CN1120334A - 用作血小板凝聚抑制剂的杂环衍生物 - Google Patents

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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Abstract

式I化合物和其代谢不稳定酯及其酰胺，以及其药物学上可接受的盐。上式中，R13、M2、X1、Z1、Z1a、X2和A1的定义在说明书中已给出。该化合物用作纤原蛋白原与糖蛋白IIb/IIIa粘结的抑制剂。本发明也公开了其新的中间体化合物。

Description

用作血小板凝聚抑制剂的杂环衍生物
本发明涉及抑制细胞粘结(例如血小板凝聚)的一组杂环衍生物、其制备方法，以及含有它们的药物组合物。
多种疾病在其发展期均并发细胞粘结，例如血栓形成伴随血小板凝聚，由此可导致溶血栓治疗期间及其后的血栓形成(例如中风和伴随不稳定绞痛及瞬间局部缺血发作的血栓症状)、心肌梗塞、动脉粥样硬化血栓栓塞以及再闭塞等疾病。
普遍认为，血小板膜糖蛋白IIb/IIIa(GP IIb/IIIa)介导血小板凝聚作用。并相信纤维蛋白原和Von Willelrand因子之类的粘性分子与相邻血小板上的GP IIb/IIIa部位粘结，从而导致其凝聚。其它已知与GP IIb/IIIa粘结的粘性分子是纤维连接素、体外连接素(Vitronetin)、凝血酶敏感蛋白。
令人惊异的是，经随意筛选，发现含有4[(4-吡啶基)哌嗪-1-基或相应基团的某些杂环衍生物，具有抑制血小板凝聚和抑制纤维蛋白原与GP IIb/IIIa粘结的能力。
因此，一方面本发明提供下述通式化合物及其药物学上可接受的盐，
Figure A9419166400181
其中，M2是-NR3-(其中R3是氢或(1-4C)烷基)；或-NR4-D-TR5，该式中
(i)T是N；D是CH2CO；CH2SO2；任意由羧基、(1-4C)烷氧羰基或(1-4C)烷氧甲基取代的(2-3C)亚烷基；而R4和R5一起代表(2-3C)亚烷基或CH2CO，或分别代表氢或(1-4C)烷基；或
(ii)T是CH；D是CH2CO，CH2CH2NH，由羧基或(1-4C)烷氧羰基任意取代的(1-3C)亚烷基、或(2-3C)亚烷氧基；而R4和R5一起代表(1-3C)亚烷基；或
(iii)R4和-D-TR5一起形成(5-6C)亚链烯基；
X1是一条键或(1-4C)亚烷基、(2-4C)亚链烯基、(2-4C)亚链炔基、(1-2C)亚烷基亚苯基、亚苯氧基、亚苯氧基亚甲基、亚苯基羰基、亚苯基CONH、(1-3C)亚烷基羰基、由苯基或对羟基苄基取代的(1-2C)亚烷基羰基、次甲基吡咯烷-1-基乙酰基、(1-2C)亚烷基羰氧基、(1-2C)亚烷基CONH、(1-2C)亚烷基CONH(1-2C)亚烷基CO、(1-2C)亚烷基CONH(1-2C)亚烷基CONH、苄基(1-2C)亚烷基CONH、(1-4C)亚烷氧基、(1-2C)亚烷氧(1-2C)亚烷基、(1-2C)亚烷氧(1-2C)亚烷羰基、(1-3C)亚烷基CH(OH)；
或如果M2是-NR4-D-TR5，则为羰基、羰基(1-3C)亚烷基、CONH、(1-2C)亚烷基NHCO或CONH(1-3C)亚烷基，或者若T是CH、则为氧、氧(1-3C)亚烷基、氧(1-2C)亚烷基羰基或氧(1-2C)亚烷基亚苯基；
或者X1与M2一起可以形成下式的基团：
Figure A9419166400191
Z1和Z1a分别代表氢、羟基、卤素、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、(2-4C)链烯氧基、硝基、氨基、(1-4C)烷氨基、(2-4C)烷酰氨基、氰基、(1-4C)烷基磺酰氨基、苯基(1-2C)磺酰氨、对一甲苯磺酰氨基，或(1-4C)烷氧羰基，或者给予X2-A1的定义之一；
X2是一条键，或(1-4C)亚烷基、(2-4C)亚链烯基、氧(1-4C)亚烷基、氧(5-6C)亚烷基、氧(2-4C)亚链烯基、硫代(1-3C)亚烷基、SO2(1-3C)亚烷基、氨基(1-3C)亚烷基、SO2NH(1-3C)亚烷基、NR21CO(1-2C)亚烷基(其中R21代表氢、(1-4C)烷基或苄基)、CONR21(1-2C)亚烷基，其中的任何亚烷基均可由(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、(1-4C)烷氧基、羧基、(1-4C)烷氧羰基、苯基(1-4C)烷氧羰基、苯基(1-2C)烷基NHCO、羧基(1-2C)烷基、苯基(1-2C)烷基、苯基磺酰(1-2C)烷基、吡啶基、苯基、氨基或式NR12XR6基团(其中X是SO2、CO或CO2；R12是氢或(1-4C)烷基；而R6是(1-6C)烷基、(6-10C)芳基、(6-10C)芳基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、吗啉代(1-4C)烷基、哌啶子基(1-4C)烷基或N-(1-4C)烷基哌啶子基(1-4C)烷基)任意取代，
A1是羧基或代谢不稳定的酯或其酰胺，
R13是氢、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或卤素。
不希望受理论束缚，人们认为，吡啶基中的氮原子的功能是代替精氨酸中的强碱性胍基，并深信由M2所代表的基团中，由于连于吡啶基的氮原子功能，使得该吡啶基中的氮原子能作为碱起作用。例如4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基基团，则认为该哌嗪-1-基基团中的氮原子，使得该吡啶基中的氮原子能具碱的功能，如下所示；
基R3是氢或(1-4C)烷基，那么-NR3基团的典型例是NH和甲基亚氨基。
若T是N，那么-NR4-D-TR5-基团的典型例是5-氧代咪唑烷-1，3-二基、2-氧代哌嗪-1，4-二基、2，6-二氧代哌嗪-1，4-二基、1，1-二氧代-1，2，5-噻二嗪-2，5-二基、哌嗪-1，4-二基、2-羧基哌嗪-1，4-二基、3-羧基哌嗪-1，4-二基、2-甲氧羰基哌嗪-1，4-二基、3-甲氧羰基哌嗪-1，4-二基、2-甲氧甲基哌嗪-1，4-二基、3-甲氧甲基哌嗪-1，4-二基和N-2-(N′-甲基氨基)乙基(N-甲基)氨基。
若T是CH，则-NR4-D-TR5-基团的典型例是吡咯烷3，1-二基、3-氧代-吡咯烷-4，1-二基、2-羧基吡咯烷-4，1-二基、2-甲氧基羰基吡咯烷-4，1-二基、2-乙氧基羰基吡咯烷-4，1-二基、哌嗪-3，1-二基、哌嗪-4，1-二基、哌嗪-2，4-二基和吗啉-2，4-二基。
式-NR4-D-TR5-基团中，若R4和-D-TR5一起形成(5-6C)亚链烯基基团时，则其典型例是1，2，3，6-四氢吡啶-4，1-二基。
特别优选的M2基团是哌嗪-1，4-二基、哌嗪-4，1-二基和2-氧代-哌嗪-1，4-二基。
X1基团的典型例是一条键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、亚甲基亚苯基、亚苯基氧基、亚苯氧基亚甲基、亚苯基羰基、亚苯基CONH、亚甲基羰基、亚乙基羰基、1-甲基亚乙基羧基、次乙基羰基、2-亚丙基羰基、苄基亚甲基羰基、对羟基苄基亚甲基羰基、次甲基吡咯烷-1-基乙酰基、亚甲基羰氧基、亚甲基CONH、亚甲基CONH亚甲基CONH、苄基亚甲基CONH、亚甲氧基、亚乙氧基、亚丙氧基、亚丁氧基、亚甲氧基亚甲基、亚甲氧基亚甲基羰基、亚甲基CH(OH)、并且，若M2是-NR4-D-TR5-、为羰基、羰基亚甲基、羰基亚乙基、CONH、亚甲基NHCO、CONH亚甲基、而T是CH时，则其为氧基、氧亚甲基、亚甲基NHCO、氧亚甲基羰基和氧亚甲基亚苯基。
特别优选的X1基团包括一条键、亚甲基羰基、亚乙基羰基、次乙基羰基、羰基、羰基亚乙基、亚甲氧基、亚乙氧基，并且，若M2是-NR4-D-TR5和T是CH时，其为氧基。
Z1优选位于X2的邻位，即在2或6位。由Z1和Z1a任意取代的亚苯基的典型例是1，4-亚苯基、2-甲氧基-1，4-亚苯基、3-甲氧基-1，4-亚苯基、2，6-二氯-1，4-亚苯基、2，6-二叔丁基-1，4-亚苯基、2-羧甲氧基-1，4-亚苯基、2-甲氧羰基甲氧基-1，4-亚苯基、2-乙氧羰基甲氧基-1，4-亚苯基、3-甲基-1，4-亚苯基、2-甲基-1，4-亚苯基、3-甲氧羰基甲氧基-1，4-亚苯基、2-烯丙基-1，4-亚苯基、2-丙基-1，4-亚苯基、2-硝基-1，4-亚苯基、3-乙氧羰基甲氧基-1，4-亚苯基、3-羧甲氧基-1，4-亚苯基和2-叔丁氧羰基甲氧基-1，4-亚苯基。
Z1和Z1a基团的典型例是氢、羟基、氯、氟和溴、甲基、乙基、丙基、叔丁基、烯丙基、甲氧基、甲硫基、烯丙氧基、硝基、氰基、甲氧羰基、羧甲氧基、甲氧羰基甲氧基、乙氧羰基甲氧基和叔丁氧羰基甲氧基。
X2的典型例子是一条键、亚甲基、亚乙基、亚乙烯基、氧亚甲基、2-氧亚乙基、3-氧亚丙基、2-氧亚丙-2-基、4-氧亚丁基、5-氧亚戊基、硫代亚甲基、氨亚甲基、羧酰氨亚甲基、2-羧酰氨亚乙基、2-苯基次乙基、氧(甲氧羰基)亚甲基、1-(2-羧乙基)亚乙基、1-(苄氧羰基)亚乙基和式CH2CH(NR12XR6)基团，例如1-(丁基磺酰氨基)亚乙基[CH2CH(NHSO2CH2CH2CH2CH3)]、1-(甲基磺酰氨基)亚乙基、1-(苄基磺酰氨基)亚乙基、1-(对-甲苯磺酰氨基)亚乙基、2-(丁基磺酰氨基)亚乙基、2-(对甲苯磺酰氨基)亚乙基、3-氧(1-(丁基磺酰氨基)亚丙基)、3-羧酰氨(2-苯基)亚乙基和2-羧酰氨亚丙基。
R13基团的典型例子是氢、甲基、甲氧基和氯、优选R13是氢。
式I化合物的优选两个亚组可以是相同的，这些式I化合物之一组其中X1代表一条键，该亚组中，X2优选代表氧(2-4C)亚烷基或氧(5-6C)亚烷基，尤其是氧亚丙基，这引起亚烷基如前所述可任意被取代。式I化合物之另一组其中X2代表氧亚甲基，在该亚组中X1优选代表亚甲羰基。
特别优选的化合物典型例子是本文实施例1、2、3、4、25、26、35、36、152、153、154和155所述之化合物。
羧基的代谢不稳定酯衍生物的典型例子是其与如(1-6C)烷醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、和异丙醇)、二氢茚醇(indanol)、金刚烷醇、(1-6C)烷酰氧(1-4C)烷醇(例如新戊酰氧甲基)、乙二醇胺、(S-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲醇和(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷醇类的醇所形成的酯。其中Z1是羟基，可以形成内酯的式I化合物也是有价值的。
羧基的代谢不稳定酰胺的典型例子包括从氨和胺形成的酰胺，所述胺如(1-4C)烷胺(例如甲胺)、二(1-4C)烷胺、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷胺(例如甲氧基乙胺)、苯基(1-2C)烷胺(例如苄胺)，以及甘氨酸之类的氨基酸及其酯。
业已注意到某些通式I化合物是以对映体形式出现的。应明确指出本发明包括具抑制血小板凝聚特性，和使粘性分子与GPIIb/IIIa粘结的任意对映体，无论其是与其它对映体以混合物存在(例如外消旋混合物)，或是基本上游离于其它对映体存在均在其内。
在本说明书中，术语“烷基”、“亚烷基”、“亚链烯基”或“亚链炔基”均包括支链或直链基团。但若是使用具体名词，例如丙基、异丙基、或亚丙基，这些名词本身已表明其是否为支链的。双基基团，例如2-氧代-哌嗪-1，4-二基，其编号是假设将A1基团置于右手边，将式I从右至左按顺序编，正如前面对式I的详细介绍。
因此，例如2-氧代-哌嗪-1，4-二基，表示下述基团：
Figure A9419166400241
本说明书中值得注意的是，本该二基基团命名中，紧挨着术语“二基”前面的二个号码的顺序表示出了式I化合物中该二基基团的取向，即第一个号码表示该二基基团最靠近基团A1的位置。
药物学上适宜的盐具体包括，例如与能赋与生理学上可接受的阴离子的酸所形成的盐，比如无机酸的盐，如氢卤酸(盐酸或氢溴酸等)、硫酸或磷酸，以及有机酸，如三氟乙酸。其它药物学上适宜的盐包括例如碱金属和碱土金属盐(如钠盐)、铵盐与无机碱形成的盐，以及与有机胺和能形成生理学上可接受的阳离子的季碱所形成的盐，如与甲胺、二甲胺、三甲胺、乙二胺、哌啶、吗啉、吡咯烷、哌嗪、乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、氢氧化四甲铵和氢氧化苄基三甲基铵。
另一方面，本发明提供制备式I化合物，或代谢不稳定酯或其酰胺，或者其药学上可接受的盐的方法，包括：
(A)若制备M2是NR3或-NR4-D-NR5-的式I化合物，则将下式化合物，
Figure A9419166400251
或其酸加成盐，与下式化合物反应，其中的U1是离去原子或基团。
U1基团的典型例子包括卤素，例如氯或溴，和烃基磺酰氧基，如甲磺酰氧基及对甲苯磺酰氧基。若连于U1的基团X1是羰基时，U1也可以代表羟基或其活性衍生物。该羟基活性衍生基的实例包括乙酰氧基之类的酰氧基，和U1是羟基的或III化合物与肽偶合剂原位反应所形成的基团。肽偶合剂的实例包括碳化二亚胺、例如1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)，优选与1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)结合使用。
酸加成盐的实例，例如包括盐酸盐。
该反应通常于-10-100℃，优选10-100℃的温度范围内容易进行，适宜的溶剂包括，例如四氢呋喃之类的醚、二甲基甲酰氨之类的酰胺、乙腈之类的腈，二氯甲烷之类的卤代烃，以及乙醇或异丙醇之类的醇。
在某些情况下，例如，若以式II化合物的酸加成盐为起始原料，或者该式II化合物活性相对低时，该反应在碱存在下进行容易些。适宜的碱的实例包括叔胺，例如三乙胺、和碱金属氢氧化物、碳酸盐及碳酸氢盐，例如，氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾，或者碳酸氢钠或钾。若式II化合物活性相对低，碱金属氢化物之类的强碱(如氢化钾)则便于使用。
(B)若制备A1是羧基的式I化合物，则将下式酯分解：其中R20是羧基保护基。
R20可以是在不影响分子其它部分的条件下能除去的任何常用羧基保护基。该羧基保护基的实例包括(1-6C)烷基(如甲基、乙基、丙基或叔丁基)、苯基和苄基，后两种基团的苯基部分均可任意带有1或2个卤素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或硝基。
该分解反应可以使用任何一种或多种常规试剂，并在现有技术已知的能将羧酸酯转换成羧酸的条件下进行。因此，例如该分解反应可通过碱催化水解而顺利进行，比如在水存在下使用氢氧化锂、钾或钠之类的碱金属氢氧化物，或者三乙胺之类的叔胺。碱催化水解反应也便于在溶剂存在时进行，这些溶剂如醇(甲醇或乙醇等)或醚(四氢呋喃或二恶烷等)。另外该分解反应也可通过酸催化水解进行，例如使用乙酸或三氟乙酸水溶液。温度于-10-100℃范围较适宜，例如10-50℃。当其醇残基是叔丁基时，通过加热也易将其除去，例如在80-150℃下，单独的，或在适量二苯醚或二苯砜之类的稀释剂存在下即可。苄基则通过催化加氢易于除去，例如，以碳载钯，于-10-100℃温度范围，在醇(如甲醇或乙醇)之类的溶剂存在下加氢即可。
(C)将下式化合物，
Figure A9419166400271
(其中U3是离去原子或基团)与下式化合物或其酸加成盐反应。U3基团的实例包括卤素(例如氯或溴)和氰基。酸加成盐的实例包括例如盐酸盐。
在-10-120℃，优选10-100℃的温度范围，该反应可顺利完成。适宜的溶剂包括，例如，四氢呋喃和二恶烷之类的醚、二甲基甲酰氨之类的酰按、乙腈之类的腈、二氯甲烷之类的卤代烃、乙醇之类的醇以及水。
在某些情况下，例如以式VIII化合物的酸加成盐作起始原料时，该反应在碱存在下易于进行。适宜的碱的实例包括三乙胺之类的叔胺、氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾、碳酸氢钠或钾之类的碱金属氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐。
(D)若制备X1包含CONH基的式I化合物，则将下式的适宜羧酸或其活性衍生物，
Figure A9419166400281
(其中X1a是羧酸基残基)与下式的适合的胺反应，
Figure A9419166400282
(其中X1b是胺基团残基)。
X1a基团的实例是(1-2C)亚烷基COOH，苄基(1-2C)亚烷基COOH和COOHoX1b的实例是H2N和H2N(1-3C)亚烷基。
式IX化合物的活性衍生物的实例包括酰卤(如酰氯和酰溴)和羧酸残基与肽偶合剂原位反应所形成的此类物质，所述肽偶合剂是碳化二亚胺、例如1，3-二环己基碳化二亚胺，优选与1-羟基苯并三唑化合物(HOBT)结合使用。
该反应于0-100℃温度范围内容易进行。适合的溶剂包括二氯甲烷之类的卤代烃、二甲基甲酰胺之类的酰胺以及二乙胺之类的叔胺。
(E)若制备X1是(2-4C)亚链烯基的式I化合物，则将下式化合物，(其中X1c是适宜的含醛的基团)与下式的适宜的Witting试剂反应，(其中X1d是三芳基磷酰亚烷基基团，例如三苯基磷酰亚甲基)。
该反应易于在-20-50℃、优选0-25℃进行。适用的溶剂包括四氢呋喃之类的醚、二甲亚砜之类的亚砜、以及甲苯之类的芳香烃。
(F)若制备X1含有氧(醚)链的式I化合物，则将下式适宜的化合物，
Figure A9419166400301
与下式适宜的化合物反应，(其是X1c和X1f之一是醇残基，而另一个是醇残基或含离去原子或基团的基团)。
当X1c和X1f均代表醇残基时，则反应在脱水剂存在下易于完成，该脱水剂例如偶氮二羧酸二乙酯-三苯基膦。适用于该反应的溶剂包括四氢呋喃之类的醚、二甲基甲酰胺之类的酰胺。该反应于0-50℃温度范围易于完成。
(G)若制备X2是CH2CH(NHXR6)的式I化合物，将下式化合物或其酸加成盐，
Figure A9419166400303
(其中X2a是CH2CH(NH2))、与下式化合物反应。
        R6.X.U4              XVI(其中U4是离去原子或基团)
U4基团的实例包括卤素，如氯或溴。酸加成盐的实例包括例如盐酸盐。该反应于-10-120℃，优选10-100℃温度范围易于完成。适宜的溶剂包括例如四氢呋喃之类的醚、二甲基甲酰胺之类的酰胺、乙腈之类的腈、二氯甲烷之类的卤化烃、和乙醇之类的醇。该反应于碱存在下易于进行，所述碱如三乙胺之类的叔胺。
(H)若制备X2代表氧亚烷基或氧亚链烯基的式I化合物，则将下式化合物，
Figure A9419166400311
与适宜的下式化合物反应，
        X2d-A1             XIX(其中X2c是羟基或其活性衍生物(如卤化物)，而X2d是羟基亚烷基或羟基亚链烯基基团、或其活性衍生物(卤化物，如溴化物))
该反应于强碱存在下易于进行，所述强碱为碱金属氢化物之类，例如氢化钠。适宜的溶剂包括二甲基甲酰胺之类的酰胺。该反应于0-100℃范围的温度下易于进行。
(I)若制备X2代表CONH亚烷基的式I化合物，则将下式化合物，与适宜的下式化合物反应，
        X25-A1            XXI(其中X2c代表羧基或其活性衍生物(例如酰卤、即酰氯之类、或酸酐)，而X2f代表氨基亚烷基基团，或其酸加成盐(如盐酸盐))。
适宜的溶剂包括二氯乙烷之类的卤代烃、二甲基甲酰胺之类的酰胺、和三乙胺之类的叔胺。该反应于0-100℃温度范围内易于进行。
(J)若制备X1代表CONH或CONH亚烷基的式I化合物，则将式II化合物与下式化合物反应，
Figure A9419166400322
(其中X1g是一条链或亚烷基基团)。
该反应易于0-100℃温度范围内进行。适宜的溶剂包括二氯甲烷之类的卤化烃。
(K)若制备X1是(1-2C)亚烷羰氧基的式I化合物，则将下式化合物，
Figure A9419166400331
(其中X1k代表(1-2C)亚烷羧基或其活性衍生物)与下式化合物反应。
Figure A9419166400332
该反应易于0-100℃温度范围内进行。适合的溶剂包括二氯甲烷之类的卤代烃。
(L)若制备X1代表(1-3C)亚烷羰基的式I化合物，则将下式化合物，(其中X11代表(1-3C)亚烷羧基基团，或其活性衍生物)与式VI化合物，在Lewis酸存在下进行反应。
适宜的Lewis酸实例包括三氯化铝，式XXVIII的活性衍生物的实例包括卤化物，如氯化物。
该反应易于-10-50℃温度范围内进行。适宜的溶剂包括二氯甲烷之类的卤代烃。
(M)若制备X2代表NR21CO(1-2C)亚烷基的式I化合物，则将下式化合物，与下式化合物反应，
        X2h-A             XXX(其中X2h代表羧基(1-2C)烷基基团，或其活性衍生物)。
式XXX化合物的活性衍生物的实例包括氯化物之类的卤化物及酸酐。
该反应易于0-100℃温度范围内进行。适宜的溶剂包括二甲基甲酰胺之类的酰胺。
利用常规方法，可将某些式I化合物转化成其它式I化合物。例如，将X1代表(2-4C)亚链烯基的相应式I化合物加氢，便可制备相应的X1代表(2-4C)亚烷基的式I化合物。该加氢反应，例如，可以在碳载钯，和醇之类(如乙醇)的溶剂存在下完成。而将X1代表(1-3C)亚烷基羰基的相应式I化合物还原，可制备X1是(1-3C)亚烷基CH(OH)的式I化合物。该还原反应可使用碱金属硼氢化物(如硼氢化钠)来完成。
前述所有方法所用中间体是已知的，或者可用已知化合物按类似的已知方法来制备。
因而，可用类似于本文方法(A)及(C)-(G)的方法制备式IV化合物，而只需从适宜的加以保护的原料开始。应注意到某些式IV化合物正是本发明的化合物。
M2是α-氧代哌嗪-1，4-二基的式II化合物，可以通过将哌嗪酮与式VII化合物反应来制备。
式XV化合物则可以将相应的下式化合物进行脱保护基反应来制备，(其中X2b是CH2CH(NHR11，而R11是胺保护基)。
上述胺保护基的实例包括氧羰基，例如苄氧羰基。将其在羰基钯(如碳载钯)存在下加氢，则苄氧羰基基团很易除去。
用类似于制备式I化合物的方法可制备式XVII化合物，只需从适宜的原料开始。例如，假如需制X1是亚甲氧基的式XVII化合物，则可用类似于本文方法(F)之法即可，其原料为式XIII化合物和适宜的N保护的酪氨酸衍生物。
式XVIII化合物可以通过将式VII化合物与下式化合物反应，
Figure A9419166400361
(其中X2g是羟基或其加以保护的衍生物，如甲氧基)，随后假如需要可除去任何保护基(例如用氢溴酸处理)，如果需要的话，可经已知方法将羟基转化成其活性衍生物来制备。
许多中间体，例如式XV、XVII及XVIII化合物，以及M2是2-氧代哌嗪-1，4-二基的式II和VIII化合物均是新的，这些内容构成本发明的另一方面。
通过现有技术已知方法，可将式I化合物转换成药物学上可接受的盐和/或代谢不稳定酯或其酰胺。例如，将式I化合物，与能赋与生理学上可接受的阴离子的酸，或与能赋与生理学上可接受的阳离子的碱反应，则可形成药物学上可接受的盐。药物学上可接受的代谢不稳定酯或其酰胺，则可分别使用常规技术将式I化合物酯化，或将酸或其活性衍生物与适当的胺反应来制备。
式I化合物的抑制血小板凝聚的能力，可用Born(Nature，1962，194，927-929)所述的标准试验(a)来证明，包括：
(i)通过加入二磷酸腺苷(ADP)，使人的、经柠檬酸处理的富血小板血浆凝聚，以便作出剂量—响应关系曲线；
(ii)在递增量试验化合物存在下(一般为10-5M-10-10M范围)，作出ADP刺激血小板凝聚的剂量—响应关系曲线；
(iii)根据于存在或不存在试验化合物的条件下，用计算出的ADP凝聚作用50％响应值，计算出表示平均几种浓度的试验化合物抑制血小枝凝聚能力的PA2值。
可将试验(a)加以修改，使之能评价将试验化合物对试验动物给药后，该试验化合物(来自服药动物之血液，见下面具体介绍)对人血小板体外凝聚作用的效果，所述动物为大鼠、兔、几内亚猪、小鼠或狗等。例如将四个一组的雄性、经禁食的Alderleypark Wistar鼠各组鼠给与口服剂量的试验化合物或适当的载体，于适当的时间间隔(服药后1、3、5和8小时)，将动物用氟烷麻醉，并通过心脏穿刺抽血。将血样收集进3.2％柠檬酸盐(1份比9份全血)中，再以离心处理(10分钟4500×g)制备出贫血小板血浆(PPP)。
将人血收集进3.2％柠檬酸三钠(1份比9份全血)中，经离心处理(15分钟200×g)产生富血小板血浆(prp)。
将相同体积(125μl)鼠PPP和人prp混合在一起，加入ADP，将其一起于37℃培养并于BioData血小板凝聚器中搅拌(900rpm)。凝聚作用由ADP诱导，并计算出人prp/鼠(服用试验化合物或载体的动物)PPP混合物的激动EC50值。于每一时间点计算出平均浓度比例(即将人prp/鼠(服用拮抗剂的动物)PPP混合物中达到50％凝聚反应所需的ADP浓度，除以人prp/鼠(服用载体的动物)PPP混合物中达到50％凝聚作用所需的ADP浓度)。
使用下述标准实验(b)、证明式I化合物抑制纤维蛋白原与GP IIb/IIIa粘结的能力，包括：
(i)制备人血小板溶胞产物
将以酸性柠檬酸葡萄糖(柠檬酸三钠85mM，柠檬酸70mM，d-葡萄糖110mM)1份比6份血的比例，进行过抗凝固处理的全血离心处理(1000rpm，15分钟)，收集富血小板血浆(PRP)。将前列腺环素(PGI，1μm)加入到PRP中，然后再离心(2400rpm，15分钟)，将所得沉淀再悬浮于改性的，含有牛血清白蛋白3.5g/l，PGI21μM和水蛭素0.5U/ml的Tyrode溶液(Nacl 130mM、KCl26mM、NaHCO312mM、NaH2PO40.5mM，MgCl21mM，CaCl220mM，葡萄糖12mM，HEPES5mM)中。将该血小板悬浮液离心(2400rpm，15分钟)，并将所得沉淀物于500μl溶胞缓冲液(辛基葡糖苷50mM，HEPES 10mM，NaCl 150mM，CaCl2 1mM，MgCl21mM，PMSF 1mM，NEM 10mM，亮肽素0.1mM)中再悬浮，于4℃搅拌15分钟，然后于24000rpm离心15分钟。将上层清液贮存于4℃，而将其沉淀再悬浮于500μl溶胞缓冲液中。该离心处理再重复三次，将各次上层清液合并，于-70℃贮存。
(ii)提纯受体
使用CNBr偶联之2ml肽(KYGRGDS)活化的Sepharose亲和柱，将糖蛋白IIb/IIIa从人血小板溶胞产物中分离出。将1.5ml体积的血小板溶胞物上柱，并于4℃使其过夜。以缓冲液(每次30ml，辛基葡糖苷25mM、HEPES 10mM、NaCl 150mM、CaCl2 1mM、MgCl2 1mM、PMSF 1mM、NEM 10mM、亮肽素0.1mM)过柱，并从始至终均按2ml一个馏份收集起来。用含有HHLGGAKQAGDV(2mg/ml，pH 7.5)的12ml(多次)缓冲液洗脱GP IIb/IIIa，用4ml(多次)缓冲液洗涤该柱，剩余的GP IIb/IIIa用12ml(多次)含GRGDSPG(1mg/ml，pH 7.5)的缓冲液洗脱，最后用20ml(多次)缓冲液洗涤该柱，该柱可供该制备法使用三次。将含GP IIb/IIIa的各馏份经凝胶电泳和免疫印迹法进行鉴定，收集并于-70℃贮存。
(iii)GP IIb/IIIa的ELISA试验
将96孔的微滴平板，用经涂复缓冲液(Tris-HCl 20mM，NaCl 150mM，CaCl21mM，pH 7.4)稀释的100μl提纯人血小板纤维蛋白原受体GP IIb/IIIa涂复，并于4℃放置过夜。将该平板用洗涤缓冲液(Tris-HCl 50mM，NaCl 100mM，CaCl2 2mM，pH7.4)洗涤，并通过加入200μl 2％BSA(2小时，30℃)阻断非特异性粘结作用。将该板洗涤，然后与含有载体或试验化合物的100μl生物素化纤维蛋白原(10nm)一起保温(30℃，2小时)。将该板洗涤，并与抗生蛋白链霉素(5μg/ml，1小时，室温)一起保温，然后再次洗涤，其后加入100μl生物素化辣根过氧化酶(0.1μg/ml，1小时，室温)，然后洗涤，将等体积过氧化酶底物(3，5，四甲基联苯0.4g/l)和H2O2(0.02％)混合，随后立即将其150μl加入到平板的各孔中。在光密度读数为650nM前，让颜色变化10-15分钟。上面所用缩写意义如下：PMSF  苯基甲基磺酸氟HEPES N-[2-羟乙基]哌嗪-N-[2-乙磺酸]NEM   N-乙在马来酰亚氨
计算对生物素化纤维蛋白原粘结达到50％抑制作用所需的化合物浓度，并表示为PIC50(-log(IC50))。
总的来说在该试验中，试验化合物表现出的活性为PCI50约大于4.0。
下表给出本发明各实施例举的各式I化合物在上述实验中的效果。若给出的值是一个范围，则该化合物不只试验过一次。而横道(-)表示该化合物未被试验过。生物试验结果 实施例    实验(a)     实验(b)     实施例   实验(a)     实验(b)1          6.5-6.8      5.8-6.4      34        5            4.82          7.1-7.3      7.6          35        7.5          6.73          6.3          6.6          36        7.9-8.6      8.14          8.9          9.1          37        6.9          6.55          6.0          6.0          38        7.5          7.76          7.2          7.6          39        5.7          6.67          6.3          5.2-5.4      40        8.6          8.58          6.5          7.1          41        6.5          7.99          4.9          4.3          42        5.1          6.310         5.7          6.0          43        6.8          6.611         5.7          4.4          44        7.9          8.512         6.3          7.2          45        4.8          6.713         5.3          4.4-4.8      46        6.3          7.914         5.1          ＜4          47        4.4          5.715         5.6          5.9          48        7.2          7.716         6.8          6.7          49        5.8          6.617         7.4          7.7          50        5.4          6.718         6.3          6.5          51        5.6          7.219         6.4          6.9          52        9            8.620         8.7          8.7          53        7.4          8.721         6.4          7.2          54        8            8.522         8.7          9.0          55        6.8          6.723         5.6          6.7          56        5.7          7.124         7.5          8.7          57        7.9          8.525         6.0-6.1      ＜4          58        6.5          8.626         7-7.9        7.6-8.4      59        5            5.127         5            ＜4          60        7.1          8.428         5.8          5.9          61        5.4          5.529         4.8          ＜4          62        7.6          8.530         5.5          4.8          63        5.4          6.631         7.6          7.6          64        4.4          5.432         5.5          4.4          65        6.3          7.533         7.2          7.5          66        5.7          5.6实施例    实验(a)    实验(b)         实施例     实验(a)    实验(b)67         6.7         6.4              101         6.1         7.868         5.4         4.3              102         4.9         4.369         5.9         5.4              103         4.7         6.270         6.2         5.4              104         6.4         6.671         6.0         7.0              105         8.1         7.2-7.472         6.8         7.8              106         5.9         4.773         5.8         6.7              107         5.8         6.574         6.8         6.3              108         6.6         6.775         7.9         6.5              109         6.1         6.476         ＜4         5.4              110         4.4         5.077         4.6         4.5              111         5.2         4.378         4.2         4.5              112         5.9         6.779         4.5         ＜4              113         6.4-6.8     8.0-8.380         6.9         5.6              114         5.9         6.281         7.2         5.5              115         6.7         8.082         5           4.9              116         5.8         4.183         6.6         5.4              117         5.5         6.084         5.8         6.3              118         4.8         5.485         5.3         5.3              119         5.5         -86         5.0         4.5              120         6.5         -87         5.3         5.3              121         4.8         -88         5.5         5.3              122         6.0         -89         5.1         5.2              123         5.9         6.590         6.4         6.2              124         4.2         4.791         7.3         7.5              125         ＜4         5.492         4.7         4.7              126         ＜4         6.693         6.5         6.5              127         4.4         6.694         6.2         5.4              128         6.3         -95         7.0         7.0              129         7.9         8.496         5.5         ＜4              130         4.3         ＜497         4.7         5.8              131         -           -98         6.5         7.1              132         7.2         899         6.2         7.0              133         7.1         8.9100        6.3         5.7              134         6.6         -
              实施例    实验(a)   实验(b)
              135        6.6        8.0
              136        6.5        6
              137        6.5        -
              138        6.7        -
              139        6.5        -
              140        5.8        6.8
              141        7.1        -
              142        6.7        6.3
              143        -          -
              144        6.9        -
              145        5.7        -
              146        6.5        -
              147        6.0        -
              148        7.5        -
              149        5.5        -
              150        6.8        -
              151        6.1        -
              152        7.6        -
              153        8.2        -
              154        6.5        -
              155        8.0        -
              156        -          -
总的来说，发现A1是羧基的式I化合物在试验(a)和试验(b)中，比A1是酯基的化合物具较高活性。但是，若将试验修改为评估口服试验化合物活性时，则试验(a)中A1是酯基的化合物表现出比A1是羧基的化合物具更高活性。
例如，下面实施例1所述的化合物，试验(a)所得PA2为6.5-6.8，试验(b)所得PIC50值为5.8-6.4，而实施例2化合物，试验(a)所得PA2为7.1-7.3，试验(b)所得PIC50值为7.6。但是，当以5mg/kg的剂量给狗口服时，发现实施例1的化合物活性可维持达12小时之久。不受理论束缚，我们深信，对于A1是羧基的式I化合物来说，A1代表酯基的式I化合物相应地要作为首选药物使用。
正如前面所述，式I化合物可用于治疗或预防并发细胞粘结(特别是血小板凝聚)的疾病，例如溶血栓治疗期间及治疗后的静脉或动脉血栓形成(如肺塞栓、中风及伴随不稳定绞痛及瞬间局部缺血发作的血栓症状)、心肌梗死、动脉粥样硬化、血栓栓塞和再闭塞等。该化合物也用于预防皮下半透冠状血管成形术(PICA)和冠状动脉旁路分支术后的再闭塞和再狭窄症。该化合物用于治疗由粘性分子与GP IIb/IIIa粘结介导的其它疾病(如癌症)也是很有价值的。
因此，根据本发明的另一方面，本发明提供抑制需要治疗的温血哺乳动物的血小板凝聚的方法，该方法包括，将式I化合物，或其新陈代谢不稳定酯或其酰胺，或其药物学上可接受的盐的有效量，施用于动物。
根据本发明的又一个方面，提供抑制需要治疗的温血动物的纤维蛋白原与GP IIb/IIIa的粘结作用的方法，包括将有效量的式I化合物，或其代谢不稳定酯或其酰胺，或其药学上可接受的盐施用于该动物。
根据本发明的另一个方面，提供式I化合物，或其代谢不稳定酯或其酰胺、或其药学上可接受的盐，在制备预防和治疗并发血小板凝聚之疾病的医药方面的应用。
根据本发明的再一个方面，提供式I化合物，或其代谢不稳定酯或其酰胺，或其药物学上可接受的盐，在制备预防和治疗并发纤维蛋白原与GP IIb/IIIa粘结之疾病的医药方面的应用。
一般来说，式I化合物将以口服、直肠、表面、静脉、皮下、肌内、或吸入等途径给药，视给药途径，患者年龄和性别，以及所治症状严重程度，所给剂量为0.01-50mg/kg体重。
式I化合物一般以药物组合物形式使用，该组合物包含上面所定义的式I化合物或其药物学上可接受的盐，与药物学上可接受的稀释剂或载体。这些组合物提供本发明的又一特征，并可以制成不同剂量形式。例如，可以制成片剂、胶囊、溶液或悬浮剂用于口服；也可制成乳霜或膏剂，或透皮(shin)膏药外表使用；亦可制成栓剂供直肠施用；还可制成灭菌溶液或悬浮液供静脉或肌内注射给药；或可制成气雾剂或喷雾剂溶液或悬浮液供吸入使用，甚至可以制成粉末，与乳糖之类药物上可接受的隋性固态稀释剂掺合吹入给药。根据给药途径的不同，该组合物例如可以含有0.1-99.9％重量的式I化合物。
该药物组合物可通过已知现有技术按常规方法添加药物学上可接受的稀释剂和载体而获得。片剂和胶囊供口服时，最好将其制成肠溶包衣，例如使其含有乙酸对苯二甲酸纤维素，最大限度地减小式I活性组分与胃酸接触。
本发明的化合物，可以与一种或多种对欲治疗之疾病或症状有价值的已知药剂共施用或共配制，例如，已知血小板凝聚抑制剂(例如阿斯匹林、血栓症拮抗剂或血栓症合成酶抑制剂)、降血脂剂、抗高血压剂、溶血栓剂(例如链激酶、尿激酶、血浆酶原激活剂及其衍生物)，β-肾上腺素能阻滞剂或血管舒张剂等也被用于本发明的药物学组合物中，用于治疗心脏或血管疾病或症状。
除了其在治疗药物上的应用之外，式I化合物也用作药理学研究工具，用于对评估实验室动物(例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠等)中粘性分子之作用的试验体系开发和标准化研究，作为探索新的治疗剂的一部分。因其血小板凝聚抑制特性，式I化合物也可用于帮助血液贮存，和在进行人工体外血循环(例如肢体或器官移植)时保持温血动物(或其部分)的血和血管的存活力。当式I化合物或其生理学上可接受的盐用于这一目的时，一般以其在血液中稳定状态时的浓度为例如0.1-10mg/l的范围内施用。
本发明现以下面的非限制性实施例来加以详述，除非另有说明，均按如下规定：
(i)浓缩和蒸发用真空旋转蒸发进行；
(ii)操作于室温下进行，即18-26℃；
(iii)柱色谱于购自E Merck and co.，Darmstadt，Germany的硅胶(Merck Art.9385)柱上进行；并在购自ICN BiomedicalsGmbH，D-3440 Eschwege的中性氧化铝(ICN Alumina N，Akt.III或IV)柱上进行；
(iv)所给出之产率仅供说明之用，不一定是努力改进方法所达到的最高产率；
(v)质子核磁共振光谱按常规方法于200MHz或250MHz，在二甲基亚砜-d6中进行，使用四甲基硅烷作内标，并以化学位移(ppm)(δ值)表示其结果，内标TMS，用常规缩写字表示主要的峰，S—单峰，m—多重峰，t—三重峰，br—宽峰，d—双重峰；以及
(vi)乙醚指二乙基醚，THF为四氢呋喃，DMF为N，N-二甲基甲酰胺，DMSO—二甲亚砜，TFA—三氟乙酸，HOBT—1-羟基苯并三唑，NBA—间硝基苄醇。
(vii)干燥用的PS纸指Whatman PS反相滤纸。实施例1：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]-苯氧乙酸甲酯
将4-溴乙酰基苯氧乙酸甲酯(4.3g)的乙腈(50ml)溶液于40分钟内滴加到搅拌着的1-(4-吡啶基)哌嗪(4.9g)的乙腈(100ml)溶液中，再继续搅拌1.5小时，过滤溶液，于真空下蒸发滤液，固体残留物用水(50ml)研制，干燥，悬浮于二氯甲烷(50ml)中，过滤悬浮液，将滤液浓缩至一小体积，在中性氧化铝上用闪式色谱法提纯，先用二氯甲烷洗脱，再用0.5％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，最后用1％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物1.93g，为固体：
                                                m.p.150-152℃；NMR(d6DMSO)δ8.14(2H，d)，7.98(2H，d)，7.03(2H，d)，6.78(2H，d)，4.90(2H，s)，3.83(2H，s)，3.72(3H，s)，3.34(4H，bt)，2.65(4H，bt)；m/e 370(M+H)+；计算值C20H23N3O4：C，65.0；H，6.3；N，11.4.测定值：C，65.2；H，6.4；N，11.3％.实施例2：4-[2-[4-4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]-苯氧乙酸
搅拌着的实施例1产品(550mg)的甲醇(10ml)溶液用1M氢氧化钠溶液(1.65ml)处理，再继续搅拌2小时，混合物用水(10ml)稀释，真空浓缩所得溶液，加水(20ml)，再加1M盐酸溶液(1.65ml)，冷却至4℃时沉出固体，将该混合物真空浓缩，收集固体并用冰-水洗涤，干燥后得到标题化合物320mg，为固体：m.p.294-296℃；NMR(d6DMSO+TFA)δ8.34(2H，d)，7.95(2H，d)，7.26(2H，d)，7.10(2H，d)，5.06(2H，s)，4.82(2H，s)，4.06(4H，bs)，3.52(4H，bs)；m/e356(M+H)+；计算值C19H21N3O4：C，64.2；H，6.0；N，11.8.测定值：C，64.1；H，6.1；N，11.6％.实施例3：2，2′-[4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]亚苯基-1，2-二氧]二乙酸二甲酯
将2，2′-[4-溴乙酰基]亚苯基-1，2-二氧]二乙酸二甲酯(3.0g)的乙腈(15ml)溶液于30分钟内滴加到搅拌着的1-(4-吡啶基)哌嗪(2.6g)的乙腈(75ml)溶液中，将混合物搅拌过夜。过滤混合物，蒸发滤液得一油状物，用闪式色谱法在硅胶上提纯，先用2.5％v/v甲醇/二氯甲烷，再用5％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，得一固体，用乙醚研制得标题化合物0.95g，为固体：
    m.p.81-83℃；NMR(d6DMSO)δ8.14(2H，d)，7.67(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.03(1H，d)，6.80(2H，d)，4.94(2H，s)，4.88(2H，s)，3.81(2H，s)，3.69(6H，s)，3.29(4H，t)，2.60(4H，t)；m/e 458(M+H)+；计算值C23H27O7N3.0.25H2O：C，59.8；H，6.0；N，9.1.测定值C，59.7；H，6.2；N，8.8％.
原料化合物制备如下：(i)将溴代乙酸甲酯(19.1ml)滴加到搅拌着的3，4-二羟基苯乙酮(12.6g)和无水碳酸钾(27.5g)于丙酮(250ml)中的混合物中，继续搅拌16小时，过滤混合物，真空除去溶剂，用乙醚研制残留物，得到2，2′-([4-乙酰基]亚苯基-1，2-二氧)二乙酸二甲酯，13.1g，为灰白色固体，m.p.101-102℃；
   m.p.101-102℃；NMR(d6DMSO)δ7.60(1H，dd)，7.41(1H，d)，7.02(1H，d)，4.94(2H，s)，4.89(2H，s)，3.71(6H，s)，2.50(3H，s)；m/e297(M+H)+；计算值C14H16O7：C，56.8；H，5.4.测定值：C，56.4；H，5.5％.(ii)将溴(2.27ml)的氯仿(10ml)溶液于30℃，15分钟内滴加到搅拌着的步骤(i)产品(12.9g)的氯仿(40ml)溶液中。于室温将混合物搅拌2小时，真空除去溶剂，用乙醇研制得到的蜡状固体，得到2，2′-([4-溴乙酰基]亚苯基-1，2-二氧)二乙酸二甲酯，11.5g为膏状固体：
       m.p.76-78℃；NMR(d6DMSO)δ7.66(1H，dd)，7.47(1H，d)，
7.06(1H，d)，4.96(2H，s)，4.90(2H，s)，4.62(2H，s)，3.71(6H，s)；m/e
375/377(M+H)+，1Br峰实施例4：2，2′-[4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]亚苯基-1，2-二氧]二乙酸
搅拌着的实施例3产品(300mg)的甲醇(4ml)溶液用1M氢氧化钠溶液(1.31ml)处理，将混合物搅拌1小时。用水(10ml)稀释混合物，所得溶液浓缩至7ml，加入1M盐酸溶液(1.31ml)，冷却至4℃，收集形成的固体，用冰水洗涤并干燥，得到标题化合物120mg，为白色固体：
                                                     m.p.180-184℃(dec)；NMR(d6DMSO)δ8.16(2H，d)，7.61(2H，t)，6.93(1H，d)，6.87(2H，d)，4.73(2H，s)，4.68(2H，s)，3.77(2H，s)，3.44(4H，bt)，2.58(4H，bt)；m/e 430(M+H)+；计算值C21H23O7N3.0.75H2O：C，56.9；H，5.5；N，9.5.测定值C，57.0；H，5.6；N，9.3％.实施例5：[4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]-2-甲氧基苯氧乙酸甲酯
将4-溴乙酰基2-甲氧基苯氧乙酸甲酯(12.7g)的乙腈(10ml)溶液于15分钟内滴加到搅拌着的1-(4-吡啶基)哌嗪(1.30g)的乙腈(30ml)溶液中，搅拌过液后，将液体从固体残留物中倾出，真空浓缩，用闪式色谱法在硅胶上提纯，先用二氯甲烷，再用5％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，得一固体，用乙醚研制得标题化合物，420mg：
m.p.110-112℃；NMR(d6DMSO)δ
8.14(2H，d)，7.65(1H，dd)，7.55(1H，d)，6.97(1H，d)，6.80(2H，d)，
4.90(2H，s)，3.87(5H，s)，3.72(3H，s)，3.33(4H，t)，2.62(4H，t)；m/e
400(M+H)+；计算值C21H25N3O5：C，63.1；H，6.3；N，10.5.测定值：
C，62.9；H，6.3；N，10.4％.实施例6：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基-2-甲氧基苯氧乙酸
按照类似实施例2的方法，但从实施例5的产品开始制备标题化合物，产率47％：m.p.218-224℃；NMR(d6DMSO)δ8.16(2H，d)，7.65(1H，dd)，7.53(1H，d)，6.92(1H，d)，6.85(2H，d)，4.73(2H，s)，3.86(2H，s)，3.82(3H，s)，3.36(4H，t)，2.63(4H，t)；m/e 386(M+H)+；计算值C20H23N3O5.H2O：C，59.5；H，6.2；N，10.4.测定值：C，59.5；H，5.9；N，10.1％.实施例7：4-[3-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]丙酰基]-苯氧乙酸甲酯
按照实施例3的方法，但从4-[3-氯丙酰基]苯氧乙酸甲酯开始制备标题化合物，产率65％：
         m.p.93-95℃；NMR(d6DMSO)δ8.14(2H，d)，7.96(2H，d)，7.04(2H，d)，6.81(2H，d)，4.92(2H，s)，3.71(3H，s)，3.29(4H，t)，3.17(2H，t)，2.72(2H，t)，2.51(4H，t)；m/e 384(M+H)+；计算值C21H25N3O4C，65.8；H，6.6；N，11.0.测定值C，65.6；H，6.8；N，10.8％.必要的原料按照如下方法制备：
将氯化铝(33.35g)分份加到搅拌着的冷却的(＜0℃)苯氧乙酸甲酯(14.46ml)和3-氯丙酰基氯(9.55ml)的二氯甲烷(500ml)溶液中，除去冰浴，将混合物到入冰水(500ml)中搅拌1小时，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并的二氯甲烷萃取液先用水，再用盐水洗涤并干燥(MgSO4)，蒸发除去溶剂后将残留物用乙醚研制，得到4-[3-氯丙酰基]苯氧乙酸甲酯，22.3g，为固体：
                                                      m.p.89-90℃；NMR(d6DMSO)δ7.95(2H，d)，7.05(2H，d)，4.92(2H，s)，3.91(2H，t)，3.71(3H，s)，3.49(2H，t)；m/e 257(M+H)+；计算值C12H13ClO4：C，56.1；H，5.0.测定值：C，55.8；H，5.1％.实施例8：4-[3-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]丙酰基]-苯氧乙酸
按照类似实施例2的方法，但从实施例7的产品开始制备标题化合物，产率60％：m.p.238-239℃；NHR(d6DMSO+d4 乙酸 δ8.21(2H，d)，7.97(2H，d)，7.15(2H，d)，7.02(2H，d)，4.77(2H，s)，3.64(4H，t)，3.21(2H，t)，2.82(2H，t)，2.62(4H，t)；m/e 370(M+H)+；计算值C20H23N3O4：C，65.0；H，6.3；N，11.4.测定值C，64.6；H，6.4；N，11.1％.实施例9：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]苯基硫代乙酸甲酯
按照类似实施例3的方法，但从4-溴乙酰基苯基硫代乙酸甲酯开始制备标题化合物，产率27％：
     m.p.109-110℃；NMR(d6DMSO)δ8.15(2H，d)，7.93(2H，d)，7.40(2H，d)，6.80(2H，d)，4.07(2H，s)，3.86(2H，s)，3.66(3H，s)，3.30(4H，t)，2.61(4H，t)；m/e 386(M+H)+；计算值C20H23N3O3S.0.25H2O：C，61.4；H，6.0；H，10.7.测定值C，61.8；H，6.0；H，10.6％.
必要的原料制备如下：将氯化铝(18.03g)分份加入到搅拌着的，冷却(＜5℃)的苯基硫代乙酸甲酯(9.84g)和溴代乙酰氯(4.46ml)的二氯甲烷(250ml)溶液中，保持温度5℃以下，混合物于室温搅拌1小时，倒入冰中，过滤，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取2次，合并的二氯甲烷萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得4-溴代乙酰基苯基硫代乙酸酯11.52g，固体：
                                                  m.p.48-50℃；NMR(CDCl3)δ7.91(2H，d)，7.40(2H，d)，4.39(.2H，s)，3.76(5H，s)；m/e302/304(M+H)+，1Br 峰，实施例10：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]苯基硫代乙酸
按照类似实施例2的方法，但从实施例9产品开始制备标题化合物，产率83％：m.p.240-244℃；NMR(d6DMSO)δ8.16(2H，d)，7.93(2H，d)，7.39(2H，d)，6.66(2H，d)，3.92(2H，s)，3.86(2H，s)，3.38(4H，t)，2.64(4H，t)；m/e372(M+H)+；计算值C19H21N3O3S.0.25H2O：C，60.6；H，5.7；N，11.2.测定值C，60.5；H，5.6；N，10.8％.实施例11：3-[2-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]丙酸甲酯
将3-(4-溴代乙酰基苯基)丙酸甲酯(380mg)的乙腈(4ml)溶液于15分钟内滴加到搅拌着的1-(4-吡啶基)哌唪(450mg)的乙腈(10ml)溶液中，搅拌混合物过夜，过滤，真空浓缩滤液，得一油状物，用硅胶闪式色谱法提纯，先用二氯甲烷，再用5％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，得一固体，用乙醚研制得标题化合物172mg，固体：m.p.141-143℃；NMR(d6DMSO)δ8.15(2H，d)，7.92(2H，d)，7.37(2H，d)，6.83(2H，d)，3.89(2H，s)，3.59(3H，s)，3.37(4H，t)，2.93(2H，t)，2.69(2H，t)，2.65(4H，t)；m/e 368(M+H)+；计算值C21H25N3O3.0.25H2O：C，67.8；H，6.9；N，11.3.测定值：C，67.8；H，6.9；N，11.1％.实施例12：3-2-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]苯基]丙酸
搅拌着的实施例11产品(70mg)的甲醇(0.5ml)溶液用1M氢氧化钠溶液(0.19ml)处理，继续搅拌3小时，真空蒸发除去甲醇，残留物用水(1ml)稀释，加入1M盐酸溶液(0.19ml)，冷却到4℃，收集沉淀出的固体，用冰水洗涤，干燥，得标题化合物36.5mg：m.p.245-247℃；NMR(d6DMSO)δ8.05(2H，d)，7.91(2H，d)，7.36(2H，d)，6.86(2H，d)，3.89(2H，s)，3.34(4H，t)，2.87(2H，t)，2.62(4H，t)，2.58(2H，t)；m/e 354(M+H)+：计算值C20H23N3O3.0.2H2O：C，67.2；H，6.6；N，11.8.测定值：C，67.6；H，6.6；N，11.4％.实施例13：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]苯基乙酸甲酯
将4-氯代乙酰基苯基乙酸甲酯(260mg)的乙腈(4ml)溶液于15分钟内滴加到搅拌着的1-(4-吡啶基)哌嗪(375mg)的乙腈(10ml)溶液中，搅拌混合物过夜，从形成的固体中倾出悬浮液，真空浓缩，用中性氧化铝闪式色谱法提纯，用二氯甲烷，再用0.25％v/v甲醇/二氯甲烷，最后用0.5％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，真空浓缩所得级份，得标题化合物96mg，为白色结晶固体：
                                                    m.p.127-129℃；NMR(d6DMSO)δ8.15(2H，d)，7.98(2H，d)，7.41(2H，d)，6.81(2H，d)，3.91(2H，s)，3.78(2H，s)，3.53(3H，s)，3.33(4H，t)，2.64(4H，t)；m/e354(M+H)+；计算值C20H23N3O3：C，68.0；H，6.6；N，11.9.测定值：C，68.2；H，6.6；N，11.9％.实施例14：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]苯基乙酸乙酯
按照类似实施例13的方法，但从4-氯代乙酰基苯基乙酸乙酯开始，用硅胶闪式色谱法提纯，先用二氯甲烷，再用5％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，得标题化合物，产率13％，固体：
         m.p.122-124℃；NMR(d6DMSO)δ8.01(2H，d)，7.29(2H，d)，7.25(2H，d)，6.67(2H，d)，3.93(2H，q)，3.75(2H，s)，3.60(2H，s)，3.18(4H，t)，2.47(4H，t)，1.03(3H，t)；m/e 368(M+H)+；计算值C21H25N3O3：C，68.6；H，6.9：N，11.4.测定值：C，68.2；H，6.8；N，11.3％.实施例15：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]苯基乙酸，三氟乙酸盐
搅拌着的实施例13产品(142mg)的甲醇(1ml)溶液用1M氢氧化钠溶液(0.46ml)处理，继续搅拌2小时，真空除去甲醇，残留物用水(1ml)稀释，加入1M盐酸溶液(0.46ml)，将该溶液转移到1英寸制备反相hplc柱(VYDACR218TP1022)中，用水/乙腈/三氟乙酸梯度洗脱(98∶2∶0.1 v/v/v-75∶25∶0.1 v/v/v)，纯级份经冷冻干燥得标题化合物96mg，为泡沫：
                                                          NMR(d6DMSO)δ8.34(2H，d)，7.95(2H，d)，7.48(2H，d)，7.25(2H，d)，4.67(2H，b)，3.93(4H，b)，3.72(2H，s)，3.20(4H，b)；m/e 340(M+H)+；计算值C19H21N3O3.2.25CF3COOH：C，47.4；H，3.9；N，7.1.测定值：C，47.8；H，3.8；N，7.0％.实施例16：RS-4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]-2-甲基-乙酰基]苯氧乙酸甲酯
RS-4-(2-甲基乙酰基)苯氧乙酸甲酯(1.2g)的乙腈(10ml)溶液于30分钟内滴加到搅拌着的1-(4-吡啶基)哌嗪(1.3g)的乙腈(30ml)溶液中，搅拌混合物过夜，过滤，蒸发滤液得一油状物，用闪式色谱法提纯，先用二氯乙烷，再连续用2.5％，3％，4％，5％和10％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，得标题化合物220mg，固体：
                                         m.p.81-83℃；NMR(d6DMSO)δ8.13(2H，d)，8.06(2H，d)，7.02(2H，d)，6.77(2H，d)，4.92(2H，s)，4.33(1H，q)，3.72(3H，s)，3.26(4H，t)，2.63(4H，t)，1.16(3H，d)；m/e384(M+H)+；计算值C21H25N3O4：C，65.8；H，6.6；N，11.0.测定值C，65.7；H，6.8；N，10.9％.实施例17：RS-4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]-2-甲基-乙酰基]苯氧乙酸氯化钠加成物二水合物
搅拌着的实施例16产品(110mg)的甲醇(1ml)溶液用1M氢氧化钠溶液(0.32ml)处理，继续搅拌过夜，真空除去甲醇，残留物用水稀释，加入1M盐酸溶液(0.32ml)，真空除去溶剂，得一黄色泡沫，用乙醚研制得标题化合物116mg：NMR(D6DMSO)δ8.17(2H，d)，8.06(2H，d)，7.01(2H，d)，6.98(2H，d)，4.76(2H，s)，4.37(1H，q)，3.47(4H，t)，2.15(4H，t)，1.16(3H，d)，m/e 370(M+H)+；计算值C20H23N3O4.NaCl.2H2O：C，51.8；H，5.8；N，9.1.测定值：C，52.0；H，5.6；N，8.9％.实施例18：2，2′-[4-[3-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]丙酰基]亚苯基-1，2-二氧]二乙酸酯，三氟乙酸盐
2，2′-[4-[3[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]丙酰基]亚苯基-1，2-二氧]二乙酸二叔丁基酯(555mg)溶解于90％v/v三氟乙酸/水(15ml)中，搅拌混合物1小时，真空蒸发除去溶剂，残留油状物用乙醚研制，得标题化合物608mg，固体：
                             m.p.42-44℃；NMR(d6DMSO)δ8.26(2H，d)，7.15(2H，d)，6.80(3H，m)，4.67(2H，s)，4.63(2H，s)，3.65(8H，b)，3.39(1H，q)，2.75(2H，m)，2.66(2H，m)，1.09(1.5H，t)；m/e 444(M+H)+；计算值C22H25N3O7.1.3CF3COOH.1H2O.0.25 C4H10O：C，48.9；H，4.9；N，6.7.测定值C，49.1；H，5.0；N，6.3％；计算值CF3COOH；23.6.测定值23.2％。
必要的原料制备如下：(i)将固体氢化钠(1.6g，60％w/w矿物油中的分散体)加到搅拌着的，冷却的(4℃)3，4-二羟基苯甲醛(2.76g)的THF(50ml)溶液中，室温搅拌混合物15分钟，冷却到4℃，加入溴代乙酸叔丁基酯(6.5ml)，再加入DMF(5ml)，1小时后混合物用乙醚(100ml)稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得一固体，用环己烷重结晶得2，2′-([4-甲酰基])亚苯基-1，2-二氧)二乙酸二叔丁基酯4.1g，淡黄色结晶：
         m.p.96℃；NMR(d6DMSO)δ9.82(1H，s)，7.54(1H，dd)，7.33(1H，d)，7.08(1H，d)，4.82(2H，s)，4.75(2H，s)，1.43(18H，s)，m/e 366(M+)；计算值C19H26O7；C，62.4；H，7.3.测定值C，62.3；H，7.2％.(ii)往步骤(i)产品(10.0g)和丙二酸(42g)的吡啶(150ml)溶液中加入几滴哌啶，混合物于蒸汽浴中加热4小时，真空除去吡啶，加入300ml水，混合物用乙醚萃取(3×100ml)，合并的萃取液用水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得一胶状物，用环己烷重结晶得2，2′-([4-(3-丙酸)]亚苯基-1，2-二氧)二乙酸二叔丁基酯·0.5环己烷加成物6.6g：  m.p.104-106℃；NMR(d6DMSO)δ12.20(1H，b)，7.48(1H，d)，7.26(1H，s)，7.20(1H，d)，6.89(1H，d)，6.40(1H，d)，4.74(2H，s)，4.72(2H，s)，1.43(18H，s)，1.40(6H，s)；m/e 408(M+).(iii)将10％w/v钯/碳(250mg)加到步骤(ii)产品(2.05g)的乙酸乙酯(100ml)溶液中，混合物于室温和常压下氢化，直到理论量的氢被消耗，加入碳，搅拌混合物5分钟，用硅藻土过滤，将滤液蒸发至干，得2，2′-(4-[1-(2-羧乙基)]亚苯基-1，2-二氧)二乙酸二叔丁基酯1.9g，无色胶状物：
                                                   NMR(CDCl3)δ6.76(3H，m)，4.58(2H，s)，4.56(2H，s)，2.86(2H，t)，2.60(2H，t)，1.47(18H，s)；m/e 410(M+).This gum slowly crystallised to give awhite solid of m.p.68-70℃；计算值C21H30O8：C，61.5；H，7.4.测定值：C，61.7；H，7.7％.(iv)往搅拌着的步骤(iii)产品(615mg)的无水DMF溶液中加入N，N′-二异丙基乙胺(0.78ml)，HOBT(230mg)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基鎓六氟磷酸盐(596mg)，15分钟后，加入1-(4-吡啶基)哌嗪(245mg)，继续搅拌过夜，真空除去DMF，所得油状物在乙酸乙酯(60ml)和水(20ml)之间分配，分离有机相，连续用水(20ml)，1M氢氧化钠溶液(20ml)，盐水(3×20ml)洗涤，干燥并蒸发溶剂得一油状物，将其用硅胶闪式色谱法提纯，用6.5％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，得2，2′-[4-[3-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]丙酰基]亚苯基-1，2-二氧]二乙酸二叔丁基酯728mg，泡沫：
                              m.p.57-61℃，NMR(d6DMSO)δ8.16(2H，d)，6.80(5H，m)，4.63(2H，s)，4.59(2H，s)，3.58(4H，b)，3.32(4H，b)，2.73(2H，m)，2.61(2H，m)，1.45(18H，s)；m/e 556(M+H)+；计算值C30H41N3O7.0.5H2O：C，63.8；H，7.5；N，7.4.测定值：C，63.5；H，7.4；N，7.1％.实施例19：2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]甲氧苯基]丙酸甲酯
正丁基磺酰氯(0.32ml)滴加到冰浴中冷却的2-S-氨基-3-[4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]甲氧苯基]丙酸甲酯(750mg)和三乙胺(0.5ml)的二氯甲烷(15ml)溶液中，使混合物升至室温，搅拌5小时，回流2小时，反应混合物用水(20ml)和饱和氯化钠溶液(15ml)洗涤，干燥(MgSO4)蒸发溶剂，残留物用闪式色谱法提纯，用甲醇/二氯甲烷(1∶9 v/v)洗脱，得标题化合物(650mg)，胶状物：
                                      NMR(CDCl3)：0.87(t，3H)，1.26-1.7(m，6H)，1.95(d，2H)，2.1(m，1H)，2.72-3.18(m，6H)，3.77(s，3H)，3.79(d，2H)，3.96(d，2H)，4.32(m，1H)，4.82(brd，1H)，6.69(d，2H)，6.83(d，2H)，7.1(d，2H)，8.25(brd，2H)；质谱(+ve FAB MeOH/NBA)：490(M+H)+
Figure A9419166400591
＝-14℃(c＝1，MeOH).
原料化合物制备如下：(i)将偶氮二羧酸二乙酯(0.58ml)滴加到氩气中冷却到10℃搅拌着的4-(4-羟甲基哌啶-1-基)吡啶(700mg)，N-苄氧羰基-S-酪氨酸甲酯(1.2g)，三苯基膦(955mg)和THF(40ml)的混合物中，将混合物升至室温，搅拌48小时，蒸发除去溶剂，残留物用闪式色谱法提纯，用甲醇/二氯甲烷(1∶9v/v)洗脱，得2-S-(苄氧羰基氨基)-3-[4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]甲氧苯基]丙酸甲酯(1.2g)，固体：
                                                                   m.p.68-75℃；NMR(d6-DMSO)：1.2-1.4(m，2H)，1.84(d，d，2H)，1.92-2.1(m，1H)，2.7-3.02(m，4H)，3.6(s，3H)，3.8(d，2H)，3.98(d，2H)，4.14-4.28(m，1H)，4.98(s，2H)，6.78-6.88(m，4H)，7.13(d，2H)，7.20-7.4(m，5H)，7.75(d，1H)，8.13(d，2H)；质谱(+ve FAB，MeOH/NBA)：504(M+H)+.(ii)步骤(i)产品(1g)的乙醇(40ml)溶液和10％钯/碳(200mg)于室温氢化流中搅拌4小时，用硅藻土垫过滤混合物，蒸发除去溶剂，得2-S-氨基-3-[4-[1-(4′-吡啶基)哌啶-4-基]甲氧苯基]丙酸甲酯，油状物：
                                    NMR(d6DMSO)：1.13-1.44(m，2H)，1.75-2.13(m，3H)，2.64-2.94(m，4H)，3.51(m，1H)，3.57(s，3H)，3.81(d，2H)，3.96(d，2H)，6.8(dd，2H)，6.83(d，2H)，7.08(d，2H)，8.12(dd，2H)；质谱(+ve FAB，MeOH/NBA)：370(M+H)+.
实施例20：2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]甲氧苯基]丙酸
氢氧化锂(285mg)加到实施例33产品(520mg)的甲醇(9ml)，THF(9ml)和水(9ml)的混合物溶液中，室温搅拌3.75小时，蒸发溶剂，往残留物中加入水(5ml)，加入10％硫酸氢钾水溶液(8ml)，分离油状物，将其溶解于甲醇中，用硅藻土过滤，蒸发溶解，残留物用乙酸乙酯研制得标题化合物(500ml)，无定型固体：
                               NMR(d6DMSO))：0.81(t，3H)，1.1-1.6(m，6H)，1.85(d，2H)，2.0(brs，1H)，2.58-3.0(m，6H)，3.68(t，2H)，3.8(d，2H)，3.98(d，2H)，6.8(brs，4H)，7.13(d，2H)，8.12(brs，2H)；质谱(+ve FAB，甲醇/间硝基苄醇(NBA))：476(M+H)+.实施例21：2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-[2-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]乙氧基]苯基]丙酸甲酯
将正丁基磺酰氯(0.28ml)滴加到在冰浴中冷却的2-S-氨基-3-[4-[2-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]乙氧基]苯基]丙酸甲酯(630mg)，三乙胺(0.5ml)的二氯甲烷(15ml)溶液中，混合物升至室温搅拌5小时，反应混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，用水(20ml)，饱和氯化钠溶液(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂，残留物用闪式色谱法提纯，用甲醇/二氯甲烷(1∶9 v/v)洗脱，得标题化合物(680mg)，胶状物：
                                       NMR(CDCl3)：0.9(t，3H)，
1.25-1.45(m，4H)，1.55-1.95(m，7H)，2.72-3.15(m，6H)，3.78(s，3H)，
3.9(brd，2H)，4.0(t，2H)，4.32(brs，1H)，4.84(brs，1H)，6.68(d，2H)，
6.83(d，2H)，7.09(d，2H)，8.23(brs，2H)；质谱(+ve FAB，
MeOH/NBA)：504(M+H)+.
原料制备如下：(i)按照实施例19步骤(i)方法，但使用4-(羟乙基哌啶-1-基)吡啶，2-S-(苄氧羰基氨基)-3-[4-[2-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]乙氧基]苯基]丙酸甲酯(900mg)制备，油状物：
                                            NMR(d6DMSO)：1.05-1.35(m，2H)，1.6-1.9(m，5H)，2.7-3.05(m，4H)，3.63(s，3H)，3.92(d，2H)，4.0(t，2H)，4.21(m，1H)，4.98(s，2H)，6.8(d，2H)，6.84(d，2H)，7.14(d，2H)，7.3(m，4H)，7.75(d，1H)，8.12(d，2H)；质谱(+ve FAB，NBA/CH2Cl2)：518(M+H)+.(ii)按照实施例19步骤(ii)方法，但使用上述步骤(i)产品，2-S-氨基-3-[4-[2-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]乙氧基]苯基]丙酸甲酯制备，得胶状物：NMR(d6DMSO)：1.08-1.32(m，2H)，1.58-1.86(m，5H)，2.61-2.9(m，4H)，3.52(m，1H)，3.58(s，3H)，3.82-4.02(m，4H)，6.79(dd，2H)，6.81(d，2H)，7.07(d，2H)，8.1(dd，2H)；质谱(+ve FAB，MeOH/NBA)：384(M+H)+.实施例22：2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-[2-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]乙氧基]苯基]丙酸
按照实施例20方法，但使用实施例21产品制备标题化合物(380mg)：
                                                     NMR(d6DMSO)：0.78(t，3H)，1.05-1.5(m，6H)，1.6-1.9(m，5H)，2.5-3.05(m，6H)，3.8-4.05(m，6H)，4.6(brs，1H)，6.85(m，4H)，7.19(d，2H)，8.13(brs，2H)；质谱(+ve FAB，MeOH/NBA)：490(M+H)+；测定值：C，57.7；H，7.5；N，8.0；H2O，7.1％；C25H35N3O5S.2H2O计算值：C，57.1；H，7.4；N，8.0；H2O，6.9％.实施例23：2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]氧苯基]丙酸甲酯
使用类似于实施例21所述方法，但从适当的氨基酸酯开始制备标题化合物：
              NMR(CDCl3)：0.9(t，3H)，1.25-1.45(m，2H)，1.55-1.8(m，2H)，
1.8-2.15(m，4H)，2.6-2.88(m，2H)，2.9-3.2(m，2H)，3.3-3.45(m，2H)，
3.55-3.74(m，2H)，3.78(s，3H)，4.27-4.4(m，1H)，4.45-4.6(m，1H)，
4.8(brd，2H)，6.7(d，2H)，6.86(d，2H)，7.1(d，2H)，8.26(brd，2H)；
质谱(+ve FAB，MeOH/NBA)：476(M+H)+.
使用类似于实施例21所述方法制备原料化合物，以下中间体从4-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶制备：2-S-(苄氧羰基氨基)-3-[4-[1-(4′-吡啶基)哌啶-4-基]氧苯基]丙酸甲酯；NMR(d6DMSO)：1.5-1.72(m，2H)，1.9-2.1(m，2H)，2.7-3.02(m，2H)，3.18(d，2H)，3.2-3.35(m，1H)，3.48-3.77(m，1H)，3.62(s，3H)，4.13-4.28(m，1H)，4.5-4.65(m，1H)，4.97(s，2H)，6.8-6.94(m，4H)，7.14(d，2H)，7.77(d，1H)，8.15(d，2H)；质谱(+ve FAB，CH2Cl2/NBA)：518(M+H)+.2-S-氨基-3-[4-[1-(4′-吡啶基)哌啶-4-基]氧苯基]丙酸甲酯；
             NMR(d6DMSO)：1.54-1.72(m，2H)，1.9-2.06(m，2H)，
2.65-2.88(m，2H)，3.15-3.4(m，2H)，3.52(t，1H)，3.59(s，3H)，
3.6-3.75(m，2H)，4.52-4.65(m，1H)，6.8-6.92(m，4H)，7.09(d，2H)，
8.15(dd，2H)；质谱(+ve FAB，MeOH/NBA)：356(M+H)+.实施例24：2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]氧苯基]丙酸
使用类似于实施例20所述方法，但从实施例23产品开始制备标题化合物，固体：
                     m.p.255-258℃ dec.；NMR(d6DMSO)：0.66(t，3H)，
0.98-1.04(m，2H)，1.05-1.4(m，2H)，1.44-1.62(m，2H)，1.8-1.96(m，2H)，
2.49(t，2H)，2.61(dd，1H)，2.87(dd，1H)，3.12-3.28(m，2H)，3.4-4.0(m，5H)，
4.43-4.55(m，1H)，6.79(m，4H)，7.09(d，2H)，8.04(brd，2H)；
质谱(+ve FAB，MeOH/NBA)：462(M+H)+；测定值：C，59.6；
H 6.9；N，9.0％；C23H31N3O5S计算值：C，59.8；H，6.8；N，9.1％.实施例25：[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯氧基丁酸乙酯
搅拌着的4-[(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯酚(1.34g)的无水DMF(20ml)悬浮液用氰化钠(60％的矿物油中的分散体，0.21g)处理，搅拌混合物1小时，往所得溶液中加入4-溴代丁酸乙酯，搅拌混合物16小时，减压蒸发溶剂，残留物在乙酸乙酯和水之间分配，有机层用水洗涤，用相分离滤纸(Whatman IPS)过滤并蒸发，残留物用硅胶闪式色谱法提纯，用1.5/92.5/6 v/v/v甲醇/乙酸乙酯/氨水(SG 0.89)洗脱，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得标题化合物(0.7g)，固体：
                        m.p.84-85℃；NMR(CDCl3)δ8.3(2H，d)；6.86(4H，c)；6.72(2H，d)；4.12(2H，q)；4.0(2H，t)；3.47(4H，m)；3.20(4H，m)；2.5(2H，t)；2.1(2H，m)；1.26(3H，t)；m/e 370(M+H)+；计算值C21H27N3O3C，68.3；H，7.4；N，11.4.测定值：C，68.1；H，7.4；N，11.1％.
必要的原料制备如下：(i)将4-(哌嗪-1-基)苯甲醚(4.24g)和4-氯代吡啶盐酸盐(3.35g)充分混合，于160-170℃(浴温)加热7分钟，冷却得到的固体并溶解于水(75ml)中，溶液用氨水碱化，固体沉淀被萃取到乙酸乙酯中，有机萃取液用水洗涤，用相分离滤纸(WhatmanIPS)过滤并蒸发，残留物用乙醇重结晶，得4-[(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯甲醚(1.84g)，固体：
                                          m.p.165-167℃；NMR(CDCl3)δ8.3(2H，d)；6.86(4H，m)；6.71(2H，d)；3.78(3H，s)；3.46(4H，m)；3.2(4H，m).(ii)浓盐酸(30ml)中的步骤(i)产品(1.5g)于氩气氛中，130-135℃下加热2.5小时，将溶液冷却，倒入水(150ml)中，用氨水碱化，过滤沉淀，用水洗涤并干燥，得4-[(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯酚(1.36g)，固体：m.p.310-312℃；NMR(d6DMSO)δ8.2(2H，d)；6.8(4H，m)；6.66(2H，d)；3.45(4H，m)；3.08(4H，m).实施例26：[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯氧基丁酸
将实施例25产品(0.1g)在氢氧化钠水液(1N，0.8ml)和乙醇(2ml)的溶液中保持2小时，蒸发溶液，残留物溶解于水(5ml)中，加入盐酸(1N，0.8ml)，过滤沉淀，并用水和乙醚洗涤，得标题化合物，固体：
        m.p.305-306℃；m/e 342(M+H)+；NMR(d6DMSO)δ8.0(2H，d)；6.72(6H，m)；3.74(2H，t)；3.3(4H，m)；2.94(4H，m)；2.19(2H，t)；1.72(2H，m)；计算值C19H23N3O3：C，66.8；H，6.8；N，12.3.测定值：C，67.0；H，6.8；N，12.2％.实施例27：5-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯氧戊酸乙酯
按照类似于实施例25的方法，但从5-溴代戊酸乙酯开始制备标题化合物，产率41％(从乙酸乙酯/己烷重结晶)：
                       m.p.79-82℃；NMR(CDCl3)δ8.2(2H，d)，6.88(4H，m)，6.7(2H，d)，4.13(2H，q)，3.47(4H，m)，3.17(4H，m)，2.36(2H，m)，1.8(4H，m)，1.33(3H，t)；m/e 384(M+H)+；计算值C22H29N3O3.0.25H2O：C，68.1；H，7.6；N，10.8.测定值：C，68.2；H，7.8；N，10.5％.实施例28：5-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯氧戊酸
按照类似于实施例26的方法，但从实施例27产品开始制备标题化合物，产率50％
                                                              m.p.237-241℃；NMR(d6DMSO)δ8.2(2H，d)；6.97(4H，m)，6.83(2H，d)；3.69(2H，t)，3.57(4H，m)，3.13(4H，m)；2.27(2H，t)，1.67(4H，m)；m/e356(M+H)+；计算值C20H25N3O30.75H2O：C，65.0；H，7.2；N，11.3.测定值：C，65.0；H，6.9；N，11.1％.实施例29：4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯氧丁烯酸乙酯
按照类似于实施例25的方法，但从4-溴代丁烯酸乙酯开始制备标题化合物，产率3％(从乙酸乙酯/己烷重结晶)：
                        m.p.127-128℃；NMR(CDCl3)δ8.3(2H，d)，7.1(1H，m)，6.9(4H，m)，6.7(2H，m)，6.18(2H，m)，4.66(2H，m)，4.25(2H，q)，3.49(4H，m)，3.2(4H，m)，1.3(3H，t)；m/e 368(M+H)+；计算值C21H25N3O3：C，68.6；H，6.9；N，11.4.测定值C，68.4；H，6.9；N，10.7％.实施例30：3-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯甲酰氨丙酸甲酯
将3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(0.195g)和三乙胺(0.59ml)于室温加入到搅拌着的4-[(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯甲酰氯盐酸盐(0.473g)的悬浮液中，搅拌混合物2天，减压除去溶剂，残留物用闪式柱色谱法提纯，用1/9/0.1 v/v/v甲醇/二氯甲烷/0.88S.G.氨水洗脱，得一固体，用乙酸乙酯重结晶得标题化合物(0.2g)：
                      m.p.197-199℃；NMR(d6DMSO)δ8.19(2H，d)；7.72(2H，d)；7.13(2H，d)；6.90(2H，d)；3.82(4H，m)；3.56(3H，s)；3.48(6H，m)，2.50(2H，t)；m/e 369(M+H)+；计算值C20H24N4O3.0.25H2O：C，64.4；H，6.6；N，15.0.测定值：C，64.3；H，6.6；N，14.9％.
必要的原料制备如下：(i)充分混合的1-[(4-吡啶基)哌嗪(1.63g)和4-溴代苯甲酸(1.05g)混合物于220℃加热6小时，冷却所得玻璃状物，用甲醇(50ml)研制得4-[(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯甲酸，灰白色固体：
  m.p＞350℃；IR(cm-1)1682，1600，1514，1236，1013.(ii)将草酰氯(0.5ml)加入到搅拌着的4-[(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯甲酸的二氯甲烷(15ml)悬浮液中，再加DMF(1滴)，搅拌混合物2小时，蒸发至干，得4-[(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯甲酰氯，可立即使用：实施例31：3-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯甲酰氨基丙酸
向实施例30产品(0.062g)的甲醇(1ml)溶液加入氢氧化钠溶液(1N，0.17ml)，室温保持4天，加入盐酸(1N，0.17ml)，得标题化合物(0.052g)，固体：  m.p.＞330℃；NMR(d6DMSO 6.96(2H，d)；3.76(4H，m)；3.46(6H，complex)；2.5(2H，m)；m/e 355(M+H)+；计算值C19H22N4O3.0.7H2O：C，62.2；H，6.4；N，15.3.测定值：C，62.3；H，6.4；N，15.3％.实施例32：3-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯甲酰氨基]3-苯基丙酸甲酯
类似于实施例30方法，但从3-氨基-3-苯基丙酸甲酯开始制备标题化合物，产率26％，固体(用热乙酸乙酯研制后)：NMR(d6DMSO)δ8.6(1H，d)；8.2(1H，broad s)；7.75(2H，d)；7.3(5H，m)；7.0(2H，d)；6.85(2H，broad s)；5.45(1H，m)；3.55(3H，s)；3.45(8H，m)；292(2H，m)；m/e 445(M+H)+；计算值C26H28N4O3.0.5H2O：C，68.9；H，6.4；N，12.4.测定值.C，68.7；H，6.3；N，12.3％.实施例33：3-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯甲酰氨基]3-苯基丙酸
类似于实施例26方法，但从实施例32产品开始制备标题化合物，产率73％，固体：
        NMR(d6DMSO)δ8.61(1H，d)；8.2(2H，broad s)；7.78(2H，d)；7.3(5H，m)；7.0(2H，d)；6.9(2H，d)；5.43(1H，m)；3.45(8H，m)；2.82(1H，m)；m/e 431(M+H)+；计算值C25H26N4O30.5H2O：C，68.3；H，5.9；N，12.8.测定值：C，68.3；H，6.0；N，12.9％.实施例34：3-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯甲酰氨基]丁酸甲酯
类似于实施例30方法，但从3-氨基丁酸甲酯开始制备标题化合物，产率11％，(用乙酸乙酯/己烷重结晶)固体：
                                                      m.p.130-132℃.NMR(d6DMSO)δ8.28(2H，d)；8.07(1H，d)；7.77(2H，d)；7.13(2H，d)；7.0(2H，d)；4.36(1H，m)；3.74(4H，m)；3.6(3H，s)；3.48(4H，m)；2.55(2H，m)；1.2(3H，d)；m/e 383(M+H)+；计算值C21H26N4O3.0.25H2O：C，65.2；H，6.9；N，14.5.测定值：C，65.3；H，6.8；N，14.4％.实施例35：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-2-酮-1-基]乙酰基]苯氧乙酸甲酯
将矿物油中的氢化钾悬浮液(35％w/w 0.63g)加入到搅拌着的4-(4-吡啶基)哌嗪-2-酮(0.885g)的DMF(10ml)悬浮液中，室温搅拌混合物2小时。]
往形成的阴离子中加入4-溴代乙酰基苯氧乙酸甲酯(1.44g)，室温搅拌混合物20小时，蒸发溶剂，残留物在二氯甲烷(20ml)和水(20ml)之间分配，干燥有机层(MgSO4)并蒸发，残留物用闪式柱色谱法提纯，用1∶9∶0.1 v/v/v甲醇/二氯甲烷/0.88S.G.氨水洗脱，用乙酸乙酯重结晶得标题化合物：
                                                          m.p.164-165℃；NMR(d6DMSO)δ8.2(2H，d)，7.97(2H，d)，7.08(2H，d)，6.83(2H，d)，4.93(4H，d)，4.02(2H，s)，3.71(3H，s)，3.7(2H，m)，3.52(2H，m)；m/e 384(M+H)+；计算值C20H21N3O5：C，62.7；H，5.52；N，11.0.测定值：C，62.6；H，5.6；N，10.9％.
必要的原料制备如下：
搅拌充分混合的哌嗪酮(4.2g)和4-氯代吡啶盐酸盐(7.33g)混合物，于200℃加热10分钟并冷却，产品用闪式柱色谱法提纯，用1/9/0.1 v/v/v甲醇/二氯甲烷/0.88 S.G.氨水洗脱，所得固体用乙醇重结晶得4-(4-吡啶基)哌嗪-2-酮(1.75g)：
                                          m.p.268-270℃；NMR(D6DMSO)δ8.2(3H，m)；6.8(12H，m)；3.85(2H，s)；3.52(2H，m)；3.31(2H，m)；m/e178(M+H)+.实施例36：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-2-酮-1-基]乙酰基]苯氧乙酸
类似于实施例26方法，但从实施例35产品开始制备标题化合物，产率20％，固体：
     NMR(d6DMSO)δ8.22(2H，d)，7.97(2H，d)，7.04(2H，d)，6.89(2H，d)；4.93(2H，s)，4.77(2H，s)，4.07(2H，s)，3.72(2H，m)，3.49(2H，m)；m/e370(M+H)+)；计算值C19H19N3O5.2.5H2O：C，55.1；H，5.8；N，10.1.测定值：C，55.1；H，5.3；N，10.6％.实施例37：4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]羧酰氨基]苯氧乙酸甲酯
往1-(4-吡啶基)哌嗪(0.4g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入4-异氰酰基苯氧乙酸甲酯(0.5g)的二氯甲烷(5ml)的溶液，室温搅拌所得溶液3小时，蒸发溶剂，残留物用乙醇研制，得标题化合物(0.155g)，固体：
                                       NMR(d6DMSO)δ8.55(1H，s)，8.22(2H，d)，7.28(2H，d)，7.02(2H，d)，6.82(2H，d)，4.72(2H，s)，3.7(3H，s)，3.58(8H，m)；m/e 371(N+H)+；计算值C19H22N4O4.H2O：C，58.8；H，6.2；N，14.4测定值：C，58.7；H，5.8；N，14.8％.
必要的原料制备如下：
将乙酸乙酯(用氯化钙干燥)(50ml)中的4-氨基苯氧乙酸甲酯(2.2g)于75℃滴加到搅拌着的碳酰氯的甲苯溶液(115ml，2M)中，于75℃搅拌甲苯混合物1.5小时，95-105℃搅拌16小时，蒸发溶剂得一油状物(2.5g)，IR于2273cm-1处为一强峰。实施例38：4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]羧酰氨基]苯氧乙酸
类似于实施例26的方法，但从实施例37产品开始制备标题化合物，产率86％，固体：
       NMR(d6DMSO)δ8.45(1H，s)；8.2(2H，d)，7.35(2H，d)，6.35(4H，m)，4.55(2H，s)，3.49(8H，m)，m/e 357(M+H)+；计算值C18H20N4O4.0.75H2O：C，58.5；H，5.8；N，15.2.测定值：C，58.5；H，5.9；N，15.1％.实施例39：2-RS-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]苯基]丙酸甲酯
往1-(4-吡啶基)哌嗪(296mg)和三乙胺(0.25ml)的乙腈(10ml)溶液中于30分钟内滴加2-RS-(正丁基磺酰氨基)-3-(4-溴代乙酰基苯基)丙酸甲酯(382mg)的乙腈(8ml)溶液，再搅拌混合物4小时，蒸发除去溶剂，得一油状物，用硅胶闪式色谱法提纯，用甲醇/二氯甲烷(5∶95-10∶90 v/v)洗脱，得标题化合物(202mg)，固体：NMR(d6DMSO)0.7(t，3H)，1.05-1.4(m，4H)，2.55-2.7(m，4H)，2.8-3.2(m，4H)，3.25-3.4(m，4H)，3.65(s，3H)，3.9(s，2H)，4.1-4.25(m，1H)，6.85(d，2H)，7.45(d，2H)，7.95(d，1H)，7.95(d，2H)，8.15(d，2H)；m/e 503(M+H)+；计算值C25H34N4O5S.0.5H2O：C，58.7；H，6.85；N，10.9.测定值：C，58.8；H，6.9；N，10.6.
必要的原料制备如下：(i)2-氨基-3-(4-乙酰基苯基)丙酸甲酯按照M.P.DoyleJOC(1977)， 42，2431和G.H.Cleland  JOC(1969)， 34，744中记载的方法制备。(ii)将正丁基磺酰氯(0.6ml)于15分钟内滴加到步骤(i)产品(926mg)和三乙胺(0.7ml)的二氯甲烷(20ml)溶液中，再搅拌混合物3小时，倒入水中(10ml)，用二氯甲烷萃取(3×20ml)，合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发，得一胶状物，用硅胶闪式柱色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷(40∶60 v/v)洗脱，得2-RS-(正丁基磺酰氨基)-3-(4-乙酰基苯基)丙酸甲酯(794mg)，固体：
    NMR(d6DMSO)δ0.75(t，3H)，1.0-1.4(m，4H)，2.55(s，3H)，2.65(s，3H)，2.8-2.95(m，2H)，3.05-3.2(m，2H)，3.65(s，3H)，4.1-4.25(m，1H)，7.45(d，2H)，7.85(d，1H)，7.9(d，2H)；m/e 342(M+H)+.(iii)往溴化铜(822mg)的乙酸乙酯(8ml)悬浮液中于回流下10分钟内滴加步骤(ii)产品的氯仿(8ml)溶液，将所得混合物回流3小时，冷却，过滤，蒸发除去溶剂，得一油状物，用硅胶闪式柱色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷(10∶90-50∶50，以10％递增，v/v)，得2-RS-(正丁基磺酰氨基)-3-(4-溴代乙酰基苯基)丙酸甲酯(387mg)，油状物：
                                                           NMR(CDCl3)δ0.9(t，3H)，1.25-1.4(m，2H)，1.6-1.75(m，2H)，2.75-2.85(m，2H)，3.05-3.3(m，2H)，3.8(s，3H)，4.35-4.45(m，1H)，4.4(s，2H)，4.8(d，1H)，7.35(d，2H)，7.95(d，2H)；m/e 420/422(M+H)+，Br峰实施例40：2-RS-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]苯基]丙酸
往实施例39产品(105mg)的甲醇(4ml)溶液中加入2N氢氧化钠(0.25ml)，搅拌所得溶液3小时，浓缩混合物，将其溶解于水(2ml)中，用乙酸酸化，将所得溶液转移到反相hplc柱(DynamaxC18 83-201-C 60A)中，用水/乙腈中的0.1％TFA洗脱，将纯级份冻干，得标题化合物(89mg)，固体：
                                  NMR(d6DNSO)δ0.8(t，3H)，1.15-1.6(m，4H)，2.75(t，2H)，2.9-3.05(m，1H)，3.2-3.3(m，1H)，3.4-3.5(m，4H)，3.95-4.2(m，5H)，4.95(s，2H)，7.25(d，2H)，7.55(d，2H)，8.0(d，2H)，8.35(d，2H)；m/e 489(M+H)+；计算值C24H32N4O5S.3CF3COOH：C，43.4；H，4.2；N，6.7；TFA，41.2.测定值C，43.7；H，4.3；N，6.8；TFA，42.7.实施例41：2-RS-(正丁基磺酰氨基)-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基亚甲基]苯基丙酸
往2-RS-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基亚甲基]苯基丙酸乙酯的甲醇(3ml)溶液中加入2N氢氧化钠(0.3ml)，搅拌混合物3小时，浓缩，所得浆状物溶解于水(2ml)中，用乙酸酸化，将所得溶液转移到反相hplc柱(DynamaxC18 83-201-C 60A)中，用水/乙腈中的0.1％TFA洗脱，将纯级份冻干，得标题化合物(165mg)，固体：
   NMR(d6DMSO)δ0.8(t，3H)，1.1-1.6(m，4H)，2.65-2.95(m，4H)，3.2-3.3(m，4H)，3.85-4.0(m，4H)，4.05-4.15(m，1H)，4.3(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(s，5H)，8.3(d，2H)；m/e 461(M+H)+；计算值C23H32N4O4S.H2O.2CF3COOH：C，45.9；H，5.1；N，7.9.测定值C，45.5；H，4.8；N，7.5.
原料制备如下：(i)于1小时内往冷却到10℃的α，α′-二溴-对二甲苯(6.59g)，N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯(4.76g)和碘化钾的1，4-二氯六环(120ml)溶液中加入40％苄基三甲铵氢氧化物水溶液(7.45ml)，混合物升至室温，搅拌2.5小时，混合物在水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配，分离有机层，干燥(MgSO4)，蒸发得油状物，用硅胶闪式柱色谱法提纯，用乙醚/己烷(10∶90 v/v)洗脱，得RS-N-(二苯基亚甲基)4-(溴甲基)苯基丙氨酸乙酯(3.58g)，油状物：
                    NMR(d6DMSO)δ1.5(t，3H)，3.0-3.2(m，2H)，
4.05-4.15(m，3H)，4.65(s，2H)，6.55-6.65(m，2H)，7.0(d，2H)，7.25(d，2H)，
7.3-7.5(m，8H)；m/e 450/452(M+H)+Br峰(ii)往温热的1-(4-吡啶基)哌嗪(296mg)和三乙胺(0.14ml)的乙腈(l5ml)溶液中于40分钟慢慢加入步骤(i)产品(409mg)的乙腈(5ml)溶液，将所得混合物于室温搅拌18小时，浓缩，用硅胶闪式柱色谱法提纯，用甲醇/二氯甲烷(3∶97-10∶90 v/v)洗脱，得RS-(二苯基亚甲基)-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基亚甲基]苯基丙氨酸乙酯(305mg)，固体：
                                     NMR(d6DMSO)δ1.15(t，3H)，2.4-2.5(m，4H)，3.0-3.2(m，2H)，3.25-3.35(m，4H)，3.45(s，2H)，4.05-4.15(m，3H)，6.65(d，2H)，6.75(d，2H)，7.0(d，2H)，7.15(d，2H)，7.35-7.5(m，8H)，8.1(d，2H)；m/e 533(M+H)+.(iii)往步骤(ii)产品的乙醚(5ml)悬浮液中加入1N盐酸(2.2ml)，搅拌所得混合物1小时，混合物在乙醚(20ml)和1N盐酸(10ml)之间分配，分离酸层，用碳酸氢钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取(3×20ml)，合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发，得RS-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基亚甲基]苯基丙氨酸乙酯，油状物：
                                                     NMR(d6DMSO)δ1.1
(t，3H)，2.4-2.5(m，4H)，2.7-2.9(m，2H)，3.2-3.35(m，4H)，3.5(s.2H)，
3.5-3.6(m，1H)，4.0(q，2H)，6.8(m，2H)，7.2(dd，4H)，8.1(bm，2H)；m/e
369(M+H)+.(iv)往步骤(iii)产品(137mg)和三乙胺(0.11ml)的四氢呋喃(5ml)溶液中加0.75ml正丁基磺酰氯的储备液(0.2ml，在3ml四氢呋喃中)，搅拌所得混合物3小时，蒸发溶剂得一胶状物，用硅胶闪式色谱法提纯，用甲醇/二氯甲烷洗脱(5∶95-10∶90 v/v)得2-RS-(正丁磺酰氨基)-3-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基亚甲基]苯基丙酸乙酯，固体，不用提纯即可使用。实施例42：4-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]亚甲基]肉桂酸
4-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]亚甲基]肉桂酸叔丁基酯(200mg)在三氟乙酸(5ml)中搅拌2小时，蒸发除去溶剂，所得油状物，用无水乙醚研制，得标题化合物(210mg)，白色固体：NMR(d6DMSO)δ3.05-3.25(m，4H)，3.7-4.1(bm，4H)，4.25(s，2H)，6.6(d，1H)，7.25(d，2H)，7.5(d，2H)，7.6(d，1H)，7.75(d，2H)，8.35(d，2H)；m/e 324(M+H)+；计算值C19H21N3O2.2CF3COOH.0.5H2O：C，49.5；H，4.25；N，7.4.测定值：C，49.1；H，4.2；N，7.1.
必要的原料制备如下：(i)类似于实施例39：但从4-溴代甲基肉桂酸叔丁酯开始制备4-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]亚甲基]肉桂酸叔丁酯：
                                     NMR(d6DMSO)δ1.45(s，9H)，3.55(s，2H)，6.5(d，1H)，6.8(d，2H)，7.35(d，2H)，7.55(d，1H)，7.65(d，2H)，8.15(d，2H).实施例43：4-[2-[(4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基)-2-甲基]乙酰基]-1，2-二苯氧二乙酸二甲酯
按照类似于实施例39的方法，但从4-[(2′-溴丙酰基)-亚苯基-1，2-二氧]二乙酸二甲酯开始制备标题化合物：
                           NMR(d6DMSO)δ1.15(d，3H)，2.55-2.7(m，4H)，3.2-3.35(m，4H)，3.68(s，3H)，3.70(s，3H)，4.25(q，1H)，4.9(s，2H)，4.95(s，2H)，6.75(d，2H)，7.0(d，1H)，7.65(d，1H)，7.75(dd，1H)，8.15(d，2H)；m/e 472(M+H)+.
原料的制备如下：(i)往3，4-二羟基苯丙酮(1.24g)的DMF(15ml)溶液中加入无水碳酸钾(3.09g)，再加溴乙酸甲酯(1.4ml)，将所得混合物搅拌24小时，加水(50ml)，混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发得一胶状物，用硅胶闪式色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷(1∶1 v/v)洗脱，得4-丙酰基-亚苯基-1，2-二氧二乙酸二甲酯(1.79g)，油状物：
    NMR(d6DMSO)δ1.05(t，3H)，3.0(q，2H)，3.7(s，6H)，
4.9(s，2H)，4.95(s，2H)，7.05(d，d，1H)，7.45(d，1H)，7.6(dd，1H)，；m/e
311(M+H)+.(ii)往步骤(i)产品(1.79g)的氯仿(15ml)溶液中滴加溴(0.3ml)的氯仿(5ml)溶液，将所得混合物搅拌3小时，蒸发除去溶剂，得一胶状物，用硅胶闪式柱色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷(2∶3，v/v)洗脱，得4-[(2′-溴丙酰基)-亚苯基-1，2-二氧)-二乙酸二甲酯(1.95g)，静置后固化：NMR(d6DMSO)δ1.75(d，3H)，3.7(s，6H)，4.9(s，2H)，4.95(s，2H)，5.8(q，1H)，7.05(d，1H)，7.5(d，1H)，7.7(dd，1H)；m/e 389/391(M+H)+Brpattern.实施例44：4-[2-[(4-吡啶基)哌嗪-1-基]-2-甲基]乙酰基-1，2-二苯氧二乙酸
按照实施例40的方法，但从实施例43产品开始制备标题化合物：
                                                          NMR(d6DMSO)δ1.4(d，3H)，3.0-3.2(m，4H)，3.75-3.9(m，4H)，4.75.5.0(m，1H)，4.8(s，2H)，4.85(s，2H)，7.05(d，1H)，7.25(d，2H)，7.55(d，1H)，7.75(dd，1H)，8.3(d，2H)；m/e 444(M+H)+.计算值C22H25N3O7.2.25CF3COOH.H2O C，44.3；H，4.1；N，5.85；TFA，35.7.测定值C，44.2；H，3.9；N，5.7；TFA，36.2.实施例45：2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-[3-[1-(4-吡啶基)哌嗪-4-基]丙氧基]苯基]丙酸甲酯
用实施例21所述类似方法，但从适当的氨基酸酯开始制备标题化合物：
           NMR(d6DMSO)：0.75(t，3H)，1.0-1.44(m，8H)，1.44-1.64(m，1H)，
1.75(brd，4H)，2.5-3.02(m，6H)，3.64(s，3H)，3.85-4.1(m，5H)，6.81(d，2H)，
6.84(d，2H)，7.19(d，2H)，7.78(d，1H)，8.12(d，2H)；质谱(+ve FAB，
MeOH/NBA)：518(M+H)+.
原料使用类似实施例19所述方法制备，因之制备了以下中间体(i)和(ii)，它们又是从4-(4-羟基丙基哌啶-1-基)吡啶(iii)制备的。(i)2-S-(苄氧羰基氨基)-3-[4-[3-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]丙氧基]苯基]丙酸甲酯：
                                                  NMR(d6DMSO)：1.18-1.24(m，2H)，1.3-1.43(m，2H)，1.44-1.65(m，1H)，1.65-1.83(m，4H)，2.7-2.88(m，3H)，2.96(dd，1H)，3.61(s，3H)，3.92(t，4H)，4.14-4.25(m，1H)，4.98(s，2H)，6.8(d，2H)，6.82(d，2H)，7.14(d，2H)，7.2-7.4(m，5H)，7.74(d，1H)，8.12(d，2H)；质谱(+ve FAB，MeOH/NBA)：532(M+H)+.(ii)2-S-氨基-3-[4-[3-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]丙氧]苯基]丙酸甲酯
                          NMR(d6DMSO)：1.03-1.2(m，2H)，1.28-1.40(m，2H)，1.42-1.62(m，1H)，1.64-1.80(m，4H)，2.65-2.9(m，4H)，3.58(s，3H)，3.45-3.6(m，1H)，3.85-3.98(m，4H)，6.78(d，2H)，6.8(d，2H)，7.06(d，2H)，8.11(d，2H)；质谱(+ve FAB，MeOH/NBA)：398(M+H)+.(iii)4-(4-羟丙基哌啶-1-基)吡啶
N-(2-氨基甲酰基乙基)-4-氰基吡啶鎓氯化物(2.1g)的水(5ml)溶液滴加到在冰浴中冷却的搅拌着的4-羟丙基哌啶(2.4g)，水(10ml)和2.5M氢氧化钠溶液(4.6ml)的混合物中，混合物于0-5℃搅拌1小时，加入2.5M氢氧化钠溶液(7ml)混合物于回流下加热3小时，混合物在冰浴中冷却并分出胶状固体，倾出水层，将胶状固体溶于二氯甲烷(75ml)中，溶液用饱和氯化钠溶液(10ml)洗涤并干燥(MgSO4)，蒸发除去溶剂，得一胶状固体(880mg)，用乙醚研制得一固体：
                 NMR(d6DMSO)：1.0-1.35(m， 4H)，1.35-1.6(m，3H)，1.7(dd，2H)，2.70-2.88(dt，2H)，3.38(t，2H)，3.89(brd，2H)，4.35(brs，1H)，6.78(d，2H)，8.1(d，2H)；质谱(CI+)：221(M+H)+.实施例46：2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-[3-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]丙氧]苯基]丙酸
使用类似于实施例20所述方法，但从实施例45的产品开始制备标题化合物，为无定型固体：
                              NMR(d6DMSO/CD3CO2D)：0.73(t，3H)，1.0-1.5(m，8H)，1.55-1.85(m，5H)，2.54-2.78(m，3H)，2.9-3.2(m，3H)，3.8-3.98(m，3H)，4.15(brd，2H)，6.8(d，2H)，7.09(d，2H)，7.15(d，2H)，8.1(d，2H)；mass spectrum(+ve FAB，MeOH/NBA)：504(M+H)+；测定值
    C，60.3；H，7.2；N，7.9％；C26H37N3O5S.H2O计算值s C，59.9；H，7.5；N，8.1％.实施例47：2-S-(丁基磺酰氨基)-3-[4-[4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]丁氧基]苯基]丙酸甲酯
使用类似于实施例21所述方法，但从适当的氨基酸酯开始制备标题化合物：
         NMR(CDCl3)：0.87(t，3H)，1.14-1.4(m，6H)，1.42-1.7(m，5H)，1.7-1.9(m，4H)，2.7-3.18(m，6H)，3.78(s，3H)，3.9(brd，2H)，3.93(t，2H)，4.32(brs，1H)，4.82(brs，1H)，6.66(d，2H)，6.83(d，2H)，7.09(d，2H)，8.22(d，2H)；质谱(+ve FAB，MeOH/NBA)：532(M+H)+.
使用类似于实施例19和45(iii)所述方法制备原料化合物，制备了如下中间体：(i)4(4-羟丁基哌啶-1-基)吡啶：
                                                         NMR(d6DMSO)：
0.97-1.58(m，9H)，1.7(dd，2H)，2.78(dt，2H)，3.38(m，2H)，3.88(brd，2H)，
4.29(t，1H)，6.78(d，2H)，8.10(d，2H)；质谱(CI+)：235(M+H)+.(ii)2-S-(苄基羰基氨基)-3-[4-[4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]丁氧基]苯基]丙酸甲酯
                                          NMR(d6DMSO)：1.0-1.35(m，4H)，1.35-1.60(m，3H)，1.62-1.80(m，4H)，2.8(dt，3H)，2.96(dd，1H)，3.62(s，3H)，3.85-3.97(m，4H)，4.15-4.28(m，1H)，4.99(s，2H)，6.78(d，2H)，6.81(d，2H)，7.13(d，2H)，7.2-7.4(m，5H)，7.74(d，1H)，8.11(d，2H)；质谱(CI+)：546(M+H)+.(iii)2-S-氨基-3-[4-[4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]-丁氧基]苯基]丙酸甲酯
                           NMR(d6DMSO)：1.05-1.35(m，4H)，1.35-1.58(m，3H)，1.6-1.8(m，4H)，2.65-2.9(m，4H)，3.51(t，1H)，3.58(s，3H)，3.8-3.98(m，4H)，6.78(dd，2H)，6.81(d，2H)，7.05(d，2H)，8.1(dd，2H)；质谱(CI+)：412(M+H)+.实施例48：2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-[4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]丁氧基]苯基]丙酸
使用类似于实施例20所述方法，但从实施例47产品开始制备标题化合物，为无定型固体：
                                NMR(d6DMSO)：0.78(t，3H)，1.0-1.6(m，11H)，1.6-1.82(brt，4H)，2.5-3.04(m，6H)，3.8-4.0(m，5H)，6.8(m，4H)，7.19(d，2H)，8.1(brd，2H)；mass spectrum(+ve FAB，MeOH/NBA)：518(M+H)+；测定值C，62.4；H，7.8；N，7.9％；C27H39N3O5S计算值C，62.6；H，7.6；N，8.1％.实施例49-51：
使用类似于实施例21所述方法，但从适当取代的磺酰氯和2-S-氨基-3-[4-[2-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]乙氧基]苯基]丙酸甲酯开始得到以下化合物：实施例49：2-S-(甲基磺酰氨基)-3-[4-[2-[1-(4-吡啶基)-哌啶-4-基]乙氧基]苯基]丙酸甲酯
                                          NMR(d6DMSO)：1.08-1.34(m，2H)，1.6-1.85(m，5H)，2.6(s，3H)，2.7-3.0(m，4H)，3.63(s，3H)，3.84-4.2(m，5H)，6.80(d，2H)，6.85(d，2H)，7.18(d，2H)，8.12(d，2H)；质谱(+ve FAB，MeOH/NBA)：462(M+H)+.实施例50：2-S-(苄基磺酰氨基)-3-[4-[2-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]乙氧基]苯基]丙酸甲酯
                                           NMR(d6DMSO)：1.05-1.28(m，2H)，1.57-1.82(m，5H)，2.68-2.95(m，4H)，3.58(s，3H)，3.8-4.15(m，7H)，6.79(d，2H)，6.88(d，2H)，7.12(d，2H)，7.17(m，2H)，7.3(m，3H)，7.79(brd，1H)，8.1(d，2H)；质谱(+ve FAB，MeOH/NBA)：538(M+H)+.实施例51：2-S-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-[4-[2-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]乙氧基]苯基]丙酸甲酯
                                                          NMR(d6DMSO)：1.1-1.33(m，2H)，1.6-1.88(m，5H)，2.35(s，3H)，2.6-2.75(dd，1H)，2.75-2.92(m，3H)，3.38(s，3H)，3.8-4.1(m，5H)，6.76(d，2H)，6.81(d，2H)，7.0(d，2H)，7.28(d，2H)，7.47(d，2H)，8.12(d，2H)，8.32(d，1H)；质谱
       (+ve FAB，MeOH/NBA)：538(M+H)+.实施例52-54：
按照实施例20的方法，但使用实施例49-51的产品得到下述化合物：实施例52：2-S-(甲基磺酰氨基)-3-[4-[2-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]乙氧基]苯基]丙酸
                                              NMR(d6DMSO)：1.05-1.35(m，2H)，1.6-1.95(m，5H)，2.61(s，3H)，2.65-3.1(m，4H)，3.88-4.1(m，5H)，6.84(d，2H)，6.9(d，2H)，7.18(d，2H)，8.14(d，2H)；质谱
      (+ve FAB，MeOH/NBA)：448(M+H)+.实施例53：2-S-(苄基磺酰氨基)-3-[4-[2-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]乙氧基]苯基]丙酸
                                               NMR(d6DMSO/CD3CO2D)：1.07-1.35(m，2H)，1.60-1.88(m，5H)，2.7-3.2(m，4H)，3.85-4.25(m，7H)，6.87(d，2H)，7.1(d，2H)，7.13-7.45(m，7H)，8.15(d，2H)；质谱(+veFAB，MeOH/NBA)：524(M+H)+；测定值C，61.8；H，6.8；N，7.6％；C28H33N3O5S.H2O计算值C，62.1；H，6.5；N，7.8％.实施例54：2-S-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-[4-[2-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]乙氧基]苯基]丙酸锂NMR(d6DMSO/CD3CO2D)：1.15-1.38(m，2H)，1.67-1.78(m，2H)，1.82-2.0(m，3H)，2.36(s，3H)，2.65-2.8(dd，1H)，2.85-2.95(dd，1H)，3.14(t，2H)，3.78(m，1H)，4.0(t，2H)，4.18(d，2H)，6.77(d，2H)，7.04(d，2H)，7.11(d，2H)，7.24(d，2H)，7.51(d，2H)，8.15(d，2H)；质谱(+ve FAB，MeOH/NBA)：536(M+Li)+；
  测定值C，63.2；H，6.5；N，7.9％；C28H32N3O5SLi计算值C，63.5；H，6.1；N，7.9％.实施例55：2-S-(戊酰氨基)-3-[4-[2-[1-(4-吡啶基)-哌啶-4-基]乙氧基]苯基]丙酸甲酯
将戊酰氯(0.25ml)于室温下滴加到2-S-氨基-3-[4-[2-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]乙氧基]苯基]丙酸甲酯(640mg)和三乙胺(0..7ml)的二氯甲烷(17ml)溶液中，搅拌反应混合物5小时，用二氯甲烷(20ml)稀释并用水(20ml)，饱和氯化钠溶液(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂，残留物用闪式色谱法提纯，用甲醇/二氯甲烷(1∶9 v/v)洗脱，得标题化合物(660mg)，胶状物：
                                     ；NMR(d6DMSO)：0.81(t，3H)，
1.05-1.3(m，4H)，1.3-1.45(m，2H)，1.60-1.85(m，5H)，2.04(t，2H)，
2.7-3.0(m，4H)，3.6(s，3H)，3.92(d，2H)，3.99(t，2H)，4.35-4.48(m，1H)，
6.8(d，2H)，6.83(d，2H)，7.11(d，2H)，8.12(d，2H)，8.18(d，1H)；质谱
         (+ve FAB，MeOH/NBA)：468(M+H)+.实施例56：2-S-(戊酰氨基)-3-[4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]甲氧苯基]丙酸甲酯
用类似于实施例55所述方法，但从适当的氨基酸酯开始得到标题化合物：
        ，NMR(d6DMSO)：0.8(t，3H)，1.05-1.45(m， 6H)，1.83(dd，2H)，
1.9-2.1(m，1H)，2.04(t，2H)，2.7-3.0(m，4H)，3.59(s，3H)，3.82(d，2H)，
3.96(d，2H)，4.35-4.48(m，1H)，6.80(d，2H)，6.83(d，2H)，7.10(d，2H)，
8.12(d，2H)，8.17(d，1H)；质谱(+ve FAB，MeOH/NBA)：454(M+H)+.实施例57：2-S-(戊酰氨基)-3-[4-[2-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]乙氧基]苯基]丙酸
使用类似于实施例20所述方法，但从实施例55产品开始得到标题化合物：
         ，NMR(d6DMSO)：0.8(t，3H)，1.08-1.3(m，4H)，1.3-1.45(m，2H)，
1.6-1.87(m，5H)，2.05(t，2H)，2.7-3.05(m，4H)，3.9-4.05(m，4H)，
4.3-4.43(m，1H)，6.82(d，2H)，6.85(d，2H)，7.11(d，2H)，7.97(d，1H)，
8.12(brd，2H)；质谱(+ve FAB，MeOH/NBA)：454(M+H)+；
测定值C，63.1；H，7.8；N，8.3％；C26H35N3O4.2H2O
计算值C，63.8；H，8.0；N，8.6％.实施例58：2-S-(苄氧羰基氨基)-3-[4-[2-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]乙氧基]苯基]丙酸
使用类似于实施例20所述方法，但从实施例35步骤(i)产品开始制得标题化合物：
                         NMR(d6DMSO)：1.1-1.35(m，2H)，1.6-1.9(m，5H)，
2.65-3.1(m，4H)，3.85-4.2(m，5H)，4.96(s，2H)，6.75-6.9(m，4H)，
7.04(d，2H)，7.2-7.35(m，5H)，7.5(d，1H)，8.1(d，2H)；质谱(+ve
FAB，MeOH/NBA)：504(M+H)+.实施例59：2-S-(正丁基磺酰氨基)-3-[3-(N-甲基-N-4-吡啶基)氨基丙氧基]苯基丙酸甲酯
使用类似于实施例19所述方法，但从2-S-氨基-3-[3-(N-甲基-N-4-吡啶基)-氨基丙氧基]苯基丙酸甲酯开始制备标题化合物：NMR(CDCl3)：0.89(t，3H)，1.25-1.4(m，2H)，1.55-1.75(m，2H)，2.0-2.15(m，2H)，2.80(dd，2H)，2.9-3.15(m，2H)，3.05(s，3H)，3.63(t，2H)，3.77(s，3H)，3.95(t，2H)，4.28-4.38(m，1H)，6.57(d，2H)，6.80(d，2H)，7.10(d，2H)，8.14(d，2H)；质谱(CI+)：464(M+H)+.
必要的原料制备如下：(i)使用类似于实施例19步骤(i)所述方法，但从N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基丙醇和N-叔丁氧羰基-S-酪氨酸甲酯，得到2-S-(叔丁氧羰基氨基)-3-[3-N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基丙氧基]苯基丙酸甲酯，为胶状物
                                           NMR(CDCl3)：1.43(s，9H)，2.0-2.15(m，2H)，3.04(s，3H)，2.95-3.10(m，2H)，3.62(t，2H)，3.73(s，3H)，3.98(t，2H)，4.54(brd，1H)，4.98(brd，1H)，6.56(d，2H)，6.80(d，2H)，7.04(d，2H)，8.17(d，2H).(ii)步骤(i)产品(500mg)和5M甲醇盐酸溶液(4ml)于室温搅拌16小时，蒸发溶剂得相应的二盐酸盐形式的氨基化合物，不用进一步提纯即可使用。实施例60：2-S-(正丁基磺酰氨基)-3[3-(N-吡啶基-N-甲基)氨基丙氧基]苯基丙酸
使用类似于实施例20所述方法，但从实施例59产品开始得到标题化合物：
        NMR(d6DMSO/CD3CO2D)：0.8(t，3H)，1.1-1.28(m，2H)，1.28-1.55(m，2H)，2.0-2.15(m，2H)，2.6-2.8(m，3H)，2.93-3.08(dd，1H)，3.18(s，3H)，3.75(t，2H)，3.9-4.05(m，3H)，6.86(d，2H)，7.0(d，2H)，7.2(d，2H)，8.15(d，2H)；质谱(+ve FAB，MeOH/NBA)：450(M+H)+；测定值C，53.9；H，6.9；N，8.4％；C22H31N3O5S.2H2O计算值C，54.4；H，7.2；N，8.6％.实施例61：3-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]甲氧苯基]丙酸甲酯
使用类似于实施例19所述方法，但从3-氨基-3-[4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]甲氧苯基]丙酸甲酯二盐酸盐开始得到标题化合物
    NMR(CDCl3)：0.84(t，3H)，1.2-1.4(m，2H)，1.4-1.55(m，2H)，
1.55-1.75(m，2H)，1.97(brd，2H)，2.02-2.2(m，1H)，2.65-2.85(m，2H)，
2.88(d，2H)，3.0(dt，2H)，3.67(s，3H)，3.84(d，2H)，4.0(brd，2H)，
4.85(q，1H)，5.40(d，1H)，6.71(d，2H)，6.86(d，2H)，7.27(d，2H)，
8.25(d，2H)；质谱(+ve FAB，MeOH/NBA)：490(M+H)+.
原料化合物制备如下：(i)将亚硫酰二氯(4.3ml)加到于冰浴中冷却的甲醇(50ml)中，加入3-氨基-3-(4-羟苯基)丙酸(9.7g)，使混合物升至室温，回流2小时，真空蒸发除去溶剂，得一胶状物(12.8g)。不用进一步提纯即可将碳酸二叔丁基酯(5.8g)的二氯甲烷(50ml)溶液加到搅拌着的于水(20ml)中的上述胶状固体(5.75g)和碳酸氢钾(6.2g)的混合物中，于室温搅拌混合物4小时，分离有机层，用水(10ml)，1M盐酸溶液(10ml)，饱和碳酸氢钠溶液(10ml)及水(10ml)洗涤并干燥(MgSO4)，蒸发溶剂得到3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-羟苯基)丙酸甲酯，为固体：
                                        m.p.119-120℃；NMR(d6DMSO)：1.34(s，9H)，2.54-2.78(m，2H)，3.53(s，3H)，4.7-4.9(q，1H)，6.67(d，2H)，7.08(d，2H)，7.28(brd，1H)，9.24(brs，1H).(ii)使用类似于实施例19步骤(i)所述方法，但使用步骤(i)产品，得到3-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]甲氧苯基]丙酸甲酯，为胶状物：
                                  NMR(CDCl3)：1.33-1.55(m，2M)，1.44(s，9H)，1.95(brd，2H)，1.95-2.15(m，1H)，2.7-3.0(m，4H)，3.61(s，3H)，3.80(d，2H)，3.95(brd，2H)，4.95-5.1(m，1H)，5.25-5.40(m，1H)，6.68(d，2H)，6.85(d，2H)，7.2(d，2H)，8.25(d，2H).(iii)步骤(ii)产品(550mg)和5M甲醇盐酸溶液(4ml)于室温搅拌18小时，蒸发溶剂得到3-氨基-3-[4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]甲氧苯基]丙酸甲酯二盐酸盐，为泡沫：
                                     NMR(d6DMSO/CD3CO2D)：1.23-1.45(m，2H)，1.92(brd，2H)，2.05-2.25(m，1H)，3.0-3.25(m，4H)，3.52(s，3H)，3.85(d，2H)，4.2(brd，2H)，4.54(t，1H)，6.92(d，2H)，7.1(d，2H)，7.39(d，2H)，8.10(d，2H).实施例62：3-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]甲氧苯基]丙酸
使用类似于实施例20的方法，但使用实施例61产品制备标题化合物：NMR(d6DMSO/CD3CO2D)：0.78(t，3H)，1.05-1.3(m，2H)，1.3-1.57(m，4H)，1.98(brd，2H)，2.1-2.33(m，1H)，2.45-2.85(m，4H)，3.25(t，2H)，3.89(d，2H)，4.25(brd，2H)，4.68(t，1H)，6.90(d，2H)，7.14(d，2H)，7.33(d，2H)，8.14(d，2H)；质谱(+ve FAB，MeOH/NBA)：490(M+H)+.实施例63：3-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-[4-[1-(4-吡啶基)-哌啶-4-基]甲氧苯基]丙酸甲酯。
使用类似于实施例19的方法，但从实施例61、步骤(iii)的产品和对甲苯磺酰氯开始，制备标题化合物NMR(CDCl3)：1.34-1.55(m，2H)，1.95(d，2H)，2.0-2.2(m，1H)，2.38(s，3H)，2.62-3.05(m，4H)，3.55(s，3H)，3.78(d，2H)，3.96(d，2H)，4.65(m，1H)，5.65(brs，1H)，6.7(d，2H)，6.72(d，2H)，7.05(d，2H)，7.2(d，2H)，7.65(d，2H)，8.25(d，2H)；质谱(+ve FAB，MeOH/NBA)：524(M+H)+.实施例64：2-R-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]甲氧苯基]丙酸甲酯。
使用类似于实施例19的方法，但从2-R-氨基-3-[4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]甲氧苯基]丙酸甲酯开始，得到标题化合物：NMR(CDCl3)：0.88(t，3H)，1.2-1.7(m，6H)，1.96(d，2H)，2.0-2.2(m，1H)，2.7-2.83(m，2H)，2.85-3.15(m，4H)，3.77(s，3H)，3.79(d，2H)，3.96(d，2H)，4.32(m，1H)，4.85(brd，1H)，6.7(d，2H)，6.83(d，2H)，7.08(d，2H)，8.25(brd，2H)；质谱(+ve FAB，MeOH/NBA)：490(M+H)+.
必要的原料制备如下：(i)使用类似于实施例19步骤(i)所述方法，但从N-叔丁氧羰基-S-酪氨酸甲酯开始，得到2-R-(叔丁氧羰基氨基)-3-[4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基)甲氧苯基]丙酸甲酯，为胶状物：NMR(CDCl3)：1.43(s，9H)，1.36-1.55(m，2H)，1.96(brd，2H)，2.0-2.15(m，1H)，2.95(dt，2H)，3.03(d，2H)，3.71(s，3H)，3.81(d，2H)，3.95(brd，2H)，4.52(brd，1H)，4.95(brd，1H)，6.70(d，2H)，6.80(d，2H)，7.01(d，2H)，8.24(d，2H).(ii)使用类似于实施例59，步骤(ii)所述方法，但从步骤(i)得到的产品开始，制得2-R-氨基-3-[4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]甲氧苯基]丙酸甲酯二盐酸盐，为泡沫：
NMR(d6DMSO/CD3CO2D)：1.26-1.48(m，2H)，1.96(brd，2H)，2.1-2.3(m，1H)，
3.09(dd，2H)，3.21(t，2H)，3.70(s，3H)，3.84(d，2H)，4.15-4.3(m，3H)，
6.88(d，2H)，7.14(m，4H)，8.14(d，2H).实施例65：2-R-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]甲氧苯基]丙酸
按照实施例20的方法，但使用实施例64的产品制得标题化合物：
                                              NMR(d6DMSO)：0.75(t，3H)，1.03-1.45(m，6H)，1.87(d，2H)，1.95-2.2(m，1H)，2.45-2.78(m，3H)，2.88-3.08(m，3H)，3.82(d，2H)，3.8-3.95(m，1H)，4.05(brd，2H)，6.84(d，2H)，6.92(d，2H)，7.18(d，2H)，8.13(brs，2H)；质谱(-ve FAB，MeOH/NBA)：474(M-H)-；测定值C，55.1；H，6.8；N，7.8％；C24H33N3O5S.2.5H2O计算值C，55.4；H，7.3；N，8.1％.实施例66：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌啶-1-基]乙酰基]-2，6-二氯苯氧乙酸甲酯
类似于实施例5的方法，但从4-溴代乙酰基-2，6-二氯苯氧乙酸甲酯开始，同时仅搅拌6小时，用硅胶闪式色谱法提纯，先用二氯甲烷，再连续用2，3，4，5％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，真空浓缩所得级份，残留物从甲醇中重结晶，得标题化合物，产率24％，浅橙色固体：
                               m.p.149-150℃；NMR(d6DMSO)δ8.14(2H，d)，8.06(2H，s)，6.81(2H，d)，4.82(2H，s)，4.05(0.5H，b)，3.94(2H，s)，3.73(3H，s)，3.32(4H，t)，3.18(1.5H，s)，2.64(4H，t)；m/e 438(M+H)+，2xCl峰计算值C20H21Cl2N3O4.0.5CH3OH：C，54.1；H，5.1；N，9.2.测定值：C，53.7；H，5.4；N，8.9％.
原料制备如下：
(i)氢化钠(50％w/w于矿物油中的分散体，1.32g于氩气氛中用己烷重复洗涤，无油的残留物悬浮于无水DMF(10ml)中，拌并冷却(冰浴)，向其中滴加3，5-二氯-4-羟基苯乙酮(5.13g)的无水DMF(15ml)溶液，继续搅拌30分钟，滴加溴代乙酸甲酯(3.06ml)，再于室温下搅拌18小时，将反应混合物加到水中，用乙酸乙酯萃取两次，干燥有机相(MgSO4)，过滤，蒸发，残留物从己烷(250ml)重结晶，得4-乙酰基-2，6-二氯苯氧乙酸甲酯。
                      NMR(d6DMSO)δ8.00(2H，s)，4.80(2H，s)，3.73(3H，s)，2.59(3H，s).(ii)溴(0.77ml)的氯仿(10ml)溶液于15分钟内25℃下滴加到搅拌着的步骤(i)产品(4.16g)的氯仿(40ml)溶液中，于1小时内温度升至40℃，于室温搅拌18小时，真空除去溶剂，残留油状物用硅胶闪式色谱法提纯，用二氯甲烷洗脱，得结晶固体，从甲醇中重结晶得到4-溴乙酰基-2，6-二氯苯氧乙酸甲酯1.88g，白色结晶：
                     m.p.89-90℃；NMR(d6DMSO)δ8.06(2H，s)，4.93(2H，s)，4.82(2H，s)，3.72(3H，s)；m/e 355/357(M+H)+，1Brpattern；计算值C11H9BrCl2O4：C，37.1；H，2.3.测定值：C，36.8；H，2.4％.实施例67：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]-3-甲基苯氧乙酸甲酯
按照类似于实施例5的方法，但从4-溴代乙酰基-3-甲基苯氧乙酸甲酯开始，同时用硅胶闪式色谱法提纯，用0-5％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，再用中性氧化铝闪式色谱法提纯，先用二氯甲烷，再用1％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，得标题化合物，产率9％，黄色油状物：
                    NMR(d6DMSO)δ 8.15(2H，d)，7.38(1H，d)，6.82(4H，m)，4.88(2H，s)，3.75(2H，s)，3.71(3H，s)，3.32(4H，t)，2.61(4H，t)，2.43(3H，s)，m/e 384(M+H)+；计算值C21H25N3O4.0.5H2O.0.1CH2Cl2：C，63.1；H，6.5；N，10.5.测定值：C，62.6；H，6.6；N，10.2％.
原料制备如下：(i)4-羟基-2-甲基苯乙酮(4.8g)，无水碳酸钾(5.3g)和溴代乙酸甲酯(3.55ml)于无水丙酮(100ml)中的混合物搅拌2天，过滤，蒸发溶剂，得4-乙酰基-3-甲基苯氧乙酸甲酯6.6g，结晶固体：
                                                         m.p.49-50℃；NMR(d6DMSO)δ7.84(1H，d)，6.83(2H，m)，4.87(2H，s)，3.71(3H，s)，2.50(3H，s)，2.45(3H，s).(ii)按照类似于实施例76步骤(ii)的方法制备，但从上述步骤(i)产品开始，用硅胶闪式色谱法提纯，用10-17.5％v/v乙酸乙酯/己烷洗脱，从乙醇重结晶，得4-溴代乙酰基-3-甲基苯氧乙酸甲酯产率35％，白色针状物：NMR(d6DMSO)δ7.90(1H，d)，6.90(1H，s)，6.88(1H，d)，4.90(2H，s)，4.78(2H，s)，3.71(3H，s)，2.43(3H，s).实施例68：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]-2-甲基苯氧乙酸甲酯和4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]-2-甲基苯氧乙酸乙酯(3∶2)混合物
4-乙酰基-2-甲基苯氧乙酸甲酯(3.33g)和溴代铜(7.0g)的乙酸乙酯(50ml)溶液于蒸气浴上加热18小时，过滤，蒸发溶剂，残留固体用硅胶闪式色谱法提纯，用10％v/v乙酸乙酯/己烷洗脱，得灰白色固体，从乙醇重结晶得白色针状物2.37g，NMR(d6DMSO)证明是4-溴乙酰基-2-甲基苯氧乙酸甲酯和4-溴乙酰基-2-甲基苯氧乙酸乙酯的混合物，通常无需进一步提纯，将该混合物(2.25g)分份加到搅拌着的1-(4-吡啶基)哌嗪(2.45g)的乙腈(50ml)溶液中，搅拌混合物18小时，过滤，蒸发滤液得橙色油状物，用硅胶闪式色谱法提纯，先用二氯甲烷，再用1-3％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，得标题化合物的混合物，0.87g，固体：
                                              m.p.136-138℃；NMR(d6DMSO)δ8.04(2H，d)，7.85(1H，d)，7.82(1H，s)，6.95(1H，d)6.81(2H，d)，4.96 and 4.93(2H，s，s)，4.18(0.7H，q)，3.84(2H，s)，3.72(1.7H，s)，3.30(4H，t)，2.60(4H，t)，2.25(3H，s)，1.21(1.3H，t)，[Ratio of methyl to ethyl ester 3∶2]；m/e 384(M+H)+甲酯)，398(M+H)+乙酯；计算值C21H25N3O4：C22H27N3O4(3∶2)：C，66.1；H，6.6；N，10.8.测定值：C，65.8；H，6.7；N，10.5％.
原料制备如下：(i)4-羟基-3-甲基-苯乙酮(5g)，溴代乙酸甲酯(3.70ml)和无水碳酸钾(5.52g)于丙酮(100ml)中的混合物搅拌66小时，过滤混合物，蒸发滤液，得油状物，静置后结晶出4-乙酰基-2-甲基苯氧乙酸甲酯7.2g：
                                                           m.p.51-53℃；NMR(d6DMSO)δ7.79(1H，s)，7.77(1H，d)，6.94(1H，d)，4.93(2H，s)，3.71(3H，s)，2.50(3H，s+DMSO)，2.24(3H，s).实施例69：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]3-甲氧苯氧乙酸甲酯和4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]-3-甲氧苯氧乙酸乙酯的混合物：
按照类似于实施例68的方法，但从4-乙酰基-3-甲氧苯氧乙酸甲酯开始制备，用硅胶闪式色谱法提纯，用二氯甲烷洗脱，制得4-溴乙酰基-3-甲氧苯氧乙酸甲酯和4-溴乙酰基-3-甲氧苯氧乙酸乙酯的混合物，产率60％，m.p.84-86℃，按实施例68方法处理该混合物，随后用硅胶色谱法提纯，用1-5％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物的混合物，产率24％，固体：
               NMR(d6DMSO)δ8.13(2H，d)，7.63(1H，d)，6.80(2H，d)，6.67(1H，d)，6.59(1H，dd)，4.90 and 4.88(2H，2s)，4.18(0.5，q)，3.88(3H，s)，3.75(2H，s)，3.71(2.3H，s)，3.32(4H，t)，2.62(4H，t)，1.22(0.7H，t)[甲酯∶乙酯＝3∶1]；m/e 400(M+H)+for methyl ester，414(M+H)+for ethyl ester；计算值C21H25N3O5：C22H27N3O5(3∶1)：C，63.3；H，6.5；N，10.4.测定值C，63.1；H，6.5；N，10.3％.
原料化合物制备如下：(i)按照类似于实施例68步骤(i)的方法，但从4-羟基-2-甲氧基-苯乙酮开始，蒸发溶剂并且用乙醚研制后，得4-乙酰基-3-甲氧苯氧乙酸甲酯产率91％，白色固体：
                                                         m.p.95-96℃；NMR(d6DMSO)δ7.64(1H，d)，6.70(1H，d)，6.60(1H，dd)，4.91(2H，s)，3.89(3H，s)，3.72(3H，s)，2.49(3H，s).实施例70：2，2′-[4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]-亚苯基-1，3-二氧]二乙酸二甲酯和2，2′-[4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]亚苯基-1，3-二氧]二乙酸二乙酯的混合物(1∶1)
按照类似于实施例68方法，但从2，2′-[(4-乙酰基)亚苯基-1，3-二氧]二乙酸二甲酯开始，用硅胶闪式色谱法提纯，用二氯甲烷洗脱，得到2，2′[(4-溴代乙酰基)亚苯基-1，3-二氧]二乙酸二甲酯和2，2′-[(4-溴乙酰基)亚苯基-1，3-二氧]二乙酸二乙酯的混合物，产率28％，按实施例68方法处理上述混合物，用硅胶色谱法提纯，用1-5％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，得标题化合物的混合物，产率44％，固体：
                  NMR(d6DMSO)δ8.14(2H，d)，7.63(1H，d)，6.82(2H，d)，6.65(2H，d)，4.96 and 4.93(2H，2s)，4.49 and 4.47(2H，2s)，4.20(2H，m)，3.91(2H，s)，3.75 and 3.71(3H，2s)，3.32(4H+H2O)，2.61(4H，t)，1.23(3H，m)[甲酯∶乙酯＝1∶1]；m/e458(M+H)+(＝甲酯，)486(M+H)+(＝乙酯)计算值C23H27N3O7：C25H31N3O7(1∶1).H2O：C，60.0；H，6.3；N，8.7.测定值：C，60.3；H，6.2；N，8.5％.
原料制备如下：(i)类似于实施例68，步骤(i)的方法，但从2，4-二羟基苯乙酮开始并使用2.4当量的溴代乙酸甲酯和2.4当量的无水碳酸钾，蒸发溶剂并用乙醚/己烷(1∶1 v/v)研制后，得到2，2′-[(4-乙酰基)亚苯基-1，3-二氧]二乙酸二甲酯，产率82％，白色固体：
                                          m.p.119-120℃；NMR(d6DMSO)δ7.64(1H，d)，6.56(2H，m)，4.99(2H，s)，4.90(2H，s)，3.73(3H，s)，3.71(3H，s)，2.57(3H，s).实施例71：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]-2，6-二氯苯氧乙酸，二盐酸盐。
实施例66产品(190mg)的二恶烷(1.7ml)溶液用1N盐酸(1.7ml)处理，混合物于100℃加热1.5小时，将混合物冷却，用水稀释并冻干，固体残留物用少量乙醇处理，得标题化合物120mg，白色固体：
          m.p.174-176℃；NMR(D2O)δ8.42(2H，d)，8.26(2H，s)，7.41(2H，d)，5.24(2H，s)，4.98(2H，s)，4.34(4H，t)，3.90(4H，t)；m/e 424(M+H)+，2xCl峰；计算值C19H19Cl2N3O4.2HCl.H2O：C，44.4；H，4.5；N，8.2.测定值：C，44.8；H，4.2；N，8.1％.实施例72-75
类似于实施例71的方法，但从实施例63-66的产品开始制备下述化合物：实施例72：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]3-甲基苯氧乙酸，二盐酸盐：
标题化合物从实施例67产品制备，产率78％；
               m.p.242-244℃；NMR(D2O)δ8.38(2H，d)，8.00(1H，d)，7.36(2H，d)，7.14(1H，s)，7.10(1H，d)，5.12(2H，s)，4.97(2H，s)，4.30(4H，bs)，3.84(4H，bs)，2.75(3H，s)；m/e 370(M+H)+；计算值C20H23N3O4.2HCl.0.5H2O：C，53.4；H，5.3；N，9.3.测定值：C，53.2；H，5.8；N，8.8％.实施例73：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]-2-甲基苯氧乙酸，二盐酸盐。
标题化合物从实施例68产品制备，产率98％；
              m.p.259 to 263℃；NMR(d6DMSO+D2O)δ8.46(2H，d)，7.95(2H，m)，7.38(2H，d)，7.15(1H，d)，5.17(2H，s)，5.00(2H，s)，4.19(4H，s)，3.62(4H，s)，2.39(3H，s)；m/e 370(M+H)+；计算值for C20H23N3O4.2HCl.0.5H2O：C，53.5；H，5.8；N，9.4.测定值：C，53.6；H，5.7；N，9.5％.实施例74：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]3-甲氧苯氧乙酸，二盐酸盐
标题化合物从实施例69产品制备，产率69％：
              m.p.168-170℃；NMR(d6DMSO+d4 acetic acid)δ8.36(2H，d)，7.93(1H，d)，7.28(2H，d)，6.76(1H，d)，6.72(1H，dd)，4.86(2H，s)，4.78(2H，s)，4.08(4H，bs)，3.98(3H，s)，3.54(4H，bs)；m/e386(M+H)+；计算值C20H23N3O5.2HCl.2H2O：C，48.7；H，5.9；N，8.5.测定值：C，48.5；H，5.7；N，8.3％.实施例75：2，2′-[4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]亚苯基-1，3-二氧]二乙酸，二盐酸盐
标题化合物从实施例70产品制备，产率79％：
              m.p.257-258℃；NMR(D2O)δ8.39(2H，d)，8.18(1H，d)，7.48(2H，d)，6.94(1H，dd)，6.76(1H，d)，5.18(2H，s)，5.09(2H，s)，5.01(2H，s)，4.29(4H，b)，3.34(4H，b)；m/e 430(M+H)+；计算值C21H24N3O7.2HCl.0.5H2O：C，49.5；H，5.3；N，8.2.测定值：C，49.4；H，5.3；N，7.8％.实施例76：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]-2，6-二叔丁在苯氧乙酸
4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]-2，6-二叔丁基苯氧乙酸甲酯(241ml)的二噁烷(2.0ml)溶液用1N盐酸处理，混合物于100℃加热20小时，冷却混合物，用水稀释，过滤，冻干滤液，固体残留物用硅胶闪式色谱法提纯，用甲苯/乙酸乙酯/0.880氨水/乙醇(60∶20∶10∶35，v/v/v/v洗脱，蒸发含所需产品的级份，残留物用二噁烷处理，过滤，滤液用水稀释，冻干得一白色泡沫，于55℃干燥得标题化合物90mg：
             NMR(d6DMSO)δ8.16(2H，d)，7.97(2H，s)，6.84(2H，d)，4.22(2H，s)，3.86(2H，s)，3.37(4H，t)，2.64(4H，t)，1.39(18H，s)；m/e 468(M+H)+；计算值C27H37N3O4.2H2O：C，64.4；H，8.2；N，8.3.测定值C，64.6；H，7.9；N，7.9％.
原料制备如下：(i)类似于实施例66步骤(i)的方法，但从2，5-二叔丁基-4-羟基苯乙酮开始，从乙酸乙酯萃取液中得到一棕色油状物，用硅胶闪式色谱法提纯，连续用己烷，2％v/v乙酸乙酯/己烷和5％v/v乙酸乙酯/己烷洗脱，得4-乙酰基-2，6-二叔丁基苯氧乙酸甲酯，产率50％，油状物：NMR(d6DMSO)δ7.84(2H，s)，4.38(2H，s)，3.76(3H，s)，2.55(3H，s)，1.40(18H，s)；m/e 321(M+H)+；计算值C19H28O4：C，71.2；H，8.8.测定值C，71.5；H，9.0％.(ii)上述步骤(i)产品(4.91g)和溴化铜(6.82g)在乙酸乙酯(45ml)中的混合物于回流温度下加热24小时，冷却，过滤混合物，真空浓缩滤液，残留物用硅胶闪式色谱法提纯，用5％v/v乙酸乙酯/己烷洗脱，得4-溴乙酰基-2，6-二叔丁基苯氧乙酸甲酯4.98g，油状物：
                        NMR(d6DMSO)δ7.90(2H，s)，4.92(2H，s)，4.40(2H，s)，3.76(3H，s)，1.41(18H，s).(iii)类似于实施例5的方法，但从上述步骤(ii)产品开始，用硅胶闪式色谱法提纯，连续用2-5％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，得一固体，用乙醚研制得4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]-2，6-二叔丁基苯氧乙酸甲酯，产率33％：
                                  m.p.140-142℃；NMR(d6DMSO)δ7.97(2H，s)，6.82(2H，d)，4.39(2H，s)，3.85(2H，s)，3.75(3H，s)，3.33(4H，t)，2.64(4H，t)，1.39(18H，s)；m/e 482(M+H)+；计算值
  C28H39N3O4：C，69.8；H，8.2；N，8.7.测定值：C，69.7；H，8.6；N，8.1％.实施例77：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]苯甲酸乙酯
类似于实施例5的方法，但从4-溴代乙酰基苯甲酸乙酯开始，从甲醇中重结晶得到标题化合物，产率32％，为淡黄色结晶：
                                             m.p.147-149℃；NMR(d6DMSO)δ8.14(2H，d)，8.08(4H，q)，6.78(2H，d)，4.35(4H，q，AB pattern)，3.98(2H，s)，3.31(4H，t)，2.63(4H，t)，1.35(3H，t)；m/e 354(M+H)+；计算值C20H23N3O3：C，68.0；H，6.6；N，11.9.测定值：C，68.0；H，6.5；N，11.7％.实施例78：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]苯甲酸钠
搅拌着的实施例77产品(353mg)在甲醇(5ml)中的悬浮液用1摩尔氢氧化钠溶液(3ml)处理，2小时后收集奶油色的固体，用少量乙醇洗涤并干燥得标题化合物240mg：
                m.p.＞300℃；NMR(d6DMSO)δ8.15(2H，d)，8.05(4H，t，AB pattern)，6.85(2H，d)，3.97(2H，s)，3.38(4H，t)，2.65(4H，t)，m/e 348(M+H)+；计算值C18H18N3NaO3.0.25H2O：C，61.4；H，5.3；N，11.9.测定值：C，61.3；H，5.2；N，11.7％.实施例79：2-[4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]苯氧]异丁酸，二盐酸盐
2-[4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]苯氧]异丁酸甲酯(50mg)，48％v/v氢溴酸(0.74ml)，二恶烷(1ml)和水(3ml)的混合物于95℃加热4小时，冷却溶液，用水稀释，冻干，得标题化合物40mg，为淡黄色固体：
                                            m.p.163-167℃；NMR(D2O)δ8.40(2H，d)，8.16(2H，d)，7.40(2H，d)，7.21(2H，d)，5.21(2H，s)，4.32(4H，b)，3.89(4H，bt)，1.86(6H，s)；m/e 384(M+H)+；计算值C21H25N3.2HBr.2H2O：C，43.3；H，5.3；N，7.2.测定值：C，43.6；H，5.3；N，7.3％.
原料制备如下：(i)类似于实施例66步骤(ii)方法，但从2-(4-乙酰基苯氧)异丁酸甲酯开始，用硅胶闪式色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷(1∶2.v/v)洗脱，得到2-(4-溴代乙酰基苯氧)异丁酸甲酯，产率45％，橙色油状物：
                     NMR(CDCl3)δ7.91(2H，d)，6.85(2H，d)，4.48(2H，s)，3.76(3H，s)，1.67(6H，s).m/e 315/317(M+H)+2 Br峰.(ii)上述步骤(i)产品(2.00g)的乙腈(10ml)溶液于15分钟内滴加到搅拌着的1-(4-吡啶基)哌嗪(1.04g)和三乙胺(0.89ml)的乙腈(15ml)溶液中，将混合物搅拌过夜，过滤除去沉出的固体，蒸发滤液，残留物用硅胶闪式色谱法提纯，用0-5％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，得一黄色胶状物，用乙醚研制得2-[4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]苯氧]异丁酸甲酯170mg，白色固体：m.p.88-90℃；NMR(d6DMSO)δ8.15(2H，d)，7.96(2H，d)，6.82(4H，m)，3.92(2H，s)，3.70(3H，s)，3.33(4H，t)，2.63(4H，t)，1.60(6H，s)；m/e 398(M+H)+；计算值C22H27N3O4.0.25H2O：C，65.8；H，6.8；N，10.5.测定值：C，65.8；H，7.1；N，10.4％.实施例80：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]苯氧乙酸乙酯
将4-溴代乙酰基苯氧乙酸乙酯(6.0g)加入到搅拌着的、冷却的(4℃)1-(4-吡啶基)哌嗪(6.5g)的乙腈(225ml)溶液中，于4℃继续搅拌1小时，室温过夜，过滤除去沉出的固体，真空蒸发滤液，固体残留物用水研制，过滤，用水洗涤并干燥，从少量乙醇中重结晶，得标题化合物1.71g，奶油色固体：
                                           m.p.113-114℃；NMR(d6DMSO)δ8.15(2H，d)，7.98(2H，d)，7.02(2H，d)，6.80(2H，d)，4.89(2H，d)，4.17(2H，q)，3.84(2H，s)，3.32(4H，t)，2.62(4H，t)，1.22(3H，t)；m/e 384(M+H)+；计算值C21H25N3O4：C，65.8；H，6.6；N，11.0.测定值：C，65.5；H，6.6；N，10.8％.
原料制备如下：(i)类似于实施例67步骤(i)方法，但从溴代乙酸乙酯开始，定量地得到4-乙酰基苯氧乙酸乙酯为结晶固体，产品无需进一步提纯即可使用。(ii)类似于实施例76步骤(ii)，但从上述步骤(i)产品开始制备4-溴代乙酰基苯氧乙酸乙酯，产率47％，固体：
                                              m.p.41-42℃；NMR(d6DMSO)δ7.90(2H，d)， 7.05(2H，d)，4.90(2H，s)，4.72(2H，s)，4.18(2H，q)，1.33(3H，t).实施例81：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]苯氧乙酸异丙酯
将4-溴代乙酰基苯氧乙酸异丙酯(6.3g)加入到搅拌着的，冷却的(4℃)1-(4-哟啶基)哌嗪(6.5g)的乙腈(225ml)溶液中，于4℃继续搅拌1小时，室温过夜，除去沉淀出的固体，真空蒸发滤液，残留物在乙酸乙酯和水之间分配，干燥有机相(MgSO4)并蒸发，用硅胶闪式色谱法提纯，先用0-10％v/v甲醇/二氯甲烷，再用甲苯/乙酸乙酯/.880氢氧化铵/乙醇洗脱(60∶20∶10∶35 v/v/v/v)，得乳状固体，从异丙醇中重结晶得标题化合物2.1g：
                                     m.p.121-122℃；NMR(d6DMSO)δ8.14(2H，d)，7.98(2H，d)，7.02(2H，d)，6.80(2H，d)，4.99(1H，m)，4.85(2H，s)，3.84(2H，s)，3.33(4H，t)，2.62(4H，t)，1.22(6H，d)；m/e 398(M+H)+；计算值C22H27N3O4：C，66.5；H，6.9；N，10.6.测定值：C，65.8；H，6.8；N，10.4％.
原料制备如下：(i)类似于实施例67步骤(i)的方法，但从溴代乙酸异丙基酯开始制备，定量地得到4-乙酰基苯氧乙酸异丙酯，为结晶固体，无需进一步提纯即可使用。(ii)类似于实施例76步骤(ii)的方法，但从上述步骤(i)产品开始并使用乙酸异丙酯代替乙酸乙酯作溶剂，得到4-溴代乙酰基苯氧乙酸异丙酯，为结晶固体，产率69％：
                                                        m.p.64-66℃；NMR(d6DMSO)δ7.98(2H，d)，7.06(2H，d)，4.99(1H，m)，4.88(2H，s)，4.83 (2H，s)，1.22(6H，d).实施例82：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]丙氧乙酸叔丁基酯
类似于实施例80的方法，但从4-溴代乙酰基苯氧乙酸叔丁酯开始，蒸发乙腈溶液后，残留物用硅胶柱色谱法提纯，用1-5％v/v的甲醇/二氯甲烷洗脱，得一黄色油状物，用乙醚研制得标题化合物，产率35％，固体：
                                                     m.p.103-104℃；NMR(d6DMSO)δ8.15(2H，d)，7.98(2H，d)，7.00(2H，d)，6.82(2H，d)，4.76(2H，s)，3.84(2H，s)，3.37(4H，t)，2.62(4H，t)。1.43(9H，s)；m/e 412(M+H)+计算值C23H29N3O4：C，67.1；H，7.1；N，10.2.测定值C，66.9；7.3；N，10.0％.
原料制备如下：(i)类似于实施例67步骤(i)的方法，但从溴代乙酸叔丁酯开始，得到4-乙酰基苯氧乙酸叔丁基酯，结晶固体，产率90％：
                                          m.p.59-61℃；NMR(d6DMSO+d4乙酸)δ7.94(2H，d)，6.98(2H，d)，4.21(2H，s)，2.52(3H，s)，1.44(9H，s).(ii)上述步骤(i)产品(3.3g)和N-溴代琥珀酰亚胺(2.35g)的四氯化碳溶液于回流温度下加热80小时，冷后过滤除去沉淀，真空浓缩滤液，残留油状物用硅胶闪式色谱法提纯，用5％v/v乙酸乙酯/甲苯洗脱，得4-溴代乙酰基苯氧乙酸叔丁酯1.9g，为结晶固体：
                                                    m.p.softens at 110-116℃；NMR(d6DMSO)δ7.97(2H，d)，7.04(2H，d)，4.84(2H，s)，4.80(2H，s)，1.43(9H，s).实施例83：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]苯氧乙酸新戊基酯
类似于实施例80的方法，但从4-溴代乙酰基苯氧乙酸新戊酯开始，蒸发乙腈滤液后残留物用硅胶闪式色谱法提纯，用0-5％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，得一油状物，用乙醚/己烷研制得标题化合物，产率23％，固体：
                                                     m.p.88-90℃；NMR(d6DMSO)δ8.14(2H，d)，7.98(2H，d)，7.04(2H，d)，6.81(2H，d)，4.97(2H，s)，3.83(4H，s)，3.32(4H，t)，2.61(4H，t)，0.86(9H，s)；m/e 426(M+H)+；计算值C24H31N3O4：C，67.7；H，7.3；N，9.9.测定值：C，68.1；H，7.4；N，9.9％.
原料制备如下：(i)往搅拌着的4-乙酰基苯氧乙酸(4.36g)的二氯甲烷(50ml)悬浮液中加入草酰氯(2.36ml)和DMF(一滴)，搅拌混合物1小时，真空除去溶剂，得黄色油状物(4.8g)，将于乙醚中的油状物的溶液滴加到搅拌着的新戊醇(2.18g)和三乙胺(3.4ml)的乙醚(50ml)溶液中，继续搅拌18小时，过滤除去沉出的固体，蒸发滤液，残留物用硅胶闪式色谱法提纯，用二氯甲烷洗脱，得4-乙酰基苯氧乙酸新戊酯5.1g，淡黄色油状物：
                                              NMR(CDCl3)δ7.94(2H，d)，6.95(2H，d)，4.72(2H，s)，3.91(2H，s)，2.56(3H，s)，0.93(9H，s).(ii)于10分钟内往搅拌着的上述步骤(i)产品(2.64g)的氯仿(25ml)溶液中慢慢加入溴(0.52ml)的氯仿(10ml)溶液，继续搅拌1小时，真空蒸发溶剂，残留物用乙醚/己烷研制得4-溴代乙酰基苯氧乙酸新戊酯2.3g，晶型固体，m.p.85-87℃。实施例84：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]苯氧丙二酸二甲酯
类似于实施例80的方法，但从4-溴代乙酰基苯氧丙二酸二甲酯开始，蒸发乙腈滤液后，残留物在水/二氯甲烷之间分配，干燥有机溶液(MgSO4)，浓缩，用闪式色谱法提纯，用0-5％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，用乙醚研制得标题化合物，产率31％，淡黄色固体：
                                              m.p.115-116℃；NMR(d6DMSO)δ8.16(2H，d)，8.02(2H，d)，7.09(2H，d)，6.82(2H，d)，5.95(1H，s)，3.86(2H，s)，3.80(6H，s)，3.34(4H，t)，2.63(4H，t)；m/e428(M+H)+；计算值C22H25N3O6：C，61.8；H，5.9；N，9.8.测定值：C，61.3；H，5.9；N，9.2％.
原料制备如下：(i)类似于实施例67步骤(i)的方法，但从溴代丙二酸二甲酯开始，用硅胶闪式色谱法提纯，用50-75％v/v乙醚/己烷洗脱，得到4-乙酰基苯氧丙二酸二甲酯，产率53％，白色结晶固体：
                m.p.71-72℃；NMR(d6DMSO)δ7.95(2H，d)，7.09(2H，d)，5.95(1H，s)，3.78(6H，s)，2.53(3H，s)；m/e 267(M+H)+；计算值C13H14O6：C，58.6；H，5.3.测定值：C，58.9；H，5.3％.(ii)类似于实施例76步骤(ii)的方法，但从步骤(i)产品开始，并用乙酸甲酯代替乙酸乙酯作溶剂，得到4-溴代乙酰基苯氧丙二酸甲酯，产率59％，白色结晶固体：
     m.p.114-115℃；NMR(d6DMSO)δ7.99(2H，d)，7.12(2H，d)：5.99(1H，s)，4.86(2H，s)，3.80(6H，s).实施例85：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]苯氧乙酰胺
将于氩气氛中制备的实施例1产品(200mg)的甲醇(10ml)溶液冷却至4℃并用氨气饱和，封闭于压力瓶中保持2天，形成橙色晶体，过滤，用少量甲醇洗涤，得标题化合物140mg：
                                         m.p.247 to 248℃；NMR(d6DMSO)δ8.16(2H，d)，7.99(2H，d)，7.55(1H，bs)，7.37(1H，bs)，7.02(2H，d)，6.81(2H，d)，4.54(2H，s)，3.85(2H，s)，3.33(4H，t)，2.60(4H，t)；m/e 355(M+H)+；计算值C19H22N4O3：C，64.4；H，6.3；N，15.8.测定值：C，64.4；H，6.4；N，15.6％.实施例86：2-[4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]苯氧]-N-甲基乙酰胺。
将含有实施例1产物(100mg)的33％w/v甲胺乙醇(3ml)溶液的悬浮液搅拌18小时。固体形成，过滤并用少量乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物65mg：
                                         m.p.169-171℃；NMR(d6DMSO)δ8.14(2H，d)，8.06(1H，bq)，8.00(2H，d)，7.05(2H，d)，6.80(2H，d)，4.56(2H，s)，3.82(2H，s)，3.30(4H，t)，2.66(3H，d)，2.61(4H，t)；m/e 369(M+H)+；计算值C20H24N4O3：C，65.2；H，6.6；N，15.2.测定值：C，65.0；H，6.8；N，15.1％.实施例87：2-[4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]苯氧]-N-(2-甲氧乙基)乙酰胺。
将含有实施例1产物(100mg)的2-甲氧乙基胺(1ml)悬浮液搅拌18小时。过滤固体并用乙酸乙酯洗涤，得到白色晶体状的标题化合物70mg：
                    m.p.142-145℃；NMR(d6DMSO+d4乙酸)δ8.20(2H，d)，8.00(2H，d)，7.14(2H，d)，7.06(2H，d)，4.62(2H，s)，3.72(4H，t)，3.38(4H，m)，3.26(3H，s)，2.78(4H，t)；m/e 413(M+H)+；计算值C22H28N4O4：C，64.1；H，6.8；N，13.6.测定值：C，63.9；H，6.8；N，13.3％.实施例88：2-[4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]苯氧-N-(苯基甲基)乙酰胺。
将含有2-[4-(溴乙酰基)苯氧]-N-(苯基甲基)-乙酰胺(1.40g)(制法如EP0 052 442中所描述)的乙腈(5ml)溶液加入到搅拌着的含有1-(4-吡啶基)哌嗪(1.14g)的乙腈(20ml)溶液中。搅拌过夜，将液体从剩余树胶状物中倾析出来，真空浓缩。用闪式硅胶色谱纯化，2～5％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，得到固体。用乙醚研制此固体，得到标题化合物95mg：
             m.p.150-151℃；NMR(d6DMSO)δ8.67(1H，bt)，8.15(2H，d)，8.00(2H，d)，7.26(5H，m)，7.06(2H，d)，6.81(2H，d)，4.66(2H，s)，4.34(2H，d)，3.84(2H，s)，3.33(4H，t)，2.54(4H，t)；m/e445(M+H)+；计算值C26H28N4O3.0.25H2O：C，69.5；H，6.4；N12.5.测定值：C，69.6；H，6.4；N，12.3％.实施例89：N-[4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]苯氧乙酰基]甘氨酸甲酯。
将含有N-(4-溴乙酰基)苯氧乙酰基]-甘氧酸甲酯(0.85g)的乙腈(10ml)溶液加入到搅拌着的含有1-(4-吡啶基)哌嗪(0.81g)的乙腈(30ml)溶液中。搅拌过夜，真空蒸除溶剂，剩余物用水/乙酸乙酯重新分配，有机相用水洗涤，然后(用MgSO4)干燥、蒸发。剩余物用闪式硅胶色谱纯化，用0～7.5％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱。蒸发所得部分，得到泡沫状标题化合物，130mg：
                              NMR(d6DMSO)δ8.58(1H，t)，8.16(2H，d)，8.01(2H，d)，7.08(2H，d)，6.83(2H，d)，5.75(1H，s)，4.68(2H，s)，3.92(2H，d)，3.84(2H，s)，3.65(3H，s)，3.34(4H，t+H2O)，2.65(4H，t)；m/e 427(M+H)+；计算值C22H26N4O5.0.5CH2Cl2：C，57.6；H，5.8；N，11.9.测定值：C，57.8；H，5.7；N，12.0％.起始物制备如下：(i)向搅拌着的含有4-(乙酰基)苯氧乙酸(3.00g)的二氯甲烷(40ml)悬浮液中加入乙二酰氯(1.62ml)和1滴DMF。继续搅拌1.5小时，溶液澄清，蒸发得到一油状物(I)。在氩气氛围下，将三乙胺(4.30ml)缓慢加入到搅拌着的，冷却到4℃的，含有甘氨酸甲酯盐酸化物(1.95g)的二氯甲烷(25ml)悬浮液中。搅拌10分钟后，加入含有(I)的二氯甲烷(10ml)溶液，继续搅拌2小时。过滤除去沉淀物，滤液真空浓缩。剩余物用闪式硅胶色谱纯化，用2％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，得到固体。用乙醚/己烷研制，得到N-[4-(乙酰基)-苯氧乙酰基]甘氨酸甲酯白色晶体3.1g：m.p.120-121℃；NMR
(d6DMSO)δ8.57(1H，t)，7.94(2H，d)，7.07(2H，d)，4.66(2H，s)，
3.92(2H，s)，3.64(3H，s)，2.52(3H，s)；m/e 266(M+H)+；计算值
    C13H15NO5：C，58.9；H，5.7；N，5.3.测定值：C，58.4；H，5.5；N，
5.0％.(ii)将含有第(i)步产物(3.00g)和N-溴丁二酰亚胺(2.02g)的四氯化碳(50ml)加热回流64小时。蒸除溶剂，剩余黑色物质溶于甲醇/乙酸乙酯，用活性碳处理，过滤，蒸发。所得棕色油状物用闪式硅胶色谱纯化，用二氯甲烷洗脱。再用己烷研制，得到N-[4-(溴乙酰基)苯氧乙酰基]甘氨酸甲酯固体0.85g：
               mp乙酸 109-111℃；NMR(d6DMSO)δ8.60(1H，bt)，7.99(2H，d)，7.09(2H，d)，4.84(2H，s)，4.69(2H，s)，3.91(2H，d)，3.64(3H，s).实施例90：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙基]-苯氧乙酸甲酯。
将4-[1-(2-甲磺酰氧乙基)]-苯氧乙酸甲酯(2.0g)和1-(4-吡啶基)哌嗪(2.26g)在乙腈中的混合物加热回流25小时。真空蒸除溶剂，剩余物用闪式硅胶色谱纯化，连续地用2.5、3、3.5和4％v/v的甲醇/二氯甲烷溶液洗脱。分出所要的部分，用乙醚研制，得到标题化合物600mg；用甲醇重结晶得白色晶体，
                                            m.p.104-105℃；NMR(d6DMSO)δ8.15(2H，d)，7.15(2H，d)，6.86(2H，d)，6.82(2H，d)，4.74(2H，s)，3.69(3H，s)，3.30(4H，t.2H，m.+H2O)，2.71(2H，m)，2.54(4H，t)，m/e 356(M+H)+.计算值C20H25N3O3.0.25H2O：C，66.7；H，7.1；N，11.7.测定值：C，67.0；H，7.2；N，11.4％.起始物制备如下：(i)将4-羟苯基乙醇(5.37g)，无水碳酸钾(5.37g)和溴乙酸甲酯(3.80ml)在无水丙酮(50ml)中的混合物搅拌18小时。混合物过滤，蒸发，剩余物用闪式硅胶色谱纯化，用2％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，得到油状的4-[1-(2-羟乙基)]-苯氧乙酸甲酯5.05g
                             NMR(CDCl3)δ7.15(2H，d)，6.86(2H，d)，4.62(2H，s)，3.84(2H，m)，3.80(3H，s)，2.81(2H，t)，1.40(1H，bt)；m/e 210(M)+；计算值C11H14O4：C，62.8；H，6.7.测定值：C，62.8；H，6.8％(ii)在氩气氛围下，将甲磺酰氯(0.98ml)，经过大约30分钟滴加到搅拌着的，冷却到4℃的含有第(i)步产物(2.22g)和三乙胺(1.91ml)的二氯甲烷(35ml)中。2小时后，蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯(75ml)和水(20ml)重新分配，分出有机相，用饱和氯化钠溶液(3×15ml)洗涤，干燥，蒸发。剩余物用闪式硅胶色谱纯化，用45％v/v乙酸乙酯/己烷洗脱，得到油状4-[1-2-(甲磺酰氧乙基)]-苯氧乙酸甲酯2.85g
                               NMR(CDCl3)δ7.16(2H，d)，6.87(2H，d)，4.62(2H，s)，4.38(2H，t)，3.81(3H，s)，3.00(2H，t)，2.85(3H，s)；m/e 288(M+)；计算值C12H16O6S：C，50.0；H，5.6；S，11.1.测定值：C，50.1；H，5.5；S，11.0％.实施例91：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙基]苯氧乙酸二盐酸化物。
如实施例71同样操作，但将起始物用实施例90产物，以95％的产率得到标题化合物：
    m.p.270-273℃；NMR(d6DMSO+d4乙酸)δ8.34(2H，d)，7.30(2H，d)，7.22(2H，d)，6.91(2H，d)，4.67(2H，s)，4.06(4H，b)，3.46(4H，b)，3.35(2H，m)，3.05(2H，m)；m/e 342(M+H)+；计算值
  C19H22N3O3.2HCl：C，55.0；H，6.5；N，10.1.测定值：C，54.8；H，6.2；N，9.8％.实施例92：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]羰基甲基]苯氧乙酸叔丁基酯。
如实施例18第(iv)步同样操作，但将起始物改用4-(羧甲基)苯氧乙酸叔丁基酯，经过闪式硅胶色谱纯化，用0～5％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，得到一树胶状物，进一步用闪式中性氧化铝色谱纯化，用1％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，再用乙醚研制，以17％的产率得到白色固体状标题化合物：
                                                  m.p.110-112℃；NMR(d6DMSO)δ8.22(2H，d)，7.15(2H，d)，7.06(2H，d)，6.83(2H，d)，4.60(2H，s)，3.70(2H，s)，3.62(4H，bt)，3.38(4H，bt+H2O)，1.42(9H，s)；m/e 412(M+H)+；计算值C23H29N3O4.0.25H2O：C，66.4；H，7.1；N，10.1.测定值：C，66.4；H，7.2；N，10.1％.起始物制备如下：(i)在氩气氛围下，用己烷反复洗涤氢化钠(50％w/w分散于矿物油中，3.7g)。将无油的剩余物悬浮于干燥的DMF(100ml)中，将此混合物搅拌并冷却到4℃，分批向其中加入4-羟基苯乙酸(13.0g)。30分钟后，滴加苄基溴(9.2ml)，继续在4℃保持1小时。然后在室温搅拌过夜。真空蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯和水重新分配。水层进一步用乙酸乙酯萃取并合并有机相，有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。得到灰白色晶体4-羟苯基乙酸苄基酯17.8g：m.p.70-72℃；NMR(CDCl3)δ7.32(5H，m)，7.14(2H，d)，6.76(2H，d)，5.12(2H，s)，3.59(2H，s)；m/e 242(M-)+.(ii)在氩气氛围下，用己烷反复洗涤氢化钠(50％w/w分配于矿物油中，2.1g)。将无油的剩余物悬浮于干燥的DMF(130ml)中，将此混合物搅拌并冷却到4℃，分三批将第(i)步产物(10g)加入其中，继续不断搅拌15分钟，并在约15分钟的时间向其中滴加溴乙酸叔丁基酯(7.0ml)。在4℃保持1小时，混合物在室温继续搅拌6小时。真空蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯和水重新分配，水层进一步用乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。剩余物用闪式硅胶色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到无色油状4-(苄氧羰基甲基)苯氧乙酸叔丁基酯，7.5gNMR(CDCl3)d 7.31(5H，m)，7.20(2H，m)，6.85(2H，m)，5.12(2H，s)，4.49(2H，s)，3.60(2H，s)，1.48(9H，s)；m/e 356(M-)+.(iii)如实施例18第(iii)步操作，但将起始物换为上述第(ii)步产物制得4-(羧甲基)苯氧乙酸叔丁基酯，产率96％，为白色晶体：
    m.p.78-80℃；NMR(d6DMSO)δ7.15(2H，d)，6.82(2H，d)，4.60(2H，s)，3.48(2H，s)，1.43(9H，s)；m/e 266(M-)+；计算值C14H18O5.0.75H2O：C，60.1；H，7.0.测定值：C，59.9；H，7.2％.实施例93：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]羰基甲基]苯氧乙酸二盐酸化物。
将实施例92产物(50mg)在二噁烷(1ml)，水(2ml)和1mol盐酸溶液(0.61ml)的混合物中的溶液在90℃加热过夜。所得溶液用水稀释并冷冻干燥，得到黄色泡沫状标题化合物，30mg。
                                 NMR(d6DMSO+d4乙酸)δ8.31(2H，d)，7.24(2H，d)，7.18(2H，m)，6.87(2H，m)，4.64(2H，s)，3.96(4H，t)，3.72(2H，s)，3.32(4H，t)；m/e 356(M+H)+；计算值C19H21N3O4.2HCl.2.5H2O：C，48.2；H，5.9；N，8.9.测定值：C，48.5；H，6.0；N，8.8％.实施例94：4-[2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基]乙酰基]苯氧乙酸甲酯
将4-溴乙酰基苯氧乙酸甲酯(1.72g)加入到搅拌着的含有1-[4-(2-甲基吡啶基)哌嗪二盐酸盐(1.5g)和三乙胺(2.5ml)的乙腈(25ml)混合溶液中。搅拌过夜，真空蒸除溶剂。先用闪式硅胶色谱纯化，用10％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，再用闪式中性氧化铝色谱纯化，用1％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，得到白色固体状标题化合物，418mg：
            m.p.155-157℃；NMR(d6DMSO)δ8.00(3H，m)，7.04(2H，d)，
6.70(1H，d)，6.64(1H，dd)，4.92(2H，s)，3.83(2H，s)，3.71(3H，s)，
3.30(4H，b+H2O)，2.61(4H，t)，2.32(3H，s)；m/e 384(M+H)+；计算值
    C21H25N3O4：C，65.8；H，6.6；N，11.0.测定值：C，65.4；H，6.8；N，
10.9％.起始物制备如下：(i)将含有4-氯-2-甲基吡啶(5g)和1-苄基哌嗪(13.6ml)的二甲基(50ml)混合液加热回流18小时。冷却溶液，过滤除去固体沉淀，真空浓缩滤液。用闪式硅胶色谱纯化，用20％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，得到4-[4-(2-甲基吡啶基)]-1-苄基哌嗪淡黄褐色固体结晶9.54g：
                    m.p.94-95℃；NMR(CDCl3)δ8.15(1H，d)，7.30(5H，m)，6.51(2H，m)，3.57(2H，s)，3.44(4H，t)，2.57(4H，t)，2.46(3H，s)；m/e268(M+H)+；计算值C17H21N3：C，76.4；H，7.9；N，15.7.测定值：C，75.7；H，8.1；N，15.7％.(ii)向含有第(i)步产物(9.00g)和2mol盐酸(34ml)的甲醇(180ml)溶液中加入10％w/w钯炭(1.5g)，混合物在室温，压力下氢化直到理论量的氢气被吸收。加入活性炭，混合物搅拌5分钟，用硅藻土过滤，滤液蒸发至干，得到1-[4-(2-甲基吡啶基)]哌嗪二盐酸盐淡黄褐色固体10.6g：
                                        m.p.64-68℃；NMR(d6DMSO)δ
8.20(1H，d)，7.18(1H，d)，7.12(1H，dd)，3.92(4H，t)，3.19(4H，t)，
2.51(3H，s+DMSO)；m/e 178(M+H)+；计算值
C10H15N3.2HCl.0.75H2O：C，45.5；H，7.0；N，15.9.测定值：C，45.3；H，
7.0；N，15.8％.实施例95：4-[2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基]乙酰基]-苯氧乙酸二氢溴酸化物。
将含有实施例94产物(160mg)，48％w/v氢溴酸(0.25ml)和二噁烷(1ml)的水(3ml)混合物在90℃加热30分钟。冷却溶液，再加入些水，将混合物冻干。剩余物用无水乙醇研制，得到淡黄褐色固体标题化合物50mg：m.p.146-148℃；NMR(d6DMSO+d4乙酸)δ8.17(1H，d).7.95(2H，d)，7.09(4H，m)，4.94(2H，s)，4.78(2H，s)，3.99(4H，b)，3.07(1H，q)，2.46(3H，s)，1.17(1.5H，t)；m/e 370(M+H)+；计算值C20H23N3O4.2HBr.H2O.0.5C2H5OH：C，44.1；H，5.3；N，7.3.测定值：C，44.0；H，5.4；N，7.2％.实施例96：4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]氧苯氧乙酸甲酯。
在氩气氛围下，4℃，用约30分钟向含有1-(4-吡啶基)-4-哌啶醇(534mg)，4-羟苯氧乙酸甲酯(546mg)，三苯膦(787mg)和干燥THF(30ml)的混合物中滴加偶氮二甲酸二乙基酯。在4℃保持1小时。然后在室温搅拌48小时。蒸发溶剂，剩余物用闪式硅胶色谱纯化，用5％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，再用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到白色固体状标题化合物532mg：m.p.74-76℃；NMR(d6DMSO)δ8.15(2H，bd)，6.89(6H，m)，4.71(2H，s)，4.50(1H，m)，3.70(2H，m)，3.69(3H，s)，3.23(2H，m)，1.96(2H，m)，1.62(2H，m)；m/e 343(M+H)+；计算值C19H22N2O4：C，66.7；H，6.5；N，8.2.测定值：C，66.2；H，6.7；N，8.2％.实施例97：4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]氧苯氧乙酸
如实施例2操作，但起始物换为实施例96的产物，以85％的产率得到标题化合物：m.p.288-291℃；NMR(NaOD+d6DMSO)δ7.97(2H，d)，6.77(4H，m)，6.69(2H，d)，4.35(1H，m)，4.19(2H，s)，3.53(2H，m)，3.08(2H，m)，1.82(2H，m)，1.49(2H，m)；m/e 329(M+H)+；计算值C18H20N2O4：C，65.8；H，6.1；N，8.5.测定值：C，65.7；H，6.3；N，8.4％.实施例98：4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]甲氧苯氧乙酸甲酯
如实施例96操作，但将起始物换为4-(4-羟甲基哌啶-1-基)吡啶，以18％的产率得到标题化合物：
                     m.p.127-129℃；NMR(d6DMSO)δ8.12(2H，d)，6.84(4H，s)，6.81(2H，d)，4.70(2H，s)，3.96(2H，bd)，3.79(2H，d)，3.70(3H，s)，2.88(2H，dt)，2.01(1H，m)，1.82(2H，bd)，1.30(2H，m)，m/e357(M+H)+；计算值C20H24N2O4.0.5H2O：C，65.7；H，6.9；N，7.7.测定值：C，66.1；H，6.9；N，7.8％.实施例99：4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]甲氧苯氧乙酸
如实施例2操作，但将起始物换为实施例98的产物，以86％的产率得到标题化合物。m.p.278-281℃；NMR(d6DMSO+TFA)δ8.09(2H，t)，7.08(2H，d)，6.78(4H，s)，4.50(2H，s)，4.20(2H，bd)，3.74(2H，d)，3.17(2H，bt)，2.12(1H，m)，1.91(2H，dm)，1.32(2H，m)；m/e 343(M+H)+；计算值C19H22N2O4.0.25H2O：C，65.8；H，6.5；N，8.1.测定值：C，66.0；H，6.6；N，8.0％.实施例100：4-[2-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]乙氧基]苯氧乙酸甲酯
如实施例96操作，但将起始物换为4-(4-羟乙基哌啶-1-基)吡啶，以65％的产率得到标题化合物：
                       m.p.86-88℃；NMR(d6DMSO)δ8.11(2H，d)，6.85(4H，s)，6.79(2H，d)，4.70(2H，s)，3.96(2H，t)，3.92(2H，bd)，3.69(3H，s)，2.81(2H，dt)，1.78(2H，bd)，1.73(1H，m)，1.65(2H，q)，1.20(2H，m)；m/e 371(M+H)+；计算值C21H26N2O4：C，68.1；H，7.1；N，7.6.测定值：C，67.5；H，7.3；N，7.5％.实施例101：4-[2-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]乙氧]苯氧乙酸
如实施例2操作，但将起始物换为实施例100的产物，以74％的产率得到标题化合物：m.p.247-249℃；NMR(d6DHSO+TFA)δ8.19(2H，t)，7.19(2H，d)，6.38(4H，s)，4.60(2H，s)，4.25(2H，bd)，4.01(2H，t)，3.20(2H，dt)，1.93(3H，m)，1.70(2H，q)，1.28(2H，m)；m/e 357(M+H)+；计算值C20H24N2O4：C，67.4；H，6.8；N，7.9.测定值：C，67.0；H，6.8；N，7.7％.实施例102：3-[4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]甲氧苯基]-丙酸甲酯
如实施例96操作，但将起始物换为4-(4-羟甲基哌啶-1-基)吡啶和3-(4-羟苯基)丙酸甲酯，以14％的产率得到标题化合物：m.p.96.5-98.5℃；NMR(d6DMSO)δ8.13(2H，d)，7.11(2H，d)，6.83(4H，m)，3.97(2H，dm)，3.81(2H，d)，3.56(3H，s)，2.87(2H，dt)，2.77(2H，t)，2.57(2H，t)，2.01(1H，m)，1.84(2H，m)，1.30(2H，m)；m/e 355(M+H)+；计算值C21H26N2O3.0.75H2O：C，68.5；H，7.2；N，7.8.测定值：C，68.5；H，7.5；N，7.6％.实施例103：3-[4-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]甲氧苯基]丙酸
如实施例2操作，但将起始物换为实施例161的产物，以80％的产率得到标题化合物：m.p.303-307℃；NMR(d6DMSO+TFA)δ8.20(2H，d)，7.25(6H，m)，4.31(2H，dm)，3.88(2H，d)，3.27(2H，bt)，2.82(2H，t)，2.52(2H，t)，2.25(1H，m)，2.00(2H，bd)，1.40(2H，m)；m/e 341(M+H)+；计算值C20H24N2O3.0.25H2O：C，69.6；H，7.2；N，8.1.测定值：C，69.6；H，7.2；N，8.0％.实施例104：4-[[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]甲酰氨基]苯氧乙酸甲酯盐酸化物。
在4℃，用约10分钟，向搅拌着的含有1-(4-吡啶基)-4-哌啶羧酸的无水二氯甲烷(20ml)悬浮液中滴加亚硫酰氯(5ml)。在4℃保持1小时，使混合物升至室温并搅拌16小时。蒸除溶剂，剩余物在高真空条件下干燥，得到泡沫状固体(2.84g)。
向搅拌着的含有4-氨基苯氧乙酸甲酯盐酸化物(544mg)的干燥二氯甲烷(10ml)悬浮液中加入三乙胺(0.7ml)。搅拌1小时，将混合物冷却至4℃，加入泡沫状固体(0.71g)。在4℃保持1小时，然后，使混合物升至室温并搅拌16小时。收集固体沉淀，用二氯甲烷洗涤，用水重结晶，得到标题化合物744mg：
                 m.p.233-234.5℃；NMR(d6DMSO)δ13.56(1H，b)，9.98(1H，s)，8.21(2H，d)，7.51(2H，d)，7.20(2H，d)，6.85(2H，d)，4.72(2H，s)，4.25(2H，bd)，3.69(3H，s)，3.27(2H+H2O)，2.78(1H，m)，1.97(2H，m)，1.67(2H，m)；m/e 370(M+H)+；计算值C20H23N3O4.HCl：C，59.2；H，6.0；N，10.4.测定值：C，58.8；H，6.1；N，10.3％.实施例105：4-4[[1-([1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]甲酰氨基]-苯氧乙酸
如实施例2操作，但将起始物换为实施例104的产物，以69％的产率得到标题化合物：m.p.285-287℃；NMR(NaOD)δ8.30(2H，d)，7.44(2H，d)，7.07(2H，d)，7.04(2H，d)，4.60(2H，s)，4.14(2H，bd)，3.11(2H，dt)，2.81(1H，m)，2.11(2H，bd)，1.88(2H，dq)；m/e 356(M+H)+；计算值C19H21N3O4H2O：C，61.1；H，6.2；N，11.3.测定值：C，60.9；H，6.2；N，11.0％.实施例106：4-[2-[(1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]-2酰氨基]苯氧乙酸甲酯。
向一搅拌着的含有1-(4-吡啶基哌啶-4-基)乙酸盐酸化物(400mg)的无水DMF(5ml)中加入N，N′-二异丙基乙胺(1.1ml)，HOBT(240mg)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲正离子六氟磷酸盐(600mg)。15分钟后，再加入4-氨基苯氧乙酸甲酯(280mg)。搅拌过夜，向反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)，用水10％w/v硫酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(用MgSO4)，蒸发，剩余树胶状物先用闪式硅胶色谱纯化，用0～5％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，再用闪式中性氧化铝色谱纯化，用2％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，再用乙醚研制，得到灰白色固体标题化合物55mg：
                                                           m.p.155-157℃；NMR(d6DMSO)δ9.74(1H，s)，8.11(2H，d)，7.48(2H，d)，6.86(2H，d)，6.79(2H，d)，4.73(2H，s)，3.91(2H，bd)，3.70(3H，s)，2.84(2H，dt)，2.21(2H，d)，2.03(1H，m)，1.72(2H，bd)，1.22(2H，dq)；m/e384(M+H)+计算值C21H25N3O4.0.5 H2O：C，64.5；H，6.6；N，10.7.测定值：C，64.7；H，6.8；N，10.8％.起始物制备如下：(i)将一搅拌着的含有氢化钠(50％分散于矿物油，4.8g，0.1mol)的二甲氧乙烷(300ml)悬浮液做水浴处理，在氩气氛围下，向其中滴加膦酰基乙酸三乙酯(19.82ml，0.1mol)。在低于5℃的温度下搅拌1小时，撤掉冰浴，滴加入N-苄基哌啶酮(17.85ml，0.1mol)。混合物室温搅拌过夜，用水(500ml)稀释，用乙醚(3×200ml)萃取。合并有机相，用水(200ml)和饱和盐水(100ml)洗涤，干燥(用MgSO4)，减压浓缩。剩余物用色谱纯化(闪式柱，洗脱液为己烷/乙酸乙酯3∶2)得到黄色油状乙基4-羧基亚甲基-N-苄基哌啶酯(5.52g)
NMR(CDCl3)：1.1(t，3H)，2.2(t，2H)，2.4(m，4H)，3.4(s，2H)，4.0
(q，2H)，5.6(s，1H)，7.2(m，5H)；m/e 260(M+H)+.(ii)将含有乙基4-羧基亚甲基-N-苄基哌啶酯(5.5g，21mmol)的乙醇(250ml)溶液与10％钯碳在氢气氛围下搅拌，直到950ml氢气全部被消耗。再加入10％钯碳(500mg)继续搅拌4小时，除去剩余反应物，混合物过滤，减压浓缩，得到淡黄色油状乙酯4-羧甲基哌啶酯(3.31g)，使用时不需进一步纯化。
                                    NMR(CDCl3)：1.0-1.2(m，2H)，1.25(t，3H)，1.7(s，2H)，1.9(m，1H)，2.2(d，2H)，2.6(td，2H)，3.05(dt，2H)，4.0(q，2H)；m/e 172(M+H)+.(iii)将含有乙基4-羧甲基哌啶(3.25g)，三乙胺(5.28ml)4-氯吡啶盐酸化合物(2.85g)和二甲苯(100ml)的混合溶液加热回流过夜。将混合物冷却，过滤除去沉淀，滤液蒸发。剩余物溶于二氯甲烷并用水洗涤，干燥(用MgSO4)，蒸发。用闪式硅胶色谱纯化，用10％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，得到油状的1-(4-吡啶基哌啶-4-基)乙酸乙酯2.15g：
                                 NMR(CDCl3)δ8.23(2H，d)，6.64(2H，d)，4.26(2H，q)，3.88(2H，dm)，2.89(2H，dt)，2.27(2H，d)，2.05(1H，m)，1.83(2H，dm)，1.36(2H，dq)，1.27(3H，t)；m/e 249(M+H)+.(iv)将含有第(iii)步产物(2.20g)，1mol盐酸(35.5ml)和二噁烷(100ml)的混合物在95℃加热3小时。所得溶液，经冷冻干燥，得到淡棕色粉末1-(4-吡啶基哌啶-4-基)乙酸盐酸化物2.3g：
                     m.p.105-108℃；NMR(d6DMSO)δ13.57(1H，b)，8.18(2H，d)，7.17(2H，d)，4.21(2H，bd)，3.17(2H，dt)，2.21(2H，d)，2.09(1H，m)，1.83(2H，dm)；1.22(2H，dq)；m/e 221(M+H)+；计算值C12H16N2O2.HCl.1.25H2O：C，51.6；H，7.0；N，10.0；Cl，12.7.测定值：C，51.7；H，7.0；N，9.8；Cl，12.2％.实施例107：4-[2-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]乙酰氨基]苯氧乙酸二盐酸化物
将含有实施例106产物(30mg)，1mol盐酸(0.40ml)，水(2ml)和二噁烷(1ml)的混合物在95℃加热1小时。所得溶液冻干，剩余物用乙醚研制，得到淡棕色固体状标题化合物25mg：
                           m.p.158-162℃；NMR(d6DMSO+d4乙酸)8.17(2H，d)，7.49(2H，d)，7.20(2H，d)，6.85(2H，d)，4.61(2H，s)，4.23(2H，bd)，3.21(2H，bt)，2.21(3H，m)；1.86(2H，bd+乙酸)，1.28(2H，bq)；m/e 370(M+H)+；计算值C20H23N3O4.2HCl.1.25H2O：C，51.7；H，5.9；N，6.0.测定值：C，51.6；H，6.0；N，9.2％.实施例108：4-[[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]氨基羰基]-苯氧乙酸二盐酸化物
如实施例107操作，但将起始物换为4-[[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基)氨基羰基]-苯氧乙酸叔丁基酯(50mg)，在冻干之前将不溶性沉淀除去，以50％的产率得到标题化合物：
             m.p.278-280℃；NMR(d6DMSO+d4乙酸)δ8.19(2H，d)，7.82(2H，d)，7.20(2H，d)，6.98(2H，d)，4.74(2H，s)，4.23(3H，m)，3.38(2H，bt)，2.04(2H，m)，1.64(2H，m)；m/e 356(M+H)+；计算值C19H21N3O4.2HCl.1.25H2O：C，50.6；H，5.7；N，9.3.测定值：C，50.6；H，5.7；N，9.2％.起始物制备如下：(i)在4℃，向含有4-氨基-苄基哌啶(10.0g)和三乙胺(7.7ml)无水二氯甲烷(100ml)溶液中滴加乙酰氯(3.95ml)。混合物升至室温并搅拌16小时。加入水，分出有机相，干燥(用MgSO4)，蒸除溶剂，得到淡棕色固体4-乙酰氨基-1-苄基哌啶，10.23g，使用时不需进一步纯化：
                            NMR(CDCl3)δ7.29(5H，m)，5.29(1H，b)，3.79(1H，m)，3.49(2H，s)，2.80(2H，dm)，2.12(2H，dt)，1.95(3H，s)，1.91(2H，dm)，1.46(2H，dq)；m/e 233(M+H)+.(ii)向含有第(i)步产物10.0g，1mol盐酸(21.5ml)和甲醇(150ml)的溶液中加入10％w/w钯炭(1.5g)，混合物室温和压力下氢化，直到理论上氢气可被吸收为止。加入活性炭，搅拌1小时，用硅藻土过滤，溶液蒸发至干，得到胶粘的泡沫体4-乙酰氨基哌啶盐酸化物，8.64g：
                NMR(CDCl3+d6DMSO).δ9,72(1H，b)，9.02(1H，b)，7.40(1H，bd)，3.87(1H，m)，3.30(2H，m)，2.81(2H，m)，1.86(4H，m)，1.80(3H，s)；m/e 143(M+H)+.(iii)将含有第(ii)步产物(1.79g)，4-氯吡啶盐酸化物(1.50g)，碳酸氢钠(2.86g)的3-甲基1-丁醇(25ml)混合液加热回流16小时。冷却混合物，过滤，滤液真空浓缩，剩余物用闪式硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶2v/v)洗脱，得到泡沫状4-乙酰氨基-1-(4-吡啶基)哌啶O.69g：NMR(d6DMSO)δ8.10(2H，d)，7.80(1H，bd)，6.80(2H，dd)，3.82(3H，m)，2.93(2H，dt)，1.78(3H，s)，1.77(2H，m)，1.33(2H，dq)；m/e 220(M+H)+.(iv)将含有第(iii)步产物(0.52g)的1mol盐酸(11.9ml)在95℃加热5小时，蒸除溶剂，剩余物用氢氧化钾真空干燥，得到淡棕色固体4-氨基-1-(4-吡啶基)哌啶三盐酸盐水化物0.70g：
                            m.p.＞300℃；NMR(d6DHSO)δ8.28(4H，m)，7.22(2H，d)，4.27(2H，bd)，3.5 to 3.15(3H+H2O)，2.09(2H，m)，1.59(2H，dq)；m/e 178(M+H)+；计算值C10H15N3.3HCl.0.75H2O：C，40.0；H，6.5；N，14.0.测定值：C，40.4；H，6.3；N，13.5％.(v)将含有4-羟基苯甲酸苄基酯(4g)，溴乙酸叔-丁基酯(3.7g)，粉末状无水碳酸钾(2.4g)和丙酮(100ml)的混合物加热回流3天。将反应混合物冷却，过滤，滤液蒸发至干，得到粘性油(6.37g)。将一部分粘性油(3.4g)溶于甲醇(30ml)中，并加入甲酸铵(4g)。所得溶液在氩气氛围内保护，并在氩气氛围下向其中加入含有10％Pd-C(100mg)的甲醇(5ml)浆状物。反应混合物在室温搅18小时，通过一层硅藻土(kieselguhr)滤除催化剂，并用乙醇和水洗涤。合并滤液和洗涤液，蒸发至干，剩余物用二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液重新分配，分出水层，用二氯甲烷洗涤，并用稀的柠檬酸水溶液小心酸化，收集固体沉淀，用水洗涤并在空气中晾干。得到白色晶体4-叔-丁氧羰基甲氧苯甲酸(1.45g)，m.p.119-121℃。(vi)按实施例106方法操作，但将起始物换为第(v)步产物和第(iv)步产物，并用闪式硅胶色谱纯化，用0-5％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，以49％的产率得到白色固体4-[[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]氨基羧基苯氧乙酸叔丁基酯六氟代磷酸盐：
                                                m.p.196-198℃；NMR(d6DMSO)δ8.21(2H，d)，8.18(1H，d)，7.80(2H，d)，7.19(2H，d)，6.95(2H，d)，4.72(2H，s)，4.20(3H，m)，3.5-3.1(4H+H2O)，1.98(2H，m)，1.59(2H，m)，1.42(9H，s)；m/e 412(M+H)+；计算值C23H29N3O4.HPF6：C，49.6；H，5.4；N.7.5.测定值：C，49.1；H，5.5；N，7.3％.用闪式中性氧化铝色谱纯化，用1％v/v甲醇二氯甲烷洗脱能得到游离碱，并用于酸的制备。实施例109：4-[[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]甲氨基羰基]-苯氧乙酸。
如实施例107操作，但将起始物换为4-[[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]甲氨羰基]-苯氧乙酸叔丁基酯，以95％产率得到标题化合物：
                                                          m.p.84-86℃；NMR(d6DMSO)δ8.38(1H，t)，8.18(2H，d)，7.81(2H，d)，7.19(2H，d)，6.95(2H，d)，4.73(2H，s)，4.20(2H，bd)，3.8 to 3.0(H2O)，1.99(1H，m)，1.84(2H，bd)，1.21(2H，m)；m/e 370(M+H)+.起始物制备如下：(i)如实施例108第(i)步操作，但将起始物换为1-叔丁氧羰基哌啶4-基甲胺甲苯磺酸盐，得到N-[(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)甲基]乙酰胺，产率95％，开始为油状物后来慢慢结晶：
                                                               NMR(CDCl3)δ5.52(1H，b)，4.12(2H，bd)，3,14(2H，m)，2.68(2H，dt)，1.98(3H，s)，1.67(3H，m)，1.44(9H，s)，1.12(2H，dq)；m/e 257(M+H)+.
产品在第(ii)步使用不需纯化。(ii)将含有第(i)步产物(6.50g)的三氟乙酸(50ml)搅拌过夜，蒸除溶剂，剩余物用闪式中性氧化铝色谱纯化，用10％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，得到N-[4-哌啶基甲基]乙酰胺3.78g，为黄色油状物：
                                                          NMR(d4acetic acid)δ3.22(2H，bd)，2.96(2H，d)，2.81(2H，dt)，1.83(3H，s)，1.76(2H，bd)，1.67(1H，m)，1.26(2H，dq)；m/e 157(M+H)+.(iii)按实施例106方法第(i)步操作，但将起始物换为上述第(ii)步产物，用闪式硅胶色谱纯化，用20～33％的甲醇/二氯甲烷洗脱，以28％的产率得到粘性固体4-(4-乙酰氨基甲基哌啶-1-基)吡啶：
          NMR(d6DMSO)δ8.18(2H，d)，7.90(1H，t)，7.07(2H，d)，
4.12(2H，bd)，3.05(2H，dt)，2.95(2H，t)，1.80(3H，s)，1.77(3H，m)，
1.13(2H，m)；m/e 234(M+H)+.(iv)如实施例108第(iv)步操作，但将起始物换为上述第(iii)步产物，以95％的产率得到黄色树胶状4-(4-氨甲基哌啶-1-基)吡啶：
NMR(d6DMSO)δ8.26(4H，m)，7.21(2H，d)，4.26(2H，bd)，3.19(2H，dt)，
2.74(2H，t)，2.05(1H，m)，1.92(2H，bd)，1.26(2H，dq)；m/e 192(M+H)+.(v)如实施例106操作，但将起始物换为实施例108第(v)步产物和上述第(iv)步产物，并用闪式硅胶色谱纯化，用0～5％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，再用乙醚研制，以35％的产率得到白色固体状4-[[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基)]-甲氨羰基]苯氧乙酸叔丁基酯六氟代磷酸盐：
            m.p.182-184℃；NMR(d6DMSO)δ13.11(1H，b)，8.37(1H，t)，8.17(2H，d)，7.80(2H，d)，7.19(2H，d)，6.95(2H，d)，4.72(2H，s)，4.21(2H，bd)，3.19(4H，m)，2.00(1H，m)，1.86(2H，m)，1.43(9H，s)，1.21(2H，m)；m/e 426(M+H)+；计算值C24H31N3O4.HPF6.0.5H2O：C，49.6；H，5.7；N，7.2；P，5.4.测定值：C，49.6；H，5.7；N，7.1；P，5.8％.实施例110：4-[[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]氨基甲酰基(carboxmido)]苯基乙酸
如实施例2操作，但将起始物换为4-[[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]氨基甲酰基]苯乙酸甲酯盐酸化物，以93％的产率得到标题化合物：
                                                           m.p.281-282℃；NMR(d6DMSO)δ9.87(1H，s)，8.13(2H，d)，7.51(2H，d)，7.16(2H，d)，6.83(2H，dd)，4.00(2H，dm)，3.49(2H，s)，2.90(2H，dt)，2.61(1H，m)，1.87(2H，dd)，1.66(2H，dq)；m/e 340(M+H)+；计算值C19H21N3O3：C，67.2；H，6.2；N，12.4.测定值：C，67.4；H，6.2；N，12.4％.起始物制备如下：(i)如实施例104方法操作，但将起始物换为4-氨基苯基乙酸甲酯盐酸化物，以78％的产率得到4-[[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]氨基甲酰基]苯基乙酸甲酯盐酸化物：
                                     m.p.235-236.5℃；NMR(d6DMSO)δ13.61(1H，b)，10.10(1H，s)，8.21(2H，d)，7.55(2H，d)，7.21(2H，d)，7.16(2H，d)，4.28(2H，dm)，3.60(5H，s)，3.30(2H，m+H2O)，2.81(1H，m)，1.98(2H，m)，1.67(2H，m)；m/e 354(M+H)+；计算值C20H23N3O3.HCl：C，61.6；H，6.2；N，10.8.测定值：C，61.7；H，6.3；N，10.6％.实施例111：4-甲氧羰基甲氨苯基[1-(4-吡啶基)-哌啶-4-基]乙酸酯
向搅拌着的含有[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]乙酸(300mg)的干燥二氯甲烷(5ml)悬浮液中滴加亚硫酰氯(1ml)，混合物搅拌4小时。蒸除溶剂，剩余物用己烷研制，并用氢氧化钾在高真空干燥，得到泡沫状固体。
向搅拌着的含有N-(4-羟苯基)-甘氨酸甲酯(210mg)和三乙胺(0.33ml)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中滴加含有泡沫体的干燥二氯甲烷(5ml)，混合物搅拌16小时。混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，干燥，蒸发。用闪式硅胶色谱纯化，用0-10％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，剩余树胶状物用乙醚研制，得到白色固体状标题化合物，80mg：
                                                             m.p.120-122℃；NMR(d6DMSO)，δ8.13(2H，d)，6.84(2H，d)，6.81(2H，d)，6.54(2H，d)，6.01(1H，t)，3.96(2H，bd)，3.90(2H，d)，3.66(3H，s)，2.90(2H，dt)，2.50(2H，d+DMSO)，2.07(1H，m)，1.81(2H，bd)，1.30(2H，dq)；m/e 384(M+H)+；计算值C21H25N3O4.0.5H2O：C，64.3；H，6.6；N，10.7.测定值：C，64.2；H，6.3；N，10.7％.实施例112：4-[2-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]乙酰基]-苯氧乙酸甲酯
在氩气氛围下，向搅拌着的含有[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]乙酸盐酸盐水合物(1.25g)的无水二氯甲烷悬浮液中加入草酰氯(2.40ml)。再加入几滴无水DMF，混合物搅拌30分钟得到澄清溶液。真空蒸除溶剂，剩余物干燥。所得泡沫状固体悬浮于二氯甲烷(40ml)中，悬浮液冷却到4℃并搅拌，加入氯化铝(3.21g)。30分钟后使混合物升至室温，并加入苯氧乙酸甲酯(1.16ml)，继续搅拌2.5小时。将混合物倒入冰-水混合物，并向其中加入二氯甲烷。将水相调至pH为7，滤除固体。滤液用二氯甲烷萃取三次，萃取液干燥(用MgSO4)。蒸除溶剂得到透明油状物，加入乙醚则析出结晶。收集固体并用乙酸甲酯重结晶，得到标题化合物1.06g：
m.p.137-138℃；NMR(d6DMSO)δ8.11(2H，b).7.94(2H，d)，7.03(2H，d)，6.78(2H，bd)，4.91(2H，s)，3.90(2H，d)，3.71(3H，s)，2.91(2H，d)，2.85(2H，dt)，2.12(1H，m)，1.75(2H，bd)，1.26(2H，dq)；m/e 369(M+H)+；计算值C21H24N2O4：C，68.5；H，6.6；N，7.6.测定值：C，68.2；H，6.5；N，7.5％.
起始物[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]乙酸盐酸盐水合物已在实施例106第(i)和第(ii)步中描述。
实施例113：4-[2-[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]乙酰基]苯氧乙酸盐酸化物
将含有实施例112产物(300mg)，二噁烷(10ml)和1mol盐酸(2.7ml)的混合物室温搅拌80小时。真空蒸除溶剂并加入少量水。收集所得固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物170mg：
                                            m.p.239-241℃；NMR(D2O)δ8.17(2H，d)，8.15(2H，d)，7.36(2H，d)，7.20(2H，d)，5.01(2H，s)，4.33(2H，d)，3.38(2H，dt)，3.16(2H，d)，2.48(1H，m)，2.08(2H，d)，1.54(2H，dq)；m/e 355(M+H)+；计算值C20H22N2O4.HCl.1.5H2O：C，57.4；H，6.1；N，6.7.测定值：C，57.3；H，6.1；N，6.4％.实施例114：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基-乙酰基]苯氧乙酸甲酯
向搅拌着的含有1-(4-吡啶基)哌嗪(1.63g)的乙腈(40ml)溶液中加入4-(2，2-二甲基溴乙酰)苯氧乙酸甲酯(1.58g)。34天后，过滤除去形成的固体，滤液蒸发得到一油状物。用闪式硅酸色谱纯化，用0.5～4.0％v/v甲醇/二氯甲烷得到白色泡沫状标题化合物，240mg：NMR(d6DMSO)δ8.49(2H，d)，8.12(2H，d)，6.96(2H，d)，6.77(2H，d)，4.87(2H，s)，3.69(3H，s)，3.28(4H，t)，2.58(4H，t)，1.25(6H，s)；m/e 398(M+H)+；计算值C22H27N3O4.0.25H2O：C，65.7；H，6.8；N，10.4.测定值：C，65.3；H，6.9；N，10.4％.
所需起始物制备如下：(i)如实施例67第(i)步操作，但将起始物换为4-(2，2-二甲基乙酰基)苯酚，并且只搅拌18小时而不是2天。以90％的产率，得到灰白色固体4-(2，2-二甲基乙酰基)苯氧乙酸甲酯：
                                                         m.p.45-46℃；NMR(d6DMSO)δ7.92(2H，d)，7.02(2H，d)，4.90(2H，s)，3.71(3H，s)，3.60(1H，m)，1.09(6H，d).(ii)向搅拌着的含有上述第(i)步产物(9.44g)的四氯化碳(200ml)溶液中滴加溴(2.09ml)，约用10分钟。溶液继续搅拌16小时，真空蒸除溶剂，得到桔黄色油状物。将此油状物溶于少量二氯甲烷，经硅胶过滤，蒸发澄清滤液，得到白色晶体4-(2-溴-2，2-二甲基乙酰基)苯氧乙酸甲酯，11.3g：
                  m.p.46-50℃；NMR(d6DMSO)δ8.09(2H，d)，7.05
(2H，d)，4.92(2H，s)，3.72(3H，s)，2.00(6H，s).实施例115：4-[2-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲在乙酰基]-苯氧乙酸
如实施例2操作，但将起始物换为实施例114的产物，并且搅拌16小时而不是2小时，以76％的产率得到白色晶体的标题化合物：
  m.p.278-279℃；NMR(D2O)δ8.72(2H，d)，8.20(2H，d)，7.16(4H，d)，4.76(2H，s)，3.80(4H，bt)，2.91(4H，bt)，1.55(6H，s)；m/e406(M+Na)+，384(M+H)+；计算值C21H25N3O4.0.5NaCl：C，61.1；H，6.1；N，10.2.测定值：C，60.8；H，5.9；N，10.0％.实施例116：RS4-[3-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙酰基]苯氧乙酸甲酯
将搅拌着的含有4-(2，2-二甲基溴乙酰基)-苯氧乙酸甲酯(3.15g)和1-(4-吡啶基)哌嗪(3.26g)的乙腈(200ml)溶液加热回流4天。真空蒸除溶剂，剩余物用二氯甲烷/水重新分配，有机相干燥(用MgSO4)，蒸发，用闪式硅胶色谱纯化，用2-5％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱。进一步用闪式中性氧化铝色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到无色油状标题化合物350mg：
                                                        NMR(d6DMSO)δ8.12(2H，d)，7.98(2H，d)，7.04(2H，d)，6.75(2H，d)，4.92(2H，s)，3.86(1H，m)，3.71(3H，s)，3.19(4H，t)，2.70(1H，q)，2.49(DMSO+4H)，2.36(1H，q)，1.09(3H，s)，trace of dichloromethane；m/e 398(M+H)+；计算值C22H27N3O4.0.1CH2Cl2：C，65.3；H，6.7；N，10.3.测定值：C，65.1；H，6.9；N，10.1％.实施例117：4-[4-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]甲基苯基]-丁酸甲酯
将1-(4-吡啶基)哌嗪(1.63g)溶于热乙腈(25ml)中，将溶液冷却到30℃并搅拌，向其中加入含有4-(4-溴乙基苯基)丁酸甲酯的乙腈(5ml)。30分钟后过滤除去沉淀，滤液真空浓缩，得到黄色油状物。用闪式硅胶色谱纯化，用0～4％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，得到固体。用乙醚研制，除去不溶性固体，得到澄清溶液，浓缩此溶液得到白色蓬松固体状标题化合物0.90g：
                m.p.126-127℃；NMR(d6DMSO)δ8.14(2H，d)，7.24(2H，d)，7.14(2H，d)，6.77(2H，d)，3.59(3H，s)，3.48(2H，s)，3.30(4H，t)，2.59(2H，t)，2.47(4H，t)，2.32(2H，t)，1.63(2H，m)；m/e354(M+H)+；计算值C21H27N3O2.0.25H2O：C，70.4；H，7.7；N，11.7.测定值：C，70.6；H，7.6；N，11.7％.实施例118：5-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基苯基]戊酸甲酯
按实施例117的制备起始物的方法制得混合物5-(4-溴甲基苯基)戊酸甲酯和5-(2-溴甲基苯基)戊酸甲酯，70∶30 w/w用NMR检测，(2.14g)，按照实施例117同样的方法反应。酯的粗混合物用闪式硅胶色谱纯化，用0-5％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱。蒸发适当的级分得到蜡状固体的标题化合物605mg：
                                                  m.p.53-54℃；NMR(d6DMSO)δ8.13(2H，d)，7.23(2H，d)，7.14(2H，d)，6.79(2H，d)，3.58(3H，s)，3.47(2H，s)，3.30(4H，t+H2O)，2.57(2H，t)，2.46(4H，t)，2.32(2H，t)，1.56(4H，m)；m/e 368(M+H)+；calculatedfor C22H29N3O2.0.5H2O：C，70.1；H，8.0；N，11.2.found：C，70.3；H，8.2；N，11.0％.实施例119：4-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基苯基]丁酸二盐酸化物
如实施例71操作，但将起始物换为实施例118的产物，并且在100℃加热4小时而不是1.5小时，以88％的产率得到标题化合物：
                                           m.p.236-238℃；NMR(D2O)δ8.40(2H，d)，7.66(2H，d)，7.61(2H，d)，7.36(2H，d)，4.61(2H，s)，4.19(4H，b)，3.69(4H，b)，2.94(2H，t)，2.61(2H，t)，2.15(2H，m)；m/e 340(M+H)+；计算值C20H25N3O2.2HCl.0.5H2O：C，57.0；H，6.6；N，10.0.测定值：C，57.2；H，6.9；N，9.8％.实施例120：5-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]-甲基苯基]戊酸和5-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]-甲基苯基]戊酸，二盐酸化物的混合物(4∶1)。
如实施例119操作，但将起始物换为实施例118的酯的粗混合物，以59％的产率得到白色固体状标题化合物的混合物：
                                               NMR(D2O)δ8.38(2H，d)，7.62(4H，m)，7.35(2H，d)，4.70(0.4H，s)，4.61(1.6H，s)，4.18(4H，b)，3.68(4H，b)，2.98(0.4H，t)，2.91(1.6H，t)，2.59(2H，t)，1.82(4H，m)；m/e 354(M+H)+；计算值C21H27N3O2.2HCl.0.5H2O：C，57.9； H，6.9；N，9.7.测定值：C，59.6；H，7.2；N，9.4％.实施例121：6-[4-(4-吡啶基氨基)苯氧基]己酸乙酯
将三氟乙酸(3ml)加入到搅拌着的含有6-[4-[N-(4-吡啶基)-N-叔-丁氧羰氨基]苯氧基]己酸乙酯(260mg)的二氯甲烷(3ml)中。18小时后，真空蒸除溶剂，将剩余树胶状物溶于二氯甲烷。此溶液用饱和碳酸氢钠溶液处理，有机相用水洗涤，干燥，蒸发。剩余物用己烷研制，得到白色固体状标题化合物120mg：m.p.104-106℃；NMR(CDCl3)δ8.22(2H，d)，7.12(2H，d)，6.90(2H，d)，6.64(2H，dd)，5.82(1H，s)，4.13(2H，q)，3.97(2H，t)，2.34(2Ht)，1.80(2H，m)，1.70(2H，m)，1.53(2H，m)，1.27(3H，t)；m/e 329(M+H)+；计算值C19H24N2O3.0.25H2O：C，68.6；H，7.4；N，8.4.测定值：C，68.8；H，7.3；N，8.2％.
所需起始物制备如下：(i)将搅拌着的含有4-氯吡啶盐酸化物(2g)和4-甲氧苯胺(4.9g)的混合物在140℃加热5小时。冷却后将剩余物溶于二氯甲烷(250ml)中，溶液用水(2×100ml)萃取。水萃取液用氢氧化钠溶液处理，再用乙酸乙酯(4×100ml)萃取，合并有机相，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后干燥，蒸除溶剂。用闪式硅胶色谱纯化，用10％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，得到黄褐色固体4-(4-吡啶基氨基)-甲氧基苯，2g：
                               m.p.159-160℃；NMR(d6DMSO)δ8.47(1H，s)，8.09(2H，d)，7.10(2H，d)，6.92(2H，d)，6.70(2H，dd)，3.73(3H，s)；m/e 201(M+H)+；计算值C12H12N2O3：C，72.0；H，60：N，14.0.测定值：C，71.4；H，6.1；N，13.8％.(ii)将含有上述第(i)步产物(2.0g)和48％w/v氢溴酸(30ml)的混合物在140℃加热4小时。冷却反应液，用0.880氨溶液中和，并用乙酸乙酯萃取4次。合并有机相，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。用闪式硅胶色谱纯化，用10～20％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱，得到灰白色固体4-(4-吡啶基氨基)苯酚，0.78g：
            m.p.246-248℃；NMR(CDCl3+d6DMSO)δ8.92(1H，b)，8.09(2H，d)，7.31(1H，s)，7.00(2H，d)，6.79(2H，d)，6.67(2H，dd)；m/e 187(M+H)+.(iii)将含有上述第(ii)步产物(0.78g)，碳酸二叔丁基酯(0.91g)，三乙胺(0.59ml)，1，2-二甲氧乙基(20ml)和水(10ml)的混合物搅拌18小时。真空蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯和水重新分配。水相再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用水和盐水洗涤，干燥(用MgSO4)，蒸发至很少量析出结晶。过滤收集得到白色晶体4-[N-(4-吡啶基)-N-叔丁氧羰基氨基]苯酚，1.07g
                    m.p.192-194℃(dec)；NMR(CDCl3)δ8.28(2H，dd)，7.18(4H，s)，6.76(2H，dd)，6.03(1H，bs)，1.57(9H，s)；m/e 287(M+H)+.(iv)在氩气氛围下，向一搅拌着的含有上述第(iii)步产物(300mg)的无水DMF(5ml)中加入氢化钠(50％w/w分散于矿物油中，55mg)。5分钟后加入6-溴己酸乙酯(0.20ml)，混合物搅拌16小时。真空蒸除DMF，剩余物用二氯甲烷和水重新分配，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相用水洗涤，干燥，蒸发。剩余物用氧化铝色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，再用1％v/v甲醇/二氯甲烷洗脱。蒸发适当级分得到黄色树胶状6-[4-[N-(4-吡啶基)-N-叔丁氧羰基氨基]苯氧]己酸乙酯，260mg：
                                                         NHR(CDCl3)δ8.40(2H，dd)，7.16(2H，dd)，7.07(2H，m)，6.90(2H，m)，4.13(2H，q)，3.98(2H，t)，2.34(2H，t)，1.78(4H，m)，1.57(2H，m)，1.44(9H，s)，1.26(3H，t)；m/e 429(M+H)+.实施例122：6-[4-(4-吡啶基氨基)苯氧]己酸盐酸化物。
如实施例71操作，但将起始物换为实施例121的产物，并且在100℃加热16小时而不是1.5小时。以80％的产率得到冻干的固体标题化合物：
                NMR(d6DMSO)δ13.63(1H，b)，11.95(1H，b)，10.49(1H，s)，8.21(2H，d)，7.26(2H，d)，6.98(4H，m)，4.00(2H，t)，2.23(2H，t)，1.70(2H，m)，1.55(2H，m)，1.45(2H，m)；m/e 301(M+H)+；计算值C17H20N2O2.HCl.1.25H2O：C，56.8；H，6.6；N，7.8.测定值：C，56.8；H，6.6；N，7.4％.实施例123：N-[4-[(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯甲酰基]-N-甲基甘氨酸三氟乙酸酯。
向一含有N-[4-[(4-吡啶基)哌嗪-1-基]-苯甲酰基]-N-甲基甘氨酸乙酯(78mg)的甲醇(2ml)溶液中，加入氢氧化钠溶液(1N，0.4ml)，所得溶液室温存放1小时，然后向其中加入2N HCl(aq)(0.45-0.5ml)将反应液的pH值调至2，所得溶液经制备rp-hplc纯化，使用DYNAMAX(-18，60A[83-201-C]柱子使用含0.1％三氟乙酸的乙腈/水为流动相，经冷冻干燥，得到玻璃状标题化合物(46mg)：
                               NMR(d6-DMSO)δ2.98(3H，s)，3.45(4H，m)，3.86(4H，m)，4.07(2H，s)，6.97(2H.d)，7.23(2H，d)，7.31(2H，m)，8.27(2H，d)；m/Z 355(M+H)+；计算值C19H22N4O3.1.0 CF3CO2H.1.25H2O：C，51.4％；H，5.24％；N，11.4％；测定值：C，51.2％；H，4.9％；N，11.2％.所需起始物制备如下：(i)在氩气氛围下，0～5℃，向一搅拌着的含有4-[(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯甲酸(如实施例30(i)中制备)(311mg)，HOBt.H2O(170mg)和HBTU(416mg)的DMF(5ml)混合液中，加入二异丙基乙胺(0.75ml)。移去冰浴，反应混合物在室温搅拌15分钟，然后加入固体肌氨酸，乙酯盐酸化物(154mg)，将反应混合物在氩气氛围下，室温搅拌过夜。加入二氯甲烷(30ml)和水(30ml)稀释。分出有机层，水层再用二氯甲烷(30ml)萃取。合并有机相，用水，饱和碳酸氢钠溶液，水洗涤，干燥(用MgSO4)，蒸发。剩余物用一活性(II级)氧化铝短柱过滤，用乙酸乙酯/甲醇5∶1洗脱，得到无定形固体N-(4-[(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸乙酯(92mg)：
                 NMR(d6-DMSO+CD3CO2D)δ1.18(3H，t)，2.98(3H，s)，3.44(4H，m)，3.79(4H，m)，4.11(4H，m)，6.94(2H，d)，7.12(2H，d)，7.31(2H，br，d)，8.19(2H，d)；m/Z 383(M+H)+.实施例124：N-[4-[(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯甲酰基]-L-苯基丙氨酸甲基酯
如实施例123(i)同样操作，应用4-[(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯甲酸(311mg)，对—甲苯磺酸—水合物(418mg)，HOBt.H2O(170mg)，HBTU(416mg)，DMF(5ml)，二异丙基乙胺(1.13ml)和L-苯丙氨酸甲酯盐酸化物(216mg)，用中性氧化铝短柱过滤，用乙酸乙酯/甲醇6∶1洗脱，得到白色结晶固体标题化合物(336mg)：
                                                  m.p.139-143.5℃；NMR(CDCl3)δ3.26(2H，m)，3.50(8H，m)，3.76(3H，s)，5.09(1H，m)，6.46(1H，d)，6.70(2H，m)，6.90(2H，d)，7.13(2H，m)，7.28(3H，m)，7.68(2H，d)，8.31(2H，m)；m/z 445(M+H)+；计算值
C26H28N4O3.1.0H2O：C，67.5％；H，6.54％；N，12.1％；测定值：C，67.6％；H，6.4％；12.1％.实施例125：N-[4-[(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯甲酰基]-L-苯基丙氨酸
向一含有实施例124产物(100mg)的甲醇(2.2ml)溶液中加入氢氧化钠溶液(1N，0.44ml)，所得混合物在室温保存2.5小时，并不时回荡，然后加入2N HCl(aq)(0.22ml)和50％乙酸水溶液(3滴)将pH值调至5。将混合物过滤并蒸发至干，剩余物用含有痕量的热水结晶，得到暗黄色固体状标题化合物(47mg)：
                                             NMR(d6-DMSO+CD3CO2D)δ3.05(1H，m)，3.15(1H，m)，3.45(4H，m)，3.77(4H，m)，4.58(1H，m)，6.90(2H，d)，7.12(2H，d)，7.22(5H，m)，7.70(2H，d)，8.19(2H，d)；m/Z 431(M+H)+；计算值C25H26N4O3.0.75H2O：C，67.6％；H，6.24％；N，12.6％；测定值：C，67.6％；H，6.0％；N，12.5％.实施例126：(S)-3-[N-[2-苯乙基]氨基甲酰基]-3-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]]苯甲酰氨基丙酸
向一搅拌着的含有(S)-3-[N-[2-苯乙基]氨基甲酰基]-3-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯甲酰氨基丙酸苄酯(120mg)的甲醇(3ml)悬浮液中加入氢氧化钠溶液(1N，0.5ml)。在15分钟内，固体全部溶解，将反应混合物室温继续搅拌2小时，然后加入2N HCl(aq)(0.25ml)和50％乙酸水溶液(3滴)将pH值调至5。将混合物过滤，蒸发至干，剩余物用含有痕量甲醇的热水结晶，得到暗黄色固体标题化合物(66mg)：
                              NMR(d6-DMSO+CD3CO2D)δ2.70(4H，m)，3.30(2H，t)，3.56(4H，m)，3.85(4H，m)，4.73(1H，m)，6.99(2H，d)，7.20(7H，m)，7.80(2H，d)，8.25(2H，d)；m/Z 502(M+H)+；计算值C28H31N5O4.1.25H2O：C，64.2％；H，6.44％；N，13.4％；测定值：C，64.2％；H，6.4％；N，13.6％.所需起始物制备如下：i)将Boc-L-天冬氨酸，2-苯乙酰胺，β-苄基酯(如Samanen，J.et al(1991)，J.Med.Chem.34，3114-25中描述的方法制备)(2g)，溶于含有二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(10ml)的混合溶液中。所得暗黄色溶液室温保存2小时，然后蒸发至干。所得油状物溶于无水醚中并再蒸发。此过程重复多于两次，得到含有L-天冬氨酸三氟乙酸酯盐，2-苯乙酸胺，β-苄基酯(2.07g)的粘稠油状剩余物，此物使用时不需进一步纯化。
ii)如实施例123步同样操作，使用4-[(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯甲酸(311mg)，对-甲苯磺酸一水合物(627mg)，HOBt.H2O(170mg)，HBTU(416mg)，DMF(15ml)，二异丙基乙胺(1.5ml)和L-天冬氨酸，2-苯乙酰胺，β-苄基酯(440mg)，经过闪式硅胶色谱纯化，洗脱剂，乙酸乙酯/甲醇，4∶1到2∶1，得到白色晶体的(S)-3-(N-[2-苯乙基]-氨基甲酰基)-3-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]]苯甲酰氨基丙酸乙酯(268mg)：
                                  NMR(d6-DMSO)δ2.70(2H，t)，2.76(1H，m)，2.88(1H，m)，3.25(2H，m)，3.44(4H，m)，3.50(4H，m)，4.84(1H，m)，5.08(2H，s)，6.89(2H，d)，7.02(2H，d)，7.20(5H，m)，7.31(5H，m)，7.78(2H，d)，7.90(1H，t)，8.20(2H，d)，8.36(1H，d)；m/Z 592(M+H)+；计算值C35H37N5O4.0.25H2O：C，70.5％；H，6.34％；N，11.7％；测定值：C，70.5％；H，6.3％；N，11.7％.实施例127：(R)-3-[N-[2-苯乙基]氨基甲酰基]-3-(4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]]苯甲酰氨基丙酸
如实施例126操作，但将起始物以(R)-3-[N-[2-苯乙基]羧氨基]-3-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]苯甲酰氨基丙酸苄基酯代替相应的(S)-异构体，以33％的产率得到暗黄色固体结晶标题化合物：
                           NMR(d6-DMSO+CD3CO2D)δ2.71(4H，m)，3.29(2H，t)，3.53(4H，m)，3.83(4H，m)，4.72(1H，m)，6.99(2H，d)，7.17(7H，m)，7.77(2H，d)，8.24(2H，d)；m/z 502(M+H)+；计算值C28H31N5O4.1.25H2O：C，64.2％；H，6.44％；N，13.4％；测定值：C，64.2％；H，6.4％；N，13.3％.
起始物制备如下：i)将Boc-D-天冬氨酸，2-苯乙酰胺，β-苄基醚(如Rodriguez，M.et al(1989)，J.Med.Chem.32，522-8中描述的制备)(1g)溶于温热的乙腈(5ml)中，然后冷却至室温，加入过量HCl醚化物(5ml)。反应混合物在室温存放过夜，然后蒸发至干。所剩暗黄色油状物用无水乙醚研制，再蒸发。此过程重复多于两次，得到湿性油状剩余物，含有D-天冬氨酸盐酸盐，2-苯乙酰胺，β-苄基酯(0.55g)，使用时不需进一步纯化。ii)如实施例30同样操作，使用D-天冬氨酸盐酸盐，2-苯乙酰胺，β-苄基酯(363mg)，4-[(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯甲酰氯(377mg)，二异丙基乙胺(0.87ml)和DMF(5ml)，得到灰白色无定形固体(R)-3-[N-[2-苯乙基]羧氨基]-3-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]苯甲酰氨基丙酸苄基酯(510mg)：m/z 592(M+H)+。实施例128：4-氧-4-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯基]-氨基丁酸。
向含有1-(4-氨基苯基)-4-(4-吡啶基)哌嗪(100mg)的MDF(8ml)中加入琥珀酐(79mg)。反应混合物室温搅拌2.5小时，收集沉淀，用DMF和乙醇洗涤，干燥。得到米黄色固体标题化合物(106mg)：
                                                 m.p.263-264℃；NMR(d6-DMSO+CF3CO2H)δ2.68(4H，m)，3.80(4H，m)，4.19(4H，m)，7.20(2H，d)，7.56(2H.d)，7.82(2H，d)，8.21(2H，d)，9.62(1H，s)；m/z 355(M+H)+；计算值C19H22N4O3.0.4H2O：C，63.1％；H，6.36％；N，15.5％；测定值：C，63.1％；H，6.4％；N，15.7％.
起始物制备如下：i)向4-[(4-吡啶基)哌嗪-1-基]-苯甲酸(实施例30(i))(500mg)和羟胺盐酸化物(13.5mg)的紧密混合物中加入多磷酸(16g)。所得混合物加热到160℃，并在此温度搅拌30分钟。将混合物降温至约100℃，加入碎冰，再加入15％氢氧化钾溶液，使pH值达到11。悬浮液降温至室温，收集沉淀，用水洗涤，空气中干燥，得到一淡棕色固体1-(4-氨基苯基)-4-(4-吡啶基)哌嗪(159mg)。
                       m.p.204-208℃；NMR(d6-DMSO)δ3.00(4H，m)，3.41(4H，m)，4.65(2H，br.s)，6.51(2H，d)，6.73(2H，m)，6.85(2H，d)，8.18(2H，d)；m/Z 255(M+H)+.实施例129：4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯氧丁酸，盐酸盐。
将含有实施例26产物(1.5g)的甲醇(80ml)混合物在搅拌下加热回流，加入固体吡啶盐酸化物(0.5g)停止加热，再加入乙酸乙酯(10ml)。将反应混合物蒸发至出现轻微混浊，继续冷却，沉淀形成并收集，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到米黄色固体标题化合物(1.33g)：
                                                    m.p.＞240℃(dec)；NMR(d6-DMSO)δ1.90(2H，m)，2.36(2H，t)，3.17(4H，m)，3.83(4H，m)，3.91(2H，t)，6.89(4H，q)，7.26(2H，d)，8.25(2H，d)，12.1(1H，br)，13.75(1H，br)；m/z 342(M+H)+；计算值C19H23N3O3.1.0HCl：C，60.4％；H，6.4％；N，11.1％；测定值：C，60.0％；H，6.4％，N.10.8％.实施例130：N-2-甲氧乙基-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]-苯氧丁酰胺，三氟乙酸酯。
在氩气氛围下，5-10℃，向搅拌着的三甲基铝的2M甲苯(5ml)溶液中滴加含有甲氧乙胺(0.9ml)的无水二氯甲烷(5ml)溶液。滴加完毕，撤去冰浴，反应混合物在室温搅拌1小时，然后滴加入含有实施例25的产物(0.62g)的二氯甲烷(5ml)溶液。反应混合物在氩气氛围下加热回流，并且搅拌回流2小时。冷却反应混合物至室温，并用二氯甲烷(20ml)稀释。在搅拌下滴加入甲醇/二氯甲烷，1∶1(3ml)。反应混合物继续用二氯甲烷(10ml)，甲醇(3ml)和水(5ml)稀释，分出有机层，干燥(用Na2SO4)，蒸发至干。剩余物用制备性rp-hplc纯化，使用DYNAMAX C-18，60A[83-201-C]柱子，含有0.1％三氟乙酸的乙腈/水作为流动相，经冷冻干燥，得到灰白色固体状标题化合物(56mg)：NMR(d6-DMSO)δ1.89(2H，m)，2.22(2H，t)，3.18(6H，m)，3.23(3H，s)，3.32(2H，t)，3.85(6H，m)，6.90(4H，q)，7.28(2H，d)，7.88(1H，br.t)，8.25(2H，d)；m/Z 399(M+H)+；计算值C22H30N4O3.1.7CF3CO2H：C；51.5％；H，5.4％；N，9.5％；测定值：C，51.4％；H，5.6％；N，9.3％.实施例131：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-2-酮-1-基]乙酰基]-苯氧乙酸-盐酸化物。
将含有4-[2-(哌嗪-2-酮-1-基]乙酰基]-苯氧乙酸甲酯(0.347g)，4-氯吡啶盐酸化物(0.19g)和三乙胺(0.178g)的水(8ml)和二噁烷(1ml)混合液在蒸气浴中加热2小时，然后蒸发至干。剩余物用水研制，过滤。固体用水重结晶，得到标题化合物(0.187g)。m.p.275-277℃；NMR(d6DMSOδ8.33(2H，d)，8.0(2H，d)，7.21(2H，d)，7.1(2H，d)，4.97(2H，s)，4.81(2H，s)，3.94(2H，m)，3.59(2H，m)；m/e370(M+H)+；计算值C19H20N3O5Cl.0.75H2O：C，54.4；H，5.0；N，10.0.测定值：C，54.5；H，5.3；N，9.5％.
所需起始物制备如下：(i)在室温剧烈搅拌含有哌嗪酮(3.23g)，碳酸钾(4.468)的水(15ml)和叔丁醇(15ml)混合液，用5分钟，分批向其中加入碳酸二叔丁基酯(7.75g)。混合物搅拌2小时，加入乙酸乙酯(20ml)萃取，固体形成，分出有机层，用相分离滤纸过滤，蒸发。固体剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到4-叔丁氧羰基哌嗪-2-酮(5.31g)，
                                                    m.p.157-159℃；NMR(d6DMSO)δ8.0(1H，broad)，3.81(2H，s)，3.45(2H，t)，3.17(2H，m)，1.4(9H，s)；m/e 207(M+H)+.(ii)在氮气氛围下，向一搅拌着的含有上述第(i)步产物(0.5g)的无水DMF(3ml)悬浮液中加入氢化钠(60％分散于矿物油中，0.1g)。在室温保存1小时，加入4-溴乙酰基苯氧乙酸甲酯(0.72g)，搅拌0.5小时。所得混合物用水和乙酸乙酯重新分配。分出有机层，用水洗涤，用相分离滤纸过滤。蒸除溶剂得到油状物，用闪柱纯化，用1/1v∶v乙酸乙酯/己烷洗脱，得到固体状4-([2-(4-叔丁氧羰基)哌嗪-2-酮-1-基]乙酰基)苯氧乙酸甲酯(0.32g)：
                                                    m.p.81-82℃；NMR(CDCl3)δ7.97(2H，m)，6.98(2H，m)，4.83(2H，s)，4.71(2H，s)，4.18(2H，s)，3.81(3H，s)，3.72(2H，t)，3.42(2H，t)，1.47(9H，s).(iii)将含有上述第(ii)步产物(2.2g)的TFA(10ml)在室温保存1小时，蒸发至干。剩余物用乙酸乙酯和碳酸钠水溶液重新分配。用相分离滤纸过滤，分出有机层，蒸除溶剂。剩余物用乙酸乙酯研制，得到固体。
                                             m.p.128-132℃.NHR(d6DMSO)δ7.95(2H，d)，7.06(2H，d)，4.9(2H，s)，3.7(3H，s)，3.3(2H，m)，2.9(2H，m).实施例132：RS 3-甲基-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯氧丁酸三氟乙酸酯。
向一搅拌着的含有4-[(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯酚(1.02g)的无水DMF(10ml)悬浮液中，加入氢化钠(6％分散于矿物油，0.16g)，混合物室温搅拌1小时。向所得溶液中加入4-溴-3-甲基丁酸乙酯，混合物搅拌16小时。蒸除溶剂，剩余物用水和二氯甲烷重新分配。高压除去不溶性物质，用相分离滤纸(whatman IPS)过滤有机层，剩余物用闪式硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷/浓氨(50/950/5)洗脱，得到3-甲基-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯氧丁酸乙酯(0.27g)，室温将此酯在甲醇(3ml)和氢氧化钠水溶液(1N，2ml)中水解2小时。蒸发溶液，剩余物用反相h.p.l.c纯化，(水/乙腈/0.1％TFA梯度洗脱)，用乙醚研制结晶得到玻璃状标题化合物(0.08g)：
               m.p.169-171℃；NMR(d6DMSO)δ13.45(1H，broad)，12.07(1H，broad)8.27(2H，d)，7.28(2H，d)，6.9(4H，m)，3.80(6H，m)，3.16(4H，t)，2.45(1H，m)，2.37(1H，m)，2.12(1H，m)，1.0(3H，d)；m/e356(M+H)+；计算值C22H25N3O4F3.0.5H2O：C，55.2；H，5.6；N，8.9.测定值：C，55.3；H，5.6；N，8.7％.实施例133：RS-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯氧-3-乙烯基丁酸钠盐。
将含有RS-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]-苯氧-3-乙烯基丁酸甲酯(0.29g)的1N氢氧化钠(2.3ml)和甲醇(5ml)的混合液在室温保存4小时。蒸发溶液，向剩余固体中加入水(2ml)，过滤，并用丙酮和乙醚洗涤固体，得到标题化合物(0.042g)：
                                             m.p.293-295℃；NMR(d6-DMSO)δ8.18(2H，d)，6.9(6H，m)，5.88(1H，m)，4.96(2H，m)，4.0(1H，m)，3.77(1H，t)，3.41(2H，m)，3.10(2H，m)，2.84(1H，m)，1.98(2H，d)，m/e470(M+H)+；计算值C21H24N3O3Na.H2O：C，61.9；H，6.4；N，10.3.测定值：C，62.1；H，6.4；N，10.5％.
所需起始物制备如下：
(i)将含有RS-3-乙烯基丁酰内酯(3.5g)和乙酸钠(2.5g)的甲醇(30ml)保存20小时。蒸除溶剂，剩余物用水和乙醚重新分配，用乙醚对水层再进行多于两次的萃取，合并萃取液，用相分离滤纸过滤蒸发。纯化使用硅胶G(Merck 7736)过滤，先用1/9的乙酸乙酯/己烷再用4/6的乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到油状4-羟基-3-乙烯基丁酸甲酯；
                      NMR(CDCl3)δ5.73(1H，m)，5.15(2H，m)，3.68(3H，s)，3.60(2H，t)，2.76(1H，m)，2.48(2H，m)，1.69(1H，t)；m/e145(M+H)+.(ii)在15℃，向一搅拌着的含有4-[(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯酚(1.98g)的二氯甲烷(30ml)悬浮液中加入三苯膦(2.04g)，再滴加偶氮二羧酸二乙酯(1.35g)。搅拌混合物直到获得完全的溶液。滴加入4-羟基-3-乙烯基丁酸甲酯(1.12g)并搅拌混合物4小时。反应过程中出现的沉淀为起始物苯酚，将其滤除掉。滤液蒸发，剩余物用乙酸乙酯(20ml)处理，过滤。滤液用2N盐酸(2×10ml)萃取，分出水层用0.89 S.G.氢氧化铵碱化。沉淀用乙酸乙酯萃取两次，合并萃取液用相分离滤纸过滤，蒸发。剩余物用闪式硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷/0.89 S.G.氢氧化铵v∶v∶v 7.5/92.5/0.75洗脱，得到RS 4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]-苯氧-3-乙烯基丁酸甲酯(0.29g)；
                               NMR(CDCl3)δ8.3(2H，d)，6.88(4H，m)，6.70(2H，d)，5.85(1H，m)，5.20(2H，m)，3.90(2H，m)，3.67(3H，s)，3.48(2H，m)，3.18(2H，m)，3.06(1H，m)，2.68(1H，m)，2.47(1H，m)，1.80(1H，br)；m/e 382(M+H)+.实施例134：[2-烯丙基-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯氧丁酸乙酯。
如实施例25同样操作，但将起动物换为2-烯丙基-4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]苯酚，以50％的产率得到固体标题化合物；
                               m.p.53-55℃ NMR(CDCl3)δ8.3(2H，d)，6.83(1H，m)，6.79(2H，d)，6.71(2H，d.d)，6.0(1H，m)，5.1(2H，m)，4.15(2H，q)，3.98(2H，t)，3.49(4H，m)，3.39(2H，d)，3.19(4H，m)，2.53(2H，t)，2.11(2H，q)，1.76(3H，t)，m/e 410(M+H)+；计算值C24H31N3O3.0.5H2O：C，68.9；H，7.7；N，10.0.测定值：C，68.8；H，7.7；N，9.9％.
所需起始物制备如下：(i)向一搅拌着的含有4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯酚(2.55g)的DMF(25ml)悬浮液中加入氢化钠(60％分散于矿物油中，0.4g)，混合物室温搅拌20分钟。滴加入烯丙基氯(0.756g)，继续搅拌20小时。加入冰水(75ml)，用乙酸乙酯萃取混合物三次，合并萃取液，用水和盐水洗涤，干燥(用MgSO4)，蒸发。剩余物用己烷研制，过滤，得到4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯酚烯丙基醚(2.5g)，为固体。
NMR(d6DMSO)δ8.18(2H，dd)，6.8-7.0(6H，m)，5.92-6.13(1H，m)，
5.2-5.45(2H，m)，4.5(2H，m)，3.45(4H，m)，3.11(4H，m).(ii)将第(i)步产物(5g)在氩气氛围下，在二苯基醚(15g)中温和回流2.5小时，混合物冷却至室温，加入乙醚70ml。滤除固体，用闪式硅胶G色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(1/4 v/v)洗脱，得到固体状2-烯丙基-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯酚(0.88g)：
                                                              m.p.180-182℃；NMR(d6-DMSO)δ8.88(1H，s)，8.19(2H，dd)，6.87(2H，dd)，6.7(3H，m)，5.88-6.03(1H，m)，5.0(2H，m)，3.44(4H，t)，3.28(2H，d)，3.05(4H，t)；m/e 296(M+H)+.实施例135：[2-烯丙基-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]]苯氧丁酸。
如实施例26操作，但将起始物换为实施例134产物，以61％的产率得到固体标题化合物：
        m.p.209-210℃(dec)；NMR(d6DMSO)δ8.19(2H，d)，6.84(5H，m)，5.82-6.08(1H，m)，4.92-5.12(2H，m)，3.91(2H，t)，3.44(4H，t)，3.3(2H，d)，3.1(4H，t)，2.4(2H，t)，1.93(2H，t)；m/e 382(M+H)+；计算值
C22H27N3O3：C，69.3；H，7.13；N，11.0.测定值：C，69.2；H，7.3；N，11.2％.实施例136：[2-正-丙基-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]]苯氧丁酸乙酯。
如实施例25操作，但将起始物换为2-正-丙基-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯酚，以24％的产率得到固体标题化合物：
                                    m.p.65-67℃；NMR(CDCl3)δ8.29(1H，d)，6.8(1H，d)，6.73(2H，d)，6.7(2H，d)，4.13(2H，q)，3.94(2H，t)，3.46(4H，t)，3.18(4H，t)，2.52(4H，m)，2.09(2H，m)，1.54(2H，m)，1.24(3H，t)，0.94(3H，t)；m/e 412(M+H)+.
所需起始物制备如下：
将含有实施例134第(ii)步产物(0.74g)的乙醇(25ml)和1N盐酸(2.5ml)的混合液在室温、大气压、10％钯炭(0.15g)存在下氢化，直到氢气完全被吸收。用硅藻土滤除催化剂，滤液蒸发。剩余物用乙酸乙酯(25ml)和饱和碳酸氢钠(25ml)溶液研制，滤出不溶物用水和乙酸乙酯洗涤。水层滤液用二氯甲烷萃取两次，合并有机萃取相，蒸发，剩余物与不溶于乙酸乙酯的物质合并，并用沸腾乙醇处理，滤除不溶性物质。蒸发滤液得到2-正-丙基-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯酚固体(0.7g)：
                NMR(d6DMSO)δ8.84-8.68(1H，m)，8.18(2H，d)，6.82(2H，m)，6.7(3H，m)，4.1(1H，m)，3.42(4H，t)，3.17(3H，s)，3.05(4H，t)，2.48(DMSO)，1.55(2H，m)，0.89(3H，t).实施例137：[2-正-丙基-4-[4-(4-吡啶基-哌嗪-1-基]-苯氧乙酸
如实施例26操作，但将起始物换为实施例136产物，以64％的产率得到标题化合物；m.p.207-209℃(from isopropanol)；NMR(d6DMSO)δ8.18(2H，d)，6.7-6.92(5H，m)，3.91(2H，t)，3.45(4H，t)，3.10(4H，t)，2.5(DMSO)，2.4(2H，t)，1.91(2H，？)，1.54(2H，m)，0.9(3H，t)+isopropanol(0.69 mole％)at 3.79 and 1.04；m/e 384(M+H)+.计算值C22H29N3O3.0.7C3H7O：C，68.0；H，8.2；N，9.9.测定值：C，68.1；H，8.2；N，9.9％.实施例138：[2-甲基-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]]-苯氧丁酸乙酯
如实施例25操作，但将起始物换为2-甲基-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯酚二盐酸化物，以29％的产率得到树胶状标题化合物；
NMR(CDCl3δ
8.3(2H，m)，6.45-6.35(5H，m)，4.14(2H，q)，3.87(2H，t)，3.14(4H，m)，
2.53(2H，t)，2.21(3H，s)，2.11(2H，m)，1.24(3H，t)；m/e 384(M+H)+.
所需起始物制备如下：
(i)在室温氩气氛围下，向一搅拌着的含有N-苄基亚氨基二乙酸(3.14g)的无水THF(50ml)中分批加入羰基二咪唑(5g)，搅拌5分钟，混合物加热至温和回流15分钟，加入(4-氨基-2-甲基)-苯基苄基醚(3.0g)，在回流温度下搅拌17小时。蒸除溶剂，剩余物在乙酸乙酯(100ml)和水(150ml)中搅拌1.5小时。过滤固体，用水洗涤，干燥，得到[4-苄基-2，6-二酮哌嗪-1-基]苯基苄基醚(4.7g)；
                                                           m.p.
118-126℃(dec)；NMR(CDCl3)δ7.1-7.32(10H，m)，6.78(3H，s)，
4.93(2H，s)，3.56(2H，s)，3.4(4H，s)，2.12(3H，s)；m/e 373(M+H)+.(ii)向含有第(i)步产物(2.9g)的干燥THF(50ml)中加入氢化铝锂(0.6g)，混合物加热回流1.5小时，混合物冷却，再加入氢化铝锂(0.3g)，继续加热回流1.5小时。混合物冷却，加入水(0.9ml)，再加入氢氧化钠溶液(1N，3.6ml)，混合物回流10分钟。过滤出固体，用THF洗涤，蒸发滤液和洗液，剩余物用闪式硅胶色谱纯化，用含5％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱，后用含25％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱。得到[2-甲基-4-{4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基}]苯基苄基醚固体(1g)；
           m.p.118-120℃；NMR(CDCl3)δ7.2-7.5(10H，m)，6.82(1H，d)，6.80(1H，d)，6.7(1H，m)，5.01(2H，s)，3.1(4H，m)，2.53(3H，s)；m/e373(M+H)+.(iii)将含有第(ii)步产物(1g)的1，2-二氯乙烷(25ml)悬浮液在冰水中冷却，并用1-氯乙基氯甲酸(0.77g)处理，混合物升至室温，搅拌30分钟，加热回流30分钟。加入甲醇(20ml)，混合物再回流30分钟，蒸发。剩余物用乙醚研制，过滤，固体用乙醚洗涤，干燥，得到[2-甲基-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基])苯基苄基醚盐酸化物(0.95g)；
                     m.p.195-198℃；NMR(d6DMSO)δ9.44(2H，bs)，7.3-7.5(6H，m)，6.98(2H，m)，5.08(？，s)，4.98(4H，bs)，3.38(4H，d)，2.2(3H，s)；m/e 281(M+H)+.(iv)将含有第(iii)步产物(0.95g)，4-氯吡啶盐酸化物(0.46g)和三乙胺(0.615g)的水(10ml)混合物在100℃加热3小时。再加入4-氯吡啶(0.34g)和三乙胺(0.3ml)，继续回流3小时，溶液冷却，用二氯甲烷(2×15ml)萃取。有机相蒸发，剩余物用闪式硅胶色谱纯化，用含0.4％的氨的5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到[2-甲基-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]]-苯基苄基醚(0.26g)固体；
                                       NMR(d6-DMSO)δ8.19(2H，d)，7.25-7.5(5H，m)，6.88(4H，m)，6.74(1H，m)，5.03(2H，s)，3.44(4H，bt)，3.1(4H，bt)，2.18(3H，s)；m/e 360(M+H)+.(v)将含有2N盐酸(2ml)的第(iv)步产物(0.52g)的乙醇(20ml)溶液与10％钯/碳(0.16g)在氢气氛围下搅拌，直至氢气全部被吸收。混合物过滤，滤液蒸发。剩余物用热的乙酸乙酯研制，过滤得到2-甲基-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯酚二盐酸化物(0.55g)；
                                               NMR(d6-DMSO)δ8.25(2H，d)，7.24(2H，d)，7.12(2H，bd)，6.8(1H，d)，4.02(4H，m)，3.46(4H，m)，2.1(3H，s)；m/e 270(M+H)+.实施例139：[2-甲基-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]]苯氧丁酸
如实施例26操作，但将起始物换为实施例138产物，以80％的产率得到固体标题化合物：
          m.p.261-262℃；NMR(d6DMSO)δ8.18(2H，d)，6.7-6.9(2H，m)，3.9(2H，t)，3.43(4H，bt)，3.1(4H，bt)，2.39(2H，t)，2.13(3H，s)，1.72(2H，m)；m/e 356(M+H)+.计算值C20H25N3O3：C，67.6；H，7.1；N，11.8.测定值：C，67.4；H，6.9；N，12.2％.实施例140：RS2-叔-丁氧羰基氨基-4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]苯氧丁酸甲酯。
如实施例25操作，但将起始物换为RS4-溴-2-叔丁氧羰氨基丁酸甲酯，以65％的产率得到油状标题化合物；
                               NMR(CDCl3)δ8.31(2H，d)，6.9(4H，m)，6.71(2H，m)，5.3(1H，br)，4.5(1H，br.d)，4.01(2H，t)，3.77(3H，s)，3.5(4H，m)，3.21(4H，m)，2.3(2H，m)，1.46(9H，s)；also signals at 6.03，2.97 and 2.9(DMF)and 1.8(H2O)；m/e 471(M+H)+.计算值C25H34N4O5.0.5DMF.0.5H2O：C，61.7；H，7.5；N，12.2.测定值：C，61.8；H，7.2；N，11.9％.
所需起始物制备如下：
将含有RS-N-丁氧羰基高丝氨酸甲酯(1.7g)和四溴化碳(3.6g)的二氯甲烷(20ml)溶液在5℃搅拌。用5分钟，分批加入三苯膦(3.77g)，在室温保持2小时后，将黑色溶液蒸发，剩余物用乙醚/己烷(1/130ml)研制，直到有固体生成。滤除固体，滤液蒸发，剩余物用闪式色谱纯化，产物用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到油状RS4-溴-2-丁氧羰基氨基丁酸甲酯(0.41g)；
                                                          NMR(CDCl3)δ5.16(1H，br)，4.45(1H，m)，3.8(3H，s)，3.45(2H，t)，2.52-2.11(2H，m)，1.48(9H，s)；m/e 296(M+H)+.实施例141：RS2-叔-丁氧羰基氨基-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯氧丁酸
如实施例26操作，但将起始物换为实施例140产物，以58％的产率得到固体标题化合物；
                     m.p.198-207℃；NMR(d6DMSO)δ8.2(2H，d)，6.91(6H，m)，4.06(1H，m)，3.92(2H，t)，3.48(4H，t)，3.12(4H，t)，2.2-1.84(2H，m)，1.37(9H，s)；m/e 457(M+H)+.计算值C24H32N4O5.H2O：C，60.7；H，7.2；N，11.8.测定值：C，60.7；H，7.2；N，11.7％.实施例142：RS2-氨基-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]-苯氧丁酸甲酯
将实施例140产物(0.96g)溶于TFA(10ml)中在室温保存2小时，蒸发溶液，剩余物溶于水(15ml)，溶液用碳酸钠碱化。混合物用二氯甲烷萃取三次，合并萃取物蒸发，得到标题化合物(0.56g)；
                   m.p.125-127℃；NMR(d6DMSO)δ8.2(2H，d)，6.92(6H，m)，4.0(2H，m)，3.64(3H，s)，3.46(4H，t)，3.15(4H，t)，2.04(2H，m)，1.84(1H，m)；m/e 371(M+H)+.计算值C20H26N4O3.0.75H2O：C，62.5；H，7.17；N，14.6.测定值：C，62.8；H，6.8；N，14.3％.实施例143：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-2-酮-1-基]乙酰基]苯氧乙酸钠盐
将含有实施例35标题化合物(0.25g)的甲醇(5ml)用氢氧化钠水溶液(1N，0.65ml)处理，混合物室温保存6小时。固体形成，过滤，用甲醇洗涤，得到标题化合物(0.18g)；m.p.317-318℃；NMR(d6DMSO)δ8.2(2H，d)，7.89(2H，d)，6.91(2H，d)，6.83(2H，d)，4.89(2H，s)，4.21(2H，s)，4.01(2H，s)，3.68(2H，m)，3.51(2H，m)；m/e 392(M+H)+；计算值C19H18N3O5Na.0.25H2O：C，57.6；H，4.6；N，10.测定值：C，57.2；H，4.6；N，10.4％.实施例144：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-2-酮-1-基]乙酰基]苯氧乙酸乙酯
在0℃以下，向搅拌着的乙醇(45ml)中滴加亚硫酰氯(2.25g)，在0℃，用此溶液处理实施例36的粗样品(3.4g)。混合物在室温搅拌2小时，加热温和回流2.5小时，蒸发。剩余物用水处理，并用碳酸氢钠水溶液将pH调至6，树胶状物沉淀被分离出来，水溶液调至pH 8，并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并萃取相用盐水洗涤，干燥，蒸发。剩余物用色谱纯化，使用10g，MegaBond Elut硅胶柱，用5％甲醇/二氯甲烷/0.5％三乙胺洗脱，得到固体标题化合物(0.2g)；
                                                         m.p.163-165℃；NMR(CDCl3)δ8.34(2H，m)，7.97(2H，m)，6.98(2H，m)，6.63(2H，m)，4.89(2H，s)，4.7(2H，s)，4.29(2H，q)，4.1(2H，s)，3.7(2H，m)，3.6(2H，m)，1.31(3H，t)；m/e 398(M+H)+；计算值C21H23N3O5：C，63.5；H，5.83；N，10.6.测定值：C，61.5；H，5.9；N，10.5％.实施例145：N-4-[2-(4-(4-吡啶基)哌嗪-2-酮-1-基]乙酰基]苯氧乙酰基甘氨酸乙酯
将实施例36化合物(0.37g)在DMF(10ml)中搅拌，与羟基苯并三唑(0.17g)混合在冰—水下冷却。加入1-(3-甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物(0.14g)，再加入三乙胺(0.14ml)，混合物搅拌30分钟。加入甘氨酸乙酯盐酸化物(0.15g)，再加入三乙胺(0.28ml)。在冷却条件下搅拌10分钟，混合物升至室温，搅拌2天，蒸发。向剩余物中加水(10ml)，并用碳酸氢钠将pH值调至6-7。混合物蒸发，剩余物用色谱法纯化，使用Mega Bond Elut硅胶柱(10g)，用2％～20％甲醇/二氯甲烷洗脱。产物用乙醇重结晶，得到固体标题化合物(36mg)；
                                              m.p.209-211℃；NMR(d6DMSO)δ8.55(1H，t)，8.2(2H，brd)，7.99(2H，m)，7.12(2H，m)，6.86(2H，d)，4.92(2H，s)，4.11(2H，q)，4.02(2H，s)，3.9(2H，d)，3.2(2H，m)，3.52(2H，m)，1.2(3H，t)；m/e 455(M+H)；计算值C23H26N4O6：C，60.8；H，5.77；N，12.3.测定值：C，60.6；H，5.7；N，12.5％.实施例146：[2-硝基-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]]-苯氧丁酸乙酯
将硫酸(98％2.5ml)缓慢加入到实施例25化合物(1g)中，并且在室温搅拌。将溶液冷却到5℃以下，向其中滴加硝酸(0.18ml)和硫酸(0.18ml)的混合液。溶液在10℃下搅拌1.5小时，将其倒入冰，并用氨溶液碱化至pH 10。混合物用乙酸乙酯(2×5ml)萃取，萃取物用水洗涤，干燥(用MgSO4)，蒸发。剩余物用闪式硅胶色谱纯化，产物用5％-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到油状标题化合物(0.18g)；NMR(CDCl3)δ8.32(2H，d)，7.41(1H，d)，7.14(1H，m)，7.04(1H，d)，6.77(2H，m)，4.17-4.14(4H，m)，3.51-3.28(8H，m)，2.57(2H，t)，2.14(2H，m)，1.28(3H，t)，plus H2O(1.87)；m/e 415(M+H)+；计算值C21H26N4O5.0.25H2O：C，60.1；H，6.3；N，13.1.测定值：C，60.2；H，6.3；N13.2％.实施例147：RS2-正-丁烷磺酰氨基-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯氧丁酸乙酯
在室温下，向搅拌着的含有实施例142化合物(0.5g)和三乙胺(0.15g)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入正-丁烷磺酰氯(0.233g)。溶液保存2天，经过闪式硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷/0.88SG氨(7/93/0.7)v∶v∶v洗脱，再用乙醚研制，以58％的产率得到固体标题化合物；m.p.124-125℃；NMR(CDCl3)δ8.3(2H，d)，6.88(4H，q)，6.72(2H，m)，5.18(1H，br.d)，4.16(1H，br，q)，4.08(2H，t)，3.8(3H，s)，3.47(4H；m)，3.18(4H，m)，2.98(2H，m)，2.28(2H，m)，1.73(2H，m)，1.45-1.27(2H，m)，0.9(3H，t)；m/e491(M+H)+；计算值C24H34N4O5S：C，58.8；H，7.0；N，11.4.测定值：C，58.4；H，7.0；N，11.1％.实施例148：RS2-正丁烷磺酰氨基-4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]苯氧丁酸
如实施例26操作，但将起始物换为实施例147的化合物，以58％的产率得到固体标题化合物；
          m.p.251-252℃；NMR(d6DMSO)δ8.18(2H，d)，7.3(1H，vbr)，6.9(6H，m)，3.97(2H，t)，3.9(1H，m)，3.45(4H，t)，3.11(4H，t)，2.9(2H，t)，2.12(1H，m)，1.92(1H，m)，1.58(2H，m)，0.81(3H，t)；m/e 477(M+H)+；计算值C23H32N4O5S.0.5H2O：C，56.9；H，6.8；N，11.5.测定值：C，57.0；H，6.8；N，11.3％.实施例149：RS3-苄基-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯氧丁酸
如实施例26同样操作，但将起始物改为RS3-苄基-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯氧丁酸乙酯，以65％的产率得到固体标题化合物；
                                                  m.p.205-206℃；NMR(d6DMSO)δ8.2(2H，d)，7.22(5H，m)，6.9(6H，m)，3.8(2H，d)，3.45(4H，m)，3.15(4H，m)，2.72(2H，m)，2.5-2.18(Me2SO+3H，m)；m/e432(M+H)+；计算值C26H29N3O3.0.25H2O：C，71.6；H，6.8；N，9.7.测定值：C，71.9；H，6.8；N，9.5％.
所需起始物制备如下：
(i)将含有RS3-苄基丁酰内酯(1.14g)的乙醇(20ml)在5℃搅拌并向其中通溴化氢气4小时。溶液在5℃保存20小时，加入水(70ml)，再加入碳酸钠中和酸。混合物用乙酸乙酯萃取，用相分离滤纸过滤，分出有机相，蒸发，得到油状4-苄基-3-溴丁酸乙酯；
                                   NMR(CDCl3)δ7.24(5H，m)，4.13(2H，q)；3.45(2H，m)，2.62(2H，d)，2.44(3H，m)，1.25(3H，t)；m/e285(M+H)+.(ii)如实施例25操作，但将起始物换为上述第(i)步产物，以40％的产率得到RS3-苄基-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯氧丁酸乙酯油状物；
                                                              NMR(CDCl3)δ8.34(2H，d)，7.29(5H，m)，6.9(4H，m)，6.72(2H，m)，5.13(2H，q)，3.85(2H，m)，3.5(4H，m)，3.3(4H，m)，2.9-2.38(5H，m)，1.26(3H，t)；m/e460(M+H)+.实施例150：RS3-苯基-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯氧丁酸
如实施例26操作，但将起始物换为3-苯基-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯氧丁酸甲酯，以39％的产率得到固体标题化合物；
                                                   m.p.120-125℃；NMR(d6DMSO)δ8.18(2H，d)，7.32(5H，m)，7.25(2H，d)，6.87(6H，m)，4.04(2H，q)，3.45(5H，m)，3.11(4H，t)，2.71(2H，m)；m/e 418(M+H)+；计算值C25H27N3O3.0.25H2O：C，7.1；H，6.5；N，9.9.测定值：C，7.2；H，6.5；N，9.8％.
所需起始物制备如下：
如实施例133第(ii)操作，但将起始物换为RS4-羟基-3-苯基丁酸乙酯，以10％的产率得到RS3-苯基-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯氧丁酸甲酯油状物；
       NMR(d6DMSO+CD3COOD)δ8.23(2H，d)，7.3(5H，m)，7.17(2H，d)，6.95(2H，d)，6.83(2H，d)，4.06(2H，m)，3.77(4H，t)，3.55(3H，s)，3.51(1H，m)，3.17(4H，t)，2.83(2H，m)；m/e 432(M+H)+.实施例151：3-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]]-N-苄基苯甲酰氨基丙酸
如实施例31操作，但将起始物换为3-[4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]-N-苄基苯甲酰氨基丙酸甲酯，以72％的产率制得固体标题化合物；
                                                 NMR(d6DMSO)δ2.5-2.6(2H，m)，3.4-3.55(6H，m)，3.75-3.85(4H，m)，4.65(2H，s)，6.95(2H，d).7.15(2H，d)，7.2-7.45(7H，m)，8.25(2H，d)；m/e 445(M+H)+；计算值C26H28N4O3.0.5H2O：C，68.8；H，6.3；N，12.3.测定值：C，69.2；H，5.8；N，12.4％.
所需起始物制备如下：(i)如实施例30操作，但使用N-苄基β-丙氨酸甲酯，以34％的产率制得固体3-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-N-苄基苯甲酰氨基丙酸甲酯；NMR(CDCl3)δ2.0-2.1(2H，m)，2.6-2.7(2H，t)，3.35-3.4(4H，m)，3.45-3.55(4H，m)，3.65(3H，s)，4.65(2H，s)，6.7(2H，d)，6.85(2H，d)，7.2-7.45(7H，m)，8.2-8.35(2H，m)；m/e 459(M+H)+.实施例152：[2-丙基-4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-2-酮-1-基]乙酰基]苯氧乙酸
使用实施例131方法，但起始物换为2-正-丙基-苯氧乙酸甲酯，制得标题化合物：
                                                       NMR(d6DMSO)δ0.9(3H，t)，1.55-1.7(2H，m)，2.65(2H，t)，3.45-3.55(2H，m)，3.65-3.75(2H，m)，4.05(2H，s)，4.8(2H，s)，4.9(2H，s)，6.85(2H，d)，6.9(1H，d)，7.75-7.85(2H，m)，8.2(2H，d)；m/e 412(M+H)+；计算值
C22H25N3O5.0.25H2O：C，63.5；H，6.1；N，10.1.测定值：C，63.5；H，6.2；N，9.9％.
起始物制备如下：(i)如实施例3第(i)步操作，但将起始物换为2-烯丙基苯酚，以97％的产率制得2-烯丙基-苯氧乙酸甲酯油状物；
          NMR(d6DMSO)δ3.45(2H，d)，3.7(3H，s)，4.8(2H，s)，5.0-5.1(2H，m)，5.9-6.1(1H，m)，6.85-6.95(2H，m)，7.1-7.2(2H，m)；m/e207(M+H)+.(ii)将第(i)步产物(5.86g)溶于甲醇(100ml)中，加入催化量的10％钯碳。混合物在大气压下氢化18小时。混合物过滤，浓缩得一油状物，用闪式柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(10∶90 v/v)洗脱，得到油状2-正-丙基-苯氧乙酸甲酯(4.82g)；
                                                           NMR(d6DMSO)δ1.4(3H，t)，1.5-1.7(2H，m)，2.6(2H，t)，3.7(3H，s)，4.8(2H，s)，6.8-6.95(2H，m)，7.1-7.2(2H，m)；m/e 208(M)+.实施例153：[2-甲基-4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-2-酮-1-基]-乙酰基]苯氧乙酸
如实施例131操作，但将起始物换为2-甲基苯氧乙酸甲酯，制得固体标题化合物；NMR(d6DMSO+CD3COOD)δ2.3(3H，s)，3.6-3.7(2H，m)，3.9-4.0(2H，m)，4.35(2H，s)，4.8(2H，s)，4.95(2H，s)，6.95(1H，d)，7.15(2H，d)，7.8-7.9(2H，m)，8.25(2H，d)；m/e 384(M+H)+；计算值C20H21N3O5.1H2O：C，59.8；H，5.8；N，10.0.测定值：C，59.3；H，5.8：N，10.1％.实施例154：4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-2-酮-1-基]苯氧丁酸乙酯
如实施例25操作，但将起始物换为4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-2-酮-1-基]苯酚，得到无色固体状标题化合物(100mg)；
                                                  NMR(d6 DMSO)：δ1.2(3H，t)；1.9-2.05(2H，q)；2.45(2H，t)；3.85(2H，m)；3.95(2H，mand 2H，t)；4.05(2H，q)；4.4(2H，s)；6.9(2H，d)；7.15(2H，d)；7.25(2H，d)；8.25(2H，d)；m/e 384(M+H)+.
起始物制备如下：(i)向一搅拌着的含有4-(4-吡啶基)哌嗪-2-酮(880mg)的二甲基甲酰胺(20ml)中加入氢化钾(1.0ml，20％分散系)，混合物搅拌0.5小时，加入碘化铜(I)(1.0g)。0.25小时后加入4-苄氧溴苯(1.2g)，混合物在氩气氛围下，140℃搅拌2小时。反应混合物用水和盐水稀释，用二氯甲烷(3×40ml)萃取；合并萃取液，用水和盐水洗涤，干燥(用ps纸)，蒸发，得到粗产物为糊状固体(2.0g)。用闪式硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/浓缩氨(97∶2.5∶0.5 v/v)洗脱，得到4-苄氧[4-(4-吡啶基)哌嗪-2-酮-1-基]苯无色固体(1.1g)
             NMRδ(d6 DMSO)：3.7-3.9(4H，m)；4.1(2H，s)；5.1(2H，s)；6.85(2H，d)；7.05(2H，d)；7.25(2H，d)；7.3-7.6(5H，m)；8.2(2H，d)；m/e 360(M+H)+.(ii)向含有第(i)步产物(1.1g)的甲醇(500ml)和四氢呋喃(100ml)混合液中加入30％钯炭催化剂(300mg)，混合物在氢气氛围下室温压力下搅拌，直到所有起始物被消耗。滤除催化剂，真空蒸除溶剂，得到4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-2-酮-1-基]苯酚，为无色固体，必要时经tlc点样分析，使用时不需进一步纯化和鉴定。实施例155：4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-2-酮-1-基]苯氧]丁酸
如实施例26操作，但将起始物换为实施例154产物，得到无色固体标题化合物(95mg)；
                                    NMR(d6 DMSO)：δ1.8-2.0(2H，q)；2.35(2H，t)；3.7-4.0(4H，m+2H，t)；4.3(2H，s)；6.85(2H，d)；7.05(2H，d)；7.2(2H，d)；8.15(2H，d)；m/e 356(M+H)+.实施例156：[2-硝基-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]]苯氧]丁酸
如实施例26操作，但将起始物换为实施例146化合物，以68％的产率得到固体标题化合物；
         m.p.219-220℃；NMR(d6DMSO)δ8.2(2H，d)，7.4(1H，d)，7.27(2H，m)，6.98(2H，d)，4.08(2H，t)，3.23(4H，br.t)，2.36(2H，t)，1.69(2H，m)；m/e 387(M+H)+.计算值C19H22N4O5.H2O：C，56.4；H，5.98；N，13.9.测定值：C，56.7；H，5.7；N，13.9％.实施例157
下面的表格举例说明本发明化合物在治疗和预防上的药物剂型，所得数据是应用本领域的常规方法得到的。a)  片剂I                                              mg/片活性组分                                             1.0乳糖ph.Eur.                                          93.25交联羧甲醚纤维素钠(Croscarmellose Sodium)            4.0玉米淀粉糊(5％w/v水糊)                               0.75硬脂酸镁                                             1.0b)  片剂II                                             mg/片活性组分                                             50乳糖                                                 223.75交联羧甲醚纤维素钠                                   6.0玉米淀粉                                             15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v水糊)                           2.25硬脂酸镁                                             3.0c)  片剂III                                            mg/片  活性组分                                           100乳糖                                               182.75交联羧甲醚纤维素钠                                 12.0玉米淀粉糊(5％w/v水糊)                             2.25硬脂酸镁                                           3.0d)  胶囊                                             mg/胶囊活性组分                                           10乳糖ph.Eur.                                        488.5硬脂酸镁                                           1.5e)  针剂                                             mg/ml活性组分(酸加成盐)                                 1.0氯化钠                                             9.0纯化水加至1.0ml

Claims (21)

1.下述通式的化合物及其药物学上可接受的盐，其中，M2是-NR3-(其中R3是氢或(1-4C)烷基)；或-NR4-D-TR5，该式中
(i)T是N；D是CH2CO；CH2SO2；任意由羧基、(1-4C)烷氧羰基或(1-4C)烷氧甲基取代的(2-3C)亚烷基；而R4和R5一同代表(2-3C)亚烷基或CH2CO，或分别代表氢或(1-4C)烷基；或
(ii)T是CH；D是CH2CO，CH2CH2NH，由羧基或(1-4C)烷氧羰基任意取代的(1-3C)亚烷基、或(2-3C)亚烷氧基；而R4和R5一同代表(1-3C)亚烷基；或
(iii)R4和-D-TR5一同形成(5-6C)亚链烯基；
X1是一条键或(1-4C)亚烷基、(2-4C)亚链烯基、(2-4C)亚链炔基、(1-2C)亚烷基亚苯基、亚苯氧基、亚苯氧基亚甲基、亚苯基羰基、亚苯基CONH、(1-3C)亚烷基羰基、由苄基或对羟基苄基取代的(1-2C)亚烷基羰基、次甲基吡咯烷-1-基乙酰基、(1-2C)亚烷基羰氧基、(1-2C)亚烷基CONH、(1-2C)亚烷基CONH(1-2C)亚烷基CO、(1-2C)亚烷基CONH(1-2C)亚烷基CONH、苄基(1-2C)亚烷基CONH、(1-4C)亚烷氧基、(1-2C)亚烷氧(1-2C)亚烷基、(1-2C)亚烷氧(1-2C)亚烷羰基、(1-3C)亚烷基CH(OH)；
或如果M2是-NR4-D-TR5-，则为羰基、羰基(1-3C)亚烷基、CONH、(1-2C)亚烷基NHCO或CONH(1-3C)亚烷基，或如果T是CH、则为氧基、氧(1-3C)亚烷基、氧(1-2C)亚烷基羰基或氧(1-2C)亚烷基亚苯基；
或者X1与M2一起可以形成下式的基团：
Figure A9419166400031
Z1和Z1a分别代表氢、羟基、卤素、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、(2-4C)链烯氧基、硝基、氨基、(1-4C)烷氨基、(2-4C)烷酰氨基、氰基、(1-4C)烷基磺酰氨基、苯基(1-2C)磺酰氨、对一甲苯磺酰氨基，或(1-4C)烷氧羰基，或者具有给予X2-A1的定义之一；
X2是一条键，或(1-4C)亚烷基、(2-4C)亚链烯基、氧(1-4C)亚烷基、氧(5-6C)亚烷基、氧(2-4C)亚链烯基、硫代(1-3C)亚烷基、SO2(1-3C)亚烷基、氨基(1-3C)亚烷基、SO2NH(1-3C)亚烷基、NR21CO(1-2C)亚烷基(其中R21代表氢、(1-4C)烷基或苄基)、CONR21(1-2C)亚烷基，其中的任何亚烷基均可由(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、(1-4C)烷氧基、羧基、(1-4C)烷氧羰基、苯基(1-4C)烷氧羰基、苯基(1-2C)烷基NHCO、羧基(1-2C)烷基、苯基(1-2C)烷基、苯基磺酰(1-2C)烷基、吡啶基、苯基、氨基或式NR12XR6基团(其中X是SO2、CO或CO2任选取代；R12是氢或(1-4C)烷基；而R6是(1-6C)烷基、(6-10C)芳基、(6-10C)芳基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、吗啉代(1-4C)烷基、哌啶子基(1-4C)烷基或N-(1-4C)烷基哌啶子基(1-4C)烷基)任意取代，
A1是羧基或代谢不稳定的酯或其酰胺，
R13是氢、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或卤素。
2.权利要求1所要求的化合物，其中M2是NH，甲基亚氨基、5-氧代咪唑烷-1，3-二基、2-氧代哌嗪-1，4-二基、2，6-二氧代哌嗪-1，4-二基、1，1-二氧代-1，2，5-噻二嗪-2，5-二基、哌嗪-1，4-二基、2-羧基哌嗪-1，4-二基，3-羧基哌嗪-1，4-二基、2-甲氧基羰基哌嗪-1，4-二基、3-甲氧羰基哌嗪-1，4-二基、2-甲氧甲基哌嗪-1，4-二基、3-甲氧甲基哌嗪-1，4-二基、N-2-(N′-甲基氨基)乙基-(N-甲基)氨基、吡咯烷-3，1-二基、3-氧代-吡咯烷-4，1-二基、2-羧基吡咯烷-4，1-二基、2-甲氧基羰基吡咯烷-4，1-二基、2-乙氧基羰基吡咯烷-4，1-二基、哌啶-3，1-二基，哌啶-4，1-二基、哌嗪-2，4-二基和吗啉-2，4-二基或1，2，3，6-四氢吡啶-4，1-二基。
3.权利要求1所要求的化合物，其中M2是哌嗪-1，4-二基、哌啶-4，1-二基或2-氧代-哌嗪-1，4-二基。
4.权利要求1-3任意之一所要求的化合物，其中X1是一条键，亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚链烯基、亚链炔基、亚甲基亚苯基、亚苯氧基、亚苯氧基亚甲基、亚苯基羰基、亚苯基CONH、亚甲基羰基、亚乙基羰基、1-甲基亚乙基羧基、次乙基羰基、2-亚丙基羰基、苄基亚甲基羰基、对-羟基苄基亚甲基羰基、次甲基吡咯烷-1-基乙酰基、亚甲基羰氧基、亚甲基CONH、亚甲基CONH亚甲基CONH、苄基亚甲基CONH、亚甲氧基、亚乙氧基、亚丙氧基、亚丁氧基、亚甲氧基亚甲基、亚甲氧基亚甲基羰基、亚甲基CH(OH)，或者若M2是-NR4-D-TR5时，为羰基、羰基亚甲基、羰基亚乙基、CONH、亚甲基NHCO、CONH亚甲基，或者若T是CH时，为氧基、氧亚甲基、亚甲基NHCO、氧亚甲基羰基或氧亚甲基亚苯基。
5.权利要求4所要求的化合物，其中X1是一条键，亚甲基羰基、亚乙基羰基、次乙基羰基、羰基、羰基亚乙基、亚甲氧基、亚乙氧基，或者当M2是-NR4-D-TR5-和T是CH时，为氧基。
6.权利要求1-5任意之一所要求的化合物，其中Z1和Z1a分别选自氢、羟基、氯、氟、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、甲氧基、甲硫基、烯丙氧基、硝基、氰基、甲氧羰基、羧基甲氧基、甲氧羰基甲氧基、乙氧羰基甲氧基和叔丁氧羰基甲氧基。
7.权利要求1-6任意之一所要求的化合物，其中Z1和Z1a连同与之相连的亚苯基一起形成1，4-亚苯基、2-甲氧基-1，4-亚苯基，3-甲氧基-1，4-亚苯基、2，6-二氯-1，4-亚苯基、2，6-二叔丁基-1，4-亚苯基、2-羧基甲氧基-1，4-亚苯基、2-甲氧羰基甲氧基-1，4-亚苯基、2-乙氧羰基甲氧基-1，4-亚苯基、3-甲基-1，4-亚苯基、2-烯丙基-1，4-亚苯基、2-丙基-1，4-亚苯基、2-硝基-1，4-亚苯基、2-甲基-1，4-亚苯基、3-甲氧羰基甲氧基-1，4-亚苯基、3-乙氧基羰基甲氧基-1，4-亚苯基、3-羧基甲氧基-1，4-亚苯基或2-叔丁氧羰基甲氧基-1，4-亚苯基。
8.权利要求1-7任意之一的化合物，其中，X2是一条键、亚甲基、亚乙基、亚乙烯基氧亚甲基、2-氧亚乙基、3-氧亚丙基、2-氧亚丙-2-基、4-氧亚丁基、5-氧亚戊基、硫代亚甲基、氨基亚甲基、羧酰氨亚甲基、2-羧酰氨亚乙基、2-苯基次乙基、氧(甲氧羰基)亚甲基、1-(2-羧乙基)亚乙基、1-(苄氧基羰基)亚乙基、1-(丁基磺酰氨基)亚乙基、1-(甲基磺酰氨基)亚乙基、1-(苄基磺酰氨基)亚乙基、1-(对甲苯磺酰氨基)亚乙基、2-(丁基磺酰氨基)亚乙基、2-(对甲苯磺酰氨基)亚乙基、3-氧(1-(丁基磺酰氨基)亚丙基、2-羰酰氨基(2-苯基)亚乙基或2-羧酰氨基亚丙基。
9.权利要求1-8任意之一所要求的化合物，其中X1代表一个键。
10.权利要求9所要求的化合物，其中X2代表氧(2-4C)亚烷基或氧(5-6C)亚烷基基团，该亚烷基上可任意由(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、(1-4C)烷氧基、羧基、(1-4C)烷氧羰基、苯基(1-4C)烷氧羰基、苯基(1-2C)烷基NHCO、羧基(1-2C)烷基、苯基(1-2C)烷基、苯基磺酰基(1-2C)烷基、吡啶基、苯基、氨基或式NR12XR6(其中X是SO2、CO或CO2；R12是氢或(1-4C)烷基；而R6是(1-6C)烷基、(6-10C)芳基、(6-10C)芳基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷氨基(1-4C)烷基、吗啉代(1-4C)烷基、哌啶子基(1-4C)烷基或N-(1-4C)烷基哌啶(1-4C)烷基)所取代。
11.权利要求1-8任意之一所要求的化合物，其中X2代表氧亚甲基。
12.权利要求11所要求的化合物，其中X1代表亚甲基羰基。
13.权利要求1-12任意之一所要求的化合物，其中R13是氢。
14.选自下面的化合物：4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]苯氧基乙酸；2-2′-[4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]亚苯基-1，2-二氧]二乙酸；4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯氧基]丁酸；4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-2-酮-1-基]乙酰基]苯氧基乙酸；[2-丙基-4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-2-酮-1-基]乙酰基]苯氧基乙酸；[2-甲基-4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-2-酮-1-基]乙酰基]苯氧基乙酸；4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-2-酮-1-基]苯氧基丁酸和以上化合物的代谢不稳定酯或其酰胺，及他们的药物学上可接受的盐。
15.权利要求1-14任意之一所要求的式I化合物的代谢不稳定酯或其酰胺，其中选自由下述之醇所形成的酯：(1-6C)烷醇、茚醇、金刚烷醇、(1-6C)烷酰氧基(1-4C)烷醇、乙二醇胺、(S-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲基醇和(1-4C)烷氧基羰基(1-4C)烷醇，而其酰胺则选自由氨、(1-4C)烷胺、二(1-4C)烷胺、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷胺、苯基(1-2C)烷胺以及氨基酸所形成的酰胺。
16.选自下面的化合物，4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]苯氧基乙酸甲酯；2，2′-[4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基)乙酰基]亚苯基-1，2-二氧]二乙酸二甲酯；4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]苯氧基丁酸乙酯；4-[2-[4-(4-吡啶基)哌嗪-2-酮-1-基]乙酰基]苯氧基乙酸甲酯；和4-[4-(4-吡啶基)哌嗪-2-酮-1-基]苯氧基丁酸乙酯，以及它们的药物学上可接受的盐。
17.制备式I化合物或其代谢不稳定酯或酰胺，或者其药物学上可接受的盐的方法，包括：
(A)若制备M2是NR3或-NR4-D-NR5-的式I化合物，则将下式化合物，
Figure A9419166400081
或其酸加成盐，与下式化合物反应，其中的U1是离去原子或基团。
(B)若制备A1是羧基的式I化合物，则将下式酯分解：
Figure A9419166400092
其中R20是羧基保护基；
(C)将下式化合物，(其中U3是离去原子或基团)与下式化合物或其酸加成盐反应；
Figure A9419166400094
(D)若制备X1包含CONH基的式I化合物，则将下式适宜的羧酸或其活性衍生物，(其中X1a是羧酸基残基)与下式的适合的胺反应，
Figure A9419166400102
(其中X1b是胺基残基)；
(E)若制备X1是(2-4C)亚链烯基的式I化合物，则将下式化合物，
Figure A9419166400103
(其中X1c是适宜的含醛的基团)与下式的适宜的Wittig试剂反应，
Figure A9419166400111
(其中X1d是三芳基磷酰亚烷基基团，例如三苯基磷酰亚甲基)；
(F)若制备X1含有氧(醚)链的式I化合物，则将下式适宜的化合物，
Figure A9419166400112
与下式适宜的化合物反应，(其是X1c和X1f之一是醇残基，而另一个是醇残基或含离去原子或基团的基团)；
(G)若制备X2是CH2CH(NHXR6)的式I化合物，将下式化合物或其酸加成盐，(其中X2a是CH2CH(NH2))、与下式化合物反应，
       R6.X.U4               XVI(其中U4是离去原子或基团)
(H)若制备X2代表氧亚烷基或氧亚链烯基的式I化合物，则将下式化合物，与适宜的下式化合物反应，
        X2d-A1               XIX(其中X2c是羟基或其活性衍生物，而X2d是羟基亚烷基或羟基亚链烯基基团、或其活性衍生物)；
(I)若制备X2代表CONH亚烷基的式I化合物，则将下式化合物，与适宜的下式化合物反应，
        X2f-A1            XXI(其中X2e代表羧基或其活性衍生物，而X2f代表氨基亚烷基基团，或其酸加成盐)；
(J)若制备X1代表CONH或CONH亚烷基的式I化合物，则将式II化合物与下式化合物反应，
Figure A9419166400132
(其中X1g是一条键或亚烷基基团)；
(K)若制备X1是(1-2C)亚烷羰氧基的式I化合物，则将下式化合物，
Figure A9419166400133
(其中X1k代表(1-2C)亚烷羧基或其活性衍生物)与下式化合物反应，
(L)若制备X1代表(1-3C)亚烷羰基的式I化合物，则将下式化合物，
Figure A9419166400142
(其中X11代表(1-3C)亚烷羧基基团，或其活性衍生物)与式VI化合物，在Lewis酸存在下进行反应；
(M)若制备X2代表NR21CO(1-2C)亚烷基的式I化合物，则将下式化合物，
Figure A9419166400143
与下式化合物反应，
        X2h-A             XXX(其中X2h代表羧基(1-2C)烷基基团，或其活性衍生物)；
此后，如果必需和/或期望的话，可将式I化合物转换成其药物学上可接受的盐和/或代谢不稳定酯或酰胺。
18.含有权利要求1所定义的式I化合物或其药物学上可接受的盐，与药物学上适宜的稀释剂或载体的药物组合物。
19.下述通式化合物，
Figure A9419166400151
其中X2c是羟基或其活性衍生物，而R13、M2、X1、Z1和Z1a与权利要求1定义相同。
20.下述通式化合物，其中M2是2-氧代哌嗪-1，4-二基，而R13与权利要求1定义相同。
21.下述通式的化合物，
Figure A9419166400161
其中M2是2-氧代哌嗪-1，4-二基，而X1、Z1、Z1a、X2和A1与权利要求1定义相同。
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