TW301607B - - Google Patents

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TW301607B
TW301607B TW083101543A TW83101543A TW301607B TW 301607 B TW301607 B TW 301607B TW 083101543 A TW083101543 A TW 083101543A TW 83101543 A TW83101543 A TW 83101543A TW 301607 B TW301607 B TW 301607B
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Description

A6 B6 301607 五、發明説明（3 ) 本發明為有關一種動物细胞黏附抑制組成物，包栝： 具有细胞黏附抑制活性之4 -氧代-3 -時啉羧酸或4 -氧代- 3-唼啶後羧酸衍生物；及有闞新穎之4 -氧代-3 -時啉羧酸衍 生物，及其製法。 本發明一般指细胞黏附之調節或抑制，以提供多種疾 病之治療劑。 使動物细胞與胞外基質黏附有關之因子，包含：缴維 網蛋白（fibronectin),玻璃網蛋白（vitronectin),骨橋 蛋白（osteopontin),膠原蛋白（collagen),血栓海綿蛋 白（thrombospondin),血纖維蛋白原（fibrinogen),及凡 威立布藍因子（von coillebrand factor)。此等蛋白質均 含有三胜狀-A r g - G 1 y - A s p -作细胞辨識位。此三胜肽由屬 於受體整合素Untegrin)類之至少一種蛋白質（係二個膜 结合之次單位組成之異質二聚體蛋白質）辨識之[E, Ruoslahti 及 M.D.Pierschbacher,科學雜誌（Science), 238. 491(1987年）]0 可辨識胺基酸序列- Arg-Gly-Asp -之结構相闞之整合 素受體，已知表現於血小板胞外表面醣蛋白GPII b/lD a, 内皮细胞，白血球，淋巴球，單核球及粒性血球。凡具有 胺基酸序列- Arg-Gly-Asp-之住何化合物，均會競爭性结 合至细胞黏附因子之黏著位，而抑制细胞黏附因子之结合 。此等细胞黏附抑制物，包含丨l-Gly-Arg-Gly-Asp-Se「-Pro-OHo 血管受損害時，血小板被血管内皮膠原蛋白等活化， 裝.......................玎.....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公;*) 3 A6 B6 五、發明説明（4 ) 導致结合於其上之血纖維蛋白原，亦即，血小板凝集作用 而變成血栓。此血小板-血纖維蛋白原之交互作用，由 GPttb/ffla調解，此乃血小板凝集作用之要素。细胞黏附 抑制物能抑制由血小板凝集誘發物（例如，凝血腎上 腺素，ADP及膠原蛋白）引起之血小板凝集作用。 此外，细胞黏附抑制物預期能作為制約癌细胞轉移（ 黏附固定於轉移位之抑制）之藥物。 一般之细胞黏附抑制物，包含具有胺基酸序列- Arg-Gly-Asp -之線狀或環狀胜肽[例如，生物化學雜誌（ Journal of Biochemistry), 262. 17294(1987)； B 本專 利公開公報1 7 4 7 9 7 / 1 9 9 0 ]。 另一方面，某些諾酮羧酸化合物係K有用之抗菌劑 銷售，但有關细胞黏附抑制作用方面却未知。 日本專利公開公報251667/1986記載，下式之笨并雜 瑁化合物或其塩，具有抗细菌活性，但未揭示细胞黏附抑 <請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝 .訂
C 0
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 式中，（？1為南素，基（R3為η或低级烷基）或於α 吩環上可具有胺基，低級烷胺基或胺基-低级烷基作為取 代基之1-吡咯啶基：R2為於I*吩瑁上可具有鹵素或低級综 基作為取代基之α吩基，《唑接，於吡啶瑁上可具有氧代 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 4 A6 B6 五、癸明説明（5 ) 基作為取代基之吡啶基，吡咯基，呋喃-低级烷基，吡啶 基-低级烷基或嗎啉基；及X為鹵素。 此外，W093/13091記載，下式（1)之of諾酮衍生物或 其塩，具有抗细菌活性，但未揭示细胞黏附抑制活性， R2 〇
⑴ 式中，R1示氫或保護基；R2示氫，鹵素或低级烷基：X示 氫或鹵素；Y示鹵素，任意經取代之環狀胺基，任意經取 代之低級瑁烯基，或R3-(CH2)>„-A-[式中，R3示氫或任意 經取代之胺基，A示氧或硫，及m示0至3之整數];Z示氮或 C-R4[式中，R4示氫或齒素];W示具有3個或多個雜原子（ 其中，至少有2個為氮）之任意經取代之5員雜瑁基。 再則，相當於日本專利未審査公報1 5 4 7 6 5 / 1 9 9 2之美 國專利5,258,510號記載下式之苯并雑環化合物，具有後 葉加壓素拮抗活性，且用作血小板凝集作用之抑制物等， 但未揭示细胞黏附抑制活性， {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 .訂
C 經濟部t央標準局貝工消費合作社印製 R1
本紙張尺度通用t國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） A6 B6 心U〇7 五、發明説明（6 ) 式中，R1示氫原子，鹵原子，等；R2示氫原子，鹵原子， R 4 等；R3示-N< 等；R4示氫原子等；R5示 一 CCnQr"iR16)m R5 (R16示鹵原子等；m示0至3); W示- (CH2)p -基（p示3至5之 整數）或-C H = C Η - ( C Η 2 ) q - ( q 示 1 至 3 ),且-(C 丨丨 2 ) p -和-C Η = CH-(CH2)q -各可經羧基，氧代基或其他之取代基所取代。 细胞黏附抑制物一般胜肽衍生物，效力不足，且不能 達到口服吸收性之需求。此外，此等胜肽衍生物會受到酵 素（例如，胺肽SS,羧肽及多種肽鏈内切SS如絲胺酸 蛋白酶）之水解，使得在有此等酵素之溶液及活體中，會 缺乏安定性。由於此特性，使得此種衍生物無法滿足醫藥 用途，因此，需要開發可滿足翳藥用途之细胞黏附抑制物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 非 4 之之 穎基 新代 找取 尋有 以上 究位 7Γ 研 行 進於 人 Μ 明現 發發 本而 題物 問制 述抑 上附 決黏 解胞 為细 肽 胜 及
C 代 氧 I 4 或 酸 羧 啉 of- 3- 代 氧 用 作 制 抑 附 黏 胞 細 示 顯 會 物 合基 化代 之取 造之 構上 本位 基7 作 酸論 羧不 啶 且 *不 及 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 後明 或發 菌本 抗 -與現 示發 顯此 會於 均基 地 〇 外用 意 作 , 之 基同 代不 取全 無完 有用 上作 位抗 他拮 其素 和颳 型加 類葉 明 發 ： 本關 成有 完為 而明 究發 研本 步 ， 一 此 進因 經 人 Ιί 物 -成代 組取 制 二 抑7-附 1 黏或 胞酸 细羧 種啉 一 時 \J/ I 1 3 ( I 代 氧 括 包 代 氧 T 生 代衍 取酸 二 羧 7-陡 1,啐 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X 297公釐） 6 A6 B6 0
301607 五、發明説明（7 ) 物， (2 ) —種上述（1 )之细胞黏附抑制組成物，包括下式之 化合物或其塩， (I) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 式中，Z為CH或N; R1為氫或狻基保護基；R2為有機基或與 Z所示之CH基中之碳原子合而形成可含有氮，氧及1或硫原 子之任意經取代之5至7員環；R3為有機基；及A環為任意 又經取代之苯環或吡啶環， (3) —種上述（1)之细胞黏附抑制組成物，包括下式之 化合物或其塩， 裝 訂
(Γ) 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 丈中，Z1為CX(式中，X為鹵原子，氰基，低鈒烷基，低級 完氧基，或低級烷硫基）或N; R4為氫或鹵原子；R5為氫， S原子，低鈒烷氧基，胺基或低級烷胺基：及其他符號之 定義悉如上述， (4) 一棰下式之化合物或其塩， 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 7 A6 B6 五、發明説明（8 〇
(IV) 式中，R14及R15為氫或鹵原子；R16為任意經取代之2-DS 唾基；及其他符號之定義悉如上述， (5)—種下式之化合物或其塩， 〇
(V) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝
C 式中，R17為任意經取代之苯基；及其他符號之定義悉如 上述， (6) —種製造化合物（IV)或其塩之方法，包括使下式 之化合物或其塩， 0 (VI) (式中，Y1為鹵原子及其他符號之定義悉如上述），與下式 之化合物或其塩相反應， R3-H (III) (式中，R3之定義如上述）， (7 ) —種製造化合物（V )或其塩之方法，包括：使下钱 .訂 線.
經濟部中央櫺準局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用十國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 8 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（9 ) 之化合物或其塩，
(式中，各符號之定義悉如上述），與化合物（III)或其塩 相反應，等。 上述化學式中，Z示CH或N; R1示氫或羧基保護基。 R1所示之羧基保護基為相當易於裂解成對應自由羧基 之羧酸酯殘基。 此羧基保護基，例如，形成酯之保護基，如d-6烷基 (例如，甲基，乙基，甲氧甲基，甲氧乙氧甲基，苯甲氧 甲基，第三丁基，苯甲基，對-甲氧苯甲基，對-硝苯甲基 ,鄰-硝苯甲基，二苯甲基，三苯甲基，2,2,2-三氯乙基， 2-三甲矽烷乙基）或C2-6烯基（例如，烯丙基），其可經1至 3個選自Ci-4烷氧基，笨甲氧基，苯基，硝基，鹵原子及 fi夕烷基之取代基所取代；及可形成矽烷酯之保護基，例如 ,Cl-6烷矽烷酯，苯矽烷酯（例如，三甲矽烷基，三乙矽 烷基，第三丁基二甲矽烷基，異丙基二甲矽烷基，及二甲 基笨矽烷基）。 梭基保護基之其他較宜實例為形成於活髑內作為前槩 之酯，包含：經取代之Ci-4烷基，例如，3 -酞基，（2 -氧 代-5 -甲基-1 , 3 -二枵茂-4 -基）甲基，乙醯氧甲基，1 -乙醯 氧乙基，三甲基乙醜氧甲基，異丙氧羰氧甲基，1-異丙氧 本紙張尺度遑用t國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐) 9 Γ C ....................................................................................裝......................訂.....................線… (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r A6 B6 301607 五、發明説明(10 ) 羰氧乙基，1-環戊氧羰氧乙基，及1-環己氧羰氧乙基。 關於上述化學式中，R2示有機基且可與Z所示之CH基 中之碳原子合而形成可經取代之含有氮，氧及/或硫原子 之5至7員環。R2所示之有機基，例如，任意經取代之烴基 ,雜環基.烷氧基及胺基。 作為R2所示有機基之烴基，例如，低级烷基，低級烯 基，低級炔基，瑁烷基其可與笨環，環烯基，芳基及芳烷 基縮合。 作為R2所示有機基之雜環基及本說明書所述之其他雜 環基，為非芳族雜環基或芳族雜環基。 較宜之非芳族雜環基，包含具1至3個選自氮原子，氧 原子及硫原子中之雑原子之4至6員非芳族雜環基，例如， 環氧乙烷基，吖丁啶基，氧雜環丁烷基，硫雜環丁烷基， 吡咯啶基，四氫呋喃基，四氫《吩基，六氫吡啶基，四氫 吡喃基，嗎啉基，硫嗎啉基，及六氫吡畊基。 較宜之芳族雜環基，包含具1至4個選自氮原子，氧原 子及硫原子中之雜原子之5至6員芳族單環雜環基，例如， 呋喃基，吩基，吡咯基，垮唑基，異鸣唑基，1«唑基， 択0X唑基，咪唑基，吡唑基.1,2,3 -〇号二唑基，1,2,4 -n琴 二唑基，1,3,4 -n等二唑基，呋咕基，1,2,3-nS二唑基，1, 2, 4-B* 二唑基，1,3, 4-1* 二唑基，1,2, 3 -三唑基，1,2,4-三唑基，四唑基，吡啶基，嗒阱基，嘧啶基，啦畊基，及 三畊基，以及與1或2個笨環或與含有1至4個選自氮原子， 氧原子及硫原子中之雑原子之5至6員芳族雜環基縮合之含 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) Γ〇 C C * J ........................... .....................................................裝.......................可.....................線…. (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 A6 B6 五、發明説明（η ) 有1至5個選自氮原子，氧原子及碲原子中之雜原子之二或 三環芳族縮合雜環基.例如，苯并呋喃基，異苯并呋喃基 ，苯并[b ]«吩基，吲睬基，異吲睬基，1 Η -吲唑基，苯并 咪唑基，苯并枵唑基，1,2 -苯并異唑基，苯并1«唑基， 1,2 -苯并異1«唑基，1H -苯并三唑基，時啉基，異〇f啉基， 哮啉基，of唑啉基，時喏啉基，酞畊基，B奈啶基，嘌呤基 ，喋啶基，咔唑基，α-咔啉基，/3-咔啉基，7-咔啉基， 吖啶基，啡枵畊基，啡I*阱基，啡畊基，啡垮I*基，体嗯 基，啡啶基，啡啉基，吲畊基，吡咯并[1 , 2 - b ]嗒畊基， 吡唑井[1,5-a]吡啶基，咪唑并[l,2-a]nth啶基，眯唑并[ l,5-a]Dtk啶基，咪唑并[1,2-b]嗒畊基，咪唑并[1,2-a]嘧 啶基，1,2,4 -三唑并[4, 3-a]吡啶基及1,2 ,4 -三唑并[4,3-b]嗒畊基。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝 ，訂
C 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 作 為 R2 所 示 有 機 基 之 院 氧 基 9 例 如 9 低 级 烧 氧 基 > 如 甲 氧 基 乙 氧 基 » 正 丙 氧 基 t 異 丙 氧 基 » 正 丁 氧 基 • 異 丁 氧 基 > 第 二 丁 氧 基 9 第 三 丁 氧 基 9 戊 氧 基 » 異 戊 氧 基 » 第 三 戊 氧 基 9 新 戊 氧 基 1 己 氧 基 » 異 己 氧 基 9 1 , 1 - 二 甲 基 丁 氧 基 * 2 , 2 - 二 甲 基 丁 氧 基 > 及 3 , 3 - 二 甲 基 丁 氧 基 9 Μ 甲 氧 基 9 乙 氧 基 9 丙 氧 基 > 異 丙 氧 基 ， 正 丁 氧 基 » 異 丁 氧 基 9 等 較 佳 0 作 為 R2 所 示 有 機 基 之 坪 基 或 雜 環 基 9 可 具 有 1 個 或 多 個 (宜1 至 3個） 合 宜 之 取 代 基 ， 例 如 ， 低 级 基 * 低 级 烯 基 » 低 级 炔 基 t 可 與 笨 環 縮 合 之 瑁 烧 基 • 芳 基 > 雜 環 基 » 芳 烷 基 t 胺 基 I N - 單 取 代 胺 基 » N , N - 二 取 代 胺 基 » 4至7 員 環 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 1 1 -線. 五、發明説明（12 ) 基 胍 A6 B6 基 羰 氧 基Μ烷0 0 0 徳 胺 m 基 基丨梭 醯， S 基 醯 磺 胺 基？ 之 取 胖二代 ，N 取 基 N 二 胺 ， N 狀基N, 0 甲 胺 代 取 單 基 醢 磺 胺 基 醯 甲 胺 代 取 基 醯 磺 胺 代 取 單 低 基 羥 基基 氧氰 芳 ， , 基 基酸 氧磺 烷 ， 芳基 ，硫 基芳 氧 ， 烷基 環硫 , 烷 基芳 氧 ， 烯基 級硫 低烷 , 级 基低 氧 ， 烷基 级铳 經 可 基 0 胺 子或 原基 鹵氧 及烷 , 之 基基 硝機 亞有 , 示 基所 i 2 硝 QC： , 為 基作 氮 叠 基基 烷環 環雜 之之 合 基 縮機 環有 笨示 與所 可R2 , 為 基作 烯述 级上 低 ， , 基 。 基豳代 烷 ，取 级基所 低烷基 自芳代 選 ，取 個基之 2 或 芳等 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁一 裝
C 外 此 與 可 及述 氧下 , 如 氮環 有 含 可 成此 形 。 而環 合 子 原 碳之 之代 中取 基經 CH意 示任 所之 子 原 硫 或 員 7 至 5 至 5 員 .訂
/ 經濟部中央標準局員工消t合作社印製
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Η 及
NH 基0 之 基 機 有 示 所 2 R 為 作 述 上 同 如 個 2 或 11 經 可 環 員 7 至 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明(l 3 ) 或雜環基所用之取代基取代。 R2所示之有機基，宜為下式之基， -(CH2)n-R6 I 式中，R 6為可經取代之笨基或可經取代之5或6員芳族雜環 基；及η示1至3之整數。 R6所示之5或6員芳族雜環基，宜為具有1至3個選自氮 原子，氧原子及疏原子中之雜原子之芳族雜環者，例如， 呋喃基，I*吩基，吡咯基，11等唑基，異垮唑基，0：唑基， 異I*唑基，眯唑基，吡唑基，1,2,3 -吗二唑基，1,2,4 -n等 二唑基，1,3,4 -D等二唑基，呋咕基，1,2,4-®二唑基，1, 3 , 4 - I*二唑基，1 , 2 , 3 -三唑基，1 , 2 , 4 -三唑基，四唑基， 吡啶基，嗒畊基，嘧啶基及吡姘基，宜為I*唑基，等。 於R6所示之苯基或者5或6員芳族雜環基上之取代基， 包含：低級烷基，鹵原子，羥基，羧基，胺基，單-或二-低级烷胺基，4至7員環狀胺基，低級烷氧基，低级烷羰氧 基及氰基，取代基之數目宜為1至5個，更宜為1至3個。 闞於上述化學式中，R3表示有機基。使用作為時諾嗣 羧酸系列抗菌劑之第7位取代基之任何有機基，均可用作 R3所示之有機基，沒有限制，只要能達到所要之效果即可 ，較好有機基具有氮原子（鹼性基）。例如，使用下述①至 ⑤之基， ①下式之任意經取代之胺基， :-' R\N-(CH2)nl-Y-(CII2)n2-N- ⑷ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) Π {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂
C 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（14 ) 式中，R7為氫或可經取代之低级烷基；R8及R9為氫，可經 取代之低级烷基，或可經取代之低级烯基，或者R8及R9可 與鄰接之氮原子合而形成可經取代之含氮雜環基 Y為直鏈 或支鏈C2-8伸烷基，環伸烷基，環伸烯基，芳族烴基，或 雜環基；η1及η2為0至3之整數。 R7所示之低级烷基，R8或R9所示之低级烷基或低级烯 基，及R8和R9與鄰接之氮原子合而形成之含氮雜環基，均 可經如同上述作為R2所示有機基之烴基或雜環基處所述之 1至3個取代基所取代。 R8和R9與鄰接之氮原子合而形成含氮之雜環基，例如 ，上述作為R2所示有機基之雜環基處所示之相同含氮基。 Υ所示之直鏈或支鏈C2-8伸烷基，例如，伸乙基及伸 丙基，等。 Υ所示之環伸烷基，例如，C3-7環伸烯基，如環伸丙 基及環伸丁基，等。 Υ所示之環伸烯基，例如，C3-7環伸烯基，如環伸丙烯 基及環伸丁烯基，等。 Υ所示之芳族烴基，例如，伸笨基，等。 Υ所示之雜環基，例如，由作為R2所述有機基之雜環 基處去除1個氫原子而得之基， 化學式[Α]所示之任意經取代之胺基，例如，2 -胺乙 胺基，3-胺丙胺基，4-胺丁胺基，5-胺戊胺基，Ν-(2-胺 乙基）-Ν -甲胺基，Ν-(2 -胺乙基）-Ν -乙胺基，Ν-(3 -胺丙基 )-Ν-甲胺基.Ν-(3-胺丙基）-Ν-乙胺基，N-U-胺丁基）-Ν- 本i張尺度適用t國國家標準（CNS) 4规格（210x297公*) ΠΓ C C ...................................................................................裝.......................可....................線： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（15 ) 甲胺基，2-(N-甲胺基）乙胺基，3-(N-甲胺基）丙胺基，4-(N-甲胺基）丁胺基，5-(N-甲胺基）戊胺基，N-(2-甲胺乙 基）-K -甲胺基，H-(3 -甲胺丙基）-甲胺基，N-(4 -甲胺丁 基）-H -甲胺基，2-(N -環丙胺基）乙胺基，3-(N -環丙胺基） 丙胺基，4-(N -環丙胺基）丁胺基，N-(2 -環丙胺乙基）-N-甲胺基，N-(3-環丙胺丙基）-N -甲胺基，2-(N,N-二甲胺基 )乙胺基，3-U,N-二甲胺基）丙胺基，4-(N,N-二甲胺基） 丁胺基，N-(2-二甲胺乙基）-N-甲胺基，N-(3-二甲胺丙基 c C ...................................................................................裝.......................ΤΓ.....................線… {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )- N - 甲 胺 基，N - (4-二年 i胺丁 基 )-N -甲 胺 基 ,N- (5-二 1甲胺 戊 基 )- N - 甲胺基，2- (啦咯啶 基 )乙胺基， 3 -(啦咯啶 基）丙 胺 基 1 4 - (啦咯啶基） 丁 胺基， 5 -(¾咯 啶 基 )戊胺基， 2-( 氫 吡 畊 基）乙胺基， 3 -(六氫吡肼基） 丙 胺 基，4 -(六氫吡 阱 基 )丁胺基，5-(六 氫 吡畊基） 戊胺基 2- (嗎啉基） 乙胺 基 ， 3- (嗎啉基）丙胺 基 ,4-( 嗎 啉基）丁胺基，5 -(嗎 啉基） 戊 胺 基 ， 2 -(六氫吡畊- 1-基） 乙 胺基， 3 - (六氫吡畊- 1 -基） 丙 胺 基 > 4 -(六氫Dtt哄- 卜基） 丁 胺基， 5 - (六氫吡畊- 1 -基） 戊 胺 基 9 2 - ( 4 -甲基六氫吡畊 -1 -基）乙 胺 基 ,3- (4-甲基六 氫 吡 畊 -1 -基）丙胺基 9 4-(4- 甲 六氫吡 畊 -1 -基）丁胺 基， 1， 2 - 二 胺 環戊烷，1 , 3 - 二胺環戊烷，1 -胺基-2-甲胺 環戊 烷 » 1 - 胺 基-2-二甲胺環戊烷 t 1 , 2 -二 胺 環 己烧，1 , 3-二 胺 環 己 ,1 , 4 -二胺 瑁 己烷， 1 -胺基- 2 - 甲 胺環己烷 ,1 - 胺 基 -3 -甲胺環己烷， 1 -胺基 -4 -甲胺環己烷，1-胺基-2- 二 甲 胺 瑁 己烷.1 -胺 基 -3 -二 甲 胺瑁己 烷 ， 卜胺基-4 -二甲 胺 環 己 ，及1 -胺基 -2 -胺甲 環 己烷， 等 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)f4規格（210X297公釐） I 5 A6 B6
[Β] 五、發明説明（16 ) R8> .R9>N-
②下式之任意經取代之含氮烷硫基， -(CH2)ni—Y—(CH2)n2~S — 式中，符號之定義悉如上述。 例如，2-胺乙硫基，3-胺丙硫基，4-胺丁硫基，5-胺 戊硫基，2 -甲胺乙硫基，3 -甲胺丙硫基，4 -甲胺丁硫基， 5 -甲胺戊硫基，2-(二甲胺基）乙硫基，3-(二甲胺基）丙硫 基，4-(二甲胺基）丁硫基，5-(二甲胺基）戊碲基，2-(六 氫吡畊-1-基）乙碲基.，及2-(4 -甲基六氫吡畊-1-基）乙碲 基，等。 關於化學式[B ] , : —可為脒基或胍基。 •'R〆 ③下式之任意經取代之含氮烷氧基， C C 一 i ....................................................................................裝.......................玎.....................線… {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部"央櫺準局員工消费合作社印災 R9/ >N—(CH2)ni— Y—(CH2)n2—〇 — [C] 式中，符號之定義悉如上述。 例如，2 -胺乙氧基，3 -胺丙氧基，4 -胺丁氧基，5 -胺 本紙張尺度適用肀國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 301( .修旅定4 A7 B7 附件 四 五、發明説明（17) 戊氧基，2 -甲胺乙硫基，3 -甲胺丙硫基，4 -甲胺丁硫基， 5 -甲胺戊硫基，2-(二甲胺基）乙硫基，3-(二甲胺基）丙硫 基，4-(二甲胺基）丁硫基，2-(六氫吡阱-1-基）乙硫基， 及2 - ( 4 -甲基六氫吡畊-：1 -基）乙硫基，等。 關於化學式[C ] , R\N_可為脒基或胍基。 ④下式D1至D19之任意經取代之環狀胺基， RIO (CH2)m Rl〇 _ D13 (CH2)i -N f v X 、Ru (CH2)m，'R11
-N
-N 請 先 閲 背 面 之 注 意 丹 填J裝 頁 D1 D2 D3 D4 /(bH2)m_N-Ri2 -/'(CHoln, N-R12 -/ibH2)m N-R12 -/(CH^^N v_/ \__X/ v J v_/ D5 D6 D7 D8
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D9 N-R12
13 R12 〜〆A' <12 N-R12 線 D12 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 i N-R12 D13 (CH2)4n^Nv
DIG DU -Rt3
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DL9 -R13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 7 (修正頁）
RIC - OHC A6 B6 五、發明説明（18 ) 闞於化學式Dl, G示2至6之整數：R10及R11為氫，羥 基，胺基，鹵原子，低级烷基，環烷基，低鈒烷氧基，Ν-單或Ν,Ν -二取代胺基，環烷胺基，4至7員環狀胺基，Ν -單 或Ν,Ν -二取代胺基-低级烷基，Ν -單或Ν,Ν -二取代胺基-低 級烷氧基，脒基，胍基，脒基-低级烷基，胍基-低级烷基 ，脒基-低級烷氧基，胍基-低级烷氧基，可經取代之醯氧 基，可經取代之胺甲醯氧基，可經取代之醯胺基，可經取 代之醢胺基-低级烷基，或可經取代之芳基。此等取代基 可位於式D1所示環狀胺基之相同原子或不同原子上。式D1 所示之環狀胺基，例如，吖丁啶基，吡咯啶基，六氫吡啶 基，等。 關於化學式D 2 , Β示氧原子，硫原子，
-N — 或 I R12 R12示氫原子，可經取代之低级烷基，可經取代之瑁烷基， 可經取代之芳基，可經取代之雜環基，可經取代之醢基， 或可經取代之低级烷氧羰基；m為1或2及m’為1至3之整數； 其他符號之定義悉如上述。式02之基，例如，六氫吡畊基 ,高六氫吡畊基，嗎啉基，硫嗎啉基，I*唑啶基，η等唑啶 基，及3 -氧代-1-六氫吡畊基，等。 關於式D3,D4,D16及D17, R13示氫，羥基，胺基，鹵 原子，低级烷基，環烷基，低級烷氧基，N -單或Ν,Ν -二取 代低級烷胺基.環烷胺基，Ν -單或Ν,Ν -二取代胺基-低鈒 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐丨 Ο C C 一- ....................................................................................裝......................訂....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 竣濟部中央標準局貝工消脅合作社印製 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（19 ) 院 基 ,N-單或N , 二取 代胺 基 -低级烷氧基， 脒 基 胍 基 脒 基 -低級烷基， 胍基- 低级 院 基，眯 基-低級 氧 基 9 胍 基 -低级烷氧基， 可經取代之釀氧基， 可經取 代 之 胺 甲 m 氧 基 ，可經取代 之醯胺 基， 或 可經取 代之醯胺基- 低 级 烧 基 0 關於式D 4 - D 18, R 1 2及Π> 之 Λΐΐ «山、 如上述。 闞於上述化學式，R10, R11, R12及R13所示之醯氧基 ，胺甲醢氧基，醚胺基，.醯胺基-低級烷基，芳基，雜環 基，低级烷基，環烷基，醯基及烷氧羰基，可經上述作為 R2所示有機基之烴基或雜環基處所述之1或2個相同取代基 所取代。 式D5,D6,D7或D8所示之雜環基，例如下述：
式1)1至D4所示之基，宜如下述： 3-胺吖丁啶基，3 -乙醯胺吖丁啶基，3 -甲胺吖丁啶基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐) Ο C c ―* -...............................................................................裝.......................可.....................線：： (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 301607 A6 B6 經濟部中央櫺準局員工消f合作社印製 五、發明説明（2 0 ) ,3 -二甲胺吖丁啶基，3 -胺甲基吖丁啶基，3-胺乙基吖丁 啶基，3 -脒乙基吖丁啶基，3 -胍乙基吖丁啶基，吡咯啶基 ,3 , 4 -二氫吡咯啶基，3 -胺吡咯啶基，3 -甲胺吡咯啶基， 3 -二甲胺吡咯啶基，3 -乙胺吡咯啶基，3 -二乙胺吡咯啶基 ,3 -乙醯胺吡咯啶基，3 -胺甲基吡咯啶基，3 -甲胺甲基吡 咯啶基，3 -二甲胺甲基吡咯啶基，3 -乙胺甲基吡咯啶基， 3 -二乙胺甲基吡咯啶基，3-(1-胺乙基）吡咯啶基，3-(2-胺乙基）吡咯啶基，3-(1-胺基-1-甲基乙基）吡咯啶基，3-(1-甲胺乙基）吡咯啶基，3-(1-二甲胺乙基）吡咯啶基，3-胺基-5 -甲基吡咯啶基，3 -胺基-5-甲基吡咯啶基，3 -甲胺 基-4-甲基吡咯啶基，3 -二甲胺基-4-甲基吡咯啶基，3 -乙 胺基-4-甲基吡咯啶基，3 -二乙胺基-4 -甲基吡咯啶基，3-甲胺甲基-4-甲基吡咯啶基，3 -乙胺甲基-4 -甲基吡咯啶基 ,3 -二甲胺甲基-4-甲吡咯啶基，3 -胺基-4-甲氧吡咯啶基 ,3 -甲胺基-4-甲氧吡咯啶基，3 -二甲胺基-4 -甲氧吡咯啶 基，3-胺基-4-氟吡咯啶基，3-胺基-4-氟甲基吡咯啶基， 3-(2 -胺乙氧基）吡咯啶基，3-(2 -甲胺乙氧基）吡咯啶基， 3-(2 -二甲胺乙氧基）吡咯啶基，3-(3 -胺丙氧基）吡咯啶基 ,,3- (3 -甲胺丙氧基）吡咯啶基，3-(3 -二甲胺丙氧基）吡咯 啶基，3-[(2 -二甲胺乙胺基）羰氧基]吡咯啶基，3-[(六氫 吡畊-1 -基）羰氧基]吡咯啶基，3 - [( 4 -甲基六氫吡畊-1 -基 )羰氧基]吡咯啶基，3 -胺六氫吡啶基，4 -胺六氫吡啶基， 3 -甲胺六氫吡啶基，4 -甲胺六氫吡啶基，3 -二甲胺六氫啦 啶基，4 -二甲胺六氫吡啶基，3 -甲胺甲基六氫吡啶基，4- ^紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) T〇 C C I Ί .....................................................................................裝.......................玎：.：：：.： .線： {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明(2 1 ) 甲胺甲基六氫吡啶基，3 -二甲胺甲基六氫吡啶基，4 -二甲 胺甲基六氫吡啶基，3-(2 -二甲胺乙氧基）六氫吡啶基，4-(2 -二甲胺乙氧基）六氫吡啶基，六氫吡肼基，4 -甲基六氬 〇比畊基，3 -甲基六氫吡畊基，4 -乙醯六氫吡畊基，4-(胺 乙基）六氫吡畊基，4-(2 -甲胺乙基）六氫吡畊基，4-(2 -二 甲胺乙基）六氫吡肼基，4-(4 -啶基）六氫吡畊基，4-(3-吡啶基）六氫吡畊基，4-(2 -ft啶基）六氫吡阱基，4-(4 -吡 啶甲基）六氫吡畊基，4-(3 -吡啶甲基）六氫吡畊基，4-(2-吡啶甲基）六氫吡阱基，高六氫吡阱基，4 -甲基高六氫吡 畊基，3 -胺甲基嗎啉基，3 -甲胺甲基嗎啉基，3 -二甲胺甲 基嗎啉基，1,2,3,4 -四氫異卩f啉-2-基，4 -胺基-1,2,3,4-四氫異of啉-2-基，4-胺甲基-1,2,3,4 -四氫異〇f啉-2 -基， 3-胺甲基-3-吡咯啉-卜基，3-甲胺甲基-3-吡咯啉-1-基， 3-二甲胺甲基-3-吡咯啉-1-基，及2-胺甲異吲睬啉-1-基， 等。 ⑤以4至7員環狀胺取代之胺基，铳基或羥基 例如，4-六氫吡啶胺基，4-六氫吡啶硫基及4-六氫吡 啶氧基，等。 關於上述化學式，A環為任意又經取代之苯環或吡啶 瑁。雖然於苯環或吡啶環上之此等取代基未作限制，但是 ，於吟啉環或奈啶環上第5位之取代基宜為鹵原子，低级 烷氧基，胺基，低級烷胺基，等；第6位之取代基宜為鹵 原子，等；第8位之取代基宜為鹵原子，氰基，低級烷基， 低級烷氧基，低級烷硫基，等。 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 訂 .線.
C A6 B6 五、發明説明（2 2 ) 簡言之，式（I)或其塩宜包含下式之化合物或其塩， R5 0
C00R1
(D 式中，Z1為cx(x為鹵原子，氰基，低級综基，低级烷氧基 ，或低级烷硫基）或N; R4為氫或齒原子；RS為氫，齒原子 ，低鈒烷氧基，胺基，或單-或二-低级烷胺基；其他符號 之定義悉如上述， 此外，於式（I)或其塩中，下式之化合物或其塩， Ω
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (IV) (式中，R14及R15為氫或鹵原子；R16為任意經取代之2-B* 啤基；及其他符號之定義悉如上述），及下式之化合物或 其塩， (V) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製
(式中，R17為任意經取代之笨基，及其他符號之定義悉如 上述），均為新穎者。 雖然，於式（〖V)及（V)中.R3所示之有機基，如同式 本紙張尺度邋用t國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 22 HN Η2Ν·
CONH —(CH2)n3—(NH)n4- (CH2)r A6 B6 五、發明説明（2 3 ) I)中R3所示之有櫬基，但此有機基宜包含4-(4 -吡啶基）六 氫吡畊-1-基；4-(4 -六氫吡啶基）六氫吡啶-1-基；或下式 之基， (E) 式中，n3為1至4之整數；n4為0或1;及n5為〇至3之螫數。 特別是更宜為4-(4 -啦啶基）六氫吡畊-卜基或4-(4 -六氫吡 啶基）六氫吡啶-1-基。 R16所示之2-¾唑基及R17所示之苯基，所用之取代基 ，例如，羥基，低级烷氧基，鹵原子及三氟甲基，此等取 代基之數目宜為1至3個。 於式（E)所示之基中，雖然脒基可取代於苯環上之任 何位置，但Μ於第3或4位上取代為宜。 化合物（IV)或其塩之實例，宜包含7-[4-(4-Dtt啶基） 六氫吡畊-1-基]-1-(2-0¾唑甲基）-1,4 -二氫-4-氧代of啉-3 -羧酸，6,8 -二氟-7- [4-(4-啦啶基）六氫吡畊-1-基]-1-( 2-0¾唯甲基）-1,4-二氫-4-氧代D音咐-3-後酸，7-[4-(4-六 氫吡啶）六氫吡啶-1-基]-1-(2-¾唑甲基）-1,4 -二氫-4-氧 代時啉-3-羧酸，6,8 -二氟- 7- [4-(4 -六氫吡啶基）六氫吡 啶-1-基]- (2-1*唑甲基）-1,4 -二氫-4-氧代吟啉-3-羧酸 ,7-(4-脒苯甲醢基）胺基-1-(2-1«唑甲基）-1,4-二氫-4-氧代時啉-3 -羧酸，7 - ( 4 -脒笨甲醢基）胺甲基-]-(2 - I*唑 甲基）-1,4 -二氫-4-氧代時啉-3-羧酸，7-[2-(4_脒苯甲醜 C C ·- ....................................................................................裝......................訂.....................線… (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央標準局貝工消#合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 2 3 301607 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 五、發明説明（2 4 ) 基）胺基]乙基-1-(2-¾唑甲基>-1,4 -二氫-4-氧代時啉- 3-羧酸，7-[3-(4-脒苯甲醯基）胺基]丙基-1-(2-¾唑甲基）-1,4 -二氫-4-氧代時啉-3-羧酸，7-[4-(4 -脒苯甲_基）六 氫吡肼-1-基]-1-(2-¾唑甲基）-1,4 -二氫-4-氧代時啉- 3-羧酸，7-[2-(4_脒笨甲醯基）胺基]乙胺基-1-(2-¾唑甲基 )-1,4 -二氫-4-氧代時啉-3-狻酸，或7-[3-(4 -脒苯甲醯基 )胺基]丙胺基-1-(2-1¾唑甲基）-1,4 -二氫-4-氧代Pf啉- 3-狻酸，及其塩，更宜為6,8 -二氟-7-[4-(4-啦啶基）六氫吡 阱-1-基]-l-(2-i*唑甲基）-1,4 -二氫-4-氧代〇f啉-3-梭酸 ，或6,8 -二氟- 7- [4-(4 -六氫吡啶基）六氫吡啶-1-基]-1-( 2-BS唑甲基）-1,4 -二氫-4-氧代時啉-3-羧酸，或其塩。 本說明書所用之名詞，定義如下： 低鈒烷基，及於低级烷硫基，單-或二-低鈒烷胺基， N -單或Ν,Ν -二取代胺基-低级烷基，脒基-低级烷基，胍基 -低级烷基，或醯胺基-低级烷基，或低級烷羰氧基中之低 級烷基部分，宜例如（^-6烷基，如甲基，乙基，正丙基， 異丙基，正丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基， 異戊基，新戊基，第三戊基，1-乙基丙基，己基，異己基 ,1,1-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基， 及2 -乙基丁基，宜為甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基 ，及異Τ基，等。. 低級烯基，及於低鈒烯氧基中之低趿烯基部分，宜例 如C2-6烯基，如乙烯基，烯丙基，異丙烯基，丙烯基， 2 -甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2 -丁烯基，3 -丁烯基，2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) C 0 ··- ..................................................................................裝.......................ΤΓ.....................線… (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（2 5 ) 乙基-1-丁烯基，3 -甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2 -戊烯基 ,3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基， 2 -己烯基，3 -己烯基，4 -己烯基，及5 -己烯基，宜為乙鋪 基，烯丙基，異丙烯基，及2 -甲基-1-丙烯基，等。 低级炔基，宜例如C2-6炔基，如乙炔基，1-丙炔基， 2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，卜戊炔基， 2- 戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基， 3- 己炔基，4-己炔基，及5-己炔基，宜為乙炔基，1-丙块 基，及2-丙炔基，等。 環烷基，及於環烷氧基或環烷胺基中之環烷基部分， 宜例如C3-10環烷基，如環丙基，環丁基，環戊基，環己 基，環庚基，環辛基，二環[2.2.1]庚基，二環[2.2.2]辛 基，二環[3.2.1]辛基，二環[3.2.2]壬基，二環[3.3.1] 壬基，二環[4. 2.1]壬基，及二環[4. 3.1]癸基，等。 與苯環縮合之環烷基，宜例如與苯環縮合之C4-7環烧 基，如1-氫茚基及2 -氫茚基。 環烯基，宜例如C4-7瓖烯基，如2-環戊烯-1-基，3-環戊烯-1-基，2-瑁己烯-1-基，及3 -環己烯-1-基。 芳基，及於芳氧基或芳碲基中之芳基部分，為單環或 縮合多環芳族烴基，宜為C6-14芳基，如苯基，察基，阔 基及菲基，宜為苯基，1-萘基及2 -萘基，等。 芳烷基，及於芳烷氧基或芳烷硫基中之芳烷基部分， 例如，C6-14芳基- Ci-4烷基，如苯甲基，苯乙基，3 -苯丙 基，（1-察基）甲基及（2 -萘基）甲基，宜為苯甲基及苯乙基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐) ^5 C 0 ....................................................................................裝.......................玎.....................線… (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 301607 A6 B6 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 五、發明説明（26 ) ,等。 N -單取代胺基，及於N -單取代胺基-低级烷基或-低級 烧氧基中之N -單取代胺基部分，為具有1個取代基之胺基， 此取代基例如，低級烷基，環烷基，芳基，雜環基，芳烷 基，胺基，醯基，胺甲醜基，低级烷氧羰基，羥基，低级 烧氧基，及芳烷氧基。 Ν,Ν -二取代胺基，及於Ν,Ν -二取代胺基-低級烷基或-低级烷氧基中之Ν,Ν -二取代胺基部分，為具有二個取代基 之胺基，取代基如上述H -單取代胺基所述之取代基，另如 低級烷基，環烷基，芳基，及芳烷基。 4至7員環狀胺基，宜例如1-吖丁啶基，1-啦咯啶基， 六氫吡啶基，嗎啉基，1-六氫吡畊基，及於第4位具有低 级烷基，芳烷基，芳基，等之1-六氫吡阱基。 醜基，及於醢氧基，釀胺基或醯胺基-低级烷基中之 醯基部分，例如，脂族醯基如甲醯蓰，烷醢基，烯醯基， 環烷羰基，及烷磺醢基，等；芳族醯基如芳醜基，芳烷醯 基，芳烯醣基，及砷磺醯基，等，雜環芳族醯基如芳族雜 環羰基及芳族雑環烷醯基，等；及非芳族雑環羰基（脂族 雜環羰基）。 烷脑基為烷羰基，宜例如（^-16烷基-羰基，如乙醜基 ,丙醯基，丁醯基，異丁醜基，戊醯基，異戊醢基，三甲 基乙醣基，及己醯基。 烯釀基為烯羰基，宜例如C2-6烯基-羰基，如丙烯釀 基，甲基丙烯豳基，巴豆醢基，及異巴豆醢基。
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x 297公釐J C C - m .................................................................................裝.......................玎.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 26 A6 B6 五、發明説明（2 7 ) 環烷羰基為環烷羰基，宜例如C4-7環烷基-羰基，如 基 羰 烷 己 環 及基 ，烷 基-6 羰C1 烷如 戊例 環宜 基基 糖醯 综磺 丁烷 環為 , 基 基釀 欺磺 烧烷 丙 環 基 醯 磺 如 醯 磺如 丙例 及宜 基基 醢羰 磺芳 乙為 ， 基 基酿 醯芳 磺 甲 6 基 基 烷 對芳 甲 基 烷 基 醯 甲 苯 h 基 醯 基 醯 甲 萘 醯 甲 苯 如 基 羰 I 基2-芳及 基 酿 甲 萘 如 例 ， 宜基 , 醯 基丙 羰苯 烷 ， 之基 代醮 取乙 基苯 芳如 經 ， 為基 , 羰 基- 6 芳 基 醢 托 阿 氫 基 醯 丁 笨 及 - y 0 P 0 Γ t a ο Γ 芳 基 醯 基 砷 基 基 羰S 烯酵 烯6¾碌 基 換；：；如0 ^ ^ 之 宜 代 ，， 彳基m ^ S 嚇 皮丨 芳 g 碌 經.^ ^ 為 為 如 例 宜 基 醯 托 阿 及 6 芳 基 醢 磺- 基 芳 基 醢 甲 吩 D% 基 醢 甲 喃 呋 〇 含 基包 醯宜 磺 ， 苯基 甲羰 I I 對基 及環 基雜 醯族 磺芳 苯 如 基 羰 唑 DS 基 羰 唑 s弓 D 基 羰 咯 吡 。 , 基 基羰 醯唑 鹼吡 菸及 異 ， , 基 基羰 釀唑 鹼眯 菸 ， C C .............................i..................................................裝.......................玎.....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央檁準局5®工消费合作杜印製 族宜釀及 芳 ，丙， 基吩基 羰噬 醜 環如 ，啶雜 雜例基吡族 族喃 基芳呋 基 醯 烷 醜 乙環 烷 之 代 取 基 環 雜 族 芳 述 上基 經烷 H 6 為 - 基基 羰醯 -乙 唑 I 1 ， -C基 環醜 。 雜乙基 , 乙 基唑 醯 二 乙趣 吩4- DSCM 如1, 基 羰 啶 咯 nth 基 羰 啶 丁 吖 含 包 宜 基 羰 等 , 甲 基胺 羰代 啶取 吡單 aΝ 六 及 上 如 例 基 醜 甲 胺 之 基 。 代基 取代 個取 一 同 有相 具之 上述 子所 原處 氮基 於胺 為代 , 取 基單 醯述 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 2 7 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（28 ) Ν,Ν -二取代胺甲醯基，為於氮原子上具有二個取代基 之胺甲醢基，取代基-如上述N -單取代胺基處所述之相同 取代基，另如低级烷基，環烷基，及芳烷基。而且，此二 取代基可與氮原子合而形成環狀胺基。依此例，N,N -二取 代胺甲醯基，例如，1-吖丁啶羰基，1-吡咯啶羰基，六氫 吡啶羰基，嗎啉羰基，1-六氫吡畊羰基，及於第4位上具 有低級烷基，芳烷基，芳基等之1-六氫吡畊羰基。 N -單取代胺磺醢基，為於氮原子上具有1個取代基之 胺磺醯基，例如，低级烷基，環烷基，芳基，雜環基，芳 烷基，胺基，N -單取代胺基，及Ν,Ν -二取代胺基。 Ν,Ν -二取代胺磺醢基，為於氮原子上具有二個取代基 之胺磺醢基，取代基-如上述Ν-單取代胺磺醢基處所述之 相同取代基，另如低級烷基，環烷基，及芳烷基。而且， 此二取代基可與氮原子合而形成環狀胺基。依此例，Η,Ν-二取代胺磺醯基，例如，1-吖丁啶磺醢基，1-Bit咯啶磺醢 基，六氫吡啶磺醢基，嗎啉磺醯基，1-六氫吡畊磺醯基， 及於第4位上具有低级烷基，芳烷基，芳基等之1-六氫吡 畊磺醢基。 低级烷氧羰基，宜包含Cl-6烷氧基-羰基，如甲氧羰 基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁 氧羰基，第二丁氧羰基，第三丁氧羰基，戊氧羰基，異戊 氧羰基，新戊氧羰基，及第三戊氧羰基，宜為甲氧羰基， 乙氧羰基，及丙氧羰基，等。 低级烷氧基，及於單-或二-取代胺基-低鈒烷氧基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐) 28 C 0 ............................!::::............................................裝.......................玎！……線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（2 9 ) 脒基-低級烷氧基，或胍基-低級烷氧基中之低鈒烷氧基部 分，宜例如Ci-6烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異 丙氧基，丁氧基，異丁氧基，第二丁氧基，第三丁氧基， 戊氧基，異戊氧基，第三戊氧基，新戊氧基，己氧基，異 己氧基，1,1-二甲基丁氧基，2,2-二甲基丁氧基，及3,3-二甲基丁氧基，宜為甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基 ,丁氧基，及異丁氧基等。 鹵原子，宜包含氟，氯，溴及碘原子，宜為氟，氛及 溴原子，更宜為氟及氛原子。 化合物（I), (IV)或（V)之塩，包含酱藥上可接受之塩 ，例如，與無機鹼形成之塩，與有機鹼形成之塩，與無機 酸形成之塩，與有機酸形成之塩，及與鹼性或酸性胺基酸 形成之塩。與無機鹼形成之塩，宜包含鹼金屬塩（例如， 納塩及鉀塩），鹼土金屬塩（例如，鈣塩及鎂塩），鋁塩及 i安塩。與有機鹼形成之塩，宜包含與三甲胺，三乙胺，吡 啶，甲基吡啶，乙酵胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環己胺 ，及Ν, Ν’-二笨甲基乙二胺形成之塩。與無機酸形成之塩， 宜包含與塩酸，氫溴酸，硝酸，硫酸及磷酸形成之塩。與 有機酸形成之塩，宜包含與甲酸，乙酸，三氟乙酸，反丁 唏二酸，草酸，酒石酸，順丁烯二酸，搾樣酸，丁二酸， 蘋果酸，甲磺酸，苯磺酸，及對-甲苯磺酸形成之塩。與 鹼性胺基酸形成之塩，宜包含與精胺酸，離胺酸及鳥胺酸 形成之塩。與酸性胺基酸形成之塩，宜包含與天冬胺酸及 麩胺酸形成之塩。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐) 29 C C ..................................................................................裝...........................................玎.....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局Η工消費合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明(3 Ο ) 化合物（I)或其塩，可成水合物。 '化合物（I)或其塩之形成，亦包含於本發明之化合物 中。 化合物（[)或其塩，可具有不對稱碳原子，形式上可 成光學活性組態，而此光學異構物亦包含於本發明之化合 物中。化合物（I)或其塩可具有許多不對稱碳原子，形式 上可成不同之立體異構物，亦包含於本發明中。 化合物（I)或其塩，可依已知方法或其修飾法製造之 。可達此目的之方法，包含述於德國專利公報3, 142,854 號，3,42 0, 7 4 3 號，3,318, 145號，及 3,4 0 9,9 2 2 號。歐洲 專利公報 113,091 號，3,318, 145號，47 ,005號，153,580 號，131,8 3 9號，及154,780號，Μ及日本專利未審査公報 138582/1979及33453/1980之方法，或其類似方法。 此外，化合物 （I)或其塩之製造，可使下式之化合物 或其塩， 0 C 0 --.....................................................................................裝......................訂....................線..... {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(式中，Υ1為鹵原子，其他符號之定義悉如上述），與下式 之化合物或其塩相反應， R3- H (fll) (式中，符號之定義如上述）。 化合物（IV)或（V)或其塩之製造，可依類似於II藥化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐丨 30 301607 A6 B6 五、發明説明（3]) 學雜誌（J· Med, Chem.)2J_， 1358(1980)所述之方法得之 0 詳言之，化合物（IV)或其塩之製造，可使下式之化合 物或其塩，
(式中，各符號之定義悉如上述），與化合物（III)或其塩 相反應。 此外，化合物（V)或其塩之製造，可使下式之化合物 或丼塩，
C C .·.....................................................................................裝......................訂.....................線* {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中夬標準局員工消ff合作社印製 (式中，各符號之定義悉如上述），與化合物（III)或其塩 相反應。 化合物（II), (VI)或（VII)或其塩，與化合物（III)或 其塩之反應，於有鹼性化合物存在之合宜溶劑中進行。 此處所用之溶劑，包含醇類，例如甲酵，乙酵及異丙 醇；_類，例如丙_及甲基乙基酮；醚類，例如二垮烷； 芳族烴類，例如笨，甲苯及二甲苯；醣胺類，例如，二甲 基甲醯胺，二甲基乙醮胺，及N -甲基吡咯嗣；亞碾類，例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)f 4规格（210X297公釐) ΤΊ 經濟部中央櫺準局負工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（32 ) 如二甲亞®;及吡啶類，例如吡啶及甲基吡啶。 此處可用之鹼性化合物，包含無機鹼類，例如鹼金屬 氫氧化物（如，氫氧化納及氫氧化鉀），鹼金鼷碳酸塩（如， 碳酸鉀及碳酸納），鹼金屬氫化物（如，氫化納及氫化鉀）， 及鹼金羼烷氧化物（如，甲氧納及乙氧納）；及有機鹼類， 例如三乙胺及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯。 化合物（III)或其塩之用量，通常為每莫耳化合物（ II), (VI)或（VII)或其塩之1至5莫耳，宜1至2莫耳。 反應溫度為15至200t，宜為80至12 Ot,或接近溶劑 沸點，反應時間為1至2 4小時。 依此反應，R1為氫原子之化合物，可由R1為羧基保護 基者，依一般之水解反應得之。水解反應可於任何水解條 件下達成之。詳言之，此反應於有鹼性化合物（例如，氫 氧化納，氫氧化鉀，氫氧化鋇或碳酸鉀）或酸性化合物（例 如，硫酸，塩酸，或乙酸）存在之選自包括水，醇類（例如 ，甲醇，乙醇及異丙醇），酮類（例如，丙酮及甲基乙基酮 ),醚類（例如，二垮烷，乙二醇，及二乙醚），乙酸，及 其混合液之溶劑中進行。此反應於約1 5至2 0 0 1C ,宜約1 5 至1 5 0 ,進行約0 . 5至3 0小時。 化合物（I I) , ( I I I) , ( V I)或（V I I)之塩，如同上述化 合物（I), (IV)或（V)處所述之塩。 依本發明，用作起始化合物之化合物U 1 ·)或其塩，可 依已知方法或類似方法製得之。依已知方法製得之化合物 (:II ),實例如下： 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） c C *· .....................................................................................裝.......................ΤΓ.....................線： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（3 3 ) ’7-氯-卜環丙基-6 -氟-1,4 -二氫-4-氧代-3-時啉羧酸（ 德國專利公報3, 142,854號），1-環丙基-6,7 -二氟-1,4 -二 氫-4 -氧代-3 -時啉羧酸（歐洲專利公報1 1 3 , 0 9 1號），6 -氯-1_環丙基_7，8_二氟-1,4-二氫-4-氧代-3-〇f咐梭酸（德國 專利公報3,420 ,743號），8-氯-1-環丙基-6,7 -二氟-1,4-二氫-4 -氧代-3 -時啉羧酸（德國專利公報3 , 4 2 0 , 7 4 3號），1 -環丙基-6 ,7,8」三氟-1,4 -二氫-4-氧代- 3- Df啉羧酸（德國 專利公報3,318, 145號），6,8 -二氯-1-環丙基-7-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-呤啉羧酸（德國專利公報3, 420 ,743號），1 -環丙基-6,7-二氟-1,4 -二氫-8-甲基-4-氧代-3-時啉羧酸 ,1-環丙基-7-氯-6-氟-1,4 -二氫-8-硝基-4-氧代- 3- 〇f啉 羧酸，6,7 -二氟-1-乙基-1,4 -二氫-4-氧代-3-時啉羧酸， 7 -氯-6-氟-1-乙基-1,4 -二氫-4-氧代- 3- 〇f啉羧酸，7 -氯- 6 -氟-1,4 -二氫-1-(2 -羥乙基）-4 -氧代-3 -時啉羧酸，6,7-二氟-1-(2 -氟乙基）-1,4 -二氫-4-氧代-3-時啉羧酸，7 -氯 -6 -氟-1,4 -二氫-1-甲氧基-4 -氧代-3-時啉羧酸，7 -氛-6-氟-1,4 -二氫-1-甲胺基-4-氧代-3-時啉羧酸，6,7 -二氟-1 ，4-二氫-4-氧代-1-苯基-3-呤啉羧酸，7-氯-1-環丙基- 6-氟-1，4 -二氫-4-氧代-1,8 -B奈啶-3-羧酸，6,7 -二氛-1-環 丙基-1,4 -二氫-4-氧代-1,8 -啼啶-3 -羧酸，1-環丙基-6,7 ,8 -三氫-1 , 4 -二氫-4 -氧代-3 -時啉羧酸乙酯（歐洲專利公 報 3, 318, 145號），9, 10-二氟-2, 3-二氫-3-甲基-7-氧代- 7 Η -吡啶并[1 , 2 , 3 - d e ] [ 1 , 4 ]苯并垮阱-6 -羧酸（歐洲專利公 報 47,005 號），8, 9 -二氟-6,7 -二氫-5-甲基-1-羧酸，7 -氯 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 33 C C * ..................................................................................裝.......................可....................線 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（3 4 ) -6-氣-苯基-1,4-二氫-4-氧代-1,8-嘹啶-3-羧酸（歐洲專 利公報153, 580號），7 -氯-6-氟-1-(4-氟苯基）-1,4-二氫-4 -氧代-1 , 8 -啼啶-3 -羧酸（歐洲專利公報1 5 3 , 5 8 0號），6 , 7 ,8 -三氟-1,4 -二氫-1-甲胺基-4 -氧代- 3- 〇f咐羧酸（德國專 利公報3,409,922號），7 -氯-6-氟-1,4 -二氫-8-硝基-4-氧 代-1-苯基-3-〇t啉羧酸，7-氛-6-氟-1-(4-氟苯基）-1,4-二氧-8-硝基-4-氧代-3-時_梭酸，6,7 -二氟-1-(4 -氟苯 基）-1,4 -二氫-8 -甲基-4-氧代- 3- 〇f啉羧酸，6 -氯-7-氟-1 -(4 -氟苯基）-1 , 4 -二氫-4 -氧代-3 - 啉羧酸（歐洲專利公 報 131 ,839號），6 -氯-7-氟-1-(2,4-二氟苯基）-1,4-二氫-4 -氧代-3 -睹啉羧酸（歐洲專利公報1 3 1,839號），6,7 ,8 -三 氟-1-(4-氟笨基）-1,4-二氫-4-氧代- 3- 〇f啉羧酸（歐洲專 利公報 154 ,780號），6,7 ,3 -三氟-1-(2,4-二氟苯基）-1,4-二氫-4 -氧代- 3- 〇f啉羧酸（歐洲專利公報154,780號），6,7 ,8 -三氟-1 , 4 -二氫-4 -氧代-1 -笨基-3 - nf啉羧酸（歐洲專利 公報154,780號），7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-1,8 -晬啶-3 -羧酸，6,7-二氟-1,4-二氫-4-氧代-1.-乙烯基-3-時啉羧酸，]-環丙基- 5,6,7,8-四氟-l,4-二氫-4-氧代-3-Df淋羧酸，5-胺基-l-環丙基-6,7,8-三氟-l,4-二氫-4-氧代-3-tlf啉羧酸，l-環丙基-6,7,8-三氟-l,4-二氫-5-羥 基-4-氧代-3-時啉羧酸，1-環丙基-6,7-二氟-l,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-時啉羧酸。 用作起始化合物之化合物（V I )或（V I I )或其塩，可依 已知方法，例如，骼藥化學雜誌LI, 160U968)或雑環化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐) C C - · ...................................................................................裝...............--玎.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 G1607 五、發明説明（3 5 ) 學雜誌（J. Heterocyclic Chem.) 2 2 . 1. 022(1985)所述之 方法，或其類似方法，製得之。 本發明之细胞黏附抑制組成物，可Μ化合物（I )或其 塩本身之形式或又與藥理上可接受之載劑混合之形式，使 用之。 藥理上可接受之載劑，係一般用作路藥材枓之各種有 機或無機載劑物質，包含賦形劑，潤滑劑，黏合劑及崩解 劑，溶劑，溶解肋劑，懸浮劑，等張劑，缓衝劑及潤珩劑 ,合宜時加入之。需要的話可加入其他之醫藥添加劑，例 如，保存劑，抗氧化劑，著色劑及甜味劑。賦形劑宜包含 乳糖，蔗糖，D -甘露糖醇，澱粉，结晶缴維素及輕矽酸酐 ,潤滑劑宜包含硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石及膠體矽石。 黏合劑宜包含結晶缴維素，蔗糖，D -甘露糖醇，糊精，羥 丙基纖維素，羥丙基甲基缴維素及聚乙烯吡咯嗣。崩解劑 宜包含澱粉，羧甲基缴維素，羧甲基纖維素鈣，羧甲基缴 維素納及羧甲基澱粉納。溶劑宜包含注射用水，酵，丙二 酵，聚乙二醇，芝麻油及玉米油。溶解肋劑宜包含聚乙二 醇，丙二酵，D -甘露糖醇，笨甲酸笨甲酯，乙酵，#_胺 基甲烷，膽固酵，三乙醇胺，碳酸納及檸懞酸納。懸浮劑 宜包含表面活性劑，例如，硬脂醯三乙醇胺，月桂基硫酸 納，月桂胺基丙酸，卵磷脂，氛化苯甲烴銨，氯化苯齊松 (benzthonium chloride)及單硬脂酸甘油酯，及親水性聚 合物，例如，聚乙烯酵，聚乙烯吡咯酮，竣甲基纖維素納 ，甲基纖維素，羥甲基缴維素.羥乙基纖維素，及羥丙基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐) c C I · ......................................................................................裝.....................玎.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製 經濟部中央櫺準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（3 6 ) 缴維素。等張劑宜包含氛化納，甘油及D -甘露糖酵。緩衝 劑宜包含磷酸塩，乙酸塩，碳酸塩及檸樣酸塩之緩衝溶液 。潤麻劑宜包含笨甲醇。保存劑宜包含對-氧笨甲酸酯， 氯丁醇，笨甲酵，苯乙酵，脫氫乙酸，及山梨酸。抗氧化 劑宜包含亞硫酸塩及抗壞血酸。 本發明之细胞黏附抑制組成物，可成不同之劑型使用 ,例如，錠劑，漆覆錠劑，糖衣錠劑，硬或軟明膠膠囊， 溶液，乳液，懸浮液，栓劑，噴霧劑及注射劑。 製備錠劑，漆覆錠劑，糖衣錠劑，或硬明膠膠舜時， 化合物（I)或其塩可與醫藥上惰性之無機或有機賦形劑混 合，例如，乳糖，玉米澱粉或其衍生物，滑石及硬脂酸或 其塩。軟明膠膠囊用之合宜賦形劑，包含植物油，蠟，脂 肪，半固體及液髖多元酵。然而，若化合物（I)或其塩之 本質允許，則製備軟明膠膠囊時，不需再使用賦形劑。 製備溶液，乳液，或懋浮液時，化合物（I)或其塩可 與合宜之賦形劑混合，例如，水，多元醇，蔗糖，轉化糖 及葡萄糖。 製備栓劑時，化合物（I)或其塩可與天然或人造硬化 油，蟈，脂肪，半液體或液體多酵混合。 製備嗔耪劑時，化合物U)或其塩可與嗔霧劑，例如， 二甲醚混合。 製備注射劑時，化合物（ί)或其塩可與水，乙醇，多 元酵，甘油或植物油混合。 此等製劑，可依一般方法，用合宜量（宜約製劑之1 0 本紙張尺度適用t國画家標準（CNS)甲4規格（210x297公36 C C • * ....................................................................................裝.......................玎.....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填萁本頁) Α6 Β6 戈 ί6〇7 五、發明説明（3 7 ) 至100w/w处）之化合物（Π或其塩而製得。 所得之本發明製劑，毒性低微，且顯示不同形式之细 胞黏附抑制作用，例如，血纖維蛋白原，纖維網蛋白及凡 威立布藍因子，與血小板血纖維蛋白原受體（醣蛋白D b/ Ola)結合之抑制作用，及此等及其他黏性蛋白質（如玻璃 網蛋白，膠原蛋白及昆布胺酸），與不同類细胞表面上之 受體结合抑制作用。 基於此等特性，本發明之细胞黏附抑制組成物，影響 细胞與细胞間之交互作用，及细胞與基質間之交互作用， 特別是干擾血小板之凝血作用。因此，本發明之细胞黏附 抑制組成物，可用K治療或預防哺乳類（包含人類）之周邊 動脈梗咀，急性心肌梗塞（A Μ I ),深部靜脈栓塞，肺部栓 塞，分割性動脈瘤，短暫性缺血症發作（ΤΙΑ),大腦中風 及其他梗阻性失調，不穩定性心絞痛，瀰漫性血管内凝血 (DIC),敗血症，手術或感染性休克，手術後或分娩後創 傷，不同動脈之螫型手術，心肺及冠狀分流手術，不相合 血液輸血，早期胎盤分離，血栓性血小板缺乏性紫斑（ΤΤΡ ),哮喘，急性或慢性臀病及糖尿病，發炎，動脈硬化， 溶血性尿毒正候群（HUS),對稱周邊性壊死，褥瘡及器官 移植排斥。 本發明之细胞黏附抑制組成物，亦可用以增進血栓溶 解劑之作用，以預防經Μ’ C Μ經皮冠狀血管血栓穿通術）或 PTCA(經皮冠狀血管形成術）後之再栓塞，由於透析之血小 板缺乏症，及人造血管及器官之由肝素引起之血小板缺乏 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐> 7γ c C *· .....................................................................................裝 ...........訂.....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央櫺準局貝工消費合作社印製 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（3 8 ) 症和血栓形成。此組成物亦可用作抗腫瘤劑Μ抑制癌细胞 轉移，及用作抗感染劑以防细菌滲透至器官。 本發明之细胞黏附抑制組成物，可與破壞血小板之藥 物或抗凝血劑，例如，肝素，阿斯匹靈及華法令（ W a r f a r i η ),混合使用之。此組成物亦可制約破骨细胞之 骨質再吸收，且可用Μ預防或治療代謝性骨疾，例如，骨 質疏鬆症。 本發明之细胞黏附抑制組成物，可成如上述劑型之齒 藥組成物，經口或非經口給予哺乳類（例如，，人，兔·，狗 ，貓，老鼠，小鼠，天竺鼠）。雖然劑Μ視給藥個體，目 標疾病，症狀，給藥途徑，及其他因素而不同，但如罹患 周邊動脈梗阻之成人經口姶予有效成分之日劑量約0.1至 20mg/kg,宜約0,5至4mg/kg。而非經口給藥，如靜脈注射 ,成人日劑量約0.0'1至2.0mg/kg,宜約0.05至0.4mg/kg。 \ 茲由下述試驗例，參考例，製造例及實施例詳述本發 明，惟不應據此限制本發明之範圍。 試驗例1:對GPU b/DI a與血纖維蛋白原结合之抑制活性 (1)人類紅白血病源细胞系（後文稱為HEL細胞）之培奇 HEL 细胞（HEP. 92.1.7; ATCC編號 TIB180)購自 ATCC( R 〇 c k v i j I e , M D ,美國）。培#棊用R Ρ Μ I培養基（G I B C 0實驗 室，格黻島，紐約，美國），其中含有4 0 in Μ Ν - 2羥乙基六 氫吡畊-Ν ’ - 2 -乙磺酸（後文稱為Η K P E S ) ( ρ Η 7 . 0 ) , 0 . 2 %
NaHC〇3, 100/U g/ml卡拿嫌素（kanamycin)及 10 知 FCS。细 胞於3 7 1C之5涔C 0 2中培奇，間時每隔3至4天更換新鮮培養 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4現格（210x297公釐） c C ....................................................................................裝......................訂....................線_ {請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 附件四
基，以得4至5倍稀釋液。 (2)自HEL细胞純化GPU b/m a GPU b/DI a依如下之L.A. Fitzgerald等著[生物化學 雜誌，2JL2_, 3936(1987)]之修飾法純化得之，除非另有指
明，否則全部純化過程均於室溫下進行。培育7天時，自 HEL细胞培養液（细胞懸浮液）離心（l,〇〇〇Xg, 1〇分鐘，4 1C)收集细胞。Μ 含有 ImM EDTA 及 150mM NaC 丨之 20mM Tris -HC1(pH7.5)洗滌後，细胞懸浮於增溶緩衝液[20mM T「is-HCl, 150mM NaC 1 , 1^ Tr i ton X-100 , 1 mM MgC 1 2 , 1 mM
CaCl2, O.lmM(對-眯笨基）甲磺醯氟（後文稱為APMSF), 10nM亮亮精三狀（leupeptin), 0.02%NaN3, pH7.4],接
著於媛慢授拌30分鐘，Μ使GPI b/H a溶解。此懸浮液 於4t：離心（l〇〇,〇〇〇xs, "I小時），移除细胞碎屑，獲得细 胞萃取液。使此细胞萃取液通過均事先以管柱媛衝液（2〇 inM Tris-HCl, 150mM NaC l , 0.1^ Triton X-100, 1 in M M g C 1 2 , 1 m M C a c 1 2 , 0 . 1 in M A P M S F , 1 η M 亮亮精三肽，0 . 〇 5 ¥HaN3, pH7.4)平衡之肝素-Sepharose CL-6B管柱（ Pharmacia LKB)及 DEAE-Toyopea「l 650M管柱（Tosoh)。流 出液裝填至事先以上述相同管柱緩衝液平衡之ConA-Sepharose管柱（Pharmacia LKB),以吸附GPU b/M a,接 著以又含有0.5M甲基a -D -甘兹吡喃糖甘之相同管柱鑀衝 液進行溶提。所得之溶提區分以超滤儀（Amicon公司，區 分之分子量10,〇〇〇)於使之濃縮，然後，通過事先用相 同管柱媛衝液平衡之Sephacryl S-300管柱（Pharmacia 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 3 9 (修正頁） 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（4 〇 ) LKB)進行膠體過濾，獲得純化之標準樣品。 (3) 人類血缴維蛋白原之生物素化作用 依I.F. Charo[I.F.Charo等著，生物化學雜誌，266 . 1415(1991)]所述之方法進行。 人類血纖維蛋白原（Kabi Vitrum AB)溶於PBS成5mg/ ml,然後於41C對含有O.IM NaC丨之0.1M碳酸塩鑀衝液（ PH8.2)進行透析。經透析後，離心（100,000Xg, 30分鐘） 移除不溶物，而透析液以相同緩衝液稀釋成lrng/ml。於此 稀釋液，加入磺酸基-N-羥基丁二醯亞胺生物素（Pierce 化學公司）成最後濃度0 . 2 m g / m 1 ,接著於室溫鍰慢攪拌3 0 分鐘，Μ使血纖維蛋白原行生物素化。反懕完成後，混合 液對含有 0.1Μ HaCl 及 0.05 涔 NaNs 之 0.05Μ T「is-HCl 媛衝 液（PH7.4)進行透析。 (4) 測定對血纖維蛋白原结合之抑制活性 依如下之I.F. Charo[I. F. Charo等著，生物化學雜誌 ,2_6_β_, 1 4 1 5 (1 9 9 1 )]之修飾法進行： 純化之GPttb/maM媛衡液 A(20mM Tris-HCl, 150mM NaCl, 1 mM CaC i 2 , 0.02^ NaN3 , pH7 . 4)稀釋成 1 w g / m 1。 此稀釋液每100/u 1份散裝至96凹洞微盤（Maxiso「p, Nunc 製造）。此盤於4t：酹置，以使GPUb/JBa吸附至微盤。然 後，加人 150/il 媛衝液 B(35mg/ml BSA, 50mM Tris-HCl, lOOmM NaCl, 2mM Cacl2, 0.02%NaN3, pH7.4)，於 封阻2小時。此微盤M媛衝液C ( 1 in g / m 1 B S A , 5 0 m Μ T r i s - H C 1 , 1 OOmM N a C 1 , 2 m M C a C 1 2 , pH7.4)洗滌，加入 80/i 1 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐) Ο ο C ....................................................................................裝.......................玎.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 修正τ 84 1. 24 貝牟月曰 Α7 補充 Β7 五、發明説明（41 ) 媛衝液C, 10w 1樣品溶液及10/i 1之ΙΟΟηΜ經生物素化之血 纖維蛋白原，接著於3 0 t反應3小時，或於室溫反應過夜 微盤以250// 1媛衡液C洗滌後，加入100w 1抗生物素 鹼性磷酸酯酶结合物（Sigma化學公司，以缓衝液C稀釋 1,000倍），於30C靜置1小時。加入100w 1對-硝苯基磷酸 酯溶液（鹼性磷酸酯0S著色套劑，Bio-Rad實驗室）後，反 應於室溫進行1至3小時，加入1 0 0 w 1之0 . 4 N N a 0 Η Μ使反 應终止，於450ηΜ測定吸光率。依下述方程式計算血纖維 蛋白原结合抑制率（知）： GPU b/m a血纖維蛋白原结合抑制率（涔） 有樣品時之吸光率 (1 )X 100 無樣品時之吸光率 樣品製備成濃度lxl〇_5M及1X10_6M,獲得各濃度之抑制 率。结果示於表1及2。表1示目前用作抗菌劑之呤諾嗣羧 酸化合物之血继維蛋白原结合抑制活性。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -5 -" 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 1 (修正頁） 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3C1G07 經濟部中央標準局員Η消费合竹衫邙轚 A6 B6 五、發明説明（4 2 ) 表 1 化合物名稱 GPU b/I a血纖維蛋白原结合 抑制活性（涔） lx 10_5M 1 X 10 _6 Μ 諾福沙辛 (Norfloxacin) 77.4 38.7 伊諾沙辛 (Ε η ο X a c i η ) 6 2.0 24.3 西洛沙辛 (Cyprofloxacin) 85.5 47 . 6 羅密沙辛 (Romechloxacin) 59.6 22.8 歐洛沙辛 (Ofloxacin) 42.4 4 . 0 托絲沙辛 (Tosufloxacin) 37.6 30.7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐）
C .裝 .訂 ο線丨- 五、發明説明（43 ) R5 0
COOH A6 B6 經濟部中央標準局8工消费合作社印$ R2 化合物 編號 R2 z R3 R4 R5 GPIb/la 血纖維蛋白原 結合抑制活性 1〇· 5μ ίο-6μ 1 ch3 CF i^N-CH3 F H 70.7 48.6 2 CH3 CF nh2 F H 72.4 48.4 3 C2Hs CH 〇~On F H 82.2 57.1 4 c2h5 CH F H 70.9 33.0 5 c2h5 CH -s -<^^nch3 F H 60.3 26.0 6 C2Hs CF F H 83.3 39.3 7 ch2ch2p CF /~Λ -n^n-ch3 F H 91.0 62.1 8 ch2ch2f CF f~\ 一 N N、 F H 79.3 53.1 9 ch2ch2f CF _「、N、 N F H 69.5 43.9 (蜻先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 -訂
C C線丨 夂紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 4-3 A6 B6 五、發明説明（44 ) 表2 (續） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 化合物 編號 R2 z R3 R4 R5 GPIb/Ia 血纖維蛋白原 結合抑制活性 l〇_5M 10_6M 10 CH2CH2OH CF /~\ 一 N N、 N F H 91.3 72.9 11 ch2ch2oconh2 CF -iCvNH F H 96.8 84.3 12 CH2CH2N(CH3)2 CH _iC^/nh F H 79.1 65.1 13 CH2CH2N(CH3)2 CH 一 N N-CHo 3 F H 70.5 54.7 14 ch2ch2cooh CF ~\Z/nh F H 56.1 15 -<^ncoch3 CF -N N-CH. V_/ 3 F H 60.5 33.9 16 -<^N-CH3 CF -N N-CH. V_y F H 60.4 43.2 17 <1 CF -N N-CH3 F H 47.3 17.1 18 CFi 厂\ —N N F H 42.6 30.5 19 < CF —S --^~NH F H 49.7 7.0 20 ·· · N -nch2ch2nhch3 ch3 F H 59.4 12.0 0 C •·......................................................................................裝......................訂..................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用十國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐）44 五、發明説明（45 ) 表2 (續） A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 化合物 編號 R2 Z R3 R4 R5 GPIb/Ia 血纖維蛋白原 結合抑制活性 i〇_5m 1〇-6Μ 21 < N /CH3 -nch2ch2n3< 1 \ch3 ch3 3 F H 69.9 31.3 22 < CF ~\Z/nh F H 72.7 39.8 23 < CF -( _^^nhc2h5 F H 72.3 36.2 24 < CF 1 c2Hs F H 50.0 24.9 25 < CF -Q /-* vCHq \ch3 F H 87.8 67.7 26 <1 CF -νΠ \J ,ocoi^^-ch3 F H 94.1 71.4 27 <1 CF 厂\ 一 N N、 ~^JLCh2nhc2h5 F H 78.4 42.6 28 <1 CF 广\ 一 N N /h3 飞 Ich2n3〈 • nch3 F H 95.8 73.3 29 CF -n^~nvCH3 N F H 68.7 38.4 30 •^3 · ♦ CF 厂\ 一 N tk F H 54.8 24.2 C C .....................................................................................裝......................訂.....................線… (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 15 A6 B6 五、發明説明（46 ) 經 濟 部 中 央 標 準 局 员 X 消 费 合 社 印 製 表2 (續） 化合物 編號 R2 Z R3 R4 R5 GPJ b/fa 血纖維蛋白原 結合抑制活性 1〇· 5Μ 1ϋ"βΜ 31 -< CF F H 73.0 39.3 32 < CH Η F H 71.2 39.5 33 < CF -厂、Ν、 Η F H 68.3 33.6 34 < CF -〇0 F H 77.0 49.4 35 <1 CF νη2 F H 51.8 21.5 36 CF j-OH F H 56.0 36.3 37 <1 CF j-NH2 F H 60.1 32.5 38 <1 .. 1 CF ~v_/ F H 50.8 31.9 40 <] CF -N ~、N、 N F F 50.6 34.7 41 CF -nh-^^c-^h2 II 0 F H 58.8 17.9 請 先 « 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 裝 訂 線 本紙張尺度遑用十國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公梦） 46 五、發明説明（47 ) A6 B6 經濟部中央櫺準局工消费合作社印製 表2 (續） 化合物 編號 R2 z R3 R4 R5 GPI b/fa 血纖維蛋白原 結合抑制活性 l〇-5M l〇_6M 42 CF -NH -----COt^~^N-CH3 F H 67.3 38.6 43 -< CF ._n/^CH2 F H 52.1 20.2 44 -< CF H F nh2 61.6 33.4 45 och3 CF ~N F H 59.9 31.4 46 ώπ CF c~\ \_yNH F H 41.6 47 -C^F F CF /r—|-〇CONH2 -\J F H 43.1 48 CF -iQQ^-CH2NH2 F H 57.7 49 -^^-conh2 CF ' v^NH F H 30.5 50 ch2-<^J] CF -n^n-ch3 3 F H 99.8 92.3 51 cHi_0 CF -N ~、N、 N F H 97.5 88.1 C C .......................................... 裝.......................ΤΓ.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 47 301607 A6 B6 五、發明説明（48 ) 表2 (續） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 化合物 編號 R2 Z R3 R4 R5 GPIb/里 a 血纖維蛋白原 結合抑制活性 10" 5m i〇_6m 52 -ch2ch2-〇- F H 90.8 55.0 53 -CH2CH2-N- 1 ch3 /~Λ - NwnCH3 F H 89.5 47.6 54 "Ο CF I^NH F H 50.1 21.0 55 CF F H 100 93.8 56 -ch2ch2^^^ CF -八H F H 88.2 72.2 57 -ch2-<〈J CH -〇-〇 H H 100 100 58 CH -Ν^^-^ΛίΗ H H 100 100 59 -ch2~<〈J CF r~\ F H 100 100 60 -ch2~<〈J CF 1 H / ~N\yV\ F H 100 95.0 61 CF NV^/NH F H 100 97.1 62 -CH2-^J] CF F H 100 100 ο 0 *..................................................................................裝.......................ΤΓ.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 五、發明説明（49 ) A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 表2 (續） 化合物 編號 R2 Z R3 R4 R5 GPIb/fa 血纖維蛋白原 結合抑制活性 1〇· 5M 10_6M 63 CF -N^^l 0 \ / F H 100 100 64 -ch2~<〈J CF /=\ F H 100 100 65 -ch2~<〈J CF r~\ f=\ F H 100 81.2 66 - CF -0-0 F H 100 86.7 67 -〇Η2~<ζ\} CF Ό F H 58.6 76.4 68 CF —N y—^~\fH F H 100 100 69 -ch2-<^J] CF /"Λ 一 N N 入 、·~/ NHAc F H 100 92.2 70 -ch2~<〈J CF r^\ —N N、入 U\^nh2 F H 100 95.9 71 -CH^J CF r"\ .~N N、入 N一( ^^-oh F H 100 100 72 -ch2-^2 CF ~ wNH F H 100 88.6 ο C，' ....................................................................................裝.......................玎.....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 49 五、發明説明（50 ) A6 B6 化合物 編號 R2 Z R3 R4 R5 GPJ b/I a 血纖維蛋白原 結合抑制活性 10 5Μ 1〇-βΜ 73 -ch2~0 CF ~OO F H 100 100 74 -ch2-<^^-ci CF -N^NH F H 58.5 26.1 75 _ch「〇 CF _NWNH F H 100 100 76 MeO CF -n^nh F H 100 83.1 77 _CH2-OMe CH -〇-〇H H H 94.5 100 78 -CH2M^-F CF -〇-〇h F H 98.1 100 79 -ch2-^^-cf3 CF -〇~Oh F H 100 100 80 _/MeO - ch「〇 CF -0~0h F H 100 100 81 -CH2-^^>-〇Me CH -ν"Λ„ H H 100 100 ο 0 ▼ ·...........................................................................…裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央櫺準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） eg 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（51 ) 參者例1 1-(B«唑-2-基）甲基-6,7,8 -三氟-1,4 -二氫-4-氧代時 咐-3-羧酸 6.(^(2,3,4,5-四氟苯甲醯基）乙酸乙酯，5.88原甲酸 乙酯及6. 3g乙酸酐之混合物，予以回流2小時。經減壓蒸 鋪後，殘留物溶於50ml乙酵。於此溶液中，加入2.8g 2-胺甲基I*唑，接著於冰冷却下攪拌2小時。反應產物加至 1 0 0 m 1冰水中，所得结晶經過漶收集後，使之乾燥。所得 8. 0g结晶溶於50ml二甲基甲醯胺，並加人2.0g之60〆油狀 氫化納，接著於100至1101C加熱攪拌2小時。反應產物加 至100ml冰水中，K二氯甲烷進行萃取（100mix3)。所得 萃取物Μ水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑 ，獲得5.4g：之l-(i*唑-2-基）甲基-6,7,8-三氟-1,4-二氫-4 -氧代時啉-3-羧酸乙酯。然後，5.0g此酯溶於3m丨硫酸， 20ml乙酸及18ml水之混合液中，接著於110至12〇υ授拌 1.5小時。反應產物加至100ml冰水中，Μ發生结晶。過濾 收集所得之结晶，以水洗滌，使之乾燥，獲得4 . 4 g目的化 合物。 熔點：213-215勺 NMR (CDC13) δ ： 6. 15 (1H,s) 6. 18 ( 1 Η ,s) , 7.51(1 Η, d,J = 3Hz), 7.70(lH,d,J=3l!z), 8. 0-8. 35(1 Η, m), 9.25( 1 Η , s ) 參者例2〜4 依參考例1之相同過程，結果示於表3。 ο ο *..............................................................................裝......................訂....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐； B6 五、發明説明（52 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CO bo 謝i麴 4tji： 雜s Λ \=] -(CH2)2 A ό 1 W to 〇 CO W 286-289 159-161 231-233 熔點（°c) C14H9CIN2O3S C18H12F3NO3 C17H10F3NO3 Φ 52.42 (52.13) σ5σϊ to to b\ to 00 cn 61.27 (61.06) ο 元素分析（％ ) 計算値（實測値） Έ3 to 〇〇 〇〇 M CO CO 00 05 00 bo CO lob w 8.73 (8.57) r—s o 0 <1 CO to isD too 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x 297公釐）
裝……………訂………：……線 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（53 ) 參者例5 6，7,8-三氟-1-(4-速〇^甲基>-1,4-二氫-4-氧代時啉-3-羧酸 1.5g之6,7,8 -三氟-4-羥基of啉-3-羧酸乙酯溶於30ml 二甲基甲醯胺中，加入0.43g之60涔油狀氫化納，接著於 80 °C氮氣流下攪拌20分鐘。於此溶液中，加入1.9g之4 -氯 甲基DX唑塩酸塩，接著於常溫攪拌1 5小時，然後反應混合 物經濃縮至乾。殘留物溶於氛仿：有機層Μ水洗滌，用無 水疏酸鎂乾燥，然後減壓漶縮。殘留物Μ矽膠管柱層析（ 己烷-乙酸乙酯=1:2)進行純化，獲得〇.46g之6,7,8 -三氣-1-(4-¾唑甲基）-1,4 -二氫-4-氧代〇f唞-3 -羧酸乙酯，為 無色粉末。此產物懸浮於乙酸及水（3m 1:3ml)之混合液中； 加入0.33ml硫酸，接著於1201C授拌30分鐘。反應混合物 經冷却至室溫，過滤收集所得之结晶，獲得0 . 3 8 g目的化 合物，為無色粉末。 熔點：2 4 0 - 2 4 3 t：(分解） 元素分析（C14H7F3H2O3S): 計算值（外）：C,49.42; Η ,2.07; N, 8.23 實測值（为）：C , 4 8.9 7 ; Η，2. 1 3 ; Ν , 7.9 7 參者例ft及7 依參考例5之相同過程，結果示於表4。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X 297公釐） o C ·* i -...............................................................................裝.......................玎.....................線： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（54 ) 表 4 0
參考例 編號 R1 熔點 (C ) 分子式 元素分析 計算値（實測値） (%) C Η Ν 6 -ch2-<(^-ci 260-263 C17H9C1F3N03 55.53 (55.08) 2.47 (2.51) 3.81 (3.63) 7 -ch2—<Qn 228-232 (分解） C16H9F3N203 •1/2H20 55.99 (55.77) 2.94 (2.74) 8.16 (8.10) ο 9 ....................................................................................裝 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 參者例8 6,7,8 -三氟-1-(2-甲氧苯甲基）-1,4 -二氫-4-氧代時 啉-3 -羧酸乙酯 2.6g之（2,3,4,5 -四氟苯甲醯基）乙酸乙酯，2.5g原甲 酸乙酯及2 . 7 g乙酸酐之混合物，予以加熱回流2小時。混 合物經減壓蒸鐳後，殘留物溶於25ml乙醇，加入1.4g之2-甲氧苯甲胺，接著於冰冷却下搜拌2小時。反應混合物加 入冰水中，過漶收集所得之結晶。结晶溶於2 5 (π 1二甲基甲 醯胺，加入1 . 0 g之6 0涔油狀氫化納，接著於1 0 0 t授拌2小 時。反應混合物加入冰水中，Μ二氯甲烷萃取。所得萃取 物以水洗滌，用無水碲酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，獲 得0.96g目的化合物，為無色結晶。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐1 ο 訂.....................線… 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 經濟部中央標準局K工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明(5 5 ) 熔點：2 0 3 - 2 0 4 C KMR(CDCl3)： 1.40(3H,t,J=7Hz), 3.80(3H,s), 4.39 (2H,q,J=7Hz), 5.50(2H,d,J=3Hz), 6.9-7.05(3H,m), 7 · 3 (1 H , m ) , 8 · 1 6 (1 H , d d d , J = 2 . 8 , 1 0 . 0 H z ) , 8 . 5 8 (1 H，s ) 郸诰例1 1-乙基-6-氟-7- [4-(4-啦陡基）六氫啦哄-1-基]-1,4-二氫-4-氧代〇t啉-3-羧酸（化合物3號） 0.31g之7 -氛-1-乙基-6-氟-1,4 -二氫-4-氧代啉- 3-羧酸，0 . 3 3 g之（4 -吡啶基）六氫吡畊及2 m I吡啶之混合物， 於1 2 5 1C攪拌1小時。經冷却後，反應混合物加至冰水中， Μ發生结晶。過滤收集所得之結晶，Μ乙醚洗滌，自乙醇 中再结晶，獲得0 . 1 s目的化合物。 熔點：2 9 4 - 2 9 6 t (分解） 元素分析（C2lH2lFN4〇3· 1/2H20): 計算值（知）：C,62.21; Η,5.47; N, 13.82 實測值（％): C,62.33; Η,5.42; Ν,13.73 製诰例2 6,8-二氟-7-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-1-(»«唑-2-基） 甲基-1,4 -二氫-4 -氧代啉-3-羧酸塩酸塩（化合物50號） 0.278之1-(1«唑-2-基）甲基-6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代吟啉-3-羧酸，0.34g之4 -甲基六氫吡畊及3〇1丨啦啶 之混合物，於1 0 0 搅伴2小時。反應混合物經減懕濃縮後 ，加5ml水至殘留物中，然後加1N塩酸使成PH5。過濾收集 所得之結晶，使之乾煉，獲得0 . 2 1 g目的化合物。 0 C -* ............................. 裝....................玎！…I…線：. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 55 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（5 6 )
熔點：250-25 2 1C 元素分析（Ci9HisF2N4〇3S· HC丨.1/2H20): 計算值（砵）：C,48.98; H,4,33; N, 12.03 實測值（涔）：C,49.28; H,4.20; N, 11.99 靱诰例3 6,7-二氟-7-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-3]1^畊-7-基 )-1-(1¾唑-2-基）甲基-1,4 -二氫-4-氧代呤啉-3-羧酸（化 合物51號） 0.348之1-(1*唑-2-基）甲基-6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代呤啉-3-羧酸，0.58之5,6,7,8-四氫眯唑并[1,2-3] 啦畊及2 m丨之N -甲基吡咯酮之混合物，於6 0至7 0 C攪拌2小 時。反應混合物經減壓湄縮後，加ΙΟπιΙ水至殘留物，接著 Μ氯仿進行萃取（20hi1x 3)。所得萃取物用無水硫酸鎂乾 燥後，蒸餾去除溶劑，殘留物自乙醚中再结晶，獲得0.06 目的化合物。 熔點：21 0-2 13 元素分析（C20H15P2N5O3S · 1/2Η20): 計算值（处）：C,52.97; Η,3.56; Ν, 15.45 實測值（〆）：C,52.72; Η, 3.45; Ν, 15. 23 靱诰例4 1-(2-胺甲_氧乙基>-6,8-二氟- 7- (1-六氫吡畊基）-1 , 4 -二氫-4 -氧代啉-3 -羧酸（化合物1 1號） 0.24g之1-(2-胺甲醯氧乙基）-6,7, 8 -三氟-1,4 -二氫-4 -氧代時啉-3 -羧酸，0 . 2 4 g六氫吡畊及3 m 1啦啶之混合物， ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS )甲4規格（210 X 297公釐) ςβ" οο . * ...................................................................................裝：....................ΤΓ.....................線… (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 短濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明(5 7 ) 於1 0 0 攪拌1小時。混合物經減壓濃縮後，加水至殘留物 中，然後加乙酸使成PH5.0。過滤收集所得之結晶，Μ水 洗滌，乾燥，自水合甲醇中再結晶之，獲得0 . 1 2 g目的化 合物。 熔點：2 0 4 - 2 0 6 10 元素分析（C17H18F2N4O5 · 2H2〇): 計算值（％): C,47.22; H,5.13; N, 12.96 實測值（〆）： C，47.05; Η，4·86; N，12.86 靱诰例5 1-環丙基-6,8-二氟-7-(2-二甲胺甲基-5,6,7,8-四氫 咪唑并[1,2-a]啦畊-7-基）-1,4 -二氫-4 -氧代時啉-3-羧酸 (化合物2 8號） 用1-環丙基-6,7,8 -三氟-1,4 -二氫-4-氧代啉-3-羧 酸及（2-二甲胺甲基-5,6 ,7,8-四氫眯唑并[1,2-a]啦阱， 依製造例1之相同過程，獲得目的化合物。 熔點：1 8 0 - 1 8 3 Ί0 元素分析（C22H23F2N5O3 · 3·5Η2〇): 計算值（涔）：C , 5 2 . 1 7 ; Η，5 . 9 7 ; Ν , 1. 3 . 8 3 實測值（％): C,51.90; Η,5.63; Ν ,13.83 郸诰例 1-(2-羥乙基）-6,8 -二氟- 7- (5,6,7,8-四氫咪唑并[1, 2 - a ]吡畊-7 -基）-1 , 4 -二氫-4 -氧代啉-3 -羧酸（化合物 10號） 用1-(2-羥乙基>-6,7, 8 -三氟-1,4-二氫-4-氧代吟啉- 本紙張尺度適用乍國國家標準（CNS)甲4規格（210x 297公釐) 57 οο - % . ....................................................................................裝......................訂.....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 竣濟部中央標準局員工消費合作社印51 A6 B6 五、發明説明（5 8 ) 3 -羧酸及5 , 6 , 7 , 8 -四氫咪唑并[1 , 2 - a ]吡畊，依製造例1之 相同過程，獲得目的化合物。
熔點：2 5 3 - 2 5 5 1C 元素分析（Cl8Hl6F2N4〇4· 1/2H20): 計算值（％): C,54.14; Η，4·29; N，14.03 實測值（贫）：C,54.29; Η,4.08; N,13.73 郸诰例7 9 -氟-1-甲基-10-(4-甲基六氫吡肼-1-基）-7 -氧代-2, 3 -二氫-1 Η , 7 Η -吡啶并[1 , 2，3 - d e ]呤喏啉-6 -狻酸（化合物 53號） 用9,10-二氟-1-甲基-7-氧代-2,3-二氫-1[1，711-啦啶 并[1,2, 3-de]呤喏啉-6-羧酸及4 -甲基六氫吡阱，依製造 例1之相同過程，獲得目的化合物。 熔點：266-2691C 元素分析: 計算值（外）：C,59.99; H,5.87; N, 15.55 實測值（％): C,59.71; H，6,01; N, 15.36 郸诰例8 6,8 -二氟-1-(氫師-ΐ-基）-7-(六氫啦讲-1-基）-1. ,4-二氫-4-氧代時啉-3-羧酸（化合物46號） 用1-(氫郎_1_基）-6,7,8 -三氟-1,4 -二氫-4 -氧代時咐 -3 -羧酸及六氫吡阱，依製造例1之相同過程，獲得目的化 合物。
熔點：1 7 0 - 1 7 3 C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X 297公釐) Γδ ο 〇 - * ....................................................................................裝......................訂.....................線； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明(5 9 ) 元素分析（C23H21F2N3O3 · 1.5H2〇): 計算值（知）：C，61.06; Η，5.35; N，9.29 實測值（多）：C , 6 1 . 3 0 : Η , 5 . 1 5 ; Ν，9 . 1 6 靱诰例9 9-氟-10-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1.2-3]啦畊-7-基）- 2.3- 二氫-7-氧代-7卜吡啶并[1,2,3-3][1,4]笨并垮阱-6-羧酸（化合物5 2號） 0.538之9,1〇-二氟-2,3-二氫-7-氧代-7^1-〇比啶并[1， 2.3- (^][1,4]苯并垮畊，1.〇8之5,6,7,8-四氫眯唑并[1， 2-a]UtL阱及5ml二甲亞碾之混合物，於100C攪拌2小時。 反應混合物加至水中，以發生結晶。過滤收集所得之结晶 ,自氯仿-甲醇（3:1)之混合液中再结晶，獲得94mg目的化 合物。 熔點：2 6 5 - 2 6 8 υ 元素分析（Cl8Hl5FN4〇4· 1/4Η20): 計算值（涔）：C, 57.68; Η,4.1. 7; Ν, 14.95 實測值（涔）：C,57,58; Η,3.99; Ν, 14.78 靱诰例1 Ο 1-笨甲基-6,8-二氟-7-(六氫毗畊基）-1, 4 -二氫-4-氧代時咐-3-羧酸（化合物55號） 用由參考例2獲得之1-笨甲基-β,7. 8 -三氟-1,4 -二氫-4-氧代時啉-3-羧酸，及六氫吡畊，依製造例1之相同過程 ,獲得目的化合物。 熔點·· 2 2 2 - 2 2 3 ¾ (分解） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐) ηο t ¥ .....................................................................................裝.......................玎.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（60 ) 元 素 分 析（C 2 1 H i 9 ?2 N 3 0 3 • 1 / 2Η2〇 ): 計 算 值 (^ )：C , 6 1 . 76 ； Η , 4 . 94 ； Η , 10 .29 賁 測 值 {96 )：C , 6 1 . 69 ； Η , 4 . 93 ； Ν , 10 .1 7 製 诰 例 U 6 , 8 ~ 二 氟- 1-苯乙 基 -7-( 1 - 氫吡 哄 基 )- 1,4 _ 二 氫 -4 氧 代 Df 啉 -3 -羧 酸（化合物5 6號） 用 由 參 考例3獲得 之 6,8- 二 氟 -1-苯乙基- 1,4 -二 氫 -4 氧 代 卩量 啉 -3 -羧 酸，及 、· 氫吡 畊 $ 依製 造 例 1之相 同過程， 獲 得 巨 的 化 合物。 熔 點 ： 255 - 2 5 7 υ (分解） 元 素 分 析（C 2 2 Η 2 1 F 2 N 3 0 3 φ 3/4Η20 ): 計 算 值 (涔 ):C，6 1 . 89 ； Η , 5 . 3 1; Ν , 9 . 84 實 測 值 ):C，6 2 . 0 2; Η , 5 . 83 ； Ν , 10 .27 製 例 12 7 - [4 -( 4 -吡啶基）六 氫吡 阱 -1 -基] -1 -(2- B*唑甲 基 )- 1， 4 - 二 氫 -4 -氧 代吟啉 -3 -羧酸（化 合物 57 號 ) 用 由 參 考例4獲得 之 7-氛 -1 -( 2 ~ 唑 甲 基 )-1 ,4- 二 氫 4 - .氧 代 Df 啉 -3 - 羧酸， 及 1 - ( 4 -啦啶基） 氫 吡 畊， 依 製 造 例 1之相同過程 ,獲得 的化 合 物 〇 熔 點 2 2 7 3 - 2 7 6 ¾ 元 素 分 析（C 2 3 Η 2 1 N 5 0 3 S ' • 1/2 Η 2 0 ) ： 計 算 值 (为 )：C,60 . 5 1; Η , 4 . 86 ： Ν , 15 .3 4 莨 測 值 (为 )：C , 6 〇. 32 ； Η , 5 . 0 3; Η , 15 .4 6 η 例 c ο -' …-..............................................................................裝.......................玎.....................線- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 60 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 〇〇1607 A6 B6 五、發明説明(6 1 ) 7-[4-(4-六氫吡啶基）六氫吡啶-1-基]-1-(2-噬唑甲 基）-1,4-二氫-4-氧代Df啉-3-羧酸（化合物58號） 用由參考例4獲得之7 -氛-1-(2-¾唑甲基）-1,4 -二氫-4-氧代時啉-3-羧酸，及4, 4’-二（六氫吡啶），依製造例1 之目同過程，獲得目的化合物。 熔點：249-2541C (分解） 元素分析（C24H28N4O3S · H2〇): 計算值（外）：C,61.26; Η,6.43; N, 11.91 實測值 Ο ): C,60.89; Η,6.65; Ν, 11.93 郸诰例1 4 6, 8 -二氟-7-(1-六氫吡畊基）-1-(2-噬唑甲基）-1,4-二氫-4-氧代〇f啉-3-羧酸塩酸塩（化合物59號） 用由參考例1獲得之6,7,8-三氟-1-(2-噬唑甲基）-1, 4 -二氫-4 -氧代時啉-3-羧酸，及六氫吡畊，依製造例1之 相同過程，獲得目的化合物。 熔點：2 6 9 - 2 7 4 1C (分解） 元素分析（C18H16F2N4O3S· HC1· 1/4H20): 計算值（知）：C, 48. 33; Η, 3.94; 12. 52 實測值（％ ) : C , 4 8 . 5 9 ; Η , 4 , 2 0 : Ν，1 2 . 6 9 靱诰例1 5 依製造例1 4之相同過程，獲得化合物6 0〜7 1號，如表 5所示。 C ο .....................................................................裝.......................ΤΓ.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 6 1 五 明説 明發 64 63 62 61 60 A6 B6 1¾2· -0
N.se K 1¾ 、N/ R3 255-258(Φ骑) 1OO0-1OO2 134—137(Φ璁) 284-287 165-170 孩igre)
ooffi C23W19F2N503S 56.09 •1/2H2Q (56·§ 024H25F2N505S S.13 •1/2H20 (S.96) C22W24F2N404S •7/2H20 Ϊ! ^00.79 (4907) 49.9CH (49.83) Q19H20F2N4O3S 5P77 S/2H20 (50OT2) 〇 C t*.....................................................................................I.......................玎....................._ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
C CO ο 〇〇 co 4.003 (4.73) S7 (5.30) 产19S3) 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 14.22 (13.90) 12.91 (13.02) 10.35 (9006) 12.26 (12.38) 12.46S.12)
N ^ΙΜΦ^ ttwl國(»莛鍤)(淡) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 6 2 五、發明説明（6 3 ) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 S § 化合物 編號 6 ί § ό § -N N、入 ^~f ^^^NHAc -\j-Qr 0 A 00 6 6 6 ό id CO 169-171 192-196 (分解） 238-240 251-254 (分癍） 247-249 (分解） 229-231 236-238 ^癍 o° ti〇a ^ s? C20H20F2N4O4S ·1/2Η20 §1 〇T ω C22H23F2N5O4S •cS2N4〇3S C30H32F2N8O3S •h2o 錢S C23H19F2N5O3S ϋϊ ϋτ Μ b〇 b〇 Vo ^00 43.05 (42.93) 53.76 (53.35) 57.93 (57.75) 56.24 (55.87) _i 56.09 (56.02) 57.14 (56.82) ο 元素分析 計算値（實測値）（％) N co cn cn h Nw- αί 〇\ 3 b〇 4.72 (4.54) 5.47 (6.11) ϋί ϋι i-* co co cn 4.09 (4.13) co CO <3 CD ^ cn w 12.19 (12.05) 12.55 (12.71) 14.25 (14.12) 11.26 (11.20) 17.49 (17.16) 14.22 (14.24) 14.48 (14.46) ^5(¾) c C...................................................................................裝.......................玎.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 6 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（b 4 ) 靱诰例1 fi 6 ,8 -二氟- 7- (1-六氫吡畊基）-1-(4-¾唑甲基）-1,4-二氫-4 -氧代時啉-3 -羧酸塩酸塩（化合物7 2號） 用由參考例5獲得之6, 7,8 -三氟-1-(4-¾唑甲基）-1, 4 -二氫-4-氧代時啉-3-羧酸，及六氫吡畊，依製造例1之 相同過程，獲得目的化合物。 熔點：271-27810(分解） 元素分析（C18H16F2N4O3S· HC1· H2〇): 計算值（涔）：C, 46.91; Η, 4.16; N, 12. 16 實測值（％): C.46.63; Η,4.00; Ν,12.33 弊诰例1 7 6,8-二氟-7-[4-(4-1111：啶基）六氫吡畊-1-基]-1-(4-〇* 唑甲基）-1,4 -二氫-4-氧代啉-3-羧酸（化合物73號） 用由參考例5獲得之6,7,8 -三氟-1-(4-05唑甲基）-1, 4 -二氫-4-氧代呤啉-3-羧酸，及1-(4 -Dtt啶基）六氫吡畊， 依製造例1之相同過程，獲得目的化合物。 熔點：2 0 9 - 2 1 2 =(分解） 元素分析（C23H19F2N5O3S · 7/2H20): 計算值（如）：C, 50.54; H, 4.79; Ν,12·81 實測值（处）：C , 5 0 . 1 9 ; Η , 4 . 3 7 ; Ν , 1 3 · 1 5 靱诰例1 8 1-(4-氯笨甲基）-6.8-二氟- 7- ( 1-六氫吡畊基）-1,4-二氫-4 -氧代吟啉-3 -羧酸（化合物7 4號） 用由參考例6搏得之1-( 4 -氯苯甲基>-6,7. 8 -三氟-1., 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐J ^ οο •* ...................................................................................裝.......................玎...................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 301607 Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明5 ) 4 -二氫-4-氧代時啉-3-後酸，及六氫吡畊，依製造例1之 相同過程，獾得目的化合物。 熔點：2 2 2 - 2 2 5 Ό (分解） 元素分析（C21H18CIF2N3O3· 1/2Η20): 計算值（¥): C.56.96; Η，4.32; Ν,9·49 實測值（私）：C,57.14; Η,4·42; Ν，9.75 Μ诰例1 9 6.8 -二氟- 7- (1-六氫吡畊基）-1-(4 -〇th啶甲基）-1,4-二氫-4 -氧代〇t啉-3 -羧酸（化合物7 5號） 用由參考例7獲得之6,7,8 -三氟-1-(4 -nft啶甲基）-1, 4 -二氫-4-氧代啉-3-羧酸，及六氫吡畊，依製造例1之 相同過程，獲得目的化合物。 熔點：2 5 6 - 2 5 9 t (分解） 元素分析（C2〇Hl8p2fU〇3 * 3Η2〇) ·· 計算值（〆）：C, 52.86; Η,5.32; Ν, 12.33 賁測值（知）：C, 52.98; Η ,5.05; Ν, 11.97 6.8 -二氟-1-(2 -甲氧笨甲基）-7-(1-六氫吡阱基）-1, 4 -二氫-4 -氧代呤啉-3 -羧酸（化合物7 6號） 由參考例8獲得之6,7,8 -三氟-1-(2 -甲氧笨甲基）-1, 4 -二@ - 4 -氧代時啉-3 -羧酸乙酯0 · 5 g .懸浮於5 m丨啦啶中； 加入0 . 3 2 g六氫吡畊（無水），於9 0 TC攪伴2小時。使反應混 合物冷却後，加水，過濾收集所得之结晶。此结晶溶於 5 m丨甲醇，加入1 . 3 m 1之1 N氫氧化納水溶液，接著於5 5 ΤΠ授 Ο ·*....................................................................................裝 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) ο訂.....................線：： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） β 5 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（6 6 ) 拌30分鐘。減壓蒸餾去除甲酵後，加水至殘留物中，又加 乙酸使成p Η 6。過滤收集所得之結晶，獲得2 6 4 m g目的化合 物，為無色结晶。 熔點：209-211^0(分解） 元素分析（C 2 2 Η 2 1 F 2 N 3 0 4 · 1 / 2 Η 2 0 ): 計算值（祕）：C, 60. 27; Η，5.06; Ν,9.58 實測值（％): C，60.83; Η.5.43; Ν，9.33
製造例.2J 1-(4 -甲氧笨甲基）-7-[4-(4 -六氫吡啶基）六氫吡啶_ 1-基]-1,4 -二氫-4-氧代時啉-3-羧酸（化合物77號） 用7 -氯-4-羥基睹啉-3-梭酸，4 -甲氧笨甲氯及4,4’-二六氫吡啶二塩酸塩，依參考例5及製造例1之相同過程， 獲得目的化合物，為無色結晶。 熔點：2 0 7 - 2 1 1 元素分析（C213H33N3O4· 2 Η 2 0 ) · 計算值（％): C，65.73; Η,7.29; Ν,8.21 實測值（〆）：C,65.48; Η, 7.23; Ν, 7.96 12 6,8-二氟-1-(4-氟苯甲基）-7-[4-(4-六氫吡啶基）六 氫吡啶-1-基]-1,4-二氫-4-氧代時啉-3-羧酸（化合物78號 ) 用4 -氟苯甲氯及4,4’-二（六氫吡啶）二塩酸塩，依參 考例5及製造例1之相同過程，獲得目的化合物.為無色結 晶。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) E1) οο · ....................................................................................裝......................訂.....................線… (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 301607 A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明) 熔點：2 2 4-24810 元素分析（C27H28F3N3O3 ♦ 2H2〇): 計算值（〆）： C,60.55; Η，6.02; Ν，7·85 實測值（知）：C,6 0.8 5; Η,5.80; Ν,7. 52 靱诰例23 6,8-二氟-7-[4-(4-六氫吡啶基）六氫吡啶_1-基]-1-(4-三氟甲苯甲基）-1,4-二氫-4-氧代時啉-3 -羧酸（化合物 79號） 用4 -三氟甲苯甲溴及4,4’-二（六氫吡啶）二塩酸塩， 依參考例5及製造例1之相同過程，獲得目的化合物，為無 色结晶。 熔點·· 224-226¾ 元素分析（C28H28F5N3O3· H2〇): 計算值（知）：C.59.26; Η,5.33; Ν,7·40 實測值（〆）：C, 58.98; Η,5.26; N ,7.41 製造例2_4 6, 8 -二氟-1-(3 -甲氧笨甲基）-7-[ 4- (4 -六氫吡啶基） 六氫吡啶-1-基]-1,4-二氫-4-氧代〇f啉-3-羧酸（化合物 80號） 用3 -甲氧苯甲氛及4,4·-二（六氫吡啶）二塩酸塩，依 參考例5及製造例1之相同過程，獲得目的化合物，為無色 结晶。 熔點：256-2 601 (分解） 元素分析（C28H31P2N3O4 · H2〇): 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) βΤ ο ο **................................................................................—裝......................訂....................線·· (請先閲讀背面之注意事項再填耷本頁) 30IG07 A6 B6
五、發明説明（6 8 ) 計算值（知）：C,63.50; H,6.28: N,7.93 實測值（.％ ): C.63.49; Η,6·08; N.8.15 郸诰例25 1-(4 -甲氧笨甲基）-7-(4-六氫吡肼-卜基）-1,4-二氫-4 -氧代時啉-3 -羧酸（化合物8 1號） 用4 -甲氧苯甲氯及六氫吡阱，依參考例5及製造例1之 相同過程.獲得目的化合物，為無色结晶。 熔點：230-235 = 元素分析（C22H23N3O4· 2H2〇): 計算值（％): C.61.53; H，6.34; H.9.78 實測值（涔）：C,61.35 ; H,6.09; N, 10.04 實施...例L (1) 化 合 物 50 號 50g (2) 乳 糖 1 00g (3) 玉 米 m 粉 1 5 g (4) 羧 甲 基 纖 維素鈣 4 4 g (5) 硬 脂 酸 鎂 1 g οο •· ..................................................................裝.......................玎.1::線： ί請先閱讀背面之注意事項再填莴本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印焚 1 , 0 0 0顆錠劑 2 1 0 g 全量之成分（1), (2)及（3)和30g之成分（4),以水捏 和，真空乾燥，接著造粒。成粒之粉末與14g成分（4)及 1 g成分（5 )混合，用製錠機造錠，獲得1 , 〇 〇 〇顆銳劑，每顆 含有50mg成分（1)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐I 6« 301607 A6 B6 五、發明説明(6 9 ) 下述成分予Μ混合及溶解，獲得1安瓿注射劑。 每安瓿 化合物50號 5 0 m g 氯化納 1 8 m g 注射用蒸餾水 適量 總量 2 m 1 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 .訂 C.線…. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐) 69

Claims (1)

  1. 3 01607 公 口 Η3 第83101543號専利申請赛 申請専利範圍修正本 (86年1月11日） 一種抑制细胞黏附之B蕖組成物，其包括下式之化合 物或其塩作為活性成分：
    C00R 丨 經濟部中央標準局員工福利委Μ會印敗 其中Z1為N或CX而X為Η或鹵素； 為 R2為（1)可經鹵素，羥基，胺甲豳氧基，Κ-單-或N,H-二- (Ci-4)烷胺基或羧基取代之Ci-6烷基，（2)在氮原 子上可經Cl-4烷基或Ci-4烷羰基取代之吖丁啶基，（3) 可與苯稠合之C3-i0環烷基，（4)Ci-6烷氧基，（5)可經 1或2個埋自鹵素及胺甲醯基之取代基取代之苯基，（6) «唑基-Ci-4烷基，（7)吡啶基，（8)可經鹵素，Ci-4烷 氧基或鹵基-Ci-4烷基取代之苯基-Ci-4烷基，或（9)吡 啶基- Ci-4烷基，或R2可與Z1之CH基碳原子合而形成可 含及/或0且在氮原子上可經Ct-4烷基取代之5 -至7-員 環； R3為（1)下式之N-單-或Ν,Ν-二取代胺基 -iV< 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X 297公爱) 1 H3 單啶 N-ns 為吡 R'基 中烷 其 T 或 基 二 烷 4 基 烷 ，烷 基 T 烷C1 4 - 1-基 -C醣 基甲 胺 肢 , 基 基烷 基 羰 基- T* I 畊 Bit 氫 六 基 烷 或 基 烷 或 Η 為 基 烷 基 胺 狀 環 之 式 下
    或
    中或其 - 焉 二 * Ν Η 或 I 單- Ν 為 基 胺 二 基 氧 基烷 烧 T 4 I 畊 lit 氫 六 基 氫 六- 4 或 基 氧 醢 甲 胺 -C基 基胺 胺. 烷基 Τ氧 CI療 -基 基 啶 Q 為 基 啶¾ 個 2 或 11 經 可 基 胺 基 基 胺 釀 乙 .， , 基 , 基烷 基啶-4 οέ<«-01 吡之· ，代 基取 烷基 Τ陡 C1B& , 吡 基 烷 基 烷 烷 4 經濟部中央標準局員工福利委Μ會印製 基 胺 Η 為 二 I Ν Ν 或- 骂 基 - 4 - 啉 嗎 或 4 為 〇< 或 2 為 經S烧 "- 基 胺 基 胺 基 烷 4 基 烷 基或 烷基 4 - 烷 基 烷 被 可 經 V)· 3 /V 或 之 代 取 基 啶 lit 氫 六 - 4 之 代 取 基 烷 磙基；或（4 -脒苯甲醯基）六氫吡畊-1-基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公爱) ~ 3G1607 _；___H3 R4為Η或鹵素； R5為Η或胺基。 2. —種下式之化合物或其塩： 0
    coot?1 其中R 1為Η ; R3為（1)下式之Ν-單-或Ν,Ν-二取代胺基R, r 式中R’為N-單-或Ν,Ν-二-Ci-4烷胺基-Ci-4烷基· l-Ci-4烷基吡咯啶-2-基-Ci-4烷基*胺甲醢基-Ci-4烷 基，4-Ci-4烷基六氫吡_-1-基羰基- Ci-4烷基或Cl-4 烷基；RM為Η或Ci-4烷基· (2)下式之瓖狀胺基 經濟部中央標準局員工福利委：«會印製
    或
    二- N N 或 - 單- N 為 ο R 中 其 基 烷 或 畊 吡 單氫 N-六 , 基 基 1-氧 -C羰 二 基 基 胺 烷 基 胺 烷氫 T六 1 I C 4 1-4-或 -C,基 基基氧 胺氧醢 烷烷甲 T T胺 基 啶 lib 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公货) 3 R 1 2為 Η，C 1 - 4院基 吡 啶基* 吡啶基- C 1 - 4 综 基， 可 經 1或2個吡咯啶基取代之 嘧啶基，乙豳胺基- Ci -4烧 基 1 胺 基· C 1 - 4 烷基 或羥 基- C 1 - 4烧基； R 1 3為Η，胺基 羥基-C 1 - 4院 基，胺 基 -Ci- 4烷基， N - 單 -或 N , N -二 -Ci- 4烷胺基 -C 1 - 4 烷基· Ci -4院 基 或嗎 啉 -4 -基C 1 -4烷 基； 為4或5 ; η為2或3 ; 或 (3 )經可 被C 1 -4焼 基取代之 4 **六截 吡 啶基 取 代之 硫 基 = 或（4 -脒 苯甲 醢基 )六 氫啦_ - 1 -基 9 R 1 5為Η或鹵素； R 1 6為未取 代之 2-¾ 唑基或可 經鹵素 C 1 -4 烷 氧基 或 鹵 基 • C 1 - 4 烧 基取 代之 苯基； R4 為Η或鹵 素； 但 當R 16為 經鹵 素， Ci- 4燒氧 基或鹵 基 -Ci- 4综基 取 代 之 苯基時* 則R 3為4 -(4 -吡啶 基）六氫吡畊- 1 - 基， 4- (4 -六氮啦陡 基）六氫吡啶 -：1 _ 基 或下式 之 基： HN II /V" > ONH—(CH2)n3 -⑽V- -(CH，)n5- — 式 中 η3 為1至4之整數；η 4為 0或1 ; 及η 5為0 至3之整數。 3 .如 Φ 請 專利範圃第2項之 化合物， 係選自 下 列之 群 中之 一 ： 7-[4-(4-吡啶基）六 氫吡畊-1 -基]-1 -(2-¾ 唑 甲基 )- 1 , 4- 二氫-4 - 氧代 of啉 -3 - 羧酸或其塩； 6 ,8-二氟-7- [4 -(4- 吡啶基） 六氫 吡畊 -1 - 基]-1 -(2-¾ 唑 甲基 )- 1,4- 二 氫 -4 -氧代睹 啉-3 -羧酸或 其塩； 7 - [ 4 ~ (4 "*六氮啦唯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公爱) 4 經濟部中央標準局員工福利委Μ會印製 301607 _ H3_ 基 >六氫吡啶-卜基]-1-(2-α唑甲基>-1,4 -二氫-4-氧 代Df咐- 3- .後酸或其塩；6,8 -二氟-7-[4-(4 -六氫啦唯 基）六氫吡啶-卜基]-1-(2-¾唑甲基）-1,4 -二氫-4-氧 代時啉-3-羧酸或其塩；7-(4 -脒苯甲醢基）胺基-1-(2-«唑甲基）-1,4 -二氫-4 -氧代時啉-3-羧酸或其塩；7 -( 4 -脒苯甲醢基）胺甲基-1-(2-1¾唑甲基）-1,4 -二氫- 4-氧代時啉-3-羧酸或其塩；7-[2-(4 -脒苯甲酿基）胺基] 乙基-1-(2-¾唑甲基）-1,4 -二氫-4-氧代時啉-3-羧酸 或其塩；7-[3-(4_脒苯甲醢基）胺基]丙基-1-(2-¾唑 甲基）-1,4 -二氫-4-氧代〇t啉-3 -羧酸或其塩；7-[[4-( 4 -脒苯甲醢基）六氫吡畊-1-基]-1-(2-ι*唑甲基）-1,4-二氫-4-氧代時啉-3-羧酸或其塩；7-[2-(4 -脒苯甲醢 基）胺基]乙胺基-1-(2-噬唑甲基）-1,4 -二氫-4 -氧代時 啉-3-羧酸或其塩；及7-[3-(4-脒苯甲醯基）胺基]丙胺 基-1-(2-1¾唑甲基）-1,4 -二氫-4 -氧代時咐-3-羧酸或 其塩。 4. 如申請專利範圔第2項之化合物，係6,8 -二氟-7-[4-( 4-吡啶基）六氫吡畊-1-基]-1-(2-¾唑甲基）-1,4-二氫 -4 -氧代啉-3-羧酸或其塩。 5. 如申講專利範圍第2項之化合物，係6,8 -二氟-7- [4-( 4 -六氫吡啶基）六氫吡啶-1-基]-1-(2-1¾唑甲基）-1,4-二氫-4 -氧代〇1啉-3-羧酸或其塩。 6. —種製造如申諝專利範圔第2項之化合物之方法，包括 使下式之化合物或其塩， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公爱) " 301607 H3
    其中Y 1為鹵素； R 1 為 Η ; R4為Η或鹵素； R 1 5為Η或鹵素； R16為未取代之2-1*唑基或可經鹵素 或鹵基- Ci-4烷基取代之苯基； 與下式之化合物或其塩相反應： 烷氧基 Η 其中R3為（1 )下式之Ν-單或 取代胺基 式中R·為Ν-單-或Ν,Η-二-Ci-4烷胺基-Ci-4烷基，1-Ci-4烷基吡咯啶-2-基- Ci-4烷基，胺甲釀基Cl-4烷基 • 4-Cl-4院基六氫丨ϋ _ _1_基號基_Cl-4院基或Cl-4烧 基； R ' ’為Η或C 1 -4烷基， 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (2)下式之環狀胺基：/〇<Β1° -Ν (CH 山 严2)' -N ,V-R>
    式中R10為N-單-或Ν,Ν-二-C〗-4烷 單-或Ν,Ν-二-Ci-4烷胺基-Ci-4烷氧基，4-0-4烷基-六氫吡肼-1-基羰氧基，胺基，胺甲醯氧基或4 -六氫吡 啶基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公董) 6 Η3 R12為Η; Ci-4烷基；吡啶基；吡啶基-Ci-4烷基； 可經1或2個吡咯啶基取代之唯啶基；乙醢胺基- h- 4烷 基；胺基-h-4烷基或羥基-h-4烷基； R13為H，胺基，羥基- Ci-4烷基，胺基-Ci-4烷基 ，N-單或N,H-二-Ci-4烷胺基-Ci-4烷基，Ci-4烷基或 嗎啉-4-基-Ci-4烷基； A為4或5 ; »為2或3 ; 或（3)經可被Ci-4烷基取代之4 -六氫吡啶基取代之硫基 ;或（4 -脒苯甲醢基）六氫吡畊-1-基； R 1 5為Η或鹵素； R16為未取代之2-«唑基或可經鹵素，Ci-4烷氧基 或鹵基- Ci-4烷基取代之苯基； 但當R16為可經鹵素，C 1-4烷氧基或鹵基-C^-4烷 基取代之笨基時，則R3為4-U -吡啶基）六氫吡阱-1-基 * 4-(4 -六氫吡啶基）六氫吡啶-卜基或下式之基：
    經濟部中央標準局員工福利委®:會印製 數 整 之 3 至 ο 為 5 η 及 IX 或 ο 為 4 η 數 整 之 4 至 1Χ 為 3 Π 中 其。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公董) 7 第8 3 1 0 1 5 43號專利申請案 追加實例 < 經濟部中央標準局員工福利委M會印製 ι^θ 之、 84年S月1日 7-[4-(4-脒苯甲醯基）六氫吡畊-1-基]-6,8-二氟-1-(2-¾ 唑甲基）-1 , 4 -二氫-4 -氧代時咐-3 -羧酸 於lOral水及10ml二枵烷之混合溶液中，溶解200mg 6,8-二氟-7-(1-六氫吡阱基）-1-(2-噬唑甲基）-1，4-二氫-4-氧代啉-3-羧酸（說明書製造例14所得者）及190mg碳酸 氫納。在激烈攪拌下，於溶液中添加l〇〇nig4 -脒基苯甲酸 鹽酸鹽，混合物攪拌1小時，Μ 1 N H C 1調整至p Η 6，反應混 合物於減壓下濃縮。分離之结晶Μ水及乙醇洗滌’得1.9g 無色结晶產物之目的化合物。 熔點：257-265 °C (分解） Η 1-NMR (DMS0) δ ： 3. 2 0 - 4 . 3 8 ( 8 Η , m) , 6.18(2H,s), 7.65-8.15(7H,m), 9.13(lH,s), 9.30(lH,brs)，9.57(2H，brs)。 IR(v max,cm-1)： 3100, 1695, 1680, 1620, 1540, 1470, 1440, 1380, 1280, 1260, 1120 ,1100, 1010° 元j素分析：C25H22N6〇4SF2*H2〇 計算值（％ ): C, 54.73; H,4.24; N，14.73 實測值（¾ ): C,54.35; H，4.59; 14,46 本紙張尺度適用中國國家標準（CN S ) A4規格（210 X 297公爱)
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