ES2234133T3

ES2234133T3 - Derivados de (hetero)aril-sulfonamida, su preparacion y su uso como inhibidores del factor xa.

Info

Publication number: ES2234133T3
Application number: ES98935200T
Authority: ES
Inventors: John Preston; Andrew Stocker
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1997-07-29
Filing date: 1998-07-23
Publication date: 2005-06-16
Anticipated expiration: 2018-07-23
Also published as: US6486154B1; EP1015449A1; JP2001515077A; PT1015449E; AU8454998A; DE69828516T2; DE69828516D1; GB9715895D0; WO1999009027A1; ATE286503T1; EP1015449B1

Abstract

Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, En la que A es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, estando A sustituido opcionalmente con uno, dos o tres átomos o grupos seleccionados de halo, oxo, carboxi, trifluorometilo, ciano, amino, hidroxi, nitro, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1, 4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilamino o di-(1-4C) alquilamino; B es fenileno opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de nitrógeno, en donde B está sustituido opcionalmente con (1-4C)alquilo, ((1-4C)alcoxi-carbonilo, hidroxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo, carboxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-carbonil- (1-4C)alquilo, carbamoil-(1-4C)alquilo, halo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-(1-4C)-alquilamino, (2- 4C)alquenilo, (2-4C)alquinilo, (2-4C)alqueniloxi, (2-4C)alquiniloxi, 4-(1-4C)-alquilpiperazin-1-ilo, (1-4C) alquiltio, (1-4C)alquilsulfinilo, (1-4C)alquilsulfonilo, (2-4C)alcanoilamino, (1-4C)alcanosulfonamido, (1- 4C)alcoxi-carbonilo, N-(1-4C)alquilcarbamoílo, N, N-di-[(1-4C)-alquil]carbamoílo, 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-carbonilo, (1-4C)alcanosulfonamidocarbonilo, (2-4C)-alcanoílo, (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo, carboxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxicarbonil-(1-4C)alquilo, carbamoil-(1-4C)alquilo, N-(1-4C)alquilcarbamoil-(1-4C)alquilo, N, N-di-[(1-4C)alquil]carbamoil-(1-4C)-alquilo; R y R1 se seleccionan independientemente de hidrógeno y (1-4C)alquilo n es 1 ó 2.

Description

Derivados de (hetero)aril-sulfonamida, su preparación y su uso como inhibidores del factor Xa.

La invención se refiere a derivados heterocíclicos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen propiedades antitrombóticas y anticoagulantes y son por ello útiles en métodos de tratamiento de humanos o animales. La invención se refiere también a procesos para la preparación de los derivados heterocíclicos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en la producción de un efecto antitrombótico o anticoagulante.

El efecto antitrombótico y anticoagulante producido por los compuestos de la invención se cree es atribuible a su fuerte efecto inhibidor contra la proteasa activada de la coagulación conocida como Factor Xa. El Factor Xa es un miembro de una cascada de proteasas implicada en el complejo proceso de coagulación de la sangre. La proteasa conocida como trombina es la proteasa final en la cascada, y el Factor Xa es la proteasa precedente que escinde la protrombina para generar trombina.

Se conocen ciertos compuestos que poseen propiedades inhibidoras del Factor Xa, y el campo ha sido revisado por R.B. Wallis, Current Opinion in Therapeutic Patents, 1993, 1173-1179. Así, se sabe que dos proteínas, conocida una de ellas como antiestatina y conocida la otra como proteína anticoagulante de garrapata (TAP), son inhibidores específicos del Factor Xa que poseen propiedades antitrombóticas en diversos modelos de enfermedad trombótica en animales.

Es sabido también que ciertos compuestos no peptídicos poseen propiedades inhibidoras del Factor Xa. De los inhibidores de peso molecular bajo mencionados en la revisión efectuada por R.B. Wallis, todos ellos poseían un grupo fuertemente básico tal como un grupo amidinofenilo o amidinonaftilo.

Ciertos derivados aminoheterocíclicos y su uso como agentes antitrombosis o agentes anticoagulantes se describen por ejemplo en los documentos WO 9420468 y WO 96/10022, así como en las solicitudes de patente WO 97/29104 y WO 98/21188, también en tramitación.

Se ha encontrado ahora que otros derivados heterocíclicos poseen actividad inhibidora del Factor Xa. Muchos de los compuestos de la presente invención poseen también la ventaja de ser inhibidores selectivos del Factor Xa, es decir que la enzima Factor Xa es inhibida fuertemente a concentraciones del compuesto de ensayo que no inhiben o que inhiben en menor grado la enzima trombina que es también un miembro de la cascada enzimática de la coagulación de la sangre.

Los compuestos de la presente invención poseen actividad en el tratamiento o la prevención de una diversidad de trastornos médicos en los cuales está indicada terapia anticoagulante, por ejemplo en el tratamiento o la prevención de afecciones trombóticas tales como enfermedad de las arterias coronarias y enfermedad cerebro-vascular. Ejemplos adicionales de dichos trastornos médicoss incluyen diversas afeccione cardiovasculares y cerebrovasculares tales como infarto de miocardio, la formación de placas ateroescleróticas, trombosis venosa o arterial, síndromes de coagulación, lesión vascular con inclusión de reoclusión y restenosis subsiguientes a angioplastia y cirugía de derivación de las arterias coronarias, formación de trombos después de la aplicación de técnicas operativas de los vasos sanguíneos o después de cirugía general tal como cirugía de reemplazamiento de la cadera, la introducción de válvulas cardíacas artificiales o en la recirculación de la sangre, infarto cerebral, trombosis cerebral, accidente cerebrovascular súbito, embolia cerebral, embolia pulmonar, isquemia y angina (con inclusión de angina inestable).

Los compuestos de la invención son útiles también como inhibidores de la coagulación de la sangre en una situación ex vivo, tal como, por ejemplo, el almacenamiento de sangre entera u otras muestras biológicas que se sospecha contienen Factor Xa y en las cuales la coagulación es perjudicial.

De acuerdo con ello, en un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I

(I)A --- B ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- NR ---

\melm{H}{C}{\uelm{\para}{\uelm{C=O}{\uelm{\para}{NR _{2} R _{3} }}}}

--- (CH_{2})n --- NR_{1} --- SO_{2} --- Q

en la cual:

: A es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, estando A sustituido opcionalmente con uno, dos o tres átomos o grupos seleccionados de halo, oxo, carboxi, trifluorometilo, ciano, amino, hidroxi, nitro, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1,4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilamino o di-(1-4C)alquilamino;

: B es fenileno opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de nitrógeno, en donde B está sustituido opcionalmente con (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-carbonilo, hidroxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo, carboxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-carbonil-(1-4C)alquilo, carbamoil-(1-4C)alquilo, halo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-(1-4C)alquilamino, (2-4C)alquenilo, (2-4C)alquinilo, (2-4C)alqueniloxi, (2-4C)alquiniloxi, 4-(1-4C)-alquilpiperazin-1-ilo, (1-4C)alquiltio, (1-4C)alquilsulfinilo, (1-4C)alquilsulfonilo, (2-4C)alcanoilamino, (1-4C)alcanosulfonamido, (1-4C)alcoxicarbonilo, N-(1-4C)alquilcarbamoílo, N,N-di-[(1-4C)-alquil]carbamoílo, 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-carbonilo, (1-4C)alcanosulfonamidocarbonilo, (2-4C)-alcanoílo, (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo, carboxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxicarbonil-(1-4C)alquilo, carbamoil-(1-4C)alquilo, N-(1-4C)alquil-carbamoil-(1-4C)alquilo, y N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoil-(1-4C)-alquilo;

: R y R_{1} se seleccionan independientemente de hidrógeno y (1-4C)alquilo;

: n es 1 ó 2;

: R_{2} y R_{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, (1-6C)alquilo, (4-7C)cicloalquilo, (2-6C)-alquenilo o R_{2} y R_{3} pueden formar junto con el nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que puede contener además del átomo de nitrógeno presente, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde cada grupo R_{2} o R_{3} o cualquier anillo heterocíclico formado por R_{2} y R_{3} puede estar sustituido opcionalmente con hidroxi, amino, carboxi, (1-4C)alcoxicarbonilo, oxo, (1-4C)alquilo, hidroxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo, carboxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxicarbonil-(1-4C)-alquilo, o carbamoil-(1-4C)alquilo;

: Q se selecciona de fenilo, naftilo, fenil(1-4C)alquilo, fenil(2-4C)alquenilo y un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre en donde Q puede estar sustituido opcionalmente con halo, halo(1-4C)alquilo, ciano, amino, hidroxi, carbamoílo, (1-4C)alquilo, (2-4C)alquenilo, (2-4C)alquinilo, (1-4C)alcoxi, (2-4C)alqueniloxi, (2-4C)alquiniloxi, (1-4C)alquiltio, (1-4C)alquilsulfinilo, (1-4C)alquilsulfonilo, (1-4C)alquilamino, di(1-4C)alquilamino, (1-4C)alcoxicarbonilo, N-(1-4C)alquilcarbamoílo, (2-6C)alcanoílo, (2-4C)-alcanoilamino, hidroxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo, carboxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-carbonil-(1-4C)alquilo, carbamoil-(1-4C)alquilo, N-(1-4C)alquilcarbamoil-(1-4C)alquilo, N,N-di(1-4C)-alquilcarbamoil-(1-4C)alquilo, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, bencilo, benzoílo en donde dicho sustituyente fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, bencilo o benzoílo lleva 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alquilo, (1-4C)-alcoxi, (1-4C)alquilamino, di(1-4C)alquilamino, (1-4C)alcoxicarbonilo, N-(1-4C)alquilcarbamoílo, N,N-di(1-4C)alquilcarbamoílo y (2-4C)alquenoilamino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como de cadena ramificada, pero las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal exclusivamente. Una convención análoga se aplica a otros términos genéricos.

Debe entenderse que ciertos derivados heterocíclicos de la presente invención pueden existir en formas tanto solvatadas como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca la totalidad de dichas formas solvatadas que poseen actividad inhibidora del Factor Xa.

Adicionalmente, debe entenderse que, en la medida en que algunos de los compuestos de la fórmula arriba definida pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención abarca cualquiera de dichas formas ópticamente activas o racémicas que posee actividad inhibidora del Factor Xa. La síntesis de formas ópticamente activas puede efectuarse por métodos estándar de química orgánica bien conocidos en la técnica, por ejemplo por síntesis a partir de materias primas ópticamente activas o por resolución de una forma racémica.

Preferiblemente, A es un anillo piridilo, pirimidinilo o piridazinilo, por ejemplo 4-piridilo, 2-piridilo, 4-piridazinilo, 3-pirimidinilo, 4-pirimidinilo o 3-piridilo. De éstos, son muy preferidos 4-pirimidinilo y 4-piridilo.

En un aspecto, A está insustituido. En otro aspecto, A está sustituido con uno, dos o tres átomos o grupos seleccionados de halo (por ejemplo fluoro, cloro o bromo), oxo, carboxi, trifluorometilo, ciano, amino, hidroxi, nitro, (1-4C)alquilo (por ejemplo metilo o etilo), (1-4C)alcoxi (por ejemplo metoxi o etoxi), (1-4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilamino (por ejemplo metilamino o etilamino) o di-(1-4C)alquilamino (por ejemplo dimetilamino o dietilamino). Para la evitación de dudas, los sustituyentes en A pueden estar también presentes, si es posible, en el heteroátomo del anillo. Sustituyentes preferidos de A son halo, (1-4C)-alquilo, amino y (1-4C)alquilamino.

Existen tres aspectos preferidos del anillo B:

1.: En un aspecto, B es un anillo 1,4-fenileno opcionalmente sustituido.

2.: En un aspecto, B es un anillo 1,4-piperidinadiílo opcionalmente sustituido, en donde A o el grupo carbonilo (-CO-) en cualquier lado de B está unido al átomo de nitrógeno del anillo, o B es un anillo 1,4-piperazinadiílo opcionalmente sustituido, el cual a la vez A y el grupo carbonilo (-CO-) en cada lado de B están unidos a los átomos de nitrógeno del anillo.

3.: En un aspecto, B es un anillo heterocíclico en el cual ni A ni el grupo carbonilo (-CO-) a cada lado de B están unidos a uno o más átomos de nitrógeno de B.

En un aspecto preferido, los anillos heterocíclicos formados a partir de R_{2} y R_{3} incluyen 1-piperidino, 1-piperazinilo, 4-morfolino, 4-tiomorfolino, 1-imidazolidinilo y 1-pirrolidinilo; sustituciones preferidas incluyen oxo, hidroxi, amino y carboxi, e incluyen sustituciones en cualquiera de los heteroátomos adicionales, por ejemplo 1-oxo-4-tiomorfolino y 1,1-dioxo-4-tiomorfolino.

En un aspecto preferido, R y R_{1} son ambos hidrógeno.

Un valor adecuado para Q cuando el mismo es naftilo es, por ejemplo, 1-naftilo o 2-naftilo; cuando aquél es fenil-(1-4C)alquilo es, por ejemplo, bencilo, feniletilo y 3-fenilpropilo; cuando aquél es fenil-(2-4C)alquenilo es, por ejemplo, estirilo, cinamilo o 3-fenilprop-2-enilo; y cuando aquél es fenil-(2-4C)alquinilo es, por ejemplo, 2-feniletinilo, 3-fenilprop-2-inilo y 3-fenilprop-1-inilo.

Un valor adecuado para Q cuando el mismo es un resto heterocíclico que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre es, por ejemplo, un resto heterocíclico de 5 ó 6 miembros que es un solo anillo o está fusionado a uno o dos anillos benzo tal como furilo, benzofuranilo, tetrahidrofurilo, cromanilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, piperidinilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, pirazinilo, piper-azinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, indolilo, indolinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, morfolinilo, 4H-1,4-benzoxazinilo, 4H-1,4-benzotiazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, dibenzofuranilo y dibenzotienilo, que pueden estar unidos a cualquier porción disponible incluyendo, en el caso de un grupo X_{2} apropiado tal como, por ejemplo, SO_{2}, C(R^{5})_{2} o CO, a cualquier átomo de nitrógeno disponible y que puede llevar hasta tres sustituyentes con inclusión de un sustituyente en cualquier átomo de nitrógeno disponible.

Un valor adecuado para el sustituyente heteroarilo en Q o el grupo heteroarilo en un sustituyente que contiene heteroarilo en Q que comprende un anillo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre es, por ejemplo, furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, y tiadiazolilo, que pueden estar unidos a cualquier posición disponible con inclusión de cualquier átomo de nitrógeno disponible.

Sustituyentes de Q particularmente preferidos se seleccionan de halo (idealmente cloro o bromo) y C_{1-4}alquilo (idealmente metilo).

Valores adecuados para sustituyentes opcionales para B, Q y para R_{2} y R_{3} son:

para (1-4C)alquilo:: metilo, etilo y propilo;

para (1-4C)alcoxicarbonilo:: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y \underline{terc}-butoxicarbonilo;

para hidroxi-(1-4C)alquilo:: hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo;

para (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo:: metoximetilo, etoximetilo, 1-metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo y 3-metoxipropilo;

para carboxi-(1-4C)alquilo:: carboximetilo, 1-carboxietilo, 2-carboxietilo y 3-carboxipropilo;

para (1-4C)alcoxicarbonil-(1-4C)-alquilo:: metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, \underline{terc}-butoxicarbo-nil-metilo, 1-metoxicarboniletilo, 1-etoxicarboniletilo, 2-metoxi-carboniletilo, 2-etoxicarbonil-etilo, 3-metoxicarbonilpropilo y 3-etoxicarbonilpropilo;

para carbamoil-(1-4C)alquilo:: carbamoilmetilo, 1-carbamoiletilo, 2-carbamoiletilo y 3-carbamoil-propilo.

Valores adecuados para sustituyentes (en caso aplicable) que pueden estar presentes en B, en un grupo heterocíclico o fenilo dentro de un sustituyente en Ar, en Q o en un sustituyente que contiene fenilo o heteroarilo en Q incluyen, por ejemplo:

para halo:: fluoro, cloro, bromo;

para (1-4C)alquilo:: metilo, etilo, propilo, butilo;

para (1-4C)alcoxi:: metoxi, etoxi;

para (1-4C)alquilamino:: metilamino, etilamino;

para di-(1-4C)alquilamino:: dimetilamino, dietilamino;

para (2-4C)alquenilo:: vinilo y alilo;

para (2-4C)alquinilo:: etinilo y prop-2-inilo;

para (2-4C)alqueniloxi:: viniloxi y aliloxi;

para (2-4C)alquiniloxi:: etiniloxi y prop-2-iniloxi;

para 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-ilo:: 4-metilpiperazin-1-ilo y 4-etilpiperazin-1-ilo;

para (1-4C)alquiltio:: metiltio, etiltio y propiltio;

para (1-4C)alquilsulfinilo:: metilsulfinilo, etilsulfinilo y propilsulfinilo;

para (1-4C)alquilsulfonilo:: metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo;

para (2-4C)alcanoilamino:: acetamido, propionamido y butiramido;

para (1-4C)alcanosulfonamido:: metanosulfonamido y etanosulfonamido;

para (1-4C)alcoxicarbonilo:: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y \underline{terc}-butoxi-carbonilo;

para \underline{N}-(1-4C)alquilcarbamoílo:: \underline{N}-metilcarbamoílo, \underline{N}-etilcarbamoílo y \underline{N}-propilcarbamoílo;

para \underline{N},\underline{N}-di-[(1-4C)alquil]-carbamoílo:: \underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoílo, \underline{N}-etil-\underline{N}-metilcarbamoílo y \underline{N},\underline{N}-dietil-carbamoílo;

para 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-ilcarbonilo:: 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilo y 4-etilpiperazin-1-ilcarbonilo;

para (1-4C)alcanosulfonamido-carbonilo:: metanosulfonamidocarbonilo y etanosulfonamidocarbonilo;

para (2-4C)alcanoílo:: acetilo, propionilo y butirilo;

para (1-4C)alcoxicarbonil-(1-4C)-alquilo:: metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, \underline{terc}-butoxicar-bonil-metilo, 1-metoxicarboniletilo, 1-etoxicarboniletilo, 2-metoxi-carboniletilo, 2-etoxicarbonil-etilo, 3-metoxicarbonilpropilo y 3-etoxicarbonilpropilo;

para carbamoil-(1-4C)alquilo:: carbamoilmetilo, 1-carbamoil-etilo, 2-carbamoiletilo y 3-carbamoilpropilo;

para \underline{N}-(1-4C)alquilcarbamoil-(1-4C)alquilo:: \underline{N}-metilcarbamoilmetilo, \underline{N}-etil-carbamoilmetilo, \underline{N}-propilcarbam-oilmetilo, 1-(\underline{N}-metilcarbamoil)-etilo, 1-(\underline{N}-etilcarbamo-il)etilo, 2-(\underline{N}-metilcarbamoil)etilo, 2-(\underline{N}-etilcarbamoil)etilo y 3-(\underline{N}-metil-carbamoil)propilo;

\newpage

para \underline{N},\underline{N}-di-[(1-4C)alquil]carbamoil-(1-4C)alquilo:: \underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoilmetilo, \underline{N}-etil-\underline{N}-metilcarbamoilmetilo,\underline{N},\underline{N}-dietilcarbamoilmetilo, 1-(\underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoil)etilo, 1-(\underline{N},\underline{N}-dietilcarbamoil)etilo, 2-(\underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoil)etilo, 2-(\underline{N},\underline{N}-dietilcarbamoil)etilo y 3-(\underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoil)propilo.

Una clase preferida de compuestos de la presente invención es aquélla en la cual:

: A es piridilo, pirimidinilo o piridazinilo;

: B es 1,4-piperidinadiílo, 1,4-piperazinadiílo o para-fenileno;

: R_{2} y R_{3} están unidos uno a otro para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros, preferiblemente sustituido;

: Q es estirilo o naftilo sustituido opcionalmente con fluoro, cloro o bromo, o es fenilo sustituido opcionalmente con fluoro, cloro, o bromo;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Compuestos particulares de la invención son los enumerados como ejemplos más adelante.

Un derivado heterocíclico de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se puede preparar por cualquier proceso conocido que sea aplicable para la preparación de compuestos afines. Tales procedimientos se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran por los procesos representativos siguientes en los cuales, a no ser que se indique otra cosa, A, B, X_{1}, R, R_{1}, R_{2}, R_{3} y Q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en esta memoria en los cuales cualquier grupo funcional, por ejemplo amino, alquilamino, carboxi, o hidroxi está protegido opcionalmente por un grupo protector que puede eliminarse en caso necesario.

Los compuestos de fórmula I se pueden preparar por:

(a) Reacción de un ácido de fórmula (II), o un derivado reactivo del mismo,

(II)A --- B ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- NR ---

\melm{H}{C}{\uelm{\para}{CO _{2} H}}

--- (CH_{2})n --- NR_{1} --- SO_{2} --- Q

con una amina de fórmula (III) R_{2}R_{3}NH.

Un derivado reactivo adecuado de un ácido de la fórmula (III) es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado por la reacción del ácido y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido mixto, por ejemplo un anhídrido formado por la reacción del ácido con un cloroformiato tal como cloroformiato de isobutilo o con una amida activada tal como 1,1'-carbonildiimidazol; un éster activo, por ejemplo un éster formado por la reacción del ácido y un fenol tal como pentafluorofenol, un éster tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo o un alcohol tal como N-hidroxibenzotriazol o N-hidroxisuccinimida; una azida de acilo, por ejemplo una azida formada por la reacción del ácido y una azida tal como difenilfosforil-azida; un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado por la reacción de un ácido y un cianuro tal como cianuro de dietilfosforilo; o el producto de la reacción del ácido y una carbodiimida tal como N,N'-diciclohexil-carbodiimida o N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbo-diimida.

El proceso se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, un carbonato, alcóxido, hidróxido o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, etóxido de sodio, butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio, o una base organometálica tal como un alquil-litio, por ejemplo n-butil-litio, o un dialquilamino-litio, por ejemplo di-isopropilamiduro de litio, o, por ejemplo, una base orgánica amínica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.

La reacción se lleva a cabo también preferiblemente en un disolvente inerte o diluyente inerte adecuado, por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilforma-
mida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-pirrolidin-2-ona, dimetilsulfóxido o acetona, y a una temperatura comprendida en el intervalo, por ejemplo, de -78º a 150ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente.

Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxi-carbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroílo puede eliminarse por ejemplo por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, un grupo acilo tal como un grupo terc-butoxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris-(trifluoroacetato)de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloílo que puede eliminarse por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.

Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o aroílo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.

Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o etilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo terc-butilo que puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.

(b) Reacción de un ácido de fórmula (IV), o un derivado reactivo del mismo,

(IV)A --- B --- COOH

con una amina de fórmula (V)

(V)HNR ---

\melm{H}{C}{\uelm{\para}{\uelm{C=O}{\uelm{\para}{NR _{2} R _{3} }}}}

--- (CH_{2})n --- NR_{1} --- SO_{2} --- Q

Derivados reactivos adecuados de un ácido de la fórmula (IV) y condiciones se describen en el método de proceso (a) anterior.

(c) Acoplamiento de un compuesto de fórmula (VI)

(VI)A --- B ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- NR ---

\melm{H}{C}{\uelm{\para}{\uelm{C=O}{\uelm{\para}{NR _{2} R _{3} }}}}

--- (CH_{2})n --- NR_{1}H

con un compuesto de fórmula (VII) Z-SO_{2}-Q

en la cual Z es un grupo desplazable tal como halo, en condiciones similares a las descritas en el método de proceso (a) anterior.

(d) Para los compuestos de fórmula I, en la cual A está unido a B por un enlace alquilo, por acoplamiento de un compuesto de fórmula (VIII)

(VIII)z --- B ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- NR ---

\melm{H}{C}{\uelm{\para}{\uelm{C=O}{\uelm{\para}{NR _{2} R _{3} }}}}

--- (CH_{2})n --- NR_{1} --- SO_{2} --- Q

en la cual Z es un grupo desplazable tal como halo, con un derivado activado del anillo heterocíclico A. Derivados activados adecuados incluyen derivados metalizados por ejemplo con cinc o estaño y derivados borano. El derivado activado del anillo heterocíclico A se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VII) para efectuar el acoplamiento cruzado en donde Z es un grupo halo, tal como yodo, bromo, cloro, o triflato. Convenientemente, la reacción se cataliza por el uso de un catalizador metálico en estado de transición, tal como paladio, v.g. tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0).

Alternativamente, es posible que el anillo A contenga el grupo desplazable Z y el anillo B esté activado y la reacción se lleva a cabo como se ha descrito arriba.

(e) Para los compuestos de fórmula I, en la cual A está unido a B por un enlace alquilo, por formación del anillo A en compuestos de fórmula (VIII), en la cual Z es un grupo funcional susceptible de ciclación. Reactivos y condiciones adecuados(as) se describen más adelante en la preparación de los compuestos de fórmula (IV) por ciclación.

(f) Para los compuestos de fórmula I, en la cual A está unido a B por un enlace amida, por reacción de una amina de fórmula (VIII), en la cual Z es hidrógeno, con un derivado de anillo heterocíclico A que contiene un grupo desplazable adecuado, tal como halo, en presencia de una base en condiciones similares a las descritas anteriormente en el método de proceso (a).

(g) Oxidación de un compuesto de fórmula (IX)

(IX)A --- B ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- NR ---

\melm{H}{C}{\uelm{\para}{\uelm{C=O}{\uelm{\para}{NR _{2} R _{3} }}}}

--- (CH_{2})n --- NR_{1} --- Y --- Q

en la cual Y es S o SO.

Un agente oxidante adecuado es, por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica para la oxidación de tio a sulfinilo y/o sulfonilo, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, un perácido (tal como ácido 3-cloroperoxi-benzoico o peroxiacético), un peroxisulfato de metal alcalino (tal como peroximonosulfato de potasio), trióxido de cromo u oxígeno gaseoso en presencia de platino. La oxidación se lleva a cabo generalmente en condiciones tan suaves como sea posible y con la cantidad estequiométrica requerida de agente oxidante a fin de reducir el riesgo de sobre-oxidación y daño de otros grupos funcionales. En general, la reacción se lleva a cabo en un disolvente o diluyente adecuado tal como cloruro de metileno, cloroformo, acetona, tetrahidrofurano o terc-butil-metil-éter y a una temperatura, por ejemplo, a o cerca de la temperatura ambiente, es decir en el intervalo de 15 a 35ºC. Aquellos compuestos de fórmula (IX) que contienen grupos oxígeno lábiles (tales como cuando el anillo A es piridilo) no son probablemente compuestos intermedios adecuados para este paso de proceso, a no ser que se desee la oxidación de tales grupos.

Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar por reacción de un ácido de fórmula (IV), como se ha definido arriba, con una amina de fórmula (X)

(X)HNR ---

\melm{H}{C}{\uelm{\para}{CO _{2} P}}

--- (CH_{2})n --- NR_{1} --- SO_{2} --- Q

en la cual P, con inclusión del grupo carboxi al que está unido, es un grupo protector adecuado tal como un alcoxi-éster, por ejemplo etoxicarbonilo; en un método análogo como se describe en el método de proceso (b) anterior, y conversión subsiguiente en el compuesto ácido de fórmula (II) por desesterificación.

Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar por acoplamiento del anillo B al anillo A como se describe en los pasos de proceso alternativos (d) y (f). para un acoplamiento de A a B, por la vía de un enlace alquilo, un anillo se activa y el otro contiene un grupo desplazable adecuado. Idealmente, la reacción se cataliza, por ejemplo con un catalizador de paladio. Reactivos y condiciones adecuados(as) se describen en un artículo de revisión publicado por Harvey R.G., Organic Preparations and Procedures International, Vol. 29, (1997), 139.

Derivados activados del anillo heterocíclico A o B incluyen derivados metalizados, por ejemplo con cinc o estaño, derivados borano y derivados estannilo. La formación de la forma activada deseada se realiza típicamente por reacciones de sustitución. El grupo activador se añade al anillo en lugar de un grupo o átomo lábil adecuado, tal como halo o triflato. Reactivos y condiciones adecuados(as) se describen en Shikara M. et al., Chem. Pharm. Bull.; 33(11), 4755-4763 (1985); Sandosham J. et al.; Hetrerocycles, vol. 37, No. 1, p. 501, (1994); y Salamoto T. et al.; Tetrahedron; vol. 49, No. 43, 9713-9720, (1993).

Alternativamente, pueden prepararse compuestos de fórmula (IV) como se describe en la variante de proceso (e) anterior por formación de anillos A en el anillo B que contiene un grupo funcional adecuado para ciclación. Reactivos y condiciones adecuados(as) se describen en Bredereck H. Chem. Ber.; 96, 1505, (1963); Fuchigami, T., Bull. Chem. Soc. Jpn., 49, p. 3607, (1976); Huffman, K.R., J. Org. Chem., 28, p. 1812, (1963); Palusso, G.; Gazz. Chim. Ital., 90, p. 1290, (1960) y Ainsworth C.J., Heterocycl. Chem., 3, p. 470, (1966). Procesos adecuados para la síntesis de los materiales de partida en tales reacciones de ciclación se describen en Zhang M.Q. et al.; J. Heterocyclic. Chem.; 28, 673, (1991) y Kosugi, M. et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 767-768 (1987).

Los compuestos de fórmula (XII) se pueden preparar por formación de anillo, tal como se describe en Church R. et al.; J. Org. Chem., 60, 3750-3758, (1995) y Falck-Penderson M.L. et al., Acta Chem. Scand., 47, 63-67, (1993). Los compuestos formados por tales reacciones son también materiales de partida adecuados para la preparación de derivados activados del anillo heterocíclico A por reacción de sustitución, como se ha descrito anteriormen-
te.

Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar por reacción de un ácido de fórmula (XI):

(XI)PNR ---

\melm{H}{C}{\uelm{\para}{CO _{2} H}}

--- (CH_{2})n --- NR_{1} --- SO_{2} --- Q

en la cual P es un grupo protector, con una amina de fórmula (III), como se ha definido arriba, de una manera análoga a la descrita en el método (a) anterior, y eliminación subsiguiente del grupo protector.

Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar a partir del aminoácido de fórmula (XII)

(XII)HNR ---

\melm{H}{C}{\uelm{\para}{CO _{2} H}}

--- (CH_{2})n --- NR_{1}H

realizando ambas reacciones (a) y (b) descritas arriba, en cualquier orden, con el uso de grupos protectores adecuados como se ha descrito arriba.

Los compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar por conversión del tio-análogo del compuesto de fórmula (XIII), en la cual Z es un grupo desplazable.

(XIII)Z --- S --- Q

en el haluro de ácido sulfónico por reacciones como las descritas en Kharasch N. et al.; J. Am. Chem. Soc., 73, p. 3240, 1951. Reacciones adecuadas para la preparación de los tio-análogos de los compuestos de fórmula (VII) se describen en Newman M.S. et al.; Organic Synthesis, vol. 51, p. 139.

Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XII), como se ha definido arriba, efectuando la reacción (a) arriba descrita y haciendo reaccionar el producto con un ácido de fórmula (XIV)

Z --- B --- COOH

en condiciones similares a las descritas anteriormente para la reacción (b).

Los compuestos de fórmula (IX) se pueden preparar por una reacción análoga para la preparación de compuestos de fórmula I utilizando el método (c) anterior, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI), como se define arriba, con un compuesto de fórmula (XIII), como se define arriba.

Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I, la misma puede obtenerse, por ejemplo, por reacción de dicho compuesto con un ácido o base adecuado utilizando un procedimiento convencional.

Cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto de la fórmula I, la misma puede obtenerse, por ejemplo, por realización de uno de los procedimientos indicados anteriormente utilizando un material de partida ópticamente activo o por resolución de una forma racémica de dicho compuesto utilizando un procedimiento convencional.

Como se ha expuesto anteriormente, los compuestos de la fórmula I son inhibidores de la enzima Factor Xa. Los efectos de esta inhibición pueden demostrarse utilizando uno o más de los procedimientos estándar expuestos a continuación:

a) Medida de la inhibición del factor Xa

Se realiza un sistema de ensayo in vitro basado en el método de Kettner et al., J. Biol. Chem., 1990, 265, 18289-18297, por el cual diversas concentraciones de un compuesto de ensayo se disuelven en un tampón de pH 7,5 que contiene 0,5% de un polietilenglicol (PEG 6000) y se incuban a 37ºC con Factor Xa humano (0,001 Unidades/ml, 0,3 ml) durante 15 minutos. Se añade el sustrato cromógeno S-2765 (KabiVitrum AB, 20 \muM) y la mezcla se incuba a 37ºC durante 20 minutos mientras que se mide la absorbancia a 405 nm. Se determina la velocidad de reacción máxima (Vmax) y se compara con la de una muestra de control que no contiene cantidad alguna de compuesto de ensayo. Se expresa la potencia del inhibidor como un valor CI_{50}.

b) Medida de la inhibición de la trombina

Se repite el procedimiento del método a) excepto que se emplean trombina humana (0,005 Unidades/ml) y el sustrato cromógeno S-2238 (KabiVitrum AB, 7 \muM).

c) Medida de la actividad anticoagulante

Un ensayo in vitro en el cual se recoge sangre venosa humana, de rata o de conejo y se añade directamente a una solución de citrato de sodio (3,2 g/100 ml, 9 partes de sangre para 1 parte de solución de citrato). Se prepara plasma sanguíneo por centrifugación (1000 g, 15 minutos) y se guarda a 2-4ºC. Se realizan ensayos convencionales de tiempo de protrombina (PT) en presencia de diversas concentraciones de un compuesto de ensayo, y se determina la concentración de compuesto de ensayo requerida para duplicar el tiempo de coagulación, al que se hace referencia en lo sucesivo como CT2. En el ensayo PT, el compuesto de ensayo y el plasma sanguíneo se incuban a 37ºC durante 10 minutos. Se añade tromboplastina tisular con calcio (Sigma Limited, Poole, Inglaterra) y se determinan la formación de fibrina y el tiempo requerido para que se forme un coágulo.

d) Ensayo de Actividad in vivo de Coagulación Intravascular Diseminada de la Rata

Ratas macho Alderley Park mantenidas en ayunas (300-450 g) se predosifican por sonda esofágica oral (5 ml/kg) con compuesto o vehículo (5% DMSO/PEG200) en diversos momentos antes de ser anestesiadas con Intraval® (120 mg/kg, i.p.). Se dejan al descubierto la vena yugular izquierda y la arteria carótida derecha, y se canulan. Se toma una muestra de sangre de 1 ml de la cánula carotídea en citrato trisódico al 3,2%. Se tratan luego 0,5 ml de la sangre entera con EDTA y se utilizan para determinación del recuento de plaquetas mientras que se centrifuga el resto (5 min, 20000 g) y el plasma resultante se congela para determinaciones subsiguientes del nivel de fármaco, de fibrinógeno o del complejo trombina-antitrombina (TAT)). Se realiza una infusión de factor tisular humano recombinante (Dade Innovin Cat. B4212-50), reconstituido conforme a la especificación de los fabricantes (2 ml/kg/h), en la cánula venosa durante 60 minutos. Inmediatamente después de parar la infusión, se toma una muestra de 2 ml de sangre y se determinan como anteriormente el recuento de plaquetas, el nivel de fármaco, la concentración de fibrinógeno en plasma y el complejo TAT. El recuento de plaquetas se realiza utilizando un analizador de sangre Coulter T-540. Los niveles en plasma de fibrinógeno y TAT se determinan utilizando un ensayo de coagulación (Sigma Cat. 880-B) y TAT ELISA (Behring), respectivamente. La concentración en plasma del compuesto se somete a bioensayo utilizando Factor Xa humano y un sustrato cromógeno S2765 (Kabi), se extrapola a partir de una curva estándar (Fragmin) y se expresa en unidades de Anti-Factor Xa. Los datos se analizan como sigue: las reducciones en el recuento de plaquetas inducidas por el factor tisular se normalizan con respecto al recuento de plaquetas previo a la dosis y se expresa la actividad del fármaco como porcentaje de inhibición de la trombocitopenia inducida por el factor tisular cuando se compara con los animales tratados con vehículo. Los compuestos son activos sí existe una inhibición estadísticamente significativa (p < 0,05) de la trombocitopenia inducida por TF.

e) Un Ensayo ex vivo de la Actividad Anticoagulante

El compuesto de ensayo se administra por vía intravenosa o por vía oral a un grupo de ratas Wistar Alderley Park. En diversos momentos después de ello, se anestesian los animales, se recoge sangre y se conducen ensayos de coagulación PT análogos a los descritos anteriormente.

De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado heterocíclico de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La composición puede encontrarse en una forma adecuada para dosificación oral, por ejemplo una tableta, cápsula, o solución, suspensión o emulsión acuosa o aceitosa; para uso tópico, por ejemplo una crema, ungüento, gel o solución o suspensión acuosa o aceitosa; para uso nasal, por ejemplo una aspiración, pulverización nasal o gotas nasales; para uso vaginal o rectal, por ejemplo un supositorio; para administración por inhalación, por ejemplo en forma de un polvo finamente dividido tal como un polvo seco, una forma microcristalina o un aerosol líquido; para uso sub-lingual o bucal, por ejemplo una tableta o cápsula; o para uso parenteral (con inclusión de las vías intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o en infusión), por ejemplo una solución o suspensión acuosa o aceitosa estéril. En general, las composiciones anteriores pueden prepararse de manera convencional utilizando excipientes convenciona-
les.

La cantidad de ingrediente activo (es decir un derivado heterocíclico de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables) que se combina con uno o más excipientes para producir una fórmula de dosificación simple variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado y la ruta de administración particular. Por ejemplo, una formulación propuesta para administración oral a humanos contendrá generalmente, por ejemplo, desde 0,5 mg a 2 g de agente activo compuestoo con una cantidad apropiada conveniente de excipientes que pueden variar desde aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas unitarias de dosificación contendrán por regla general aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un ingrediente
activo.

De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un derivado heterocíclico de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en terapia médica, por ejemplo para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.

La invención incluye también el uso de un ingrediente activo de este tipo en la producción de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad o condición médica mediada por el Factor Xa. Esto puede conseguirse
por:

(i): producción de un efecto inhibidor del Factor Xa;

(ii): producción de un efecto anticoagulante;

(iii): producción de un efecto antitrombótico;

(iv): tratamiento de una enfermedad o condición médica mediada por el Factor Xa;

(v): tratamiento de una enfermedad o condición médica mediada por trombosis;

(vi): tratamiento de trastornos de la coagulación; y/o

(vii): tratamiento de trombosis o embolia que implica coagulación mediada por el Factor Xa.

Los compuestos de la invención pueden producir un efecto como se define anteriormente en esta memoria o tratar una enfermedad o trastorno como se define anteriormente en esta memoria, por administración a un animal de sangre caliente que requiere dicho tratamiento de una cantidad eficaz de un ingrediente activo como se define anteriormente en esta memoria.

El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la fórmula I variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y la gravedad de la condición médica, la edad y el sexo del animal o paciente que se esté tratando y la ruta de administración, de acuerdo con principios de medicina bien conocidos. Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la fórmula I son útiles en el tratamiento o la prevención de una diversidad de trastornos médicos en los cuales esta indicada la terapia con anticoagulantes. En la utilización de un compuesto de la fórmula I para un propósito de este tipo, el mismo se administrará generalmente de tal manera que se reciba una dosis diaria comprendida, por ejemplo, en el intervalo de 0,5 a 500 mg/kg de peso corporal, administrada en caso requerido en dosis divididas. En general, se administrarán dosis menores cuando se emplea una ruta parenteral, por ejemplo, se utilizará generalmente una dosis para administración intravenosa comprendida en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 a 50 mg/kg de peso corporal. Para los compuestos preferidos y especialmente preferidos de la invención, en general, se emplearán dosis menores, por ejemplo una dosis diaria comprendida, por ejemplo, en el intervalo de 0,5 a 10 mg/kg de peso corporal.

Aunque los compuestos de la fórmula I son principalmente valiosos como agentes terapéuticos o profilácticos para uso en animales de sangre caliente con inclusión del hombre, los mismos son útiles también siempre que se requiera producir un efecto anticoagulante, por ejemplo durante el almacenamiento ex vivo de sangre entera o en el desarrollo de ensayos biológicos para compuestos que tengan propiedades anticoagulantes.

Los compuestos de la invención se pueden administrar como terapia exclusiva o pueden administrarse en asociación con otros agentes farmacológicamente activos tales como un agente trombolítico, por ejemplo activador del plasminógeno tisular o derivados del mismo, o estreptoquinasa. Los compuestos de la invención pueden administrarse también, por ejemplo, con un inhibidor conocido de la agregación de las plaquetas (por ejemplo aspirina, un antagonista del tromboxano o un inhibidor de la tromboxano-sintasa), y un agente hipolipidémico conocido o un agente anti-hipertensivo conocido.

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Ejemplo 1 1-(1,1-Dioxotiomorfolino-4-carbonil)-1-[1-(4-piridil)-piperazin-4-ilcarbamoil]-2-(bromonaft-2-ilsulfonamido)-etano

Método 1

1

A una suspensión agitada de A, preparada como en el Ejemplo 2 (1,00 g, 1,548 mmol) en cloroformo (50 ml) a la temperatura ambiente se añadió ácido metacloroperbenzoico (1,597 g, 4,644 mmol, 3 equivalentes). Se formó una goma amarilla. Esta goma se lavó con diclorometano (150 ml) y a continuación con agua (100 ml). El sólido amarillo resultante se trituró con éter y se secó a vacío para dar un sólido amarillo pálido. Este material se cromatografió sobre una columna de alúmina Bond Elute, eluyendo con diclorometano, con concentraciones crecientes de metanol desde 0% a 5%. El producto requerido se eluyó con metanol al 2% a 3% en diclorometano. La evaporación de estas fracciones proporcionó el producto como un sólido incoloro (0,30 g, 28%).

NMR (300 MHz, DMSO) 1,4-1,6 (m, 2H), 1,6-1,7 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,7-2,8 (m, 2H), 2,9-3,3 (m, 5H), 3,7-4,0 (m, 6H), 4,7-4,9 (m, 1H); 6,7-6,8 (m, 2H), 7,7-7,9 (m, 3H), 8,0-8,2 (m, 5H), 8,3 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).

MS ES+ (mH)+ 678.

Método 2

2

Se añadió EDAC (10,283 g, 53,6 mmol) a una solución de B (35 g, 44,7 mmol), trifluoroacetato de tiomorfolina-sulfona (13,36 g, 53,6 mmol), n-hidroxibenztriazol (9,052 g, 67 mmol) y trietilamina (6,94 ml) en DMF (500 ml). Se continuó agitando durante una noche. La mezcla se vertió en agua (3,5 litros) y se basificó a pH 8 con hidróxido de sodio acuoso (2M). Precipitó un sólido blanco que se separó por filtración. El sólido se disolvió en una mezcla de diclorometano y metanol (1:1 en volumen). La solución resultante se hirvió en el baño de vapor para reducir el volumen hasta que la solución se volvió ligeramente turbia. Al enfriar, el producto requerido se separó como cristales incoloros. El producto se separó por filtración, se lavó con éter y se secó.

Los materiales de partida se prepararon como sigue:

3

Se añadió hidróxido de sodio (1M, 38,7 ml, 38,7 mmol) a una solución agitada de C (7,42 g, 12,9 mmol) en metanol (77 ml). Después de 1 hora, la solución resultante se calentó y se hirvió a reflujo durante 0,75 horas, después de lo cual se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. La solución se acidificó con ácido clorhídrico 2M, y se evaporó a vacío para proporcionar B como un sólido incoloro (8,83 g, 82%).

MS ESP-(m-H)- 559

4

Se añadió cloruro de tionilo (10,54 ml, 144,6 mmol) a una suspensión agitada de ácido N-(4-piridil)-piperidina-4-carboxílico (3,7245 g, 18,08 mmol) en diclorometano (50 ml). Se continuó agitando durante 2 horas. Se evaporó el disolvente a vacío y el residuo se re-evaporó en diclorometano (3 x 50 ml) para dejar el producto E. Se añadió lentamente una solución de este cloruro de ácido en diclorometano (50 ml) a una solución agitada del cloruro D (7,0 g, 18,08 mmol) y trietilamina (7,546 ml, 54,2 mmol) en diclorometano, y la mezcla resultante se agitó durante una noche. La solución se vertió en agua (500 ml) y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron para dejar un aceite amarillo. Este se cromatografió en una columna de alúmina desactivada (100 g), eluyendo con diclorometano que contenía 1%, 2% y finalmente 3% de metanol en volumen. Las fracciones que contenían el producto requerido C se evaporaron a vacío para proporcionar una espuma de color amarillo pálido (7,42 g, 71%).

NMR (300 MHz, DMSO) 1,4-1,5 (m, 2H); 1,6-1,7 (m, 2H); 2,3-2,4 (m, 1H); 2,7-2,9 (m, 2H); 3,1-3,2 (m, 2H); 3,55 (s, 3H); 3,8-3,9 (m, 2H); 4,3-4,4 (m, 1H); 6,75 (d, 2H), 7,75-7,85 (m, 2H); 7,9-8,0 (m, 1H), 8,1-8,2 (m, 5H), 8,35 (s, 1H); 8,45 (s, 1H).

MS ESP+ (mH)+ 575

5

Una solución de cloruro de 6-bromonaftaleno-2-sulfonilo (19,17 g, 71 mmol) en diclorometano (150 ml) se añadió durante 0,5 horas a una mezcla agitada de dihidrocloruro de 2,3-diaminopropionato de metilo (13,561 g, 71 mmol) y trietilamina 29,63 ml, 213 mmol) en diclorometano (400 ml) a 0ºC. El sólido se disolvió gradualmente. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y durante una noche a la temperatura ambiente. La solución amarilla se lavó con agua (2 x 350 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó a vacío para dejar un residuo pardo. Éste se disolvió en metanol (500 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno en éter (100 ml, 1M). La solución se agitó durante 1 hora, y se evaporó luego a vacío para dejar un sólido pardo. Se añadió acetato de etilo (300 ml) y la mezcla se calentó a reflujo. El sólido de color pardo cambió de aspecto para dar un sólido incoloro. La suspensión se enfrió y se agitó a 0ºC durante 10 minutos. El producto requerido D se separó por filtración (16,26 g, 54%).

NMR (300 MHz, DMSO) 3,2-3,3 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,1 (t, 1H); 7,8 (dd, 1H); 7,9 (dd, 1H), 8,15 (d, 2H); 8,35 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 8,6-8,8 (m, 3H).

MS ESP+ (mH)+ 387

6

Se añadió cloruro de tionilo (22 ml) durante 10 minutos a metanol (360 ml) a -5ºC con agitación. Después de agitar durante 5 minutos más a -5ºC, se añadió monohidrocloruro del ácido 2,3-diaminopropiónico (10 g, 71 mmol). La mezcla se agitó a -5ºC durante 3 horas, en cuyo momento se había disuelto la totalidad del sólido. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 2 horas, la solución se hirvió a reflujo durante 1,5 horas, y se dejó en reposo a la temperatura ambiente durante una noche. La evaporación del disolvente a vacío proporciono el producto requerido como cristales incoloros (13,561, 100%).

NMR (300 MHz, DMSO) 3,2-3,4 (m, 2H); 3,7 (s, 3H); 4,4 (t, 1H); 8,6-9,2 (m, 6H)

MS ESP+ (mH)+ 119

7

Una solución de N-terc-butiloxicarbonil-tio-morfolina-sulfona (14,805 g, 63 mmol) en ácido trifluoroacético (100 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 45 minutos. La evaporación del disolvente a vacío proporcionó un aceite amarillo, que se disolvió en éter (500 ml). El producto requerido se separó como cristales incoloros, que se separaron por filtración, se lavaron con éter (75 ml) y se secaron a vacío. El rendimiento fue 17,55 g, 100%.

NMR (300 MHz, CDCl3) 3,4-3,5 (m, 4H); 3,5-3,6 (m, 4H)

8

Una solución de ácido metaclorobenzoico (55%, 21,7 g) en cloroformo (100 ml) y diclorometano (100 ml) se añadió gradualmente durante 40 minutos a una solución agitada de N-terc-butiloxicarbonil-tiomorfolina (6,4 g, 31,5 mmol) en cloroformo (500 ml), mantenido por debajo de 20ºC. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se lavó la mezcla con hidróxido de sodio acuoso (2M, 2 x 300 ml) y agua (300 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a vacío para dar el producto requerido como un sólido incoloro (7,50 g; 100%).

NMR (300 MHz, CDCl3) 1,5 (s, 9H); 2,9-3,1 (m, 4H); 3,8-4,0 (m, 4H).

9

Una solución de BOC-O-BOC (28,34 g, 0,13 moles) en diclorometano (104 ml) se añadió durante 15 minutos a una solución de tiomorfolina (13,05 ml, 0,13 moles) y tri-etilamina (20,87 ml, 0,15 moles) en diclorometano (600 ml). La mezcla se agitó durante una hora. Se produjo un desprendimiento enérgico de dióxido de carbono. Se añadió éter (600 ml) y la solución orgánica se lavó con ácido cítrico (3 x 300 ml, 1M), agua (3 x 300 ml), salmuera (300 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó a vacío para dar N-terc-butiloxicarbonil-tiomorfolina como un sólido incoloro (26,5 g, 100%).

NMR (300 MHz, CDCl3) 1,4 (s, 9H); 2,5-2,6 (m, 4H); 3,6-3,65 (m, 4H).

MS ESP+ (mH)+ 204.

Ejemplo 2 1-(Tiomorfolino-4-carbonil)-1-[1-(4-piridil)piperazin-4-ilcarbamoil]-2-(bromonaft-2-ilsulfonamido)etano

10

A una solución agitada de B (2,5 g, 3,652 mmol), tiomorfolina (0,442 ml, 4,38 mmol) y N-hidroxibenztriazol (0,7395 g, 5,478 mmol) en DMF (20 ml) se añadió EDAC (0,840 g, 4,38 mmol). La solución se agitó durante una noche, y se vertió luego en agua (300 ml). Esta solución acuosa se ajustó a pH 12 por adición de hidróxido de sodio acuoso, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (300 ml), salmuera (100 ml), se secaron con sulfato de magnesio, y se evaporó el disolvente para dar el producto requerido como un sólido amarillo pálido (2,21 g, 94%).

NMR (300 MHz, DMSO) 1,4-1,5 (m, 2H); 1,6-1,7 (m, 2H); 2,3-2,5 (m, 2H); 2,7-2,9 (m, 3H); 3,0-3,1 (m, 1H); 3,6-3,9 (m, 8H); 4,7-4,8 (m, 1H); 6,75 (d, 2H); 7,8 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,1-8,2 (m, 5H); 8,3 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).

MS ESP+ (mH)+ 646.

Ejemplo 3

Utilizando procedimientos similares al descrito en el Ejemplo 2, se prepararon los compuestos siguientes, pero partiendo de piperidina y morfolina respectivamente en lugar de tiomorfolina.

11

12

Claims

1. Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

(I)A --- B ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- NR ---

\melm{H}{C}{\uelm{\para}{\uelm{C=O}{\uelm{\para}{NR _{2} R _{3} }}}}

--- (CH_{2})n---NR_{1} --- SO_{2} --- Q

en la cual:

: B es fenileno opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de nitrógeno, en donde B está sustituido opcionalmente con (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-carbonilo, hidroxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo, carboxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-carbonil-(1-4C)alquilo, carbamoil-(1-4C)alquilo, halo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-(1-4C)-alquilamino, (2-4C)alquenilo, (2-4C)alquinilo, (2-4C)alqueniloxi, (2-4C)alquiniloxi, 4-(1-4C)-alquilpiperazin-1-ilo, (1-4C)alquiltio, (1-4C)alquilsulfinilo, (1-4C)alquilsulfonilo, (2-4C)alcanoilamino, (1-4C)alcanosulfonamido, (1-4C)alcoxi-carbonilo, N-(1-4C)alquilcarbamoílo, N,N-di-[(1-4C)-alquil]carbamoílo, 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-carbonilo, (1-4C)alcanosulfonamidocarbonilo, (2-4C)-alcanoílo, (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo, car-boxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxicarbonil-(1-4C)alquilo, carbamoil-(1-4C)alquilo, N-(1-4C)alquilcar-bamoil-(1-4C)alquilo, N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoil-(1-4C)-alquilo;

: n es 1 ó 2;

: Q se selecciona de fenilo, naftilo, fenil(1-4C)-alquilo, fenil(2-4C)alquenilo y un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre en donde Q puede estar sustituido opcionalmente con halo, halo(1-4C)alquilo, ciano, amino, hidroxi, carbamoílo, (1-4C)alquilo, (2-4C)alquenilo, (2-4C)alquinilo, (1-4C)alcoxi, (2-4C)alqueniloxi, (2-4C)alquiniloxi, (1-4C)alquiltio, (1-4C)alquilsulfinilo, (1-4C)alquilsulfonilo, (1-4C)alquilamino, di(1-4C)alquilamino, (1-4C)alcoxicarbonilo, N-(1-4C)alquilcarbamoílo, (2-6C)alcanoílo, (2-4C)alcanoilamino, hidroxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo, carboxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxicarbonil-(1-4C)alquilo, carbamoil-(1-4C)alquilo, N-(1-4C)alquilcarbamoil-(1-4C)alquilo, N,N-di(1-4C)alquilcarbamoil-(1-4C)alquilo, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, bencilo, benzoílo en donde dicho sustituyente fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, bencilo o benzoílo lleva 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di(1-4C)alquilamino, (1-4C)alcoxicarbonilo, N-(1-4C)alquilcarbamoílo, N,N-di(1-4C)alquilcarbamoílo y (2-4C)alquenoilamino.

2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual B es un anillo 1,4-piperidinadiílo o 1,4-piperazinadiílo.

3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el cual Q es naftilo.

4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3, en el cual Q está sustituido con halo o (1-4C)alquilo.

5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual A es 4-pirimidinilo o 4-piridilo.

6. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 5, en el cual A está sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, (1-4C)alquilo, amino y (1-4C)alquilamino.

7. Un compuesto de fórmula I, como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para uso en terapia médica.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.

9. Uso de un compuesto de fórmula I, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica mediada por el Factor Xa.