необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
Я8Я9-С1-С6-алкоксиарил-С1-С6-алкил, где Я8 и Я9 независимо выбраны из С1-С6-алкила или Я8 и Я3 вместе с находящимся между ними азотом образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее атом кислорода, где арильная группа представляет собой фенил или нафтил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.2, где Я1 представляет собой фенил, нафтил, алкил, содержащий 1-18 атомов углерода, или гетероарил, такой как пиридил, тиенил, имидазолил или фуранил, необязательно замещенный С1-С6-алкилом, С1-С6-алкокси, С6-С10-арилокси, гетероарилокси, С3-С6-алкенилокси, С3-С6алкинилокси, галогеном; или 8(О)п-С1-С6-алкилС1-С6-алкоксиарил или С1-С6 алкоксигетероарил;
А представляет -8, -8Ο- или-8О2-;
Я2 и Я3, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-7членное гетероциклическое кольцо, содержащее
О, 8 или Ν-Я7 и необязательно имеющее одну или две двойные связи;
Я4 представляет водород, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
алкенил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 двойных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
алкинил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 тройных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
С3-С8-циклоалкил или -бициклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из Я5;
Я5 представляет Н, С7-Сц-ароил, С2-С6алканоил, С1-С12-алкил, С2-С12-алкенил, С2-С12алкинил, Е, С1, Βγ, Ι, СН СНО, С1-С6-алкокси, арилокси, гетероарилокси, С3-С6-алкенилокси, С3-С6-алкинилокси, С1-С6-алкиламино-С1-С6алкокси, С1-С2-алкилендиокси, арилокси-С1-С6алкиламин, С1-С12-перфторалкил, 8(Ο)η-С1-С6алкил, 8(Ο)п-арил, где п равно 0, 1 или 2; ΟίΙΌΟС1-С6-алкил, ОСОО-арил, ΟСΟNЯ6, СООН, СΟΟ-С1-С6-алкил, СОО-арил, СΟNЯ5Я6, СС)\ΗΟΗ, ХЯЯ': 8Ο2№<^6, МЯ^^ил, -ΝΚΥΟΝ^6, NН8Ο2СЕз, 8Ο2NН-гетероарил, 8Ο2NНСО-арил, СОNΗ8Ο2-С1-С6-алкил,
СОМН8О2-арил, ΝΗ2, ОН, арил, гетероарил, С3С8-циклоалкил или насыщенный или ненасыщенный 5-10-членный моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или ΝΚΛ где С1-С6-алкил неразветвленный или разветвленный, гетероарил представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных независимо из О, 8 или ΝΚΛ и арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6-алкила, С1-С6алкокси или гидрокси;
Я6 представляет собой Н, С1-С18-алкил, необязательно замещенный ОН; С3-С6-алкенил, С3-С6-алкинил, С1-С6-перфторалкил, 8(Ο)ηалкил или арил, где п равно 0, 1 или 2, или СОгетероарил, где гетероарил представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных независимо из О, 8 или ΝΚΛ и арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси или гидрокси;
и Я7 представляет собой С7-Сц-ароил, С2С6-алканоил, С1-С12-перфторалкил, 8 (Ον-алкил,
147
148
8(О)п-арил, где η равно 0, 1 или 2; СОО-алкил, СОО-арил, СОМНК6, СОМКК6, СОМТНОН, 8О2МК6К6, 8О2СЕ3, 8О2NН-гетероарил,
8О21МНСО-арил, СОМ^О-алкил. СОN1180арил, арил или гетероарил, где арил представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными независимо из галогена, циано, амино, нитро, С1-С6алкила, С1-С6-алкокси или гидрокси; и гетероарил представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую гетероарильную группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных независимо из О, 8 или М-С1-С6-алкила;
алкил, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
алкенил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 двойных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
алкинил, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, имеющий от 1 до 3 тройных связей, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
арилалкил, содержащий от 7 до 16 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
гетероарилалкил, где алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода и гетероарил содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, 8 или Ν, и необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
бифенилалкил, содержащий от 13 до 18 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
арилалкенил, содержащий от 8 до 16 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
циклоалкилалкил или бициклоалкилалкил, содержащий от 4 до 12 атомов углерода, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
насыщенный или ненасыщенный моноили бициклический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν-ЦС6-алкила, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными независимо из К5;
Ρ8Ρ9Ν-ί.’ι -С6-алкоксиарил-С1 -С6-алкил, где К8 и К9 независимо выбраны из С1-С6-алкила или К8 и К9 вместе с находящимся между ними азотом образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее атом кислорода, где арильная группа представляет собой фенил или нафтил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.1, представляющее собой соединение, выбранное из группы, включающей гидроксиамид 1-бензил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-метоксибензил)пиперидин-4карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 1-(3,4-дихлорбензил)-4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-метилбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-нафталин-2-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 1-бифенил-4-илметил-4-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-метилбут-2-енил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 1-(4-бромбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил] пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 1-бензил-4-(4-бензилоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил] пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-[3-(2-морфолин-1-илэтокси)бензил] пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 1-метил-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 1-этил-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 1-н-бутил-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]-1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]-1-этилпиперидин-4-карбоновой ки149
150 слоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 1-бутил-4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 1-бензил-4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 1-бензил-4-[4-(3-метилбутокси)бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 1 -бутил-4-[4-(3-метилбутокси)бензолсульфонил] пиперидин -4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 1-бутил-4-[4-(2-этилбутокси)бензолсульфонил] пиперидин -4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-(3-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-тиофен-2-илбензил)пиперидин-4карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-пиридин-2-илбензил)пиперидин-4карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 1 -(3,4-дихлорбензил)-4-(4бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид [4-(4-хлорбензилокси)бензолсульфонил]-1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид [4-(4-хлорбензилокси)бензолсульфонил]-1-(4-метилбензил)пиперидин-4карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-(4-метилбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-(4-цианобензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 4-(4-бутоксибензолсульфонил)-1-пиридин-4-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-фенилпропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 1-трет-бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 1-бутил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 1-циклооктил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 1-этил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 1-изопропил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 1-метил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 1-бензил-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 1-(4-фторбензил)-4-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 1-(4-фторбензил)-4-(4-бутоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбонвой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[2-(4-метоксифенил)этил]пиперидин-4карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(3-феноксипропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-карбо151
152 новой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 4-(4-н-бутоксибензолсульфонил)-1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксиамид 4-(4-метоксибензолсульфонил)-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил] пиперидин-4-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
5. Способ ингибирования патологических изменений, опосредованных матричными металлопротеиназами, у млекопитающих, который включает в себя введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества ингибирующего матричную металлопротеиназу соединения формулы Ι по любому из пп.1-4.
6. Способ по п.5, где патологические изменения, опосредованные матричными металлопротеиназами, представляют собой атеросклероз, образование атеросклеротических бляшек, снижение коронарного тромбоза из-за разрыва атеросклеротических бляшек, рестеноз, ММРопосредованную остеопению, воспалительные заболевания центральной нервной системы, старение кожи, развитие кровеносных сосудов, метастазы опухоли, рост опухоли, остеоартрит, ревматоидный артрит, септический артрит, роговичную язву, аномальное заживление ран, костное заболевание, протеинурию, аневризмальное заболевание аорты, дегенеративную потерю хрящей после травматического повреждения суставов, демиелинирующие заболевания нервной системы, цирроз печени, гломерулярное заболевание почек, преждевременный разрыв плодных оболочек, воспалительное заболе вание кишечника или периодонтальное заболевание.
7. Способ по п.5, где патологические изменения, опосредованные матричными металлопротеиназами, представляют собой связанную с возрастом дегенерацию желтого пятна, диабетическую ретинопатию, пролиферативную витреоретинопатию, ретинопатию преждевременного развития, глазное воспаление, кератоконус, синдром Шегрена, близорукость, глазные опухоли, глазное развитие кровеносных сосудов/образование новых сосудов и отторжение роговичного трансплантата.
8. Способ ингибирования патологических изменений, опосредованных ΤΝΕ-α-превращающим ферментом (ТАСЕ), у млекопитающих, который включает в себя введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества ингибирующего ТАСЕ соединения формулы Ι по любому из пп.1-4.
9. Способ по п.8, где патологические изменения, опосредованные ΤΝΕ-α-превращающим ферментом (ТАСЕ), представляют собой ревматоидный артрит, отторжение трансплантата, кахексию, анорексию, воспаление, лихорадку, инсулинорезистентность, септический шок, застойную сердечную недостаточность, воспалительное заболевание центральной нервной системы, воспалительное заболевание кишечника или ВИЧ-инфекцию.
10. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтический носитель и терапевтически эффективное количество ингибирующего матричную металлопротеиназу или ТАСЕ соединения формулы Ι по любому из пп.1-4.
EA200000849A 1998-02-19 1998-08-26 N-гидрокси-2-(алкил-, арил- или гетероарилсульфанил-, сульфинил- или сульфонил)-3-замещенный алкил-, арил- или гетероариламиды в качестве ингибиторов матричных металлопротеиназ EA003283B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2637298A 1998-02-19 1998-02-19
PCT/US1998/017633 WO1999042436A1 (en) 1998-02-19 1998-08-26 N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000849A1 EA200000849A1 (ru) 2001-04-23
EA003283B1 true EA003283B1 (ru) 2003-04-24

Family

ID=21831431

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000849A EA003283B1 (ru) 1998-02-19 1998-08-26 N-гидрокси-2-(алкил-, арил- или гетероарилсульфанил-, сульфинил- или сульфонил)-3-замещенный алкил-, арил- или гетероариламиды в качестве ингибиторов матричных металлопротеиназ

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1054858A1 (ru)
JP (1) JP2002503717A (ru)
KR (1) KR20010041089A (ru)
CN (1) CN1213021C (ru)
AU (1) AU757719B2 (ru)
BG (1) BG104782A (ru)
BR (1) BR9815781A (ru)
CA (1) CA2320469A1 (ru)
EA (1) EA003283B1 (ru)
EE (1) EE200000471A (ru)
GE (1) GEP20022797B (ru)
HR (1) HRP20000543A2 (ru)
HU (1) HUP0101837A3 (ru)
ID (1) ID25639A (ru)
IL (1) IL137566A0 (ru)
NO (1) NO20004093L (ru)
NZ (1) NZ506184A (ru)
PL (1) PL342548A1 (ru)
SK (1) SK12332000A3 (ru)
TR (1) TR200002423T2 (ru)
WO (1) WO1999042436A1 (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999025687A1 (en) 1997-11-14 1999-05-27 G.D. Searle & Co. Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6750228B1 (en) 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US20010039287A1 (en) * 1997-11-14 2001-11-08 Thomas E Barta Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
AR035312A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Compuestos de acido hidroxamico que contienen alquinilo como inhibidores de metaloproteinasa de matriz/tace, composicion farmaceutica que los comprenden y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
BR0007784A (pt) * 1999-01-27 2002-02-05 American Cyanamid Co Composto, método para inibir mudanças patológicas mediadas pela enzima que converte o tnf-alfa (tace) em um mamìfero, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
GEP20043238B (en) 1999-02-08 2004-05-25 Searle & Co Sulfamato Hydroxamic Acid Metalloprotease Inhibitor, its Use in Preparation of Pharmaceutical Composition for Treatment of Conditions Associated with Pathological Matrix Metalloprotease Activity
WO2001055112A1 (en) * 2000-01-27 2001-08-02 American Cyanamid Company Method for preparing alpha-sulfonyl hydroxamic acid derivatives
US20020002152A1 (en) 2000-04-14 2002-01-03 Craig Richard A. Hydrazide and alkoxyamide angiogenesis inhibitors
PE20011222A1 (es) * 2000-04-14 2001-12-07 Abbott Lab Hidrazidas y alcoxiamidas inhibidoras de la angiogenesis
US6683093B2 (en) 2000-05-12 2004-01-27 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
PL367487A1 (en) 2001-05-11 2005-02-21 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamates and their use as protease inhibitors
US7119203B2 (en) 2002-04-25 2006-10-10 Pharmacia Corporation Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
EP1515951A1 (en) * 2002-06-25 2005-03-23 Pharmacia Corporation Arylsulfonylhydroxamic acid and amide derivatives and their use as protease inhibitors
US7098241B2 (en) 2002-12-16 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. Thiophene hydroxamic acid derivatives
AU2005302519A1 (en) * 2004-11-01 2006-05-11 Nuada, Llc Compounds and methods of use thereof
FR2917427B1 (fr) * 2007-06-18 2009-08-21 Galderma Res & Dev Inhibiteurs de tace dans le traitement de l'acne
FR2947268B1 (fr) 2009-06-30 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
ES2603740T3 (es) * 2012-07-18 2017-03-01 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Nuevos compuestos antifibrinolíticos
KR101641023B1 (ko) * 2014-08-27 2016-07-20 씨제이헬스케어 주식회사 신규한 아미노-페닐-설포닐-아세테이트 유도체 및 이의 용도
WO2016032120A1 (ko) * 2014-08-27 2016-03-03 씨제이헬스케어 주식회사 신규한 아미노-페닐-설포닐-아세테이트 유도체 및 이의 용도
CN107188837B (zh) * 2017-06-06 2019-05-28 温州大学 一种α-酰基高烯丙基硫醚类化合物的合成方法
US20210393632A1 (en) 2018-10-04 2021-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990005719A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
EP0606046A1 (en) * 1993-01-06 1994-07-13 Ciba-Geigy Ag Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
WO1995019961A1 (en) * 1994-01-22 1995-07-27 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
WO1995035275A1 (en) * 1994-06-22 1995-12-28 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
WO1996000214A1 (en) * 1994-06-24 1996-01-04 Ciba-Geigy Ag Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001513771A (ja) * 1997-02-27 2001-09-04 アメリカン・サイアナミド・カンパニー マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬としてのｎ−ヒドロキシ−２−（アルキル、アリール、またはヘテロアリールスルファニル、スルフィニルまたはスルホニル）−３−置換アルキル、アリールまたはヘテロアリールアミド
JPH11199512A (ja) * 1997-10-24 1999-07-27 Pfizer Prod Inc 変形性関節症および他のｍｍｐ媒介疾患の治療のためのｍｍｐ−１３選択的阻害剤の使用
WO1999025687A1 (en) * 1997-11-14 1999-05-27 G.D. Searle & Co. Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990005719A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
EP0606046A1 (en) * 1993-01-06 1994-07-13 Ciba-Geigy Ag Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
WO1995019961A1 (en) * 1994-01-22 1995-07-27 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
WO1995035275A1 (en) * 1994-06-22 1995-12-28 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
WO1996000214A1 (en) * 1994-06-24 1996-01-04 Ciba-Geigy Ag Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
BR9815781A (pt) 2000-11-07
CN1213021C (zh) 2005-08-03
CA2320469A1 (en) 1999-08-26
AU9120198A (en) 1999-09-06
IL137566A0 (en) 2001-07-24
SK12332000A3 (sk) 2001-02-12
HRP20000543A2 (en) 2001-08-31
TR200002423T2 (tr) 2001-01-22
GEP20022797B (en) 2002-09-25
EE200000471A (et) 2002-02-15
KR20010041089A (ko) 2001-05-15
EP1054858A1 (en) 2000-11-29
CN1291183A (zh) 2001-04-11
NO20004093L (no) 2000-10-03
HUP0101837A2 (hu) 2001-10-28
AU757719B2 (en) 2003-03-06
BG104782A (bg) 2001-08-31
NO20004093D0 (no) 2000-08-16
ID25639A (id) 2000-10-19
EA200000849A1 (ru) 2001-04-23
PL342548A1 (en) 2001-06-18
HUP0101837A3 (en) 2001-11-28
NZ506184A (en) 2003-05-30
JP2002503717A (ja) 2002-02-05
WO1999042436A1 (en) 1999-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2212274T3 (es) Alquil, aril o heteroarilamidas n-hidroxi-2-(alquil, aril o heteroaril sulfanil, sulfinil o sulfonil)-3-sustituidas, como inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz.
US6462073B2 (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
EA003283B1 (ru) N-гидрокси-2-(алкил-, арил- или гетероарилсульфанил-, сульфинил- или сульфонил)-3-замещенный алкил-, арил- или гетероариламиды в качестве ингибиторов матричных металлопротеиназ
US6342508B1 (en) N-hydroxy-2-(Alkyl,Aryl or Heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl) 3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
CZ20003036A3 (cs) Inhibitory metaloproteinázy matrice
CZ306099A3 (cs) Inhibitory metalloproteinázy
CZ305999A3 (cs) Inhibitory metalloproteinázy
MXPA00008095A (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU