WO2006095922A1 - テトラヒドロイソキノリン化合物およびその医薬用途 - Google Patents

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WO2006095922A1
WO2006095922A1 PCT/JP2006/305301 JP2006305301W WO2006095922A1 WO 2006095922 A1 WO2006095922 A1 WO 2006095922A1 JP 2006305301 W JP2006305301 W JP 2006305301W WO 2006095922 A1 WO2006095922 A1 WO 2006095922A1
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tetrahydroisoquinoline
carboxamide
group
hydroxy
trimethylphenyl
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PCT/JP2006/305301
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English (en)
French (fr)
Inventor
Kenji Takahashi
Hiroaki Shirahase
Kazuhiro Kunishiro
Masayasu Kasai
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Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a tetrahydroisoquinoline compound and a pharmaceutical use thereof. More specifically, acylhydroenzyme A: a tetrahydroisoquinoline compound having an inhibitory action on cholesterol acyltransferase (hereinafter also referred to as “ACAT”) and an inhibitory action on lipid peroxidation and its pharmaceutically acceptable compounds. And a pharmaceutical containing the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • ACAT cholesterol acyltransferase
  • arteriosclerosis is extremely important as a cause of various cardiovascular diseases, and active research is being conducted with the aim of suppressing the progression of arteriosclerosis or the regression of arteriosclerosis.
  • Cholesterol in food is estenolated in the mucous membrane of the small intestine and then absorbed as chylomicron and transferred into the blood. It is known that ACAT plays an important role in the production of cholesterol esters in the small intestinal mucosa. Cholesterol synthesized in the liver is esterified by ACAT and then secreted into the blood as very low density lipoprotein (VLDL). Therefore, it is considered that the amount of cholesterol in the blood can be reduced by inhibiting ACAT in the small intestinal mucosa and liver and suppressing the esterification of cholesterol. As a drug that effectively prevents or treats arteriosclerosis, a drug that directly inhibits the deposition of cholesterol in the arterial wall is expected and has been actively researched. Absent. In the arterial wall, macrophages are cholesterol-esterified by ACAT of smooth muscle cells and accumulated as cholesterol monoesters. Therefore, inhibition of ACAT in the arterial wall can effectively suppress the accumulation of cholesterol esters. Be expected.
  • a CAT inhibitors can prevent hyperlipidemia and arteriosclerosis by suppressing absorption of cholesterol in the small intestine, secretion of cholesterol from the liver, and accumulation of cholesterol in the arterial wall. It is considered to be an effective drug.
  • ACAT inhibitors for example, amides and urea derivatives (Japanese Patent Laid-Open Nos. 2-1-17651, JP-A-3-7259, JP-A-4-234839, JP-A-4-327564) (Japanese Patent Laid-Open No. 5-32666, Ver. G. DeVries, ⁇ J ourna 1 of Medicina 1 Chemistry, 1986, 29th, 1131, etc.) Has been.
  • LDL low density lipoprotein
  • An object of the present invention is to provide a compound having an excellent A C AT inhibitory activity and its pharmaceutical use.
  • a compound having a tetrahydrosoquinoline skeleton not only has a strong ACAT inhibitory action, but also has an excellent oral absorbability and a strong It has been found that it has an antihyperlipidemic action and an anti-arteriosclerotic action, and has completed the present invention.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heterocyclic ring, or R 1 and R 2 joins with the nitrogen atom to form a heterocycle,
  • R 3 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted rubamoyl group, an optionally substituted alkylcarbonyl group which may have a double bond, A carbonyl group, an anoalkylsole renonore group, an anorequinolecanino repinore force norebonyl group, or an optionally substituted aminosulfonyl group,
  • R 4 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted alkoxy, an alkyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted heterocycle, an optionally substituted aminoalkyl group, or esterification.
  • Carboxy group which may be esterified An optionally substituted carboxyalkyl group, an optionally substituted heterocyclic monoalkyl group, a hydroxyalkyl group, or an alkoxyalkyl group.
  • R ll , R l 2 , R l 3 , R 14 and R l 5 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, an optionally substituted amino group, an alkoxy group, or an esterified group.
  • R 3 and R 4 are the same as defined in formula (I).
  • R 3 represents an alkyl group which may be substituted, or an alkyl carbonyl group which may be substituted and may have a double bond
  • R 4 is a hydrogen atom, a hydroxyl group or
  • R 21 and R 22 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, or an alkylsulfonyl group, or together with the nitrogen atom to which R 21 and R 22 are bonded
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof thereof.
  • the compound is (1) N- (2, 6-diisopropylphenyl) 1 2- (2, 2-dimethylpropionyl) 1 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline 1 (3 S) —carboxamide
  • R 13 and R 14 represents a hydroxyl group
  • the other represents a hydrogen atom, an alkyl group or a halogen atom
  • R, R 12 and R 15 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group or The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above [2], which represents a halogen atom.
  • R 3 represents an alkyl group which may be substituted, or an alkyl carbonyl group which may be substituted and may have a double bond
  • R 13 represents a hydroxyl group, 5] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or an optionally substituted alkoxy group.
  • R 41 and R 42 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, or an alkylsulfonyl group, or together with the nitrogen atom to which R 41 and R 42 are bonded,
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above [6] which represents a group represented by the formula: (forms an optionally substituted heterocyclic ring which may contain a mouth atom).
  • R 51 and R 52 the same or different and each is a hydrogen atom, or an alkyl group which may be substituted, or is R 5 1 and R 52 Combined with the nitrogen atom to be bonded, R 51 and R 52 may contain atoms other than the nitrogen atom to which R 51 and R 52 are bonded, and may be substituted or substituted to form a heterocyclic ring.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [12] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • An antioxidant comprising the compound according to any one of [6] to [12] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [15] Acyl-coenzyme A: Cholesterol containing a 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compound having a rubamoyl group which may be substituted at the 3-position, or a pharmaceutically acceptable salt thereof Noleacil transferase inhibitor.
  • [1 6] 1, 2, 3, 4 Tetorahi de: Inhibition according to which group is substituted are, above [1 5] represented by R 3 according to the above [1] to the 2-position of the mouth isoquinoline compound Agent.
  • the inhibitor according to [15] above, wherein the 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline compound is the compound according to any one of [1] to [12] above.
  • Prevention of [1] to [1 2] containing the compound or a salt may be a pharmaceutically allowable according to any one of hyperlipidemia, arteriosclerosis or inflammatory diseases.
  • Therapeutic agent c Hyperlipidemia, arteriosclerosis or inflammation comprising administering an effective amount of the compound according to any one of [1] to [12] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need thereof To prevent or treat sexually transmitted diseases.
  • a prophylactic or therapeutic agent for hyperlipidemia, arteriosclerosis or inflammatory disease comprising the compound according to any one of [1] to [12] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. And a document describing that the agent can or should be used for the prevention and treatment of hyperlipidemia, arteriosclerosis or inflammatory disease.
  • the compounds having a 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline skeleton used in the present invention are not particularly limited. However, a compound having a strong rubermoyl group which may be substituted at the 3-position of the tetrahydroisoquinoline skeleton is preferable. Since the 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof have an excellent ACAT inhibitory action, they are useful as ACAT inhibitors.
  • the 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are based on ACAT inhibitory action, and hyperlipidemia, arteriosclerosis, inflammatory disease, angina pectoris, myocardial infarction, It can effectively prevent and / or treat cerebral infarction, stroke, Alzheimer's disease, kidney disease, eye disease, and so on.
  • the compound of the formula (l a ′) described later is also useful as an antioxidant.
  • the antioxidant can be used for the prevention and Z or treatment of the above mentioned diseases.
  • the 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline compound of the present invention has the formula (I)
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heterocyclic ring, or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which it is bonded forms a heterocyclic ring.
  • the alkyl group in R 1 and R 2 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. A pentyl group is preferred.
  • the cycloalkyl group in R 1 and R 2 represents a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms. Of these, a cyclopropyl group and a cyclohexyl group are preferred.
  • Examples of the aryl group of the optionally substituted aryl group in R 1 and R 2 include a phenyl group and a naphthyl group. A phenyl group is preferred.
  • Examples of the substituent of the optionally substituted aryl group in R 1 and R 2 include a halogen atom (preferably fluorine), a hydroxyl group, and a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (preferably methyl Group, isopropyl group, tert-butyl group), optionally substituted amino group (preferably amino group), alkoxy group (preferably methoxy group), alkanoyloxy group (preferably acetooxy group) )
  • An optionally esterified carboxy group preferably a carboxy group
  • an optionally esterified carboxyalkyl group preferably a carboxymethyl group
  • an alkylsulfonylamino group preferably a methylsulfonyl
  • An aminosulfonyl group an aminosulfonylamino group, an aminosulfonyl group, an optionally substituted force Sulfamoyl group (preferably, N, N-dimethylcarbamoyl group
  • ester moiety when the carboxy group which may be esterified and the carboxyalkyl group which may be esterified are esterified Linear or branched alkyl esters having 1 to 6 primes (for example, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl), cyclic alkyl esters having 3 to 7 carbons (for example, cyclopropyl, cyclohexyl), aryl (Eg, phenyl, p-nitrophenyl, p-methoxyphenyl), arylalkyl (eg, benzyl benzhydryl, trityl) and the like.
  • 1 to 6 primes for example, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl
  • cyclic alkyl esters having 3 to 7 carbons for example, cyclopropyl, cyclohexyl
  • aryl Eg, phenyl, p-nitropheny
  • substituent in the optionally substituted rubamoyl group examples include linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms (for example, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl).
  • substituent in the optionally substituted amino group examples include linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms (for example, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl).
  • a heterocycle in the optionally substituted heterocycle in R 1 and R 2 includes one or more heteroatoms (for example, a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, etc.) in the ring constituent atoms 3-6 It represents a membered heterocyclic ring, and the bond forming the ring may be either saturated or unsaturated. Pyridinine is preferable.
  • Examples of the substituent in the heterocyclic ring which may have a substituent in R 1 and R 2 include a hydroxyl group, an alkyl group (preferably a methyl group, a propyl group), an aryl group (preferably a fuunyl group), a ring Examples include oxo groups attached to the constituent carbon atoms.
  • a heterocyclic ring is one or more hetero atoms (for example, a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom) And the like, and the bond forming the ring may be either saturated or unsaturated.
  • Preferred is piperidine.
  • R 3 represents an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted rubamoyl group, an optionally substituted alkylcarbonyl group which may have a double bond, an arylcarbonyl group.
  • the alkyl group in R 3 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. Preferred are a methyl group, a propyl group, an n_pentyl group, an n-octyl group, and a neopentyl group.
  • Examples of the substituent in the optionally substituted alkyl group in R 3 include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, and an optionally substituted aryl group (preferably a phenyl group). Preferred are a hydroxyl group, an alkoxy group, and an aryl group that may be substituted.
  • examples of the substituent in the aryl group that may be substituted include an amino group.
  • Examples of the substituent in the optionally substituted rubamoyl group in R 3 include an optionally substituted aryl group.
  • examples of the substituent in the aryl group that may be substituted include a hydroxyl group, an alkyl group (preferably a methyl group, an isopropyl group), and an amino group.
  • alkyl moiety in the carbonyl group which may be substituted and may have a double bond in R 3 include straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 10 carbon atoms. “It may have a bond” means that the alkyl part may have 1 to 3 C ⁇ C double bonds.
  • the alkyl moiety is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-petitenole, tert-petitenole, neopentinole, n-pentinole, n-heptinole, n-noninore, 1,1-dimethinopropyl Nore, 1, 1 1 Dimethinorepentinole, Iso Pentinole, 1, 1-Dimethino Leoctinore, 4-Penteninore, 4-Metinore 1 1 Pentulle, 1, 3-Pentadenyl, 1, 3-Heptagenyl .
  • an optionally substituted amino group preferably an amino or dimethylamino
  • an aryl group Preferably phenyl
  • Naphthyl is mentioned.
  • phenyl is a group consisting of phenyl.
  • alkyl moiety in the alkylsulfonyl group for R 3 examples include linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms. Methyl and n-octyl are preferable.
  • the alkylcarbonyl at alkylcarbonyl group in R 3 is the same as alkylcarbonyl in R 3 described above.
  • the aralkylcarbonyl moiety is ethylcarbonyl.
  • Examples of the substituent in the optionally substituted aminosulfonyl group in R 3 include a linear or branched alkanol group having 1 to 7 carbon atoms. Preferably, it is a pentanoinole group.
  • R 4 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted alkoxy group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted silicon ring, an optionally substituted aminoalkyl group, or esterified.
  • the alkoxy group in the alkoxy group which may be substituted in R 4 represents a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. Of these, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and an isopropoxy group are preferable.
  • Examples of the substituent in the optionally substituted alkoxy group for R 4 include a hydroxyl group, a carboxy group, an amino group, and a heterocyclic ring.
  • the heterocycle refers to a 3- to 6-membered heterocycle containing one or more heteroatoms (for example, a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, etc.) in the ring atoms, and forms a bond. May be saturated or unsaturated. Pyrrolidine is preferable.
  • Examples of the substituent in the amino group which may be substituted in R 4 include an alkyl group (preferably a methyl group), an aminoalkylcarbonyl group (preferably an aminomethylcarbonyl group), an alkanoyl group (preferably, Acetyl group), alkylsulfonyl group (preferably methylsulfonyl group), alkaneimidoyl group (Preferably, acetomidyl group) and optionally substituted aminosulfonyl group (preferably, acetylaminosulfonyl group) are mentioned.
  • an alkyl group preferably a methyl group
  • an aminoalkylcarbonyl group preferably an aminomethylcarbonyl group
  • an alkanoyl group preferably, Acetyl group
  • alkylsulfonyl group preferably methylsulfonyl group
  • alkaneimidoyl group Preferably, acetomidyl group
  • optionally substituted aminosulfonyl group
  • a heterocycle in the optionally substituted heterocycle in R 4 is a 3- to 6-membered heterocycle containing one or more heteroatoms (eg, nitrogen, oxygen, sulfur, etc.) in the ring atoms
  • the bond forming the ring may be either saturated or unsaturated. Pyrrolidine, morpholine, and piperazine are preferable.
  • Examples of the substituent in the optionally substituted heterocycle in R 4 include an alkyl group (preferably a methyl group).
  • the alkyl group in the aminoalkyl group which may be substituted in R 4 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Preferably, it is a methyl group.
  • Examples of the substituent in the aminoalkyl group which may be substituted in R 4 include an alkyl group which may be substituted. Preferred are a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a halogenated acetyl group (preferably a fluorinated acetyl group), and an alkoxyalkyl group (preferably a methoxetyl group).
  • alkyl moiety in the optionally esterified carboxy teralkyl group in R 4 examples include linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Preferred is ethyl.
  • ester moiety in the case where the carboxyalkyl group which may be esterified in R 4 is esterified is the same as defined in R 1 and R 2 of formula (I).
  • alkyl moiety to which the heterocyclic ring in the optionally substituted heterocyclic monoalkyl group for R 4 is bonded examples include straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Preferably, it is methyl.
  • the heterocyclic ring in the optionally substituted heterocyclic monoalkyl group in R 4 includes one or more hetero atoms (for example, a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, etc.) in the ring constituent atoms 3 to 6 Member heterocycles.
  • the bond forming the ring may be either saturated or unsaturated. Pyrrolidine and azetidine are preferable.
  • Examples of the substituent in the optionally substituted heterocyclic monoalkyl group for R 4 include a hydroxyl group, a halogen atom, and an alkoxy group. Of these, a hydroxyl group, a fluorine atom, and a methoxy group are preferable.
  • alkyl moiety in the hydroxyalkyl group for R 4 examples include linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Preferably, it is methyl.
  • Examples of the alkoxy moiety in the alkoxyalkyl group for R 4 include linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and examples of the alkyl moiety include linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • R ll , R 12 , R 13, R 14 and R 15 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, an optionally substituted amino group, an alkoxy group, or an esterified group.
  • R 3 and R 4 are the same as defined in formula (I).
  • the halogen atom in R 1 ⁇ R 12 , R 13 , R 14 and R 15 is fluorine, chlorine, bromine or the like. Preferred is fluorine.
  • Rl l and the alkyl group in R l 2, R l 3, Ri4 and R l 5, a straight-chain or branched-chain alkyl group of ⁇ 6 carbon atoms.
  • Preferred are a methyl group, an isopropyl group, and a tert-butyl group.
  • RH, R 12 , R 13 , R 14 and R 15 An optionally substituted amino group in RH, R 12 , R 13 , R 14 and R 15
  • substituent in the group include an alkylsulfonyl group and an aminosulfonyl group. Of these, a methylsulfonyl group and an aminosulfonyl group are preferable.
  • the alkoxy group in Rn, R 12 , R 13 , R 14 and R 15 is a carbon number of 1 to
  • the al force noyl moiety of the alkanoyloxy group in R 11 R 12 , R 13 , R 14 and R 15 refers to an al force noyl having a linear or branched alkyl part having 1 to 6 carbon atoms. Acetyl is preferred.
  • the carboxyalkyl group in RLL , R 12 , R 13 , R 14 and R is represents a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted by force lpoxy. A carboxymethyl group is preferred.
  • Examples of the substituent in RH, R 12 , R 13 , R 14 and R 15 or in the optionally substituted ruberamoyl group include a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the optionally substituted rubamoyl group is preferably N, N-dimethylcarbamoyl.
  • R 11 1 , R 12 , R 13 , R 14 and R 15 may be esterified
  • the ester moiety in the case where the ruxoxy group and the esterified carboxyalkyl group are esterified is The definition of I) in R 1 and R 2 is the same.
  • R 3 represents an alkyl group which may be substituted, or an alkyl group which is optionally substituted and which may have a double bond.
  • R 4 is a hydrogen atom, a hydroxyl group or
  • R 21 and R 22 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, or an alkylsulfonyl group, or together with the nitrogen atom to which R 21 and R 22 are bonded, In addition to the nitrogen atom to which R 21 and R 22 are bonded, And a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound is preferably a group represented by the following formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the alkyl group in R 21 and R 22 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Preferably, it is a methyl group. .
  • the alkylsulfonyl group for R 21 and R 22 represents an alkylsulfonyl group having a straight chain or branched alkyl portion having 1 to 6 carbon atoms. Preferably, it is a methinolesnorehoninore group.
  • R 21 and R 22 is a connexion formed together with the nitrogen atom to which they are attached as a heterocyclic ring which may be substituted may include a terrorist atoms to in addition to the nitrogen atom to which R 21 and R 22 are attached
  • the ring member atom may contain one or more heteroatoms (for example, a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, etc.) 3 to 6-membered heterocycle It is done.
  • the bond forming the ring may be either saturated or unsaturated. Pyrrolidine, morpholine, and piperazine are preferable.
  • examples of the substituent of the heterocyclic ring which may be substituted include a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Preferably, it is a methyl group.
  • R 13 and R 14 represents a hydroxyl group
  • the other represents a hydrogen atom, an alkyl group or a halogen atom
  • 11, R 1 2 and R 15 are each independently a compound having a hydrogen atom, an alkyl group or a halogen atom, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 3 represents an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted alkyl carbonyl group which may have a double bond.
  • R 13 represents a hydroxyl group
  • R 11 R 12 , R 14 and R 15 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group or a halogen atom (hereinafter also referred to as a compound of the formula (I a ′))
  • Further preferred are pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • compounds wherein R 4 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or an optionally substituted alkoxy group and pharmaceutically acceptable salts thereof are preferred.
  • the alkoxy group which may be substituted in R 4 is as defined above. And preferably a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, or an isopropoxy group.
  • the substituent in the optionally substituted alkoxy group for R 4 has the same meaning as described above, and is preferably a carboxy group, a hydroxyl group, an amino group, or a pyrrolidinyl group.
  • R 4 is
  • R 41 and R 42 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, or an alkylsulfonyl group, or together with the nitrogen atom to which R 41 and R 42 are bonded, R 41 and R 42 form a heterocyclic ring which may optionally contain a hetero atom other than the nitrogen atom to which R 41 and R 42 are bonded, and a pharmaceutically acceptable compound thereof. Salts are also preferred.
  • the alkyl group in R 41 and R 42 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Preferably, it is a methyl group.
  • the alkylsulfonyl group in R 41 and R 42 represents an alkylsulfonyl group having a linear or branched alkyl moiety having 1 to 6 carbon atoms.
  • a methylsulfonyl group is preferable.
  • R 41 and R 42 are connexion formed such together with the nitrogen atom to which they are attached as a heterocyclic ring which may be substituted may contain a hetero atom other than the nitrogen atom to which R 41 and R 42 are bonded, bond
  • the ring-constituting atoms may include one or more heteroatoms (for example, a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, etc.).
  • the bond forming the ring may be saturated or unsaturated. Pyrrolidine, morpholine, and piperazine are preferable.
  • examples of the substituent of the heterocyclic ring which may be substituted include a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Preferably, it is a methyl group.
  • R 4 is 1
  • n is an integer of 1 to 3
  • R 5 1 and R 5 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group, or R 5 1 together with our and the nitrogen atom to which R 5 2 is attached, that to form a heterocyclic ring which may be substituted may contain a hetero atom other than the nitrogen atom to which R 5 1 and R 5 2 is attached
  • a compound having a group represented by the following formula and pharmaceutically acceptable salts thereof are also preferred.
  • the alkyl group of R 5 1 and R 5 2 alkyl group which may be substituted in a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group are preferable.
  • R 5 1 and R 5 2 alkyl group which may be substituted in, a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, etc.). Preferably it is a fluorine atom.
  • R 5 1 and R 5 2 are formed together with the nitrogen atom to which R 5 1 and R 5 2 are bonded.
  • an optionally substituted heterocycle may contain a heteroatom.
  • a 3- to 6-membered heterocyclic ring that may contain one or more heteroatoms (for example, a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, etc.) in the ring atoms in addition to the nitrogen atom that is the bond.
  • the bond forming the ring may be either saturated or unsaturated. Pyrrolidine and azetidine are preferable.
  • examples of the substituent in the optionally substituted heterocyclic ring include a halogen atom, a hydroxyl group, and a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. Of these, a fluorine atom, a hydroxyl group and a methoxy group are preferred.
  • the pharmaceutically acceptable salt in the present specification may be any pharmaceutically non-toxic salt, such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphoric acid.
  • Inorganic acid salts such as salts and carbonates; formate, acetate, propionate, oxalate, glycolate, succinate, lactate, maleate, methyl maleate, fumarate, adipine Acid salt, tartrate salt, malate salt, citrate salt, benzoate salt, Organic acid salts such as cinnamate, ascorbate, salicylate, acetyl salicylate, nicotinate; methanesulfonate, ethanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate Salts, sulfonates such as naphthalene sulfonates; acidic amino acid salts such as aspartate and glutamate; alkali metal salt
  • the compound of the present invention may contain a binder, an excipient, a lubricant and the like known in the pharmaceutical field as appropriate to form a pharmaceutical composition.
  • Examples of the administration target when the compound of the present invention is used as a medicine include mammals (eg, mouse, rat, hamster, usagi, cat, innu, ushi, hidge, monkey, human etc.).
  • mammals eg, mouse, rat, hamster, usagi, cat, innu, ushi, hidge, monkey, human etc.
  • the dosage when the compound of the present invention is used for pharmaceutical use varies depending on the administration subject, age, symptoms, route of administration, etc. For example, when administered orally to adult patients with hyperlipidemia or arteriosclerosis, 1 A dose of 0.1 to 5 O mg Z kg should be administered 1 to 3 times a day.
  • the lower alkyl group refers to a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms.
  • Production method 1 is a method for producing a tetrahydroquinone isoquinoline compound having the general formula (I) from a compound having the general formula (II).
  • the protecting group is removed (deprotected) by a method known per se from the compound represented by the general formula (II) having a general protecting group in the molecule at a desired stage.
  • Also included is a process for producing a compound having I).
  • Examples of the general protecting group include an amino protecting group, a hydroxyl protecting group, and a carboxy protecting group.
  • the amino protecting groups include formyl group, acetyl group, monochloroacetyl group, dichloroacetyl group, trichloroacetylinole group, trifluoroacetyl group, methoxynoreboninole group, ethoxycarbonyl group, p-diphenylbenzoreno group.
  • Xycanenoboninole group diphenylmethyloxycarbonyl group, methoxymethyloxycarbonyl group, 2 2, 2-trichloroethyl ethoxycarbonyl group, 2-methylsulfonylethyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl (Boc) group, benzyloxycarbonyl group, benzyl group, trimethylsilyl group, trityl group and the like can be mentioned.
  • Preferred examples include trifluoroacetyl group, p-nitrobenzyloxycarbonyl group, and benzyloxycarbonyl group.
  • Protecting groups for hydroxyl groups include: acetyl group, benzyl group, trimethylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, benzoyl group, honoreminore group, propionyl group, Examples thereof include a methoxymethyl group.
  • a acetyl group and a benzyl group are mentioned.
  • Protecting group for carboxy group includes methyl group, ethyl group, propyl group, benzyl group, methoxetyl group, isopropoxymethyl group, tert _butyl group, tert _butoxymethyl group, 2, 2, 2-trichloro ethoxymethyl group And methylthiomethyl group.
  • Preferable examples include a methyl group, an ethyl group, a benzyl group, and a t rt _ butyl group.
  • the above-mentioned known deprotection means include acid decomposition (Boc group of amino group, tert_butyl group of carbo group, etc.) depending on the type of protecting group, and base decomposition. (Amino group trifluoroacetyl group, hydroxyl group acetyl group, carboxy group methyl and ethyl ester group, etc.), catalytic reduction (amino group benzyloxycarbonyl group and p-nitrobenzeneoxycarbonyl group, hydroxyl group Benzyl group, carboxy group benzyl group, etc.).
  • acids used for acid decomposition include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, and trifluoroacetic acid.
  • Decomposition with acid is carried out in the absence of solvent or in a solvent that does not inhibit the reaction (methylene chloride, chloroform, methanol, ethanol, acetic acid, formic acid, water, etc.) and mixtures thereof.
  • a solvent that does not inhibit the reaction methylene chloride, chloroform, methanol, ethanol, acetic acid, formic acid, water, etc.
  • bases used for base decomposition include lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, carbonated lithium, and sodium carbonate.
  • Base decomposition is carried out in a water-containing solvent that does not inhibit the reaction (methanol, ethanol, isopropanol, t-tert-butanol, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol, etc.) and mixtures thereof.
  • a water-containing solvent that does not inhibit the reaction
  • Examples of the catalyst used for catalytic reduction include palladium carbon, palladium hydroxide carbon, palladium black and the like.
  • Decomposition by catalytic reduction does not inhibit the reaction (water, methanol, ethanol, acetic acid, ethyl acetate / le, benzene, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, In a co-presence of an acid such as hydrochloric acid in a mixture thereof.
  • V 1 and V 2 represents R 1 and R 2 protected by R 1 and R 2 or the general protecting group.
  • a 1 represents a R 4 protected by R 4 or a general protective group.
  • a 2 represents A 5 (a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group) or A 6 (an arylalkyl group such as a benzyl group) which is a general carboxy protecting group.
  • a 3 is V 3 (V 3 represents a R 3 or R 3 protected by common protecting groups), or shows a P 1.
  • P 1 represents the above general amino protecting group.
  • the compound having the general formula (II) in which A 1 is a hydrogen atom can be produced by a method known per se [Organic Reactions, 6, 151-190 (1951)] using phenylalanin as a raw material. -
  • Step 1 is a method for producing a compound having the general formula (I I I) from a compound having the general formula (I I).
  • the reaction is carried out by using a base in water or a water-containing organic solvent.
  • organic solvents include acetone, dioxane, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, isopropanol, hexamethylphosphoric triamide (HMPA), dimethyl sulfoxide, and the like, and mixtures thereof.
  • the reaction is preferably carried out in a water-containing organic solvent, more preferably in a water-containing methanol, or a water-containing mixed solvent of tetrahydrofuran and methanol.
  • Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like. Lithium hydroxide is preferred.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to .6 hours.
  • a 2 is A 6 is a catalyst (palladium-carbon, palladium hydroxide carbon, palladium black, etc.) the presence, catalytic reduction [atmospheric pressure ⁇ 0. 3MP a, in an inert solvent (methanol Ethanol, ethanol etc.)] or catalytic hydrogen transfer reaction (hydrogen sources include formic acid, formate (lithium formate, ammonium formate, etc.), cyclohexenone, etc.). It is preferable to perform catalytic reduction using palladium on carbon in methanol.
  • Step 2 produces a compound having the general formula (IV) in which A 3 is P 1 from the compound having the general formula (III), or a compound having the general formula (I) when A 3 is V 3 It is a method to do.
  • the reaction can be carried out by using a solvent that does not inhibit the reaction, such as dioxane, acetonitrile, tetrahydrofuran, black mouth form, methylene chloride, benzene, tolenene, xylene, ethynole acetate, N, N-dimethyl honolemide, N, In N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, and the like, and mixtures thereof, in the presence of HNViV 2 and a dehydrating condensing agent, a base such as triethylamine, pyridine and the like is optionally present together.
  • a preferred solvent is methylene chloride.
  • dehydrating condensing agents examples include di-cyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-1-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, 1,1, monocarbodimidazole, thionyldimidazole, bis ( 2-oxo-1,1-oxazolidinyl) phosphinic acid, 2-chloro_1-methylpyridinum mutosylate and phosphorus oxychloride.
  • 1-Ethyl-1-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide or phosphorus oxychloride is preferred. .
  • Step 3 is a method for producing a compound having the general formula (I) from a compound having the general formula (IV).
  • P 1 is removed by deprotection conditions known per se, and then V 3 is introduced into the 2-position of isoquinoline.
  • V 3 is an optionally substituted alkyl group
  • V 3 — X (X represents a leaving group, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, methanesulfonyl, ethanesulfonanol, benzenesulfonyl, p— Toluene norehoninole, funoleoros norehoninole, trifluoromethanesulfonyl etc.) and bases (triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, lutidine, 4-dimethylaminopyridine, Can be carried out in a solvent that does not inhibit the reaction in the presence of (eg, sodium carbonate, sodium carbonate, hydrogen carbonate, sodium bicarbonate, etc.) (step 3a).
  • a preferred base is triethylamine or potassium carbonate.
  • V 3a is one CH 2 V 3a (V 3a is a portion excluding carbon bonded from V 3 ), V 3a — CHO and a reducing agent (sodium cyanoboron hydride, acetoxy boron hydride) Can also be carried out by catalytic reduction using a catalyst (palladium carbon, palladium black, platinum oxide, etc.) in the presence of sodium or the like, or in the presence of V 3a — CHO (step 3 b).
  • a catalyst palladium carbon, palladium black, platinum oxide, etc.
  • the reducing agent is preferably sodium cyanoborohydride, and the catalyst used for catalytic reduction is preferably palladium carbon.
  • V 3 is a single COV 4 (--COV 4 is an alkynole which may be substituted and may have a double bond; a carbonyl group, an arylcarbonyl group, an alkylcarbonyl carbonyl group, or In the case of V 4 C0 2 H, its salts' (salts with sodium, potassium, calcium, triethylenamine, pyridine, etc.) or its carboxy group In the presence of a natural derivative in a solvent that does not inhibit the reaction, optionally in the presence of a base (triethylamine, pyridine, potassium carbonate, etc.), and all aspects are included in this reaction (step 3c; )
  • reactive derivatives include acid halides (acid chloride, acid bromide, etc.), acid anhydrides [mixed acid anhydrides [substituted phosphoric acid (dialkyl phosphoric acid, etc.), alkyl carbonates (monoethyl carbonate, etc.), etc.], activity Examples thereof include amides (amides with imidazole, etc.), esters (cyanomethyl ester, 4-12 tropenyl ester, etc.), etc. Preferred is acid chloride.
  • V 4 C0 2 H When V 4 C0 2 H is used in the form of a free acid or salt, it is carried out in the presence of a condensing agent, and examples of the condensing agent include the condensing agent in Step 2.
  • a condensing agent include the condensing agent in Step 2.
  • 1, 1′-carbonino regioimizonole Preferably, 1, 1′-carbonino regioimizonole.
  • V 3 is an alkylsulfonyl group or an optionally substituted aminosulfonyl group
  • the corresponding acid halide [acid chloride (methanesulfur chloride, octanesulfur chloride, acetylaminosulfur chloride, etc.)] and salt group (triethylamine, pyridine, etc.)
  • the reaction is carried out in an inert solvent (methylene chloride, chlorophenol, tetrahydrofuran, etc.) (step 3d). It is preferable to use acid chloride in methylene chloride in the presence of triethylamine.
  • the production method 2 is a compound having the general formula (V), a compound having the general formula (II a), (lib) and (II c) which is a raw material of the production method 1 (R 4 in the formula (I) is a nitro group, _NH— shows the case of P 1 and one NV 5 V 6 ).
  • the compound having the general formula (V) can be produced by starting from phenylalanine as a known method [Takeda Laboratories, 77-82 (1984)].
  • Step 4 is a method for producing a compound having the general formula (IIa) from a compound having the general formula (V). This can be carried out by protecting a known amino group.
  • Step 5 is the preparation of a compound having the general formula (II b) from a compound having the general formula (II a) which is a protecting group (benzyl, p-methoxybenzyl, etc.) that P 1 is easily removed by catalytic reduction. It is a method to do. After selective reduction of the nitro group, protection is performed by protecting the amino group known per se.
  • Examples of the method for reducing the nitro group include a reaction temperature of 40 to 70 ° C in a weakly acidic solvent (hydrous acetic acid, dilute hydrochloric acid methanol, dilute hydrochloric acid ethanol, etc.) in the presence of a metal (iron, tin, etc.). Also, in the presence of metal hydride (sodium borohydride, boron borohydride, etc.) and ammonium sulfate, or the above metal hydrides and metal chlorides (copper chloride, cobalt chloride, nickel chloride, etc.) It can also be reduced in a lower alcohol in the presence. Reduction with iron in dilute hydrochloric acid methanol is preferred.
  • Step 6 is a method for producing a compound having the general formula (VI) from a compound having the general formula (V).
  • V 3 can be introduced according to the method of steps 3a to 3d.
  • Step 7 is a method for producing a compound having the general formula (lie) from a compound having the general formula (VI). After reduction of the nitro group by a method known per se, the method described in Steps 3a to 3d can be carried out alone or in combination with the produced amino group.
  • Step 8 is a method for producing a compound having the general formula (l i e) from a compound having the general formula (V I I).
  • the reaction may be carried out using a solvent that does not inhibit the reaction, such as dioxane, tetrahydrofuran, benzene, toluene, xylene, ethynole acetate, N, N-dimethylenolenomolamide, N, N-dimethylacetamide, N— Methyl _2 pyrrolidinone, dimethyleno sulfoxide, etc., and mixtures thereof, HNV 5 V 6 , organic transition metal compounds (palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, tri (o-tolyl) phosphine, bis (triphenylphosphine) ) Palladium dichloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (triphenylphosphine bromide) nickel, etc., ligand (triphenylphosphine, bis (diphenylenophosphos
  • the reaction temperature is preferably 60 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 1-12 hours. (Manufacturing method 3)
  • Production method 3 is a method for producing a compound having the general formula (lid), which is a raw material of production method 1, from the compound having the general formula (VIII) (showing the case where R 4 in formula (I) is V 7 ).
  • V 7 represents an optionally substituted alkoxy group or an optionally substituted alkoxy group protected with the above-mentioned general protecting group.
  • Step 9 is a solvent that does not inhibit the reaction, for example, acetone, dioxane, tetrahydrofuran, benzene, tolenene, xylene, N, N-dimethinorenolemamide, N N-dimethylenoacetamide, N-methinole 2 —Pyrrolidinone, dimethy ⁇ / s ⁇ / hoxid, etc., and mixtures thereof, W— X (W is the portion excluding the oxygen atom bonded to the isoquinoline skeleton from V 7 ) and base (potassium carbonate, triechinorea Min, cesium carbonate, etc.).
  • phase transfer catalyst (crown ether, benzyltriethyl ammonium chloride, tetraethyl ammonium fluoride, etc.) may be present in a catalytic amount. It is preferably carried out in toluene in the presence of potassium carbonate and tetraethylammonium fluoride.
  • the reaction temperature is preferably 60 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 6 to 20 hours.
  • Production method 4 is a compound having the general formula (VII) and a compound having the general formulas (lie), (II f) and (II g) which are the raw materials of production method 1 (R 4 in the formula (i) is equal to Y — CO 2 A 2 , a hydroxymethyl group and one CH 2 — NH—P 1 are shown).
  • Step 10 is a method for producing a compound having the general formula (lie) in which one Y—C0 2 A 2 is bonded at the position from a compound having the general formula (VII).
  • the reaction can be carried out using a solvent that does not inhibit the reaction, such as dioxane, tetrahydrofuran, benzene, toluene, xylene, N, N-dimethylenolenomolamide, N, N-, dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone. , Dimethyl sulfoxide, and the like, and mixtures thereof, an ester of an aliphatic carboxylic acid that is unsaturated at the terminal (for example, ethyl acrylate), the same organic transition metal compound used in Step 8, and a ligand. This is done by the presence of a base. It is preferably carried out in dioxane in the presence of palladium acetate.
  • a solvent that does not inhibit the reaction such as dioxane, tetrahydrofuran, benzene, toluene, xylene, N, N-dimethylenolenomolamide, N, N-
  • -Step 11 is a method for producing a compound having the general formula (X) having a cyano group bonded to the X position from a compound having the general formula (VI I).
  • the reaction can be carried out by using a solvent that does not inhibit the reaction, such as dioxane, tetrahydrofuran, benzene, tolylene, xylene, N, N-dimethylenoformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethyl
  • a solvent that does not inhibit the reaction such as dioxane, tetrahydrofuran, benzene, tolylene, xylene, N, N-dimethylenoformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethyl
  • metal cyanide sodium cyanide, rhodium cyanide, zinc cyanide, etc.
  • similar organic transition metal compounds and ligands used in Step 8 in sulfoxides, etc. and mixtures thereof. Is called.
  • Preference is given to performing in N-methyl-2-pyrrolidinone in the presence of potassium cyanide, palla
  • the reaction temperature is preferably 60 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 3 hours.
  • steps 1 and 2 a formyl group is bonded to the X position from a compound having the general formula (VII). This is a method for producing a compound having the general formula (IX).
  • the reaction can be carried out using a solvent that does not inhibit the reaction, such as dioxane, tetrahydrofuran, benzene, toluene, xylene, N, N-dimethylenole ⁇ / muamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, Presence of reducing agents (triethylsilane, trioctylsilane, lithium formate, etc.) and similar organic transition metal compounds used in step 8, ligands and optionally bases in dimethyl sulfoxide, etc. and their mixtures It is carried out under a carbon monoxide atmosphere or while aeration of carbon monoxide. In the presence of lithium formate, bis (triphenylenophosphine) palladium dichloride and triphenylphosphine in N, N-dimethylformamide, carbon monoxide is preferably aerated.
  • a solvent that does not inhibit the reaction such as dioxan
  • Step 13 is a method for producing a compound having the general formula (I I e) from the compound having the general formula (I X).
  • the reaction can be carried out using a solvent that does not inhibit the reaction, such as dioxane, tetrahydrofuran, benzene, treene, xylene, N, N-dimethylenolenomolamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone. , Dimethyl sulfoxide, and the like, and mixtures thereof, in the presence of a phosphonic acid derivative (triethyl phosphonoacetate, etc.) and a base (hydrogenated sodium, hydrogenated hydrogen, etc.).
  • a solvent that does not inhibit the reaction such as dioxane, tetrahydrofuran, benzene, treene, xylene, N, N-dimethylenolenomolamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone. , Dimethyl sulfoxide, and the like, and mixtures thereof, in the presence of a phospho
  • Step 14 is a method for producing a compound having the general formula (I X) from a compound having the general formula (X).
  • Examples of the reducing agent for formyl group include Raney nickel-aluminum alloy, Raney nickel, platinum oxide and the like.
  • Raney nickel-aluminum alloy When Raney nickel-aluminum alloy is used, it is carried out in formic acid or formic acid aqueous solution, and the reaction temperature is preferably 90 to 120 ° C. The reaction time is usually 10 to 30 minutes.
  • Raney nickel When Raney nickel is used, it is carried out in the presence of a reducing agent (such as sodium hypophosphite) in a mixed solvent of formic acid, formic acid aqueous solution or pyridine monoacetic acid monohydrate.
  • Reaction temperature Is preferably 0 to 30 ° C. The time is usually 1-6 hours.
  • the reaction temperature is preferably 20 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 1-6 hours.
  • a preferred reducing agent is Raney-Nickel-Aluminum alloy or Raney-Nickel.
  • Step 15 is a method for producing a compound having the general formula (I I f) from the compound having the general formula (I X).
  • Solvents that do not inhibit the reaction such as dioxane, tetrahydrofuran, benzene, tonoleene, xylene, ethynole acetate, methanolol, ethanolol, isopropanolol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide,
  • a reducing agent sodium borohydride, pyridine monoborane complex, tert-ptylamine monoborane complex, etc.
  • N-methylol-2-pyrrolidinone and the like and mixtures thereof. It is preferably carried out in the presence of tert-butylamine monoborane complex in ethyl acetate.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 4 hours.
  • Step 16 is a method for producing a compound having the general formula (I Ig) from the compound having the general formula (X).
  • the reaction is carried out by catalytic reduction (at atmospheric pressure to 0.4 MPa) in the presence of a catalyst (palladium carbon, palladium hydroxide carbon, raney-nickel, etc.) in an ammonia-containing lower alcohol, and then the produced aminomethyl group is removed. This is done by protecting it by a method known per se.
  • a preferred catalyst is palladium hydroxide on carbon.
  • Step 17 can be performed according to the method of Step 7.
  • V 1 , V 2 , V 3 , V 5 , V 6 , P 1 and X are as defined above.
  • Production method 6 is a method for producing a compound having the general formula (I g) from a compound having the general formulas (I e) and (I f).
  • Step 18 is a method for producing a compound having the general formula (I g) from a compound having the general formula (I e). This is carried out by converting the hydroxyl group of the hydroxymethyl group into a leaving group (X) by a method known per se, followed by amination.
  • Amination can be carried out in an inert solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile nitrinole, benzene, toluene, xylene, N, N-dimethylformamide, N N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, It is carried out in the presence of HNV 5 V 6 or a salt thereof in dimethyl sulfoxide and the like and mixtures thereof.
  • a base triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, potassium carbonate, sodium bicarbonate, etc.
  • the preferred solvent is tetrahydrofuran or acetonitrile, and the preferred base is disodium. Propylethylamine.
  • Step 19 is a method for producing a compound having the general formula (I g) from a compound having the general formula (I f). After removing P 1 by a method known per se, it can be produced according to the method of steps 3a to e.
  • the compound of the present invention obtained as described above can be purified by a known purification method (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
  • the compound of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable salt thereof by a method known per se.
  • the compound of Reference Example 7 (5.00 g) was suspended in water (8 OmL), and heated until 5.8 mL of concentrated sulfuric acid was dissolved and dissolved, and then allowed to cool with stirring. Under ice-cooling, add 7 mL of an aqueous solution of 3.43 g of sodium nitrite and stir at the same temperature for 3.5 hours, then add 6 mL of an aqueous solution of 1.14 g of sodium nitrite and the same temperature Stir for 3 hours. The precipitate was collected by filtration to obtain 3.60 g of the title compound powder.
  • Example 8 The compound of Example 3 (8.17 g) was dissolved in methylene chloride (8 OmL), and ice-cooled acetylyl chloride (3.5 mL) and triethylamine (8.2 mL) were sequentially added thereto, followed by stirring at the same temperature for 10 minutes. The reaction mixture was washed successively with 5% aqueous citrate, saturated aqueous sodium bicarbonate, and saturated brine, and dried over sodium sulfate. After distilling off methylene chloride under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography. The obtained residue was washed with n- hexane and collected by filtration to obtain 8.81 g of the title compound powder. -IR V (Nujol) cm “ 1 ; 1759, 1518, 1188, 1084, 901, 766.
  • the compound 5.17 of (1) was dissolved in 12 OmL of a mixture of tetrahydrofuran and methanol (3: 1), 38 mL of 1M aqueous lithium hydroxide solution was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. After adding 10% aqueous citrate to acidify the solution, tetrahydrofuran monomethanol was distilled off under reduced pressure, followed by extraction twice with 5 mL of ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and ethyl acetate was distilled off under reduced pressure.
  • IR V (neat) cm— 1 1699, 1634, 1539, 1431, 1258, 1207, 1142, 1097, 964, 847.
  • Example 1 2— (2, 2-Dimethylhexanol) 1 N_ (2, 4, 6-trimethylphenyl) 1 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline 1 (3 S) — Force Norevoxamide
  • Example 16 2- (2,2-dimethylpropionyl) 1N— (3-methanesulfonylamino-1,2,4,6-trimethylphenyl) 1,1,2, .3,4-tetrahydr oral isoquinoline (3 S) —Carboxamide
  • Example 17 2— [(2E, 4 E) To one Oxadienol] _N— (3-methanes norhononoleamino 1, 2, 4, 6-trimethino fenenole) 1, 1, 3, 3, 4-tetrahydroisoquinoline 1 (3 S) — carboxamide
  • Example 18 2— (3,3_dimethylbutyryl) —N— (3-methanesulfonylamino-1,2,4,6-trimethylphenyl) 1-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (3 S) —Carboxamide
  • Example 1 9 2- (2,2-dimethylbutyryl) 1N— (3-methanesulfonylamino-1,2,2,4,6-trimethylphenyl) 1-1,2,3,4-tetrahydrosoquinoline (3 S) —Carboxamide
  • Example 20 2— (2,2-dimethylpropionyl) 1 N— (2-methyl 1-5-sulfamoylphenyl) 1 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline 1 (3 S) —carboxamide
  • Example 21 N— (3-Methanesulfonylamino-2,4,6-trimethylphenyl) 1-propionyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 1 (3 S) —carboxamide IR v (Nujol) cm ' 1 ; 3186, 1654, 1502.
  • Example 25 5 2-Methanesulfone N- (2, 4, 6-trimethylphenyl) 1 1, 2, 3, 4-Tetrahydroisoquinoline 1 (3 S) —carboxamide IR V (Nujol) cm — 1 ; 3321, 1650.
  • 1, 2, 3, 4-Tetrahydroisoquinoline mono-3-strong rubonic acid hydrochloride is suspended in 10 OmL of methanol, triethylamine 16.3 mL under water cooling, di-tert-butyl dicarbonate 10.2 g Methanol solution (5 OmL) was added and stirred at room temperature for 16 hours. Methanol was distilled off under reduced pressure, and 100 mL of ethyl acetate was added to the residue, followed by extraction with 10 OmL of 1M aqueous sodium hydroxide. Under ice-cooling, 12.5 mL of 6M hydrochloric acid was added to the aqueous layer to make it acidic, followed by extraction with 15 OmL of ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed successively with 5% aqueous citrate and saturated brine, and dried over sodium sulfate, and then the ethyl acetate was distilled off under reduced pressure to obtain 12.O g of the title compound powder.
  • Example 2 2.13 g of the title compound powder was obtained from 2.00 g of the compound of (1) and 0.8 lmL of 2,4-difluoroaniline.
  • Tetrahydrofuran was distilled off, 20 ml of ethyl acetate was added, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and ethyl acetate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography to obtain 2 mg of the title compound oil 48.
  • Example 27 (3) 306 mg of the title compound powder was obtained from 469 mg of the compound of (1).
  • Example 31 The compounds of Example 31 and Example 32 were synthesized according to Example 30.
  • Example 31 2—decanol—N— (3-methylpyridine 1 2 _yl) _ 1, 2
  • Example 33 N— (2, 6-diisopropylphenyl) 1-2 (2, 2-dimethylpropyl) 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (3 S) —carboxamide (1) N- (2, 6-Diisopropylphenyl) 1, 2, 3, 4, 4-tetrahydr Oral isoquinoline 1 (3 S) — Carboxamide
  • Example 33 700 mg of the compound of (1) and 276 mg of 2-oxobutyric acid were dissolved in 7 ml of methyl chloride, and 1-ethyl-1- (3-dimethylamaminopropyl) carbodiimide hydrochloride under ice-cooling. 518 mg was added and stirred at the same temperature for 2 hours. Distill off methylene chloride under reduced pressure, add 5% aqueous citrate to the residue, extract with 15 mL of ethyl acetate, wash sequentially with 5% aqueous citrate, saturated aqueous sodium bicarbonate, and saturated brine, and dry over sodium sulfate. Thereafter, ethyl acetate was distilled off under reduced pressure. The obtained crystalline residue was dissolved in 3.5 mL of ethyl acetate with heating and recrystallized with 10.5 mL of n-hexane. White crystals 4 5 Omg were obtained.
  • Example 36 2-[(2 S) —amino _ 3-phenylpropionyl] — N— (2, 4, 6-trimethylphenyl) 1 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline 1 (3 S ) —Carboxamide
  • Example 2 (3) 1.81 g of the powder of the title compound was obtained from 99 Omg of the compound of (1) and 98 lmg of Boc-L-L ⁇ lanalanin.
  • Example 37 2 — [(2 S) —Amino- (3 S) —Methylpentanoyl] 1 N— (2,4,6-Trimethylphenyl) 1 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 1 (3 S) —Carboxamide
  • Example 38 4- ⁇ 2- [( 2 E), (4 E) —Hexadienoyl] _ 1, 2, 3, 4—Tetrahydroisoquinoline 1 (3 S) —Force nolevonole ⁇ Amino ⁇ —3-Methylbenzoic acid ⁇
  • Example 39 to Example 45 were synthesized according to Example 38.
  • Example 39 4- ⁇ 2- [(2E), (4 E) —octadienol] — 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline mono (3 S) —carbonyl ⁇ amino ⁇ —3-methylbenzoic acid
  • Example 41 4 1 ⁇ [2— (2,2-Dimethylpropionyl) 1 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 1 (3 S) —Strength Bonyl] amino) 1 3 -Methylbenzoic acid
  • Example 43 ⁇ 3— ⁇ [2-(2, 2-Dimethylbutyryl) 1 1, 2, 3, 4— Tetrahydroisoquinoline 1 (3 S) —Strong Luponyl] Amino ⁇ —2, 4, 6 — Trimethylphenyl ⁇ acetic acid
  • Example 46 4— ⁇ [2— (2,2_dimethylbutyryl) 1,2,3,4-tetrahydroquinoline (3 S) -carbonyl] amino) 1,3,5-diisopropyl pill 1 N, N—Dimethinolevensamide
  • Example 4 8 2— (2,2-Dimethylpropyl) 1 N— (4-Hydroxy 1 2, 3, 5—Trimethylfuel) 1 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline 1 (3 S) —Carboxamide hydrochloride
  • Example 2 (3) 289 mg of the title compound powder was obtained from 70 mg of the compound of Example 47 (2) and 348 mg of the compound of Reference Example 15.
  • Example 49 and Example 5 O were synthesized according to Example 48.
  • Example 52 N— (4-Amino-1,6-diisopropylphenyl) 1-2-octanoyl 1, 2, 3,4-tetrahydroisoquinoline (3 S) —carboxamide hydrochloride
  • Example 54 N— (4-Hydroxy-1,2,3,5-trimethylphenyl) 1-2-pentyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (3.S) —carboxamide hydrochloride
  • Example 55 2— (3-Aminobenzyl) 1 N— (4-Hydroxy 1,2, 3, 5 —trimethylphenyl) 1 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 1 (3 S) —Carboxamidoni hydrochloride salt
  • the obtained residue was dissolved in 2 OmL of formic acid, 6.8mL of 10M hydrogen chloride-isopropanol solution was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes.
  • the reaction mixture was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, extracted with 5 OmL of ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and ethyl acetate was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was washed with n-hexane and collected by filtration to obtain 2.58 g of a powder.
  • Example 57 2 — [(4-Hydroxy-1,2,3,5-trimethylphenyl) amino] Carbonirou N-pentyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline I (3 S) —carboxami Do The title compound was synthesized according to Example 56.
  • Example 58 2— (2,2-dimethylpropionyl) 1 N— (4-methanesulfonylamino-2,6-dimethylphenyl) 1,1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline_ (3 S) —carboxamide
  • Example 56 (2) 274 mg of the title compound powder was obtained from 395 mg of the compound of (1).
  • Example 59 to Example 61 were synthesized according to Example 58.
  • Example 60 2— (2,2-dimethylpropionyl) _N_ (2 T sopropinole 1-methanesulfonylaminomino) 1 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 1 (3 S) —carboxamide
  • Example 61 2- (2,2-Dimethylpetityl) 1 N— (2-Isopropyl-5 monomethanesulefoni ⁇ aminomino 2) 1 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline 1 (3 S) — Carboxamido
  • Example 62 to Example 67 were synthesized according to Example 2.
  • Example 62 2— (2,2-dimethylpropionyl) 1 N— (2-methoxy 1 6-methinolephenyl) 1 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline 1 (3 S) — canoleboxamide
  • Example 65 2— (2,2-Dimethylpropionyl) 1 N— (2—Methoxy 1—4-methylphenyl) —1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline 1 (3 S) -carboxamide
  • the compound 60 1 mg of (1) was dissolved in 1.2 mL of formic acid, and 8.7 M hydrogen chloride-isopropanol solution 0.3 OmL was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. To the reaction solution, 25 mL of jetyl ether was added, and the precipitate was collected by filtration. The obtained powder 5 2 Omg was suspended in 5 mL of methanol, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then methanol was distilled off under reduced pressure, followed by extraction twice with 2 OmL of chloroform.
  • the black mouth form layer was washed successively with 5 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, and then the mouth mouth form was distilled off under reduced pressure. The residue was washed with 15 mL of jetyl ether, and the precipitate was collected by filtration to obtain 20 Omg of the title compound powder.
  • Example 70 to Example 79 were synthesized according to Example 69.
  • Example 70 7-dimethylamino-2-[(2 E, 4 E) —hexadienol] -N- (4-hydroxy-2,3,5-trimethinorefinole)-1, 2, 3, 4 — Tetrahydroisoquinoline mono (3 S) —carboxamide hydrochloride
  • Example 71 2-Butylyl 7-dimethylamino-N_ (4-hydroxy-1,2,3,5-trimethylphenyl) 1,1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (3 S) -carboxamide hydrochloride 'IR v (Nujol) cm— 1 ; 1622, 1207, 1096, 995.
  • Example 72 7-dimethylamino_N— (4-hydroxyl 2, 3, 5-trimethylphenyl) 1-2-isobutyryl 1, 2, 3, 4, 4-tetrahydroisoquinoline (3 S) —carboxamide hydrochloride
  • Example 73 7-dimethylamino_ 2— (2,2-dimethylpropionyl) — N- (4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenyl) 1 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline 1 (3 S) —Carboxamide hydrochloride
  • Example 76 7-Dimethylamino-2-octanol 1 N— (2, 4, 6-trimethylphenyl) 1 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline 1 (3 S) —force lupoxamide
  • Example 77 7-dimethylamino 1_ (2,2-dimethylpropionyl) 1 N- (3-methanesulphonylamino 1, 2, 4, 6-trimethino refinole) 1, 1, 2, 3, 4-tetrahydro Isoquinoline mono (3 S) -carboxamide hydrochloride ⁇ IR v (Nujol) cm “ 1 ; 3429, 3163, 2446, 1674, 1622, 1313, 1150.
  • Example 79 4— ⁇ [7-dimethylamino-2- (2, 2-dimethylpropionyl) 1 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline 1 (3 S) —carbonyl] amino) 1 3-Methylbenzoic acid
  • Example 80 7-Amino-2-hexanoyl N- (4-hydroxy-1,2,3,5-trimethinolefinore) 1,1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (3 S) —carboxamide hydrochloride salt
  • the title compound was obtained from the compound of Example 69 (1) according to Example 2 (2) to (3).
  • Example 30 (3) 752 mg of the title compound powder was obtained using 1.00 g of the compound of (2) and 0.39 mL of hexanoyl chloride.
  • Example 8 1 to Example 82 were synthesized according to Example 80.
  • Example 8 1 7-amino-N— (2, 4-difluorophenyl) 1-2— (3, 3
  • Example 82 7-amino 2_ (3,3-dimethylbutyryl) 1 N— (2, 4, 6-trimethoxyphenyl) 1 1, 2, 3, 4—tetrahydroisoquinoline 1 (3 S) —Carboxamide
  • Example 8 3 7-dimethylamino 2-hexanoyl N_ (4-hydroxy-1,2,3,5-trimethylphenyl) 1,1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (3 S) -carboxamide Hydrochloride
  • Example 48 According to (2), 122 mg of the title compound powder was obtained from 22 mg of the compound of (2).
  • the title compound powder was obtained from the compound of Example 80 (2) according to Example 30 (3).
  • Example 69 (5) 147 mg of the title compound powder was obtained from the obtained powder.
  • Example 86 2— (2,2-dimethylpropionyl) 1 N— (4-hydroxyl 2,3,5-trimethylenophenyl) — 7-methanesulfonylamino 1, 2, 3, 4-Tetrahydroisoquinoline (3 S) — Carboxamide
  • Example 85 Dissolve 282 mg of the free form of Example 85 in 6 mL of chloroform and add 0.084 mL of pyridine and 95 mg of methanesulfuryl chloride sequentially at room temperature, stir at the same temperature for 1 hour, and then add 0.08 mL of pyridine. Then, 64 mg of methanesulfuryl chloride was added and stirred for 14 hours. To the reaction mixture was added 2M hydrochloric acid 2OmL, and the vacuum form was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate 1OmL was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration.
  • the filtrate was separated from the ethyl acetate layer, washed with saturated brine, and combined with a chloroform solution in which the obtained powder was dissolved. After drying over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. After the residue was purified by column chromatography, the obtained powder was washed with 5 mL of a mixed solution of chloroform-methanol (20: 1) and filtered to obtain 184 mg of the title compound powder.
  • the ethyl acetate layer was washed successively with 1 M hydrochloric acid 2 OmL, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the ethyl acetate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography to obtain 2.91 g of the title compound powder.
  • Example 2 (3) 637 mg of the title compound powder was obtained from 1.50 g of the compound of (4) and 499 mg of 2,4,6-trimethylaniline.
  • Example 88 2—Hexanolyl N— (4-Hydroxy-2,3,5-trimethylsulfenol) 1—7— (Morpholine 1 4-inole) 1 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline 1 (3 S) —Carboxamide hydrochloride
  • Example 2 691 mg of the title compound powder was obtained from 685 mg of the compound of (1).
  • Example 48 241 mg of the title compound powder was obtained from 624 mg of the compound (2).
  • Example 89 to Example 93 were synthesized according to Example 88.
  • Example 90 2— (3,3-Dimethylbutyryl) 1 N— (4-Hydroxyl 2,3,5-Trimethylphenyl) 1 7— (Pyrrolidine 1-yl) — 1, 2, 3, 4—Tetrahydroisoquinoline mono (3 S) —carboxamide hydrochloride
  • the compound (1) (9.30 g) was suspended in 65% methanol (26 OmL), concentrated hydrochloric acid (2.6 mL) was added, and the mixture was heated to reflux. Under reflux, 5.6 lg of iron powder was added in portions over 10 minutes, stirred for 1.5 hours, further 2.6 mL of concentrated hydrochloric acid was added and stirred for 2 hours, and 2.80 g of iron powder was further added. The mixture was stirred for 1 hour. After standing to cool, the reaction mixture was neutralized by adding 15 g of sodium bicarbonate, insoluble matters were filtered off, and methanol was distilled off under reduced pressure.
  • Example 80 35 mg of the compound of Example 80 was dissolved in 3.5 mL of black mouth form, 0.12 mL of pyridine and 0.06 mL of methanesunophonino chloride were added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 10% aqueous citrate was added to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration and washed with water to obtain 297 mg of the title compound powder.
  • Example 96 7-Acetylamino-2 xanoloid N_ (4-hydroxy-1,2,3,5-trimethylphenyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (3 S) —carboxamide
  • the obtained residue was dissolved in 5.OmL of methanol, 0.27mL of 10M hydrogen chloride monoisopropanol solution was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. 4 OmL of water was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase column chromatography. The obtained residue was washed with jetyl ether to obtain 36 Om.g of the title compound powder.
  • Example 98 7-amino _2— [(2E), (4 E) —hexadienol] _N-(4-hydroxyl 2, 3, 5, 5-trimethino refinole) 1, 1, 2, 3, 4—te Trahidrisoquinoline 1 (3 S) —carboxamide hydrochloride
  • Example 94 (6) 192 mg of the title compound powder was obtained from 327 mg of the compound of (1).
  • Example 99 to Example 105 were synthesized according to Example 98.
  • Example 100 7-Amino 2- (5-Hexenoyl) 1 N- (4-Hydroxy —2, 3, 5-trimethylphenyl) 1 1, 2, 3, 4-Tetrahydroisoquinoline (3 S) —Carboxamide hydrochloride
  • Example 106 2— (3,3-Dimethylbutyryl) 1 N— (4-Hydroxy-2,3,5-trimethylolenyl) 1 7-Methanesulfonylamino 1, 2, 3, 4 -Tetrahydroisoquinoline (3 S) —Carboxamide
  • Example 105 The compound of Example 105 was synthesized according to Example 86.
  • Example 107 7-amino-2- (3,3-dimethylbutyryl) 1 N- (4-methoxy-1,2,3,5-trimethinorefinol) 1 1,2,3,4-tetrahydrosoquinoline (3 S) —Carboxamide hydrochloride
  • the chloroform layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate, and then the bottom mouth form was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained powdery residue was washed with 1 Om L of jetyl ether and collected by filtration to obtain 41 Omg of the title compound powder.
  • Example 109 7-acetylsulfamoylamino N— (4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenyl) 1-2— (2,2-dimethylpropionyl) 1,1, 2, 3, 4— Tetrahydroisoquinoline (3 S) —carboxamide
  • Example 1 10 2—Hexanoyl _ 7—Hydroxy _N— (2, 4, 6-trimethylphenyl) 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline 1 (3 S) —carboxamide
  • Example 2 methyl 7-benzyloxy-6,8-jodo. 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (3 S) —carboxylard 3.00 g 53 g was obtained.
  • Example 1 According to 1 O, the compounds of Example 1 1 1 to Example 1 13 were synthesized.
  • Example 1 1 N— (2,6-Diisopropylphenyl) 1-7-hydroxy-1-octanoyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (3 S) —carboxamide
  • Example 1 13 N_ (2,6-Diisopropylphenyl) 1- (2,2-dimethylpropionyl) 1-7-hydroxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (3 S) —Carboxamide
  • Example 1 14 N— (4_amino_2, 6-diisopropylphenyl) 1-2-Hexanoyl 7-hydroxyl 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline 1 (3 S) —carboxamide hydrochloride salt
  • Example 1 5 7_Carboxymethyloxy 1-Otanoyl 1-N— (2, 4 6-trimethylolenyl) 1 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline 1 (3 S) —carboxamide
  • Example 1 10 Compound synthesized according to 10 7-Hydroxyl 2-octanol 1 N-(2, 4, 6-Trimethylphenyl) 1 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline 1 (3 S) —Carboxamide 50 Omg was dissolved in ethanol 2 OmL, bromoacetyl acetate 38 5 mg and carbonated potassium 31 6 mg were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 10 hours. After distilling off ethanol under reduced pressure, the residue was dissolved in 5 OmL of methanol, 1 OmL aqueous solution of sodium hydroxide 25 Omg was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Methanol was distilled off under reduced pressure, and then neutralized with 1M hydrochloric acid. The precipitate was recrystallized from methanol and collected by filtration to obtain 300 mg of the title compound crystal. ⁇
  • Example 1 16 2—Hexanoyl 7-hydroxyl N— (4-hydroxyl 2, 3, 5-trimethylphenyl) 1, 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (3 S) — Carboxamido
  • Example 1 Synthesis was performed according to 10 (1) to (2).
  • Example 1 17 7- (2_Aminoethoxy) 1 2-Hexanoyl N— (4-Hydroxyl 2,3,5-Trimethylenophenyl) — 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline 1 ( 3 S) —Carboxamide hydrochloride

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Abstract

本発明は、優れたＡＣＡＴ阻害作用および／または抗酸化作用を有するテトラヒドロイソキノリン化合物、特に、式（Ｉ）で表される新規化合物（式中の記号は明細書に記載のとおり）またはその医薬上許容され得る塩を提供する。　

Description

明細書
テトラヒ ドロイソキノリン化合物およびその医薬用途
技術分野
本発明は、 テトラヒ ドロイソキノリン化合物およびその医薬用途に関する。 よ り詳細には、 ァシルーコェンザィム A ： コレステロールァシルトランスフェラー ゼ （以下、 「A C A T」 ともいう） の阻害作用、 さらには脂質過酸化の阻害作用 を持つテトラヒドロイソキノリン化合物およびその医薬上許容され得る塩、 なら びに該化合物またはその医薬上許容され得る塩を含有する医薬に関する。
背景技術
動脈硬化症が種々の循環器疾患の要因として極めて重要なことは周知であり、 動脈硬化の進展の抑制あるいは動脈硬化の退縮を目指して、 活発な研究がなされ ている。
近年、 血液中のコレステロールがコレステロールエステルとして動脈壁中に蓄 積することが動脈硬化症の進展に重要な要因となっていることが明らかにされて きた。 従って、 血液中のコレステロール量を低下させることは、 動脈壁中のコレ ステロールエステルの蓄積を低減し、 動脈硬化症の進展抑制および退縮に有効で ある。 血液中のコレステロール量を低下させる薬剤としてコレステロール合成阻 害剤や胆汁酸吸収阻害剤などが用いられ、 その有効性が認められてはいるものの、 臨床効果が明確で副作用の少ない理想的な薬剤はまだ現実のものとはなっていな い。
食物中のコレステロールは、 小腸粘膜中でエステノレィ匕された後、 カイロミクロ ンとして吸収され血液中に移行する。 この小腸粘膜中のコレステロールエステル の生成に、 A C A Tが重要な役割を演じていることが知られている。 また、 肝臓 で合成されたコレステロールは、 A C A Tによりエステル化された後、 超低比重 リポタンパク （V L D L ) として血液中に分泌される。 従って、 小腸粘膜および 肝臓中の A C A Tを阻害してコレステロールのエステル化を抑制することにより、 血液中のコレステロール量を低下させることができると考えられる。 さらに効果的に動脈硬化を予防または治療する薬剤として、 動脈壁中へのコレ ステロール沈着をより直接的に阻害する薬剤が期待され、 活発に研究されている 力 未だ理想的な薬剤は実現されていない。 動脈壁では、 マクロファージゃ平滑 筋細胞の AC ATによりコレステロールがエステノレイヒされ、 コレステロ一ノレエス テルとして蓄積されるため、 動脈壁中の ACATを阻害することによりコレステ ロールエステルの蓄積を有効に抑制することが期待される。
以上のことから、 A CAT阻害剤は、 小腸でのコレステロールの吸収、 肝臓か らのコレステロールの分泌および動脈壁へのコレステロールの蓄積を抑制するこ とにより、 高脂血症および動脈硬化症等に対する有効な薬剤になると考えられる。 従来、 かかる ACAT阻害剤として、 例えば、 アミ ドおよび尿素誘導体 （特開 平 2— 1 1765 1号公報、 特開平 3— 7259号公報、 特開平 4一 23483 9号公報、 特開平 4— 327564号公報、 特開平 5— 32666号公報、 V e r n G. DeVr i e sり著、 ι J o u r n a 1 o f Me d i c i n a 1 Ch em i s t r y」 、 1 986年、 第 29卷、 第 1 131頁、 等参照） カ 報告されている。 し力 しな力 Sら、 これら化合物の創製および薬理学的研究は未だ 十分とは言い難い。 まず、 これらの化合物においてその AC AT阻害作用による 血液中コレステロール低下作用および動脈壁中コレステロール蓄積抑制作用が、 臨床における動脈硬化症の進展抑制および退縮に十分有効であるかどう力未だ明 確でない。 また、 従来の ACAT阻害剤の多くは極めて脂溶性が高いため経口吸 収性が低いものが多く、 経口吸収性が良好なものは副腎、 肝臓等の臓器障害を引 き起こすことが懸念される。 さらに、 高脂溶性、 低吸収性の AC AT阻害剤は臨 床において下痢を引き起こす怖れがある。
一方、 動脈壁中でコレステロールエステルとして蓄積されるコレステロールの 細胞内取り込みには低比重リポタンパク （LDL) の過酸化変性も重要な役割を 演じている。 さらに、 生体における脂質の過酸化は、 動脈硬化症や脳および心臓 血管系における虚血性疾患の発症と深い関わりがあること力'知られている。
従って、 A CAT阻害作用と脂質過酸化阻害作用を併せ持つ化合物は、 動脈壁 中へのコレステロールエステルの蓄積をより効果的にかつ確実に減少させるとと もに、 生体内の脂質の過酸化をも阻害することにより、 これらに起因する種々の 血管病変を予防および治療することができ、 医薬品としての有用性が高い。
発明の開示
本発明は、 優れた A C A T阻害作用を有する化合物、 およびその医薬用途の提 供を目的とする。
本発明者らは、 上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、 テトラヒ ドロイ ソキノリン骨格を有する化合物が、 強い A C A T阻害作用を有するだけでなく、 優れた経口吸収性を有し、 また、 強い抗高脂血症作用および抗動脈硬化作用を有 することを見出し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明の要旨は以下のとおりである。
〔1〕 式 （I )
Figure imgf000004_0001
〔式中、
R 1および R 2は同一または異なって、 それぞれ水素原子、 アルキル基、 シク 口アルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 または置換されていてもよい 複素環を示すか、 あるいは、 R 1および R 2は結合する窒素原子と一緒になつて 複素環を形成し、
R 3は、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよい力ルバモイ ル基、 置換されていてもよくかつ二重結合を有していてもよいアルキルカルボ二 ノレ基、 ァリーノレカルボニル基、 ァノレキルスゾレホニノレ基、 ァノレキノレカノレポ二ノレ力ノレ ボニル基、 または置換されていてもよいアミノスルホニル基を示し、
R 4は、 水素原子、 水酸基、 置換されていてもよいアルコキ、ン基、 置換されて いてもよいアミノ基、 置換されていてもよい複素環、 置換されていてもよいアミ ノアルキル基、 エステル化されていてもよいカルボキシ基、 エステル化されてい てもよいカルボキシアルキル基、 置換されていてもよい複素環一アルキル基、 ヒ ドロキシアルキル基、 またはアルコキシアルキル基を示す〕
により表される化合物またはその医薬上許容され得る塩。
〔2〕 式 （I a)
Figure imgf000005_0001
〔式中、
R l l、 R l 2、 R l 3、 R 14および R l 5はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン 原子、 アルキル基、 水酸基、 置換されていてもよいアミノ基、 アルコキシ基、 ェ ステル化されていてもよいカルボキシ基、 アルカノィルォキシ基、 エステル化さ れていてもよいカルボキシアルキル基、 アミノスルホニル基、 または置換されて いてもよい力ルバモイル基を示し、
R3および R4は式 （I) における定義と同じである〕
で表される、 上記 〔1〕 に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。 〔3〕 R3が置換されていてもよいアルキル基、 または置換されていてもよく かつ二重結合を有していてもよいアルキルカルボ二ル基を示し、
R4が、 水素原子、 水酸基または
Figure imgf000005_0002
(式中、 R21および R22は同一または異なって、 それぞれ水素原子、 アルキル 基、 またはアルキルスルホ二ル基を示すか、 あるいは、 R 21および R 22が結合 する窒素原子と一緒になつて、 R21および R22が結合する窒素原子以外にへテ 口原子を含んでいてもよい置換されていてもよい複素環を形成する） で表される 基を示す、 上記 〔2〕 に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
〔4〕 化合物が、 (1) N- (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一2— (2, 2—ジメチルプロ ピオニル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキ サミ ド
(2) N- (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一2—オタタノィルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(3) N- (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 2—ォクタノィルー 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(4) 2—オタタノィル一N— (2, 4, 6—トリメチルフエニル） 一 1, 2， 3, 4—テドラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(5) 2— (2， 2—ジメチルへキサノィル） 一 N— (2, 4, 6— トリメチル フエニル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキ サミ ド
(6) 2—へキサノィル一N— (2， 4， 6_トリメチルフエニル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(7) 2—へキサノィル一 N— (3—メタンスルホニルアミノー 2, 4， 6—ト リメチルフエニル） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) - カルボキサミ ド
(8) 2— (2， 2—ジメチルプロピオニル） 一 N— (3—メタンスルホニルァ ミノー 2, 4, 6—トリメチルフエニル） ー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソ キノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(9) 2— [ (2 E, 4 E) —へキサジエノィル] — N— (3—メタンスルホ二 ルァミノ一 2, 4， 6—トリメチルフエニル） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド .
(10) 2- (3， 3—ジメチルプチリル） 一 N— (3—メタンスルホニルアミ ノー 2， 4, 6—トリメチノレフエニル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキ ノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(1 1) 2 - (2, 2—ジメチルブチリル） 一 N— (3—メタンスルホニルアミ ノ一2, 4， 6—トリメチノレフエニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキ ノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(12) 2— [ (2E, 4 E) —へキサジエノィル] —N— (2,. 4, 6—トリ メチルフエニル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —力 ルボキサミ ド
(13) 2—ォクタノィル一 N— (2, 4， 6_トリメチルフエニル） _ 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3R) —カルボキサミ ド
(14) N— (4—ァミノ一 2， 6—ジイソプロピルフエニル） 一2—オタタノ ィルー 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド (15) 2— (2， 2—ジメチルブチリル） 一 N— (2—イソプロピル一 5—メ タンスルホニルァミノフエニル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン 一 （3 S) —カルボキサミ ド
(16) 7—ジメチルァミノ一 2—オタタノィル一 N— (2， 4， 6_トリメチ ルフエニル） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボ キサミ ド
(1 7) 7—ジメチルアミノー 2_ (2， 2—ジメチルプロピオニル） 一 N— (3—メタンスルホニルァミノ一 2, 4， 6—トリメチルフエニル） 一 1， 2,
3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(1 8) 7—ジメチルァミノ一 2— (2， 2—ジメチルプロピオニル） 一N— (2, 4， 6—トリメチルフエニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(1 9) N— （2， 6—ジイソプロピルフエニル） 一7—ヒ ドロキシ一 2—ォク タノィル _ 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサ ミ ド、
(20) N- (2, 4—ジフルオロフェニル） 一7—ヒ ドロキシ一 2—ォクタノ ィル _ 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド (21) N- (2， 6—ジイソプロピルフエニル） 一 2_ (2, 2—ジメチルプ 口ピオニル） 一 7—ヒ ドロキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 (3 S) 一力ノレボキサミ ド
(22) N— （4ーァミノ一 2， 6—ジイソプロピルフエニル） 一2—へキサノ ィルー 7—ヒ ドロキシ一 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ドおよび
(23) N— （2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一2— （2， 2—ジメチルプ 口ピル） ー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサ ミ ド、
からなる群から選択される、 上記 〔3〕 に記載の化合物またはその医薬上許容さ れ得る塩。
〔5〕 R 13および R 14のいずれか一方が水酸基を示し、 他方が水素原子、 ァ ルキル基またはハロゲン原子を示し、 R 、 R 12および R 15がそれぞれ独立し て、 水素原子、 アルキル基またはハロゲン原子を示す、 上記 〔2〕 に記載の化合 物またはその医薬上許容され得る塩。
〔6〕 R3が置換されていてもよいアルキル基、 または置換されていてもよく かつ二重結合を有していてもよいアルキルカルボ二ル基を示し、 R 13が水酸基 を示す、 上記 〔5〕 に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。 ' 〔7〕 R4が水素原子、 水酸基、 または置換されていてもよいアルコキシ基を 示す、 上記 〔6〕 に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
〔8〕 化合物が、
(1) 2— (2， 2—ジメチルプロピル） 一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3, 5 —トリメチルフエニル） 一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) 一カルボキサミ ド
(2) N- (4ーヒ ドロキシ 2, 3, 5—トリメチルフエニル） 一 2—ォクタ ノィル一 1, 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ
K
(3) N- (4—ヒドロキシー 2, 3， 5—トリメチルフエニル） 一2—イソブ チリル一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(4) N— （4—ヒ ドロキシー 2， 3, 5_トリメチルフエニル） 一2—ペンチ ル一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド (5) 2—へキサノィル一 7—ヒ ドロキシ一 N— （4ーヒ ドロキシ一 2, 3， 5 — トリメチルフエニル） 一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) 一カルボキサミ ド
(6) 7— （2—アミノエトキシ） 一2—へキサノィルー N— (4—ヒ ドロキシ —2， 3， 5—トリメチルフエニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(7) 2—へキサノィノレ一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3， 5—トリメチノレフエ ニル） 一7— [2- (ピロリジン一 1—ィル) エトキシ] — 1, 2， 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(8) 2—へキサノィル一 7— (3—ヒ ドロキシプロボキシ） 一 N— (4—ヒ ド ロキシ _2， 3, 5—ト リメチノレフエ二ノレ） - 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイ ソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ドおよび
(9) 2 - { [2— (2, 2—ジメチルノニル） 一 （3 S) ― (4—ヒ ドロキシ —2, 3， 5—トリメチルフエニル） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィル] ォキシ } _ 2—メチルプロピオン酸
からなる群から選択される、 上記 〔7〕 に記載の化合物またはその医薬上許容さ れ得る塩。
〔9〕 が
R41
/
—— N
V
(式中、 R41および R42は同一または異なって、 それぞれ水素原子、 アルキル 基、 またはアルキルスルホ二ル基を示すか、 あるいは、 R41および R42が結合 する窒素原子と一緒になつて、 R 41および R 42が結合する窒素原子以外にへテ 口原子を含んでいてもよい置換されていてもよい複素環を形成する） で表される 基を示す、 上記 〔6〕 に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
〔10〕 化合物が、
(1) 7—ジメチルァミノ _ 2— （2, 2—ジメチルブチリル） _N_ (4—ヒ ドロキシ一 2， 3, 5—トリメチルフエニル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(2) 7—ジメチルァミノ一2— [ (2E, 4 E) —へキサジエノィル] —N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3, 5—トリメチルフエニル） 一 1， 2， 3, 4—テト ラヒ ドロイソ,キノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(3) 2—ブチリル _ 7—ジメチルァミノ一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3, 5 —トリメチルフエニル） 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(4) 7—ジメチルァミノ一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3， 5—トリメチノレフ ェニル） 一 2—イソプチリル一 1， 2， 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノ リン一 (3 S) —カルボキサミ ド
(5) 7—ジメチルアミノー 2— (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 N— (4 —ヒ ドロキシ一 2， 3, 5—ト リメチノレフエ二ノレ） - 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(6) 7—ジメチルアミノー 2—へキサノィル一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3 5—トリメチルフエニル） 一 1, 2， 3， 4.—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3
R) —カルボキサミ ド
(7) 7—ジメチルァミノ一 2— (2, 2—ジメチルブチリル） 一N— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3， 5—トリメチルフエニル） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロ イソキノリン一 （3R) —カルボキサミ ド
(8) 7—ァミノ一2—へキサノィル一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3， 5—ト リメチルフエニル） 一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) ― カルボキサミ ド (9) 7—ジメチルアミノー 2—へキサノィル一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3 5_トリメチノレフエニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(10) 7—ジメチルァミノ一 N— （4ーヒ ドロキシ一 2, 3， 5—トリメチノレ フエ二ノレ） 一 2—プロピル一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3
S) —カルボキサミ ド
(1 1) 7—ァミノ一 2— (2， 2—ジメチルプロピオニル） 一 N— (4—ヒ ド 口キシ一 2, 3, 5—トリメチルフエニル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイ ソキノリン一 （3 S) —力 ボキサミ ド
(12) 2— (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 Ν— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3， 5—トリメチノレフエニル） 一 7—メタンスルホニルァミノ一 1， 2， 3， 4 —テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(1 3) Ν— (4—ヒ ドロキシ一2, 3， 5—トリメチルフエニル） 一2—ペン タノィル一 7— (ピロリジン一 1—ィル） 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソ キノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(14) Ν— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3, 5—トリメチルフエニル） 一2—プロ ピオニル一7— (ピロリジン一 1一^ fル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソ キノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(15) 2—ァセチル一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3, 5—トリメチルフエ二 ノレ） -7- (ピロリジン一 1—ィル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(16) N- (4—ヒ ドロキシ一 2, 3， 5—トリメチルフエニル） 一 2 f ソ ブチリルー 7— (ピロリジン一 1一ィル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソ キノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(1 7) 2—へキサノィル一 N— (4—ヒ ドロキシ一2, 3， 5—トリメチノレフ ェニノレ） _ァ一メタンスルホニノレアミノ一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキ ノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド (18) 7—アミノー N— (4—ヒ ドロキシー 2, 3, 5—トリメチルフエ二 ノレ） 一2— [5—メチルー （2E) —へキセノィル] 一 1， 2， 3, 4—テトラ ヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(19) 7—ァミノ一 2— (5—へキセノィル） 一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3, 5—トリメチルフエニル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 (3 S) —カルボキサミ ド
(20) 7—アミノー N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3， 5—トリメチルフエ二 ル） 一2— (4—メチルペンタノィル） ー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキ ノリンー （3 $) —カルボキサミ ド
(2 1) 7—アミノー N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3, 5—トリメチルフエ二 ノレ） 一 2—ペンタノィル一 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(22) 7—アミノー 2— (2， 2 _ジメチルブチリル） -N- (4ーヒ ドロキ シ一 2, 3, 5—トリメチルフエニル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキ ノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(23) 7—ァミノ一 2— (3, 3—ジメチルブチリル） 一 N— (4—ヒ ドロキ シ一 2， 3, 5—トリメチルフエニル） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキ ノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(24) 2— (3， 3—ジメチルプチリル） 一 N— (4—ヒ ドロキシー 2, 3， 5— トリメチノレフエニル） 一 7—メタンスノレホニルァミノ一 1 , 2, 3， 4—テ トラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(25) 2—へキサノィルー N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3， 5—トリメチノレフ ェニル） 一7— (ピペラジン一 1 ル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソ キノ リン一 （3 S) —カルボキサミ ドおよび
(26) 2— (2， 2—ジメチノレプロピオニル） 一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3, 5—トリメチノレフエ二ノレ） 一7— (4—メチルビペラジン一 1—ィル） 一 1 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド からなる群から選択される、 上記 〔9〕 に記載の化合物またはその医薬上許容さ れ得る塩。
〔1 1〕 R4^
Figure imgf000013_0001
(ここで、 nは 1〜3の整数であり、 R51および R52は同一または異なって、 それぞれ水素原子、 置換されていてもよいアルキル基を示すか、 あるいは、 R5 1および R 52が結合'する窒素原子と一緒になつて、 R 51および R 52が結合する 窒素原子以外にへテ口原子を含んでいてもよレ、置換されていてもょレ、複素環を形 成する） で表される基を示す、 上記 〔6〕 に記載の化合物またはその医薬上許容 され得る塩。
〔12〕 化合物が、
(1) 7—ジメチルァミノメチル一2— (2, 2 _ジメチルブチリル） 一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3， 5 _トリメチノレフエ二ノレ） 一 1, 2， 3, 4—テト ラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(2) 7—ジェチルァミノメチル _ 2— （2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 N
― (4—ヒ ドロキシー 2， 3, 5—トリメチノレフエ二ノレ） 一 1, 2, 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(3) 7—ジイソプロピルアミノメチル一 N— (4—ヒ ドロキシー 2， 3, 5 - トリメチノレフエニル） 一 2—イソブチリル一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソ キノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(4) 2— (2, 2—ジメチルプロピオ二ノレ） -N- (4ーヒ ドロキシ一2, 3 5—トリメチルフエニル） _7— (N—メチルプロピルァミノ） メチル一 1, 2 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(5) N- (4—ヒ ドロキシ一 2， 3， 5—トリメチルフエニル） 一 2—イソブ チリルー 7— （N—メチルプロピルァミノ） メチル一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド (6) 2— （2， 2—ジメチルプロピオニル） 一 7— (2—フルオロー N—メチ ルェチルァミノ） メチルー N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3， 5—トリメチルフエ ニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(7) 2 - (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一7— (2—フルォロェチルアミ ノ） メチノレ一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3， 5—ト リメチノレフエニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S),—カルボキサミ ド
(8) 2— (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一7— (3—フルォロアゼチジン — 1一ィル） メチル一N— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3， 5—トリメチルフエ二 ノレ） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド および
(9) 2— (2, 2—ジメチルプロピオニル) -N- (4—ヒドロキシー 2， 3, 5—トリメチルフエニル） 一 7— （3—メ トキシァゼチジン一 1一^ fル） メチル - 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド からなる群から選択される、 上記 〔1 1〕 に記載の化合物またはその医薬上許容 され得る塩。
〔13〕 上記 〔1〕 〜 〔12〕 のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許 容され得る塩を含有する医薬組成物。
〔14〕 上記 〔6〕 〜 〔12〕 のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許 容され得る塩を含有する抗酸化剤。
〔15〕 置換されていてもよい力ルバモイル基を 3位に有する 1, 2， 3, 4 ーテトラヒドロイソキノリン化合物またはその医薬上許容され得る塩を含有する、 ァシルーコェンザィム A： コレステロ一ノレァシルトランスフェラーゼ阻害剤。 〔1 6〕 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ド:口イソキノリン化合物の 2位に上記 〔1〕 に記載の R3で示される基が置換している、 上記 〔1 5〕 に記載の阻害剤。 〔1 7〕 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン化合物が、 上記 〔1〕 〜 〔12〕 のいずれかに記載の化合物である、 上記 〔15〕 記載の阻害剤。 〔18〕 上記 〔1〕 〜 〔1 2〕 のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許 容され得る塩を含有する、 高脂血症、 動脈硬化または炎症性疾患の予防 .治療剤 c 〔19〕 有効量の上記 〔1〕 〜 〔12〕 のいずれかに記載の化合物またはその 医薬上許容され得る塩をその必要がある患者に投与することを含む、 高脂血症、 動脈硬化または炎症性疾患を予防または治療する方法。
〔20〕 高脂血症、 動脈硬化または炎症性疾患の予防 ·治療用の医薬を製造す るための、 上記 〔1〕 〜 〔1 2〕 のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許 容され得る塩の使用。
〔21〕 上.記 〔1〕 〜 〔1 2〕 のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許 容され得る塩を含有する、 高脂血症、 動脈硬化または炎症性疾患の予防 .治療剤 と、 該剤を高脂血症、 動脈硬化または炎症性疾患の予防 ·治療に使用し得るかま たは使用すべきであることを記載した書類とを含む商業的パッケージ。
発明の詳細な説明
本発明で使用される 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン骨格を有する 化合物 （本明細書中、 単に 「本発明の 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリ ン化合物」 ともいう） は特に限定される訳ではないが、 テトラヒ ドロイソキノリ ン骨格の 3位に置換されていてもよい力ルバモイル基を有する化合物が好ましい。 本発明の 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン化合物およびその医薬上 許容され得る塩は優れた A CAT阻害作用を有するので、 AC AT阻害剤として 有用である。
本発明の 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリン化合物およびその医薬上 許容され得る塩は、 ACAT阻害作用に基づき、 高脂血症、 動脈硬化、 炎症性疾 患、 狭心症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 脳卒中、 アルツハイマー病、 腎疾患、 眼疾患な どを効果的に予防および/または治療し得る。 また、 本発明の化合物のうちでも、 後述する式 （l a ' ) の化合物は抗酸化剤としても有用である。 該抗酸化剤は、 上述の疾患の予防および Zまたは治療に用いられ得る。
本発明の 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン化合物は、 式 （ I )
Figure imgf000016_0001
の構造を有するのが好ましい。
式 （I ) 中の各記号の定義は以下のとおりである。
R 1および R 2は同一または異なって、 それぞれ水素原子、 アルキル基、 シク 口アルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 または置換されていてもよい 複素環を示すか、 あるいは、 R 1および R 2は結合する窒素原子と一緒になつて 複素環を形成する。
- R 1および R 2におけるアルキル基とは、 炭素数 1〜6の直鎖または分枝鎖ァ ルキル基を示す。 好ましくはペンチル基である。
R 1および R 2におけるシクロアルキル基とは、 炭素数 3〜 6の環状アルキル 基を示す。 好ましくはシクロプロピル基、 シクロへキシル基である。
R 1および R 2における置換されていてもよいァリール基のァリール基として は、 フエニル基、 ナフチル基などが挙げられる。 好ましくはフエニル基である。
R 1および R 2における置換されていてもよいァリール基の置換基としては、 ハロゲン原子 （好ましくは、 フッ素） 、 水酸基、 炭素数 1〜6の直鎖または分枝 鎖アルキル基 （好ましくは、 メチル基、 イソプロピル基、 t e r t—プチル基） 、 置換されていてもよいアミノ基 （好ましくは、 アミノ基） 、 アルコキシ基 （好ま しくは、 メ トキシ基） 、 アルカノィルォキシ基 （好ましくは、 ァセトキシ基） 、 エステル化されていてもよいカルボキシ基 （好ましくは、 カルボキシ基） 、 エス テル化されていてもよいカルボキシアルキル基 （好ましくは、 カルボキシメチル 基） 、 アルキルスルホニルァミノ基 （好ましくは、 メチルスルホニルァミノ基） 、 アミノスルホニルァミノ基、 アミノスルホニル基、 置換されていてもよい力ルバ モイル基 （好ましくは、 N， N—ジメチルカルバモイル基） などが挙げられる。 エステル化されていてもよいカルボキシ基およびエステル化されていてもよい カルボキシアルキル基がエステル化されている場合のエステル部分としては、 炭 素数 1〜6の直鎖または分枝鎖アルキルエステル （例えば、 メチル、 ェチル、 ィ ソプロピル、 t e r t—ブチル） 、 炭素数 3〜 7の環状アルキルエステル （例え ば、 シクロプロピル、 シクロへキシル) 、 ァリール （例えば、 フエニル、 p—二 トロフエニル、 p—メ トキシフエ二ル） 、 ァリールアルキル （例えば、 ベンジル ベンズヒ ドリル、 トリチル） などが挙げられる。
置換されていてもよい力ルバモイル基における置換基としては、 炭素数 1〜6 の直鎖または分枝鎖アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 t e r t—ブチル） が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基における置換基としては、 炭素数 1〜6の直鎖 または分枝鎖アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 t e r t—ブ チル） が挙げられる。
R 1および R 2における置換されていてもよい複素環における複素環とは、 環 構成原子に 1つ以上のへテロ原子 （例えば、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子な ど） を含む 3〜 6員の複素環を示し、 その環を形成する結合は飽和、 不飽和のい ずれであってもよい。 好ましくは、 ピリジニンである。
R 1および R 2における置換基を有していてもよい複素環における置換基とし ては、 水酸基、 アルキル基 （好ましくは、 メチル基、 プロピル基） 、 ァリール基 (好ましくは、 フユニル基） 、 環構成炭素原子と一緒になつたォキソ基などが挙 げられる。
R 1および R 2が結合する窒素原子と一緒になつて複素環を形成する場合の複 素環とは、 環構成原子に 1つ以上のへテロ原子 （例えば、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子など） を含む 3〜 6員の複素環を示し、 その環を形成する結合は飽和、 不飽和のいずれであってもよい。 好ましくは、. ピぺリジンである。
R 3は、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよい力ルバモイ ル基、 置換されていてもよくかつ二重結合を有していてもよいアルキルカルボ二 ノレ基、 ァリールカルボ二ノレ基、 アルキノレスルホニル基、 ァノレキルカルボニルカル ボニル基、 置換されていてもよいアミノスルホニル基を示す。 R 3におけるアルキル基とは、 炭素数 1 〜 8の直鎖または分枝鎖アルキル基を 示す。 好ましくは、 メチル基、 プロピル基、 n _ペンチル基、 n—ォクチル基、 ネオペンチル基である。
R 3における置換されていてもよいアルキル基における置換基としては、 ハロ ゲン原子、 水酸基、 アルコキシ基、 置換されていてもよいァリール基 （好ましく は、 フエ二ル基） が挙げられる。 好ましくは、 水酸基、 アルコキシ基、 置換され ていてもよいァリール基である。
ここで、 置換されていてもよいァリール基における置換基としては、 アミノ基 が挙げられる。
R 3における置換されていてもよい力ルバモイル基における置換基としては、 置換されていてもよいァリール基が挙げられる。
ここで、 置換されていてもよいァリール基における置換基としては、 水酸基、 アルキル基 （好ましくは、 メチル基、 イソプロピル基） 、 ァミノ基が挙げられる。
R 3における置換されていてもよくかつ二重結合を有していてもよいアルキル カルボニル基におけるアルキル部分としては、 炭素数 1 〜 1 0の直鎖または分枝 鎖アルキルが挙げられ、 「二重結合を有していてもよい」 とはそのアルキル部分 に 1 〜 3個の C = C二重結合を有していてもよいことを意味する。 好ましくは、 そのアルキル部分は、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 s e c—プチノレ、 t e r t—プチノレ、 ネオペンチノレ、 n—ペンチノレ、 n—ヘプチ ノレ、 n—ノニノレ、 1 ， 1—ジメチノレプロピノレ、 1 , 1一ジメチノレペンチノレ、 イソ ペンチノレ、 1 , 1—ジメチノレオクチノレ、 4—ペンテ二ノレ、 4ーメチノレ一 1一ペン テュル、 1 ， 3—ペンタジェニル、 1 , 3—ヘプタジェニルである。
R 3における置換されていてもよくかつ二重結合を有していてもよいアルキル カルボニル基における置換基としては、 置換されていてもよいアミノ基 （好まし くは、 ァミノ、 ジメチルァミノ） 、 ァリール基 （好ましくは、 フエニル） が挙げ られる。
R 3におけるァリールカルボニル基におけるァリール部分としては、 フエ二ノレ、 ナフチルが挙げられる。 好ましくは、 フエニルである。
R 3におけるアルキルスルホニル基におけるアルキル部分としては、 炭素数 1 〜 8の直鎖または分枝鎖アルキルが挙げられる。 好ましくは、 メチル、 n—オタ チルである。
R 3におけるアルキルカルボニルカルボニル基におけるアルキルカルボニルと は上述した R 3におけるアルキルカルボニルと同様である。 好ましくは、 このァ ノレキルカルボニル部分は、 ェチルカルボニルである。
R 3における置換されていてもよいアミノスルホニル基における置換基として は、 炭素数 1〜 7の直鎖または分枝鎖アルカノィル基が挙げられる。 好ましくは、 ペンタノイノレ基である。
R 4は、 水素原子、 水酸基、 置換されていてもよいアルコキシ基、 置換されて いてもよいアミノ基、 置換されていてもよい褸素環、 置換されていてもよいアミ ノアルキル基、 エステル化されていてもよいカルボキシ基、 エステルイ匕されてい てもよいカルボキシアルキル基、 置換されていてもよい複素環一アルキル基、 ヒ ドロキシアルキル基、 またはアルコキシアルキル基を示す。
R 4における置換されていてもよいアルコキシ基におけるアルコキシ基とは、 炭素数 1〜6の直鎖または分枝鎖アルコキシ基を示す。 好ましくは、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基である。
R 4における置換されていてもよいアルコキシ基における置換基としては、 水 酸基、 カルボキシ基、 アミノ基、 複素環が挙げられる。
ここで、 複素環とは、 環構成原子に 1つ以上のへテロ原子 （例えば、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子など） を含む 3〜 6員の複素環を示し、 その環を形成する結 合は飽和、 不飽和のいずれであってもよい。 好ましくは、 ピロリジンである。
R 4における置換されていてもよいアミノ基における置換基としては、 アルキ ル基 （好ましくは、 メチル基） 、 アミノアルキルカルボニル基.（好ましくは、 ァ ミノメチルカルボニル基） 、 アルカノィル基 （好ましくは、 ァセチル基） 、 アル キルスルホニル基 （好ましくは、 メチルスルホニル基） 、 アルカンイミ ドイル基 (好ましくは、 ァセトイミ ドイル基） 、 置換されていてもよいアミノスルホニル 基 （好ましくは、 ァセチルアミノスルホニル基） が挙げられる。
R 4における置換されていてもよい複素環における複素環とは、 環構成原子に 1つ以上のへテロ原子 （例えば、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子など） を含む 3 から 6員の複素環を示し、 その環を形成する結合は飽和、 不飽和のいずれであつ てもよレ、。 好ましくは、 ピロリジン、 モルホリン、 ピぺラジンである。
R 4における置換されていてもよい複素環における置換基としては、 アルキル 基 （好ましくは、 メチル基） が挙げられる。
R 4における置換されていてもよいアミノアルキル基におけるアルキル基とは、 炭素数 1〜6のアルキル基を示す。 好ましくは、 メチル基である。
R 4における置換されていてもよいアミノアルキル基における置換基としては、 置換されていてもよいアルキル基が挙げられる。 好ましくは、 メチル基、 ェチル 基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ハロゲン化工チル基 （好ましくは、 フッ化工 チル基） 、 アルコキシアルキル基 （好ましくは、 メ トキシェチル基） である。
R 4におけるエステル化されていてもよいカルボキシテルキル基におけるアル キル部分としては、 炭素数 1〜6の直鎖または分枝鎖アルキルが挙げられる。 好 ましくは、 ェチルである。
R 4におけるエステル化されていてもよいカルボキシアルキル基がエステル化 されている場合のエステル部分は、 式 （ I ) の R 1および R 2における定義と同 じである。
R 4における置換されていてもよい複素環一アルキル基における複素環が結合 するアルキル部分としては、 炭素数 1〜6の直鎖または分枝鎖アルキルが挙げら れる。 好ましくは、 メチルである。
R 4における置換されていてもよい複素環一アルキル基における複素環として は、 環構成原子に 1つ以上のへテロ原子 （例えば、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原 子など） を含む 3から 6員の複素環が挙げられる。 その環を形成する結合は飽和、 不飽和のいずれであってもよい。 好ましくは、 ピロリジン、 ァゼチジンである。 R 4における置換されていてもよい複素環一アルキル基における置換基として は、 水酸基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基が挙げられる。 好ましくは、 水酸基、 フッ素原子、 メ トキシ基である。
R4におけるヒ ドロキシアルキル基におけるアルキル部分としては、 炭素数 1 〜 6の直鎖または分枝鎖アルキルが挙げられる。 好ましくは、 メチルである。
R4におけるアルコキシアルキル基におけるアルコキシ部分としては、 炭素数 1〜6の直鎖または分枝鎖アルコキシが挙げられ、 アルキル部分としては炭素数 1〜6の直鎖または分枝鎖アルキル挙げられる。
上記式 （I) で表される化合物のうち、 式 （I a)
Figure imgf000021_0001
〔式中、
R l l、 R12、 R l 3、 R 14および R 15はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン 原子、 アルキル基、 水酸基、 置換されていてもよいアミノ基、 アルコキシ基、 ェ ステル化されていてもよいカルボキシ基、 アルカノィルォキシ基、 エステル化さ れていてもよいカルボキシアルキル基、 アミノスルホニル基、 または置換されて いてもよい力ルバモイル基を示し、
R 3および R4は式 （I) における定義と同じである〕
で表される化合物およびその医薬上許容され得る塩がさらに好ましい。
R1 \ R12、 R13、 R 14および R 15におけるハロゲン原子とは、 フッ素、 塩 素、 臭素などを示す。 好ましくは、 フッ素である。
Rl l、 R l 2、 R l 3、 Ri4および R l 5におけるアルキル基とは、 炭素数 ι〜6 の直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。 好ましくは、 メチル基、 イソプロピル基、 t e r t一ブチル基である。
RH、 R12、 R13、 R14および R15における置換されていてもよいアミノ基 における置換基としては、 アルキルスルホニル基、 アミノスルホニル基などが挙 げられる。 好ましくは、 メチルスルホニル基、 アミノスルホニル基である。
Rn、 R12、 R13、 R14および R15におけるアルコキシ基とは、 炭素数 1〜
6の直鎖または分枝鎖アルコキシ基を示す。 好ましくは、 メ トキシ基である。
R11 R12、 R13、 R 14および R 15におけるアルカノィルォキシ基のアル力 ノィル部分とは、 炭素数 1〜 6の直鎖または分枝鎖アルキル部分を有するアル力 ノィルを示す。 好ましくは、 ァセチルである。
R L L、 R12、 R13、 R 14および R i sにおけるカルボキシアルキル基とは、 力 ルポキシが置換した炭素数 1〜 6の直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。 好まし くは、 カルボキシメチル基である。
RH、 R12、 R13、 R14および R15におけるまたは置換されていてもよい力 ルバモイル基における置換基としては、 炭素数 1〜6の直鎖または分枝鎖アルキ ル基が挙げられる。 該置換されていてもよい力ルバモイル基としては、 N, N- ジメチルカルバモイルが好ましい。
11、 R12、 R13、 R14および R15におけるエステルイ匕されていてもよい力 ルボキシ基およびェステル化されていてもよいカルボキシアルキル基がエステル 化されている場合のエステル部分は、 式 （ I ) の R1および R2における定義と 同じである。
上記式 （ l a) で示される化合物のうち、 R3が置換されていてもよいアルキ ル基、 または置換されていてもよくかつ二重結合を有していてもよいアルキル力 ノレボニノレ基を示し、
R4が、 水素原子、 水酸基または
R21
/
——
V2
(式中、 R21および R22は同一または異なって、 それぞれ水素原子、 アルキル 基、 またはアルキルスルホ二ル基を示すか、 あるいは、 R 21および R 22が結合 する窒素原子と一緒になつて、 R 21および R 22が結合する窒素原子以外にへテ 口原子を含んでいてもよい置換されていてもよい複素環を形成する） で表される 基を示す化合物またはその医薬上許容され得る塩が好ましい。
R 21および R 22におけるアルキル基とは、 炭素数 1〜 6の直鎖または分枝鎖 アルキル基を示す。 好ましくは、 メチル基である。 .
R 21および R 22におけるアルキルスルホニル基とは、 炭素数 1〜6の直鎖ま たは分枝鎖アルキル部分を有するアルキルスルホ二ル基を示す。 好ましくは、 メ チノレスノレホニノレ基である。
R 21および R 22が結合する窒素原子と一緒になつて形成する、 R21および R 22が結合する窒素原子以外にへテ口原子を含んでいてもよい置換されていても よい複素環としては、 結合部である窒素原子以外に環構成原子に 1つ以上のへテ 口原子 （例えば、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子など） を含んでいてもよい 3か ら 6員の複素環が挙げられる。 その環を形成する結合は飽和、 不飽和のいずれで あってもよい。 好ましくは、 ピロリジン、 モルホリン、 ピぺラジンである。
ここで、 置換されていてもよい複素環の置換基としては、 炭素数 1〜6の直鎖 または分枝鎖アルキル基が挙げられる。 好ましくは、 メチル基である。
式 （I a) で表される化合物のうち、 R 13および R 14のいずれか一方が水酸 基を示し、 他方が水素原子、 アルキル基またはハロゲン原子を示し、 11、 R1 2および R15がそれぞれ独立して、 水素原子、 アルキル基またはハロゲン原子を 示す化合物およびその医薬上許容され得る塩がより好ましい。
式 （I a) で表される化合物のうち、 R3が置換されていてもよいアルキル基、 または置換されていてもよくかつ二重結合を有していてもよいアルキルカルボ二 ル基を示し、 R 13が水酸基を示し、 R11 R12、 R 14および R 15がそれぞれ独 立して、 水素原子、 アルキル基またはハロゲン原子を示す化合物 （以下、 式 （ I a ' ) の化合物ともいう） およびその医薬上許容され得る塩がさらに好ましい。 式 （I a ' ) の化合物のうち、 R4が水素原子、 水酸基、 または置換されてい てもよいアルコキシ基を示す化合物およびその医薬上許容され得る塩が好ま,しい。 ここで、 R4における置換されていてもよいアルコキシ基は、 前記と同意義で あり、 好ましくは、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基 である。
R4における置換されていてもよいアルコキシ基における置換基としては、 前 記と同意義であり、 好ましくは、 カルボキシ基、 水酸基、 アミノ基、 ピロリジニ ル基である。
式 （l a , ) の化合物のうち、 R4が
R"
/
—— N
V
(式中、 R41および R42は同一または異なって、 それぞれ水素原子、 アルキル 基、 またはアルキルスルホ二ル基を示すか、 あるいは、 R41および R42が結合 する窒素原子と一緒になつて、 R41および R 42が結合する窒素原子以外にへテ 口原子を含んでいてもよい置換されていてもよい複素環を形成する'） で表される 基を示す化合物およびその医薬上許容され得る塩も好ましい。
R41および R42におけるアルキル基とは、 炭素数 1〜6の直鎖または分枝鎖 アルキル基を示す。 好ましくは、 メチル基である。
R41および R42におけるアルキルスルホニル基とは、 炭素数 1〜6の直鎖ま たは分枝鎖アルキル部分を有するアルキルスルホ二ル基を示す。 好ましくは、 メ チルスルホニル基である。
R 41および R 42が結合する窒素原子と一緒になつて形成する、 R 41および R 42が結合する窒素原子以外にヘテロ原子を含んでいてもよい置換されていても よい複素環としては、 結合部である窒素原子以外に環構成原子に 1つ以上のへテ 口原子 （例えば、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子など） を含んでいてもよい 3か ら 6員の複素環が挙げられる。 その環を形成する結合は飽和、 不飽和のいずれで あってもよレ、。 好ましくは、 ピロリジン、 モルホリン、 ピぺラジンである。 ここで、 置換されていてもよい複素環の置換基としては、 炭素数 1〜6の直鎖 または分枝鎖アルキル基が挙げられる。 好ましくは、 メチル基である。
式 （I a， ） の化合物のうち、 R4が 1
CH2 "く
(式中、 nは 1〜3の整数であり、 R 5 1および R 5 2は同一または異なって、 そ れぞれ水素原子、 置換されていてもよいアルキル基を示すか、 あるいは R 5 1お よび R 5 2が結合する窒素原子と一緒になって、 R 5 1および R 5 2が結合する窒素 原子以外にヘテロ原子を含んでいてもよい置換されていてもよい複素環を形成す る） で表される基を示す化合物およびその医薬上許容され得る塩も好ましい。
R 5 1および R 5 2における置換されていてもよいアルキル基のアルキル基とは、 炭素数 1〜6の直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。 好ましくは、 メチル基、 ェ チル基、 プロピル基、 イソプロピル基である。
R 5 1および R 5 2における置換されていてもよいアルキル基の置換基としては、 ハロゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭素など） が挙げられる。 好ましくはフッ素原子 である。 -
R 5 1および R 5 2が結合する窒素原子と一緒になつて形成する、 R 5 1および R 5 2が結合する窒素原子以外にヘテロ原子を含んでいてもよい置換されていても よい複素環とは、 結合部である窒素原子以外に、 環構成原子に 1つ以上のへテロ 原子 （例えば、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子など） を含んでいてもよい 3から 6員の複素環が挙げられる。 その環を形成する結合は、 飽和、 不飽和のいずれで あってもよレ、。 好ましくは、 ピロリジン、 ァゼチジンである。
ここで、 置換されていてもよい複素環における置換基としては、 ハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1〜6の直鎖または分枝鎖アルコキシ基が挙げられる。 好ましく は、 フッ素原子、 水酸基、 メ トキシ基である。
本明細書における医薬上許容され得る塩とは、 医薬上無毒性の塩であれば如何 なるものであってもよいが、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩、 炭酸塩等の無機酸塩；ギ酸塩、 酢酸塩、 プロピオン酸塩、 シユウ酸塩、 グリコール酸塩、 コハク酸塩、 乳酸塩、 マレイン酸塩、 メチルマレイン酸塩、 フ マル酸塩、 アジピン酸塩、 酒石酸塩、 リンゴ酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 ケ ィ皮酸塩、 ァスコルビン酸塩、 サリチル酸塩、 ァセチルサリチル酸塩、 ニコチン 酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、 ナフタレンスルホン酸塩等 のスルホン酸塩；ァスパラギン酸塩、 グルタミン酸塩等の酸性ァミノ酸塩；ナト リウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、 カルシウム塩等の アルカリ土類金属塩；アンモニゥム塩；エタノールアミン塩、 ジェチルァミン塩、 トリエタノールアミン塩、 ピぺラジン塩、 N， N ' —ジベンジルエチレンジアミ ン塩等の等の有機塩基塩； リジン塩、 アルギニン塩等のァミノ酸塩等を挙げるこ とができる。，好ましくは、 塩酸塩、 硫酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸 塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム 塩である。
以下、 上述した本発明の 1， 2 , 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン化合物お よびその医薬上許容され得る塩をまとめて、 単に本発明の化合物ともいう。
本発明の化合物は、 製薬分野で公知の結合剤、 賦形剤、 滑沢剤などを適宜含ま せて、 医薬組成物としてもよい。
本発明の化合物を医薬として用いる場合の投与対象としては、 哺乳動物 （例え ば、 マウス、 ラッ ト、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ヒッジ、 サル、 ヒ トなど） が挙げられる。
本発明の化合物を医薬用途に用いる場合の投与量は、 投与対象、 年齢、 症状、 投与経路などによっても異なるが、 例えば、 高脂血症や動脈硬化の成人患者に経 口投与する場合、 1回量 0 . 1〜5 O m g Z k g体重を 1日 1 ~ 3回程度投与す ればよい。
以下に、 本発明の化合物の製法を説明するが、 本製法は一例であり、 本発明の 化合物を製造する方法はこれらに限定されない。
なお、 以下の製法説明において、 低級アルキル基とは炭素数.1〜 6の直鎖また は分枝鎖アルキル基を示す。
(製法 1 )
Figure imgf000027_0001
上記式中および下記文中の R R 2、 R 3および R 4は前記と同意義である。 製法 1は一般式 （I I ) を有する化合物から一般式 （I ) を有するテトラヒ ド 口イソキノリン化合物を製造する方法である。 また本法には、 一般的な保護基を 分子内に有する一般式 （I I ) で表される化合物から、 所望の段階で自体既知の 方法により保護基を除去 （脱保護） して一般式 （I ) を有する化合物を製造する 方法も含まれる。
上記の一般的な保護基としては、 ァミノ保護基、 水酸基の保護基、 カルボキシ 基の保護基が挙げられる。
ァミノ保護基としてはホルミル基、 ァセチル基、 モノクロロアセチル基、 ジク 口ロアセチル基、 トリクロロアセチノレ基、 トリフルォロアセチル基、 メ トキシカ ノレボニノレ基、 ェトキシカルボニル基、 p—二ト口べンジノレォキシカノレボニノレ基、 ジフエニルメチルォキシカルボニル基、 メ トキシメチルォキシカルボニル基、 2 2 , 2—トリクロ口エトキシカルボ二ノレ基、 2—メチルスルホニルェチルォキシ カルボニル基、 t e r t—ブトキシカルボニル （B o c ) 基、 ベンジルォキシカ ルポ二ル基、 ベンジル基、 トリメチルシリル基、 トリチル基等が挙げられる。 好 ましくは、 トリフルォロアセチル基、 p—ニトロべンジルォキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基が挙げられる。
水酸基の保護基としてはァセチル基、 ベンジル基、 トリメチルシリル基、 t e r t—プチルジメチルシリル基、 ベンゾィル基、 ホノレミノレ基、 プロピオニル基、 メ トキシメチル基等が挙げられる。 好ましくは、 ァセチル基、 ベンジル基が挙げ られる。
カルボキシ基の保護基としてはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ベンジル基、 メ トキシェチル基、 イソプロポキシメチル基、 t e r t _ブチル基、 t e r t _ ブトキシメチル基、 2， 2 , 2—トリクロ口エトキシメチル基、 メチルチオメチ ル基等が挙げられる。 好ましくはメチル基、 ェチル基、 ベンジル基、 t e r t _ ブチル基が挙げられる。
上記の自体既知の脱保護の手段としては、 その保護基の種類に応じて、 酸によ る分解 （ァミノ基の B o c基、 カルボ^シ基の t e r t _ブチル基等） 、 塩基に よる分解 （ァミノ基のトリフルォロアセチル基、 水酸基のァセチル基、 カルボキ シ基のメチルおよびェチルエステル基等） 、 接触還元 （ァミノ基のベンジルォキ シカルボニル基および p—二トロべンジルォキシカルボニル基、 水酸基のベンジ ル基、 カルボキシ基のベンジル基等） が挙げられる。
酸による分解に用いられる酸としては、 塩酸、 臭化水素酸、 よう化水素酸、 ト リフルォロ酢酸などが挙げられる。
酸による分解は無溶媒中、 もしくは反応を阻害しない溶媒 （塩化メチレン、 ク ロロホルム、 メタノール、 エタノール、 酢酸、 蟻酸、 水等） およびそれらの混合 物中で行われる。
塩基による分解に用いられる塩基としては、 水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥムなどが挙げられる。
塩基による分解は反応を阻害しない含水溶媒 （メタノール、 エタノール、 イソ プロパノール、 t e r t—ブタノール、 アセトン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキ サン、 エチレングリコール等） およびそれらの混合物中で行われる。
接触還元に用いられる触媒としては、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム炭素、 パラジウム黒などが挙げられる。
接触還元による分解は反応を阻害しない溶媒 （水、 メタノール、 エタノール、 酢酸、 酢酸ェチ /レ、 ベンゼン、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ェ チレングリコール等） およびそれらの混合物中、 所望により塩酸等の酸の共存下 にて行われる。
V1および V2は R1および R2、 または上記の一般的な保護基で保護された R1 および R2を示す。
A1は R4または一般的な保護基で保護された R4を示す。
A2は一般的なカルボキシ基の保護基である A5 (メチル基、 ェチル基等の低 '級アルキル基） または A6 (ベンジル基等のァリールアルキル基） を示す。
A3は V3 (V3は R3、 または一般的な保護基で保護された R3を示す） 、 また は P1を示す。
P1は上記の一般的なァミノ保護基を示す。
A1が水素原子である一般式 （ I I ) を有する化合物は、 フエ二ルァラニンを 原料として自体既知の方法 [Organic Reactions, 6， 151-190 (1951)] で製造す ることができる。 ―
工程 1は一般式 （ I I) を有する化合物から、 一般式 （I I I) を有する化合 物を製造する方法である。
A2が A5である場合は、 水もしくは含水有機溶媒中で塩基を用いることによ り反応は行われる。 有機溶媒とじては、 アセトン、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフ ラン、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 へキサメチルホスホリ ック トリアミ ド （HMPA) 、 ジメチルスルホキシド等、 およびこれらの混合物が挙 げられる。 含水有機溶媒中で反応を行うのが好ましく、 含水メタノール、 および テトラヒ ドロフランとメタノールの含水混合溶媒中で反応を行うのがさらに好ま しい。
塩基としては、 水酸化ナトリウム、 水酸化.カリウム、 水酸化リチウム等が挙げ られる。 好ましくは水酸化リチウムである。
反応温度は 0〜 50°Cが好ましい。 反応時間は通常 30分〜.6時間である。
A2が A6である場合は、 触媒 （パラジウム炭素、 水酸化パラジウム炭素、 パ ラジウム黒等） 存在下、 接触還元 [常圧〜 0. 3MP a、 不活性溶媒中 （メタノ ール、 エタノール等） ] または触媒的水素移動反応等 （水素源としては蟻酸、 蟻 酸塩 （蟻酸リチウム、 蟻酸アンモニゥム等） 、 シクロへキセノン等が挙げられ る） により行われる。 メタノーノレ中、 パラジウム炭素を用いて接触還元するのが 好ましい。
工程 2は一般式 （ I I I ) を有する化合物から、 A3が P1である一般式 （ I V) を有する化合物、 または A3が V3である場合は一般式 （ I) を有する化合 物を製造する方法である。
当該反応は、 反応を阻害しない溶媒、 例えば、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 テトラヒ ドロ.フラン、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ベンゼン、 トノレェン、 キシ レン、 酢酸ェチノレ、 N， N -ジメチルホノレムアミ ド、 N， N-ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシド等、 およびこれらの混合物中、 HNViV2および脱 水縮合剤の存在下、 所望により トリェチルァミン、 ピリジン等の塩基を共存させ て行われる。 好ましい溶媒は塩化メチレンである。
脱水縮合剤としてはジシク口へキシルカルボジィミ ド、 1—ェチル一 3— ( 3 —ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド、 1， 1， 一カルボ二ルジィミダゾ ール、 チォニルジィミダゾール、 ビス （ 2—ォキソ一 1—ォキサゾリジニル） ホ スフイン酸ク口リ ド、 2—クロ口 _ 1—メチルピリジニゥムトシル酸塩およびォ キシ塩化りん等が挙げられる。 好ましくは、 1—ェチル一 3— (3—ジメチルァ ミノプロピル） カルポジイミ ドまたはォキシ塩化りんである。 .
工程 3は一般式 （I V) を有する化合物から一般式 （I) を有する化合物を製 造する方法である。 P1を自体既知の脱保護条件により除去した後、 イソキノリ ンの 2位に V3を導入することにより行われる。
V3が置換されていてもよいアルキル基である場合は、 V3— X (Xは脱離基 を示し、 塩素原子、 臭素原子、 よう素原子、 メタンスルホニル、 エタンスルホニ ノレ、 ベンゼンスルホニル、 p—トルエンスノレホニノレ、 フノレオロスノレホニノレ、 トリ フルォロメタンスルホニル等が挙げられる） および塩基 （トリエチルァミン、 ピ リジン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ルチジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸水素ナトリウム等が挙 げられる） の存在下、 反応を阻害しない溶媒中にて行うことができる （工程 3 a) 。 好ましい塩基はトリエチルァミンまたは炭酸カリウムである。
また、 V3が一 CH2V3a (V3aは V3から結合している炭素を除いた部分） である場合は、 V3a— CHOおよび還元剤 （水素化シァノホウ素ナトリウム、 水素化ァセトキシホウ素ナトリゥム等が挙げられる） の存在下、 または V3a— CHOの存在下、 触媒 （パラジウム炭素、 パラジウム黒、 酸化白金等） を用いた 接触還元にて行うこともできる （工程 3 b) 。
還元剤は水素化シァノホウ素ナトリゥムが好ましく、 接触還元に用いる触媒は パラジウム炭素が好ましい。
V3が一 COV4 (― COV4は、 置換されていてもよくかつ二重結合を有して いてもよいアルキノレ.カルボニル基、 ァリ一ルカルボニル基、 アルキルカルボニル カルボニル基、 または上記の一般的な保護基で保護されたこれらの基を示す） の 場合は、 V4C02H、 その塩 ' (ナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 トリェチ ノレアミン、 ピリジン等との塩） 、 またはそのカルボキシ基における反応性誘導体 の存在下、 反応を阻害しない溶媒中、 所望により塩基 （トリエチルァミン、 ピリ ジン、 炭酸カリウム等） の存在下にて行われ、 いずれの様態も本反応に含まれる (工程 3 c；) 。
反応性誘導体としては酸ハライ ド （酸クロリ ド、 酸ブロミ ド等） 、 酸無水物 [混合酸無水物 〔置換リン酸 （ジアルキルりん酸等） 、 アルキル炭酸 （モノェチ ル炭酸等） 等〕 、 活性アミ ド （イミダゾール等とのアミ ド） 、 エステル （シァノ メチルエステル、 4一二トロフエニルエステル等] 等が挙げられる。 好ましくは 酸クロリ ドである。
V4C02Hを遊離酸または塩の状態で使用する場合には、 縮合剤の存在下に て行われ、 その縮合剤としては工程 2における縮合剤が挙げられる。 好ましくは、 1, 1 ' —カルボニノレジイミダゾーノレである。
V3がアルキルスルホニル基または置換されていてもよいァミノスルホニル基 の場合は、 対応する酸ハライド 〔酸クロリ ド （メタンスルホユルクロリ ド、 ォク タンスルホユルクロリ ド、 ァセチルアミノスルホユルクロリ ド等） 等〕 および塩 基 （トリエチルァミン、 ピリジン等） の存在下、 不活性溶媒中 （塩化メチレン、 クロロホノレム、 テトラヒ ドロフラン等） にて反応が行われる （工程 3 d) 。 塩化 メチレン中、 トリェチルァミン存在下、 酸クロリ ドを用いるのが好ましい。
V3がーCONHR7a (—CONHR 7 aは置換されていてもよい力ルバモイル 基またはその一般的な保護基で保護されたものを示す） の場合は、 R7aN = C =0存在下、 不活性溶媒中 （塩化メチレン、 クロ口ホルム、 テトラヒ ドロフラン 等） にて行われるか、 あるいは、 トルエン溶媒中、 トリクロロメチルクロ口ホル マート存在下還流 （1〜4時間） 後、 R7aNH2を付すことによって行われる
(工程 3 e ) 。
(製法 2)
Figure imgf000032_0001
(Vn) (He) 上記式中および下記文中の R41、 R42、 A3、 A5、 P1, V3および Xは前記 と同意義である。
製法 2は一般式 （V) を有する化合物から、 製法 1の原料である一般式 （ I I a) 、 (l i b) および （I I c) を有する化合物 （それぞれ式 （I) における R4がニトロ基、 _NH— P1および一 NV5V6の場合を示す） を製造する方法 である。
5ぉょび¥6は!¾41ぉょび1^42、 または前述の一般的保護基で保護された R 41および R42を示す。
一般式 （V) を有する化合物はフエ二ルァラニンを原料として、 自体既知の方 法 [武田研究所報、 77— 82 (1984) ] にて製造することが出来る。
工程 4は一般式 （V) を有する化合物から、 一般式 （I I a) を有する化合物 を製造する方法である。 自体既知のァミノ基の保護により行うことが出来る。 工程 5は P1が接触還元により容易に除去される保護基 （ベンジル、 p—メ ト キシベンジル等） である一般式 （ I I a) を有する化合物から、 一般式 （ I I b) を有する化合物を製造する方法である。 ニトロ基を選択的に還元後、 自体既 知のアミノ基の保護により行う。
ニトロ基の還元方法としては、 金属 （鉄、 すず等） の存在下、 弱酸性溶媒 （含 水酢酸、 希塩酸メタノール、 希塩酸エタノール等） 中、 反応温度 40〜70°Cが 挙げられる。 また、 水素化金属 （水素化ほう素ナトリウム、 水素化ほう素力リウ ム等） および硫酸アンモニゥムの存在下、 または上記の水素化金属および塩化金 属 （塩化銅、 塩化コバルト、 塩化ニッケル等） の存在下、 低級アルコール中にて 還元することもできる。 希塩酸メタノール中、 鉄を用いて還元するのが好ましい。 工程 6は一般式 （V) を有する化合物から、 一般式 （V I) を有する化合物を 製造する方法である。 工程 3 a〜3 dの方法に準じて V3を導入することが出来 る。
工程 7は一般式 （V I ) を有する化合物から、 一般式 （l i e) を有する化合 物を製造する方法である。 ニトロ基を自体既知の方法により還元後、 生成したァミノ基に工程 3 a〜3 d 記載の方法を単独もしくは組み合わせることにより行うことが出来る。
また、 —NV5V6が前記の複素環を形成する場合は、 X— V5— V6— Xを用 レ、、 工程 3 aの方法に準じることにより製造することができる。
工程 8は一般式 （V I I) を有する化合物から、 一般式 （l i e) を有する化 合物を製造する方法である。
当該反応は、 反応を阻害しない溶媒、 例えば、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラ ン、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 酢酸ェチノレ、 N, N-ジメチノレホノレムアミ ド、 N, N-ジメチルァセトアミ ド、 N—メチル _ 2 _ピロリジノン、 ジメチノレ スルホキシド等、 およびこれらの混合物中、 HNV5V6、 有機遷移金属化合物 (酢酸パラジウム、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム、 トリ (o—トリル） ホスフィン、 ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウムジクロ リ ド、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム、 臭化ビス （トリフエ二 ルホスフィン） ニッケル等） 、 配位子 （トリフエニルホスフィン、 ビス （ジフエ ニノレホスフイノ） プロパン、 ビス （ジフエニノレホスフイノ） ブタン、 2， 2， 一 ビス （ジフエニルホスフイノ） 一 1, 1 ' —ビナフチノレ （B I NAP) 、 トリ一 t e r t—プチルホスフィン等） および塩基 （炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 ナトリウム t e r t—プトキシド、 炭酸セシウム、 ジイソプロピルェチルァミン 等） の存在下にて行うことができる。 ジォキサン中、 酢酸パラジウム、 B I NA P、 および炭酸セシウムの存在下にて行うのが好ましい。
反応温度は 60〜 1 20°Cが好ましい。 反応時間は通常 1〜 12時間である。 (製法 3)
Figure imgf000034_0001
上記式中および下記文中の A 2、 A 3および Xは前記と同意義である。 製法 3は一般式 （V I I I) を有する化合物から、 製法 1の原料である一般式 (l i d) を有する化合物 （式 （I ) における R4が V7の場合を示す） を製造 する方法である。
V 7は置換されていてもよいアルコキシ基、 または前記の一般的な保護基で保 護された置換されていてもよいアルコキシ基を示す。
工程 9は反応を阻害しない溶媒、 例えば、 アセトン、 ジォキサン、 テトラヒ ド 口フラン、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 N， N-ジメチノレホノレムアミ ド、 N N-ジメチノレアセトアミ ド、 N—メチノレー 2—ピロリジノン、 ジメチ^/ス^/ホキ シド等、 およびこれらの混合物中、 W— X (Wは V7からイソキノリン骨格に結 合する酸素原子を除いた部分） および塩基 （炭酸カリウム、 トリエチノレアミン、 炭酸セシウム等） が存在することにより行われる。 所望により、 相間移動触媒 (クラウンエーテル、 塩化べンジルトリェチルアンモニゥム、 ふつ化テトラェチ ルアンモニゥム等） を触媒量共存させてもよい。 トルエン中、 炭酸カリウムおよ びふつ化テトラェチルアンモニゥムの存在下にて行うのが好ましい。
反応温度は 60〜 120°Cが好ましい。 反応時間は通常 6〜 20時間である。 (製法 4)
Figure imgf000035_0001
(X) (iig)
上記式中および下記文中の A2、 A P1および Xは前記と同意義である。 Y はアルキルまたはアルケニルを示す。 製法 4は一般式 （V I I) を有する化合物から、 製法 1の原料である一般式 (l i e) , (I I f ) および （I I g) を有する化合物 （それぞれ式 （ i) に おける R4が一 Y— CO2A2、 ヒ ドロキシメチル基および一 CH2— NH— P1の 場合を示す） を製造する方法である。
工程 1 0は一般式 （V I I) を有する化合物から、 の位置に一 Y— C02A 2が結合した一般式 （l i e) を有する化合物を製造する方法である。
当該反応は、 反応を阻害しない溶媒、 例えば、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラ ン、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 N, N-ジメチノレホノレムアミ ド、 N, N-、ジ メチルァセトアミ ド、 N—メチルー 2—ピロリジノン、 ジメチルスルホキシド等, およびこれらの混合物中、 末端が不飽和である脂肪族カルボン酸のエステル （例 えばアクリル酸ェチル） 、 工程 8で用いられた同様の有機遷移金属化合物、 配位 子おょぴ塩基を存在させることにより行われる。 ジォキサン中、 酢酸パラジウム. B I NAPおよびジィソプロピルェチルァミンの存在下にて行うのが好ましい。 反応温度は 60-120°Cが好ましい。 反応時間は通常 6〜 24時間である。 また、 Yがアルケニルの場合は自体既知の方法 （パラジウム触媒を用いた水素 添加等） によりアルキルへと還元することもできる。 - 工程 1 1は一般式 （VI I) を有する化合物から、 Xの位置にシァノ基が結合 した一般式 （X) を有する化合物を製造する方法である。
当該反応は、 反応を阻害しない溶媒、 例えば、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラ ン、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 N， N-ジメチノレホルムアミ ド、 N， N-ジ メチルァセトアミ ド、 N—メチルー 2—ピロリジノン、 ジメチルスルホキシド等、 およびこれらの混合物中、 シアン化金属 （シアン化ナトリウム、 シアン化力リウ ム、 シアン化亜鉛等） 、 工程 8で用いられた同様の有機遷移金属化合物および配 位子を存在させることにより行われる。 N—メチル一2—ピロリジノン中、 シァ ン化カリウム、 酢酸パラジウムおよび B I NAPの存在下にて行うのが好ましい。 反応温度は 60〜120°Cが好ましい。 反応時間は通常 1〜 3時間である。 工程 1 2は一般式 （V I I) を有する化合物から、 Xの位置にホルミル基が結 合した一般式 （I X) を有する化合物を製造する方法である。
当該反応は、 反応を阻害しない溶媒、 例えば、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラ ン、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 N， N-ジメチノレホ^ /ムアミ ド、 N , N-ジ メチルァセトアミ ド、 N—メチル一 2—ピロリジノン、 ジメチルスルホキシド等 およびごれらの混合物中、 還元剤 （トリエチルシラン、 トリオクチルシラン、 蟻 酸リチウム等） および工程 8で用いられた同様の有機遷移金属化合物、 配位子お よび所望により塩基の存在下、 一酸化炭素雰囲気下もしくは一酸化炭素を通気し ながら行われる。 N , N-ジメチルホルムアミ ド中、 蟻酸リチウム、 ビス （トリ フエ二ノレホスフィン） パラジウムジクロリ ドおよびトリフエニルホスフィンの存 在下、 一酸化炭素を通気しながら行うのが好ましい。
反応温度は 6 0〜 1 2 0 °Cが好ましい。 反応時間は通常 1〜 1 2時間である。 工程 1 3は一般式 （I X) を有する化合物から、 一般式 （I I e ) を有する化 合物を製造する方法である。
当該反応は、 反応を阻害しない溶媒、 例えば、 ジォキサン、 テトラヒドロフラ ン、 ベンゼン、 ト レエン、 キシレン、 N, N-ジメチノレホノレムアミ ド、 N， N-ジ メチルァセトアミ ド、 N—メチル一 2—ピロリジノン、 ジメチルスルホキシド等. およびこれらの混合物中、 ホスホン酸誘導体 （ホスホノ酢酸トリェチル等） およ び塩基 （水素化ナトリゥム、 水素化力リゥム等） の存在下行われる。
工程 1 4は一般式 （X) を有する化合物から、 一般式 （I X) を有する化合物 を製造する方法である。
ホルミル基への還元剤としては、 ラネーニッケル一アルミニウム合金、 ラネー ニッケル、 酸化白金等が挙げられる。
ラネーニッケル—アルミニウム合金を用いる場合は、 蟻酸もしくは蟻酸水溶液 中で行い、 反応温度は 9 0〜1 2 0 °Cが好ましい。 反応時間は通常 1 0〜3 0分 である。
ラネーニッケルを用いる場合は、 蟻酸、 蟻酸水溶液またはピリジン一酢酸一水 の混合溶媒中、 還元剤 （次亜リン酸ナトリウム等） を存在させて行う。 反応温度 は 0~30°Cが好ましい。 時間は通常 1〜6時間である。
酸化白金を用いる場合は、 蟻酸もしくは蟻酸水溶液中で行い、 反応温度は 20 〜 60°Cが好ましい。 反応時間は通常 1〜 6時間である。
好ましい還元剤は、 ラネ一ニッケル一アルミニウム合金、 あるいはラネ一二ッ ケルである。
工程 1 5は一般式 （I X) を有する化合物から、 一般式 （I I f ) を有する化 合物を製造する方法である。
反応を阻害しない溶媒、 例えば、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ベンゼン、 トノレエン、 キシレン、 酢酸ェチノレ、 メタノーノレ、 エタノーノレ、 イソプロパノーノレ、 N, N-ジメチルホルムアミ ド、 N, N-ジメチルァセトアミ ド、 N—メチノレ一 2 —ピロリジノン等、 およびこれらの混合物中、 還元剤 （水素化ほう素ナトリウム、 ピリジン一ボラン複合体、 t e r t—プチルァミン一ボラン錯体等） の存在下行 われる。 酢酸ェチル中、 t e r tーブチルァミン一ボラン錯体の存在下にて行う のが好ましい。
反応温度は 0〜40°Cが好ましい。 反応時間は通常 1〜4時間である。
工程 16は一般式 （X) を有する化合物から、 般式 （I I g) を有する化合 物を製造する方法である。
当該反応は含アンモニア低級アルコール中、 触媒 （パラジウム炭素、 水酸化パ ラジウム炭素、 ラネ一ニッケル等） 存在下、 接触還元 （常圧〜 0. 4MP a) を 行った後、 生成したアミノメチル基を自体既知の方法により保護することで行わ れる。 好ましい触媒は水酸化パラジウム炭素である。
(製法 5)
Figure imgf000038_0001
(Ic) (Id) 式中の V1、 V2、 V3、 V5および V6は前記と同意義である 製法 5は、 一般式 （I c) を有する化合物から、 直接、
る化合物を製造する方法である。
工程 1 7は工程 7の方法に準じて行うことができる。
(製法 6)
Figure imgf000039_0001
上記式中および下記文中の V1、 V2、 V3、 V5、 V6、 P1および Xは前記と 同意義である。
製法 6は一般式 （I e) および （I f ) を有する化合物から一般式 （I g) を 有する化合物を製造する方法である。
工程 18は一般式 （I e) を有する化合物から、 一般式 （I g) を有する化合 物を製造する方法である。 自体既知の方法によりヒ ドロキシメチル基の水酸基を 脱離基 （X) に変換した後、 ァミノ化することにより行われる。
アミノ化は不活性溶媒中、 例えば、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ァセト 二トリノレ、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 N, N-ジメチルホルムアミ ド、 N N-ジメチルァセトアミ ド、 N—メチル一2—ピロリジノン、 ジメチルスルホキ シド等、 およびこれらの混合物中、 HNV5V6もしくはその塩の存在下行われ る。 所望により、 塩基 （トリエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリ ジン、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等） を共存させてもよい。 好ましい溶 媒はテトラヒ ドロフランもしくはァセトニトリルであり、 好ましい塩基はジィソ プロピルェチルァミンである。
反応温度は 0〜 60°Cが好ましい。 反応時間は通常 2〜 24時間である。 工程 19は一般式 （I f ) を有する化合物から、 一般式 （I g) を有する化合 物を製造する方法である。 自体既知の方法により P1を除去した後、 工程 3 a〜 eの方法に準じて製造できる。
上記のようにして得られた本発明の化合物は、 公知の精製方法 （例えば、 クロ マトグラフィー、 再結晶等） により精製することができる。
また、 本発明の化合物は、 自体既知の方法によって、 その医薬上許容され得る 塩にすることができる。
' 実施例
以下に参考例、 実施例および実験例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例 1 ： 2, 6—ジ一 t e r t—ブチル _ 4 _二トロフエノーノレ
2, 6—ジ一 t e r t—ブチノレフエノーノレ 5. 00 gをイソ才クタン 20 m L に溶解し、 氷冷下にて 70%硝酸 1. 54 Lを加え、 室温に戻し 1時間撹拌し た。 析出物をろ取、 水洗後、 メタノールより再結晶し、 表題化合物の結晶 3. 0 0 gを得た。 '
IR V (Nujol) cm"1 ； 3543, 1510.
LH-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.47 (18H， s)， 5.91 (1H, s), 8.12 (2H， s) . 参考例 2 : N— (2, 4， 6—トリメチルフエニル） ァセトアミ ド
2, 4, 6—トリメチルァニリン 3. 0 gを塩ィ匕メチレン 3 OmLに溶解し、 氷冷下ピリジン 2. 69mLおよび塩化ァセチル 2. 37 m Lを加え、 同温にて 0. 5時間撹拌した。 反応溶液を 10%クェン酸水おょぴ飽和食塩水にて順次洗 浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下塩化メチレンを留去した。 得られた残渣 をジィソプロピルエーテル— n—へキサンの混液にて洗浄し、 表題化合物の結晶 3. 67 gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3234， 3188, 3040, 1660, 1645. ^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 2.18 (6H， s) , 2.21 (3H, s) , 2.25 (3H, s), 6.40-7.20 (1H, br), 6.87 (2H, s).
参考例 3 : N— (3—ニトロ一 2, 4, 6—トリメチルフエニル） ァセトアミ ド 参考例 2の化合物 3. 64 gを酢酸 3 5 m Lに溶解し、 氷冷下濃硫酸 1 0. 9 mLおよび発煙硝酸 8. 6 mLを順次滴下後、 同温にて 0. 5時間撹拌した。 反 応溶液に水 1 5 OmLを加え、 析出した結晶をろ取した。 得られた結晶をクロ口 ホルム 50mLに溶解し、 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減 圧下クロロホルムを留去した。 得られた残渣をジィソプロピルエーテルにて洗浄 し、 表題化合物の粉末 3. 76 gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3219, 3172, 1676, 1651.
^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 2.12 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.24 (3H, s)， 6.60-7.20 (1H， br), 6.98 (1H, s).
参考例 4 : 3—ニトロ一 2, 4, 6—トリメチノレア二リン
参考例 3の化合物 1. 00 gをメタノール 1 OmLに溶解し、 濃塩酸 1. Om Lを加え、 2. 5時間還流後、 濃塩酸 1. OmLを追加し、 さらに 1 2時間還流 した。 反応溶液にクロ口ホルム 5 OmLを加え、 飽和重曹水および飽和食塩水に て順次洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下クロ口ホルムを留去し、 表題化 合物の粉末 0. 8 1 gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3417, 3348, 3230， 1634.
^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 2.06 (3H, s)， 2.16 (6H， s), 3.40—3.90 (2H， br),
6.83 (1H, s).
参考例 5 ： N— t e r t—プトキシカノレボニル _N， 一 （3—二トロー 2, 4, 6—トリメチルフエニル） スノレフアミ ド
t e r t—ブタノール 0. 84mLを塩化メチレン 8. OmLに溶解し、 一 1 0°Cにてクロロスルホニルイソシアナート 0. 76mLを加え、 同温にて 20分 撹拌した。 反応液に参考例 4の化合物 0. 76 gの塩化メチレン溶液 （2. Om L) およびトリェチルァミン 1. 22 mLを順次加え、 同温にて 0. 5時間撹拌 した。 反応溶液を 10%クェン酸水、 飽和重曹水および飽和食塩水にて順次洗浄 後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下塩化メチレンを留去した。 得られた残渣を ジェチルエーテルにて洗浄し、 表題化合物の粉末 1. O l gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3287, 3238, 1722, 1352, 1257, 1142.
NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.41 (9H, s), 2.19 (6H， s)， 2.49 (3H， s)， 2.60-3.80 (2H, br)， 7.17 (1H, s).
参考例 6 ： N- (3—アミノー 2， 4， 6—トリメチルフエニル） 一 N' — t e r t—ブトキシカノレボニノレスルフアミ ド
10%パラジウム炭素 10 Omgをメタノール 2 OmLに懸濁し、 参考例 5の 化合物 990mgを加え、 4. 0 k g f / c m2、 室温にて 1 7時間接触水素添 加した。 パラジウム炭素をろ別後、 減圧下メタノールを留去した。 得られた残渣 をジイソプロピルエーテルージェチルエーテルにて洗浄し、 表題化合物の粉末 6 84mgを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3265， 1728, 1685， 1346, 1249, 1153.
XH-NMR (CDC13+DMS0— ） δ (ppm) ； 1.50 (9H， s)， 2.12 (3H, s)， 2.20 (3H， s)， 2.27 (3H, s)， 3.00—4.60 (4H, br), 6.80 (1H， s).
参考例 7 : 6—ァミノ一 2—メチル一3—ニトロピリジン
T e t r a h e d r o n L e t t. ， 24， 22 1 1 -22 1 2 ( 1 97 1) に記載の方法に準じて、 以下の通り合成した。
濃硫酸 75mLに 20°C以下で 2—アミノー 6_メチルピリジン 19. 3 gを 加えて溶解させた後、 5°C以下で発煙硝酸 8. OmLの濃硫酸 8mL溶液を 1 5 分かけて滴下し、 さらに同温にて 2時間撹拌した。 氷水し 4 Lに注カ卩し、 アン モニァ水 30 OmLを加えて pHを 10に調整した後、 析出物をろ取した。 析出 物を酢酸ェチル 60 OmLに溶解させ、 10%アンモニア水、 飽和食塩水にて順 次洗浄、 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去し、 粉末 22. 5 g を得た。 この粉末にトルエン 20 OmLを加えて 1時間還流した後、 放冷し、 ろ 取した。 得られた粉末を塩化メチレン 10 OmLにて洗浄、 ろ取し、 表題化合物 の粉末 14. 5 gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1662, 1594, 1404, 1287, 1076.
^-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 2.62 (3H, s), 6.38 (1H, d, J=9.3 Hz), 7.34 (2H, br-s), 8.09 (1H, d, J=9.3 Hz) .
参考例 8 ： 6—ヒドロキシ一 2—メチル一3—二トロピリジン
参考例 7の化合物 5. 00 gを水 8 OmLに懸濁させ、 濃硫酸 5. 8 m Lをカロ えて溶解するまで加熱後、 撹拌しながら放冷した。 氷冷下、 亜硝酸ナトリウム 3. 43 gの水溶液 1 7mLを加えて、 同温にて 3. 5時間撹拌後、 さらに亜硝酸ナ トリウム 1. ,14 gの水溶液 6mLを加え、 同温にて 3時間撹拌した。 析出物を ろ取し、 表題化合物の粉末 3. 60 gを得た。
'H-NMR (DMS0-d6) S (ppm) ； 2.64 (3H, s), 6.29 (1H, d, J=10.1 Hz), 8.11 (1H, d, J=10.1 Hz), 12.48 (1H, br-s) .
参考例 9 ： 1, 6—ジメチル一 5—ニトロ一 1H—ピリジン一 2—オン
参考例 8の化合物 1. 008を1^, N—ジメチルホルムアミ ド 1 OmLに溶解 させ、 氷冷下よう化メチル 0. 81 mL、 水素化ナトリウム （60%w//w) 3 38mgを順に加え、 同温にて 1時間撹拌後、 さらに室温にて 30分撹拌した。 氷水に注加し、 酢酸ェチル 2 OmLにて 2回抽出後、 酢酸ェチル層を合わせ、 飽 和重曹水、 5%クェン酸水、 飽和食塩水にて順次洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去した。 残渣をカラムク όマトグラフィ一にて精製し、 表 題化合物の粉末 357 m gを得た。
'H-NMR (D S0-d6) 8 (ppm) ； 2.80 (3H, s)， 3.64 (3H, s), 6.49 (1H， d， J=10.2 Hz), 8.01 (1H, d, J=10.2 Hz).
参考例 10 : t e r t—ブチル 2—メチル一 3—二トロ一 6—ォキソ一 1 H— ピリジン一 1—カルボキシラート
参考例 8の化合物 1. 00 gおよび二炭酸ジ— t e r t—ブチル 1. 56 gを N, N—ジメチルホルムアミ ド 1 OmLに溶解させ、 氷冷下水素化ナトリウム (60%w/w) 338mgを加え、 同温にて 40分撹拌後、 さらに室温にて 1 時間撹拌した。 氷水に注加し、 ジェチルエーテル 2 OmLにて 3回抽出後、 ジェ チルエーテル層を合わせ、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄、 硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧下ジェチルエーテルを留去した。 残渣をカラムクロマトグラフ ィ一にて精製し、 表題化合物のオイル 1. 57 gを得た。
IR V (neat) cm—1 ；. 1765, 1609, 1576, 1528, 1348, 1234, 1144, 876, 839. •H-N R (CDC13) δ (ppm) ； 1.58 (9H， s)， 2.85 (3H, s)， 7.17 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.41 (1H, d, J=8.7 Hz).
参考例 1 1 : t e r t—ブチル 3—アミノ一 2—メチル一 6—ォキソー 1 H— ピリジン一 1.一カルボキシラート
10%パラジウム炭素 7 Omgを懸濁させたメタノール 15mLに、 参考例 1
0の化合物 70 Omgを加え、 室温、 3 k g f Zcm2にて 1 9時間接触水素添 加した。 パラジウム炭素をろ別後、 減圧下メタノールを留去し、 残渣をカラムク 口マトグラフィ一にて精製した。 得られた残渣を n—へキサン 1 OmLにて洗浄、 ろ取し、 表題化合物の粉末 414m gを得た。
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.54 (9H, s)， 2.36 (3H, s)， 3.58 (2H, br— s),
6.82 (1H, d, J=8, 3 Hz), 7.01 (1H， d, J=8.3 Hz).
参考例 1 2 ：ァセチルスルファモイルクロリ ド
酢酸 2. OmLに氷冷下クロロスルホニルイソシアナート 3. 04mLを滴下 した。 n—へキサンを加え、 析出物をろ取し、 表題化合物の粉末 5. 31 gを得 た。
参考例 1 3 : 2, 3， 6—トリメチル一4一二トロフエノール
2, 3, 6—トリメチノレフエノーノレ 10. 0 gをイソオクタン 30 OmLに溶 解し、 氷冷下 70%硝酸 4. 65mLを加え、 室温にて 2時間撹拌した。 析出物 をろ取後、 クロロホルム 20 OmLに溶解させ、 水および飽和食塩水にて順次洗 浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下クロ口ホルムを留去した。 残渣をカラムク 口マトグラフィ一にて精製し、 表題化合物の粉末 4. 50 gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3396, 2923, 2854, 1508. 'H-NMR (CDCI3) 6 (ppm) ； 2.23, 2.26 (6H, s, s)， 2.42 (3H， s), 5.22 (1H, br-s) , 7.59 (1H, s).
参考例 1 4 : 2， 3, 6— ト リメチノレ一 4—ニ ト ロフエ二ノレ ァセター ト
参考.例 1 3の化合物 8. 1 7 gを塩化メチレン 8 OmLに溶解させ、 氷冷下塩 化ァセチル 3. 5mLおよびトリェチルァミン 8. 2mLを順に加え、 同温にて 1 0分撹拌した。 反応液を 5%クェン酸水、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗 浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下塩化メチレンを留去後、 残渣をカラム クロマトグラフィーにて精製した。 得られた残渣を n—へキサンにて洗浄後、 ろ 取し、 表題化合物の粉末 8. 8 1 gを得た。 - IR V (Nujol) cm"1 ； 1759, 1518, 1188, 1084， 901， 766.
i- NMR (CDCI3) 6 (ppm) ； 2.14, 2.18 (6H， s， s), 2.38 (6H, s), 7.54 (1H， s). - 参考例 1 5 : 4—アミノー 2, 3, 6—トリメチルフエニル ァセタート
1 0%パラジウム炭素 0. 9 gをメタノール 1 5 OmLに懸濁させ、 参考例 1 4の化合物 8. 8 7 gを加え、 4. 0 k g f c m 3 0°Cにて 3時間接触水 素添加した。 パラジウム炭素をろ別後、 減圧下メタノールを留去した。 得られた 残渣を酢酸ェチル 5 m Lに加熱溶解後、 n—へキサン 1 0 OmLを加え、 2時間 撹拌後、 析出物をろ取し、 表題化合物の粉末 6. 7 1 gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1759, 1518, 1188, 1084, 901， 766.
Hi- NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 2.04, 2.18 (9H, s), 2.30 (3H, s), 3.20-3.60 (2H, br), 6.41 (1H, s).
参考例 1 6 : 5—ァミノ一 1， 6—ジメチルー 1 H—ピリジン一 2—オン
1 0%パラジウム炭素 3 5m gを懸濁させたメタノール 1 OmLに参考例 9の 化合物 3 5 7m gを加え、 2 5°C、 3 k g f c m2にて 1時間接触水素添加し た。 パラジウム炭素をろ別後、 減圧下メタノールを留去し、 表題化合物の粉末 3 04m gを得た。
Ή-NMR (CDG13) δ (ppm) ； 2.27 (3H, s), 2.92 (2H， br-s) , 3.54 (3H, s)， 6.41 (1H， d, J=9.4)Hz), 7.00 (1H, d, J=9.4 Hz).
実施例 1 ： 2— （2， 6—ジイソプロピルフエニル） ァミノカルボ二ルー 3— (ピペリジン一 1—カルボニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン
(1) 2- (2, 6—ジイソプロピルフエニル） ァミノカルボニル— 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 3—カルボン酸
1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 3—カルボン酸塩酸塩 1. 50 gを塩化メチレン 15mLに懸濁し、 氷冷下トリエチルァミン 1. 8mL、 2， 6—ジイソプロピルフエ二ルイソシアナート 1. 34 gの塩化メチレン （5m L) 溶液を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液を氷冷した 1M塩酸 3 OmL に注加し、 析出物をろ取した。 析出物を熱クロ口ホルムに溶解後、 硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 減圧下クロ口ホルムを留去した。 得られた残渣を酢酸ェチル 75 m Lにて再結晶し、 表題化合物の結晶 2. 34 gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 1722， 1616, 1520.
LH-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.17 (12H, dd, J=6.7, 4.1Hz), 2.90—3.40 (4H， m), 4.66 (2H, s) , 5.20 (1H, dd, J=5.5， 3.5Hz), 6.15 (1H, br-s) , 7.00— 7.40 (7H, m), 8.20—8.70 (1H, br).
(2) 2— (2， 6—ジイソプロピルフエュル） ァミノカルボニル一3— (ピぺ リジン一 1—カルボニル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン
(1) の化合物 1. 50 gを塩化メチレン 15mLに懸濁させ、 水冷下 1—ェ チル— 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 736 m g、 ピぺリジン 0. 38mLを加え 1. 5時間撹拌し、 減圧下塩化メチレンを留去し た。 残渣に 1M塩酸 15mLを加え、 酢酸ェチル 3 OmLにて抽出後、 2M水酸 化ナトリゥム水溶液 15mL、 飽和食塩水にて順次洗浄、 硫酸ナトリゥムで乾燥 後、 減圧下齚酸ェチルを留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製後、 得られた残渣をジイソプロピルエーテル 15 mLで洗浄、 ろ取し、 表題化合物の 粉末 1. 03 gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1630, 1501. LH-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.17 (12H, dd, J=6.8, 2.4Hz), 1.30—2.00 (6H, m), 2.90—3.90 (8H, m), 4.69, 5.02 (2H, AB-q, J=14.3Hz) , 5.57 (1H, dd, J=6.2, 4.0Hz), 5.99 (1H， br-s) , 7.00-7.50 (7H， m).
実施例 2 : N_ (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一2— (2， 2—ジメチル プロピオニル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カル ボキサミ ド
(1) メチル 2— （2， 2—ジメチルプロピオニル） 一 1, 2, 3, 4—テト ラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキシラート
メチル 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキシ ラート 1. 00 gを塩化メチレン 1 OmLに溶解し、 氷冷下にてトリェチルアミ ン 1. 09mL、 ピバロイルクロリ ド 0. 70mLをカ卩え、 室温にて 1時間撹拌 した。 反応液を 10%クェン酸水、 飽和食塩水にて順次洗浄後、 硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下塩化メチレンを留去した。 残 ¾をカラムクロマトグラフィーに て精製し、 表題化合物の粉末 1. 45 gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3470, 1922， 1746, 1622, 1586, 1557.
XH-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.35 (9H, s), 3.19 (2H, d, J=5.4 Hz), 3.65 (3H, s), 4.59, 5.01 (2H, AB-q, J=16.3 Hz), 5.19 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.01-7.32 (4H, m).
(2) 2 - (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボン酸
(1) の化合物 5. 1 7 gをテトラヒドロフラン一メタノール （3 ： 1) の混 液 12 OmLに溶解させ、 室温にて 1M水酸化リチウム水溶液 38mLを加え、 同温にて 1時間撹拌した。 10%クェン酸水を加えて酸性にした後、.減圧下テト ラヒドロフラン一メタノールを留去し、 酢酸ェチル 5 OmLにて二回抽出した。 酢酸ェチル層を合わせ、 飽和食塩水にて洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下 酢酸ェチルを留去した。 残渣に n—へキサン 10 OmLを加えて粉末化後、 ろ取 し、 表題化合物の粉末4. 08 gを得た。 IR v (Nujol) cm"1 ； 2690, 1733, 1699， 1560, 1583, 1557, 1502.
'H-NMR (CDC13) 5 (ppm) ； 1.34 (9H, s)， 3.19 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.56, 4.98 (2H, AB-q, J=16.1 Hz), 5.13 (1H， t, J=5.7 Hz), 7.00—7.35 (4H, m) , 8.00-8.27 (1H， br).
(3) N— (2, 6—ジイソプロピルフエ二ル） 一 2— (2, 2—ジメチルプロ ピオニル） 一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキ サミ ド 、
(2) の化合物 1. 05 gを埠化メチレン 1 OmLに溶解し、 氷冷下にて 2， 6—ジイソプロピルァニリン 0. 76mL、 1—ェチル— 3 _ ( 3—ジメチルァ ミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 923 m gを加え、 室温にて 2. 5時間撹 拌した。 反応液を 10%クェン酸水、 飽和食塩水にて順次洗浄後、 硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 減圧下塩化メチレンを留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィー にて精製後、 ベンゼン 3. 7mLから再結晶し、 表題化合物 824 m gを得た。 IR V (Nujol) cm"1 ； 3272, 1659， 1616, 1590， 1524.
LH-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 1.05, 1.08 (12H, d, d, J=6.8 Hz, 6.8 Hz), 1.41 (9H, s), 2.55-2.92 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J=15.6, 6.0 Hz), 3.58 (1H, dd, J=15.6， 6.0 Hz), 4.63, 4.98 (2H， AB-q, J=15.0 Hz), 5.27 (1H, t, J=6.0 Hz), 6.99-7.50 (8H, m).
実施例 2に準じて、 実施例 3〜実施例 26の化合物を合成した。
実施例 3 : N— (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一2—オタタノィル _ 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
IR V (neat) cm—1 ； 1699, 1634, 1539, 1431, 1258, 1207， 1142, 1097, 964， 847.
i-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.88 (3H， br- 1), 1.0-2.0 (10H, m), 2.3-2.7 (2H: m), 3.01 (1H, dd, J=15.8, 6.4 Hz), 3.47 (1H， dd, J=15.8, 4.7 Hz), 4.4— 5.0 (2H, m), 5.33 (1H, dd, J=6.4, 4.7 Hz), 6.6-7.0 (2H, m), 7.0-7.5 (4H, m)， 7.8-8.3 (1H, m), 8.68 (1H， br-s) . 、 実施例 4 ： 2—ベンゾィル一N— （2, ' 6—ジイソプロピルフエニル） — 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
IR V (Nujol) cm"1 ； 3270, 1678, 1616, 1587， 1576. -
¾ - NMR (CDC13) 8 (ppm) ； 0.72—1.32 (12H, m)， 2.60-3.80 (4H, m), 4.32- 4.80 (2H, m), 5.10—5.60 (1H， m), 6.90—7.70 (13H, m).
実施例 5 ： 2- (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 N— (2, 4， 6—トリメ チルフエ二ル） 一 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カル ボキサミ ド '
IR V (Nujol) cm"1 ； 3273, 1678， 1628， 1529.
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.39 (9H， s), 1.98, 2.21 (9H, s, s), 3.07 (1H, dd, J=16.7, 5.8 Hz), 3.58 (1H, dd, J=16.7, 5.8 Hz), 4.59, 4.98 (2H， AB-q, J=15.9 Hz), 5.23 (1H, t, J=5.8 Hz), 6.80 (2H， s), 7.07- 7.28 (4H, m)， 7.36-7.55 (1H, br) .
実施例 6 : N_ (2， 4—ジフルオロフェニル） — 2— (2, 2—ジメチルプロ ピオニル） 一 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキ サミ ド
IR V (neat) cm"1 ； 3420, 3287， 3152, 3071, 2976, 2876, 1699, 1614, 1539, 1504.
^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 1.38 (9H， s)， 3.08 (1H, dd, J=14.4, 7.4 Hz), 3.49 (1H, dd, J=14.4, 7.4 Hz), 4.50, 5.01 (2H, AB-q, J=15.7 Hz), 5.26 (1H, t, J=7.4 Hz), 6.65-6.97 (2H, m), 7.08-7.36 (4H, m)， 7.99-8.40 (2H, m).
実施例 7 : N_ (2， 4—ジフルオロフェニル） 一2—オタタノィル一 1， 2, 3， 4—テ小ラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
IR V (neat) cm"1 ； 3281, 3030， 2928, 2856, 1736, 1699, 1634, 1539， 1516. ¾-N R (CDCI3) 6 (ppm) ； 0.87 (3H, br— 1)， 1.03-1.91 (10H, m), 2.25—2.70 (2H, m), 3.01 (1H， dd, J=15.5, 5.6 Hz), 3.47 (1H, dd, J=15.5， 5.6 Hz), 4.34-5.00 (2H, m), 5.33 (1H, t, J=5.7 Hz), 6.60—6.98 (2H, m), 7.07—7.50 (4H, m), 7.90—8.32 (1H, m), 8.60—8.88 (1H, br) .
実施例 8 : N—シクロへキシル一2—オタタノィルー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
IR V (neat) cm"1 ； 3425, 3308, 3069, 2930, 2855, 1634， 1589， 1537.
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.88 (3H, br- 1)， 1.00-1.92 (20H, m), 2,20-2.60 (2H， m), 2.92-3.75 (3H, m) , 4.30-4.90 (2H, m) , 4.90-5.43 (1H, m)， 6.05- 6.31 (1H， br), 7.03—7.41 (4H, m).
実施例 9 : 2.—オタタノィルー N_ (2， 4, 6—トリメチルフエニル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
IR V (Nujol) cm"1 ； 3231, 3123， 1651, 1609， 1537.
^-NMR (CDCI3) S (ppm) ； 0.88 (3H, br-t) , 1.08-1.80 (10H, m), 1.66， 1.91， 2.19 (9H, s, s， s), 2.30—2.60 (2H， m), 2.82—3.65 (2H, m), 4.39— 5.06 (2H， m), 5.30 (1H, br-t) , 6.76 (2H, s), 6.92—7.35 (4H, m), 7.35- 7.53 (1H， br).
実施例 10 : N—シクロプロピル一 2—オタタノィル _ 1， 2, 3, 4—テトラ ヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
IR V (neat) cm'1 ； 3433, 3294， 3009, 2955， 2928, 2855， 1647, 1526.
Ι- NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.21-0.75 (4H, m), 0.88 (3H, br-t) , 1.08-1.90 (10H, m)， 2.13—2.75 (3H, m)， 2.90—3.60 (2H, m), 4.31—4.78 (2H, m), 5.04 (1H, br-t), 6.30-6.60 (1H, br), 7.00-7.40 (4H, m).
実施例 1 1 : 2— (2, 2—ジメチルへキサノィル） 一 N_ (2， 4, 6—トリ メチルフエニル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —力 ノレボキサミ ド
IR V (Nujol) cm"1 ； 3258， 2729, 1693, 1651， 1614.
i-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.80 (3H, br-t), 0.97-1.82 (6H， m), 1.33, 1.36 (6H, s, s), 1.99, 2.21 (9H， s, s), 3.07 (1H， dd， J=15.2, 5.8 Hz), 3.53 (1H, dd, J=15.2, 5.8 Hz), 4.59, 4.97 (2H, AB-q, J=15.0 Hz), 5.23 (1H, t, J=5.8 Hz), 6.81 (2H, s)， 7.07-7.31 (4H, m), 7.46 (1H, br_s).
実施例 1 2 : 2—へキサノィルー N— (2, 4, 6—トリメチルフエニル） 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
IR (Nujol) cm"1 ； 3272， 1652, 1607, 1505.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.91 (3H, br-t), 1.10-2.00 (6H, m), 1.66, 1.91， 2.19 (9H, s, s, s)， 2.29-2.66 (2H， m) , 2.85—3.68 (2H, m) , 4.40-5.10 (2H， m), 5.30 (1H， br-t) , 6.76 (2H, s), 6.98—7.39 (4H, tn), 7.39—7:66 (1H, br). 実施例 13 :. N— (3， 5_ジ一 t e r t—ブチル _4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） —2—ペンタノィル一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) - カルボキサミ ド
- NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.94 (3H， br-t), 1.10-1.90 (4H, m)， 1.39 (18H, s), 2.30—2.65 (2H, m)， 3.00 (1H， dd, J=14.9， 6.3 Hz), 3.51 (1H, dd, J=14.9, 5.4 Hz), 4.46—5.11 (2H, m)， 5.24 (1H， t， J=5.4 Hz), 6.80—6.93 (1H， br), 7.00-7.46 (6H, m)， 8.28-8.47 (1H, br).
実施例 14 ： 2—ァセチル一 N— (2， 6—ジイソプロピルフエニル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
IR V (Nujol) cm"1 ； 3402, 3271, 1645.
^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.92 (12H, br—d)， 2.33 (3H, s)， 2.1—2.8 (2H, m), 2.9-3.7 (2H, m), 4.4-5.0 (2H, m)， 5.40 (1H, br-t) , 6.8-7.5 (8H, m). 実施例 15 : 2—へキサノィル一 N— (3—メタンスルホニルァミノ _ 2, 4,
6—トリメチルフエニル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3
S) —カルボキサミ ド
IR V (Nujol) cm—1 ； 3371, 3126, 1680， 1632, 1296， 1136.
'H-NMR (D S0-d6) 8 (ppm) ； 0.90 (3H, br-t) , 1.30-1.40. (4H, m), 1.60- 1.90 (2H, m), 1.78 (3H, s)， 1.88 (3H， s), 2.15 (3H, s), 2.40-2.70 (2H, m), 2.95 (3H, s)， 3.07 (3/4H, dd, J=14.7, 6.0 Hz), 3.14 (1/4H, dd, J=14.7, 6.0 Hz), 3.53 (3/4H, dd, J=14.7, 3.9 Hz), 3.59 (1/4H, dd， J=14.7, 3.9 Hz), 4.58 (1/4H, d, J=16.6 Hz), 4.64 (3/2H, s)， 4.80 - 4.90 (1/4H, m), 4.90 (1/4H, d, J=16.6 Hz), 5.20—5.40 (3/4H, m)， 6.29 (1/4H, s), 6.45 (3/4H, s)， 6.78 (1H， s), 7.10—7.30 (17/4H, m)， 7.43 (3/4H, s).
実施例 16 ： 2 - (2， 2—ジメチルプロピオニル） 一N— (3—メタンスルホ ニルァミノ一 2, 4, 6—トリメチルフエニル） 一 1, 2, .3， 4—テトラヒ ド 口イソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
IR V (Nujol) era"1 ； 3251， 3125， 1682, 1327, 1153.
i - N R (CDC13) δ (ppm) ； 1.42 (9H, s), 1.95 (3H， s)， 1.97 (3H， s), 2.18 (3H, s), 2.94 (3H, s)， 3.14 (1H, dd, J=15.7, 6.7 Hz), 3.51 (1H, dd, J=15.7, 5.4 Hz), 4.67, 4.94 (2H, AB-q, J=15.4 Hz), 5.19 (1H， dd, J=6.7， 5.4 Hz), 6.45 (1H, s), 6.83 (1H， s), 7.10-7.30 (4H， m)， 7.52 (1H, s). 実施例 17 : 2— [ (2E， 4 E) 一へキサジエノィル] _N— (3—メタンス ノレホニノレアミノ一 2， 4, 6—トリメチノレフエ二ノレ） 一 1, 2, 3, 4—テトラ ヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
IR V (Nujol) cm—1 ； 3202, 1651， 1624, 1317, 1151.
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.78 (3H, s), 1.83 (3H， s), 2.18 (3H, s)， 1.89 (3H, d, J=5.1 Hz), 2.92 (3H, s)， 3.07 (1/2H, dd, J=15.1, 5.3 Hz), 3.19 (1/2H, dd, J=15.1, 4,5 Hz), 3.57 (1H, d, J=15.1 Hz), 4.53, 5.03 (1H, AB— q, J=16.4 Hz), 4.75 (IH, s)， 4.90—5.00 (1/2H, m), 5.30—5.40 (1/2H, m), 6.10—6.50 (4H, m), 6.78 (IH, s), 7.20-7.40 (9/2H, m), 7.30-7.50 (IH, m), 7.54 (1/2H, s).
実施例 18 ： 2— (3， 3 _ジメチルブチリル） — N— (3—メタンスルホニル ァミノ一 2, 4, 6—トリメチルフエニル） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロイ ソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
IR V (Nujol) cm"1 ； 3182， 2361， 2343, 1653, 1313, 1150.
lH-NMR (CDC13) δ (ppm) ; 1.11 (9H, s)， 1.86 (3H， s), 1.91 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.43, 2.50 (2H, AB-q, J=14.8 Hz), 2.95 (3H, s), 3.07 (7/10H, dd, J=17.1, 6.2 Hz), 3.15 (3/10H, dd, J=17.1, 6.2 Hz), 3:52 (7/10H, dd, J=15.4, 4.1 Hz), 3.58 (3/10H, br-d, J=15.4 Hz), 4.57 (3/10H, d, J=16.8 Hz), 4.65, 4.70 (14/10H, AB-q, J=14.7 Hz), 4.90-5.00 (3/10H, m), 4.93 (3/10H, br-d, J=16.8 Hz), 5.30 (7/10H, dd, J=6.2, 4.1 Hz), 6.13 (3/10H, s)， 6.24 (7/10H, s), 6.82 (1H, s), 7.20—7.35 (43/10H, m), 7.39 (7/10H, s).
実施例 1 9 ： 2 - (2， 2—ジメチルブチリル） 一N— （3—メタンスルホニル ァミノ一 2， ，4, 6—トリメチルフエニル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイ ソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
IR V (Nujol) cm"1 ； 3256， 3144, 1680, 1327， 1153.
¾- NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.86 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.34 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.70-1.90 (2H, m), 1.98 (6H, s)， 2.22 (3H, s), 2.97 (3H, s)， 3.12 (1H， dd, J=15.7, 6.1 Hz), 3.50 (1H, dd, J=15.7, 6.1 Hz), 4.66, 4.94 (2H, AB-q, J=15.2 Hz), 5.20 (1H, t, J=6.1 Hz), 6.26 (1H, s), 6.86 (1H, s)， 7.10-7.30 (4H, m), 7.50 (1H, s).
実施例 20 ： 2— (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一N— (2—メチル一5— スルファモイルフエニル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
IR V (Nujol) cm—1 ； 3246, 1678， 1606, 1336, 1157.
i-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.35 (9H, s)， 2.19 (3H, s), 3.14 (1H, dd, J=15.6， 6.8 Hz), 3.40 (1H, dd, J=15.6, 6.8 Hz), 4.56, 5.00 (2H, AB-q, J=15.5 Hz), 4.90-5.10 (2H, br), 5.19 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.10-7.30 (5H, m), 7.54 (1H， dd, J=8.0, 2.0 Hz), 8.14 (1H， br-s) , 9.09 (1H， br - s).
実施例 21 : N— (3—メタンスルホニルアミノー 2, 4, 6—トリメチルフエ ニル） 一2—プロピオニル一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド IR v (Nujol) cm'1 ； 3186, 1654， 1502.
NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 1.70， 1.88, 2.11 (9H, s s， s), 2.40-2.70 (2H, m) , 2.90 (3H, s), 3.05— 3.20 (1H， m), 3.40—3.60 (1 m), 4.55-4.90 (2H, m)， 5.20—5.30 (1H, m) , 6.30-7.50 (7H, m).
実施例 22 : 2- [ (2 E, 4 E) —へキサジエノィル] — N_ (2, 4, 6— トリメチルフエニル） ー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
IR V (Nujol) cm"1 ； 3222, 1652, 1627， 1600.
^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 1.66 (6H, br-s) , 1.81 (3H, d, J=6.0 Hz), 2.17 (3H, s), 2.8-3.2 (2H， m), 4.2-5.8 (3H, m), 5.9-6.3 (4H, m), 6.9-7.8 (7H, m).
実施例 23 ： 2—へキサノィル一 N— (2—ォキソ一4—フエ二ノレ一 1一プロピ ル一 1， 2—ジヒ ドロピリジン一 3—ィル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイ ソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
IR V (Nujol) cm—1 ； 1651, 1097， 1217, 1180, 756, 698.
'H-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.96 (6H, br- 1), 1.0-2.2 (8H, m), 2.2-2.7 (2H, m), 2.6—3.6 (2H, m), 3.89 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.4-5.0 (2H, m), 5.0—5.2 (0.2H, m)， 5.35 (0.8H, dd, J=5.9, 4.3 Hz), 6.18 (1H, d, J=7.1 Hz),' 7.0- 7.6 (9H， m, Ph-), 7.11 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.8-8.2 (1H， m).
実施例 24 ： 2— (オクタン一 1—スルホニル） 一N— (2， 4， 6_トリメチ ルフエニル） 一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボ キサミ ド
IR V (Nujol) era"1 ； 3339, 1674, 1514.
¾ - NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.87 (3H, br-t), 1.02-2.00 (12H, m), 1.91, 2.20 (9H， s, s), 2.89 (2H, t, J=7.7 Hz), 3.08 (1H, dd, J=15.2, 5.5 Hz), 3.48 (1H， dd, J=15.2, 5.5 Hz), 4.46-4.78 (3H， m), 6.79 (2H， s), 7.06— 7.38 (4H, m), 7.81 (1H， br— s). 実施例 2 5 ： 2—メタンスルホ二ルー N— (2， 4, 6—トリメチルフエニル） 一 1 , 2, 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド IR V (Nujol) cm—1 ； 3321, 1650.
^- M (DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.83 (6H, s), 2.17 (3H， s), 2.98 (3H, s)， 3.2-3.4 (2H, m), 4.4—4.8 (3H, m)， 6.77 (2H, s), 7.22 (4H, br - s), 9.09 (1H, br-s) .
実施例 26 : 2—オタタノィルー N— （2， 4, 6—トリメチルフエニル） 一 1 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 R) —カルボキサミ ド
IR V (Nujol.) cm"1 ； 3286, 3235, 1652, 1609, 1501.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.88 (3H, br-t), 1.10-2,00 (10H, m), 1.66, 1.91, 2.19 (9H, s, s, s)， 2.30—2.66 (2H, m), 2.84-3.68 (2H, m), 4.40- 5.09 (2H, m), 5.31 (1H， t, J=5.8 Hz), 6.77 (2H, s)， 7.00-7.32 (4H，. m), 7.32-7.66 (1H, br).
実施例 2 7 ： 2—べンジルー N— (2, 4ージフノレオロフェニル） — 1 , 2， 3 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 3—カルボキサミ ド
(1) 2— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソ キノリン一 3—力ルボン酸
1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 3—力ルボン酸塩酸塩をメタノ ール 1 0 OmLに懸濁させ、 水冷下トリェチルァミン 1 6. 3mL、 二炭酸ジー t e r t—ブチル 1 0. 2 gのメタノール溶液 （5 OmL) を加え、 室温にて 1 6時間撹拌した。 減圧下メタノ一ルを留去し、 残渣に酢酸ェチル 1 00 m Lをカロ え、 1M水酸化ナトリウム水溶液 10 OmLにて抽出した。 氷冷下、 水層に 6M 塩酸 1 2. 5mLを加え、 酸性にした後、 酢酸ェチル 1 5 OmLにて抽出した。 酢酸ェチル層を 5%クェン酸水、 飽和食塩水にて順次洗浄、 硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去し、 表題化合物の粉末 1 2. O gを得た。
(2) 2— t e r t—ブトキシカルボ二ルー N— (2, 4—ジフルオロフェニ ノレ） 一 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 3—カルボキサミ ド 2006/305301
55 実施例 2 (3) に準じて、 （1) の化合物 2. 00 gおよび 2， 4—ジフルォ ロア二リン 0. 8 lmLから表題化合物の粉末 2. 1 3 gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1701， 1663, 1410, 1096, 966.
Hi - MR (CDC13) δ (ppm) ； 1.51 (9H， s), 3.09 (1H, dd, J=15.3, 6.1 Hz), 3.39 (1H, dd, J=15.3, 4.1 Hz), 4.3-4.7 (2H, m), 4.7-5.1 (1H, m), 6.6-6.9 (2H, m), 7.1—7,4 (4H, m)， 7.6-8.6 (2H, m).
(3) N- (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイ ソキノリン一 3—カルボキサミ ド
(2) の化合物 2. 1 1 gを蟻酸 1 OmLに溶解させ、 水冷下 8. 8M塩化水 素一イソプロパノール溶液 1. 2mLを加え、 室温にて 1時間撹拌した。 氷冷下、 反応液に 5. 5 M水酸化ナトリゥム水溶液 5 OmLを加えてアルカリ性にした後、 酢酸ェチル 5 OmLにて抽出した。 酢酸ェチル層を飽和重曹水、 飽和食塩水にて 順次洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去し、 表題化合物の 粉末 1. 52 gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1692, 1533, 1429, 1285, 1196, 1140, 1096， 955, 853， 820, 748.
:H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.75 (1H, br-s) , 2.89 (1H, dd, J=16.3, 10.3 Hz), 3.33 (1H, dd, J=16.3, 5.5 Hz), 3.71 (1H， dd, J=10.3, 5.5 Hz), 4.04 (2H, s)， 6.7-7.4 (6H, m), 8.2-8.6 (1H, m), 9.56 (1H， br-s).
(4) 2—べンジノレ一 N— （2, 4—ジフノレオロフェニノレ） 一 1， 2, 3, 4— テトラヒ ドロイソキノリン一 3—カルボキサミ ド
(3) の化合物 400mgを N， N—ジメチルホルムアミ ド 4mLに溶解させ、 臭化べンジル 0. 20mL、 トリェチルァミン 0. 23mLを加え、 室温にて 1 6. 5時間撐拌した。 反応液に 5%クェン酸水を加え、 酢酸ェチル 20mLにて 抽出した。 酢酸ェチル層を 5%クェン酸水、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗 浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去した。 残渣をカラムクロ マトグラフィ一にて精製し、 表題化合物の粘性オイル 422mgを得た。 IR v (neat) cm"1 ； 1695, 1607, 1526, 1429, 1258, 1138, 1096, 961, 748, 698.
^-NMR (CDC13) (ppm) ； 3.20 (2H， d, J=6.8 Hz), 3.5-4.0 (3H, m)， 3.74 (2H， s), 6.6-7.6 (11H, m), 8.1-8.4 (1H, m) , 9.68 (1H, br-s) .
実施例 28 : 2—ベンジル一 N— (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 3—カルボキサミ ド
実施例 27に準じて表題化合物を合成した。
IR V (Nujol) cm'1 ； 1654， 1531, 1224, 699.
Ή-NMR (D S0-d6) δ (ppm) ； 0.8—1.2 (12H， m), 2,4—3.0 (2H, m), 3.0—3.5 (2H, ra), 3.5-4.2 (5H， m), 7.0-7.7 (12H, m)-, 9.31 (1H, br-s) .
実施例 29 : N— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一2—ォクチノレー 1， 2, 3,
4—テトラヒ ドロイソキノリン一 3—カルボキサミ 'ド
実施例 27 (3) で得られた化合物 50 Omg、 よう化ォクチル 624 m g、 炭酸カリウム 478mgを N, N—ジメチルホルムアミ ド 5 m Lに懸濁させ、 室 温にて 1 5時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル 25mLにて抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水にて順次洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下 酢酸ェチルを留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合 物の粘性オイル 590 m gを得た。
IR V (neat) cm"1 ； 1695， 1607, 1528, 1431, 1258, 1408, 1096, 962, 847, 746.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.86 (3H, br-t), 1.0-1.8 (12H, m), 2.59 (2H, br-t) , 3.13 (2H, d, J=6.4 Hz), 3.51 (1H, t, J=6.4 Hz), 3.70， 3.99 (2H, AB-q, J=14.7 Hz), 6.6-7.0 (2H, m), 7.1-7.4 (4H, m), 8.1—8.5 (1H， m) , 9.64 (1H, br-s) .
実施例 30 : N— (3—メチルピリジン一 2—ィル） 一 2—オタタノィル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(1) 2— t e r t—ブトキシカルボ二ルー N— （ 3—メチルピリジン一 2—ィ ノレ） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド 2— t e r t—ブトキシカルボニル一 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) —力ルボン酸 1. 00 gをテトラヒドロフラン 1 OmLに溶解し、 氷冷下にて 1， 1' —カルボニルジイミダゾール 928mgを加え、 同温にて 1 時間撹拌した。 反応液に 2—ァミノ一 3—ピコリン 0. 44mLを加え、 さらに 室温にて 18時間撹拌した。 テトラヒ ドロフランを留去し酢酸ェチル 20 m Lを 加え、 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下酢酸ェチルを留 去した。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物のオイル 48 2m gを得た。
IR V (neat) cm"1 ； 3269, 2976, 2930, 2868, 1693, 1582.
^-NM (CDC13) δ (ppm) ； 1.52 (9H, s)， 1.94 (3H, s)， 3.13 (1H, dd, J=15.0, 5.9 Hz), 3.41 (1H, dd, J=15.0， 4.3 Hz), 4.40-4.66 (2H, m), 4.66- 5.10 (1H, br)， 6.90—7.34 (6H, m)， 7.34-7.56 (1H， m), 8.10-8.30 (1H, m) .
(2) N— （3—メチルピリジン一 2—^ Tル） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
実施例 27 (3) に準じて、 （1) の化合物 469mgから表題化合物の粉末 306mgを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3321, 3229, 3177, 3113, 1684, 1657, 1603， 1578, 1533.
HI— NMR (CDC13) δ (ppm) ； 2.23 (3H, s)， 2.72-3.48 (3H, m), 3.76 (1H, dd, J=9.8, 5.4 Hz), 4.06 (2H, s)， 6.80-7.30 (6H, m), 7.53 (1H, d, J=7.2 Hz), 8.27 (1H, d， J=4.9 Hz).
(3) N- (3—メチルピリジン一 2—^ fル） 一2—ォクタノィル一 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(2) の化合物 289m gを塩化メチレン 3. OmLに溶解レ、 氷冷下にて n
—ォクタノイルクロリ ド 0. 20mLを加え、 同温にて 1時間撹拌した。 反応液 を飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下塩 化メチレンを留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合 物のオイル 1 9 lmgを得た。
IR V (neat) cm"1 ； 3250, 2955, 2928, 2855, 1682, 1643, 1582.
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.87 (3H, br-t) , 1.09-2.30 (10H, m), 2.09 (3H, s), 2.30-2.68 (2H， m), 3.06 (1H, dd, J=15.6, 6.6 Hz), 3.51 (1H， dd, J=15.6, 5.0 Hz), 4.40-5.06 (2H， m), 5.37 (1H， dd, J=6.6， 5.0 Hz), 6.85- 7.35 (5H, m), 7.46 (1H, d, J=7.0 Hz), 8.21 (1H, d, J=4.1 Hz), 8.53-8.87 (1H, br).
実施例 30.に準じて実施例 31および実施例 32の化合物を合成した。
実施例 31 ： 2—デカノィル— N— （3—メチルピリジン一 2 _ィル） _ 1， 2
3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
IR V (neat) cm—1 ； 3254, 2955, 2926, 2854, 1682, 1645, 1582.
H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.87 (3H, br-t), 1.03-1.91 (14H, m)， 2.09 (3H， s), 2.30—2.68 (2H， m), 3.07 (1H, dd, J=17.1, 6.3 Hz), 3.51 (1H， dd, J=17.1, 5.0 Hz), 4.50-5.02 (2H， m), 5.37 (1H, br-t) , 6.91—7.35 (5H, m)，
7.46 (1H, d, J=4.4 Hz) , 8.21 (1H, d, J=4.2 Hz) , 8.60—8.89 (1H， br).
実施例 32 : 2—ペンタノィルスルファモイル一 N— (2， 4， 6—トリメチノレ フエニル） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキ サミ ド
IR V (Nujol) cm"1 ； 3389, 3344, 3136, 1717, 1663, 1510.
^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.83 (3H, br-t) , 1.00—1.60 (4H， m), 1.79 (6H, s), 2.18 (3H, s), 1.90—2.32 (2H, m), 3.13 (1H， dd, J=15.2, 5.7 Hz), 3.52 (1H, dd, J=15.2, 3.2 Hz), 4.55 (2H, s)， 5.10 (1H, dd, J=5.7, 3.2 Hz), 6.75 (2H, s), 7.07-7.39 (4H, m)， 7.89 (1H, br-s), 9.45 (1H, br-s).
実施例 33 : N— (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一2— (2, 2—ジメチ ルプロピル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボ キサミ ド (1) N- (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ド 口イソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
2, 6—ジイソプロピルァニリンを用い、 実施例 27 (2) 〜 （3) に準じて 合成した。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1652, 1498, 1456, 802, 745.
^-N R (CDC13) δ (ppm) ； 1.15 (12H, d, J=6.8 Hz), 1.84 (1H, br-s) , 2.89 (2H, septet, J=6.8 Hz), 2.9-3.5 (2H， m) , 3.83 (1H, dd, J=8.8, 5.8 Hz), 4.08 (2H, s), 7.0—7.5 (7H, m), 8.73 (1H, br-s) .
(2) N— （2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一 2_ (2， 2—ジメチルプロ ピル） 一 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ
(1) の化合物 95 Omgをメタノール 1 OmLに溶解させ、 トリメチルァセ トアルデヒ ド 3. 2mLをカロえ、 室温にて 1時間撹拌後、 シァノ水素化ホウ素ナ トリウム 394mgを加え、 さらに室温にて 16時間撹拌した。 減圧下メタノー ルを留去し、 残渣に 1M水酸化ナトリウム水溶液 25 mLを加え、 酢酸ェチル 2 5 mLにて 2回抽出した。 酢酸ェチル層を合わせ、 1M水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて順次洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下齚酸ェチルを留去し た。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物の粘性オイル 80 2 m gを得た。
IR V (neat) cm"1 ； 1738， 1668, 1487, 1256, 1084, 935， 799， 741.
^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.8-1.4 (21H, m) , 2.55 (2H, s)， 2.5—2.8 (2H, m)， 3.0—3.5 (2H, m), 3.6—4.4 (3H， m), 7.0—7.4 (7H， m), 8.83 (1H, br-s) . 実施例 34 : N— (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一2—ジメチルアミノア セチル一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(1) 2—クロロアセチル一N— (2， 6—ジイソプロピルフエニル） 一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド 実施例 33 (1) の化合物およびクロロアセチルクロリ ド 0. 10mLを用い、 実施例 30 ( 3) に準じて表題化合物を得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3248, 3033, 1659, 1642， 1588, 1533.
XH-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.01 (12H, d, J=6.8 Hz), 2.07-2.80 (2H, m), 2.90-3.73 (2H, m), 4.24 (2H, AB—q, J=ll.8 Hz), 4.55-6.08 (2H, m)， 5.30 (1H， br-t) , 6.81-7.50 (8H, m).
(2) N— (2, 6—ジイソプロピノレフェニノレ） 二 2—ジメチ^^アミノアセチノレ — 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(1) の化合物 62 Omgをエタノール 1 3mLに懸濁し、 50%ジメチルァ ミン水溶液 203 m g、 炭酸力リウム 622mgを加え、 室温にて 2. 5時間撹 拌した。 減圧下エタノールを留去し、 水を加え、 クロ口ホルム 2 OmLにて抽出 し、 クロ口ホルム層を飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧 下クロ口ホルムを留去し、 表題化合物の粉末 208mgを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3256， 3067, 2768, 1659, 1638， 1526.
^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.80—1.20 (12H， m), 2.20—2.80 (2H, m), 2.36 (6H， s), 2.89-3.71 (4H, m) , 4.50-5.17 (2H, m), 5.38 (1H, br-t) , 6.92- 7.46 (8H, m).
実施例 35 ： N- (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一2— （2—ォキソブチ リル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
実施例 33 (1) の化合物 700m g、 2—ォキソ酪酸 276 m gを塩化メチ レン 7 m Lに溶解させ、 氷冷下 1—ェチル一3— (3—ジメチルァミノプロピ ル） カルポジイミ ド塩酸塩 518mgを加え、 同温にて 2時間撹拌した。 減圧下 塩化メチレンを留去し、 残渣に 5%クェン酸水を加え、 酢酸ェチル 15mLにて 抽出し、 5%クェン酸水、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄、 硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去した。 得られた結晶性残渣を酢酸ェチル 3. 5mLに加熱溶解後、 n—へキサン 10. 5 mLにて再結晶させ、 表題化合物の 白色結晶 4 5 Omgを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1719， 1647, 1516， 1429, 1105， 1022, 750, 741.
¾-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.8—1.5 (15H, m), 2.4—3.8 (6H, m), 4.2—5.2 (2H, m), 5.27 (1H, br- 1)， 6.9-7.5 (8H, m) .
実施例 36 ： 2 - [ (2 S) —ァミノ _ 3—フエニルプロピオニル] — N— （2， 4， 6—トリメチルフエニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 (3 S) —カルボキサミ ド
(1) N— （2, 4， 6—トリメチルフエニル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ド 口イソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
2， 4, 6—トリメチルァニリンを用い、 実施例 27 (2) 〜 （3) に準じて 合成した。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3317, 3254, 1659， 1610, 1533.
¾— NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.81 (1H, s), 2.11 (6H, s), 2.25 (3H, s), 2.97 (1H, dd， J=15.4, 9.3 Hz), 3.31 (1H, dd, J=15.4， 5.5 Hz), 3.77 (1H, dd, J=9.3, 5.5 Hz), 4.06 (2H， s)， 6.86 (2H， s), 7.00—7.37 (4H， m), 8.50-8.75 (1H, br).
(2) t e r t_ブチル { 1—ベンジル一 2 _ォキソ一 2— [ (3 S) - (2, 4, 6—トリメチルフエ二ルカルバモイル） 一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイ ソキノリ ン一2—ィノレ] ェチノレ } カノレバマート
実施例 2 (3) に準じて、 （1) の化合物 99 Omg、 および B o c— Lーフ ヱ二ルァラニン 98 lmgから表題化合物の粉末 1. 81 gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3279， 1682， 1639, 1514.
¾-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 1.36， 1.45 (9H, s, s), 1.64 (6H, s), 1.74 (3H, s), 2.19 (2H， d, J=4.8 Hz), 2.95 (1H, dd, J=15.3， 6.3 Hz), 3.14 (1H， t, J=2.7 Hz), 3.47 (1H, dd, J=15.3, 2.7 Hz), 4.08-4.87 (2H, m), 4.87-5.52 (2H, m), 6.65-6.82 (2H, m), 6.82-7.40 (10H, m).
(3) 2— [ (2 S) —アミノー 3—フエニルプロピオニル] — N— (2, 4， 6—トリメチルフエニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) 一カルボキサミ ド '
(2) の化合物 1. 79 gをクロ口ホルム 18 mLに溶解し、 氷冷下にて 8. 8M塩化水素一イソプロパノール溶液 3. 76mLを加え、 室温にて 1時間撹拌 した。 反応液を飽和重曹水にて中和し、 クロ口ホルム 4 OmLにて抽出した。 ク ロロホルム層を飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下ク口口 ホルムを留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物の 結晶 608 m gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3379, 3223, 3184, 1641, 1609， 1537.
'H-NMR, (CDC13) δ (ppm) ； 1.69 (6H, s)， 1.73 (3H, s), 2.19 (2H, d， J=4.4 Hz), 2.77-3.63 (3H, m), 3.89-4.80 (4H, m), 5.25 (1H, . dd, J=5.4, 3.6 Hz), 6.65-6.80 (2H, m), 6.80—7.46 (10H, m).
実施例 37 ： 2— [ (2 S) —アミノー （3 S) —メチルペンタノィル] 一 N— (2， 4, 6—トリメチルフエニル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) —カルボキサミ ド
実施例 36に準じて、 表題化合物を合成した。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3269, 1645, 1589.
¾-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.70—1.20 (6H， m), 1.20-1.90 (5H, m), 1.77 (3H, s), 1.94 (3H, s)， 2.19 (3H, s), 3.08 (1H， dd, J=14.6, 5.9 Hz), 3.36-3.82 (2H, m)， 4.60—4.92 (2H, m), 4.92—5.10 (0.5H， m), 5.30 (0.5H， t, J=7.2 Hz), 6.76 (1H, s), 6.78 (1H， s)， 7.01-7.45 (4H, m)， 7.90-8.20 (1H, br). 実施例 38 : 4- { { 2- [ (2 E) , (4 E) —へキサジエノィル] _ 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリ ン一 （3 S) —力ノレボニノレ } アミノ} —3—メ チル安息香酸 ·
(1) メチル 4— { {2— [ (2E) , (4 E) 一へキサジエノィル] — 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボ二ル} アミノ} - 3 一メチルベンゾァート 実施例 30に準じて合成した。
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.89 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.24 (3H, s)， 2.95- 3.10 (0.8H, m), 3.20-3.30 (0.2H, m)， 3.40-3.60 (1H， m), 3.86 (3H, s)， 4.45-4.65, 4.55 (1H， m， d， J=15.0 Hz), 4.80 (0.8H, d, J=15.0 Hz), 4.85- 4.95 (0.2H， m), 5.00-5.10 (0.2H, m), 5.45 (0.8H, br- 1), 6.10-6.40 (2H, m), 6.39 (1H, d, J=14.5 Hz), 7.13 (1H, d， J=7.1 Hz), 7.15-7.35 (3H, m), 7.42 (1H， dd, J=14.5, 10.5Hz), 7.70-7.85 (2H, m), 8.14 (1H, d, J=8.3 Hz) : 9.08 (1H, br-s) .
(2) 4— { {2- [ (2 E) ， (4 E) 一へキサジエノィル] _l， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) —カルボ二ル} アミノ} 一 3—メチル 安息香酸
(1) の化合物 162mgをテトラヒ ドロフラン一メタノール （·3 ： 1) の混 液 2. 5 mLに溶解させ、 室温にて 1M水酸化リチウム水溶液 0. 98mLを加 え、 同温にて 30分、 40°Cにてさらに 3. 5時間撹拌した。 10%クェン酸水 を加えて酸性にした後、 減圧下テトラヒ ドロフラン一メタノールを留去し、 ジェ チルエーテル 1 OmLを加え、 室温にて 30分撹拌した。 析出物をろ取し、 表題 化合物の粉末 104 m gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1699, 1651， 1418, 1001, 970, 770， 743.
'H-NMR (CDCl3+DMS0-d6) 8 (ppm) ； 1.86 (3H, d， J=6.1 Hz), 2.18 (3H, s)， 2.95-3.05 (0.2H, m), 3.15—3.25 (0.8H， m)， 3.40—3.60 (1H， m)， 4.45—4.65, 4.54 (1H， m， d, J=15.0 Hz), 4.78 (0.8H， d, J=15.0 Hz), 4.85-4.95 (0.2H, m), 4.95-5.05 (0.2H, m), 5.42 (0.8H, br- 1), 6.10-6.40 (2H， m)， 6.36 (1H, d, J=14.8 Hz), 7.10 (1H， d, J=7.1 Hz), 7.15—7.35 (3H， m), 7.38 (1H, dd, J=14.8, 10.2 Hz), 7.70-7.85 (2H， m), 8.06 (1H, d, J=8.3 Hz), 9.00 (1H, br-s) .
実施例 38に準じて， 実施例 39〜実施例 45の化合物を合成した。
実施例 39 : 4- { {2- [ (2E) , (4 E) —ォクタジエノィル] — 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボ二ル} アミノ} —3—メ チル安息香酸
I V (Nujol) cm"1 ； 1670, 1651, 1587, 1526, 1196, 1001, 746.
^-NMR (CDCls+DMSO-de) δ (ppm) ； 0.94 (3H, br-t) , 1.40-1, 55 (2Η， m) , 2.10—2.25 (2Η, m), 2.22 (3Η, s)， 2.95—3.10 (0.8Η, m), 3.20—3.30 (0.2H， m), 3.40-3.60 (1H， m), 4.50—4.65， 4.58 (1H， m, d, J=15.3 Hz), 4.81 (0.8H, d, J=15.3 Hz), 4.90-5.00 (0.2H, m), 5.00-5.10 (0.2H, m), 5.43 (0.8H， br— t), 6.10—6.35 (2H， m)， 6.42 (1H, d， J=14.4 Hz), 7.14 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.15-7.35 (3H， m), 7.41 (1H, dd, J=14.4, 10.6 Hz), 7.70—7.85 (2H, m) , 8.08 (1H, d, J=8.1 Hz), 9.04 (1H， br— s).
実施例 40 ： 3, 5—ジィゾプロピル— 4— { [2— （2, 2—ジメチルブチリ ノレ） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボ-ノレ] ァ ミノ } 安息香酸
IR V (Nujol) cm'1 ； 3296， 1697, 1664, 1594, 1583.
^-NMR (CDC13) 6 (ppm) ； 0.88 (3H， t, J=7.6 Hz), 0.95-1.15 (12H, m), 1.20-1.40 (6H, m)， 1.80 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.60—3.00 (2H， m), 3.12 (1H, dd, J=15.6, 6.4 Hz), 4.47 (1H, dd, J=15.6, 5.4 Hz) , 4.67, 5.00 (2H， AB-q, J=15.6 Hz), 5.28 (1H, dd, J=6.4, 5.4 Hz), 7.10-7.30 (4H, m), 7.75 (2H, s), 7.94 (1H， s).
実施例 41 : 4一 { [2— （2， 2—ジメチルプロピオニル） 一 1， 2 , 3, 4 ーテトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —力ノレ.ボニル] ァミノ） 一3—メチル安 息香酸
IR V (Nujol) cm"1 ； 1682, 1589, 1184, 741.
LH-NMR (CDCI3) 6 (ppm) ; 1.38 (9H, s), 2.20 (3H, s), 3.08 (1H, dd, J=15.9, 6.9 Hz), 3.54 (1H, dd, J=15.9, 5.8 Hz), 4.50, 5.00 (2H, AB-q, J=15.5 Hz), 5.0—7.0 (1H, br), 5.29 (1H, dd, J=6.9, 5.8 Hz), 7.0—7.4 (4H, m), 7.7-8.0 (2H, m), 8.1—8.3 (1H, m) , 8.60 (1H, s) . 実施例 42 : {3- { [2- (2, 2—ジメチルプロピオニル） — 1， 2 , 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボニル] アミノ } 一 2, 4， 6 -トリメチルフユ二ル} 酢酸
IR V (Nujol) cm—1 ； 1759, 1666， 1582， 1537, 1418, 1354, 1171, 754.
LH-NMR (CDClg+DMSO-de) δ (ppm) ； 1.39 (9H, s)， 1.96 (6H， br_s)， 2.24 (3H， s)， 3.16 (1H, dd, J=15.7, 6.5 Hz), 3. 7 (1H， dd, J=15.7， 5.0 Hz), 3.58 (2H， s), 4.68, 4.95 (1H， AB-q, J=16.2 Hz), 5.20 (1H, dd, J=6.5， 5.0 Hz), 6.85 (1H, s), 7.15-7.30 (4H, m) , 7.80 (1H, br-s).
実施例 43 :. {3— { [2 - (2， 2—ジメチルブチリル） 一 1， 2, 3, 4— テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —力ルポニル] アミノ} —2, 4, 6— ト リメチルフ 二ル} 酢酸
IR V (Nujol) cm—1 ； 1728, 1661， 1589, 1408, 1232, 1171， 754.
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.86 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.32 (6H, s) , 1.70- 1.90 (2H， m), 1.93， 1.97 (6H, br-s, br-s) , 2.21 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J=15.6, 6.4 Hz), 3.35-3.50 (1H, m)， 3.59 (2H, s)， 4.62, 5.00 (2H, AB-q, J=15.6 Hz), 5.00-5.20 (1H, m), 6.82 (1H, s), 7.10-7.30 (4H, m), 8.00 (1H， br-s) .
実施例 44 : 2, 4, 6—トリメチルー 3— { [2— (2, 2—ジメチルプロピ ォニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボ二 ノレ] アミノ } 安息香酸
IR V (Nujol) cm"1 ； 3256, 1720, 1664, 1589, 1533.
^ - N R (DMS0-d6) 6 (ppm) ； 1.29 (9H, s)， 1.88 (3H， s), 1.93 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.10—3.30 (2H, m), 3.50-5.50 (1H, br), 4.58, 4.95 (2H， AB- q, J=16.3 Hz), 4.90—5.10 (1H， m)， 6.87 (1H, s), 7.22 (4H, br-s) , 9.15 (1H， s).
実施例 45 ： 3- { [2— (2, 2—ジメチルプチリル） 一 1, 2， 3， 4—テ トラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボニル] ァミノ） 一 2， 4, 6—トリ メチル安息香酸
IR V (Nujol) cm"1 ； 3280, 1718, 1668， 1587.
^-NMR (D S0-d6) 6 (ppm) ； 0.79 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.24 (6H， s), 1.72 (2H, q, J=7.3 Hz), 1.90 (3H, s), 1.94 (3H， s)， 2.16 (3H, s), 3.10—3.30 (2H, m)， 3.50—6.60 (1H, br), 4.58, 4.95 (2H， AB-q, J=15.8 Hz), 4.90-5.20 (1H, m), 6.84 (1H, s)， 7.22 (4H， br_s), 9.18 (1H， s).
実施例 46 : 4— { [2— (2， 2 _ジメチルブチリル） 一 1, 2, 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボニル] ァミノ） 一3， 5—ジイソプ 口ピル一 N， N—ジメチノレベンズアミ ド
ジメヂルァミン塩酸塩 102 m gを塩ィヒメチレン 3 m Lに溶解し、 氷冷下トリ ェチルァミン 0. 1 3 m Lを加え、 室温にて 15分撹拌した。 実施例 40の化合 物 30 Omgおよび 1—ェチル _ 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルボジ ィミ ド塩酸塩 1 56 m gを加え、 同温にて 1時間撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチ ルを加え、 5%クェン酸水、 5%重曹水および飽和食塩水にて順次洗浄後、 硫酸 ナトリウムで乾燥した。 減圧下酢酸ェチルを留去し、 得られた残渣をカラムクロ マトグラフィ一にて精製後、 表題化合物 3 10 m gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3249, 1687, 1637， 1595, 1516.
LH-NMR (CDC13) 5 (ppm) ； 0.87 (3H， t, J=7.6 Hz), 0.95-1.15 (12H, m), 1.35， 1.38 (6H， s, s)， 1.70—1.90 (2H， m) , 2.60—2.90 (2H, br), 2.93 (3H, s)， 3.08 (3H, s)， 3.05—3.20 (1H, m), 3.54 (1H, dd, J=15.6, 5.4 Hz), 4.67, 4.94 (2H, AB-q, J=15.4 Hz), 5.26 (1H, t， J=5.6 Hz), 7.10—7.30 (6H, m), 7.45 (1H, s).
実施例 47 : N— (3， 5—ジ一 t e r t—ブチノレ _ 4—ヒ ドロキシフエ二ノレ） —2— (2, 2—ジメチルプロピル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(1) メチル 2— (2, 2—ジメチルプロピル） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキシラート 0. 4 5Mのボランーテトラヒ ドロフラン溶液 1 0 OmLに、 実施例 2 ( 1) の化合物 6. 00 gのテトラヒドロフラン溶液 24 mLを加え、 50〜5 2°Cに て 0. 5時間撹拌した。 6 M塩酸 5 OmLをカロえ 0. 5時間撹拌後、 飽和重曹水 で中和し、 酢酸ェチル 30 OmLにて抽出した。 酢酸ェチル層を水洗、 硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィ 一にて精製し、 表題化合物のオイル 3. 40 gを得た。
IR V (neat) cm"1 ； 2950, 1737.
LH-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.89 (9H, s), 2.40, 2.55 (2H， AB— q, J=13.8 Hz) 3.1-3.3 (2H, m) , 3.5—3.7 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.89, 4.23 (2H, AB-q, J=16.3 Hz), 5.7-6.2 (4H, m). '
(2) 2— (2, 2—ジメチルプロピル） _ 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソ キノリン一 （3 S) —カルボン酸
(1) の化合物 4. 40 gをメタノール 5 OmLに溶解し、 水酸化ナトリウム 1. 04 gの 2 OmL水溶液を加え、 60 °Cにて 1時間撹拌した。 メタノーノレを 留去し、 1 0%クェン酸水にて中和後、. クロ口ホルム 1 0 OmLにて抽出した。 クロ口ホルム層を水洗、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下クロ口ホルムを留去し た。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物のオイル 2. 20 gを得た。
IR V (neat) cm"1 ； 2864, 1714, 1622.
一画 R (CDC13) δ (ppm) ； 0.98 (9H, s), 2.48, 2.73 (2H， AB-q, J=13.7 Hz): 3.1—3.4 (2H, m), 3.5-3.8 (1H, m)， 3.93， 4.21 (2H, AB-q, J=15.0 Hz), 5.7- 6.2 (4H, m), 7.70 (1H, br- s).
(3) N— (3, 5—ジ一 t e r t—ブチル一4—ヒ ドロキシフエニル） 一 2— (2, 2—ジメチルプロピル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 (3 S) —カルボキサミ ド
参考例 1の化合物 1. 00 gをトルエン 2 OmLに溶解し、 1 0%パラジウム 炭素 l O Omgを加え、 3 k g f Zc m2、 室温にて 3時間接触水素添加した。 別に、 （2) の化合物 9 8 4m gの塩化メチレン 3 OmL溶液に、 氷冷下にて 1 ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 8 3 9m gを加え、 同温にて 1時間撹拌した後、 先の反応液を氷冷下、 パラジウム炭素を ろ別しながら加え、 同温にて 1時間撹拌した。 反応液を水洗、 硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物のオイル 6 5 Omgを得た。
IR V (neat) cm"1 ； 3639, 3315, 1733.
Ή-NMR (CDC13) 8 (ppm) ； 0.99 (9H, s), 1.42 (18H, s), 2.39 (2H， s), 3.18 (2H, d， J-6.0 Hz), 3.57 (1H， t, J二 6.0 Hz), 3.70, 4.07 (2H, AB-q, J=15.4 Hz), 5.01 (1H， s), 5.9-6.4 (6H, m), 9.27 (1H, br_s).
実施例 4 8 ： 2— (2, 2—ジメチルプロピル） 一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3, 5— トリメチルフエエル） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 (3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
( 1 ) N- (4ーァセトキシー 2, 3, 5—トリメチノレフエ二ノレ） 一 2— （2, 2—ジメチルプロピル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 （3
S) 一カルボキサミド
実施例 2 (3) に準じて、 実施例 4 7 (2) の化合物 3 70 m gおよび参考例 1 5の化合物 348m gから、 表題化合物の粉末 2 8 9 m gを得た。
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.98 (9H, s), 2.00, 2.04, 2.08 (9H, s, s, s)， 2.31 (3H, s), 2. 8 (2H, s) , 3.0-3.4 (2H, m) , 3.5-4.3 (3H, m) , 6.9-7.3 (4H, m), 7.57 (1H, s)， 9.27 (1H, br - s).
(2) 2 - (2, 2—ジメチルプロピル） 一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3, 5 —トリメチルフエニル） 一 1 , 2， 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カノレポキサミ ド塩酸塩
( 1 ) の化合物 2 7 8mgをテトラヒ ドロフラン一メタノール （3 : 1 ) の混 液 8 m Lに溶解させ、 室温にて 1M水酸化リチウム水溶液 2. OmLを加え、 同 温にて 1. 5時間撹拌した。 1 0%クェン酸水にて中和した後、 減圧下テトラヒ ドロフラン一メタノールを留去し、 ジェチルエーテル 1 OmLにて 2回抽出した。 ジェチルエーテル層を合わせ、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄、 硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下ジェチルエーテルを留去した。
残渣 0. 25 gをメタノール 1. OmLに懸濁させ、 氷冷下 10M塩化水素一 イソプロパノール溶液 0. lmLを加え、 同温にて 10分撹拌した。 反応液にジ ェチルエーテル 1 OmLを加え、 析出物をろ取し、 表題化合物の粉末 223 m g を得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 1668， 1545, 1221， 1202, 1099， 976, 756.
^-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.11 (9H, s), 2.02 (3H, s), 2.11 (6H, s)， 2.7-4.0 (5H, m), 4.4—5.0 (3H, m), 6.82 (1H, s), 7.1—7.5 (4H， m), 10.0— 11.0 (1H， br).
実施例 48に準じて、 実施例 49および実施例 5 Oの化合物を合成した。
実施例 49 ： N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3, 5—トリメチルフエエル） 一 2— ォクタノィル一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボ キサミ ド
IR V (Nujol) cm"1 ； 1647, 1522， 1225, 1097， 748.
!H-NMR (CDC13) 6 (ppm) ； 0.87 (3H, br-t) , 0.9—2.2 (13H, m), 2.04 (6Η, s), 2.51 (2H, br-t) , 2.8—3.4 (1H, m), 3.51 (1H, dd, J=15. , 4.1 Hz), 4.3—5.4 (3H， m), 6.46 (1H, br-s), 6.95 (1H, s), 7.0-7.4 (4H, m), 7.86 (1H, br-s) .
実施例 50 : N— (4—ヒドロキシー 2， 3, 5—トリメチルフエニル） 一2— イソプチリル一 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボ キサミ ド
IR V (Nujol) cm—1 ； 3300, 1670， 1634, 1244, 1207, 1088.
'H-NMR (CDC13) 6 (ppm) ； 1.10—1.30 (6H， m), 1.40-1.70. (1H, m), 1.90- 2.20 (8H, m), 2.80-2.90 (0.3H, m)， 2.95—3.10 (1.4H, m), 3.20 (0.3H， br - dd), 3.52 (1H, dd, J=15.5, 4.0 Hz), 4.52， 4.99 (0.6H, AB-q, J=16.2 Hz), 4.55, 4.75 (1.4H, AB-q, J=15.0 Hz), 4.60—4.90 (1H, m)， 4.80-4.90 (0.3H, m), 5.31 (0.7H, br-t) , 6.51 (0.3H, br-d), 6.95— 7.30 (5H, m) , 7.93 (0.7H， br-s) .
実施例 51 : N— (3， 5—ジ一 t e r t—ブチル一4—ヒ ドロキシフエニル） — 2—ペンチル一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カル ボキサミ ド
実施例 47に準じて合成した。
IR V (neat) cm"1 ； 3639, 3308， 3003, 2957， 2872， 1734， 1668, 1603, 1531. ^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.90 (3H, br-t) , 1.08-1.80 (6H, m), 1.42 (18H, s), 2.58 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.12 (2H， d, J=6.6 Hz), 3.52 (1H, br-t) , 3.97, 4.03 (2H， AB-q, 11.4 Hz), 5.01 (1H， s), 7.00-7.29 (4H, m), 7.31 (2H， s), 9.00-9.20 (1H, br).
実施例 52 : N— (4—ァミノ一 2， 6—ジイソプロピルフエニル） 一 2—ォク タノィルー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサ ミ ド塩酸
(1) 2—ォクタノィル一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) 一力ルボン酸
実施例 2 (1) 〜 （2) に準じて合成した。
IR V (neat) cm"1 ； 3029, 2927, 2856， 2576， 1951, 1914, 1733, 1652, 1607, 1587. -
^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.88 (3H， br-t), 1.10-1.85 (10H, m), 2.20-2.60 (2H， m), 2.90-3.50 (2H, m), 4.30-5.05 (2H, m), 5.40 (1H, t, J=5.2 Hz), 6.98-7.42 (4H, m), 8.80 (1H, br-s) .
(2) N- (2, 6—ジイソプロピル一 4—ニトロフエニル） 一2—ォクタノィ ル一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(1) の化合物 60 Omgおよび 2, 6—ジイソプロピル— 4—ニトロァニリ ン [Ch em. Eu r o p. J. ， 1 3, 2847— 2859 (2002) に記 載の方法に準じて合成] 396mgを塩化メチレン 6. OmLに溶解し、 氷冷下 にてピリジン 0. 48mL、 ォキシ塩化リン 0. 24 m Lを加え、 同温にて 3時 間撹拌した。 反応液を 10%クェン酸水、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄 後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下塩化メチレンを留去した。 残渣をカラムク 口マトグラフィ一にて精製し、 表題化合物の粉末 8 1 2m gを得た。
I V (Nujol) cm"1 ； 3377, 3263, 2727， 1738, 1622， 1589， 1504.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.68—1.90 (13H, m)， 1.06 (12H, d, J=6.6 Hz), 2. 0-3.73 (6H, m)， 4.43-5.45 (3H, m), 7.08-7.41 (4H, m) , 7.70 (1H, s), 7.92 (2H， s).
(3) N- (4—ァミノ一 2， 6—ジイソプロピルフエニル） ー2—オタタノィ ル一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩 酸塩
(2) の化合物 795mgをメタノール 1 OmLに溶解し、 10%パラジウム 炭素 160m gを加え、 3. O k g f /cm2, 40°Cにて 2. 5時間接触水素 添加した。 パラジウム炭素をろ別後、 減圧下メタノールを留去した。 残渣を酢酸 ヱチル 2 OmLに溶解し、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄後、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 減圧下酢酸ェチルを留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィー にて精製した。
残渣をメタノール 2. 6mLに溶解し、 1 OM塩化水素一イソプロパノーノレ溶 液 0. 1 3 mLを滴下後、 減圧下メタノールを留去した。 ジェチルエーテルを加 えた後、 析出物をろ取し、 表題化合物の粉末 453m gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3420, 3177, 2613， 1636, 1609， 1585, 1558， 1539.
lH-MR (DMS0-d6) δ (pptn) ； 0.35—1.80 (25H, m)， 2.10-4.00 (6H， m) , 4.38— 5.32 (3H, m), 7.03 (2H， s), 7.10-7.50 (4H, m), 8.91 (1H, s), 8.60—11.5 (3H， m).
実施例 53 : 2- (2， 2—ジメチルプロピオニル） — N— (3—スルファモイ ルァミノー 2, 4， 6—トリメチルフエニル） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
( 1 ) N— （3— t e r t—ブトキシカルボニルスルファモイルァミノー 2, 4 6— トリメチノレフエニル） 一 2— （2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
実施例 2に準じて参考例 6の化合物から表題化合物を合成した。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3369, 1718, 1656, 1614, 1236, 1150.
lH-MR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.29 (9H, s), 1.43 (9H, s)， 1.91 (3H, s), 1.93 (3H, s)， 2.22 (3H， s), 3.00—3.60 (2H, m), 4.57, 4.96 (2H， AB-q, J=18.0 Hz), .4.70-5.20 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.00-7.40 (4H, m)， 9.14 (1 s)， 9.29 (1H， s), 10.86 (1H, s).
(2) 2— （2， 2—ジメチルプロピオニル） — N— （3—スルファモイルアミ ノ一 2, 4, 6— トリメチルフエニル） 一 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキ ノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
( 1 ) の化合物 5 8 Omgを蟻酸 5. OmLに溶解し、 氷冷下 8. 7M塩化水 素一イソプロパノ一ノレ溶液 0. 1 7mLを滴下し、 同温にて 1 0分撹拌した。 反 応溶液にジェチルェ一テルを加え、 析出物^ろ別した。 ろ液の溶媒を減圧下留去 し、 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製後、 得られた残渣をイソ プロパノールにて洗浄し、 表題化合物の粉末 1 4 2m gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3263, 1726, 1666, 1614, 1330, 1159.
¾-NMR (DMS0-d6) S (ppm) ； 1.32 (9H, s), 1.88 (3H, s)， 2.01 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.20-3.40 (2H， m), 4.59, 4.93 (2H, AB-q, J=15.9 Hz)， 4.80- 5.20 (1H, m), 6.69 (2H， s), 6.84 (1H, s)， 7.15-7.25 (4H, m) , 8.21 (1H, s)， 9.12 (1H， s).
実施例 54 : N— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3， 5—トリメチルフエニル） 一 2— ペンチルー 1， 2， 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノリン一 （3.S) —カルボキサ ミ ド塩酸塩
( 1) - (4ーァセトキシー 2, 3, 5— トリメチルフエニル） 一 2—ペンチ ルー 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —力ルポキサミ ド 実施例 29に準じて、 表題化合物を得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1749, 1661, 1528, 1231, 1120, 1082.
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.89 (3H, br-t), 0.9—2.0 (6H, m), 1.84 (3H, s) 2.01, 2.08 (6H， s, s), 2.30 (3H, s), 2.68 (2H, br-t) , 3.14 (2H, d, J=6.1 Hz), 3.4-4.1 (3H, m), 7.0-7.4 (4H, m), 7.52 (1H， s)， 8.23 (1H， br - s).
(2) N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3， 5—トリメチノレフエニル） 一 2—ペンチ ルー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩 酸塩
(1) の化合物 930mgをテトラヒ ドロフラン一メタノール （1 : 1) の混 液 30mLに溶解させ、 1M水酸化リチウム水溶液 6. 6mLを加え、 室温にて 30分撹拌した。 10%クェン酸水にて反応液を中和させた後、 減圧下テトラヒ ドロフラン一メタノールを留去し、 酢酸ェチル 2 OmLにて抽出した。 酢酸ェチ ル層を飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下 酢酸ェチルを留去した。
得られたオイル状残渣をメタノール 2m Lに溶解させ、 10M塩化水素一イソ プロパノーノレ溶液 0. 3 OmLを加え 10分撹拌後、 反応液にジェチルエーテル 3 OmLを加え、 ろ取し、 表題化合物の粉末 83 Omgを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1672, 1549, 1219, 1196， 1097, 984, 748.
'H-NMR (D S0-d6) δ (ppm) ； 0.90 (3H， br-t) , 1.0-2.2 (6H, m), 2.03 (3H, s)， 2.11 (6H, s)， 3.0-3.8 (4H， m)， 4.3—4.8 (3H, m), 6.78 (1H, s)， 7.1- 7.5 (4H, m), 7.8-8.4 (1H， br) , 10.0-10.8 (1H, m).
実施例 55 : 2— （3—ァミノベンジル） 一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3, 5 — トリメチルフエニル） 一 1 , 2， 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ドニ塩酸塩
(1) N- (4ーァセトキシ一 2, 3， 5—トリメチルフエニル） 一2- (3— ニトロベンジル） 一 1， 2, 3， 4-テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —力 ルボキサミ ド
実施例 27に準じて、 表題化合物を得た。
IR V (Nujol) cm*1 ； 1757, 1686, 1528, 1348, 1194, 1080.
¾-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.92 (3H， s), 2.03， 2.08 (6H, s, s), 2.31 (3H, s)， 3.24 (2H， d, J=6.4 Hz), 3.6—4.0 (5H, m), 7.0—7.4 (4H, m)， 7.4—7.8 (2H, m), 7.51 (1H, s)， 8.1—8.4 (2H, m) , 8.92 (1H, br— s).
(2) N- (4ーヒ ドロキシ一 2, 3, 5—トリメチノレフエニル） 一2— (3— ニトロベンジル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —力 ルポキサミ ド
(1) の化合物 1. 25 gをテトラヒ ドロフラン一メタノール （1 ： 1) の混 液 50mLに溶解させ、 1M水酸化リチウム水溶液 7. 7mLを加え、 室温にて 2. 5時間撹拌した。 10%クェン酸水にて反応液を中和させた後、 減圧下テト ラヒ ドロフラン一メタノールを留去し、 析出物をろ取した。 得られた粉末をクロ 口ホルムに溶解させ、 飽和食塩水にて洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下ク ロロホルムを留去した。 得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄、 ろ取 し、 表題化合物の粉末 900 m gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1649, 1533, 1510, 1352, 1229， 1096.
画 R (CDCl3+DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.88 (3H, s)， 2.13 (6H， s), 3.01 (1H, br-s), 3.22 (2H, d, J=5.9 Hz), 3.6-4.2 (3H, m), 3.97 (2H， s), 6.93 (1H, s), 7.0-7.3 (4H, m), 7.4-7.8 (2H， m)， 8.15 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.30 (1H, s)， 8.90 (1H, br-s) .
(3) 2— (3—ァミノベンジル） 一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3, 5—トリ メチルフエニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —力 ルポキサミ ドニ塩酸塩
10%パラジウム炭素 12 Omgを懸濁させたメタノール 18mLに （2) の 化合物 600m gを加え、 40°C、 4 k g f Zcm2にて 3. 5時間接触水素添 加した。 パラジウム炭素をろ別後、 減圧下メタノールを留去し、 残渣にジイソプ 口ピルエーテルを加え、 析出物をろ取した。 得られた粉末 41 Omgをカラムク 口マトグラフィ一にて精製した。
得られた残渣をメタノール 3 mLに溶解させ、 1 OM塩化水素一^ f ソプロパノ ール溶液 0. 30 m Lを加え 10分撹拌した。 減圧下メタノ一ルを留去後、 ジェ チルエーテルにて洗浄、 ろ取し、 表題化合物の粉末 385mgを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1674, 1539， 1244, 1096, 754.
'H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.94 (3H， s)， 2.01， 2.12 (6H, s， s) , 3.2-3.8 (2H, m), 4.3-4.8 (5H, m), 6.72 (1H， s), 7.0-7.8 (8H, m), 10.38 (1H, br— s).
実施例 56 ： 2- [ (4_アミノー 2， 6—ジイソプロピルフエニル） ァミノ] カルボニル一 N—ペンチル一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(1) 2_ [ (2， 6—ジイソプロピル一 4—ニトロフエニル） ァミノ] カルボ 二ルー N—ペンチル一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) - カルボキサミ ド
実施例 27 (1) の化合物 6. 27 gを塩ィヒメチレン 5 OmLに溶解させ、 氷 冷下 1—ェチル— 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 6. 48 g、 n—ペンチルァミン 3. lmLを順に加え、 同温にて 1. 5時間撹拌し た。 10%クェン酸水、 飽和食塩水にて順次洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下塩化メチレンを留去した。
得られた残渣を蟻酸 2 OmLに溶解させ、 氷冷下 10M塩化水素—イソプロパ ノール溶液 6. 8mLを加え、 同温にて 15分撹拌した。 飽和重曹水にて反応液 を中和した後、 酢酸ェチル 5 OmLにて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄、 硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去した。 得られた残渣を n—へキサンに て洗浄、 ろ取し、 粉末 2. 58 gを得た。
得られた粉末 30 Omgをトルエン 3 m Lに溶解させ、 トリク口ロメチルク口 ロホノレマート 0. 082mLを加え 2. 5時間還流した。 放冷後、 2, 6—ジィ ソプロピル一 4一二トロア二リン 34 Omg、 ピリジン 0. 1 6 m Lを順に加え、 室温にて 30分撹拌した。 反応液に 10%クェン酸水を加え、 酢酸ェチル 30m Lにて抽出後、 酢酸ェチル層を飽和食塩水にて洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去した。 得られた残渣をジィソプロピルエーテルにて洗浄、 ろ取し、 表題化合物の粉末 420 m gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1647, 1628, 1514, 1352, 1252, 745.
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.81 (3H, br— 1)， 0.9-1.4 (6H, m), 1.23 (12H, d, J=6.8 Hz), 2.8-3.4 (6H, m) , 4.53, 4.80 (2H, AB-q, J=14.9 Hz), 4.86 (1H, br-t) , 5.92. (1H, br-t), 6.75 (1H， br - s), 7,0-7.4 (4H, m), 8.03 (2H, s). (2) 2— [ (4—ァミノ _ 2, 6—ジイソプロピルフエニル） ァミノ] カルボ 二ルー N—ペンチル一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) ― カルボキサミ ド
10%パラジウム炭素 10 Omgを懸濁させたメタノール 1 OmLに （1) の 化合物 475mgを加え、 40°C、 A k g fZcm2にて 1. 5時間接触水素添 加した。 パラジウム炭素をろ別後、 減圧下メタノールを留去し、 残渣を酢酸ェチ ノレ 5mLに溶解させ 10M塩化水素一イソプロパノール溶液 0. 1 lmLを加え た。 減圧下酢酸ェチルを留去し、 ジェチルエーテルを加え、 析出物をろ取した。 得られた粉末に酢酸ェチル 2 OmLを加え、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗 浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去した。 得られた残渣をジ イソプロピルエーテルにて洗浄後、 ろ取し、 表題化合物の粉末 3 1 Omgを得た。 IR V (Nujol) cm"1 ； 1641, 1626, 1516, 1342, 745.
^-NMR (DMS0-d6) S (ppm) ； 0.6-1.4 (21H, m)， 2.6-3.4 (6H, m), 4.53, 4.80 (2H， AB-q, J=14.9 Hz), 4.86 (1H, br-t) , 5.92 (1H, br-t) , 6.75 (1H, br-s) , 7.0-7.4 (4H, m), 8.03 (2H, s). '
実施例 57 : 2— [ (4—ヒ ドロキシ一 2, 3, 5—トリメチルフエニル） アミ ノ] カルボ二ルー N—ペンチルー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 (3 S) —カルボキサミ ド 実施例 56に準じて表題化合物を合成した。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1634, 1514， 1219, 1090, 743.
¾-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.78 (3H, br- 1), 0.8-1.4 (6H, m), 1.99 (3H, s), 2.10 (6H， s), 2.8-3.3 (4H， m), 4.5—5.0 (3H, m)， 6.73 (1H， s), 7.0- 7.4 (4H， m), 7.56 (1H, br-t) , 7.87 (2H, br-s) .
実施例 58 ： 2— （2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 N— (4—メタンスルホ ニルアミノー 2， 6—ジメチルフエニル） 一1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソ キノリン _ (3 S) —カルボキサミ ド
(1) N— （2， 6—ジメチルー 4一二トロフエニル） - 2 - (2, 2—ジメチ ルプロピオニル） 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —力 ルボキサミ ド
実施例 52 (2) に準じて、 表題化合物を得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1662, 1652, 1622, 1348, 1171, 745.
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.40 (9H, s), 2.15 (6H, s)， 3.10 (1H, dd, J=15.8, 6.5 Hz), 3.54 (1H， dd, J=15.8, 6.2 Hz), 4.58, 4.98 (2H, AB-q, J=15.3 Hz), 5.17 (1H, dd, J=6.5, 6.2 Hz), 7.1—7.5 (4H, m), 7.80-8.00 (1H， br), 7.88 (2H, s).
(2) N- (4一アミノー 2， 6—ジメチルフエニル） 一 2— (2, 2—ジメチ ルプロピオニル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —力 ルボキサミ ド
実施例 56 (2) に準じて、 （1) の化合物 395m gから表題化合物の粉末 274mgを得た。
^-N R (CDCI3) δ (ppm) ； 1,33 (9H， s) , 1.91 (6H, br-s) , 3.10 (1H, dd, J=15.6, 6.5 Hz), 3.45-3.55 (2H, br), 3.54 (1H， dd, J=15.6, 5.4 Hz), 4.62, 4.96 (2H, AB-q, J=15.9 Hz), 5.22 (1H, dd, J=6.5, 5.4 Hz)., 6.33 (2H, s), 7.10-7.30 (5H， m).
(3) 2— (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 N— （4—メタンスルホニルァ ミノ一 2， 6—ジメチルフエニル） 一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリ ン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(2) の化合物 264m gをクロ口ホルム 5 mLに溶解させ、 ピリジン 0. 1 7mL、 メタンスルホニルクロリ ド 0. 1 lmLを順に加え、 室温にて 3時間撹 拌した。 クロ口ホルム 2 OmLを加え、 2 M塩酸 1 OmL、 飽和食塩水にて順次 洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下クロ口ホルムを留去した。 残渣をクロ口 ホルム一メタノール （5 ： 1) の混液 1 OmLに加熱溶解させ、 放冷後、 撹拌し ながらジェチルエーテル 3 OmLを加えた。 析出物をろ取し、 表題化合物の粉末 142mgを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1645, 1615, 1410, 1316, 1147, 978， 850， 757, 519. i-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.29 (9H, s), 1.93 (6H, br-s), 2.92 (3H， s), 3.15-3.40 (2H， m), 4.59, 4.93 (2H， AB-q, J=16.5 Hz), 4.85-5.05 (1H， m)， 6.84 (2H, s)， 7.10-7.40 (4H， m), 9.11, 9.52 (2H, br-s, br-s) .
実施例 58に準じて実施例 59〜実施例 61の化合物を合成した。
実施例 59 : 2— (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 N— (5—メタンスホニ ルァミノ一 2—メ トキシ一 4—メチルフエニル） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ド 口イソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
IR V (Nujol) cm"1 ； 1682, 1582, 1323, 1150, 1022, 976, 773， 505.
^-N R (CDC13) 6 (ppm) ； 1.39 (9H, s), 2.35 (3H, s)， 3.03 (3H, s)， 3.12 (1H, dd, J=16.0, 6.8 Hz), 3.44 (1H, dd, J=16.0, 4.9 Hz), 3.83 (3H, s)， 4.55, 5.02 (2H, AB-q, J=15.9 Hz), 5.30 (1H， dd, J=6.8, 4.9 Hz), 5.90 (1H, s), 6.70 (1H, s)， 7.11 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.15—7.25 (3H, m), 8.25 (1H, s), 8.37 (1H, br-s) .
実施例 60 ： 2— (2, 2—ジメチルプロピオニル） _N_ (2 Tソプロピノレ 一 5—メタンスルホニルァミノフエニル） 一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソ キノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
IR V (Nujol) cm"1 ； 3193, 1674, 1612， 1529. 'H-N R (CDCI3) 6 (ppm) ； 1.05-1.20 (6H, m), 1.37 (9H, s), 2.60-2.80 (1H, m), 2.86 (3H, s)， 3.09 (1H， dd, J=16.1, 7.1 Hz), 3.52 (1H, dd, J=16.1, 5.4 Hz), 4.55, 4.95 (2H， AB-q, J=15.6 Hz), 5.26 (1H， dd, J=7.1, 5.4 Hz), 6.80—7.30 (7H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 8.38 (1H, s).
実施例 61 ： 2- (2, 2—ジメチルプチリル） 一 N— （2—イソプロピル— 5 一メタンスノレホニ^^ァミノフエ二ノレ） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) —カルボキサミ ド
IR V (Nujol) cm"1 ； 3197, 1674, 1602, 1529.
【Η- NMR (CDC1.3) δ (ppm) ； 0.81 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.13 (6H, d, J=6.1 Hz), 1.31, 1.34 (6H, s, s), 1.76 (2H, q, J=7.3 Hz), 2.60-2.80 (1H, m), 2.86
(3H, s)， 3.08 (1H, dd, J=16.1, 7.1 Hz), 3.50 (1H, dd, J=16.1, 5.4 Hz),
4.54， 4.95 (2H, AB-q, J=15.6 Hz), 5.26 (1H, dd, J=7.1, 5.4 Hz), 6.80—
7.30 (7H， m), 7.60-7.65 (1H, m), 8.42 (1H， s).
実施例 2に準じて実施例 62〜実施例 67の化合物を合成した
実施例 62 : 2— （2， 2—ジメチルプロピオニル） 一 N— (2—メ トキシ一 6 ーメチノレフエニル） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) — カノレボキサミ ド
IR V (Nujol) cm—1 ； 1668, 1634, 1531， 1335, 1273, 1084， 739.
:H-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 1.41 (9H, s)， 3.10 (1H, dd, J=15.9, 6.4 Hz), 3.55 (1H, dd, J=15.9, 4.2 Hz), 3.71 (3H， s), 4.66, 5.01 (2H, AB-q, J=16.3 Hz), 5.38 (1H, dd, J=6.4, 4.2 Hz), 6.67 (1H， d, J=8.3 Hz), 6.74 (1H， d, ]=7.6 Hz), 7.06 (1H, dd, J=8.3, 7.6 Hz), 7.13 (1H， d， J=7.0 Hz), 7.15-7.25 (3H, m), 7.47 (1H, br - s).
実施例 63 : N— （2， 4ージメチルフエニル） 一 2— （2， 2—ジメチルプロ ピオニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —力ノレボキ サミ ド
IR (Nuiol) cm"1 ； 1699, 1684, 1652, 1155, 1034, 928, 745. Hi— NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 1.37 (9H, s), 3.08 (1H, dd,. J=16.0, 7.0 Hz), 3.55 (1H， dd, J=16.0, 5.0 Hz), 4.52， 4.97 (2H, AB-q, J=15.7 Hz), 5.29 (1H, dd, J=7.0, 5.0 Hz), 6.90-7.00 (2H， m), 7.13 (1H， d, J=7.3 Hz), 7.15—7.25 (3H, m), 7.63 (1H, d， J=8.1 Hz), 8.01 (1H， br-s).
実施例 64 : N— (2， 6—ジメチルフエニル） 一2— (2, 2—ジメチルプロ ピオニル） 一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキ サミ ド
IR V (Nujol) cm"1 ； 1666， 1614, 1410, 1196, 986, 783, 748.
^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 1.40 (9H, s)， 3.12 (1H, dd, J=15.8, 6.7 Hz), 3.55 (1H, dd, J=15.8, 5.5 Hz), 4.62, 4.97 (2H， AB-q, J=15.6 Hz), 5.24 (1H, dd, J=6.7， 5.5 Hz), 6.95—7.10 (3H, m)， 7.16 (1H， d, J=7.1 Hz), 7.20-7.30 (3H， m), 7.53 (1H, br-s) .
実施例 65 ： 2— (2， 2—ジメチルプロピオニル） 一N— (2—メ トキシ一 4 —メチルフエニル） ー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) - カルボキサミ ド
IR V (Nujol) cm'1 ； 1699, 1684, 1652, 1155, 1034， 928， 745.
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.39 (9H, s)， 3.11 (1H, dd, J=16.0, 6.6 Hz), 3.48 (1H, dd, J=16.0, 4.3 Hz), 3.81 (3H， s)， 4.55, 5.03 (2H, AB-q, J=16.2 Hz), 5.37 (1H, dd, J=6.6, 4.3 Hz), 6.64 (1H， s), 6.70 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.08 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.10-7.25 (3H, m)， 8.11 (1H， d, J=8.0 Hz), 8.31 (1H, br-s) .
実施例 66 ： 2- (2， 2—ジメチルプロピオニル） 一 N— (3—メタンスルホ ニノレアミノ一 2， 4—ジメチルフエニル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソ キノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
IR V (Nujol) cm"1 ； 1682, 1591, 1539， 1319, 1294, 1148, 978.
LH-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 1.39 (9H， s), 2.09 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J=15.8, 6.6 Hz), 3.51 (1H, dd, J=15.8, 5.6 Hz), 4.56, 4.95 (2H, AB-q, J=15.6 Hz), 5.23 (1H, dd, J=6.6, 5.6 Hz), 6.15 (1H: s), 7.02 (1H， d, J=8.3 Hz), 7.15 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.15—7.30 (3H， m)， 7.52 (1H, d, J=8.3 Hz) , 8.01 (1H, br-s).
実施例 67 ： N- ( 1 , 2—ジメチルー 6—ォキソ一 1 H—ピリジン一 3—ィ ル） 一 2— (2, 2—ジメチノレプロピオニル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
参考例 16の化合物を用いた。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1418, 1286, 1171， 1113, 826， 754.
^-NMR (CDC13) . δ (ppm) ； 1.38 (9H, s) , 2.04 (3Η, s), 3.10 (1Η, dd, J=15.6， 6.6 Hz), 3.46 (1H， dd, J=15.6, 6.1 Hz), 3.48 (3H, s), 4.59， 4.91 (2H, AB-q, J=15.4 Hz), 5.07 (1H, dd, J=6.6, 6.1 Hz), 6.40 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.00 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.18 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.20-7.30 (3H， m), 7.57 (1H, br-s) .
実施例 68 ： 2- (2， 2—ジメチルプロピオニル） 一 N— (6—ヒドロキシー 2—メチルピリジン一 3—ィル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン - (3 S) 一カルボキサミ ド
(1) N- (l— t e r t—ブトキシカルボニル一 2—メチル一 6—ォキソー 1 H—ピリジン— 3—ィル） —2— (2, 2—ジメチルプロピオニル） — 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
実施例 2に準じて参考例 1 1の化合物から表題化合物を合成した。
NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.38 (9H, s), 1.58 (9H, s), 2.35 (3H， s)， 3.08 (1H, dd, J=16.2, 7.1 Hz), 3.46 (1H， dd, J=16.2, 5.7 Hz), 4.47, 4.97 (2H， AB-q, J=15.5 Hz), 5.25 (1H, dd, J=7.1, 5.7 Hz), 6.93 (1H， d, J=8.8 Hz), 7.15 (1H， d, J=7.3 Hz), 7.20-7.30 (3H, m), 8.37 (1H, d， J=9.5 Hz), 8.48 (1H, br-s) .
(2) 2 - (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 N— (6—ヒ ドロキシ一 2—メ チルピリジン一 3 fル） ー 1， 2, 3， 4-テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
( 1 ) の化合物 6 0 2mgを蟻酸 1. 2mLに溶解させ、 氷冷下 8. 7M塩化 水素一イソプロパノール溶液 0. 3 OmLを加え、 室温にて 3 0分撹拌した。 反 応液にジェチルエーテル 2 5 m Lを加え、 析出物をろ取した。 得られた粉末 5 2 Om gをメタノール 5mLに懸濁させ、 飽和重曹水を加えて中和した後、 減圧下 メタノーノレを留去し、 クロ口ホルム 2 OmLにて 2回抽出した。 クロ口ホルム層 を飽和重曹水 5mL、 飽和食塩水にて順次洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下クロ口ホルムを留去した。 残渣をジェチルエーテル 1 5 mLにて洗浄後、 析出 物をろ取し、 表題化合物の粉末 2 0 Omgを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1668, 1616, 1410, 1190， 1111, 750.
LH-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.37 (9H, s), 1.40-2.20 (1H， br), 2.05 (3H, s)， 3.09 (1H, dd， J=14.9, 6.3 Hz), 3.46 (1H， dd， J=14.9， 6.2 Hz), 4.56， 4.92 (2H， AB-q, J=15.4 Hz), 5.10 (1H， dd, J=6.3, 6.2 Hz), 6.33 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.16 (1H， d， J=6.8 Hz), 7.15-7.30 (3H, m), 7.33 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.92 (1H, br-s) .
実施例 6 9 ： 7—ジメチルアミノー 2— （2, 2—ジメチルブチリル） 一 N— (4—ヒ ドロキシー 2 > 3, 5—トリメチルフエ-ル） 一 1 , 2， 3, 4—テト ラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
( 1) メチル 2— t e r t _ブトキシカルボ二ルー 7—ニトロ一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —力ルポキシラート
メチル 7—ニトロ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) 一カルボキシラート 1. 6 4 gをクロ口ホルム 3 OmLに溶解させ、 二炭酸ジ一 t e r t—プチル 1. 8 9 gを加え、 室温にて 1 4時間撹拌した。 減圧下ク口口 ホルムを留去し、 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物の粉 末 2. 43 gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1744, 1688， 1520, 1414, 1348, 1211, 1163, 1011, 772. 'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.51 (9H, s), 3.2—3.4 (2H， m), 3.64 (3H, s), 4.55, 4.85 (2H, AB-q, J=17.1 Hz), 5.0-5.4 (1H, m) , 7.2-7.4 (1H, m) , 7.9- 8.2 (2H, m). -
(2) メチル 2— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 7—ジメチルァミノ一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキシラート
10%パラジウム炭素 0. 25 gを懸濁させたメタノール 5 OmLに （1) の 化合物 3. 57 gを加え、 室温、 31^ 8 £/(：1112にて 1. 5時間接触水素添加 後、 ホルマリン 2. 4mL、 21^塩酸1. 05mLを加え、 再度、 室温、 3 k g f /cm2にて 3時間接触水素添加した。 パラジウム炭素をろ別後、 減圧下メタ ノールを留去し、 飽和重曹水 3 OmLを加え、 酢酸ェチル 3 OmLにて 2回抽出 した。 酢酸ェチル層を合わせ、 飽和食塩水にて洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去した。 残渣を酢酸ェチル 5 m Lに加熱溶解させ、 撹拌し ながら n—へキサン 3 OmLを加えて 30分镜拌した。 析出物をろ '取し、 表題化 合物の粉末 2. 33 gを得た。
IR V (Nujol) cnT1 ； 1747, 1688, 1620, 1520， 1402, 1246, 1202, 1124, 1016, 897, 808.
LH-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1. 5, 1.52 (9H, s, s)， 2.8-3.3 (2H， m), 2.91 (6H, s), 3.63 (3H， s) , 4.2—5.2 (3H, m)， 6.4—6.7 (2H， m)， 7.00 (1H, d， J=8.4 Hz).
(3) N— (4—ァセトキシ一 2, 3， 5—トリメチルフエニル） 一 7—ジメチ ゾレアミノ一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリ ン一 （3 S) —カルボキサ ミ ド、
(2) の化合物 1. 79 gをテトラヒ ドロフラン一メタノール （3 ： 1) の混 液 3 OmLに溶解させ、 氷冷下 1M水酸化リチウム水溶液 10. 7mLを加え、 室温にて 2時間撹拌した。 5%クェン酸水を加えて酸性にした後、 減圧下テトラ ヒ ドロフラン一メタノールを留去し、 酢酸ェチル 3 OmLにて二回抽出した。 酢 酸ェチル層を合わせ、 飽和食塩水にて洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下酢 酸ェチルを留去し、 1. 76 gの粉末を得た。 実施例 27 (2) 〜 （3) に準じて、 得られた粉末から表題化合物の粉末 1. 66 gを得た。
IR V (Nujol) cm'1 ； 1744, 1666， 1537, 1236, 1202, 1086, 814.
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.71 (3H, br-s) , 1.9—2.1 (1Η, br), 2.12 (6H， s), 2.32 (3H， s)， 2.6—3.5 (2H, m), 2.91 (6H， s), 3.5—4.0 (1H, m) , 4.01 (2H， s)， 6.47 (1H, d, J=l.6 Hz), 6.62 (1H， dd, J=8.5, 1.6 Hz), 7.08 (1H, d， J=8.5 Hz) , 7.67 (1H, s)， 9.23 (1H， br-s) .
(4) N- (4—ァセトキシ一 2, 3， 5—トリメチルフエニル） 一7—ジメチ ルァミノ一 2— (2, 2—ジメチルブチリル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロ イソキノリン一' (3 S) 一カルボキサミ ド
(3) の化合物 35 Omgを塩化メチレン 4 mLに溶解させ、 氷冷下トリェチ ノレアミン 0. 25mLおよび 2, 2—ジメチルブチリルクロリ ド 153 m gを順 次加え、 同温にて 40分撹拌した。 反応液に塩化メチレン 2 OmLを加え、 5% クェン酸水 2.0mL、 飽和食塩水にて順次洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下塩化メチレンを留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題 化合物の粉末 326 m gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1751, 1666， 1616, 1516, 1408， 1192, 1082， 984, 905， 802.
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.86 (3H, br—t), 1.33， 1.34 (6H, s, s)， 1.77 (2H, br-q) , 1.97 (3H, s), 2.03， 2.06 (6H， s, s), 2.30 (3H, s), 2.92 (6H, s), 2.98 (1H, dd, J=15.3, 6.8 Hz), 3.40 (1H, dd, J=15.3, 4.9 Hz), 4.51,
4.91 (2H, AB-q, J=15.6 Hz), 5.23 (1H， dd, J=6.8, 4.9 Hz), 6.51 (1H， d，
J=2.5 Hz), 6.65 (1H, dd, J=8.4, 2.5 Hz), 7.10 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.38
(1H, s), 7.83 (1H， br-s) .
(5) 7—ジメチルァミノ一 2— (2， 2—ジメチルブチリル) 一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3， 5—トリメチルフエニル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩 (4) の化合物 316mgをテトラヒドロフラン一メタノール （3 : 1) の混 液 5. 7mLに溶解させ、 氷冷下 1M水酸化リチウム水溶液 1. 9mLを加え、 室温にて 1時間撹拌した。 10%クェン酸水を加えて中和した後、 減圧下テトラ ヒ ドロフラン一メタノールを留去し、 飽和重曹水を加えて pHを 8とした。 酢酸 ェチル 2 OmLにて 2回抽出し、 酢酸ェチル層を合わせ、 飽和食塩水にて洗浄、 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去した。
得られた粉末 3 16m gをメタノール lmLに懸濁させ、 水冷下 1 OM塩化水 素—イソプロパノール溶液 0. 13mLを加え、 同温にて 5分撹拌した。 ジェチ ルエーテル 1 5rtiLを加え、 同温にて 30分撹拌した後、 析出物をろ取し、 表題 化合物の粉末 284 m gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1614, 1178, 1097, 986， 930, 866.
^-N R (DMS0-d6) 6 (ppm) ； 0.80 (3H, br-t) , 1.25 (6H, s), 1.6—2.0 (2H, m), 1.81 (3H, s), 2.06 (6H, s)， 2.9—3.6 (2H, m)， 3.05 (6H, s), 4.4—6.4 (1H, br), 4.62, 4.99 (2H, AB— q, J=16.3 Hz), 5.11 (1H， br-t) , 6.61 (1H， s), 7.2-7.7 (3H, m)， 9.19 (1H, br- s).
実施例 69に準じて実施例 70〜実施例 79の化合物を合成した。
実施例 70 ： 7—ジメチルァミノ一2— [ (2 E, 4 E) —へキサジエノィル] -N- (4—ヒ ドロキシ _ 2， 3, 5—トリメチノレフエ二ノレ） - 1 , 2, 3， 4 —テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cm"1 ； 1651， 1593, 1207, 997.
'H-N R (DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.67 (3H, s), 1.83 (3H， d, J=4.7 Hz), 2.03, 2.05 (6H, s， s), 2.9-3.6 (2H, m), 3.05 (6H, s) , 4.4—7.0 (1H, br), 4.5— 5.4 (3H, m), 6.0-6.8 (3H, m), 6.52 (1H, s)， 7.0-7.7 (4H, m), 9.0-9.4 (1H， br).
実施例 71 ： 2—ブチリルー 7—ジメチルァミノ一 N_ (4—ヒ ドロキシ一 2， 3， 5—トリメチルフエニル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 (3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩 ' IR v (Nujol) cm—1 ； 1622, 1207, 1096, 995.
^-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.86 (3H, br-t) , 1.6-2.0 (5H, m), 2.03， 2.05 (6H, s, s), 2.0-2.6 (2H， m), 2.9-3.6 (2H， m), 3.05 (6H, s)， 4.4—6.4 (1H, br), 4.5-5.4 (3H， m), 6.50 (1H, s), 7.2-7.7 (3H， m), 8.96， 9.30 (1H， br— s, br-s) .
実施例 72 : 7—ジメチルァミノ _N— （4—ヒ ドロキシ一 2, 3, 5—トリメ チルフエニル） 一2—イソブチリル一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリ ンー （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cm"1 ； 1622， 1207， 1090， 993.
^-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.9—1.4 (6H, m)， 1.71 (3H, s), 2.04 (6H, s),
2.8— 3.5 (3H, m), 3.05 (6H, s), 4.0—6.0 (1H, br), 4.6—5.3 (3H, m)， 6.53 (1H， s)， 7.2-7.7 (3H， m), 9.01, 9.32 (1H， br-s, br-s) .
実施例 73 ： 7—ジメチルァミノ _ 2— （2， 2—ジメチルプロピオニル） — N - (4—ヒ ドロキシー 2, 3， 5—トリメチルフエニル） 一 1, 2， 3， 4—テ トラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cm"1 ； 1614, 1412, 1180, 1097， 986.
LH-NMR (DMSO- d6) δ (ppm) ； 1.29 (9H， m), 1.79 (3H, s), 2.05 (6H, s),
2.9- 3.4 (2H， m), 3.05 (6H, s), 4.0—6.0 (1H, br), 4.5-5.3 (3H， m) , 6.60 (1H, s), 7.2-7.7 (3H， m), 9., 18 (1H, br-s).
実施例 74 : 7—ジメチルァミノ一 2_へキサノィル一 N— （4—ヒドロキシ一 2, 3， 5—トリメチノレフエニル） _ 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリ ン一 （3R) —カルボキサミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cm"1 ； 1622, 1207， 1097, 995.
^-NMR (DMS0-d6) S (ppm) ； 0.87 (3H， br-t) , 1.2-2.0 (9H, m), 2.02 (6H, s), 2.1-2.6 (2H, m), 2.9—3.6 (2H， m)， 3.04 (6H, s)， 3.8-6.0 (1H， br), 4.5—5.4 (3H, m), 6.48 (1H， s), 7.2—7.7 (3H, m), 8.95， 9.31 (1H, br-s, br-s) . 実施例 75 ： 7—ジメチルアミノー 2— (2, 2—ジメチルブチリル） —N— (4—ヒ ドロキシー 2， 3, 5—トリメチルフエニル） 一 1, 2, 3， 4—テト ラヒ ドロイソキノリン一 （3R) —カルボキサミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cm"1 ； 1614, 1242, 1178, 1097.
Ή-N R (D S0-d6) δ (ppm) ； 0.80 (3H, br— t), 1.25 (6H, s)， 1.6—2.0 (2H, m), 1.81 (3H， s), 2.06 (6H, s), 2.9—3.6 (2H， m), 3.05 (6H， s), 3.8—6.0 (1H， br), 4.61, 4.98 (2H, AB-q, J=16.0 Hz), 5.12 (1H, br— t), 6.61 (1H, s), 7.2-7.7 (3H, m), 9.19 (1H, br-s) .
実施例 76 : 7—ジメチルアミノー 2—ォクタノィル一 N— (2, 4, 6—トリ メチルフエニル） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —力 ルポキサミ ド
IR V (Nujol) cm"1 ； 1661, 1614, 1288, 812.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.88 (3H, br- 1), 1.0-2.0 (10H, m), 1.72 (3H, s), 1.93 (3H， s), 2.19 (3H， s)， 2.51 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.91 (6H, s) , 2.8-3.6 (2H, m), 4.4— 5.0 (2H, m), 5.25 (1H, t, J=5.0 Hz), 6.5—6.9 (2H, m), 6.77 (2H, s), 6.9-7.2 (1H, m), 7.34 (1H, br-s) .
実施例 77 ： 7—ジメチルァミノ一2 _ (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一N - (3—メタンスノレホニルァミノ一 2， 4， 6—トリメチノレフエ二ノレ） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩 Γ IR v (Nujol) cm"1 ； 3429, 3163, 2446, 1674, 1622， 1313, 1150.
^-NMR (CDCI3) 6 (ppm) ； 1.40 (9H， s)， 1.93 (3H, s)， 2.00 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.94 (3H, s) , 3.00—3.20 (2H， m), 3.12 (6H, s)， 3.53 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.71, 5.06 (2H, AB-q, J=16.4 Hz), 5.40—5.50 (1H, m), 6.54 (1H, s), 6.85 (1H， s), 7.40 (1H, br-d) , 7.40-7.50 (1H, m), 7.60—7.80 (1H, br), 7.80-7.90 (1H, br).
実施例 78 ： 7—ジメチルァミノ一 2— (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一N - (2, 4, 6—トリメチルフエニル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキ ノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
IR V (Nujol) cm"1 ； 1683， 1615, 1241, 1200， 1190, 981, 853， 830， 797. ^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.40 (9H, s)， 1.98 (6H， s), 2.21 (3H, s), 2.9- 3.2 (1H, m), 2.91 (6H, s)， 3.42 (1H, dd, J=15.3, 5.1 Hz), 4.58, 4.91 (2H, AB-q, J=15.6 Hz), 5.17 (1H, dd, J=6.3, 5.1)， 6.4—6.7 (2H, m)， 6.80 (2H， s)， 7.08 (1H, d, J=8.2 Hz) , 7.29 (1H， br-s) .
実施例 79 : 4— { [7—ジメチルアミノー 2— (2, 2—ジメチルプロピオ二 ル） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボニル] ァ ミノ） 一 3—メチル安息香酸
IR V (Nujol) cm"1 ； 1703, 1684, 1605， 1516, 1273， 1186, 1171, 1126, 770. ^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 1.39 (9H， s)， 2.18 (3H, s), 2.93 (6H, s)， 3.02 (1H, dd, J=15.2, 6.2 Hz), 3.41 (1H, dd, J=15.2, 5.5 Hz), 4.50, 4.93 (2H， AB-q, J=15.8 Hz), 5.25 (1H, dd, J=6.2, 5.5 Hz), 6.40-6.70 (2H， m), 7.12 (1H， d, J=8.8 Hz), 7.83 (1H， s), 7.88 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.20 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.42 (1H, s).
実施例 80 ： 7—アミノー 2—へキサノィル一 N— (4—ヒドロキシ一 2, 3, 5—トリメチノレフエ二ノレ） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
(1) N— （4—ァセトキシ一 2， 3, 5—トリメチルフエニル） 一 2— t e r t—ブトキシカルボニル一 7 _ニトロ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) —カルボキサミ ド
実施例 2 (2) 〜 （3) に準じて、 実施例 69 (1) の化合物から表題化合物 を得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 1759, 1699, 1529， 1346, 1227, 1196， 1163, 1132， 1082.
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.55 (9H, s), 1.95, 2.03 (9H, s, s) , 2.30 (3H, s), 3.04 (1H, dd, J=15.8, 6.3 Hz), 3.4—4.4 (1H， m), 4.4—4.9 (2H, m), 5.0-5.2 (1H, m), 7.2-7.6 (2H, m), 7.9-8.4 (3H, m) .
(2) N- (4—ァセトキシー 2， 3， 5—トリメチルフエニル） 一 7—ニトロ 一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド 氷冷下、 （1).の化合物 2. 54 gをトリフルォロ酢酸 1 3 mLに溶解させ、 同温にて 1時間撹拌した。 減圧下 TF Aを留去し、 結晶性残渣をジェチルエーテ ル 30mLに懸濁させ、 飽和重曹水を加えて中和した。 析出物をろ取し、 表題化 合物の粉末 1. 77 gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 1763, 1682, 1587, 1221， 1088, 905， 829， 743.
^-NMR (CDC13) S (ppm) ； 1.88 (1H, br- s)， 2.07 (3H， s)， 2.12 (6H, s), 2.33 (3H, s)， 2.8—3.6 (2H, m), 3.79 (1H, dd， J=9.2, 5.7 Hz), 4.13 (2H, s), 7.34 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.61 (1H, s), 7.9—8.1 (2H, m), 9.10 (1H， br— s).
(3) N- (4ーァセトキシ一 2, 3, 5—トリメチルフエニル） 一2—へキサ ノィルー 7_ニトロ一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) — カルボキサミ ド
実施例 30 (3) に準じて、 （2) の化合物 1. 00 gおよびへキサノイルク ロリ ド 0. 39 mLを用いて、 表題化合物の粉末 752m gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1747, 1651, 1339, 1200, 1084, 908, 810.
'H- R (CDCI3) δ (ppm) ； 0.92 (3H, br- 1), 1.2-1.8 (6H, m), 2.05 (9H, s), 2.30 (3H, s)， 2.52 (2H， br-t) , 2.8-3.8 (2H, m), 4.4-5.6 (3H, m), 7.3-7.6
(2H, m), 8.0-8.2 (2H, m), 8.33 (1H, br-s).
(4) 7一アミノー 2—へキサノィル一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3， 5—ト リメチノレフェニル） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) ― カルボキサミ ド塩酸塩
(3) の化合物 750mgをテトラヒ ドロフラン一メタノール （3 : 1) の混 液 18mLに溶解させ、 氷冷下 1M水酸化リチウム水溶液 4. 5mLを加え、 同 温にて 1. 5時間撹拌した。 10%クェン酸水にて反応液を中和させた後、 減圧 下テトラヒ ドロフラン一メタノールを留去し、 残渣を酢酸ェチル 3 OmLにて 2 回抽出した。 酢酸ェチル層を合わせ、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄、 硫 酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去した。
10%パラジウム炭素 6 Omgを懸濁させたメタノール 1 OmLに、 得られた 粉末 65 Omgを加え、 30° (：、 3 k g f /cm2にて 2. 5時間接触水素添加 した。 塩化メチレンを加えて析出物を溶解させ、 パラジウム炭素をろ別後、 減圧 下溶媒を留去し、 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製した。
得られた残渣 489m gをメタノール 2m Lに懸濁させ、 氷冷下 10M塩化水 素 f ソプロパノール溶液 0. 23mLを加え、 同温にて 15分撹拌した。 ジェ チルエーテル 2 OmLを加え、 析出物をろ取し、 表題化合物の粉末 462m gを 得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3600-3100， 1653, 1622, 1545, 1092.
^-NMR (DMS0-d6) 6 (ppm) ； 0.88 (3H, br-t) , 1.0—1.8 (6Η, m), 1.70 (3Η, s)， 2.03， 2.05 (6H, s, s), 2.2-2.7 (2H, m)， 3.0—3.6 (2H, m)， 4.4-5.3 (3H， m), 6.50 (1H, s), 7.0—7.5 (3H, m), 8.99, 9.34 (1H， br— s, br- s).
実施例 80に準じて、 実施例 8 1〜実施例 82の化合物を合成した。
実施例 8 1 ： 7—アミノー N— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一2— (3， 3
—ジメチルブチリル） _ 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S)
—カルボキサミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cm"1 ； 1652, 1635, 1259, 1142， 1097， 965.
^-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.03 (9H， s)， 2.35 (2H, s), 3.0—5.3 (5H， m),
6.8—7.8 (6H, m)， 9.73 (1H, br— s).
実施例 82 : 7—ァミノ一 2 _ (3, 3—ジメチルブチリル） 一 N— (2, 4， 6— トリメ トキシフエニル） 一 1， 2， 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノ リン一 (3 S) —カルボキサミ ド
IR V (Nujol) cm"1 ； 1684, 1595， 1507, 1228， 1205, 1154, 1130， 811.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.10 (9H, s), 2.40 (2H, s), 2.6-3.6 (4H, m), 3.62， 3.69， 3.75 (9H, s, s, s)， 4.5—4.9 (2.2H, m), 5.6—5.8 (0.8H， m), 6.04, 6.07 (2H, s， s)， 6.4—7.4 (1H, br), 6.4-6.8 (2H， m), 6.99 (1H, d, J=8.4 Hz).
実施例 8 3 ： 7—ジメチルァミノ一 2—へキサノィルー N_ (4—ヒ ドロキシ一 2, 3， 5—トリメチルフエニル） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリ ン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
1 0%パラジウム炭素 2 5m gを懸濁させたメタノール 5m Lに、 実施例 80 の化合物 250m g、 ホルマリン 0. 20mLを順次加え、 40°C、 4 k g ί / cm2にて 2時間接触水素添カ卩した。 パラジウム炭素をろ別後、 減圧下メタノー ルを留去し、 残渣 0. 8 gにジェチルエーテル 1 5 mLを加え、 室温にて 1. 5 時間撹拌した。 析出物をろ取し、 表題化合物の粉末 2 2 Omgを得た。
IR V (Nujol) cm1 ； 3600 - 3100, 1651, 1506， 1097, 995, 928, 868.
^-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.88 (3H， br— t), 1.0—1.8 (6H, m), 1.66 (3H， s)， 2.03 (6H, s), 2.2-2.7 (2H, m), 3.0—3.6 (2H, m), 3.05 (6H, s)， 4.4- 5.3 (3H, m), 6.49 (1H， s)， 7.2-7.7 (3H, m), 8.96， 9.33 (1H， br— s, br - s). 実施例 84 : 7—ジメチルァミノ一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3, 5—トリメ チルフエニル） 一 2—プロピル一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 (3 S) —カルボキサミ ド
(1) N— (4—ァセトキシ一 2,. 3, 5—トリメチノレフエニル） 一 7—ニトロ — 2—プロピル一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カル ボキサミ ド
実施例 29に準じて、 実施例 80 (2) の化合物から表題化合物を得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1749, 1663, 1526， 1348, 1232, 1202, 1086， 820, 741. JH-NMR (CDC13) 6 (ppm) ； 0.95 (3H, br- 1), 1.4—2.0 (2H， m), 1.92 (3H， s): 2.03, 2.09 (6H, s, s), 2.31 (3H, s)， 2.65(2H, br-t), 2.9—3.2 (2H, m), 3.63 (1H， dd, J=7.0, 5.0 Hz), 3.78, 4.10 (2H, AB—q, J=14.7 Hz), 7.36 (IR d， J=8.1 Hz), 7.54 (1H, s), 8.0—8.3 (2H, m), 9.15 (1H, br— s). (2) N- (4ーァセトキシー 2, 3, 5—トリメチルフエニル） 一 7—ジメチ ノレアミノ一 2—プロピル一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) 一カルボキサミ ド
10%パラジウム炭素 3 Omgを懸濁させたメタノール 7mLに、 （1) の化 合物 329m gを加え、 室温、 3 k g f Zcm2にて 2. 5時間接触水素添加後、 ホルマリン 0. 34mL、 2M塩酸 0. 15 m Lを順次加え、 再度、 室温、 3 k g f Z cm2にて 4時間接触水素添カ卩した。 パラジウム炭素をろ別後、 減圧下メ タノールを留去し、 飽和重曹水 1 OmLを加え、 酢酸ェチル 1 OmLにて 2回抽 出した。 酢酸ェチル層を合わせ、 飽和食塩水にて洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表 題化合物の粘性オイル 230 m gを得た。
:H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.92 (3H, br-t) , 1.4-2.0 (2H, ra), 1.88(3H, s)， 2.02, 2.08 (6H, s, s), 2.30 (3H, s), 2.64 (2H, br-t) , 2.8-3.2 (2H, ra), 2.91 (6H， s), 3.49 (1H, br-t), 3.65, 3.92 (2H, AB-q, J=14.5 Hz), 6.5-6.7 (2H， m), 7.03 (1H， d, J=7.8 Hz), 7.55 (1H, s), 9.25 (1H, br_s).
(3) 7—ジメチルァミノ一 N— (4—ヒ ドロキシー 2， 3, 5—トリメチルフ ェニル） 一 2—プロピル一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) 一カルボキサミ ド
実施例 48 (2) に準じて、 （2) の化合物 22 Omgから表題化合物の粉末 122mgを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1651, 1514, 1240, 1099.
^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.93 (3H， br-t) , 1.4-2.0 (2H, m), 1.83(3H， s), 2.06, 2.11 (6H， s, s)， 2.65 (2H, br-t) , 2.9-3.2 (2H, m), 2.91 (6H, s), 3.49 (1H， br-t), 3.65, 3.92 (2H， AB-q, J=13.9 Hz), 5.0-5.4 (1H, br), 6.5-6.8 (2H, m), 6.9—7.2 (2H, m)， 9.00 (1H, br - s).
実施例 85 ： 7—アミノー 2— (2， 2—ジメチルプロピオニル） 一N— (4— ヒ ドロキシー 2， 3， 5_トリメチルフエニル） 一 1， 2， 3， 4—テ トラヒ ド 口イソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
(1) N- (4ーァセトキシ一 2， 3, 5—トリメチノレフエニル） 一2— (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 7—ニトロ一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソ キノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
実施例 30 (3) に準じて、 実施例 80 (2) の化合物から表題化合物の粉末 を得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1747, 1668, 1634, 1531， 1344, 1194, 1082, 903, 741, 660.
i-NMR (CDC13) 6 (ppm) ； 1.39 (9H， s), 2.06 (9H， s), 2.31 (3H, s), 3.10 (1H， dd, J=16.8, 6.6 Hz), 3.63 (1H, dd, J=16.8, 4.3 Hz), 4.53, 5.16 (2H, AB-q, J=16.2 Hz), 5.48 (1H, dd, J=6.6， 4.3), 7.3—7.5 (1H, m), 7.46 (1H, s)， 8.0-8.3 (3H, m).
(2) 7—ァミノ一 2— （2, 2—ジメチノレプロピオニル） -N- (4—ヒ ドロ キシ一 2, 3, 5—トリメチルフエニル） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロイソ キノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
10%パラジウム炭素 3 Omgを懸濁させたメタノール 1 OmLに、 （1) の 化合物 300m gを加え、 室温、 3 k g f /cm2にて 5時間接触水素添カ卩した。 クロ口ホルムを加えて析出物を溶解させ、 パラジウム炭素をろ別後、 減圧下溶媒 を留去した。
実施例 69 (5) に準じて、 得られた粉末から表題化合物の粉末 147mgを 得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1651, 1180, 1096.
^-N R (D S0-d6) 6 (ppm) ； 1.28 (9H, s), 1.80 (3H， s)， 2.05 (6H, s)， 2.8-4.0 (3H, m), 4.57, 4.95 (2H, AB-q, J=17.3 Hz), 5.06 (1H, br-t), 6.59 (1H, s), 7.0—7.4 (3H， m), 9.18 (1H, br—s).
実施例 86 ： 2— (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3, 5—トリメチノレフエニル） _ 7—メタンスルホニルァミノ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
実施例 85のフリー体 282m gをクロ口ホルム 6mLに溶解させ、 室温にて ピリジン 0. 084mL、 メタンスルホユルクロリ ド 95m gを順次加え、 同温 にて 1時間撹拌後、 さらにピリジン 0. 084mL、 メタンスルホユルクロリ ド 64m gを加え、 14時間撹拌した。 反応液に 2M塩酸 2 OmLを加え、 減圧下 クロ口ホルムを留去し、 残渣に酢酸ェチル 1 OmLを加え、 析出物をろ取した。 ろ液の酢酸ェチル層は分離した後、 飽和食塩水にて洗浄し、 得られた粉末を溶解 させたクロ口ホルム溶液と合わせ、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去 した。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製後、 得られた粉末をクロ口ホル ム—メタノール （20 ： 1) の混液 5 m Lにて洗浄、 ろ取し、 表題化合物の粉末 184mgを得た。
IR V (Nujol) cm'1 ； 1653, 1605, 1506, 1319， 1225, 1177, 1144, 976, 839, 530, 515.
^-N R (DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.28 (9H, s), 1.79 (3H, s) , 2.05 (6H, s) , 2.95 (3H, s)， 3.0—3.6 (2H, m), 4.4—5.2 (3H， m)， 6.59 (1H， s), 6.9-7.3
(3H, m), 7.8-8.3 (1H, br-s) , 9.05 (1H, br- s), 9.59 (1H， br-s) .
実施例 87 : 7— (2—アミノアセチルァミノ） 一 2—へキサノィルー N— （2,
4， 6—トリメチルフエニル） 一 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 (3 S) —カルボキサミ ド
(1) メチル 2—へキサノィル一 7—二トロ一 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボキシラート
メチル 7—ニトロ一 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) 一カルボキシラ一卜 2. 00 gをクロ口ホルム 2 OmLに溶解させ、 氷冷下トリ ェチルァミン 1. 3mL、 へキサノイルクロリ ド 1. 3mLを加え、 同温にて 3 0分撹拌した。 反応液を 5%クェン酸水、 飽和食塩水にて順次洗浄、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧下クロ口ホルムを留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィ
—にて精製し、 表題化合物のオイル 2. 92 gを得た。 iH-NMR (CDCI3) 6 (ppm) ； 0.92 (3H, br- 1)， 1.0-2.0 (6H， m) , 2.2-2.7 (2H, m)， 3.0-3.7 (2H, m), 3.63 (3H, s)， 4.3—5.3 (2H， m) , 5.64 (1H, dd, J=5.7, 3.2 Hz), 7.34 (1H, d, J=9.5 Hz), 8.0—8.2 (2H, m).
(2) メチル 7—アミノー 2—へキサノィル一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボキシラート
10%パラジウム炭素 29 Omgをメタノール 3 OmLに懸濁させ、 （1) の 化合物 2. 90 gを加え、 室温、 3 k g f /"cm2にて 3. 5時間水素添加した。 パラジウム炭素をろ別後、 減圧下メタノールを留去し、 残渣をカラムクロマトグ ラフィ一にて精製し、 表題化合物のオイル 2. 29 gを得た。
^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.91 (3H, br_t)， 1.0-2.0 (6H, m), 2.2-2.6 (2H, m), 2.9—3.4 (2H, m)， 3.4—4.0 (2H, br), 3.61 (3H, s)， 4.4—5.0 (2H, m)， 5.43 (1H, br-t), 6.4—6.7 (2H， m), 6.93 (1H, d, J=7.9 Hz).
(3) メチル 7— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） ァセチルァミノ一 2—へキサノィル一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —力 ルポキシラート
(2) の化合物 1. 93 g、 N— B o c—グリシン 1. 22 gを塩化メチレン 2 OmLに溶解させ、 氷冷下 1一ェチル一3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 1. 34 gを加え、 室温にて 1 5時間撹拌した。 減圧下塩 化メチレンを留去後、 残渣に 1M塩酸 2 OmLを加え、 酢酸ェチル 4 OmLにて 抽出した。 酢酸ェチル層を 1M塩酸 2 OmL、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次 洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去した。 残渣をカラムク 口マトグラフィ一にて精製し、 表題化合物の粉末 2. 91 gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 1657, 1533, 1256, 947, 908, 750, 694.
- NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.91 (3H， br-t), 1.2-2.0 (6H, m), 1.47 (9H, s)， 2.46 (2H, br-t) , 3.0-3.3 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.81 (2H, d， J=5.9 Hz), 4.5—4.9 (2H, m)， 5.3—5.6 (2H， m), 7.0—7.5 (2H， m), 7.54 (1H， s)， 8.35 (1H, br-s). (4) 7 - ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） ァセチルァミノ一 2—へキ サノィル一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸 実施例 2 (2) に準じて、 （3) の化合物 2. 91 gから表題化合物の粉末 2. 72 gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1728, 1605, 1317, 1209, 746, 694.
N R (CDC13) δ (ppm) ； 0.94 (3H, br- 1)， 1.0-2.0 (6H, m), 1.44 (9H, s)， 2.2-2.6 (2H， m), 2.8-3.5 (2H, m), 3.84 (2H， br-d) , 4.4-5.0 (2H， m), 5.0- 7.6 (1H, br), 5.2-5.5 (1H, m), 5.5-6.0 (1H, br), 6.8-7.4 (2H， m), 7.44 (1H, s)， 8.71 (1H, br-s).
(5) 7- ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） ァセチルァミノ _ 2—へキ サノィノレ一N— (2, 4, 6—トリメチルフエニル） - 1 , 2, 3， 4ーテトラ ヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
実施例 2 (3) に準じて、 （4) の化合物 1. 50 gおよび 2, 4, 6—トリ メチルァ二リン 499mgから表題化合物の粉末 637 m gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1705, 1682, 1663, 1632， 1514, 1418, 1244, 1180, 1057.
LH-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.91 (3H, br- 1), 1.0-2.0 (6H, m)， 1.46 (9H, s)， 1.71, 1.77, 1.92 (6H, s, s， s)， 2.18 (3H， s), 2.50 (2H,' br_t)， 2.8—3.7 (2H, m) , 3.82 (2H, d, J=5.7 Hz) , 4.5-5.0 (2H， m) , 5.2-5.6 (2H, m) , 6.75 (2H, s), 7.0-7.8 (4H, m), 8.47 (1H, br-s) .
(6) 7— (2—アミノアセチルァミノ） 一2—へキサノィル一 N— (2， 4, 6—トリメチルフエニル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(5) の化合物 62 Omgを蟻酸 3mLに溶解させ、 氷冷下 8. 8M塩化水素 一イソプロパノール溶液 0. 38mLを加え、 同温にて 2時間撹拌した。 水冷下、 反応液に 5 M水酸化ナトリウム水溶液 16 mLを加えてアルカリ性にした後、 酢 酸ヱチル—メタノール （20 : 1) の混合溶媒 4 OmLにて抽出した。 有機層を 飽和食塩水にて洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒をを留去した。 得ら れた残渣に酢酸ェチル 15 mLを加えて 30分撹拌後、 析出物をろ取し、 表題化 合物の粉末 130 m gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1662, 1652， 1622, 1609, 1505, 1238, 827.
lH-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.89 (3H, br-t) , 1.0-2.0 (6Η， m), 1.76 (6Η, s), 2.16 (3Η, s)， 2.0-5.4 (11H, m)， 6.76 (2H, s), 6.8-7.8 (4H， m) , 8.5- 9.4 (1H, br).
実施例 88 : 2—へキサノィル一 N— (4—ヒドロキシー 2, 3, 5—トリメチ ルフエ二ノレ） 一 7— （モルホリン一 4 ィノレ） 一 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロ イソキノ リン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
(1) メチノレ 2—へキサノィルー 7— （モルホリン一 4—ィル） 一 1, 2, 3 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキシラート
実施例 87 (2) の化合物 70 Omgを N—メチルー 2—ピロリジノン 3. 5 mLに溶解させ、 ビス （2—クロロェチル） エーテル 3.29mg、 炭酸カリウム 636mg、 よう化カリウム 1 9 lmgを順次加え、 100 °Cにて 5時間撹拌し た。 放冷後、 反応液に塩化ァセチル 0. 03mLを加えて 10分撹拌後、 水 20 mLを加えて、 酢酸ェチル 2 OmLにて 2回抽出した。 酢酸ェチル層を合わせ、 飽和食塩水にて洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去し、 残 渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物の粘性オイル 626mg を得た。
^- MR (CDC13) δ (ppm) ； 0.91 (3H， br-t) , 1.1-1.8 (6H, m), 2.35 (2H, br-t) , 2.8-3.5 (2H, m), 3.11 (4H, br-t) , 3.61 (3H, s), 3.85 (4H, br-t) , 4.4-5.6 (3H， m), 6.6-6.9 (2H, m), 7.07 (1H, d， J=8.3 Hz).
(2) 2—へキサノィノレ一 7— (モルホリン一 4一^ Tノレ） 一 1, 2, 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) —力ルボン酸
実施例 2 (2) に準じて、 （1) の化合物 685mgから表題化合物の粉末 6 91 mgを得た。 'H-NMR (CDCl3+D SO-d6) δ (ppm) ； 0.90 (3H, br- 1), 1.1-1.8 (6H, m), 2.38 (2H， br-t) , 2.8—3.5 (2H， m), 3.11 (4H, br— t), 3.85 (4H, br-t) , 4.4—5.6 (3H, m), 6.6-7.0 (2H， m), 6.6-8.0 (1H， br), 7.07 (1H， d, J=8.3 Hz) .
(3) 2—へキサノィルー N— (4—ヒ ドロキシー2， 3, 5—トリメチノレフエ エル） 一 7_ (モルホリン一 4—ィル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキ ノリンー （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
実施例 48に準じて、. （2) の化合物 624m gから表題化合物の粉末 241 m gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1634, 1205， 1126, 1097, 1065， 876.
:H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.88 (3H, br-t) , 1.0-2.0 (6Η, m), 1.65 (3Η, s), 2.04 (6H， s)， 2.2—2.6 (2H, m), 2.9-3.5 (6H, m), 3.7—4.2 (4H， m),
4.2—5.4 (4H, m), 6.51 (1H, s), 7.2-7.6 (3H， m), 8.94 (1H, br-s) .
実施例 88に準じて実施例 89〜実施例 93の化合物を合成した。
実施例 89 : N— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3， 5—トリメチルフエニル） 一2— ペンタノィルー 7— (ピロリジン一 1—ィル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cm"1 ； 3246, 1734, 1637.
•H-NMR (DMS0-d6) S (ppm) ； 0.70-1.20 (3H, m), 1.20-2.00 (8H, m), 2.04 (9H， s), 2.20-2.80 (2H， m), 2.90-3.50 (6H， m), 4.40-5.30 (4H, m), 6.51 (1H, s)， 6.80-7.30 (3H, m), 8.91， 9.25 (1H, s, s).
実施例 90 ： 2— (3， 3—ジメチルブチリル） 一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3, 5— トリメチルフエニル） 一7— （ピロリジン一 1—ィル） ー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cm"1 ； 3246, 1647.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.04 (9H, s)， 1.60-1.90 (4H, m), 2.04 (9H, s), 2.50 (2H， s), 2.90-3.60 (6H， m), 4.40—5.30 (4H, m), 6.80—7.30 (3H， m), 8.95, 9.25 (1H， s, s). 実施例 91 : N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3， 5—トリメチルフエ二ル） 一 2— プロピオニル一 7— （ピロリジン一 1—ィル） 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cm"1 ； 3241, 2559， 2457, 1645.
^-NMR (DMSO- d6) δ (ppm) ； 1.04 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.50-1.90 (4H, m), 2.03 (9H, s), 2.10—2.80 (2H, m), 2.90—3.70 (6H, m), 3.60—4.40 (1H, br), 4.40-5.20 (3H, m), 6.51 (1H, s), 6.80—7.30 (3H, m)， 9.58， 10.25 (1H, s, s).
実施例 92 : 2—ァセチル一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3, 5—トリメチノレフ ェニル） 一7— （ピロリジン一 1—ィル） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソ キノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cm"1 ； 3242, 2563, 2457, 1633.
- N R (DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.50-1.80 (4H, m) , 2.05 (9H， s)， 2.19 (3H， s), 2.90-3.60 (6H, m), 3.97 (1H, br— s)， 4.40—5.20 (3H, m), 6.48, 6.55 (1H, s, s)， 6.80-7.30 (3H, m), 8.94, 9.25 (1H, s, s).
実施例 93 : N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3, 5—トリメチルフエニル） _2_ イソプチリル一 7— (ピロリジン一 1—ィル） 一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cm 1 ； 3242, 1639.
-删 R (DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.00-1.10 (6H, m)， 1.72, 1.76 (3H， s, s), 2.00-2.10 (10H, m), 2.75—3.40 (7H， m), 4.50-4.80 (3H, m), 4.90—5.00 (0.32H, m), 5.20-5.25 (0.68H， m)， 6.51, 6.56 (1H， m), 6.80—7.20 (3H, m) , 8.98， 9.27 (1H， s， s).
実施例 94 : N— (4—ァセトキシ— 2， 3, 5—トリメチルフエ二ル） 一 7— ァミノ一 2—へキサノィル一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
(1) メチル 2—べンジルォキシカルボニル— 7—ニトロ— 1 , 2， 3， 4一 テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキシラート
メチル 7—二トロ一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) 一カルボキシラート 8. 00 gをアセトン 8 OmLに懸濁させ、 氷冷下酸化マグ ネシゥム 2. 05 g、 ベンジルクロ口ホルマート 5. 3 mLを順次加え、 室温に て 16時間撹拌した。 酸化マグネシウムをろ別後、 ろ液にジェチルエーテル 50 mLを加えて再度ろ別し、 減圧下溶媒を留去した。 オイル状残渣 10. 3 g n 一へキサン 2 OmLを加えて 30分撹拌後、 上澄み液を除き、 減圧下乾燥し、 表 題化合物のオイル 9. 30 gを得た。
NMR (CDC13) 6 (ppm) ； 3.28 (2H, br-d) , 3.57, 3.63 (3Η, s， s)， 4.5— 5.4 (3H, m), 5.24 (2H， s)， 7.2-7.6 (6H, m), 7.9-8.2 (2H, m).
(2) 2 _ベンジルォキシカノレボニノレ _ 7— t e r t—ブトキシカノレボニノレアミ ノ一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —力ルボン酸
(1) の化合物 9. 30 gを 65%メタノール 26 OmLに懸濁させ、 濃塩酸 2. 6 mLを加えて還流するまで加熱した。 還流下、 鉄粉 5. 6 l gを 10分か けて分割添加後、 1. 5時間撹拌し、 さらに濃塩酸 2. 6 mLを加えて 2時間撹 拌し、 さらに鉄粉 2. 80 gを加え 1時間撹拌した。 放冷後、 重曹 15 gを加え て中和した後、 不溶物をろ別し、 減圧下メタノールを留去した。 残渣を酢酸ェチ ノレ 10 OmLにて 2回抽出し、 酢酸ェチル層を合わせ、 飽和食塩水にて洗浄、 硫 酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去した。
得られた残渣をテトラヒ ドロフラン 4 OmLに溶解させ、 二炭酸ジ一 t e r t —プチル 5. 48 gを加え、 45°Cにて 16時間撹拌した。 減圧下テトラヒ ドロ フランを留去し、 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製した。
得られた残渣をテトラヒ ドロフラン一メタノール （3 ： 1) の混液 10 OmL に溶解させ、 室温にて 1M水酸化リチウム水溶液 33mLを 10分かけて滴下し、 同温にて 1時間撹拌した。 10%クェン酸水にて反応液を中和させた後、 減圧下 テトラヒ ドロフラン一メタノールを留去し、 残渣を酢酸ェチル 10 OmLにて 2 回抽出した。 酢酸ェチル層を合わせ、 飽和食塩水にて洗浄、 硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去し、 表題化合物の粉末 6. 91 gを得た。
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.50 (9H， s), 3.0-3.4 (2H, m) , 4.3-5.3 (3H， m) 5.19 (2H, s), 5.4-6.6 (1H, br), 6.57 (1H, br- s), 6.8-7.6 (8H, m).
(3) N— (4—ァセトキシー 2, 3， 5—トリメチルフエニル） 一 2—ベンジ ノレォキシカノレポ二ノレ一 7 _ t e r t—ブトキシカノレボニノレアミノ一 1， 2, 3,
4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(2) の化合物 6. 91 gおよび参考例 1 5の化合物 3. 13 gを塩化メチレ ン 70mLに溶解させ、 氷冷下 1一ェチル一3— (3—ジメチルァミノプロピ ノレ） カルボジィミ ド塩酸塩 3. 72 gを加え、 室温にて 1時間撹拌した。 減圧下 塩化メチレンを留去後、 残渣に 5%クェン酸水 5 OmLを加え、 酢酸ェチル 50 mLにて 2回抽出した。 酢酸ェチル層を合わせ、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順 次洗浄、 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去した。 残渣をカラム クロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物の粉末 8. 83 gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1759, 1699, 1531， 1234, 1196, 1161, 1082.
LH-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 1.50 (9H, s)， 1.70 (3H, br— s), 1.97, 2.03 (6H, s， s)， 2.29 (3H, s), 3.04 (1H, dd, J=15.4, 5.9 Hz), 3.37 (1H， dd, J=15.4, 3.3 Hz), 4.63 (2H, br— s) , 4.92 (1H, br-t) , 5.23 (2H， s), 6.48 (1H, br-s), 6.9-7.5 (10H， m).
(4) N— (4—ァセトキシ一 2, 3， 5—トリメチルフエニル） 一 7— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一
(3 S) —カルボキサミ ド
1 0%パラジウム炭素 40 Om gを懸濁させたメタノール 1 6 OmLに、 (3) の化合物 8. 43 gを加え、 30°C、 3 k g f /cm2にて 2. 5時間接 触水素添加した。 クロ口ホルムを加えて析出物を溶解させ、 パラジウム炭素をろ 別後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をジェチルエーテル 4 OmLにて洗浄、 ろ取 し、 表題化合物の粉末 4. 42 gを得た。
IR V (Nujol) cm*1 ； 1742, 1726, 1666, 1531, 1232, 1201， 1165. ^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 1.51 (9H, s)， 1.86 (1H, br— s), 2.07 (3H, s), 2.12 (6H, s), 2.29 (3H， s), 2.85 (1H， dd, J=16.0, 9.5 Hz), 3.27 (1H, dd, J=16.0, 5.5 Hz), 3.70 (1H, dd, J=9.5, 5.5 Hz), 4.01 (2H, s), 6.47 (1H， br-s) , 6.9-7.2 (2H, m), 7.2-7.4 (1H, m), 7.64 (1H, s)， 9.21 (1H， br- s). (5) N- (4—ァセトキシ一 2, 3, 5—トリメチルフエニル） 一 7— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 2—へキサノィルー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(4) の化合物 80 Omgを塩化メチレン 8 mLに溶解させ、 室温にてトリエ チルァミン Q. 29mL、 へキサノイルクロリ ド 0. 26mLを順次加え、 同温 にて 40分撹拌した。 反応液に塩化メチレン 2 OmLを加え、 水、 5%クェン酸 水、 飽和食塩水にて順次洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下塩化メチレンを 留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物の粉末 96 Omgを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1759, 1726, 1634, 1537， 1196， 1161, 1082, 1055.
'H-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.91 (3H， br-t), 1.2-1.8 (6H， m), 1.51 (9H, s): 2.03 (9H, s)， 2.29 (3H, s), 2.93 (1H, dd, J=15.7, 6.3 Hz), 3.43 (1H, dd, J=15.7, 3.8 Hz), 4.3-5.5 (3H， m), 6.51 (1H, br-s), 6.8-7.6 (4H, m)， 8.16 (1H, br-s) .
(6) N— (4—ァセトキシ一 2, 3， 5—トリメチルフエニル） 一7—ァミノ —2—へキサノィル一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) - カルボキサミ ド塩酸塩
(5) の化合物 929m gを蟻酸 2. 5 mLに溶解させ、 氷冷下 10 M塩化水 素一イソプロパノール溶液 0. 25mLを加え、 同温にて 40分撹拌した。 ジェ チルエーテル 25mLを加え、 析出物をろ取し、 表題化合物の粉末 766mgを 得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1755, 1657, 1539, 1229, 1198, 1082.
^-NMR (D S0-d6) δ (ppm) ； 0.89 (3H， br-t) , 1.2-2.0 (6H, m), 1.75 (3H, s), 1.94, 1.98 (6H, s, s)， 2.30 (3H, s), 2.3—2.7 (2H, m)， 3.0—3.6 (2H, m), 4.4-5.3 (5H, m) , 6.74 (1H, s)， 7.0-7.5 (3H, m)， 8.14, 9.22， 9.57 (1H: s, s, s) .
実施例 95 : 2—へキサノィルー N— （4—ヒ ドロキシ一 2， 3， 5—トリメチ ノレフエニル） 一 7—メタンスノレホニルァミノ一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイ ソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
実施例 80の化合物 35 Omgをクロ口ホルム 3. 5mLに溶解し、 氷冷下、 ピリジン 0. 1 2mLおよびメタンスノレホニノレクロリ ド 0. 06mLを加え、 室 温にて 1時間撹拌した。 反応溶液に 10%クェン酸水を加え、 析出物をろ取後、 水にて洗浄し、 表題化合物の粉末 297 m gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3219, 1649, 1634.
^-NMR (DMS0 - d6) δ (ppra) ； 0.70-1.10 (3H， br - 1)， 1.10-1.80 (6H, m), 2.03 (9H, s)， 2.10—2.70 (2H, m), 2.70-3.50 (2H, m), 2.94 (3H, s)， 4.40- 5.20 (3H, m), 6.45 (1H, s), 6.80-7.30 (3H, m)， 7.60-8.20 (1H, br)， 8.88, 9.15 (1H, s, s), 9.62 (1H, s).
実施例 96 ： 7—ァセチルアミノー 2 キサノィルー N_ (4—ヒ ドロキシ一 2, 3， 5—トリメチルフエニル） 一 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリ ンー （3 S) —カルボキサミ ド
実施例 95に準じて表題化合物を合成した。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1651, 1537, 1246, 1207， 1099.
Ή-N R (CDCl3+DMS0-d6) δ (ppra) ； 0.90 (3H， br- 1)， 1.1-1.8 (6H, m), 1.85 (3H, s), 2.10 (9H, s), 2.51 (2H, br - 1), 2.8-3.6 (3H， m)， 4.3-5.5 (3H, m), 6.86 (1H， br-s), 6.5—8.1 (4H, tn), 8.94 (1H， br - s).
実施例 97 ： 7—ァセトイミ ドイルァミノ一 2—へキサノィルー N_ (4—ヒ ド 口キシ一 2， 3， 5— トリメチルフエ二ノレ） 一1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイ ソキノ リン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
(1) N- (4ーァセトキシ一 2， 3, 5—トリメチルフエニル） 一 7—ァセ ト イミ ドイルァミノ一 2—へキサノィル一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) —カルボキサミ ド
実施例 94の化合物 0. 66 gをエタノール 6. 6 mLに溶解し、 ベンジルチ オアセトイミダート臭化水素酸塩 [T e t r a h e d r o n L e t t. , 38 (2) , 1 79 - 182 ( 1 997) に記載の方法に準じて合成] 0. 52 gを 加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応溶液に水 5 OmLを加え、 ジェチルエーテ ルにて洗浄した。 ジェチルエーテル層を 2 M水酸化ナトリゥム水溶液にて pHを 9に調整後、 クロ口ホルム 5 OmLにて 2回抽出した。 クロ口ホルム層を合わせ、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下クロ口ホルムを留去した。 得られた残渣をジィ ソプロピルエーテルにて洗浄し、 表題化合物の粉末 0. 58 gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3201， 1757， 1645, 1608.
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.70-1.10 (3H， br- 1) , 1.20-1.90 (6H, m), 2.01
(9H, s)， 2.20-2.60 (2H， m), 2.30 (6H, s), 2.80—3.80 (2H, m), 4.00—5.40
(3H, m)， 6.50—7.40 (5H， m), 7.43 (1H, s), 8.14 (1H, s).
(2) 7—ァセトイミ ドイルアミノー 2—へキサノィルー N— (4—ヒ ドロキシ
-2, 3， 5—トリメチルフエニル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒドロイソキノ リン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
( 1 ) の化合物 454mgをメタノール 5. OmLに溶解し、 1 M水酸化リチ ゥム 2. 69mLを加え、 室温にて 0. 5時間撹拌した。 反応溶液にクロ口ホル ムを加え、 水層を分離後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下クロ口ホルムを留去 した。
得られた残渣をメタノール 5. OmLに溶解し、 氷冷下 10M塩化水素一イソ プロパノール溶液 0. 27mLを加え、 同温にて 10分撹拌した。 水 4 OmLを 加え、 減圧下濃縮後、 逆相カラムクロマトグラフィーにて精製した。 得られた残 渣をジェチルエーテルにて洗浄し、 表題化合物の粉末 36 Om.gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3234, 1672, 1629.
Hi- NMR (D S0-d6) 6 (ppm) ； 0.70-1.10 (3H, br- 1)， 1.00-2.00 (6H， m), 2.04, 2.06 (9H, s, s)， 2.30—2.70 (2H, m) , 2.37 (3H, s) , 2.80—3.50 (2H, m), 4.30-5.20 (3H， m), 6.53 (1H, s)， 7.00—7.50 (3H, m) , 7.98 (1H, br- s), 8.50 (1H, br-s), 9.01, 9.35 (1H， s， s)， 9.63 (1H, br-s), 11.20-11.90 (1H: br).
実施例 98 : 7—ァミノ _2— [ (2E) , (4 E) —へキサジエノィル] _N - (4—ヒ ドロキシ一 2, 3， 5—トリメチノレフエ二ノレ） 一 1, 2， 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
(1) 7 - t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 2— [ (2E) , (4E) - へキサジエノィル] -N- (4—ヒ ドロキシ一 2, 3, 5—ト メチノレフエ二 ノレ） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド 実施例 94 (4) の化合物 40 Omgを塩化メチレン 4 mLに溶解させ、 氷冷 下トリエチルァミン 0. 14mL、 ソルビン酸クロリ ド 124m gを順次加え、 同温にて 1時間撹拌した。 反応液を 5%クェン酸水 1 OmL、 飽和食塩水にて順 次洗浄、 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下塩化メチレンを留去した。
得られた残渣をテトラヒドロフラン一メタノール （3 ： 1) の混液 7mLに溶 解させ、 室温にて 1M水酸化リチウム水溶液 3. lmLを加え、 同温にて 3時間 撹拌した。 10%クェン酸水にて反応液を中和させた後、 減圧下テトラヒ ドロフ ラン一メタノールを留去し、 残渣を酢酸ェチル 2 OmLにて 2回抽出した。 酢酸 ェチル層を合わせ、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄、 硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製 し、 表題化合物の粉末 40 Omgを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3600-3100, 1651， 1622, 1236, 1159， 997.
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ; 1.45 (9H, s), 1.7-2.0 (6H, m), 2.07 (6H， s), 2.8-3.6 (2H, m), 4.5-5.6 (3H, m), 6.0-6.7 (3H, m), 6.52 (1H, br-s) , 6.8- 7.5 (5H, m), 7.8—8.0 (1H， m).
(2) 7—ァミノ一 2_ [ (2 E) ， (4 E) —へキサジエノィル] — N— (4 —ヒ ドロキシ一 2， 3, 5—トリメチノレフエニル） - 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
実施例 94 (6) に準じて、 （1) の化合物 327m gから表題化合物の粉末 192mgを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3600-3100， 1651， 1589, 1242, 1211， 1094, 1005.
^-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.70 (3H, s)， 1.83 (3H， d, J=4.6 Hz), 2.03, 2.14 (6H, s, s), 3.0—3.6 (2H, m), 4.5—5.4 (4H, m), 6.0—6.8 (3H, m), 6.52 (1H, s), 7.0-7.5 (4H ,m), 9.0—9.5 (1H, m).
実施例 98に準じて実施例 99〜実施例 105の化合物を合成した。
実施例 99 : 7—ァミノ一 N— (4—ヒドロキシ一 2， 3, 5—トリメチノレフエ ニル） 一2— [5—メチルー （2E) —へキセノィル] — 1, 2， 3, 4—テト ラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cm"1 ； 1651， 1589, 1207, 1096， 980.
^-NMR (DMS0-d6) 8 (ppm) ； 0.91 (6H， d, J=6.1 Hz), 1.7—2.3 (3H, m), 1.94， 2.03 (9H， s， s)， 3.0-3.6 (2H, m), 4.5-5.4 (3H, m)， 6.2-6.8 (3H， m): 7.0—7.5 (3H， m), 8.9—9.4 (1H， m).
実施例 100 ： 7—ァミノ一 2— (5—へキセノィル） 一 N— (4—ヒ ドロキシ —2, 3， 5—トリメチルフエニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cm—1 ； 1653， 1622, 1599， 1545, 1211, 1090.
Hl-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.5-2.7 (6H， m), 1.70 (3H, s)， 2.03, 2.05 (6H， s, s)， 2.9-3.5 (2H， m), 4.6—5.3 (5H, m), 5.6-6.2 (1H, m), 6.49 (1H, s), 7.0-7.5 (3H, m)， 8.99， 9.34 (1H, br— s， br— s).
実施例 101 : 7—ァミノ一 2—ブチリル一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3， 5 —トリメチルフエニル） 一 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cm"1 ； 3600-3100, 1622, 1506, 1242， 1096.
'H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.94 (3H, br-t) , 1.4-2.0 (2Η, m), 1.67 (3Η, br-s) , 2.05 (6H, s), 2.1—2.7 (2H, m), 2.9—3.6 (2H, m), 4.4—5.3 (3H, m) , 6.50 (1H, s)， 7.0—7.5 (3H， m), 9.00 (1H, br— s).
実施例 1 0 2 : 7—ァミノ一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3， 5— トリメチノレフ ェニル） - 2- (4ーメチルペンタノィル） 一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイ ソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cm"1 ； 3600-3100, 1628， 1242, 1097.
LH-NMR (DMS0-d6) 5 (ppm) ； 0.91 (6H, d, J=5.0 Hz), 1.4-1.9 (3H, m), 1.66 (3H, s), 2.05 (6H, s)， 2.1-2.6 (2H， m), 3.0-3.6 (2H, m), 4.4—5, 3 (3H, ra), 6.49 (1H, s)， 7.1—7.6 (3H, m), 8.99, 9.36 (1H, br-s, br-s). 実施例 1 0 3 : 7—アミノー N— （4—ヒ ドロキシー 2， 3, 5—トリメチノレフ ェニル） 一 2—ペンタノィル一 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 (3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cm"1 ； 3600-3100, 1622， 1096.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.91 (3H, br— t)， 1.2—1.8 (4H, m) , 1.66, 1.71 (3H, s, s)， 2.03； 2.05 (6H, s, s)， 2.3—2.7 (2H, m), 2.9-3.6 (2H, m)， 4.4-5.3 (3H, m), 7.0-7.5 (4H, m), 8.99 (1H, br-s) .
実施例 1 04 ·· 7—アミノー 2— （2, 2—ジメチルブチリル） 一 N— （4—ヒ ドロキシ一 2， 3， 5—トリメチルフエ二ノレ） - 1 , 2, 3 , 4—テトラヒ ドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cm"1 ； 3600-3100, 1655, 1506, 1479, 1412, 1244, 1175.
'H-MR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.79 (3H, br-t), 1.24 (6H, s), 1.5—1.9 (2H, m), 1.83 (3H， s), 2.06 (6H, s), 3.0—3.6 (2H， m) , 4.3-5.2 (3H, m), 6.60 (1H， s)， 7.0-7.5 (3H, m)， 9.17 (1H， br-s) .
実施例 1 0 5 : 7—ァミノ一 2— (3, 3—ジメチルブチリル） 一 N— （4—ヒ ドロキシ一 2, 3， 5— トリメチルフエニル） 一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩'
IR V (Nujol) cm"1 ； 1622, 1504, 1229, 1096. Ή-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.04 (9H, s), 1.74 (3H, s), 2.05 (6H, s), 2.4-2.6 (2H, m), 3.0-3.4 (2H， m), 4.4-5.3 (3H, m), 6.53 (1H, s)， 7.0-7.4 (3H, m), 9.04 (1H， br-s) .
実施例 106 ： 2— （3, 3—ジメチルブチリル） 一 N— （4—ヒ ドロキシ— 2， 3, 5— トリメチノレフエニル） 一 7—メタンスルホニルァミノ一 1, 2, 3, 4 ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
実施例 105の化合物を用いて実施例 86に準じて合成した。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1622, 1506, 1321, 1229, 1151, 976, 521. ' lti-MR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.04 (9H, s)， 1.72 (3H， s)， 2.04 (6H， s， s), 2.4-2.7 (2H, m), 2.9-3.6 (2H, m), 2.94 (3H, . s), 4.4—5.2 (3H， m) , 6.49 (1H， s), 6.9—7.3 (3H, m)， 7.8—8.2 (1H， br), 8.92 (1H, br-s), 9.61 (1H, br-s) .
実施例 107 : 7—アミノー 2— （3, 3—ジメチルブチリル） 一 N— （4—メ トキシ一 2， 3, 5—トリメチノレフエ二ノレ） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイ ソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
(1) 2— (3, 3—ジメチルプチリル） 一N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3， 5 一トリメチルフエニル） 一 7—ニトロ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン— （3 S) —カルボキサミ ド
実施例 80に準じて合成した。
'H-NMR (CDC13) 6 (ppm) ； 1.12 (9H， s), 2.02 (3H, s), 2.13 (6H, s), 2.43, 2.50 (2H, AB-q, J=14.5 Hz), 3.07， 3.15-3.30 (1H, dd, m, J=16.4, 6.2 Hz), 3.58， 3.65-3.75 (1H, dd, m, J=16.4, 3.8 Hz), 4.60-5.10, 4.62, 4.87 (3.2H, m, AB-q, J=15.8 Hz), 5.54 (0.8H， dd, J=6.2, 3.8 Hz), 7.11 (1H， s), 7.46 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.05 (1H， d, J=l.8 Hz), 8.08 (1H, br-s) , 8.12 (1H， dd, J=8.3, 1.8 Hz).
(2) 2 - (3, 3—ジメチルブチリル） 一 N— （4ーメ トキシ一 2, 3， 5 - トリメチルフエニル） 一7—ニトロ一 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリ ンー （3 S) —カルボキサミ ド
(1) の化合物 49 5mgをアセトン 3 OmLに懸濁させ、 ようィヒメチノレ 0. 34 m L、 炭酸力リウム 45 2mgを順次加え、 室温にて 1 5時間撹拌後、 さら に 2時間還流した。 よう化メチノレ 0. 34mLを加え、 7時間還流し、 更によう 化メチル 0. 34mLを力!]え、 1 2時間還流した。 放冷後、 炭酸カリウムをろ別 し、 アセトンを減圧下留去した。 残渣に水 2 OmLを加え、 クロ口ホルム 30m Lにて抽出し、 クロロホルム層を飽和食塩水にて洗浄、 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下クロ口ホルムを留去した。 得られた粉末状残渣をジェチルエーテル 1 Om Lにて洗浄後、 ろ取し、 表題化合物の粉末 4 1 Omgを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1668, 1652, 1403, 1344, 1250, 1088, 997, 888, 874. •H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.12 (9H， s)， 2.03 (3H, s)， 2.18 (6H, s), 2.45 (2H， s)， 2.8-3.8 (2H, m), 3.62 (3H, s), 4.3-5.0 (2H， m), 5.55 (1H， dd, J=6.4, 4.4 Hz), 7.26 (1H, s) , 7.45 (1H， d, J=8.1 Hz), 8.0-8. (3H, m). (3) 7—アミノー 2— (3， 3—ジメチルプチリル） 一 N— (4—メ トキシ一 2， 3, 5—トリメチルフエニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリ ン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
10%パラジウム炭素 4 Omgを懸濁させたメタノール 1 OmLに （2) の化 合物 40 Omgを加え、 30°C、 3 k g f /cm2にて 2. 5時間接触水素添加 した。 パラジウム炭素をろ別後、 減圧下メタノールを留去した。 残渣をカラムク 口マトグラフィ一にて精製した。
残渣 1 9 Omgをメタノール 0. 5mLに懸濁させ、 氷冷下 1 OM塩化水素一 イソプロパノール溶液 0. 0 7mLを加え、 同温にて 1 0分撹拌した。 ジェチル エーテノレ 1 OmLを加え、 析出物をろ取し、 表題化合物の粉末 1 68m gを得た。 IR V (Nujol) cnT1 ； 1616, 1506, 1231， 1097, 1003.
Hi- NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.04 (9H， s)， 1.79 (3H, s), 2.08, 2.12 (6H, s, s), 2.4—2.7 (2H， m), 3.1—3.6 (2H， m), 3.56 (3H, s), 4.4—5.0 (2H, m), 5.10 (1H, br-t) , 6.69 (1H, s), 7.1—7.4 (3H, m), 9.18 (1H, br - s). 実施例 108 : 7—ァセチルスルファモイルァミノー N— (4—ヒ ドロキシ一 2 3, 5—トリメチルフエニル） 一2—イソブチリル一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
実施例 80に準じて合成した N— （4ーァセトキシー 2， 3, 5—トリメチル フエエル） 一 7—ァミノ一 2—イソブチリル一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイ ソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド 1. 00 gを塩化メチレン 3 OmLに懸 濁させ、 室温にてピリジン 0. 24 mLを加えた後、 参考例 12の化合物 470 mgを 20分かけて分割添加し、 同温にてさらに 30分撹拌した。 反応液に水 2 OmL, ジェチルエーテル 2 OmLを加えて 30分撹拌後、 析出物をろ取した。 得られた粉末 1. 7 gをメタノール 9mLに懸濁させ、 氷冷下 1M水酸化リチ ゥム水溶液 3. OmLを加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液に 10%クェン 酸水を加えて酸性にした後、 減圧下メタノールを留去し、 酢酸ェチル 2 OmLに て 2回抽出した。 酢酸ェチル層を合わせ、 10%クェン酸水、 飽和食塩水にて順 次洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去した。 残渣を酢酸ェ チル 2 OmLにて洗浄、 ろ取し、 表題化合物の粉末 61 7mgを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 1699， 1614, 1240, 1165, 1088， 914, 536.
'H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.00-1.15 (6H, m), 1.65 (1H, s), 1.70 (2H, s)， 1.86 (3H, s), 2.03, 2.06 (6H, s, s), 2.75-2.85 (0.35H, m), 3.00-3.35 (2.65H, m), 4.46 (0.35H， d, J=16.8 Hz), 4.60-4.80 (1.65H, m), 4.93 (0.35H, br-t), 5.02 (0.65H, t, J=5.4 Hz), 6.49 (0.35H, s), 6.54 (0.65H, s), 6.95—7.05 (2H, m), 7.10-7.20 (1H， m), 7.97, 8.00 (1H, s， s)， 8.98 (0.65H， s), 9.21 (0.35H, s)， 10.34 (1H， s), 11.62, 11.65 (1H, s, s).
実施例 109 ： 7—ァセチルスルファモイルァミノー N— （4ーヒ ドロキシー 2， 3， 5—トリメチルフエニル） 一2— （2， 2—ジメチルプロピオニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
実施例 108に準じて合成した。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3180， 1703， 1668, 1618， 1510. Ή-NMR (DMSO- d6) δ (ppm) ； 1.27 (9H, s)， 1.77, 1.86， 2.04, 2.07 (12H, s, s， s， s), 3.00-3.40 (2H, m), 4.52, 4.85 (2H, AB-q, J=16.0 Hz), 4.90—5.10 (1H, br), 6.59 (1H, s), 6.90—7.20 (3H， m), 7.98 (1H, s)， 9.10 (1H, s), 10.31， 11.62 (2H, s, s).
実施例 1 10 : 2—へキサノィル _ 7—ヒ ドロキシ _N— (2, 4， 6—トリメ チルフエニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カル ボキサミ ド
(1) 7—ベンジルォキシ一 2—へキサノイノレー 6， 8—ジョード一N— (2, 4， 6—トリメチノレフエニル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 (3 S) —カルボキサミ ド
実施例 2に準じて、 メチル 7—ベンジルォキシ一 6， 8—ジョ一.ドー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキシラード 3. 00 g力 ら表題化合物の粉末 2. 53 gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1657, 1533, 1256, 947, 908, 750, 694.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.91 (3H， br-t), 1.0—2.0 (6H， m), 2.02 (6H， s), 2.22 (3H， s)， 2.59 (2H, br-t) , 2.97 (1H, dd, J=15.6, 6.3 Hz), 3.45 (1H, dd, J=15.6, 4.2 Hz), 4.4-5.2 (2H, m), 4.98 (2H， s), 5.38 (1H, dd, J=6.3, 4.2 Hz) , 6.82 (2H, s), 7.2—8.0 (7H, m).
(2) 7 _ベンジルォキシ一 2 _へキサノィル一 N— (2, 4, 6,_トリメチル フエニル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキ サミ ド
10%パラジウム炭素 25 Omgをメタノール 5 OmLに懸濁させ、 （1) の 化合物 2. 52 g、 トリェチルァミン 1. 2mLを加え、 40°C、 3. 5 k g f Zcm2にて 3. 5時間水素添加した。 パラジウム炭素をろ別後、 減圧下メタノ 一ルを留去し、 残渣に 5%クェン酸水を加え、 酢酸ェチル 3 OmLにて抽出した。 酢酸ェチル層を 5 %クェン酸水、 飽和食塩水にて順次洗浄、 硫酸ナトリゥムで乾 燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去し、 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し た。 得られた残渣をクロ口ホルム 2mLにて加熱溶解後、 ジェチルエーテル 40 mLを加え 30分撹拌した。 析出物をろ取し、 表題化合物の粉末 1. 1 2 gを得 た。
LH-N R (CDC13) δ (ppm) ； 0.91 (3H, br-t) , 1.0-2.0 (6Η, m), 1.68， 1.92 (6Η, s, s), 2.20 (3H， s)， 2,50 (2H, br - 1), 2.8-3.7 (2H, m), 4.4-5.0 (2H, m), 5.04 (2H, s)， 5.29 (1H, br-t), 6.7-7.2 (4H， m), 7.2-7.8 (7H, m).
(3) 2—へキサノィル一 7—ヒドロキシ一 N— (2, 4， 6—トリメチルフエ -ル） ー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —力ルポキサミ ド
20 %水酸化パラジウム炭素 1 1 Om gをメタノール 25mLに懸濁させ、 (2) の化合物 1. 1 2 gを加え、 室温、 3. 5 k g f Zc m2にて 3日間水素 添加した。 水酸化パラジウムをろ別後、 減圧下メタノールを留去し、 残渣をカラ ムクロマトグラフィ一にて精製した。 得られた残渣をクロ口ホルム一メタノール (20 ： 1) の混合溶媒 1 OmLにて加熱溶解後、 ジェチルエーテル 5 OmLを 加え 1時間撹拌、 析出物をろ取し、 表題化合物の粉末 758 m gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3600-3100， 1651, 1614, 1504, 1227, 852.
N R (DMS0- d6) δ (ppm) ； 0.88 (3H, br-t) , 1.0-2.0 (6H, m), 1.77 (6H, s)， 2.0-2.6 (2H, m), 2.17 (3H， s), 2.8—3.4 (2H, m) , 4.4-4.7 (2H, m) , 4.7-5.2 (1H, m), 6.5-6.9 (2H, m), 6.76 (2H, s), 6.97 (1H, d， J=7.7 Hz), 8.72, 9.08, 9.17 (2H， br—s, br-s, br-s) .
実施例 1 1 Oに準じて実施例 1 1 1〜実施例 1 13の化合物を合成した。
実施例 1 1 1 : N— （2， 6—ジイソプロピルフエニル） 一7—ヒドロキシ一 2 ーォクタノィルー 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カル ボキサミ ド
IR V (Nujol) cm"1 ； 1661, 1614, 1288, 812.
Ή-N R (D S0-d6) 5 (ppm) ； 0.6-1.9 (13H， m), 0.90 (12H, d， J=6.4 Hz), 2.0—3.6 (6H， m), 4.4-5.0 (2H, m), 5.08 (1H， br-t) , 6.5-6.7 (2H, m), 6.9— 7.2 (4H, m), 8.68, 9.21 (2H, br-s, br-s).
実施例 1 1 2 : N— (2, 4ージフルオロフェニル） 一7—ヒ ドロキシ一 2—ォ クタノィル一 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カノレボキ サミ ド
IR V (Nujol) cm"1 ； 1670, 1620， 1296, 1261， 1140, 1097， 964， 839.
Ή-N R (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.86 (3H, br-t), 1.0-1.8 (10H, m), 2.2-2.6 (2H, m), 2.8-3.3 (2H， m), 4.2—5.2 (3H， m), 6.4—7.7 (6H, m), 9.21, 9.54 (1H, br-s, br-s) .
実施例 1 13 : N_ (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一2— (2， 2—ジメ チルプロピオ二ル） 一 7—ヒ ドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) —カルボキサミ ド
IR V (Nujol) cm"1 ； 1642, 1623, 1313， 1230, 1106， 857， 802.
:H-NMR (CDCI3+CD3OD) δ (ppm) ； 1.04, 1.07 (12H, d, d, J=6.6 Hz, 6.6 Hz), 1.40 (9H， s), 2.5—3.0 (2H， m), 2.9—3.8 (2H， m), 4.60, 4.90 (2H, AB-q, J=15.8 Hz), 5.20 (1H， t, J=5.5 Hz), 6.6-6.8 (2H, m), 7.0—7.4 (4H, m), 7.80 (1H, br-s).
実施例 1 14 : N— (4_ァミノ_2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一2—へ キサノィルー 7—ヒ ドロキシ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 (3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
(1) 7 _ベンジルォキシ一 N— (4—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 2, 6—ジイソプロピルフエ二ノレ） 一 2—へキサノイノレー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
実施例 1 10に準じて合成した。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1605, 1219, 1051， 739, 696.
i-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.8-1.2 (15H, m), 1.0-2.0 (6H, m), 2.2—2.8 (2H: m), 2.60 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.8-3.7 (2H, m)， 4.3-5.4 (3H, m), 5.04 (2H， s), 5.17 (2H， s), 6.64 (1H, br-s) , 6.7-7.6 (16H， m). (2) N- (4—ァミノ一 2， 6—ジイソプロピルフエニル） 一 2—へキサノィ ノレ一 7—ヒドロキシ一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) — カルボキサミ ド塩酸塩
20%水酸化パラジウム炭素 6 Omgを懸濁させたメタノール 1 5mLに、 ( 1) の化合物 68 7mgを加え、 2 5°C、 3 k g f Z c m2にて 3時間接触水 素添加した。 パラジウム炭素をろ別後、 減圧下メタノールを留去し、 残渣をカラ ムクロマトグラフィーにて精製した。
得られた残渣をメタノール 0. 8mLに溶解させ、 氷冷下 1 0M塩化水素一ィ ソプロパノーノレ溶液 0. 2mLを加え、 同温にて 1 5分撹拌した。 ジェチルエー テノレ 20 mLを加え、 析出物をろ取し、 表題化合物の粉末 4 1 0 m gを得た。 IR V (Nujol) cm"1 ； 3600-3100, 1614， 1506， 1104, 955.
'H-NMR (DMSO— d6) δ (ppm) ； 0.6—1.8 (21H, m)， 2.1-2.8 (4H, m)， 2.8-3.4 (2H, m), 4.3-5.4 (3H， m)， 6.61， 6.68 (2H, s, s), 6.8-7.3 (3H, m), 8.84 (1H, br-s).
実施例 1 1 5 : 7_カルボキシメチルォキシ一 2—オタタノィル一 N— (2， 4 6—トリメチノレフエニル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
実施例 1 1 0に準じて合成した化合物 7—ヒ ドロキシ一 2—ォクタノィル一 N - (2， 4, 6—トリメチルフエニル） 一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキ ノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド 50 Omgをエタノール 2 OmLに溶解し、 プロモ酢酸ェチル 38 5mgと炭酸力リウム 3 1 6mgを加え、 70°Cにて 1 0 時間撹袢した。 減圧下エタノールを留去後、 残渣をメタノール 5 OmLに溶解さ せ、 水酸化ナトリウム 2 5 Omgの 1 OmL水溶液を加え、 室温にて 1時間撹拌 した。 減圧下メタノールを留去後、 1M塩酸にて中和した。 析出物をメタノール より再結晶後、 ろ取し、 表題化合物の結晶 300 m gを得た。 ·
IR V (Nujol) cm"1 ； 2923， 1666, 1610.
•H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.87 (3H， br-t) , 1.0-2.3 (12H, m), 1.76 (6H, s), 2.16 (3H, s)， 2.9-3.7 (2H, m), 4.60 (2H， s), 4.4-5.2 (3H, m)， 6.6—
7.3 (5H, m), 8.77 (1H， br-s).
実施例 1 16 : 2—へキサノィルー 7—ヒ ドロキシ一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3, 5—トリメチルフエニル） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 (3 S) —カルボキサミ ド
(1) N- (4—ァセトキシ一 2, 3， 5 _トリメチノレフエ二ノレ） 一7—ベンジ ルォキシ一 2—へキサノィル一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一
(3 S) —カルボキサミ ド
実施例 1 10 (1) 〜 （2) に準じて合成した。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1755, 1651, 1506, 1225， 1198, 1155， 1084.
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.90 (3H, br_t), 1.1-2.0 (6H， m)， 1.58 (3H， s),
2.04 (6H, s)， 2.2—2.6 (2H, m)， 2.30 (3H, s), 2.7-3.6 (2H, m) , 4.4—5.4 (3H, m), 5.04 (2H, s)， 6.7-7.0 (2H, m), 7.0-7.6 (7H, m), 8.13 (1H, br-s) .
(2) 2—へキサノィル一 7—ヒ ドロキシ一N_ (4—ヒ ドロキシ一 2， 3, 5 —トリメチルフエニル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 （3
S) 一カルボキサミ ド
20 %水酸化パラジウム炭素 5 Om gを懸濁させたメタノール 2 OmLに、 (1) の化合物 508 mgを加え、 25°C、 3 k g f c m2にて 17時間接触 水素添加した。 クロ口ホルムを加えて析出物を溶解させ、 パラジウム炭素をろ別 後、 減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣をテトラヒ ドロフラン一メタノール （3 : 1) の混液 14mLに 溶解させ、 1M水酸ィヒリチウム水溶液 3. 5mLを加え、 室温にて 1時間撹拌し た。 10%クェン酸水にて反応液を中和させた後、 減圧下テトラヒ ドロフラン一 メタノールを留去し、 残渣を酢酸ェチル 15 mLにて 2回抽出した。 酢酸ェチル 層を合わせ、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下齚酸ェチルを留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表 題化合物の粉末 244 m gを得た。 IR v (Nujol) cm"1 ； 3600 - 3100, 1636, 1508, 1223, 1096.
'H-NMR (DMS0-d6) 8 (ppm) ； 0.88 (3H, br-t), 1.1-2.0 (6H, m), 1.68 (3H, s), 2.03 (6H, s), 2,2-2.6 (2H, m), 2.7-3.6 (2H, m), 4.3—5.0 (2H, m), 5.01 (1H, br-t) , 6.4—6.8 (3H, m), 6.97 (1H, d， J=7.9 Hz), 7.92, 8.84， 9.11, 9.19 (3H, br— s, br-s, br-s, br-s).
実施例 1 17 ： 7- (2 _アミノエトキシ） 一 2—へキサノィルー N— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3， 5—トリメチノレフエニル） ー 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロ イソキノリン一 (3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
(1) 4—ニトロべンジル N— { [ (3 S) 一 （4—ァセトキシー 2， 3， 5 一 トリメチノレフエニル） 力ルバモイルー 2—へキサノィル一 1， 2， 3， 4ーテ トラヒ ドロイソキノリン一 7—ィノレ] ォキシェチノレ } カノレバマート
実施例 2に準じて、 表題化合物の粉末を得た。
IR V (Nujol) cm1 ； 3284, 1757, 1724.
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.70-1.10 (3H， m), 1.10-2.00 (6H， m), 2.03 (9H, s), 2.30 (3H， s) , 2.20—2.60 (2H, m), 2.70-3.40 (2H, m), 3.40-3.80 (2H, m), 3.90-4.20 (2H, m), 4.40-4.90 (3H, m)， 5.20 (2H， s), 5.30 (1H, br-t), 6.60-7.30 (3H, m), 7.44 (1H, br-s) , 7.49 (2H, br- d), 8.14 (1H, br-s) , 8.19 (2H， br-d) .
(2) N- (4—ァセトキシ一 2, 3， 5—トリメチノレフエニル） 一 7— (2 - アミノエトキシ） 一 2—へキサノィル一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) —カルボキサミ ド
5%パラジウム炭素 30 Omgをメタノール 3 OmLに懸濁し、 （1) の化合 物 1. 50 gを加え、 40°C、 3. 01^ 8 £ノ。！112にて0. 5時間接触水素添 加した。 パラジウム炭素をろ別後、 减圧下メタノールを留去した。 得られた残渣 をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物の粉末 0. 73 gを得た。 IR V (Nujol) cm—1 ； 3261, 1755, 1645.
'H-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.70-1.10 (3H, m), 1.10-1.90 (6H, m), 2.04 (9H, s), 2.30 (3H， s), 2.20-2.60 (2H, m), 2.70—3.20 (1H, m)， 3.06 (2H, t, J=5.2 Hz), 3.43 (1H, dd, J=15.4， 4.1 Hz), 3.96 (2H， t, J=5.2 Hz), 4.30- 5.40 (3H， m), 6.50-7.80 (2H, br), 6.60—7.30 (3H, m), 7.45 (1H, br— s), 8.15 (1H, br-s).
(3) 7- (2—アミノエトキシ） 一2—へキサノィル一 N— (4—ヒ ドロキシ —2， 3， 5—トリメチルフエニル） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
(2) の化合物 0. 72 gをメタノール 7. 2mLに溶解し、 1 M水酸化リチ ゥム水溶液 2. 8mLを加え、 室温にて 0. 5時間撹拌した。 反応液にクロロホ ルムを加え、 水層を分離後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下クロ口ホルムを留 去した。
得られた残渣をクロ口ホルム 7. 6mLに溶解し、 氷冷下 10 M塩化水素一^ f ソプロパノール溶液 0. 37mLを加え、 同温にて 10分撹拌した。 水 60mL を加え、 減圧下濃縮後、 逆相カラムクロマトグラフィーにて精製した。 得られた 残渣をジェチルエーテルにて洗浄し、 表題化合物の粉末 436mgを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3369, 1670， 1635.
-画 R (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.60-1.10 (3H, m) , 1.10-1.90 (6H， m), 2.04 (9H， s), 2.20-2.60 (2H, m)， 2.80-3.60 (4H, m)， 3.80-4.40 (2H, m)， 4.40- 5.20 (3H, m), 6.52 (1H， s) , 6.60-7.40 (3H, m), 7.80-8.60 (4H, br) , 8.95, 9.30 (1H, s， s).
実施例 1 18 : 2—へキサノィルー N_ (4—ヒ ドロキシー 2， 3, 5—トリメ チルフエニル） —7— [2 - (ピロリジン一 1一 Tル） エトキシ] — 1, 2, 3 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
(1) N- (4ーァセトキシー 2， 3， 5—トリメチルフエニル） 一2—へキサ ノィル一7— [2— (ピロリジン一 1—ィル） エトキシ] — 1, 2, 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
実施例 1 17の化合物 1. 85 §を1^, N—ジメチルホルムアミ ド 18mLに 溶解し、 炭酸カリウム 1. 25 gおよび 1， 4—ジブロモブタン 0. 48mLを 加え、 50〜60°Cにて 14時間撹拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチル 1 5 OmLにて 2回抽出した。 酢酸ヱチル層を合わせ、 水および飽和食塩水にて順 次洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下酢酸ェチルを留去した。 得られた残 渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物の粉末 1. 05 gを得た。 IR V (Nujol) cm—1 ； 3263， 1757, 1654.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.70-1.10 (3H, m), 1.10-2.10 (10H, m), 2.04 (9H, s), 2.30 (3H, s), 2.30-2.80 (6H, m), 2.80-3.20 (1H, m), 2.88 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.43 (1H, dd， J=15.8, 4.1 Hz), 4.08 (2H， t， J=5.9 Hz), 4.30- 5.40 (3H, m), 6.60-7.30 (3H, m), 7.45 (1H, br— s)， 8.13 (1H， br-s) .
(2) 2—へキサノイノレー N— （4—ヒ ドロキシー 2， 3， 5—ト リメチルフエ ニル） 一 7— [2— (ピロリジン— 1—ィル） エトキシ] — 1， 2， 3, 4—テ トラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
実施例 48 (2) に準じて、 （1) の化合物 1. 05 gから表題化合物の粉末 585 m gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 3360, 3196, 2611， 2482, 2364, 1622.
-画 R (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.60-1.10 (3H, m) , 1.10-2.30 (12H, m) , 2.04 (9Η, s), 2.30-3.80 (8Η， m), 4.10-4.40 (2Η, m), 4.40—5.20 (3H, m) , 6.52 (1H， s), 6.70—7.30 (3H, m), 7.97 (1H, br-s) , 8.95， 9.30 (1H, s, s), 10.60-11.30 (1H， br).
実施例 1 1 9 ： 2—へキサノィル一 7— (3—ヒ ドロキシプロポキシ） 一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3, 5—トリメチルフエニル） 一 1, 2， 3, 4—テト ラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(1) メチル 7— （3—ベンジルォキシプロボキシ） 一 2— t e r t—ブトキ シカルボニル一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一.（3 S) —カルボ キシラート
メチル 2 _ t e r t—ブトキシカルボ二ノレ一 7—ヒ ドロキシ一 1 , 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキシラート 2. O O g、 1 - ベンジルォキシ— 3—ブロモプロパン 1. 7 9 g、 炭酸カリウム 2. 70 gおよ びふつ化テトラェチルアンモニゥム 48 7mgをトルエン 2 OmLに懸濁させ、
80°Cにて 1 2時間撹拌した。 放冷後、 水 2 OmLを加え、 酢酸ェチル 2 OmL にて 2回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水にて洗浄、 硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表 題化合物のオイル 2. 9 2 gを得た。
IR V (neat) cm"1 ； 1742, 1699, 1614, 1506, 1393， 1169， 866, 739, 698. ^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.46, 1.51 (9H， s, s), 1.8-2.2 (2H, m), 2.8- 3.3 (2H, m), 3.5-3.8 (2H, m)， 3.64 (3H, s)， 4.04 (2H, t, J=6.1 Hz), 4.3- 5.3 (3H, m), 4.51 (2H, s), 6.5-6.8 (2H， m), 7.05 (1H， d, J=8.6 Hz)， 7.1— 7.5 (5H， m).
(2) 2—へキサノィル一 7— (3—ヒ ドロキシプロポキシ） 一 N— (4—ヒ ド 口キシー 2, 3, 5—トリメチノレフエ二ノレ） 一 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイ ソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
実施例 1 1 7に準じて合成した。
IR V (neat) cm1 ； 3600-3100， 1622, 1097, 1061， 999, 864.
^-NMR (CDCl3+DMSO-d6) δ (ppm) ； 0.91 (3H， br- 1)， 1.1-2.3 (8H, m)， 1.89 (3H, s), 2.11 (6H, s), 2.52 (2H， br— t) , 2· 6— 3.6 (2H, m) , 3.78 (2H， t, J=6.0 Hz), 4.08 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.4—5.4 (3H， m), 6.0-7.0 (1H, br), 6.5-7.0 (3H， m), 7.13 (1H， d, J=8.3 Hz) , 8.00 (1H， br- s).
実施例 1 20 : N— (2， 6—ジイソプロピルフエニル） 一 2—へキサノィルー 7- (3—ヒドロキシプロボキシ） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリ ンー （3 S) —カルボキサミ ド
実施例 1 19に準じて、 表題化合物を得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1634， 1504, 1059, 799， 741.
^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.6—1.9 (23H, m)， 1.9—2.3 (2H, m), 2.53 (2H, br-t), 2.8-3.6 (2H, m), 3.82 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.09 (2H， t, J=5.9 Hz), 4.4-5.5 (3H， m), 6.5-6.8 (2H, m), 6.8-7.6 (5H， m).
実施例 121 : 2—へキサノィル一 N— （4—ヒ ドロキシ一 2, 3, 5— トリメ チルフエニル） 一7— (ピペラジン一 1—ィル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ド 口イソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(1) メチル 2— t e r t—ブトキシカルボニル一 7—トリフルォロメタンス ルホニルォキシ _ 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カル ボキシラート
メチル 2— t e r t—ブトキシカノレボニノレ一 7—ヒ ドロキシー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキシラート 5. O O gを塩化 メチレン 5 OmLに溶解させ、 氷冷下 2, 6—ルチジン 2. 7mLを加えた後、 無水トリフルォロメタンスルホン酸 5. 53 gを 20分かけて滴下し、 さらに同 温にて 30分撹拌した。 減圧下塩化メチレンを留去し、 残渣に 1M塩酸 25mL を加え、 ジェチルエーテル 5 OmLにて抽出後、 ジェチルエーテル層を 1M塩酸. 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄、 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下ジェチ ルエーテルを留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合 物の粘性オイル 6. 92 gを得た。
IR V (neat) cm"1 ； 1744, 1701, 1421， 1396, 1213, 1142, 949, 876.
'H-NMR (CDC13) 6 (ppm) ； 1.51 (9H, s), 3.0-3.3 (2H， m)， 3.64 (3H, s)， 4.3-5.3 (3H, m), 6.9-7.3 (3H， m).
(2) メチル 7— (4—ベンジルピペラジン一 1—ィル） 一 2— t e r t—ブ トキシカルボニル一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) —力 ルポキシラート
窒素雰囲気下、 酢酸パラジウム 85mgおよび 2， 2， 一ビス （ジフエニルホ スフイノ） 一 1、 1 ' —ビナフチル （r a c— B I NAP) 262mgを脱水ジ ォキサン lmLに懸濁させ、 30分撹拌した後、 （1) の化合物 1. 42 g、 1 —ベンジルピペラジン 684m gを溶解させたジォキサン 4m Lの溶液および炭 酸セシウム 1. 47 gを加えた。 反応液に窒素を 10分通気後、 80°Cにて 5時 間撹拌した。 放冷後、 反応液に酢酸ェチル 2 OmLを加え、 不溶物をろ別し、 減 圧下溶媒を留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物 の粘性オイル 745 m gを得た。
IR (neat) cm"1 ； 1747, 1699, 1510, 1013, 880， 743, 700.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.6-1.8 (9H, m), 2.3-2.8 (4H, m), 3.0-3.4 (6H, m)， 3.56 (2H, s)， 3.61 (3H, s), 4.3-5.2 (3H, m), 6.6-6.9 (2H， m)， 7.01 (1H, d, J=8.3 Hz) , 7.2-7.5 (5H， m).
(3) メチル 7— (4—ベンジノレピぺラジン一 1一ィル） 一 2—へキサノィル - 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキシラート 実施例.30 (2) 〜 （3) に準じて、 （2) の化合物 988m gから表題化合 物の粘性オイル 794 m gを得た。
LH-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.91 (3H, br-t), 1.1—2.0 (6H, m), 2.2-2.8 (6H, m), 3.0-3.4 (6H, m), 3.56 (2H, s), 3.60 (3H, s)， 4.3-5.6 (3H, m) , 6.6— 6.9 (2H, m), 7.03 (1H， d, J=8.1 Hz), 7.2-7.5 (5H, m).
(4) N— (4—ァセトキシー 2， 3， 5-トリメチルフエニル） 一 7— (4— ベンジルピペラジン一 1 fル） 一 2—へキサノィルー 1, 2, 3, 4—テトラ ヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
実施例 2 (2) 〜 （3) に準じて、 （3) の化合物 78 lmgから表題化合物 の粉末 782 m gを得た。
^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.90 (3H, br-t), 1.0—2.0 (6H, m), 1.98 (3H, s), 2.04 (6H, s), 2.30 (3H, s), 2.2-2.8 (6H, m)， 2.9-3.5 (6H, m), 3.57 (2H, s), 4.3-5.4 (3H, m), 6.6-7.0 (2H, m)， 7.0-7.6 (7H, m), 8.09 (1H, br-s) .
(5) 7 - (4—ベンジルピペラジン一 1—ィル） 一 2—へキサノィル一N— (4ーヒ ドロキシ一 2, 3, 5—トリメチルフエニル） 一 1, .2， 3, 4—テ ト ラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
実施例 48 (2) に準じて、 （4) の化合物 834m gから表題化合物の粉末 59 Omgを得た。
IR v (Nujol) cm"1 ； 1651， 1514, 1236, 1200, 1144, 1097， 866, 741, 698. ¾一 NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.96 (3H， br_t), 1.0—2.0 (6H, m), 1.86 (3H, s) 2.11 (6H, s)， 2.2—3.6 (12H, m), 3.56 (2H, s), 4.4-5.4 (3H, m), 6.4—7.6 (9H， m), 7.98 (1H, br - s) ·
(6) 2—へキサノィル一N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3， 5—トリメチノレフエ -ル） 一7— (ピペラジン一 1—ィル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキ ノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
20%水酸化パラジウム炭素 1 1 Omgを懸濁させたメタノール 2 OmLに (5) の化合物 57 Omgを加え、 40°C、 4 k g f ノ c m2にて 9時間接触水 素添加した。 クロ口ホルムを加えて析出物を溶解させ、 触媒をろ別後、 減圧下溶 媒を留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物の粉末 283mgを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1622, 1506, 1244, 1097， 866.
'H-N R (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.87 (3H, br-t) , 1.0-1.8 (6Η, m), 1.69 (3Η, s), 2.04 (6H, s)， 2.1—4.0 (13H, m)， 4.4—5.2 (3H, m), 6.51 (1H, s), 6.6- 7.2 (3H， m), 9.13 (1H, br-s) .
実施例 122 ： 2— (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一N— (4—ヒ ドロキシ —2， 3， 5—トリメチルフエ二ル） 一 7— (4—メチルビペラジン一 1—ィ ノレ） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリ ン一 （3 S) —カルボキサミ ド (1) N- (4ーァセトキシ一 2, 3, 5—トリメチノレフエニル） 一7— (4— ベンジルピペラジン一 1—ィル） —2— （2， 2—ジメチルプロピオニル） ー 1 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
実施例 121に準じて合成した。
^-NMR (CDCI3) S (ppm) ； 1.37 (9H， s), 1.95 (3H， br-s) , .2.03, 2.07 (6H, s, s), 2.31 (3H， s), 2.61 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.01 (1H, dd, J=15.7, 6.6 Hz), 3.16 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.41 (1H， dd, J=15.7, 4.9 Hz), 4.57 (2H, s), 4.50, 4.89 (2H， AB-q, J=15.9 Hz), 5.24 (1H, dd, J=6.6, 4.9 Hz), 6.68 (1H， d, J=2.4 Hz), 6.82 (1H, dd, J=8.3, 2.4 Hz), 7.11 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.25-7.45 (5H， m), 7.39 (1H, br- s), 7.82 (1H， br-s) .
(2) N— (4—ァセトキシ一 2, 3, 5—トリメチルフエニル） 一2— (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一7— (4—メチルビペラジン一 1—ィル） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
20%水酸化パラジウム炭素 27 Omgを懸濁させたメタノール 13mLに、 (1) の化合物 674m g、 ホルマリン 0. 25mLおよび 2M塩酸 1 · 1 m L を加え、 35°C、 4 k g f Zcm2にて 3日間接触水素添加した。 触媒をろ別後、 減圧下メタノ一ルを留去し、 残渣に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチル 30 m Lにて 抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水にて洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下齚酸ェチルを留去し、 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合 物の粉末 406mgを得た。
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.38 (9H, s), 1.94 (3H， br-s) , 2.03, 2.06 (6H， s, s), 2.31 (3H, s), 2.36 (3H， s), 2.59 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.01 (1H, dd, J=15.7, 6.6 Hz), 3.18 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.41 (1H, dd, J=15.7, 4.5 Hz), 4.52, 4.90 (2H, AB-q, J=15.8 Hz)， 5.25 (1H, dd, J=6.6, 4.5 Hz) , 6.69 (1H， d, J=2.3 Hz), 6.83 (1H, dd, J=8.2, 2.3 Hz), 7.13 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.39 (1H, br-s) , 7.81 (1H， br-s).
(3) 2 - (2， 2—ジメチルプロピオニル） 一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3, 5—トリメチノレフエニル） 一7— （4ーメチルビペラジン一 1—ィル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(2) の化合物 407mgをテトラヒ ドロフラン一メタノール （3 : 1) の混 液 7mLに溶解させ、 氷冷下 1M水酸化リチウム水溶液 2. 3mLを 10分かけ て滴下し、 同温にて 1時間撹拌した。 21^!塩酸1. 2 mLを加えた後、 減圧下テ トラヒ ドロフラン一メタノールを留去し、 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチル 30m Lにて抽出した。 酢酸ェチル層を飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄、 硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去した。 得られた残渣をメタノール 2 mLに加熱溶解後、 ジェチルエーテル 2 OmLを加えて 1時間撹拌した。 析出物 をろ取し、 表題化合物の粉末 265 m gを得た。
IR V (Nuj'ol) cm"1 ； 3283， 1682, 1603， 1539， 1292, 1244, 1180, 1153, 1097, 1015, 833.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.38 (9H, s), 1.85 (3H, br— s), 2.07, 2.10 (6H， s, s), 2.35 (3H, s)， 2.58 (4H, t, J=5.0 Hz), 3.02 (1H， dd, J=15.6, 6.4 Hz), 3.17 (4H, t, J=5.0 Hz), 3.42 (1H, dd, J=15.6, 4.9 Hz), 4.56, 4.89 (2H, AB-q, J=15.9 Hz), 4.95-5.20 (1H, br), 5.21 (1H, dd, J=6.4, 4.9 Hz), 6.71 (1H， d, J=2.2 Hz), 6.83 (1H, dd, J=8.3, 2.2 Hz), 6.91 (1H, br—s), 7.12 (1H, d, J=8.3 Hz) , 7.56 (1H， br-s).
実施例 1 23 : 7—アミノメチルー 2— (2, 2—ジメチルブチリル） 一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3， 5—トリメチルフエニル） 一 1, 2, 3, 4—テト ラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
(1) メチノレ 2— t e r t—ブトキシカルボニル一 7—シァノ一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキシラート
窒素雰囲気下、 酢酸パラジウム 1 53mgぉょびr a c -B I AP467m gを脱水 N—メチル— 2—ピロリジノン 3mLに溶解させ、 室温で 1時間撹拌し た後、 シアン化カリ.ゥム 892m g、 実施例 1 21 (1) の化合物 3. O O gの N—メチル一 2—ピロリジノン 6 mL溶液を順に加え、 80°Cにて 10時間撹拌 した。 放冷後、 水 60mL、 ジェチルエーテル 2 OmLを加えて 10分撹拌した 後、 不溶物をろ別した。 ろ液のジェチルエーテル層を分離し、 飽和食塩水にて洗 浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下ジェチルエーテルを留去した。 残渣をカラ ムクロマトグラフィ一にて精製した。 得られた残渣を n—へキサン 1 OmLにて 洗浄後、 ろ取し、 表題化合物の粉末 1. 65 gを得た。
IR V (neat) cm—1 ； 2230, 1745, 1697, 1396， 1167， 1130, 1013, 756.
^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 1.50 (9H, s, s), 3.0—3.4 (2H， m), 3.63 (3H, s), 4.3-5.3 (3H， m), 7.25 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.3-7.5 (2H, m).
(2) メチル アミノメチル一 2— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 1 , 2, 3 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキシラート
20%水酸化パラジウム炭素 0. 22 gを懸濁させたメタノール 22mLに (1) の化合物 2. 1 9 g、 28%アンモニア水 8. 4 gを順に加え、 35°C、 4 k g f /cm2にて 1 5時間接触水素添加した。 触媒をろ別後、 減圧下メタノ 一ルを留去し、 残渣をクロ口ホルムに溶解させ、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧 下クロ口ホルムを留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題 化合物のオイル 712 m gを得た。
IR V (neat) cm"1 ； 1745, 1697, 1396, 1367， 1167, 1130, 1013， 756.
- NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.47, 1.50 (9H, s, s), 1.62 (2H, br-s) , 3.0- 3.4 (2H, m), 3.62 (3H, s)， 3.82 (2H, s)， 4.3-5.3 (3H, m), 7.0—7.4 (3H, m).
(3) メチル 7— （ベンジルォキシカルボニルァミノ） メチルー 2— t e r t ープトキシカルボニル一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) 一力ノレボキシラート
(2) の化合物 90 Omgを酢酸ェチル 9m Lに溶解させ、 酸化マグネシウム 340mg、 ベンジノレクロロホノレマート 0. 60mLを順に加え、 室温で 24時 間撹拌した。 不溶物をろ別後、 減圧下酢酸ェチルを留去した。 残渣をカラムクロ マトグラフィ一にて精製し、 表題化合物のオイル 882 m gを得た。
IR V (neat) cm1 ； 1699, 1394, 1242, 1167, 1045, 1013, 698.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.47, 1.51 (9H, s, s), 3.0-3.3 (2H, m), 3.61 (3H, s), 4.33 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.4—5.4 (3H, m)， 5.14 (2H， s)， 7.0—7.2 (4H， m)， 7.2-7.5 (5H， m).
(4) N- (4ーァセトキシ一 2, 3, 5—トリメチルフエニル） 一7— （ベン ジルォキシカルボ-ルァミノ） メチルー 2— t e r t—ブトキシカルボニル一 1 2， 3， 4—テ トラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド 実施例 2 (2) 〜 （3) に準じて、 （3) の化合物 4 9 2m gから表題化合物 の粉末 5 5 8 m gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 1759, 1699， 1520， 1229, 1196, 1082.
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.52 (9H, s), 1.80 (3H, br - s)， 1.99， 2.03 (6H， s, s), 2.29 (3H, s), 3.05 (1H, dd, J=15.2, 6.2 Hz), 3.40 (1H, dd, J=15.2 3.1 Hz), 4.34 (2H, d， J=5.9 Hz), 4.4—5.4 (3H， m), 5.13 (2H， s), 7.0-8.0 (11H, m).
(5) N- (4—ァセトキシ一 2， 3, 5—トリメチルフエニル） — Ί— (ベン ジルォキシカルボニルァミノ） メチル一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) —カルボキサミ ド
実施例 2 7 (3) に準じて、 （4) の化合物 5 3 Omgから表題化合物の粉末 3 24mgを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 1753, 1688, 1537， 1234, 1196, 1080, 694.
^-N R (CDCI3) δ (ppm) ； 1.79 (3H, br— s), 1.8-2.2 (1H, br), 2.07, 2.11 (6H, s, s), 2.32 (3H, s), 2.88 (1H, dd, J=16.4, 9.7 Hz), 3.29 (1H, dd, J=16.4， 5.1 Hz), 3.70 (1H, dd, J=9.7， 5.1 Hz), 4.00 (2H, s), 4.32 (2H， d, J=5.8Hz)， 5.13 (2H, s)， 6.9-7.6 (9H, m), 7.64 (1H, br— s)， 9.19 (1H, br- s).
(6) N— (4—ァセトキシ一 2， 3， 5—トリメチルフエニル） 一7— (ベン ジルォキシカルボニルァミノ） メチル一2— (2, 2—ジメチルプチリル） _ 1 :
2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
実施例 30 (3) に準じて、 （5) の化合物 3 0 Omgから表題化合物の粉末 3 3 6 m gを得た
IR V (Nujol) cm"1 ； 1757, 1699， 1227, 1194, 1082， 1045, 698.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.83 (3H, br-t), 1.31 (6H， s), 1.75 (2H， br-q) , 2.03 (9H， s), 2.31 (3H, s) , 3.00 (1H, dd, J=15.9, 6.6 Hz), 3.49 (1H, dd, J=15.9, 4.5 Hz), 4.35 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.47, 4.98 (2H, AB-q, J=15.8 Hz), 5.14 (2H, s)， 5.33 (1H, dd, J=6.6, 4.5 Hz), 7.0—7.6 (9H, m), 7.43 (1H， s)， 8.00 (1H, br-s) .
(7) 7 - (ベンジルォキシカルボニルァミノ） メチル一2— (2， 2—ジメチ ルブチリル） 一 N— (4—ヒ ドロキシー 2， 3， 5_トリメチルフエニル） 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
実施例 48 (2) に準じて、 （6) の化合物 325m gから表題化合物の粉末 245 m gを得た。
IR V (Nujol) cm—1 ； 1682, 1668, 1607， 1242, 1045, 984, 698.
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.85 (3H， br-t) , 1.32， 1.34 (6H， s， s), 1.76 (2H, br-q) , 1.93 (3H, s)， 2.10， 2.12 (6H, s, s)， 3.02 (1H, dd, J=16.0, 6.7 Hz), 3.50 (1H, dd, J=16.0, 5.0 Hz), 4.34 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.4-5.4 (1H， br), 4.50, 4.97 (2H, AB-q, J=16.0 Hz), 5.13 (2H, s)， 5.30 (1H, dd, J=6.7, 5.0 Hz), 7.0-7.5 (匪' m), 7.75 (1H, br-s) .
(8) 7—ァミノメチル _2— (2, 2—ジメチルブチリル） 一 N— (4—ヒ ド 口キシー 2， 3， 5—トリメチノレフエニル） - 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイ ソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
10%パラジウム炭素 1 Omgを懸濁させたメタノール 1 OmLに、 （7) の 化合物 238m gを加え、 室温、 2 k g f Zc m2にて 4時間接触水素添カ卩した。 パラジウム炭素をろ別後、 減圧下溶媒を留去した。
得られた残渣 162mgをメタノール 0. 5 m Lに溶解させ、 氷冷下 10 M塩 酸 0. 06 mLを加えて 5分撹拌した後、 ジェチルエーテル 15 mLを加えて 3 0分撹拌した。 析出物をろ取し、 表題化合物の粉末 1 5 Omgを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1668， 1607, 1231, 1096.
'H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.80 (3H， br-t) , 1.24 (6H， s, s)， 1.6-2.0 (2H, m)， 1.85 (3H， s)， 2.06 (6H, s), 3.0—3.6 (2H, m), 3.8—4.2 (2H， m), 4.4—5.2 (3H, m), 6.62 (1H, s), 7.1—7.5 (3H, m), 7.5—8.8 (3H, br) , 9.22 (1H, br-s). 実施例 1 24 ： 7—ジメチルァミノメチルー 2— (2, 2—ジメチルブチリル） -N- (4ーヒ ドロキシ一 2， 3, 5— トリメチノレフエ二ノレ） 一 1, 2, 3, 4 ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
(1) N— （4ーァセトキシ一 2， 3, 5—トリメチルフエニル） 一 7—ジメチ ノレアミノメチノレ一 2— (2, 2—ジメチルブチリル） 一 1， 2, 3， 4—テトラ ヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
10%パラジウム炭素 3 Omgを懸濁させたメタノール 7mLに、 実施例 1 2 3 (6) の化合物 36 Omgを加え、 30°C、 3 k g f / c m2にて 1 3時間接 触水素添加した。 パラジウム炭素をろ別後、 減圧下メタノールを留去した。
得られた残渣をメタノール 4 m Lに溶解させ、 室温にてホルマリン 192m g、 シァノ水素化ホウ素ナトリゥム 82m gを順に加え 45分撹拌した。 減圧下メタ ノールを留去し、 飽和重曹水 1 OmLを加え、 酢酸ェチル 15 mLにて 2回抽出 した。 酢酸ェチル層を合わせ、 飽和食塩水にて洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表 題化合物の粉末 208 m gを得た。
^-NMR (CDC13) 6 (ppm) ; 0.85 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.31， 1.34 (6H, s, s)， 1.70-1.80 (2H, m), 2.00 (3H, br - s)， 2.04, 2.07 (6H, s, s), 2.23 (6H， s), 2.32 (3H, s)， 3.05 (1H， dd, J=16.1, 6.7 Hz), 3.40 (2H, s) , 3.50 (1H, dd， J=16.1, 5.2 Hz), 4.52, 4.97 (2H, AB—q, J=16.2 Hz), 5.31 (1H, dd, J=6.7, 5.2 Hz), 7.10-7.35 (3H, m)， 7.41 (1H, s)， 7.99 (1H, br- s).
(2) 7—ジメチルアミノメチルー 2— （2， 2—ジメチルプチリル） 一 N— (4—ヒ ドロキシ一2, 3, 5—トリメチルフエニル） 一 1, 2， 3, 4—テト ラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
実施例 48 (2) に準じて、 （1) の化合物 208m gから表題化合物の粉末 171 mgを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1668, 1614, 1408, 1204, 1177, 1097.
¾-湘 R (DMS0-d6) S (ppm) 0.79 (3H, br— t), 1.23, 1.24 (6H, s, s)， 1.65 - 1.80 (2H, m), 1.80 (3H, br - s), 2.04, 2.06 (6H， s, s), 2.68 (6H， s)， 3.20-3.50 (2H， m)， 4.23 (2H, s), 4.61, 4.92 (2H, AB，q, J=16.1 Hz), 4.95- 5.20 (1H, m), 6.58 (1H, br—s)， 7.30-7.45 (3H, m)， 8.00 (1H， br— s)， 9.20 (1H, br-s), 9.00-11.00 (1H, br- s).
実施例 1 24に準じて、 実施例 1 2 5および実施例 1 2 6の化合物を合成した。 実施例 1 2 5 ： 7—ジメチルァミノメチル一 2— ( 2， 2—ジメチルブチリル） -N- (3—ヒドロキシー 2， 4 _ジメチノレフエ二ノレ） 一 1 , 2, 3, 4—テト ラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cm—1 ； 3600-3000, 1674， 1653, 1178， 1084, 949, 808.
^-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 0.79 (3H， t, J=7.4 Hz), 1.23, 1.24 (6H， s, s), 1.60-1.80 (2H, m)， 1.83 (3H, br-s) , 2.11 (3H， s)， 2.68 (6H, s) , 3.20-3.50 (2H， m)， 4.22 (2H， s)， 4.62, 4.93 (2H, AB-q, J=16.4 Hz), 5.00- 5.20 (1H, m), 6.50-6.60 (1H, m), 6.80 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.30-7.45 (3H, m), 8.17 (1H, s), 9.28 (1H， br-s) .
実施例 1 2 6 : 7—ジメチルァミノメチル _ 2— (2， 2—ジメチルプロピオ二 ル） -N- (4—ヒ ドロキシ一 2, 3， 5—トリメチルフエニル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cnf1 ； 1668, 1622, 1412, 1202， 1180.
— NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.29 (9H， s) , 1.77 (3H, br-s) , 2.04， 2.06 (6H, s, s), 2.66， 2.67 (6H, s, s)， 3.15—3.40 (2H, m), 4.21 (2H, br— d), 4.60, 4.91 (2H, AB-q, J=16.7 Hz), 4.95—5.20 (1H， m), 6.56 (1H, br-s) , 7.31 (1H， d， J=7.6 Hz), 7.39 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.44 (1H, s), 8.00 (1H, br-s), 9.21 (1H, br-s) , 10.53 (1H, br-s).
実施例 1 2 7 : 3— [ (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 力ルバモイル] _ 2 — (2, 2—ジメチルプチリル） 一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン - 7一力ルボン酸
( 1) 2— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 7—シァノ一 1 , 2, 3， 4—テト ラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —力ノレボン酸
実施例 1 23 (1) の化合物 1. 00 gをテトラヒ ドロフラン一メタノール (3 ： 1) の混液 1 3mLに溶解させ、 氷冷下 1M水酸化リチウム水溶液 3. 2 mLを加え、 同温にて 1. 5時間撹拌し、 さらに 1M水酸化リチウム水溶液 0. 79mLを加え 1. 5時間撹拌した。 10 %クェン酸水を加え反応液を酸性にし た後、 減圧下テトラヒドロフラン一メタノールを留去し、 酢酸ェチル 20mしに て 2回抽出した。 酢酸ヱチル層を合わせ、 飽和食塩水にて洗浄、 硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去し、 表題化合物の粉末 99 Omgを得た。 IR V (Nujol) cm"1 ； 2230, 1709, 1666, 1506, 1340, 1169, 1132, 1094, 1001.
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.48 (9H， s)， 3.0-3.4 (1H, m), 3.34 (1H， dd, J=16.6, 5.8 Hz), 4.3-5.3 (4H, m), 7.26 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.43 (1H, s), 7. 7 (1H， d, J=7.8 Hz).
(2) 2— t e r t—ブトキシカルボニル一 7—シァノ一 N— (2, 6—ジイソ プロピルフエ二ル) 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) - カルボキサミ ド
実施例 52 (2) に準じて、 （1) の化合物 937mgおよび 2， 6—ジイソ プロピルァニリン 605 mgから表題化合物の粉末 480 m gを得た。
^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.85-1.20 (12H, m)， 1.60 (9H, s), 2.70-2.90 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J=15.4, 5.5 Hz), 3.65 (1H, dd, J=15.4, 2.6 Hz), 4.55-5.25 (3H, m), 7.10 (2H, d， J=7.8 Hz), 7.25 (1H， t, J=7.8 Hz), 7.42 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.50-7.65 (2H, m)， 7.60 (1H, d, J=7.9 Hz).
(3) 7—シァノー N— (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一2— (2, 2 - ジメチルブチリル） 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) — カルボキサミ ド
実施例 30 (2) 〜 （3) に準じて、 （2) の化合物 78 Omgから表題化合 物の粉末 770 m gを得た。 ¾— NMR (CDC13) δ (pptn) ； 0.80—0.95 (3H， m), 1.08， 1.12 (12H, d, d， J=6.4 Hz, 6.8 Hz), 1.35, 1.38 (6H， s， s)， 1.70-1.85 (2H, m), 2.60—3.00 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J=16.4, 6.8 Hz), 3.64 (1H, dd, J=16.4, 4.9 Hz), 4.61, 5.05 (2H, AB-q, J=15.9 Hz), 5.40 (1H, dd, J=6.8, 4.9 Hz), 7.11 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.25 (1H， t, J=7.8 Hz), 7.38 (1H， d, J=7.8 Hz), 7.48 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.56 (1H, dd, J=7.8， 1.3 Hz), 7.50—7.65 (1H, br-s) .
(4) 7—力ルバモイル一 N— (2, 6—ジイソプロピノレフェニノレ） 一2— (2, 2—ジメチルプチリル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 3—力 ルポキサミ ド，
(3) の化合物 71 Omgを 2—エトキシエタノール 7mLに溶解させ、 5M 水酸化ナトリウム水溶液 1. 54mLを力 Uえ、 100°Cにて 40分撹拌した。 放 冷後、 10%クェン酸水を加えて酸性にした後、 ジェチルエーテル 2 OmLにて 2回抽出した。 ジェチルエーテル層を合わせ、 5%クェン酸水、 飽和食塩水にて 洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下ジェチルエーテルを留去した。 残渣をカ ラムクロマトグラブィ一にて精製し、 得られた残渣 0. 4 gを酢酸ェチル 8mL に加熱溶解させ、 ジェチルエーテル 8 m Lを加えた後、 析出物をろ取し、 表題化 合物の粉末 349 m gを得た。
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.90 (3H, t, J=7.4 Hz), 0.95-1.20 (12H, m), 1.38， 1.41 (6H, s, s), 1.75-1.95 (2H, m), 2.50-3.10 (2H， m), 3.15 (1H, dd, J=16.0, 6.5 Hz), 3.63 (1H, dd, J=16.0, 4.6 Hz), 4.72, 5.06 (2H, AB-q, J=15.8 Hz), 5.44 (1H, dd, J=6.5， 4.6 Hz), 5.50—5.80， 6.10-6.40 (2H， br, br), 7.13 (2H， d, J=7.8 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.33 (1H， d, J=7.8 Hz), 7.60 (1H, br-s), 7.64 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.76 (1H, s).
(5) 3— （2, 6—ジイソプロピルフエニル） 力ルバモイノレ一 2— (2, 2— ジメチルブチリル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—カルボ ン酸
(4) の化合物 337mgを 2—エトキシエタノール 3m Lに溶解させ、 10 M水酸化ナトリゥム水溶液 0. 36m Lを加え、 80°Cにて 1時間撹拌後、 さら に 10M水酸化ナトリウム水溶液 0. 36mLを加え、 同温にて 2時間撹拌した。 放冷後、 ジェチルエーテル 2 OmLを加え、 水 30mLにて抽出後、 水層にタエ ン酸を加えて pHを 4に調整し、 ジェチルエーテル 2 OmLにて 2回抽出した。 ジェチルエーテル層を合わせ、 10%クェン酸水、 飽和食塩水にて洗浄、 硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下ジェチルエーテルを留去した。 残渣をカラムクロマト グラフィ一にて精製した。 残渣をジイソプロピルエーテル 1 OmLにて洗浄、 .ろ 取し、 表題化合物の粉末 163m gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 1711, 1616, 1506, 1219, 1184, 1101, 983， 928， 806， 750.
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.80-0.95 (3H, m)， 1.00-1.20 (12H, m), 1.36， 1.39 (6H, s, s)， 1.75-1.90 (2H, m), 2.55-3.00 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J=16.1, 6.5 Hz), 3.65 (1H, dd, J=16.1, 5.0 Hz), 4.67, 5.06 (2H, AB-q, J=16.1 Hz), 5.39 (1H, dd, J=6.5, 5.0 Hz), 7.10 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.24 (1H， t, J=7.6 Hz) , 7.37 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.65 (1H， br-s) , 7.89 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=8.0 Hz).
実施例 128 : 2—へキサノィルー 3— (2， 4， 6—トリメチルフエニル） 力 ルバモイルー 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 7—カルボン酸 実施例 127に準じて合成した。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3240， 1715, 1650, 1610.
'H-NMR (D S0-d6) δ (ppm) ； 0.85-0.93 (3H, m), 1.25-1.30 (4H， m) , 1.50- 1.65 (2H, m), 1.65—1.80 (6H， m), 2.50 (3H, s), 2.40-2.70 (2H, m), 3.10- 3.50 (2H, m), 4.65-4.90 (2H， m), 4.95-5.10 (1H, m), 6.74, 6.76 (2H, s， s), 7.34 (1H， d, J=7.8 Hz), 7.70-7.80 (1H, m), 7.86 (1H, s), 8.81， 9.19 (1H， s, s), 12.00-13.00 (1H, br).
実施例 1 29 : 3— [2— (2， 2—ジメチルブチリル） ― (3 S) ― (4ーヒ ドロキシ一 2, 3， 5—トリメチノレフエニル） 力ルバモイルー 1, 2, 3, 4— テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィル] プロピオン酸
(1) ベンジノレ 2— t e r t—ブトキシカルボニル一 7—ヒ ドロキシ一 1 , 2 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキシラート
メチル 2— t e r t—ブトキシカノレボニノレ一 7—ヒ ドロキシ一 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン _ (3 S) —カルボキシラート 4. O O gをテト ラヒ ドロフラン一メタノール （3 : 1) の混液 65 mLに溶解させ、 氷冷下 1 M 水酸化リチウム水溶液 52mLを加え、 40°Cにて 4時間撹拌した。 氷冷下、 2 M塩酸 26 mLを加えた後、 減圧下テトラヒ ドロフラン一メタノールを留去し、 5%クェン酸水を加えて、 酢酸ェチル 3 OmLにて 2回抽出した。 酢酸ェチル層 を合わせ、 飽和食塩水にて洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下酢酸ェチルを 留去した。
得られた残渣 4. 1 1 gおよび臭化べンジルブロミ ド 2. 45 gを N, N—ジ メチルホルムアミ ド 2 OmLに溶解させ、 水 1 OmL、 重曹 2. 18 gを加えて 60°Cにて 1 1時間撹拌した。 放冷後、 氷水 10 OmLに注加し、 ジェチルェ一 テル 4 OmLにて 2回抽出した。 ジェチルエーテル層を合わせ、 飽和重曹水、 飽 和食塩水にて順次洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下ジェチルエーテルを留 去した。 得られた残渣を n—へキサン 3 OmLにて洗浄後、 ろ取し、 表題化合物 の白色粉末 3. 53 gを得た
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.41, 1.46 (9H, s, s), 3.00-3.25 (1H, m), 3.49 (1H， dd, J=15.9, 4.5 Hz), 4.45, 4.61 (2H, AB-q, J=16.0 Hz), 4.81 (0.5H, t, J=5.1 Hz), 4.95-5.10 (2H, m), 5.10—5.25 (1H， m), 5.60-5.80 (0.5H, m), 6.55-6.70 (2H， m), 6.90-7.00 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.10-7.20 (2H， m), 7.25- 7.30 (3H, m).
(2) メチル 3— [ (3 S) —ベンジルォキシカルボ二ルー 2— t e r t—ブ トキシカルボ二ルー 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィル] ァ タリラート
(1) の化合物 3. 02 gを塩化メチレン 3 OmLに溶解させ、 氷冷下 2， 6 ールチジン 1. 4mL、 無水トリフルォロメタンスルホン酸 1. 6 gを加え、 同 温にて 1. 5時間撹拌した。 減圧下塩化メチレンを留去し、 残渣に 1M塩酸 30 mLを加え、 ジェチルエーテル 5 OmLにて抽出後、 ジェチルエーテル層を 1M 塩酸、 飽和食塩水にて順次洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下ジェチルエー テルを留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製した。
窒素雰囲気下、 酢酸パラジウム 18 Omgおよび r a c -B I NAP 548m gを脱水ジォキサン 4mLに懸濁させ、 20分撹拌した後、 残渣 4. 09 gを溶 角？させたジォキサン 8 m Lの溶液、 ジイソプロピルェチルァミン 2. 8mLおよ びアクリル酸メチル 2. 9mLを順に加えた。 反応液に窒素を 10分通気後、 封 管中 80°Cにて 20時間撹拌した。 放冷後、 ジェチルエーテル 6 OmLに注加し、 30分撹拌後、 不溶物をろ別した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をカラムクロマト グラフィ一にて精製した。 得られた残渣をメタノール 2 m Lに加熱溶解させた後、 静置した。 析出物をろ取し、 表題化合物の粉末 1. 42 gを得た。
LH- NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.41, 1.52 (9H， s， s), 3.10-3.25 (1.5H, m) , 3.30 (0.5H, dd, J=16.1, 2.4 Hz), 3.81 (3H， s), 4.51 (1H, dd, J=16.6, 3.4 Hz), 4.68 (1H, d, J=16.6 Hz), 4.87 (0.5H, t, J=5.1 Hz), 4.95-5.10 (2H, m), 5.22 (0.5H, dd, J=6.0, 2.8 Hz), 6.40 (1H, d， J=15.8 Hz), 7.05—7.35 (8H, m), 7.64 (1H, d, J=15.8 Hz).
(3) メチル 3— [ (3 S) - (4ーァセトキシ一 2， 3， 5—トリメチノレフ ェニルカルバモイル） — 2— t e r t—ブトキシカルボニル— 1 , 2, 3， 4— テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィル] プロピオナート
10%パラジウム炭素 7 Omgを懸濁させたメタノール 14mLに （2) の化 合物 70 Omgを加え、 20°C、 2 k g f Zcm2にて 1 7. 5時間接触水素添 加した。 パラジウム炭素をろ別後、 減圧下メタノールを留去した。
得られた残渣および参考例 1 5の化合物 30 Omgを塩化メチレン 1 OmLに 溶解させ、 氷冷下 1—ェチル一3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィ ミ ド塩酸塩 357mgを加え、 同温にて 30分撹拌した。 減圧下塩化メチレンを 留去後、 残渣に 2 M塩酸を加え、 酢酸ェチル 3 OmLにて抽出し、 酢酸ェチル層 を 2M塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表 題化合物の粉末 728 m gを得た。
Hi- N R (CDC13) δ (ppm) ； 1.52 (9H, br- s), 1.70-2.10 (9H, m), 2.30 (3H， s)， 2.61 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.92 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.00—3.20 (1H, m)， 3.25-3.45 (1H, m), 3.66 (3H, s) , 4.35—5.10 (3H, m)， 6.95-7.20 (4H， m)， 7.20-7.45, 7.80-7.95 (1H, br, br).
(4) メチル. 3_ [ (3 S) 一 （4—ァセトキシ一 2, 3， 5—トリメチルフ ェニル） カノレバモイル一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィ ノレ] プロピオナート
実施例 27 (3) に準じて、 （3) の化合物 72 lmgから表題^合物の粉末 51 Omgを得た。
lH-MR (CDC13) 5 (ppm) ； 1.68 (1H, br—s), 2.08 (3H, s), 2.12 (6H, s), 2.33 (3H, s)， 2.62 (2H， t, J=7.8 Hz), 2.80—2.95 (1H, m), 2.92 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.30 (1H, dd， J=16.4, 5.6 Hz), 3.67 (3H, s)， 3.72 (1H， dd, J=9.8, 5.6Hz), 3.99, 4.05 (2H, AB— q, J=16.2 Hz), 6.93 (1H, s)， 7.04 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.13 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.66 (1H, s), 9.23 (1H， s).
(5) メチル 3— [ (3 S) - (4—ァセトキシ一 2， 3, 5—トリメチルフ ェニル） 力ルバモイル— 2— (2, 2—ジメチルブチリル） 一 1， 2， 3， 4一 テトラヒ ドロイソキノリン一 7_ィル] プロピオナート
実施例 30 (3) に準じて、 （4) の化合物 25 Omgおよび 2， 2—ジメチ ルブチリルクロリ ド 92 m gから表題化合物の粉末 290 m gを得た。
^-N R (CDCI3) δ (ppm) ； 0.83 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.31， 1.34 (6H, s, s), 1.76 (2H, q, J=7.5 Hz), 1.99 (3H, br—s), 2.04， 2.07 (6H, s, s)， 2.31 (3H， s)， 2.61 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.92 (2H， t, J=7.8 Hz), 3.03 (1H, dd, J=15.9, 6.8 Hz), 3.47 (1H, dd, J=15.9, 5.1 Hz), 3.66 (3H, s), 4.49, 4.94 (2H, AB-q, J=15.8 Hz), 5.29 (1H, dd, J=6.8, 5.1 Hz), 6.98 (1H， s), 7.08 (1H， d, J=7.8 Hz), 7.17 (1H， d, J=7.8 Hz), 7.42 (1H, s), 7.99 (1H， br_s) .
(6) 3— [2- (2, 2—ジメチルブチリル） 一 （3 S) — (4—ヒ ドロキシ -2, 3, 5—トリメチノレフエニル） 力ルバモイノレ一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一7—ィル] プロピオン酸
(5) の化合物 285mgをテトラヒ ドロフラン一メタノール （3 : 1) の混 液 3 mLに溶解させ、 氷冷下 2 M水酸化リチウム水溶液 1. 06mLを加え、 同 温にて 30分撹拌後、 室温にて 1時間撹拌した。 氷冷下 2 M塩酸 1. 3 m Lを加 えた後、 減圧下テトラヒドロフラン一メタノールを留去した。 残渣に水を加え、 氷冷下 2 M水酸化リチウム水溶液 1. 2 mLを加えて析出物を溶解後、 同温にて 2M塩酸1. 3 mLを加えて 30分撹拌した。 析出物をろ取し、 表題化合物の粉 末 216 m gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3600-3100, 1715, 1668, 1607, 1202， 1124, 1096.
NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.83 (3H， t, J=7.3 Hz), 1.32, 1.34 (6H， s， s), 1.77 (2H， q, J=7.3 Hz), 1.82 (3H， s)， 1.99， 2.05 (6H, s, s)， 2.66 (2H， br-t) , 2.90 (2H, br- 1)， 3.03 (1H, dd, J=16.0, 5.7 Hz), 3.40-3.55 (1H, m),
4.40-5.50 (1H, br), 4.56， 4.91 (2H， AB-q, J=15.7 Hz), 5.15-5.30 (1H, m),
6.75-6.95 (1H， br), 6.99 (1H， s)， 7.05—7.20 (2H， m) , 7.75 (1H, br- s). 実施例 1 30 ： 3 - [2- (2， 2—ジメチルへキサノィル） ― （3 S) - (4 ーヒ ドロキシ一 2， 3, 5 _ト リメチノレフエ二ノレカノレバモイノレ） 一 1， 2 , 3，
4—テトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィル] プロピオン酸
実施例 1 29に準じて合成した。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3600-3100， 1715, 1645, 1607, 1200, 1096.
^-NMR (CDC13) S (ppm) ； 0.79 (3H， t, J=6.7 Hz), 1.10-1.30 (4H, m)， 1.33， 1.35 (6H， s, s)， 1.60-1.80 (2H, m), 1.82 (3H, br_s)， 2.00, 2.06
(6H, s, s), 2.65 (2H, t, J=7.4 Hz) , 2.90 (2H， t, J=7.4 Hz), 3.02 (1H, dd,
J=15.8, 6.6 Hz), 3.48 (1H, dd, J=15.8, 4.8 Hz), 4.40—5.50 (1H， br), 4.56, 4.92 (2H, AB-q, J=15.7 Hz), 5.25 (1H, dd, J=6.6, 4.8 Hz), 6.87 (1H, br— s), 6.99 (1H, s), 7.08 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.15 (1H, d， J=7.8 Hz), 7.75 (1H， br-s) .
実施例 131 : 2— { [2— （2, 2—ジメチルブチリル） 一 （3 S) - (4一 ヒ ドロキシー 2， 3， 5—トリメチルフエ二ノレ） カノレバモイノレ一 1， 2， 3， 4 ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7 _ィル] ォキシ } —2—メチルプロピオン酸
(1) ベンジル 2— t e r t—ブトキシカルボ二ノレ一 7— (1—エトキシカル ボニル一 1—メチルエトキシ） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一
(3 S) —カルボキシラート
トルエン 1 7mLに実施例 1 2 9 ( 1 ) の化合物 8 3 5 m g、 ェチル 2—ブ 口モイソプチラート 6 38mg、 炭酸力リウム 904m gおよびふつ化テトラエ チルアンモニゥム 1 6 3mgを加え、 80°Cにて 3 5時間還流した。 放冷後、 水 1 0mLを力!]え、 酢酸ェチル 1 OmLにて抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食 塩水にて順次洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をカ ラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物の粘性オイル 7 3 2m gを得た。 ^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.23, 1.24 (3H， t, t, J=7.0 Hz, 7.2 Hz), 1.40， 1.50 (9H， s, s), 1.56， 1.57 (6H, s, s), 3.00—3.25 (2H, m)， 4.22 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.41, 4.60 (1H, AB-q, J=16.1 Hz), 4.41, 4.62 (1H, AB-q, J=16.4 Hz), 4.82 (0.45H, t, J=5.1 Hz), 4.90-5.15 (2H, m), 5.10—5.25 (0.55H, m), 6.55-6.70 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=8.3 Hz) , 7.10-7.20 (2H, m), 7.20-7.35 (2H, m), 7.37 (1H， d, J=4.1 Hz).
(2) 2 _ t e r t—プトキシカルボニル一 7— ( 1—エトキシカルボ二ルー 1 —メチルエトキシ） 一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) — カルボン酸
10%パラジウム炭素 7 Omgを懸濁させたメタノール 15 mしに （1) の化 合物 726m gを加え、 25°C、 3 k g f Z c m2にて 2時間接触水素添カ卩した。 パラジウム炭素をろ別後、 減圧下メタノールを留去し、 表題化合物の粉末 573 m gを得た。
NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 1.22 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.42, 1.50 (9H， s, s), 1.57 (6H， s), 3.00-3.25 (2H, m), 4.21 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.37, 4.59 (1H, AB-q, J=16.1 Hz), 4.37, 4.64 (1H, AB— q， J=16.1 Hz), 4.74 (0.45H, br - 1), 5.03 (0.55H, br- 1)， 6.55-6.70 (2H， m), 7.00 (1H, d, J=7.8 Hz).
(3) ェチル 2— { [ (3 S) ― (4—ァセトキシ一 2, 3, 5—トリメチノレ フエ二ノレ） カノレバモイノレ一 2— t e r t—ブトキシカノレポニノレー 1 , 2, 3, 4 ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィル] ォキシ } — 2—メチルプロピオナート 実施例 2 (3) に準じて、 （2) の化合物 9 5 7m gおよび参考例 1 5の化合 物 4 5 4m gから表題化合物の粉末 1. 1 5 gを得た。
^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 1.23 (3H， t, J=7.1 Hz), 1.51, 1.57 (15H, s, s), 2.00 (3H, s)， 2.04, 2.05 (6H, s, s), 2, 30 (3H， s)， 2.95—3.15 (1H， m) , 3.25—3.35 (1H, m), 4.22 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.25—5.05 (3H, m), 6.60-6.80 (2H， m), 7.00-7.40 (2.5H, m) , 7.70-7.95 (0.5H, br).
(4) ェチル 2— { [ (3 S) 一 （4ーァセトキシ一 2, 3, 5— トリメチル フエ二ノレ） 力ルバモイルー 2— (2, 2—ジメチルプチリル） 一 1， 2， 3， 4 ーテトラヒ ドロイソキノリン一 7—ィル] ォキシ } 一 2—メチルプロピオナート 実施例 3 0 (2) 〜 （3) に準じて、 （3) の化合物 6 O Om gから表題化合 物 5 6 1 m gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3279, 1757， 1732， 1622, 1501, 1225, 1196, 1142, 1082, 984.
^-N R (CDCI3) δ (ppm) ； 0.83 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.25 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.30, 1.33 (6H, s, s), 1.57 (6H, s)， 1.65-1.80 (2H, m), 2.01 (3H, br- s), 2.04, 2.07 (6H, s， s), 2.32 (3H, s), 3.00 (1H， dd, J=16.0， 7.0 Hz), 3.45 (1H， dd, J=16.0, 5.2 Hz), 4.22 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.43, 4.89 (2H， AB-q, J=15.7 Hz), 5,26 (1H, dd, J二 7.0， 5.2 Hz), 6.68 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.73 (1H， dd, J=8.3, 2.4 Hz), 7.10 (1H, d, J=8.3 Hz) , 7.41 (1H， s)， 7.97 (1H, br-s) .
(5) 2 - { [2 - (2， 2—ジメチルブチリル） ― (3 S) 一 (4ーヒ ドロキ シ一 2， 3, 5— トリメチルフエニル） カノレバモイノレ一 1， 2， 3， 4ーテ トラ ヒ ドロイソキノリン一 7—ィル] ォキシ } 一 2—メチルプロピオン酸
(4) の化合物 54 Omgをメタノール 1 0. 8mLに溶解させ、 1 M水酸化 リチウム水溶液 2. 8mLを加え、 5 0°Cにて 2時間撹拌した。 水 5 OmLを加 え、 减圧下メタノ一ルを留去し、 水層をジェチルエーテル 2 OmLにて 2回洗浄 後、 水層中のジェチルエーテルを減圧下留去した。 氷冷下、 2 M塩酸を加えて酸 性にし、 同温.にて 3 0分撹拌後、 析出物をろ取し、 表題化合物の粉末 3 4 Omg を得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3304, 1734, 1668, 1612, 1501, 1246, 1151， 986.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ; 0.85 (3H, t, J=7.4 Hz) , 1.31， 1.33 (6H, s, s), 1.57 (6H, s), 1.65-1.80 (2H， m), 1.89 (3H, br-s) , 2.05, 2.08 (6H, s, s)， 3.01 (1H, dd, J=15.6, 6.2 Hz), 3.43 (1H, dd, J=15.6, 5.4 Hz) , 4.49, 4.89 (2H, AB-q, J=15.8 Hz), 5.26 (1H, dd, J=6.2, 5.4 Hz), 6.74 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.78 (1H, dd, J=8.3, 2.4 Hz), 6.88 (1H, br-s) , 7.07 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.80 (1H, br-s) .
実施例 1 3 2 : 2— { [2— （2, 2—ジメチルノニル） 一 （3 S) - (4ーヒ ドロキシ一 2， 3, 5—トリメチルフエ二ノレ) 一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロ イソキノリン一 7—ィル〕 ォキシ } 一 2—メチルプロピオン酸
実施例 1 3 1に準じて合成した。
IR V (Nujol) cm"' ； 3304, 1734, 1668, 1612, 1246, 1151.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.83 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.10-1.25 (10H, m), 1.32, - 1.33 (6H, s, s)， 1.57 (6H, s), 1.60—1.75 (2H, m), 1.88 (3H, br-s), 2.06, 2.09 (6H, s， s), 3.00 (1H, dd, J=15.8， 6.7 Hz), 3.35-3.50 (1H, m)， 4.50， 4.90 (2H, AB-q, J=16.0 Hz), 5.26 (1H, br-t) , 6.74 (1H, s), 6.78 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.90 (1H, br-s), 7.09 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.77 (1H, br-s) .
実施例 1 33 ： 7—ジェチルァミノメチル一2— (2, 2—ジメチルプロピオ二 ル） 一 N— （4—ヒ ドロキシ一 2, 3, 5—トリメチルフエ二ル) 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(1) メチル 2 _ t e r t—ブトキシカノレポ二ルー 7—ホノレミノレ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキシラート
窒素雰囲気下、 実施例 1 21 (1) の化合物 3. 50 §を脱水 , N—ジメチ ルホルムアミ ド 9m Lに溶解させ、 ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム ジクロリ ド 4 ,42 m g、 トリフエニルホスフィン 165mgおよび蟻酸リチウム 622m gを加え、 一酸化炭素を通気しながら 100°Cにて 3時間撹拌した。 放 冷後、 飽和重曹水を加えた後、 ジェチルエーテル 7 OmLにて抽出した。 ジェチ ルエーテル層を飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄、 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下ジェチルエーテルを留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製 し、 表題化合物の粘性オイル 673 m gを得た。
lH-NMR (CDC13) 6 (ppm) ； 1.47, 1.53, 1.59 (9H, s, s, s), 3.15—3.30 (1.5H, m), 3.35 (0.5H, dd， J=16.7, 2.0 Hz), 3.62, 3.64 (3H, s， s), 4.55, 4.79 (1H, AB-q, J=16.3 Hz), 4.59, 4.81 (1H, AB-q, J=16.5 Hz), 4.87 (0.5H, br-t), 5.20 (0.5H, dd， J=6.4, 2.0 Hz), 7.32 (1H, d， J=7.8 Hz) , 7.60-7.80 (2H, m), 9.96 (1H, s) .
(2) メチノレ 2— t e r t—ブトキシカノレポ二ノレ一 7—ヒ ドロキシメチノレー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキシラート
(1) の化合物 5 18mgをジェチルエーテル 1 OmLに溶解させ、 氷冷下 t e r t—プチルァミン一ボラン錯体 169mgを加え、 室温にて 2時間撹拌した。 1M塩酸を加えた後、 酢酸ェチル 2 OmLにて抽出した。 酢酸ェチル層を合わせ、 1M塩酸、 飽和食塩水にて順次洗浄、 硫酸ナ卜リゥムで乾燥後、. 減圧下酢酸ェチ ルを留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物の粘性 オイル 435 mgを得た。 ^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 1.46, 1.52 (9H， s, s)， 1.60-2.00 (1H， br), 3.05-3.35 (2H, m), 3.61, 3.63 (3H, s, s), 4.48, 4.71 (1H, AB-q, J=16.6 Hz), 4.52, 4.73 (1H, AB-q, J=16.6 Hz), 4.65 (2H， s)， 4.78 (0.55H, t, J=5.2 Hz) , 5.14 (0.45H, dd, J=5.9, 2.9 Hz), 7.05-7.40 (3H, m).
(3) 2— t e r t—ブトキシカノレボニノレ一 7—ヒ ドロキシメチノレ一 1， 2， 3 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボン酸
実施例 2 (2) に準じて、 （2) の化合物 609m gから表題化合物の粉末 2 73mgを得た。
IR V (Nujol.) cm"1 ； 3700-3100, 1728, 1682, 1325, 1167, 1096， 1055, 907, 854, 822.
^-N R (DMSO— d6) δ (ppm) ； 1.39, 1.46 (9H, s, s), 2.95—3.20 (2H, m),
4.36, 4.50 (1H, AB-q, J=16.5 Hz), 4.42, 4.58 (1H, AB-q, J=16.4 Hz), 4.43
(2H， d, J=5.8 Hz) , 4.55-4.70 (0.55H, m) , 4.80-4.90 (0.45H, m)， 5.05-5.25
(1H, m), 7.05-7.25 (3H, m) , 12.25—13.00 (1H， br).
(4) N— (4—ァセトキシ一 2, 3, 5—トリメチノレフエニル） 一 2— t e r t—ブトキシカルボニル一 7—ヒ ドロキシメチル一 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ド 口イソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
実施例 2 (3) に準じて、 （3) の化合物 437m gおよび参考例 1 5の化合 物 274m gから表題化合物の粉末 636 m gを得た。
'H-N R (CDC13) δ (ppm) ； 1.52 (9H, br-s), 2.00 (3H, br- s)， 2.04 (6H， s)
2.30 (3H, s)， 3.00-3.30 (1H, m), 3.30-3.60 (1H, m)， 4.35-5.20 (3H, m),
4.67 (2H， s), 7.00-7.65 (4H, m), 7.70—8.10 (1H, br) .
(5) N— (4—ァセトキシー 2, 3, 5—トリメチルフエニル） 一7—ジェチ ノレアミノメチル一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリ ン一 （3 S) —カル ボキサミ ド
(4) の化合物 8 1 Omgを塩化メチレン 8m Lに溶解させ、 氷冷下トリェチ ノレアミン 0. 35mLおよびメタンスノレホニノレクロリ ド 0. 16mLを加え、 同 温にて 20分撹拌した。 减圧下塩化メチレンを留去し、 飽和重曹水を加えた後、 酢酸ェチル 3 OmLにて抽出した。 酢酸ェチル層を 5%クェン酸水、 飽和食塩水 にて順次洗浄、 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去した。
得られた残渣 0. 97 gをテトラヒドロフラン 1 OmLに溶解させ、 ジェチル ァミン 0. 70mLを加え、 45°Cにて 4. 5時間撹拌した。 減圧下テトラヒ ド 口フランを留去し、 飽和重曹水を加え、 齚酸ェチル 2 OmLにて 2回抽出した。 酢酸ェチル層を合わせ、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄、 硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて 精製した。
実施例 27 (3) に準じて、 得られた残渣 8 23mgから表題化合物の粉末 3 9 5mgを得た。
^-N R (CDC13) δ (ppm) ； 1.05 (6H， t, J=7.2 Hz), 1.45-2.00 (1H, br)， 2.08 (3H, s), 2.13 (6H， s), 2.34 (3H, s)， 2.53 (4H, q, J=7.2 Hz), 2.92 (1H, dd, J=16.3, 9.8 Hz), 3.32 (1H， dd, J=16.3, 5.6 Hz), 3.53 (2H， s), 3.74 (1H, dd, J=9.8， 5.6 Hz), 4.02, 4.08 (2H, AB-q, J=15.7 Hz), 7.09 (1H， s)， 7.10-7.20 (2H, m), 7.67 (1H, s)， 9.26 (1H, br-s).
(6) N— (4—ァセトキシ一 2， 3, 5_トリメチルフエニル） _7_ジェチ ノレアミノメチル一 2 _ (2, 2—ジメチルプロピオニル） ー 1， 2, 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
実施例 30 (3) に準じて、 （5) の化合物 387mgおよびピバロイルク口 リ ド 0. 12 mLから表題化合物の粉末 384m gを得た。
IR V (Nujol) cm"1 ； 3219， 1751, 1666, 1622, 1537, 1229， 1204, 1082， 993. LH-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.03 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.37 (9H, s), 1.98 (3H, br-s) , 2.03, 2.07 (6H, s, s), 2.32 (3H, s), 2.51 (4H, q, J=7.2 Hz), 3.06 (1H， dd, - J=16.0, 7.0 Hz), 3.50 (1H， dd, J=16.0， 4.9 Hz), 3.53 (2H, s), 4.53, 4.95 (2H, AB-q, J=15.7 Hz)， 5.27 (1H， dd, J=7.0, 4.9 Hz), 7.15 (1H, s), 7.15-7.25 (2H， m)， 7.41 (1H， br-s) , 7.95 (1H, br-s) . (7) 7—ジェチルァミノメチル一 2— (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 N 一 （4ーヒ ドロキシ一 2, 3, 5—トリメチルフエニル） 一 1， 2, 3， 4—テ トラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(6) の化合物 428mgをテトラヒ ドロフラン一メタノール （3 : 1) の混 液 7. 5mLに溶解させ、 氷冷下 1M水酸化リチウム水溶液 2. 5mLを 30分 かけて滴下し、 同温にて 1. 5時間撹拌した。 2M塩酸 1. 25mLを加えた後、 減圧下テトラヒ ドロフラン一メタノールを留去し、 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチ ル 2 OmLにて 2回抽出した。 酢酸ェチル層を合わせ、 飽和重曹水、 飽和食塩水 にて順次洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下酢酸ェチルを留去した。 残渣 0. 42 gを 2M塩酸 5mLに溶解させ、 重曹にて p Hを約 8に調整した後、 析出物 をろ取し、 表題化合物の粉末 248mgを得た
IR V (Nujol) cm"1 ； 3288, 1666， 1614, 1204, 1175， 1097.
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.05 (6H, t， J=7.1 Hz), 1.38 (9H， s), 1.90 (3H， br-s) , 2.10， 2.13 (6H， s, s), 2.51 (4H, q, J=7.1 Hz), 3.07 (1H, dd, J=15.9, 6.6 Hz), 3.50 (1H, dd, J=15.9， 4.9 Hz), 3.53 (2H， s), 4.56, 4.95 (2H， AB-q, J=15.6 Hz), 4.81 (1H, br-s) , 5.24 (1H， dd, J=6.6, 4.9 Hz)， 6.98 (1H, br-s) , 7.10-7.30 (2H， m), 7.15 (1H， m), 7.70 (1H, br-s) .
実施例 133に準じて、 実施例 134〜実施例 145の化合物を合成した。 実施例 134 : 2— (2, 2—ジメチルプロピオニル） _N_ (4—ヒ ドロキシ -2, 3, 5—トリメチルフエニル） 一7— (ピロリジン一 1一^ fル） メチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド塩酸塩 IR V (Nujol) cm"1 ； 1674, 1616, 1410, 1242, 1097.
LH-NMR (DMS0-d6) S (ppm) ； 1.29 (9H, s), 1.70-1.95 (4H， m), 2.00 (3H, br-s) , 2.04， 2.06 (6H, s, s)， 2.95-3.10 (2H, m), 3.15—3.45 (4H, m), 4.28 (2H, br-s), 4.60， 4.91 (2H, AB-q, J=16.7 Hz), 4.95-5.20 (1H, m), 6.57 (1H， br-s) , 7.30 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.35—7.55 (2H, m), 7.99 (1H, br-s),' 9.18 (1H， br-s) , 10.20-11.00 (1H, br). 実施例 135 ： 7—ジイソプロピルアミノメチルー N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3, 5—トリメチルフエニル） 一 2—イソブチリル一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
IR V (Nujol) cm"1 ； 3600-3100, 1661, 1651， 1645, 1520， 1229, 1209, 1180, 1094.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.01 (12H, d， J=6.1 Hz), 1.17 (l.8H, d, J=6.8 Hz), 1.23, 1.24 (4.2H, d， d, J=6.6 Hz, 6.8 Hz), 1. 8 (0.9H, s)， 1.93 (2.1H, s), 2.01， 2.07 (1.8H, s， s)， 2.10， 2.13 (4.2H， s， s), 2.84 (0.3H, septet, J=6.8 Hz), 2.85-3.20 (3.4H, m), 3.16 (0.3H, dd, J=15.0, 5.0 Hz), 3.40-3.60 (1H， m), 3.61 (2H, s), 4.49, 4.99 (0.6H, AB-q, J=16.4 Hz), 4.54, 4.73 (1.4H, AB-q, J=15.4 Hz), 4.60—5.10 (1H， br), 4.84 (0.3H, br— t), 5.28 (0.7H, br-t) , 6.49 (0.3H， s)， 6.98 (0.3H, br- s), 7.06 (0.7H, s)， 7.10-7.35 (3H, m)， 7.89 (0.7H， br-s) .
実施例 136 ： 2— （2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 N— (4—ヒ ドロキシ 一 2， 3, 5— トリメチルフエニル） 一7— （N—メチルプロピルァミノ） メチ ル一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド IR V (Nujol) cm"1 ； 3238, 1680, 1601, 1229, 1208， 1178, 1099, 991.
Ή-N R (CDC13) 8 (ppm) ； 0.88 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.38 (9H， br-s) , 1.52 (2H, sextet, J=7.5 Hz), 1.90 (3H, br-s), 2.09， 2.10, 2.12, 2.13 (6H, s, s, s, s), 2.18 (3H, s), 2.31 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.07 (1H, dd, J=15.8, 6.8 Hz), 3.45 (2H, s), 3.51 (1H, dd, J=15.8, 5.1 Hz), 4.56, 4.95 (2H, AB-q, J=15.9 Hz), 4.70-5.00 (1H, br) , 5.35 (1H, dd, J=6.8, 5.1 Hz), 6.95-7.05 (1H， br), 7.13 (1H, s)， 7.15—7.25 (2H, m), 7.69 (1H， br-s). 実施例 1 37 ： 2- (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 N— (4—ヒ ドロキシ 一 2， 3, 5—トリメチルフエニル） 一 7—プロピルアミノメチル一 1 , 2， 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) —カルボキサミ ド
IR V (Nujol) cm"1 ； 3238, 1678， 1599, 1229, 1205, 1177, 1097， 988. ^-NMR (CDC13) 6 (ppm) ； 0.91 (3H， t, J=7.3 Hz), 1.38 (9H， br- s), 1.54 (2H, sextet, J=7.3 Hz), 1.89 (3H, br-s)， 2.08， 2.11 (6H, s, s), 2.59 (2H: t, J=7.3 Hz), 3.06 (1H, dd, J=15.9, 6.6 Hz), 3.48 (1H， dd, J=15.9, 5.1 Hz), 3.77 (2H， s)， 4.54, 4.94 (2H, AB-q, J=15.9 Hz), 5.24 (1H, dd, J=6.6: 5.1 Hz), 6.96 (1H， br - s)， 7.14 (1H， s), 7.15-7.25 (2H， m), 7.70 (1H， br- s).
実施例 138 : N— (4—ヒ ドロキシー 2, 3， 5 _トリメチルフエ二ル） 一 2 —イソブチリル一 7— (N—メチルプロピルァミノ） メチル一 1, 2， 3, 4— テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
IR V (Nujol) cm—1 ； 3254, 1645, 1520, 1229， 1092， 858.
^-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 0.89 (3H, br - 1), 1.17, 1.24 (6H, d, d, J=6.3 Hz, 6.1 Hz), 1.45-1.60 (2H， m), 1.85—2.25 (11H, m), 2.32 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.75-3.20 (2H, m), 3.40—3.55 (1H， m), 3.45 (2H, s), 4.54 (1H, d， J=14.9 Hz), 4.65-5.20 (2.3H, m), 5.30 (0.7H, br-t) , 6.46 (0.3H, br-d) , 6.95-7.25 (4H, m), 7.88 (0.7H, br-s) .
実施例 139 ： 2 - (2， 2—ジメチルプロピオニル） —7— (2—フルオロー N—メチルェチルァミノ） メチル一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3， 5—トリメ チルフエニル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カル ボキサミ ド
IR V (Nujol) cm"1 ； 3250, 1666, 1609， 1541.
LH-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 1.38 (9H, s)， 1.90 (3H， s), 2.08 (3H， s), 2.11 (3H, s)， 2.30 (3H, s), 2.71 (2H, dt, J=27.3， 4.9 Hz), 2.71 (1H, dd, J=15.8, 6.6 Hz), 3.51 (1H， dd, J=15.8， 5.1 Hz), 3.56 (2H, s), 4.54 (2H， dt, J=47.6, 4.9 Hz), 4.56， 4.96 (2H, AB-q, J=15.9 Hz), 4.80—5.10 (1H， br), 5.23-5.28 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.13-7.20 (3H， m), .7.70 (1H, s). 実施例 140 : 2— (2, 2—ジメチルプロピオニル） —7— (2—フルォロェ チルァミノ） メチル一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3， 5—トリメチルフエ二 ノレ） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド 塩酸塩
IR V (Nujol) cm"1 ； 3280, 1664, 1618, 1508.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ( pm) ； 1.29 (9H， s), 1.81 (3H, s), 2.05 (3H, s)， 2.07 (3H, s), 3.15-3.40 (4H， m), 4.14 (2H, s)， 4.60, 4.91 (2H， AB-q, J=16.6 Hz), 4.76 (2H， dt, J=47.1, 4.2 Hz), 5.00-5.20 (1H, m), 6.59 (1H, s)， 7.30 (1H， d， J=7.6 Hz), 7.30 (1H, d, ， J=7.6 Hz), 7.43 (1H， s)， 8.00 (1H, s), .9.21 (1H, s)， 9.53 (2H, s).
実施例 141. : 2- (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一7— (3—フルォロア ゼチジン一 1—ィル） メチノレ一 N— (4—ヒ ドロキシ _ 2， 3， 5—トリメチノレ フエニル） 一 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキ サミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cm"1 ； 1668, 1616, 1242, 1198.
H-NMR (D S0-d6) δ (ppm) ； 1.29 (9H, br-s) , 1.79 (3Η, br-s) , 2.06, 2.04 (6Η, s， s), 3.10-3.40 (2H， m) , 4.10-4.50 (6H， m)， 4.59, 4.91 (2H, AB-q, J=16.7 Hz), 4.90—5.20 (1H, m), 5.20—5.55 (1H, br—q), 6.58 (1H, br-s) , 7.15-7.50 (3H, m), 8.00 (1H， br-s) , 9.20 (1H， br-s), 10.8—11.7 (1H, br). 実施例 142 ： 2— (2， 2—ジメチルプロピオニル） _7_ (3—ヒ ドロキシ ァゼチジン _ 1一ィル） メチル一N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3， 5_トリメチ ルフエニル） 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボ キサミ ド
IR V (Nujol) cm"1 ； 1668, 1614, 1178, 1084.
LH- MR (CDC13) δ (ppm) ； 1.37 (9H， br-s) , 1.86 (3H， br-s) , 2.00-2.20 (6H， m), 2.93 (2H， br-t) , 3.05 (1H, dd, J=15.6, 6.4 Hz), 3.40-3.70 (5H， m), 4.30-4.55 (1H, m), 4,53 (1H, d, J=15.4 Hz), 4.91, 4.94 (1H， d, d， J=15.8Hz, 15.4 Hz), 5.10-5.30 (1H, m), 6.80—6.95 (1H, m)， 6.95—7.20 (3H， m)， 7.71 (1H， br-s) . 実施例 1 4 3 ： 2 - (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 N— (4—ヒ ドロキシ - 2, 3， 5— トリメチルフエニル） — Ί— (3—メ トキシァゼチジン一 1 Γ ル） メチルー 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキ サミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cm"1 ； 1749, 1653, 1606, 1196, 1080, 989.
:H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) ； 1.28 (9H, br- s), 1.79 (3H, br-s), 2.04, 2.06 (6H, s, s), 3.10-3.30 (5H, m), 3.80-4.00 (2H, br), 4.10-4.40 (5H， m), 4.58， 4.91 (2H, AB-q, J=16.6 Hz), 4.95—5.10 (1H, m), 6.58 (1H， br-s) , 7.20-7.45 (3H， m), 8.00 (1H, br-s) , 9.20 (1H, br-s) , 10.7-11.3 (1H, br). 実施例 1 44 ： 2— (2， 2—ジメチルプロピオニル） — 7— (N—ェチル一 2 —メ トキシェチルァミノ） メチル一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3， 5—トリメ. チルフエニル） 一 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カル ボキサミ ド塩酸塩
IR V (Nujol) cm"1 ； 3300-3050, 1668, 1614, 1242, 1200， 1121.
'H-NMR (CDC13) δ (ppm) ； 1.35-1.45 (3H， m), 1.37 (9H, s), 1.97 (3H, br- s), 2.09, 2.10, 2.12， 2.13 (6H, s, s, s, s), 3.07 (1H， dd, J=16.1, 6.8 Hz), 3.10-3.25 (4H ,m), 3.38, 3.39 (3H, s, s), 3.50 (1H， br— d), 3.85— 4.00 (2H ,m),4.10-4.35 (2H, m), 4.50 (1H, br-d) , 5.00-5.20 (2H, m) , 5.32 (1H, br-t) , 7.01 (1H, br-s), 7.25—7.35 (1H， m), 7.39 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.71 (1H， br-s) , 7.89 (1H， br-d) , 12.20-12.50 (1H， br).
実施例 1 4 5 ： 2— (2, 2—ジメチルプロピオニル） — 7— （N—ェチルプロ ピノレアミノ） メチル一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3 , 5— トリメチルフエ二 ル） 一 1 , 2， 3， 4—テ トラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド 塩酸 ia
IR v (Nujol) cm"1 ； 3300-3050, 1668, 1614, 1242, 1178, 1096.
^-NMR (CDCI3) δ (ppm) ； 0.95 (3H, br-t), 1.30-1.45 (12H, m) , 1.80-2.10
(2H, in), 1.96 (3H, s), 2.09, 2.12 (6H, s， s)， 2.70-3.15 (4H , m) , 3.08 (1H, dd, J=16.2, 6.7 Hz), 3.51 (1H, br- dd)， 4.00-4.15 (2H， m), 4.49 (1H, br - d), 5.05 (1H, br-d) , 5.10-5.60 (2H, m), 6.90-7.05 (1H, m)， 7.25-7.40 (2H, m), 7.68 (1H, br - s)， 7.92 (1H， br— s)， 12.00-12.30 (1H, br).
次に本発明化合物の優れた性質を明らかにするために、 以下のようにして AC A T阻害作用、 Τ Η Ρ— 1細胞由来マクロファージ泡沫化抑制作用、 マウス肝脂 質分泌阻害作用、 経口投与時の血漿中濃度、 安定ラジカル阻害作用および脂質過 酸化阻害作用を測定した。
実験例 1 ： A CAT阻害作用
体重 2〜2. 5 k gの雄性日本白色ゥサギに、 高コレステロール飼料 （コレス テロール 1 o/oを添カ卩した飼料、 日本クレア） を 1日 1 0 0 gずつ与え、 4週間飼 育した後、 麻酔下に放血屠殺し肝臓を摘出した。 肝臓をホモジネートした後、 4°C、 10， 000 r pmで 1 5分間遠心分離した。 得られた上清をさらに 4°C、 41， 000 r p mで 60分間遠心分離し、 ミクロゾーム分画を得た。 0. 15 Mリン酸緩衝液に、 酵素標本としてのミクロゾーム懸濁液、 ジメチルスルホキシ ド （DMSO) まだは DM SOに溶解.した被験化合物溶液 3 μ L、 反応基質とな る 〔1— 14C〕 ーォレオイル C o Aを加え、 全量を 300 /Z Lとした。 37°C で 20分間インキュベーションした後、 クロロホルム一メタノール混液を加え、 反応を停止させた。 これに水を加えて混合し、 クロ口ホルム層を分取し、 溶媒を 蒸発乾固させた後、 n—へキサンに再溶解し、 シリカゲルプレートを用いて薄層 クロマトグラフィーを行った。 シリカゲルプレート上のォレイン酸コレステリノレ のスポットをかきとり、 液体シンチレ一シヨンカウンタ一で定量した。 被験化合 物の AC AT阻害活性をォレイン酸コレステリル生成阻害率 （％) 〔対照と比較 してどれだけォレイン酸コレステリル生成が阻害された力、〕 で表した。 結果を表 1に示す。 表 1
Figure imgf000150_0001
この結果から、 本発明の化合物は優れた AC AT阻害作用を有することがわか る。
実験例 2 ： コレステロールエステル蓄積阻害作用 （THP— 1細胞由来マクロフ ァージ泡沫化抑制作用）
THP— 1細胞 （大日本製薬） を 10°/。ゥシ胎児血清 （FBS) 含有 RPMI - 1640培地で継代培養し、 購入後 6〜 13代の細胞を使用した。 F B S含有 RPMI - 1 640培地に懸濁し 4 X 105 c e 1 1 s L濃度液を作製した, 細胞懸濁液を 1 2穴マイクロプレートに lmLずつ播種し、 マクロファージへの 分化誘導剤としてホルボール 1 2—ミ リステート 1 3—アセテート （PM A) 200 nMで処置した。 次いで別途遺伝的高脂血症ゥサギ （KHCゥサギ. 日本医科学動物資材研究所） 血漿由来 LDLから調製した Ac e t y 1 LDL 400 μ gZmLを添加した。 さらにジメチルスルホキシド （DM SO) に溶解 し FB S含有 RPM 1 - 1640培地で希釈した被験化合物および対照溶媒を適 用した。 3日間炭酸ガスインキュベータ内で培養した後、 細胞をリン酸緩衝生理 食塩液 （pH7. 0) で洗浄し、 へキサン一イソプロパノール （3 : 2) で脂質 を抽出した。 また、 1N— N a OHで細胞を溶解しタンパク質量を測定した。 脂 質抽出サンプル中の遊離コレステロールおよびコレステロールエステルを Ku n i t o m oらの方法 [J a p a n. J. Ph a rma c o l . ， 34, 1 53— 158 (1984) ] に従って測定した。 対照細胞中と被験化合物処置細胞中の コレステロールエステルを比較し、 被験化合物によるコレステロールエステル蓄 積阻害率を算出した。 結果を表 2に示す。
表 2
被験化合物 コレステロ一 -ノレエステ 被験化合物 コレステロ - —ノレエステ ル蓄積阻害率 （％) ル蓄積阻害率 （％)
(濃度： 1 0一6 M) (濃度： 1 0一6 M) 実施例 19 66. 4 実施例 95 80. 4 実施例 69 99. 4 実施例 104 77. 3 実施例 71 79. 2 実施例 106 76. 9 実施例 Ί 2 80. 5 実施例 1 18 68. 6 実施例 73 91. 8 実施例 1 19 84. 5 実施例 Ί 4 74. 7 実施例 1 21 86. 8 実施例 75 93. 4 実施例 1 36 66. 4 実施例 80 94. 5 実施例 1 39 84. 6 実施例 83 100 . 2 実施例 141 88. 0 実施例 91 71. 1 実施例 143 60. 9 実施例 93 83. 4
この結果から、 本発明の化合物は優れたコレステロールエステル蓄積阻害作用 を有することがわかる。
実験例 3 ：マウス肝脂質分泌阻害作用 （T r i t o n WR— 1339法） 約 5週齢の雄性 S 1 c ： I CRマウス （ 本 S LC) を昼間 （9 ： 00〜1 8 : 00) のみ給餌し、 1週間予備飼育した。 この間水道水は夜間も自由に摂取 させた。 体重の平均および標準偏差がほぼ等しくなるように 1群 6匹として対照 群と被験化合物群に割付けた。 眼窩静脈叢からガラスキヤピラリーを用いて麻酔 下に約 80 μ L採血し、 採血 30分後に予め 5 %ァラビアゴム溶液に懸濁した被 験化合物液を 1 OmL/k gの容量で経口投与した。 投与 30分後に予め生理食 塩液で調製した T r i t o n WR- 1339 60 m g /m L溶液を 5 m k gの用量で尾静脈内に投与した。 T r i t o n WR _ 1 339投与 3時間後 に再び眼窩静脈叢から採血した。 採取血液から血漿を分離し血漿中の総コレステ ロール （TC) を、 市販測定キット （和光純薬） を用いて測定し、 T r i t o n WR— 1339投与後 3時間の血中濃度変化を算出し、 肝臓からのコレステロ一 ル分泌速度とした。 対照群と被験化合物群の分泌速度を比較し、 被験化合物によ るコレステロール分泌阻害率を算出した。 結果を表 3に示す。
Figure imgf000152_0001
この結果から、 本発明の化合物は優れたコレステロール分泌阻害作用を有する ことがわかる。
実験例 4 ：経口投与実験
体重 200〜250 gの SD系雄性ラットに 5 %ァラビアゴム溶液に懸濁させ た被験化合物 1 OmgZk gを強制経口投与した。 投与 0. 5、 1、 2、 4、 6 時間後に無麻酔下に採血し、 常法によりへパリン加血漿を分離した。 これらの血 漿中の被験化合物濃度を高速液体クロマトグラフ装置を用いて測定した。 結果を 表 4に示す。 表 4
被験化合物 最高血中濃度
実施例 72 0. 9 1
実施例 73 0. 55
実施例 122 0. 60
実施例 1 33 0. 48
実施例 1 38 0. 42
実施例 140 0. 44
実施例 141 0. 49
実施例 143 0. 46 この結果から、 本発明の化合物は優れた経口吸収性を有することがわかる。 実験例 5 ：安定ラジカル消去作用
0. 1 mM ジフエニル一 2—ピクリルヒ ドラジル （DP PH) ァセトニト リル （CH3CN) 溶液 3 mLをガラス試験管に入れ、 被験化合物の DMSO溶 液を 1 %用量 （30 /i L) 添加した。 対照として、 0. ImM DPPH CH 3CN溶液 3mLに DMSOを 30 μ L添加したものを、 空試験としては、 CH 3CN 3mLに DMSOを 30 μ L添加したものを用いた。 室温で 60分放置後
(実施例 69、 72および 73は 20分放置後） 、 5 1 7 n mにおける吸光度を 分光光度計で測定した。 対照を 1 00%とした場合の安定ラジカル阻害率を、
[ (被験物質の吸光度一空試験の吸光度） ÷ (対照の吸光度一空試験の吸光 度） ] の式により算出した。
表 5
被験化合物 阻害率 (%) 被験化合物 阻害率 (%)
(10- 4M) (10- 4M) 実施例 47 66. 1 実施例 122 72. 3 実施例 48 91. 7 実施例 132 80. 7 実施例 5 1 63. 8 実施例 1 33 65. 5 実施例 69 97. 0 実施例 1 36 71. 3 実施例 72 97. 0 実施例 141 63. 7 実施例 73 97. 0 実施例 143 6 1. 0 実施例 84 71. 9 この結果から、 本発明の化合物は優れた安定ラジカル阻害作用を有することが わ力 る。
実験例 6 ：脂質過酸化阻害作用
雄性 SDラッ トから大脳を摘出し、 脳重量の 5倍量の 5 OmMリン酸緩衝液 (pH7. 4) を加えた。 氷冷下にて 30秒間ホモジナイズを行い、 4°C、 32 O O r pmで 10分間遠心分離し、 上清を 50 mMリン酸緩衝液で 5倍希釈し、 脳ホモジネート液とした。 被験化合物 10 β Lをガラス試験管に入れ、 脳ホモジ ネート液 ImLを加え、 37 °Cで 30分間インキュベートした後、 20%トリク ロロ酢酸 ImLを加え、 反応を停止させた。 室温、 4000 r pmで 10分間遠 心分離し、 上清 1 mLにチォバルビツール酸 0. 2mLを加え、 95°Cで 1 5分 間加熱した。 532 nmにおける吸光度を測定し、 過酸化脂質をマロンジアルデ ヒ ド （MDA) として定量した。 対照と被験化合物添加サンプル中の MDA量を 比較し、 脂質過酸化阻害率を算出した。 表 6
Figure imgf000155_0001
この結果から、 本発明の化合物は優れた脂質過酸化阻害作用を有することがわ かる。
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 A C A T阻害作用を有し、 血中コレステロール低下作用お よび動脈壁中へのコレステロールエステルの蓄積をより効果的にかつ確実に減少 させることにより、 これに起因する種々の血管病変およびその関連疾患を予防お よび治療することができる。 また、 該化合物の共通骨格である 1 , 2 , 3 , 4— テトラヒドロイソキノリン骨格を有する化合物は、 優れた A C A T阻害作用を有 するため、 医薬用途 （例えば、 高脂血症、 動脈硬化、 炎症性疾患、 狭心症、 心筋 梗塞、 脳梗塞、 脳卒中、 アルツハイマー病、 腎疾患、 眼疾患などの予防およびノ または治療） での有用性が高い。 本出願は、 日本で出願された特願 2 0 0 5— 0 6 7 5 9 6を基礎としており、 その内容は本出願にすべて包含されるものである。

Claims

求の範囲 式 （I ) 〔式中、 R 1および R 2は同一または異なって、 それぞれ水素原子、 7レキル基、 シク 口アルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 または置換されていてもよい 複素環を示すか、 あるいは、 R 1および R 2は結合する窒素原子と一緒になつて 複素環を形成し、 R 3は、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよい力ルバモイ ル基、 置換されていてもよくかつ二重結合を有していてもよいアルキルカルボ二 ノレ基、 ァリーノレ力ノレボニル基、 アルキルスルホニル基、 ァノレキルカルボニルカル ボニル基、 または置換されていてもよいアミノスルホニル基を示し、 R 4は、 水素原子、 水酸基、 置換されていてもよいアルコキシ基、 置換されて いてもよいアミノ基、 置換されていてもよい複素環、 置換されていてもよいアミ ノアルキル基、 エステル化されていてもよいカルボキシ基、 エステル化されてい てもよいカルボキシアルキル基、 置換されていてもよい複素環一アルキル基、 ヒ ドロキシアルキル基、 またはアルコキシアルキル基を示す〕 により表される化合物またはその医薬上許容され得る塩。 2 . 式 （ I a ) 〔式中、 R l l、 R12、 R13、 R 14および R l 5はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン 原子、 アルキル基、 水酸基、 置換されていてもよいアミノ基、 アルコキシ基、 ェ ステル化されていてもよいカルボキシ基、 アルカノィルォキシ基、 エステル化さ れていてもよいカルボキシアルキル基、 アミノスルホニル基、 または置換されて いてもよい力ルバモイル基を示し、 R3および R4は式 （ I) における定義と同じである〕 で表される、 請求項 1に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。 3. R3が置換されていてもよいアルキル基、 または置換されていてもよくか つ二重結合を有していてもよいアルキルカルボ二ル基を示し、 R4が、 水素原子、 水酸基または R21 — V2 (式中、 R 21および R 22は同一または異なって、 それぞれ水素原子、 アルキル 基、 またはアルキルスルホ二ル基を示す力 \ あるいは、 R21および R22が結合 する窒素原子と一緒になつて、 R 21および R 22が結合する窒素原子以外にへテ 口原子を含んでいてもよい置換されていてもよい複素環を形成する） で表される 基を示す、 請求項 2に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。 4. 化合物が、
(1) N- (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一2— (2, 2—ジメチルプロ ピオニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキ サミ ド
(2) N- (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一2—ォクタノィル一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(3) N- (2, 4—ジフノレオロフェニル） 一2—オタタノイノレー 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(4) 2—ォクタノイノレー N— (2, 4, 6—トリメチルフエ二ノレ） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(5) 2 - (2, 2—ジメチルへキサノィル） 一N— (2, 4, 6—トリメチノレ フエニル ) ー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキ サミ ド
(6) 2—へキサノイノレー N— (2, 4, 6—トリメチルフエ二ノレ） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(7) 2—へキサノィノレ一 N— (3—メタンスルホニノレアミノ一 2， 4， 6—ト リメチルフエニル） 一 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) - カルボキサミ ド
(8) 2— (2, 2—ジメチルプロピオニル） _N_ (3—メタンスルホニルァ ミノ一2, 4, 6—トリメチノレフエ二ノレ） 一 1 , 2， 3， 4—テ トラヒ ドロイソ キノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(9) 2 - [ (2 E, 4 E) —へキサジエノィル] — N— (3—メタンスルホ二 ノレアミノ一 2， 4， 6— トリメチルフエニル） 一 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(1 0) 2 - (3, 3—ジメチルブチリル） 一 N— (3—メタンスルホニルアミ ノ一 2， 4， 6—トリメチルフエニル） 一 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキ ノリンー （3 S) —カルボキサミ ド
(1 1) 2- (2， 2—ジメチルプチリル） 一 N— (3—メタンスルホニルアミ ノ一 2， 4, 6—トリメチルフエニル） 一 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキ ノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(1 2) 2 - [ (2 E, 4 E) 一へキサジエノィル] — N— (2, 4, 6— トリ メチルフエニル） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —力 ルボキサミ ド
(1 3) 2—ォクタノィル一 N— （2, 4, 6—トリメチルフエニル） 一 1 , 2: 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3R) —カルボキサミ ド
(14) N- (4—アミノー 2, 6—ジイソプロピルフエニル) 一2—ォクタノ ィル一 1， 2， 3, 4—テ卜ラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(15) 2- (2， 2—ジメチルブチリル） 一 N— (2—イソプロピル一 5—メ タンスルホニルァミノフエニル） 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン 一 （3 S) —カルボキサミ ド
(16) 7—ジメチルアミノー 2—オタタノィルー N— (2, 4， 6—トリメチ ルフエニル） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボ キサミ ド
(1 7) 7—ジメチルァミノ一2— (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 N— (3—メタンスルホニルァミノ一 2， 4， 6—トリメチルフエニル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(18) 7—ジメチルァミノ一2— (2， 2—ジメチルプロピオニル） _N_ (2, 4, 6-トリメチルフエニル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(19) N- (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一 7—ヒ ドロキシ一 2—ォク タノィル一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサ ミ ド、
(20) N— （2， 4—ジフノレオロフェニノレ） 一 7—ヒ ドロキシ一 2—オタタノ ィル一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(21) N- (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一 2— (2, 2—ジメチルプ 口ピオニル） 一 7—ヒ ドロキシ一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 (3 S) —カルボキサミ ド
(22) N- (4—アミノー 2， 6—ジイソプロピルフエニル） 一2—へキサノ ィル一 7—ヒ ドロキシ一 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) 一カルボキサミ ドおよび
(23) N- (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一 2— （2， 2—ジメチルプ 口ピル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサ ミ ド
からなる群から選択される、 請求項 3に記載の化合物またはその医薬上許容され 得る塩。
5. R 13および R 14のいずれか一方が水酸基を示し、 他方が水素原子、 アル キル基またはハロゲン原子を示し、 R11 R 12および R 15がそれぞれ独立して、 水素原子、 アルキル基またはハロゲン原子を示す、 請求項 2に記載の化合物また はその医薬上許容され得る塩。
6. R3が置換されていてもよいアルキル基、 または置換されていてもよくか つ二重結合を有していてもよいアルキルカルボ二ル基を示し、 R 13が水酸基を 示す、 請求項 5に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。 7. R4が水素原子、 水酸基、 または置換されていてもよいアルコキシ基を示 す、 請求項 6に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
8. 化合物が、
(1) 2 - (2, 2—ジメチルプロピル） 一N— (4—ヒ ドロキシー 2, 3, 5 一トリメチルフエニル） 一 1 , 2， 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3
S) —カルボキサミ ド
(2) N- (4ーヒ ドロキシ一 2, 3, 5—トリメチルフエニル） 一 2—ォクタ ノィル一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ (3) N- (4ーヒ ドロキシ一 2, 3, 5—トリメチルフエニル） 一2—イソブ チリル一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ (4) N- (4—ヒ ドロキシ一 2， 3， 5—トリメチルフエニル） 一2—ペンチ ル一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(5) 2—へキサノィルー 7—ヒ ドロキシー N— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3， 5 一トリメチルフエニル） ー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(6) 7- (2—アミノエトキシ） 一2—へキサノィル一 N— (4—ヒ ドロキシ —2, 3， 5—トリメチルフエニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(7) 2—へキサノィノレ一 N— （4—ヒ ドロキシ一 2, 3, 5—ト リメチノレフエ ニル） _7_ [2 - (ピロリジン— 1—ィル） エトキシ] — 1, 2， 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(8) 2—へキサノィル一 7_ (3—ヒ ドロキシプロボキシ） 一 N— (4—ヒド 口キシ一 2, 3, 5—トリメチノレフエニル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロイ ソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ドおよび
(9) 2- { [2- (2, 2—ジメチルノニル） 一 （3 S) - (4—ヒ ドロキシ -2, 3， 5—トリメチルフエニル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 7—ィル] ォキシ } —2—メチルプロピオン酸
からなる群から選択される、 請求項 7に記載の化合物またはその医薬上許容され 得る塩。
9. が
R41
/
—— N
V
(式中、 R41および R42は同一または異なって、 それぞれ水素原子、 アルキル 基、 またはアルキルスルホ二ル基を示すか、 あるいは、 R41および R42が結合 する窒素原子と一緒になつて、 R41および R 42が結合する窒素原子以外にへテ 口原子を含んでいてもよい置換されていてもよい複素環を形成する） で表される 基を示す、 請求項 6に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。 10. 化合物が、
(1) 7—ジメチノレアミノー 2— （2， 2—ジメチルブチリル） 一 N— (4-ヒ ドロキシ一 2, 3， 5—トリメチノレフエ二ノレ） - 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロ イソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(2) 7—ジメチルアミノー 2— [ (2E, 4 E) 一へキサジエノィル] 一 N— (4ーヒ ドロキシー 2， 3, 5— ト リメチノレフエ二ノレ） - 1 , 2, 3， 4ーテト ラヒ ドロイソ.キノリン一 （3 S) —力ルポキサミ ド
(3) 2—ブチリル一 7—ジメチルアミノー N— (4—ヒ ドロキシー 2, 3， 5 — トリメチルフエニル） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) 一カルボキサミ ド
(4) 7—ジメチルァミノ一 N— (4—ヒ ドロキシー 2， 3， 5—トリメチノレフ ェニル） 一 2—イソプチリル一 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 (3 S) 一カルボキサミ ド
(5) 7—ジメチルアミノー 2— （2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 N— (4 —ヒ ドロキシー 2， 3, 5— ト リメチノレフエニル） 一 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルポキサミ ド
(6) 7—ジメチルアミノー 2—へキサノィルー N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3, 5—トリメチルフエニル） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3
R) —カルボキサミ ド
(7) 7—ジメチルアミノー 2— （2， 2—ジメチルブチリル） 一 N— （4ーヒ ドロキシー 2， 3, 5—トリメチルフエニル） 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロ イソキノリン一 （3R) —カルボキサミ ド
(8) 7—ァミノ一 2—へキサノィル一N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3， 5— ト リメチルフエニル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) ― カルボキサミ ド (9) 7—ジメチルアミノー 2—へキサノィルー N— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3 5—トリメチルフエニル） 一 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(10) 7—ジメチルァミノ一 N— (4—ヒ ドロキシ一2, 3, 5—トリメチノレ フエニル） ー2—プロピル一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3
S) 一カルボキサミ ド
(1 1) 7—ァミノ一 2— （2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 N— (4—ヒ ド 口キシ一 2, 3, 5—トリメチルフエニル） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイ ソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(12) 2— (2， 2—ジメチルプロピオニル） 一N— (4—ヒ ドロキシー 2， 3， 5—トリメチノレフエ二ノレ） 一 7—メタンスノレホニノレアミノー 1 , 2, 3, 4 —テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(1 3) N— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3， 5—トリメチルフエニル） 一2—ペン タノィル一 7— （ピロリジン一 1—ィル） 一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソ キノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(14) N— (4—ヒ ドロキシ一2, 3, 5—トリメチルフエニル） 一2—プロ ピオニル一 7— (ピロリジン一 1—ィル） 一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソ キノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(15) 2—ァセチル一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3， 5—トリメチルフエ二 ノレ） - 7 - (ピロリジン一 1—ィル） ー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(16) N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3， 5—ト リメチノレフエ二ノレ） 一2—イソ プチリル一 7— (ピロリジン一 1—ィル） 一 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソ キノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(1 7) 2—へキサノィルー N— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3, 5— トリメチノレフ ェニル） 一7—メタンスルホニルァミノ一 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキ ノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド (1 8) 7—ァミノ一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3， 5— トリメチルフエ二 ル） 一2— [5—メチル一 （2E) —へキセノィル] — 1, 2， 3， 4—テトラ ヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(19) 7—ァミノ一 2— (5—へキセノィル） 一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3, 5—トリメチルフエニル） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 (3 S) —カルボキサミ ド
(20) 7_アミノー N— (4—ヒ ドロキシ _ 2， 3， 5—トリメチノレフエ二 ノレ） - 2 - (4—メチルペンタノィル） 一 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキ ノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(2 1) 7—ァミノ一 N— (4—ヒ ドロキシ _ 2， 3， 5—トリメチノレフエ二 ノレ） 一 2—ペンタノィル一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リ ン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(22) 7—ァミノ一 2— (2， 2_ジメチルブチリル） 一 N— （4—ヒ ドロキ シ一 2, 3, 5—トリメチルフエニル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキ ノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(23) 7—ァミノ一 2— （3, 3 _ジメチルブチリル） _N_ (4—ヒ ドロキ シ一 2， 3， 5—トリメチルフエニル） 一 1, 2, 3， 4—テトラヒ'ドロイソキ ノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(24) 2 - (3, 3—ジメチルプチリル） 一N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3, 5—トリメチノレフエ二ノレ） 一7—メタンスルホニノレアミノ _ 1， 2， 3， 4ーテ トラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(25) 2—へキサノィル一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3， 5—トリメチノレフ ェニル） 一7— (ピペラジン一 1—ィノレ） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソ キノリン一 （3 S) —カルボキサミ ドおよび
(26) 2— (2， 2—ジメチルプロピオニル） 一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3, 5—トリメチノレフエニル） 一7— (4—メチノレビペラジン一 1ーィノレ） 一 1 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド からなる群から選択される、 請求項 9に記載の化合物またはその医薬上許容され 得る塩。
1 1. が
Figure imgf000165_0001
(ここで、 nは 1〜3の整数であり、 R51および R52は同一または異なって、 それぞれ水素原子、 置換されていてもよいアルキル基を示すか、 あるいは、 R5 1および R 52が結合する窒素原子と一緒になつて、 R 51および R 52が結合する 窒素原子以外にヘテロ原子を含んでいてもよい置換されていてもよい複素環を形 成する） で表される基を示す、 請求項 6に記載の化合物またはその医薬上許容さ れ得る塩。
1 2. 化合物が、
(1) 7—ジメチルァミノメチル _ 2— (2, 2—ジメチルプチリル） 一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3， 5—トリメチノレフエニル） 一 1， 2, 3, 4—テト ラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(2) 7—ジェチルァミノメチル一2— (2, 2—ジメチルプロピオ二ノレ） -N - (4—ヒ ドロキシ一 2, 3, 5_トリメチルフエニル） 一 1， 2， 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(3) 7—ジイソプロピルアミノメチル一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3， 5 - トリメチルフエ二ル） 一 2 f ソブチリル一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソ キノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(4) 2- (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3: 5—トリメチルフエエル） 一7— (N—メチルプロピルアミノ）. メチル一 1 , 2: 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(5) N- (4—ヒ ドロキシ一 2， 3, 5—トリメチルフエニル） 一2—^ f ソブ チリルー 7— (N—メチルプロピルァミノ） メチルー 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(6) 2— (2, 2—ジメチルプロピオニル） ー 7— （2—フルオロー N—メチ ルェチルァミノ） メチルー N— (4—ヒ ドロキシー 2, 3, 5— トリメチルフエ ニル） 一 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド、
(7) 2- (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 7— (2—フルォロェチルアミ ノ） メチルー N— （4ーヒ ドロキシ一 2， 3, 5—トリメチルフエニル） 一 1 , 2, 3， 4—テドラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド
(8) 2 - (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 7— (3—フルォロアゼチジン — 1—ィル） メチル一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2, 3 , 5— トリメチルフエ二 ル） 一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 （3 S) —カルボキサミ ド および
(9) 2— (2, 2—ジメチルプロピオ二ノレ） 一 N— (4—ヒ ドロキシ一 2， 3， 5_トリメチルフエニル） 一 7_ (3—メ トキシァゼチジン一 1—ィル） メチル — 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノ リン一 （3 S) —カルボキサミ ド からなる群から選択される、 請求項 1 1に記載の化合物またはその医薬上許容さ れ得る塩。 1 3. 請求項 1〜 1 2のいずれか 1項に記載の化合物またはその医薬上許容さ れ得る塩を含有する医薬組成物。
14. 請求項 6〜1 2のいずれか 1項に記載の化合物またはその医薬上許容さ れ得る塩を含有する抗酸化剤。
1 5. 置換されていてもよい力ルバモイル基を 3位に有する 1 , 2， 3， 4— テトラヒ ドロイソキノリン化合物またはその医薬上許容され得る塩を含有する、 アシノレ一コェンザィム A ： コレステロ一ノレァシルトランスフェラーゼ阻害斉 IJ。
1 6. 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン化合物の 2位に請求項 1に 記載の R3で示される基が置換している、 請求項 1 5に記載の阻害剤。
1 7. 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン化合物が、 請求項 1〜1 2 のいずれか 1項に記載の化合物である、 請求項 1 5に記載の阻害剤。
1 8. 請求項！:〜 1 2のいずれか 1項に記载の化合物またはその医薬上許容さ れ得る塩を含有する、 高脂血症、 動脈硬化または炎症性疾患の予防 ·治療剤。
1 9. 有効量の請求項 1〜1 2のいずれか 1項に記載の化合物またはその医薬 上許容され得る塩をその必要がある患者に投与することを含む、 高脂血症、 動脈 硬化または炎症性疾患を予防または治療する方法。
20. 高脂血症、 動脈硬化または炎症性疾患の予防 ·治療用の医薬を製造する ための、 請求項 1~ 1 2のいずれか 1項に記載の化合物またはその医薬上許容さ れ得る塩の使用。 2 1. 請求項 1〜1 2のいずれか 1項に記載の化合物またはその医薬上許容さ れ得る塩を含有する、 高脂血症、 動脈硬化または炎症性疾患の予防，治療剤と、 該剤を高脂血症、 動脈硬化または炎症性疾患の予防 ·治療に使用し得るかまたは 使用すべきであることを記載した書類とを含む商業的パッケージ。
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