KR101641023B1 - 신규한 아미노-페닐-설포닐-아세테이트 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 아미노-페닐-설포닐-아세테이트 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 이를 유효성분으로 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

신규한 아미노-페닐-설포닐-아세테이트 유도체 및 이의 용도{Novel amino-phenyl-sulfonyl-acetate derivatives and use thereof}
본 발명은 신규한 아미노-페닐-설포닐-아세테이트 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 이를 유효성분으로 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
제2형 인슐린 저항성 당뇨병은 전체 당뇨병의 약 90%를 차지하는 대표적인 대사성 질환이다. 체내에 존재하는 혈당을 조절하는 주된 물질은 인슐린이며, 인슐린은 인슐린 수용체가 자극을 받을 경우 복잡한 신호전달체계를 통해 분비되게 된다. 제2형 당뇨병의 경우 근육, 간, 췌장 등과 같은 장기에서 인슐린에 반응하지 못하는 인슐린 저항성이 발생할 수 있다. 정상의 경우 혈중 글루코스의 농도가 증가하는 경우 인슐린 분비를 증가시켜 정상수준으로 글루코스 농도를 강하시킬 수 있지만, 제2형 당뇨병 환자의 경우에는 인슐린이 적절히 분비되지 않아 높은 혈당수준을 유지하게 되어 이것이 직접적으로 당뇨를 일으킬 수 있다.
이러한 제2형 당뇨병을 치료하기 위해 현재 사용되고 있는 치료제는 인슐린, 간으로부터 생성되는 포도당 생성을 억제하는 물질인 메포민, 췌장 베타세포에서 인슐린 분비를 촉진하는 물질인 설포닐우레아, 포도당 흡수를 억제하는 물질인 α-글루코시다아제 억제제 및 인슐린 감수성을 향상시키는 물질인 티아졸리딘 유도체 등이 있으며, 최근에는 GLP-1 유사체인 엑세나티드, DPP IV 저해제, 신장에서 포도당 흡수를 억제하는 SGLT-2 저해제 등이 사용되고 있다. 그러나, 상기 약물들과 관련하여 인슐린에 의한 저혈당증, 메포민 등에 의한 소화기계 부작용, 티아졸리딘 유도체에 의한 부종 등의 부작용이 보고되었으며, GLP-1 유사체 및 DPP IV 저해제에 의한 췌장염 및 SGLT-2에 의한 요로감염 등의 부작용 또한 보고되었다. 따라서, 부작용을 나타내지 않으면서도 혈당 강하 효과가 우수한 신규한 당뇨병 치료제 개발을 위한 연구가 활발히 진행되고 있다.
본 발명자들은 당뇨병의 치료제로 작용할 수 있는 신규한 화합물을 발굴하고자 연구 노력한 결과, 일련의 아미노-페닐-설포닐-아세테이트 유도체가 제2형 당뇨병의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112015064851914-pat00001
상기 식에서,
X는 C 또는 O;
Y는 NH 또는 O;
m은 1 또는 2;
n은 0 또는 1;
R1은 수소, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이거나, R2와 연결되어 C5-10 탄화수소 고리를 형성;
R2는 부재하거나, 수소, 할로겐, 아릴옥시, 또는 페닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴 및 티에닐로 구성된 군으로부터 선택되는 아릴 또는 헤테로아릴로서,
상기 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나, 직접 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬을 통해, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, C1 -4 알킬-아미노, 아세틸-아미노, 포르밀, -(C=O)-(C1-4 알킬), -(C=O)-몰포리노, -(C=O)-NR6R7, 몰포리노, 피페라지닐, 피페리디닐, C1 -4 알킬-SO2-C1 -4 알콕시, -SO2-(C1 -4 알킬) 및 -SO2-NR6R7로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 독립적으로 치환되거나 이웃한 2개의 치환기가 서로 연결되어 0 내지 2개의 산소원자를 포함하는 비치환된 또는 할로겐으로 치환된 5 내지 7원 고리를 형성;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, C1 -4 알킬-아미노, 아세틸-아미노, 포르밀, -(C=O)-(C1 -4 알킬), -(C=O)-몰포리노, -(C=O)-NR6R7, 몰포리노, 피페라지닐, 피페리디닐, -SO2-(C1 -4 알킬) 또는 -SO2-NR6R7;
R5는 히드록시, C1 -4 알콕시 또는 C1 -4 알킬-아미노옥시;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬임.
구체적으로, 상기 화학식에서 R1은 수소, 메틸 또는 에톡시일 수 있다. 또는, R2와 연결되어 C5 -10 탄화수소 고리를 형성할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, 상기 화학식에서 R2는 부재하거나; 수소; 할로겐; 아릴옥시; 또는 비치환되거나 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 히드록시알킬, C1 -4 알킬-SO2-C1-4 알콕시, 히드록시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 각각 독립적으로 치환되거나 이웃한 2개의 치환기가 서로 연결되어 0 내지 2개의 산소원자를 포함하는 비치환된 또는 할로겐으로 치환된 5 내지 7원 고리를 형성한 것인 페닐 또는 피리디닐일 수 있다.
보다 구체적으로, R2는 부재하거나; 수소; 브로모; 페닐옥시; 벤조퓨라닐; 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥시닐; 또는 비치환되거나 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 메틸-설포닐-프로폭시, 히드록시, 플루오로 및 클로로로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐, 피리디닐 또는 벤조[d][1,3]디옥솔릴일 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식에서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1 -4 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미노일 수 있다.
보다 구체적으로, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 메틸 또는 메톡시일 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식에서 R5는 히드록시일 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 가수분해되어 히드록시기로 용이하게 전환될 수 있는 C1 -4 알콕시 또는 C1 -4 알킬-아미노옥시일 수 있다.
구체적으로,
상기 화학식에서
X가 C인 경우, Y는 NH 또는 O; m은 1 또는 2; n은 1; R1은 수소, 메틸 또는 에톡시이거나, R2와 연결되어 테트라하이드로 나프탈렌 고리를 형성; R2는 수소; 브로모; 페닐옥시; 벤조퓨라닐; 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥시닐; 또는 비치환되거나 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 메틸-설포닐-프로폭시, 히드록시, 플루오로 및 클로로로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐, 피리디닐 또는 벤조[d][1,3]디옥솔릴; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 메틸 또는 메톡시; 및 R5는 히드록시일 수 있다.
또는, 상기 화학식에서
X가 O인 경우, Y는 NH; m은 1 또는 2; n은 0; R1은 수소; R2는 부재; R3 및 R4는 모두 수소; 및 R5는 히드록시일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 화합물은
1) 2-(4-((2'-메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
2) 2-(4-(3-(벤조퓨란-5-일)벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
3) 2-(4-(3-페녹시벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
4) 2-(4-(3-브로모벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
5) 2-(4-((2',6'-디메틸-4'-(3-(메틸설포닐)프로폭시)바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
6) 2-(4-((2',6'-디메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
7) 2-(4-((4'-플루오로바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
8) 2-(4-((3'-메톡시바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
9) 2-(4-((4-플루오로-2'-메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
10) 2-(4-((2',4-디메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
11) 2-(4-((4-메톡시-2'-메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
12) 2-(4-((2-플루오로-2'-메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
13) 2-(4-((2-메톡시-2'-메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
14) 2-(4-((4-플루오로-2',3'-디메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
15) 2-(4-((4-플루오로-2',4'-디메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
16) 2-(4-((2-플루오로바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
17) 2-(4-((2-메톡시바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
18) 2-(4-((4-메톡시-2',3'-디메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
19) 2-(4-(2-메톡시벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
20) 2-(4-(3-메톡시벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
21) 2-(4-(2-메틸벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
22) 2-(4-(4-에톡시벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
23) 2-(4-(퓨란-3-일메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
24) 2-(4-(3-(피리딘-3-일)벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
25) 2-(4-(3-(피리딘-4-일)벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
26) 2-(4-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
27) 2-(4-(3-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
28) 2-(4-(3-(4-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
29) 2-(4-(3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
30) 2-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
31) 2-(4-(3-(2-히드록시피리딘-4-일)벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
32) 2-(4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
33) 2-(4-(3-(2-에톡시피리딘-4-일)벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
34) 2-(4-((4'-메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
35) 2-(4-(바이페닐-3-일메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
36) 2-(4-((3',4'-디메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
37) 2-(4-((2',4'-디메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
38) 2-(4-((2',3'-디메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
39) 2-(4-((2',5'-디메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
40) 2-(4-((4'-에틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
41) 2-(4-((2'-에틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
42) 2-(4-((3',5'-디메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
43) 2-(4-((4'-메톡시-2'-메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
44) 2-(4-((4'-메톡시-2',6'-디메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
45) 2-(4-((3'-메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
46) 2-(4-((3',4'-디메톡시바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
47) 2-(4-((4'-클로로-2'-메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
48) 2-(4-((4'-클로로-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
49) 2-(4-((2',4',6'-트리메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
50) 2-(4-((2'-메톡시바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
51) 2-(4-((4'-플루오로-2'-메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
52) 2-(4-((2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
53) 2-(4-((5'-클로로-2'-메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
54) 2-(4-((2',6'-디메톡시바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
55) 2-(4-((2'-(히드록시메틸)바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
56) 2-(4-((2',6-디메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
57) 2-(4-((4-플루오로-2',6-디메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
58) 2-(4-((2',6-디메틸바이페닐-3-일)메톡시)페닐설포닐)아세트산,
59) 2-(4-((2'-에틸-6-메틸바이페닐-3-일)메톡시)페닐설포닐)아세트산,
60) 2-(4-((2'-메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설피닐)아세트산,
61) 2-(4-((2',6-디메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설피닐)아세트산,
62) 2-(4-((4-플루오로-2',6-디메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설피닐)아세트산,
63) 2-(4-(3-페녹시벤질아미노)페닐설피닐)아세트산, 또는
64) 2-(4-((9,10-디하이드로페난트렌-3-일)메틸아미노)페닐설피닐)아세트산일 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물을 포함한다.
아울러, 본 발명의 화합물이 그 치환기에 비대칭 탄소중심을 가질 경우 R 또는 S 이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개개 부분입체이성질체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주에 포함된다.
예컨대, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 1로 표시되는 일련의 반응을 통해 니트로벤젠티올로부터 합성될 수 있다. 그러나, 하기 반응식은 본 발명의 화합물의 예시적인 제조방법일 뿐, 본 발명의 화합물의 제조방법은 이에 제한되지 않으며, 당업계에 공지된 방법을 이용하거나 적절히 변경하여 수행될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112015064851914-pat00002
상기 반응식에서 치환기는 앞서 정의한 바와 같다.
구체적으로, 먼저 화학식 1a로 표시되는 화합물인 4-니트로벤젠티올을 브로모아세테이트와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 합성하고(STEP1), 상기 화학식 2의 화합물을 산화시켜 설폰 화합물로 전환한 후(STEP2), 니트릴기를 환원시켜 화학식 4의 화합물을 수득한다.
전술한 일련의 반응을 통해 수득한 화학식 4로 표시되는 2-(4-아미노페닐설포닐)아세테이트 유도체(또는 아세트산)를 치환기를 도입하고자 하는 위치에 반응성 할로겐기를 포함하는 화학식 5로 표시되는 할로벤즈알데하이드 유도체와 반응시켜 화학식 6A로 표시되는 화합물을 제조하였다(STEP 4). 바람직하게, 상기 반응에서 환원시약으로는 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드를, 용매로는 디클로로메탄(CH2Cl2)을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이어서, 상기 화학식 6A의 화합물과 이에 도입하고자 하는 치환기를 포함하는 보론산 유도체와 Suzuki 반응을 수행하여 화학식 8로 표시되는 화합물을 수득하였다(STEP 6)(Path A).
한편, 상기 화학식 8로 표시되는 화합물은 상기 2가지 반응을 역순으로 수행하여서도 수득할 수 있다(Path B). 구체적으로, 화학식 5의 화합물인 할로벤즈알데하이드 유도체와 보론산 유도체의 Suzuki 반응을 수행하여 치환기를 도입한 후(STEP 5), 이를 화학식 4로 표시되는 2-(4-아미노페닐설포닐)아세테이트 유도체(또는 아세트산)와 반응시킴으로써 합성할 수 있다(STEP 7).
마지막으로, 필요에 따라, 상기 수득한 화학식 8의 화합물을 가수분해하여 치환기를 제거하고 아세트산 유도체의 형태로 최종 목적 화합물을 수득할 수 있다. 상기 가수분해는 바람직하게 LiOH, KOH 또는 NaOH 존재 하에 수행할 수 있으며, 용매로는 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 물 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨병, 구체적으로 제2형 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
바람직하게, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 글루코스 대사를 향상시키는 것이 특징이다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"은 상기 약학적 조성물의 투여로 당뇨병의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 상기 약학적 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 신규한 아미노-페닐-설포닐-아세테이트 유도체 화합물은 혈당을 강하하는 효과를 나타내므로 제2형 당뇨병의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1의 화합물의 투여 용량에 따른 혈당 강하 효과를 나타낸 도이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의하여 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위한 출발 물질의 다양한 합성법이 알려져 있으며, 상기 출발 물질이 시판되고 있는 경우는 공급처로부터 구매하여 사용할 수 있다. 시약 공급처로는 Sigma-Aldrich, TCI, Wako, Kanto, Fluorochem, Acros, Alfa, Fluka, Dae-Jung 등의 회사가 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 다른 식으로 규정되는 경우를 제외하고 시판된 모든 물질은 추가적으로 정제하지 않고 사용하였다.
먼저, 이하 실시예에서 합성에 사용되는 화합물을 하기 제조예와 같이 제조하였다. 하기 제조예들은 앞서 반응식 1의 화학식 1로 표시되는 화합물의 예이며, 제조하고자 하는 실시예의 구조에 상응하여 적절히 변경할 수 있다.
제조예 1: 2-(4-((2'- 메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 제조 ( Path A)
단계 1-1) 메틸 2-(4- 니트로페닐티오 )아세테이트의 제조
Figure 112015064851914-pat00003
4-니트로벤젠티올 25.0 g(0.161 mol)에 N,N-디메틸포름아미드 300 mL를 첨가하였다. 여기에 메틸브로모아세트산 18.5 mL(0.193 mmol), 탄산칼륨 26.7 g(0.193 mol)을 첨가하였다. 60℃로 4시간 동안 교반시킨 후 상온으로 냉각하였다. 여기에 물 1 L와 에틸 아세테이트 800 mL를 첨가하여 층을 분리하였다. 에틸아세테이트 400 mL로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 800 mL로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 처리한 후, 농축하였다. 실리카 컬럼 크로마토그래피(EA:Hex=1:5)로 분리하여 표제 화합물 22.0 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
단계 1-2) 메틸 2-(4- 니트로페닐설포닐 )아세테이트의 제조
Figure 112015064851914-pat00004
상기 단계 1-1)로부터 수득한 메틸 2-(4-니트로페닐티오)아세테이트 27.6 g(0.121 mol)을 디메틸클로라이드 828 mL에 용해시켰다. 여기에 산화제로서 mCPBA 89.5 g(0.363 mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성되는 고체는 디메틸클로라이드를 이용하여 여과하였다. 여액에 포화 중탄산나트륨 용액 1 L를 넣고 교반한 후 층을 분리시켰다. 유기층에 아황산나트륨 10% 수용액 1 L를 첨가하여 세척하였다. 이어서 포화 중탄산나트륨 1 L, 물 1 L 및 포화 염화나트륨 용액 500 mL로 순차적으로 세척하였다. 수득한 유기층을 황산마그네슘으로 처리한 후 농축하였다. 30.0 g의 화합물을 수득하여 정제단계 없이 다음 반응으로 진행하였다.
단계 1-3) 메틸 2-(4- 아미노페닐설포닐 )아세테이트의 제조
Figure 112015064851914-pat00005
상기 단계 1-2)로부터 수득한 메틸 2-(4-니트로페닐설포닐)아세테이트를 메탄올 600 mL, 증류수 150 mL에 용해시키고, 여기에 철 19.5 g, 염화암모늄 61.5 g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 반응시키고 상온으로 냉각하였다. 40℃에서 디메틸클로라이드 300 mL를 첨가하고 불순물을 여과하였다. 여액을 황산마그네슘으로 처리하고 농축하였다. 여기에 디메틸클로라이드 150 mL를 첨가하여 냉각하여 결정화한 후 여과하여 표제 화합물 15.5 g을 수득하였다.
단계 1-4) 메틸 2-(4-((2'- 메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세테이트의 제조
Figure 112015064851914-pat00006
상기 단계 1-3)으로부터 수득한 메틸 2-(4-아미노페닐설포닐)아세테이트 8.0 g(34.9 mmol)에 디메틸클로라이드 120 mL를 첨가하였다. 여기에 2'-메틸바이페닐-3-카보알데하이드(52.4 mmol)를 첨가하였다. 여기에 NaBH(OAc)3(70.0 mmol)를 넣고, 아세트산 8.0 mL를 첨가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후 물 120 mL를 첨가하였다. 층 분리 후 유기층을 황산마그네슘으로 처리하고 농축하였다. 실리카 컬럼 크로마토그래피(EA:Hex=1:2)를 이용하여 표제 화합물 10.4 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.30-7.22 (m, 6H), 7.22-7.20 (m, 2H), 6.67 (d, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.46 (d, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
단계 1-5) 2-(4-((2'- 메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 제조
Figure 112015064851914-pat00007
상기 단계 1-4)로부터 수득한 메틸 2-(4-((2'-메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세테이트 10.2 g(24.9 mmol)에 테트라하이드로퓨란 340 mL, 메탄올 254 mL 및 물 254 mL를 첨가하였다. 여기에 수산화리튬 3.13 g을 첨가한 후 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응액에 1N 염산 수용액 150 mL를 첨가하고, 에틸아세테이트 1.5 L로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 400 mL로 세척하고, 황산마그네슘으로 처리한 후 농축하여 표제 화합물 9.5 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.40-7.18 (m, 7H), 6.71 (d, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.16(s, 3H).
제조예 2: 2-(4-(3-( 벤조퓨란 -5-일) 벤질아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 제조 (Path B)
단계 2-1) 메틸 2-(4-(3- 브로모벤질아미노 ) 페닐설포닐 )아세테이트의 제조
Figure 112015064851914-pat00008
메틸 2-(4-아미노페닐설포닐)아세테이트 500mg(2.18 mmol)에 디메틸클로라이드 12 mL를 첨가하였다. 추가로 3-브로모벤즈알데하이드를 첨가하였다. 여기에 NaBH(OAc)3 925 mg을 첨가하고, 아세트산 0.5 mL를 더 넣어주었다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후 물 12 mL를 첨가하였다. 층분리 후 유기층을 황산마그네슘으로 처리한 후 농축하였다. 이후 컬럼 크로마토그래피(EA:Hex=1:2)를 이용하여 표제 화합물 560 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 6.62 (d, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
단계 2-2) 메틸 2-(4-(3-( 벤조퓨란 -5-일) 벤질아미노 ) 페닐설포닐 )아세테이트의 제조
Figure 112015064851914-pat00009
상기 단계 2-1)로부터 수득한 메틸 2-(4-(3-브로모벤질아미노)페닐설포닐)아세테이트 65 mg(0.164 mol)을 다이옥산:물(3:1) 혼합용매 3 mL에 용해시키고 벤조퓨란-5-일 보론산 34 mg(0.214 mmol), Pd(PPh3)4 9.5 mg 및 탄산칼륨 45.3 mg을 투입하여 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각하고 에틸아세테이트와 물로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 감압 농축하였다. 잔여물을 프렙 TLC(EA:Hex=1:1)로 분리하여 표제 화합물 5 mg을 수득하였다.
단계 2-3) 2-(4-(3-( 벤조퓨란 -5-일) 벤질아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 제조
Figure 112015064851914-pat00010
상기 단계 2-2)로부터 수득한 메틸 2-(4-(3-(벤조퓨란-5-일)벤질아미노)페닐설포닐)아세테이트 81.2 mg(0.19 mmol)에 테트라하이드로퓨란 1.5 mL, 메탄올 1.0 mL 및 물 1.0 mL를 첨가하였다. 여기에 수산화리튬 81.2 mg을 첨가한 후 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응액에 1N 염산 수용액 3 mL를 첨가하고, 에틸아세테이트 10 mL로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 3 mL로 세척하고 황산마그네슘으로 처리한 후 농축하여 표제 화합물 32 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.56-7.52 (m, 4H), 7.45-7.32 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.73(d, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.21 (s, 2H).
제조예 3: 2-(4-((2'- 메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설피닐 )아세트산의 제조
단계 3-1) 메틸 2-(4-니트로 페닐설피닐 )아세테이트의 제조
Figure 112015064851914-pat00011
상기 단계 1-1)로부터 수득한 메틸(4-니트로페닐티오)아세테이트 2.00 g(8.8 mmol)을 디메틸클로라이드 40 mL에 용해시켰다. -10℃에서 산화제로서 mCPBA 1.26 g(7.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성되는 고체는 디메틸클로라이드를 이용하여 여과하였다. 여액에 포화 중탄산나트륨 용액 50 mL를 넣고 교반한 후 층을 분리시켰다. 유기층에 포화 염화나트륨 수용액 50 mL를 첨가하여 세척하였다. 이어서 포화 중탄산나트륨 50 mL, 물 50 mL 및 포화 염화나트륨 용액 50 mL로 순차적으로 세척하였다. 수득한 유기층을 황산마그네슘으로 처리한 후 농축하였다. 1.5 g의 화합물을 수득하여 정제단계 없이 다음 반응으로 진행하였다.
단계 3-2) 메틸 2-(4- 아미노페닐설피닐 )아세테이트의 제조
Figure 112015064851914-pat00012
상기 단계 3-1)로부터 수득한 메틸 2-(4-니트로페닐설피닐)아세테이트 3.0 g을 메탄올 60 mL, 증류수 15 mL에 용해시키고, 여기에 철 2.07 g, 염화암모늄 6.65 g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 반응시키고 상온으로 냉각하였다. 40℃에서 디메틸클로라이드 30 mL를 첨가하고 불순물을 여과하였다. 여액을 황산마그네슘으로 처리하고 농축하였다. 여기에 디메틸클로라이드 15 mL를 첨가하여 냉각하여 결정화한 후 여과하여 표제 화합물 1.9 g을 수득하였다.
단계 3-3) 메틸 2-(4-((2'- 메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설피닐 )아세테이트의 제조
Figure 112015064851914-pat00013
상기 단계 3-2)로부터 수득한 메틸 2-(4-아미노페닐설피닐)아세테이트 1.20 g(56.3 mmol)에 디메틸클로라이드 30 mL를 첨가하였다. 여기에 2'-메틸바이페닐-3-카보알데하이드 84.5 mmol을 첨가하였다. 여기에 NaBH(OAc)3 112.6 mmol을 넣고, 아세트산 1.2 mL를 첨가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후 물 30 mL를 첨가하였다. 층 분리 후 유기층을 황산마그네슘으로 처리하고 농축하였다. 실리카 컬럼 크로마토그래피(EA:Hex=1:2)를 이용하여 표제 화합물 940 mg을 수득하였다.
단계 3-4) 2-(4-((2'- 메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설피닐 )아세트산의 제조
Figure 112015064851914-pat00014
상기 단계 3-3)으로부터 수득한 메틸 2-(4-((2'-메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설피닐)아세테이트 95.2 mg(0.242 mmol)에 테트라하이드로퓨란 4.1 mL, 메탄올 3.1 mL 및 물 3.1 mL를 첨가하였다. 여기에 수산화리튬 30.5 mg을 첨가한 후 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응액에 1N 염산 수용액 10 mL를 첨가하고, 메틸렌클로라이드 10 mL로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 처리한 후 농축하여 표제 화합물 70 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20-7.42 (m, 10H), 6.97 (bs, 1H), 6.72 (d, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.16(s, 3H).
실시예 1: 2-(4-((2'- 메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00015
제조예 1의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.40-7.18 (m, 7H), 6.71 (d, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.16(s, 3H).
실시예 2: 2-(4-(3-( 벤조퓨란 -5-일) 벤질아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00016
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.56-7.52 (m, 4H), 7.45-7.32 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.73(d, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.21 (s, 2H).
실시예 3: 2-(4-(3- 페녹시벤질아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00017
제조예 1의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.0 (bs, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.40-7.25 (m, 4H), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.05 (t, 3H), 6.87 (dd, 1H), 6.66(d, 2H), 4.36 (d, 2H), 4.20 (s, 2H).
실시예 4: 2-(4-(3- 브로모벤질아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00018
제조예 1의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.54 (d, 3H), 7.44(d, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 6.68 (d, 2H), 4.38 (d, 2H), 4.20 (s, 2H).
실시예 5: 2-(4-((2',6'-디메틸-4'-(3-( 메틸설포닐 ) 프로폭시 ) 바이페닐 -3-일)메틸아미노) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00019
제조예 1의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, 2H), 7.41 (t, 1H) 7.39 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.68 (t, 4H), 4.41 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.88 (s, 6H).
실시예 6: 2-(4-((2',6'- 디메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00020
제조예 1의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, 2H), 7.43(t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.13-7.08 (m, 5H), 6.64 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 1.98 (s, 6H).
실시예 7: 2-(4-((4'- 플루오로바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00021
제조예 1의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (s, 1H), 7.70-7.64(m, 3H), 7.52 (d, 3H), 7.43 (t, 1H), 7.40-7.27 (m, 7.32, 3H), 6.73 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.20 (s, 2H).
실시예 8: 2-(4-((3'- 메톡시바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00022
제조예 1의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (s, 1H), 7.57-7.52(m, 3H), 7.44-7.38 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
실시예 9: 2-(4-((4- 플루오로 -2'- 메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00023
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, 2H), 7.14-7.00 (m, 7H), 6.50 (d, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.94 (d, 2H), 2.06 (s, 3H).
실시예 10: 2-(4-((2',4- 디메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00024
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, 2H), 7.28-7.00 (m, 8H), 6.67 (d, 2H), 4.34 (d, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
실시예 11: 2-(4-((4- 메톡시 -2'- 메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00025
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, 2H), 7.20-7.07 (m, 8H), 6.67 (d, 2H), 4.34 (d, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
실시예 12: 2-(4-((2- 플루오로 -2'- 메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00026
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, 2H), 7.39-7.20 (m, 8H), 6.73 (d, 2H), 4.45 (d, 2H), 4.17 (s, 2H), 2.14 (s, 3H).
실시예 13: 2-(4-((2- 메톡시 -2'- 메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00027
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, 2H), 7.30-7.22 (m, 5H), 7.21-7.06 (m, 3H), 6.66 (d, 2H), 4.39 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
실시예 14: 2-(4-((4- 플루오로 -2',3'- 디메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00028
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, 2H), 7.20-6.96 (m, 6H), 4.41 ( s, 2H), 4.01 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).
실시예 15: 2-(4-((4- 플루오로 -2',4'- 디메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00029
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, 2H), 7.30-7.23 (m, 3H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 3H), 6.68 (d, 2H), 4.43 (d, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
실시예 16: 2-(4-((2- 플루오로바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00030
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56-7.54 (m, 4H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 2H), 6.73 (d, 2H), 4.46 (d, 2H), 4.17 (s, 3H).
실시예 17: 2-(4-((2- 메톡시바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00031
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57-7.52 (m, 4H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.67 (d, 2H), 4.41 (d, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.35 (s, 3H).
실시예 18: 2-(4-((4- 메톡시 -2',3'- 디메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00032
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, 2H), 7.18-7.05 (m, 6H), 6.94-6.92 (m, 1H), 6.66 (d, 2H), 4.34 (d, 2H), 4.09 (2H), 3.88 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).
실시예 19: 2-(4-(2- 메톡시벤질아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00033
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, 2H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.89(t, 1H), 6.65 (d, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
실시예 20: 2-(4-(3- 메톡시벤질아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00034
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, 2H), 7.31-7.22 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.82-6.80(m, 1H), 6.64 (d, 2H), 4.31 (d, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
실시예 21: 2-(4-(2- 메틸벤질아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00035
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, 2H), 7.24-7.10 (m, 4H), 6.66 (d, 2H), 4.28 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
실시예 22: 2-(4-(4- 에톡시벤질아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00036
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52-7.48 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.69-6.62 (m, 2H), 4.28 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.98 (q, 2H), 1.28 (t, 3H).
실시예 23: 2-(4-( 퓨란 -3- 일메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00037
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64-7.61 (m, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.16(d, 2H).
실시예 24: 2-(4-(3-(피리딘-3-일) 벤질아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00038
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.55-8.54 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.50-7.37 (m, 4H), 6.68 (d, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.00(d, 2H).
실시예 25: 2-(4-(3-(피리딘-4-일) 벤질아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00039
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.77 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 7.88-7.78 (m, 2H), 7.63-7.60 (m, 4H), 6.72 (d, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.12 (s, 2H).
실시예 26: 2-(4-(3-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일) 벤질아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00040
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.62 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.88-7.78 (m, 2H), 7.63-7.60 (m, 4H), 6.72 (d, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.12 (s, 2H).
실시예 27: 2-(4-(3-(2,2- 디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일) 벤질아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00041
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 5H), 7.44 (t, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 6.71 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.20 (s, 2H).
실시예 28: 2-(4-(3-(4- 플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일) 벤질아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00042
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, 2H), 7.47-7.30 (m, 4H), 7.00-6.91 (m, 2H), 6.71 (d, 2H), 6.17 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.20 (s, 2H).
실시예 29: 2-(4-(3-(2,3- 디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일) 벤질아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00043
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.71 (d, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.27 (s, 4H), 4.20 (s, 2H).
실시예 30: 2-(4-(3-(2- 메틸피리딘 -4-일) 벤질아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00044
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.67-7.35 (m, 6H), 6.69 (d, 2H), 4.47 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.52 (s, 3H).
실시예 31: 2-(4-(3-(2- 히드록시피리딘 -4-일) 벤질아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00045
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.67-7.35 (m, 6H), 6.69 (d, 2H), 4.47 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.52 (s, 3H).
실시예 32: 2-(4-(3-(2- 메톡시피리딘 -4-일) 벤질아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00046
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.48-7.29 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 6.70 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 2H).
실시예 33: 2-(4-(3-(2- 에톡시피리딘 -4-일) 벤질아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00047
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22(d, 1H), 7.79-7.67 (m, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.69 (d, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.34 (q, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.35 (t, 3H).
실시예 34: 2-(4-((4'- 메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00048
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 5H), 7.40 (t, 1H), 7.32-7.26 (m, 3H), 6.72 (d, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).
실시예 35: 2-(4-( 바이페닐 -3- 일메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00049
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, 2H), 7.58-7.52 (m, 4H), 7.44 (m, 3H), 7.37-7.25 (m, 2H), 6.69 (d, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.04 (s, 2H).
실시예 36: 2-(4-((3',4'- 디메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00050
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64(d, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.65 (d, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
실시예 37: 2-(4-((2',4'- 디메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00051
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, 2H), 7.41-7.28 (m, 3H), 7.19 (d, 2H), 7.08-7.02 (m, 3H), 6.70 (d, 2H), 4.40 (d, 2H), 4.18 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 38: 2-(4-((2',3'- 디메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00052
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 3H), 7.11 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 6.71 (d, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
실시예 39: 2-(4-((2',5'- 디메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00053
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.71 (d, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
실시예 40: 2-(4-((4'- 에틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00054
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.22-7.20 (m, 3H), 6.94 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.62 (q, 2H), 1.22 (t, 3H).
실시예 41: 2-(4-((2'- 에틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00055
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.25-7.17 (m, 3H), 6.70 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.48 (q, 2H), 0.94 (t, 3H).
실시예 42: 2-(4-((3',5'- 디메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00056
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.53-7.50 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.72 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.33 (s, 6H).
실시예 43: 2-(4-((4'- 메톡시 -2'- 메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00057
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53-7.50 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.85-6.80 (m, 2H), 6.72-6.67 (m, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.16 (s,3H).
실시예 44: 2-(4-((4'- 메톡시 -2',6'- 디메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00058
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, 2H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.73-6.67 (m, 4H), 4.39 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.85 (s, 6H).
실시예 45: 2-(4-((3'- 메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00059
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (s, 2H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.37 (s, 3H).
실시예 46: 2-(4-((3',4'- 디메톡시바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00060
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63-7.52 (m, 3H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.18-7.16 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
실시예 47: 2-(4-((4'- 클로로 -2'- 메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00061
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.38-7.29 (m, 4H), 7.21 (t, 2H), 6.70 (d, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).
실시예 48: 2-(4-((4'- 클로로 -2'-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00062
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.21-7.20 (m, 1H), 6.69 (d, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.20 (s, 2H).
실시예 49: 2-(4-((2',4',6'- 트리메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00063
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, 2H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.68 (d, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.87 (s, 6H).
실시예 50: 2-(4-((2'- 메톡시바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00064
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, 2H), 7.45-7.25 (m, 5H), 7.09 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.71 (d, 2H), 4.40 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
실시예 51: 2-(4-((4'- 플루오로 -2'- 메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00065
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.07 (td, 1H), 6.70 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).
실시예 52: 2-(4-((2'-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00066
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.46-7.35 (d, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.69 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.20 (s, 2H).
실시예 53: 2-(4-((5'- 클로로 -2'- 메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00067
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.40-7.32 (d, 4H), 7.25-7.22 (m, 2H), 6.71 (d, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.14 (s, 3H).
실시예 54: 2-(4-((2',6'- 디메톡시바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00068
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, 2H), 7.34-7.24 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.73-6.70 (m, 4H), 4.36 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 6.31 (s, 6H).
실시예 55: 2-(4-((2'-( 히드록시메틸 ) 바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00069
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.42-7.269 (m, 6H), 7.19 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.20 (s, 2H).
실시예 56: 2-(4-((2',6- 디메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00070
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, 2H), 7.20-7.30 (m, 6H), 7.05 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 4.36 (d, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.95 (d, 3H), 1.90 (s, 3H).
실시예 57: 2-(4-((4- 플루오로 -2',6- 디메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설 포닐)아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00071
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, 2H), 7.15-7.30 (m, 5H), 7.05 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 4.38 (d, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).
실시예 58: 2-(4-((2',6- 디메틸바이페닐 -3-일) 메톡시 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00072
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H), 7.10-7.19 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
실시예 59: 2-(4-((2'-에틸-6- 메틸바이페닐 -3-일) 메톡시 ) 페닐설포닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00073
제조예 2의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H), 7.10-7.19 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.25-2.45 (m, 2H) 2.07 (s, 3H), 1.01 (t, 3H).
실시예 60: 2-(4-((2'- 메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설피닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00074
제조예 3의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20-7.42 (m, 10H), 6.97 (bs, 1H), 6.72 (d, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.16(s, 3H).
실시예 61: 2-(4-((2',6- 디메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설피닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00075
제조예 3의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (d, 2H), 7.22-7.27 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (bs, 1H), 6.69 (d, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 1.98 (s, 3H). 1.96 (s, 3H).
실시예 62: 2-(4-((4- 플루오로 -2',6- 디메틸바이페닐 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설 피닐)아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00076
제조예 3의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (d, 2H), 7.01-7.26 (m, 6H), 6.82 (bs, 1H), 6.70 (d, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.97 (s, 3H). 1.88 (s, 3H).
실시예 63: 2-(4-(3- 페녹시벤질아미노 ) 페닐설피닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00077
제조예 3의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30-7.50 (m, 5H), 6.80-7.20 (m, 7H), 6.82 (bs, 1H), 6.70 (d, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.76 (s, 2H).
실시예 64: 2-(4-((9,10- 디하이드로페난트렌 -3-일) 메틸아미노 ) 페닐설피닐 )아세트산의 합성
Figure 112015064851914-pat00078
제조예 3의 방법으로 상기 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30-7.50 (m, 2H), 7.20-7.50 (m, 8H), 6.73 (d, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.80 (m, 4H).
실험예 1: GPR40 효현제 ( agonist ) 세포 어세이 실험
한편, G 단백질 결합 수용체(G-protein coupled receptor; GPCR)의 일종인 GPR40은 췌장에서 풍부하게 발현되는 유리 지방산(free fatty acid; FFAs) 수용체로, GPR40 리간드로 작용하는 화합물이 당뇨 치료 효과를 나타낼 수 있음이 보고된 바 있다(국제특허출원 WO 2004/041266 및 미국등록특허 US 7,960,369).
본 발명에 따른 화합물의 GPR40 신호경로에 대한 조절 활성을 확인하기 위하여, CHO 세포에 인간 GPR40이 과발현된 세포주를 이용하여 아래와 같이 진행하였다. 구체적으로, 플라스크에 세포를 배양한 후, 세포가 플라스크 표면으로부터 분리되도록 0.25% 트립신을 처리하고, 배양배지를 첨가하여 트립신 반응을 중지한 후 원심분리하여 세포를 회수하였다. 상기 회수한 세포를 배양배지에 현탁시키고 96웰 블랙 플레이트의 각 웰에 6×104 세포/100 ㎕로 분주하여 배양기에서 24시간 동안 배양하였다. 배지를 제거하고 Fluo-4NW 칼슘 어세이 키트(F362056)의 사용방법에 따라 Fluo-4NW 염료 100 ㎕씩 첨가하여 세포배양기에서 2시간 반응시켰다.
대조물질을 포함하여 모든 화합물을 DMSO에 10 mM 농도의 원액으로 제조하고, 이후 최고 농도 6 mM을 시작으로 3배씩 DMSO로 단계 희석하였다. 단계 희석된 화합물들은 96웰 플레이트에 6000, 2000, 667, 222, 74, 25 및 8nM로 다시 칼슘 완충액을 사용하여 6×로 희석하여 준비하였다.
이후, 2시간의 반응이 종료된 후, Fluo-4NW 염료 100 ㎕가 들어있는 세포에 6×로 준비된 화합물 20 ㎕를 첨가하고 Synergy Neo(Bio-Teck)를 이용하여 120초 동안 4초 간격으로 형광을 측정하였다. 1000, 333, 111, 37, 12, 4 및 1 nM의 범위의 최종 농도로 각 물질을 처리하였다. 측정된 결과는 시험물질 처리 전의 바탕 값으로 측정 시간 동안 획득한 RFU 값을 보정하였으며, 각 농도별로 최대 RFU 값을 취하여 용량 반응 그래프를 도출하고, 최대 활성값에 대해 50% 활성을 나타내는 농도인 EC50 값을 산출하였다.
그 결과, 본 발명의 화합물은 100 nM 이하의 EC50 값을 갖는 우수한 활성을 나타내었다.
실험예 2: ICR 마우스에서의 경구 당부하 실험( oral glucose tolerance test; OGTT )
본 발명에 따른 화합물의 체내 혈당 조절능을 평가하기 위하여, ICR 마우스를 이용한 경구 당부하 실험을 실시하였다. 시험 전날, 정상 ICR 마우스를 군당 4마리로 분리한 후, 16시간 이상 절식시켰다. 시험 당일 아침 각각의 마우스의 체중을 측정하여 기록하였다. 화합물은 50 mg/kg 용량으로 투여할 수 있도록 0.5% 메틸 셀룰로오스에 5 mg/㎖의 농도로 조제한 후, 이를 2 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 0.1 mg/kg의 농도가 되도록 추가로 희석하여 동일한 부피로 투여함으로써 최종 20 mg/kg, 5mg/kg 및 1 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있도록 하였다. 글루코스는 2 g/kg의 용량으로 투여할 수 있도록 음용수에 용해시켜 200 mg/㎖ 농도로 조제하였다. 화합물을 투여하기 직전에 마우스의 미정맥으로부터 소량 채혈하여 ACCU-CHEK Actve(Art.No.2248891001) 혈당측정기를 이용하여 혈당을 측정 및 기록하였다. 비히클로서 용매(0.5% MC) 및 상기 조제한 화합물 용액은 마우스용 존데를 이용하여 체중 kg 당 10 ㎖의 용량으로 모든 마우스에 경구투여하였다. 글루코스를 투여하고 0.5, 1 및 2시간 후 각 마우스의 혈당을 측정하였다.
획득한 결과는 시험군 별, 각 측정 시간별로 혈당의 평균과 표준편차로 나타내었으며, WinNonlin Professional(ver 5.3) 프로그램을 이용하여 글루코스 투여 후 시간에 따른 혈당의 변화량으로부터 글루코스 투여 후 2시간 동안 혈당 AUC0 -2 hr 값을 산출하였다. 산출된 개체별 AUC0 -2 hr 값을 기준으로 그룹 간 스튜던트 t 테스트 분석하여 통계적으로 유의한 혈당 강하 효과를 확인하였다(p＜0.05). 대표적으로 실시예 1의 화합물에 대해 측정된 결과를 도 1에 나타내었다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112016005430812-pat00079

    상기 식에서,
    X는 C 또는 O;
    Y는 NH 또는 O;
    m은 1 또는 2;
    n은 0 또는 1;
    R1은 수소, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이거나, R2와 연결되어 C5-10 탄화수소 고리를 형성;
    R2는 부재하거나, 수소, 할로겐, C6 아릴옥시, 또는 페닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴 및 티에닐로 구성된 군으로부터 선택되는 C6 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴로서,
    상기 C6 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 비치환되거나, 직접 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-4 알킬을 통해, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, C1-4 알킬-아미노, 아세틸-아미노, 포르밀, -(C=O)-(C1-4 알킬), -(C=O)-몰포리노, -(C=O)-NR6R7, 몰포리노, 피페라지닐, 피페리디닐, C1-4 알킬-SO2-C1-4 알콕시, -SO2-(C1-4 알킬) 및 -SO2-NR6R7로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 독립적으로 치환되거나 이웃한 2개의 치환기가 서로 연결되어 0 내지 2개의 산소원자를 포함하는 비치환된 또는 할로겐으로 치환된 5 내지 7원 고리를 형성;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-4 알킬-아미노, 아세틸-아미노, 포르밀, -(C=O)-(C1-4 알킬), -(C=O)-몰포리노, -(C=O)-NR6R7, 몰포리노, 피페라지닐, 피페리디닐, -SO2-(C1-4 알킬) 또는 -SO2-NR6R7;
    R5는 히드록시, C1-4 알콕시 또는 C1-4 알킬-아미노옥시; 및
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고,
    n=1인 경우, R1 내지 R4가 모두 수소인 경우는 제외한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 메틸 또는 에톡시이거나, R2와 연결되어 C5 -10 탄화수소 고리를 형성하는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R2는 부재하거나; 수소; 할로겐; C6 아릴옥시; 또는 비치환되거나 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알킬-SO2-C1-4 알콕시, 히드록시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 각각 독립적으로 치환되거나 이웃한 2개의 치환기가 서로 연결되어 0 내지 2개의 산소원자를 포함하는 비치환된 또는 할로겐으로 치환된 5 내지 7원 고리를 형성한 것인 페닐 또는 피리디닐인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R2는 부재하거나; 수소; 브로모; 페닐옥시; 벤조퓨라닐; 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥시닐; 또는 비치환되거나 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 메틸-설포닐-프로폭시, 히드록시, 플루오로 및 클로로로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐, 피리디닐 또는 벤조[d][1,3]디옥솔릴인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 니트로, 시아노 또는 아미노인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제5항에 있어서,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 메틸 또는 메톡시인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R5는 히드록시인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    X가 C인 경우,
    Y는 NH 또는 O;
    m은 1 또는 2;
    n은 1;
    R1은 수소, 메틸 또는 에톡시이거나, R2와 연결되어 테트라하이드로 나프탈렌 고리를 형성;
    R2는 수소; 브로모; 페닐옥시; 벤조퓨라닐; 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥시닐; 또는 비치환되거나 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 메틸-설포닐-프로폭시, 히드록시, 플루오로 및 클로로로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐, 피리디닐 또는 벤조[d][1,3]디옥솔릴;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 메틸 또는 메톡시; 및
    R5는 히드록시인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    X가 O인 경우,
    Y는 NH;
    m은 1 또는 2;
    n은 0;
    R1은 수소;
    R2는 부재;
    R3 및 R4는 모두 수소; 및
    R5는 히드록시인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    1) 2-(4-((2'-메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    2) 2-(4-(3-(벤조퓨란-5-일)벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
    3) 2-(4-(3-페녹시벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
    4) 2-(4-(3-브로모벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
    5) 2-(4-((2',6'-디메틸-4'-(3-(메틸설포닐)프로폭시)바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    6) 2-(4-((2',6'-디메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    7) 2-(4-((4'-플루오로바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    8) 2-(4-((3'-메톡시바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    9) 2-(4-((4-플루오로-2'-메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    10) 2-(4-((2',4-디메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    11) 2-(4-((4-메톡시-2'-메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    12) 2-(4-((2-플루오로-2'-메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    13) 2-(4-((2-메톡시-2'-메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    14) 2-(4-((4-플루오로-2',3'-디메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    15) 2-(4-((4-플루오로-2',4'-디메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    16) 2-(4-((2-플루오로바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    17) 2-(4-((2-메톡시바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    18) 2-(4-((4-메톡시-2',3'-디메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    19) 2-(4-(2-메톡시벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
    20) 2-(4-(3-메톡시벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
    21) 2-(4-(2-메틸벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
    22) 2-(4-(4-에톡시벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
    23) 2-(4-(퓨란-3-일메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    24) 2-(4-(3-(피리딘-3-일)벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
    25) 2-(4-(3-(피리딘-4-일)벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
    26) 2-(4-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
    27) 2-(4-(3-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
    28) 2-(4-(3-(4-플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
    29) 2-(4-(3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
    30) 2-(4-(3-(2-메틸피리딘-4-일)벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
    31) 2-(4-(3-(2-히드록시피리딘-4-일)벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
    32) 2-(4-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
    33) 2-(4-(3-(2-에톡시피리딘-4-일)벤질아미노)페닐설포닐)아세트산,
    34) 2-(4-((4'-메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    35) 2-(4-(바이페닐-3-일메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    36) 2-(4-((3',4'-디메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    37) 2-(4-((2',4'-디메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    38) 2-(4-((2',3'-디메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    39) 2-(4-((2',5'-디메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    40) 2-(4-((4'-에틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    41) 2-(4-((2'-에틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    42) 2-(4-((3',5'-디메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    43) 2-(4-((4'-메톡시-2'-메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    44) 2-(4-((4'-메톡시-2',6'-디메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    45) 2-(4-((3'-메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    46) 2-(4-((3',4'-디메톡시바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    47) 2-(4-((4'-클로로-2'-메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    48) 2-(4-((4'-클로로-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    49) 2-(4-((2',4',6'-트리메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    50) 2-(4-((2'-메톡시바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    51) 2-(4-((4'-플루오로-2'-메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    52) 2-(4-((2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    53) 2-(4-((5'-클로로-2'-메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    54) 2-(4-((2',6'-디메톡시바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    55) 2-(4-((2'-(히드록시메틸)바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    56) 2-(4-((2',6-디메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    57) 2-(4-((4-플루오로-2',6-디메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설포닐)아세트산,
    58) 2-(4-((2',6-디메틸바이페닐-3-일)메톡시)페닐설포닐)아세트산,
    59) 2-(4-((2'-에틸-6-메틸바이페닐-3-일)메톡시)페닐설포닐)아세트산,
    60) 2-(4-((2'-메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설피닐)아세트산,
    61) 2-(4-((2',6-디메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설피닐)아세트산,
    62) 2-(4-((4-플루오로-2',6-디메틸바이페닐-3-일)메틸아미노)페닐설피닐)아세트산,
    63) 2-(4-(3-페녹시벤질아미노)페닐설피닐)아세트산, 및
    64) 2-(4-((9,10-디하이드로페난트렌-3-일)메틸아미노)페닐설피닐)아세트산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 글루코스 대사를 향상시키는 것인 약학적 조성물.
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