ES2603740T3 - Nuevos compuestos antifibrinolíticos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente o veterinariamente aceptable del mismo, o cualquier estereoisómero o bien del compuesto de fórmula (I) o de su sal farmacéuticamente o veterinariamente aceptable**Fórmula** donde A y B forman un sistema de anillo espirocíclico donde el átomo espiro que conecta A y B es un átomo de carbono y en donde A es un anillo conocido monocíclico de 3- a 8-miembros carbocíclico o heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado; o alternativamente A es un sistema conocido de anillo policíclico de 6- a 18-miembros carbocíclico o heterocíclico, saturado, parcialmente insaturado, o parcialmente aromático; y B es un anillo conocido monocíclico de 4- a 7-miembros carbocíclico o heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado; C es un fenilo o un anillo heteroaromático conocido de 5- a 6-miembros; R1-R3 se seleccionan independientemente entre H, halógeno, -NO2, -CN, Ra, -ORa', -OC(Y)Ra', -OC(Y)ORa', -OC(Y)NRbRa', -OSO2ORa', -NRbRa', -NRbC(Y)Ra', -NRbC(Y)ORa', -NRbC(Y)NRbRa', -NRbS(O)2Ra', -NRbSO2NRbRa', -SRa', -S(O)Ra', -S(O)ORa', -SO2Ra',-SO2(ORa'), -SO2NRbRa', -SC(Y)NRbRa', -C(Y)Ra', -C(Y)ORa', -C(Y)NRbRa', -C(Y)NRbORa', y -C(O)NRbSO2Ra'; R4-R7 se seleccionan independientemente entre halógeno, -NO2, -CN, Rc, -ORc, -NRdRc, -NRdC(Y)Rc, -NRdC(Y)ORc, -NRdC(Y)NRdRc, -NRdS(O)2Rc, -NRdSO2NRdRc, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)ORc, -SO2Rc, -SO2R(ORc), -SO2NRdRc, -SC(Y)NRdRc, -C(Y)Rc, -C(Y)ORc, -C(Y)NRdRc, -C(Y)NRdORc, y -C(O)NRdSO2Rc; Ra es un alquilo (C1-C12) saturado o insaturado opcionalmente substituido con uno o más sustituyentes Re y/o un Cy1; o alternativamente Ra es Cy2; donde Cy1 y Cy2 están independientemente opcionalmente sustituidos con: un Cy3 y/o uno o más sustituyentes Re, y/o uno or más grupos alquilo (C1-C6) saturados o insaturados opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes Re y/o un Cy3; y donde cualquier Cy3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre Re y alquilo (C1-C6) saturado o insaturado opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Re; cada Ra' y Rb son independientemente H o Ra; Rc y cada Rd se seleccionan independientemente entre H, Cy4, y alquilo (C1-C6) saturado o insaturado opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rh y/o un Cy5; donde Cy4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre Rh y alquilo (C1-C6) saturado o insaturado opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rh; y donde Cy5 está optionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre Rh y alquilo (C1-C6) saturado o insaturado opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rh; cada Re se selecciona independientemente entre halógeno, -NO2, -CN, -ORf, -OC(Y)Rf, -OC(Y)ORf, -OC(Y)NRgRf, -NRgRf, -NRgC(Y)Rf, -NRgC(Y)ORf, -NRgC(Y)NRgRf, -NRgS(O)2Rf, -NRgSO2NRgRf, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)ORf, -SO2Rf, -SO2(ORf), -SO2NRgRf, -SC(Y)NRgRf, -C(Y)Rf, -C(Y)ORf, -C(Y)NRgRf, -C(Y)NRgORf y -C(O)NRgSO2Rf; Rf y cada Rg se seleccionan independientemente entre H, Cy6, y alquilo (C1-C6) saturado o insaturado opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rh y/o un Cy7; donde Cy6 es opcionalmente sustituido con: un Cy7, y/o uno o más sustituyentes Rh, y/o uno o más grupos alquilo (C1-C6) saturados o insaturados opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes Rh y/o un Cy7; y donde cualquier Cy7 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre Rh y alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rh; cada Rh se selecciona independientemente entre halógeno, -NO2, -CN, -ORi, -OC(O)Ri, -OC(O)ORi, -OC(O)NRiRi, -NRiRi, -NRiC(O)Ri, -NRiC(O)ORi, -NRiC(O)NRiRi, -NRiS(O)2Ri, -NRiSO2NRiRi, -SRi, -S(O)Ri, -SO2Ri, -SO2(ORi), -SO2NRiRi, -C(O)Ri, -C(O)ORi, -C(O)NRiRi, y -C(O)NRiORi; cada Ri es independentemente H o alquilo -(C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; Y es O, S, o NRg; Cy1, Cy2, Cy4 y Cy6 son independientemente un sistema conocido de anillo unido a través de C o N seleccionado entre anillo monociclíco de 3- a 8-miembros carbocíclico o heterocíclico, saturado or parcialmente insaturado; fenilo; anillo heteroaromático de 5- o 6-miembros; y sistema de anillo policíclico de 6- a 18-miembros carbocíclico o heterocíclico, saturado, parcialmente insaturado, aromático o parcialmente aromático; Cy3, Cy5 y Cy7 son independientemente un sistema conocido de anillo unido a través de C o N seleccionado entre anillo monociclíco de 3- a 8-miembros carbocíclico o heterocíclico, saturado or parcialmente insaturado; fenilo; y anillo heteroaromático de 5- o 6-miembros; donde en los anillos carbocíclicos todos los miembros del anillo son átomos de carbono; y en los anillos heterocíclicos y heteroaromáticos uno o más miembros del anillo se seleccionan entre N, O, y S; y donde en todos los anillos saturados o parcialmente insaturados uno o dos miembros de los anillos son opcionalmente C(O) y/o C(NH) y/o C[N alquilo(C1-C4)].
Description
DESCRIPCION
Nuevos compuestos antifibrinolfticos
5 La presente invencion se refiere a compuestos espirodclicos de formula (I), a un procedimiento para su preparacion, as^ como a los intermedios utilizados en este procedimiento. Se refiere tambien a composiciones farmaceuticas o veterinarias que los contienen, y a su uso en medicina, en particular como agentes antifibrinolfticos y antihemorragicos.
10 ANTECEDENTES DE LA TECNICA
El sistema hemostatico es responsable de mantener la fluidez circulatoria y de la prevencion de la hemorragia en respuesta a una lesion vascular. La hemostasia fisiologica esta controlada por mecanismos de coagulacion y la formacion de fibrina y por aquellos que favorezcan la degradacion de la fibrina (fibrinolisis).
15
Los estados hiperfibrinolfticos causados por afecciones congenitas o adquiridas predisponen a complicaciones hemorragicas importantes, que requieren con frecuencia transfusiones y la necesidad de reexplorar que con un efecto perjudicial sobre la evolucion del paciente. Las hemorragias son las responsables de casi el 50 % de las muertes que se producen en las 24 horas siguientes a un traumatismo y de hasta el 80 % de la mortalidad 20 intraoperatoria por traumatismo. En los pafses occidentales aproximadamente un tercio de las muertes hospitalarias debidas a traumatismos son causadas por una perdida anomala de sangre que es un importante factor que contribuye con otras causas de muerte, particularmente el fallo multiorganico, que requiere una transfusion de sangre masiva. El fracaso en cuanto a iniciar un tratamiento temprano apropiado en los pacientes con hemorragias traumaticas es una causa destacada de muertes por traumatismos que se pueden prevenir. Las hemorragias post- 25 parto (PPH) es otra importante causa de muerte en los pafses en vfas de desarrollo, que representa el 25 % de las muertes maternas, y que ascendio en los pafses desarrollados desde el 1,5 % en 1999 hasta el 4,1 % en 2009. El riesgo de hemorragias tambien puede ser importante en pacientes cardiovasculares con terapia anticoagulante. Los planteamientos farmacologicos son una importante parte de la terapia multimodal dirigidos a la reduccion de las hemorragias y las transfusiones a fin de revertir defectos espedficos asociados a tales estados; entre ellos, esta 30 creciendo el papel de los inhibidores de la fibrinolisis.
Es bien conocido que los sujetos que sangran excesivamente en asociacion con una cirugfa o un traumatismo grave y necesitan transfusiones de sangre desarrollan mas complicaciones que aquellos que no experimentan sangrado. Sin embargo, el sangrado moderado que requiera la administracion de productos de sangre humana, puede dar 35 lugar a complicaciones asociadas con el riesgo de transmitir virus humanos. El sangrado abundante que requiera transfusiones masivas de sangre, puede dar lugar al desarrollo de insuficiencia organica multiple, incluidas la funcion pulmonar o renal. Por lo tanto, un objetivo importante en la cirugfa, asf como en el tratamiento de danos mayores en los tejidos es evitar o minimizar el sangrado con el fin de asegurar la formacion de un trombos hemostaticos estables y solidos que no se disuelvan facilmente por las enzimas fibrinolfticas. Ademas, es importante asegurar la formacion 40 rapida y eficaz de dichos tapones o coagulos.
Los agentes antifibrinolfticos son ampliamente utilizados en cirugfa mayor para evitar la fibrinolisis y reducir la perdida de sangre. Actualmente, dos analogos sinteticos de la lisina, el acido epsilon-aminocaproico (EACA) y el acido tranexamico (TXA), son los unicos antifibrinolfticos disponibles comercialmente para controlar el sangrado. 45 Estos agentes inhiben competitivamente la activacion del plasminogeno en plasmina, una enzima que degrada los coagulos de fibrina, fibrinogeno y otras protemas plasmaticas.
Sin embargo, hay algunos problemas con estos agentes antifibrinolfticos disponibles en la actualidad debido al riesgo potencial de complicaciones tromboticas.
50
Todavfa hay necesidad de mejora en el tratamiento de los sujetos que experimentan episodios de sangrado, incluyendo sujetos en los que los episodios de sangrado son debidos a la cirugfa, trauma, u otras formas de dano a los tejidos, asf como en situaciones clrnicas caracterizadas por la fibrinolisis excesiva.
55 US3868411 A describe derivados del acido isobutilciclohexenhidroxamico como agentes antifibrinolfticos.
US4483867 A describe derivados del acido tranexamico antifibrinolfticamente activos. US2002/099035 A1 decribe derivados del acido hidroxamico como agentes anti-tromboticos
60 RESUMEN DE LA INVENCION
Los inventores han concebido y producidouna nueva serie de compuestos espirodclicos que muestran buenas propiedades antifibrinolfticas y antihemorragicas. En particular, los compuestos espirodclicos que comprenden un
sistema anular espirodclico que contiene un atomo de carbono (espiro atomo) unido a un acido hidroxamico y a un grupo sulfonilo, muestran un retraso significativo en el tiempo de lisis en un ensayo de tromboelastometna. Ademas, los compuestos espirodclicos de la invencion tambien muestran una importante reduccion del tiempo de hemorragia en los modelos animales in vivo tal y como se mostrara en detalle en los ejemplos. Estas caractensticas de los 5 compuestos de la invencion permiten un rapido cese de la hemorragia; favoren una formacion eficaz de tapones o coagulos; tienen una accion sostenida (persistencia del coagulo y prevencion de la hemorragia) y ayudan a reducir al mmimo los efectos adversos relacionados con otros tratamientos antifibrinoltticos / antihemorragicos que conllevan un riesgo de complicaciones tromboticas.
10 Por lo tanto, un primer aspecto de la invencion se refiere a un compuesto de formula (I) (en lo sucesivo referido como compuestos de la invencion), o una sal farmaceuticamente o veterinariamente aceptable del mismo, o cualquier estereoisomero o bien del compuesto de formula (I) o de su sal farmaceuticamente o veterinariamente aceptable
15
20
25
donde
(I)
R
2
A y B forman un sistema de anillo espirodclico donde el atomo espiro de conexion entre A y B es un atomo de 30 carbono y en donde
A es un anillo conocido monodclico de 3- a 8-miembros carbodclico o heterodclico, saturado o parcialmente insaturado; o alternativamente
35 A es un sistema conocido de anillo polidclico de 6- a 18-miembros carbodclico o heterodclico, saturado, parcialmente insaturado, o parcialmente aromatico; y
B es un anillo conocido monodclico de 4- a 7-miembros carbodclico o heterodclico, saturado o parcialmente insaturado;
40
C es un fenilo o un anillo heteroaromatico conocido de 5- a 6-miembros;
R1-R3 son seleccionados independientemente entre H, halogeno, -NO2, -CN, Ra, -ORa, -OC(Y)Ra, -OC(Y)ORa, -OC(Y)NRbRa', -OSO2ORa', -NRbRa', -NRbC(Y)Ra', -NRbC(Y)ORa', -NRbC(Y)NRbRa', -NRbS(O)2Ra',
45 -NRbSO2NRbRa', -SRa', -S(O)Ra', -S(O)ORa', -SO2Ra',-SO2(ORa'), -SO2NRV, -SC(Y)NRbRa', -C(Y)Ra',
-C(Y)ORa', -C(Y)NRbRa', -C(Y)NRbORa', y -C(O)NRbSO2Ra';
R4-R7 son seleccionados independientemente entre halogeno, -NO2, -CN, Rc, -ORc, -NRdRc, -NRdC(Y)Rc, -NRdC(Y)ORc, -NRdC(Y)NRdRc, -NRdS(O)2Rc, -NRdSO2NRdRc, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)ORc, -SO2Rc, -SO2R(ORc),
50 -SO2NRdRc, -SC(Y)NRdRc, -C(Y)Rc, -C(Y)ORc, -C(Y)NRdRc, -C(Y)NRdORc, y -C(O)NRdSO2Rc
Ra es un alquilo (C1-C12) saturado o insaturado opcionalmente substituido con uno o mas sustituyentes Re y/o un Cy1; o alternativamente Ra es Cy2;
55 donde Cy1 y Cy2 son independientemente opcionalmente sustituidos con: un Cy3 y/o uno o mas sustituyentes Re, y/o uno or mas grupos alquilo (C1-C6) saturados o insaturados opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes Re y/o un Cy3; y
donde cualquier Cy3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente 60 entre Re y alquilo (C1-C6) saturado o insaturado opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes Re;
cada Ra y Rb son independientemente H o Ra;
Rc y cada Rd se seleccionan independientemente entre H, Cy4, y alquilo (Ci-Ca) saturado o insaturado
opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes Rh y/o un Cy5;
donde Cy4 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre Rh y 5 alquilo (Ci-Ca) saturado o insaturado opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes Rh; y
donde Cy5 es optionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre Rh y alquilo (Ci-Ca) saturado o insaturado opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes Rh;
10 cada Re se selecciona independientemente entre halogeno, -NO2, -CN, -ORf, -OC(Y)Rf, -OC(Y)ORf,
-OC(Y)NRgRf, -NRgRf, -NRgC(Y)Rf, -NRgC(Y)ORf, -NRgC(Y)NRgRf, -NRgS(O)2Rf, -NRgSO2NRgRf, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)ORf, -SO2Rf, -SO2(ORf), -SO2NRgRf, -SC(Y)NRgRf, -C(Y)Rf, -C(Y)ORf, -C(Y)NRgRf, -C(Y)NRgORf, y
-C(O)NRgSO2Rf.
15 Rf y cada Rg se seleccionan independientemente entre H, Cya, y alquilo (Ci-Ca) saturado o insaturado opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes Rh y/o un Cy7;
donde Cya es opcionalmente sustituido con: un Cy7, y/o uno o mas sustituyentes Rh, y/o uno o mas grupos alquilo (Ci-Ca) saturados o insaturados opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes Rh y/o un Cy7; y
20
donde cualquier Cy7 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre Rh y alquilo (Ci-C4) opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes Rh;
cada Rh se selecciona independientemente entre halogeno, -NO2, -CN, -ORi, -OC(O)Ri, -OC(O)ORi, -OC(O)NRiRi,
25 -NRiRi, -NRiC(O)Ri, -NRiC(O)ORi, -NRiC(O)NRiRi, -NRiS(O)2Ri, -NRiSO2NRiRi, -SRi, -S(O)Ri, -SO2Ri, -SO2(ORi),
-SO2NRiRi, -C(O)Ri, -C(O)ORi, -C(O)NRiRi, y -C(O)NRiORi
cada Ri es independentemente H o alquilo -(Ci-C4) opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;
30 Y es O, S, o NRi;
Cyi, Cy2, Cy4 y Cya son independientemente un sistema conocido de anillo unido a traves de C o N seleccionado entre anillo monociclfco de 3- a 8-miembros carbodclico o heterodclico, saturado or parcialmente insaturado; fenilo; anillo heteroaromatico de 5- o a-miembros; y sistema de anillo polidclico de a- a i8-miembros carbodclico o 35 heterodclico, saturado, parcialmente insaturado, aromatico o parcialmente aromatico;
Cy3, Cy5 y Cy7 son independientemente un sistema conocido de anillo unido a traves de C o N seleccionado entre anillo monociclfco de 3- a 8-miembros carbodclico o heterodclico, saturado or parcialmente insaturado; fenilo; y anillo heteroaromatico de 5- o a-miembros;
40
donde en los anillos carbodclicos todos los miembros del anillo son atomos de carbono; y en los anillos heterodclicos y heteroaromaticos uno o mas miembros del anillo se seleccionan entre N, O, y S; y donde en todos los anillos saturados o parcialmente insaturados uno o dos miembros de los anillos son opcionalmente C(O) y/o C(NH) y/o C[N alquilo(Ci-C4)].
45
Otro aspecto de la invencion se refiere a una composicion farmaceutica o veterinaria que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de formula (I) como se ha definido anteriormente, o una sal farmaceuticamente o veterinariamente aceptable del mismo, o cualquier estereoisomero o bien del compuesto de formula (I) o de su sal farmaceuticamente o veterinariamente aceptable, junto con uno o mas excipientes o vedculos farmaceuticamente 50 aceptables.
Como se describio previamente, los compuestos de la invencion son utiles como agentes antifibrinoltticos y antihemorragicos. Por lo tanto, otro aspecto de la invencion se refiere a un compuesto de formula (I) como se ha definido anteriormente, o una sal farmaceuticamente o veterinariamente aceptable del mismo, o cualquier 55 estereoisomero o bien del compuesto de formula (I) o de su sal farmaceuticamente o veterinariamente aceptable para su uso como un medicamento.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un compuesto de formula (I) como se ha definido anteriormente, o una sal farmaceuticamente o veterinariamente aceptable del mismo, o cualquier estereoisomero o bien del compuesto de a0 formula (I) o de su sal farmaceuticamente o veterinariamente aceptable para su uso como agente antifibrinolttico y antihemorragico. Por lo tanto, este aspecto se refiere al uso de un compuesto de formula (I) como se ha definido anteriormente, para la fabricacion de un medicamento para uso como agente antifibrinolftico y antihemorragico; y tambien se puede formular como un metodo para el tratamiento y/o prevencion de hiperfibrinolisis y /o hemorragias
que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto definido previamente de formula (I), o una sal farmaceuticamente o veterinariamente aceptable del mismo, o cualquier estereoisomero o bien del compuesto de formula (I) o de su sal farmaceuticamente o veterinariamente aceptable y uno o mas excipientes o veldculos farmaceuticamente o veterinariamente aceptables, en un sujeto que lo necesita, incluyendo un ser humano.
5
Tambien son parte de la invencion los procedimientos para la preparacion de compuestos de formula (I) asf como los intermedios usados en estos procedimientos. De acuerdo con esto, otro aspecto de la invencion se refiere a un compuesto de formula (III)
10
15
R2
(III)
en la que A, B, C, R1-R7 son tal como se han definido anteriormente, y R' es H o un grupo protector de carboxilo, 20 mas particularmente, un grupo protector de carboxilo seleccionado del grupo que consiste en alquilo (C-i-Ca), bencilo, p-metoxifenilo, trimetilsililo y [2-trimetilsilil)etoxi]metilo (SEM), con la condicion de que el compuesto (III) sea distinto a 7-metoxicarbonil-7-fenilsulfonil-2-oxaespiro[2.4]-heptano y al ester metflico del acido (2S*,4R*)-2-fenilsulfonil-4- yodometil-6,11-dioxaespiro[4.6]-undecano-2-carboxflico.
25 Otro aspecto de la invencion se refiere a un compuesto de formula (II)
30
35
40
RO
2
(II)
en la que A, B, C, R1-R7 son tal como se han definido anteriormente, y R es un grupo protector de acido hidroxamico, mas particularmente, un grupo protector de acido hidroxamico seleccionado del grupo que consiste en tetrahidro-2H- 45 piran-2-iloxi (THP), bencilo, 1-naftilmetilo y dimetiloxibencilo (DMB).
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Todos los terminos tal como aqrn se usan en esta solicitud, a menos que se indique lo contrario, deberan entenderse 50 en su sentido ordinario como se conoce en la tecnica. A continuacion, se establecen otras definiciones mas espedficas para ciertos terminos utilizados en la presente solicitud que estan destinadas a aplicarse de manera uniforme a lo largo de la memoria y las reivindicaciones a menos que otra definicion expresamente indicada ofrezca una definicion mas amplia.
55 Para los fines de la presente invencion, en el sistema de anillo espirodclico formado por el sistema de anillos A y el sistema de anillos B, el atomo espiro de conexion entre A y B es un atomo de carbono.
El termino sistema de anillo "carbodclico" se refiere a un sistema de anillo conocido en el que todos los miembros de anillo son atomos de carbono. El termino sistema de anillo "heterodclico" se refiere a un sistema de anillo conocido en el que uno o mas de los miembros de anillo, preferiblemente 1, 2, 3, o 4 miembros en el anillo, se seleccionan entre N, O y S, siempre que sea qmmicamente posible. A menos que se especifique lo contrario, el sistema de anillo 5 "heterodclico" puede estar unido al resto de la molecula a traves de un atomo de C o N. Tanto el anillo carbodclico como el heterodclico pueden estar saturados o parcialmente insaturados, y pueden estar no sustituidos o sustituidos como se describe en este documento, estando los sustituyentes situados en cualquier posicion disponible.
De acuerdo con la presente invencion, el termino anillo "polidclico" se refiere a un sistema de anillo que esta 10 formado por dos, tres o cuatro anillos que pueden estar fusionados, fusionados con puente o espiro fusionados o pueden contener diferentes tipos de fusion. Para los fines de la presente invencion, en anillos "fusionados" la fusion se produce a traves de un enlace que es comun a dos anillos adyacentes; en anillos fusionados "con puente" la fusion se produce a traves de una secuencia de atomos (cabeza de puente) que es comun a dos anillos; y en anillos "espiro" fusionados, la fusion se produce a traves de solo un atomo (espiro atomo), preferiblemente un atomo de 15 carbono, que es comun a dos anillos adyacentes (incluyendo anillos fusionados con puente)
El sistema de anillo polidclico puede ser saturado, parcialmente insaturado, aromatico (excepto en el caso de sistema de anillo A) o parcialmente aromatico; y pueden estar no sustituidos o sustituidos como se describe en este documento, estando los sustituyentes colocados en cualquier posicion disponible.
20
El termino anillo "heteroaromatico" se refiere a un sistema de anillo aromatico conocido, en donde uno o mas de los miembros de anillo, preferiblemente 1, 2, 3, o 4 miembros en el anillo, se seleccionan entre N, O y S siempre que sea qmmicamente posible. El anillo heteroaromatico y fenilo pueden estar no sustituidos o sustituidos como se describe en este documento, estando los sustituyentes situados en cualquier posicion disponible.
25
El termino sistema de anillo "conocido" como se usa aqm se refiere a un sistema de anillo que es qmmicamente factible y es conocido en la tecnica y por lo tanto tiene la intencion de excluir los sistemas de anillos que no son qmmicamente posibles.
30 Para los fines de la presente invencion, en todos los anillos saturados o parcialmente insaturados, uno o dos miembros de los anillos son opcionalmente C(O) y/o C(NH) y/o C[N alquilo(C-i-C4)].
El termino alquilo (C-i-Cn) saturado o insaturado se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado ramificado o lineal que contiene de 1 a n atomos de carbono. Cuando el alquilo (C-i-Cn) esta saturado contiene solo enlaces simples. 35 Cuando el alquilo (C-i-Cn) esta insaturado contiene uno o dos dobles enlaces y/o uno o dos enlaces triples. El alquilo(CrCn) saturado o insaturado puede estar sustituido o no sustituido segun se describe aqm.
Un sustituyente halogeno significa fluor, cloro, bromo o yodo.
40 "Grupo protector" (PG) se refiere a una agrupacion de atomos que cuando esta conectada a un grupo reactivo en una molecula enmascara, reduce o evita esta reactividad.
La expresion "sustituido con uno o mas" significa que un grupo puede estar sustituido con uno o mas, preferiblemente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, siempre que este grupo tenga suficientes posiciones susceptibles de 45 ser sustituido.
Para los fines de la invencion, la temperatura ambiente es de 20-25 °C.
Como se menciono anteriormente, un primer aspecto de la invencion se refiere a compuestos de formula (I) o sales 50 farmaceuticamente o veterinariamente aceptables de los mismos, o cualquier estereoisomero o bien del compuesto de formula (I) o de su sal farmaceuticamente o veterinariamente aceptable. No hay ninguna limitacion sobre el tipo de sal que se puede utilizar, siempre que sean farmaceuticamente o veterinariamente aceptables cuando se utilizan con fines terapeuticos. El termino "sales farmaceuticamente o veterinariamente aceptables", abarca sales usadas comunmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adicion de acidos libres o bases libres.
55
La preparacion de sales farmaceuticamente o veterinariamente aceptables de los compuestos de formula (I) puede llevarse a cabo por metodos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, se pueden preparar a partir del compuesto precursor, que contiene un resto basico o acido, por metodos qmmicos convencionales. Generalmente, dichas sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de acido libre o base de estos compuestos con una 60 cantidad estequiometrica del acido o de la base apropiada farmaceuticamente o veterinariamente aceptable o acido en agua o en un disolvente organico o en una mezcla de ellos. Los compuestos de formula (I) y sus sales pueden diferir en algunas propiedades ffsicas pero que son equivalentes a los efectos de la presente invencion.
Los compuestos de la invencion puede estar en forma cristalina, ya sea como compuestos de solvatacion libres o como solvatos (por ejemplo hidratos) y se pretende que ambas formas esten dentro del alcance de la presente invencion. Los metodos de solvatacion son generalmente conocidos en el estado de la tecnica. En general, las formas solvatadas con disolventes farmaceuticamente o veterinariamente aceptables tales como agua, etanol y 5 similares son equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la invencion.
Algunos compuestos de formula (I) pueden tener centros quirales que pueden dar lugar a varios estereoisomeros. La presente invencion se refiere a cada uno de estos estereoisomeros y tambien mezclas de los mismos. Ademas, algunos de los compuestos de la presente invencion puede mostrar los isomeros cis / trans. La presente invencion 10 se refiere a cada uno de los isomeros geometricos y sus mezclas.
Los diastereoisomeros se pueden separar por tecnicas convencionales tales como cromatograffa o cristalizacion fraccionada. Los isomeros opticos se pueden resolver mediante tecnicas convencionales de resolucion optica para dar isomeros opticamente puros. Esta resolucion puede llevarse a cabo en cualquier intermedio sintetico quiral o en 15 productos de formula general (I). Los isomeros opticamente puros tambien pueden ser obtenidos individualmente mediante smtesis enantioespedfica.
En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I) como se ha definido anteriormente, en la que A es un anillo monodclico conocido de 3 a 8-miembros carbodclico o un sistema de anillo bidclico conocido de 20 6- a 10 miembros carbodclico o heterodclico.
En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I), en donde A es un anillo monodclico
seleccionado entre un anillo carbodclico de 3- a 6 miembros, y un anillo heterodclico de 5- a 6 miembros.
25 En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I), en donde A es un anillo monodclico
carbodclico; o un sistema de anillo polidclico, preferiblemente un sistema de anillo bidclico, en el que el anillo que contiene el atomo de espiro unido al acido hidroxamico y al grupo sulfonilo es un anillo carbodclico.
En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I), en donde A se selecciona de ciclopropano, 30 ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, tetrahidrofurano, pirrolidina, biciclo[2.2.1]heptano, 2,3-dihidro-lH-indeno, hexahidropirrolizina-3-ona, y 4-azaespiro[4.4]nonano.
En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I), en la que A no esta sustituido, es decir, R7 es H.
35
En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I), donde B es un anillo monodclico de 6- a 7- miembros carbodclico o heterodclico.
En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I), donde B es un anillo monodclico saturado, 40 carbodclico o heterodclico, en donde al menos uno de los miembros en el anillo del anillo heterodclico es NR4.
En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I), donde B se selecciona a partir de ciclohexano, piperidina, morfolina, azepano, piperazina, pirrolidina, y azetidina.
45 En otra realizacion, B es piperidina, morfolina, azepano, pirrolidina, y azetidina, donde R4 se situa sobre el atomo de N de estos anillos y R5-R6 son H. En otra realizacion, B es piperazina, en donde R4 y R5 se situan sobre los atomos de N y R6 es H.
En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I), donde A y B forman un sistema de anillo 50 espirodclico seleccionado del grupo que consiste en:
55
10
15
20
25
30
\
R4
R4 R4
35 En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I), donde C es fenilo. En otra realizacion, C es fenilo sustituido con R1 en la posicion orto, meta o para, y R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, halogeno, Ra, -ORa,y -NRbRa; donde Ra, Ra y Rb se seleccionan independientemente entre H y alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno. En otra realizacion, C es fenilo sustituido con Ri en la posicion para y R2 y R3 son H. En otra realizacion, C es fenilo sustituido con R1 en la posicion orto y R2 y R3 son H. 40 En otra realizacion, C es fenilo sustituido con R1 en la posicion meta y R2 y R3 son H. En otra realizacion, C es fenilo sustituido con R1 en la posicion meta y R2 en la posicion para, siendo R3 H; o de modo alternativo, C es fenilo sustituido con R1 en la posicion para y R2 en la posicion meta, siendo R3 H; en la que R2 se selecciona entre H, halogeno, Ra, -ORa, y NRbRa; Ra, Ra y Rb se seleccionan independientemente entre H y alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno.
45
En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I), en donde en Rb (relativo a R1-R3), Cy1 y Cy2 son independientemente opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre Re y alquilo (C1-C6) saturado o insaturado opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes Re; y Cy6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre Rh y alquilo (C1-C6) saturado o 50 insaturado opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente, mas particularmente con uno o mas sustituyentes Rh.
En una realizacion mas particular, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I) en la que en Rb (relativo con R1-R3), Rb es H y alquilo (C1-C12), saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes Re, 55 mas particularmente en la que en Re, Rf y cada Rg se seleccionan independientemente entre H y alquilo (C1-C6), saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de fluor.
En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I), donde en R1-R3, Re se selecciona entre halogeno, -NO2, -CN, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRgRf, -NRgRf, -NRgC(O)Rf, -NRgC(O)ORf,
60 -NRgC(O)NRgRf, -NRgS(O)2Rf, -SRf, -S(O)Rf, -SO2Rf, -SO2NRgRf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRgRf, and -C(O)NRgORf.
En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I), donde en R1-R3, Rf y cada Rg se seleccionan independientemente entre H y alquilo (C1-C6) saturado o insaturado opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de fluor.
5 En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I), donde en R1-R3, Cy1 y Cy2 son independientemente opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre Re y alquilo (C1-C6) saturado o insaturado opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente; y Cy6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre Rh y alquilo (C1-C6) saturado o insaturado opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente.
10
En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I), en donde R1-R3 se seleccionan independientemente entre H, halogeno, -NO2, -CN, Ra, -ORa', -OC(O)Ra', -OC(O)ORa', -OC(O)NRbRa', -NRbRa', -NRbC(O)Ra', -NRbC(O)ORa', -NRbC(O)NRbRa', -NRbS(O)2Ra', -SRa', -S(O)Ra', -SO2Ra', -SO2NRbRa', -C(O)Ra', -C(O)ORa', -C(O)NRbRa', y -C(O)NRbORa'.
15
En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I), en donde en R4-R7, Rh se seleccionan entre halogeno, , -NO2, -CN, -ORi, -OC(O)Ri, -OC(O)ORi, -OC(O)NRiRi, -NRiRi, -NRiC(O)Ri, -NRiC(O)ORi, -NRiC(O)NRiRi, -NRiS(O)2Ri, -SRi, -S(O)Ri, -SO2Ri, -SO2NRR -C(O)Ri, -C(O)ORi, y -C(O)NRiRi.
20 En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I), donde R4-R7 se seleccionan
independientemente entre halogeno, -NO2, -CN, Rc, -ORc, -NRdRc, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)ORc, -NRdC(O)NRdRc, -NRdS(O)2Rc, -SRc, -S(O)Rc, -SO2Rc, -SO2NRdRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, y -C(O)NRdRc.
En otra realizacion, la invencion se refiere a i un compuesto de formula (I), donde R2 y R3 se seleccionan 25 independientemente entre H, halogeno, Ra, -ORa,and -NRbRa; y R5-R7 se seleccionan independientemente entre H, halogeno, Rc, -ORc, y -NRdRc, donde Ra, Ra', Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente entre H y alquilo
(C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de fluor.
En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I), donde R1 se selecciona entre H, halogeno, 30 , -NO2, -CN, Ra, -ORa', -ORa', -OC(O)Ra', -OC(O)ORa', -OC(O)NRbRa', -NRbRa', -NRbC(O)Ra', -NRbC(O)ORa',
-NRbC(O)NRbRa', -NRbS(O)2Ra', -SRa', -S(O)Ra', -SO2Ra', -SO2NRbRa', -C(O)Ra', -C(O)ORa', -C(O)NRbRa', y
-C(O)NRbORa'; R4 se selecciona entre halogeno, , -NO2, -CN, Rc, -ORc, -NRdRc, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)ORc, -NRdC(O)NRdRc, -NRdS(O)2Rc, -SRc, -S(O)Rc, -SO2Rc, -SO2NRdRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, y -C(O)NRdRc; y R2, R3, y R5-R7 se seleccionan independientemente entre H, halogeno, alquilo -(C1-C4), -OH, -O[alquilo(C1-C4)], -NH2,
35 -NH[alquilo(C1-C4)], -N[alquilo(C1-C4)]2, donde cada alquilo (C1-C4) esta independientemente opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de fluor.
La presente invencion tambien se refiere a la combinacion de cualquiera de las realizaciones espedficas definidas anteriormente para cualquiera de las variables A, B, C y R1-R7.
40
En otra realizacion de la invencion, el compuesto de formula (I) se selecciona del grupo formado por:
NH
1-01
1-02 1-03
1-08
1-14
1-09
O
1-27
1-33
1-35
HA
1-38
H^ A AO
H
1-41
O
O
O
1-46
1-47
O
O
O
HN^
1-48
O
O
HN
O
S>O
HN
HO
O
NH
1-61
1-67
HN
fff
HN.
OH
1-65
1-68
1-71
HN
OH
1-66
1-69
O
OH
O
2
O
14
/
O
1-80
1-82
1-88
1-83
HN
OH
1-86
1-89
1-78
1-81
1-84
1-87
1-90
1-94
1-97
1-100
1-103
O
HN A /-SO HN'
HO
o S //
NH
HO
1-95
1-98
1-101
1-104
1-96
1-99
1-102
O
HN A /-SO HN
HO
OS//
1-105
NH
F
F
O
Cl
O
1-115
1-118
1-121
1-110
1-113
HN ^ //
HO O
Cl
1-116
1-119
1-122
F F
-F
1-117
V
1-120
F F
1-123
HN
Oh
HN
HN-
O
O
F
O
F
F
OH
5
10
15
20
25
S 0H
OH
1-127
f F
HN
h0
1-130
Isomero A*
1-133
HN
HN
OH
0,0
.S-
\\ /^-O
0 Cl
1-128
F F
1-131
Isomero B*
1-134
HN
HN
0h
HN
1-129
HN—^ //
H0 0 '
Cl 0'
1-132
HN
0H
Isomero A* 1-135
0
HN
HN
0H
Isomero B’ 1-136
Isomero A* 1-137
Isomero B* 1-138
*Con respecto a estos compuestos, no se ha intentado identificar las configuraciones absolutas. Sin embargo, en los ejemplos se indica claramente a cual de los dos isomeros se refiere en terminos relativos mediante diferenciacion inequvoca entre sus propiedades ffsicas y/o espectroscopicas.
En general, los compuestos de formula (I) como se ha definido anteriormente se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de formula 0 (III)
R
2
con una hidroxilamina de formula R0-NH2 (IV), donde A, B, C, R1-R7 son como se han definido anteriormente; R' es H; y R es un grupo protector de acido hidroxamico, mas particularmente un grupo protector de acido hidroxamico seleccionado del grupo que consta de tetrahidro-2H-piran-2-iloxi (THP), bencilo, 1-naftilmetilo y dimetoxibencilo (DMB), para dar un compuesto de formula (II)
10
RO
R2
y eliminando posteriormente el grupo protector del acido hidroxamico para dar un compuesto de formula (I).
15 La primera conversion puede llevarse a cabo en presencia de un agente activante tal como 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC.HCl) e hidroxibenzotriazol (HOBt), preferiblemente en presencia de una base, tal como N-metilmorfolina (NMM), en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, cloroformo o dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura del punto de ebullicion del disolvente, preferiblemente a temperatura ambiente.
20
La eliminacion del grupo protector del acido hidroxamico se lleva a cabo por metodos estandar bien conocidos en la tecnica como se describe por ejemplo in T. W. Green and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley, 3rd ed. 1999, capftulo 2, pp. 17-200). Grupos protectores de hidroxilo representativos incluyen aquellos en los que o bien se acila o alquila el grupo hidroxilo tales como bencilo, eteres tritilo, asf como eteres alqmlicos, eteres 25 de tetrahidropiranilo, eteres de trialquilsililo y eteres aftlicos. Por ejemplo, el grupo protector de acido hidroxamico es tetrahidro-2H-piran-2-iloxi (THP), bencilo, 1 naftilmetilo o dimetiloxibenzilo (DMB). Cuando el grupo protector de acido hidroxamico es THP, la desproteccion se lleva a cabo en medio acido, por ejemplo con HCl, en un disolvente adecuado tal como dioxano.
30 Los compuestos intermedios de formula (II), donde A, B, C, R1-R7 y R son como se han definido previamente, tambien forman parte de la invencion.
Los compuestos de formula (III) en donde R' es H pueden obtenerse mediante la eliminacion del grupo protector de un compuesto de formula (III) donde R' es un grupo protector de grupo carboxilo por metodos estandar bien 35 conocidos en la tecnica como se describe por ejemplo en T. W. Green and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley, 3rd ed. 1999, capftulo 5, pp. 369-451). Grupos protectores de carboxilo representativos incluyen esteres de alquilo, arilo o bencilo, esteres de sililo, amidas o hidrazidas. Por ejemplo, el grupo protector de carboxilo es alquilo (C-i-Ca), bencilo, p-metoxifenilo, trimetilsililo, o [2 (trimetilsilil)-etoxi] metilo (SEM). Cuando el grupo protector de carboxilo es (C-rCa), la desproteccion se lleva a cabo en medio basico, por ejemplo con LiOH en 40 un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano-metanol.
Los compuestos intermedios de formula (III) donde A, B, C, R1-R7 son como se han definido anteriormente y R' es H o un grupo protector de carboxilo forma tambien parte de la invencion, con la condicion de que el compuesto (III) es distinto de 7-metoxicarbonil-7-fenilsulfonil-2-oxaspiro[2,4] heptano y ester metflico del acido (2S*, 4R*)-2-fenilsulfonil- 45 4-yodometil-6,11-dioxaspiro[4,6]undecano-2-carboxflico, forman tambien parte de la invencion. Estos compuestos ha sido citados en D. Bouyssi et al., "Rearrangement of oxaspiroheptanes to cyclohexanones mediated by lithium iodide", Synlett 2000, vol. 5, pp. 749-751 y Osamu Kitagawa et al., "Stereoselective Iodine Atom Transfer [3 + 2] Cycloaddition Reaction with Alkenes Using Unsymmetrical Allylated Active Methine RadicaIs", The Journal of Organic Chemistry 2004, vol. 69, pp. 2607-2610, respectivamente, que describen solo un procedimiento de smtesis 50 sin describir ninguna aplicacion terapeutica.
Dado que la estructura qmmica de los compuestos intermedios de formula (II) y formula (III) coincide principalmente con la estructura qmmica de los compuestos finales de formula (I), las realizaciones particulares definidos anteriormente para los compuestos de formula (I) con respecto a las variables A, B, C y R1-R7 son tambien 55 realizaciones particulares de los compuestos intermedios de formula (II) y formula (III).
Los compuestos de formula (III) pueden obtenerse generalmente mediante el acoplamiento de un compuesto de formula (V) con un compuesto de formula (VI):
5
10
°v\ ,OR'
O °
R4
R2
R5
(V)
(VI)
R
R2
en la que A, B, C, R1-R7 son como se han definido anteriormente y R' es un grupo protector de grupo carboxilo. Esta 15 conversion se lleva a cabo en presencia de una base tal como diisopropilamida de litio (LDA), en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, ya una temperature adecuada, preferiblemente -78 °C.
Adicionalmente, los compuestos de formula (I), donde R1 is Q-Cy2, wherein Q is O, S, SO or S°2 y Cy2 es como se define como anteriormente (es decir, compuesto de formula (Ia)) pueden obtenerse en general como se muestra en 20 el siguiente esquema:
25
30
35
40
45
OR'
R4
R5
(V)
O O
R„
C F
R3
(Via)
S
F
R
F
(Ilib)
ro-nh2
(IV)
F
Esquema 1
Un compuesto de formula (V), donde A, B, R4-R7 son como se han definido anteriormente y R' es un grupo de
50 protector carboxilo, se hace reaccionar como se describe arriba con un compuesto de formula (VIa) en la que C, R2 y R3 son como anteriormente se han definido, para dar un compuesto de formula (IIIa), que se desprotege para dar el acido carboxflico de formula (IIIb) y posteriormente se hace reaccionar con un compuesto de formula (IV) como ya se ha descrito para dar el compuesto (IIa).
55 El compuesto de formula (IIa) se hace reaccionar con un compuesto de formula H-Q'-Cy2 (VII), en donde Q' es O o S, y Cy2 es como se definio anteriormente, para dar un compuesto de formula (IIb). Esta reaccion se lleva a cabo en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, opcionalmente en un disolvente adecuado o sin disolvente, y preferiblemente calentando.
60 Ademas, un compuesto de formula (IIb) donde Q es S se puede oxidar a un compuesto de formula (IIb) donde Q es SO o SO2 en presencia de un agente oxidante, tal como acido m-cloroperbenzoico, en un disolvente adecuado, tales como diclorometano, y preferiblemente a temperatura ambiente.
5
10
15
20
25
La desproteccion de un compuesto de formula (IIb) se obtiene un compuesto de formula (la) como se definio anteriormente.
Adicionalmente, los compuestos de formula (I), donde R1 es Q-alq, Q es O o S, y alq es alquilo(C1-C12) saturado o insaturado opcionalmente sustituido (es decir, compuesto de formula (lb)) pueden obtenerse en general como se muestra en el siguiente esquema:
(llc)
Q-alk
Esquema 2
Asf, un compuesto de formula (lla) se puede hacer reaccionar con un compuesto de formula HQ-alq (VIII) en presencia de una base, tal como NaH, opcionalmente en un disolvente adecuado calentamiento o sin disolvente, y preferiblemente. Despues de la eliminacion del grupo protector en el compuesto resultante de formula (IIc), se obtiene el compuesto de formula (Ib).
Los compuestos de formula (I), donde R1 is -NRbRa, Rb es alquilo -(C1-C12) saturado o insaturado opcionalmente sustituido y Ra es H o alquilo (C1-C12) saturado o insaturado opcionalmente sustituido (es decir, compuesto de formula (Ic) ) pueden obtenerse en general como se muestra en el siguiente esquema:
(IId)
Esquema 3
(Ic)
Asf, un compuesto de formula (IIa) se puede hacer reaccionar con un compuesto de formula H-NRbRa (IX), opcionalmente en un disolvente adecuado o sin disolvente, y preferiblemente calentando. Despues de la eliminacion del grupo protector en el compuesto resultante de formula (IId), se obtiene el compuesto de formula (Ic).
Los compuestos de formula (I), donde R1 es -NCy2Ra y Cy2 es un anillo aromatico heteroaromatico o alifatico opcionalmente sustituido, (es decir, compuesto de formula (Id)) pueden obtenerse en general como se muestra en el siguiente esquema:
O O o
RO
F H-NCy2Rb'
(X)
HO.
C ^NCy2Rb' R3
O o o
30
H / _\ ^ C -f NCy2Rb'
R7
(IIe)
35
(Id)
R
5
R
5
Esquema 4
Asf, un compuesto de formula (IIa) se puede hacer reaccionar con un compuesto de formula H-NCy2Ra (X), opcionalmente en un disolvente adecuado o sin disolvente, y preferiblemente calentando. Despues de la eliminacion del grupo protector en el compuesto resultante de formula (IIe), se obtiene el compuesto de formula (Id).
5 Los compuestos de formula (I), donde R1 is -NRbC(Y)Ra', -NRbC(Y)ORa', -NRbC(Y)NRbRa, -NRbS(O)2Ra',
-NRbSO2NRbRa (es decir, compuesto de formula (Ie)) puede obtenerse a partir de un compuesto de formula (IIg), que se puede preparar como se muestra en el siguiente esquema:
O O O
RO
H-NH-CH2Ph (XI) __
HO
C ^—NHCH2Ph R3
R5
(IIf)
Esquema 5
- O
- O 0
- \//
- ,S^
- N^
- H
- -A)
- B J -J->R4
- Re"'
- R5
R2
c +nh2
R3
(IIg)
F
10 En un primer paso, el compuesto de formula (IIa) se hace reaccionar con bencilamina, preferiblemente calentando para dar un compuesto de formula (IIf) que puede ser hidrogenado en presencia de Pd/C para dar un compuesto de formula (IIg). Este compuesto puede hacerse reaccionar por ejemplo con un haluro de acilo en presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, para dar una amida; o con un isocianato 15 para dar una urea.
Los compuestos de formula (I), donde R1 es -OC(Y)Ra (es decir, compuesto de formula (If)) se puede obtener de un compuesto de formula (III), que se puede preparar como se muestra en el siguiente esquema:
20
25
(IIh)
(IIi)
30
Esquema 6
En un primer paso, el compuesto de formula (IIa) se hace reaccionar con alcohol bendlico en presencia de una base, tal como NaH, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, para dar un compuesto de formula (IIh) que puede ser hidrogenado en la presencia de Pd/C para dar un compuesto de formula (IIi). Este compuesto puede 35 hacerse reaccionar por ejemplo con un haluro de acilo en presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, preferiblemente a temperatura ambiente para dar un ester.
40
45
Los compuestos de formula (I), donde R1 es Ra (es decir, compuesto de formula (Ig)) se puede obtener a partir de un compuesto de formula (IIk), que se puede preparar como se muestra en el siguiente esquema:
Esquema 7
En un primer paso, el compuesto de formula (IIg) se hace reaccionar con yoduro de potasio y NaNO2 en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo y luego un acido, tal como HCl concentrado, se anade para dar un compuesto de formula (IIj). Este compuesto puede hacerse reaccionar, por ejemplo, con derivados de acido borico en la presencia de un catalizador de paladio (acoplamiento de Suzuki) para dar un compuesto de formula (Ilk).
5
El mismo tipo de reacciones mostradas anteriormente para Ri puede ser aplicado a R2-R7.
Alternativamente, las reacciones descritas anteriormente puede llevarse a cabo en un orden diferente. Asf, las reacciones llevadas a cabo sobre compuestos de formula (II) (es decir, en el acido hidroxamico protegido) puede 10 llevarse a cabo sobre compuestos de formula (Ill) (es decir el ester carboxflico), y pueden desprotegerse para dar los correspondientes acidos carboxflicos, que se pueden convertir a los compuestos de formula (I) como se describio anteriormente.
Los compuestos de formulas (V) a (XI) estan comercialmente disponibles o pueden obtenerse por procedimientos 15 convencionales de smtesis.
La presente invencion se refiere tambien a una composicion farmaceutica o veterinaria que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de formula (I) como se define anteriormente, o una sal farmaceuticamente y veterinariamente aceptable del mismo, o cualquier estereoisomero o bien del compuesto de formula (I) o de su sal 20 farmaceutica o veterinariamente aceptable, junto con excipientes o veldculos farmaceuticamente o veterinariamente aceptables.
La expresion "cantidad efectiva" como se usa aqm, se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar en cierta medida, uno o mas de los smtomas de la 25 enfermedad a la que se dirige. La dosis espedfica del compuesto de la invencion para obtener un beneficio terapeutico puede variar dependiendo de las circunstancias particulares de cada paciente, incluyendo, entre otros, el tamano, peso, edad y sexo del paciente, la naturaleza y la etapa de la enfermedad, la agresividad de la enfermedad, y la via de administracion. Por ejemplo, una dosis de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 300 mg/kg puede ser utilizada.
30
La expresion "excipientes o veldculos farmaceuticamente o veterinariamente aceptables" se refiere a materiales farmaceuticamente o veterinariamente aceptables, composiciones o veldculos. Cada componente debe ser farmaceuticamente o veterinariamente aceptable en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composicion farmaceutica o veterinaria. Tambien deben ser adecuados para su uso en contacto con el tejido u 35 organo de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica, la inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones en consonancia con una relacion razonable de beneficio / riesgo.
La eleccion de la formulacion farmaceutica o veterinaria dependera de la naturaleza del compuesto activo y su via de administracion. Cualquier via de administracion puede ser utilizado, por ejemplo la administracion oral, parenteral 40 y topica.
Por ejemplo, la composicion farmaceutica o veterinaria puede formularse para administracion oral y pueden contener uno o mas veldculos o excipientes fisiologicamente compatibles, en forma solida o lfquida. Estas preparaciones pueden contener ingredientes convencionales tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes, y agentes 45 humectantes aceptables.
La composicion farmaceutica o veterinaria puede formularse para administracion parenteral en combinacion con portadores convencionales inyectables lfquidos, tales como agua o alcoholes adecuados. Excipientes farmaceuticos o veterinarios convencionales para la inyeccion, tales como agentes estabilizantes, agentes solubilizantes, y 50 tampones, pueden ser incluidos en tales composiciones. Estas composiciones farmaceuticas o veterinarias se pueden inyectar por via intramuscular, intraperitoneal o intravenosa.
La composicion farmaceutica o veterinaria se puede formular para administracion topica. Las formulaciones incluyen cremas, lociones, geles, polvos, soluciones y parches en los que el compuesto se dispersa o se disuelve en 55 excipientes adecuados. Las composiciones topicas de la invencion se pueden administrar mediante un material portador, que puede ser un soporte solido. Asf, tambien forma parte de la invencion una composicion topica que comprende un material portador, que puede ser un soporte solido. Ejemplos ilustrativos no limitantes de soportes solidos incluyen textiles inteligentes, apositos, revestimientos, esponjas, tiritas, compresas higienicas, compresas, escayolas, etc. La fabricacion de tales composiciones se puede realizar mediante metodos convencionales, por 60 ejemplo, mezclando las combinaciones de la invencion y el material portador.
Las composiciones farmaceuticas o veterinarias pueden estar en cualquier forma, incluyendo, entre otros, comprimidos, pellets, capsulas, soluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones, o formas polvo seco
formas adecuadas para su reconstitucion con agua u otro medio Ifquido adecuado antes de su uso, para liberacion inmediata o retardada.
Los excipientes adecuados y/o vehuculos, y sus cantidades, se pueden determinar facilmente por los expertos en la 5 materia de acuerdo con el tipo de formulacion esta preparando.
Los compuestos de la presente invencion son utiles como agentes antihemorragicos y antifibrinoltticos y pueden utilizarse en un amplia gama de aplicaciones terapeuticas. En cirugfa, los agentes antifibrinolfticos, ademas de reducir la hemorragia post-operatorio, pueden ser una alternativa a la transfusion de sangre y otros hemoderivados 10 por ejemplo en cirugfa de corazon, hugado y ortopedica, y tambien en el contexto de la cirugfa oncologica en organos ricos en activadores fibrinolisis (prostata, utero). En los pacientes con trauma los agentes antifibrinolfticos pueden reducir la mortalidad por cualquier causa y la muerte por sangrado. Ademas, los agentes antifibrinolfticos de la invencion tambien puede utilizarse para controlar el sangrado en fibrinolisis, por ejemplo, en los casos de infarto agudo de miocardio y el ictus isquemico y hemorragias mayores o intracraneales. Ademas, los agentes 15 antifibrinolfticos de la invencion son utiles en el tratamiento de hemorragias locales, por ejemplo, despues de una extraccion dental, en particular, en pacientes con coagulopatfas congenitas, como la hemofilia o pacientes con diabetes; en el tratamiento de menorragia en mujeres asociada a coagulopatfas congenitas o adquiridas, asf como en la hemorragia post-parto, y en el tratamiento de las hemorragias de origen gastrointestinal y urologico, incluyendo la prostatectoirna.
20
A lo largo de la descripcion y las reivindicaciones la palabra "comprende" y variaciones de la misma no pretenden excluir otras caractensticas tecnicas, aditivos, componentes o pasos. Por otra parte, la palabra "comprende" abarca el caso de "que consiste en". Objetos adicionales, ventajas y caractensticas de la invencion seran evidentes para los expertos en la materia despues del examen de la descripcion o pueden aprenderse por la practica de la invencion. 25 Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustracion, y no se pretende que sean limitativos de la presente invencion. Ademas, la presente invencion cubre todas las combinaciones posibles de realizaciones particulares y preferidas descritas aqrn.
EJEMPLOS
30
Procedimiento General para el metodo de purificacion Prep-HPLC:
La medicion HPLC se realizo empleando un Gilson 281 de bomba 233 (binario), un autosampler, y un detector de UV. Las fracciones se detectaron por LC-MS. El detector de MS se ha configurado con una fuente de ionizacion por electrospray. La temperatura de la fuente se mantuvo a 300-350 °C.
35
Metodo 1
El HPLC de fase inversa se llevo a cabo con Luna C18 (100 x 30 mm; 4um). Disolvente A: agua con 0,075% de acido trifluoroacetico; Disolvente B: acetonitrilo con 0,075% de acido trifluoroacetico. Gradiente: A temperatura ambiente, 20% de B a 40% de B durante 6 minutos a 25 mL/min; entonces B a 40% a 25 mL/min durante 2 min, 40 detector de UV.
Se han utilizado las siguientes abreviaturas en los ejemplos:
Boc: terc-butoxicarbonilo DCM: diclorometano 45 DMF: dimetilformamida Et3N: trietilamina TLC: cromatograffa de capa fina PE: eter de petroleo AE/EtOAc: acetato de etilo 50 ACN: acetonitrilo
t.a.: Temperatura ambiente Rt: tiempo de retencion THF: tetrahidrofurano LDA: diisopropilamida de litio 55 EDC.HCl: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida HOBt: hidroxibenzotriazol THP-O-NH2: N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) amina MeOH: metanol NMM: N-metilmorfolina 60 m-CPBA: acido m-cloroperbenzoico DCM: diclorometano DMSO: dimetilsulfoxido
Ruta sintetica 1a
5
10
15
20
25
30
HO.
O ri ri
Boc
I-13
Q-Cy
THP-0-NH2
R-03
I-03
d
THPO.
H-Q-Cy
R-04
I-04
F
F
c
F
e
Condiciones: a. K2CO3 (2 eq), CH3I (1.5 eq) en DMF, t.a.; b. LDA (1.25 M) en THF, 1 hora a -78 °C; despues, R-02 (2 eq), 1 hora a -78 °C; c. UOH.H2O (10 eq) en THF/Me0H/H20 (3/3/2), t.a.; d. EDC.HCl (2 eq), HOBt (2 eq), THP-O- 35 NH2 (1.5 eq), NMM (3 eq) en DMF, t.a.; e. R-04 (1.5 -3 eq), Cs2CO3 (2 - 3 eq), 12 horas a 90 °C; e'. m-CPBA (4 eq) in DCM, t.a. (Q=S to Q-SO2); f.- HCl / Dioxane, t.a. durante 1 hora.
En el esquema anterior Q es O o S, Q' es Q o SO2 y Cy es fenilo o un heteroarilo de 5- a 6-miembros y puede ser sustituido opcionalmente.
40
Preparacion del intermedio I-01a: ester metilico del acido 8-terc-butoxicarbonil-8-azaespiro[4,51 decano-3-carboxilico A una solucion de 8-terc-butoxicarbonil-8-azaespiro [4,5] decano-3-carboxflico (20 g, 0,071 moles), disponible comercialmente de Wuxi AppTec, en DMF (200 mL) se anadio K2CO3 (18,59 g, 2 eq), entonces el compuesto CH3I (14,34 g, 1,5 eq) se anadio gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. 45 Despues de que el TLC (PE/AE 5:1) mostrara que el material de partida se habfa consumido, la mezcla se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc, la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se concentro para dar el compuesto crudo ester metilico del acido 8-terc-butoxicarbonil-8-azaespiro [4,5] decano-3- carboxflico (20,38 g, 97,09%) como un aceite amarillo palido que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional. ESI-MS (M+1): 298 calc. para C16H27NO4.
50
Preparacion del reactivo R-02a: fluoruro de 4-fluorobencenosulfonilo
A una solucion de compuesto cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (50 g, 0,256 moles) en ACN (500 mL) se anadio KF (74,36 g, 5 eq) y 18-crown-6 (2 g) a temperatura ambiente, a continuacion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se detecto por LC-MS, entonces se anadio NaHCO3 saturado acuoso y la 55 mezcla se extrajo con EtOAc, la fase organica se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se concentro para dar el compuesto crudo fluoruro de 4-fluorobencenosulfonilo (46,70 g) como aceite amarillo palido que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional. ESI-MS (M +1): 179 calc. de C6H4F2O2S.
60 Preparacion del intermedio I-02a: ester metilico del acido 8-terc-butoxicarbonil-3-(4-fluorofenilsulfonil)-8-azaespiro [4,51 decano-3-carboxilico
A una solucion del compuesto I-01a (18,38 g, 0,062 mol) en THF (200 mL) se anadio LDA (102 mL, 1,25 M) a -78 °C. Despues de agitar a -78 °C durante 1 h, se anadio el compuesto fluoruro de 4-fluorobencenosulfonilo (22,23 g, 2
eq) a la solucion, la reaccion se agito a -78 °C durante 1 hora, y luego la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Despues de que el TLC (PE/AE 5:1) mostrara que el material de partida se ha^a consumido, la mezcla se inactive con NH4Cl acuoso y se extrajo con EtOAc, la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se concentro para dar el producto crudo que fue purifico por cromatograffa en columna (eluyendo 5 con EA/PE = 100:1 a 10:1) para dar el compuesto puro I-02A (18,94 g, 67,03%) como un aceite amarillo palido. ESI- MS (M+1): 456 calc. de C22H30FNO6S.
Preparacion del intermedio I-03a: acido 8-terc-butoxicarbonil-3-(4-fluorofenilsulfonil)-8-azaespiro[4,51decano-3- carboxilico
10 A una solucion del compuesto I-02a (10 g, 0,022 mol) en THF/MeOH/H2O (3/3/2, 80 mL) se anadio LiOH.H2O (9,23 g, 10 eq). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 4 h, despues de que el TLC (PE/AE 5:1) mostrara que los materiales iniciales se habfan consumido completamente, a continuacion, la mezcla se diluyo con agua y el pH se ajusto a 2-3 con HCl 1N y la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavo con salmuera , se seco sobre Na2SO4 anhidro, se concentro para dar el producto crudo I 03a (9,60 g, 98,97%) como un aceite amarillo palido que 15 se utilizo en la siguiente etapa. ESI-MS (M+1): 442 calc. de C21H28FNO6S.
Preparacion del intermedio I-04a: 8-terc-butoxicarbonil-3-(4-fluorofenilsulfonil)-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-8- azaspiro[4.51decano-3-carboxamida
A una solucion del compuesto I-03a (9,60 g, 0,022 moles) en DMF (100 mL) se anadio EDC.HCl (8,40 g, 2 eq), HOBt 20 (5,85 g, 2 eq), THP-O-NH2 (3,86 g , 1,5 eq), NMM (6,67 g, 3 eq) a temperatura ambiente, a continuacion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivo con agua acuosa y se extrajo con EtOAc, la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se concentro para dar el producto crudo que se purifica por cromatograffa en columna (eluyendo con EA/PE = 50:1 a 2:1) para dar el compuesto puro I-04a (9,0 g, 75,76%) como un solido amarillo palido. ESI-MS (M+1): 541 calc. de C26H37FN2O7S.
25
Preparacion del intermedio I-05a: 8-terc-butoxicarbonil-3-[4-(4-metoxifenoxi)fenilsulfonil1-N-(tetrahidro-2H-piran-2- iloxi)-8-azaspiro[4.51decano-3-carboxamida
A una solucion del compuesto I-04a (200 mg, 0,37 mmol) en DMF (5 mL) se anadio p-metoxifenol (69 mg, 1,5 eq) y Cs2CO3 (241 mg, 2eq), a continuacion, la mezcla de reaccion se agito a 90 °C durante la noche. Despues de que el 30 TLC (PE/AE 2:1) mostrara que el material de partida se habfa consumido, la mezcla se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc, la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se concentro para dar el compuesto crudo que se purifico por Prep-TLC (PE/AE 2:1) para dar el compuesto puro I-05a (150 mg, 63,03%) como un aceite amarillo palido. ESI-MS (M+1): 645 calc. para C33H44N2O9S.
35 Preparacion del compuesto 1-03: N-hidroxi-3-[4-(4-metoxifenoxi)fenilsulfonil1-8-azaspiro[4.51decano-3-carboxamida Una solucion de intermedio I-05a (150 mg, 0,233 mmol) en HCl/dioxano (4 M/L, 5 mL) se agito a t.a. durante 1 hora, despues se concentro para dar el producto crudo que se purifico por Prep-HPLC (Procedimiento general, Metodo 1) para obtener el compuesto puro 1-03 (50 mg, 46,73%) como un solido rojo. Rt: 2,63, ESI-MS (M+1): 461 calc. para
C23H28N2O6S.
40
Preparacion del compuesto 1-59: 3-(4-fluorofenilsulfonil)-N-hidroxi-8-azaspiro[4.51decano-3-carboxamida Siguiendo el mismo procedimiento descrito para el compuesto 1-03 pero a partir del intermedio I-04a, se obtuvo el compuesto 1-59. Rt: 2,11, ESI-MS (M+1): 356 calc. de C16H21FN2O4S.
45 Siguiendo la misma ruta sintetica 1a, y utilizando los mismos reactivos que para el compuesto 1-03 a menos que se indique lo contrario en la siguiente tabla, se obtuvieron los siguientes compuestos:
- Ejemplo
- Rt [M+11+ LC-MS Metodo Materiales de partida
- 1-01
- 2.51 y 2.71 475.2 1 Acido 4-terc-butoxi-carbonil-4-azaspiro[5.51-undecano-9- carboxflico (1)
- 1-06
- 2.74 489.2 1 4-(metoxicarbonil) fenol (R-04)
- 1-07
- 2.29 475.2 1 Acido 4-hidroxibenzoico (R-04)
- 1-08
- 3.04 488.2 1 4-hidroxi-N-metilbenzamida (R-04)
- 1-09
- 3.30 487.3 1 4-terc-butilfenol (R-04)
- 1-12
- 3.23 462.2 1 6-metoxipiridin-3-ol (R-04)
- 1-13
- 3.06 488.2 1 N-(4-hidroxifenil)acetamida (R-04)
- 1-15
- 3.77 477.2 1 4-metoxibencenotiol (R-04)
- 1-17
- 3.31 509.2 1 4-metoxibencenotiol (R-04) via I-13
- 1-19
- 3.53 445.2 1 p-cresol (R-04)
- 1-22
- 2.58 488.3 1 4-((Dimetilamino)metil)fenol (R-04)
- 1-21
- 2,50 499,2 1 p-trifluorometilfenol (R-04)
- Ejemplo
- Rt [M+1]+ LC-MS Metodo Materiales de partida
- 1-43
- 3,38 433,2 1 Acido 6-terc-butoxicarbonil-6-azaespiro[2.5]octano-2- carboxflico (1) y p-metoxifenol (R-04)
- 1-54
- 2,31 461,2 1 p-metoxifenol (R-04)
- 1-55
- 2,18 461,2 1 p-metoxifenol (R-04)
- 1-62
- 3,28 528,2 1 4-hidroxifenil-pirrolidin-1-il-metanona (R-04)
- 1-63
- 3,06 502,3 1 4-hidroxi-N,N-dimetil-benzamida (R-04)
- 1-64
- 2,82 474,2 1 4-hidroxibenzamida (R-04)
- 1-65
- 3,24 516,2 1 4-hidroxi-N-isopropil-benzamida (R-04)
- 1-68
- 3,44 461,2 1 m-metoxifenol (R-04)
- 1-69
- 3,31 461,2 1 o-metoxifenol (R-04)
- 1-70
- 3,08 467,2 1 4-metoxiciclohexanol (R-04)
- 1-71
- 3,35 432,1 1 Fenol (R-04)
- 1-72
- 3,81 489,2 1 4-isopropoxifenol (R-04)
- 1-73
- 3,90 515,2 1 4-(trifluorometoxi)fenol (R-04)
- 1-74
- 3,49 489,3 1 3-hidroxibenzoato de metilo (R-04)
- 1-75
- 3,13 475,2 1 Acido 3-hidroxibenzoico (R-04)
- 1-76
- 3,72 466,1 1 4-clorofenol (R-04)
- 1-85
- 2,82 488,1 1 3-hidroxi-N-metilbenzamida (R-04)
- 1-88
- 1,89 493,2 1 Acido 2-fluoro-4-hidroxibenzoico (R-04)
- 1-89
- 1,78 506,2 1 2-fluoro-4-hidroxi-N-metilbenzamida (R-04)
- 1-91
- 3,41 488,1 1 2-hidroxi-N-metilbenzamida (R-04)
- 1-93
- 2,10 506,2 1 3-fluoro-4-hidroxi-N-metilbenzamida (R-04)
- 1-94
- 2,58 507,2 1 3-fluoro-4-hidroxibenzoato de metilo (R-04)
- 1-95
- 3,48 493,2 1 Acido 3-fluoro-4-hidroxibenzoico (R-04)
- 1-110
- 2,69 518,3 1 4-hidroxi-2-metoxi-N-metilbenzamida (R-04)
- 1-114
- 2,78 549,2 1 3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenol (R-04)
- 1-115
- 2,60 515,2 1 3-(trifluorometoxi)fenol (R-04)
- 1-117
- 2,37 497,1 1 4-(difluorometoxi)fenol (R-04)
- 1-118
- 2,66 533,2 1 3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenol (R-04)
- 1-123
- 3,39 515,1 1 4-(trifluorometoxi)fenol (R-04)
- 1-126
- 1,71 488,1 1 4-hidroxi-2-N-metilbenzamida (R-04)
- 1-127
- 1,85 475,2 1 Acido 4-hidroxibenzoico (R-04)
Ruta sintetica 2a
5
10
15
20
10
15
20
25
30
H-Q-Cy
R-04
Q—Cy
Q—Cy
XR'
R-08
Q-Cy
Q-Cy
Q—Cy
I-09
I-08
Q-Cy
F
c
I-07
e
I-10
h
Ib
Condiciones: c. R-04 (1.5 - 3 eq), CS2CO3 (2 - 3 eq), 12 horas a 90 °C; d. HCl in dioxane (4M), t.a.; e. K2CO3(2 eq), R-08 (1.5 eq) en ACN, t.a.; f. LOH.H2O (10 eq) en THF/MeOH/H2O (3/3/2), t.a.; g. EDC.HCl (2 eq), HOBt (2 eq), THP-O-NH2 (1.5 eq), NMM (3 eq) en DMF, t.a.; h.- HCl / Dioxane, t.a. durante 1 hora.
En el esquema anterior Q es O o S; X es halogeno; R' es una cadena de hidrocarburo opcionalmente sustituido; y Cy es fenilo o un heteroarilo de 5- a 6-miembros y puede estar opcionalmente sustituido.
Preparacion del intermedio I-06a: ester metilico del acido 8-terc-butoxicarbonil-3-r4-(4-metoxifenoxi) fenilsulfonil1-8- azaespiro T4.51 decano-3-carboxilico
A una solucion del compuesto I-02a (900 mg, 1,97 mmol) en DMF (120 mL) se anadio Cs2CO3 (1,92 g, 5,9 mol) y 445 metoxifenol (490 mg, 3,95 mmol), la mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante 2 h. La mezcla se diluyo con EtOAc y se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro para dar el producto crudo que se purifica por cromatogratia de columna (EA:PE = 1:30-1:5) para dar el compuesto I-06A (600 mg, 54,0%) como un aceite amarillo palido. ESI-MS (M+1): 560 calc. de C29H37NO8S.
50 Preparacion del intermedio I-07a: ester metilico del acido 3- r4-(4-metoxifenoxi) fenilsulfonil1-8-azaespiro T4,51 decano-3-carboxilico
Una solucion del compuesto I-06a (500 mg, 0,89 mmol) en HCl/dioxano (4M, 6 mL) se agito a t.a. durante 3 horas. La mezcla de reaccion se concentro para dar el compuesto I-07a (500 mg, crudo). ESI-MS (M+1): 461 calc. de C24H29NO6S.
55
Preparacion del intermedio I-08a: ester metilico del acido 344-(4-metoxifenoxi) fenilsulfonil1-8-metil-8-azaespiro T4,51 decano-3-carboxilico
A una solucion de intermedio I-07a (181 mg, 0,39 mmol) en CH3CN (10 mL) se anadio K2CO3 (107 mg, 0,78 mmol), MeI (28 mg, 0,19 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Despues de que el 60 TLC mostrara que la mayor parte del material de partida se habfa consumido, la mezcla se diluyo con EtOAc y se lavo con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentro para dar el compuesto crudo I-08a (110 mg, 59,7%) como un aceite amarillo palido. ESI-MS (M+1): 588 calc. de C26H33NO6S.
35
40
Preparacion del intermedio I-09a: acido 3-[4-(4-metoxifenoxi) fenilsulfonil1-8-metil-8-azaespiro [4.51 decano-3- carboxilico
A una solucion de intermedio I-08 (110 mg. 0.23 mmol) en THF/MeOH/H2O (3/3/2. 8 mL) se anadio LiOH.H2O (195 mg. 4.6 mmol). La mezcla resultante se calento a reflujo durante la noche. Despues de que el TLC mostrara que la 5 mayona de los materiales iniciales se habfan consumido completamente. la mezcla se diluyo con agua y el pH se ajusto a 2-3. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavo con salmuera. se seco en Na2SO4 anhidro y se concentro para dar el producto crudo I-09a (100 mg. 94.0%) como un solido amarillo palido. ESI-MS (M+1): 460 calc. de C24H29NO6S.
10 Preparacion del intermedio I-10a: 3-[4-(4-metoxifenoxi)fenilsulfonil1-8-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-8- azaspiro[4.51decano-3-carboxamida
A una solucion del intermedio I-09a (100 mg. 0.22 mmol) en DMF (10 mL) se anadio EDCl (84 mg. 0.44 mmol). HOBt (59 mg. 0.44 mmol). THP-O-NH2 (51.5 mg. 0.44 mmoles). nMm (66 mg. 0.66 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyo con EtOAc y se lavo con salmuera. se seco en Na2SO4 15 anhidro y se concentro para dar el producto crudo que se purifica por cromatograffa en columna (EA:PE = 1:50-1:4) para dar el compuesto I-10a (78 mg. 64.0%) como un solido amarillo palido. ESI-MS (M+1): 559 calc. para C29H38N2O7S.
Preparacion del compuesto 1-04: N-hidroxi-3-[4-(4-metoxifenoxi)-fenilsulfonil1-8-metil-8-azaespiro[4.51decano-3- 20 carboxamida
Una solucion del intermedio I-10a (78 mg. 0.14 mmol) en HCl/dioxano (4 M/L. 10 mL) se agito a ta durante 3 h. la mezcla de reaccion se concentro para dar el producto crudo que se purifico por Prep-HPLC (Procedimiento general. Metodo 1) para obtener el compuesto puro 1-04 (14.7 mg. 22.0%) como un solido amarillo palido. Rt: 2.66. ESI-MS (M+1): 475 calc. para C24H30N2O6S.
25
Siguiendo la misma ruta sintetica 2a. y utilizando los mismos reactivos que para el compuesto 1-04 a menos que se indique lo contrario en la siguiente tabla. se obtuvieron los siguientes compuestos:
- Ejemplo
- Rt [M+1]+ LC-MS Metodo Materiales de partida
- 1-02
- 2.59 y 2.74 489.3 1 Acido 4-terc-butoxi-carbonil-4-azaspiro[5.51-undecano-9- carboxflico (1)
- 1-28
- 2.56 517.2 1 1-chloropropan-2-ona (R-08)
- 1-29
- 2.52 519.2 1 2-bromoacetato de terc-butilo (R-08)
- 1-30
- 2.96 557.2 1 Bromuro de 3.3.3-trifluoropropilo (R-08)
- 1-31
- 2.80 503.2 1 1-Bromopropano (R-08)
- 1-32
- 2.79 501.3 1 Bromuro de ciclopropilo (R-08)
- 1-33
- 3.09 518.2 1 Cloruro metilcarbamico (R-08)
- 1-34
- 2.39 537.3 1 Iodobenceno (R-08)
- 1-35
- 2.26 538.3 1 2-Bromopiridina (R-08)
- 1-36
- 3.12 551.3 1 Bromuro de bencilo (R-08)
- 1-37
- 2.52 552.3 1 4-(Bromometil) piridina (R-08)
- 1-39
- 2.47 541.2 1 4-(Bromometil)-1H-imidazol (R-08)
- 1-58
- 3.21 503.2 1 Cloruro de acetilo (R-08)
- 1-124
- 3.53 555.2 1 Bromuro de ciclopropilo (R-08)
30 Ruta sintetica 1b
35
40
F
I-04
H-O-R
R-05
e
THPO.
O-R
I-11
f
HO-
O-R
Ic
Condiciones: e. R-05 (4 eq). NaH (4 eq). despues 30 min a t.a.. 12h a 90 °C; f.- HCl / Dioxane. t.a. durante 1 hora
45 En el esquema anterior R es una cadena de hidrocarburo que puede estar opcionalmente sustituida.
29
Preparacion del intermedio I-11a: 8-terc-butoxicarbonil-3-(4-r2-(piperidin-1-il)etoxi1fenilsulfonil)-N-(tetrahidro-2H-piran- 2-iloxi)-8-azaspiror4.51decano-3-carboxamida
A una solucion de 2-(piperidin-1-il) etanol (191 mg, 4 eq) en DMF (5 mL) se le anadio NaH (36 mg, 4 eq), a 5 continuacion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 0,5 h, se anadio el intermedio I-04a (200 mg, 0,37 mmol), a continuacion, la mezcla de reaccion se agito a 90 °C durante la noche. Despues de que el TLC (PE/AE 2:1) mostrara que el material de partida se habfa consumido, la mezcla se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc, la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se concentro para dar el compuesto crudo que se purifico mediante Prep-TLC (PE/AE=2:1) para dar puro intermedio I-11a (184 mg, 76,67%) como un aceite 10 amarillo palido. ESI-MS (M+1): 650 calc. para C33H51N3O8S.
Preparacion del compuesto 1-11: N-hidroxi-3-(4-r2-(piperidin-1-il)etoxi1fenilsulfonil)-8-azaspiror4.51decano-3- carboxamida
Una solucion de intermedio I-11a (180 mg, 0,277 mmol) en HCl/dioxano (5 mL) se agito a t.a. durante 1 h, despues 15 se concentro para dar el producto crudo mediante Prep-HPLC (Procedimiento general, Metodo 1) para obtener el compuesto puro 01.11 (58.40 mg, 45,27%) como un solido amarillo palido. Rt: 2,14. ESI-MS (M+1): 466 calc. para
C23H35N3O5S.
Siguiendo la misma ruta sintetica 1b, y utilizando los mismos reactivos que para el compuesto 1-11 salvo indicacion 20 en contrario en la siguiente tabla, los siguientes compuestos se obtuvieron:
- Ejemplo
- Rt [M+1]+ LC-MS Metodo Materiales de partida
- 1-05
- 2.80 425.2 1 3-metilbutan-1-ol (R-05)
- 1-10
- 2.50 466.2 1 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ona (R-05)
- 1-18
- 3.67 437.2 1 Ciclohexanol (R-05)
- 1-20
- 3.50 445.2 1 alcohol bendlico (R-05)
- 1-92
- 2,65 451,2 1 Ciclohexilmetanol (R-05)
- 1-99
- 3,30 529,0 1 4-(trifluorometoxi)fenilmetanol (R-05)
- 1-100
- 2,96 446,1 1 Piridin-4-il-metanol (R-05)
- 1-108
- 1,98 502,3 1 4-(hidroximetil)-N-metilbenzamida (R-05)
- 1-112
- 2,57 435,1 1 1H-pirazol-4-il-metanol (R-05)
- 1-113
- 2,56 369,1 1 Metoxido de sodio (R-05)
- 1-130
- 2,97 529,2 1 4-(trifluorometoxi)fenilmetanol (R-05)
Ruta sintetica 1c
25
30
THPOv
I-04
THPO^
H-NRR'
R-07
I-12
35
Condiciones: e. R-07 (10 eq), 12h a 100 °C; f.- HCl / Dioxano, t.a. durante 1 hora
En el esquema anterior R' es R o H, y R es una cadena de hidrocarburo que puede estar opcionalmente sustituida.
R
R
F
N
N
R
R
e
Id
Preparacion del intermedio I-12a: 8-terc-butoxicarbonil-3-r4-(4-metoxipiperidin-1-il)fenilsulfonil1-N-(tetrahidro-2H- piran-2-iloxi)-8-azaspiror4.51decano-3-carboxamida
40 Una solucion de intermedio I-04a (100 mg, 0,185 mmol) y 4-metoxipiperidina (213 mg, 10 eq) se agito a 100 °C durante la noche. Despues de que el TLC (PE/AE 2:1) mostrara que el material de partida se habfa consumido, la mezcla se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc, la fase organica se lavo con salmuera, se seco en Na2SO4 anhidro, se concentro para dar el compuesto crudo que se purifico por Prep-TLC (PE/AE 1:1) para dar puro intermedio I-12a (50 mg, 42,74%) como un aceite amarillo palido. ESI-MS (M+1): 636 calc. para C32H49N3O8S.
45
Preparacion del compuesto 1-16: N-hidroxi-3-r4-(4-metoxipiperidin-1-il)fenilsulfonil1-8-azaspiror4.51decano-3- carboxamida
Una solucion de intermedio I-12a (50 mg, 0,079 mmol) en HCl/dioxano (3 mL) se agito a t.a. durante 1 h, despues se concentro para dar el producto crudo que se purifica por Prep-HPLC (Procedimiento general, Metodo 1) para obtener
el compuesto puro 1-16 (25,0 mg, 69,44%) como un solido amarillo palido. ESI-MS (M+1): 452 calc. para
C22H33N3O5S.
Siguiendo la misma ruta sintetica 1c, y utilizando los mismos reactivos que para el compuesto 1-16 salvo indicacion 5 en contrario en la siguiente tabla, los siguientes compuestos se obtuvieron:
- Ejemplo
- Rt [M+1]+ LC-MS Metodo Materiales de partida
- 1-14
- 3.57 436.3 1 Cyclohexylamine (R-07)
- 1-61
- 1,99 354,2 1 Bencilamina (R-07)
- 1-67
- 2,51 444,3 1 Bencilamina (R-07)
- 1-77
- 3,00 466,3 1 4-metoxiciclohexanamina (R-07)
- 1-78
- 1,83 436,3 1 Ciclohexilamina (R-07)
- 1-79
- 2,15 436,3 1 Ciclohexilamina (R-07)
- 1-82
- 2,02 450,1 1 Ciclohexilmetanamina (R-07)
- 1-83
- 2,94 493,2 1 4-amino-N-metil-ciclohexanocarboxamida (R-07)
- 1-84
- 2,40 480,2 1 Acido 4-aminociclohexanocarboxflico (R-07)
- 1-96
- 1,47 438,1 1 Tetrahidropiran-4-amina (R-07)
- 1-97
- 2,08 422,1 1 Ciclopentanamina (R-07)
- 1-103
- 2,58 528,2 1 4-(trifluorometoxi)fenil-metananamina (R-07)
- 1-104
- 1,56 501,2 1 4-(aminometil)-N-metilbenzamida (R-07)
- 1-105
- 3,30 502,2 1 4-(aminometil)benzoato de metilo (R-07)
- 1-106
- 1,75 488,2 1 acido 4-(aminometil)benzoico (R-07)
- 1-109
- 3,65 472,2 1 4,4-difluorociclohexilamina (R-07)
- 1-125
- 2,20 486,2 1 (4-4-difluorociclohexil)metanamina (R-07)
Ruta sintetica 1d
THPO^.
Odd
THPO.
I-04
\
Boc
I-13
I-14
X-C(O)R
R-09
a zR
HO
I-15
e
g
R
O
h
O
O
le
10
Condiciones: e. alcohol bencilico (4 eq), NaH (4 eq), despues 30 min a t.a., 12 h a 90 °C; f.- Pd/C (0.5 g) en atmosfera H2, t.a. durante 1 hora; g.- R-09 (1.2 eq), Et3N (3 eq) en DCM, t.a. durante la noche; h.- HCl/Dioxane, t.a. durante 1 hora
15 En el esquema anterior R es una cadena de hidrocarburo opcionalmente sustituida, un anillo carbociclico o heteroalifatico opcionalmente sustituido, un fenilo o heteroarilo de 5- a 6-miembros opcionalmente sustituido.
Preparacion del intermedio I-13a: 3-[4-(benzyloxi)fenilsulfonil1-8-terc-butoxicarbonil-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-8- azaspiro[4.51decano-3-carboxamida
A una solucion de fenilmetanol (500 mg, 5eq) en THF (5 mL) se le anadio NaH (110 mg, 5EQ), a continuacion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 0,5 h, se anadigo el intermedio I-04a (500 mg, 0,926 mmol), a continuacion, la mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante la noche. Despues de que el TLC (PE/AE 2:1) mostrara que el material de partida se habfa consumido, la mezcla se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc, la fase 5 organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se concentro para dar el compuesto crudo que se purifico por Prep-TLC (PE/AE 2:1) para dar puro intermedio I-13a (380 mg, 65,29%) como un aceite amarillo palido. ESI-MS (M+1): 629 calc. para C33H44N2O8S.
Preparacion del intermedio I-14a: 8-terc-butoxicarbonil-3-r4-hidroxifenilsulfonil1-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-8- 10 azaspiror4.51decano-3-carboxamida
A una solucion del intermedio I-13a (380 mg, 0,605 mmol) en MeOH (20 mL) se anadio Pd/C (0,5 g) a temperatura ambiente en atmosfera de H2, a continuacion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora hasta que la TLC (PE/AE 2:1) mostro que el material de partida se habfa consumido, se filtro entonces y el filtrado se concentro para dar el producto crudo I-14a (180 mg, 55,38%) que se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional. ESI- 15 MS (M+1): 539 calc. para C26H38N2O8S.
Preparacion del intermedio I-15a: 8-terc-butoxicarbonil-3-r4-(4-metoxibenzoiloxi)fenilsulfonil1-N-(tetrahidro-2H-piran- 2-iloxi)-8-azaspiror4.51decano-3-carboxamida
A una solucion del intermedio I-14a (60 mg, 0,151 mmol) y Et3N (46 mg, 3eq) en DCM (5 mL) se anadio 420 metoxibenzoMo (31 mg, 1.2eq) a temperatura ambiente, a continuacion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Despues de que el TLC (PE/AE 2:1) mostrara que el material de partida se habfa consumido, la mezcla se extrajo con DCM, la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se concentro para dar el compuesto crudo que se purifico por Prep-TLC (PE/AE 2:1) para dar el compuesto puro I-15a (38 mg, 37,62%) como un aceite amarillo palido. ESI-MS (M+1): 673 calc. de C34H44N2O10S.
25
Preparacion del compuesto 1-26: N-hidroxi-3-r4-(4-metoxibenzoiloxi)fenilsulfonil1-8-azaspiror4.51decano-3- carboxamida
Una solucion de intermedio I-15a (38 mg, 0,057 mmol) en HCl/dioxano (5 mL) se agito a temperatura ambiente durante 1 h, despues se concentro para dar el producto crudo por Prep-HPLC (Procedimiento general, Metodo 1) 30 para obtener el compuesto puro I-26 (22 mg, 78,57%) como un solido amarillo palido. Rt: 2.71, ESI-MS (M+1): 489 calc. para C24H28N2O7S.
Preparacion del compuesto 1-60: N-hidroxi-3-(4-hidroxifenilsulfonil)-8-azaspiror4.51decano-3-carboxamida Siguiendo el mismo procedimiento descrito para el compuesto 1-26, pero a partir del intermedio I-14a, se obtuvo el 35 compuesto 1-60. Rt: 2,11, ESI-MS (M+1): 354 calc. para C16H22N2O5S.
Siguiendo la misma ruta sintetica 1d, y usando los mismos reactivos que para el compuesto 1-26, a menos que se indique lo contrario en la tabla siguiente, se obtuvieron los siguientes compuestos:
- Ejemplo
- Rt [M+1]+ Metodo LC- MS Materiales de partida
- 1-86
- 3,12 503,1 1 acido 4-clorocarbonilbenzoico (R-09)
- 1-87
- 2,79 516,2 1 cloruro de 4-(metilcarbamoil)benzono (R-09)
- 1-98
- 2,47 465,3 1 cloruro de ciclohexanocarbonilo (R-09)
- 1-101
- 1,84 534,2 1 cloruro de 3-fluoro-4-(metilcarbamoil)benzono (R-09)
- 1-102
- 2,75 543,1 1 cloruro de 4-(trifluorometoxi)benzono (R-09)
- 1-119
- 2,20 489,0 1 cloruro de 4-metoxibenzoMo (R-09)
- 1-120
- 2,61 543,1 1 cloruro de 4-(trifluorometoxi)benzono (R-09)
40
Ruta sintetica 1e
HsCO^.
I-01
O. .O
>/
0-
R-10
\
Boc
I-16
\
Boc
I-19
B-R R-11
b
I-17
I-18
F
Br
R
a
Boc
c
HO
THPO
d
e
R
If
Condiciones: a. LDA (2,0 M) en THF, 1 hora a -78 °C; despues, R-10 (1,2 eq), 1 hora a -78 °C; b. Pd(dppf)Cl2 (0,1 eq) y Na2CO3 (2 eq) en dioxano/ H2O, t.a., durante la noche; c. LiOH.H2O (10 eq) en THF/MeOH/H2O (3/3/2), t.a.; d. EDC.HCl (2 eq), HOBt (2 eq), THP-O-NH2 (1,5 eq), NMM (3 eq) en DMF, t.a.; e.- HCl / Dioxano, t.a. durante 1 5 hora.
En el esquema anterior B es acido boronico, esteres boronato o sales trifluoroborato y R es fenilo o un heteroarilo con de 5 a 6 miembros o un anillo alifatico carbodclico o heterodclico con de 3 a 7 miembros o una cadena hidrocarbonada que puede estar opcionalmente sustituida.
10
Preparacion del reactivo R-10a: fluoruro de 4-bromobencenosulfonilo
A una solucion de cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (2,29 g, 9 mmol) en CH3CN (45 ml) se anadieron KF (2,1 g, 36 mmol) y 18-corona-6 (0,5 g), despues la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivo con agua acuosa y se extrajo con EtOAc, la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 15 anhidro, se concentro para dar el producto crudo que se purifico mediante cromatograffa en columna para dar el reactivo R-10a (1,6 g, 74,4%) en forma de un solido amarillo palido. ESI-MS (M+1): 239,2 calculado para CaH4BrFO2S.
Preparacion del intermedio I-16a: Ester metilico del acido 8-terc-butoxicarbonil-3-(4-bromofenilsulfonil)-8- 20 azaespiror4.51decano-3-carboxilico
A una solucion del compuesto I-01a (230 mg, 0,77 mmol) en THF (20 ml) se anadio LDA (0,6 ml, 2,0 M, 1,2 mmol) a -78 °C. Tras agitar a -78 °C durante 1 hora, el reactivo R-10a (214 mg, 0,9 mmol) se anadio a la solucion, la reaccion se agito a -78 °C durante 1 hora, y despues la mezcla se agito a t.a. durante la noche. Una vez que la TLC (PE/AE 5:1) mostro que se habfa consumido el material de partida, la mezcla se inactivo con NH4Cl acuoso y se extrajo con 25 EtOAc, la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se concentro para dar el producto crudo que se purifico mediante cromatogratia en columna (eluyendo con EA/PE= 100:1 a 10: 1) para dar el compuesto puro I-16a (150 mg, 38 %) en forma de un aceite amarillo palido. ESI-MS (M-55): 459,9 calculado para C22H30BrNO6S.
30 Preparacion del intermedio I-17a: Ester metilico del acido 8-terc-butoxicarbonil-3-(4-(4-metoxifenil)fenilsulfonil)-8- azaespiror4.51decano-3-carboxilico
A una suspension del compuesto I-16a (50 mg, 0,1 mmol), y el acido 4-metoxifenilboronico disponible en el mercado (20 mg, 0,13 mmol, R-11), en dioxano (10 ml)/ H2O (2 ml) se anadio Pd(dppf)Cl2 (10 mg) y Na2CO3 (22 mg, 0,2 mmol). La mezcla se agito a reflujo en atmosfera de N2 durante la noche. La mezcla resultante se enfrio hasta 35 temperatura ambiente y se anadio agua. La fase organica se separo y la capa acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida mediante TLC prep. para dar el producto I-17a (52 mg, 95%) deseado. ESI-MS (M-55): 488,0 calculado para C29H37NO7S.
Preparacion del intermedio I-18a: Acido 8-terc-butoxicarbonil-3-(4-(4-metoxifenil)fenilsulfonil)-8- azaespiror4.51decano-3-carboxilico
A una solucion del compuesto I-17a (52 mg, 0,096 mmol) en THF/MeOH/H2O (3/3/2, 8 ml) se anadio LiOH.H2O (42 mg, 10 eq). La mezcla resultante se agito a t.a. durante 4 h, una vez que la TLC (PE/AE 5:1) mostro que se 5 habfan consumido los materiales de partida completamente, despues la mezcla se diluyo con agua y se ajusto a pH 3~4 con HCl 1 N y la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, y se concentro para dar el producto crudo I-18a (50 mg, ~100%) en forma de un aceite amarillo palido que se uso directamente en la etapa siguiente. ESI-MS (M-55): 473,9; calculado para C28H35NO7S
10 Preparacion del intermedio I-19a: 8-terc-butoxicarbonil-3-(4-(4-metoxifenil)fenilsulfonil)-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)- 8-azaespiror4.51decano-3-carboxamida
A una solucion del compuesto I-18a (50 mg, 0,095 mmol) en DMF (15 ml) se anadio EDC.HCl (40 mg, 0,2 mmol), HOBt (27 mg, 0,2 mmol), THPONH2 (24 mg, 0,2 mmol), NmM (40 mg, 0,4 mmol), y despues la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivo con agua acuosa y se extrajo con EtOAc, la fase 15 organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se concentro para dar el producto crudo que se purifico mediante TLC prep. para dar el reactivo I-19a (45 mg, 72 %) en forma de un solido amarillo palido. ESI MS (M-139): 488,9; calculado para C33H44N2O8S.
Preparacion del compuesto 1-41: N-hidroxi-3-(4-(4-metoxifenil)fenilsulfonil)-8-azaespiror4.51decano-3-carboxamida 20 Una solucion del intermedio I-19a (45 mg, 0,072 mmol) en HCl/dioxano (10 ml, 2 N) se agito a t.a. durante 2 h, y despues se concentro para dar el producto crudo que se purifico mediante HPLC prep. dos veces (Procedimiento general, Metodo 1) para obtener el compuesto 1-41 puro (6,6 mg, 16,8 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+1): 445,2 calculado para C23H28N2O5S. El Rt es 2,01.
25 Siguiendo la misma ruta sintetica 1e, y usando los mismos reactivos que para el compuesto 1-41, a menos que se indique lo contrario en la tabla siguiente, se obtuvieron los siguientes compuestos:
- Ejemplo
- Rt [M+1]+ Metodo LC-MS Materiales de partida
- 1-66
- 2,26 429,2 1 1,3,2-Dioxaborolano, 4,4,5,5-tetrametil-2-(fenilmetil)- (R-11)
Ruta sintetica 1f
30
O
X^,
R-09
NH
NH
o^''
1-12
1-20
ig
Condiciones: a. R-09 (1,2 eq), Et3N (2 eq) en DCM, t.a. durante la noche; b. HCl / Dioxano, t.a. durante 1 hora.
a
R
O
En el esquema anterior R y R' son hidrogeno, X es un halogeno y R'' es fenilo o un heteroarilo con de 5 a 6 35 miembros o un anillo alifatico carbodclico o heterodclico con de 3 a 7 miembros o una cadena hidrocarbonada que puede estar opcionalmente sustituida.
Preparacion del intermedio I-20a: 8-terc-butoxicarbonil-3-(4-(ciclohexanocarbonilamino)fenilsulfonil)-N-(tetrahidro-2H- piran-2-iloxi)-8-azaespiror4.51decano-3-carboxamida
40 A una solucion del compuesto I-12c (80 mg, 0,149 mmol), intermedio obtenido para sintetizar 1-61 (siguiendo la ruta sintetica 1c) en DCM (3 ml) se anadio cloruro de ciclohexanocarbonilo (26,2 mg, 1,2 eq) y Et3N (30,1 mg, 0,298 mmol), y despues la mezcla de reaccion se agito a t.a. durante la noche. Una vez que la TLC (PE/AE 5:1) mostro que se habfa consumido el material de partida, la mezcla se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc, la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se concentro para dar el producto crudo que se
45 purifico mediante TLC prep. (PE/AE 5:1) para dar el intermedio I-20a puro (65 mg, 67,50 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+1): 648,3 calculado para C33H49N3O8S.
Preparacion del compuesto 1-81: N-hidroxi-3-(4-(ciclohexanocarbonilamino)fenilsulfonil)-8-azaespiror4.51decano-3- carboxamida
50 Una solucion del intermedio I-20a (65 mg, 0,1 mmol) en HCl/dioxano (3 ml, 2 N) se agito a t.a. durante 1 h, se concentro para dar el producto crudo que se purifico mediante HPLC prep. (Procedimiento general, Metodo 1) para
obtener el compuesto 1-81 puro (22,0 mg, 45,74 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+1): 464,2 calculado para C23H33N3O5S. El Rt es 1,89.
Ruta sintetica 3a
h3co^
o ,0
%/ Cl R-12
Boc
I-01
I-21
THPO.
H-Q-R
R-13
b
Boc
I-25
Boc
I-24
I-22
[I-23]
HOv
R
a
c
R
R
Q
R
5 Ih
Condiciones: a. LDA (1,20 M) en THF, 1 hora a -78 °C; despues, R-12 (1,2 eq), 1 hora a -78 °C; b. R-13 (3 - 10 eq), NaH (0 - 3 eq) en THF, t.a. - reflujo durante la noche; c. Cul (2 eq), MeoH/MeONa (25 %, 20 eq) en DMF, 2o minutos a 110 °C; d. UOH.H2O (10 eq) en THF/Me0H/H20 (3/3/2), t.a.; e. EDC.HCl (2 eq), HOBt (2 eq), THP-O-NH2 (1,5 eq), NMM (3 eq) en DMF, t.a.; f. Hcl / Dioxano, t.a. durante 1 hora.
10
En el esquema anterior Q es O o NH, R es un anillo alifatico carbodclico o heterodclico con de 3 a 7 miembros o una cadena hidrocarbonada que puede estar opcionalmente sustituida y R' es halogeno o alcoxi.
Preparacion del reactivo R-12a: fluoruro de 3-cloro-4-fluorobencenosulfonilo 15 A una solucion del cloruro de 3-cloro-4-fluorobencenosulfonilo disponible en el mercado (7 g, 30 mmol) en CH3CN (40 ml) se anadieron KF (7 g, 120 mmol) y 18-corona-6 (0,5 g), despues la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivo con agua acuosa y se extrajo con EtOAc, la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se concentro para dar el producto crudo que se purifico mediante cromatograffa en columna para dar el reactivo R-12a (4,2 g, 95,5 %) en forma de un solido amarillo palido. ESI-MS 20 (M+1): 213,2 calculado para C6H3CF2O2S
Preparacion del intermedio l-21a: Ester metilico del acido 8-terc-butoxicarbonil-3-(3-cloro-4-fluorofenilsulfonil)-4- azaespiror4.51decano-3-carboxilico
A una solucion del compuesto l-01a (743 mg, 2,5 mmol) en THF (20 ml) se anadio LDA (4,2 ml, 1,2 M, 5 mmol) a - 25 78 °C. Tras agitar a -78 °C durante 1 hora, el reactivo R-12a (640 g, 3,0 mmol) se anadio a la solucion, la reaccion se agito a -78 °C durante 1 hora, y despues la mezcla se agito a t.a. durante la noche. Una vez que la TLC (PE/AE 5:1) mostro que se habfa consumido el material de partida, la mezcla se inactivo con NH4Cl acuoso y se extrajo con EtOAc, la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se concentro para dar el producto crudo que se purifico mediante cromatograffa en columna (eluyendo con EA/PE= 100:1 a 10: 1) para dar el
intermedio puro I-21a (349 mg, 29 %) en forma de un aceite amarillo palido. ESI-MS (M-55): 434,1 calculado para C22H29CIFNO6S.
Preparacion del intermedio I-22a: Ester metilico del acido 8-terc-butoxicarbonil-3-(3-cloro-4- 5 (ciclohexilamino)fenilsulfonil)-8-azaespiror4.51decano-3-carboxilico
El intermedio I-21a (240 mg, 0,51 mmol) se disolvio en ciclohexilamina (505 mg, 5,1 mmol), R13a. La solucion se agito a 85 °C durante la noche. La mezcla se inactivo con agua acuosa y se extrajo con EtOAc, la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se concentro para dar el producto crudo que se purifico mediante TLC prep. para dar el compuesto I-22a (110 g, 38%) en forma de un solido amarillo palido. ESI-MS (M-55): 513; 10 calculado para C28H4-iClN2O6S.
Preparacion del intermedio I-24a: Acido 8-terc-butoxicarbonil-3-(3-metoxi-4-(ciclohexilamino)fenilsulfonil)-8- azaespiror4.51decano-3-carboxilico
El compuesto I-22a (179 mg, 0,326 mmol), CuI (124,5 mg, 0,652 mmol) y MeOH/MeONa (25 %, 1,41 g, 6,52 mmol) 15 se disolvieron en DMF (10 ml). La solucion se agito a 110 °C durante 20 min. La mezcla se inactivo con agua acuosa y se extrajo con EtOAc, la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se concentro para dar el producto crudo que se purifico mediante TLC prep. para dar el compuesto I-24a (160 mg, 88 %) en forma de un solido amarillo palido. La hidrolisis del ester metilico al acido carboxflico correspondiente se produjo simultaneamente junto con la metoxilacion; asf pues, el compuesto I-23a no se aislo y el intermedio I-24a se obtuvo 20 directamente a partir del I-22a. ESI-MS (M-55): 495,2; calculado para C28H42N2O7S.
Preparacion del intermedio I-25a: 8-terc-butoxicarbonil-3-(3-metoxi-4-(ciclohexilamino)fenilsulfonil)-N-(tetrahidro-2H- piran-2-iloxi)-8-azaespiror4.51decano-3-carboxamida
A una solucion del compuesto I-24a (160 mg, 0,29 mmol) en DMF (15 ml) se anadio EDC.HCl (112 mg, 0,58 mmol), 25 HOBt (79 mg, 0,58 mmol), THPONH2 (68 mg, 0,58 mmol), y NMM (88 mg, 0,87 mmol) a t.a.), y despues la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivo con agua acuosa y se extrajo con EtOAc, la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se concentro para dar el producto crudo que se purifico mediante TLC prep. para dar el intermedio I-25a (100 mg, 53 %) en forma de un solido amarillo palido. ESI- MS (M-139): 510,1; calculado para C33H51N3O8S.
30
Preparacion del compuesto 1-90: N-hidroxi-3-(3-metoxi-4-(ciclohexilamino)fenilsulfonil)-8-azaespiror4.51decano-3- carboxamida
Una solucion del compuesto I-25a (100 mg, 0,15 mmol) en HCl/dioxano (10 ml) se agito a t.a. durante 2 h, despues se concentro para dar el producto crudo que se purifico mediante HPLC prep. (Procedimiento general, Metodo 1) 35 para obtener el compuesto 1-90 puro (39,7 mg, 58 %) en forma de un solido blanco. ESI-MS (M+1): 466,1 calculado para C23H35N3O5S. El Rt es 2,48.
Preparacion del compuesto 1-116: N-hidroxi-3-(3-cloro-4-fluorofenilsulfonil)-8-azaespiror4.51decano-3-carboxamida Siguiendo el mismo procedimiento que el descrito para el compuesto 1-90 pero omitiendo la segunda y la tercera 40 etapa (b y c) de la ruta sintetica descrita anteriormente (3a), se obtuvo el compuesto 1-116. El Rt es 2,96, ESI-MS (M+1): 391,2 calculado para C16H20CFN2O4S.
Siguiendo la misma ruta sintetica 3a, y usando los mismos reactivos que para el compuesto 1-90, a menos que se indique lo contrario en la tabla siguiente, se obtuvieron los siguientes compuestos:
- Ejemplo
- Rt [M+1]+ Metodo LC-MS Materiales de partida
- 1-80
- 2,26 470,1 1 Ciclohexilamina (R-13)
- 1-107
- 2,42 403,1 1 Trimetilsilanoato de sodio (R-13)
- 1-121
- 2,64 389,1 1 Trimetilsilanoato de sodio (R-13)
- 1-122
- 2,49 479,2 1 Alcohol bendlico (R-13)
Ruta sintetica 3b
Q'
•Cy
b
Q'
•Cy
I-21
I-26
I-27
c
Q
Cy
d
Q
Cy
Ii I-28
Condiciones: a. R-04 (1,5 - 3 eq), CS2CO3 (2 - 3 eq), 12 horas a 90 °C; b. LOH.H2O (10 eq) en THF/MeOH/H2O (3/3/2), t.a.; c. EDC.HCl (2 eq), HOBt (2 eq), THP-O-NH2 (1,5 eq), NMM (3 eq) en DMF, t.a.; d. HCl / Dioxano, t.a. durante 1 hora.
5
En el esquema anterior Q es O o S y Cy es fenilo o un heteroarilo con de 5 a 6 miembros y puede estar opcionalmente sustituido.
Preparacion del intermedio I-26a: Ester metilico del acido 8-terc-butoxicarbonil-3-(3-cloro-4-(4- 10 metoxifenoxi)fenilsulfonil)-8-azaespiror4.51decano-3-carboxilico
A una suspension del compuesto I-21a (420 mg, 0,86 mmol) y p-metoxifenol (214 mg, 1,72 mmol), en DMF (5 ml) se anadio Cs2CO3 (700 mg, 2,2 mmol). La mezcla se agito a reflujo en atmosfera de N2 durante la noche. La mezcla resultante se enfrio hasta temperatura ambiente y se anadio agua. La fase organica se separo y la capa acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de 15 sodio y se concentraron a presion reducida mediante TLC prep. para dar el producto I-26a deseado (380 mg, 75 %). ESI-MS (M-55): 538,2 calculado para C29H36ClNO8S.
Preparacion del intermedio I-27a: Acido 8-terc-butoxicarbonil-3-(3-cloro-4-(4-metoxifenoxi)fenilsulfonil)-8- azaespiror4.51decano-3-carboxilico
20 A una solucion del compuesto I-26a (310 mg, 0,52 mmol) en THF/MeOH/H2O (3/3/2, 16 ml) se anadio LiOH.H2O (225 mg, 10 eq). La mezcla resultante se agito a t.a. durante 4 h, una vez que la TLC (PE/AE 5:1) mostro que se habfan consumido los materiales de partida completamente, la mezcla se diluyo entonces con agua y se ajusto a pH 3~4 con HCl 1 N y la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se concentro y se purifico mediante TLC prep. para dar el producto I-27a deseado (120 mg, 40%). ESI-MS (M-55): 25 524,2; calculado para C28H34ClNOsS.
Preparacion del intermedio I-28a: 8-terc-butoxicarbonil-3-(3-cloro-4-(4-metoxifenoxi)fenilsulfonil)-N-(tetrahidro-2H- piran-2-iloxi)-8-azaespiror4.51decano-3-carboxamida
A una solucion del intermedio I-27a (120 mg, 0,21 mmol) en DMF (10 ml) se anadio EDC.HCl (81 mg, 0,42 mmol), 30 HOBt (57 mg, 0,42 mmol), THPONH2 (50 mg, 0,42 mmol), NMM (64 mg, 0,63 mmol), y despues la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivo con agua acuosa y se extrajo con EtOAc, la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se concentro para dar el producto crudo I-28a (160 mg, ~100 %) en forma de un aceite amarillo palido que se uso directamente en la siguiente etapa. ESI-MS (M- 139): 539,2; calculado para C33H43ClN2OgS.
35
Preparacion del compuesto 1-56: N-hidroxi-3-(3-cloro-4-(4-metoxifenoxi)fenilsulfonil)-8-azaespiror4.51decano-3- carboxamida
Una solucion del intermedio I-28a (160 mg, ~0,21 mmol) en HCl/dioxano (10 ml, 1 N) se agito a t.a. durante 2 h, se concentro para dar el producto crudo que se purifico mediante HPLC prep. (Procedimiento general, Metodo 1) para 40 obtener el compuesto 1-56 puro (30,8 mg, 29,7 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+1): 495,2 calculado para C23H27ClN2O6S. El Rt es 2,66.
Siguiendo la misma ruta sintetica 3b, y usando los mismos reactivos que para el compuesto 1-56, a menos que se indique lo contrario en la tabla siguiente, se obtuvieron los siguientes compuestos:
- Ejemplo
- Rt [M+1]+ Metodo LC-MS Materiales de partida
- 1-111
- 3,51 549,2 1 4-(trifluorometoxi)fenol (R-04)
5 Ruta sintetica 3c
I-25
I-29
Ij
Condiciones: a. R-09 (1,2 eq), Et3N (4 eq) en DCM, t.a. durante la noche; b. HCl / Dioxano, t.a. durante 1 hora.
R-09
Q
Q
a
R
R
O
O
10 En el esquema anterior Q es O o NH, R es hidrogeno, X es un halogeno y R' es fenilo o un heteroarilo con de 5 a 6 miembros o un anillo alifatico carbodclico o heterodclico con de 3 a 7 miembros o una cadena hidrocarbonada que puede estar opcionalmente sustituida.
Preparacion del intermedio I-29a: 8-terc-butoxicarbonil-3-(3-cloro-4-(4-trifluorometoxi)benzoiloxi)fenilsulfonil)-N- 15 (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-8-azaespiror4.51decano-3-carboxamida
A una solucion del compuesto I-25e (115 mg, 0,2 mmol), el intermedio obtenido para sintetizar 1-121 (siguiendo la ruta sintetica 3a), y Et3N (61 mg, 0,6 mmol) en DCM (10 ml) se anadio gota a gota el cloruro de 4- (trifluorometoxi)benzono disponible en el mercado, R-09, (0,3 mmol) en DCM (5 ml) con agitacion a 0 °C en atmosfera de N2. La solucion de mezcla se agito a t.a. durante la noche. A la solucion de mezcla se anadio agua y se 20 extrajo con EtOAc, la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se concentro para dar el producto crudo que se purifico mediante TLC prep. para dar el intermedio I-29a (40 mg, 26 %) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M-139): 621,1; calculado para C34H40CF3N2O10S.
Preparacion del compuesto 1-128: N-hidroxi-3-(3-cloro-4-(4-trifluorometoxi)benzoiloxi)fenilsulfonil)-8-
25 azaespind4.51decano-3-carboxamida
Una solucion del intermedio I-29a (40 mg, 0,053 mmol) en HCl/dioxano (15 ml, 1 N) se agito a t.a. durante 4 h, y despues se concentro para dar el producto crudo que se purifico mediante HPLC prep. (Procedimiento general, Metodo 1) para obtener el compuesto 1-128 puro (11,2 mg, 37%) en forma de un solido amarillo. ESI-MS (M+1): 577,2 calculado para C24H24CF3N2O7S. El Rt es 2,96.
30
Siguiendo la misma ruta sintetica 3c, y usando los mismos reactivos que para el compuesto 1-128, a menos que se indique lo contrario en la tabla siguiente, se obtuvieron los siguientes compuestos:
- Ejemplo
- Rt [M+1]+ Metodo LC-MS Materiales de partida
- 1-129
- 2,60 523,2 1 cloruro de 4-metoxibenzoMo (R-09)
35 Los compuestos sintetizados se obtienen como mezclas racemicas. Los isomeros correspondientes se purifican mediante cromatograffa de fluido supercntico (SFC) para obtener dos enantiomeros de cada uno de los compuestos racemicos.
Procedimiento de cromatografia de fluido supercntico (SFC):
40 Los detalles sobre los metodos de separacion mediante SFC preparativa usados son los siguientes:
Metodo 1:
- Instrumento: Thar SFC Pre-80
- Columna: ChiralPak AD-H, 250 * 30 mm D.I.
45 - Fase movil: A para CO2 y B para Etanol (0,1 % NH3^O)
- Gradiente: B 50 %
- Velocidad de flujo: 60 ml/min
- Presion de retorno: 100 bar
- Temperatura de la columna: 40 °C
- Longitud de onda: 220 nm
- Tiempo de ciclo: ~ 20 min
- Preparacion de la muestra: El compuesto se disolvio en etanol a ~ 12 mg/ml
5 - Inyeccion: 2,0 ml por inyeccion.
10
15
Metodo 2:
- Instrumento: SFC preparativa Mg E
- Columna: ChiralPak AD-H, 250 * 30 mm D.I.
- Fase movil: A para CO2 y B para Metanol (0,1 % NHa^O)
- Gradiente: B 50 %
- Velocidad de flujo: 40 ml/min
- Presion de retorno: 100 bar
- Temperatura de la columna: 38 °C
- Longitud de onda: 220 nm
- Tiempo de ciclo: ~ 20 min
- Preparacion de la muestra: El compuesto se disolvio en metanol a ~ 13 mg/ml
- Inyeccion: 3,5 ml por inyeccion.
20 Metodo 3:
- Instrumento: SFC preparativa Mg E
- Columna: ChiralPak AD-H, 250 * 30 mm D.I.
- Fase movil: A para CO2 y B para IPA (0,1 % NHa^O)
- Gradiente: B 35 %
25 - Velocidad de flujo: 55 ml/min
- Presion de retorno: 100 bar
- Temperatura de la columna: 38 °C
- Longitud de onda: 254 nm
- Tiempo de ciclo: ~ 8 min
30 - Preparacion de la muestra: El compuesto se disolvio en metanol a ~ 5 mg/ml
- Inyeccion: 1,0 ml por inyeccion.
Tras la separacion, las fracciones se secaron mediante un evaporador rotatorio a una temperatura del bano de 40 °C para conseguir los isomeros deseados. Despues, tras la concentracion, se ensayo el exceso enantiomerico (e.e.) 35 para ambos enantiomeros mediante los metodos de separacion analftica descritos a continuacion:
Metodo 1:
- Instrumento: SHIMADZU-20A UFLC
- Columna: ChiralPak AD-3, 100 * 4,6 mm
40 - Fase movil: A para Hexano (0,1 % IPAm) y B para Etanol (0,05 % IPAm)
- Gradiente: B 40 %
- Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
- Temperatura de la columna: 30 °C
- Longitud de onda: 220 nm 45
Metodo 2:
- Instrumento: SFC analftica Thar
- Columna: ChiralPak AD-H, 100 * 4,6 mm
- Fase movil: A para CO2 y B para Metanol (0,05 % DEA)
50 - Gradiente: B 50 %
- Velocidad de flujo: 2,0 ml/min
- Presion de retorno: 100 bar
- Temperatura de la columna: 35 °C
- Longitud de onda: 220 nm 55
Metodo 3:
- Instrumento: SFC analftica Thar
- Columna: ChiralPak AD-H, 250 * 4,6 mm
- Fase movil: A para CO2 y B para IPA (0,1 % Etanolamina)
60 - Gradiente: B 30 %
- Velocidad de flujo: 2,4 ml/min
- Presion de retorno: 100 bar
- Temperatura de la columna: 35 °C
- Longitud de onda: 220 nm
Tras la concentracion. tal y como se ha notificado previamente, se uso LC-MS para ensayar la pureza de ambos ennatiomeros. Despues, se midio la densidad optica a 20 °C usando el polanmetro Autopol V.
Se obtuvieron los siguientes isomeros tras la separacion quiral:
- Material de
- Ejemplo Rt (SFC) Metodo e.e. mediante HPLC Metodo Rotacion optica
- partida
- SFC quiral (%) HPLC quiral [a]D
- 1-107
- 1-131 2,42 1 100 1 + 19,59°
- 1-107
- 1-132 3,15 1 95,3 1 - 19,71o
- 1-08
- 1-133 2,98 2 100 2 + 16,66o
- 1-08
- 1-134 5,88 2 100 2 - 17,10o
- 1-55
- 1-135 4,44 1 100 1 —
- 1-55
- 1-136 6,08 1 97,9 1 —
- 1-79
- 1-137 5,85 3 96,1 3 —
- 1-79
- 1-138 7,63 3 97,7 3 —
Efecto antifibrinolitico en la formacion de coagulos de sangre entera y la lisis 10 La tromboelastometna es un metodo viscoelastometrico para probar la hemostasia en sangre entera. El TEM® mide las interacciones de los factores de coagulacion, los inhibidores y los componentes celulares durante las fases de coagulacion y lisis posterior a lo largo del tiempo. Las condiciones reologicas de este metodo imitan el flujo lento de sangre en las venas.
15 Metodo de deteccion:
Las muestras de sangre se obtuvieron entre las 8-9 a.m. de voluntarios sanos y ratones en tubos conteniendo solucion de citrato (citrato de sodio 0,129 M, BD Vacutainer) y las pruebas ROTEM se realizaron siguiendo los detalles tecnicos del analizador ROTEM® (Pentapharm GmbH, Munich, Alemania). Se utilizo una modificacion de la prueba IN-TEM como se describe a continuacion se utilizo para el examen de los efectos antifibrinolfticos de los 20 compuestos ensayados y su interaccion con las plaquetas en la sangre citrada.
Kits: Prueba START-TEM como un reactivo de recalcificacion (ref # 503-01) y prueba IN-TEM para la activacion de la via intrmseca de la coagulacion (ref # 503-02).
Procedimiento:
25 En una cubeta y soporte pre-calentados se pipetearon 1 pL de Activador tisular del plasminogeno (Tissue plasminogen activator, tPA) (150.000 U/mL, Actylise), 20 pL del reactivo start-tem (CaCh), 20 pL del reactivo in-tem (activadores del sistema de coagulacion), 3 pL de DMSO (control) o compuestos del estudio (CMs) en DMSO y se pipetearon 300 pL de sangre citrada pre-calentada. El soporte conteniendo la mezcla de la muestra se coloco inmediatamente en el canal apropiado. La medicion se registro durante 60 minutos para permitir la formacion del 30 coagulo y la lisis.
La Tabla 3 muestra los resultados en la sangre humana como concentracion efectiva para retrasar el tiempo de lisis en un 50% (EC50LT); donde, EC50LT ^ 25 pM (+),10 pM ^ EC50LT < 25 pM (++), 1 pM ^ EC50LT < 10 pM (+++), EC50LT < 1 pM (++++) a todas las concentraciones probadas (1000-0,2 pM).
35
- Ejemplo
- EC50LT Example EC50LT
- TXA
- + + + 1-58 + + + +
- 1-01
- + + + + 1-59 +
- 1-02
- + + 1-60 +
- 1-03
- + + + + 1-21 + + + +
- 1-04
- + + + + 1-41 +
- 1-05
- + + 1-43 + + + +
- 1-06
- + 1-54 + + +
- 1-07
- + + + + 1-55 + + + +
- 1-08
- + + + + 1-56 + + + +
- 1-09
- + + + + 1-61 +
- 1-10
- + + + + 1-62 + + + +
- 1-11
- + + + + 1-63 + + +
- 1-12
- + + 1-64 +
- 1-13
- + + + + 1-65 + + +
- 1-14
- + + + + 1-66 +
- 1-15
- + 1-67 + + + +
- Ejemplo
- EC50LT Example EC50LT
- 1-16
- + + + 1-68 + + +
- 1-17
- + + + 1-69 + + +
- 1-18
- + + + 1-70 + + + +
- 1-19
- + + + + 1-71 + + +
- 1-20
- + + + + 1-72 + + +
- 1-22
- + + + 1-73 + + + +
- 1-26
- + + + + 1-74 + + +
- 1-28
- + + + 1-75 + + +
- 1-29
- + + + 1-76 +
- 1-30
- + + + + 1-77 + + +
- 1-31
- + + + + 1-78 +
- 1-32
- + + + 1-79 + + + +
- 1-33
- + 1-80 + + + +
- 1-34
- + 1-81 + + + +
- 1-35
- + + + 1-82 + + + +
- 1-36
- + + + 1-83 +
- 1-37
- + 1-84 + + + +
- 1-39
- + 1-85 + + +
- 1-86
- + + + + 1-113 + + + +
- 1-90
- + 1-117 + + + +
- 1-91
- + 1-118 + + + +
- 1-92
- + + + 1-119 + + + +
- 1-93
- + 1-120 +
- 1-94
- + 1-121 + + +
- 1-95
- + 1-122 +
- 1-96
- + + + + 1-123 + + + +
- 1-97
- + + + 1-124 + + +
- 1-98
- + 1-125 + + + +
- 1-99
- + + + + 1-126 +
- 1-100
- + + + + 1-127 + + + +
- 1-101
- + + + 1-128 +
- 1-102
- + 1-129 + + +
- 1-103
- + + + + 1-130 + + +
- 1-104
- + + + + 1-131 + + + +
- 1-105
- + 1-132 + + + +
- 1-106
- + + + + 1-133 + + + +
- 1-107
- + + + + 1-134 + + + +
- 1-108
- + + + + 1-135 + + + +
- 1-109
- + 1-136 + + + +
- 1-110
- + + + + 1-137 + + + +
- 1-111
- + 1-138 + + + +
- 1-112
- + + + +
Tabla 3
La tabla 4 muestra los resultados en sangre de ratones como la concentracion efectiva que retrasa el tiempo de lisis 5 en un 50% (EC50LT); donde, EC50LT S10pM (+),1 pM ^ EC50LT < 10pM (++),1 nM ^ EC50LT < 1 pM (+++) y EC50LT < 1 nM (++++) para todas las concentraciones probadas (1000-0,2 pM).
- Ejemplo
- EC50LT
- TXA
- + + +
- 1-03
- + + + +
- 1-07
- + + + +
- 1-08
- + + +
- 1-14
- + + +
- 1-62
- + + + +
- 1-73
- + +
Tabla 4
Como puede observarse en las tablas anteriores (Tablas 3 y 4), los compuestos de la invencion muestran un retraso significativo en el tiempo de lisis, en la mayona de los casos superiores al caso de TXA.
Efecto antifibrinolitico in vivo (ensayo de sangrado de cola)
5
El tiempo de sangrado fue evaluado en ratones C57Bl6 de tipo salvaje de 2 meses de edad (n = 10) mediante la eliminacion de la punta de la cola. Los ratones (20-25 g) fueron anestesiados con isoflurano al 2,5% y se mantuvieron a 37 °C en cojines de calefaccion. La eficacia hemostatica se evaluo en 2 modelos, el modelo tradicional de sangrado y el modelo de sangrado hiperfibrinolttico.
10
El modelo tradicional de sangrado consistfa en una inyeccion intraperitoneal de diferentes compuestos (4 mg/raton, 160 mg/kg) disueltos en 2% de carboximetilcelulosa o vefnculo. Treinta minutos despues de la inyeccion, 5 mm de la punta de la cola fueron eliminados mediante una hoja de bistun y la punta de la cola banada en 1 mL de solucion salina esteril a 37 °C. El tiempo hasta el cese de la hemorragia se midio hasta 30 min. El tiempo de sangrado se 15 define como el intervalo entre la transeccion inicial y el cese visual del sangrado. Los resultados se muestran en la Tabla 5.
- n=10 n=10 n=10
- Vefnculo 1-01 1-02
- Tiempo de sangrado (s)
- 66.6±19.4 31.0±3.6* 39.2±4.7
*p<0.05 vs vefnculo
20 Tabla 5
El modelo de sangrado hiperfibrinolftico, consistfa en la inyeccion de 0,5 mg/kg de tPA en el plexo ocular para prolongar el tiempo de hemorragia debido a la fibrinolisis excesiva. En primer lugar, la vena femoral se expuso y canulo con un cateter de poliuretano relleno de suero salino (microcanula 72-9030, aparato Harvard) para la 25 administracion de los agentes. El cateter se conecto a una bomba de jeringa (AL-1000, WPI) para la infusion de 200 |jL (10% bolus, 90% perfusion durante 40 minutos) de los agentes ensayados. Entonces, el tPA (0,5 mg/kg) se inyecto en el plexo ocular y cinco minutos despues de la administracion de tPA se inyecto la administracion de una solucion salina o los diferentes compuestos a traves del cateter femoral para asegurar una distribucion sistemica de todos los agentes. Los compuestos de referencia, TXA y aprotinina, se administraron a 300 y 10 mg/Kg, 30 respectivamente; sin embargo, todos los compuestos de la invencion se administraron a 1 mg / Kg.
Cinco minutos mas tarde, 5 mm de la punta de la cola fueron eliminados mediante una hoja de bistun y la punta de la cola fue banada en 1 mL de solucion salina esteril a 37 °C.
Se definio el tiempo de sangrado como el intervalo entre las transecciones iniciales y el cese visual del sangrado, 35 que se midio hasta los 30 minutos. Se asigno un valor de 30 min a aquellos animales que sangraron durante un tiempo mayor al de observacion. La Tabla 6 muestra los resultados del tiempo de sangrado (BT); en la que BT > 20 minutos (+), 10 minutos < BT < 20 minutos (++), 5 minutos < BT < 10 minutos (+++) y BT < 5 minutos (++++). El tiempo de sangrado se determino en ratones de tipo silvestre (C57/BI6), siendo n > 10 para el compuesto ensayado; por tanto el BT se dio como un valor medio - en el caso de la solucion salina, el BT se dio como la media ± ESM.
40
- Example
- BT
- Saline
- 28.9±0.7
- TXA
- ++**
- Aprotinin
- ++**
- 1-03***
- +++**f
- 1-07
- + + *
- 1-08
- ++++**ff
- 1-14
- ++++**ff
- 1-20
- + + *
- 1-26
- + + *
- 1-55
- ++++**ff
- 1-62
- +++**f
- 1-73
- ++++**ff
- 1-79
- ++**
- 1-80
- +++**f
- 1-82
- +++**
- 1-96
- +++**
- 1-99
- ++++**ff
- Example
- BT
- 1-102
- + + *
- 1-107
- +++**
- 1-108
- ++++**ff
- 1-112
- +++**
- 1-113
- +++**
- *p<0.05;**p<0.01 vs saline; *** compuesto administrado a 10 mg/Kg; |p<0.05; ||p<0.01 vs TXA
Tabla 6
Tal como se muestra en la Tabla 6, los compuestos de la invencion ensayados muestran una reduccion muy 5 significativa del tiempo de sangrado en comparacion con el control o el TXA. En todos los casos la dosis de los compuestos ensayados fue inferior a las dosis de TXA o de aprotinina.
REFERENCIAS CITADAS EN LA APLICACION
10 Green and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, Wiley, 3rd ed. 1999, Chapter 2, pp. 17-200 and Chapter 5, pp. 369-451.
D. Bouyssi et al., "Rearrangement of oxaspiroheptanes to cyclohexanones mediated by lithium iodide", Synlett 2000, vol. 5, pp. 749-751.
15
Osamu Kitagawa et al., "Stereoselective Iodine Atom Transfer [3 + 2] Cycloaddition Reaction with Alkenes Using Unsymmetrical Allylated Active Methine RadicaIs", The Journal of Organic Chemistry 2004, vol. 69, pp. 2607-2610.
Claims (14)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente o veterinariamente aceptable del mismo, o cualquier 5 estereoisomero o bien del compuesto de formula (I) o de su sal farmaceuticamente o veterinariamente aceptable101520 donde
imagen1 R2(I)A y B forman un sistema de anillo espirodclico donde el atomo espiro que conecta A y B es un atomo de carbono y en donde25 A es un anillo conocido monodclico de 3- a 8-miembros carbodclico o heterodclico, saturado o parcialmente insaturado; o alternativamenteA es un sistema conocido de anillo polidclico de 6- a 18-miembros carbodclico o heterodclico, saturado, parcialmente insaturado, o parcialmente aromatico; y 30B es un anillo conocido monodclico de 4- a 7-miembros carbodclico o heterodclico, saturado o parcialmente insaturado;C es un fenilo o un anillo heteroaromatico conocido de 5- a 6-miembros;35R1-R3 se seleccionan independientemente entre H, halogeno, -NO2, -CN, Ra, -ORa, -OC(Y)Ra, -OC(Y)ORa, -OC(Y)NRbRa', -OSO2ORa', -NRbRa', -NRbC(Y)Ra', -NRbC(Y)ORa', -NRbC(Y)NRbRa', -NRbS(O)2Ra', -NRbSO2NRbRa', -SRa, -S(O)Ra, -S(O)ORa', -SO2Ra',-SO2(ORa'), -SO2NRbRa, -SC(Y)NRbRa', -C(Y)Ra', -C(Y)ORa',-C(Y)NRbRa', -C(Y)NRbORa', y -C(O)NRbSO2Ra';40R4-R7 se seleccionan independientemente entre halogeno, -NO2, -CN, Rc, -ORc, -NRdRc, -NRdC(Y)Rc, -NRdC(Y)ORc, -NRdC(Y)NRdRc, -NRdS(O)2Rc, -NRdSO2NRdRc, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)ORc, -SO2Rc, -SO2R(ORc),-SO2NRdRc, -SC(Y)NRdRc, -C(Y)Rc, -C(Y)ORc, -C(Y)NRdRc, -C(Y)NRdORc, y -C(O)NRdSO2Rc;45 Ra es un alquilo (C1-C12) saturado o insaturado opcionalmente substituido con uno o mas sustituyentes Re y/o un Cy1; o alternativamente Ra es Cy2;donde Cy1 y Cy2 estan independientemente opcionalmente sustituidos con: un Cy3 y/o uno o mas sustituyentes Re, y/o uno or mas grupos alquilo (C1-C6) saturados o insaturados opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes Re y/o un Cy3; y50 donde cualquier Cy3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre Re y alquilo (C1-C6) saturado o insaturado opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes Re;cada Ra y Rb son independientemente H o Ra;55 Rc y cada Rd se seleccionan independientemente entre H, Cy4, y alquilo (C1-C6) saturado o insaturado opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes Rh y/o un Cy5;donde Cy4 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre Rh y alquilo (C1-C6) saturado o insaturado opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes Rh; y donde Cy5 esta optionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre Rh y 60 alquilo (C1-C6) saturado o insaturado opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes Rh;cada Re se selecciona independientemente entre halogeno, -NO2, -CN, -ORf, -OC(Y)Rf, -OC(Y)ORf, -OC(Y)NRgRf, -NRgRf, -NRgC(Y)Rf, -NRgC(Y)ORf, -NRgC(Y)NRgRf, -NRgS(O)2Rf, -NRgSO2NRgRf, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)ORf, -SO2Rf,-SO2(ORf), -SO2NRV, -SC(Y)NRgRf, -C(Y)Rf, -C(Y)ORf, -C(Y)NRgRf, -C(Y)NRgORfy -C(O)NRgSO2Rf;Rf y cada Rg se seleccionan independientemente entre H, Cy6, y alquilo (Ci-Ca) saturado o insaturado opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes Rh y/o un Cy7;5 donde Cy6 es opcionalmente sustituido con: un Cy7, y/o uno o mas sustituyentes Rh, y/o uno o mas grupos alquilo (Ci-Ca) saturados o insaturados opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes Rh y/o un Cy7; y donde cualquier Cy7 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre Rh y alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes Rh;10 cada Rh se selecciona independientemente entre halogeno, -NO2, -CN, -ORi, -OC(O)Ri, -OC(O)ORi, -OC(O)NRiRi, -NRiRi, -NRiC(O)Ri, -NRiC(O)ORi, -NRiC(O)NRiRi, -NRiS(O)2Ri, -NRiSO2NRiRi, -SRi, -S(O)Ri, -SO2Ri, -SO2(ORi), -SO2NRiRi, -C(O)Ri, -C(O)ORi, -C(O)NRiRi, y -C(O)NRiORi;cada Ri es independentemente H o alquilo -(C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;15Y es O, S, o NRg;Cy1, Cy2, Cy4 y Cy6 son independientemente un sistema conocido de anillo unido a traves de C o N seleccionado entre anillo monociclfco de 3- a 8-miembros carbodclico o heterodclico, saturado or parcialmente insaturado; fenilo; 20 anillo heteroaromatico de 5- o 6-miembros; y sistema de anillo polidclico de 6- a 18-miembros carbodclico o heterodclico, saturado, parcialmente insaturado, aromatico o parcialmente aromatico;Cy3, Cy5 y Cy7 son independientemente un sistema conocido de anillo unido a traves de C o N seleccionado entre anillo monociclfco de 3- a 8-miembros carbodclico o heterodclico, saturado or parcialmente insaturado; fenilo; y 25 anillo heteroaromatico de 5- o 6-miembros;donde en los anillos carbodclicos todos los miembros del anillo son atomos de carbono; y en los anillos heterodclicos y heteroaromaticos uno o mas miembros del anillo se seleccionan entre N, O, y S; y donde en todos los anillos saturados o parcialmente insaturados uno o dos miembros de los anillos son opcionalmente C(O) y/o 30 C(NH) y/o C[N alquilo(Ci-C4)]. - 2. El compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde A es un anillo monodclico conocido de 3- a 8-miembros carbodclico o heterodclico o un sistema de anillo bidclico conocido carbodclico o heterodclico de 6- a 10-miembros.35
- 3. El compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 2, donde A es un anillo monodclico seleccionado entre un anillo carbodclico de 3- a 6-miembros y un anillo heterodclico de 5- a 6-miembros.
- 4. El compuesto de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde B es un anillo 40 monodclico de 6- a 7-miembros carbodclico o heterodclico.
- 5. El compuesto de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde A y B forman un sistema de anillo espirodclico seleccionado del grupo que consiste en:
imagen2 imagen3 imagen4 5101520imagen5 imagen6 R4imagen7 25 6. El compuesto de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde C es fenilo. - 7. El compuesto de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde en R1-R3, Rf y cada Rg son seleccionados independientemente entre H y alquilo (C-i-Ca) saturado o insaturado opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de fluor.30
- 8. El compuesto de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde en R1-R3, Cy1 y Cy2 estan independientemente opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre Re y alquilo (C1-Ca) saturado o insaturado opcionalmente sustituido; y Cy6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre Rh y alquilo (C1-Ca) saturado o insaturado opcionalmente35 sustituido.
- 9. El compuesto de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde R1-R3 se seleccionan independientemente entre H, halogeno, -NO2, -CN, Ra, -ORa', -OC(O)Ra', -OC(O)ORa', -OC(O)NRbRa', -NRbRa', -NRbC(O)Ra', -NRbC(O)ORa', -NRbC(O)NRbRa', -NRbS(O)2Ra', -SRa', -S(O)Ra', -SO2Ra', -SO2NRbRa', -C(O)Ra',40 -C(O)ORa', -C(O)NRbRa', y -C(O)NRbORa'.
- 10. El compuesto de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde R4-R7 se seleccionan independientemente entre halogeno, -NO2, -CN, Rc, -ORc, -NRdRc, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)ORc, -NRdC(O)NRdRc, -NRdS(O)2Rc, -SRc, -S(O)Rc, -SO2Rc, -SO2NRdRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, y -C(O)NRdRc.45
- 11. El compuesto de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, halogeno , Ra, -ORa, y -NRbRa; y R5-R7 se seleccionan independientemente entre H, halogeno , Rc, -ORc, y -NRdRc, donde Ra, Ra, Rb, Rc yRd se seleccionan independientemente entre H y alquilo -(C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de fluor.50
- 12. Una composicion farmaceutica o veterinaria que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de formula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmaceuticamente o veterinariamente aceptable del mismo, o cualquier estereoisomero o bien del compuesto de formula (I) o de su sal farmaceuticamente o veterinariamente aceptable junto con uno o mas excipientes o vehfculos farmaceuticamente o veterinariamente55 aceptables.
- 13. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una salfarmaceuticamente o veterinariamente aceptable del mismo, o cualquier estereoisomero o bien del compuesto de formula (I) o de su sal farmaceuticamente o veterinariamente aceptable para su uso como un medicamento.60
- 14. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una salfarmaceuticamente o veterinariamente aceptable del mismo, o cualquier estereoisomero o bien del compuesto deformula (I) o de su sal farmaceuticamente o veterinariamente aceptable para su uso como agente antifibrinolttico y antihemorragico.
- 15. Un compuesto de formula (III)R210
imagen8 15(III)donde A, B, C, R1-R7 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1-11, y R' es H o un grupo protector de carboxilo seleccionado del grupo que consiste en alquilo (C-i-Ca), bencilo, p-metoxifenilo, trimetilsililo y [2- trimetilsilil)etoxi]metilo (SEM), con la condicion de que el compuesto (III) es distinto de 7-metoxicarbonil-7- 20 fenilsulfonil-2-oxaspiro[2.4]heptano y del ester metiiico del acido (2S*, 4R*)-2-fenilsulfonil-4-yodometil-6,11- dioxaspiro[4,6]undecano-2-carboxflico; oun compuesto de formula (II)253035imagen9 5R2donde A, B, C, R1-R7 son como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-11, y R es un grupo protector de acido hidroxamico seleccionado del grupo que consiste en tetrahidro-2H-piran-2-iloxi (THP), bencilo, 1-naftilmetilo y 40 dimetiloxibencilo (DMB).REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIONEsta lista de referencias citadas por el solicitante es unicamente para la comodidad del lector. No forma parte del 5 documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilacion de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.Documentos de patentes citados en la descripciOn10• US 3868411 A [0008] • US 2002099035 A1 [0009]• US 4483867 A [0009]Literatura diferente de patentes citada en la descripcion• T. W. GREEN ; P. G. M. WUTS. Protective Groups in Organic Chemistry. Wiley, 1999, 17-200 [0061]• T. W. GREEN ; P. G. M. WUTS. Protective Groups in Organic Chemistry. Wiley, 1999, vol. 5, 369-451 [0063]• D. BOUYSSI et al. Rearrangement of oxaspirohep- tanes to cyclohexanones mediated by lithium iodide. Synleti, 2000, vol. 5, 749-751 [0064] [0190]15• OSAMU KITAGAWA et al. Stereoselective Iodine Atom Transfer [3 + 2] Cycloaddition Reaction with Alkenes Using Unsymmetrical Allylated Active Me- thine Radicals. The Journal of Organic Chemistry, 2004, vol. 69, 2607-2610 [0064] [0190]• GREEN ; P. G. M. WUTS. Protective Groups in Organic Chemistry. Wiley, 1999, vol. 2, 17-200 [0190]• PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY, vol. 5, 369-451 [0190]
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