ES2234133T3 - Derivados de (hetero)aril-sulfonamida, su preparacion y su uso como inhibidores del factor xa. - Google Patents
Derivados de (hetero)aril-sulfonamida, su preparacion y su uso como inhibidores del factor xa.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, En la que A es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, estando A sustituido opcionalmente con uno, dos o tres átomos o grupos seleccionados de halo, oxo, carboxi, trifluorometilo, ciano, amino, hidroxi, nitro, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1, 4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilamino o di-(1-4C) alquilamino; B es fenileno opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de nitrógeno, en donde B está sustituido opcionalmente con (1-4C)alquilo, ((1-4C)alcoxi-carbonilo, hidroxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo, carboxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-carbonil- (1-4C)alquilo, carbamoil-(1-4C)alquilo, halo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-(1-4C)-alquilamino, (2- 4C)alquenilo, (2-4C)alquinilo, (2-4C)alqueniloxi, (2-4C)alquiniloxi, 4-(1-4C)-alquilpiperazin-1-ilo, (1-4C) alquiltio, (1-4C)alquilsulfinilo, (1-4C)alquilsulfonilo, (2-4C)alcanoilamino, (1-4C)alcanosulfonamido, (1- 4C)alcoxi-carbonilo, N-(1-4C)alquilcarbamoílo, N, N-di-[(1-4C)-alquil]carbamoílo, 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-carbonilo, (1-4C)alcanosulfonamidocarbonilo, (2-4C)-alcanoílo, (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo, carboxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxicarbonil-(1-4C)alquilo, carbamoil-(1-4C)alquilo, N-(1-4C)alquilcarbamoil-(1-4C)alquilo, N, N-di-[(1-4C)alquil]carbamoil-(1-4C)-alquilo; R y R1 se seleccionan independientemente de hidrógeno y (1-4C)alquilo n es 1 ó 2.
Description
Derivados de
(hetero)aril-sulfonamida, su preparación y su
uso como inhibidores del factor Xa.
La invención se refiere a derivados
heterocíclicos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
que poseen propiedades antitrombóticas y anticoagulantes y son por
ello útiles en métodos de tratamiento de humanos o animales. La
invención se refiere también a procesos para la preparación de los
derivados heterocíclicos, a composiciones farmacéuticas que los
contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en
la producción de un efecto antitrombótico o anticoagulante.
El efecto antitrombótico y anticoagulante
producido por los compuestos de la invención se cree es atribuible a
su fuerte efecto inhibidor contra la proteasa activada de la
coagulación conocida como Factor Xa. El Factor Xa es un miembro de
una cascada de proteasas implicada en el complejo proceso de
coagulación de la sangre. La proteasa conocida como trombina es la
proteasa final en la cascada, y el Factor Xa es la proteasa
precedente que escinde la protrombina para generar trombina.
Se conocen ciertos compuestos que poseen
propiedades inhibidoras del Factor Xa, y el campo ha sido revisado
por R.B. Wallis, Current Opinion in Therapeutic Patents,
1993, 1173-1179. Así, se sabe que dos proteínas,
conocida una de ellas como antiestatina y conocida la otra como
proteína anticoagulante de garrapata (TAP), son inhibidores
específicos del Factor Xa que poseen propiedades antitrombóticas en
diversos modelos de enfermedad trombótica en animales.
Es sabido también que ciertos compuestos no
peptídicos poseen propiedades inhibidoras del Factor Xa. De los
inhibidores de peso molecular bajo mencionados en la revisión
efectuada por R.B. Wallis, todos ellos poseían un grupo fuertemente
básico tal como un grupo amidinofenilo o amidinonaftilo.
Ciertos derivados aminoheterocíclicos y su uso
como agentes antitrombosis o agentes anticoagulantes se describen
por ejemplo en los documentos WO 9420468 y WO 96/10022, así como en
las solicitudes de patente WO 97/29104 y WO 98/21188, también en
tramitación.
Se ha encontrado ahora que otros derivados
heterocíclicos poseen actividad inhibidora del Factor Xa. Muchos de
los compuestos de la presente invención poseen también la ventaja
de ser inhibidores selectivos del Factor Xa, es decir que la enzima
Factor Xa es inhibida fuertemente a concentraciones del compuesto
de ensayo que no inhiben o que inhiben en menor grado la enzima
trombina que es también un miembro de la cascada enzimática de la
coagulación de la sangre.
Los compuestos de la presente invención poseen
actividad en el tratamiento o la prevención de una diversidad de
trastornos médicos en los cuales está indicada terapia
anticoagulante, por ejemplo en el tratamiento o la prevención de
afecciones trombóticas tales como enfermedad de las arterias
coronarias y enfermedad cerebro-vascular. Ejemplos
adicionales de dichos trastornos médicoss incluyen diversas
afeccione cardiovasculares y cerebrovasculares tales como infarto
de miocardio, la formación de placas ateroescleróticas, trombosis
venosa o arterial, síndromes de coagulación, lesión vascular con
inclusión de reoclusión y restenosis subsiguientes a angioplastia y
cirugía de derivación de las arterias coronarias, formación de
trombos después de la aplicación de técnicas operativas de los
vasos sanguíneos o después de cirugía general tal como cirugía de
reemplazamiento de la cadera, la introducción de válvulas cardíacas
artificiales o en la recirculación de la sangre, infarto cerebral,
trombosis cerebral, accidente cerebrovascular súbito, embolia
cerebral, embolia pulmonar, isquemia y angina (con inclusión de
angina inestable).
Los compuestos de la invención son útiles también
como inhibidores de la coagulación de la sangre en una situación
ex vivo, tal como, por ejemplo, el almacenamiento de sangre
entera u otras muestras biológicas que se sospecha contienen Factor
Xa y en las cuales la coagulación es perjudicial.
De acuerdo con ello, en un aspecto, la presente
invención proporciona compuestos de fórmula I
(I)A --- B ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- NR ---
\melm{H}{C}{\uelm{\para}{\uelm{C=O}{\uelm{\para}{NR _{2} R _{3} }}}}
--- (CH_{2})n --- NR_{1} --- SO_{2} ---
Q
en la
cual:
- A es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, estando A sustituido opcionalmente con uno, dos o tres átomos o grupos seleccionados de halo, oxo, carboxi, trifluorometilo, ciano, amino, hidroxi, nitro, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1,4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilamino o di-(1-4C)alquilamino;
- B es fenileno opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de nitrógeno, en donde B está sustituido opcionalmente con (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-carbonilo, hidroxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo, carboxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-carbonil-(1-4C)alquilo, carbamoil-(1-4C)alquilo, halo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-(1-4C)alquilamino, (2-4C)alquenilo, (2-4C)alquinilo, (2-4C)alqueniloxi, (2-4C)alquiniloxi, 4-(1-4C)-alquilpiperazin-1-ilo, (1-4C)alquiltio, (1-4C)alquilsulfinilo, (1-4C)alquilsulfonilo, (2-4C)alcanoilamino, (1-4C)alcanosulfonamido, (1-4C)alcoxicarbonilo, N-(1-4C)alquilcarbamoílo, N,N-di-[(1-4C)-alquil]carbamoílo, 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-carbonilo, (1-4C)alcanosulfonamidocarbonilo, (2-4C)-alcanoílo, (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo, carboxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxicarbonil-(1-4C)alquilo, carbamoil-(1-4C)alquilo, N-(1-4C)alquil-carbamoil-(1-4C)alquilo, y N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoil-(1-4C)-alquilo;
- R y R_{1} se seleccionan independientemente de hidrógeno y (1-4C)alquilo;
- n es 1 ó 2;
- R_{2} y R_{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, (1-6C)alquilo, (4-7C)cicloalquilo, (2-6C)-alquenilo o R_{2} y R_{3} pueden formar junto con el nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que puede contener además del átomo de nitrógeno presente, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde cada grupo R_{2} o R_{3} o cualquier anillo heterocíclico formado por R_{2} y R_{3} puede estar sustituido opcionalmente con hidroxi, amino, carboxi, (1-4C)alcoxicarbonilo, oxo, (1-4C)alquilo, hidroxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo, carboxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxicarbonil-(1-4C)-alquilo, o carbamoil-(1-4C)alquilo;
- Q se selecciona de fenilo, naftilo, fenil(1-4C)alquilo, fenil(2-4C)alquenilo y un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre en donde Q puede estar sustituido opcionalmente con halo, halo(1-4C)alquilo, ciano, amino, hidroxi, carbamoílo, (1-4C)alquilo, (2-4C)alquenilo, (2-4C)alquinilo, (1-4C)alcoxi, (2-4C)alqueniloxi, (2-4C)alquiniloxi, (1-4C)alquiltio, (1-4C)alquilsulfinilo, (1-4C)alquilsulfonilo, (1-4C)alquilamino, di(1-4C)alquilamino, (1-4C)alcoxicarbonilo, N-(1-4C)alquilcarbamoílo, (2-6C)alcanoílo, (2-4C)-alcanoilamino, hidroxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo, carboxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-carbonil-(1-4C)alquilo, carbamoil-(1-4C)alquilo, N-(1-4C)alquilcarbamoil-(1-4C)alquilo, N,N-di(1-4C)-alquilcarbamoil-(1-4C)alquilo, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, bencilo, benzoílo en donde dicho sustituyente fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, bencilo o benzoílo lleva 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alquilo, (1-4C)-alcoxi, (1-4C)alquilamino, di(1-4C)alquilamino, (1-4C)alcoxicarbonilo, N-(1-4C)alquilcarbamoílo, N,N-di(1-4C)alquilcarbamoílo y (2-4C)alquenoilamino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En esta memoria descriptiva, el término
"alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como de
cadena ramificada, pero las referencias a grupos alquilo
individuales tales como "propilo" son específicas para la
versión de cadena lineal exclusivamente. Una convención análoga se
aplica a otros términos genéricos.
Debe entenderse que ciertos derivados
heterocíclicos de la presente invención pueden existir en formas
tanto solvatadas como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas
hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca la totalidad de
dichas formas solvatadas que poseen actividad inhibidora del Factor
Xa.
Adicionalmente, debe entenderse que, en la medida
en que algunos de los compuestos de la fórmula arriba definida
pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud
de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención abarca
cualquiera de dichas formas ópticamente activas o racémicas que
posee actividad inhibidora del Factor Xa. La síntesis de formas
ópticamente activas puede efectuarse por métodos estándar de
química orgánica bien conocidos en la técnica, por ejemplo por
síntesis a partir de materias primas ópticamente activas o por
resolución de una forma racémica.
Preferiblemente, A es un anillo piridilo,
pirimidinilo o piridazinilo, por ejemplo
4-piridilo, 2-piridilo,
4-piridazinilo, 3-pirimidinilo,
4-pirimidinilo o 3-piridilo. De
éstos, son muy preferidos 4-pirimidinilo y
4-piridilo.
En un aspecto, A está insustituido. En otro
aspecto, A está sustituido con uno, dos o tres átomos o grupos
seleccionados de halo (por ejemplo fluoro, cloro o bromo), oxo,
carboxi, trifluorometilo, ciano, amino, hidroxi, nitro,
(1-4C)alquilo (por ejemplo metilo o etilo),
(1-4C)alcoxi (por ejemplo metoxi o etoxi),
(1-4C)alcoxicarbonilo,
(1-4C)alquilamino (por ejemplo metilamino o
etilamino) o di-(1-4C)alquilamino (por
ejemplo dimetilamino o dietilamino). Para la evitación de dudas,
los sustituyentes en A pueden estar también presentes, si es
posible, en el heteroátomo del anillo. Sustituyentes preferidos de A
son halo, (1-4C)-alquilo, amino y
(1-4C)alquilamino.
Existen tres aspectos preferidos del anillo
B:
- 1.
- En un aspecto, B es un anillo 1,4-fenileno opcionalmente sustituido.
- 2.
- En un aspecto, B es un anillo 1,4-piperidinadiílo opcionalmente sustituido, en donde A o el grupo carbonilo (-CO-) en cualquier lado de B está unido al átomo de nitrógeno del anillo, o B es un anillo 1,4-piperazinadiílo opcionalmente sustituido, el cual a la vez A y el grupo carbonilo (-CO-) en cada lado de B están unidos a los átomos de nitrógeno del anillo.
- 3.
- En un aspecto, B es un anillo heterocíclico en el cual ni A ni el grupo carbonilo (-CO-) a cada lado de B están unidos a uno o más átomos de nitrógeno de B.
En un aspecto preferido, los anillos
heterocíclicos formados a partir de R_{2} y R_{3} incluyen
1-piperidino, 1-piperazinilo,
4-morfolino, 4-tiomorfolino,
1-imidazolidinilo y 1-pirrolidinilo;
sustituciones preferidas incluyen oxo, hidroxi, amino y carboxi, e
incluyen sustituciones en cualquiera de los heteroátomos
adicionales, por ejemplo
1-oxo-4-tiomorfolino
y
1,1-dioxo-4-tiomorfolino.
En un aspecto preferido, R y R_{1} son ambos
hidrógeno.
Un valor adecuado para Q cuando el mismo es
naftilo es, por ejemplo, 1-naftilo o
2-naftilo; cuando aquél es
fenil-(1-4C)alquilo es, por ejemplo, bencilo,
feniletilo y 3-fenilpropilo; cuando aquél es
fenil-(2-4C)alquenilo es, por ejemplo,
estirilo, cinamilo o
3-fenilprop-2-enilo;
y cuando aquél es fenil-(2-4C)alquinilo es,
por ejemplo, 2-feniletinilo,
3-fenilprop-2-inilo
y
3-fenilprop-1-inilo.
Un valor adecuado para Q cuando el mismo es un
resto heterocíclico que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados
de nitrógeno, oxígeno y azufre es, por ejemplo, un resto
heterocíclico de 5 ó 6 miembros que es un solo anillo o está
fusionado a uno o dos anillos benzo tal como furilo, benzofuranilo,
tetrahidrofurilo, cromanilo, tienilo, benzotienilo, piridilo,
piperidinilo, quinolilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, isoquinolilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, pirazinilo,
piper-azinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pirrolilo,
pirrolidinilo, indolilo, indolinilo, imidazolilo, bencimidazolilo,
pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, morfolinilo,
4H-1,4-benzoxazinilo,
4H-1,4-benzotiazinilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
oxadiazolilo, furazanilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, dibenzofuranilo
y dibenzotienilo, que pueden estar unidos a cualquier porción
disponible incluyendo, en el caso de un grupo X_{2} apropiado tal
como, por ejemplo, SO_{2}, C(R^{5})_{2} o CO, a
cualquier átomo de nitrógeno disponible y que puede llevar hasta
tres sustituyentes con inclusión de un sustituyente en cualquier
átomo de nitrógeno disponible.
Un valor adecuado para el sustituyente
heteroarilo en Q o el grupo heteroarilo en un sustituyente que
contiene heteroarilo en Q que comprende un anillo heteroarilo
monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre es, por ejemplo,
furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, y
tiadiazolilo, que pueden estar unidos a cualquier posición
disponible con inclusión de cualquier átomo de nitrógeno
disponible.
Sustituyentes de Q particularmente preferidos se
seleccionan de halo (idealmente cloro o bromo) y
C_{1-4}alquilo (idealmente metilo).
Valores adecuados para sustituyentes opcionales
para B, Q y para R_{2} y R_{3} son:
- para (1-4C)alquilo:
- metilo, etilo y propilo;
- para (1-4C)alcoxicarbonilo:
- metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y \underline{terc}-butoxicarbonilo;
- para hidroxi-(1-4C)alquilo:
- hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo;
- para (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo:
- metoximetilo, etoximetilo, 1-metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo y 3-metoxipropilo;
- para carboxi-(1-4C)alquilo:
- carboximetilo, 1-carboxietilo, 2-carboxietilo y 3-carboxipropilo;
- para (1-4C)alcoxicarbonil-(1-4C)-alquilo:
- metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, \underline{terc}-butoxicarbo-nil-metilo, 1-metoxicarboniletilo, 1-etoxicarboniletilo, 2-metoxi-carboniletilo, 2-etoxicarbonil-etilo, 3-metoxicarbonilpropilo y 3-etoxicarbonilpropilo;
- para carbamoil-(1-4C)alquilo:
- carbamoilmetilo, 1-carbamoiletilo, 2-carbamoiletilo y 3-carbamoil-propilo.
Valores adecuados para sustituyentes (en caso
aplicable) que pueden estar presentes en B, en un grupo
heterocíclico o fenilo dentro de un sustituyente en Ar, en Q o en un
sustituyente que contiene fenilo o heteroarilo en Q incluyen, por
ejemplo:
- para halo:
- fluoro, cloro, bromo;
- para (1-4C)alquilo:
- metilo, etilo, propilo, butilo;
- para (1-4C)alcoxi:
- metoxi, etoxi;
- para (1-4C)alquilamino:
- metilamino, etilamino;
- para di-(1-4C)alquilamino:
- dimetilamino, dietilamino;
- para (2-4C)alquenilo:
- vinilo y alilo;
- para (2-4C)alquinilo:
- etinilo y prop-2-inilo;
- para (2-4C)alqueniloxi:
- viniloxi y aliloxi;
- para (2-4C)alquiniloxi:
- etiniloxi y prop-2-iniloxi;
- para 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-ilo:
- 4-metilpiperazin-1-ilo y 4-etilpiperazin-1-ilo;
- para (1-4C)alquiltio:
- metiltio, etiltio y propiltio;
- para (1-4C)alquilsulfinilo:
- metilsulfinilo, etilsulfinilo y propilsulfinilo;
- para (1-4C)alquilsulfonilo:
- metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo;
- para (2-4C)alcanoilamino:
- acetamido, propionamido y butiramido;
- para (1-4C)alcanosulfonamido:
- metanosulfonamido y etanosulfonamido;
- para (1-4C)alcoxicarbonilo:
- metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y \underline{terc}-butoxi-carbonilo;
- para \underline{N}-(1-4C)alquilcarbamoílo:
- \underline{N}-metilcarbamoílo, \underline{N}-etilcarbamoílo y \underline{N}-propilcarbamoílo;
- para \underline{N},\underline{N}-di-[(1-4C)alquil]-carbamoílo:
- \underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoílo, \underline{N}-etil-\underline{N}-metilcarbamoílo y \underline{N},\underline{N}-dietil-carbamoílo;
- para 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-ilcarbonilo:
- 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilo y 4-etilpiperazin-1-ilcarbonilo;
- para (1-4C)alcanosulfonamido-carbonilo:
- metanosulfonamidocarbonilo y etanosulfonamidocarbonilo;
- para (2-4C)alcanoílo:
- acetilo, propionilo y butirilo;
- para hidroxi-(1-4C)alquilo:
- hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo;
- para (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo:
- metoximetilo, etoximetilo, 1-metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo y 3-metoxipropilo;
- para carboxi-(1-4C)alquilo:
- carboximetilo, 1-carboxietilo, 2-carboxietilo y 3-carboxipropilo;
- para (1-4C)alcoxicarbonil-(1-4C)-alquilo:
- metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, \underline{terc}-butoxicar-bonil-metilo, 1-metoxicarboniletilo, 1-etoxicarboniletilo, 2-metoxi-carboniletilo, 2-etoxicarbonil-etilo, 3-metoxicarbonilpropilo y 3-etoxicarbonilpropilo;
- para carbamoil-(1-4C)alquilo:
- carbamoilmetilo, 1-carbamoil-etilo, 2-carbamoiletilo y 3-carbamoilpropilo;
- para \underline{N}-(1-4C)alquilcarbamoil-(1-4C)alquilo:
- \underline{N}-metilcarbamoilmetilo, \underline{N}-etil-carbamoilmetilo, \underline{N}-propilcarbam-oilmetilo, 1-(\underline{N}-metilcarbamoil)-etilo, 1-(\underline{N}-etilcarbamo-il)etilo, 2-(\underline{N}-metilcarbamoil)etilo, 2-(\underline{N}-etilcarbamoil)etilo y 3-(\underline{N}-metil-carbamoil)propilo;
\newpage
- para \underline{N},\underline{N}-di-[(1-4C)alquil]carbamoil-(1-4C)alquilo:
- \underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoilmetilo, \underline{N}-etil-\underline{N}-metilcarbamoilmetilo,\underline{N},\underline{N}-dietilcarbamoilmetilo, 1-(\underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoil)etilo, 1-(\underline{N},\underline{N}-dietilcarbamoil)etilo, 2-(\underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoil)etilo, 2-(\underline{N},\underline{N}-dietilcarbamoil)etilo y 3-(\underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoil)propilo.
Una clase preferida de compuestos de la presente
invención es aquélla en la cual:
- A es piridilo, pirimidinilo o piridazinilo;
- B es 1,4-piperidinadiílo, 1,4-piperazinadiílo o para-fenileno;
- R_{2} y R_{3} están unidos uno a otro para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros, preferiblemente sustituido;
- Q es estirilo o naftilo sustituido opcionalmente con fluoro, cloro o bromo, o es fenilo sustituido opcionalmente con fluoro, cloro, o bromo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Compuestos particulares de la invención son los
enumerados como ejemplos más adelante.
Un derivado heterocíclico de fórmula I, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, se puede preparar por
cualquier proceso conocido que sea aplicable para la preparación de
compuestos afines. Tales procedimientos se proporcionan como una
característica adicional de la invención y se ilustran por los
procesos representativos siguientes en los cuales, a no ser que se
indique otra cosa, A, B, X_{1}, R, R_{1}, R_{2}, R_{3} y Q
tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en
esta memoria en los cuales cualquier grupo funcional, por ejemplo
amino, alquilamino, carboxi, o hidroxi está protegido opcionalmente
por un grupo protector que puede eliminarse en caso necesario.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar
por:
(a) Reacción de un ácido de fórmula (II), o un
derivado reactivo del mismo,
(II)A --- B ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- NR ---
\melm{H}{C}{\uelm{\para}{CO _{2} H}} ---
(CH_{2})n --- NR_{1} --- SO_{2} ---
Q
con una amina de fórmula (III)
R_{2}R_{3}NH.
Un derivado reactivo adecuado de un ácido de la
fórmula (III) es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un
cloruro de acilo formado por la reacción del ácido y un cloruro de
ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido
mixto, por ejemplo un anhídrido formado por la reacción del ácido
con un cloroformiato tal como cloroformiato de isobutilo o con una
amida activada tal como 1,1'-carbonildiimidazol; un
éster activo, por ejemplo un éster formado por la reacción del
ácido y un fenol tal como pentafluorofenol, un éster tal como
trifluoroacetato de pentafluorofenilo o un alcohol tal como
N-hidroxibenzotriazol o N-hidroxisuccinimida; una
azida de acilo, por ejemplo una azida formada por la reacción del
ácido y una azida tal como difenilfosforil-azida; un
cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado por la reacción de
un ácido y un cianuro tal como cianuro de dietilfosforilo; o el
producto de la reacción del ácido y una carbodiimida tal como
N,N'-diciclohexil-carbodiimida
o
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbo-diimida.
El proceso se lleva a cabo convenientemente en
presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, un carbonato,
alcóxido, hidróxido o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo,
por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, etóxido de
sodio, butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio, o una base
organometálica tal como un alquil-litio, por
ejemplo n-butil-litio, o un
dialquilamino-litio, por ejemplo
di-isopropilamiduro de litio, o, por ejemplo, una
base orgánica amínica tal como, por ejemplo, piridina,
2,6-lutidina, colidina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina o
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
La reacción se lleva a cabo también
preferiblemente en un disolvente inerte o diluyente inerte adecuado,
por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de
carbono, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano,
N,N-dimetilforma-
mida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-pirrolidin-2-ona, dimetilsulfóxido o acetona, y a una temperatura comprendida en el intervalo, por ejemplo, de -78º a 150ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente.
mida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-pirrolidin-2-ona, dimetilsulfóxido o acetona, y a una temperatura comprendida en el intervalo, por ejemplo, de -78º a 150ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o
alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo
un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o
terc-butoxicarbonilo, un grupo
arilmetoxi-carbonilo, por ejemplo
benciloxicarbonilo, o un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo. Las
condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores
varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por
ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o
alcoxicarbonilo o un grupo aroílo puede eliminarse por ejemplo por
hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal
alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente,
un grupo acilo tal como un grupo terc-butoxicarbonilo puede
eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado tal
como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido
trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo
benciloxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación
sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o por
tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo
tris-(trifluoroacetato)de boro. Un grupo protector
alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo,
un grupo ftaloílo que puede eliminarse por tratamiento con una
alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con
hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi
es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal
como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo, o un grupo
arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección
para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con
la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo
tal como un grupo alcanoílo o aroílo puede eliminarse, por ejemplo,
por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal
alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente,
un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede eliminarse, por
ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio
sobre carbono.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi
es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo
o etilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una
base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo
terc-butilo que puede eliminarse, por ejemplo, por
tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como
ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede
eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal
como paladio sobre carbono.
(b) Reacción de un ácido de fórmula (IV), o un
derivado reactivo del mismo,
(IV)A --- B ---
COOH
con una amina de fórmula
(V)
(V)HNR ---
\melm{H}{C}{\uelm{\para}{\uelm{C=O}{\uelm{\para}{NR _{2} R _{3} }}}}
--- (CH_{2})n --- NR_{1} --- SO_{2} ---
Q
Derivados reactivos adecuados de un ácido de la
fórmula (IV) y condiciones se describen en el método de proceso (a)
anterior.
(c) Acoplamiento de un compuesto de fórmula
(VI)
(VI)A --- B ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- NR ---
\melm{H}{C}{\uelm{\para}{\uelm{C=O}{\uelm{\para}{NR _{2} R _{3} }}}}
--- (CH_{2})n ---
NR_{1}H
con un compuesto de fórmula (VII)
Z-SO_{2}-Q
en la cual Z es un grupo desplazable tal como
halo, en condiciones similares a las descritas en el método de
proceso (a) anterior.
(d) Para los compuestos de fórmula I, en la cual
A está unido a B por un enlace alquilo, por acoplamiento de un
compuesto de fórmula (VIII)
(VIII)z --- B
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- NR ---
\melm{H}{C}{\uelm{\para}{\uelm{C=O}{\uelm{\para}{NR _{2} R _{3} }}}}
--- (CH_{2})n --- NR_{1} --- SO_{2} ---
Q
en la cual Z es un grupo
desplazable tal como halo, con un derivado activado del anillo
heterocíclico A. Derivados activados adecuados incluyen derivados
metalizados por ejemplo con cinc o estaño y derivados borano. El
derivado activado del anillo heterocíclico A se hace reaccionar con
un compuesto de fórmula (VII) para efectuar el acoplamiento cruzado
en donde Z es un grupo halo, tal como yodo, bromo, cloro, o
triflato. Convenientemente, la reacción se cataliza por el uso de un
catalizador metálico en estado de transición, tal como paladio, v.g.
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0).
Alternativamente, es posible que el anillo A
contenga el grupo desplazable Z y el anillo B esté activado y la
reacción se lleva a cabo como se ha descrito arriba.
(e) Para los compuestos de fórmula I, en la cual
A está unido a B por un enlace alquilo, por formación del anillo A
en compuestos de fórmula (VIII), en la cual Z es un grupo funcional
susceptible de ciclación. Reactivos y condiciones
adecuados(as) se describen más adelante en la preparación de
los compuestos de fórmula (IV) por ciclación.
(f) Para los compuestos de fórmula I, en la cual
A está unido a B por un enlace amida, por reacción de una amina de
fórmula (VIII), en la cual Z es hidrógeno, con un derivado de
anillo heterocíclico A que contiene un grupo desplazable adecuado,
tal como halo, en presencia de una base en condiciones similares a
las descritas anteriormente en el método de proceso (a).
(g) Oxidación de un compuesto de fórmula (IX)
(IX)A --- B ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- NR ---
\melm{H}{C}{\uelm{\para}{\uelm{C=O}{\uelm{\para}{NR _{2} R _{3} }}}}
--- (CH_{2})n --- NR_{1} --- Y ---
Q
en la cual Y es S o
SO.
Un agente oxidante adecuado es, por ejemplo,
cualquier agente conocido en la técnica para la oxidación de tio a
sulfinilo y/o sulfonilo, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, un
perácido (tal como ácido
3-cloroperoxi-benzoico o
peroxiacético), un peroxisulfato de metal alcalino (tal como
peroximonosulfato de potasio), trióxido de cromo u oxígeno gaseoso
en presencia de platino. La oxidación se lleva a cabo generalmente
en condiciones tan suaves como sea posible y con la cantidad
estequiométrica requerida de agente oxidante a fin de reducir el
riesgo de sobre-oxidación y daño de otros grupos
funcionales. En general, la reacción se lleva a cabo en un
disolvente o diluyente adecuado tal como cloruro de metileno,
cloroformo, acetona, tetrahidrofurano o
terc-butil-metil-éter y a una temperatura,
por ejemplo, a o cerca de la temperatura ambiente, es decir en el
intervalo de 15 a 35ºC. Aquellos compuestos de fórmula (IX) que
contienen grupos oxígeno lábiles (tales como cuando el anillo A es
piridilo) no son probablemente compuestos intermedios adecuados para
este paso de proceso, a no ser que se desee la oxidación de tales
grupos.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar
por reacción de un ácido de fórmula (IV), como se ha definido
arriba, con una amina de fórmula (X)
(X)HNR ---
\melm{H}{C}{\uelm{\para}{CO _{2} P}} ---
(CH_{2})n --- NR_{1} --- SO_{2} ---
Q
en la cual P, con inclusión del
grupo carboxi al que está unido, es un grupo protector adecuado tal
como un alcoxi-éster, por ejemplo etoxicarbonilo; en un método
análogo como se describe en el método de proceso (b) anterior, y
conversión subsiguiente en el compuesto ácido de fórmula (II) por
desesterificación.
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar
por acoplamiento del anillo B al anillo A como se describe en los
pasos de proceso alternativos (d) y (f). para un acoplamiento de A
a B, por la vía de un enlace alquilo, un anillo se activa y el otro
contiene un grupo desplazable adecuado. Idealmente, la reacción se
cataliza, por ejemplo con un catalizador de paladio. Reactivos y
condiciones adecuados(as) se describen en un artículo de
revisión publicado por Harvey R.G., Organic Preparations and
Procedures International, Vol. 29, (1997), 139.
Derivados activados del anillo heterocíclico A o
B incluyen derivados metalizados, por ejemplo con cinc o estaño,
derivados borano y derivados estannilo. La formación de la forma
activada deseada se realiza típicamente por reacciones de
sustitución. El grupo activador se añade al anillo en lugar de un
grupo o átomo lábil adecuado, tal como halo o triflato. Reactivos y
condiciones adecuados(as) se describen en Shikara M. et
al., Chem. Pharm. Bull.; 33(11),
4755-4763 (1985); Sandosham J. et al.;
Hetrerocycles, vol. 37, No. 1, p. 501, (1994); y
Salamoto T. et al.; Tetrahedron; vol. 49, No.
43, 9713-9720, (1993).
Alternativamente, pueden prepararse compuestos de
fórmula (IV) como se describe en la variante de proceso (e) anterior
por formación de anillos A en el anillo B que contiene un grupo
funcional adecuado para ciclación. Reactivos y condiciones
adecuados(as) se describen en Bredereck H. Chem. Ber.;
96, 1505, (1963); Fuchigami, T., Bull. Chem. Soc. Jpn.,
49, p. 3607, (1976); Huffman, K.R., J. Org. Chem.,
28, p. 1812, (1963); Palusso, G.; Gazz. Chim. Ital.,
90, p. 1290, (1960) y Ainsworth C.J., Heterocycl. Chem.,
3, p. 470, (1966). Procesos adecuados para la síntesis de
los materiales de partida en tales reacciones de ciclación se
describen en Zhang M.Q. et al.; J. Heterocyclic. Chem.;
28, 673, (1991) y Kosugi, M. et al., Bull. Chem. Soc.
Jpn., 60, 767-768 (1987).
Los compuestos de fórmula (XII) se pueden
preparar por formación de anillo, tal como se describe en Church R.
et al.; J. Org. Chem., 60, 3750-3758,
(1995) y Falck-Penderson M.L. et al., Acta
Chem. Scand., 47, 63-67, (1993). Los
compuestos formados por tales reacciones son también materiales de
partida adecuados para la preparación de derivados activados del
anillo heterocíclico A por reacción de sustitución, como se ha
descrito anteriormen-
te.
te.
Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar
por reacción de un ácido de fórmula (XI):
(XI)PNR ---
\melm{H}{C}{\uelm{\para}{CO _{2} H}} ---
(CH_{2})n --- NR_{1} --- SO_{2} ---
Q
en la cual P es un grupo protector,
con una amina de fórmula (III), como se ha definido arriba, de una
manera análoga a la descrita en el método (a) anterior, y
eliminación subsiguiente del grupo
protector.
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar
a partir del aminoácido de fórmula (XII)
(XII)HNR ---
\melm{H}{C}{\uelm{\para}{CO _{2} H}} ---
(CH_{2})n ---
NR_{1}H
realizando ambas reacciones (a) y
(b) descritas arriba, en cualquier orden, con el uso de grupos
protectores adecuados como se ha descrito
arriba.
Los compuestos de fórmula (VII) se pueden
preparar por conversión del tio-análogo del
compuesto de fórmula (XIII), en la cual Z es un grupo
desplazable.
(XIII)Z --- S
---
Q
en el haluro de ácido sulfónico por
reacciones como las descritas en Kharasch N. et al.; J. Am.
Chem. Soc., 73, p. 3240, 1951. Reacciones adecuadas para la
preparación de los tio-análogos de los compuestos de
fórmula (VII) se describen en Newman M.S. et al.; Organic
Synthesis, vol. 51, p.
139.
Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden
preparar a partir de compuestos de fórmula (XII), como se ha
definido arriba, efectuando la reacción (a) arriba descrita y
haciendo reaccionar el producto con un ácido de fórmula (XIV)
Z --- B ---
COOH
en condiciones similares a las
descritas anteriormente para la reacción
(b).
Los compuestos de fórmula (IX) se pueden preparar
por una reacción análoga para la preparación de compuestos de
fórmula I utilizando el método (c) anterior, haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (VI), como se define arriba, con un compuesto
de fórmula (XIII), como se define arriba.
Cuando se requiere una sal farmacéuticamente
aceptable de un compuesto de la fórmula I, la misma puede obtenerse,
por ejemplo, por reacción de dicho compuesto con un ácido o base
adecuado utilizando un procedimiento convencional.
Cuando se requiere una forma ópticamente activa
de un compuesto de la fórmula I, la misma puede obtenerse, por
ejemplo, por realización de uno de los procedimientos indicados
anteriormente utilizando un material de partida ópticamente activo o
por resolución de una forma racémica de dicho compuesto utilizando
un procedimiento convencional.
Como se ha expuesto anteriormente, los compuestos
de la fórmula I son inhibidores de la enzima Factor Xa. Los efectos
de esta inhibición pueden demostrarse utilizando uno o más de los
procedimientos estándar expuestos a continuación:
Se realiza un sistema de ensayo in vitro
basado en el método de Kettner et al., J. Biol.
Chem., 1990, 265, 18289-18297, por el
cual diversas concentraciones de un compuesto de ensayo se
disuelven en un tampón de pH 7,5 que contiene 0,5% de un
polietilenglicol (PEG 6000) y se incuban a 37ºC con Factor Xa
humano (0,001 Unidades/ml, 0,3 ml) durante 15 minutos. Se añade el
sustrato cromógeno S-2765 (KabiVitrum AB, 20 \muM)
y la mezcla se incuba a 37ºC durante 20 minutos mientras que se
mide la absorbancia a 405 nm. Se determina la velocidad de reacción
máxima (Vmax) y se compara con la de una muestra de control que no
contiene cantidad alguna de compuesto de ensayo. Se expresa la
potencia del inhibidor como un valor CI_{50}.
Se repite el procedimiento del método a) excepto
que se emplean trombina humana (0,005 Unidades/ml) y el sustrato
cromógeno S-2238 (KabiVitrum AB, 7 \muM).
Un ensayo in vitro en el cual se recoge
sangre venosa humana, de rata o de conejo y se añade directamente a
una solución de citrato de sodio (3,2 g/100 ml, 9 partes de sangre
para 1 parte de solución de citrato). Se prepara plasma sanguíneo
por centrifugación (1000 g, 15 minutos) y se guarda a
2-4ºC. Se realizan ensayos convencionales de tiempo
de protrombina (PT) en presencia de diversas concentraciones de un
compuesto de ensayo, y se determina la concentración de compuesto
de ensayo requerida para duplicar el tiempo de coagulación, al que
se hace referencia en lo sucesivo como CT2. En el ensayo PT, el
compuesto de ensayo y el plasma sanguíneo se incuban a 37ºC durante
10 minutos. Se añade tromboplastina tisular con calcio (Sigma
Limited, Poole, Inglaterra) y se determinan la formación de fibrina
y el tiempo requerido para que se forme un coágulo.
Ratas macho Alderley Park mantenidas en ayunas
(300-450 g) se predosifican por sonda esofágica oral
(5 ml/kg) con compuesto o vehículo (5% DMSO/PEG200) en diversos
momentos antes de ser anestesiadas con Intraval® (120 mg/kg, i.p.).
Se dejan al descubierto la vena yugular izquierda y la arteria
carótida derecha, y se canulan. Se toma una muestra de sangre de 1
ml de la cánula carotídea en citrato trisódico al 3,2%. Se tratan
luego 0,5 ml de la sangre entera con EDTA y se utilizan para
determinación del recuento de plaquetas mientras que se centrifuga
el resto (5 min, 20000 g) y el plasma resultante se congela para
determinaciones subsiguientes del nivel de fármaco, de fibrinógeno o
del complejo trombina-antitrombina (TAT)). Se
realiza una infusión de factor tisular humano recombinante (Dade
Innovin Cat. B4212-50), reconstituido conforme a la
especificación de los fabricantes (2 ml/kg/h), en la cánula venosa
durante 60 minutos. Inmediatamente después de parar la infusión, se
toma una muestra de 2 ml de sangre y se determinan como
anteriormente el recuento de plaquetas, el nivel de fármaco, la
concentración de fibrinógeno en plasma y el complejo TAT. El
recuento de plaquetas se realiza utilizando un analizador de sangre
Coulter T-540. Los niveles en plasma de fibrinógeno
y TAT se determinan utilizando un ensayo de coagulación (Sigma Cat.
880-B) y TAT ELISA (Behring), respectivamente. La
concentración en plasma del compuesto se somete a bioensayo
utilizando Factor Xa humano y un sustrato cromógeno S2765 (Kabi),
se extrapola a partir de una curva estándar (Fragmin) y se expresa
en unidades de Anti-Factor Xa. Los datos se
analizan como sigue: las reducciones en el recuento de plaquetas
inducidas por el factor tisular se normalizan con respecto al
recuento de plaquetas previo a la dosis y se expresa la actividad
del fármaco como porcentaje de inhibición de la trombocitopenia
inducida por el factor tisular cuando se compara con los animales
tratados con vehículo. Los compuestos son activos sí existe una
inhibición estadísticamente significativa (p < 0,05) de la
trombocitopenia inducida por TF.
El compuesto de ensayo se administra por vía
intravenosa o por vía oral a un grupo de ratas Wistar Alderley Park.
En diversos momentos después de ello, se anestesian los animales, se
recoge sangre y se conducen ensayos de coagulación PT análogos a los
descritos anteriormente.
De acuerdo con una característica adicional de la
invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende
un derivado heterocíclico de la fórmula I, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en asociación con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición puede encontrarse en una forma
adecuada para dosificación oral, por ejemplo una tableta, cápsula, o
solución, suspensión o emulsión acuosa o aceitosa; para uso tópico,
por ejemplo una crema, ungüento, gel o solución o suspensión acuosa
o aceitosa; para uso nasal, por ejemplo una aspiración,
pulverización nasal o gotas nasales; para uso vaginal o rectal, por
ejemplo un supositorio; para administración por inhalación, por
ejemplo en forma de un polvo finamente dividido tal como un polvo
seco, una forma microcristalina o un aerosol líquido; para uso
sub-lingual o bucal, por ejemplo una tableta o
cápsula; o para uso parenteral (con inclusión de las vías
intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o en
infusión), por ejemplo una solución o suspensión acuosa o aceitosa
estéril. En general, las composiciones anteriores pueden prepararse
de manera convencional utilizando excipientes
convenciona-
les.
les.
La cantidad de ingrediente activo (es decir un
derivado heterocíclico de la fórmula I, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables) que se combina con uno o más
excipientes para producir una fórmula de dosificación simple variará
necesariamente dependiendo del hospedador tratado y la ruta de
administración particular. Por ejemplo, una formulación propuesta
para administración oral a humanos contendrá generalmente, por
ejemplo, desde 0,5 mg a 2 g de agente activo compuestoo con una
cantidad apropiada conveniente de excipientes que pueden variar
desde aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de
la composición total. Las formas unitarias de dosificación
contendrán por regla general aproximadamente 1 mg a aproximadamente
500 mg de un ingrediente
activo.
activo.
De acuerdo con una característica adicional de la
invención, se proporciona un derivado heterocíclico de fórmula I, o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en terapia
médica, por ejemplo para uso en un método de tratamiento del cuerpo
humano o animal por terapia.
La invención incluye también el uso de un
ingrediente activo de este tipo en la producción de un medicamento
para uso en el tratamiento de una enfermedad o condición médica
mediada por el Factor Xa. Esto puede conseguirse
por:
por:
- (i)
- producción de un efecto inhibidor del Factor Xa;
- (ii)
- producción de un efecto anticoagulante;
- (iii)
- producción de un efecto antitrombótico;
- (iv)
- tratamiento de una enfermedad o condición médica mediada por el Factor Xa;
- (v)
- tratamiento de una enfermedad o condición médica mediada por trombosis;
- (vi)
- tratamiento de trastornos de la coagulación; y/o
- (vii)
- tratamiento de trombosis o embolia que implica coagulación mediada por el Factor Xa.
Los compuestos de la invención pueden producir un
efecto como se define anteriormente en esta memoria o tratar una
enfermedad o trastorno como se define anteriormente en esta
memoria, por administración a un animal de sangre caliente que
requiere dicho tratamiento de una cantidad eficaz de un ingrediente
activo como se define anteriormente en esta memoria.
El tamaño de la dosis para propósitos
terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la fórmula I
variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y la gravedad de
la condición médica, la edad y el sexo del animal o paciente que se
esté tratando y la ruta de administración, de acuerdo con principios
de medicina bien conocidos. Como se ha mencionado anteriormente,
los compuestos de la fórmula I son útiles en el tratamiento o la
prevención de una diversidad de trastornos médicos en los cuales
esta indicada la terapia con anticoagulantes. En la utilización de
un compuesto de la fórmula I para un propósito de este tipo, el
mismo se administrará generalmente de tal manera que se reciba una
dosis diaria comprendida, por ejemplo, en el intervalo de 0,5 a 500
mg/kg de peso corporal, administrada en caso requerido en dosis
divididas. En general, se administrarán dosis menores cuando se
emplea una ruta parenteral, por ejemplo, se utilizará generalmente
una dosis para administración intravenosa comprendida en el
intervalo de, por ejemplo, 0,5 a 50 mg/kg de peso corporal. Para los
compuestos preferidos y especialmente preferidos de la invención,
en general, se emplearán dosis menores, por ejemplo una dosis
diaria comprendida, por ejemplo, en el intervalo de 0,5 a 10 mg/kg
de peso corporal.
Aunque los compuestos de la fórmula I son
principalmente valiosos como agentes terapéuticos o profilácticos
para uso en animales de sangre caliente con inclusión del hombre,
los mismos son útiles también siempre que se requiera producir un
efecto anticoagulante, por ejemplo durante el almacenamiento ex
vivo de sangre entera o en el desarrollo de ensayos biológicos
para compuestos que tengan propiedades anticoagulantes.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar como terapia exclusiva o pueden administrarse en
asociación con otros agentes farmacológicamente activos tales como
un agente trombolítico, por ejemplo activador del plasminógeno
tisular o derivados del mismo, o estreptoquinasa. Los compuestos de
la invención pueden administrarse también, por ejemplo, con un
inhibidor conocido de la agregación de las plaquetas (por ejemplo
aspirina, un antagonista del tromboxano o un inhibidor de la
tromboxano-sintasa), y un agente hipolipidémico
conocido o un agente anti-hipertensivo
conocido.
\newpage
Método
1
A una suspensión agitada de A, preparada como en
el Ejemplo 2 (1,00 g, 1,548 mmol) en cloroformo (50 ml) a la
temperatura ambiente se añadió ácido metacloroperbenzoico (1,597 g,
4,644 mmol, 3 equivalentes). Se formó una goma amarilla. Esta goma
se lavó con diclorometano (150 ml) y a continuación con agua (100
ml). El sólido amarillo resultante se trituró con éter y se secó a
vacío para dar un sólido amarillo pálido. Este material se
cromatografió sobre una columna de alúmina Bond Elute, eluyendo con
diclorometano, con concentraciones crecientes de metanol desde 0% a
5%. El producto requerido se eluyó con metanol al 2% a 3% en
diclorometano. La evaporación de estas fracciones proporcionó el
producto como un sólido incoloro (0,30 g, 28%).
NMR (300 MHz, DMSO) 1,4-1,6 (m,
2H), 1,6-1,7 (m, 2H), 2,3-2,4 (m,
1H), 2,7-2,8 (m, 2H), 2,9-3,3 (m,
5H), 3,7-4,0 (m, 6H), 4,7-4,9 (m,
1H); 6,7-6,8 (m, 2H), 7,7-7,9 (m,
3H), 8,0-8,2 (m, 5H), 8,3 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
MS ES+ (mH)+ 678.
Método
2
Se añadió EDAC (10,283 g, 53,6 mmol) a una
solución de B (35 g, 44,7 mmol), trifluoroacetato de
tiomorfolina-sulfona (13,36 g, 53,6 mmol),
n-hidroxibenztriazol (9,052 g, 67 mmol) y
trietilamina (6,94 ml) en DMF (500 ml). Se continuó agitando
durante una noche. La mezcla se vertió en agua (3,5 litros) y se
basificó a pH 8 con hidróxido de sodio acuoso (2M). Precipitó un
sólido blanco que se separó por filtración. El sólido se disolvió en
una mezcla de diclorometano y metanol (1:1 en volumen). La solución
resultante se hirvió en el baño de vapor para reducir el volumen
hasta que la solución se volvió ligeramente turbia. Al enfriar, el
producto requerido se separó como cristales incoloros. El producto
se separó por filtración, se lavó con éter y se secó.
Los materiales de partida se prepararon como
sigue:
Se añadió hidróxido de sodio (1M, 38,7 ml, 38,7
mmol) a una solución agitada de C (7,42 g, 12,9 mmol) en metanol (77
ml). Después de 1 hora, la solución resultante se calentó y se
hirvió a reflujo durante 0,75 horas, después de lo cual se dejó
enfriar a la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. La
solución se acidificó con ácido clorhídrico 2M, y se evaporó a vacío
para proporcionar B como un sólido incoloro (8,83 g, 82%).
MS ESP-(m-H)- 559
Se añadió cloruro de tionilo (10,54 ml, 144,6
mmol) a una suspensión agitada de ácido
N-(4-piridil)-piperidina-4-carboxílico
(3,7245 g, 18,08 mmol) en diclorometano (50 ml). Se continuó
agitando durante 2 horas. Se evaporó el disolvente a vacío y el
residuo se re-evaporó en diclorometano (3 x 50 ml)
para dejar el producto E. Se añadió lentamente una solución de este
cloruro de ácido en diclorometano (50 ml) a una solución agitada
del cloruro D (7,0 g, 18,08 mmol) y trietilamina (7,546 ml, 54,2
mmol) en diclorometano, y la mezcla resultante se agitó durante una
noche. La solución se vertió en agua (500 ml) y la mezcla
resultante se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos
reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron para
dejar un aceite amarillo. Este se cromatografió en una columna de
alúmina desactivada (100 g), eluyendo con diclorometano que
contenía 1%, 2% y finalmente 3% de metanol en volumen. Las
fracciones que contenían el producto requerido C se evaporaron a
vacío para proporcionar una espuma de color amarillo pálido (7,42
g, 71%).
NMR (300 MHz, DMSO) 1,4-1,5 (m,
2H); 1,6-1,7 (m, 2H); 2,3-2,4 (m,
1H); 2,7-2,9 (m, 2H); 3,1-3,2 (m,
2H); 3,55 (s, 3H); 3,8-3,9 (m, 2H);
4,3-4,4 (m, 1H); 6,75 (d, 2H),
7,75-7,85 (m, 2H); 7,9-8,0 (m, 1H),
8,1-8,2 (m, 5H), 8,35 (s, 1H); 8,45 (s, 1H).
MS ESP+ (mH)+ 575
Una solución de cloruro de
6-bromonaftaleno-2-sulfonilo
(19,17 g, 71 mmol) en diclorometano (150 ml) se añadió durante 0,5
horas a una mezcla agitada de dihidrocloruro de
2,3-diaminopropionato de metilo (13,561 g, 71 mmol)
y trietilamina 29,63 ml, 213 mmol) en diclorometano (400 ml) a 0ºC.
El sólido se disolvió gradualmente. La mezcla se agitó a 0ºC
durante 1 hora y durante una noche a la temperatura ambiente. La
solución amarilla se lavó con agua (2 x 350 ml). Los extractos
reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se
evaporó a vacío para dejar un residuo pardo. Éste se disolvió en
metanol (500 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno en éter (100 ml,
1M). La solución se agitó durante 1 hora, y se evaporó luego a
vacío para dejar un sólido pardo. Se añadió acetato de etilo (300
ml) y la mezcla se calentó a reflujo. El sólido de color pardo
cambió de aspecto para dar un sólido incoloro. La suspensión se
enfrió y se agitó a 0ºC durante 10 minutos. El producto requerido D
se separó por filtración (16,26 g, 54%).
NMR (300 MHz, DMSO) 3,2-3,3 (m,
2H), 3,7 (s, 3H), 4,1 (t, 1H); 7,8 (dd, 1H); 7,9 (dd, 1H), 8,15 (d,
2H); 8,35 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 8,6-8,8 (m, 3H).
MS ESP+ (mH)+ 387
Se añadió cloruro de tionilo (22 ml) durante 10
minutos a metanol (360 ml) a -5ºC con agitación. Después de agitar
durante 5 minutos más a -5ºC, se añadió monohidrocloruro del ácido
2,3-diaminopropiónico (10 g, 71 mmol). La mezcla se
agitó a -5ºC durante 3 horas, en cuyo momento se había disuelto la
totalidad del sólido. Después de agitar a la temperatura ambiente
durante 2 horas, la solución se hirvió a reflujo durante 1,5 horas,
y se dejó en reposo a la temperatura ambiente durante una noche. La
evaporación del disolvente a vacío proporciono el producto
requerido como cristales incoloros (13,561, 100%).
NMR (300 MHz, DMSO) 3,2-3,4 (m,
2H); 3,7 (s, 3H); 4,4 (t, 1H); 8,6-9,2 (m, 6H)
MS ESP+ (mH)+ 119
Una solución de
N-terc-butiloxicarbonil-tio-morfolina-sulfona
(14,805 g, 63 mmol) en ácido trifluoroacético (100 ml) se agitó a la
temperatura ambiente durante 45 minutos. La evaporación del
disolvente a vacío proporcionó un aceite amarillo, que se disolvió
en éter (500 ml). El producto requerido se separó como cristales
incoloros, que se separaron por filtración, se lavaron con éter (75
ml) y se secaron a vacío. El rendimiento fue 17,55 g, 100%.
NMR (300 MHz, CDCl3) 3,4-3,5 (m,
4H); 3,5-3,6 (m, 4H)
Una solución de ácido metaclorobenzoico (55%,
21,7 g) en cloroformo (100 ml) y diclorometano (100 ml) se añadió
gradualmente durante 40 minutos a una solución agitada de
N-terc-butiloxicarbonil-tiomorfolina
(6,4 g, 31,5 mmol) en cloroformo (500 ml), mantenido por debajo de
20ºC. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 hora. Se lavó la mezcla con
hidróxido de sodio acuoso (2M, 2 x 300 ml) y agua (300 ml). La
solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente
se evaporó a vacío para dar el producto requerido como un sólido
incoloro (7,50 g; 100%).
NMR (300 MHz, CDCl3) 1,5 (s, 9H);
2,9-3,1 (m, 4H); 3,8-4,0 (m,
4H).
Una solución de
BOC-O-BOC (28,34 g, 0,13 moles) en
diclorometano (104 ml) se añadió durante 15 minutos a una solución
de tiomorfolina (13,05 ml, 0,13 moles) y
tri-etilamina (20,87 ml, 0,15 moles) en
diclorometano (600 ml). La mezcla se agitó durante una hora. Se
produjo un desprendimiento enérgico de dióxido de carbono. Se
añadió éter (600 ml) y la solución orgánica se lavó con ácido
cítrico (3 x 300 ml, 1M), agua (3 x 300 ml), salmuera (300 ml), se
secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó a vacío para dar
N-terc-butiloxicarbonil-tiomorfolina
como un sólido incoloro (26,5 g, 100%).
NMR (300 MHz, CDCl3) 1,4 (s, 9H);
2,5-2,6 (m, 4H); 3,6-3,65 (m,
4H).
MS ESP+ (mH)+ 204.
A una solución agitada de B (2,5 g, 3,652 mmol),
tiomorfolina (0,442 ml, 4,38 mmol) y
N-hidroxibenztriazol (0,7395 g, 5,478 mmol) en DMF
(20 ml) se añadió EDAC (0,840 g, 4,38 mmol). La solución se agitó
durante una noche, y se vertió luego en agua (300 ml). Esta
solución acuosa se ajustó a pH 12 por adición de hidróxido de sodio
acuoso, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (300 ml), salmuera
(100 ml), se secaron con sulfato de magnesio, y se evaporó el
disolvente para dar el producto requerido como un sólido amarillo
pálido (2,21 g, 94%).
NMR (300 MHz, DMSO) 1,4-1,5 (m,
2H); 1,6-1,7 (m, 2H); 2,3-2,5 (m,
2H); 2,7-2,9 (m, 3H); 3,0-3,1 (m,
1H); 3,6-3,9 (m, 8H); 4,7-4,8 (m,
1H); 6,75 (d, 2H); 7,8 (d, 1H); 7,85 (d, 1H);
8,1-8,2 (m, 5H); 8,3 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
MS ESP+ (mH)+ 646.
Utilizando procedimientos similares al descrito
en el Ejemplo 2, se prepararon los compuestos siguientes, pero
partiendo de piperidina y morfolina respectivamente en lugar de
tiomorfolina.
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo,
(I)A --- B ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- NR ---
\melm{H}{C}{\uelm{\para}{\uelm{C=O}{\uelm{\para}{NR _{2} R _{3} }}}}
--- (CH_{2})n---NR_{1} --- SO_{2} ---
Qen la
cual:
- A es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, estando A sustituido opcionalmente con uno, dos o tres átomos o grupos seleccionados de halo, oxo, carboxi, trifluorometilo, ciano, amino, hidroxi, nitro, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1,4C)alcoxicarbonilo, (1-4C)alquilamino o di-(1-4C)alquilamino;
- B es fenileno opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de nitrógeno, en donde B está sustituido opcionalmente con (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-carbonilo, hidroxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo, carboxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-carbonil-(1-4C)alquilo, carbamoil-(1-4C)alquilo, halo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di-(1-4C)-alquilamino, (2-4C)alquenilo, (2-4C)alquinilo, (2-4C)alqueniloxi, (2-4C)alquiniloxi, 4-(1-4C)-alquilpiperazin-1-ilo, (1-4C)alquiltio, (1-4C)alquilsulfinilo, (1-4C)alquilsulfonilo, (2-4C)alcanoilamino, (1-4C)alcanosulfonamido, (1-4C)alcoxi-carbonilo, N-(1-4C)alquilcarbamoílo, N,N-di-[(1-4C)-alquil]carbamoílo, 4-(1-4C)alquilpiperazin-1-il-carbonilo, (1-4C)alcanosulfonamidocarbonilo, (2-4C)-alcanoílo, (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo, car-boxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxicarbonil-(1-4C)alquilo, carbamoil-(1-4C)alquilo, N-(1-4C)alquilcar-bamoil-(1-4C)alquilo, N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoil-(1-4C)-alquilo;
- R y R_{1} se seleccionan independientemente de hidrógeno y (1-4C)alquilo;
- n es 1 ó 2;
- R_{2} y R_{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, (1-6C)alquilo, (4-7C)cicloalquilo, (2-6C)-alquenilo o R_{2} y R_{3} pueden formar junto con el nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que puede contener además del átomo de nitrógeno presente, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde cada grupo R_{2} o R_{3} o cualquier anillo heterocíclico formado por R_{2} y R_{3} puede estar sustituido opcionalmente con hidroxi, amino, carboxi, (1-4C)alcoxicarbonilo, oxo, (1-4C)alquilo, hidroxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo, carboxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxicarbonil-(1-4C)-alquilo, o carbamoil-(1-4C)alquilo;
- Q se selecciona de fenilo, naftilo, fenil(1-4C)-alquilo, fenil(2-4C)alquenilo y un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre en donde Q puede estar sustituido opcionalmente con halo, halo(1-4C)alquilo, ciano, amino, hidroxi, carbamoílo, (1-4C)alquilo, (2-4C)alquenilo, (2-4C)alquinilo, (1-4C)alcoxi, (2-4C)alqueniloxi, (2-4C)alquiniloxi, (1-4C)alquiltio, (1-4C)alquilsulfinilo, (1-4C)alquilsulfonilo, (1-4C)alquilamino, di(1-4C)alquilamino, (1-4C)alcoxicarbonilo, N-(1-4C)alquilcarbamoílo, (2-6C)alcanoílo, (2-4C)alcanoilamino, hidroxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi-(1-4C)alquilo, carboxi-(1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxicarbonil-(1-4C)alquilo, carbamoil-(1-4C)alquilo, N-(1-4C)alquilcarbamoil-(1-4C)alquilo, N,N-di(1-4C)alquilcarbamoil-(1-4C)alquilo, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, bencilo, benzoílo en donde dicho sustituyente fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, bencilo o benzoílo lleva 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoílo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilamino, di(1-4C)alquilamino, (1-4C)alcoxicarbonilo, N-(1-4C)alquilcarbamoílo, N,N-di(1-4C)alquilcarbamoílo y (2-4C)alquenoilamino.
2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual B es un anillo
1,4-piperidinadiílo o
1,4-piperazinadiílo.
3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el cual Q es
naftilo.
4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 3, en el cual Q está sustituido con halo o
(1-4C)alquilo.
5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual A es
4-pirimidinilo o 4-piridilo.
6. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 5, en el cual A está sustituido con un sustituyente
seleccionado de halo, (1-4C)alquilo, amino y
(1-4C)alquilamino.
7. Un compuesto de fórmula I, como se define en
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para uso en terapia
médica.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I como se define en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable para el mismo.
9. Uso de un compuesto de fórmula I, como se
define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la
fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una
enfermedad o afección médica mediada por el Factor Xa.
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