CZ250995A3 - Pyridine derivatives, process of their preparation and intermediates employed in this process as well as pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká skupiny heterocyklických derivátů, které inhibují adhezi buněk (například agregaci destiček), způsobů jejich výroby a farmaceutických prostředků, které je obsahuj í.

Dosavadní stav techniky

U řady chorob v průběhu jejich vývoje probíhá adheze buněk. Například agregace destiček se podílí na vytváření krevních trombů, které mohou vést k chorobám jako je trombosa (například mrtvice a trombotické příhody doprovázející nestabilní angínu a přechodný ischemicky záchvat), infarkt myokardu, atherosklerosa, tromboembolismus a reokluze v průběhu a po ukončení trombolytické terapie.

Často se má za to, že agregaci destiček zprostředkovává glykoprotein Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa) membrán destiček. Má se za to, že adhezní molekuly, jako je fibrinogen a von Willebrandův faktor, se vážou na GPIIb/IIIa místa na sousedících destičkách a tím způsobují jejich agregaci. Další adhezní molekuly, o kterých je známo, že se vážou na GPIIb/IIIa jsou fibronectin, vitronectin a trombospondin.

S překvapením bylo nyní jako výsledek náhodného vyhledávání zjištěno, že určité heterocyklické deriváty obsahující 4-((4-pyridyl)piperazin-l-ylovou] nebo příbuznou skupinu vykazují schopnost inhibovat agregaci destiček a inhibovat vazbu fibrinogenu na GPIIb/IIIa.

V japonské patentové přihlášce č. 57183738 (Chem. Abs., 98, 125889b) je popsáno, že určité pyridinové deriváty, jako je 3-dimethylaminopropyl-4-(4-pyridinylamino)benzoát, vykázují trombolytickou účinnost.

V evropské patentové přihlášce č. 0244115 je popsáno, že některé piperazinové deriváty, jako je 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl] benzamid vykazují antiarytmickou účinnost.

Dále je popsáno v J. Chem. Soc. Perkin I, 1983, 973, že lze připravit určité anilinoskupinou substituované pyridinové deriváty, jako je 4-(4-karboxyanilino)pyridin, 4-(4-methoxykarbonylanilino)pyridin, 4-(4-methoxyanilino)pyridin a

4-(4-hydroxyanilino)pyridin.

V evropské patentové přihlášce č. 0100158 je popsáno, že některé 3-pyridylaminoalkylové deriváty, jako je methyl-2-(4-(3-pyridylaminomethyl)fenoxy]acetát (příklad 2 uvedené přihlášky), vykazují inhibiční účinnost vůči tromboxan A, syntetase, a že tyto sloučeniny mohou mít význam jako protizánětlivá činidla, jako inhibitory agregace destiček, jako činidla proti vředům, jako činidla proti hypertenzi a jako inhibitory metastázování nádorových buněk.

Podstata vynálezu

ve kterém

M² představuje skupinu -NR³-, kde R³ znamená atom vodíku

SUBSTITUTE SHi

1LL,±

2a nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo představuje skupinu -NR⁴-D-TR⁵-, kde (i) T znamená atom dusíku,

D představuje skupinu CH₂CO, CH,SO,, nebo alkylenovou skupinu obsahující 2 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovanou karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxymethylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, a

R⁴ a R⁵ společně znamenají alkylenovou skupinu obsahující 2 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu CH_;CO, nebo každý z těchto symbolů nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo (ii) T znamená skupinu CH,

D představuje skupinu CH₂CO, CH,CH₂NH, alkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovanou karboxylovou skupinu nebo alkoxySUBSTITUTE SHEET karbonylovou skupinou obsahující v álkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkylenoxyskupinu obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, a

R⁴ a R⁵ společně znamenají alkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo (iii) R⁴ a -D-TR⁵- společně tvoří alkenylenovou skupinu obsahující 5 až 6 atomů uhlíku,

X¹ představuje vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkylenfenylenovou skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku, řenylenoxyskupinu, řenylenkarbonylovou alkylenkarbonylovou fenylenoxymethylenovou skupinu, skupinu, skupinu fenylenCONH, skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 3 atomy uhlíku, alkylenkarbonylovou skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku substituovanou benzylovou skupinou nebo p-hydroxybenzylovou skupinou, methylidenpyrrolidin-l-ylacetylovou skupinu, alkylenkarbonyloxyskupinu obsahující v alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu aikylenCONH obsahující v alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu alkylenCONHalkylenCO obsahující v každé alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu alkylenCONKalkylenCONH obsahující v každé alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu benzylalkylenCONH obsahující v alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku, alkylenoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylenoxyalkylenovou skupinu obsahující v každé alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku, alkylenoxyalkylenkarbonylovou skupinu obsahující v každé alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku, ' skupinu alkylenCH(OH) obsahující v alkylenové části 1 až 3 atomy uhlíku, nebo, pokud M² znamená skupinu

-NRÍ-D-TR⁵-, karbonylovou skupinu, karbonylalkylenovou skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu CONH, skupinu alkylenNHCO obsahující v alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku nebo skupinu CONHalkylen obsahující v alkylenové části 1 až 3 atomy uhlíku, nebo, pokud T znamená skupinu CH, oxyskupinu, oxyalkyleňovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, oxyalkylenkarbonylovou skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku nebo oxyalkylenfenylenovou skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku, nebo X¹ společně s M² mohou tvořit skupinu vzorce

Z¹ a Z¹³ nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu

obsahuj ící	1	až	4	atomy	uhlíku,	alkenylovou	skupinu
obsahuj ící	2	až	4	atomy	uhlíku,	alkinylovou	skupinu
obsahující	2	až	4	atomy	uhlíku,	alkoxylovou	skupinu

obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyíoxylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylsulfonylaminoskupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, p-toluensulfonylaminoskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo mají vždy některý z významů uvedených pro X²-A^:,

X² znamená vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, oxyalkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, oxyalkylenovou skupinu obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, oxyalkenylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, thioalkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, SO,alkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, SO,NHalkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, NR²¹COalkylenovou skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku (kde R²¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu) nebo CONR^2:alkylenovou skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku, přičemž ve všech těchto skupinách může být alkylenové skupina popřípadě substituována alkenylovou skupinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou řenylalkylNHCO obsahující v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, fenylsulfonylalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, pyridylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminoskupinou nebo skupinou obecného vzorce NR^l2XR°, kde

X znamená skupinu SO,, CO nebo CO,,

R¹² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu β

obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

R^ó znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, morfolinoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, piperidinoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo N-alkylpiperidinoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,

A¹ představuje karboxylovou skupinu nebo její metabolicky labilní ester nebo amid, a

R¹³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, s tím, že X³ nepředstavuje vazbu pokud X¹ znamená vazbu.

Aniž by byl vynález vázán teorií, má se za to, že dusíkový atom v pyridylové skupině působí jako náhrada za silně bazickou guanidinovou skupinu v argininu. Předpokládá se, že funkcí atomu dusíku, který je navázán na pyridyl, ve skupině označené symbolem M², je přispívat ke schopnosti dusíkového atomu v pyridylové skupině fungovát jako báze. Například v případě 4-(4-pyridyl)piperazin-l-ylové skupiny se má za to, že dusíkový atom v piperazin-l-ylové skupině přispívá ke schopnosti dusíkového atomu v pyridylové skupině fungovat jako báze, jak je znázorněno níže:

SUBSTITUTE SHUrT / V/v

H-N 7-N N\=/

Jako příklady významů atom vodíku nebo alkylovou

skupiny -NR⁵-, pokud R³ znamená skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, je možno uvést skupinu NH a methyliminoskupinu.

Mezi příklady významů skupiny -NR⁴-D-TR⁵-, pokud T znamená atom dusíku, patří 5-oxoimidazolidin-l,3-diylová,

2- oxopiperazin-l, 4-diylová, 2,6-dioxopiperazin-l,4-diylová, 1,1-dioxo-l, 2,5-thiadiazin-2,5-diylová, piperazin-1,4-diylová, 2-karboxypiperazin-l,4-diylová, 3-karboxypiperazin-l,4-diylová, 2-methoxykarbonylpiperazin-l,4-diylová, 3-methoxykarbonylpiperazin-1,4-diylová, 2-methoxymethylpiperazin-l,4-diylová, 3-methoxymethylpiperazin-l,4-diylová a N-2-(N'-methylamino)ethyl(N-methyl)aminoskupina.

Jako příklady významů skupiny -NR⁴-D-TR⁵-, pokud T znamená skupinu CH, lze uvést pyrrolidin-3,1-diylovou,

3- oxopyrrolidin-4,1-diylovou, 2-karboxypyrrolidin-4,1-diylovou, 2-methoxykarbonylpyrrolidin-4,1-diylovou, 2-ethoxykarbonylpyrrolidin-4,1-diylovou, piperidin-3,1-diylovou, piperidin-4, 1-diylovou, piperazin-2,4-diylovou a morfolin-2,4-diylovou skupinu.

Příkladem skupiny obecného vzorce -NR⁴-D-TR⁵-, ve kterém R⁴ a -D-TR³- společně tvoří alkenylenovou skupinu obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, je 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4,1-diylová skupina.

Zejména výhodnými významy M² jsou piperazin-1,4-diylová, piperidin-4,1-diylová a 2-oxopiperazin-l,4-diylová skupina.

Mezi příklady významů symbolu X¹ patří vazba, methyle8 nová, ethylenová, propylenová, 1-methylethylenová, ethenylenová, ethinylenová, methylenfenylenová, fenylenoxylová, fenylenoxymethylenová, fenylenkarbonylová skupina, skupina fenylenCONH, methylenkarbonylová, ethylenkarbonylová, 1-methylethylenkarboxylová, ethylidenkarbonylová, 2-propylidenkarbonylová, benzylmethylenkarbonylová, p-hydroxybenzylmethylenkarbonylová, methylidenpyrrolidin-l-ylacetylová, methylenkarbonyloxylová skupina, skupina methylenCONH, methylenCONHmethylenCONH, benzylmethylenCONH, methylenoxyskupina, ethylenoxyskupina, propylenoxyskupina, butylenoxyskupina, methylenoxymethylenová, methylenoxymethylenkarbonylová skupina, skupina methylenCH(OH) a, pokud M² představuje skupinu -NR⁴-D-TR⁵- karbonylová, karbonylmethylenová, karbonylethylenová skupina, skupina CONH, methylenNHCO, CONHmethylenová skupina, a pokud T znamená skupinu CH oxyskupina, oxymethylenová skupina, skupina methylenNHCO, oxymethylenkarbonylová skupina a oxymethylenfenylenová skupina.

Mezi zejména výhodné významy symbolu X¹ patří vazba, methylenkarbonylová, ethylenkarbonylová, ethylidinkarbonylová, karbonylová, karbonylethylenová skupina, methylenoxyskupina, ethylenoxyskupina a, pokud M² představuje skupinu - NR⁴-D-TR⁵- a T znamená skupinu CH, oxyskupina.

Z¹ se s výhodou nachází v ortho-poloze vzhledem k X², to znamená v poloze 2 nebo 6. Mezi příklady fenylenových skupin popřípadě substituovaných Z¹ a Z^la patří 1,4-fenylenová,

2- methoxy-l, 4-fenylenová, 3-methoxy-l,4-fenylenová, 2,6-dichlor-1,4-fenylenová, 2,β-diterc.butyl-1,4-fenylenová, 2-karboxymethoxy-1,4-fenylenová, 2-methoxykarbonylraethoxy-1,4-fenylenová, 2-ethoxykarbonylmethoxy-l,4-fenylenová,

3- methyl-l,4-fenylenová, 2-methyl-l,4-fenylenová, 3-methoxykarbonylmethoxy-1,4-fenylenová, 2-allyl-l,4-fenylenová, 2-propyl-l,4-fenylenová, 2-nitro-l,4-fenylenová, 3-ethoxykarbonylmethoxy-1, 4-fenylenová, 3-karboxymethoxy-l,4-fenylenová a 2-terc.butyloxykarbonylmethyloxy-l,4-fenylenová skupina.

Jako příklady významů Z¹ a Z^:a lze uvést atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom chloru, fluoru a bromu, methylovou, ethylovou, propylovou, terč.butylovou, allylovou, methoxylovou skupinu, methylthioskupinu, allyloxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, methoxykarbonylovou, karboxymethoxylovou, methoxykarbonylmethoxylovou, ethoxykarbonylmethoxylovou a terč.butyloxykarbonylmethoxylovou skupinu.

Mezi příklady významů symbolu X² patří vazba, methylenová, ethylenová, ethenylenová, oxymethylenová,

2-oxyethylenová, 3-oxypropylenová, 2-oxyprop-2-ylenová,

4-oxybutylenová, 5-oxypentylenová, thiomethylenová, aminomethylenová, karboxamidomethylenová, 2-karboxamidoethylenová,

2-fenylethylidenová, oxy(methoxykarbonyl)methylenová, l-(2-karboxyethyl)ethylenová, 1-(benzyloxykarbonyl)ethylenová skupina, a skupiny obecného vzorce CH_;CH (NRⁱ²XR°) , jako je

1-(butylsulfonylamino)ethylenová skupina (CH_;CH (NriSO₂CH₂-CH₂CH₂CHj) ], 1- (methylsulfonylamino) ethylenová skupina,

1-(benzylsulfonylamino)ethylenová skupina, 1-(p-toluensulfonylamino)ethylenová skupina, 2-(butylsulfonylamino)ethylenová skupina, 2-(p-toluensulfonylamino)ethylenová skupina, 3-oxv-(1-(butylsulfonylamino)propylenová) skupina, 2-karboxamido- (2-fenyl)ethylenová skupina a 2-karboxamidopropylenová skupina.

Jako příklady významů symbolu R¹³ lze uvést atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu a atom chloru. S výhodou R¹³ znamená atom vodíku.

Lze odlišit dvě výhodné podskupiny sloučenin obecného vzorce I. Jednu z těchto skupin tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X¹ znamená vazbu. V této podskupině X² výhodně představuje oxyalkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo oxyalkylenovou skupinu obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, zejména oxypropylenovou skupinu, popřípadě substituovanou na alkylenové skupině jak je definováno výše. Druhou podskupinu tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X^: představuje oxymethylenovou skupinu. V této podskupině X¹ s výhodou znamená methylenkarbonylovou skupinu.

Mezi příklady zejména výhodných sloučenin patří sloučeniny ze zde uvedených příkladů 1, 2, 3, 4, 25, 26, 35, 396, 152, 153, 154 a 155.

Mezi příklady metabolicky labilních esterů jako derivátů karboxylové skupiny patří estery vytvořené s alkoholy jako jsou alkanoly obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, například methanol, ethanol, propanol a isopropanol, indanolem, adamantolem, alkanoyloxyalkanoly obsahujícími v alkanoyloxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanolové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je pivaloyloxymethyl, s glykolamidy, (S-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methylalkoholem, a alkyloxykarbonylalkanoly obsahujícími v alkyloxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkanolové části 1 až 4 atomy uhlíku. Je třeba vzít v úvahu, že sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Z¹ představuje hydroxylovou skupinu, mohou tvořit vnitřní estery.

Mezi příklady metabolicky labilních amidů jako derivátů karboxylové skupiny patří amidy vytvořené s amoniakem a aminy jako jsou alkylaminy obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například methylamin, dialkylaminy obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminy obsahující v alkoxylové části. 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyethylamin, fenylalkylaminy obsahující v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, jako je benzylamin, a s aminokyselinami jako je glycin nebo jeho ester.

Je třeba vzít v úvahu, že některé ze sloučenin obecného vzorce I jsou ve formě enantiomerů. Rozumí se, že vynález zahrnuje libovolný enantiomer, který má tu vlastnost, že inhibuje agregaci destiček a vazbu adhezních molekul na GPIIb/IIIa, ať už je přítomen ve směsi s jiným enantiomerem (například v racemické směsi) nebo v podstatě prostý dalšího enantiomerů.

V tomto popisu používané termíny alkyl, alkylen, alkenylen nebo alkinylen zahrnuje rozvětvené a nerozvětvené skupiny. Avšak tam, kdy jsou použity specifické terminy, například propyl, isopropyl nebo propylen, tyto termíny indikují, zda je skupina rozvětvená či nikoli. Diradikály, například 2-oxopiperazin-l,4-diyl, jsou číslovány vycházeje z toho, že obecný vzorec I se čte zprava doleva, s tím, že skupina A¹ je na pravé straně, jak je znázorněno výše v obecném vzorci I.

Tak například 2-oxopiperazin-l,4-diyl označuje skupinu:

- N N \_/

6

Je třeba vzít v úvahu, že v tomto popisu pořadí dvou čísel bezprostředně předcházejících termín diyl v názvu diradikálu označuje orientaci diradikálu ve sloučenině obecného vzorce I. První číslo tedy označuje polohu v diradikálu, která je nejbližší skupině A¹.

Mezi konkrétní farmaceuticky přijatelné soli patří například soli s kyselinami poskytujícími fyziologicky přijatelné anionty, jako jsou soli s minerálními kyselinami, například s halogenovodíkovými kyselinami (jako je kyselina chlorovodíková a bromovodíková), kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, a soli s organickými kyselinami, například kyselinou trifluoroctovou. Mezi další farmaceuticky přijatelné soli patří například soli s anorganickými bázemi jako jsou soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin (například sodné soli), amonné soli, a soli s organickými aminy a kvarterními bázemi vytvářejícími fyziologicky přijatelné kationty, jako jsou soli s methylaminem, dimethylaminem, trimethylaminem, ethylendiaminem, piperidinem, morfolinem, pyrrolidinem, piperazinem, ethanolaminem, triethanolaminem, N-methylglukaminem, tetramethyíamonium-hydroxidem a benzyltrimethylamonium-hydroxidem.

Podle dalšího provedení vynález popisuje způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, nebo jejich metabolicky labilního esteru nebo amidu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, který spočívá v tom, že se:

(A) K výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém M² představuje skupinu NR³ nebo -NR⁴-D-NR⁵-, podrobí reakci sloučenina obecného vzorce II

(II) nebo její adiční sůl s kyselinou, se sloučeninou obecného vzorce III

(III) ve kterém U¹ znamená odštěpitelný atom nebo skupinu.

Mezi příklady významů symbolu U¹ patří atom halogenu, jako je chlor nebo brom, a hydrokarbylsulfonyloxyskupina, jako je methansulfonyloxyskupina a p-toluensulfonyloxyskupina. Pokud je skupinou X¹, na kterou je skupina U¹ navázána, karbonylová skupina, může U¹ rovněž představovat hydroxylovou skupinu nebo její reaktivní derivát. Mezi příklady reaktivních derivátů hydroxylové skupiny patří acyloxyskupiny, jako je acetyloxyskupina, a skupiny vytvářené in šitu reakcí sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém U¹ znamená hydroxylovou skupinu, s peptidickým kondenzačními činidlem. Mezi příklady peptidických kondenzačních činidel patří karbodiimidy, jako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid, výhodně v kombinaci s 1-hydroxybenzotriazol-hydrátem.

Mezi příklady adičních solí s kyselinami patří například hydrochloridy.

Reakci lze účelně provádět při teplotě v rozmezí od -10 do 120 °C, výhodně od 10 mdo 100 °C. Mezi vhodná rozpouštědla patří například ethery, jako je tetrahydrofuran, amidy, jako je dimethylformamid, nitrily, jako je acetonitril, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, a alkoholy, jako je ethanol nebo isopropanol.

Za určitých okolností, například pokud se jako výchozího materiálu použije adiční soli sloučeniny obecného vzorce II s kyselinou, nebo pokud je sloučenina obecného vzorce II relativně nereaktivní, je možné reakci výhodně provádět za přítomnosti báze. Mezi příklady vhodných bází patří terciární aminy, jako je triethylamin, a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný. Pokud je sloučenina obecného vzorce II relativně nereaktivní je možné účelně použít silnou bázi, jako je hydrid alkalického kovu, například hydrid draselný.

(Β) Κ výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A¹ představuje karboxylovou skupinu, se rozloží ester obecného vzorce IV

ve kterém R²⁰ znamená chránící skupinu karboxylové funkce.

Skupinou R²⁰ může být libovolná běžná chránící skupina karboxylové funkce, ktrou lze odstranit bez narušení dalších částí molekuly. Mezi příklady chránících skupin karboxylové funkce patří alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (jako je methylová, ethylová, propylová nebo terč.butylová skupina), fenylová a benzylová skupina, přičemž fenylový zbytek v libovolné z těchto skupin může popřípadě nést 1 nebo 2 atomy halogenů, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitroskupiny.

Rozklad lze provádět za použití libovolného jednoho nebo více běžných činidel a podmínek známých v oboru pro převádění karboxylových esterů na karboxylové kyseliny. Tak například lze rozklad účelně provádět pomocí hydrolýzy katalyzované bází, například za použití hydroxidu alkalického kovu, jako je hydroxid lithný, draselný nebo sodný, nebo terciárního aminu, jako je triethylamin, za přítomnosti vody. Hydrolýzu katalyzovanou bází lze účelně provádět za přítomnosti rozpouštědla jako je alkohol, například methanol nebo ethanol, nebo ether, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan. Alternativně lze rozklad provádět pomocí hydrolýzy katalyzované kyselinou, například za použití vodné kyseliny octové nebo kyseliny trifluoroctové. Teplota se účelně pohybuje v rozmezí od -10 do 100 °C, například od 10 do 50 °C. Pokud je alkoholovým zbytkem terč.butyl, lze je rovněž účelně odstranit zahříváním, například na teplotu v rozmezí od 80 do 150 °C, a to samotné sloučeniny nebo za přítomnosti vhodného ředidla, jako je difenylether nebo difenylsulfon. Benzylovou skupinu lze účelně odstranit katalytickou hydrogenací, například hydrogenací za přítomnosti palladia na uhlí, při teplotě v rozmezí od -10 do 100 °C za přítomnosti rozpouštědla jako je alkohol, například methanl nebo ethanol.

(C) Podrobí se reakci sloučenina obecného vzorce VII

ve kterém U³ představuje odštěpítelný atom nebo skupinu, se sloučeninou obecného vzorce VIII

X²-A¹ (VIII) nebo s adiční solí této sloučeniny s kyselinou.

Mezi příklady významů symbolu U³ patří atomy halogenů, jako je chlor nebo brom, a kyanoskupina.

Mezi příklady adičních solí s kyselinou patří například hydrochloridy.

Reakci lze účelně provádět při teplotě v rozmezí od -10 do 120 ^eC, výhodně od 10 do 100 °C. Mezi vhodná rozpouštědla patří například ethery jako je tetrahydrofuran a dioxan, amidy jako je dimethylformamid, nitrily jako je acetonitril, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, alkoholy jako je ethanol a voda.

Za určitých okolností, například pokud se jako výchozího materiálu použije adiční soli sloučeniny obecného vzorce VIII s kyselinou, lze reakci výhodně provádět za přítomnosti báze. Mezi příklady vhodných bází patří terciární aminy, jako je triethylamin, a hydroxydy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný.

(D) K výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X¹ představuje skupinu CONH, se podrobí reakci příslušná karboxylová kyselina obecného vzorce IX

ve kterém X^la znamená zbytek karboxylové kyseliny, nebo její reaktivní derivát, s vhodným aminem obecného vzorce X

(X) ve kterém X^lb znamená zbytek aminoskupiny.

Mezi příklady významů symbolu X^la patří skupiny alkylenCOOH obsahující v alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku, benzylalkylenCOOH obsahující v alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku, a COOH. Mezi příklady významů symbolu X^lb patří skupiny H₂N a H₂Nalkylen obsahující v alkylenové části 1 až 3 atomy uhlíku.

Mezi příklady reaktivních derivátů sloučenin obecného vzorce IX patří acylhalogenidy, jako jsou chloridy a bromidy, a skupiny vytvářené in šitu reakcí zbytku karboxylové kyseliny s peptidickým kondenzačním činidlem, jakoje karbodiimid, například 1,3-dicyklohexylkarbodiimid, výhodně v kombinaci s 1-hydroxybenzotriazol-hydrátem.

Reakce se účelně provádí při teplotě v rozmezí od 0 do 100 °C. Mezi vhodná rozpouštědla patří halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, amidy jako je dimethylformamid a terciární aminy jako je triethylamin.

(Ε) K výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X¹ představuje alkenylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, podrobí reakci sloučenina obecného vzorce XI

ve kterém X^lc představuje příslušnou aldehyd-obsahující skupinu, s vhodným Wittigovým činidlem obecného vzorce XII

ve kterém X^Ld znamená triarylfosfonylalkylenovou skupinu, jako je trifenylfosfonylmethylenová skupina.

Reakce se účelně provádí při teplotě v rozmezí od -20 do 50 °C, výhodně od 0 do 25 ’C. Mezi vhodná rozpouštědla patří ethery jako je tetrahydrofuran, sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid a aromatické uhlovodíky jako je toluen.

(F) K výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X¹ představuje oxy- (etherovou) vazbu, se podrobí reakci příslušná sloučenina obecného vzorce XIII

(XIII) s příslušnou sloučeninou obecného vzorce XIV

(XIV) ve kterých jeden ze symbolů X^le a X^lc představuje zbytek alkoholové skupiny, a druhý znamená zbytek alkoholové skupiny nebo skupiny obsahující odštěpitelný atom nebo skupinu.

Pokud oba symboly X¹* a X^!: přestavuje zbytky alkoholových skupin, lze reakci účelně provádět za přítomnosti dehydratačního činidla jako je diethylazodikarboxyláťtrifenylfosfin. Mezi vhodná rozpouštědla pro reakci patří ethery jako je tetrahydrofuran a amidy jako je dimethylformamid. Reakce se účelně provádí při teplotě v rozmezí od 0 do 50 °C.

(G) K výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X² představuje skupinu CH₂CH (NHXR⁶), se podrobí reakci sloučenina obecného vzorce XV

(XV) ve kterém X^2a znamená skupinu CH₂CH(NH₂), nebo její adiční sůl s kyselinou, se sloučeninou obecného vzorce XVI

R⁶.X.U⁴ (XVI) ve kterém U⁴ představuje odštěpitelný atom nebo skupinu.

Mezi příklady významů symbolu U⁴ patří atom halogenu, jako je chlor nebo brom. Mezi příklady adičních solí s kyselinami patří například hydrochlorid. Reakci lze účelně provádět při teplotě v rozmezí od -10 do 120 °C, výhodně od 10 do 100 °C. Mezi vhodná rozpouštědla patří například ethery jako je tetrahydrofuran, amidy jako je dimethylformamid, nitrily jako je acetonitril, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan a alkoholy jako je ethanol. Reakce se účelně provádí za přítomnosti báze, například terciárního aminu jako je triethylamin.

(Η) K výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X² znamená oxyalkylenovou nebo oxyalkenylenovou skupinu se podrobí reakci sloučenina obecného vzorce XVIII

(XVIII) s příslušnou sloučeninou obecného vzorce XIX

X^2d-A¹ (xix) ve kterých X^2c představuje hydroxylovou skupinu nebo její reaktivní derivát (jako je halogenid) a X^2d znamená hydroxyalkylenovou nebo hydroxyalkenylenovou skupinu nebo její reaktivní derivát (jako je halogenid, například bromid).

Reakce se účelně provádí za přítomnosti silné báze, jako je hydrid alkalického kovu, například hydrid sodný. Mezi vhodná rozpouštědla patří amidy jako je dimethylformamid. Reakce se účelně provádí při teplotě v rozmezí od 0 do 100 ^eC.

(I) K výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X² představuje skupinu CONHalkylen, se podrobí reakci sloučenina obecného vzorce XX (XX)

s příslušnou sloučeninou obecného vzorce XXI

X“-A(XXI) ve kterých X^2e představuje karboxylovou skupinu nebo její reaktivní derivát (jako je acylhalogenid, například acylchlorid, nebo anhydrid) , a X^2f znamená aminoalkvlenovou skupinu, nebo její adiční solí s kyselinou (jako je hydrochlorid) .

Mezi vhodná rozpouštědla patří halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, amidy jako je dimethylformamid a terciární aminy jako je triethylamin. Reakce se účelně provádí při teplotě v rozmezí od 0 do 100 °C.

(J) K výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X¹ představuje skupinu CONH nebo CONHalkylen se podrobí reakci sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce XXII

(xxn:

ve kterém X¹’ znamená vazbu nebo alkylenovou skupinu.

Reakce se účelně provádí při teplotě v rozmezí od 0 do 100 °C. Mezi vhodná rozpouštědla patří halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan.

(K) K výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X¹ znamená alkylénkarbonyloxyskupinu obsahující v alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku, se podrobí reakci sloučenina obecného vzorce XXVI

ve kterém X^L< znamená alkylenkarboxylovou skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku nebo její reaktivní derivát, se sloučeninou obecného vzorce XXVII

(XXVII)

Reakce se účelnně provádí při teplotě v rozmezí od 0 do 100 °C. Mezi vhodná rozpouštědla patří halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan.

(L) K výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X¹ představuje alkylenkarbonylovou skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 3 atomy uhlíku, se podrobí reakci sloučenina obecného vzorce XXVIII

ve kterém X¹¹ znamená alkylenkarboxylovou skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 3 atomy uhlíku, nebo její reaktivní derivát, se sloučeninou obecného vzorce VI, za přítomnosti Lewisovy kyseliny.

Mezi příklady vhodných Lewisových kyselin patří chlorid hlinitý. Jako příklady reaktivních derivátů sloučenin obecného vzorce XXVIII lze uvést haiogenidy, jako jsou chloridy.

Reakce se účelně provádí při teplotě v rozmezí od -10 do 50 °C. Mezi vhodná rozpouštědla patří halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan.

(Μ) K výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X³ znamená skupinu NR³¹COalkylen obsahující v alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku, se podrobí reakci sloučenina obecného vzorce XXIX

X^2h-A (XXX) ve kterém X^2h představuje karboxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, nebo jejím reaktivním derivátem.

Mezi příklady reaktivních derivátů sloučenin obecného vzorce XXX patří halogenidy, jako jsou chloridy, a anhydridy.

Reakce se účelně provádí při teplotě v rozmezí od 0 do 100 ’C. Mezi vhodná rozpouštědla patří amidy, jako je dimethylformamid.

Některé sloučeniny obecného vzorce I lze přeměnit na jiné sloučeniny obecného vzorce I za použití běžných postupů. Například sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X¹ znamená alkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku lze připravit hydrogenací odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve které X¹ představuje alkenylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku. Hydrogenací lze provádět například za přítomnosti palladia na uhlí a ve vhodném rozpouštědle jako je alkohol, například ethanol. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X¹ představuje skupinu alkylenCH(OH) obsahující v alkylenové části 1 až 3 atomy uhlíku, lze připravit redukcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X¹ znamená alkylenkarbonylovou skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 3 atomy uhlíku. Redukci lze provádět například za použití borohydridu alkalického kovu, jako je natriumborohydrid.

Meziprodukty používané ve výše uvedených postupech jsou známé nebo je lze připravit pomocí způsobů analogických způsobům známým pro přípravu známých sloučenin.

Tak sloučeniny obecného vzorce IV lze připravit způsoby analogickými zde uváděným způsobům (A) a (C) až (G) , ale počínaje od příslušně chráněných výchozích materiálů. Je třeba vzít v úvahu, že některé ze sloučenin obecného vzorce IV jsou sloučeninami podle vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém M² představuje

2-oxopiperazin-l, 4-diylovou skupinu, lze připravit reakcí piperazinonu se sloučeninou obecného vzorce VII.

Sloučeniny obecného vzorce XV lze připravit odstraněním chránících skupin z odpovídající sloučeniny obecného vzorce XVII

•X^2Í2-A¹ (XVII) ve kterém X^2b představuje skupinu CH₂CH(NHR^a) a R¹¹ znamená skupinu chránící aminovou funkci.

Mezi příklady skupin chránících aminovou funkci patří oxykarbonylové skupiny, jako je benzyloxykarbonylová skupina. Benzyloxykarbonylovou skupinu lze účelně odstranit například hydrogenaci za přítomnosti palladium-karbonylu, jako je palladium na uhlí.

Sloučeniny obecného vzorce XVII lze připravit způsobem analogickým přípravě sloučeniny obecného vzorce I, ale počínaje od příslušného výchozího materiálu. Například, pokud má být získána sloučenina obecného vzorce XVII, ve kterém X¹ představuje methylenoxyskupinu, lze ji připravit způsobem analogickým zde popsanému způsobu (F), za použití sloučeniny obecného vzorce XIII a příslušného N-chráněného derivátu tyrosinu jako výchozích materiálů.

Sloučeniny obecného vzorce XVIII lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce XXIII a

\ // (XXIII) ve kterém X^2g znamená hydroxylovou skupinu . nebo její chráněnýn derivát (například methoxylovou skupinu), pokud je to nutné s následujícím odstraněním libovolné chránící skupiny (například reakcí s kyselinou bromovodíkovou) a, pokud je to žádoucí, přeměnou hydroxylové skupiny na její reaktivní derivát pomocí známého postupu.

Řada meziproduktů, například sloučeniny obecných vzorců XV, XVII a XVIII, a sloučeniny obecných vzorců II a VIII, ve kterých M² představuje 2-oxopiperazin-l,4-diylovou skupinu, jsou nové a tvoří další provedení vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I lze převést na jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo/a metabolicky labilní estery nebo amidy pomocí způsobů známých v oboru. Například farmaceuticky přijatelnou sůl lze vytvořit reakcí sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou schopnou poskytovat fyziologicky přijatelný anion, nebo s bází schopnou poskytovat fyziologicky přijatelný kation. Farmaceuticky přijatelný metabolicky labilní ester nebo amid lze vytvořit esterifikací sloučeniny obecného vzorce I za použití běžných postupů, nebo reakcí kyseliny nebo jejího reaktivního derivátů s příslušným aminem.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat agregaci destiček lze demonstrovat za použití standardního testu (a) , založeného na testu, který popsal Born (Nátuře, 1962, 194, 927 - 929), který zahrnuje:

(i) agregaci lidské citrátované plazmy bohaté na destičky přidáním adenosindifosfátu (ADP) pro vytvoření křivky znázorňující odpověď na dávku (dose-response curve), (ii) vytvoření křivky znázorňující odpověď na dávku pro agregaci destiček stimulovanou ADP za přítomnosti zvyšujících se množství testované sloučeniny (obecně v rozmezí 10'⁵ M až 10’¹⁰ Μ), a (iii) výpočet hodnoty pA₂ indikující schopnost testovaných sloučenin inhibovat agregaci destiček, zprůměrované na několik koncentrací, z vypočítané 50% hodnoty odpovědi na agregaci vyvolanou ADP za přítomnosti a nepřítomnosti testované sloučeniny.

Test (a) lze modifikovat pro stanovení účinků testované sloučeniny ex vivo na agregaci destiček z krve člověka po podání testované sloučeniny laboratornímu zvířeti, jako je krysa, králík, morče, myš nebo pes. Například skupinám čtyř vyhladovělých samců krys Alderley Park Wistar se orálně podá testovaná sloučenina nebo příslušná nosná látka, a ve vhodných časových intervalech (1, 3, 5 a 8 hodin po dávce) se zvířata anestetizují fluothanem a zbaví se krve vpichem do srdce. Krev se odebere do 3,2% citrátu (1 díl na 9 dílů neporušené krve) a centrifugací při 4500 x g po dobu 10 minut se připraví plazma chudá na destičky (platelet poor plasma, PPP) ·

Lidská krev se odebere do 3,2% trinatrium-citrátu (1 díl na 9 dílů neporušené krve) a centrifuguje při 200 x g po dobu 15 minut pro získání plazmy bohaté na destičky (platelet rich plasma, prp).

Stejné objemy (125 _zul) krysí ppp a lidské prp se spolu smíchají, přidá se ADP, a celá směs se inkubuje při teplotě 37 °C a míchá při 900 otáčkách za minutu v přístroji měřícím agregaci destiček BioData platelet aggregometer. Agregace se vyvolá ADP a vypočítají se hodnoty agonisty EC₅₀ pro směsi lidské prp a krysí ppp ze zvířat, kterým byla podána testovaná sloučenina nebo nosná látka. V každém čase se vypočítává průměrný koncentrační poměr (koncentrace ADP nutná pro vyvolání 50% agregační odpovědi ve směsích lidské prp a krysí ppp ze zvířat, kterým byl podán antagonista, děleno koncentrací ADP pro vyvolání 50% agregace ve směsích lidské prp a krysí ppp ze zvířat, kterým byla podána nosná látka).

Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat vazbu fibrinogenu na GPIIb-IIIa lze demonstrovat za použití následujícího standardního testu (b), který zahrnuje:

(i) Příprava lyzátů lidských destiček

Plazma bohatá na destičky (PRP) se získá centrifugací (při 1000 otáčkách za minutu po dobu 15 minut) neporušené krve do které byla pro zabránění koagulaci přidána směs kselina-citrát-dextrosa (trinatrium-citrát 85 mM, kyselina citrónová 70 mM, D-glukosa 110 mM) v množství 1 díl na 6 dílů krve. K PRP se přidá 1 _zuM prostacyklinu (PGI₂), provede se centrifugace při 2400 otáčkách za minutu po dobu 15 minut, a výsledná peleta se znovu suspenduje v modifikovaném Tyrodově roztoku (chlorid sodný 130 mM, chlorid draselný 26 mM, hydrogenuhličitan sodný 12 mM, dihydrogenfosforečnan sodný 0,5 mM, chlorid hořečnatý 1 mM, chlorid vápenatý 20 mM, glukosa 12 mM, N-[2-hydroxyethyl]piperazin-N-[2-ethansulfonová kyselina] (HEPES) 5 mM) obsahujícím 3,5 g / 1 albuminu hovězího séra, 1 _zuM PGI₂ a 0,5 U (jednotky) / ml hirudinu. Suspenze destiček se centrifuguje při 2400 otáčkách za minutu po dobu 15 minut, a výsledná peleta se znovu suspenduje v 500 _zul lýzního pufru (oktyl-glukosid 50 mM, HEPES 10 mM, chlorid sodný 150 mM, chlorid vápenatý 1 mM, chlorid hořečnatý 1 mM, fenylmethylsulfonylfluorid (PMSF) 1 mM, N-ethyl-maleinimid (NEM) 10 mM, leupeptin 0,1 mM), směs se třepe při teplotě 4 °C po dobu 15 minut a poté se centrifuguje při 24000 otáčkách za minutu po dobu 15 minut. Supernatant se skladuje při teplotě 4 °C a peleta se opět suspenduje v 500 .,ul lýzniho pufru. Proces centrifugace se opakuje ještě třikrát, a spojené supernatanty se skladují při teplotě -70 °C.

(ii) Purifikace receptoru

Glykoprotein Ilb/IIIa se izoluje z lyzátů lidských destiček za použití 2 ml Sepharosové afinitní kolony aktivované CNBr s navázaným peptidem (KYGRGDS). 1,5 ml lyzátu destiček se nanese na kolonu a nechá se stát pře noc při teplotě 4 °C. Kolonou se nechá projít 30 ml pufru (oktyl-glukosid 25 mM, HEPES 10 mM, chlorid sodný 150 mM, chlorid vápenatý 1 mM, chlorid hořečnatý 1 mM, PMSF 1 mM, NEM 10 mM, leupeptin 0,1 mM), v průběhu čehož ze izolují frakce o objemu 2 ml. GPIIb/IIIa se eluuje 12 ml pufru obsahujícího HHLGGKQAGDV v množství 2 mg / ml, pH 7,5, kolona se promyje za použití 4 ml pufru a zbývající GPIIb/IIIa se eluuje za použití 12 ml pufru obsahujícího GRGDSPG v .množství 1 mg / ml, pH 7,5. Kolona se nakonec promyje za použití 20 ml pufru a lze ji použít až pro tři takové preparace. Frakce obsahující GPIIb/IIIa se identifikují za použití gelové elektroforézy a imunoblotingu, smíchají se a skladují při teplotě -70 °C.

(iii) ELISA-test GPIIb/IIIa

Mikrotitrační desky s 96 jamkami se potáhnou 100 _zul purifikovaného receptoru fibrinogenu z lidských destiček (GPIIb/IIIa) naředěného v potahovacím pufru (Tris-HCl 20 mM, chlorid sodný 150 mM, chlorid vápenatý 1 mM, pH 7,4) a nechají přes noc při teplotě 4 °C. Desky se promyjí za použití promývacího pufru (Tris-HCl 50 mM, chlorid sodný 100 mM, chlorid vápenatý 2 mM, pH 7,4) a nespecifické vazby se blokují přidáním 200 _zul 2% albuminu hovězího séra na 2 hodiny při teplotě 30 ’C. Desky se promyjí před inkubací se

100 ,ul biotinylovaného fibrinogenu (10 nm) obsahujícími buď nosnou látku nebo testovanou sloučeninu. Desky se promyjí, inkubují se s 5 _zug / ml streptavidinu po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, poté se opět promyjí a přidá se 100 _zul biotinylované peroxidasy křenu (0,1 _zug / ml) na 1 hodinu při teplotě místnosti. Desky se poté promyjí a těsně před přidáním 150 _zul do každé jamky se smíchají stejné objemy peroxidasového substrátu (3, 5, tetramethylbenzidin 0,4 g / 1) a peroxidu vodíku (0,02%). Barva se nechá vytvořit po dobu 10 - 15 minut a poté se změří při 650 nM optická hustota.

Vypočítá se koncentrace sloučeniny nutná pro způsobení 50% inhibice vazby biotinylovaného fibrinogenu a vyjádří se jako pIC_5ů (-log (IC₅₀) ) .

Obecně testované sloučeniny vykazující v tomto testu aktivitu mají pIC._j0 větší než přibližně 4,0.

Účinky každé ze sloučenin obecného vzorce I, uváděných zde jako příklady, ve výše uvedených testech jsou uvedeny v tabulce níže. Kde je uvedeno rozmezí hodnot, byla sloučenina testována více než jednou. Pomlčka (-) znamená, že sloučenina nebyla testována.

Tabulka s výsledky biologických testů
příklad	test (a)	test (b)	příklad	test (a)	test (b)
1	6,5-6, 8	5,8-6,4	23	5, 6	6,7
2	7,1-7,3	7,6	24	7,5	8,7
3	6,3	6, 6	25	6,0-6,1	< 4
4	8,9	9,1	26	7-7,9	7,6-8,4
5	6,0	6,0	27	5	< 4
6	7,2	7,6	28	5,8	5,9
7	6,3	5,2-5,4	29	4,8	< 4
8	6,5	7,1	30	5,5	4,8
9	4,9	4,3	31	7,6	7,6
10	5,7	6,0	32	5,5	4,4
11	5,7	4,4	33	7,2	7,5
12	6,3	7,2	34	5	4,8
13	5,3	4,4-4,8	35	7,5	6,7
14	5,1	< 4	36	7,9-8, 6	8,1
15	5,6	5,9	37	6,9	6, 5
16	6,8	6,7	38	7,5	7,7
17	7,4	7,7	39	5,7	6, 6
18	6,3	6,5	40	8, 6	8,5
19	6,4	6,9	41	6,5	7,9
20	8,7	8,7	42	5,1	6,3
21	6,4	7,2	43	6,8	6, 6
22	8,7	9,0	44	7,9	8,5

Pokračování tabulky

příklad	test (a)	test (b)	příklad	test (a)	test (b)
45	4,8	6,7	67	6,7	6,4
46	6,3	7,9	68	5,4	4,3
47	4,4	5,7	69	5,9	5,4
48	7,2	7,7	70	6,2	5,4
49	5,8	6,6	71	6,0	7,0
50	5,4	6,7	72	6,8	7,8
51	5, 6	7,2	73	5,8	6,7
52	9	8, 6	74	6,8	6,3
53	7,4	8,7	75	7,9	6,5
54	8	8,5	76	< 4	5,4
55	6,8	6,7	77	4,6	4,5
56	5,7	7,1	78	4,2	4,5
57	7,9	8,5	79	4,5	< 4
58	6,5	8,6	80	6,9	5,6
59	5	5,1	81	7,2	5,5
60	7,1	8,1	82	5	4,9
61	5,4	5,5	83	6, 6	5,4
62	7,6	8,5	84	5,8	6,3
63	5,4	6, 6	85	5,3	5,3
64	4,4	5,4	86	5,0	4,5
65	6,3	7,5	87	5,3	5,3
66	5,7	5, 6	88	5,5	5,3

Pokračování tabulky

příklad	test (a)	test (b)	příklad	test (a)	test (b)
89	5,1	5,2	111	5,2	4,3
90	6,4	6,2	112	5,9	6,7
91	7,3	7,5	113	6,4-6,8	8,0-8,3
92	4,7	4,7	114	5,9	6,2
93	6,5	6,5	115	6,7	8,0
94	6,2	5,4	116	5,8	4,1
95	7,0	7,0	117	5,5	6,0
96	5,5	< 4	118	4,8	5,4
97	4,7	5,8	119	5,5	-
98	6,5	7,1	120	6,5	-
99	6,2	7,0	121	4,8	-
100	6, 3	5,7	122	6,0	-
101	6,1	7,8	123	5,9	6,5
102	4,9	4,3	124	4,2	4,7
103	4,7	6,2	125	< 4	5,4
104	6,4	6,6	126	< 4	6, 6
105	8,1	7,2-7,4	127	4,4	6,6
106	5,9	4,7	128	6,3	-
107	5,8	6,5	129	7,9	8,4
108	6, 6	6,7	130	4,3	< 4
109	6,1	6,4	131	-	-
110	4,4	5,0	132	7,2	8

Pokračování tabulky

příklad	test (a)	test (b)	příklad	test (a)	test (b)
133	7,1	8,9	145	5,7	-
134	6, 6	-	146	6,5	-
135	6, 6	8,0	147	6,0	-
136	6, 5	6	148	7,5	-
137	6,5	-	149	5,5	-
138	6,7	-	150	6,8	-
139	6,5	-	151	6,1	-
140	5, 8	6,8	152	7,6	-
141	7,1	-	153	8,2	-
142	6,7	6,3	154	6,5	-
143	-	-	155	8,0	-
144	6,9	-	156	-	-

Obecně bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých A¹ představuje karboxylovou skupinu, vykazují vyšší úroveň aktivity v testu (a) a testu (b) ve srovnání s těmi sloučeninami, ve kterých A¹ znamená esterovou skupinu. U sloučenin, ve kterých A¹ představuje esterovou skupinu, však bylo často zjištěno, že vykazují vyšší úroveň aktivty než sloučeniny, ve kterých A¹ znamená karboxylovou skupinu, v testu (a), pokud je tento test modifikován pro stanovení aktivity testovaných sloučenin při orálním podání.

Například o sloučenině popsané dále v příkladu 1 bylo zjištěno, že v testu (a) poskytuje hodnotu pA₂ 6,5 - 6,8 a v testu (b) hodnotu pIC₅₀ 5, 8 - 6, 4, zatímco o sloučenině z příkladu 2 bylo zjištěno, že v testu (a) poskytuje hodnotu pA, 7,1 - 7,3 a v testu (b) hodnotu pIC_5c 7,6. 0 sloučenině z příkladu 1 však bylo zjištěno, že byla aktivní až po dobu 12 hodin při orálním podání psům v množství 5 mg / kg. Aniž by byl vynález vázán na tuto teorii, předpokládá se v souladu s tím, že sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A¹ představuje esterovou skupinu, fungují jako prekurzory sloučenin obecného vzorce I, ve kterém A¹ znamená karboxylovou skupinu.

Jak již bylo uvedeno dříve, lze sloučeniny obecného vzorce I použít v terapii nebo prevenci chorob, na kterých se podílí adheze buněk (zejména agregace destiček), například žilní nebo tepenné trombosy (například plicní embolie, mrtvice a trombotických příhod doprovázejících nestabilní angínu a přechodný ischemický záchvat), infarkzu myokardu, atherosklerosy, tromboembolismu a reokluze v průběhu a po ukončení trombolytické terapie. Sloučeniny lze rovněž použít pro prevenci reokluze a restenosy následující po perkutánní transluminální koronární angioplastii (PTCA) a obejití koronárních arterií pomocí štěpu (coronary artery bypass graft). Je třeba rovněž vzít v úvahu, že sloučeniny mohou být vhodné pro léčení dalších chorob zprostředkovaných vazbou adhezních molekul na GPIIb/IIIa, například rakoviny.

Podle dalšího provedení tudíž vynález popisuje způsob inhibice agregace destiček u teplokrevného savce, který takové ošetření potřebuje, kterýžto způsob zahrnuje podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího metabolicky labilního esteru nebo amidu nebo farmaceuticky přijatelné soli.

Podle ještě dalšího provedení vynález popisuje způsob inhibice vazby fibrinogenu na GPIIb/IIIa u teplokrevného savce, který takové ošetření potřebuje, kterýžto způsob zahrnuje podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího metabolicky labilního esteru nebo amidu nebo farmaceuticky přijatelné soli.

Podle sloučeniny labilního přijatelné choroby, na dalšího provedení vynález popisuje použití obecného vzorce I nebo jejího metabolicky esteru nebo amidu nebo její farmaceuticky soli pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení které se podílí agregace destiček.

Podle ještě dalšího provedení vynález popisuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího metabolicky labilního esteru nebo amidu nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení choroby, na které se podílí vazba fibrinogenu na GPIIb/IIIa.

Obecně se sloučenina obecného vzorce I podává pro tento účel orálně, rektálně, místně, intravenózně, subkutánně, intramuskulárně nebo pomocí inhalačně, tak, že dávka se pohybuje v rozmezí od 0,1 do 50 mg / kg tělesné hmotnosti, v závislosti na způsobu podání, věku a pohlaví pacienta a závažnosti ošetřované choroby.

Sloučeniny obecného vzorce I se obecně používají ve formě farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jak jsou definovaný výše, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Tento prostředek tvoří další provedení vynálezu a může být v řadě dávkovačích forem. Například může být ve formě tablet, kapslí, roztoků nebo suspenzí pro orální podání, ve formě krémů nebo mastí nebo transdermálních (kožních) náplastí pro místní podání, ve formě čípků pro rektální podání, ve formě sterilního roztoku nebo suspneze pro podání intravenózní nebo intramuskulární injekcí, ve formě aerosolu nebo roztoku nebo suspenze de rozprašovačů pro podání inhalací, a ve formě prášku, společně s farmaceuticky přijatelným inertním pevným ředidlem jako je laktosa pro podání insuflací. V závislosti na způsobu podání může prostředek obsahovat například od 0,1 do 99,9 % hmot.

sloučeniny obecného vzorce I.

Farmaceutické prostředky lze získat pomocí běžných postupu za použití farmaceuticky přijatelných ředidel a nosičů známých v oboru. Tablety a kapsle pro orální podání mohou být účelně vyrobené v obalu chránícím účinnou látku před působením žaludečních šťáv, například s obsahem acetátftalátu celulosy, pro minimalizaci kontaktu účinné složky obecného vzorce s kyselinami v žaludku.

Sloučeniny podle vynálezu lze podávat nebo formulovat společně s jedním nebo několika činidly, o kterých je známo, že mají význam u chorob nebo stavů, které mají být léčeny, například známý inhibitor agregace destiček (například aspirin, antagonista tromboxanu nebo inhibitor tromboxan-synthasy) , hypolipidemické činidlo, antihypersenzitivní činidlo, trombolytické činidlo (jako je streptokinasa, urokinasa, prourokinasa, tkáňový plasminogenní aktivátor a jeho deriváty), beta-adrenergn blokátor nebo vasodilatátor může být též vhodně přítomen ve farmaceutickém prostředku podle vynálezu pro použití k léčení srdeční nebo cévní choroby nebo stavu.

Kromě jejich použití v terapeutickém lékařství jsou sloučeniny obecného vzorce I rovněž vhodné jako farmakologické nástroje při vývoji a standardizaci testovacích systémů pro zhodnocení účinků adhezních molekul u laboratorních zvířat jako jsou kočky, psi, králíci, opice, krysy a myši, jako součást vyhledávání nových terapeutických činidel. Sloučeniny obecného vzorce I lze pro jejich inhibiční vlastnosti na agregaci destiček rovněž použít jako pomocné látky při skladování krve a pro udržování životaschopnosti krve a krevních cév u teplokrevných živočichů (nebo jejich částí) podstupujících umělý mimotělní oběh, například v průběhu transplantací končetin nebo orgánů. Při podávání k tomuto účelu se sloučenina obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelná sůl obecně podává tak, že se v krvi dosáhne stálé koncentrace v rozmezí například 0,1 až 10 mg na litr.

Vynález dále ilustrují následující příklady provedení vynálezu, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech, pokud není uvedeno jinak, platí, že:

(i) zahušťování a odpařování se provádějí pomocí rotační odparky ve vakuu, (ii) operace se provádějí při teplotě místnosti, to je v rozmezí 18 - 26 °C, (iii) sloupcová chromatografie se provádí na silikagelu (Merck Art. 9385) dostupného od firmy Merck and Co., Darmstadt, Německo, a na neutrálním oxidu hlinitém (ICN Alumina N, Akt. III nebo IV) dostupného od firmy ICN Biomedicals GmBH, D-3440 Eschwege, Německo, (iv) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejde nutně o maximální výtěžky dosažitelné při pečlivém provádění postupu, (v) spektra protonové nukleární magnetické rezonance (protonové NMR) se normálně stanovují při 200 MHz nebo 250 MHz v perdeuterodimethylsulfoxidu za použití tetramethylsilanu (TMS) jako vnitřního standardu, a vyjadřují se jako chemické posuny (hodnoty delta) v ppm vztaženo na TMS za použiti běžných zkratek pro označení hlavních plků: s, singlet, m, multiplet, t, triplet, br, široký signál, d, doulet, (vi) termín ether označuje diethylether, a (vii) sušení na papíru PS znamená použití papíru pro separaci fází Wnatmans PS phase separating páper.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1 methyl-4-[2- [4- (4-pyridyl)piperazin-l--yl] acetyl] fenoxyacetát

K míchanému roztoku 4,9 g 1-(4-pyridyl)piperazinu ve 100 ml acetonitrilu se v průběhu 40 minut po kapkáchpřidá roztok 4,3 g methyl-4-bromacetylfenoxyacetátu v 50 ml acetonitrilu. V míchání se pokračuje po dobu další 1,5 hodiny, poté se roztok zfiltruje a filtrát odpaří ve vakuu. Pevný zbytek se trituruje s 50 ml vody, poté se vysuší a suspenduje v 50 ml methylenchloridu. Suspenze se poté zfiltruje a filtrát zahustí na malý objem. Vyčištěním pomocí velmi rychlé chromatografie na neutrálním oxidu hlinitém za použití nejprve dichlormethanu, poté 0,5% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) a nakonec 1% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučních činidel se získá

1,93 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 150 - 152 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) , hodnoty δ: 8,14 (2H, d) ,

7,98 (2H, d) , 7,03 (2H, d) , 6,78 (2H, d) , 4,90 (2H, s) ,

3,83 (2H, s), 3,72 (3H, s) , 3,34 (2H, bt) , 2,65 (4H, bt) m/e 370 (M+H)⁺

Analýza pro C₂₀H₂₃N₃O₄:

vypočteno: 65,0 % C, 6,3 % H, 11,4 % N; nalezeno: 65,2 % C, 6,4 % H, 11,3 % N.

Příklad 2

4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenoxyoctová kyselina

K míchanému roztoku 550 mg produktu z příkladu 1 v ml methanolu se přidá 1,65 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a v míchání se pokračuje po dobu dalších 2 hodin. Směs se naředí 10 ml vody a výsledný roztok se zahustí ve vakuu. Přidá se 20 ml vody a poté 1,65 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Ochlazením na teplotu 4 °C se vysráží pevná látka. Tato směs se zahustí ve vakuu, pevná látka se izoluje, promyje se ledovou vodou a poté se vysuší, čímž se získá 320 mg sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky o teplotě tání 294 - 296 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid + kyselina trifluoroctové), hodnoty δ: 8,34 (2H, d) , 7,95 (2H, d) , 7,26 (2H, d) ,

7,10 (2H, d) , 5,06 (2H, s) , 4,82 (2H, s) , 4,06 (4H, bs), 3,52 (4H, bs) m/e 356 (M+H)’

Analýza pro C₁₉H₂₁N₃O₄:

vypočteno: 64,2 % C, 6,0 % H, 11,8 % N; nalezeno: 64,1 % C, 6,1 % H, 11,6 % N.

Příklad 3 dimethyl-2,2'-[4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenylen-1,2-dioxy]diacetát

K míchanému roztoku 2,6 g 1-(4-pyridyl)piperazinu v ml acetonitrilu se po kapkách v průběhu 30 minut přidá roztok 3,0 g dimethyl-2,2'-([bromacetyl]fenylen-1,2-dioxy)diacetátu v 15 ml acetonitrilu, a směs se míchá přes noc.

Poté se směs zfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá olejovitá látka. Vyčištěním pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití nejprve 2,5% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) a poté 5% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla se získá pevná látka. Triturací s etherem se získá 0,95 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 81 - 83 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,14 (2H, d),

7,67 (1H, dd), 7,52 (1H, d) , 7,03 (1H, d) , 6,80 (2H,

d) , 4,94 (2H, s), 4,88 (2H, s) , 3,81 (2H, s) , 3,69 (6H, s), 3,29 (4H, t) , 2,60 (4H, t) m/e 458 (M+H)’

Analýza pro C₂₃H,₇O-N₃.0,25H₂O:

vypočteno: 59,8 % C, 6,0 % H, 9,1 % N; nalezeno: 59,7 % C, 6,2 % H, 8,8 % N.

Výchozí materiál se připraví následovně:

(i) K míchané směsi 12,6 g 3,4-dihydroxyacetofenonu a

27,5 g uhličitanu draselného ve 250 ml acetonu se přidá po kapkách 19,1 ml methyl-bromacetátu. V míchání se pokračuje po dobu 16 hodin, poté se směs zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem, čímž se získá 13,1 g dimethyl-2,2'-([4-acetyl]fenylen-1,2-dioxy)diacetátu ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 101 - 102 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 7,60 (1H, dd),

7,41 (1H, d) , 7,02 (1H, d) , 4,94 (2H, s) , 4,89 (2H, s) , 3,71 (6H, s), 2,50 (3H, s) m/e 297 (M+H)*

Analýza pro C₁₄H_léO₇:

vypočteno: 56,8 % C, 5,4 % H; nalezeno: 56,4 % C, 5,5 % H.

(ii) K míchanému rozotku 12,9 g produktu ze stupně (i) ve 40 ml chloroformu se při teplotě 30 °C v průběhu 15 minut po kapkách přidá roztok 2,27 ml bromu v 10 ml chloroformu. Směs se poté míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, a poté se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Výsledná voskovitá pevná látka se trituruje s ethanolem, čímž se získá 11,5 g dimethyl-2,2'-([4-bromacetyl]fenylen-1,2-dioxy)diacetátuý ve formě krémově zbarvené pevné látky o teplotě tání 76 - 78 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 7,66 (1H, dd),

7,47 (1H, d), 7,06 (1H, d) , 4,96 (2H, s) , 4,90 (2H, s) , 4,62 (2H, s), 3,71 (6H, s) m/e 375 / 377 (M+H)’, model 1 Br.

Příklad 4

2,2'-[4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenylen-1,2-dioxy]dioctová kyselina k míchanému roztoku 300 mg produktu z příkladu 3 ve ml methanolu se přidá 1,31 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Směs se naředí 10 ml vody a výsledný roztok se zahustí na objem přibližně 7 ml. Poté se přidá 1,31 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Ochlazením na teplotu 4 °C se vysráží pevná látka, která se izoluje, promyje se ledovou vodou a vysuší, čímž se získá 120 mg sloučeniny uvedené v názvu jako bíle zbarvené pevné látky, která taje za rozkladu při teplotě 180 - 184 ^eC.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,16 (2H, d),

7,61 (2H, t), 6,93 (1H, d) , 6,87 (2H, d) , 4,73 (2H, s) ,

4,68 (2H, s), 3,77 (2H, s), 3,44 (4H, bt) , 2,58 (4H, bt) m/e 430 (M+H)’

Analýza pro Cý-H^CbN;. 0,75H_;O:

vypočteno: 56,9 % C, 5,5 % H, 9,5 % N; nalezeno: 57,0 % C, 5,6 % H, 9,3 % N.

Příklad 5 methyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]-2-methoxyfenoxyacetát

K míchanému roztoku 1,30 g 1-(4-pyridyl)piperazinu ve 30 ml acetonitrilu se v průběhu 15 minut po kapkách přidá roztok 1,27 g methyl-4-bromacetyl-2-methoxyíenoxyacetátu v 10 ml acetonitrilu. Směs se míchá přes noc, poté se kapaliny oddekantují od pevného zbytku, a poté se zahustí ve vakuu. Vyčištěním pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití dichlormethanu a poté 5% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla se získá pevná látka, která se trituruje s etherem, čímž se získá 420 mg sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 110 - 112 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) , hodnoty	δ: 8,14	(2H,	d) ,
7,65 (1H, dd) , 7,55 (1H, d) , 6,97	(1H, d),	6, 80	(2H,
d), 4,90 (2K, s), 3,87 (5H, s), 3,72	(3H, s),	3,33	(4H,
t) 2,62 (4H, t)
m/e 400 (M+H)+
Analýza pro C21H25N,O5:
vypočteno: 63,1 % C, 6, 3 % H, 10,5 %	N;
nalezeno: 62,9 % C, 6,3 % H, 10,4 %	N.

Příklad 6

4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]-2-methoxyfenoxyoctová kyselina

Podobným způsobem jako v příkladu 2, ale za použití produktu z příkladu 5 jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 47 % sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání

218 - 224 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,16 (2H, d) ,

7,65 (IH, dd), 7,53 (IH, d) , 6,92 (IH, d) , 6,85 (2H,

d) , 4,73 (2H, s), 3,86 (2H, s), 3,82 (3H, s) , 3,36 (4H, t), 2,63 (4H, t) m/e 386 (M+H)*

Analýza pro C₂₀H,,N,O₅,H,0:

vypočteno: 59,5 % C, 6,2 % H, 10,4 % N; nalezeno: 59,5 % C, 5,9 % H, 10,1 % N.

Příklad 7 methyl-4-[3-(4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]propanoyl]fenoxyacetát

Podobným způsobem jako v příkladu 3, ale za použití methyl-4-[3-chlorpropanoyl]fenoxyacetátu jako výchozího materiálu se s výtěžkem 65 % připraví sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 93 - 95 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,14 (2H, d),

7,96	(2H,	d) ,	7,04	(2H, d),	6,	81	(2H,	d) ,	4,92	(2H,	s) ,
3,71	(3H,	s) ,	3,29	(4H, t),	3,	17	(2H,	t) ,	2,72	(2H,	t),
2,51	(4H,	t)

m/e 384 (M+H)

Analýza pro C_2lH₂₅N_;O₄:

vypočteno: 65,8 3 C, 6,6 % H, 11,0 % N; nalezeno: 65,6 % C, 6,8 % H, 10,8 % N.

Nutný výchozí materiál se připraví následovně:

K míchanému roztoku 14,46 ml methyl-fenoxyacetátu a

9,55 ml 3-chlorpropionylchloridu v 500 ml dichlormethanu chlazenému na teplotu nižší než 0 °C se po částech přidá

33,35 g chloridu hlinitého. Po ukončení přidávání se ledová lázeň odstraní, směs se míchá po tobu 1 hodiny, a poté se vylije do 500 ml ledové vody. Organická fáze se oddělí a vodná část se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Smíchané dichlormethanové extrakty se promyjí vodou, poté roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Ze zbytku se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a triturací s etherem se získá

22,3 g methyl-4-[3-chlorpropanoyl]fenoxyacetátu ve formě pevné látky o teplotě tání 89 - 90 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) , hodnoty δ: 7,95 (2H, d),

7,05 (2H, d) , 4,92 (2H, s), 3,91 (2H, t) , 3,71 (3H, s) ,

3,49 (2H, t) m/e 257 (M+H)⁺

Analýza pro C₁₂H_l3CÍO₄:

vypočteno: 56,1 % C, 5,0 % H/ nalezeno: 55,8 % C, 5,1 % H.

Příklad 8

- [ 3-[4 - (4-pyridyl)piperazin-l-yl]propanoyl]fenoxyoctová kyselina

Podobným způsobem jako v příkladu 2, ale za použití produktu z příkladu 7 jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 60 % sloučenina uvedená v názvu o teplotě táni

238 - 239 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid + perdeuterooctová kyselina), hodnoty 8: 8,21 (2H, d) , 7,97 (2H, d) , 7,15 (2H, d) ,

7,02 (2H, d) 4,77 (2H, s) , 3,64 (4H, t) , 3,21 (2H, t) , 2, 82 (2H, . t) , 2, 62 (4H, t) m/e 370 (M+H) ⁺

Analýza pro C₂₀H₂₃N₃O₄:

vypočteno: 65,0 % C, 6,3 % H, 11,4 % N; nalezeno: 64,6 % C, 6,4 % H, 11,1 % N.

Příklad 9 methyl-4-[2-(4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenylthioacetát

Podobným způsobem jako v příkladu 3, ale za použití methyl-4-bromacetylfenylthioacetátu jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 27 % sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 109 - 110 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,15 (2H, d) ,

7,93 (2H, d) , 7,40 (2H, d) , 6,80 (2H, d) , 4,07 (2H, s) ,

3,86 (2H, s) 3,66 (3H, s) , 3,30 (4H, t) , 2,61 (4H, t) m/e 386 (M+H)⁺

Analýza pro C₂₀H₂₃N₃O₃S . 0, 25H₂O:

vypočteno: 61,4 % C, 6,0 % H, 10,7 % N; nalezeno: 61,8 % C, 6,0 % H, 10,6 % N.

Nutný výchozí materiál se připraví následovně:

K míchanému roztoku 9,84 g methyl-fenylthioacetátu a 4,46 ml bromacetylchloridu ve 250 ml dichlormethanu ochlazenému na teplotu nižší než 5 °C se za udržování teplotu pod 5 °C po částech přidá 18,03 g chloridu hlinitého. Směs se poté míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a poté se vylije do ledu. Po filtraci se organická fáze oddělí a vodná část se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Smíchané dichlormethanové extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří, čímž se získá 11,52 g 4-bromacetylfenylthioacetátu ve formě pevné látky o teplotě tání 48 - 50 ’C.

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 7,91 (2H, d), 7,40 (2H,

d) , 4,39 (2H, s), 3,76 (5H, s) m/e 302 / 304 (M+H)⁺, model 1 Br

Příklad 10

4-(2-(4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenylthiooctová kyselina

Podobným způsobem jako v příkladu 2, ale za použití produktu z příkladu 9 jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 83 % sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání

240 - 244 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,16 (2H, d) ,

7,93 (2H, d) , 7,39 (2H, d) , 6,66 (2H, d) , 3,92 (2H, s),

3,86 (2H, s) , 3,38 (4H, t) , 2,64 (4H, t) m/e 372 (M+H)⁺

Analýza pro C_l9H₂₁NjO₃S. 0, 25H₂O:

vypočteno: 60,6 % C, 5,7 % H, 11,2 % N; nalezeno: 60,5 % C, 5,6 % H, 10,8 % N.

Příklad 11 methyl-3-[2-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenyl ] propionát

K míchanému roztoku 450 mg 1-(4-pyridyl)piperazinu v 10 ml acetonitrilu se po kapkách v průběhu 15 minut přidá roztok 380 mg methyl-3-(4-bromacetylfenyl)propionátu ve 4 ml acetonitrilu, a směs se míchá přes noc. Poté se směs zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu, čímž se získá olej ovitá látka. Vyčištěním pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití nejprve dichlormethanu a poté 5% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla se získá pevná látka. Triturací s etherem se získá 172 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 141 - 143 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,15 (2H, d),

7,37 (2H, d) , 6,83 (2H, d) , 3,89 (2H, s) , 3,59 (3H, s) ,

3,37 (4H, t) , 2,93 (2H, t) , 2,69 (2H, t) , 2,65 (4H, t) m/e 368 (M+H)⁺

Analýza pro C₂,H₂₅N,O₃.0, 25H₂O:

vypočteno: 67,8 % C, 6,9 % H, 11,3 % N; nalezeno: 67,8 % C, 6,9 % H, 11,1 % N.

Příklad 12

3-[2-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenyl]propionová kyselina

K míchanému roztoku 70 mg produktu z příkladu 11 v 0,5 ml methanolu se přidá 0,19 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a v míchání se pokračuje po dobu 3 hodin. Methanol se odstraní ve vakuu, zbytek se naředí 1 ml vody, a poté se přidá 0,19 ml ÍM roztoku kyseliny chlorovodíkové. Ochlazením na teplotu 4 °C se vysráží pevná látka, která se izoluje, promyje se ledovou vodou a poté se vysuší, čímž se získá

36,5 mg sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 245 - 247 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,05 (2H, d),

7,91 (2H, d), 7,36 (2H, d) , 6,86 (2H, d) , 3,89 (2H, s) ,

3,34 (4H, t) , 2,87 (2H, t) , 2,62 (4H, t) , 2,58 (2H, t) m/e 354 (M+H)⁺

Analýza pro C₂₀H₂₃N₃O₃.0, 2H₂O:

vypočteno: 67,2 % C, 6,6 % H, 11,8 % N; nalezeno: 67,6 % C, 6, 6 % H, 11,4 % N.

Příklad 13 methyi-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenylacetát

K míchanému roztoku 375 mg 1-(4-pyridyl)piperazinu v ml acetonitrilu se v průběhu 15 minut po kapkách přidá roztok 260 mg methyl-4-chloracetylfenylacetátu ve 4 ml acetonitrilu a směs se míchá přes noc. Supernatant se oddekantuje od vytvořené pevné látky, zahustí se ve vakuu a vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na neutrálním oxidu hlinitém, za použití dichlormethanu, poté 0,25% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) a nakonec 0,5% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla. Zahuštěním frakcí ve vakuu se získá 96 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené krystalické pevné látky o teplotě tání 127 - 129 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,15 (2H, d),

7,98 (2H, d) , 7,41 (2H, d) , 6,81 (2H, d) , 3, 91 (2H, s) ,

3,78 (2H, s), 3,53 (3H, s) , 3,33 (4H, t) , 2,64 (4H, t) m/e 354 (Μ+ΗΓ

Analýza pro C₂₀H,₃N₃O₃:

vypočteno: 68,0 % C, 6,6 % H, 11,9 % N; nalezeno: 68,2 % C, 6,6 % H, 11,9 % N.

Příklad 14 ethyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenylacetát

Podobným způsobem jako v příkladu 13, ale za použití ethyl-4-chloracetylfenylacetátu jako výchozího materiálu a čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití dichlormethanu a poté 5% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního čindidla, se připraví s výtěžkem 13 § sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 122 - 124 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty 5: 8,01 (2H, d) ,

7,29	(2H,	d) ,	7,25	(2H,	d) ,	6,	67	(2H,	d) ,	3, 93	(2H, q) ,
3,75	(2H,	s) ,	3, 60	(2H,	s) ,	3,	18	(4H,	t) ,	2,47	(4H, t),
1,03	(3H,	t)

m/e 368 (M+H)⁺

Analýza pro C₂₁H₂₅N₃O₃:

vypočteno: 68,6 % C, 6,9 % H, 11,4 % N; nalezeno: 68,2 % C, 6,8 % H, 11,3 % N.

Příklad 15 trifluoracetát 4-[2- [4- (4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl] fenyloctové kyseliny

K míchanému roztoku 142 mg produktu z příkladu 13 v 1 ml methanolu se přidá 0,46 ml ÍM roztoku hydroxidu sodného a v míchání se pokračuje po dobu 2 hodin. Methanol se odstraní ve vakuu, zbytek se naředí 1 ml vody, a poté se přidá 0,46 ml IM roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tento roztok se nanese na 2,54 cm kolonu pro preparativní vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi (VYDAC 218TP1022) a eluuje se směsí vody, acetonitrilu a kyseliny trifluoroctové s gradientem od 98 : 2 : 0,1 (objem / / objem / objem) do 75 : 25 : 0,1 (objem / objem / objem). Z čistých frakcí se sušením vymražením získá .96 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěnovíté látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,34 (2H, d),

7,95 (2H, d) , 7,48 (2H, d) , 7,25 (2H, d) , 4,67 (2H, b) ,

3,93 (4H, b) , 3,72 (2H, s), 3,20 (4H, b) m/e 340 (M+H)‘

Analýza pro C₁₉H₂₁N₃O₃.2,25CF₃COOH:

vypočteno: 47,4 % C, 3,9 % H, 7,1 % N; nalezeno: 47,8 % C, 3,8 % H, 7,0 % N.

Příklad 16

RS-methyl-4-(2 —[4 —(4-pyridyl)piperazin-l-yl]-2-methylacetyl]fenoxyacetát

K míchanému roztoku 1,3 g 1-(4-pyridyl)piperazinu ve 30 ml acetonitrilu se po kapkách v průběhu 30 minut přidá roztok 1,2 g RS-methyl-4-(2-methylacetyl)fenoxyacetátu v 10 ml acetonitrilu, a směs se míchá přes noc. Poté se směs zfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá olejovitá látka. Vyčištěním pomocí velmi rychlé chromatografie za použití nejprve dichlormethanu a poté postupně 2,5%, 3%, 4%. 5% a 10% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla se získá 220 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky o teplotě táni 81 - 83 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulřoxid), hodnoty δ: 8,13 (2H, d) ,

8,06	(2H,	d) , 7,02	(2H,	d), 6,77	(2H,	d) ,	4,	92	(2H,	s)
4,33	(IH,	q) , 3,72	(3H,	s), 3,26	(4H,	t) ,	2,	63	(4H,	t)
1, 16	(3H,	d)

m/e 384 (M+H) ’

Analýza pro C₂₁H₂₅N₃O₄:

vypočteno: 65,8 % C, 6,6 % H, 11,0 % N; nalezeno: 65,7 % C, 6,8 % H, 10,9 % N.

Příklad 17 dihydrát aduktu kyseliny RS-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]-2-methylacetyl]fenoxyoctové a chloridu sodného

K míchanému roztoku 110 mg produktu z příkladu 16 v 1 ml methanolu se přidá 0,32 ml 1M roztoku hydroxidu sodného, a v míchání se pokračuje přes noc. Methanol se odstraní ve vakuu, zbytek se naředí vodou a přidá se 0,32 ml ÍM roztoku kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá žlutě zbarvená pěnovitá látka, která triturací s etherem poskytne 116 mg sloučeniny uvedené v názvu.

NMR (perdeuterodimethylsulřoxid), hodnoty δ: 8,17 (2H, d),

8,06 (2H, d), 7,01 (2H, d) , 6,98 (2H, d) , 4,76 (2H, s),

4,37 (IH, q) , 3,47 (4H, t) , 2,15 (4H, t) , 1,16 (3H, d) m/e 370 (M+H)*

Analýza pro C₂₀H₂₃N₃O₄ .NaCl. 2H_;0:

vypočteno: 51,8 % C, 5,8 % H, 9,1 % N; nalezeno: 52,0 % C, 5,6 % H, 8,9 % N.

Příklad 18 trifluoracetát 2,2[4-[3-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]propanoyl] fenylen-1,2-dioxy]diacetátu

555 mg diterc.butyl-2,2'-[4-[3-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yllpropanoyl]fenylen-1,2-dioxy]diacetátu se rozpustí v 15 ml 90% kyseliny trifluoroctové ve vodě (objem / objem) a směs se míchá po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se odstraní odpařením ve vakuu a výsledná olejovitá látka se trituruje s etherem, čímž se získá 608 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 42 - 44 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty 5: 8,26 (2H, d),

7,15	(2H, d),	6, 80	(3H,	m) ,	4, 67	(2H,	s) ,	4,	63	(2H,	s) ,
3, 65	(8H, b),	3, 39	(1H,	q) z	2,75	(2H,	m) ,	2,	66	(2H,	m) ,
1,09	(1,5H, t)

m/e 444 (M+H) ‘

Analýza pro C22H,	5N,0-.l	,3	CFjCOOH. 1H2O.	, 0,25C4H10O:
vypočteno:	43,9	O, '0	C, 4,9 %	H,	6,7 % N;
nalezeno:	49, 1	%	C, 5,0 %	H,	6,3 % N;
vypočteno:	23, 6	%	CF3COOH;
nalezeno:	23,2	Q. '0	CF3COOH.

Nutný výchozí materiál se připraví následovně:

(i) K míchanému roztoku 2,76 g 3,4-dihydroxybenzaldehydu v 50 ml tetrahydrofuranu chlazenému na teplotu 4 °C se přidá pevný natrium hydrid (1,6 g 60% disperze hmotnost / hmotnost v minerálním oleji) . Směs se poté míchá po dobu dalších 15 minut při teplotě místnosti, ochladí se na teplotu 4 ’C a poté se přidá 6,5 ml terč.butyl-bromacetátu a následně 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Po uplynutí jedné hodiny se směs naředí 100 ml etheru, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá pevná látka. Překrystalováním z cyklohexanu se získá 4,1 g diterc.butyl-2,2'-([4-formyl]fenylen-1,2-dioxy)diacetátu ve formě světle žlutých krystalů o teplotě tání 96 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 9,82 (IH, s) , 7,54 (IH, dd) , 7,33 (IH, d) , 7,08 (IH, d) , 4,82 (2H,

s), 4,75 (2H, s), 1,43 (18H, s) m/e 366 (M+)

Analýza pro C₁₉H_2lSO₇:

vypočteno: 62,4 % C, 7,3 % H; nalezeno: 62,3 % C, 7,2 % H.

(ii) K roztoku 10,0 g produktu ze stupně (i) a 42 g kyseliny malonové ve 150 ml pyridinu se přidá několik kapek piperidinu a směs se zahřívá na parní lázní po dobu 4 hodin. Pyridin se odstraní ve vakuu, přidá se 300 ml vody a směs se extrahuje třikrát 100 ml etheru. Smíchané extrakty se promyjí vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá pryskyřice. Překrystalováním z cyklohexanu se získá 6,6 g aduktu diterc.butyl-2,2'-([4-(3-karboxyvinyl)]fenylen-1,2-dioxy)diacetátu a 0,5 cyklohexanu o teplotě tání 104 - 106 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 12,20 (IH, b) , 7,48 (IH, d) , 7,26 (IH, s) , 7,20 (IH, d) , 6,89 (IH, d) , 6,40 (IH, d) , 4,74 (2H, s) , 4,72 (2H, s) , 1,43 (18H,

s), 1,40 (6H, s) m/e 408 (M+) (iii) K roztoku 2,05 g produktu ze stupně (ii) ve 100 ml ethylacetátu se přidá 250 mg 10% (hmotnost / hmotnost) palladia na uhlí a směs se hydrogenuje při teplotě a tlaku místnosti až je odebráno teoretické množství vodíku. Přidá se aktivní uhlí, směs semíchá po dobu 5 minut, poté se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se odpaří do. sucha, čímjž se získá 1,9 g diterc.butyl-2,2'-(4-[1-(2-karboxyethyl)]fenylen-1,2-dioxy]diacetátu ve formě bezbarvé pryskyřice.

NMR (deuterochloroform) , hodnoty δ: 6,76 (3H, m) , 4,58 (2H, s), 4,56. (2H, s), 2,86 (2H, t) , 2,60 (2H, t) , 1,47 (18H, s) m/e 410 (M+)

Tato pryskyřice pomalu krystalizuje, čímž se získá bíle zbarvená pevná látka o teplotě tání 68 - 70 °C.

Analýza pro C₂₁H₃₀O₃:

vypočteno: 61,5 % C, 7,4 % H; nalezeno: 61,7 % C, 7,7 % H.

(iv) K míchanému roztoku 615 mg produktu ze stupně (iii) v suchém N,N-dimethylformamidu se přidá 0,78 ml N,N'-diisopropylethylaminu, 230 mg 1-hydroxybenzotriazolu, a 596 mg

2-(IH-benzotriazoi-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu. Po uplynuti 15 minut se přidá 245 mg 1-(4-pyridyl) piperazinu a v míchání se pokračuje přes noc. Ν,Ν-dimethylformamid se odstraní ve vakuu, a výsledná olejovitá látka se roztřepe mezi 60 ml ethylacetátu a 20 ml vody. Organická fáze se oddělí, promyje se postupně 20 ml vody, 20 ml 1M roztoku hydroxidu sodného, třikrát 20 ml roztoku chloridu sodného, poté se vysuší a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá olejovitá látka. Vyčištěním této olejovité látky pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 6,5¾ methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla) se získá 728 mg diterc.butyl-2, 2'-(4-[3-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]propanoyl]fenylen-1,2-dioxy]diacetátu ve formě pěnovité látky o teplotě tání 57 - 61 ’C.

56. NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty 5: 8,16 (2H, d),

6,80 (5H, m), 4,63 (2H, s) , 4,59 (2H, s) , 3,58 (4H, b),

3,32 (4H, b), 2,73 (2H, m) , 2,61 (2H, m) , 1,45 (18H, s) m/e 556 (M+H)*

Analýza pro C₃₀H₄₁N_JO₇.0, 5H₂O:

vypočteno: 63,8 % C, 7,5 % H, 7,4 % N; nalezeno: 63,5 % C, 7,4 % H, 7,1 % N.

Příklad 19 methyl-2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-(4—[1—(4-pyridyl)piperidin- 4-yl ]methoxyfenyl]propionát

K roztoku 750 mg 2-S-amino-3-[4-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]methoxyfenyl]propionátu a 0,5 ml triethylaminu v 15 ml dichlormethanu chlazenému v ledové lázni se po kapkách přidá 0,32 ml n-butylsulfonylchloridu. Směs se nechá dosáhnout teploty místnosti, míchá se po dobu 5 hodin a poté se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs se promyje 20 ml vody a 15 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromátografie za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 9 (objem / objem) jako elučního činidla, čímž se získá 650 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě pryskyřice.

NMR (deuterochloroform): 0,87 (t, 3H), 1,26 - 1,7 (m, 6H),

1,95 (d, 2H), 2,1 (m, 1H) , 2,72 - 3,18 (m, 6H) , 3,77 (s, 3H) , 3,79 (d, 2H) , 3,96 (d, 2H) , 4,32 (m, 1H) .,

4,82 (brd, 1H) , 6,69 (d, 2H) , 6,83 (d, 2H) , 7,1 (d,

2H) , 8,25 (brd, 2H)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB methanol / m-nitrobenzylalkohol): 490 (M+H)* i

[α]₀ ^2£ = -14° (c = 1, měthanol)

Výchozí materiál se připraví následovně:

(i) K míchané směsi 700 mg 4-(4-hydroxymethylpiperidin-l-yl)pyridinu, 1,2 g methylesteru N-benzyloxykarbonyl-2-tyrosinu, 955 mg trifenylfosfinu a 40 ml tetrahydrofuranu v atomsféře argonu, chlazené na 10 °C se po kapkách přidá 0,58 ml diethylazodikarboxylátu. Směs se nechá dosáhnout teploty místnosti a míchá se po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatograřie za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 9 (objem / objem) jako elučního činidla, čímž se získá 1,2 g methyl-2-S-(benzyloxykarbonylamino)-3-[4-(1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl)methoxyfenyl]propionátu ve formě pevné látky o teplotě tání 68 - 75 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,2 - 1,4 (m, 2H), 1,84 (d, d, 2H) , 1,92 - 2,1 (m, 1H) , 2,7 - 3,02 (m, 4H) , 3,6 (s, 3H) , 3,8 (d, 2H) , 3,98 (d, 2H) , 4,14 - 1,28 (m, 1H) ,

4,98 (s, 2H) , 6, 78 - 6, 88 (m, 4H) , 7,13 (d, 2H) , 7,20 7,4 (m, 5H) , 7,75 (d, 1H) , 8,13 (d, 2H)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB měthanol / m-nitrobenzylalkohol): 504 (M+H)* (ii) Roztok 1 g produktu ze stupně (i) ve 40 ml ethanolu a 200 mg 10% palladia na uhlí se míchá v proudu vodíku po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a rozpouštědlo se odstraní odpařením, čímž se získá

2-S-amino-3-[4-(1-(4'-pyridyl)piperidin-4-yl]methoxyfenyl]propionát ve formě olejovité látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfo;	xid) :	1,13	- i-	,44	(m, 2H), 1,	,75 -
- 2,13 (m, 3H), 2,64-	2, 94	(m,	4H) ,	3,	51 (m, 1H),	3,57
(s, 3H), 3,81 (d, 2H),	3, 96	(d,	2H) ,	6,	8 (dd, 2H),	6, 83
(d, 2H) , 7,08 (d, 2H),	8, 12	(dd,	2H)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB methanol / m-nitrobenzylalkohol): 370 (M+H)*

Příklad 20

-2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]methoxyfenyl]propionová kyselina

K roztoku 520 mg produktu z příkladu 33 ve směsi 9 ml methanolu, 9 ml tetrahydrofuranu a 9 ml vody se přidá 285 mg hydroxidu lithného a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3,75 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a ke zbytku se přidá 5 ml vody. Přidá se 8 ml 103 vodného roztoku hydrogensíranu draselného a oddělí se olejovitá látka. Tato olejovitá látka se rozpustí v methanolu a zfiltruje přes vrstvu křemeliny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje s ethylacetátem, čímž se získá 500 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pevné látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 0,81 (t, 3H) , 1,1 - 1,6 (m,

6H) , 1,85 (d, 2H), 2,0 (brs, 1H) , 2,58 - 3,0 (m, 6H) ,

3,68 (t, 2H) , 3,8 (d, 2H) , 3,98 (d, 2H) , 6,8 (brs, 4H) ,

7,13 (d, 2H), 8,12 (brs, 2H)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB methanol / m-nitrobenzylalkohol) : 476 (M+H)⁺

Příklad 21 methyl-2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-[2-[1-(4-pyridyí) piperidin-4-yl]ethoxy]fenyl]propionát

K roztoku 630 mg 2-S-amino-3-[4-[2-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]ethoxy]fenyl]propionátu a 0,5 ml triethylaminu v 15 ml dichlormethanu chlazenému v ledové lázni se po kapkách přidá 0,28 ml n-butylsulfonylchloridu. Směs se nechá dosáhnout teploty místnosti a míchá se po dobu 5 hodin. Reakční směs se naředí 10 ml dichlormethanu a promyje se 20 ml vody, 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 9 (objem / / objem) jako elučního činidla, čímž se získá 680 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě pryskyřice.

NMR (deuterochioroform):	0,9 (t, 3H),	1,25 -	1,45 (m,	4H) ,
1,55 - 1,95 (m, 7H)	, 2,72 - 3,15	(m, 6H)	t 3,78 . (s,	3H) ,
3,9 (brd, 2H) , 4,0	(t, 2H), 4,32	(brs,	1H), 4,84	(brs,
1H) , 6,68 (d, 2H) ,	6,83 (d, 2H)	, 7,09	(d, 2H),	8,23

(brs, 2H)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB methanol / m-nitrobenzylalkohol) : 504 (M+H) ’

Výchozí materiál se připraví následovně:

(i) Způsobem podle příkladu 19, stupně (i), ale za použití

4-(4-hydroxyethyipiperidin-l-yl)pyridinu, se připraví 900 mg methyl-2-S-(benzyioxykarbonyiamino)-3-[4-[2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]ethoxy]fenyljpropionátu ve formě olejovité látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,05 - 1,35 (m, 2H), 1,6 -

- b	9 (m,	5H)	, 2,7 - 3,05 1	)m, 4H) , 3,63	(s,	3H) ,	3, 92
(d,	2H) ,	4,0	(t, 2H), 4,21	(m, 1H) , 4,98	(s,	2H) ,	6, 8
(d,	2H) ,	6, 84	(d, 2H), 7,14	(d, 2H) , 7,3	(m,	4H) ,	7,75
(d,	1H) ,	8, 12	(d, 2H)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB m-nitrobenzylalkohol / / dichlormethan): 518 (M+H)⁺ (ii) Způsobem podle příkladu 19, stupně (ii), ale za použití produktu ze stupně (i) výše, se připraví methyl-2-S-amino-3-[4-[2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]ethoxy]fenyl]propionát ve formě olejovité látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1, 08 - 1, 32 (m, 2H) , 1,58 - 1,86 (m, 5H) , 2,61 - 2,9 (m, 4H) , 3,52 (m, 1H) , 3,58 (s, 3H) , 3,82 - 4,02 (m, 4H) , 6,79 (dd, 2H) , 6,81 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 8,1 (dd, 2H)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB methanol / m-nitrobenzylalkohol): 384 (M+H)^ř

Příklad 22

-2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-[2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]ethoxy]fenyl]propionová kyselina

Způsobem jako v příkladu 20, ale za použití produktu z příkladu 21 se připraví 380 mg sloučeniny uvedená v názvu.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 0,78 (t, 3H), 1,05 - 1,5 (m, 6H) , 1,6 - 1,9 (m, 5H) , 2,5 - 3,05 (m, 6H) , 3,8 - 4,05 (m, 6H) , 4,6 (brs, 1H) , 6,85 (m, 4H) , 7,19 (d,

2H) , 8,13 (bbrs, 2H)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB methanol / m-nitrobenzylalkohol): 490 (M+H)⁺

Mikroanalýza pro C^H^NjC);.2H,0:

vypočteno: 57,1 % C, 7,4 % H, 8,0 % N, 6,9 % H₂O; nalezeno: 57,7 % C, 7,5 % H, 8,0 % N, 7,1 % H₂O.

Příklad 23 methyl-2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]oxyfenyl]propionát

Podobným způsobem jako v příkladu 21, ale za použití příslušného esteru aminokyseliny jako výchozího materiálu, se připraví sloučenina uvedená v názvu.

(deuterochloroform):	0,9	(t,	3H), 1,	25	- 1,45	(m,	2H) ,
1,55 - 1,8 (m, 2H)	, 1,8	2,	15 (m,	4H)	, 2,6 -	2,88	(m,
2H) , 2,9-3,2 (m,	2H) ,	3, 3	- 3,45	(m,	2H), 3,	55 -	3,74
(m, 2H) , 3,78 (s,	3H) ,	4,27	- 4,4	(m,	1H), 4	,45 -	4,6
(m, 1H) , .4,8 (brd,	2H) ,	6,7	(d, 2H)	, 6	,86 (d,	2H) ,	7, 1

(d, 2H) , 8,26 {brd, 2H)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB methanol / m-nitrobenzylalkohol): 476 (M+H)⁺

Výchozí materiál se připraví za použití podobného postupu jako je popsán v příkladu 21. Připraví se tedy následující meziprodukty za použití 4-(4-hydroxypiperidin-l-yl)pyridinu jako výchozího materiálu:

methyl-2-S-(benzyloxykarbonylamino)-3-[4-[1-(4'-pyridyl)piperidin-4-yl]oxyfenyl]propionát

jerdeu	.terodime thyl sul f oxid)	: 1,5 - 1,72	(m,	2H) ,	1,9
- 2,1	(m, 2r	ί) , 2,7- 3,02	(m, 2H) , 3,18	(d,	2H) ,	3,2
3,35	(m, 1K)	, 3,48- 3,77	(m, 1H), 3,62 (	s,	3H) ,	4,13
4,28	(m, 1H)	, 4,5 - 4,65	(m, 1H), 4,97	(s,	2H) ,	6, 8
6, 94	(m, 4H)	, 7,14 (d, 2H)	, 7,77 (d, 1H),	8,	15 (d	, 2H)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB dichlormethan / m-nitrobenzylalkohol): 518 (M+H)⁺ methyl-2-S-amino-3-[4-[1-(4'-pyridyl)piperidin-4-yl]oxyfenyl] propionát

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,54 - 1,72 (m, 2H), 1,9 - 2,06 (m, 2H) , 2,65 - 2,88 (m, 2H) , 3,15 - 3,4 (m,

2H) , 3,52 (t, 1H) , 3,59 (s, 3H) , 3,6 - 3,75 (m, 2H) ,

4,52 - 4, 65 (m, 1H) , 6,8 - 6,92 (m, 4H) , 7,09 (d, 2H) ,

8,15 (dd, 2H)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB methanol / m-nitrobenzylalkohol): 356 (M+H)*

Příklad 24

2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]oxyfenyl]propionová kyselina

Podobným způsobem jako v příkladu 20, ale za použití produktu z příkladu 23 jako výchozího materiálu, se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky tající za rozkladu při teplotě 255 - 258 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 0,66 (t, 3H) , 0,98 - 1,04 (m, 2H) , 1,05 - 1,4 (m, 2H) , 1,44 - 1,62 (m, 2H) , 1,8 - 1,96 (m, 2H) , 2,49 (t, 2H) , 2,61 (dd, IH) , 2,87 (dd,

IH) , 3,12 - 3,28 (m, 2H) , 3,4 - 4,0 (m, 5H) , 4,43 4,55 (m, IH) , 6,79 (m, 4H) , 7,09 (d, 2H) , 8,04 (brd,

2H)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB methanol / m-nitrobenzvlalkohol): 462 (M+H)^T

Mikroanalýza pro C,₃H₃₁N₃O₅S:

vypočteno: 59,8 % C, 6,8 % H, 9,1 % N; nalezeno: 59,6 % C, 6,9 % H, 9,0 % N.

Příklad 25 ethyl-4-(4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy]butyrát

K míchané suspenzi 1,34 g 4-(4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl)fenolu ve 20 ml suchého N,N-dimethylformamidu se přidá 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji (0,21 g) a směs se míchá po dobu 1 hodiny. K výslednému roztoku se přidá ethyl-4-brombutyrát a směs se míchá po dobu 16 hodin.

Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou, zfiltruje se přes papír pro separaci fází Whatman 1PS a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi methanolu, ethylacetátu a vodného amoniaku (o hustotě 0,89) v poměru 1,5 : 92,5 : 6 (objem / objem / objem) a překrystaluje se ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 0,7 g sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky o teplotě tání 84 - 85 °C.

NMR (deuterochloroform)	, hodnoty δ: 8,3	(2H, d), 6,86	(4H,
c), 6,72 (2H, d),	4,12 (2H, q), 4,0	(2H, t), 3,47	(4H,
m) , 3,20 (4H, m) , t)	2,5 (2H, t), 2,1	(2H, m), 1,26	(3H,
m/e 370 (M+H)'
Analýza pro C2IH27N3O3:
vypočteno: 68,3 %	C, 7,4 % H, 11,4 %	N;
nalezeno: 68,1 S	C, 7,4 % H, 11,1 %	N.

Nutný výchozí materiál se připraví následovně:

(i) 4,24 g 4-(piperazin-l-yl)anisolu a 3,35 g 4-chlorpyridin-hydrochloridu se důkladně míchá a zahřívá na teplotu 160 - 170 °C (teplota lázně) po dobu 7 minut. Pevná látka získaná ochlazením se rozpustí v 75 ml vody a roztok se zalkalizuje vodným amoniakem. Vysrážená pevná látka se extrahuje ethylacetátem a organický extrakt se promyje vodou, zfiltruje se přes papír pro separaci fázi Whatman 1PS a odpaří. Zbytek se překrystaluje z ehtanoiu, čímž se získá

1,84 g 4-(4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]anisolu ve formě pevné látky o teplotě tání 165 - 167 °C

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 8,3 (2H, d) , 6,86 (4H,

m) , 6,71 (2H, d) , 3,78 (3H, s) , 3,46 (4H, m) , 3,2 (4H, m)

SUBSTITUTE SHEt.T (ii) 1,5 g produktu ze stupně (i) ve 30 ml koncentrované kyseliny bromovodíkové se zahřívá v atmosféře argonu na teplotu 130 - 135 °C po dobu 2,5 hodiny. Roztok se ochladí, vylije se do 150 ml vody a zalkalizuje se vodným amoniakem. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší, čímž se získá 1,36 g 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenolu ve formě pevné látky o teplotě tání 310 - 312 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,2 (2H, d) , 6,8 (4H, m) , 6,66 (2H, d) , 3,45 (4H, m) , 3,08 (4H, m)

Příklad 26

4-(4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy]máselná kyselina

Roztok 0,1 g produktu z příkladu 25 v 0,8 ml IN vodného hydroxidu sodného a 2 ml ethanolu se nechá stát po dobu 2 hodin. Tento roztok se odpaří a zbytek se rozpustí v 5 ml vody. Přidá se 0,8 ml IN kyseliny chlorovodíkové, sraženina se odfiltruje a promyje vodou a etherem, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 305 - 306 °C.

m/e 342 (M+H)⁺

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,0 (2H, d) ,

6,72 (6H, m) , 3,74 (2H, t) , 3,3 (4H, m) , 2,94 (4H, m) ,

2,19 (2H, t), 1,72 (2H, m)

Analýza pro C₁₉H₂₃N₃O₃:

vypočteno: 66,8 % C, 6,8 % H, 12,3 % N; nalezeno: 67,0 % C, 6,8 % H, 12,2 % N.

SUBSTITUTE SHEní

Příklad 27 ethyl-5-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy]pentanoát

Podobným způsobem jako v příkladu 25, ale za použití ethyl-5-brompentanoátu jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 41 ·% (ze směsi ethylacetátu a hexanu) sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 79 - 82 °C.

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 8,2 (2H, d), 6,88 (4H, ro) , 6,7 (2H, d) , 4,13 (2H, q) , 3,47 (4H, m) , 3,17 (4H, m) , 2,36 (2H, m) , 1,8 (4H, m) , 1,33 (3H, t) m/e 384 (M+H)

Analýza pro C₂₂H₂₉N₃O₃.0, 25H₂O:

vypočteno: 68,1 % C, 7,6 % H, 10,8 % N; nalezeno: 68,2 % C, 7,8 % H, 10,5 % N.

Příklad 28

5-[4-(4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy]pentanová kyselina

Podobným způsobem jako v příkladu 26, ale za použiti produktu z přikladu 27 jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 50 % sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 237 - 241 ^eC.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,2 (2H, d) ,

6,97 (4H, m), 6,83 (2H, d) , 3,69 (2H, t) , 3,57 (4H, m) ,

3,13 (4H, m), 2,27 (2H, t) , 1,67 (4H, m) m/e 356 (M+H)

Analýza pro C₂₀H₂₅N₃O₃.0, 75H₂O:

vypočteno: 65,0 % C, 7,2 % H, 11,3 % N; nalezeno: 65,0 % C, 6,9 % H, 11,1 % N.

Příklad 29 ethyl-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxykrotonát

Podobným způsobem jako v příkladu 25, ale za použití ethyl-4-bromkrotonátu jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 3 % (ze směsi ethylacetátu a hexanu) sloučenina uvedená v názvu o teplotě táni 127 - 128 °C.

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 8,3 (2H, d), 7,1 (1H, m),

6,9 (4H, m) , 6,7 (2H, m) , 6,18 (2H, m) , 4,66 (2H, m) ,

4,25 (2H, q), 3,49 (4H, m), 3,2 (4H, m), 1,3 (3H, t) m/e 368 (M+H)⁺

Analýza pro C₂₁H,₅N,O₃:

vypočteno: 68,6 % C, 6,9 % H, 11,4 % N; nalezeno: 68,4 % C, 6,9 % H, 10,7 % N.

Příklad 30 methyl-3-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]]benzamidopropionát

K míchané suspenzi 0,473 g 4-[(4-pyridyl)piperazin-1-yl]benzoylchlorid-hydrochloridu se při teplotě místnosti přidá 0,195 g methyl-3-aminopropionát-hydrochloridu a 0,59 ml triethylaminu. Směs se míchá po dobu dvou dnů a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé sloupcové chromatografie. Produkt se získá eluci směsí methanolu, dichlormethanu a vodného amoniaku .o hustotě 0,88 v poměru 1 : 9 : 0,1 (objem / objem / objem) ve formě pevné látky, která se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získají 0,2 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 197 199 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,19 (2H, d) ,

7,72 (2H, d) , 7,13 (2H, d) , 6,90 (2H, d) , 3,82 (4H, m) ,

3,56 (3H, s), 3,48 (6H, m) , 2,50 (2H, t) m/e 369 (M+H)'

Analýza pro C_2QH₂₄N₄O,. 0, 25H₂O vypočteno: 64,4 % C, 6,6 % H, 15,0 % N; nalezeno: 64,3 % C, 6,6 % H, 14,9 % N.

Nutný výchozí materiál se získá následovně:

(i) Důkladně promíchaná směs 1,63 g 1-(4-pyridyl)piperazinu a 1,05 g 4-brombenzoové kyseliny se zahřívá na teplotu 220 ’C po dobu 6 hodin. Výsledná sklovitá látka se ochladí a tritiruje se s 50 ml methanolu, čímž se získá 4-((4-pyridyl)perazin-l-yl)benzoová kyselina ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání vyšší než 350 °C.

Infračervené spektrum (cm'¹) : 1682, 1600, 1514, 1236, 1013 (ii) K míchané suspenzi 4-((4-pyridyl)perazin-l-yl)benzoové kyseliny v 15 ml dichlormethanu se přidá 0,5 ml oxalylchloridu a poté 1 kapka N,N-dimethylformamidu. Směs se míchá po dobu 2 hodin a odpaří se do sucha, čímž se získá 4-[ (4-pyridyl)piperazin-l-yl]benzoylchlorid, který se použije okamžitě.

Příklad 31

3-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]]benzamidopropionová kyselina

K roztoku 0,062 g produktu z příkladu 30 v 1 ml methanolu se přidá 0,17 ml IN roztoku hydroxidu sodného, a roztok se udržuje po dobu 4 dnů při teplotě místnosti. Přidá se 0,17 ml IN kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá 0,052 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání více než 330 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 6,96 (2H, d), 3,76 (4H, m),

3,46 (6H, komplex), 2,5 (2H, m) m/e 355 (M+H)⁺

Analýza pro C_l9H₂₂N₄O₃.0, 7H₂O:

vypočteno: 62,2 % C, 6,4 % H, 15,3 % N; nalezeno:' 62,3 % C, 6,4 % H, 15,3 % N.

Příklad 32 methyl-3-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]benzamido]-3-fenylpropionát

Podobným způsobem jako v příkladu 30, ale za použití methyl-3-amino-3-fenylpropionátu jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 26 % po trituraci s horkých ethylacetátem sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,6 (IH, d), 8,2 (IH, brs), 7,75 (2H, d) , 7,3 (5H, m) , 7,0 (2H, d) , 6,85 (2H, brs), 5,45 (IH, m), 3,55 (3H, s), 3,45 (8H, m) ,

2,92 (2H, m) m/e 445 (M+H)*

Analýza pro C₂₆H_2aN₄O₃.0,5H₂O:

vypočteno: 68,9 % C, 6,4 % H, 12,4 % N; nalezeno: 68,7 % C, 6,3 % H, 12,3 % N.

Příklad 33

3-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]benzamido]-3-fenylpropionová kyselina

Podobným způsobem jako v příkladu 26, ale za použití produktu z příkladu 32 jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 73 % sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,61 (1H, d) ,

8,2 (2H, brs), 7,78 (2H, d) , 7,3 (5H, m) , 7,0 (2H, d) , 6,9 (2H, d) , 5,43 (1H, m) , 3,45 (8H, m) , 2,82 (1H, m) m/e 431 (M+H) ⁺

Analýza pro C₂₅H₂₆N₄O₃.0, 5H₂O:

vypočteno: 68,3 % C, 5,9 % H, 12,8 % N; nalezeno: 68,3 % C, 6,0 % H, 12,9 % N.

Příklad 34 methyl-3-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]benzamido]butyrát

Podobným způsobem jako v příkladu 30, ale za použití methyl-3-aminobutyrátu jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 11 % po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 130 - 132 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,28 (2H, d) ,

8,07	(1H, d), 7,77 (2H, d),	7,13	(2H,	d), 7,0	(2H, d),
4,36	(1H, m), 3,74 (4H, m) ,	3, 6	(3H,	s), 3,48	(4H, m),
2, 55	(2H, m) , 1,2 (3H, d)

m/e 383 (M+H)⁺

Analýza pro C_2lH₂₆N₄O₃.0,25H,O:

vypočteno: 65,2 % C, 6, 9 3 H, 14,5 % N; nalezeno: 65,3 % C, 6,8 3 H, 14,4 3 N.

Příklad 35 methyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-2-on-l-yl]acetyl]fenoxyacetát

K míchané suspenzi 0,885 g 4-(4-pyridyl)piperazin-2-onu v 10 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 35% disperze hmotnost / hmotnost hydridu draselného v minerálním oleji (0,63 g) , a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin.

K takto vytvořenému aniontu se přidá 1,44 g methyl-4-bromacetylfenoxyacetátu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se roztřepe mezi 20 ml dichlormethanu a 20 ml vody. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé sloupcové chromatografie, přičemž se prudukt eluuje směsí methanolu, dichlormethanu a vodného amoniaku o hustotě 0,88 v poměru 1 : 9 : 0,1 (objem / objem / / objem). Překrystalováním z ehtylacetátu se získá sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 164 - 165 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty 5: 8,2 (2H, d),

7,97 (2H, d), 7,08 (2H, d) , 6,83 (2H, d) , 4,93 (4H, d) ,

4,02 (2H, s), 3,71 (3H, s) , 3,7 (2H, m) , 3,52 (2H, m) m/e 384 (M+H)*

Analýza pro C₂₀H₂₁N₃O₃:

vypočteno: 62,7 % C, 5,52 % H, 11,0 % N; nalezeno: 62,6 % C, 5,6 % H, 10,9 % N.

Nutný výchozí materiál se připraví následovně:

Důkladně promíchá směs 4,2 g piperazinonu a 7,33 g

4-chlorpyridin-hydrochloridu se míchá a zahřívá na teplotu 200 °C po dobu 10 minut, a poté se nechá vyhcladnout. Produkt se vyčistí pomocí velmi rychlé sloupcové chromatografie za použití směsi methanolu, methylenchloridu a vodného amoniaku o hustotě 0,88 v poměru 1 : 9 : 0,1 (objem / objem / objem) jako elučního činidla.

Takto získaná pevná látka se překrystaluje z ethanolu, čímž se získá 1,75 g 4-(4-pyridyl)piperazin-2-onu o teplotě tání 268 - 270 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,2 (3H, m), 6,8 (12H, m) , 3,85 (2H, s) , 3,52 (2H, m) , 3,31 (2H, m) m/e 178 (M+H)*

Příklad 36

4-[2-(4-(4-pyridyl)piperazin-2-on-l-yl]acetyl]fenoxyoctová kyselina

Podobným způsobem jako v příkladu 26, ale za použití produktu z příkladu 35 jako výchozího materiálu, se .připraví s výtěžkem 20 % sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,22 (2H, d) ,

7,97 (2H, d) , 7,04 (2H, d) , 6,89 (2H, d) , 4,93 (2H, s) ,

4,77 (2H, s), 4,07 (2H, s), 3,72 (2H, m), 3,49 (2H, m) m/e 370 (M+H)*

Analýza pro C₁₉H₁₉N₃O₅.2,5H₂O:

vypočteno: 55,1 % C, 5,8 % H, 10,1 % N; nalezeno: 55,1 % C, 5,3 % H, 10,6 % N.

Příklad 37 methyl-4-[[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]karboxamido]fenoxyacetát

K roztoku 0,4 g 1-(4-pyridyl)piperazinu v 10 ml dichlormethanu ; se přidá roztok 0,5 g methyl-4-isokyanatofenoxyacetátu v 5 ml dichlormethanu. Výsledný roztok se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje s ethanolem, čímž se získá 0,155 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,55 (1H, s) ,

8,22 (2H, d) , 7,28 (2H, d) , 7,02 (2H, d) , 6,82 (2H, d) ,

4,72 (2H, s), 3,7 (3H, s), 3,58 (8H, m) m/e 371 (M+H)*

Analýza pro C_l9H₂₂N₄O₄. H₂O:

vypočteno: 58,8 % C, 6,2 % H, 14,4 % N; nalezeno: 58,7 % C, 5,8 % H, 14,8 % N.

Nutný výchozí materiál se připraví následovně:

K míchanému přibližně 2M roztoku fosgenu v toluenu (115 ml) se při teplotě 75 °C po kapkách přidá 2,2 g methyl-4-aminofenoxyacetátu v ethylacetátu vysušeném chloridem vápenatým. Po dokončení přidávání se směs míchá při teplotě 75 °C po dobu 1,5 hodiny a při teplotě 95 - 105 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 2,5 g olejovité látky. Infračervené spektrum vykazuje silný pás při 2273 cm'¹.

Příklad 38

4-[[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]karboxamido]fenoxyoctová kyselina

Podobným způsobem jako v přikladu 26, ale za použití produktu z příkladu 37 jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 86 % sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,45 (IH, s) ,

8,2 (2H, d) , 7,35 (2H, d) , 6,35 (4H, m) , 4,55 (2H, s) ,

3,49 (8H, m) m/e 357 (M+H)

Analýza pro C₁₃H₂₀N₄O₄.0, 75H,O:

vypočteno: 58,5 % C, 5,8 % H, 15,2 % N; nalezeno: 58,5 % C, 5,9 % H, 15,1 % N.

Příklad 39 methyl-2-RS-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-[2-[4-(4-pyridyl) piperazin-l-yl] acetyl] fenyl]propionát

K roztoku 296 mg 1-(4-pyridyl)piperazinu a 0,25 ml triethylaminu v 10 ml acetonitrilu se přidá po kapkách v průběhu 30 minut roztok 382 mg methyl-2-RS-(n-butylsulfonylamino)-3-(4-bromacetylfenyl)propionátu v 8 ml acetonitrilu. Směs se míchá po dobu dalších 4 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením, čímž se získá olejovitá látka, která se vyčistí pomocí velmi rychlé sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi methanolu v dichlormethanu v poměru 5 : 95 až 10 : 90 (objem / objem) jako elučního činidla, čímž se získá 202 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 0,7 (t, 3H) , 1,05 - 1,4 (m, 4H) , 2,55 - 2,7 (m, 4H) , 2,8 - 3,2 (m, 4H) , 3,25 - 3,4 (m, 4H) , 3,65 (s, 3H) , 3,9 (s, 2H) , 4,1 - 4,25 (m, IH) ,

6,85 (d, 2H) , 7,45 (d, 2H) , 7,95 (d, IH) , 7,95 (d, 2H) ,

8,15 (d, 2H) m/e 503 (M+H)*

Analýza pro C,₅Hj₄N.O₅S . 0, 5H,0:

vypočteno: 58,7 % C, 6,85 % H, 10,9 % N; nalezeno: 58,8 % C, 6,9 % H, 10,6 % N.

Nutný výchozí materiál se připraví následovně:

(i) Methyi-2-amino-3-(4-acetylfenyl)propionát se připraví způsobem, který popsali Μ. P. Doyle JOC (1977), 42, 2431 a

G. H. Cleland JOC (1969), 34, 744.

(ii) K roztoku 926 mg produktu ze stupně (i) a 0,7 ml triethylaminu ve 20 ml dichlormethanu se v průběhu 15 minut po kapkách přidá 0,6 mi n-butylsulfonylchloridu. Výsledná směs se míchá po dobu dalších 3 hodin, a poté se vylije do 10 ml vody a extrahuje třikrát 20 ml dichlormethanu. Organické extrakty se smíchají, vysuší síranem hořečnatým a poté odpaří, čímž se získá pryskyřice. Vyčištěním pomocí velmi rychlé sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 40 : 60 (objem 7 / objem) jako elučního činidla se získá 794 mg methyl-2-RS-(n-butylsulfonylamino)-3-(4-acetylfenyl)propionátu ve formě pevné látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty 5: 0,75 (t, 3H),

1,0 - 1,4 (m, 4H), 2,55 (s, 3H) , 2,65 (s, 3H) , 2,8 2,95 (m, 2H) , 3,05 - 3,2 (m, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 4,1 - 4,25 (m, IH), 7,45 (d, 2H) , 7,85 (d, IH) , 7,9 (d, 2H) m/e 342 (M+K)* (iii) K suspenzi 822 mg bromidu měďnatého v 8 ml ethylacetátu zahřívané k varu pod zpětným chladičem se po kapkách přidá v průběhu 10 minut roztok produktu ze stupně (ii) v 8 ml chloroformu. Výsledná směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Směs se ochladí, zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní odpařením, čímž se získá olejovitá látka. Vyčištěním pomocí velmi rychlé sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 10 : 90 až 50 : 50 zvyšovaném po 10 % (objem / objem) jako elučního činidla se získá 387 mg methyl-2-RS-(n-butylsulfonylamino)-3-(4-bromacetylfenyl)propionátu ve formě olejovité látky.

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 0,9 (t, 3H) , 1,25 - 1,4 (m, 2H) , 1,6 - 1,75 (m, 2H) , 2,75 - 2, 85 (m, 2H) ,

3,05 - 3,3 (m, 2H) , 3,8 (s, 3H) , 4,35 - 4, 45 (m, 1H) ,

4,4 (s, 2H) , 4,8 (d, 1H) , 7,35 (d, 2H) , 7,95 (d, 2H) m/e 420 / 422 (M+K)*, model Br

Příklad 40

2-RS-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-[2-(4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]acetyl]fenyl]propionová kyselina

K roztoku 105 mg produktu z příkladu 39 ve 4 ml methanolu se přidá 0,25 ml 2H hydroxidu sodného a výsledný roztok se míchá po dobu 3 hodin. Směs se zahustí, rozpustí se ve 2 ml vody a okyselí kyselinou octovou. Výsledný roztok se přenese na kolonu pro vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi (Dynamax C18 83-201-C 60A) a eluuje se 0,1¾ kyselinou trifluoroctovou ve směsi vody a acetonitrilu. Z čistých frakcí se sušením vymražením získá 89 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 0,8 (t, 3H),

1,15 - 1,6 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 2,9 - 3,05 (m, 1H),

3,2 - 3,3	(m, 1H), 3,4	- 3,5 (m,	4H) ,	, 3,95	- 4,2 (m,
5H), 4,95	(s, 2H), 7,25	(d, 2H), Ί,	, 55	(d, 2H)	, 8,0 (d,
2H), 8,35	(d, 2H)
m/e 489 (M+H)*
Analýza pro C24H3	2N,O5S. 3CF3COOH:
vypočteno:	43,4 % C, 4,2	% H, 6,7 %	N,	41,2 %	CFjCOOH;
nalezeno:.	43,7 % C, 4,3	% H, 6,8 %	Nz	42,7 %	CF3COOH.

Příklad 41

2-RS-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-pyridyl) piperazin-l-ylmethylen]fenylpropionová kyselina

K roztoku 3 ml ethyl-2-RS-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-ylmethylen]fenylpropionátu ve 3 ml methanolu se přidá 0,3 ml 2N hydroxidu sodného. Směs se míchá po dobu 3 hodin a poté se zahustí. Výsledná suspenze se rozpustí ve 2 ml vody a okyselí kyselinou octovou. Výsledný roztok se přenese na kolonu pro vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi (Dynamax C18 83-201-C 60A) a eluuje se 0,1% kyselinou trifluoroctovou ve směsi vody a acetonitrilu. Z čistých frakcí obsahujících produkt se sušením vymraženim získá 165 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 0,8 (t, 3H),

1,1 - 1,6 (m, 4H) , 2, 65 - 2,95 (m, 4H) , 3,2 - 3,3 (m,

4H), 3,85 - 4,0 (m, 4H) , 4,05 - 4,15 (m, 1H) ., 4,3 (s,

2H), 7,2 (d, 2H) , 7,4 (s, 5H) , 8,3 (d, 2H) m/e 461 (M+H)*

Analýza pro C,,H_;;N,O,S .H_;0.2CEJCOOH:

vypočteno: 45,9 % C, 5, 1 % H, 7,9 % N; nalezeno: 45,5 % C, 4,8 % H, 7,5 % N.

Výchozí materiál se připraví následovně:

(i) K roztoku 6,59 g a, a'-dibrom-p-xylenu, 4,76 g ethylesteru N-(difenylmethylen)glycinu a jodidu draselného ve 120 ml 1,4-dioxanu, chlazenému na teplotu 10 °C, se přidá v průběhu 1 hodiny 7,45 ml 40% vodného benzyltrimethylamonium-hydroxidu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a poté se míchá po dobu 2,5 hodiny. Směs se roztřepe mezi 5Q ml vody a 100 ml ethylacerátu. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá olejovitá látka. Vyčištěním pomocí velmi rychlé sloupcové chromatografie na silikagelu az použití směsi etheru a hexanu v poměru 10 : 90 (objem / objem) jako elučního činidla se získá 3,58 g ethylesteru ethyl-RS-N-(difenylmethylen)-4-(brommethyl)fenylalaninu ve formě olejovité látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 1,5 (t, 3H) ,

3,0 - 3,2 (m, 2H) , 4,05 - 4,15 (m, 3H) , 4,65 (s, 2H) ,

6, 55 - 6, 65 (m, 2H) , 7,0 (d, 2H) , 7,25 (d, 2H) , 7,3 -7,5 (m, 8H) m/e 450 / 452 (M+H)model Br (ii) K teplému roztoku 296 mg 1-(4-pyridyl)piperazinu a

0,14 ml triethylaminu v 15 ml acetonitrilu se v průběhu 40 minut pomalu přidá roztok 409 mg produktu ze stupně (i) v ml acetonitrilu. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se zahustí a vyčistí pomocí velmi rychlé sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97 až 10 : 90 (objem / objem) jako elučního činidla, čímž se získá 305 mg ethylesteru RS-N-(difenylmethylen)-4-[4-(4-pyridyl)78 piperazin-l-ylmethylen]fenylalaninu ve formě pevné látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 1,15 (t, 3H),

2,4 - 2,5 (m, 4H) , 3,0 - 3,2 (m, 2H) , 3,25 - 3,35 (m, 4H) , 3,45 (s, 2h), 4,05 - 4,15 (m, 3H) , 6,65 (d, 2H) , 6,75 (d, 2H) , 7,0 (d, 2H) , 7,15 (d, 2H) , 7,35 - 7,5 (m, 8H), 8,1 (d, 2H) m/e 533 (M+H)* (iii) K suspenzi produktu ze stupně (ii) v 5 ml etheru se přidá 2,2 ml IN kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se míchá po dobu 1 hodiny. Směs se roztřepe mezi 20 ml etheru a 10 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Kyselá vrstva se oddělí, zalkalizuje vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje třikrát 20 ml dichlormethanu. Organické extrakty se smíchají, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá ethylester RS-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-ylmethylen]fenylaninu ve formě olejovité látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 1,1 (t, 3H) ,

2,4 - 2,5 (nt, 4H) , 2,7 - 2,9 (m, 2H) , 3,2 - 3,35 (m,

4H) , 3,5 (s, 2H) , 3,5 - 3,6 (m, 1H) , 4,0 (q, 2H) , 6,8 (m, 2H) , 7,2 (dd, 4H) , 8,1 (bm, 2H) m/e 369 (M+H)* (iv) K roztoku 137 mg produktu ze stupně (iii) a 0,11 ml triethylaminu v 5 ml tétrahydrofuranu se přidá 0,75 ml zásobního roztoku n-butylsulfonylchloridu (0,2 ml ve 3 ml tétrahydrofuranu) a výsledná směs se míchá po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením, čímž se získá pryskyřice. Vyčištěním pomocí velmi rychlé sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 5 : 95 až 10 : 90 (objem / objem) jako elučnho činidla se získá ethyl-2-RS-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-ylmethylen]fenylpropionát ve formě pevné látky, který se použije bez dalšího čištění.

Příklad 42

4-[[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]methylen]skořicová kyselina

200 mg terč.butyl-4-[[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]methylen]cinnamátu se míchá v 5 ml kyseliny trifluoroctové po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a výsledná olejovitá látka se trituruje s bezvodým etherem, čímž se získá 210 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 3,05 - 3,25 (m,

4H) ,	3,7	- 4,	1 (bm, 4H) , 4,25 (s,	2H) , 6,6	(d,	IH) ,
7,25	(d,	2H) ,	7,5 (d, 2H), 7,6 (d,	IH), 7,75	(d,	2H) ,
8,35	(d,	2H

m/e 324 (M+H)‘

Analýza pro C₁₉H₂₁N₃O₂.2CF₃COOH. 0, 5H₂O:

vypočteno: 49,5 % C, 4,25 % H, 7,4 % N; nalezeno: 49,1 % C, 4,2 % H, 7,1 % N.

Nutný výchozí materiál se připraví následovně:

(i) Podobným způsobem jako v příkladu 39, ale za použití terč.butyl-4-brommethylcinnamátu jako výchozího materiálu, se připraví terč.butyl-4-[[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]methylen] cinnamát.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty 6: 1,45 (s, 9H),

3.55 (s, 2H) , 6,5 (d, IH) , 6,8 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) ,

7.55 (d, IH) , 7,65 (d, 2H) , 8,15 (d, 2H)

Příklad 43 dimethyl-4- [2- [ (4 - (4-pyridyl) piperazin-l-yl) -2-methyl]acetyl]1,2-difenoxyacetát

Podobným způsobem jako v příkladu 39, ale za použití dimethyl-4-[(2'-brompropionyl)fenylen-1,2-dioxy]diacetátu jako výchozího materiálu, se připraví sloučenina uvedená v názvu.

(perdeuter	odimethylsulfoxid)	, hod	noty	δ: 1,15	(d,	3H)
2,55 - 2	,7	(m, 4H), 3,2 -	3,35	(m,	4H) , 3,68	(s,	3H)
3,70 (s,	3H)	, 4,25 (q, IH)	, 4,9	(s,	2H) , 4,95	(s,	2H)
6,75 (d,	2H)	, 7,0 (d, IH),	7, 65	(d,	IH) , 7,75	(dd,	IH)
8,15 (d,	2H)
472 (M+H)*

Výchozí materiál se připraví následovně:

(i) K roztoku 1,24 g 3,4-dihydroxypropiofenonu v 15 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 3,09 g bezvodého uhličitanu draselného a poté 1,4 ml methyl-bromacetátu. Výsledná směs se míchá po dobu 24 hodin. Přidá se 50 ml vody a směs se extrahuje třikrát 100 ml ethylacetátu. Organické extrakty se smíchají, vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá pryskyřice. Vyčištěním pomocí velmi rychlé sloupcové chromatografíe na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 (objem / objem) jako elučního činidla se získá 1,79 g dimethyl-4-propionylfenylen-l, 2-dioxydiacetátu ve formě olejovité látky.

NMR (perdeuterodímethylsulfoxid), hodnoty δ: 1,05 (t, 3H),

3,0 (q, 2H), 3,7 (s, 6H) , 4,9 (s, 2H) , 4,95 (s, 2H) ,

7,05 (d, d, IH) , 7,45 (d, IH) , 7,6 (dd, IH) m/e 311 (M+H) (ii) K roztoku 1,79 g produktu ze stupně (i) v 15 ml chloroformu se přidá pokapkách roztok 0,3 ml bromu v 5 ml chloroformu a výsledná směs se míchá po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením, čímž se získá pryskyřice, která se vyčistí pomocí velmi rychlé sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 2 : 3 (objem / objem) jako elučního činidla, čímž se získá

1,95 g dimethyl-4-[(2'-brompropionyl)fenylen-1,2-dioxy]diacetátu, který stáním tuhne.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 1,75 (d, 3H) ,

3,7 (s,	6H) ,	4,9 (s,	2H) ,	4,95 (s, 2H), 5,8 (q, IH) ,
7,05 (d,	IH) ,	7,5 (d,	IH) ,	7,7 (dd, IH)
m/e 389 / 391	(M+H)	*, model	Br
Přiklad 44

4-[2-[(4-pyridyl)piperazin-l-yl]2-methyl]acetyl-1,2-difenoxydioctová kyselina

Podobným způsobem jako v příkladu 40, ale za použití produktu z příkladu 43 jako výchozího materiálu, se připraví sloučenina uvedená v názvu.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 1,4 (d, 3H) ,

3,0 - 3,2 (m, 4H) , 3,75 - 3,9 (m, 4H) , 4,75 - 5,0 (m,

IH), 4,8 (s, 2H) , 4,85 (s, 2H) , 7,05 (d, IH) , 7,25 (d,

2H), 7,55 (d, IH), 7,75 (dd, IH), 8,3 (d, 2H) m/e 444 (M+H)*

Analýza pro C,₂H,₅N,O₇.2,25CFjCOOH. H₂O:

vypočteno: 44,3 % C, 4, 1 % H, 5,85 % N, 35,7 % CFjCOOH; nalezeno: 44,2 i C, 3,9 % H, 5,7 % N, 36,2 % CFjCOOH.

Příklad 45 methyl-2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-[3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]propoxy]fenyl]propionát

Podobným způsobem jako v příkladu 21, ale za použití příslušného aminoesteru jako výchozího materiálu, se připraví sloučenina uvedená v názvu.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 0,75 (t, 3H), 1,0 - 1,44 (m, 8H), 1, 44 - 1, 64 (m, 1H) , 1,75 (brd, 4H) , 2,5 - 3,02 (m, 6H) , 3,64 (s, 3H) , 3,85 - 4,1 (m, 5H) , 6,81 (d, 2H), 6,84 (d, 2H) , 7,19 (d, 2H) , 7,78 (d, 1H) , 8,12 (d, 2H)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB methanol / m-nitrobenzylalkohol) : 518 (M+H) ‘

Výchozí materiál se připraví za použití podobných postupů jako jsou popsány v příkladu 19. Tak se připraví následující meziprodukty (i) a (ii), které se připraví za použití 4-(4-hydroxypropylpiperidin-l-yl)pyridinu (iii) jako výchozího materiálu.

(i) methyl-2-S-(benzyloxykarbonylamino)-3-(4-[3-[1-(4-pyridyl) piperidin-4-yl ]propoxy]fenyl]propionát

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,18 - 1,24 (m, 2H) , 1,3 -

- 1,43 (m, 2H) , 1,44 - 1, 65 (m, 1H) , 1,65 -	1, 83	(m,
4H), 2,7 - 2,88 (m, 3H) , 2,96 (dd, 1H) , 3,61	(S,	3H) ,
3,92 (t, 4H) , 4,14 - 4,25 (m, 1H) , 4,98 (s,	2H) ,	6, 8
(d, 2H) , 6,82 (d, 2H) , 7,14 (d, 2H) , 7,2 - 7,4	(m,	5H) ,
7,74 (d, 1H) , 8,12 (d, 2H)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB methanol / m-nitrobenzylalkohol): 532 (M+H)⁺ (ii) methyl-2-S-amino-3-[4-[3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]propoxy]fenyl]propionát

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,03 - 1,2 (m, 2H), 1,28 - 1,40 (m, 2H) , 1, 42 - 1, 62 (m, 1H) , 1, 64 - 1,80 (m,

4H) , 2,65 - 2,9 (m, 4H) , 3,58 (s, 3H) , 3,45 - 3,6 (m,

1H) , 3, 85 - 3,98 (m, 4H) , 6,78 (d, 2H) , 6,8 (d, 2H) ,

7,06 (d, 2H) , 8,11 (d, 2H)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB methanol / m-nitrobenzylalkohol): 398 (M+H)* (iii) 4-(4-hydroxypropylpiperidin-l-yl)pyridin

K míchané směsi 2,4 g 4-hydroxypropylpiperidinu, 10 ml vody a 4,6 ml 2,5M roztoku hydroxidu sodného, chlazené v ledové lázni, se po kapkách přidá roztok 2,1 g N- (2-karbamoylethvl)-4-kyanpyridinium-chloridu v 5 ml vody. Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0 - 5 °C. Přidá se 7 ml 2,5M roztoku hydroxidu sodného a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Směs se ochladí v ledové lázni a oddělí se gumovitá pevná látka. Vodná vrstva se oddekantuje a gumovitá pevná látka se rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Roztok se promyje 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařením, čímž se získá 880 mg gumovité pevné látky, ze které se triturováním s etherem získá pevná látka.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,0 - 1,35 (m, 4H) , 1,35 - 1,6 (m, 3H) , 1,7 (dd, 2H) , 2,70 - 2,88 (dt, 2H) , 3,38 (t, 2H) , 3,89 (brd, 2H) , 4,35 (brs, 1H) , 6,78 (d, 2H) ,

8,1 (d, 2H)

Hmotová spektrometrie (Cl*): 221 (M+H)*

Příklad 46

2-S-(n-butylsulřonylamino)-3-[4-[3-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]propoxy]fenyl]propionová kyselina

Podobným způsobem jako v příkladu 20, ale za použití produktu z příkladu 45 jako výchozího materiálu, se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě amorfní pevná látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid / perdeuterooctová kyselina):

0,73 (t, 3H) , 1,0 - 1,5 (m, 8H) , 1,55 - 1, 85 (m, 5H) ,

2,54 - 2,78 (m, 3H) , 2,9 - 3,2 (m, 3H) , 3,8 - 3,98 (m,

3H) , 4,15 (brd, 2H) , 6,8 (d, 2H) , 7,09 (d, 2H) , 7,15 (d, 2H) , 8,1 (d, 2H)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB methanol / m-nitrobenzylalkohol): 504 (M+H)*

Mikroanalýza pro C,₆H₃₇N₃O₅S .H,0:

vypočteno: 59,9 % C, 7,5 % H, 8,1 % N; nalezeno: 60,3 % C, 7,2 % H, 7,9 % N.

Příklad 47 methyl-2-S-(butylsulfonylamino)-3-(4-[4-[1-(4-pyridyl) piperidin-4-yl]butoxy]fenyl]propionát

Podobným způsobem jako v příkladu 21, ale za použití příslušného aminoesteru jako výchozího materiálu, se připraví sloučenina uvedená v názvu.

NMR (deuterochloroform): 0,87 (t, 3H) , 1,14 - 1,4 (m, 6H),

1,42 - 1,7 (m, 5H) , 1,7 - 1,9 (m, 4H) , 2,7 - 3,18 (m,

6H) , 3,78 (s, 3H), 3,9 (brd, 2H) , 3,93 (t, 2H)., 4,32 (brs, IH) , 4,82 (brs, IH) , 6,66 (d, 2H) , 6,83 (d, 2H),

7,09 (d, 2H) , 8,22 (d, 2H)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB methanol / m-nitrobenzylalkohol): 532 (M+H)*

Výchozí materiál se připraví za použití podobného postupu jako je popsán v příkladu 19 a 45 (iii) . Tak se připraví následující meziprodukty:

(i) 4-(4-hydroxybutylpiperidin-l-yl)pyridin

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 0, 97 - 1, 58 (m, 9H) , 1,7 (dd, 2H) , 2,78 (dt, 2H) , 3,38 (m, 2H) , 3,88 (brd, 2H) ,

4,29 (t, 1H) , 6,78 (d, 2H) , 8,10 (d, 2H)

Hmotová spektrometrie (CI*) : 235 (M+H)* (ii) methyl-2-S-(benzylkarbonylamino)-3-[4-[4-[1-(4-pyridyl) piperidin-4-yl]butoxy]fenyl]propionát

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,0 - 1,35 (m, 4H), 1,35 -

- 1,	60 (m	, 3H), 1,62	- 1,80	(m,	4H), 2,8	(dt,	3H) , 2,96
(dd,	1H) ,	3,62 (s,	3H), 3,	85 -	3,97 (m	, 4H)	, 4,15 -
4,28	(m,	1H), 4,99 (	s, 2H),	6, 78	(d, 2H),	6, 81	(d, 2H),
7, 13	(d,	2H), 7,2 -	7,4 (m,	5H) ,	7,74 (d,	1H) ,	8,11 (d,
2H)

Hmotová spektrometrie (CI*) : 546 (M+H)* (iii) methyl-2-S-amino-3-[4-[4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]butoxy]fenyl]propionát

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,05 - 1, 35 (m, 4H) , 1,35 - 1,58 (m, 3H) , 1,6 - 1,8 (m, 4H) , 2,65 - 2,9 (m, 4H) , 3,51 (t, 1H) , 3,58 (s, 3H) , 3,8 - 3,98 (m, 4H) , 6,78 (dd, 2H) , 6,81 (d, 2H) , 7,05 (d, 2H) , 8,1 (dd, 2H)

Hmotová spektrometrie (CI*) : 412 (M+H)*

Příklad 48

2-S-(n-butylsulfonylamino)—3—[4—[4—[1—(4-pyridyl)piperidin-4-yl]butoxy]fenyl]propionová kyselina

Podobným způsobem jako v příkladu 20, ale za použití produktu z příkladu 47 jako výchozího materiálu, se získá% sloučenina uvedená v názvu ve formě amorfní pevné látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 0,78 (t, 3H) , 1,0 - 1,6 (m,

11H), 1,6 - 1,82 (brt, 4H) , 2,5 - 3,04 (m, 6H) , 3,8 4,0 (m, 5H) , 6,8 (m, 4H) , 7,19 (d, 2H) , 8,1 (brd, 2H)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB měthanol / m-nitrobenzylalkohol): 518 (M-H)*

Mikroanalýza pro C_;7H3₉N₃O_sS:

vypočteno: 62,6 % C, 7,6 % H, 8,1 % N; nalezeno: 62,4 % C, 7,8 % H, 7,9 % N.

Příklady 49-51

Podobným způsobem jako v příkladu 21, ale za použití příslušně substituovaného sulfonylchloridu a methyl-2-S-amino-3-[4-[2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]ethoxy]fenyl]propionátu jako výchozího materiálu, se získají následující sloučeniny:

Příklad 49 methyl-2-S-(methylsulfonylamino)-3-[4-[2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]ethoxy]fenyl]propionát

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,08 - 1,34 (m, 2H), 1,6 - 1,85 (m, 5H) , 2,6 (s, 3H) , 2,7 - 3,0 (m, 4H) , 3,63 (s, 3H) , 3,84 - 4,2 (m, 5H) , 6,80 (d, 2H) , 6,85 (d,

2H) , 7,18 (d, 2Η) , 8,12 (d, 2Η)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB methanol / m-nitrobenzylalkohol): 462 (M+H)

Příklad 50 methyl-2-S-(benzyisulfonylamino)-3-[4-[2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]ethoxy]fenyl]propionát

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,05 - 1,28 (m, 2H), 1,57 -

- 1,82 (m, 5H) , 2, 68 - 2, 95 (m,	4H) ,	3,58 (s, 3H),	3,8
- 4,15 (m, 7H) , 6,79 (d, 2H) ,	6, 88	(d, 2H) , 7,12	(d,
2H) , 7,17 (m, 2H) , 7,3 (m, 3H) ,	7,79	(brd, IH) , 8,1	(d,

2H)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB methanol / m-nitrobenzylalkohol) : 538 (M+H)

Příklad 51 methyl-2-S-(4-methylfenylsulfonylamino)-3-[4-[2-[1-(4-pyridyl) piperidin-4-yl] ethoxy]fenyl]propionát

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,1 - 1,33 (m, 2H) , 1,6 - 1,88 (m, 5H) , 2,35 (s, 3H) , 2,6 - 2,75 (dd, IH) ,

2.75 - 2,52 (m, 3H) , 3,38 (s, 3H) , 3,8 - 4,1 (m, 5H) ,

6.76 (d, 2H), 6,81 (d, 2H) , 7,0 (d, 2H) , 7,28 (d, 2h) ,

7,47 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,32 (d, IH)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB methanol / m-nitrobenzylalkohol): 538 (M+H)

Příklady 52 - 54

Způsobem jako v příkladu 20, ale za použití produktů z příkladů 49 - 51, se získají následující sloučeniny:

Příklad 52

2-S-(methylsulfonylamino)—3—[4—[2—[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]ethoxy]fenyl]propionová kyselina

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1, 05 - 1,35 (m, 2H) , 1,6 1,95 (m, 5H) , 2,61 (s, 3H) , 2,65 -3,1 (m, 4H) , 3,88 4,1 (m, 5H), 6,84 (d, 2H) , 6,9 (d, 2H) , 7,18 (d, 2H) ,

8,14 (d, 2H)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB methanol / m-nitrobenzylalkohol): 448 (M+H)*

Příklad 53

2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]ethoxy]fenyl]propionová kyselina

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid / perdeuterooctová kyselina): 1,07 - 1, 35 (m, 2H) , 1, 60 - 1, 88 (m, 5H) , 2,7 - 3,2 (m, 4H), 3, 85 - 4,25 (m, 7H) , 6,87 (d, 2H) , 7,1 (d, 2H) , 7,13 - 7,45 (m, 7H) , 8,15 (d, 2H)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB methanol / m-nitrobenzylalkohol): 524 (M+H)*

Mikroanalýza pro C₂₉H₃₃N₃O₅S .H₂O:

vypočteno: 62,1 % C, 6,5 % H, 7,8 % N; nalezeno: 61,8 % C, 6,8 % H, 7,6 % N.

Příklad 54 lithium-2-S- (4-methylfenylsulfonylamino) -3- [4- [2- [1- (4-pyridyl)piperidin-4-yl]ethoxy]fenyl]propionát

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid / perdeuterooctová kyselina):

1,15 - 1,38 (m, 2H) , 1, 67 - 1,78 (m, 2H) , 1,82 - 2,0 (m, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 2,65 - 2,8 (dd, 1H) , 2,85 - 2,95 (dd, 1H) , 3,14 (t, 2H), 3,78 (m, 1H) , 4,0 (t, 2H) , 4,18 (d, 2H) , 6,77 (d, 2H), 7,04 (d, 2H) , 7,11 (d, 2H) , 7,24 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 8,15 (d, 2H)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB methanol / m-nitrobenzylalkohol): 536 (M+Li)*

Mikroanalýza pro C,₉H₃₂N₃O₅SLi:

vypočteno: 63,5 % C, 6,1 % H, 7,9 % N; nalezeno: 63,2 3 C, 6,5 3 H, 7,9 % N.

Příklad 55 methyl-2-S-(pentanoylamino)-3-[4-[2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]ethoxy] fenyl]propionát

K roztoku 640 mg 2-S-amino-3-[4-[2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]ethoxy]fenyl]propionátu a 0,7 ml triethylaminu v 17 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti po kapkách přidá 0,25 ml valerylchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin, poté se naředí 20 ml dichlormethanu, promyje se 20 ml vody, 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří azbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 9 (objem / / objem) jako elučního činidla, čímž se získá 660 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě pryskyřice.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 0,81 (t, 3H) , 1,05 - 1,3

(m, 4H),	1,3-1, 45 (m, 2H) , 1, 60 - 1,85	(m,	5H) , 2,04
(t, 2H) ,	2,7 - 3,0 (m, 4H) , 3, 6 (s, 3H) ,	3, 92	(d, 2H),
3,99 (t,	2H) , 4,35 - 4,48 (m, IH) , 6,8	(d,	2H), 6,83
(d, 2H),	7,11 (d, 2H), 8,12 (d, 2H) , 8,18	(d,	IH)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB methanol / m-nitrobenzylalkohol): 468 (M+H)*

Příklad 56 methyl-2-S-(pentanoylamino)-3-[4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]methoxyfenyl]propionát

Podobným způsobem jako v příkladu 55, ale za použití příslušného aminoesteru jako výchozího materiálu, se připraví sloučenina uvedená v názvu.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 0,8 (t, 3H) , 1,05 - 1,45

(m,	6H) ,	1,83	(dd, 2H) , 1,9 - 2,1 (m,	IH) ,	2, 04	(t,
2H) ,	2,7	- 3,	0 (m, 4H) , 3,59 (s, 3H) ,	3, 82	(d,	2H) ,
3, 96	(d,	2H) ,	4,35 - 4,48 (m, IH) , 6,80	(d,	2H) ,	6, 83
(d,	2H) ,	7, 10	(d, 2H) , 8,12 (d, 2H) , 8,17	(d,	IH)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB methanol / m-nitrobenzylalkohol): 454 (M+H)*

Příklad 57

2-S-(pentanoylamino)-3-[4-[2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]ethoxy]fenyl]propionová kyselina

Podobným způsobem jako v příkladu 20, ale za použití produktu z příkladu 55 jako výchozího materiálu, se připraví sloučenina uvedená v názvu.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 0,8 (t, 3H), 1,08 - 1,3 (m,

4H) , 1,3 - 1,45 (m, 2Η) , 1,6 - 1,87 (m, 5Η) , 2,05 (t,

2Η) , 2,7 - 3,05 (m, 4Η) , 3,9 - 4,05 (m, 4Η) , 4,3 - 4,43 (m, 1Η) , 6,82 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 7,11 (d, 2H) , 7,97 (d, 1H) , 8,12 (brd, 2H,

Hmotová spektrometrie (+ve FAB methanol / m-nitrobenzylalkohol) : 454' (M+H) *

Mikroanalýza pro C_2t5Hj₅N₃O₄. 2H,O:

vypočteno: 63,8 % C, 8,0 % H, 8,6 % N; nalezeno: 63,1 % C, 7,8 % H, 8,3 % N.

- 9-1

Příklad 58

2-S-(benzyloxykarbonylamino)—3—(4—[2—[1—(4-pyridyl)piperidin-4-yl]ethoxy]fenyl]propionová kyselina

Podobným způsobem jako v příkladu 20, ale za použití produktu z příkladu 35, stupně (i), jako výchozího materiálu, se připraví sloučenina uvedená v názvu.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,1 - 1,35 (m, 2H) , 1,6 1,9 (m, 5H) , 2,65 - 3,1 (m, 4H) , 3,85 - 4,2 (m, 5H) ,

4,96 (s, 2H) , 6,75 - 6,9 (m, 4H) , 7,14 (d, 2H) , 7,2 7,35 (m, 5H) , 7,5 (d, 1H) , 8,1 (d, 2H)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB methanol / m-nitrobenzylalkohol): 504 (M+H)*

Příklad 59 methyl-2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[3-(N-methyl-N-4-pyridyl)aminopropoxy]fenylpropionát

Podobným způsobem jako v příkladu 19, ale za použití methyl-2-S-amino-3-(3-(N-methyl-N-4-pyridyl)aminopropoxy]fenylpropionátu jako výchozího materiálu, se připraví slouče92 nina uvedená v názvu.

NMR (deuterochloroform): 0,89 (t, 3H), 1,25 - 1,4 (m, 2H) ,

1.55 - 1,75 (m, 2H) , 2,0 - 2,15 (m, 2H) , 2,80 (dd, 2H) ,

2,9 - 3,15 (m, 2H) , 3,05 (s, 3H) , 3,63 (t, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 3,95 (t, 2H) 4,28 - 4,38 (m, IH) , 6,57 (d, 2H) , 6,80' (d, 2H) , 7,10 (d, 2H) , 8,14 (d, 2H)

Hmotová spektrometrie (CI*) : 464 (M+H)*

Nutný výchozí materiál se připraví následovně:

(i) Za použití postupu podobného jako v příkladu 19, stupni (i) , aleza použití N-methyl-N-(4-pyridyl)aminopropanolu a methylesteru N-terc.butyloxykarbonyl-S-tyrosinu jako výchozích materiálů se získá methyl-2-S-(terč.butyloxykarbonylamino)-3-[3-N-methvl-N-(4-pyridyl)aminopropoxy]fenylpropionát ve formě pryskyřice.

NMR (deuterochloroform): 1,43 (s, 9H) , 2,0 - 2,15 (m, 2H) ,

3,04 (s, 3H) , 2,95 - 3,10 (m, 2H) , 3,62 (t, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 3,98 (t, 2H) , 4,54 (brd, IH) , 4,98 (brd, IH) ,

6.56 (d, 2H), 6,80 (d, 2H) , 7,04 (d, 2H) , 8,17 (d, 2H) (ii) 500 mg produktu ze stupně (i) a 4 ml 5M methanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá odpovídající aminosloučenina ve formě dihydrochloridu, která se použije bez dalšího čištěni.

Příklad 60

2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[3-(N-4-pyridyl-N-methyl)aminopropoxy] fenylpropionová kyselina

Podobným způsobem jako v příkladu 20, ale za použití produktu z příkladu 59 jako výchozího materiálu, se připraví sloučenina uvedená v názvu.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid / perdeuterooctová kyselina): 0,8 (t, 3H), 1,1 - 1,28 (m, 2H) , 1,28 - 1, 55 (m, 2H) ,

2,0 - 2,15 (m, 2H) , 2,6 - 2,8 (m, 3H) , 2,93 - 3, 08 (dd,

1H), 3,18 (s, 3H) , 3,75 (t, 2H) , 3,9 - 4,05 (m, 3H) ,

6,86 (d, 2H) , 7,0 (d, 2H) , 7,2 (d, 2H) , 8,15 (d, 2H)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB methanol / m-nitrobenzylalkohol): 450 (M+H)*

Mikroanalýza pro C₂₂H₃₁N₃O₅S . 2H₂O:

vypočteno: 54,4 % C, 6,9 % H, 8,6 % N; nalezeno: 53,9 % C, 6,5 % H, 8,4 % N.

Příklad 61 methyl-3-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]methoxyfenyl]propionát

Podobným způsobem jako v příkladu 19, ale za použití methyl-3-amino-3-[4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]methoxyfenyl]propionát-dihydrochloridu jako výchozího materiálu, se připraví sloučenina uvedená v názvu.

NMR (deuterochioroform): 0,84 (t, 3H) , 1,2 - 1,4 (m, 2H) ,

1,4 - 1,55 (m, 2H) , 1,55 - 1,75 (m, 2H) , 1,97 (brd,

2H) , 2,02 - 2,2 (m, 1H) , 2, 65 - 2, 85 (m, 2H) , 2,88 (d,

2H) , 3,0 (dt, 2H) , 3,67 (s, 3H) , 3,84 (d, 2H) , 4,0 (brd, 2H) , 4,85 (q, 1H) , 5,40 (d, 1H) , 6,71 (d, 2H) ,

6,86 (d, 2H) , 7,27 (d, 2H) , 8,25 (d, 2H)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB methanol / m-nitrobenzylalkohol) : 490 (M+H)*

Výchozí materiál se připraví následovně:

(i) K 50 ml methanolu chlazeným v lázni tvořené směsi ledu a soli se přidá 4,3 ml thionylchloridu. Přidá se 9,7 g

3-amino-3-(4-hxdroxyfenyl)propionové kyseliny, směs se nechá dosáhnout teploty místnosti a poté se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením ve vakuu, čímž se získá 12,8 g gumovité pevné látky, která se. použije bez dalšího čištění. K míchané směsi 5,75 g gumovité pevné látky a 6,2 g hydrogenuhličitanu draselného ve 20 ml vody se přidá roztok 5,8 g diterc.butyldikarbonátu v 50 ml dichlormethanu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Organická vrstva se oděli, promyje se 10 ml vody, 10 ml IM roztoku kyseliny chlorovodíkové, 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml vody, a vysušíse síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá methyl-3-(terc.butyloxykarbonylamino)-3-(4-hydroxyfenyl)propionát ve formě pevné látky o teplotě tání 119 - 120 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,34 (s, 9H) , 2,54 - 2,78 (m, 2H), 3,53 (s, 3H) , 4,7 - 4,9 (q, IH) , 6,67 (d, 2H) , 7,08 (d, 2H), 7,28 (brd, IH), 9,24 (brs, IH) (ii) Podobným způsobem jako v příkladu 19, stupni (i), ale za použití produktu ze stupně (i), se připraví methyl-3-(terc.butyloxykarbonylamino)-3-[4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]methoxyfenyl]propionát ve formě pryskyřice.

NMR (deuterochloroform): 1, 33 - 1,55 (m, 2H) , 1,44 (s, 9H) ,

1,95 (brd, 2H) , 1,95 - 2,15 (m, IH) , 2,7 - 3,0 (m, 4H) ,
3, 61	(s, 3H) , 3,80 (d,	2H) , 3,95 (brd, 2H) , 4,95 - 5,1
(m,	IH) , 5,25 - 5,40	(m, IH) , 6,68 (d, 2H) , 6,85 (d,
2H) ,	7,2 (d, 2H) , 8,25	(d, 2H)

(iii) 550 mg produktu ze stupně (ii) a 4 ml 5M methanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá methyl-3-amino-3-[4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]methoxyfenyljpropionát-dihydrochlorid ve formě pěnovité látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid / perdeuterooctová kyselina):

1,23 - 1,45 (m, 2H) , 1,92 (brd, 2H) , 2, 05 - 2, 25 (m,

1H), 3,0 - 3,25 (m, 4H) , 3,52 (s, 3H) , 3,85 (d, 2H) ,

4,2 (brd, 2H) , 4,54 (t, 1H) , 6,92 (d, 2H) , 7,1 (d, 2H) ,

7,39 (d, 2H), 8,10 (d, 2H)

Příklad 62

3-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]methoxyfenyl]propionová kyselina

Podobným způsobem jako v příkladu 20, ale za použití produktu z příkladu 61, se připraví ~ sloučenina uvedená v názvu.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid / perdeuterooctová kyselina):

0,78 (t, 3H) , 1,05 - 1,3 (m, 2H) , 1,3 - 1,57 (m, 4H) ,

1,98 (brd, 2H) , 2,1 - 2,33 (m, 1H) , 2, 45 - 2, 85 (m,

4H) , 3,25 (t, 2H) , 3,89 (d, 2H) , 4,25 (brd, 2H) , 4,68 (t, 1H) , 6,90 (d, 2H) , 7,14 (d, 2H) , 7,33 (d, 2H) , 8,14 (d, 2H)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB methanol / m-nitrobenzylalkohol): 490 (M+H)⁺

Příklad 63 methyl-3-(4-methylfenylsulfonylamino)-3-(4-[1-(4-pyridyl)piperidin- 4-yl]methoxyfenyl]propionát

Podobným způsobem jako v příkladu 19, ale za použití produktu z příkladu 61, stupně (iii), a p-toluensulfonylchloridu jako výchozího materiálu, se připraví sloučenina uvedená v názvu.

NMR (deuterochloroform): 1, 34 - 1, 55 (m, 2H), 1,95 (d, 2H),

2,0 - 2,2 (m, 1H), 2,38 (s, 3H) , 2, 62 - 3,05 (m, 4H),

3,55	(S, 3H) , 3,78 (d, 2H), 3,96 (d,	2H) , 4,65 (m, 1H),
5, 65	(brs, 1H) , 6,7 (d, 2H) , 6,72	(d, 2H), 7,05 (d,
2H) ,	7,2 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,25	(d, 2H)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB methanol / m-nitrobenzylalkohol) : 524 (M+H)*

Příklad 64 methyl-2-R-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]methoxyfenyl]propionát

Podobným způsobem, jako v příkladu 19, ale za použití 2-R-amino-3-(4-(1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]methoxyfenyl]propionátu jako výchozího materiálu, se připraví sloučenina uvedená v názvu.

NMR (deuterochloroform):	0, 88	(t,	3H), 1,2 -	1,7	(m,	6H),
1,96 (d, 2H) , 2,0 -	- 2,2	(m,	1H), 2,7 -	2, 83	(m,	2H) ,
2,85 - 3,15 (m, 4H)	, 3,77 (s	, 3H), 3,79	(d,	2H) ,	3, 96
(d, 2H) , 4,32 (m,	1H) ,	4, 85	(brd, 1H),	6,7	(d,	2H) ,

6,83 (d, 2H) , 7,08 (d, 2H) , 3,25 (brd, 2H)

Hmotová spektrometrie (+ve FAB methanol / m-nitrobenzylalkohol): 490 (M+H)*

Nutný výchozí materiál se připraví následovně:

(i) Podobným způsobem jako v příkladu 19, stupni (i) , ale za použití methylesteru N-terc.butyloxykarbonyl-S-tyrosinu jako výchozího materiálu, se získá methyl-2-R-(terc.butyloxykarbonylamino)-3-[4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]methoxyfenyl]propionát ve formě pryskyřice.

NMR (deuterochloroform): 1,43 (s, 9H), 1,36 - 1,55 (m, 2H) ,

1,96 (brd, 2H) , 2,0 - 2,15 (m, 1H) , 2,95 (dt, 2H) , 3,03 (d, 2H) , 3,71 (s, 3H), 3,81 (d, 2H) , 3,95 (brd, 2H) ,

4,52 (brd, 1H) , 4,95 (brd, 1H) , 6,70 (d, 2H) , 6,80 (d,

2H), 7,01 (d, 2H), 8,24 (d, 2H) (ii) Podobným způsobem jako v příkladu 59, stupni (ii), ale za použiti produktu ze stupně (i) jako výchozího materiálu, se získá methyl-2-R-amino-3-[4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]methoxyfenyljpropionát-dihydrochlorid ve formě pěnovité látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid / perdeuterooctová kyselina):

1,26	- 1,48 (m, 2H) ,	1,96	(brd, 2H) ,	2,1	- 2,3	(m,	1H) ,
3,09	(dd, 2H), 3,21	(t,	2H), 3,70	(s,	3H) ,	3,84	(d,
2H) ,	4,15 - 4,3 (m,	3H) ,	6,88 (d,	2H) ,	7,14	(m,	4H) ,
8,14	(d, 2H)

Příklad 65

2-R-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]methoxyfenyl]propionová kyselina

Způsobem podle příkladu 20, ale za použití produktu z příkladu 64, se připraví sloučenina uvedená v názvu.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) :	0,75 (	t, 3H) , 1,03 - 1,45
(m, 6H) , 1,87 (d, 2H) , 1,95	- 2,2	(m, 1H), 2,45- 2,78
(m, 3H) , 2,83 - 3, 08 (m, 3H)	, 3,82	(d, 2H) , 3,8 - 3,95
(m, 1H) , 4,05 (brd, 2H) , 6,	84 (d,	2H) , 6,92 (d, 2H) ,
7,18 (d, 2H) , 8,13 (brs, 2H)

Hmotová spektrometrie (-ve FAB methanol / m-nitrobenzylalkohol): 474 (M-H)'

Mikroanalýza pro C₂₄H_i3N₃O₅S . 2, 5H,0:

vypočteno: 55,4 % C, 7,3 % H, 8,1 % N; nalezeno: 55,1 % C, 6,8 % H, 7,8 % N.

Příklad 66 methyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]-2,6-dichlorfenoxyacetát

Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako v příkladu 5, ale jako výchozího materiálu se použije methyl-4-bromacetyl-2,6-dichlorfenoxyacetát, s tím, že míchání se provádí pouze po dobu 6 hodin a vyčištění se provede pomocí velmi rychlé chromatografíe na silikagelu za použití nejprve dichlormethanu a poté postupně 2, 3, 4 a 5% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla. Zahuštěním frakcí ve vakuu a překrystalováním zbytku z methanolu se získá s výtěžkem 24 % sloučenina uvedená v názvu ve formě světle oranžové pevné látky o teplotě tání 149 - 150 °C.

NMR (perdeuterodímethylsulfoxid), hodnoty 5: 8,14 (2H, d) ,

8,06 (2H, s), 6,81 (2H,d), 4,82 (2H, s) , 4,05 (0,5H, b), 3,94 (2H, s), 3,73 (3H, s) , 3,32 (4H, t) , 3,18 (1,5H, s), 2,64 (4H, t) m/e 438 (M+H)*, model 2 x Cl

Analýza pro C,₀H₂,N₃O₄.0, 5CHjOH:

vypočteno: 54,1 % C, 5,1 % H, 9,2 % N; nalezeno: 53,7 % C, 5,4 % H, 8,9 % N.

Výchozí materiál se připraví následovně:

(i) 50% disperze (hmotnost / hmotnost) natriumhydridu v minerálním oleji (1,32 g) v atmosféře argonu se opakovaně promývá hexanem. Zbytek prostý oleje se suspenduje v 10 ml N,N-dimethylformamidu a za míchání a chlazení v ledové lázni se po kapkách přidá roztok 5,13 g 3,5-dichlor-4-hydroxyacetofenonu v 15 ml suchého N,N-dimethylformamidu. V míchání se pokračuje po dobu 30 minut, poté se po kapkách přidá

3,06 ml methyl-bromacetátu a v míchání se pokračuje po dobu dalších 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se přidá do vody, směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem, organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a poté odpaří. Ze zbytku se po překrystalování z 250 ml hexanu získá 4,25 g methyl-4-acetyl-2,6-dichlorfenoxyacetátu ve formě bíle zbarvených krystalů.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,00 (2H, s),

4,80 (2H, s), 3,73 (3H, s) , 2,59 (3H, s) (íi) K míchnému roztoku 4,16 g produktu ze stupně (i) ve 40 ml chloroformu se při teplotě 25 °C v průběhu 15 minut po kpakách přidá roztok 0,77 ml bromu v 10 ml chloroformu. Teplota se zvýší na 40 °C na 1 hodinu a poté se v míchání pokračuje po dobu dalších 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbylý olej se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá krystalická pevná látka. Překrystalováním z methanolu se získá

1,88 g methyl-4-bromacetyl-2,6-dichlorfenoxyacetátu ve formě bíle zbarvených krystalů o teplotě tání 89 - 90 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,06 (2H, s),

4,93 (2H, s), 4,82 (2H, s), 3,72 (3H, s) m/e 355 / 357 (M+H)*, model 1 Br

Analýza pro C_nK₉BrCl₂O₄:

vypočteno: 37,1 % C, 2,3 % H; nalezeno: 36,8 % C, 2,4 % H.

100

Příklad 67 methyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]-3-methylfenoxyacetát

Podobným . způsobem jako v příkladu 5, ale za použití methyl-4-bromacetyl-3-methylfenoxyacetátu jako výchozího materiálu a čištěním pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 0 až 5% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučniho činidla, a poté pomocí velmi rychlé chromatografie na neutrálním oxidu hlinitém za použití nejprve dichlormethanu a poté 1% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučniho činidla, se získá s výtěžkem 9 % sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutě zbarvené olejovité látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty Ó: 8,15 (2H, d),

7,38 (1H, d), 6,82 (4H, m), 4,88 (2H, s) , 3,75 (2H, s),

3,71 (3H, s), 3,32 (4H, t) , 2,61 (4H, t) , 2,43 (3H, s) m/e 384 (M+H)⁺

Analýza pro C_2lH₂₅N₃O₄.0, 5H,0.0, 1CH₂C1₂:

vypočteno: 63,1 % C, 6,5 % H, 10,5 % N; nalezeno: 62,6 % C, 6,6 % H, 10,2 % N.

Výchozí materiál se připraví následovně:

(i) Směs 4,8 g 4-hydroxy-2-methylacetofenonu, 5,3 g bezvodého uhličitanu draselného a 3,55 ml methyl-bromacetátu ve 100 ml bezvodého acetonu se míchá po dobu 2 dnů. Ze směsi se po filtraci a odpaření rozpouštědla získá 6,6 g methyl-4-acetyl-3-methylfenoxyacetátu ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 49 - 50 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 7,84 (1H, d),

6,83 (2H, m), 4,87 (2H, s) , 3,71 (3H, s) , 2,50 (3H, s) ,

101

2,45 (3H, s) (ii) Podobným způsobem jako v příkladu 76, stupni (ii), ale za použití produktu z výše uvedeného stupně (i) jako výchozího materiálu a čištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 10 až 17,5% ethylacetátu v hexanu (objem /' objem) jako elučního činidla) , se překrystalováním z ethanolu získá s výtěžkem 35 % methyl-4-bromacetyl-3-methylfenoxyacetát ve formě bíle zbarvených jehličkovitých krystalů.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 7,90 (1H, d) ,

6,90 (1H, s), 6,88 (1H, d) , 4,90 (2H, s) , 4,78 (2H, s) , 3,71 (3H, s), 2,43 (3H, s)

Příklad 68

Směs methyl-4-[2-(4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]-2-methylfenoxyacetátu a ethyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]-2-methylfenoxyacetátu v poměru 3 : 2

Směs 3,33 g methyl-4-acetyl-2-methylfenoxyacetátu a

7,0 g bromidu měďnatého v 50 ml ethylacetátu se zahřívá na parní lázni po dobu 18 hodin. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří a zbylá pevná látka se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu (objem / objem) jako elučního činidla, čímž se získá špinavě bílá pevná látka. Překrystalováním z ethanoílu se získá 2,37 g bíle zbarvených j ehličkovitých. krystalů, o kterých se pomocí NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) zjistí, že jde o směs methyl-4-bromacetyl-2-methylfenoxyacetátu a ethyl-4-bromacetyl-2-methylfenoxyacetátu, která se použije bez dalšího čištění. 2,25 g této směsi se přidá po částech k míchanému roztoku 2,45 g 1-(4-pyridyl)piperazinu v 50 ml acetonitrilu, a směs se míchá po dobu 18 hodin. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá oranžově

102 zbarvená olejovitá látka. Vyčištěním pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití dichlormethanu a poté 1 až 3¾ methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla, se získá 0,87 g směsi sloučenin uvedené v názvu, ve formě pevné látky o teplotě tání 136 - 138 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), poměr methyl a ethylesteru

činí	3:2, hodnoty	δ: 8,04	(2H, d) , Ί t	,85 (	IH, d), 7,82
(IH,	s), 6,95 (IH,	d), 6,81	(2H, d) ,	4, 96	a 4,93 (2H,
s, s)	>, 4,18 (0,7H,	q) z 3,84	(2H, s),	3,7:	2 (1,7Hz s),
3,30	(4H, t), 2,60	(4H, t),	2,25 (3H,	s) ,	1,21 (1,3H,
t)

m/e 384 (M+H) pro methylester, 398 (M+H) pro ethylester

Analýza'pro směs C₂,H₂₅N₃O₄ a C₂₂H₂₇N₃O₄ v poměru 3:2:

vypočteno: 66,1 % C, 6,6 % H, 10,8 % N; nalezeno: 65,8 % C, 6,7 % H, 10,5 % N.

Výchozí materiál se připraví následovně:

(i) Směs 5 g 4-hydroxy-3-methylacetofenonu, 3,70 ml methyl-bromacetátu a 5,52 g bezvodého uhličitanu draselného ve 100 ml acetonu se míchá po dobu 66 hodin. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá olejovitá látka, která stáním krystalizuje, a získá se tak 7,2 g methyl-4-acetyl-2-methylfenoxyacetátu o teplotě tání 51 - 53 ^eC.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 7,79 (IH, s),

7,77 (IH, d) , 6,94 (IH, d) , 4,93 (2H, s) , 3,71 (3H, s) ,

2,50 (3H, s + dimethylsulfoxid), 2,24 (3H, s)

103

Příklad 69

Směs methyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]-3-methoxyfenoxyacetátu a ethyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]-3-methoxyfenoxyacetátu v poměru 3:1

Podobným způsobem jako v příkladu 68, ale za použití methyl-4-acetyl-3-methoxyfenoxyacetátu jako výchozího materiálu se po velmi rychlé chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla, připraví s výtěžkem 60 % směs methyl-4-bromacetyl-3-methoxyfenoxyacetátu a ethyl-4-bromacetyl-3-methoxyfenoxyacetátu o teplotě tání 84 - 86 ’C. Podrobením této směsi reakcím jako v příkladu 68, s následnou chromatografií na silikagelu za použití 1 až 5% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla se získá s výtěžkem 24 % směs sloučenin uvedená v názvu ve formě pevné látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), poměr methyl- a ethylesteru činí 3 : 1, hodnoty δ: 8,13 (2H, d) , 7,63 (1H, d) , 6,80 (2H, d) , 6,67 (1H, d) , 6,59 (1H, dd) , 4,90 a 4,88 (2K, 2s), 4,18 (0,5H, q) , 3,88 (3H, s) , 3,75 (2H, s), 3,71 (2,3H, s), 3,32 (4H, t) , 2,62 (4H, t) , 1,22 (0,7H, t) m/e 400 (M+H)* pro methylester, 414 (M+H)* pro ethylester

Analýza pro směs C₂₁H₂₅N₃O₅ a C₂₂H₂₇N₃O₅ v poměru 3:1:

vypočteno: 63,3 % C, 6,5 % H, 10,4 % N; nalezeno: 63,1 % C, 6,5 % H, 10,3 % N.

Výchozí materiál se připraví následovně:

(i) Podobným způsobem jako v příkladu 68, stupni (i), ale za použití 4-hydroxy-2-methoxyacetofenonu jako výchozího materiálu, se po odpaření rozpouštědla a triturování s diethyletherem získá s výtěžkem 91 % methyl-4-acetyl-3-methoxyfenoxyacetát ve formě bíle zbarvené pevné látky o

104 teplotě tání 95 - 96 ^eC.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 7,64 (1H, d) ,

6,70 (1H, d), 6,60 (1H, dd) , 4,91 (2H, s) , 3,89 (3H,

s), 3,72 (3H, s), 2,49 (3H, s)

Příklad 70

Směs dimethyl-2,2'-[4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl] fenylen-1, 3-dioxy] diacetátu a diethyl-2,2'-[4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenylen-1,3-dioxy]diacetátu v poměru 1 : 1

Podobným způsobem jako v příkladu 68, ale za použití dimethyl-2,2(4-acetyl)fenylen-1,3-dioxy]diacetátu jako výchozího materiálu se po velmi rychlé chromatografii na silikagelu za použiti dichlormethanu jako elučního činidla, připraví s výtěžkem 28 % směs dimethyl-2,2(4-bromacetyl)fenylen-1,3-dioxy]diacetátu a diethyl-2,2'-[(4-bromacetyl)fenylen-1,3-dioxy]diacetátu. Podrobením této směsi reakcím jako v příkladu 63, s následnou chromatografií na silikagelu za použití 1 až 5% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla se získá s výtěžkem 44 % směs sloučenin uvedená v názvu ve formě pevné látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), poměr methyl- a ethylesterů činí 1 : 1, hodnoty δ: 8,14 (2H, d) , 7,63 (1H, d) , 6,82 (2H, d) , 6,65 (2H, d) , 4,96 a 4,93 (2H, 2s) , 1,49 a

4,47 (2H, 2s), 4,20 (2H, m) , 3,91 (2H, s) , 3,75 a 3,71 (3H, 2s), 3,32 (4H + Η,Ο) , 2,61 (4H, t) , 1,23 (3H, m) m/e 458 (M+H)” pro dimethylester a 486 (M+H)* pro diethylester

Analýza pro směs C₂₃H₂₇N₃O₇ a C₂₅H₃₁N₃O₇ (v poměru 1 : 1) .H₂O:

vypočteno: 60,0 % C, 6,3 % H, 8,7 % N; nalezeno: 60,3 % C, 6,2 % H, 8,5 % N.

105

Výchozí materiál se připraví následovně:

(i) Podobným způsobem jako v příkladu 68, stupni (i), ale za použití 2,4-dihydroxyacetofenonu jako výchozího materiálu a za použití 2,4 ekvivalentu methyl-bromacetátu a 2,4 ekvivalentu bezvodého uhličitanu draselného se po odpaření a triturování se ·směsí diethyletheru a hexanu v poměru 1 : 1 (objem / objem) získá s výtěžkem 82 % dimethyl-2,2'-[(4-acetyl)fenylen-1,3-dioxy]diacetát ve formě bíle zbarvené pevné látky o teplotě tání 119 - 120 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 7,64 (IH, d) ,

6,56 (2H, m), 4,99 (2H, s) , 4,90 (2H, s) , 3,73 (3H, s) ,

3,71 (3H, s), 2,57 (3H, s)

Příklad 71 dihydrochlorid 4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]-2, 6-dichlorfenoxyoctové kyseliny

K roztoku 190 mg produktu z příkladu 66 v 1,7 ml dioxanu se přidá 1,7 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá po dobu 1,5 hodiny na teplotu 100 °C. Směs se ochladí, naředí vodou a vysuší vymražením. Z pevného zbytku se přidáním malého množství ethanolu získá 120 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky o teplotě tání 174 - 176 °C.

NMR (deuteriumoxid), hodnoty δ: 8,42 (2H, d), 8,26 (2H, s) ,

7,41 (2H, d), 5,24 (2H, s), 4,98 (2H, s), 4,34 (4H, t),

3,90 (4H, t) m/e 424 (M+H)*, model 2 x Cl

Analýza pro C₁₉H₁₉C1₂N₃O₄.2HC1.H₂O:

vypočteno: 44,4 % C, 4,5 % H, 8,2 % N;

nalezeno: 44,8 % C, 4,2 % H, 8,1 % N.

106

Příklady 72 až 75

Podobným způsobem jako v příkladu 71, ale za použití produktů z příkladů 63 až 66 jako výchozích materiálů se připraví následující sloučeniny:

Příklad 72 dihydrochlorid 4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl] -3-methylfenoxyoctové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z produktu z příkladu 67 s výtěžkem 78 %. Její teplota tání činí 242 - 244 °C.

NMR (deuteriumoxid), hodnoty 5: 8,38 (2H, d) , 8,00 (1H, d) ,

7,36 (2H, d) , 7,14 (1H, s) , 7,10 (1H, d) , 5,12 (2H, s) ,

4,97 (2H, s), 4,30 (4H, bs) , 3,84 (4H, bs), 2,75 (3H, s) m/e 370 (M+H)*

Analýza pro C₂₀H₂₃N₃O₄.2HC1.0, 5H₂O:

vypočteno: 53,4 % C, 5,3 % H, 9,3 % N; nalezeno: 53,2 % C, 5,8 % H, 8,8 % N.

Příklad 73 dihydrochlorid 4-[2-(4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]-2-methylfenoxyoctové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z produktu z příkladu 68 s výtěžkem 98 %. Její teplota tání činí 259 - 263 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid + deuteriumoxid) , hodnoty δ:

8,46 (2H, d), 7,95 (2H, m), 7,38 (2H, d) , 7,15 (1H, d) ,

107

5,17 (2H, s), 5,00 (2H, S) , 4,19 (4H, s) , 3,62 (4H, s) ,

2,39 (3H, s) m/e 370 (M+H)’

Analýza pro C₂₀H_2JN,O₄.2HC1.0, 5H₂O:

vypočteno: 53,5 % C, 5,8 % H, 9,4 % N; nalezeno: 53,6 % C, 5,7 % H, 9,5 % N.

Příklad 74 dihydrochlorid 4-[2-(4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]-3-methoxyfenoxyoctové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z produktu 2 příkladu 69 s výtěžkem 69 %. Její teplota tání činí 168 - 170 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid + perdeuterooctová kyselina), hodnoty δ: 8,36 (2H, d) , 7,93 (1H, d) , 7,28 (2H, d) ,

6,76 (1H, d) , 6,72 (1H, dd) , 4,86 (2H, s), 4,78 (2H,

s), 4,08 (4K, bs), 3,98 (3H, s) , 3,54 (4H, bs) m/e 386 (M+H)’

Analýza pro C₂₀H₂,N₂O₅.2HC1.2H,O:

vypočteno: 48,7 % C, 5,9 % H, 8,5 % N; nalezeno: 48,5 % C, 5,7 % H, 8,3 % N.

Příklad 75 dihydrochlorid 2,2'-[4-[2-(4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl] fenylen-1, 3-dioxy] dioctové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z produktu příkladu 70 s výtěžkem 79 %. Její teplota tání činí 257 - 258 °C.

108

NMR (deuteriumoxid), hodnoty 5: 8,39 (2H, d) , 8,18 (IH, d) ,

7,48 (2H, d) , 6,94 (IH, dd) , 6,76 (IH, d) , 5,18 (2H,

S), 5,09 (2H, s), 5,01 (2H, s) , 4,29 (4H, b) , 3,34 (4H, b) m/e 430 (M+H)*

Analýza pro C₂₁H₂₄N₃O₇.2HC1.0, 5H,0:

vypočteno: 49,5 % C, 5,3 % H, 8,2 % N; nalezeno: 49,4 % C, 5,3 % H, 7,8 % N.

Příklad 76

4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]-2,6-diterc.butylfenoxyoctová kyselina

K roztoku 241 mg methyl-4-(2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]acetyl)-2,6-diterc.butylfenoxyacetátu ve 2,0 ml dioxanu se přidá IN kyselina chlorovodíková a směs se zahřívá po dobu 20 hodin na teplotu 100 °C. Směs se ochladí, naředí se vodou, zfiltruje a filtrát se vysuší vymražením. Pevný zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatograřie na silikagelu za použití směsi toluenu, ethylacetátu hydroxidu amonného o hustotě 0,880 a ethanolu v poměru 60 : 20 : 10 : 35 (objem / / objem / objem / objem) jako elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt se odpaří, ke zbytku se přidá dioxan, zfiltruje se a filtrát se naředí vodou a vysuší vymražením, čímž se získá bíle zbarvená pěnovitá látka, ketrá vysušením při teplotě 55 °C poskytne 90 mg sloučeniny uvedené v názvu.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty 5: 8,16 (2H, d),

7,97 (2H, s), 6,84 (2H, d) , 4,22 (2H, s) , 3,86 (2H, s) ,

3,37 (4H, t), 2,64 (4H, t) , 1,39 (18H, s) m/e 468 (M+H)*

109

Analýza pro C₂₇H_J7N,O₄.2H,0:

vypočteno: 64,4 % C, 8,2 % H, 8,3 % N; nalezeno: 64,6 % C, 7,9 % H, 7,9 % N.

Výchozí materiál se připraví následovně:

(i) Podobným způsobem jako v příkladu 66, stupni (i), ale za použití 2, 5-diterc.butyl-4-hydroxyacetofenonu jako výchozího materiálu, se z ethylacetátových extraktů získá hnědě zbarvená olejovitá látka. Pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití postupně hexanu, poté 2% ethylacetátu v hexanu (objem / objem) a nakonec 5% ethylacetátu v hexanu (objem / objem) jako elučního činidla, se získá s výtěžkem 50 % methyl-4-acetyl-2,6-diterc.butylfenoxyacetát ve formě olejovité látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 7,84 (2H, s),

4,38 (2H, s), 3,76 (3H, s) , 2,55 (3H, s) , 1,40 (18H, s) m/e 321 (M+H)*

Analýza pro C_;9H,₃O₄:

vypočteno: 71,2 % C, 8,8 % H; nalezeno: 71,5 % C, 9,0 % H.

(ii) Směs 4,91 g produktu z výše uvedeného stupně (i) a

6,82 g bromidu měďnatého ve 45 ml ethylacetátu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Po ochlazení se směs zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 5% ethylacetátu v hexanu (objem / objem) jako elučního činidla, čímž se získá 4,98 g 4-bromacetyl-2,6-diterc.butylfenoxyacetátu ve formě olejovité látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 7,90 (2H, s) ,

4,92 (2H, s), 4,40 (2H, s) , 3,76 (3H, s) , 1,41 (18H, s)

110 (iii) Podobným způsobem jako v příkladu 5, ale za použití produktu z výše uvedeného stupně (ii) jako výchozího materiálu a čištěním pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití postupně dichlormethanu a poté 2 až 5% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla, se získá pevná látka. Triturováním s etherem se získá s výtěžkem 33 % methyl-4-(2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl)-2, β-diterc.butylfenoxyacetát o teplotě tání 140 - 142 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 7,97 (2H, s) ,

6,82 (2H, d) , 4,39 (2H, s) , 3,85 (2H, s) , 3,75 (3H, s),

3,33 (4H, t), 2,64 (4H, t) , 1,39 (18H, s) m/e 482 (M+H)'

Analýza pro C₂₃H₃₉N₃O₄:

vypočteno: 69,8 % C, 8,2 % H, 8,7 % N; nalezeno: 69,7 % C, 8,6 % H, 8,1 i N.

Příklad 77 ethyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]benzoát

Podobným způsobem jako v příkladu 5, ale za použití ethyl-4-bromacetylbenzoátu jako výchozího materiálu, se překrystalováním z methanolu získá s výtěžkem 32 % sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žlutých krystalů o teplotě tání 147 - 149 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,14 (2H, d) ,

8,08 (4H, q) , 6,78 (2H, d) , 4,35 (4H, q, model AB) ,

3,98 (2H, s), 3,31 (4H, t) , 2,63 (4H, t) , 1,35 (3H, t) m/e 354 (M+H)*

111

Analýza pro C₂₀H_;iN_;O,:

vypočteno: 68,0 3 C, 6,6 % H, 11,9 % N; nalezeno: 68,0 % C, 6,5 % H, 11,7 % N.

Příklad 78 natrium-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]benzoát

K míchané suspenzi 353 mg produktu z příkladu 77 v 5 ml methanolu se přidají 3 ml IM roztoku hydroxidu sodného. Po uplynutí 2 hodin se izoluje krémově zbarvené látka, promyje se malým množstvím methanolu a vysuší se, čímž se získá 240 mg sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání více než 300 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,15 (2H, d) ,

8,05 (4H, t, model AB) , 6,85 (2H, d) , 3,97 (2H, s) ,

3,38 (4H, t), 2,65 (4H, t) m/e 348 (M+H)*

Analýza pro C₁₈H₁₃N,NaO₃, 0,25H₂O:

vypočteno: 61,4 3 C, 5,3 % H, 11,9 3 N; nalezeno: 61,3 % C, 5,2 3 H, 11,7 3 N.

Příklad 79 dihydrobromid 2-(4-(2-(4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl] fenoxy] isomáselné kyseliny

Směs 50 mg methyl-2-[4-(2-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]acetyl]fenoxy]isobutyrátu, 0,74 ml 483 kyseliny bromovodíkové (hmotnost / objem), 1 ml dioxanu a 3 ml vody se zahřívá na teplotu 95 °C po dobu 4 hodin. Roztok se ochladí, naředí se vodou a vysuší vymražením, čímž se získá 40 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky

112 o teplotě tání 163 - 167 °C.

NMR (deuteriumoxid), hodnoty δ: 8_z40 (2H, d), 8,16 (2H, d) ,

7,40 (2H, d), 7,21 (2H, d) , 5,21 ( 2H, s) , 4,32 (4H,

b), 3,89 (4H, bt), 1,86 (6H, s) m/e 384 (M+H)*

Analýza pro C₂₁H₂₅N₃.2HBr.2H₂O:

vypočteno: 43,3 % C, 5,3 % H, 7,2 % N; nalezeno: 43,6 % C, 5,3 % H, 7,3 % N.

Výchozí materiál se připraví následovně:

(i) Podobným způsobem jako v příkladu 66, stupni (ii), ale za použití methyl-2-(4-acetylfenoxy)isobutyrátu jako výchozího materiálu, a čištěním pomocí velmi rychlé chromatografíe na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 2 (objem / objem) jako elučního činidla, se získá s výtěžkem 45 % methyl-2-(4-bromacetylfenoxy)isobutyrát ve formě oranžově zbarvené olejovité látky.

NMR (deuterochloroform) , hodnoty δ: 7,91 (2H, d) , 6,85 (2K,

d), 4,48 (2H, s), 3,76 (3H, s), 1,67 (6H, s) m/e 315 / 317 (M+H)*, model 2 Br (ii) K míchanému roztoku 1,04 g 1-(4-pyridyl)piperazinu a 0,89 ml triethylaminu v 15 ml acetonitrilu se v průběhu 15 minut po kapkách přidá 2,00 g produktu z výše uvedeného stupně (i) v 10 ml acetonitrilu, a směs se míchá přes noc. Vysrážená pevná látka se odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografíe na silikagelu za použití 0 až 5% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla, se získá žlutě zbarvená pryskyřice. Triturováním této pryskyřice s diethyletherem se získá 170 mg methyl-2-[4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenoxy]isobutyrátu ve formě bíle zbarvené

113 pevné látky o teplotě tání 88 - 90 ’C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) , hodnoty δ: 8,15 (2H, d) ,

7,96 (2H, d) , 6,82 (4H, m) , 3,92 (2H, s), 3,70 (3H, s),

3,33 (4H, t) , 2,63 (4H, t) , 1,60 (6H, s) m/e 398 (M+H)*

Analýza pro C₂₂H₂₇N₃O₄.0,25H,O:

vypočteno: 65,8 % C, 6,8 % H, 10,5 % N; nalezeno: 65,8 % C, 7,1 % H, 10,4 % N.

Příklad 80 ethyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenoxyacetát

K míchanému roztoku 6,5 g 1-(4-pyridyl)piperazinu ve 225 ml acetonitrilu, chlazenému na teplotu 4 °C, se přidá

6,0 g ethyl-4-bromacetylfenoxyacetátu. V míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny při teplotě 4 °C, a poté přes noc při teplotě místnosti, načež se vysrážená pevná látka odstraní filtrací. Filtrát se odpaří ve vakuu a pevný zbytek se trituruje s vodou, zfiltruje a poté se promyje vodou a vysuší. Překrystalováním z malého objemu ethanolu se získá

1,71 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě krémově zbarvené pevné látky o teplotě tání 113 - 114 ’C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,15 (2H, d) ,

7,98 (2H, d) , 7,02 (2H, d) , 6,80 (2H, d) , 4,89 (2H, d) ,

4,17 (2H, q) , 3,84 (2H, s) , 3,32 (4H, t) , 2,62 (4H, t) ,

1,22 (3H, t) m/e 384 (M+H)*

Analýza pro C₂₁H₂₅N₎O₄:

vypočteno: 65,8 % C, 6,6 % H, 11,0 % N;

nalezeno: 65,5 % C, 6,6 % H, 10,8 % N.

114

Výchozí materiál se připraví následovně:

(i) Podobným způsobem jako v příkladu 67, stupni (i), ale za použití ethyl-bromacetátu jako výchozího materiálu, se připraví ethyl-4-acetylfenoxyacetát ve formě krystalické pevné látky s kvantitativním výtěžkem. Tento produkt se použije bez dalšího čištění.

(ii) Podobným způsobem jako v příkladu 76, stupni (ii), ale za použití produktu z výše uvedeného stupně (i) jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 47 % ethyl-4-bromacetylfenoxyacetát ve formě pevné látky o teplotě tání 41 - 42 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 7,90 (2H, d) ,

7,05 (2K, d) , 4,90 (2H, s) , 4,72 (2H, s) , 4,18 (2H, q) ,

1,33 (3H, t)

Příklad 81 isopropyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenoxyacetát

K míchanému roztoku 6,5 g 1-(4-pyridyl)piperazinu ve 225 ml acetonitrilu, chlazenému na teplotu 4 °C, se přidá

6,3 g isopropyl-4-bromacetylfenoxyacetátu. V míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny při teplotě 4 ^eC a poté přes noc při teplotě místnosti, načež se odstraní vysrážená pevná látka. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi ethalcetát a vodu. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Vyčištěním pomocí velmi rychlé chromatografie za použití nejprve 0 až 10¾ methanolu v (objem / objem), a poté směsi toluenu, ethylacetátu, hydroxidu amonného o hustotě 0,880 a ethanolu v poměru 60 : 20 : 10 : 35 (objem / objem / objem / objem) jako elučniho činidla, se získá krémově zbarvená pevná látka. Překrystalováním z isopropanolu se získá 2,1 g sloučeniny na silikagelu dichlormethanu

115 uvedené v názvu o teplotě tání 121 - 122 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,14 (2H, d) ,

7,98	(2H,	d) ,	7,02	(2H, d),	6,	80	(2H,	d) ,	4,99	(IH, m),
4, 85	(2H,	s! ,	3, 84	(2H, s),	3,	33	(4H,	t) ,	2, 62	(4H, t),
1, 22	(6H,	d)

m/e 398 (M+H)

Analýza pro C₂₂H₂-,N:O₄:

vypočteno: 66,5 % C, 6,9 % H, 10,6 % N; nalezeno: 65,8 % C, 6,8 % H, 10,4 % N.

Výchozí materiál se připraví následovně:

(i) Podobným způsobem jako v příkladu 67, stupni (i), ale za použití isopropyl-bromacetátu jako výchozího materiálu, se připraví isopropyl-4-acetylfenoxyacetát ve formě krystalické pevné látky s kvantitativním výtěžkem. Tento produkt se použije bez dalšího čištění.

(ii) Podobným způsobem jako v příkladu 76, stupni (ii), ale za použití produktu z výše uvedeného stupně (i) jako výchozího materiálu a za použití isopropylacetátu místo ethylacetátu jako rozpouštědla, se připraví s výtěžkem 69 % isopropyl-4-bromacetylfenoxyacetát ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 64 - 66 ’C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 7,98 (2H, d) ,

7,06 (2H, d) , 4,99 (IH, m) , 4,88 (2H, s) , 4,83 (2H, s) ,

1,22 (6H, d)

116

Příklad 82 terc.butyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenoxyacetát

Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako v příkladu 80, ale za použití terč.butyl-4-bromacetylfenoxyacetátu jako výchozího materiálu. Po odpaření acetonitrilového roztoku se zbytek vyčistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití 0 až 5% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla, čímž se získá žlutě zbarvená olejovitá látka. Triturováním s diethyletherem se získá s výtěžkem 35 % sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 103 - 104 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,15 (2H, d) ,

7,98 (2H, d) , 7,00 (2H, d) , 6,82 (2H, d) , 4,76 (2H, s),

3,84 (2H, s), 3,37 (4H, t) , 2,62 (4H, t) , 1,43 (9H, s) m/e 412 (M+H)*

Analýza pro C₂₃H₂,N₃O₄:

vypočteno: 67,1 % C, 7,1 % H, 10,2 % N; nalezeno: 66,9 % C, 7,3 % H, 10,0 % N.

Výchozí materiál se připraví následovně:

(i) Podobným způsobem jako v příkladu 67, stupni (i) , ale za použití terc.butyl-bromacetátu jako výchozího materiálu, se s výtěžkem 90 % připraví terč.butyl-4-acetylfenoxyacetát ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 59 - 61 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid + perdeuterooctová kyselina), hodnoty δ: 7,94 (2H, d) , 6,98 (2H, d) , 4,21 (2H, s) ,

2,52 (3H, s) , 1,44 (9H, s) (ii) Roztok 3,3 g produktu z výše uvedeného stupně (i) a

2,35 g N-bromsukcinimidu v tetrachlormethanu se zahřívá na

117 teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 80 hodin. Po ochlazení se sraženina odstraní filtrací a filtrát se zahustí ve vakuu. Vyčištěním olejovitého zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 5% ethylacetátu v toluenu (objem / objem) jako elučního činidla, se získá 1,9 g terč.butyl-4-bromacetylfenoxyacetátu ve formě krystalické pevné látky, která měkne při teplotě 110 - 116 ’C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 7,97 (2H, d) ,

7,04 (2H, d) , 4,84 (2H, s), 4,80 (2H, s) , 1,43 (9H, s)

Příklad 83 neopentyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenoxyacetát

Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako v příkladu 80, ale za použití neopentyl-4-bromacetylfenoxyacetátu jako výchozího materiálu. Po odpaření acetonitrilového filtrátu se zbytek vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 0 až 5% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla, čímž se získá olejovitá látka. Triturováním se směsí diethyletheru a hexanu se získá s výtěžkem 23 % sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 88 - 90 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,14 (2H, d),

7,98 (2H, d) , 7,04 (2H, d) , 6,81 (2H, d) , 4,97 (2K, s) ,

3,83 (4H, s), 3,32 (4H, t) , 2,61 (4H, t) , 0,86 (9H, s) m/e 426 (M+H)*

Analýza pro C₂₄H_3lN,O₄:

vypočteno: 67,7 % C, 7,3 % H, 9,9 % N; nalezeno: 68,1 % C, 7,4 % H, 9,9 % N.

118

Výchozí materiál se připraví následovně:

(i) K míchané suspenzi 4,36 g 4-acetylfenoxyoctové kyseliny v 50 ml dichlormethanu se přidá 2,36 ml oxalylchloridu a 1 kapka N,N-dimethylformamidu. Směs se míchá po dobu 1 hodiny a poté se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, čímž se získá 4,8 g žlutě zbarvené olejovité látky. Roztok této olejovité látky v diethyletheru se přidá po kapkách k míchanému roztoku 2,18 g neopentylalkoholu a 3,4 ml triethylaminu v 50 ml diethyletheru. Po dokončeni přidávání se v míchání pokračuje po dobu dalších 18 hodin, a poté se vysrážená pevná látka odstraní filtrací. Odpařením filtrátu a vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla, se získá 5,1 g neopentyl-4-acetylfenoxyacetátu ve formě světle žluté olejovité látky.

NMR (deuterochloroform) , hodnoty δ: 7,94 (2H, d) , 6,95 (2H, d) , 4,72 (2H, s), 3,91 (2H, s) , 2,56 (3H, s) , 0,93 (9H, s) (ii) K míchanému roztoku 2,64 g produktu z výše uvedeného stupně (i) ve 25 ml chloroformu se v průběhu 10 minut pomalu přidá roztok 0,52 ml bromu v 10 ml chloroformu. V míchání se pokračuje po dobu další hodiny a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Triturovánim zbytku se směsí diethyletheru a hexanu se získá 2,3 g neopentyl-4-bromacetylfenoxyacetátu ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 85 - 87 °C.

Příklad 84 dimethyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenoxymalonát

Tato sloučenina se připraví podobným způsobem jako v příkladu 80, ale za použití dimethyl-4-bromacetylfenoxymalonátu jako výchozího materiálu. Po odpaření acetonitrilového filtrátu se zbytek roztřepe mezi vodu a dichlormethan.

119

Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, zahustí a vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie za použiti 0 až 5% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučniho činidla, a poté se trituruje s diethyletherem, čímž se získá s výtěžkem 31 % sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 115 - 116 ’C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,16 (2H, d) ,

8,02 (2H, d) , 7,09 (2H, d) , 6,82 (2H, d) , 5,95 (1H, s) ,

3,86 (2H, s), 3,80 (6H, 3), 3,34 (4H, t) , 2,63 (4H, t) m/e 428 (M+H)*

Analýza pro C₂₂H₂5N₃O₆:

Vypočteno: 61,8 % C, 5,9 % H, 9,8 % N; nalezeno: 61,3 % C, 5, 9 % H, 9,2 % N.

Výchozí materiál se připraví následovně:

(i) Podobným způsobem jako v příkladu 67, stupni (i), ale za použití dimethyl-brommalonátu jako výchozího materiálu, a čištěním pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 50 až 75% diethyletheru v hexanu (objem / objem) jako elučniho činidla, se s výtěžkem 53 % připraví dimethyl-4-acetylfenoxymalonát ve formě bíle zbarvené krystalické pevné látky o teplotě tání 71 - 72 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 7,95 (2H, d) ,

7,09 (2H, d), 5,95 (1H, s), 3,78 (6H, s), 2,53 (3H, s) m/e 267 (M+H)*

Analýza pro C₁₃H,.,0^:

vypočteno: 58,6 % C, 5,3 % H; nalezeno: 58,9 % C, 5,3 % H.

(ii) Podobným způsobem jako v příkladu 76, stupni (ii), ale za použití produktu z výše uvedeného stupně (i) jako

120 výchozího materiálu, a za použití methylacetátu místo ethylacetátu jako rozpouštědla, se s výtěžkem 59 % připraví methyl-4-bromacetylfenoxymalonát ve formě bíle zbarvené krystalické pevné látky o teplotě tání 114 - 115 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 7,99 (2H, d),

7,12 (2H, d), 5,99 (1H, s) , 4,86 (2H, s) , 3,80 (6H, s)

Příklad 85

4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenoxyacetamid

Roztok 200 mg produktu z příkladu 1 v 10 ml methanolu, připravený v atmosféře argonu, se ochladí na teplotu 4 °C a nasytí se suchým plynným amoniakem, a poté se uzavře v talkové lahvi, kde se nechá po dobu 2 dnu. Z vytvořených oranžově zbarvených krystalů se po filtraci a promytí malým množstvím methanolu získá 140 mg sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 247 - 248 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,16 (2H, d),

7,99 (2H, d) , 7,55 (1H, bs), 7,37 (1H, bs) , 7,02 (2H,

d) , 6,81 (2H, d) , 4,54 (2H, s) , 3,85 (2H, s) , 3,33 (4H, t), 2,60 (4H, t) m/e 355 (M+H)*

Analýza pro C_l9H,,N₄O₃:

vypočteno: 64,4 % C, 6,3 % H, 15,8 % N; nalezeno: 64,4 % C, 6,4 % H, 15,6 % N.

Příklad 86

2-[4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenoxy]-N-methylacetamid

Suspenze 100 mg produktu z příkladu 1 ve 3 ml 33%

121. roztoku methylaminu v ethanolu (hmotnost / objem) se míchá po dobu 18 hodin. Z vytvořené pevné látky se po filtraci a promytí malým množstvím ethylacetátu získá 65 mg sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 169 - 171 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,14 (2H, d),

8,06 (IH, bq) , 8,00 (2H, d) , 7,05 (2H, d) , 6,80 (2H,

d) , 4,56 (2H, s), 3,82 (2H, s), 3,30 (4H, t) , 2,66 (3H,

d), 2,61 (4H, t) m/e 369 (M+H)

Analýza pro C₂₀H₂₄N₄O₃:

vypočteno: 65,2 % C, 6, 6 % H, 15,2 % N; nalezeno: 65,0 % C, 6,8 S H, 15,1 % N.

Příklad 87

2—[4—[2-[4—(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenoxy]-N- (2-methoxvethyl)acetamid

Suspenze 100 mg produktu z příkladu 1 v 1 ml

2-methoxyethylaminu se míchá po dobu 18 hodin. Filtrací pevné látky a promytím malým množstvím ethylacetátu získá 70 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené krystalické pevné látky o teplotě tání 142 - 145 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid + perdeuterooctová kyselina), hodnoty δ: 8,20 (2H, d) , 8,00 (2H, d) , 7,14 (2H, d) ,

7,06 (2H, d) , 4,62 (2H, s) , 3,72 (4H, t) , 3,38 (4H, m) ,

3,26 (3H, s), 2,78 (4H, t) m/e 413 (M+H)

Analýza pro C₂₂H₂₀N₄O₄:

vypočteno: 64,1 % C, 6,8 % H, 13,6 % N;

nalezeno: 63,9 % C, 6,8 % H, 13,3 % N.

122

Příklad 88

2-[4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenoxy]-N-(fenylmethyl) acetamid

K míchanému roztoku 1,14 g 1-(4-pyridyl)piperazinu ve 20 ml acetonitrilu se přidá roztok 1,40 g 2-[4-(bromacetyl)fenoxy]-N-(fenylmethyl)acetamidu, připraveného jak je popsáno v EPO 052442, v 5 ml acetonitrilu. Směs se míchá přes noc, od výsledné pryskyřice se oddekantují kapaliny, a poté se zahustí ve vakuu. Vyčištěním pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 2 až 5% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla, se získá pevná látka. Triturováním této pevné látky s diethyletherem se získá 95 mg sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 150 - 151 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,67 (IH, bt),

8, 15	(2H,	d) ,	8,00	(2H,	d) ,	7,26	(5H,	m)	7, 06	(2H,	d) ,
6, 81	(2H,	d) ,	4, 66	(2H,	s) ,	4,34	(2H,	d) ,	3, 84	(2H,	s) ,
3,33	(4H,	t) ,	2,54	(4H,	t)

m/e 445 (M+H)*

Analýza pro C,₆H₂₈N₄O₃.0, 25H,O:

vypočteno: 69,5 % C, 6,4 % H, 12,5 % N; nalezeno: 69,6 % C, 6,4 % H, 12,3 % N.

Příklad 89 methyl-N-(4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenoxyacetyl]glycinát

K míchanému roztoku 0,81 g 1-(4-pyridyl)piperazinu ve 30 ml acetonitrilu se přidá roztok 0,85 g N-[4-(bromacetyl)fenoxyacetyl]glycinátu v 10 ml acetronitrilu. Směs se míchá

123 přes noc, rozpouštědlo se poté odstraní ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se promyje vodou, poté se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 0 až 7,5% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla. Odpařením frakcí se získá 130 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěnovité látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,58 (IH, t),

8,16 (2H, d) , 8,01 (2H, d) , 7,08 (2H, d) , 6,83 (2H, d) ,

5,75 (IH, s), 4,68 (2H, s), 3,92 (2H, d) , 3,84 (2H, s) ,

3,65 (3H, s), 3,34 (4H, t + H_:O) , 2,65 (4H, t) m/e 427 (M+H)*

Analýza pro C₂₂H₂₆N₄O₅.0, 5CH₂C1₂:

vypočteno: 57,6 % C, 5,8 % H, 11,9 % N; nalezeno: 57,8 % C, 5,7 % H, 12,0 % N.

Výchozí materiál se připraví následovně:

(i) K míchané suspenzi 3,00 g 4-(acetyl)fenoxyoctové kyseliny ve 40 ml dichlormethanu se přidá 1,62 ml oxalylchloridu a 1 kapka N,N-dimethylformamidu. V míchání se pokračuje po dobu 1,5 hodiny a z čirého roztoku se odpařením získá olejovitá látka (I) . K míchané suspenzi methyl-glycinát-hydrochloridu ve 25 ml dichlormethanu v atmosféře argonu, chlazené na teplotu 4 °C, se pomalu přidá 4,30 ml triethylaminu. Směs se míchá po dobu 10 minut, poté se přidá roztok látky (I) v 10 ml dichlormethanu a v míchání se pokračuje po dobu dalších 2 hodin. Sraženina se odstraní filtrací a filtrát se zahustí ve vakuu. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 2% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla se získá pevná látka, která se trituruje se směsí etheru a hexanu, čímž se získá 3,1 g N-[4-(acetyl)fenoxyacetyl]glycinátu ve formě bíle zbarvených krystalů o

124 teplotě tání 120 - 121 ^eC.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty. δ: 8,57 (1H, t) ,

7,94 (2H, d) , 7,07 (2H, d) , 4,66 (2H, s) , 3,92 (2H,

s) ., 3, 64 (3H, s), 2,52 (3H, s) m/e 266 (M+H)*

Analýza pro C₁₃H₁₅NO₅:

vypočteno: 58,9 % C, 5,7 % H, 5,3 % N; nalezeno: 58,4 % C, 5,5 % H, 5,0 % N.

(ii) 3,00 g produktu ze stupně (i) a 2,02 g N-bromsukcinimidu v 50 ml tetrachlormethanu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 64 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a černě zbarvený zbytek se rozpustí ve směsi methanolu a ethylacetátu, přidá se aktivní uhlí, směs se zfiltruje a poté odpaří. Výsledná hnědá olejovitá látka se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Triturováním s hexanem se získá 0,85 g N-[4-(bromacetyl)fenoxyacetyl]glycinátu ve formě pevné látky, která měkne při teplotě 109 - 111 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,60 (1H, bt),

7,99 (2H, d) , 7,09 (2H, d) , 4,84 (2H, s) , 4,69 (2H, s) , 3, 91 (2H, d) , 3, 64 (3H, s)

Příklad 90 methyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]ethyl]fenoxyacetát

Směs 2,0 g 4-[1-(2-methansulfonyloxyethyl)]fenoxyacetátu a 2,26 g 1-(4-pyridyl)piperazinu v acetonitrilu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 25 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití postupně 2,5, 3, 3,5 a 4% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního

125 činidla. Izolací požadovaných frakcí a triturováním s diethyletherem se získá 600 mg sloučeniny uvedené v názvu, která se po překrystalování z methanolu získá ve formě bíle zbarvených krystalů o teplotě tání 104 - 105 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,15 (2H, d) ,

7/	15	(2H,.	d) ,	6, 86	(2H,	d) , 6,82 (2H, d) ,	4,74	(2H,	s) ,
3,	69	(3H,	s) ,	3, 30	(4H,	t. 2H, m. + H20) ,	2, 71	(2H,	m) ,
2,	54	(4H,	t)

m/e 356 (M+H)⁺

Analýza pro C₂₀H,₅N₃O₃.0,25H₂0:

vypočteno: 66,7 % C, 7,1 % H, 11,7 % N; nalezeno: 67,0 % C, 7,2 % H, 11,4 % N.

Výchozí materiál se připraví následovně:

(i) Směs 5,37 g 4-hydroxyfenylethylalkoholu, 5,37 g bezvodého uhličitanu draselného a 3,80 ml methyl-bromacetátu v 50 ml bezvodého acetonu se míchá po dobu 18 hodin. Po filtraci se směs odpaří a ze zbytku se po vyčištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 2% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla získá 5,05 g 4-[1-(2-hydroxyethyl)]fenoxyacetátu ve formě olejovité látky.

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 7,15 (2H, d) , 6,86 (2H,

d) , 4,62 (2H, s), 3,84 (2H, m), 3,80 (3H, s), 2,81 (2H, t) , 1,40 (IH, bt) m/e 210 (M)*

Analýza pro C_nH₁₄O₄:

vypočteno: 62,8 % C, 6,7 % H; nalezeno: 62,8 % C, 6,8 % H.

126 (ii) K míchanému roztoku 2,22 g produktu ze stupně (i) a

1,91 ml triethylaminu ve 35 ml dichlormethanu v atmosféře argonu, chlazenému na teplotu 4 °C, se v průběhu 30 minut po kapkách přidá 0,98 ml methansulfonylchloridu. Po uplynutí 2 hodin se rozpouštědlo odpaří a zbytek se roztřepe mezi 75 ml ethylacetátu a 20 ml vody. Organická fáze se oddělí, promyje se třikrát 15 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 45% ethylacetátu v hexanu (objem / objem) jako elučního činidla, čímž se získá 2,85 g 4-[1-(2-methansulfonyloxyethyl)]fenoxyacetátu ve formě olejovité látky.

NMR (deuterochioroform) , hodnoty	δ:	7, 16	(2H, d),	6,87	(2H,
d) , 4,62 (2H, s), 4,38 (2H, t), 2,85 (3H, s)	t)	, 3,81	(3H, s),	3, 00	(2H,
m/e 288 (M*)
Analýza pro C12H16OÓS :
vypočteno: 50,0 % C, 5, 6 %	H,	11,1 %	S;
nalezeno: 50,1 % C, 5,5 %	H,	11,0 %	S.

Příklad 91 dihydrochlorid 4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]ethyl]fenoxyoctové kyseliny

Podobným způsobem jako v příkladu 71, ale za použití produktu z přikladu 90 jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 95 % sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 270 - 273 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid + perdeuterooctová kyselina), hodnoty δ: 8,34 (2H, d) , 7,30 (2H, d) , 7,22 (2H, d),

6,91 (2H, d) , 4,67 (2H, s) , 4,06 (4H, b) , 3,46 (4H, b) ,

127

3,35 (2K, m) , 3,05 (2Η, m) m/e 342 (M+H)*

Analýza pro C₁₉H₂₂N₃O₃.2HC1:

vypočteno: 55,0 % C, 6,5 % H, 10,1 % N; nalezeno:. 54,8 % C, 6,2 % H, 9,8 % N.

Přiklad 92 terc.butyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]karbonyImethyl]fenoxyacetát

Podobným způsobem jako v příkladu 18, stupni (iv), ale za použití terč.butyl-4-(karboxymethyl)fenoxyacetátu jako výchozího materiálu, se po velmi rychlé chromatografii na silikagelu za použití 0 až 5% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla, získá pryskyřice. Dalším vyčištěním pomocí velmi rychlé chromatografie na neutrálním oxidu hlinitém za použití 1% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla, s následným triturováním s diethyletherem, se s výtěžkem 17 % získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky o teplotě tání 110 - 112 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,22 (2H, d) ,

7,15 (2H, d) , 7,06 (2H, d) , 6,83 (2H, d) , 4,60 (2H, s) ,

3,70 (2H, s), 3,62 (4H, bt) , 3,38 (4H, bt + H₂0) , 1,42 (9H, s) m/e 412 (M+H)*

Analýza pro C₂₃H,₉N₃O₄.0,25H₂O:

vypočteno: 66,4 % C, 7,1 % H, 10,1 % N;

nalezeno: 66,4 % C, 7,2 % H, 10,1 % N.

128

Výchozí materiál se připraví následovně:

(i) 50% disperze (hmotnost / hmotnost) natriumhydridu v minerálním oleji (3,7 g) se v atmosféře argonu opakovaně promyje hexanem. Zbytek neobsahující olej se suspenduje ve 100 ml suchého N,N-dimethylformamidu, a k míchané směsi chlazené na teplotu 4 °C se po částech přidá 13,0 g 4-hydroxyfenyloctové kyseliny. Po 30 minutách se po kapkách přidá 9,2 ml benzylbromidu a po další 1 hodině při teplotě 4 °C se v míchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Rozpouš- tědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi ethyl- acetát a vodu. Vodná fáze se znovu extrahuje dalším ethylacetátem, smíchané organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, poté se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se krystalický zbytek, který tvoří 17,8 g benzyl-4-hydroxyfenylacetátu ve formě špinavě bílých krystalů o teplotě tání 70 - 72 °C.

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 7,32 (5H, m) , 7,14 (2H,

d), 6,76 (2H, d), 5,12 (2H, s) , 3,59 (2H, s) m/e 242 (M')‘ (ii) 50% disperze (hmotnost / hmotnost) natriumhydridu v minerálním oleji (2,1 g) se v atmosféře argonu opakovaně promyje hexanem. Zbytek neobsahující olej se suspenduje ve 130 ml suchého N,N-dimethylformamidu, a k míchané směsi chlazené na teplotu 4 °C se ve třech částech přidá 10 g produktu ze stupně (i) . V míchání se pokračuje po dobu dalších 15 minut, a poté se v průběhu 15 minut pokapkách přidá 7,0 ml terc.butyl-bromacetátu. Po 1 hodině při teplotě 4 °C se směs míchá po dobu 6 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Vodná fáze se znovu extrahuje dalším ethylacetátem a smíchané organické fáze se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, poté se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Ze zbytku se po vyčištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za

129 použití dichlormethanu jako elučního činidla získá 7,5 g terč.butyl-4-(benzyloxykarbonylmethyl)fenoxyacetátu ve formě bezbarvé olejovité látky.

NMR (deuterochloroform) , hodnoty δ: 7,31 (5H, m) , 7,20 (2H, m), 6,85 (2H, m) , 5,12 (2H, s) , 4,49 (2H, s) , 3,60 (2H, s), 1,48 (9H, s) m/e 356 (M')* (iii) Podobným způsobem jako v příkladu 18, stupni (iii), ale za použití produktu z výše popsaného stupně (ii) jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 96 % terč.butyl-4- (karboxymethyl) fenoxyacetát ve formě bíle zbarvené krystalické pevné látky o teplotě tání 78 - 80 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 7,15 (2H, d) ,

6,82 (2H, d) , 4,60 (2H, s) , 3,48 (2H, s), 1,43 (9H, s) m/e 266 (M') ⁺

Analýza pro C₁₄H,₃O₅.0, 75H_;O:

vypočteno: 60, 1 % C, 7,0 % H; nalezeno: 59,9 % C, 7,2 % K.

Příklad 93 dihydrochlorid 4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]karbonylmethyl]fenoxyoctové kyseliny

Roztok 50 mg produktu z příkladu 92 ve směsi 1 ml dioxanu, 2 ml vody a 0,61 ml IM roztoku kyseliny chlorovodíkové se zahřívá přes noc na teplotu 90 °C. Z výsledného roztoku se naředěním vodou a sušením vymražením získá 30 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pěnovité látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid + perdeuterooctová kyselina), hodnoty δ: 8,31 (2H, d) , 7,24 (2H, d) , 7,18 (2H, m) ,

130

6,87 (2H, m), 4,64 (2H, s) , 3,96 (4H, t) , 3,72 (2H, s) , 3,32 (4H, t) m/e 356 (M+H)*

Analýza pro C_l9H₂₁N,O₄.2HC1.2, 5H₂O:

vypočteno: 48,2 % C, 5,9 % H, 8,9 % N; nalezeno: 48,5 % C, 6,0 % H, 8,8 % N.

Příklad 94 methyl-4-[2-[4-(2-methylpyrid-4-yl)piperazin-l-yl]acetyl]fenoxyacetát

K míchané směsi 1,5 g 1-[4-(2-methylpyridyl)]piperazin-dihydrochloridu v 2,5 ml triethylaminu ve 25 ml acetonitirlu se přidá 1,72 g methyl-4-bromacetylfenoxyacetátu. V míchání se pokračuje přes noc, a poté se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Vyčištěním pomocí velmi rychlé chromatografíe, nejprve na silikagelu za použití 10% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla, a poté na neutrálním oxidu hlinitém za použití 1% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla, se získá 418 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky o teplotě tání 155 - 157 °C.

NMR (perdeuterodímethylsulfoxid), hodnoty 5: 8,00 (3H, m) ,

7,04 (2H, d) , 6,70 (IH, d) , 6,64 (IH, dd) 4,92 (2H, s) ,

3,83 (2H, s), 3,71 (3H, s) , 3,30 (4H, b + Η,Ο) , 2,61 (4H, t), 2,32 (3H, s) m/e 384 (M+H)*

Analýza pro C₂₁H₂₅N₅O₄:

vypočteno: 65,8 % C, 6,6 % H, 11,0 % N;

nalezeno: 65,4 % C, 6,8 % H, 10,9 % N.

131

Výchozí materiál se připraví následovně:

(i) Směs 5 g 4-chlor-2-pikolinu a 13,6 ml 1-benzylpiperazinu v 50 ml xylenu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Roztok se ochladí, pevná sraženina se odstraní filtrací a filtrát se zahustí ve vakuu. Vyčištěním pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 20% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla se získá 9,54 g 4-[4-(2-pikolyl)]-1-benzylpiperazinu ve formě světle žlutohnědé krystalické pevné látky o teplotě tání 94 - 95 °C.

NMR	(deuterochloroform)	, hodnoty δ:	8,15	(1H,	d),	7,30 (5H,
	m) , 6,51 (2H, m) t), 2,46 (3H, s)	/	3,57 (2H, s)	, 3,44	(4H,	t) ,	2,57 (4H,
m/e	268 (M+H)*
Analýza pro C17H2!N3:
	vypočteno: 76,4	90	C, 7,9 % H,	15,7 %	N;
	nalezeno: 75,7	%	C, 8,1 % H,	15,7 %	N.

(ii) K míchanému roztoku 9,00 g produktu ze stupně (i) a 34 ml 2M kyseliny chlorovodíkové ve 180 ml methanolu se přidá

1,5 g 10% palladia na aktivním uhlí (hmotnost / hmotnost), a směs se hydrogenuje při teplotě a tlaku místnosti, až se odebere teoretické množství vodíku. Přidá se aktivní uhlí, směs se míchá po dobu 5 minut, poté se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a z filtrátu se odpařením do sucha získá 10, 6 g 1-[4-(2-methylpyridyl)]piperazin-dihydrochloridu ve formě žlutohnědé pevné látky o teplotě tání 64 - 68 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,20 (1H, d) ,

7,18 (1H, d) , 7,12 (1H, dd) , 3,92 (4H, t) , 3,19 (4H,

t) , 2,51 (3H, s + dimethylsulfoxid) m/e 178 (M+H)*

132

Analýza pro C_l0H.,N₃.2HC1.0, 75H₂O:

vypočteno: 45,5 % C, 7,0 % H, 15,9 % N; nalezeno: 45,3 % C, 7,0 % H, 15,8 % N.

Příklad 95 dihydrobromid 4-[2-[4-(2-methylpyrid-4-yl)piperazin-l-yl]acetyl] fenoxyoctové kyseliny

Směs 160 mg produktu z příkladu 94, 0,25 ml 48% kyseliny bromovodíkové (hmotnost / objem) a 1 ml dioxanu ve 3 ml vody se zahřívá po dobu 30 minut na teplotu 90 °C. Roztok se ochladí, přidá se další voda a směs se vysuší vymražením. Triturováním zbytku s absolutním ethanolem se získá 50 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutohnědé pevné látky o teplotě tání 146 - 148 ’C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid + perdeuterooctová kyselina), hodnoty δ: 8,17 (1H, d) , 7,95 (2H, d) , 7,09 (4H, m) ,

4,94 (2H, s), 4,78 (2H, s) , 3,99 (4H, b) , 3,07 (1H, q) ,

2,46 (3H, s), 1,17 (1,5H, t) m/e 370 (M+H)*

Analýza pro C₂₀H₂₃N₃O₄.2HBr .H₂O. 0, 5C₂H₅OH:

vypočteno: 44,1 % C, 5,3 % H, 7,3 % N; nalezeno: 44,0 % C, 5,4 % H, 7,2 % N.

Příklad 96 methyl-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]oxyfenoxyacetát

K mcíhanému roztoku 534 mg 1-(4-pyridyl)-4-piperidinolu, 546 mg methyl-4-hydroxyfenoxyacetátu, 787 mg trifenylfosfinu a 30 ml suchého tetrahydrofuranu v atmosféře dusíku, chlazenému na teplotu 4 °C, se v průběhu 30 minut po

133 kapkách přidá 0,47 ml diethylazodikarboxylátu. Po 1 hodině při teplotě 4 °C se směs nechá dosáhnout teploty místnosti a míchá se po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu (objem / / objem) jako elučního činidla. Překrystalováním ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 532 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 74 - 76 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,15 (2H, bd),

6,89 (6H, m), 4,71 (2H, s), 4,50 (1H, m), 3,70 (2H, m),

3,69 (3H, s), 3,23 (2H, m) , 1,96 (2H, m) , 1,62 (2H, m) m/e 343 (M+H)*

Analýza pro C₁₉H₂₂N₂O₄:

vypočteno: 66,7 % C, 6,5 % H, 8,2 % N; nalezeno: 66,2 % C, 6,7 % H, 8,2 % N.

Příklad 97

4-[1-(4-pyridyl)pioeridin-4-yl]oxyfenoxyocxtová kyselina

Podobným způsobem jako v příkladu 2, ale za použití produktu z příkladu 96 jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 85 % sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 288 - 291 °C.

NMR (deuterohydroxid sodný + perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 7,97 (2H, d) , 6,77 (4H, m) , 6,69 (2H, d) ,

4,35 (1H, m) , 4,19 (2H, s) , 3,53 (2H, m) , 3,08 (2H, m) ,

1,82 (2H, m) , 1,49 (2H, m) m/e 329 (M+H)*

134

Analýza pro C₁₈H₂₀N,O₄:

vypočteno: 65,8 % C, 6,1 % H, 8,5 % N; nalezeno: 65,7 % C, 6,3 % H, 8,4 % N.

Příklad 98 methyl-4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]methoxyfenoxyacetát

Podobným způsobem jako v příkladu 96, ale za použití 4-(4-hydroxymethylpiperidin-l-yl)pyridinu jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 18 % sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 127 - 129 ’C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ:	8,12	(2H,	d) ,
6,84 (4H, s), 6,81 (2H, d) , 4,70 (2H,	s) ,	3, 96	(2H,
bd) , 3,79 (2H, d) , 3,70 (3H, s) , 2,88 (1H, m) , 1,82 (2H, bd) , 1,30 (2H, m)	(2H,	dt), 2,01

m/e 357 (M+H)*

Analýza pro C₂₀H₂₄N,O₄.0, 5H₂O:

vypočteno: 65,7 % C, 6,9 % H, 7,7 % N; nalezeno: 66,1 % C, 6,9 % H, 7,8 % N.

Příklad 99

4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]methoxyfenoxyoctová kyselina

Podobným způsobem jako v příkladu 2, ale za použití produktu z příkladu 98 jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 86 % sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 278 - 281 ’C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid + kyselina trifluoroctová), hodnoty δ: 8,09 (2H, t) , 7,08 (2H, d) , 6,78 (4H, s) ,

4,50 (2H, s), 4,20 (2H, bd) , 3,74 (2H, d) , 3,17 (2H,

135 bt) , 2, 12 (IH, m) 1,91 (2H, dm), 1,32 (2H, m) m/e 343 (M+H)

Analýza pro C₁₉H₂₂N,O₄.0,25H₂O:

vypočteno: 65,8 % C, 6,5 % H, 8,1 % N; nalezeno: 66,0 % C, 6,6 % H, 8,0 % N.

Příklad 100 methyl-4-[2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]ethoxy]fenoxyacetát

Podobným způsobem jako v příkladu 96, ale za použití 4-(4-hydroxyethylpiperidin-l-yl)pyridinu jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 65 % sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 86 - 88 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,11 (2H, d) ,

6,85	(4H,	s) ,	6,79 (2H,	d) ,	4,70 (2H, s), 3,96	(2H,t),
3, 92	(2H,	bd) ,	3,69 (3H	z S)	, 2,81 (2H, dt), 1,	78 (2H,
bd) ,	1,73	'(IH,	m) , 1,62	(2H,	q) , 1,20 (2H, m)

m/e 371 (M+H)

Analýza pro C₂₁H₂₆N₂O₄:

vypočteno: 68,1 % C, 7, 1 % H, 7,6 % N; nalezeno: 67,5 % C, 7,3 S H, 7,5 % N.

Příklad 101

4- [2- [1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]ethoxy]fenoxyoctová kyselina

Podobným způsobem jako v příkladu 2, ale za použití produktu z příkladu 100 jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 74 % sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání

136

247 - 249 ’C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid + kyselina trifluorctová), hodnoty δ: 8,19 (2H, t) , 7,19 (2H, d) , 6,38 (4H, s) ,

4,60 (2H, s), 4,25 (2H, bd) , 4,01 (2H, t) , 3,20 (2H, dt), 1,93 (3H, m), 1,70 (2H, q) , 1,28 (2H, m) m/e 357 (M+H)'

Analýza pro C₂₀H₂₄N,O₄:

vypočteno: 67,4 % C, 6,8 % H, 7,9 % N; nalezeno: 67,0 % C, 6,8 % H, 7,7 % N.

Příklad 102 methyl-3-[4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]methoxyfenyl]propionát

Podobným způsobem jako v příkladu 96, ale za použití 4-(4-hydroxymethylpiperidin-l-yl)pyridinu a methyl-3-(4-hydroxyfenyl)propionátu jako výchozích materiálů, se připraví s výtěžkem 14 % sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 96, 5 - 98,5 ’C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,13 (2H, d),

7,11 (2H, d) , 6,83 (4H, m) , 3,97 (2H, dm), 3,81 (2H, d) , 3,56 (3H, s) , 2,87 (2H, dt) , 2,77 (2H, t) , 2,57 (2H, t), 2,01 (1H, m) , 1,84 (2H, m) , 1,30 (2H, m) m/e 355 (M+H)'

Analýza pro C₂₁H₂₆N,O₃.0,75H,O:

vypočteno: 68,5 % C, 7,2 % H, 7,8 % N; nalezeno: 68,5 % C, 7,5 % H, 7,6 % N.

137

Příklad 103

3-[4-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]methoxyfenyl]propionová kyselina

Podobným způsobem jako v příkladu 2, ale za použití produktu z příkladu 161 jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 80 % sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 303 - 307 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid + kyselina trifluoroctové), hodnoty δ: 8,20 (2H, d) , 7,25 (6H, m) , 4,31 (2H, dm),

3,88 (2H, d), 3,27 (2H, bt) , 2,82 (2H, t) , 2,52 (2H, t), 2,25 (1H, m) , 2,00 (2H, bd) , 1,40 (2H, m) m/e 341 (M+H)*

Analýza pro C₂₀H,.N₂O₃.0,25H₂O:

vypočteno: 69,6 % C, 7,2 % H, 8,1 % N; nalezeno: 69,6 % C, 7,2 % H, 8,0 % N.

Příklad 104 methyl-4-[[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]karboxamido]fenoxyacetát-hydrochlorid

K míchané suspenzi 2,06 g 1-(4-pyridyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny ve 20 ml suchého dichlormethanu se při teplotě 4 °C v průběhu 10 minut po kapkách přidá 5 ml thionylchloridu. Po 1 hodině při teplotě 4 °C se směs nechá dosáhnout teploty místnosti a poté se míchá po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se vysuší ve vysokém vakuu, čímž se získá 2,84 g pevné pěnovité látky.

K míchané suspenzi 544 mg methyl-4-aminofenoxyacetát-hydrochloridu v 10 ml dichlormethanu se přidá 0,70 ml triethylaminu. Směs se míchá po dobu 1 hodiny, poté se

138 ochladí na teplotu 4 °C a přidá se 0,71 g výše uvedené pěnovité látky. Po 1 hodině při teplotě 4 °C se směs nechá dosáhnout teploty místnosti a míchá se po dobu 16 hodin. Vysrážená pevná látka se izoluje, promyje se dichlormethanem a překrystalováním z vody se získá 744 mg sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 233 - 234,5 ’C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty 5: 13,56 (1H, b) ,

9,98 (1H, s), 8,21 (2H, d) , 7,51 (2H, d) , 7,20 (2H, d) ,

6,85 (2H, d), 4,72 (2H, s) , 4,25 (2H, bd) , 3,69 (3H,

s), 3,27 (2H + H₂O), 2,78 .(1H, m) , 1,97 (2H, m) , 1,67 (2H, m) m/e 370 (M+H)⁺

Analýza pro C₂₀H₂₃N₃O₄. HC1:

vypočteno: 59,2 % C, 6,0 % H, 10,4 % N; nalezeno: 58,8 % C, 6,1 % H, 10,3 % N.

Příklad 105

4- ( [1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]karboxamido]fenoxyoctová kyselina

Podobným způsobem jako v příkladu 2, ale za použití produktu z příkladu 104 jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 69 % sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 285 - 287 °C.

NMR (deuterohydroxid sodný), hodnoty δ: 8,30 (2H, d) , 7,44 (2H, d), 7,07 (2H, d) , 7,04 (2H, d) , 4,60 (2H, s) , 4,14 (2H, bd) , 3,11 (2H, dt) , 2,81 (1H, m) , 2,11 (2H, bd),

1,88 (2H, dq) m/e 356 (M+H)*

139

Analýza pro C₁₉H_;,N,O₄. H_;0:

vypočteno: 61,1 % C, 6,2 % H, 11,3 % N; nalezeno: 60,9 % C, 6,2 % H, 11,0 % N.

Příklad 106 methyl-4-[2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]acetamido]fenoxyacetát

K míchanému roztoku 400 mg hydrochloridu kyseliny 1-(4-pyridylpiperidin-4-yl)octové v 5 ml suchého N,N-dimethylformamidu se přidá 1,1 ml N,N'-diisopropylethylaminu, 240 mg 1-hydroxybenzotriazolu a 600 mg 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu. Po uplynutí 15 minut se přidá 280 mg methyl-4-aminofenoxyacetátu a v míchání se pokračuje přes noc. Reakční směs se přidá do 100 ml ethylacetátu a tato směs se promyje vodou, 10% roztokem hydrogensíránu sodného (hmotnost / objem) a roztokem chloridu sodného, poté se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Vyčištěním výsledné pryskyřice pomocí velmi rychlé chromatografie, nejprve na silikagelu za použití 0 až 5% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla, a poté na neutrální oxidu hlinitém za použití 2% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla, a triturováním s diethyletherem se získá 55 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 155 - 157 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 9,74 (IH, s),

8,11	(2H,	d) , 7,48	(2K, d) , 6,86	(2H, d)	, 6,79 (2H, d),
4,73	(2H,	s), 3,91	(2H, bd), 3,	70 (3H,	s), 2,84 (2H,
dt) ,	2,21	(2H, d) ,	2,03 (IH, m)	, 1,72	(2H, bd) , 1,22
(2H,	dq)

m/e 384 (M+H)*

140

Analýza pro Ο₂₁Η₂₅Ν₃Ο₄.0,5H,O:

vypočteno: 64,5 % C, 6,6 % H, 10,7 % N; nalezeno: 64,7 % C, 6,8 % H, 10,8 % N.

Výchozí materiál se připraví následovně:

(i) Míchaná suspenze 4,8 g (0,1 M) 50% disperze natriumhydridu v minerálním oleji ve 300 ml dimethoxyethanu se chladí v ledu a v atmosféře argonu se po kapkách přidá

19,82 ml (0,1 M) triethyl-fosfonoacetátu. V míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny, v průběhu kteréžto doby se teplota směsi udržuje pod 5 °C. Chladící lázeň se odstraní a po kapkách se přidá 17,85 ml (0,1 M) N-benzylpiperidonu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, poté se naředí 500 ml vody a extrahuje třikrát 200 ml etheru. Smíchané organické extrakty se promyjí 200 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 2 jako elučního činidla, čímž se získá 5,52 g ethylesteru 4-karboxymethylen-N-benzylpiperidinu ve formě žlutě zbarvené olejovité látky.

NMR (deuterochloroform): 1,1 (t, 3H), 2,2 (t, 2H) , 2,4 (m,

4H), 3,4 (s, 2H), 4,0 (q, 2H), 5,6 (s, IH), 7,2 (m, 5H) m/e 260 (M+H)* (ii) Roztok 5,5 g (21mM) ethylesteru 4-karboxymethylen-N-benzylpiperidinu ve 250 ml ethanolu se míchá s 10% palladiem na uhlí v atmosféře dusíku, až se spotřebuje celkové množství 950 ml vodíku. Přidá se dalších 500 mg 10% palladia na uhlí a v míchání se pokračuje po dobu 4 hodin, pro odstranění zbytkového výchozího materiálu. Směs se zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 3,31 g ethylesteru 4-karboxymethylpiperidinu jako světle zelené olejovité látky,

141 která se použije bez dalšího čištění.

NMR (deuterochioroform): 1,0 - 1,2 (m, 2H), 1,25 (t, 3H) , 1,7 (s, 2H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (d, 2H) , 2,6 (td, 2H) , 3,05 (dt, 2H), 4,0 (q, 2H) m/e 172 (M+H)* (iii) Směs 3,25 g ethyl-4-karboxymethylpiperidinu, 5,28 ml triethylaminu, 2,85 g 4-chlorpyridin-hydrochloridu a 100 ml xylenu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Směs se ochladí, sraženina se odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Roztok zbytku v dichlormethanu se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Vyčištěním pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 10% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla se získá 2,15 g ethyl-1-(4-pyridylpiperidin-4-yl)acetátu ve formě olejovité látky.

NMR (deuterochioroform), hodnoty 5: 8,23 (2H, d) , 6,64 (2H,

d) ,	4,26 (2H, q) , 3,88	(2H, dm),	2,89	(2H, dt) , 2,27
(2H,	d) , 2,05 (1H, m) ,	1,83 (2H,	dm) ,	1,36 (2H, dq) ,
1,27	(3H, t)

m/e 249 (M+H)* (iv) Směs 2,20 g produktu ze stupně (iii), 35,5 ml 1M kyseliny chlorovodíkové a 100 ml dioxanu se zahřívá na teplotu 95 °C po dobu 3 hodin. Z výsledného roztoku se sušením vymražením získá 2,3 g hydrochloridu 1-(4-pyridylpiperidin-4-yl)octové kyseliny ve formě světle hnědé práškovité látky o teplotě tání 105 - 108 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 13,57 (1H, b) ,

8, 18	(2H,	d), 7,17	(2H, d), 4,21	(2H, bd),	3,17 (2H,
dt) ,	2,21	(2H, d),	2,09 (1H, m) ,	1,83 (2H,	dm) , 1,22
(2H,	dq)

m/e 221 (M+H)

142

Analýza pro C,,H,_ÓN₂O₂.HC1.1,25H,O:

vypočteno: 51,6 % C, 7,0 % H, 10,0 % N, 12,7 % Cl; nalezeno: 51,7 % C, 7,0 % H, 9,8 % N, 12,2 % Cl.

Příklad 107 dihydrochlorid 4-[2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]acetamido]fenoxyoctové kysdliny

Směs 30 mg produktu z příkladu 106, 0,40 ml IM kyseliny chlorovodíkové, 2 ml vody a 1 ml dioxanu se zahřívá po dobu 1 hodiny na teplotu 95 °C. Z výsledného roztoku se sušením vymražením a triturováním zbytku s etherem získá 25 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 158 - 162 ’C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid + perdeuterooctová kyselina):

8,17 (2H, d) , 7,49 (2H, d) , 7,20 (2H, d) , 6,85 (2H, d) ,

4,61 (2H, s), 4,23 (2H, bd) , 3,21 (2H, bt) , 2,21 (3H,

m) , 1,86 (2H, bd + kyselina octová), 1,28 (2H, bq) m/e 370 (M+H)*

Analýza pro C₂₀H₂₃N₃O₄.2HC1.1, 25H_ZO vypočteno: 51,7 % C, 5,9 % H, 6,0% N; nalezeno: 51,6 % C, 6,0 % H, 9,2 % N.

Příklad 108 dihydrochlorid 4-[[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]aminokarbonyl]fenoxyoctové kyseliny

Způsobem podle příkladu 107, ale za použití 50 mg terc.butyl-4-[[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]aminokarbonyl]fenoxyacetátu jako výchozího materiálu, a za odstranění nerozpusté sraženiny před sušením vymražením, se připraví s

143 výtěžkem 50 % sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 278 - 280 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid + perdeuterooctová kyselina), hodnoty δ: 8,19 (2, d), 7,82 (2H, d), 7,20 (2H, d),

6,98 (2H, d) , 4,74 (2H, s) , 4,23 (3H, m) , 3,38 (2H, bt), 2,04' (2H, m) , 1,64 (2H, m) m/e 356 (M+H)*

Analýza pro C₁₉H₂,NjO₄.2HC1.1,25H₂O vypočteno: 50,6 % C, 5,7 % Η, 9,3 % N; nalezeno: 50,6 % C, 5,7 % H, 9,2 % N.

Výchozí materiál se připraví následovně:

(i) K míchanému roztoku 10,0 g 4-amino-l-benzylpiperidinu a

7,7 ml triethylaminu ve 100 ml suchého dichlormethanu se při teplotě 4 °C po kapkách přidá 3,95 ml acetylchloridu. Směs se nechá dosáhnout teploty místnosti a míchá se po dobu 16 hodin. Poté se přidá voda, organická fáze se oddělí a vysuší síranem hořečnatým, a odstraněním rozpouštědla odpařením se získá 10,23 g 4-acetylamino-l-benzylpiperidinu ve formě světle hnědé pevné látky, která se použije bez dalšího čištění.

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 7,29 (5H, m) , 5,29 (1Η,

b) , 3,79 (IH, m) , 3,49 (2Η, s) , 2,80 (2Η, dm), 2,12 (2Η, dt), 1,95 (3H, s) , 1,91 (2H, dm), 1,46 (2H, dq) m/e 233 (M+H)* (ii) K roztoku 10,0 g produktu ze stupně (i), 21,5 ml 1M kyseliny chlorovodíkové a 150 ml methanolu se přidá 1,5 g 10% palladia na aktivním, uhlí (hmotnost / hmotnost) , a směs se hydrogenuje při teplotě a tlaku místnosti, až je odebráno teoretické množství vodíku. Přidá se aktivní uhlí, směs se míchá po dobu 1 hodiny, poté se zfiltruje přes vrstvu

144 křemeliny a filtrát se odpaří do sucha, čímž se získá 8,64 g 4-acetylaminopiperidin-hydrochloridu ve formě lepivé pěnovité látky.

NMR (deuterochloroform + perdeuterodimethylsulfoxid) , hodnoty δ: 9,72 (1H, b) , 9,02 (1H, b) , 7,40 (1H, bd) , 3,87 (1H, m) , 3,30 (2H, m) , 2,81 (2H, m) , 1,86 (4H, m) , 1,80 (3H, s) m/e 143 (M+H)* (iii) Směs 1,79 g produktu ze stupně (ii), 1,50 g

4-chlorpyridin-hydrochloridu a 2,86 g hydrogenuhličitanu sodného ve 25 ml 3-methyl-l-butanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Ochlazená směs se zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 2 (objem / / objem) jako elučního činidla se získá 0,69 g 4-acetylamino-1-(4-pyridyl)piperidinu ve formě pěnovité látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,10 (2H, d),

7,80 (1H, bd), 6,80 (2H, dd) , 3,82 (3H, m) , 2,93 (2H, dt), 1,78 (3H, s), 1,77 (2H, m) , 1,33 (2H, dq) m/e 220 (M+H)* (iv) 0,52 g produktu ze stupně (iii) v 11,9 ml IM kyseliny chlorovodíkové se zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu 95 ’C. Rozpouštědlo se odpaří a ze zbytku se vysušením nad hydroxidem draselným ve vakuu získá 0,70 g 4-amino-l-(4-pyridyl)piperidin-trihydrochlorid-hydrátu ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě táni vyšší než 300 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,28 (4H, m),

7,22 (2H, d) , 4,27 (2H, bd) , 3,5 až 3,15 (3H + H₂0) ,

2,09 (2H, m), 1,59 (2H, dq) m/e 178 (M+H)*

145

Analýza pro C_;cH,.-N.. 3KC1.0,75H-O:

vypočteno nalezeno:

40, 0 % C, 6, 5 % H, 14, 0 % N; 40, 4 % C, 6,3 % H, 13, 5 % N.

(v) Směs 4 g benzyl-4-hydroxybenzoátu, 3,7 g terc.butyl-bromacetátu, 2,4 g práškového bezvodého uhličitanu draselného a 100 ml acetonu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 dnů. Reakční směs se ochladí a poté zfiltruje, a filtrát se odpaří do sucha, čímž se získá 6,37 g viskózního oleje. 3,4 g tohoto oleje se rozpustí ve 30 ml methanolu a přidají se 4 g formiátu amonného. Výsledný roztok se překryje vrstvou argonu, a poté se přidá suspenze 100 mg 10% palladia na uhlí v 5 ml methanolu, rovněž v atmosféře argonu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, poté se katalyzátor odfiltruje přes vrstvu křemeliny a promyje se ethanolem a vodou. Smíchaný filtrát a kapaliny z promyvu se odpaří do sucha a zbytek se roztřepe mezi dichlormethan a vodný hydrogenuhličitan sodný. Vodná vrstva se oddělí, promyje se dichlormethanem a poté se opatrně okyselí zředěným vodným roztokem kyseliny citrónové. Vysrážená pevná látka se izoluje, promyje se vodou a vysuší se proudem vzduchu, čímž se získá 1,45 g 4-terc.butoxykarbonylmethoxybenzoové kyseliny ve formě bíle zbarvené krystalické pevné látky o teplotě tání 119 - 121 °C.

(vi) Způsobem podle příkladu 106, ale za použiti produktu ze stupně (v) a produktu ze stupně (iv) jako výchozích materiálů a vyčištěním pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi 0 až 5% methanolu v dichlormethanu (objem / / objem) jako elučního činidla se získá s výtěžkem 49 % terc.butyl-4-([1-(4-pyridyl·)piperidin-4-yl]aminokarbonyl]fenoxyacetát-hexafluorfosfát ve formě bíle zbarvené pevné látky o teplotě tání 196 - 198 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,21 (2H, d),

8,18 (1H, d), 7,80 (2H, d) , 7,19 (2H, d) , 6,95 (2H, d) ,

146

4,72 (2H,s) , 4,20 (3H, m) , 3,5 - 3,1 (4H + Η,Ο), 1,98 (2Η, m) , 1,59 (2Η, m), 1,42 (9Η, s) m/e 412 (M+H)*

Analýza pro C₂₃H₂₉N₃O₄.HPF_tí:

vypočteno: 49,6 % C, 5,4 % H, 7,5 3 N; nalezeno: 49,1 % C, 5,5 % H, 7,3 3 N.

Volná báze se připraví pomocí velmi rychlé chromatografie na neutrálním oxidu hlinitém za použití 13 methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla, a použije se pro přípravu kyseliny.

Příklad 109

4-[[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]methylaminokarbonyl]fenoxyoctová kyseliny

Způsobem podle příkladu 107, ale za použití terc.butyl-4-[(1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]methylaminokarbonyl]fenoxyacetátu jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 95 3 sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 84 - 86 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,38 (1H, t),

8,	18 (2H,	d),	7, 81	(2H,	d), 7,19	(2H, d)	, 6,95	(2H,	d),
4,	73 (2H,	s) ,	4,20	(2H,	bd) , 3,8	až 3,0	(H2O) ,	1,9	(1H,
m)	, 1,84	(2H,	bd) ,	1,21	(2H, m)

m/e 370 (M+H)⁺

Výchozí materiál se připraví následovně:

(i) Způsobem jako v příkladu 108, stupni (i), ale za použití 1-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-ylmethylamin-tosylátu jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 95 3 N-[(1-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)methyl]acetamid ve

147 formě olejovité látky, která pomalu krystalizuje.

NMR (deuterochloroform), hodnoty 5: 5,52 (IH, b) , 4,12 (2H, bd) , 3,14 (2H, m) , 2,68 (2H, dt) , 1,98 (3H, s) , 1,67 (3H, m), 1,44 (9H, s), 1,12 (2H, dq) m/e 257 (M+H)*

Produkt se použije ve stupni (ii) bez dalšího čištění.

(ii) Roztok 6,50 g produktu ze stupně (i) v 50 ml kyseliny trifluoroctové se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a ze zbytku se vyčištěním pomocí velmi rychlé chromatografíe na neutrálním oxidu hlinitém za použití 10% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla získá

3,78 g N-[4-piperidinylmethyl]acetamidu ve formě žlutě zbarvené olejovité látky.

NMR (perdeuterooctová kyselina), hodnoty δ: 3,22 (2H, bd),

2,96 (2H, d) , 2,81 (2H, dt) , 1,83 (3H, s), 1,76 (2H, bd) , 1,67 (IH, m) , 1,26 (2H, dq) m/e 157 (M+H)* (iii) Způsobem jako v příkladu 106, stupni (i), ale za použití produktu z výše uvedeného stupně (ii) jako výchozího materiálu, a vyčištěním pomocí velmi rychlé chromatografíe na silikagelu za použití 20 až 33% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla se připraví s výtěžkem 28 % 4-(4-acetylaminomethylpiperidin-l-yl)pyridin ve formě gumovité pevné látky.

NMR (perdeuterodímethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,18 (2H, d) ,

7,90 (IH, t) , 7,07 (2H, d) , 4,12	(2H, bd) , 3,05 (2H,
dt), 2,95 (2H, t) , 1,80 (3H, s) ,	1,77 (3H, m) , 1,13
(2H, m)

m/e 234 (M+H)’ (iv) Způsobem jako v příkladu 108, stupni (iv), ale za

148 použití produktu z výše uvedeného stupně (iii) jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 95 % 4-(4-aminomethylpiperidin-l-yl) pyridin ve formě žlutě zbarvené pryskyřice.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,26 (4H, m) ,

7,21 (2H, d) , 4,26 (2H, bd) , 3,19 (2H, dt) , 2,74 (2H, t), 2,05 (1H, m) , 1,92 (2H, bd) , 1,26 (2H, dq) m/e 192 (M+H)* (v) Způsobem jako v příkladu 106 ale za použití produktu z příkladu 108, stupně (v) , a produktu z výše uvedeného stupně (iv) jako výchozího materiálu, a vyčištěním pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 0 až 5% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla a triturováním s diethyletherem se připraví s výtěžkem 35 % terč.butyl-4-[[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]methylaminokarbonyl]fenoxyacetát-hexafluorfosfát ve formě bíle zbarvené pevné látky o teplotě tání 182 - 184 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 13,11 (1H, b),

8,37 (1H, t), 8,17 (2H, d) , 7,80 (2H, d) , 7,19 (2H, d) ,

6,95 (2H, d) , 4,72 (2H, s), 4,21 (2H, bd) , 3,19 (4H,

m), 2,00 (1H, m), 1,86 (2H, m) , 1,43 (9H, s), 1,21 (2H, m) m/e 426 (M+H)*

Analýza pro C,₄H₃₁N₃O₄.HPF_S. 0, 5H,0:

vypočteno: 49,6 % C, 5,7 % H, 7,2 % N, 5,4 % P; nalezeno: 49,6 % C, 5,7 % H, 7,1 % N, 5,8 % P.

149

Příklad 110

4-((1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]karboxamido]fenyloctové kyselina

Způsobem jako v příkladu 2, ale za použití methyl-4-[[i-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]karboxamido]fenylacetát-hydrochloridu jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 93 % sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 281 - 282 ’C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 9,87 (IH, s) ,

8,13 (2H, d), 7,51 (2H, d) , 7,16 (2H, d) , 6,83 (2H, dd) , 4,00 (2H, dm), 3,49 (2H, s) , 2,90 (2H, dt) , 2,61 (IH, m) , 1,87 (2H, dd) , 1,66 (2H, dq) m/e 340 (M+H)*

Analýza pro C₁₉H₂₁N₃O₃:

vypočteno: 67,2 % C, 6,2 % H, 12,4 % N; nalezeno: 37,4 i C, 6,2 % H, 12,4 % N.

Výchozí materiál se připraví následovně:

(i) Způsobem jako v příkladu 104, ale za použití methyl-4-aminofenylacetát-hydrochloridu jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 78 % methyl-4-[[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]karboxamido]fenylacetát-hydrochlorid o teplotě tání 235 - 236,5 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 13,61 (IH, b) ,

10,10 (IH, s), 8,21 (2H, d) , 7,55 (2H, d) , 7,21 (2H, d) , 7,16 (2H, d) , 4,28 (2H, dm), 3,60 (5H, s) , 3,30 (2H, m + H₂O), 2,81 (IH, m) , 1,98 (2H, m) , 1,67 (2H, m) m/e 354 (M+H)*

150

Analýza pro C₂₀H₂₃N₃O₃. HCI:

vypočteno: 61,6 % C, 6,2 % H, 10,8 % N; nalezeno: 61,7 % C, 6,3 % H, 10,6 % N.

Příklad 111

4-methyloxykarbonylmethylaminofenyl-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]acetát

K míchané suspenzi 300 mg [1-(4-pyridyl)piperidin-4—yl]octové kyseliny v 5 ml suchého dichlormethanu se přidá po kapkách 1 ml thionylchloridu a směs se míchá po dobu .4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje s hexanem a vysuší ve vysokém vakuu nad hydroxidem draselným, čímž se získá pevná pěnovitá látka.

roztok této pěny v 5 ml suchého dichlormethanu se přidá po kapkách k míchanému roztoku 210 mg methyl-N-(4-hydroxyfenyl) glycinátu a 0,33 ml triethylaminu v 10 ml suchého dichlormethanu, a směs se míchá po dobu 16 hodin. Směs se naředí dichlormethanem, promyje se vodou, vysuší a odpaří. Vyčištěním pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 0 - 10% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla a triturováním výsledné pryskyřice s diethyletherem se získá 80 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky o teplotě tání 120 - 122 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,13 (2H, d) ,

6, 84	(2H,	d), 6,81 (	2H, d) , 6,54 (2H, d) , 6,01 (IH, t) ,
3,96	(2H,	bd) , 3,90	(2H, d), 3,66 (3H, s), 2,90 (2H,
dt) ,	2,50	(2H, d +	dimethylsulfoxid), 2,07 (IH, m) ,
1, 81	(2H,	bd) , 1,30	(2H, dq)

m/e 384 (M+H)

151

Analýza pro C₂iH₂₅N₃O₄.0, 5H,0:

vypočteno: 64,3 % C, 6,6 % H, 10,7 % N; nalezeno: 64,2 % C, 6,3 % H, 10,7 % N.

Příklad 112 methyl-4-(2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]acetyl]fenoxyacetát

K míchané suspenzi 1,25 g hydrátu hydrochloridu [1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]octové kyseliny v suchém dichlormethanu v atmosféře dusíku se přidá 2,40 ml oxalylchloridu. Přidá se několik kapek suchého N,N-dimethylformamidu a směs se míchá po dobu 30 minut, čímž se získá čirý roztok. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se vysuší. Výsledná pevná pěnovitá látka se suspenduje ve 40 ml dichlormethanu, suspenze se ochladí na teplotu 4 °C a za míchání se přidá 3,21 g chloridu hlinitého. Po uplynutí 30 minut se směs nechá ohřát na teplotu místnosti, poté se přidá

1,16 ml methyl-fenoxyacetátu a v míchání se pokračuje po dobu dalších 2,5 hodiny. Směs se přidá do směsi ledu a vody s přidaným dichlormethanem. pH vodné fáze se upraví na hodnotu 7 a pevná látka se odstraní filtrací. Filtrát se extrahuje třikrát dichlormethanem a extrakty se vysuší síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla se získá čirá olejovitá látka, která krystalizuje přidáním etheru. Pevná látka se izoluje a překrystalováním z methylacetátu se získá 1,06 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 137 - 138 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,11 (2H, b) , • 7,94 (2H, d) , 7,03 (2H,d), 6,78 (2H, bd) , 4,91 (2H, s) ,

3,90 (2H, d), 3,71 (3H, s) , 2,91 (2H, d) , 2,85 (2H, dt), 2,12 (1H, m) , 1,75 (2H, bd) , 1,26 (2H, dq) m/e 369 (M+H)*

152

Analýza pro C₂₁H₂₄N₂O₄:

vypočteno: 63,5 % C, 6,6 % H, 7,6 % N; nalezeno: 68,2 % C, 6,5 % H, 7,5 % N.

Výchozí hydrát hydrochloridu [1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]octové kyseliny je popsán v příkladu 106, stupních (i) a (ii) ·

Příklad 113 hydrochlorid 4-[2-[1-(4-pyridyl)piperidin-4-yl]acetyl]fenoxyoctové kyseliny

Směs 300 mg produktu z příkladu 112, 10 ml dioxanu a

2,7 ml 1M kyseliny chlorovodíkové se míchá po dobu 80 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a přidá se malé množství vody. Výsledná pevná látka se izoluje, promyje se vodou, a po vysušení se získá 170 mg sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 239 - 241 °C.

NMR (deuteriumoxid) , hodnoty δ: 8,17 (2H, d) , 8,15 (2H, d),

7,36 (2H, d) , 7,20 (2H, d) , 5,01 (2H, s) , 4,33 (2H, d),

3,38 (2H, dt), 3,16 (2H, d) , 2,48 (1H, m) , 2,08 (2H,

d), 1,54 (2H, dq) m/e 355 (M+H) *

Analýza pro C₂₀H₂,N,O₄. HC1.1,5H,0:

vypočteno: 57,4 % C, 6,1 % H, 6,7 % N; nalezeno: 57,3 % C, 6,1 % H, 6,4 % N.

153

Příklad 114 methyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]2,2-dimethylacetyl]fenoxyacetát

K míchanému roztoku 1,63 g 1-(4-pyridyl)piperazinu ve 40 ml acetonitrilu se přidá 1,58 g methyl-4-(2,2-dimethylbromacetyl) fenoxyacetátu. Po 34 dnech se vytvořená pevná látka odstraní filtrací a filtrát se odpaří, čímž se získá olejovitá látka. Vyčištěním pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 0,5 až 4,0% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla se získá 240 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pěnovité látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,49 (2H, d) ,

8,12 (2H, d) , 6,96 (2H, d) , 6,77 (2H, d) , 4,87 (2H, s) ,

3,69 (3H, s), 3,28 (4H, t) , 2,58 (4H, t) , 1,25 (6H, s) m/e 398 (M+H)*

Analýza pro C₂₂H₂₇N₂O₄.0,25H₂O:

vypočteno: 65,7 % C, 6,8 % H, 10,4 % N; nalezeno: 65,3 % C, 6,9 % H, 10,4 % N.

Nutný výchozí materiál se připraví následovně:

(i) Způsobem jako v příkladu 67, stupni (i), ale za použití 4-(2,2-dimethylacetyl)fenolu jako výchozího materiálu a s tím, že míchání se provádí pouze po dobu 18 hodin místo 2 dnů, se získá s výtěžkem 90 % methyl-4-(2,2-dimethylacetyl)fenoxyacetát ve formě špinavě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 45 - 46 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 7,92 (2H, d) ,

7,02 (2H, d) , 4,90 (2H, s) , 3,71 (3H, s) , 3,60 (1H, m) ,

1,09 (6H, d)

154 (ii) K míchanému roztoku 9,44 g produktu z výše uvedeného stupně (i) ve 200 ml tetrachlormethanu se přidá po kapkách v průběhu 10 minut 2,09 ml bromu. Roztok se míchá po dobu 16 hodin, a poté se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž se získá oranžově zbarvená olejovité látka. Roztok této olejovité látky v malém množství dichlormethanu se přefiltruje přes silikagel a z čirého filtrátu se odpařením získá 11,3 g methyl-4-(2-brom-2,2-dimethylacetyl)fenoxyacetátu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 46 - 50 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,09 (2H, d),

7,05 (2H, d) , 4,92 (2H, s) , 3,72 (3H, s), 2,00 (6H, s)

Příklad 115

4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]-2,2-dimethylacetyl]fenoxyoctová kyselina

Způsobem jako v příkladu 2, ale za použití produktu z příkladu 114 jako výchozího materiálu, a s tím, že míchání se provádí po dobu 16 hodin místo 2 hodin, se připraví s výtěžkem 76 % sloučenina uvedená v názvu ve formě bíle zbarvené krystalické pevné látky o teplotě tání 278 - 279 ’C.

NMR (deuteriumoxid), hodnoty δ: 8,72 (2H, d) , 8,20 (2H, d),

7,16 (4H, d) , 4,76 (2H, s), 3,80 (4H, bt) , 2,91 (4H, bt), 1,55 (6H, s) m/e 406 (M+Na)*, 384 (M+H)*

Analýza pro C_2lH₂₅N₃O₄.0, 5NaCl vypočteno: 61,1 % C, 6,1 % H, 10,2 % N; nalezeno: 60,8 % C, 5,9 % H, 10,0 % N.

155

Příklad 116

RS-methyl-4-[3-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]-2-methyl-propanoyl]řenoxyacetát

Míchaná směs 3,15 g methyl-4-(2,2-dimethylbromacetyl)fenoxyacetátu a 3,26 g 1-(4-pyridyl)piperazinu ve 200 ml acetonitrilu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 dnů. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, odpaří a poté se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 2 až 5% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla. Dalším vyčištěním pomocí velmi rychlé chromatografie na neutrálním oxidu hlinitém za použití dichlormethanu jako elučního činidla se získá 350 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě čiré olejovité látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,12 (2H, d) ,

7,98 (2H, d) , 7,04 (2H, d) , 6,75 (2H, d) , 4,92 (2H, s) ,

3,86 (1H, m) , 3,71 (3H, s), 3,19 (4H, t) , 2,70 (1H, q) ,

2,49 (dimethylsulfoxid + 4H) , 2,36 (1H, q) , 1,09 (3H,

s) , stopy dichlormethanu m/e 398 (M+H)*

Analýza pro C₂₂H₂₇N_}0₄.0,1CH,C1.:

vypočteno: 65,3 % C, 6,7 % H, 10,3 % N; nalezeno: 65,1 % C, 6,9 % H, .10,1 % N.

Příklad 117 methyl-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]methylfenyl]butyrát

1,63 g 1-(4-pyridyl)piperazinu se rozpustí ve 25 ml teplého acetonitrilu, roztok se ochladí na teplotu 30 °C a za

156 míchání se přidá roztok methyl-4-(4-brommethylfenyl)butyrátu v 5 ml acetonitrilu. Po uplynutí 30 minut se výsledná sraženina odstraní filtrací a filtrát se zahustí ve vakuu, čímž se získá žlutě zbarvená olejovitá látka. Vyčištěním pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 0 až 4% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla se získá pevná látka. Triturováním s etherem a odstraněním nerozpustné pevné látky se získá čirý roztok. Zahuštění tohoto roztoku poskytne 0,90 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené vatovité pevné látky o teplotě tání 126 - 127 ’C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,14 (2H, d),

7,24	(2H,	d) ,	7,14	(2H,	d) ,	6,	77	(2H, d),	3,	59	(3H,	s) ,
3, 48	(2H,	s) ,	3,30	(4H,	t) ,	2,	59	(2H, t),	2,	47	(4H,	t) ,
2,32	(2H,	t) ,	1,63	(2H,	m)

m/e 354 (M+H)'

Analýza pro C₂₁H₂₇N,O₂.0,25H₂O:

vypočteno: 70,4 % C, 7,7 % H, 11,7 % N; nalezeno: 70,6 % C, 7,6 % H, 11,7 % N.

Příklad 118 methyl-5-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]methylfenyl]pentanoát

2,14 g směsi methyl-5-(4-brommethylfenyl)pentanoátu a

5-(2-brommethylfenyl)pentanoátu v poměru 70 : 30 (hmotnost / / hmotnost) , stanoveno pomocí NMR, připravené způsobem pro výchozí materiál v příkladu 117 se podrobí reakci podobným způsobem jako v příkladu 117. Surová směs esterů se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 0-5% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla. Odpařením příslušných frakcí se získá

157

605 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě voskovité pevné látky o teplotě tání 53 - 54 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,13 (2H, d),

7,23 (2H, d), 7,14 (2H, d) , 6,79 (2H, d) , 3,58 (3H, s) ,

3,47 (2H, s), 3,30 (4H, t + H₂O), 2,57 (2H, t) , 2,46 (4H, t), 2,32 (2H, t) , 1,56 (4H, m) m/e 368 (M+H)*

Analýza pro C₂₂H₂₉N₃O₂.0, 5H₂O:

vypočteno: 70,1 % C, 8,0 % H, 11,2 % N; nalezeno: 70,3 % C, 8,2 % H, 11,0 % N.

Příklad 119 dihydrochlorid 4-[4-(4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]methylfenyl]máselné kyseliny

Způsobem jako v příkladu 71, ale za použití produktu z příkladu 118 jako výchozího materiálu, a s tím, že se provádí zahřívání na teplotu 100 °C po dobu 4 hodin místo 1,5 hodiny, se připraví s výtěžkem 88 % sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 236 - 238 ’C.

NMR (deuteriumoxid), hodnoty	δ: 8,40	(2H, d),	7, 66	(2H,	d) ,
7,61 (2H, d) , 7,36 (2H,	d), 4,61	(2H, s),	4,19	(4H,	b) ,
3,69 (4H, b) , 2,94 (2H,	t), 2,61	(2H, t),	2,15	(2H,	m)

m/e 340 (M+H)*

Analýza pro C₂₀H₂₅N₃O₂.2HC1.0, 5H₂O:

vypočteno: 57,0 % C, 6,6 % H, 10,0 % N; nalezeno: 57,2 % C, 6,9 % H, 9,8 % N.

158

Příklad 120

Směs dihydrochloridu 5-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]methylfenyl]pentanové kyseliny a 5-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]methylfenyl]pentanové kyseliny v poměru 4 : 1

Způsobem jako v příkladu 119, ale za použití surové směsi esterů z příkladu 118 jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 59 % sloučenina uvedená v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.

NMR (deuteriumoxid), hodnoty δ: 8,38 (2H, d) , 7,62 (4H, m) ,

7,35 (2H, d) , 4,70 (0,4H, s), 4,61 (1,6H, s), 4,18 (4H, b), 3,68 (4H, b) , 2,98 (0,4H, t) , 2,91 (1,6H, t) , 2,59 (2H, t), 1,82 (4H, m) m/e 354 (M+H)*

Analýza pro C₂₁H₂₇N₃O₂.2HC1.0, 5H₂O:

vypočteno: 57,9 % C, 6,9 % H, 9,7% N; nalezeno: 59,6 % C, 7,2 % H, 9,4 % N.

Příklad 121 ethyl-6-(4-(4-pyridylamino)fenoxy]hexanoát

K míchanému roztoku 260 mg ethyl-6-[4-[N-(4-pyridyl)-N-terc.butyloxykarbonylamino]fenoxy]hexanoátu rozpuštěného ve 3 ml dichlormethanu se přidají 3 ml kyseliny trifluoroctové. Po 18 hodinách se rozpouštědla odstraní ve vakuu a zbytková pryskyřice se rozpustí v dichlormethanu. K tomuto roztoku se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří. Triturováním zbytku s hexanem se získá 120 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky o teplotě tání 104 - 106 °C.

159

NMR	(deuterochloroform) ,	hodnoty	Ó: 8,	22	(2H,	d) , 7,12	(2H,
	d) , 6,90 (2H, d) ,	6,64 (2H, dd)	i ,	5, 82	(IH, s),	4, 13
	(2H, q) , 3,97 (2H,	t), 2,34	(2H,	t)	, 1,80	(2H, m),	1,70
	(2H, m) , 1,53 (2H,	m) , 1,27	(3H,	t)
m/e	239 (M+H)'
Analýza pro C19H24N2O3.0,25	H2O:

vypočteno: 68,6 % C, 7,4 % H, 8,4 % N; nalezeno: 68,8 % C, 7,3 % H, 8,2 % N.

Nutný výchozí materiál se připraví následovně:

(i) Míchaná směs 2 g 4-chlorpyridin-hydrochloridu a 4,9 g 4-methoxyanilinu se zahřívá na teplotu 140 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení se zbytek rozpustí ve 250 ml dichlormethanu, a roztok.se extrahuje dvakrát 100 ml vody. K vodným rxtraktům se přidá roztok hydroxidu sodného a poté se extrahuje čtyřikrát 100 ml ethylacetátu. Smíchané organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Vyčištěním pomocí velmi rychlé chromatografíe na silikagelu za použití 10% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla se získají 2 g 4-(4-pyridylamino)methoxybenzenu ve formě žlutohnědé pevné látky o teplotě tání 159 - 160 °C.

NMR	(perdeuterodímethylsulfoxid) ,	hodnoty 6, 92	δ: (2H,	8, 47 d) ,	(IH, s), 6,70 (2H,
8,09 (2H, d) , 7,10 (2H, c dd) , 3,73 (3H, s)	i) ,
m/e	201 (M+H)'
Ana	lýza pro C12K.2N,O,:
	vypočteno: 72,0 % C, 6,0 %	H,	14,0 %	N;
	nalezeno: 71,4 % C, 6,1 %	H,	13,8 %	N.

160 (ii) Směs 2,0 g produktu z výše uvedeného stupně (i) a 30 ml 48% kyseliny bromovodíkové (hmotnost / objem) se zahřívá na teplotu 140 °C po dobu 4 hodin. Ochlazený roztok se neutralizuje roztokem amoniaku o hustotě 0,880 a poté se extrahuje čtyřikrát ethylacetátem. Smíchané organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Vyčištěním pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 10 až 20% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla se získá 0,78 g 4-(4-pyridylamino)fenolu ve špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 246 - 248 °C.

NMR (deuterochloroform + perdeuterodimethylsulfoxid) , hodnoty

Ó: 8,92 (1H, b) , 8,09 (2H, d) , 7,31 (1H, s), 7,00 (2H, d), 6,79 (2H, d) , 6,67 (2H, dd)
m/e 187 (M+H)*
(iii) Směs 0,78 g produktu	z výše uvedeného stupně (ii) ,

0,91 g diterc.butyldíkarbonátu, 0,59 ml triethylaminu, 20 ml 1,2-dimethoxymethanu a 10 ml vody se míchá po dobu 18 hodin. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Vodná fáze se extrahuje dvakrát dalším ethylacetátem a smíchané organické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, poté se vysuší síranem hořečnatým a odpaří na malý objem, kdy dojde ke krystalizací. Izolací pomocí filtrace se získá 1,07 g 4-[N-(4-pyridyl)-N-terc.butyloxykarbonylamino]fenolu ve formě bíle zbarvené krystalické pevné látky, která taje za rozkladu při teplotě 192 - 194 ’C.

NMR (deuterochloroform), hodnoty Ó: 8,28 (2H, dd) , 7,18 (4H, s), 6,76 (2H, dd), 6,03 (1H, bs) , 1,57 (9H, s) m/e 287 (M+H)*

161 (iv) K míchanému roztoku 300 mg produktu z výše uvedeného stupně (iii) v 5 ml suchého N, N-dimethylformamidu se v atmosféře argonu přidá 50% disperze (hmotnost / hmotnost) natriumhydridu v minerálním oleji (55 mg). Po pěti minutách se přidá 0,20 ml 6-bromhexanoátu a směs se míchá po dobu 16 hodin. N,N-dimethylformamid se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi dichlormethan a vodu. Vodná fáze se extrahuje dalším dichlormethanem. Smíchané organické extrakty se promyjí vodou, poté se vysuší a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na oxidu hlinitém za použití nejprve dichlormethanu a poté 1% methanolu v dichlormethanu (objem / objem) jako elučního činidla. Odpařením příslušných frakcí se získá 260 mg ethyl-6-(4-[N-(4-pyridyl)-N-terc.butyloxykarbonylamino]fenoxy]hexanoátu ve formě žlutě zbarvené pryskyřice.

NMR (deute	rochloroform),	hodnoty δ: 8,40	(2H, dd),	7, 16	(2H,
dd) ,	7,07 (2H, m)	, 6,90 (2H, m),	4,13 (2H,	q),	3, 98
(2H,	t) , 2,34 (2H,	t), 1,78 (4H, m)	, 1,57 (2H,	m) ,	1,44
(9H,	s) , 1,26 (3H,	t)

m/e 429 (M+H) ^r

Příklad 122 hydrochlorid 6-[4-(4-pyridylamino)fenoxy]hexanové kyseliny

Způsobem jako v příkladu 71, ale za použití produktu z příkladu 121 jako výchozího materiálu, a s tím, že se provádí zahřívání na teplotu 100 °C po dobu 16 hodin místo 1,5 hodiny, se připraví s výtěžkem 80 % sloučenina uvedená v názvu jako vymražením vysušená pevná látka.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty 5: 13,63 (IH, b),

11,95 (IH, b), 10,49 (IH, s), 8,21 (2H, d) , 7,26 (2H,

d), 6,98 (4H, m), 4,00 (2H, t) , 2,23 (2H, t) , 1,70 (2H,

162

m), 1,55 (2H, m), 1,45 (2H, m) m/e 301 (M+H)*

Analýza pro C_l7H₂₀N,O₂ .HC1.1,25H₂O:

vypočteno: 56,8 % C, 6, 6 % H, 7,8 % N; nalezeno:. 56,8 % C, 6,6 % H, 7,4 % N.

Příklad 123

N-[4- [ (4-pyridyl)piperazin-l-yl]benzoyl]-N-methylglycin-trifluoracetát

K roztoku 78 mg ethyl-N-[4-[(4-pyridyl)piperazin-l-yl]benzoyl]-N-methylglycinátu ve 2 ml methanolu se přidá 0,4 ml IN roztoku hydroxidu sodného a výsledná směs se skladuje při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. pH reakční směsi se upraví přidáním 0,45 - 0,5 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 2, a výsledný roztok se vyčistí pomocí vysoceúčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi na koloně DYNAMAX C-18, 60A [83-201-C] za použití směsi acetonitrilu a vody obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové jako mobilní fáze, čímž se po lyofilizaci získá 46 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě sklovité látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 2,98 (3H, s),

3,45 (4H, m) , 3,36 (4H, m) , 4,07 (2H, s) , 6,97 (2H, d) ,

7,23 (2H, d),.7,31 (2H, m) , 8,27 (2H, d) m/Z 355 (M+H)*

Analýza pro C_iqH₂₂N₄O,. 1,0CFjCO₂H. 1,25H₂C:

vypočteno: 51,4 % C, 5,24 % H, 11,4 % N; nalezeno: 51,2 % C, 4,9 % H, 11,2 % N.

163

Nutný výchozí materiál se připraví následovně:

(i) K míchané směsi 311 mg 4-[(4-pyridyl)piperazin-l-yl]benzoové kyseliny, připravené jako v příkladu 30(i), 170 mg

1-hydroxybenzotriazol-hydrátu a 416 mg HBTU v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se při teplotě 0 - 5 ’C v atmosféře argonu přidá 0,75 ml diisopropylethylaminu. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut, načež se přidá 154 mg pevného hydrochloridu ethylesteru sarkosinu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti v atmosféře argonu přes noc, a poté se naředí 30 ml dichlormethanu a 30 ml vody. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se znovu extrahuje 30 ml dichlormethanu. Smíchané organické extrakty se promyjí vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí filtrací přes tenkou vrstvu aktivovaného oxidu hlinitého (aktivita II) za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 5 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 92 mg ethyl-N-(4-((4-pyridyl) piperazin-l-yl] benzoyl) -N-methylglycinátu ve formě amorfní pevné látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid + perdeuterooctová kyselina), hodnoty δ: 1,18 (3H, t) , 2,98 (3H, s) , 3,44 (4H, m) ,

3,79 (4H, m) , 4,11 (4H, m) , 6,94 (2H, d) , 7,12 (2H, d) , 7,31 (2H, brd), 8,19 (2H, d) m/Z 383 (M+H)*

Příklad 124 methylester N-[4-[(4-pyridyl)piperazin-l-yl]benzoyl]-L-fenylalaninu

Podobným způsobem jako v příkladu 123 (i) se z 311 mg 4-[(4-pyridyl)piperazin-l-yl]benzoové kyseliny, 418 mg monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny, 170 mg 1-hydroxybenzo164 triazol-hydrátu, 416 mg HBTU, 5 ml N,N-dimethylformamidu,

1,13 ml diisopropylethylaminu a 216 mg hydrochloridu methylesteru L-fenylalaninu získá po filtraci přes vrstvu neutrálního oxidu hlinitého a za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 6 : 1 jako elučniho činidla 33 6 mg sloučeniny uvedné v názvu ve formě bíle zbarvené krystalické pevné látky o teplotě tání 139 - 143,5 ’C.

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 3,26 (2H, m) , 3,50 (8H,

m) , 3,76 (3H, s) , 5,09 (1H, m) , 6,46 (1H, d) , 6,70 (2H, m), 6,90 (2H, d), 7,13 (2H, m) , 7,28 (3H, m) , 7,68 (2H, d) , 8,31 (2H, m) m/z 445 (M+H)*

Analýza pro C₂₆H₂₀N₄O₃.1,0H₂O:

vypočteno: 67,5 % C, 6,54 % H, 12,1 % N; nalezeno: 67,6 % C, 6,4 % H, 12,1 % N.

Příklad 125

N-[4-[(4-pyridyl)piperazin-l-yl]benzoyl]-L-fenylalanin

K roztoku 100 mg produktu z příkladu 124 ve 2,2 ml methanolu se přidá 0,44 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Výsledná směs se skladuje při teplotě místnosti za občasného promíchání po dobu 2,5 hodiny, poté se pH upraví na hodnotu 5 přidáním 0,22 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové a 3 kapek 50% vodné kyseliny octové. Směs se zfiltruje a odpaří do sucha. Zbytek se překrystaluje z horké vody obsahující stopové množství methanolu, čímž se získá 47 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté krystalické pevné látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid + perdeuterooctová kyslina), hodnoty δ: 3,05 (1H, m) , 3,15 (1H, m) , 3,45 (4H, m) ,

3,77 (4H, m), 4,58 (1H, m) , 6,90 (2H, d) , 7,12 (2H, d) ,

165

7,22 (5H, m) , 7,70 (2H, d) , 8,19 (2H, d) m/Z 431 (M+H)

Analýza pro C₂₅H₂₆N₄O₃.0, 7 5H₂O:

vypočteno: 67,6 % C, 6,24 % H, 12,6 % N; nalezeno: 67,6 % C, 6,0 % H, 12,5 % N.

Příklad 126 (S)-3-[N-[2-fenylethyl]karboxamido]3-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl] ]benzamidopropionová kyselina

K míchané suspenzi 120 mg benzyi-(S)-3-[N-[2-fenylethyl] karboxamido]-3-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]]benzamidopropionátu ve 3 ml methanolu se přidá 0,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného. V průběhu 15 minut se všechny pevné látky rozpustí a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dalších 2 hodin. pH se poté upraví na hodnotu 5 přidáním 0,25 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové a 3 kapek 50% vodné kyseliny octové. Směs se zfiltruje a odpaří do sucha. Zbytek se vykrystalizuje z horké vody obsahující stopové množství methanolu, čímž se získá 66 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté krystalické pevné látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid + perdeuterooctová kyselina), hodnoty δ: 2,70 (4H, m) , 3,30 (2H, t) , 3,56 (4H, m) ,

3,85 (4H, m) , 4,73 (IH, m) , 6,99 (2H, d) , 7,20 (7H, m) ,

7,80 (2H, d) , 8,25 (2H, d) m/Z 502 (M+H)

Analýza pro <3₂₈Η₃₁Ν₅Ο₄.1,25H₂O:

vypočteno: 64,2 % C, 6,44 % H, 13,4 % N;

nalezeno: 64,2 % C, 6,4 % H, 13,6 % N.

166

Nutný výchozí materiál se připraví následovně:

(i) 2 g β-benzylesteru 2-fenylethylamidu terc.butoxykarbonyl-L-asparagové kyseliny (připraveného jak popsali Samanen, J. a kol (1991), J. Med. Chem. 34, 3114 - 25) se rozpustí ve směsi obsahující 10 ml dichlormethanu a 10 ml kyseliny trifluoroctové. Výsledný světle žlutý roztok se skladuje při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, a poté se směs odpaří do sucha. Olejovitý produkt se rozpustí v suchém etheru a znovu odpaří. Tento postup se opakuje ještě dvakrát, čímž se získá viskózní olejovitý zbytek obsahující 2,07 g trifluoracetátu β-benzylesteru 2-fenylethylamidu L-asparagové kyseliny, který se použije bez dalšího čištění.

(ii) Podobným způsobem jako v příkladu 123 (i) se z 311 mg 4- [ (4-pyridyl)piperazin-l-yl]benzoové kyseliny, 627 mg mono? hydrátu p-toluensulfonové kyseliny, 170 mg 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu, 416 mg HBTU, 15 ml N,N-dimethylformamidu,

1,5 ml diisopropylethyiaminu a 440 mg β-benzylesterú 2-fenylethylamidu L-asparagové kysliny po vyčištění pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 4 : 1 až 2 : 1 jako elučního činidla, získá 268 mg benzyl-(S)-3-[N-[2-fenylethyl]karboxamido]-3-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]]benzamidopropionátu ve formě bílé krystalické pevné látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid),

2,76	(1H,	m),	2, 88	(1H
3,50	(4H,	m) ,	4,84	(1H
7,02	(2H,	d) ,	7,20	(5H
7,90	(1H,	t) ,	8,20	(2H

hodnoty	6:	2,70	(2H, t),
3,25	(2H,	ra)	, 3,44	(4H, m),
5, 08	(2H,	s)	, 6,89	(2H, d),
7, 31	(5H,	ra)	Z 7,78	(2H, d),
8,36	(1H,	d)

m/Z 592 (M+H)*

Analýza pro C₃₅H₃₇N₅O₄.0,25H,O:

vypočteno: 70,5 % C, 6,34 % H, 11,7 % N;

nalezeno: 70,5 % C, 6,3 % H, 11,7 % N.

167

Příklad 127 (R)-3-[N-[2-fenylethyl]karboxamido]3-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl] ]benzamidopropionová kyselina

Způsobem podle příkladu 126, ale za použití benzyl-(R)-3-[N-[2-fenylethyl]karboxamido]-3-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl ]] benzamidopropionátu místo odpovídajícího (S)-isomeru jako výchozího materiálu, se získá s výtěžkem 33 % sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté krystalické pevné látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid + perdeuterooctová kyselina) , hodnoty δ: 2,71 (4H, m) , 3,29 (2H, t) , 3,53 (4H, m) ,

3,83 (4H, m) , 4,72 (1H, m) , 6,99 (2H, d) , 7,17 (7H, m) ,

7,77 (2H, d), 8,24 (2H, d) m/Z 502 (M+H)*

Analýza pro C₂₀H₃₁N₅O₄.1,25H₂O:

vypočteno: 64,2 % C, 6,44 % H, 13,4 % N; nalezeno: 64,2 % C, 6,4 % H, 13,3 % N.

Nutný výchozí materiál se připraví následovně:

(i) 1 g β-benzylesteru 2-fenylethylamidu terc.butoxykarbonyl-D-asparagové kyseliny (připraveného jak popsali Rodriguez, M. a kol (1989), J. Med. Chem., 32, 522 - 8) se rozpustí v 5 ml acetonitrilu za mírného zahřívání, poté se směs ochladí na teplotu místnosti, načež se přidá nadbytek (5 ml) etherické kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se skladuje při teplotě místnosti přes noc a poté se odpaří do sucha. Světle žlutý olejovitý zbytek se trituruje se suchým etherem a znovu odpaří. Tento postup se opakuje ještě dvakrát, čímž se získá hygroskopický olejovitý zbytek obsahující 0,55 g hydrochloridu β-benzylesteru 2-fenylethylamidu D-asparagové kyseliny, který se použije bez dalšího

168 čištění.

(ii) Podobným způsobem jako v příkladu 30 se z 363 mg hydrochloridu β-benzylesteru 2-fenylethylamidu D-asparagové kyseliny, 377 mg 4-((4-pyridyl)piperazin-l-yl]benzoylchloridu, 0,87 ml diisopropylethylaminu a 5 ml N,N-dimethylformamidu získá 510 ^: mg benzyl-(R)-3-[N-[2-fenylethyl]karboxamido] -3-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]]benzamidopropionátu ve formě špinavě bílé amorfní pevné látky.

m/Z 592 (M+H)⁺

Příklad 128

4-ΟΧΟ-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenyl]aminomáselná kyselina

K roztoku 100 mg 1-(4-aminofenyl)-4-(4-pyridyl)piperazinu v 8 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 79 mg anhydridu kyseliny jantarové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny, sraženina se izoluje, promyje se N,N-dimethylformamidem a ethanolem, a poté se vysuší, čímž se získá 106 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžově zbarvené pevné látky o teplotě tání 263 - 264 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid + perdeuterooctová kyselina), hodnoty δ: 2,68 (4H, m) , 3,80 (4H, m) , 4,19 (4H, m) ,

7,20 (2H, d), 7,56 (2H, d) , 7,82 (2H, d) , 8,21 (2H, d) ,

9,62 (1H, s) m/Z 355 (M+H)’

Analýza pro C_l9H,,N₄O₃.0, 4H,O:

vypočteno: 63,1 3 C, 6, 36 3 H, 15,5 3 N;

nalezeno: 63,1 3 C, 6,4 3 H, 15,7 3 N.

169

Nutný výchozí materiál se připraví následovně:

(i) K důkladně promíchané směsi 500 mg 4-[(4-pyridyl)piperazin-l-yl] benzoové kyseliny (příklad 30 (i)) a 13,5 mg hydroxylamin-hydrochloridu se přidá 16 g polyfosforečné kyseliny. Výsledná směs se zahřeje na teplotu 160 °C a udržuje se při této teplotě za míchání po dobu 30 minut. Směs se poté nechá ochladit na teplotu přibližně 100 °C, načež se přidá drcený led a poté 15% roztok hydroxidu draselného, kterým se upraví pH na hodnotu 11. Suspenze se nechá ochladit na teplotu místnosti, izoluje se sraženina, promyje se vodou a vysuší v proudu vzduchu, čímž se získá 159 mg 1-(4-aminofenyl)-4-(4-pyridyl)piperazinu ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 204 - 208 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 3,00 (4H, m),

3,41 (4H, m) , 4,65 (2H, brs) , 6,51 (2H, d) , 6,73 (2H,

m) , 6,85 (2K, d) , 8,18 (2H, d) m/Z 255 (M+H)*

Příklad 129 hydrochlorid 4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy]máselné kyseliny

Směs 1,5 g produktu z příkladu 26 a 80 ml methanolu se za míchání zahřívá k varu pod zpětným chladičem, a přidá se 0,5 g pevného pyridin-hydrochloridu. Zahřívání se ukončí a přidá se 10 mlk ethylacetátu. Reakční směs se odpařuje až do zpozorování mírného zákalu. Dalším ochlazením se vytvoří sraženina, která se izoluje, promyje se ethylacetátem a vysuší, čímž se získá 1,33 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové zbarvené pevné látky, která taje za rozkladu při teplotě vyšší než 240 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 1,90 (2H, m),

SUBSTITUTE SI-IELT

170

2,36 (2H, t), 3,17 (4H, m) , 3,83 (4H, m) , 3,91 (2H, t) ,

6,89 (4H, q) , 7,26 (2H, d) , 8,25 (2H, d) , 12,1 (IH, br) , 13,75 (IH, br) m/Z 342 (M+H)* *

Analýza pro C_l9H₂₃N₃O₃.1, 0HC1:

vypočteno: 60,4 % C, 6,4 % H, 11,1 % N; nalezeno: 60,0 % C, 6,4 % H, 10,8 % N.

Příklad 130

N-2-methoxyethyl-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy]butyramid-trifluoracetát

K míchanému 2M roztoku trimethylaluminia v toluenu (5 ml) se při teplotě 5 - 10 °C v atmosféře argonu přidá po kapkách roztok 0,9 ml methoxyethylaminu v 5 ml suchého dichlormethanu. Po ukončení přidávání se ledová lázeň odstraní a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, načež se po kapkách přidá roztok 0, 62 g produktu z příkladu 25 v 5 ml dichlormethanu. Reakční směs se zahřeje k varu pod zpětným chladičem v atmosféře argonu a míchá se za varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Poté se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a naředí se 20 ml dichlormethanu. Poté se za míchání po kapkách přidají 3 ml roztoku methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 1. Reakční směs se dále naředí 10 ml dichlormethanu, 3 ml methanolu a 5 ml vody. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Zbytek se vyčistí pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi na koloně DYNAMAX C-18, 60A [83-201-C] za použití směsi acetonitrilu a vody obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové jako mobilní fáze, čímž se po lyofilizaci získá 56 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě špinavě bílé pevné látky.

SUBSTITUTE SHEET

171

(perdeuterodimethylsulfoxid),	hodnoty δ:	1,89 (2H,	m) ,
2,22 (2H, t), 3,18 (6H, m) ,	3,23 (3H, s)	, 3,32 (2H,	t) ,
3,85 (6H, m) , 6,90 (4H, q)	, 7,28 (2H,	d) , 7,88	(1H,
brt), 8,25 (2H, d)

m/Z 399 (M+H)*

Analýza pro C₂₂H₃₀N₄O₃.1,7CF₃CO₂H:

vypočteno: 51,5 % C, 5,4 % H, 9,5 % N; nalezeno: 51,4 % C, 5,6 % H, 9,3 % N.

Příklad 131 monohydrochlorid 4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-2-on-l-yl]acetyl ]fenoxyoctové kyseliny

Roztok 0,347 g methyl-4-[2-(piperazin-2-on-l-yl)acetyl ]fenoxyacetátu, 0,19 g 4-chlorpyridin-hydrochloridu a 0,178 g triethylaminu v 8 ml vody a 1 ml dioxanu se zahřívá na parní lázni po dobu 2 hodin a poté se odpaří do sucha. Zbytek se trituruje s 2 ml vody a zfiltruje. Takto získaná pevná látka se překrystaluje z vody, čímž se získá 0,187 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 275 - 277 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty 5: 8,33 (2H, d),

8,0 (2H, d) , 7,21 (2H, d) , 7,1 (2H, d) , 4,97 (2H, s) ,

4,81 (2H, s), 3,94 (2H, m) , 3,59 (2H, m) m/e 370 (M+H)*

Analýza pro C_igH_2l3N₃O₅Cl. 0, 75H₂O:

vypočteno: 54,4 % C, 5,0 % H, 10,0 % N; nalezeno: 54,5 % C, 5,3 % H, 9,5 % N.

Nutný výchozí materiál se připraví následovně:

(i) K intenzivně míchané směsi 3,23 g piperazinonu a 4,46 g

172 uhličitanu draselného v 15 ml vody a 15 ml terč .butanolu se při teplotě místnosti v průběhu 5 minut po částech přidá

7,75 g diterc.butyl-dikarbonát. Směs se míchá po dobu 2 hodin. Přidá se 20 ml ethylacetátu pro extrakci takto vytvořené pevné látky, organická vrstva se oddělí, zfiltruje přes papír pro separaci fází a odpaří. Pevný zbytek se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 5,31 g 4-terc.butoxykarbonylpiperazin-2-onu o teplotě tání 157 - 159 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,0 (IH, br),

3,81 (2H, s), 3,45 (2H,t), 3,17 (2H, m) , 1,4 (9H, s) m/e 207 (M+H)* (ii) K míchané suspenzi 0,5 g produktu ze stupně (i) ve 3 ml suchého N,N-dimethylformamidu v atmosféře argonu se přidá 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji (0,1 g) . Po uplynutí 1 hodiny při teplotě místnosti se přidá 0,72 g methyl-4-bromacetylfenoxyacetátu a roztok se míchá po dobu

1,5 hodiny. Výsledná směs se roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a zfiltruje přes papír pro separaci fází. Odpařením rozpouštědla se získá olejovitá látka, která se vyčistí pomocí velmi rychlé sloupcové chromatografie, přičemž se produkt vymývá směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 (objem / objem), čímž se získá 0,32 g methyl-4-([2-(4-terc.butoxykarbonyl)piperazin-2-on-l-yl]acetyl)fenoxyacetátu ve formě pevné látky o teplotě tání 81 - 82 °C.

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 7,97 (2H, m) , 6,98 (2H,

m) , 4,83 (2H, s) , 4,71 (2H, s) , 4,18 (2H, s) , 3,81 (3H, s), 3,72 (2H, t), 3,42 (2H, t), 1,47 (9H, s) (iii) Roztok 2,2 g produktu ze stupně (ii) v 10 ml kyseliny trifluoroctové se udržuje při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a poté se odpaří do sucha. Zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodný uhličitan sodný. Organická vrstva se

173 zfiltruje přes papír pro separaci fází a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje s ethylacetátem, čímž se získá pevná látka o teplotě tání 128 - 132 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 7,95 (2H, d) , 7,06 (2H, d) , 4,9 (2H, s), 3,7 (3H, s) , 3,3 (2H, m) ,

2,9 (2H, m)

Příklad 132 trifluoracetát RS-3-methyl-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]fenoxy]máselné kyseliny

K míchané suspenzi 1,02 g 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]fenolu v 10 ml suchého N,N-dimethylformamidu se přidá 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji (0,16 g) a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. K výslednému roztoku se přidá ethyl-4-brom-3-methylbutyrát a směs se míchá po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se roztřepe mezi vodu a dichlormethan. Nerozpustný materiál se odstraní centrifugací. Organická vrstva se zfiltruje přes papír pro separaci fází (Whatman ZPS) a zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi methanolu, dichlormethanu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 50 : 950 : 5 jako elučniho činidla, čímž se získá

0,27 g ethyl-3-methyl-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy] butyrátu, který se hydrolyzuje ve 3 ml methanolu a 2 ml IN vodného hydroxidu sodného po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Roztok se odpaří a zbytek se vyčistí pomocí vysoceúčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi za gradientu směsi vody, acetonitrilu a 0,1 % kyseliny trifluoroctové, čímž se získá sklovitá látka, která krystalizuje triturováním s etherem, a získá se tak 0,08 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 169 - 171 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 13,45 (1H, br),

SUBSTITUTE SHEET

174

12,07 (1H, br), 8,27 (2H, d) , 7,28 (2H, d) , 6,9 (4H,

m), 3,80 (6H, m), 3,16 (4H, t), 2,45 (1H, m) , 2,37 (1H, m), 2,12 (1H, m) , 1,0 (3H, d) m/e 356 (M+H)*

Analýza pro C₂₂H₂₅N₃O₄F₃.0,5H₂O:

vypočteno: 55,2 % C, 5, 6 % H, 8,9 % N; nalezeno: 55,3 % C, 5,6 % H, 8,7 % N.

Přiklad 133 sodná sůl RS-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy]-3-vinylmáselné kyseliny

Roztok 0,29 g RS-methyl-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]fenoxy]-3-vinylbutyrátu ve 2,3 ml IN roztoku hydroxidu sodného a 5 ml methanolu se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Roztok se odpaří a k pevnému zbytku se přidají 2 ml vody. Takto získaná pevná látka se zfiltruje a promyje se acetonem a etherem, čímž se získá 0,042 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 293 - 295 ’C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,18 (2H, d) ,

6,9 (6H, m) , 5,88 (1H, m) , 4,96 (2H, m) , 4,0 (1H, m) ,

3,77 (1H, t), 3,41 (2H, m) , 3,10 (2H, m) , 2,84 (1H, m),

1,98 (2H, d) m/e 470 (M+H)*

Analýza pro C₂₁H₂₄N₃O₃Na.H,O:

vypočteno: 61,9 % C, 6,4 % H, 10,3 % N; nalezeno: 62,1 % C, 6,4 % H, 10,5 % N.

Nutný výchozí materiál se připraví následovně:

(i) Roztok 3,5 g RS-3-vinylbutyrolaktonu a 2,56 g octanu

SUBSTITUTE SHELT

175 sodného ve 30 ml methanolu se nechá stát po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se roztřepe mezi vodu a ether. Vodná vrstva se extrahuje ještě dvakrát etherem a extrakty se smíchají, zfiltrují přes papír pro separací fází a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí filtrační chromatografie na silikagelu (Merck 7736) za použití nejprve směsi ethylacetátu a . hexanu v poměru 1:9a postupně až směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4 : 6 jako elučního činidla, čímž se získá methyl-4-hydroxy-3-vinylbutyrát ve formě olejovité látky.

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 5,73 (1H, m) , 5,15 (2H,

m) , 3,68 (3H, s) , 3,60 (2H, t) , 2,76 (1H, m) , 2,48 (2H, m) , 1,69 (1H, t) m/e 145 (M+H)* (ii) K míchané suspenzi 1,98 g 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]fenolu ve 30 ml dichlormethanu se při teplotě 15 °C přidá 2,04 g trifenylfosfínu a poté se přikape 1,35 g diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá až se složky úplně rozpustí. Po kapkách se přidá 1,12 g methyl-4-hydroxy-3-vinylbutyrátu a směs se míchá po dobu 4 hodin. Pevná látka, která se vysráží v průběhu reakce, je výchozí fenol, a odfiltruje se. Filtrát se odpaří, ke zbytku se přidá 20 ml ethylacetátu a směs se zfiltruje. Filtrát se extrahuje dvakrát 10 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva se oddělí a zalkalizuje hydroxidem amonným o hustotě 0,89. Sraženina se extrahuje dvakrát ethylacetátem a smíchané extrakty se zfiltrují přes papír pro separaci fází a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného o hustotě 0,89 v poměru 7,5 : 92, 5 : 0, 75 (objem / objem / objem) jako elučního činidla, čímž se získá 0,29 g RS-methyl-4-[4-[4-(4-pyridyl) piperazin-l-yl]fenoxy]-3-vinylbutyrátu.

NMR (deuterochloroform) , hodnoty δ: 8,3 (2H, d) , 6,88 (4H,

SUBSTITUTE SHEET

176

m) ,	6,	70	(2H,	d) ,	5, 85	(IH, m),	5, 20	(2H, m) ,	3, 90	(2H,
m),	3,	67	(3H,	S) ,	3, 48	(2H, m),	3, 18	(2H, m) ,	3,06	(IH,
m) ,	2,	68	(IH,	m) ,	2,47	(IH, m),	1, 80	(IH, br)

m/e 382 (M+H)*

Příklad 134 ethyl-4-[2-allyl-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy]butyrát

Podobným způsobem jako v příkladu 25, ale za použití 2-allyl-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenolu jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 50 % sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 53 - 55 °C.

NMR (deuterochloroform)	, hodnoty	δ: 8,3 (2H,	d) ,	6, 83	(IH,
m), 6,79 (2H, d) ,	6,71 (2H,	d.d), 6,0 (IH	, m)	, 5,1	(2H,
m), 4,15 (2H, q),	3,98 (2H,	t), 3,49 (4H,	m),	3, 39	(2H,
d), 3,19 (4H, m),	2,53 (2H,	t), 2,11 (2H,	q) >	1,76	(3H,

t) m/e 410 (M+H)*

Analýza pro C₂₄H₃₁N₃O₃.0, 5H₂O:

vypočteno: 68,9 % C, 7,7 % H, 10,0 % N; nalezeno: 68,8 % C, 7,7 % H, 9,9 % N.

Nutný výchozí materiál se připraví následovně:

(i) K míchané suspenzi 2,55 g 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]fenolu ve 25 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 60% disperze natriumhydridu v minerálním oleji (0,4 g) a směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě místnosti. Přidá se po kapkách 0,756 g allylchloridu a v míchání se pokračuje po dobu 20 hodin. Přidá se 75 ml ledové vody a směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Smíchané extrakty se promyjí vodou a

SUBSTITUTE SHEET

177 roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se trituruje s hexanem a zfiltruje, čímž se získá 2,5 g allyletheru 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenolu ve formě pevné látky.

NMR (perdeuterodímethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,18 (2H, dd),

6,8 - 7,0 . (6H, m) , 5,92 - 6,13 (IH, m) , 5,2 - 5,45 (2H, m) , 4,5 (2H, m) , 3,45 (4H, m) , 3,11 (4H, m) (ii) 5 g produktu ze stupně (i) se zahřívá v atmosféře argonu v 15 g mírně se vařícího difenyletheru pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 70 ml etheru. Pevný materiál se odfiltruje a vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografíe na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 4 (objem / objem) jako elučního činidla,, čímž se získá 0,88 g 2-allyl-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenolu ve formě pevné látky o teplotě tání 180 - 182 ’C.

NMR (perdeuterodímethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,88 (IH, s),

8,19 (2H, dd) , 6,87 (2H, dd) , 6,7 (3H, m) , 5,88 - 6,03 (IH, m) , 5,0 (2H, m) , 3,44 (4H, t) , 3,28 (2H, d) , 3,05 (4H, t) m/e 296 (M+H)⁺

Příklad 135

4-[2-allyl-4-[4-(4-pyridyl)píperazin-l-yl]fenoxyjmáselná kyselina

Podobným způsobem jako v příkladu 26, ale za použití produktu z příkladu 134 jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 61 % sloučenina uvedená v názvu, která taje za rozkladu při teplotě 209 - 210 °C.

NMR (perdeuterodímethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,19 (2H, d) ,

6,84 (5H, m), 5, 82 - 6, 08 (IH, m), 4,92 - 5,12 (2H, m),

SUBSTITUTE SHELT

178

3,91 (2H, t) , 3,44 (4H, t) , 3,3 (2H, d) , 3,1 (4H, t) ,

2,4 (2H, t), 1,93 (2H, t) m/e 382 (M+H)*

Analýza pro C₂₂H₂₇N₃O₃:

vypočteno: 69,3 % C, 7,13 % H, 11,0 % N; nalezeno: 69,2 % C, 7,3 % H, 11,2 % N.

Příklad 136 ethyl-(2-n-propyl-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy]butyrát

Podobným způsobem jako v příkladu 25, ale za použití 2-n-propyl-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenolu jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 24 % sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 65 - 67 °C.

NMR (deuteroch	loroform)	, hod	(noty	5: 8,29	(1H,	d),	6, 8	{1H,
d), 6,73	(2H, d) ,	6,7	(2H,	d), 4,13	(2H,	q) /	3, 94	(2H,
t), 3,46	(4H, t),	3,18	(4H,	t), 2,52	(4H,	m) ,	2,09	(2H,
m) , 1,54	(2H, m),	1,24	(3H,	t), 0,94	(3H,	t)

m/e 412 (M+H)*

Nutný výchozí materiál se připraví následovně:

0,74 g produktu z příkladu 134, stupně (ii), ve 25 ml ethanolu a 2,5 ml IN kyseliny chlorovodíkové se hydrogenuje při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku nad 0,15 g 10% palladia na uhlí, až je odběr vodíku úplný. Katalyzátor se odstraní filtrací přes vrstvu křemeliny a filtrát se odpaří. Zbytek se trituruje se směsí 25 ml ethylacetátu a 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nerozpustná pevná látka se odfiltruje a promyje vodou a ethylacetátem.

SUBSTITUTE SHEET

179

Vodná vrstva filtrátu se extrahuje dvakrát dichlormethanem a smíchané organické extrakty se odpaří. Zbytek se smíchá s materiálem nerozpustným v ethylacetátu, přidá se 40 ml vařícího ethanolu, a nerozpustný materiál se odstraní filtrací. Odpařením filtrátu se získá 0,7 g 2-n-propyl-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenolu ve formě pevné látky.

NMR (perdeuterodiméthylsulfoxid), hodnoty δ: 8,84 - 8,68 (IH, m) , 8,18 (2H, d) , 6,82 (2H, m) , 6,7 (3H, m) , 4,1 (IH, m) , 3,42 (4H, t) , 3,17 (3H, s), 3,05 (4H, t) , 2,48 (dimethylsulfoxid), 1,55 (2H, m), 0,89 (3H, t)

Příklad 137

4-[2-n-propyl-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy]máselná kyselina

Podobným způsobem jako v příkladu 26, ale za použití produktu z příkladu 136 jako výchozího materiálu, se připraví

(z isopropanolu) s výtěžkem 64 % sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 207 - 209 °C.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid)	, hodnoty δ:	8, 18	(2H, d),
6,7 - 6,92 (5H, m) , 3,91	(2H, t) , 3,45	(4H,	t) , 3,10
(4H, t) , 2,5 (dimethylsulfoxid), 2,4	(2H,	t), 1,91
(2H, ?), 1,54 (2H, m),	0,9 (3H, t)	+ isopropanol

(0,69 mo 1 %) v 3,79 a 1,04 m/e 384 (M+H)⁺

Analýza pro C₂₂H₂₉N₃O₃.0,7C₃H₇O:

vypočteno:	68,0	Q. 0	c,	8,2	%	H,	9,9	Q O	N
nalezeno:	68, 1	0, '0	c,	8,2	%	H,	9,9	O ϋ	N

ςτ.ττ?γ?τΙ

180

Příklad 138 ethyl-4-[2-methyl-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy]butyrát

Podobným způsobem jako v příkladu 25, ale za použití 2-methyl-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]]fenol-dihydrochloridu jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 29 % sloučenina uvedená v názvu ve formě pryskyřice.

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 8,3 (2H, m) , 6,45 - 6,35 (5H, m), 4,14 (2H, q) , 3,87 (2H, t) , 3,14 (4H, m) , 2,53 (2H, t), 2,21 (3H, s), 2,11 (2H, m), 1,24 (3H, t) m/e 384 (M+H)*

Nutný výchozí materiál se připraví následovně:

(i) K míchané suspenzi 3,14 g N-benzyliminodioctové kyseliny v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti v atmosféře argonu přidá po částech 5 g karbonyldiimidazolu. Po uplynutí 5 minut se směs zahřívá k mírnému varu po dobu 15 minut, přidá se 3,0 g (4-amino-2-methyl) fenylbenzyletheru a směs se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 17 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se míchá se 100 ml ethylacetátu a 150 ml vody po dobu 1,5 hodiny. Pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší, čímž se získá 4,7 g (4-[4-benzyl-2,6-diketopiperazin-l-yl]-2-methyl)fenylbenzyletheru, který taje za rozkladu při teplotě 118

- 126 °C.

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 7,1 - 7,32 (10H, m) , 6,78 (3H, s), 4,93 (2H, s) , 3,56 (2H, s) , 3,4 (4H, s) , 2, 12 (3H, s) m/e 373 (M+H)* (ii) K roztoku 2,9 g produktu ze stupně (i) v 50 ml suchého

SUBSTITUTE SHEET

181 tétrahydrofuranu se přidá 0,6 g lithiumaluminiumhydridu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Směs se nechá ochladit, přidá se dalších 0,3 g lithiumaluminiumhydridu a v zahřívání k varu pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu dalších 1,5 hodiny. Směs se ochladí, přidá se 0,9 ml vody a poté 3,6 ml IN roztoku hydroxidu sodného a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 10 minut. Pevná látka se odfiltruje a promyje tetrahydrofuranem. Filtrát a kapaliny z promyvu se odpaří a zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 5% ethylacetátu v dichlormethanu se zvyšováním obsahu ethylacetátu až na 25 % jako elučního činidla. Takto se získá 1 g perazin-l-yl)]fenylbenzyletheru ve teplotě tání 118 - 120 °C.

[2-methyl-4-(4-benzylpiformě pevné látky o

NMR (deuterochioroform), hodnoty Ó: 7,2 - 7,5 (1OH, m) , 6,82 (1H, d), 6,80 (1H, d) , 6,7 (1H, m) , 5,01 (2H, s), 3,1 (4H, m) , 2,53 (3H, s) m/e 373 (M+H)* (iii) Suspenze 1 g produktu ze stupně (ii) ve 25 ml 1,2-dichlorethanu se chladí ve směsi ledu a vody a přidá se 0,77 g 1-chlorethylchlorformiátu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se po dobu 30 minut a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Přidá se 20 ml methanolu a směs se opět zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, a odpaří se. Zbytek se trituruje s etherem a zfiltruje. Pevná látka se promyje etherem a vysuší, čímž se získá 0,95 g [2-methyl-[4-piperazin-l-yl]]fenylbenzylether-hydrochloridu o teplotě tání 195 - 198 ’C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 9,44 (2H, bs),

7,3 - 7,5 (6H, m) , 6,98 (2H, m) , 5,08 (?, s) , 4,98 (4H, bs), 3,38 (4H, d), 2,2 (3H, s) m/e 281 (M+H)*

SUBSTITUTE SHEET

182 (iv) Směs 0,95 g produktu ze stupně (iii), 0,46 g 4-chlorpyridin-hydrochloridu a 0,615 g triethylaminu v 10 ml vody se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 3 hodin. Přidá se dalších 0,34 g 4-chlorpyridinu a 0,3 ml triethylaminu a v zahřívání k varu pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu dalších 3 hodin. Roztok se ochladí a extrahuje se dvakrát 15 ml dichlormethanu. Organická vrstva se odpaří a zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu obsahujícího 0,4 % koncentrovaného hydroxidu amonného jako elučního činidla, čímž se získá 0,26 g [2-methyl-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]]fenylbenzylehteru ve formě pevné látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,19 (2H, d),

7,25 - 7,5 (5H, m) , 6,38 (4H, m) , 6,74 (1H, m) , 5,03 (2H, s), 3,44 (4H, bt) , 3,1 (4H, bt) , 2,18 (3H, s) m/e 360 (M+H)* (v) Roztok 0,52 g produktu ze stupně (iv) ve 20 ml ethanolu obsahujícího 2 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se míchá s 0,16 g 10% palladia na uhlí v atmosféře vodíku, až je odběr vodíku úplný. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se trituruje s horkým ethylacetátem a zfiltruje, čímž se získá 0,55 g 2-methyl-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenol-dichydrochloridu ve formě pevné látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,25 (2H, d),

7,24 (2H, d) , 7,12 (2H, bd) , 6,8 (1H, d) , 4,02 .(4H, m) , 3,46 (4H, m) , 2,1 (3H, s) m/e 270 (M+H)*

SUBSTITUTE SHEET

183

Příklad 139

4-[2-methy1-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy]máselná kyselina

Podobným způsobem jako v příkladu 26, ale za použití produktu z příkladu 138 jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 80 % sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 261 - 262 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,18 (2H, d) ,

6,7 - 6,9 (2H, m) , 3,9 (2H, t) , 3,43 (4H, bt) , 3,1 (4H, bt), 2,39 (2H, t), 2,13 (3H, s), 1,72 (2H, m) m/e 356 (M+H)*

Analýza pro C₂₀H,₅N₃O₃:

vypočteno: 67,6 % C, 7,1 % H, 11,8 % N; nalezeno: 67,4 % C, 6,9 % H, 12,2 % N.

Příklad 140

RS-methyl-2-terč.butoxykarbonylamino-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl] fenoxy]butyrát

Podobným způsobem jako v příkladu 25, ale za použití RS-methyl-4-brom-2-terc.butoxykarbonylaminobutyrátu jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 65 % sloučenina uvedená v názvu ve formě olejovité látky

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 8,31 (2H, d), 6,9 (4H,

m) , 6,71 (2H, m) , 5,3 (1H, br) , 4,5 (1H, brd), 4,01 (2H, t), 3,77 (3H, s), 3,5 (4H, m) , 3,21 (4H, m) , 2,3 (2H, m) , 1,46 (9H, s) , signály rovněž v 6, 03, 2, 97 a

2,9 (N, N-dimethylformamid) a 1,8 (H,O) m/e 471 (M+H)*

SUBSTITUTE SHEET

184

Analýza pro C₂₅H₃₄N₄O₅.0, 5N, N-dimethyl formamid. 0, 5H₂O:

vypočteno: 61,7 % C, 7,5 % H, 12,2 % N; nalezeno: 61,8 % C, 7,2 % H, 11,9 % N.

Nutný výchozí materiál se připraví následovně:

Roztok 1,7 g RS-methyl-N-butoxykarbonyl-homoserinátu a

3,6 g tetrabrommethanu ve 20 ml dichlormethanu se míchá při teplotě 5 °C. V průběhu 5 minut se po částech přidá 3,77 g trifenylfosfinu. Po uplynutí 2 hodin při teplotě místnosti se tmavě zbarvený roztok odpaří a zbytek se trituruje s 30 ml směsi etheru a hexanu v poměru 1 : 1, až se získá pevná látka. Tato pevná látka se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie, přičemž se produkt eluuje 25% ethylacetátem v hexanu, čímž se získá 0,41 g RS-methyl-4-brom-2-butyloxykarbonylaminobutyrátu ve formě olejovité látky.

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 5,16 (IH, br), 4,45 (IH, m), 3,8 (3H, s), 3,45 (2H, t) , 2,52 - 2,11 (2H, m) ,

1,48 (9H, s) m/e 296 (M+H)*

Příklad 141

RS-2-terc.butoxykarbonylamino-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]fenoxy]máselná kyselina

Podobným způsobem jako v příkladu 26, ale za použití sloučeniny z příkladu 140 jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 58 % sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 198 - 207 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,2 (2H, d),

6,91 (6H, m), 4,06 (IH, m) , 3,92 (2H, t) , 3,48 (4H, t) ,

3,12 (4H, t), 2,2 - 1,84 (2H, m), 1,37 (9H, s)

SUBSTITUTE SHEET

185 m/e 457 (M+H)’

Analýza pro C₂₄H₃₂N₄O₅.H₂O:

vypočteno: 60,7 % C, 7,2 % H, 11,8 % N; nalezeno: 60,7 % C, 7,2 % H, 11,7 % N.

Příklad 142

RS-methyl-2-amino-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy]butyrát

0,96 g sloučeniny z příkladu 140 v 10 ml kyseliny trifluoroctové se udržuje při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Roztok se odpaří, zbytek se rozpustí v 15 ml vody a roztok se zalkalizuje uhličitanem sodným. Směs se extrahuje třikrát dichlormethanem. Odpařením smíchaných extraktů se získá 0,56 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 125 - 127 ’C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,2 (2H, d) ,

6,92 (6H, m) , 4,0 (2H, m) , 3,64 (3H, s) , 3,46 (4H, t) ,

3,15 (4H, t), 2,04 (2H, m) , 1,84 (1H, m) m/e 371 (M+H)⁴

Analýza pro C₂₀H_2SN₄O₃.0, 75H,O:

vypočteno: 62,5 % C, 7,17 % H, 14,6 % N; nalezeno: 62,8 % C, 6,8 % H, 14,3 % N.

Příklad 143 sodná sůl 4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-2-on-l-yl]acetyl]fenoxyoctové kyseliny

K 0,25 g sloučeniny z příkladu 35 v 5 ml methanolu se přidá 0,65 ml IN vodného hydroxidu sodného a směs se udržuje

SUBSTITUTE SHEET

186 při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Tatko vytvořená pevná látka se odfiltruje a promyje se methanolem, čímž se získá 0,18 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 317 - 318 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,2 (2H, d),

7,89 (2H,. d) , 6,91 (2H, d) , 6,83 (2H, d) , 4,89 (2H, s) ,

4,21 (2H, s), 4,01 (2H, s) , 3,68 (2H, m) , 3,51 (2H, m) m/e 392 (M+H)*

Analýza pro C₁₉H₁₃N₃O_sNa. 0, 25H₂O:

vypočteno: 57,6 % C, 4,6 % H, 10 % N; nalezeno: 57,2 % C, 4,6 % H, 10,4 % N.

Příklad 144 ethyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-2-on-l-yl]acetyl]fenoxyacetát

K 3,4 g surového vzorku produktu z příkladu 36 se při teplotě 0 °C přidá roztok vytvořený přikapáním 2,25 g thionylchloridu k 45 ml ethanolu za míchání při teplotě pod 0 °C. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, zahřívá se k mírnému varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny a odpaří se. Ke zbytku se přidá voda a pH se upraví na hodnotu 6 vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Pryskyřice, která se vysráží, se oddělí, pH vodného roztoku se upraví na hodnotu 8, a extrahuje se dvakrát 50 ml dichlormethanu. Smíchané extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatograficky vyčistí za použití silikagelové kolony Mega Bond Elut (10 g) a 5% methanolu v dichlormethanu s 0,5 % triethylaminu jako elučního činidla, čímž se získá 0,2 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 163 - 165 °C.

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 8,34 (2H, m), 7,97 (2H,

SUBSTITUTE SHEET

187

m)	, 6,98	(2K,m)', 6,63	(2H,	m) ,	4,89	(2H,s) ,	4,7	(2H,
s)	, 4,29	(2K, q) , 4,1	(2H,	s) ,	3,7	(2H, m),	3, 6	(2H,
m)	, 1,31	(3H, t)
m/e 398	(M+H) *

Analýza pro C₂₁H,₃N₃O₅:

vypočteno: 63,5 % C, 5,83 % H, 10,6 % N; nalezeno: 61,5 % C, 5,9 % H, 10,5 % N.

Příklad 145 ethyl-N-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-2-on-1-yl]acetyl]fenoxyacetylglycinát

0,37 g sloučeniny z příkladu 36 se míchá v 10 ml N,N-dimethylformamidu s 0,17 g hydroxybenzotriazolu a směs se ochladí v ledové vodě. Přidá se 0,14 g 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu, poté 0,14 ml triethylaminu a směs se míchá po dobu 30 minut. Poté se přidá 0,15 g hydrochloridu ethylesteru glycinu a následně 0,28 ml triethylaminu. Směs se míchá v chladnu po dobu 10 minut, poté se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se po dobu 2 dnů a odpaří. Ke zbytku se přidá 10 ml vody a dále se přidá hydrogenuhličitanu sodný, kterým se upraví pH na hodnotu

6-7. Směs se odpaří a zbytek se chromatograficky vyčistí na silikagelové koloně Mega Bond Elut (10 g) za použití 2% - 20% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Produkt se překrystaluje z ethanolu, čímž se získá 36 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 209 - 211 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,55 (1H, t),

8,2 (2H,	brd), 7,99 (2H, m) ,	7, 12	(2H, m) , 6,86	(2H,
d), 4,92	(2H, s), 4,11 (2H, q)	Z 4,	02 (2H, s) , 3,9	(2H,
d), 3,2 ,	(2H, m), 3,52 (2H, m) ,	1,2	(3H, t)

SUBSTITUTE SHEET,

188 m/e 455 (M+H)

Analýza pro C₂₃H₂₆N₄O_Ó:

vypočteno: 60,8 % C, 5,77 % H, 12,3 % N; nalezeno: 60,6 % C, 5,7 % H, 12,5 % N.

Příklad 146 ethyl-4-[2-nitro-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy]butyrát

Κ 1 g sloučeniny z příkladu 25 se za míchání při teplotě místnosti pomalu přidá 2,5 ml 98% kyseliny sírové. Roztok se ochladí pod 5 °C a po kapkách se přidá směs 0, 18 ml kyseliny dusičné a 0,18 ml kyseliny sírové. Roztok se míchá při teplotě nižší než 10 °C po dobu 1,5 hodiny, vylije se na led a zalkalizuje roztokem amoniaku na pH 10. Směs se extrahuje dvakrát 50 ml ethylacetátu, extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu, přičemž se produkt eluuje 5% - 10% methanolem v dichlormethanu, a získá se tak 0,18 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě olejovité látky.

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 8,32 (2H, d) , 7,41 (IH,

d) , 7,14 (IH, m), 7,04 (IH, d) , 6,77 (2H? m) , 4,17 - 4,14 (4H, m) , 3,51 - 3,28 (8H, m) , 2,57 (2H, t) , 2,14 (2H, m) , 1,28 (3H, t) , plus H₂O (1,87) m/e 415 (M+H)*

Analýza pro C₂₁H₂₆N₄O,. 0, 25H.O:

vypočteno: 60,1 % C, 6,3 % H, 13,1 % N; nalezeno: 60,2 % C, 6,3 % H, 13,2 % N.

SUBSTITUTE SHEET

189

Příklad 147

RS-methyl-2-n-butansulfonylamino-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl] fenoxy] butyrát

K míchanému roztoku 0,5 g sloučeniny z příkladu 142 a 0,15 g triethylaminu v 15 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá 0,233 g n-butansulfonylchloridu. Roztok se uchovává po dobu 2 dnů a podrobí se velmi rychlé sloupcové chromatografií na silikagelu. Produkt se vymyje směsí methanolu, dichlormethanu a hydroxidu amonného o hustotě 0,88 v poměru 7 : 93 : 0,7 (objem / objem / objem), čímž se získá, po triturování s etherem, s výtěžkem 58 % sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 124 - 125 °C'.

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 8,3 (2H, d) , 6,88 (4H, q), 6,72 (2H, m) , 5,18 (1H, br.d), 4,16 (1H, brq) , 4,08 (2H, t), 3,8 (3H,s), 3,47 (4H, m) , 3,18 (4H, m) , 2,98 (2H, m), 2,28 (2H, m) , 1,73 (2H, m) , 1,45 - 1,27 (2H, m) , 0,9 (3H, t) m/e 491 (M+H)*

Analýza pro C₂₄H_3JN₄O₅S :

vypočteno: 58,8 % C, 7,0 % H, 11,4 % N; nalezeno: 58,4 % C, 7,0 % H, 11,1 % N.

Příklad 148

RS-2-n-butansulfonylamino-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy]máselná kyselina

Podobným způsobem jako v příkladu 26, ale za použití sloučeniny z příkladu 147 jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 58 % sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 251 - 252 °C.

SUBSTITUTE SHEET |

190

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) , hodnoty δ: 8,18 (2H, d) ,

7,3 (1H, br), 6,9 (6H, m) , 3,97 (2H, t) , 3,9 (1H, m) ,

3,45 (4H, t), 3,11 (4H, t) , 2,9 (2H, t) , 2,12 (1H, m) ,

1,92 (1H, m) , 1,58 (2H, m) , 0,81 (3H, t) m/e 477 (M+H)*

Analýza pro C₂₃H₃₂N₄O₅S. 0, 5H₂O:

vypočteno: 56,9 % C, 6,8 % H, 11,5 % N; nalezeno: 57,0 % C, 6,8 % H, 11,3 % N.

Příklad 149

RS-3-benzyl-4-(4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy]máselná kyselina

Podobným způsobem jako v příkladu 26, ale za použití RS-ethyl-3-benzyl-4-[4-(4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy]butyrátu jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 65 % sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 205 - 206 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,2 (2H, d) ,

7,22 (5H, m), 6,9 (6H, m) , 3,8 (2H, d) , 3,45 (4H, m) ,

3,15 (4H, m) , 2,72 (2H, m) , 2,5 - 2,18 (Me₂S0 + 3H, m) m/e 432 (M+H)*

Analýza pro C₂₆H₂,N₃O₃.0, 25H₂O:

vypočteno: 71,6 % C, 6,8 % H, 9,7 % N; nalezeno: 71,9 % C, 6,8 % H, 9,5 % N.

Nutný výchozí materiál se připraví následovně:

(i) Roztok 1,14 g RS-3-benzylbutyrolaktonu ve 20 ml methanolu se míchá při teplotě 5 °C a nechá se jím po dobu 4 hodin procházet pomalý proud bromovodíku. Roztok se uchovává

SUBSTITUTE SHEET

191 při teplotě 5 °C po dobu 20 hodin, přidá se 70 ml vody a poté uhličitan sodný pro neutralizaci kyseliny, směs se extrahuje etyhlacetátem, organická vrstva se zfiltruje přes papír pro separací fází a odpaří, čímž se získá ethyl-4-benzyl-3-brombutyrát ve formě olejovité látky.

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 7,24 (5H, m) , 4,13 (2H,

q) , 3,45 (2H, m) , 2,62 (2H, d) , 2,44 (3H, m) , 1,25 (3H, t) m/e 285 (M+H)' (ii) Podobným způsobem jako v příkladu 25, ale.za použití produktu ze stupně (i) jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 40 % RS-ethyl-3-benzyl-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl] fenoxy] butyrát ve formě olejovité látky.

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 8,34 (2H, d) , 7,29 (5H,

m) , 6,9 (4H, m) , 6,72 (2H, m) , 5,13 (2H, q) , 3,85 (2H, m) , 3,5 (4H, m) , 3,3 (4H, m) , 2,9 - 2,38 (5H, m), 1,26 (3H, t) m/e 460 (M+H)'

Příklad 150

RS-3-fenyl-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy]máselná kyselina

Podobným způsobem jako v příkladu 26, ale za použití

RS-methyl-3-fenyl-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy]butyrátu jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 39 % sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 120 - 125 °C.

NMR (perdeuterodímethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,18 (2H, d) ,

7,32 (5H, m), 7,25 (2H, d) , 6,87 (6H, m) , 4,04 (2H, q), 3,45 (5H, m), 3,11 (4H, t) , 2,71 (2H, m)

SUBSTITUTE SHEET

192 m/e 418 (M+H)*

Analýza pro C₂₅H₂₇N_;Oj . 0, 25H,O:

vypočteno: 7,1 % C, 6,5 % H, 9,9 % N; nalezeno: 7,2 % C, 6,5 % H, 9,8 % N.

Nutný výchozí materiál se připraví následovně:

Podobným způsobem jako v příkladu 133, stupni (ii), ale za použití RS-ethyl-4-hydroxy-3-fenylbutyrátu jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 10 % RS-methyl-3-fenyl-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy]butyrát ve formě olejovité látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid + perdeuterooctová kyselina), hodnoty δ: 8,23 (2H, d) , 7,3 (5H, m) , 7,17 (2H,d), 6,95 (2H, d) , 6,83 (2H, d) , 4,06 (2H, m) , 3,77 (4H, t) , 3,55 (3H, s), 3,51 (1H, m), 3,17 (4H, t) , 2,83 (2H, m) m/e 432 (M+H)*

Příklad 151

3-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]]-N-benzylamidopropionová kyselina

Podobným způsobem jako v příkladu 31, ale za použití methyl-3-(4-(4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]]-N-benzylamidopropionátu jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 72 % sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 2,5 - 2,6 (2H, m) , 3,4 - 3,55 (6H, m) , 3,75 - 3, 85 (4H, m) , 4,65 (2H, s), 6,95 (2H, d) , 7,15 (2H, d) , 7,2 - 7,45 (7H, m) ,

8,25 (2H, d) m/e 445 (M+H)* j^nBSTITUTE~^HÉÉTj

193

Analýza pro C₂₆H₂₃N₄O₃.0, 5H₂O:

vypočteno: 68,8 % C, 6,3 % H, 12,3 % N; nalezeno: 69,2 % C, 5,8 % H, 12,4 % N.

Nutný výchozí materiál se připraví následovně:

(i) Podobným. způsobem jako v příkladu 30, ale za použití methylesteru N-benzyl-p-alaninu jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 34 % methyl-3-[4-(4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]]-N-benzylamidopropionát ve formě pevné látky.

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 2,0 - 2,1 (2H, m), 2,6 - 2,7 (2H, t), 3,35 - 3,4 (4H, m) , 3, 45 - 3,55 (4H, m) ,

3,65 (3H, s), 4,65 (2H, s) , 6,7 (2H, d) , 6,85 (2H, d) ,

7,2 - 7,45 (7H, m) , 8,2 - 8,35 (2H, m) m/e 459 (M+H)*

Příklad 152 [2-propyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-2-on-l-yl]acetyl]]fenoxyoctová kyselina

Způsobem jako v příkladu 131, ale za použití methyl-2-n-propylfenoxyacetátu jako výchozího materiálu, se připraví sloučenina uvedená v názvu.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 0,9 (3H, t) ,

1,55 - 1,7 (2H, m) , 2,65 (2H, t) , 3,45 - 3, 55 (2H, m) ,

3,65 - 3,75 (2H, m) , 4,05 (2H, s) , 4,8 (2H,s), 4,9 (2H, s), 6,85 (2H? d) , 6,9 (IH, d) , 7,75 - 7,85 (2H, m) , 8,2 (2H, d) m/e 412 (M+H)*

194

Analýza pro C₂₂H₂₅N_}O_S. 0, 25H₂O:

vypočteno: 63,5 % C, 6,1 % H, 10,1 % N; nalezeno: 63,5 % C, 6,2 % H, 9,9 % N.

Výchozí materiál se připraví následovně:

(i) Podobným způsobem jako v příkladu 3, stupni (i), ale za použití 2-allylfenolu jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 97 % methyl-2-allylfenoxyacetát ve formě olejovité látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 3,45 (2H, d) ,

3,7 (3H, s), 4,8 (2H, s) , 5,0 - 5,1 (2H, m) , 5,9 - 6,1 (IH, m) , 6, 85 - 6, 95 (2H, m) , 7,1 - 7,2 (2H, m) m/e 207 (M+H)* (ii) 5,86 g produktu ze stupně (i) se rozpustí ve 100 ml methanolu a přidá se katalytické množství 10% palladia na uhlí. Směs se hydrogenuje při atmosférickém tlaku po dobu 18 hodin. Směs se zfiltruje a zahustí na olejovitou látku, která se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi acetonu a hexanu v poměru 10 : 90 (objem / objem) jako elučního činidla, čímž se získá 4,82 g methyl-2-n-propylfenoxyacetátu ve formě olejovité látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 1,4 (3H, t) ,

1,5 - 1,7 (2H, m) , 2,6 (2H, t) , 3,7 (3H, s), 4,8 (2H, s), 6,8 - 6,95 (2H, m) , 7,1 - 7,2 (2H, m) m/e 208 (M)⁺

Příklad 153 [2-methyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-2-on-l-yl]acetyl]]fenoxyoctová kyselina

Způsobem jako v příkladu 131, ale za použití

195 methyl-2-methylfenoxyacetátu jako výchozího materiálu, se připraví sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid + perdeuterooctová kyselina), hodnoty δ: 2,3 (3H, s) , 3,6 - 3,7 (2H, m) , 3,9 - 4,0 (2H, m) , 4,35 (2H, s), 4,8 (2H, s) , 4,95 (2H, s), 6,95 (IH, d) , 7,15 (2H, d) , 7,8 - 7,9 (2H, m) , 8,25 (2H, d) m/e 384 (M+H) ⁺

Analýza pro C_2QH₂.N₃O₅.1H,O:

vypočteno: 59,8 % C, 5,8 % H, 10,0 % N; nalezeno: 59,3 % C, 5,8 % H, 10,1 % N.

Příklad 154 ethyl-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-2-on-l-yl]fenoxy]butyrát

Podobným způsobem jako v příkladu 25, ale za použití

4-[4-(4-pyridyl)piperazin-2-on-l-yl]fenolu jako výchozího materiálu, se připraví 100 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezvarvé pevné látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 1,2 (3H, t) ,

1,9 - 2,05 (2H, q) , 2,45 (2H, t) , 3,85 (2H, m) , 3,95 (2H, m a 2H, t) , 4,05 (2H, q) , 4,4 (2H,s), 6,9 (2H, d) ,

7,15 (2H, d) , 7,25 (2H, d) , 8,25 (2H, d) m/e 384 (M+H)

Nutný výchozí materiál se připraví následovně:

(i) K míchané suspenzi 880 mg 4-(4-pyridyl)piperazin-2-onu ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 1,0 ml 20% disperze kaliumhydridu a směs se míchá po dobu 0,5 hodiny, načež se přidá 1,0 g jodidu měďného. Po uplynutí 0,25 hodiny se přidá

1,2 g 4-benzyloxybrombenzenu a směs se míchá při teplotě 140 °C v atmosféře argonu po dobu 2 hodin. Reakční směs se

SUBSTITUTE SEIELTj

196 naředí vodou a roztokem chloridu sodného a extrahuje se třikrát 40 ml dichlormethanu. Smíchané extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se papírem pro separaci fází a odpaří, čímž se získá 2,0 g surového produktu ve formě pastovité pevné látky, která se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 97 : 2,5 : 0,5 (objem / objem / objem) jako elučního činidla, čímž se získá 1,1 g 4-benzyloxy-[4-(4-pyridyl)piperazin-2-on-l-yl]benzenu ve formě bezbarvé pevné látky.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 3,7 - 3,9 (4H,

m), 4,1 (2H, s), 5,1 (2H, s) , 6,85 (2H, d) , 7,05 (2H, d) , 7,25 (2H, d) , 7,3-7,6 (5H, m) , 8,2 (2H, d) m/e 360 (M+H)* (ii) K roztoku 1,1 g produktu ze stupně (i) ve směsi 500 ml methanolu a 100 ml tétrahydrofuranu se přidá 300 mg 30% palladia na uhlí jako katalyzátoru, a směs se míchá v atmosféře vodíku při teplotě a tlaku místnosti až se spotřebuje všechen výchozí materiál. Po odstranění katalyzátoru filtrací se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž se získá 4-[4-(4-pyridyl)piperazin-2-on-l-yl]fenol ve formě bezbarvé pevné látky, tvořící při chromatografii na tenké vrstvě v podstatě jedinou skvrnu. Tato látka se použije bez dalšího čištění nebo charakterizace.

Příklad 155

4- [4-(4-pyridyl)piperazin-2-on-l-yl]fenoxymáselná kyselina

Podobným způsobem jako v příkladu 26, ale za použití produktu z příkladu 154 jako výchozího materiálu, se připraví 95 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé pevné látky.

197

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty 6: 1,8 - 2,0 (2H,

q) , 2,35 (2H, t), 3,7 - 4,0 (4H, m + 2H, t), 4,3 (2H, s), o,85 (2H, d), 7,05 (2H, d) , 7,2 (2H, d) , 8,15 (2H, d) m/e 356 (M+H)*

Příklad 156

4-[2-nitro-4-(4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy]máselná kyselina

Podobným způsobem jako v příkladu 26, ale za použití sloučeniny z příkladu 146 jako výchozího materiálu, se připraví s výtěžkem 68 % sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 219 - 220 °C.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,2 (2H, d) , 7,4 (1K, d) , 7,27 (2H, m), 6,98 (2H, d) , 4,08 (2H, t) , 3,23 (4H, br.t), 2,36 (2H, t) , 1,69 (2H, m) m/e 387 (M+H)*

Analýza pro C₁₉H₂₂N₄O₅. H₂0:

vypočteno: 56,4 % C, 5,98 % H, 13,9 % N; nalezeno: 56,7 % C, 5,7 % H, 13,9 % N.

Příklad 157

Mezi ilustrativní farmaceutické dávkovači formy vhodné pro podání sloučenin podle vynálezu pro terapeutické nebo profylaktické použití patří následující prostředky, které lze získat za použití běžných postupů známých v oboru.

SUBSTITUTE SHEET

198 (a) tableta I mg / tabletu účinná složka 1,0 laktosa 93,25 natrium-croskarmelosa 4,0 pasta z kukuřičného škrobu (5% (hmotnost / objem) vodná pasta) 0,75 stearát hořečnatý 1,0 (b) tableta II mg / tabletu účinná složka 50 laktosa 223,75 natrium-croskarmelosa 6,0 kukuřičný škrob 15,0 polyvinylpyrrolidon (5% (hmotnost / objem) vodná pasta) 2,25 stearát hořečnatý 3,0 (c) tableta III mg / tabletu účinná složka 100 laktosa 182,75 natrium-croskarmelosa 12,0 pasta z kukuřičného škrobu (5% (hmotnost / objem) vodná pasta) 2,25 stearát hořečnatý 3,0

199 (d) kapsle mg / kapsli účinná složka 10 laktosa 488,5 stearát hořečnatý 1,5 (e) injekce mg / ml účinná složka (adiční sůl s kyselinou) 1,0 chlorid sodný 9,0 čištěná voda do 1,0 ml t Λ (XU/1Í4

JUDr. Jarmila Traplová

JL5V

- 200 Of ve

1. Pyridinový derivát obecného vzorce I

Claims (2)

1. PATENTOVÉ o

   O o

   Οϊ

   GC ,/

   M² představuje skupinu -NR³-, kde R³ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo představuje skupinu -NR⁴-D-TR⁵-, kde (i) T znamená atom dusíku,

   D představuje skupinu CH₂CO, CH₂SO₂, nebo alkylenovou skupinu obsahující 2 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovanou karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxymethylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, a

   R⁴ a R⁵ společně znamenají alkylenovou skupinu obsahující 2 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu CH,CO, nebo každý z těchto symbolů nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo (ii) T znamená skupinu CH,

   D představuje skupinu CH₂CO, CH₂CH₂NH, alkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovanou karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkylenoxyskupinu

   201 obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, a

   R⁴ a R⁵ společně znamenají alkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo az až fenylenkarbonylovou alkylenkarbonylovou (iii) R⁴ a -D-TR⁵- společně tvoří alkenylenovou skupinu obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, ý představuje vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu obsahující 2 atomy uhlíku, alkinylenovou skupinu obsahující 2 atomy uhlíku, alkylenfenylenovou skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku, fenylenoxyskupinu, fenylenoxymethylenovou skupinu, skupinu, skupinu fenylenCONH, skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 3 atomy uhlíku, alkylenkarbonylovou skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku substituovanou benzylovou skupinou nebo p-hydroxybenzýlovou skupinou, methylidenpyrrolidin-l-ylacetylovou skupinu, alkylénkarbonyloxyskupinu obsahující v alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu alkylenCONH obsahující v alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu alkylenCONHalkylenCO obsahující v každé alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu alkylenCONHalkylenCONH obsahující v každé alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu benzylalkylenCONH obsahující v alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku, alkylenoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylenoxyalkylenovou skupinu obsahující v každé alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku, alkylenoxyalkylenkarbonylovou skupinu obsahující v každé alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu alkylenCH(OH) obsahující v alkylenové části 1 až 3 atomy uhlíku, nebo, pokud M² znamená skupinu

   -NR⁴-D-TR⁵-, karbonylovou skupinu, karbonylalkylenovou skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 3 atomy

   202 uhlíku, skupinu CONH, skupinu alkylenNHCO obsahující v alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku nebo skupinu CONHalkylen obsahující v alkylenové části 1 až 3 atomy uhlíku, nebo, pokud T znamená skupinu CH, oxyskupinu, oxyalkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, oxyalkylenkarbonylovou skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku nebo oxyalkylenfenylenovou skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku, nebo X¹ společně s M² mohou tvořit skupinu vzorce

   Z¹ a Z^la nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu

   obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu obsahuj ící 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu obsahuj ící 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu

   obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylsulfonylaminoskupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, p-toluensulfonylaminoskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v álkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo mají vždy některý z významů uvedených pro X²-A^l,

   203

   X² znamená vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, oxyalkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, oxyalkylenovou skupinu obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, oxyalkenylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, thioalkylenovou skupinu obsahující Ί až 3 atomy uhlíku, SO,alkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, SO,NHalkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, NR²¹COalkylenovou skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku, kde R²¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, nebo CONRalkylenovou skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku, přičemž ve všech těchto skupinách může být alkylenová skupina popřípadě substituována alkenylovou skupinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou fenylalkylNHCO obsahující v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, fenylsulfonvlalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, pyridylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminoskupinou nebo skupinou obecného vzorce NR¹²XR^b, kde

   X znamená skupinu S0₂, CO nebo CO₂,

   R¹² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

   204

   R⁶ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, morfolinoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, piperidinoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo N-alkylpiperidinoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,

   A¹ představuje karboxylovou skupinu nebo její metabolicky labilní ester nebo amid, a

   R¹³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, s tím, že X‘ nepředstavuje vazbu pokud X¹ znamená vazbu.

   2. Pyridinový derivát podle nároku 1, ve kterém M² představuje skupinu NH, methyliminoskupinu, 5-oxoimidazolidin-1,3-diylovou, 2-oxopiperazin-l,4-diylovou, 2,6-dioxopiperazin-1,4-diylovou, 1,1-dioxo-l,2,5-thiadiazin-2,5-diylovou, piperazin-1,4-diylovou, 2-karboxypiperazin-l,4-diylovou,

   3-karboxypiperazin-l,4-diylovou, 2-methoxykarbonylpiperazin-1,4-diylovou, 3-methoxykarbonylpiperazin-l, 4-diylovou,

   2-methoxymethylpiperazin-l,4-diylovou, 3-methoxymethylpiperazin-1,4-diylovou skupinu, N-2-(Ν'-methylamino)ethyl(N-methyl)aminoskupinu, pyrrolidin-3,1-diylovou, 3-oxopyrrolidin-4,1-diylovou, 2-karboxypyrrolidin-4,1-diylovou, 2-methoxykarbonylpyrrolidin-4,1-diylovou, 2-ethoxykarbonylpyrrolidin-4,1-diylovou, piperidin-3,1-diylovou, piperidin-4,1-diylovou, piperazin-2,4-diylovou, morfolin-2,4-diylovou skupinu nebo 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4,1-diylovou skupinu.

   SUBSTITUTE SHEET

   205

   3. Pyridinový derivát podle nároku 1, ve kterém M² znamená piperazin-1,4-diylovou, piperidin-4,1-diylovou nebo 2-oxopiperazin-l, 4-diylovou skupinu.

   4. Pyridinový derivát podle nároků 1 až 3, ve kterém X¹ představuje vazbu, methylenovou, ethylenovou, propylenovou, 1-methylethylenovou, ethenylenovou, ethinylenovou, methylenřenylenovou, fenylenoxylovou, fenylenoxymethylenovou, fenylenkarbonylovou skupinu, skupinu fenylenCONH, methylenkarbonylovou, ethylenkarbonylovou, 1-methylethylenkarboxylovou, ethylidenkarbonylovou, 2-propylidenkarbonylovou, benzylmethylenkarbonylovou, p-hydroxybenzylmethylenkarbonylovou, methylidenpyrrolidin-1-ylacetylovou, methylenkarbonyloxylovou skupinu, skupinu methylenCONH, methylenCONHmethylenCONH, benzylmethylenCONH, methylenoxyskupinu, ethylenoxyskupinu, propylenoxyskupinu, butylenoxyskupinu, methylenoxymethylenovou, methylenoxymethylenkarbonylovou skupinu, skupinu methylenCH(OH) nebo, pokud M² představuje skupinu -NR⁴-D-TR⁵-, karbonylovou, karbonylmethylenovou, karbonylethylenovou skupinu, skupinu CONH, methylenNHCO, CONHmethylenovou skupinu, nebo, pokud T znamená skupinu CH, oxyskupinu, oxymethylenovou skupinu, skupinu methylenNHCO, oxymethylenkarbonylovou skupinu nebo oxymethylenfenylenovou skupinu.

   5. Pyridinový derivát podle nároku 4, ve kterém X¹ představuje vazbu, methylenkarbonylovou, ethylenkarbonylovou, ethylidinkarbonylovou, karbonylovou, karbonylethylenovou skupinu, methylenoxyskupinu, ethylenoxyskupinu nebo, pokud M² představuje skupinu -NR⁴-D-TR⁵- a T znamená skupinu CH, oxyskupinu.

   6. Pyridinový derivát podle nároků 1 až 5, ve kterém jsou symboly Z¹ a Z^u nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom chloru, fluoru a bromu, methylovou, ethylovou, propylovou, terc.bu206 tylovou, allylovou, methoxylovou skupinu, methylthioskupinu, allyloxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, methoxykarbonylovou, karboxymethoxylovou, methoxykarbonylmethoxylovou, ethoxykarbonylmethoxylovou a terč.butyloxykarbonylmethoxylovou skupinu.

   7. Pyridinový derivát podle nároků 1 až 6, ve kterém symboly Z¹ a Z^la, společně s fenylenovou skupinou, na kterou jsou navázány, tvoří 1,4-fenylenovou, 2-methoxy-l, 4-fenylenovou, 3-methoxy-l,4-fenylenovou, 2,6-dichlor-l,4-fenylenovou, 2, 6-diterc.butyl-1,4-fenylenovou, 2-karboxymethoxy-1,4-fenylenovou, 2-methoxykarbonylmethoxy-l,4-fenylenovou, 2-ethoxykarbonylmethoxy-l,4-fenylenovou, 3-methyl-l,4-fenylenovou, 2-allyl-l,4-fenylenovou, 2-propyl-l,4-fenylenovou, 2-nitro-l,4-fenylenovou, 2-methyl-l,4-fenylenovou, 3-methoxykarbonylmethoxy-1,4-fenylenovou, 3-ethoxykarbonylmethoxy-1,4-fenylenovou, 3-karboxymethoxy-1,4-fenylenovou nebo 2-terc.butyloxykarbonylmethyloxy-1,4-fenylencvou skupinu.

   8. Pyridinový derivát podle nároků 1 až 7, ve kterém X² představuje vazbu, methylenovou, ethylenovou, ethenylenovou, oxymethylenovou, 2-oxyethylenovou, 3-oxypropylenovou, 2-oxyprop-2-ylenovou, 4-oxybutylenovou, 5-oxypentylenovou, thiomethylenovou, aminomethylenovou, karboxamidomethylenovou, 2-karboxamidoethylenovou, 2-fenylethylidenovou, oxy(methoxykarbonyl) methylenovou, 1-(2-karboxyethyl)ethylenovou, 1-(benzyloxykarbonyl) ethylenovou, 1-(butylsulfonylamino)ethylenovou, 1-(methylsulfonylamino)ethylenovou, 1-(benzylsulfonylamino)ethylenovou, 1-(p-toluensulfonylamino)ethylenovou, 2-(butylsulfonylamino)ethylenovou, 2- (p-toluensulfonylamino) ethylenovou, 3-oxy-(1-(butylsulfonylamino)propylenovou) , 2-karboxamido-(2-fenyl)ethylenovou nebo 2-karboxamidopropylenovou skupinu.

   207

   9. Pyridinový derivát podle nároků 1 až 8, ve kterém X¹ znamená vazbu.

   10. Pyridinový derivát podle nároku 9, představuje oxyalkylenovou skupinu obsahující uhlíku nebo oxyalkylenovou skupinu obsahující uhlíku, popřípadě substituovanou na alkylenové ve kterém X² 2 až 4 atomy 6 atomů skupině uhlíku, uhlíku, uhlíku, az alkenylovou alkinylovou alkoxylovou atomy atomy atomy skupinou obsahující 2 až 4 skupinou obsahující 2 až 4 skupinou obsahující 1 až 4 karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkoxykarbonylovou skupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou fenylalkylNHCO obsahující v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, fenylsulfonylalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, pyridylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminoskupinou nebo skupinou obecného vzorce NR¹²XR^b, kde znamená skupinu SO₂, CO nebo CO₂,

   R¹² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a

   R⁶ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 10 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, morfolinoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, piperidinoalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo N-alkylpiperidino208 alkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku.

   11. Pyridinový derivát podle nároků 1 až 8, ve kterém X² představuje oxymethylenovou skupinu.

   12. Pyridinový derivát podle nároku 11, ve kterém X¹ znamená methylenkarbonylovou skupinu.

   13. Pyridinový derivát podle nároků 1 až 12, ve kterém R¹³ představuje atom vodíku.

   14. Pyridinový derivát vybraný ze souboru zahrnujícího

   4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenoxyoctovou kyselinu,

   2,2'-[4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenylen-1,2-dioxy]dioctovou kyselinu,

   4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy]máselnou kyselinu,

   4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-2-on-l-yl]acetyl]fenoxyoctovou kyselinu, [2-propyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-2-on-l-yl]acetyl]fenoxyoctovou kyselinu, [2-methyl-4-[2-(4-(4-pyridyl)piperazin-2-on-l-yl]acetyl]fenoxyoctovou kyselinu, a

   4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-2-on-l-yl]fenoxy]máselnou kyselinu, a jejich metabolicky labilní estery a amidy, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

   15. Metabolicky labilní ester nebo amid pyridinového derivátu obecného vzorce I podle nároků 1 až 14, vybraný ze

   ISTTKSTTTTTTP swrf.t

   209 skupiny zahrnující estery tvořené s alkoholy vybranými z alkanolů obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku, s indanolem, adamantolem, alkanoyloxyalkanoly obsahujícími v alkanoyloxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkanolové části 1 až 4 atomy uhlíku, s glykolamidy, (S-methyl-2-oxo-l, 3-dioxol-4-yl)methylalkoholem, a s alkyloxykarbonylalkanoly obsahujícími v alkyloxvlové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkanolové části 1 až 4 atomy uhlíku, a amidy tvořené s amoniakem, alkylaminy obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminy obsahujícími v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminy obsahujícími v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylaminy obsahujícími v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, a s aminokyselinami.

   16. Pyridinový derivát vybraný ze skupiny zahrnující methyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenoxyacetát, dimethyl-2,2'-[4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]acetyl]fenylen-1,2-dioxy]diacetát, ethy1-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]fenoxy]butyrát, methyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazin-2-on-l-yl]acetyl]fenoxyacetát, a ethyl-4-(4-[4-(4-pyridyl)piperazin-2-on-l-yl]fenoxy]butyrát, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

   17. Způsob výroby pyridinového derivátu obecného vzorce I, nebo jeho metabolicky labilního esteru nebo amidu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, vyznačuj ící se t i m , že se (A) k výrobě pyridinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém M² představuje skupinu NR³ nebo -NR⁴-D-NR⁵-, podrobí reakci sloučenina obecného vzorce II ςτΤΡςττττΤΎ¹!? Qí-Ticrnr

   210 (II) nebo její adiční sůl s kyselinou, se sloučeninou obecného vzorce III ve kterém U¹ znamená odštěpitelný atom nebo skupinu, nebo že se (B) k výrobě pyridinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém A¹ představuje karboxylovou skupinu, rozloží ester obecného vzorce IV (IV) ve kterém R²⁰ znamená chránící skupinu * karboxylové funkce, nebo že se (C) podrobí reakci sloučenina obecného vzorce VII

   211 ve kterém U³ představuje odštěpitelný atom nebo skupinu, se sloučeninou obecného vzorce VIII (VIII) nebo s adiční solí této sloučeniny s kyselinou, nebo že se (D) k výrobě pyridinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém X¹ představuje skupinu CONH, podrobí reakci příslušná karboxylová kyselina obecného vzorce IX ve kterém X^la znamená zbytek karboxylové kyseliny, nebo její reaktivní derivát, s vhodným aminem obecného vzorce X

   212 (X) ve kterém X^li5 znamená zbytek aminoskupiny, nebo že se (E) k výrobě pyridinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém X¹ představuje alkenylenovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, podrobí reakci sloučenina obecného vzorce XI (XI) ve kterém X^lc představuje příslušnou aldehyd-obsahuj ící skupinu, s vhodným Wittigovým činidlem obecného vzorce XII (XII) ve kterém X^ld znamená triarylfosfonylalkylenovou skupinu, jako je trifenylfosfinylmethylenová skupina, nebo že se (F) k výrobě pyridinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém X¹ představuje oxy-, etherovou, vazbu, podrobí reakci

   213 příslušná sloučenina obecného vzorce XIII s příslušnou sloučeninou obecného vzorce XIV (XIV) ve kterých jeden ze symbolů X^le a X^lf představuje zbytek alkoholové skupiny, a druhý znamená zbytek alkoholové skupiny nebo skupiny obsahující odštěpitelný atom nebo skupinu, nebo že se (G) k výrobě pyridinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém X² představuje skupinu CH₂CH (NHXR⁶) , podrobí reakci sloučenina obecného vzorce XV (XV) ve kterém X^2a znamená skupinu CH₂CH(NH₂), nebo její adiční sůl s kyselinou, se sloučeninou obecného vzorce XVI

   214

   R⁶.X.U⁴ (XVI) ve kterém U⁴ představuje odštěpitelný atom nebo skupinu, nebo že se (H) k výrobě . pyridinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém X² znamená oxyalkylenovou nebo oxyalkenylenovou skupinu podrobí reakci sloučenina obecného vzorce XVIII s příslušnou sloučeninou obecného vzorce XIX

   X^-A¹ (XIX) ve kterých X^2c představuje hydroxylovou skupinu nebo její reaktivní derivát a X^2d znamená hydroxyalkylenovou nebo hydroxyalkenylenovou skupinu nebo její reaktivní derivát, nebo že se (I) k výrobě pyridinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém X² představuje skupinu CONHalkylen, podrobí reakci sloučenina obecného vzorce XX

   215 * s příslušnou sloučeninou obecného vzorce XXI *

   X^2t-A¹ (XXI) ve kterých X^2e představuje karboxylovou skupinu nebo její reaktivní derivát, a X^2f znamená aminoalkylenovou skupinu, nebo její adiční solí s kyselinou, nebo že se (J) k výrobě pyridinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém X¹ představuje skupinu CONH nebo CONHalkylen podrobí reakci sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce XXII (XXII) ve kterém X^lg znamená vazbu nebo alkylenovou skupinu, nebo že se (K) k výrobě pyridinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém X¹ znamená alkylenkarbonyloxyskupinu obsahující v alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku, podrobí reakci sloučenina obecného vzorce XXVI

   M

   Ik (XXVI)

   216 ve kterém X^Ik znamená alkylenkarboxylovou skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku, nebo její reaktivní derivát, se sloučeninou obecného vzorce XXVII (XXVII) nebo že se (L) k výrobě pyridinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém X¹ představuje alkylenkarbonylovou skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 3 atomy uhlíku, podrobí reakci sloučenina obecného vzorce XXVIII ve kterém X¹¹ znamená alkylenkarboxylovou skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 3 atomy uhlíku, nebo její reaktivní derivát, se sloučeninou obecného vzorce VI, za přítomnosti Lewisovy kyseliny, nebo že se (M) k výrobě pyridinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém X² znamená skupinu NR²¹COalkylen obsahující v alkylenové části 1 až 2 atomy uhlíku, podrobí reakci sloučenina obecného vzorce XXIX

   217 (XXIX) se sloučeninou obecného vzorce XXX

   X^2h-A (XXX) ve kterém X^2h představuje karboxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, nebo jejím reaktivním derivátem, načež se, pokud je to nutné nebo/a žádoucí, přemění pyridinový derivát obecného vzorce I na jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo/a metabolicky labilní ester nebo amid.

   * 18. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m , že obsahuje pyridinový derivát obecného vzorce ♦- I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle nároku 1, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

   19. Sloučenina obecného vzorce XVIII

   a.

   (XVIII)

   218 ve kterém

   X^:'^: představuje hydroxylovou skupinu nebo její reaktivní derivát, a symboly R¹³, Μ², X¹, Z¹ a Z^la mají význam uvedený v nároku 1, s výjimkou 4-(4-methoxyanilino)pyridinu a 4-(4-hydroxyanilino)pyridinu.

   20. Sloučenina obecného vzorce II

   H di:

   ve kterém

   M² představuje 2-oxopiperazin-l,4-diylovou skupinu, a R¹³ má význam uvedený v nároku 1.

   21. Sloučenina obecného vzorce VIII ve kterém

   M² znamená symboly X¹, Z¹,
2. 2-oxopiperazin-l,4-diylovou skupinu, a Z^la, X² a A¹ mají význam uvedený v nároku

   JUDr. Jarmila Traplov

   SUBSTITUTE SHEET