JP2968050B2

JP2968050B2 - 新規ヘテロ環誘導体およびその医薬用途

Info

Publication number: JP2968050B2
Application number: JP9514152A
Authority: JP
Inventors: 尚治神谷; 弘明白波瀬; 博松井; 正平中村; 勝夫和田
Original assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 1995-10-05
Filing date: 1996-09-30
Publication date: 1999-10-25
Anticipated expiration: 2016-09-30

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は、新規ヘテロ環誘導体およびその医薬用途に
関する。より詳細には、アシル−コエンザイムA:コレス
テロールアシルトランスフェラーゼ（以下、「ACAT」と
いう）の阻害作用および脂質過酸化の阻害作用を持つイ
ンドリン環、インドール環またはテトラヒドロキノリン
環を有する新規ヘテロ環誘導体、およびその医薬用途に
関する。

背景技術動脈硬化症は種々の循環器疾患の要因として極めて重
要なことは周知のことであり、動脈硬化の進展の抑制あ
るいは動脈硬化の退縮を目指して、活発な研究がなされ
ている。特に血液中や動脈壁中のコレステロールを低下
させる薬剤は、有用性が認められてはいるものの、臨床
効果が明確で副作用の少ない理想的な薬剤はまだ実現さ
れていない。さらに効果的に動脈硬化を予防ないし治療
する薬剤として、動脈壁中へのコレステロール沈着をよ
り直接的に阻害する薬剤が期待され、活発に研究されて
いるが、未だ理想的な薬剤は実現されていない。

近年、血液中のコレステロールがコレステロールエス
テルとして動脈壁中に蓄積することが動脈硬化症の進展
に重要な要因となっていることが明らかにされてきた。
従って、血液中のコレステロール量を低下させること
は、動脈壁中のコレステロールエステルの蓄積を低減
し、動脈硬化症の進展抑制および退縮に有効である。

食物中のコレステロールは、小腸粘膜中でエステル化
された後、カイロミクロンとして血液中へとりこまれ
る。この小腸粘膜中のコレステロールエステルの生成
に、ACATが重要な役割を演じていることが知られてい
る。従って小腸粘膜中のACATを阻害してコレステロール
のエステル化を抑制することにより、血液中へのコレス
テロール吸収が妨げられ、血中コレステロール量を低下
させることができると考えられる。

また、動脈壁では、ACATによりコレステロールがエス
テル化され、コレステロールエステルとして蓄積され
る。動脈壁中のACATを阻害することにより、コレステロ
ールエステルの蓄積を有効に抑制することが期待され
る。

以上のことから、ACAT阻害剤は、小腸でのコレステロ
ールの吸収ならびに動脈壁へのコレステロールの蓄積を
抑制することにより、高脂血症および動脈硬化症に対す
る有効な薬剤になると考えられる。

従来、かかるACAT阻害剤として、例えばアミドおよび
尿素誘導体（J.Med.Chem.,29:1131（1986）、特開平２
−117651号公報、特開平２−7259号公報、特開平４−23
4839号公報、特開平４−327564号公報、特開平５−3266
6号公報等参照）が報告されている。しかしながら、こ
れら化合物の創製、および薬理学的研究は未だ十分とは
言い難い。

一方、動脈壁中でコレステロールエステルとして蓄積
されるコレステロールの細胞内取り込みには、低比重リ
ポタンパク（LDL）の過酸化変性も重要な役割を演じて
いる。さらに、生体における脂質の過酸化は、動脈硬化
症や脳および心臓血管系における虚血性疾患の発症と深
い関わりがあることが知られている。

従って、ACAT阻害作用と脂質過酸化阻害作用を併せ持
つ化合物は、動脈壁中へのコレステロールエステルの蓄
積をより効果的に減少させるとともに、生体内の脂質の
過酸化をも阻害することにより、これらに起因する種々
の血管病変を予防および治療することができ、医薬品と
しての有用性が高い。

本発明は、ACAT阻害作用および脂質過酸化阻害作用を
有する化合物、および医薬用途（特にACAT阻害剤、脂質
過酸化阻害剤）の提供を目的とする。

発明の開示本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ね
た結果、インドリン環、インドール環またはテトラヒド
ロキノリン環を有する特定のヘテロ環誘導体が、従来の
ACAT阻害剤に比べ水溶性に富み、強いACAT阻害作用を有
するだけでなく、脂質過酸化阻害作用も併せ持ち、優れ
た経口吸収性を有し、強い抗高脂血症作用および抗動脈
硬化作用を有することを見い出し、本発明を完成するに
至った。

即ち、本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、R¹、R²およびR⁵のいずれか１つは、ヒドロキシ
ル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基または
−NR⁹R¹⁰（R⁹およびR¹⁰は、それぞれ独立して水素原子
または低級アルキル基を示す）で表される基、もしくは
ヒドロキシル基、酸性基、アルコキシカルボニル基また
は−NR⁹R¹⁰（R⁹およびR¹⁰は、それぞれ独立して水素原
子または低級アルキル基を示す）で表される基で置換さ
れたアルキル基またはアルケニル基を示し、残りの２つ
は、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基または
低級アルコキシ基を示し、 R³およびR⁴のいずれかは、−NHCOR⁷｛R⁷は、アルキル
基、アルコキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、
シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリー
ル基、アリールアルキル基または−NHR⁸（R⁸は、アルキ
ル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、
アリール基またはアリールアルキル基を示す）で表され
る基を示す｝で表される基を示し、残りは、水素原子、
低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、 R⁶は、アルキル基、アルケニル基、アルコキシアルキ
ル基、アルキルチオアルキル基、シクロアルキル基、シ
クロアルキルアルキル基またはアリールアルキル基を示
し、Ｚは、R⁶で置換された窒素原子、その窒素原子が結合
するベンゼン環の炭素原子およびその炭素原子と隣接す
る炭素原子と一緒になって５員環または６員環を形成す
る連結基を示す〕で表されるヘテロ環誘導体またはその
医薬上許容され得る塩に関する。

また、本発明は、上記ヘテロ環誘導体または医薬上許
容される塩を含有してなる医薬組成物、ACAT阻害剤、お
よび脂質過酸化阻害剤に関する。

本明細書中に用いられている各記号について、以下に
説明する。

R¹、R^1a、R^1b、R^1c、R²、R^2c、R³、R^3a、R^3b、R^3c、R
⁴、R^4c、R⁵、R^5c、R⁹、R^9c、R¹⁰およびR^10cにおける低
級アルキル基としては、炭素数１〜６であり、直鎖状ま
たは分岐鎖状のいずれでもよく、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。

R¹、R^1b、R^1c、R²、R^2c、R³、R^3b、R^3c、R⁴、R^4c、R⁵
およびR^5cにおける低級アルコキシ基としては、炭素数
１〜６であり、直鎖状または分岐鎖状のいずれでもよ
く、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ter
t−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、
ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。

R⁶、R^6a、R^6b、R^6c、R⁷、R^7a、R^7b、R^7c、R⁸、R^8bお
よびR^8cにおけるアルキル基としては、好ましくは炭素
数１〜20であり、直鎖状または分岐鎖状のいずれでもよ
く、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチルヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサ
デシル、ヘプタデシル、ノナデシル、イコシル、1,1−
ジメチルプロピル、1,1−ジメチルブチル、1,1−ジメチ
ルヘキシル、1,1−ジメチルヘプチル、3,3−ジメチルブ
チル、4,4−ジメチルブチル等が挙げられる。

R⁶、R^6b、R^6c、R⁷、R^7bおよびR^7cにおけるアルコキシ
アルキル基としては、そのアルコキシ部は好ましくは炭
素数１〜６であり、アルキル部は好ましくは炭素数１〜
６であり、例えばエトキシブチル、エトキシヘキシル、
ブトキシブチル、ブトキシヘキシル、ヘキシルオキシブ
チル、ヘキシルオキシヘキシル等が挙げられる。

R⁶、R^6b、R^6c、R⁷、R^7bおよびR^7cにおけるアルキルチ
オアルキル基としては、そのアルキルチオ部のアルキル
部は好ましくは炭素数１〜６であり、アルキル部は好ま
しくは炭素数１〜６であり、例えばエチルチオエチル、
エチルチオヘキシル、ブチルチオブチル、ブチルチオヘ
キシル、ヘキシルチオブチル、ヘキチルチオヘキシル等
が挙げられる。

R⁶、R^6a、R^6b、R^6c、R⁷、R^7a、R^7b、R^7c、R⁸、R^8bお
よびR^8cにおけるシクロアルキル基としては、好ましく
は炭素数３〜８であり、例えばシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチル等が挙げられる。

R⁶、R^6a、R^6b、R^6c、R⁷、R^7a、R^7b、R^7c、R⁸、R^8bお
よびR^8cにおけるシクロアルキルアルキル基としては、
そのシクロアルキル部は好ましくは炭素数３〜８であ
り、アルキル部は好ましくは炭素数１〜３であり、例え
ばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロ
ペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピ
ルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロヘプチルメ
チル、シクロオクチルメチル等が挙げられる。

R⁷、R^7b、R^7c、R⁸、R^8bおよびR^8cにおけるアリール基
としては、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられる。

R⁶、R^6b、R^6c、R⁷、R^7b、R^7c、R⁸、R^8bおよびR^8cにお
けるアリールアルキル基としては、そのアリール部は前
述のものが挙げられ、アルキル部は好ましくは炭素数１
〜４であり、例えばベンジル、１−フェニルエチル、２
−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニ
ルプロピル、３−フェニルプロピル等が挙げられる。

R⁶、R^6bおよびR^6cにおけるアルケニル基としては、好
ましくは炭素数３〜12であり、直鎖状または分岐鎖状の
いずれでもよく、例えばプロペニル、イソプロペニル、
ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オク
テニル、3,3−ジメチル−２−プロペニル等が挙げられ
る。

R¹、R²およびR⁵における酸性基としては、カルボキシ
ル基、スルホン酸基、リン酸基等が挙げられる。

R¹、R^1c、R²、R^2b、R^2c、R⁵およびR^5cにおけるアルコ
キシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブト
キシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブ
トキシカルボニル等が挙げられる。

R¹、R²、R^2a、R^2bおよびR⁵における置換されたアルキ
ル基のアルキル基としては、好ましくは炭素数１〜８で
あり、直鎖状または分岐鎖状のいずれでもよく、例えば
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、1,1−ジメチルエチル、2,2−ジメチルプロピル等が
挙げられる。置換されたアルキル基としては、ヒドロキ
シメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カル
ボキシエチル、カルボキシプロピル、エトキシカルボニ
ルメチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチ
ル、スルホメチル、ホスホノメチル等が挙げられる。

R¹、R²およびR⁵における置換されたアルケニル基のア
ルケニル基としては、好ましくは炭素数２〜８であり、
直鎖状または分岐鎖状のいずれでもよく、例えばビニ
ル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニ
ル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、3,3−ジメ
チル−２−プロペニル等が挙げられる。置換されたアル
ケニル基としては、カルボキシビニル、カルボキシプロ
ペニル、ヒドロキシプロペニル等が挙げられる。

Ｚとしては、好ましくはが挙げられる。

本発明化合物においては、R¹、R²およびR⁵のいずれ
か１つが、ヒドロキシル基、酸性基、アルコキシカルボ
ニル基または−NR⁹R¹⁰（R⁹およびR¹⁰は、それぞれ独立
して水素原子または低級アルキル基である）で表される
基で置換されたアルキル基またはアルケニル基であり、
残りの２つは、それぞれ独立して水素原子、低級アルキ
ル基または低級アルコキシ基である場合、（ａ）インド
リンまたはインドール誘導体と、（ｂ）テトラヒドロキ
ノリン誘導体の２つの態様がある。

（ａ）本発明化合物がインドリンまたはインドール誘導
体である場合、好ましい化合物としては、上記一般式
（Ｉ）において、R¹、R²およびR⁵のいずれか１つは、ヒ
ドロキシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基または−NR⁹R¹⁰（R⁹およびR¹⁰は、それぞれ独立して
低級アルキル基である）で表される基で置換されたアル
キル基であり、残りの２つは、それぞれ独立して水素原
子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、R³
およびR⁴のいずれかは、−NHCOR⁷｛R⁷は、アルキル基、
アルコキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、シク
ロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール
基、アリールアルキル基または−NHR⁸（R⁸は、アルキル
基である）で表される基である｝で表される基であり、
残りは、水素原子、低級アルキル基または低級アルコキ
シ基であり、R⁶は上記と同様である化合物である。

より好ましい化合物としては、上記一般式（Ｉ）にお
いて、R¹およびR³は、それぞれ独立して水素原子、低級
アルキル基または低級アルコキシ基であり、R²およびR⁵
のいずれかは、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アル
コキシカルボニル基または−NR⁹R¹⁰（R⁹およびR¹⁰は、
それぞれ独立して低級アルキル基である）で表される基
で置換されたアルキル基であり、残りは、水素原子、低
級アルキル基または低級アルコキシ基であり、R⁴は、−
NHCOR⁷｛R⁷は、アルキル基、アルコキシアルキル基、ア
ルキルチオアルキル基、シクロアルキル基、シクロアル
キルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基また
は−NHR⁸（R⁸は、アルキル基である）で表される基であ
る｝で表される基であり、R⁶は上記と同様である化合物
である。

さらに好ましい化合物としては、上記一般式（Ｉ）に
おいて、R¹およびR³は、それぞれ独立して水素原子、低
級アルキル基または低級アルコキシ基であり、R²および
R⁵のいずれかは、ヒドロキシル基、カルボキシル基、ア
ルコキシカルボニル基または−NR⁹R¹⁰（R⁹およびR
¹⁰は、それぞれ独立して低級アルキル基である）で表さ
れる基で置換されたアルキル基であり、残りは、水素原
子であり、R⁴は、−NHCOR⁷｛R⁷は、アルキル基、アルコ
キシアルキル基、アルキルチオアルキル基、シクロアル
キル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリ
ールアルキル基または−NHR⁸（R⁸は、アルキル基であ
る）で表される基である｝で表される基であり、R⁶は上
記と同様である化合物である。

さらにより好ましい化合物としては、上記一般式
（Ｉ）において、R¹およびR³は、それぞれ独立して水素
原子または低級アルキル基であり、R²およびR⁵のいずれ
かは、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アルコキシカ
ルボニル基または−NR⁹R¹⁰（R⁹およびR¹⁰は、それぞれ
独立して低級アルキル基である）で表される基で置換さ
れたアルキル基であり、残りは、水素原子であり、R
⁴は、−NHCOR⁷（R⁷は、アルキル基、シクロアルキル基
またはシクロアルキルアルキル基である）で表される基
であり、R⁶は、アルキル基、シクロアルキル基またはシ
クロアルキルアルキル基である化合物である。

さらにより好ましい化合物としては、上記一般式
（Ｉ）において、R¹およびR³は、それぞれ独立して水素
原子または低級アルキル基であり、R²は、ヒドロキシル
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基または−
NR⁹R¹⁰（R⁹およびR¹⁰は、それぞれ独立して低級アルキ
ル基である）で表される基で置換されたアルキル基であ
り、R⁵は、水素原子であり、R⁴は、−NHCOR⁷（R⁷は、ア
ルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキルアル
キル基である）で表される基であり、R⁶は、アルキル
基、シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基
である化合物である。

さらにより好ましい化合物としては、下記一般式（II
a）で表される化合物である。

〔式中、R^1aは、水素原子または低級アルキル基を示
し、R^3aは、低級アルキル基を示し、R^2aは、ヒドロキシ
ル基またはカルボキシル基で置換されたアルキル基を示
し、R^4aは、−NHCOR^7a（R^7aは、アルキル基、シクロア
ルキル基またはシクロアルキルアルキル基を示す）で表
される基を示し、R^6aは、アルキル基、シクロアルキル
基またはシクロアルキルアルキル基を示す〕さらにより好ましい化合物としては、前記一般式（II
a）において、R^1aは、水素原子または低級アルキル基
であり、R^3aは、低級アルキル基であり、R^2aは、ヒドロ
キシル基またはカルボキシル基で置換されたアルキル基
であり、R^4aは、−NHCOR^7a（R^7aは、アルキル基であ
る）で表される基であり、R^6aは、アルキル基である化
合物である。

最も好ましい化合物としては、例えばＮ−（１−ヘキ
シル−５−カルボキシメチル−4,6−ジメチルインドリ
ン−７−イル）−2,2−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−
（１−ヘプチル−５−カルボキシメチル−4,6−ジメチ
ルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロパンア
ミド、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−4,
6−ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプ
ロパンアミド、Ｎ−（１−ノニル−５−カルボキシメチ
ル−4,6−ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメ
チルプロパンアミド、Ｎ−（１−デシル−５−カルボキ
シメチル−4,6−ジメチルインドリン−７−イル）−2,2
−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−（１−ウンデシル−５
−カルボキシメチル−4,6−ジメチルインドリン−７−
イル）−2,2−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−（１−ド
デシル−５−カルボキシメチル−4,6−ジメチルインド
リン−７−イル）−2,2−ジメチルプロパンアミド、Ｎ
−（１−ヘキシル−５−ヒドロキシメチル−６−メチル
インドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロパンアミ
ド、Ｎ−（１−ヘキシル−５−ヒドロキシメチル−4,6
−ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプ
ロパンアミド、Ｎ−（１−ヘプチル−５−ヒドロキシメ
チル−６−メチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメ
チルプロパンアミド、Ｎ−（１−ヘプチル−５−ヒドロ
キシメチル−4,6−ジメチルインドリン−７−イル）−
2,2−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−（１−オクチル−
５−ヒドロキシメチル−６−メチルインドリン−７−イ
ル）−2,2−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−（１−オク
チル−５−ヒドロキシメチル−4,6−ジメチルインドリ
ン−７−イル）−2,2−ジメチルプロパンアミド等、ま
たはその医薬上許容される塩が挙げられる。

（ｂ）本発明化合物がテトラヒドロキノリン誘導体であ
る場合、下記一般式（II b）で表される化合物が好まし
い。

〔式中、R^1bおよびR^3bは、それぞれ独立して水素原子、
低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、R
^2bは、ヒドロキシル基、カルボキシル基またはアルコキ
シカルボニル基で置換されたアルキル基を示し、R
^4bは、−NHCOR^7b｛R^7bは、アルキル基、アルコキシアル
キル基、アルキルチオアルキル基、シクロアルキル基、
シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアル
キル基または−NHR^8b（R^8bは、アルキル基、シクロアル
キル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基または
アリールアルキル基を示す）で表される基を示す｝で表
される基を示し、R^6bは、アルキル基、アルケニル基、
アルコキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、シク
ロアルキル基、シクロアルキルアルキル基またはアリー
ルアルキル基を示す〕より好ましい化合物は、一般式（II b）において、R
^1bおよびR^3bは、それぞれ独立して低級アルキル基また
は低級アルコキシ基であり、R^2bは、ヒドロキシル基、
カルボキシル基、またはアルコキシカルボニル基で置換
されたアルキル基であり、R^4bは、−NHCOR^7b｛R^7bは、
アルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリールアル
キル基または−NHR^8b（R^8bはアルキル基である）で表さ
れる基である｝で表される基であり、R^6bは、アルキル
基、アルコキシアルキル基、アルキルチオアルキル基ま
たはシクロアルキルアルキル基である化合物である。

さらにより好ましい化合物は、一般式（II b）におい
て、R^1bおよびR^3bはそれぞれ独立して低級アルキル基で
あり、R^2bは、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で
置換されたアルキル基であり、R^4bは、−NHCOR^7b｛R^7b
はアルキル基である｝で表される基であり、R^6bはアル
キル基である化合物である。

最も好ましい化合物としては、例えば、Ｎ−（１−ヘ
キシル−６−カルボキシメチル−5,7−ジメチル−1,2,
3,4−テトラヒドロキノリン−８−イル）−2,2−ジメチ
ルプロパンアミド、Ｎ−（１−ヘプチル−６−カルボキ
シメチル−5,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノ
リン−８−イル）−2,2−ジメチルプロパンアミド、Ｎ
−（１−オクチル−６−カルボキシメチル−5,7−ジメ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−８−イル）−
2,2−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−（１−ノニル−６
−カルボキシメチル−5,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロキノリン−８−イル）−2,2−ジメチルプロパン
アミド、Ｎ−（１−デシル−６−カルボキシメチル−5,
7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−８−イ
ル）−2,2−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−（１−ヘキ
シル−６−ヒドロキシメチル−5,7−ジメチル−1,2,3,4
−テトラヒドロキノリン−８−イル）−2,2−ジメチル
プロパンアミド、Ｎ−（１−ヘプチル−６−ヒドロキシ
メチル−5,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ン−８−イル）−2,2−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−
（１−オクチル−６−ヒドロキシメチル−5,7−ジメチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−８−イル）−2,2
−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−（１−ノニル−６−ヒ
ドロキシメチル−5,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロキノリン−８−イル）−2,2−ジメチルプロパンアミ
ド、Ｎ−（１−デシル−６−ヒドロキシメチル−5,7−
ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−８−イ
ル）−2,2−ジメチルプロパンアミド等、またはその医
薬上許容される塩が挙げられる。

本発明化合物において、R¹、R²およびR⁵のいずれか１
つが、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アルコキシカ
ルボニル基または−NR⁹R¹⁰（R⁹およびR¹⁰は、それぞれ
独立して水素原子または低級アルキル基である）で表さ
れる基であり、残りの２つは、それぞれ独立して水素原
子、低級アルキル基または低級アルコキシ基である場
合、下記一般式（II c）に示される化合物が好ましい。

〔式中、R^1c、R^2cおよびR^5cのいずれか１つは、ヒドロ
キシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基ま
たは−NR^9cR^10c（R^9cおよびR^10cは、それぞれ独立して
水素原子または低級アルキル基を示す）で表される基を
示し、残りの２つは、それぞれ独立して水素原子、低級
アルキル基または低級アルコキシ基を示し、 R^3cおよびR^4cのいずれかは、−NHCOR^7c｛R^7cは、アル
キル基、アルコキシアルキル基、アルキルチオアルキル
基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ア
リール基、アリールアルキル基または−NHR^8c（R^8cは、
アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキ
ル基、アリール基またはアリールアルキル基を示す）で
表される基を示す｝で表される基を示し、残りは、水素
原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、 R^6cは、アルキル基、アルケニル基、アルコキシアル
キル基、アルキルチオアルキル基、シクロアルキル基、
シクロアルキルアルキル基またはアリールアルキル基を
示す〕より好ましい化合物としては、上記一般式（II c）に
おいて、R^1cおよびR^3cは、それぞれ独立して水素原子、
低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、R^2cは
カルボキシル基であり、R^4cは−NHCOR^7c（R^7cは、アル
キル基、シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキ
ル基である）で表される基であり、R^5cは水素原子であ
り、R^6cはアルキル基、シクロアルキル基またはシクロ
アルキルアルキル基である化合物である。

さらにより好ましい化合物としては、上記一般式（II
c）において、R^1cは水素原子または低級アルキル基で
あり、R^3cは低級アルキル基であり、R^2cはカルボキシル
基であり、R^4cは−NHCOR^7c（R^7cは、アルキル基であ
る）で表される基であり、R^5cは水素原子であり、R^6cは
アルキル基である化合物である。

最も好ましい化合物としては、例えばＮ−（１−ヘキ
シル−５−カルボキシ−６−メチルインドリン−７−イ
ル）−2,2−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−（１−オク
チル−５−カルボキシ−６−メチルインドリン−７−イ
ル）−2,2−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−（１−デシ
ル−５−カルボキシ−６−メチルインドリン−７−イ
ル）−2,2−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−（１−ヘキ
シル−５−カルボキシ−4,6−ジメチルインドリン−７
−イル）−2,2−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−（１−
オクチル−５−カルボキシ−4,6−ジメチルインドリン
−７−イル）−2,2−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−
（１−デシル−５−カルボキシ−4,6−ジメチルインド
リン−７−イル）−2,2−ジメチルプロパンアミド等、
またはその医薬上許容される塩が挙げられる。

化合物（Ｉ）は、医薬上許容される塩を形成していて
もよい。化合物（Ｉ）が、塩基性の基を有する場合は酸
付加塩を形成することができるが、かかる酸付加塩を形
成するための酸としては、塩基性部分と塩を形成し得、
かつ医薬上許容される酸であれば特に制限はない。かか
る酸としては塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸、シ
ュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、メ
タンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げ
られる。

また、化合物（Ｉ）がカルボキシル基等の酸性の基を
有する場合は、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカ
ルシウム塩、マグネシウム塩等）、有機塩基塩（例えば
トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ピリ
ジン塩等）等を形成することができる。

本発明化合物（Ｉ）およびその医薬上許容される塩
は、以下の製法１〜７のいずれかの方法により製造する
ことができる。

〔上記各式中、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹およびR¹⁰は、それぞれ
前記と同意である。R¹¹およびR¹²は、それぞれ独立して
水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を、
R¹³は、アミノ保護基を、R¹⁴は、アルキル基、アルコキ
シアルキル基、アルキルチオアルキル基、シクロアルキ
ル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基またはア
リールアルキル基を、R¹⁵は、ハロゲン原子で置換され
たアルキル基またはアルケニル基を、R¹⁶は、ヒドロキ
シル基または保護されたヒドロキシル基、酸性基または
保護された酸性基、アルコキシカルボニル基または−NR
¹⁸R¹⁹（R¹⁸、R¹⁹は、それぞれ独立して水素原子、低級
アルキル基またはアミノ保護基を示す）で置換されたア
ルキル基またはアルケニル基を、R¹⁷は、ヒドロキシル
基、酸性基、アルコキシカルボニル基または−NR⁹R¹⁰で
置換されたアルキル基またはアルケニル基、R²⁰は保護
されたカルボキシル基を、R²¹は保護されたヒドロキシ
ル基を、R²²は−NR¹⁸R¹⁹（R¹⁸、R¹⁹は前記と同意であ
る）を示す〕 R¹³、R¹⁸およびR¹⁹におけるアミノ保護基としては、
例えばホルミル、アセチル、モノクロロアセチル、ジク
ロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニル
メチルオキシカルボニル、メトキシメチルオキシカルボ
ニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、トリメ
チルシリル、２−メチルスルホニルエチルオキシカルボ
ニル、tert−ブトキシカルボニル、トリチル等が挙げら
れる。

R¹⁶およびR²¹におけるヒドロキシ保護基としては、例
えばホルミル、アセチル、モノクロロアセチル、ジクロ
ロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、ベンゾイル、
トリチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル等
が挙げられる。

R¹⁶およびR²⁰における酸性基保護基は、カルボキシル
保護基の場合、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、tert−アミル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ
−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、ｐ−ニトロフェ
ニル、メトキシメチル、エトキシメチル、ベンジルオキ
シメチル、メチルチオメチル、トリチル、2,2,2−トリ
クロロエチル、トリメチルシリル、ジフェニルメトキシ
ベンゼンスルホニルメチル、ジメチルアミノエチル等が
挙げられる。

これら上記の保護基は、自体既知の方法によって脱離
することができ、その脱離手段としては、その保護基の
種類に応じて、酸による分解（例えばホルミル、tert−
ブトキシカルボニル、トリチル、テトラヒドロピラニル
等は、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸による分解）、塩
基による分解（例えばアセチル、ジクロロアセチル、ト
リフルオロアセチル等は、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム等の塩基に
よる分解）、接触還元（例えばベンジル、ベンジルオキ
シカルボニル等は、パラジウム−炭素等による分解）等
の方法が挙げられる。本発明の目的化合物および原料化
合物の製法を次に詳細に説明する。

（製法１）化合物（IV）は、化合物（III）〔J.Eric Nordlande
r,et al.,J.Org.Chem.,46,778−782（1981）,Robin D.C
lark,et al.,Heterocycle,22,195−221（1984）,Vernon
H.Brown,et al.,J.Heterocycle.Chem.,6（４）,539−5
43（1969）を参照〕を還元し、インドリン骨格に導き、
アミノ基を保護した後、ベンゼン環上に自体既知の方法
にてニトロ基を導入し、パラジウム−炭素等の触媒を用
いてニトロ基の還元を行い製造することができる。

化合物（VII）は、化合物（IV）に化合物（Ｖ）また
はカルボキシル基における反応性誘導体、または化合物
（VI）を反応させて製造することができる。

当該反応は、通常不活性溶媒中で行われる。不活性溶
媒としては、具体的にはアセトン、ジオキサン、アセト
ニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−
ジメチルホルムアミド、ピリジン、水等、またはこれら
の混合物等が挙げられる。

また、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン、炭酸カリウム等の塩基を使用することが
できる。

反応温度は通常−10〜160℃、好ましくは０〜60℃で
あり、反応時間は通常30分〜10時間である。

化合物（Ｖ）は遊離カルボン酸のまま、あるいはその
反応性誘導体として本反応に用いられ、いずれの態様も
本反応に包含される。即ち、遊離酸あるいはナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、トリエチルアミン、ピリジ
ン等の塩として、あるいはその酸ハライド（酸クロライ
ド、酸ブロマイド等）、酸無水物、混合酸無水物〔置換
リン酸（ジアルキルリン酸等）、アルキル炭酸（モノエ
チル炭酸等）等〕、活性アミド（イミダゾール等とのア
ミド）、エステル（シアノメチルエステル、４−ニトロ
フェニルエステル等）等の反応性誘導体として当該反応
に供される。

また、この反応において、化合物（Ｖ）を遊離酸また
は塩の状態で使用する場合には、縮合剤の存在化で反応
を行うのが好ましく、縮合剤としては、例えばN,N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド等のN,N′−ジ置換カ
ルボジイミド類;1−エチル−３−（３′−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）
カルボジイミド等のカルボジイミド化合物;N,N′−カル
ボニルジイミダゾール、N,N′−チオニルジイミダゾー
ルのようなアゾライド化合物等の脱水剤等が用いられ
る。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸の
反応性誘導体を経て進行すると考えられる。化合物（VI
II）は、化合物（VII）にハロゲノアルキル化〔R.C.Fus
on.et al.,Org.React.,1,63（1969）,G.A.Olah.et al.,
“Friedel Crafts and Related Reactions"Vol.2.659
（1964）を参照〕を行うことにより製造することができ
る。

化合物（IX）は、化合物（VIII）に自体既知な置換基
変換反応により、ヒドロキシル基、カルボキシル基等の
酸性基または−NR⁹R¹⁰で示される基に変換後、必要であ
れば、それぞれ対応する保護基を導入して製造すること
ができる。

化合物（XII）は、化合物（IX）のR¹³のアミノ保護基
を自体既知の方法により脱離後、化合物（Ｘ）に導き、
化合物（XI）を用いＮ−アルキル化を行うことにより製
造することができる。

当該Ｎ−アルキル化反応は、通常不活性溶媒中で行わ
れる。不活性溶媒としては、具体的にはアセトン、ジオ
キサン、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩
化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジン、水
等、またはこれらの混合物等が挙げられる。

反応温度は通常−10〜100℃、好ましくは０〜60℃で
あり、反応時間は通常30分〜10時間である。

化合物（I a）は、化合物（XII）のR¹⁶中の保護基を
それぞれ自体既知の方法により脱離することにより製造
することができる。

（製法２）化合物（XIII）は、化合物（III）をヒドロキシアル
キル化〔Adof H.Phlipp.,et al.,J.Med.Chem.,19
（３）,391−395（1976）を参照〕後、還元し、インド
リン骨格に導き、アミノ基を保護した後、ヒドロキシル
基をハロゲン化し製造することができる。

化合物（XIV）は、（製法１）の化合物（VIII）から
化合物（IX）を得る方法に準じて同様に化合物（XIII）
から製造することができる。

化合物（XV）は、自体既知の方法にてニトロ基の導
入、ニトロ基の還元を行うことにより、化合物（XIV）
から製造することができる。

化合物（XVI）は、（製法１）の化合物（IV）から化
合物（VII）を得る方法に準じて同様に化合物（XV）か
ら製造することができる。

化合物（I b）は、（製法１）の化合物（IX）から化
合物（I a）を得る方法に準じて同様に化合物（XVI）か
ら化合物（XVII）および化合物（XIII）を経て、製造す
ることができる。

（製法３）化合物（XIX）は、自体既知の方法（例えば、クロラ
ニール、パラジウム−炭素等を用いる酸化）にて化合物
（Ｘ）を酸化し、製造することができる。

化合物（I c）は、（製法１）の化合物（Ｘ）から化
合物（I a）を得る方法に準じて同様に化合物（XIX）か
ら化合物（XX）を経て、製造することができる。

（製法４）化合物（XXI）は、水素化リチウムアルミニウム−塩
化アルミニウム等の還元剤を用いて2,3−ジヒドロキノ
リン−４−オン誘導体〔J.R Merchant,et al.,J.Chem.S
oc.Perkin I,932−935（1972）を参照〕を還元し、製造
することができる。

化合物（XXIII）は、自体既知の方法にて化合物（XX
I）のアミノ基を保護し、化合物（XXII）を製造後、
（製法１）の化合物（VII）から化合物（VIII）を得る
方法に準じて同様に化合物（XXII）から製造することが
できる。

化合物（XXV）は、（製法１）の化合物（VIII）から
化合物（IX）、化合物（Ｘ）を経て化合物（XII）を得
る方法に準じて同様に化合物（XXIV）を経て、化合物
（XXIII）から製造することができる。

化合物（XXVI）は、自体既知の方法にてニトロ基の導
入、ニトロ基の還元を行うことにより、化合物（XXV）
から製造することができる。

化合物（XXVII）は、（製法１）の化合物（IV）から
化合物（VII）を得る方法に準じて同様に化合物（XXV
I）から製造することができる。

化合物（I d）は、（製法１）の化合物（XII）から化
合物（I a）を得る方法に準じて同様に化合物（XXVII）
から製造することができる。

（製法５）化合物（XXIX）は、（製法１）の化合物（Ｘ）から化
合物（XII）を得る方法に準じて、同様に化合物（XXVII
I）［W.G.Gall.etal.,J.Org.Chem.,20,1538（1955）を
参照］から製造することができる。

化合物（XXX）は、自体既知の方法にて化合物（XXI
X）のハロゲンをシアノ基に変換し、シアノ基の加水分
解、次いで得られたカルボキシル基に保護基を導入する
ことによって製造することができる。

化合物（XXXI）は、化合物（XXX）のニトロ基を自体
既知の方法にて還元し、（製法１）の化合物（IV）から
化合物（VII）を得る方法に準じて同様に化合物（XXX）
から製造することができる。

化合物（I e）は、化合物（XXXI）のR²⁰中の保護基を
自体既知の方法により脱離することにより製造すること
ができる。

（製法６）化合物（XXXII）は、化合物（IV）のアミノ基を自体
既知の方法によりヒドロキシル基に変換し、ヒドロキシ
ル基に保護基を導入することによって製造することがで
きる。

化合物（XXXIII）は、自体既知の方法によってニトロ
基の導入、ニトロ基の還元を行うことにより、化合物
（XXXII）から製造することができる。

化合物（XXXIV）は、（製法１）の化合物（IV）から
化合物（VII）を得る方法に準じて同様に化合物（XXXII
I）から製造することができる。

化合物（XXXV）は、（製法１）の化合物（IX）から化
合物（Ｘ）を経て、化合物（XII）を得る方法に準じて
同様に化合物（XXXIV）から製造することができる。

化合物（I f）は、化合物（XXXV）のR²¹中の保護基を
自体既知の方法により脱離することにより製造すること
ができる。

（製法７）化合物（XXXVI）は、化合物（IV）のアミノ基を自体
既知の方法によりアルキル化またはアミノ基の保護基を
導入することによって製造することができる。

化合物（XXXVII）は、自体既知の方法によってニトロ
基の導入、ニトロ基の還元を行うことにより、化合物
（XXXVI）から製造することができる。

化合物（XXXVIII）は、（製法１）の化合物（IV）か
ら化合物（VII）を得る方法に準じて同様に化合物（XXX
VII）から製造することができる。

化合物（XXXIX）は、（製法１）の化合物（IX）から
化合物（Ｘ）を経て、化合物（XII）を得る方法に準じ
て同様に化合物（XXXVIII）から製造することができ
る。

化合物（I g）は、化合物（XXXIX）のR²²中の保護基
を自体既知の方法により脱離することにより製造するこ
とができる。

上記の方法にて得られた本発明化合物（Ｉ）は、従来
公知の方法（例えばクロマトグラフィー、再結晶等）に
て、精製することができる。

また、当該化合物（Ｉ）は、自体公知の方法にて、医
薬上許容される塩にすることができる。

本発明の化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩
を含有してなる医薬組成物には、さらに添加剤等を配合
することができる。添加剤としては、例えば賦形剤（例
えばデンプン、乳糖、砂糖、炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウム等）、結合剤（例えばデンプン、アラビアゴ
ム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、結晶セルロース等）、滑沢剤（例えばステ
アリン酸マグネシウム、タルク等）、崩壊剤（例えばカ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、タルク等）等が
挙げられる。

上記成分等を混合した後、混合物を自体公知の手段に
従い、例えばカプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、ドラ
イシロップ等の経口投与用、または注射剤、座剤等の非
経口投与用の製剤とすることができる。

本発明化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩の
投与量は、投与対象、症状、その他によって異なるが、
例えば高コレステロール血症患者に対して、成人に経口
投与する場合、１回量0.1mg〜50mg/kg体重を１日１〜３
回程度投与すればよい。

本発明化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩
は、哺乳動物（ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサ
ギ、ラット、マウス、ハムスター等）に対して、優れた
ACAT阻害作用および脂質過酸化阻害作用を示し、ACAT阻
害剤および脂質過酸化阻害剤として有用である。即ち、
動脈硬化症、高脂血症、糖尿病における動脈硬化性病
変、脳および心臓等の虚血性疾患等の予防および治療に
有用である。

次に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、
本発明はこれらによって限定されるものではない。

実施例１Ｎ−（１−オクチル−５−ヒドロキシメチル−4,6−ジ
メチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロパ
ンアミド（１）Ｎ−（１−アセチル−５−クロロメチル−4,6−
ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロ
パンアミド7.0gをCH₃CN/DMF＝1/1の混合溶媒50mlに溶解
後、酢酸カリウム12.0gを加え、60℃にて１時間攪拌し
た。CH₃CNを減圧留去し、AcOEt200mlを加え、水洗後、
無水芒硝にて乾燥し、AcOEtを減圧留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:CHCl₃/M
eOH＝1/0〜10/1）にて精製し、Ｎ−（１−アセチル−５
−アセトキシメチル−4,6−ジメチルインドリン−７−
イル）−2,2−ジメチルプロパンアミド7.5gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 1.27（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 2.04（−3H,s,OCOCH₃）， 2.23,2.26,2.30（9H,s×3,−CH₃×2,＞NCOCH₃）， 3.00（2H,br,Indoline C₃−Ｈ）， 4.05（2H,br,Indoline C₂−Ｈ）， 5.20（2H,s,−CH₂O−）， 9.10（1H,br,＞NH）．（２）Ｎ−（１−アセチル−５−アセトキシメチル−4,
6−ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプ
ロパンアミド7.5gをEtOH70mlに溶解し、NaOH8.3gの水20
mlの溶液を加え、10時間還流した。EtOHを減圧留去し、
CHCl₃200mlを加え、水洗後、無水芒硝にて乾燥し、CHCl
₃を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒:CHCl₃/MeOH＝1/0〜10/1）にて精製
し、Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−4,6−ジメチルイン
ドリル−７−イル）−2,2−ジメチルプロパンアミド3.0
gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 1.35（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 2.23,2.26（6H,s×2,−CH₃×２）， 2.99（2H,t,J＝8.5Hz,Indoline C₃−Ｈ）， 3.58（2H,t,J＝8.5Hz,Indoline C₂−Ｈ）， 4.65（2H,s,−CH₂OH）， 7.10（2H,br,OH,＞NH）．（３）Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−4,6−ジメチルイ
ンドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロパンアミド
1.5gをDMF15mlに溶解し、１−ヨードオクタン2.6gおよ
びK₂CO₃1.5gを加え、窒素気流下50℃にて２時間攪拌し
た。AcOEt200mlを加え、水洗後、無水芒硝にて乾燥し、
AcOETを減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒:CHCl₃/MeOH＝1/0〜10/1）にて
精製し、表題化合物1.0gを得た。

IR（Nujol）cm^-1:1652,1600,1508.¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 0.70〜1.10（3H,br,−（CH₂）₇CH₃）， 1.10〜1.70（12H,m,−CH₂（CH₂）₆CH₃）， 1.37（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 2.14,2.22（6H,s×2,−CH₃×２）， 2.87（2H,t,J＝8.5Hz,Indoline C₃−Ｈ）， 3.14（2H,t,J＝7.5Hz,＞NCH₂−）， 3.42（2H,t,J＝8.5Hz,Indoline C₂−Ｈ）， 4.62（2H,s,−CH₂OH）， 6.86（2H,br,OH,＞NH）．実施例２Ｎ−（１−オクチル−５−ジメチルアミノメチル−4,6
−ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプ
ロパンアミド（１）Ｎ−（１−アセチル−５−クロロメチル−4,6−
ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロ
パンアミド2.0gをCHCl₃40mlに溶解し、（CH₃）₂NH・HC1
3.5gおよびK₂CO₃11.8gを加え、室温にて４時間攪拌し
た。CHCl₃300mlを加え、2N−塩酸、2N−NaOH水および飽
和食塩水にて順次洗浄後、無水芒硝にて乾燥した。CHCl
₃を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒:CHCl₃/MeOH＝10/1〜1/1）にて精製
し、Ｎ−（１−アセチル−５−ジメチルアミノメチル−
4,6−ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチル
プロパンアミド700mgを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 1.26（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 2.12,2.15（6H,s×2,−CH₃×２）， 2.24（6H,s,−Ｎ（CH₃）_２）， 2.31（3H,s,＞NCOCH₃）， 3.00（2H,br,Indoline C₃−Ｈ）， 3.35（2H,s,＞NCH₂−）， 4.15（2H,br,Indoline C₂−Ｈ）， 9.23（1H,br,＞NH）．（２）Ｎ−（１−アセチル−５−ジメチルアミノメチル
−4,6−ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチ
ルプロパンアミド1.0gをMeOH10mlに溶解し、NaOH580mg
の水3mlの溶液を加え、60℃にて２時間攪拌した。MeOH
を減圧留去し、CHCl₃100mlを加え、飽和食塩水にて洗浄
後、無水芒硝にて乾燥した。CHCl₃を減圧留去し、Ｎ−
（５−ジメチルアミノメチル−4,6−ジメチルインドリ
ン−７−イル）−2,2−ジメチルプロパンアミド700mgを
得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 1.30（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 2.19（12H,s,−CH₃×2,−Ｎ（CH₃）_２）， 3.00（2H,t,J＝8.5Hz,Indoline C₃−Ｈ）， 3.28（2H,s,＞NCH₂−）， 3.55（2H,t,J＝8.5Hz,Indoline C₂−Ｈ）， 4.40（1H,br,＞NH）， 7.20（1H,br,＞NH）．（３）Ｎ−（５−ジメチルアミノメチル−4,6−ジメチ
ルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロパンア
ミド700mgをDMF7mlに溶解し、窒素気流下５℃にてNaH
（Ｐ＝60％）160mgを加え、同温度にて30分攪拌後、１
−ヨードオクタン240mgを加え、30℃にて３時間攪拌し
た。AcOEt200mlを加え、水洗後、無水芒硝にて乾燥し、
AcOEtを減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒:CHCl₃/MeOH＝10/1〜3/1）にて
精製し、表題化合物500mgを得た。

IR（Nujol）cm^-1:1654,1600.¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 0.70〜1.10（3H,br,−（CH₂）₇CH₃）， 1.10〜1.70（12H,m,−CH₂（CH₂）₆CH₃）， 1.33（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 2.00,2.09（6H,s×2,−CH₃×２）， 2.23（6H,s,−Ｎ（CH₃）_２）， 2.85（2H,t,J＝8.5Hz,Indoline C₃−Ｈ）， 3.18（2H,br−t,＞NCH₂−）， 3.38（2H,t,J＝8.5Hz,Indoline C₂−Ｈ）， 6.84（1H,br,＞NH）．実施例３Ｎ−（１−オクチル−５−エトキシカルボニルメチル−
4,6−ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチル
プロパンアミド（１）１−アセチル−５−ブロモ−4,6−ジメチル−７
−ニトロインドリン30gをCHCl₃/MeOH＝1/1の混液600ml
に溶解し、５％Pd−C5.0gを加え、35℃にて接触水素添
加した。析出物をPd−Ｃと共にろ取し、CHCl₃300mlを加
え、飽和重曹水にて洗浄した。ろ液は溶媒を減圧留去
し、CHCl₃300mlを加え、飽和重曹水にて洗浄し、先のCH
Cl₃層と合わせた。合わせたCHCl₃層を飽和食塩水にて洗
浄し、無水芒硝にて乾燥後、CHCl₃を減圧留去した。残
渣をCHCl₃150mlに溶解し、10℃にて塩化ピバロイル11.7
gおよびEt₃N10.8gを順次加えた。室温にて１時間攪拌
し、CHCl₃200mlを加え、５％クエン酸水、水にて順次洗
浄し、無水芒硝にて乾燥した。CHCl₃を減圧留去し、得
られた粗結晶を冷Et₂O100mlにて洗浄し、Ｎ−（１−ア
セチル−4,6−ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−
ジメチルプロパンアミド21gを得た。

IR（Nujol）cm^-1:1676,1639,1581.¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 1.24（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 2.17（6H,s,−CH₃×２）， 2.30（3H,s,＞NCOCH₃）， 2.99（2H,t,J＝8.5Hz,Indoline C₃−Ｈ）， 4.10（2H,t,J＝8.5Hz,Indoline C₂−Ｈ）， 6.87（1H,s,Indoline C₅−Ｈ）， 9.10（1H,br,＞NH）．（２）Ｎ−（１−アセチル−4,6−ジメチルインドリン
−７−イル）−2,2−ジメチルプロパンアミド20.0gを濃
塩酸100mlに溶解し、35％ホルマリン8.5gおよび塩化亜
鉛1.8gを加え、塩化水素ガスを吹き込みながら、40〜50
℃にて２時間攪拌した。反応液を氷水に注加後、CHCl₃4
00mlにて抽出し、CHCl₃層を飽和食塩水にて２回洗浄
後、無水芒硝にて乾燥した。CHCl₃を減圧留去し、Ｎ−
（１−アセチル−５−クロロメチル−4,6−ジメチルイ
ンドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロパンアミド2
1gを得た。

IR（Nujol）cm^-1:1679,1645,1587.¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 1.27（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 2.25（3H,s,−CH₃）， 2.30（6H,s,−CH₃,＞NCOCH₃）， 3.00（2H,br,Indoline C₃−Ｈ）， 4.05（2H,br,Indoline C₂−Ｈ）， 4.68（2H,s,−CH₂Cl）， 9.16（1H,br,＞NH）．（３）Ｎ−（１−アセチル−５−クロロメチル−4,6−
ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロ
パンアミド21gをCH₃CN150mlに懸濁し、NaCN8.1gおよび1
8−クラウン−６−エーテル870mgを加え、15時間還流し
た。CH₃CNを減圧留去し、CHCl₃300mlを加え、水洗後、
無水芒硝にて乾燥し、CHCl₃を減圧留去した。得られた
残渣を沸騰MeOHにて洗浄し、Ｎ−（１−アセチル−５−
シアノメチル−4,6−ジメチルインドリン−７−イル）
−2,2−ジメチルプロパンアミド15.5gを得た。

IR（Nujol）cm^-1:2232,1678,1639.¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 1.27（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 2.26,2.30,2.40（9H,s×3,−CH₃×2,＞NCOCH₃）， 3.00（2H,br,Indoline C₃−Ｈ）， 3.66（2H,s,−CH₂CN）， 4.05（2H,br,Indoline C₂−Ｈ）， 9.21（1H,br,＞NH）．（４）Ｎ−（１−アセチル−５−シアノメチル−4,6−
ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロ
パンアミド5.0gをｎ−PrOH25mlに懸濁し、NaOH9.6gの水
10mlの溶液を加え、オートクレーブ中窒素気流下90℃に
て８時間攪拌した。水層を分離し、有機層を2N−塩酸に
て中和し、溶媒を減圧留去した。残渣をEtOH200mlに懸
濁し、10N−HCl−EtOH7.2mlを加え、１時間還流した。E
tOHを減圧留去し、飽和重曹水にて中和後、AcOEt200ml
にて抽出した。AcOEt層を水洗し、無水芒硝にて乾燥
後、AcOEtを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒:CHCl₃/MeOH＝1/0〜20/1）に
て精製し、Ｎ−（５−エトキシカルボニルメチル−4,6
−ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプ
ロパンアミド3.0gを得た。

IR（Nujol）cm^-1:1732,1654.¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 1.34（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 2.14,2.18（6H,s×2,−CH₃×２）， 2.99（2H,t,J＝8.5Hz,Indoline C₃−Ｈ）， 3.56（2H,t,J＝8.5Hz,Indoline C₂−Ｈ）， 3.60（2H,s,−CH₂CO₂−）， 4.11（2H,q,J＝7.8Hz,−CH₂CH₃）， 4.20（1H,br,＞NH）， 7.00（1H,br,＞NH）．（５）Ｎ−（５−エトキシカルボニルメチル−4,6−ジ
メチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロパ
ンアミド3.5gをDMF15mlに溶解し、１ヨードオクタン5.0
gおよびK₂CO₃2.9gを加え、窒素気流下50℃にて２時間攪
拌した。AcOEt200mlを加え、水洗後、無水芒硝にて乾燥
し、AcOEtを減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒:CHCl₃/MeOH＝1/0〜50/1）
にて精製し、表題化合物3.5gを得た。

IR（Neat）cm^-1:1732,1654,1600.¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 0.70〜1.10（3H,br,−（CH₂）₇CH₃）， 1.10〜1.70（15H,m,−CH₂CH₃,−CH₂（CH₂）₆CH₃）， 1.33（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 2.04,2.13（6H,s×2,−CH₃×２）， 2.87（2H,t,J＝8.5Hz,Indoline C₃−Ｈ）， 3.12（2H,t,J＝7.5Hz,＞NCH₂−）， 3.39（2H,t,J＝8.5Hz,Indoline C₂−Ｈ）， 3.58（2H,s,−CH₂CO₂−）， 4.12（2H,q,J＝7.5Hz,−CH₂CH₃）， 6.79（1H,br,＞NH）．実施例４Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−4,6−ジ
メチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロパ
ンアミドＮ−（１−オクチル−５−エトキシカルボニルメチル
−4,6−ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチ
ルプロパンアミド3.5gをEtOH50mlに溶解し、NaOH1.6gの
水20mlの溶液を加え、60℃にて１時間攪拌した。EtOHを
減圧留去し、残渣を水20mlに溶解後、AcOEt20mlにて洗
浄した。水層を2N−塩酸にて中和し、AcOEt50mlにて抽
出後、AcOEt層を飽和食塩水にて洗浄した。無水芒硝に
て乾燥後、AcOEtを減圧留去し、表題化合物2.4gを得
た。

IR（Nujol）cm^-1:1732,1651,1600.¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 0.70〜1.10（3H,br,−（CH₂）₇CH₃）， 1.10〜1.70（12H,m,−CH₂（CH₂）₆CH₃）， 1.33（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 2.01,2.15（6H,s×2,−CH₃×２）， 2.70〜3.20（4H,m,Indoline C₃−H,＞NCH₂−）， 3.41（2H,t,J＝8.5Hz,Indoline C₂−Ｈ）， 3.56（2H,s,−CH₂CO₂H）， 7.60（1H,br,＞NH）， 7.90（1H,br,−CO₂H）．実施例５Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−4,6−ジ
メチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロパ
ンアミド・塩酸塩Ｎ−（１−オクチル−５−エトキシカルボニルメチル
−4,6−ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチ
ルプロパンアミド3.5gをEtOH50mlに溶解し、NaOH1.6gの
水20mlの溶液を加え、60℃にて１時間攪拌した。EtOHを
減圧留去し、残渣を水20mlに溶解後、AcOEt20mlにて洗
浄した。水層を塩酸にてpH1〜２とし、AcOEt50mlにて抽
出後、AcOEt層を飽和食塩水にて洗浄した。無水芒硝に
て乾燥後、AaOEtを減圧留去し、表題化合物2.0gを得
た。

IR（Nujol）cm^-1:1722,1654.¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 0.70〜1.10（3H,br,−（CH₂）₇CH₃）， 1.10〜1.70（12H,m,−CH₂（CH₂）₆CH₃）， 1.39（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 2.06,2.26（6H,s×2,−CH₃×２）， 2.90〜3.30（4H,m,Indoline C₃−H,＞NCH₂−）， 3.50〜3.90（2H,br−t,Indoline C₂−Ｈ）， 3.72（2H,s,−CH₂CO₂H）， 6.00〜7.00（1H,br,HCl）， 9.05（2H,br,＞NH,−CO₂H）．実施例６Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−4,6−ジ
メチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロパ
ンアミド・硫酸塩Ｎ−（１−オクチル−５−エトキシカルボニルメチル
−4,6−ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチ
ルプロパンアミド4.0gをEtOH57mlに溶解し、NaOH1.8gの
水23mlの溶液を加え、60℃にて１時間攪拌した。EtOHを
減圧留去し、残渣を水30mlに溶解後、AcOEt30mlにて洗
浄した。水層を硫酸にてpHを１〜２とし、AcOEt50mlに
て抽出後、AcOEt層を飽和食塩水にて洗浄した。無水芒
硝にて乾燥後、AcOEtを減圧留去し、表題化合物2.5gを
得た。

IR（Nujol）cm^-1:1718,1654,1637.¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 0.70〜1.10（3H,br,−（CH₂）₇CH₃）， 1.10〜1.70（12H,m,−CH₂（CH₂）₆CH₃）， 1.33（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 2.02,2.16（6H,s×2,−CH₃×２）， 2.80〜3.30（4H,m,Indoline C₃−H,＞NCH₂−）， 3.30〜3.70（2H,br−t,Indoline C₂−Ｈ）， 3.59（2H,s,−CH₂CO₂H）， 6.00〜7.00（2H,br,H₂SO₄）， 7.20（1H,br,−CO₂H）， 8.30（1H,br,＞NH）．実施例７Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−4,6−ジ
メチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロパ
ンアミド・硝酸塩Ｎ−（１−オクチル−５−エトキシカルボニルメチル
−4,6−ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチ
ルプロパンアミド3.0gをEtOH42mlに溶解し、NaOH1.4gの
水17mlの溶液を加え、60℃にて１時間攪拌した。EtOHを
減圧留去し、残渣を水20mlに溶解後、AcOEt20mlにて洗
浄した。水層を硝酸にてpHを１〜２とし、AcOEt50mlに
て抽出後、AcOEt層を飽和食塩水にて洗浄した。無水芒
硝にて乾燥後、AcOEtを減圧留去し、表題化合物2.0gを
得た。

IR（Nujol）cm^-1:1724,1654¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 0.70〜1.10（3H,br,−（CH₂）₇CH₃）， 1.10〜1.70（12H,m,−CH₂（CH₂）₆CH₃）， 1.33（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 2.02,2.21（6H,s×2,−CH₃×２）， 2.80〜3.30（4H,m,Indoline C₃−H,＞NCH₂−）， 3.50〜3.80（2H,br−t,Indoline C₂−Ｈ）， 3.64（2H,s,−CH₂CO₂H）， 6.00〜7.00（1H,br,HNO₃）， 9.03（2H,br,＞NH,−CO₂H）．実施例８Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−4,6−ジ
メチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロパ
ンアミド・ナトリウム塩Ｎ−（１−オクチル−５−エトキシカルボニルメチル
−4,6−ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチ
ルプロパンアミド3.5gをEtOH50mlに溶解し、NaOH1.6gの
水20mlの溶液を加え、60℃にて１時間攪拌した。EtOHを
減圧留去し、残渣を水20mlに溶解後、ダイヤイオンHP−
21（70ml）に吸着させた。水洗後、50％メタノール水に
て溶出させ、目的分画を減圧濃縮後、凍結乾燥し、表題
化合物1.0gを得た。

IR（Nujol）cm^-1:1630,1605.¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 0.70〜1.10（3H,br,−（CH₂）₇CH₃）， 1.10〜1.70（12H,m,−CH₂（CH₂）₆CH₃）， 1.38（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 1.93,2.08（6H,s×2,−CH₃×２）， 2.70〜3.20（4H,m,Indoline C₃−H,＞NCH₂−）， 3.30〜3.40（2H,br−t,Indoline C₂−Ｈ）， 3.15（2H,s,−CH₂CO₂Na）， 8.54（1H,br,＞NH）．実施例９Ｎ−［（１−オクチル−３−（２−ヒドロキシエチル）
−4,6−ジメチルインドリン−７−イル）］−2,2−ジメ
チルプロパンアミド（１）4,6−ジメチルインドール130gをEt₂O130mlに溶解
し、０℃にてオキザリルクロライド23.0gを滴下した。
室温にて５時間攪拌後、Et₂Oを減圧留去し、残渣にEtOH
200mlを加え、室温にて15時間攪拌後、EtOHを減圧留去
した。残渣をCHCl₃200mlに溶解し、水洗後、無水芒硝に
て乾燥し、CHCl₃を減圧留去した。得られた残渣を、LiA
lH₄17.0gをEt₂O200mlに懸濁した溶液に加え、２時間還
流した。反応溶液を氷水に注加し、AcOEt200mlにて抽出
後、AcOEt層を水洗し、無水芒硝にて乾燥後、AcOEtを減
圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒:CHCl₃/MeOH＝50/1〜10/1）にて精製し、
３−（２−ヒドロキシエチル）−4,6−ジメチルインド
リン13.0gを得た。

IR（Nujol）cm^-1:1456,1377.¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 2.39,2.63（6H,s×2,−CH₃×２）， 3.13（2H,t,J＝7.0Hz,−CH₂CH₂OH）， 3.86（2H,t,J＝7.0Hz,−CH₂CH₂OH）， 6.69（1H,s,Indole C₅−Ｈ）， 6.91（2H,m,Indole C₂−H,C₇−Ｈ）， 6.92（1H,br,−OH）， 7.90（1H,br,＞NH）．（２）３−（２−ヒドロキシエチル）−4,6−ジメチル
インドリン13.0gをAcOH100mlに溶解し、氷冷下NaBH₃CN
8.7gを分割添加した。同温度にて１時間攪拌後、反応液
を氷水に注加し、NaOH水にて中和後、CHCl₃200mlにて抽
出した。CHCl₃層を水洗し、無水芒硝にて乾燥後、CHCl₃
を減圧留去した。残渣をベンゼン100mlに溶解し、Ac₂O1
5gおよびEt₃N8.3gを加え、室温にて１時間攪拌した。Ac
OEt200mlを加え、飽和重曹水、５％クエン酸水および飽
和食塩水にて順次洗浄し、無水芒硝にて乾燥後、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒:CHCl₃/MeOH＝50/1〜10/1）にて精製
し、１−アセチル−３−（２−アセトキシエチル）−4,
6−ジメチルインドリン13.0gを得た。

IR（Nujol）cm^-1:1652,1460.¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 1.60〜2.20（2H,m,−CH₂CH₂O−）， 2.04（3H,s,−OCOCH₃）， 2.24（3H,s,＞NCOCH₃）， 2.24,2.30（6H,s×2,−CH₃×２）， 3.34（1H,m,Indoline C₃−Ｈ）， 3.94（2H,m,Indoline C₂−Ｈ）， 4.12（2H,t,J＝7.1Hz,−CH₂CH₂O−）， 6.67（1H,s,Indoline C₅−Ｈ）， 7.90（1H,s,Indoline C₇−Ｈ）．（３）１−アセチル−３−（２−アセトキシエチル）−
4,6−ジメチルインドリン2.0gをAcOH40mlに溶解し、Br₂
1.9gを加え、室温にて30分攪拌した。反応液を氷水に注
加後、析出物をろ取した。CHCl₃に溶解後、水洗し、無
水芒硝にて乾燥後、CHCl₃を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:CHCl₃/MeO
H＝50/1〜10/1）にて精製し、１−アセチル−３−（２
−アセトキシエチル）−５−ブロモ−4,6−ジメチルイ
ンドリンの粗結晶2.7gを得た。この粗結晶を硝酸0.47m
l、AcOH10mlおよび濃硫酸10mlの混液に氷冷下分割添加
し、同温度にて４時間攪拌した。反応液を氷水に注加
し、析出物をろ取し、CHCl₃に溶解した。水洗後、無水
芒硝にて乾燥し、CHCl₃を減圧留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:CHCl₃/MeOH
＝50/1〜10/1）にて精製し、１−アセチル−３−（２−
アセトキシエチル）−５−ブロモ−4,6−ジメチル−７
−ニトロインドリン1.4gを得た。¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ： 1.60〜2.20（2H,m,−CH₂CH₂O−）， 1.99（3H,s,−OCOCH₃）， 2.21（3H,s,＞NCOCH₃）， 2.38（6H,s,−CH₃×２）， 3.40（1H,m,Indoline C₃−Ｈ）， 4.11（2H,t,J＝7.0Hz,−CH₂CH₂O−）， 4.14（2H,d,J＝8.5Hz,Indoline C₂−Ｈ）．（４）１−アセチル−３−（２−アセトキシエチル）−
５−ブロモ−4,6−ジメチル−７−ニトロインドリン1.4
gをベンゼン20mlに溶解し、５％Pd−C500mgを加え、常
温常圧にて接触水素添加した。Pd−Ｃをろ過し、ベンゼ
ンを減圧留去した。残渣をCHCl₃50mlに溶解し、飽和重
曹水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水芒硝にて乾
燥した。得られた溶液に塩化ピバロイル440mgおよびEt₃
N448mgを加え、室温にて30分攪拌した。５％クエン酸水
および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水芒硝にて乾燥
後、CHCl₃を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒:CHCl₃/MeOH＝50/1〜10/
1）にて精製し、Ｎ−［１−アセチル−３−（２−アセ
トキシエチル）−4,6−ジメチルインドリン−７−イ
ル］−2,2−ジメチルプロパンアミド1.0gを得た。

IR（Nujol）cm^-1:1730,1649.¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 1.27（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 1.60〜2.20（2H,m,−CH₂CH₂O−）， 2.06（3H,s,−OCOCH₃）， 2.17,2.22（6H,s,−CH₃×２）， 2.30（3H,s,＞NCOCH₃）， 3.10（1H,m,Indoline C₃−Ｈ）， 4.03（2H,d,J＝8.5Hz,Indoline C₂−Ｈ）， 4.14（1H,t,J＝7.0Hz,−CH₂CH₂O−）， 6.88（1H,s,Indoline C₅−Ｈ）． 9.00（1H,br,＞NH）（５）Ｎ−［１−アセチル−３−（２−アセトキシエチ
ル）−4,6−ジメチルインドリン−７−イル］−2,2−ジ
メチルプロパンアミド4.0gをEtOH40mlに溶解し、NaOH2.
2gの水10mlの溶液を加え、60℃にて10時間攪拌した。Et
OHを減圧留去し、CHCl₃100mlを加え、水洗後、無水芒硝
にて乾燥し、CHCl₃を減圧留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:CHCl₃/MeOH＝50/
1〜10/1）にて精製し、Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエ
チル）−4,6−ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−
ジメチルプロパンアミド1.6gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 1.34（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 1.60〜2.20（2H,m,−CH₂CH₂OH）， 2.17,2.19（6H,s×2,−CH₃×２）， 3.20〜3.80（7H,m,Indoline C₂−H,C₃−H,＞NH,−CH₂
CH₂OH）， 6.45（1H,s,Indoline C₅−Ｈ）， 7.20（1H,br,−CONH−）．（６）Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエチル）−4,6−ジ
メチルインドリン−７−イル］−2,2−ジメチルプロパ
ンアミド1.6gをDMF15mlに溶解し、１−ヨードオクタン
3.9gおよびK₂CO₃2.3gを加え、70℃にて10時間攪拌し
た。AcOEt200mlを加え、水洗後、無水芒硝にて乾燥し、
AcOEtを減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒:Benzene/AcOEt＝5/1〜1/2）に
て精製し、表題化合物300mgを得た。

IR（Nujol）cm^-1:1645,1600.¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 0.70〜1.00（3H,br t,−（CH₂）₆CH₃）， 1.33（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 1.00〜2.00（14H,m,−（CH₂）₆CH₃,−CH₂CH₂OH）， 2.07,2.16（6H,s×2,−CH₃×２）， 2.60〜3.60（8H,m,Indoline C₂−H,C₃−H,＞NCH₂−，
−CH₂OH）， 6.44（1H,s,Indoline C₅−Ｈ）， 6.78（1H,br,−CONH−）．実施例10 Ｎ−［（１−オクチル−３−（２−メトキシカルボニル
エチル）−4,6−ジメチルインドリン−７−イル）］−
2,2−ジメチルプロパンアミド（１）１−アセチル−３−（２−アセトキシエチル）−
4,6−ジメチルインドリン2.0gをCHCl₃/MeOH＝1/1の混液
25mlに溶解後、NaOH1.5gの水5mlの溶液を加え、室温に
て１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、CHCl₃100mlを加
え、水洗後、無水芒硝にて乾燥し、CHCl₃を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒:CHCl₃/MeOH＝50/1〜10/1）にて精製し、１−アセ
チル−３−（２−ヒドロキシエチル）−4,6−ジメチル
インドリン1.2gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 1.60〜2.00（3H,m,−CH₂CH₂OH）， 2.26,2.30,2.39（9H,s×3,−CH₃×2,＞NCOCH₃）， 3.50（1H,m,Indoline C₃−Ｈ）， 3.77（2H,t,J＝7.0Hz,−CH₂CH₂OH）， 3.97（2H,m,Indoline C₂−Ｈ）， 6.67（1H,s,Indoline C₅−Ｈ）， 7.89（1H,s,Indoline C₇−Ｈ）．（２）１−アセチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−
4,6−ジメチルインドリン7.0gおよびCBr₄9.9gをCH₃CN70
mlに溶解し、Ph₃P9.4gを加え、室温にて30分間攪拌し
た。CH₃CNを減圧留去し、AcOEt100mlを加え、水洗後、
無水芒硝にて乾燥し、AcOEtを減圧留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:benzene
/AcOEt＝50/1〜10/1）にて精製し、１−アセチル−３−
（２−ブロモエチル）−4,6−ジメチルインドリン5.4g
を得た。

IR（Nujol）cm^-1:1650,1460.¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 1.80〜2.20（2H,m,−CH₂CH₂Br）， 2.23,2.26,2.30（9H,s×3,−CH₃×2,＞NCOCH₃）， 3.42（2H,t,J＝7.0Hz,−CH₂CH₂Br）， 3.20〜3.60（1H,m,Indoline C₃−Ｈ）， 4.00（2H,m,Indoline C₂−Ｈ）， 6.68（1H,s,Indoline C₅−Ｈ）， 7.89（1H,s,Indoline C₇−Ｈ）．（３）１−アセチル−３−（２−ブロモエチル）−4,6
−ジメチルインドリン5.4g、NaCN3.7gおよび18−クラウ
ン−６−エーテル480mgをCH₃CN50mlに懸濁し、15時間還
流した。CH₃CNを減圧留去し、CHCl₃100mlを加え、水洗
後、無水芒硝にて乾燥し、CHCl₃を減圧留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:CHC
l₃/MeOH＝50/1〜10/1）にて精製し、１−アセチル−３
−（２−シアノエチル）−4,6−ジメチルインドリン4.5
gを得た。

IR（Nujol）cm^-1:2364,1647.¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 1.70〜2.20（2H,m,−CH₂CH₂CN）， 2.26,2.31（9H,s×3,−CH₃×2,＞NCOCH₃）， 2.20〜2.40（2H,m,−CH₂CH₂CN）， 3.44（1H,m,Indoline C₃−Ｈ）， 3.70〜4.20（2H,m,Indoline C₂−Ｈ）， 6.69（1H,s,Indoline C₅−Ｈ）， 7.90（1H,s,Indoline C₇−Ｈ）．（４）１−アセチル−３−（２−シアノエチル）−4,6
−ジメチルインドリン4.5gをEtOH150mlに溶解後、KOH1
0.4gの水50mlの溶液を加え、15時間還流した。EtOHを減
圧留去し、水層を6N−塩酸にて弱酸性とし、CHCl₃100ml
にて抽出した。CHCl₃層を水洗し、無水芒硝にて乾燥
後、CHCl₃を減圧留去した。残渣をCHCl₃20mlに溶解し、
Ac₂O1.9gを加え、室温にて１時間攪拌した。CHCl₃100ml
を加え、水洗後、無水芒硝にて乾燥し、CHCl₃を減圧留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒:CHCl₃/MeOH＝50/1〜10/1）にて精製し、１
−アセチル−３−（２−カルボキシエチル）−4,6−ジ
メチルインドリン3.4gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 1.60〜2.20（2H,m,−CH₂CH₂CO₂H）， 2.26,2.29（9H,s×3,−CH₃×2,＞NCOCH₃）， 2.20〜2.40（2H,m,−CH₂CH₂CO₂H）， 3.37（1H,m,Indoline C₃−Ｈ）， 3.80〜4.10（2H,m,Indoline C₂−Ｈ）， 6.68（1H,s,Indoline C₅−Ｈ）， 7.50（1H,br,−CO₂H）， 7.88（1H,s,Indoline C₇−Ｈ）．（５）１−アセチル−３−（２−カルボキシエチル）−
4,6−ジメチルインドリン3.4gをEtOH50mlに溶解後、10N
−HCl−EtOH3.9mlを加え、30分還流した。EtOHを減圧留
去し、AcOEt100mlを加え、水洗後、無水芒硝にて乾燥
し、AcOEtを減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒:CHCl₃/MeOH＝50/1〜10/
1）にて精製し、１−アセチル−３−（２−エトキシカ
ルボニルエチル）−4,6−ジメチルインドリン3.3gを得
た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 1.24（3H,t,J＝7.1Hz,−CH₂CH₃）， 1.60〜2.20（2H,m,−CH₂CH₂CO₂−）， 2.22,2.27,2.30（9H,s×3,−CH₃×2,＞NCOCH₃）， 2.00〜2.20（2H,m,−CH₂CH₂CO₂−）， 3.10〜3.30（1H,m,Indoline C₃−Ｈ）， 3.90（2H,m,Indoline C₂−Ｈ）， 4.10（2H,q,J＝7.1Hz,−CH₂CH₃）， 6.76（1H,s,Indoline C₅−Ｈ）， 7.90（1H,s,Indoline C₇−Ｈ）．（６）１−アセチル−３−（２−エトキシカルボニルエ
チル）−4,6−ジメチルインドリン3.3gをAcOH30mlに溶
解し、Br₂0.93mlを加え、30分攪拌した。反応液を氷水
に注加し、析出する粗結晶をろ取した。得られた結晶を
CHCl₃100mlに溶解し、水洗後、無水芒硝にて乾燥し、CH
Cl₃を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒:CHCl₃/MeOH＝50/1〜10/1）にて
精製し、１−アセチル−５−ブロモ−３−（２−エトキ
シカルボニルエチル）−4,6−ジメチルインドリン3.0g
を得た。

IR（Nujol）cm^-1:1729,1641.¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 1.24（3H,t,J＝7.1Hz,−CH₂CH₃）， 1.60〜2.20（2H,m,−CH₂CH₂CO₂−）， 2.00〜2.20（2H,m,−CH₂CH₂CO₂−）， 2.21（3H,s,＞NCOCH₃）， 2.36,2.39（6H,s×2,−CH₃×２）， 3.10〜3.60（1H,m,Indoline C₃−Ｈ）， 3.90（2H,m,Indoline C₂−Ｈ）， 4.10（2H,q,J＝7.1Hz,−CH₂CH₃）， 8.08（1H,s,Indoline C₇−Ｈ）．（７）AcOH10ml、濃硫酸10mlおよび硝酸0.55mlの混液に
１−アセチル−５−ブロモ−３−（２−エトキシカルボ
ニルエチル）−4,6−ジメチルインドリン3.0gを０℃に
て分割添加し、同温度にて５時間攪拌後、反応液を氷水
に注加した。CHCl₃100mlにて抽出し、水洗後、無水芒硝
にて乾燥し、CHCl₃を減圧留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:CHCl₃/MeOH＝50/
1〜10/1）にて精製し、１−アセチル−５−ブロモ−３
−（２−エトキシカルボニルエチル）−4,6−ジメチル
−７−ニトロインドリン2.7gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 1.26（3H,t,J＝7.1Hz,−CH₂CH₃）， 1.60〜2.20（2H,m,−CH₂CH₂CO₂−）， 2.00〜2.20（2H,m,−CH₂CH₂CO₂−）， 2.23（3H,s,＞NCOCH₃）， 2.44,2.47（6H,s×2,−CH₃×２）， 3.10〜3.60（1H,m,Indoline C₃−Ｈ）， 4.00（2H,m,Indoline C₂−Ｈ）， 4.10（2H,q,J＝7.1Hz,−CH₂CH₃）．（８）１−アセチル−５−ブロモ−３−（２−エトキシ
カルボニルエチル）−4,6−ジメチル−７−ニトロイン
ドリン2.7gをベンゼン100mlに溶解し、５％Pd−C500mg
を加え、常温常圧にて接触水素添加した。Pd−Ｃをろ過
後、ベンゼンを減圧留去し、残渣にCHCl₃100mlを加え、
飽和重曹水および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水芒硝
にて乾燥し、CHCl₃を減圧留去した。残渣をCHCl₃20mlに
溶解し、塩化ピバロイル790mgおよびEt₃N80mgを加え、
室温にて30分間攪拌した。CHCl₃100mlを加え、５％クエ
ン酸水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水芒硝にて
乾燥後、CHCl₃を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒:CHCl₃/MeOH＝50/1〜1
0/1）にて精製し、Ｎ−［１−アセチル−３−（２−エ
トキシカルボニルエチル）−4,6−ジメチルインドリン
−７−イル］−2,2−ジメチルプロパンアミド2.6gを得
た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 1.25（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 1.26（3H,t,J＝7.1Hz,−CH₂CH₃）， 1.60〜2.20（2H,m,−CH₂CH₂CO₂−）， 2.00〜2.20（2H,m,−CH₂CH₂CO₂−）， 2.17,2.20,2.27（9H,s×3,−CH₃×2,＞NCOCH₃）， 3.00〜3.20（1H,m,Indoline C₃−Ｈ）， 3.90（2H,m,Indoline C₂−Ｈ）， 4.10（2H,q,J＝7.1Hz,−CH₂CH₃）． 6.88（1H,s,Indoline C₅−Ｈ）， 9.00（1H,br,−CONH−）．（９）Ｎ−［１−アセチル−３−（２−エトキシカルボ
ニルエチル）−4,6−ジメチルインドリン−７−イル］
−2,2−ジメチルプロパンアミド2.6gをEtOH40mlに溶解
し、KOH1.3gの水10mlの溶液を加え、20時間還流した。E
tOHを減圧留去後、2N−塩酸にてpHを５に調整し、CHCl₃
100mlにて抽出した。CHCl₃層を水洗し、無水芒硝にて乾
燥後、CHCl₃を減圧留去し、Ｎ−［３−（２−カルボキ
シエチル）−4,6−ジメチルインドリン−７−イル］−
2,2−ジメチルプロパンアミド1.5gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 1.33（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 1.60〜2.20（2H,m,−CH₂CH₂CO₂H）， 2.14,2.26（6H,s×3,−CH₃×２）， 2.20〜2.40（2H,m,−CH₂CH₂CO₂H）， 3.10〜3.80（3H,m,Indoline C₂−H,C₃−Ｈ）， 6.44（1H,s,Indoline C₅−Ｈ）， 6.74（2H,br,−CO₂H,＞NH）．（10）Ｎ−［３−（２−カルボキシエチル）−4,6−ジ
メチルインドリン−７−イル］−2,2−ジメチルプロパ
ンアミド1.5gをAcOEt10mlに溶解し、CH₂N₂のエーテル溶
液を加えた。AcOEt100mlを加え、水洗後、無水芒硝にて
乾燥し、AcOEtを減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒:CHCl₃/MeOH＝50/1〜1
0/1）にて精製し、Ｎ−［３−（２−メトキシカルボニ
ルエチル）−4,6−ジメチルインドリン−７−イル］−
2,2−ジメチルプロパンアミド1.0gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 1.34（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 1.60〜2.20（2H,m,−CH₂CH₂CO₂−）， 2.15,2.23（6H,s×2,−CH₃×２）， 2.20〜2.40（2H,m,−CH₂CH₂CO₂CH₃）， 3.10〜3.80（3H,m,Indoline C₂−H,C₃−Ｈ）， 3.64（2H,s,−CO₂CH₃）， 6.40（1H,s,Indoline C₅−Ｈ）， 7.05（1H,br,＞NH）．（11）Ｎ−［３−（２−メトキシカルボニルエチル）−
4,6−ジメチルインドリン−７−イル］−2,2−ジメチル
プロパンアミド1.0gをDMF10mlに溶解し、１−ヨードオ
クタン1.44gおよびK₂CO₃830gを加え、40℃にて10時間攪
拌した。AcOEt100mlを加え、水洗後、無水芒硝にて乾燥
し、AcOEtを減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒:benzene/AcOEt＝20/1〜5/
1）にて精製し、表題化合物1.1gを得た。

IR（Nujol）cm^-1:1730,1620.¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 0.70〜1.00（3H,br−t,−（CH₂）₆CH₃）， 1.32（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 1.00〜1.60（12H,m,−（CH₂）₆CH₃） 1.60〜2.20（2H,m,−CH₂CH₂CO₂−）， 2.05,2.18（6H,s×2,−CH₃×２）， 2.20〜2.40（2H,m,−CH₂CH₂CO₂CH₃）， 3.10〜3.80（5H,m,Indoline C₂−H,C₃−H,＞NCH
₂−）， 3.64（3H,s,−CO₂CH₃）， 6.38（1H,s,Indoline C₅−Ｈ）， 6.70（1H,br,−CONH−）．実施例11 Ｎ−［（１−オクチル−３−（２−カルボキシエチル）
−4,6−ジメチルインドリン−７−イル）］−2,2−ジメ
チルプロパンアミドＮ−［（１−オクチル−３−（２−メトキシカルボニ
ルエチル）−4,6−ジメチルインドリン−７−イル）］
−2,2−ジメチルプロパンアミド1.1gをEtOH10mlに溶解
し、NaOH494mgの水3mlの溶液を加え、室温にて30分攪拌
した。EtOHを減圧留去後、CHCl₃50mlを加え、５％クエ
ン酸水および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水芒硝にて
乾燥し、CHCl₃を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒:CHCl₃/MeOH＝50/1〜1
0/1）にて精製し、表題化合物800mgを得た。

IR（Nujol）cm^-1:1700,1680.¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 0.70〜1.00（3H,br−t,−（CH₂）₇CH₃）， 1.38（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 1.00〜1.60（12H,m,−（CH₂）₆CH₃） 1.60〜2.20（2H,m,−CH₂CH₂CO₂H）， 2.07,2.16（6H,s×2,−CH₃×２）， 2.20〜2.40（2H,m,−CH₂CH₂CO₂H）， 3.10〜3.80（3H,m,Indoline C₂−H,C₃−Ｈ）， 3.27（2H,br−t,＞NCH₂−）， 6.45（1H,s,Indoline C₅−Ｈ）， 7.20（1H,br,−CONH−）， 7.60（1H,br,−CO₂H）．実施例12 Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−4,6−ジ
メチルインドール−７−イル）−2,2−ジメチルプロパ
ンアミド（１）Ｎ−（５−エトキシカルボニルメチル−4,6−ジ
メチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロパ
ンアミド1.0gをキシレン75mlに溶解し、10％Pd−C250mg
を加え、１時間還流した。Pd−Ｃを濾過し、キシレンを
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒:benzene〜CHCl₃）にて精製し、Ｎ−
（５−エトキシカルボニルメチル−4,6−ジメチルイン
ドール−７−イル）−2,2−ジメチルプロパンアミド0.9
gを得た。

IR（Nujol）cm^-1:1732,1629.¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 1.23（3H,t,J＝7.0Hz,−CH₂CH₃） 1.40（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 2.32（3H,s,−CH₃）， 2.52（3H,s,−CH₃）， 3.80（2H,m,−CH₂CO₂−）， 4.13（2H,q,J＝7.0Hz,−CH₂CH₃）， 6.50（1H,t,J＝2.0Hz,Indole C₃−Ｈ）， 7.11（1H,t,J＝2.0Hz,Indole C₂−Ｈ）， 7.35（1H,br,−CONH−）， 8.88（1H,br,＞NH）．（２）Ｎ−（５−エトキシカルボニルメチル−4,6−ジ
メチルインドール−７−イル）−2,2−ジメチルプロパ
ンアミド1.45gをDMF10mlに溶解し、窒素気流下NaH（Ｐ
＝60％）132mgを加え、室温にて１時間攪拌した。その
後１−ヨードオクタン1.06gを加え、さらに同温度にて
２時間攪拌後、反応液を氷水中に注加した。AcOEt100ml
にて抽出し、水洗後、無水芒硝にて乾燥し、AcOEtを減
圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒:benzene/AcOEt＝1/0〜1/1）にて精製し、
Ｎ−（１−オクチル−５−エトキシカルボニルメチル−
4,6−ジメチルインドール−７−イル）−2,2−ジメチル
プロパンアミド1.02gを得た。

IR（Nujol）cm^-1:1735,1651.¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 0.70〜1.10（3H,br−t,−（CH₂）₇CH₃）， 1.10〜1.70（15H,m,−CH₂CH₃,−（CH₂）₆CH₃）， 1.38（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 2.21（3H,s,−CH₃）， 2.47（3H,s,−CH₃）， 3.79（2H,m,−CH₂CO₂−）， 3.90〜4.30（4H,m,−CH₂CH₃,＞NCH₂−）， 6.42（1H,t,J＝3.5Hz,Indole C₃−Ｈ）， 6.91（1H,t,J＝3.5Hz,Indole C₂−Ｈ）， 7.12（1H,br,−CONH−）．（３）Ｎ−（１−オクチル−５−エトキシカルボニルメ
チル−4,6−ジメチルインドール−７−イル）−2,2−ジ
メチルプロパンアミド3.5gをEtOH50mlに溶解し、NaOH1.
6gの水20mlの溶液を加え、60℃にて１時間攪拌した。Et
OHを減圧留去後、水20mlに溶解し、AcOHt10mlにて洗浄
した。水層を2N−HClにて中和後、AcOEt50mlにて抽出
し、AcOEt層を飽和食塩水にて順次洗浄後、無水芒硝に
て乾燥し、AcOEtを減圧留去し、表題化合物2.0gを得
た。

IR（Nujol）cm^-1:1705,1647.¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 0.70〜1.10（3H,br,−（CH₂）₇CH₃）， 1.10〜1.70（12H,m,−CH₂（CH₂）₆CH₃）， 1.33（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 2.10（3H,s,−CH₃）， 2.39（3H,s,−CH₃）， 3.65（1H,br,−CO₂H）， 4.07（2H,br−t,＞NCH₂−）， 4.15（2H,s,−CH₂CO₂−）， 6.38（1H,t,J＝3.5Hz,Indole C₃−Ｈ）， 6.89（1H,t,J＝3.5Hz,Indole C₂−Ｈ）， 7.25（1H,br,−CONH−）．実施例13〜19 上記実施例１〜12のいずれかの方法に準じて表１〜９
に示す化合物を得た。

また、上記実施例13〜119の化合物の¹H−NMR値を以下
に示す。

実施例13:0.7〜1.1（3H,br−ｔ）,1.1〜1.7（6H,m）,1.
33（9H,s）,2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70〜3.10（4
H,m）,3.41（2H,t）,3.56（2H,s）,7.6〜8.1（2H,b
r）．実施例14:0.70−1.70（8H,m）,1.1−1.7（6H,m）,1.33
（9H,s）,2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（3H,
m）,3.41（2H,t）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例15:0.87（6H,d）,1.1−1.8（3H,m）,1.33（9H,
s）,2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4H,m）,
3.41（2H,t）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例16:1.65（6H,s）,1.33（9H,s）,2.01（3H,s）,2.
15（3H,s）,2.70−3.10（4H,m）,3.41（2H,t）,3.56（2
H,s）,5.20（1H,br−ｔ）,7.6−8.1（2H,br）．実施例17:1.59（3H,t）,1.33（9H,s）,2.01（3H,s）,2.
15（3H,s）,2.70−3.10（4H,m）,3.3−3.6（6H,m）,3.5
6（2H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例18:0.7−1.1（3H,br−ｔ）,1.1−1.7（8H,m）,1.
33（9H,s）,2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4
H,m）,3.41（2H,t）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,b
r）．実施例19:0.7−1.70（10H,m）,1.33（9H,s）,2.01（3H,
s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（3H,m）,3.41（2H,t）,
3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例20:0.7−1.70（9H,m）,1.33（9H,s）,2.01（3H,
s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4H,m）,3.41（2H,t）,
3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例21:0.87（6H,d）,1.1−1.8（5H,m）,1.33（9H,
s）,2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4H,m）,
3.41（2H,t）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例22:0.7−1.0（6H,br−ｔ）,1.0−1.7（5H,m）,1.
33（9H,s）,2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4
H,m）,3.41（2H,t）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,b
r）．実施例23:1.59（3H,br−ｔ）,1.0−1.7（2H,m）,1.33
（9H,s）,2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4H,
m）,3.3−3.6（6H,m）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,b
r）．実施例24:0.7−1.10（3H,br−ｔ）,1.1−1.7（10H,m）,
1.33（9H,s）,2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10
（4H,m）,3.41（2H,t）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,b
r）．実施例25:0.7−1.70（11H,m）,1.33（9H,s）,2.01（3H,
s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4H,m）,3.41（2H,t）,
3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例26:0.87（6H,d）,1.1−1.8（7H,m）,1.33（9H,
s）,2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4H,m）,
3.41（2H,t）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例27:1.59（6H,br−ｔ）,1.1−1.7（7H,m）,1.33
（9H,s）,2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4H,
m）,3.41（2H,t）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例28:1.59（3H,br−ｔ）,1.0−1.7（4H,m）,1.33
（9H,s）,2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4H,
m）,3.3−3.6（6H,m）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,b
r）．実施例29:0.7−1.70（13H,m）,1.33（9H,s）,2.01（3H,
s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4H,m）,3.41（2H,t）,
3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例30:0.87（6H,d）,1.1−1.8（9H,m）,1.33（9H,
s）,2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4H,m）,
3.41（2H,t）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例31:1.59（6H,br−ｔ）,1.0−1.7（9H,m）,1.33
（9H,s）,2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4H,
m）,3.41（2H,t）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例32:1.59（3H,br−ｔ）,1.0−1.7（6H,m）,1.33
（9H,s）,2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4H,
m）,3.3−3.6（6H,m）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,b
r）．実施例33:0.7−1.10（3H,br−ｔ）,1.1−1.7（14H,m）,
1.33（9H,s）,2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10
（4H,m）,3.41（2H,t）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,b
r）．実施例34:0.87（6H,d）,1.1−1.8（11H,m）,1.33（9H,
s）,2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4H,m）,
3.41（2H,t）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例35:1.59（6H,br−ｔ）,1.0−1.7（11H,m）,1.33
（9H,s）,2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4H,
m）,3.41（2H,t）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例36:0.7−1.10（3H,br−ｔ）,1.1−1.7（16H,m）,
1.33（9H,s）,2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10
（4H,m）,3.41（2H,t）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,b
r）．実施例37:0.87（6H,d）,1.1−1.8（13H,m）,1.33（9H,
s）,2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4H,m）,
3.41（2H,t）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例38:0.7−1.10（3H,br−ｔ）,1.1−1.7（18H,m）,
1.33（9H,s）,2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10
（4H,m）,3.41（2H,t）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,b
r）．実施例39:0.87（6H,d）,1.1−1.8（15H,m）,1.33（9H,
s）,2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4H,m）,
3.41（2H,t）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例40:0.7−1.10（3H,br−ｔ）,1.1−1.7（20H,m）,
1.33（9H,s）,2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10
（4H,m）,3.41（2H,t）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,b
r）．実施例41:0.87（6H,d）,1.1−1.8（17H,m）,1.33（9H,
s）,2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4H,m）,
3.41（2H,t）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例42:0.7−1.10（6H,br−ｔ）,1.1−2.0（20H,m）,
2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4H,m）,3.41
（2H,t）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例43:0.7−1.10（6H,br−ｔ）,1.0−2.0（22H,m）,
2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4H,m）,3.41
（2H,t）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例44:0.7−1.10（6H,br−ｔ）,1.0−2.0（24H,m）,
2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4H,m）,3.41
（2H,t）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例45:0.7−1.10（6H,br−ｔ）,1.0−2.0（24H,m）,
2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4H,m）,3.41
（2H,t）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例46:0.7−1.10（6H,br−ｔ）,1.0−2.0（26H,m）,
2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4H,m）,3.41
（2H,t）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例47:0.7−1.10（6H,br−ｔ）,1.0−2.0（28H,m）,
2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4H,m）,3.41
（2H,t）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例48:0.7−1.10（6H,br−ｔ）,1.0−2.0（28H,m）,
2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4H,m）,3.41
（2H,t）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例49:0.7−1.10（6H,br−ｔ）,1.0−2.0（30H,m）,
2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4H,m）,3.41
（2H,t）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例50:0.7−1.10（6H,br−ｔ）,1.0−2.0（32H,m）,
2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4H,m）,3.41
（2H,t）,3.56（2H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例51:0.7−1.1（3H,br−ｔ）,1.1−1.7（14H,m）,
1.33（9H,s）,2.42（2H,q）,2.46（2H,q）,2.7−3.1（4
H,m）,3.41（2H,t）,3.56（2H,t）,7.6−8.1（2H,b
r）．実施例52:0.7−1.0（3H,br−ｔ）,1.0−1.7（16H,m）,
1.33（9H,s）,2.42（2H,q）,2.46（2H,q）,2.7−3.1（4
H,m）,3.41（2H,t）,3.56（2H,t）,7.6−8.1（2H,b
r）．実施例53:0.7−1.1（3H,br−ｔ）,1.0−1.7（18H,m）,
1.33（9H,s）,2.42（2H,q）,2.46（2H,q）,2.7−3.1（4
H,m）,3.41（2H,t）,3.56（2H,t）,7.6−8.1（2H,b
r）．実施例54:0.7−1.1（3H,br−ｔ）,1.0−1.7（20H,m）,
1.33（9H,s）,2.42（2H,q）,2.46（2H,q）,2.7−3.1（4
H,m）,3.41（2H,t）,3.56（2H,t）,7.6−8.1（2H,b
r）．実施例55:0.7−1.1（3H,br−ｔ）,1.0−1.7（22H,m）,
1.33（9H,s）,2.42（2H,q）,2.46（2H,q）,2.7−3.1（4
H,m）,3.41（2H,t）,3.56（2H,t）,7.6−8.1（2H,b
r）．実施例56:0.7−1.1（3H,br−ｔ）,1.1−1.7（8H,m）,1.
33（9H,s）,2.50−3.10（4H,m）,3.32（2H,t）,3.45（2
H,s）,3.73（3H,s）,3.77（3H,s）,7.6−8.1（2H,b
r）．実施例57:0.7−1.1（3H,br−ｔ）,1.0−1.7（10H,m）,
1.33（9H,s）,2.50−3.10（4H,m）,3.32（2H,t）,3.45
（2H,s）,3.73（3H,s）,3.77（3H,s）,7.6−8.1（2H,b
r）．実施例58:0.7−1.1（3H,br−ｔ）,1.0−1.7（12H,m）,
1.33（9H,s）,2.50−3.10（4H,m）,3.32（2H,t）,3.45
（2H,s）,3.73（3H,s）,3.77（3H,s）,7.6−8.1（2H,b
r）．実施例59:0.7−1.1（3H,br−ｔ）,1.0−1.7（14H,m）,
1.33（9H,s）,2.50−3.10（4H,m）,3.32（2H,t）,3.45
（2H,s）,3.73（3H,s）,3.77（3H,s）,7.6−8.1（2H,b
r）．実施例60:0.7−1.1（3H,br−ｔ）,1.0−1.7（16H,m）,
1.33（9H,s）,2.50−3.10（4H,m）,3.32（2H,t）,3.45
（2H,s）,3.73（3H,s）,3.77（3H,s）,7.6−8.1（2H,b
r）．実施例61:0.7−1.1（3H,br−ｔ）,1.1−1.7（8H,m）,1.
33（9H,s）,2.14（3H,s）,2.22（3H,s）,2.70−3.10（4
H,m）,3.41（2H,t）,4.62（2H,s）,6.86（2H,br）．実施例62:0.7−1.1（3H,br−ｔ）,1.1−1.7（10H,m）,
1.33（9H,s）,2.14（3H,s）,2.22（3H,s）,2.70−3.10
（4H,m）,3.41（2H,t）,4.62（2H,s）,6.86（2H,br）．実施例63:0.7−1.1（3H,br−ｔ）,1.1−1.7（14H,m）,
1.33（9H,s）,2.14（3H,s）,2.22（3H,s）,2.70−3.10
（4H,m）,3.41（2H,t）,4.62（2H,s）,6.86（2H,br）．実施例64:0.7−1.1（3H,br−ｔ）,1.1−1.7（16H,m）,
1.33（9H,s）,2.14（3H,s）,2.22（3H,s）,2.70−3.10
（4H,m）,3.41（2H,t）,4.62（2H,s）,6.86（2H,br）．実施例65:0.7−1.1（3H,br−ｔ）,1.1−1.7（8H,m）,1.
33（9H,s）,2.00（6H,s）,2.09（3H,s）,2.23（3H,s）,
2.70−3.20（4H,m）,3.31（2H,s）,3.38（2H,t）,6.84
（1H,br）．実施例66:0.7−1.1（3H,br−ｔ）,1.1−1.7（10H,m）,
1.33（9H,s）,2.00（6H,s）,2.09（3H,s）,2.23（3H,
s）,2.70−3.20（4H,m）,3.31（2H,s）,3.38（2H,t）,
6.84（1H,br）．実施例67:0.7−1.1（3H,br−ｔ）,1.1−1.7（14H,m）,
1.33（9H,s）,2.00（6H,s）,2.09（3H,s）,2.23（3H,
s）,2.70−3.20（4H,m）,3.31（2H,s）,3.38（2H,t）,
6.84（1H,br）．実施例68:0.7−1.1（3H,br−ｔ）,1.1−1.7（16H,m）,
1.33（9H,s）,2.00（6H,s）,2.09（3H,s）,2.23（3H,
s）,2.70−3.20（4H,m）,3.31（2H,s）,3.38（2H,t）,
6.84（1H,br）．実施例69:0.7−1.0（3H,br）,1.0−1.7（8H,m）,1.33
（9H,s）,1.97（3H,s）,2.7−3.1（4H,m）,3.35（2H,
t）,3.47（2H,s）,6.90（1H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例70:0.7−1.0（3H,br）,1.0−1.7（10H,m）,1.33
（9H,s）,1.97（3H,s）,2.7−3.1（4H,m）,3.35（2H,
t）,3.47（2H,s）,6.90（1H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例71:0.7−1.0（3H,br）,1.0−1.7（12H,m）,1.33
（9H,s）,1.97（3H,s）,2.7−3.1（4H,m）,3.35（2H,
t）,3.47（2H,s）,6.90（1H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例72:0.7−1.0（3H,br）,1.0−1.7（14H,m）,1.33
（9H,s）,1.97（3H,s）,2.7−3.1（4H,m）,3.35（2H,
t）,3.47（2H,s）,6.90（1H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例73:0.7−1.0（3H,br）,1.0−1.7（16H,m）,1.33
（9H,s）,1.97（3H,s）,2.7−3.1（4H,m）,3.35（2H,
t）,3.47（2H,s）,6.90（1H,s）,7.6−8.1（2H,br）．実施例74:0.7−1.0（3H,br）,1.0−1.7（8H,m）,1.33
（9H,s）,2.07（3H,s）,2.89（2H,t）,3.09（3H,t）,3.
40（2H,t）,4.51（2H,s）,6.90（1H,s）,7.0−7.4（2H,
br）．実施例75:0.7−1.0（3H,br）,1.0−1.7（10H,m）,1.33
（9H,s）,2.07（3H,s）,2.89（2H,t）,3.09（3H,t）,3.
40（2H,t）,4.51（2H,s）,6.90（1H,s）,7.0−7.4（2H,
br）．実施例76:0.7−1.0（3H,br）,1.0−1.7（12H,m）,1.33
（9H,s）,2.07（3H,s）,2.89（2H,t）,3.09（2H,t）,3.
40（2H,t）,4.51（2H,s）,6.90（1H,s）,7.0−7.4（2H,
br）．実施例77:0.7−1.0（3H,br）,1.0−1.7（14H,m）,1.33
（9H,s）,2.07（3H,s）,2.89（2H,t）,3.09（2H,t）,3.
40（2H,t）,4.51（2H,s）,6.90（1H,s）,7.0−7.4（2H,
br）．実施例78:0.7−1.0（3H,br）,1.0−1.7（16H,m）,1.33
（9H,s）,2.07（3H,s）,2.89（2H,t）,3.09（2H,t）,3.
40（2H,t）,4.51（2H,s）,6.90（1H,s）,7.0−7.4（2H,
br）．実施例79:0.7−1.0（3H,br）,1.0−1.7（8H,m）,1.33
（9H,s）,2.08（3H,s）,2.23（6H,s）,2.89（2H,t）,3.
14（2H,t）,3.30（2H,s）,3.38（2H,t）,6.84（1H,s）,
6.90（1H,br）．実施例80:0.7−1.0（3H,br）,1.0−1.7（10H,m）,1.33
（9H,s）,2.08（3H,s）,2.23（6H,s）,2.89（2H,t）,3.
14（2H,t）,3.30（2H,s）,3.38（2H,t）,6.84（1H,s）,
6.90（1H,br）．実施例81:0.7−1.0（3H,br）,1.0−1.7（12H,m）,1.33
（9H,s）,2.08（3H,s）,2.23（6H,s）,2.89（2H,t）,3.
14（2H,t）,3.30（2H,s）,3.38（2H,t）,6.84（1H,s）,
6.90（1H,br）．実施例82:0.7−1.0（3H,br）,1.0−1.7（14H,m）,1.33
（9H,s）,2.08（3H,s）,2.23（6H,s）,2.89（2H,t）,3.
14（2H,t）,3.30（2H,s）,3.38（2H,t）,6.84（1H,s）,
6.90（1H,br）．実施例83:0.7−1.0（3H,br）,1.0−1.7（16H,m）,1.33
（9H,s）,2.08（3H,s）,2.23（6H,s）,2.89（2H,t）,3.
14（2H,t）,3.30（2H,s）,3.38（2H,t）,6.84（1H,s）,
6.90（1H,br）．実施例84:0.7−1.0（3H,br−ｔ）,1.00−1.60（8H,m）,
1.38（9H,s）,1.60−2.20（2H,m）,2.07（3H,s）,2.16
（3H,s）,2.20−2.40（2H,m）,3.10−3.80（3H,m）,3.2
7（2H,br−ｔ）,6.45（1H,s）,7.20−7.60（2H,br）．実施例85:0.7−1.0（3H,br−ｔ）,1.00−1.60（10H,
m）,1.38（9H,s）,1.60−2.20（2H,m）,2.07（3H,s）,
2.16（3H,s）,2.20−2.40（2H,m）,3.10−3.80（3H,
m）,3.27（2H,br−ｔ）,6.45（1H,s）,7.20−7.60（2H,
br）．実施例86:0.7−1.0（3H,br−ｔ）,1.0−2.0（10H,m）,
1.33（9H,s）,2.07（3H,s）,2.16（3H,s）,2.60−3.60
（7H,m）,6.44（1H,s）,6.78（2H,br）．実施例87:0.7−1.0（3H,br−ｔ）,1.0−2.0（12H,m）,
1.33（9H,s）,2.07（3H,s）,2.16（3H,s）,2.60−3.60
（7H,m）,6.44（1H,s）,6.78（2H,br）．実施例88:0.7−1.0（3H,br−ｔ）,1.0−2.0（10H,m）,
1.35（9H,s）,2.07（3H,s）,2.16（3H,s）,2.19（6H,
s）,2.21（2H,t）,2.6−3.6（5H,m）,6.45（1H,s）,7.2
（1H,br）．実施例89:0.7−1.0（3H,br−ｔ）,1.0−2.0（12H,m）,
1.35（9H,s）,2.07（3H,s）,2.16（3H,s）,2.19（6H,
s）,2.21（2H,t）,2.6−3.6（5H,m）,6.45（1H,s）,7.2
（1H,br）．実施例90:0.7−1.0（3H,br−ｔ）,1.0−2.0（14H,m）,
1.35（9H,s）,2.07（3H,s）,2.16（3H,s）,2.19（6H,
s）,2.21（2H,t）,2.6−3.6（5H,m）,6.45（1H,s）,7.2
（1H,br）．実施例91:0.70−0.10（6H,m）,1.10−1.90（16H,m）,2.
10（6H,s）,1.80−2.00（2H,br−ｔ）,2.00−4.00（6H,
m）,3.55（2H,s）,4.80（1H,br）,5.50（1H,br）,6.40
（1H,br）．実施例92:0.70−1.10（6H,m）,1.10−1.90（18H,m）,2.
10（6H,s）,1.80−2.00（2H,br−ｔ）,2.00−4.00（6H,
m）,3.55（2H,s）,4.80（1H,br）,5.50（1H,br）,6.40
（1H,br）．実施例93:0.70−1.10（6H,m）,1.10−1.90（20H,m）,2.
10（6H,s）,1.80−2.00（2H,br−ｔ）,2.00−4.00（6H,
m）,3.55（2H,s）,4.80（1H,br）,5.50（1H,br）,6.40
（1H,br）．実施例94:0.70−1.10（6H,m）,1.10−1.90（22H,m）,2.
09（4H,br−ｔ）,1.80−2.00（2H,br−ｔ）,2.00−4.00
（6H,m）,3.55（2H,s）,4.80（1H,br）,5.50（1H,br）,
6.40（1H,br）．実施例95:0.70−1.10（6H,m）,1.10−1.90（24H,m）,2.
09（4H,br−ｔ）,1.80−2.00（2H,br−ｔ）,2.00−4.00
（6H,m）,3.55（2H,s）,4.80（1H,br）,5.50（1H,br）,
6.40（1H,br）．実施例96:0.70−1.10（6H,m）,1.10−1.90（26H,m）,2.
09（4H,br−ｔ）,1.80−2.00（2H,br−ｔ）,2.00−4.00
（6H,m）,3.55（2H,s）,4.80（1H,br）,5.50（1H,br）,
6.40（1H,br）．実施例97:0.70−1.10（6H,m）,1.10−1.90（16H,m）,1.
80−2.00（2H,br−ｔ）,2.00−4.00（6H,m）,3.35（2H,
s）,3.74（3H,s）,3.78（3H,s）,4.80（1H,br）,5.50
（1H,br）,6.40（1H,br）．実施例98:0.70−1.10（6H,m）,1.10−1.90（18H,m）,1.
80−2.00（2H,br−ｔ）,2.00−4.00（6H,m）,3.35（2H,
s）,3.74（3H,s）,3.78（3H,s）,4.80（1H,br）,5.50
（1H,br）,6.40（1H,br）．実施例99:0.70−1.10（6H,m）,1.10−1.90（20H,m）,1.
80−2.00（2H,br−ｔ）,2.00−4.00（6H,m）,3.35（2H,
s）,3.74（3H,s）,3.78（3H,s）,4.80（1H,br）,5.50
（1H,br）,6.40（1H,br）．実施例100:0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−1.70（14H,
m）,1.33（9H,s）,2.10（3H,s）,2.39（3H,s）,3.71（2
H,br）,3.99（2H,br−ｔ）,4.15（2H,s）,6.38（1H,
d）,6.89（1H,d）．実施例101:0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−1.70（10H,
m）,1.33（9H,s）,2.10（3H,s）,2.39（3H,s）,3.71（2
H,br）,3.99（2H,br−ｔ）,4.15（2H,s）,6.38（1H,
d）,6.89（1H,d）．実施例102:0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−1.70（18H,
m）,1.33（9H,s）,2.08（2H,q）,2.46（2H,q）,3.71（2
H,br）,3.99（2H,br−ｔ）,4.15（2H,s）,6.38（1H,
d）,6.89（1H,d）．実施例103:0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−1.70（20H,
m）,1.33（9H,s）,2.08（2H,q）,2.46（2H,q）,3.71（2
H,br）,3.99（2H,br−ｔ）,4.15（2H,s）,6.38（1H,
d）,6.89（1H,d）．実施例104:0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−1.70（22H,
m）,1.33（9H,s）,2.42（2H,q）,2.46（2H,q）,3.71（2
H,br）,3.99（2H,br−ｔ）,4.15（2H,s）,6.38（1H,
d）,6.89（1H,d）．実施例105:0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−1.70（12H,
m）,1.33（9H,s）,3.60（3H,s）,3.65（3H,s）,3.71（2
H,br）,3.99（2H,br−ｔ）,4.15（2H,s）,6.15（1H,
d）,6.70（1H,d）．実施例106:0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−1.70（14H,
m）,1.33（9H,s）,3.60（3H,s）,3.65（3H,s）,3.71（2
H,br）,3.99（2H,br−ｔ）,4.15（2H,s）,6.15（1H,
d）,6.70（1H,d）．実施例107:0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−1.70（16H,
m）,1.33（9H,s）,3.60（3H,s）,3.65（3H,s）,3.71（2
H,br）,3.99（2H,br−ｔ）,4.15（2H,s）,6.15（1H,
d）,6.70（1H,d）．実施例108:0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−2.00（15H,
m）,2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4H,m）,
3.37（3H,s）,3.40（2H,t）,3.41（2H,t）,3.56（2H,
s）,7.60−8.10（2H,br）．実施例109:0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−2.00（15H,
m）,2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.17（3H,s）,2.45（2
H,s）,2.70−3.10（4H,m）,3.41（2H,t）,3.56（2H,
s）,7.60−8.10（2H,br）．実施例110:0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−2.00（23H,
m）,2.01（3H,s）,2.70−3.10（4H,m）,3.41（2H,t）,
3.56（2H,s）,7.60−8.10（2H,br）．実施例111:0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−2.00（25H,
m）,2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4H,m）,
3.41（2H,t）,3.56（2H,s）,7.60−8.10（2H,br）．実施例112:0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−1.70（12H,
m）,2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4H,m）,
3.41（2H,t）,3.56（2H,s）,7.30−7.80（3H,m）,7.60
−8.10（2H,br）,8.12（2H,d）．実施例113:0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−1.70（12H,
m）,2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.70−3.10（4H,m）,
3.41（2H,t）,3.53（2H,s）,3.56（2H,s）,7.30（5H,
s）,7.60−8.10（2H,br）．実施例114:1.59（3H,br−ｔ）,1.10−1.70（4H,m）,1.3
3（9H,s）,2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,2.10−2.50（4
H,m）,2.70−3.10（4H,m）,3.41（2H,t）,3.56（2H,
s）,7.60−8.10（2H,br）．実施例115:1.33（9H,s）,2.01（3H,s）,2.15（3H,s）,
3.02（2H,t）,3.41（2H,t）,3.56（2H,s）,4.30（2H,
s）,7.30（5H,s）,7.60−8.10（2H,br）．実施例116:0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−1.60（15H,
m）,1.34（9H,s）,2.02（3H,s）,2.90（2H,t）,3.13（2
H,t）,3.38（2H,t）,3.50（2H,s）,4.12（2H,q）,6.80
（1H,br）,6.85（1H,s）．実施例117:0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−2.00（8H,
m）,1.23（9H,s）,2.07（3H,s）,2.24（3H,s）,2.70−
3.10（4H,m）,3.39（2H,t）,3.35（2H,s）,6.60−7.50
（2H,br）．実施例118:0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−2.00（12H,
m）,1.23（9H,s）,2.07（3H,s）,2.24（3H,s）,2.70−
3.10（4H,m）,3.39（2H,t）,3.35（2H,s）,6.60−7.50
（2H,br）．実施例119:0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−2.00（16H,
m）,1.23（9H,s）,2.07（3H,s）,2.24（3H,s）,2.70−
3.10（4H,m）,3.39（2H,t）,3.35（2H,s）,6.60−7.50
（2H,br）．実施例120 Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシエチル−4,6−ジ
メチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロパ
ンアミド（１）Ｎ−（１−オクチル−５−クロロエチル−4,6−
ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロ
パンアミド3.0gをCH₃CN30mlに溶解し、NaCN3.7gおよび1
8−クラウン−６を0.1g加え、窒素気流下17時間還流し
た。減圧下CH₃CNを留去し、得られた残渣に水100mlを加
え、AcOEt100mlにて２回抽出した。AcOEt層を飽和食塩
水100mlにて洗浄し、無水芒硝にて乾燥後、減圧下AcOEt
を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒:AcOEt−benzene＝1:10〜1:5）にて精製し、
Ｎ−（１−オクチル−５−シアノエチル−4,6−ジメチ
ルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロパンア
ミド1.14gを得た。

IR（Nujol）cm^-1:2243,1647,1601.¹ H−NMR（CDCl₃）σ； 0.88（3H,br−t,J＝6.0Hz,−（CH₂）₇CH₃）， 1.10〜1.90（12H,m,−CH₂（CH₂）₆CH₃）， 1.33（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 2.05,2.15（3H×2,s×2,indoline C_4,6 −CH₃）， 2.38（2H,t,J＝7Hz,−CH₂CN）， 2.70〜3.30（6H,m,indoline C₃−H₂,＞NCH₂−，−CH₂
CH₂CN）， 3.41（2H,t,J＝9Hz,indoline C₂−H₂）， 6.81（1H,br,−CONH−）．（２）Ｎ−（１−オクチル−５−シアノエチル−4,6−
ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロ
パンアミド1.14gをEtOH26mlに溶解し、NaOH1.1gの水7.5
mlの溶液を加え、窒素気流下14時間還流した。減圧下Et
OHを留去し、得られた残渣を温水30mlに溶解後、AcOEt3
0mlにて洗浄した。水層に2N−HCLを加えて中和後、CHCl
₃50mlにて抽出し、CHCl₃層を無水芒硝にて乾燥した。減
圧下CHCl₃を留去し、表題化合物830mgを得た。

IR（Nujol）cm^-1:1724,1655,1618.¹ H−NMR（CDCl₃）σ； 0.86（3H,br−t,J＝5.0Hz,−（CH₂）₇CH₃）， 1.10〜2.10（12H,m,−CH₂（CH₂）₆CH₃）， 1.42（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 2.12,2.26（3H×2,s×2,indoline C_4,6 −CH₃）， 2.30〜2.60（2H,m,−CH₂CO₂−）， 2.90〜3.40（6H,m,indoline C₃−H₂,＞NCH₂−，−CH₂
CH₂CH₂−）， 3.78（1H,br,indoline C₂−H₂）， 7.70（1H,br −CO₂H）， 9.91（1H,br,−CONH−）．実施例121〜123 上記実施例120の方法に準じて表10に示す化合物を得
た。

また上記実施例121〜123の化合物の¹H−NMR値を以下
に示す。

実施例121:0.91（3H,br−ｔ）,1.00〜1.80（12H,m）,1.
37（9H,s）,1.93（3H,s）,2.06（3H,s）,2.47（4H,br−
ｔ）,3.00（4H,br）,3.30〜3.90（4H,m）,8.60〜9.90
（2H,br）．実施例122:0.90（3H,br−ｔ）,1.00〜1.80（6H,m）,2.0
8（3H,s）,2.21（3H,s）,2.48（4H,br−ｔ）,2.90〜3.4
0（4H,m）,3.40〜3.80（2H,m）,3.61（2H,s）,7.34（1
H,br）,8.48（1H,br）．実施例123:0.86（3H,br−ｔ）,1.00〜1.50（12H,m）,1.
42（9H,s）,2.00〜2.90（6H,m）,2.11（3H,s）,2.23（3
H,s）,2.90〜3.30（4H,m）,3.70（2H,br）,6.10（1H,b
r）,9.21（1H,br）．実施例124 Ｎ−（１−オクチル−６−エトキシカルボニルメチル−
5,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−８−
イル）−2,2−ジメチルプロパンアミド（１）3,5−キシリジン5.0gとアクリロニトリル2.3gを
酢酸2mlに溶解し、60℃で20時間攪拌した。反応溶液に
酢酸エチル200mlを加え、飽和重曹水で中和後、水洗、
硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；酢酸エチル−ベンゼン＝1:10〜1:3）にて精製
し、オイル状のβ−（3,5−ジメチルアニリノ）−プロ
ピオニトリル4.5gを得た。

IR（Nujol）cm^-1;2248,1602.¹ H−NMR（CDCl₃）δ； 2.24（6H,s,C_3,5−CH₃）， 2.60（2H,t,J＝7.5Hz,−CH₂CH₂CN）， 3.48（2H,t,J＝7.5Hz,−CH₂CH₂CN）， 3.90（1H,br,＞NH）， 6.24（2H,s,C_2,6−Ｈ）， 6.43（1H,s,C₄−Ｈ）．（２）β−（3,5−ジメチルアニリノ）−プロピオニト
リル4.5gをエタノール50mlに溶解後、水酸化ナトリウム
5.1gの25ml水溶液を加え４時間還流した。溶媒を減圧下
留去した後、2N塩酸で残渣を酸性にし、クロロホルム10
0mlにて洗浄した。水層を約20mlにまで濃縮し、静置し
た。析出した結晶を濾取後、乾燥し、β−（3,5−ジメ
チルアニリノ）−プロピオン酸4.0gを得た。

IR（Nujol）cm^-1;1560.¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ； 2.29（6H,s,C_3,5−CH₃）， 2.73（2H,t,J＝7.5Hz,−CH₂CH₂CO−）， 3.44（2H,t,J＝7.5Hz,−CH₂CH₂CO−）， 7.0（3H,s,C2,4,6−Ｈ）， 9.80（2H,br,−CO₂H,＞NH）．（３）β−（3,5−ジメチルアニリノ）−プロピオン酸
1.2gを60℃の硫酸12mlに分割添加し、同温で0.5時間攪
拌した。反応溶液を氷水100mlに注加後、クロロホルム1
00mlにて抽出し、水洗後、硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル−ベンゼン＝1:
5〜1:1）にて精製し、5,7−ジメチルキノロンの結晶750
mgを得た。

IR（Nujol）cm^-1;1645,1614.¹ H−NMR（CDCl₃）δ； 2.19（3H,s,C₅−CH₃）， 2.57（3H,s,C₇−CH₃）， 2.63（2H,t,J＝7.5Hz,C₃−H₂）， 3.49（2H,t,J＝7.5Hz,C₂−H₂）， 4.39（1H,br,＞NH）， 6.32（2H,s,C_6,8−Ｈ）．（４）水素化リチウムアルミニウム687mgをエーテル16m
lに懸濁し、塩化アルミニウム4.2gを加えた後、5,7−ジ
メチルキノロン1.6gのエーテル16ml溶液を滴下し、0.5
時間還流した。反応溶液を氷水100mlに注加後、クロロ
ホルム100mlにて抽出し、水洗後、硫酸ナトリウムにて
乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた5,7−ジメチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンをクロロホルム30m
lに溶解し、無水酢酸929mgを加え、室温で１時間攪拌し
た。反応溶液にクロロホルム100mlを加えた後、飽和重
曹水、水にて順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥
し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル−ベンゼン＝
1:5〜1:1）にて精製し、オイル状の１−アセチル−5,7
−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン1.5gを得
た。

IR（Nujol）cm^-1;1625,1614.¹ H−NMR（CDCl₃）δ； 1.70−2.10（2H,m,C₃−H₂）， 2.21（6H,s×2,−COCH₃,Ar−CH₃）， 2.29（3H,s,Ar−CH₃）， 2.54（2H,t,J＝7.1Hz,C₄−H₂）， 3.77（2H,t,J＝7.1Hz,C₂−H₂）， 6.83（2H,s,C_6,8−Ｈ）．（５）１−アセチル−5,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロキノリン3.0gを濃塩酸6mlに溶解し、35％ホルム
アルデヒド溶液2.5gおよび塩化亜鉛400mgを加え、塩化
水素ガスを吹き込みながら40〜50℃にて２時間攪拌し
た。反応溶液を氷水100mlに注加後、クロロホロム100ml
にて抽出し、水洗後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒
を減圧下留去した。得られた１−アセチル−６−クロロ
メチル−5,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリ
ンをアセトニトリル30mlに溶解し、シアン化ナトリウム
3.6gおよび18−クラウン−６ 780mgを加え５時間還流
した。溶媒を減圧下留去し、クロロホルム100mlにて抽
出し、水洗後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧
下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；クロロホルム〜クロロホルム−メタノー
ル＝10:1）にて精製し、オイル状の１−アセチル−６−
シアノメチル−5,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
キノリン2.4gを得た。

IR（Nujol）cm^-1;2248,1650.¹ H−NMR（CDCl₃）δ； 1.80−2.20（2H,m,C₃−H₂）， 2.21,2.29（3H×2,s×2,C_5,7−CH₃）， 2.37（3H,s,−COCH₃）， 2.68（2H,t,J＝7.5Hz,C₄−H₂）， 3.66（2H,s,−CH₂CN）， 3.76（2H,t,J＝7.5Hz,C₂−H₂）， 7.00（1H,s,C₈−Ｈ）．（６）１−アセチル−６−シアノメチル−5,7−ジメチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン2.7gをエタノール3
0mlに溶解後、水酸化ナトリウム4.4gの10ml水溶液を加
え、窒素下10時間還流した。溶媒を減圧下留去し、クロ
ロホルム100mlにて抽出し、水洗後、硫酸ナトリウムに
て乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた６−カルバ
モイルメチル−5,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
キノリンをN,N−ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、
オクチルブロマイド1.6g、炭酸カリウム1.2gおよびよう
化カリウム166mgを加え、窒素下40℃にて10時間攪拌し
た。反応溶液を酢酸エチル100mlにて抽出し、水洗後、
硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
クロロホルム−メタノール＝50:1〜10:1）にて精製し、
１−オクチル−６−カルバモイルメチル−5,7−ジメチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンの結晶600mgを得
た。

IR（Nujol）cm^-1;1654,1624.¹ H−NMR（CDCl₃）δ； 0.60−1.10（3H,br−t,−（CH₂）₇CH₃）， 1.10−1.80（12H,m,−（CH₂）₆CH₃）， 1.80−2.10（2H,m,C₃−H₂）， 2.16,2.24（3H×2,s×2,C_5,7−CH₃）， 2.63（2H,t,J＝7.5Hz,C₄−H₂）， 3.00−3.50（4H,m,C₂−H₂,＞NCH₂−）， 3.57（2H,s,−CH₂CO−）， 3.44（2H,br,−CONH₂）， 6.35（1H,s,C₈−Ｈ）．（７）１−オクチル−６−カルバモイルメチル−5,7−
ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン2.5gをｎ−
プロパノール50mlに溶解し、水酸化ナトリウム3.0gの30
ml水溶液を加え、窒素下130℃にて20時間攪拌した。反
応溶液の有機層を分取し、溶媒を減圧下留去した。残渣
を水300mlに溶解後、酢酸エチル100mlにて洗浄した。水
層を6N塩酸にてpH1〜２に調整後、クロロホルム200mlに
て抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留
去した。得られた１−オクチル−６−カルボキシメチル
−5,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンをエ
タノール50mlに溶解し、濃硫酸4mlを加え、70℃にて１
時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣を飽和重曹水
で中和し、クロロホルム100mlにて抽出し、水洗後、硫
酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ベ
ンゼン）にて精製し、オイル状の１−オクチル−６−エ
トキシカルボニルメチル−5,7−ジメチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロキノリン1.0gを得た。

IR（Nujol）cm^-1;1732.1599.¹ H−NMR（CDCl₃）δ； 0.70−1.00（3H,br−t,−（CH₂）₇CH₃）， 1.10−1.80（15H,m,−（CH₂）₆CH₃,−COCH₂CH₃）， 1.80−2.10（2H,m,C₃−H₂）， 2.12,2.26（3H×2,s×2,C_5,7−CH₃）， 2.62（2H,t,J＝7.5Hz,C₄−H₂）， 3.00−3.30（4H,m,C₂−H₂,＞NCH₂−）， 3.59（2H,s,−CH₂CO−）， 4.13（2H,q,J＝7.0Hz,−COCH₂−）， 6.33（1H,s,C₈−Ｈ）．（８）１−オクチル−６−エトキシカルボニルメチル−
5,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン1.0gを
無水酢酸5mlに溶解し、氷冷下70％硝酸517mgの無水酢酸
3ml溶液を滴下した後、同温で0.5時間攪拌した。反応溶
液を氷水50mlに注加し、飽和重曹水で中和した後、クロ
ロホルム50mlにて抽出し、水洗後、硫酸ナトリウムにて
乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒;n−ヘキサン〜酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン＝1:5）にて精製し、オイル状の１
−オクチル−６−エトキシカルボニルメチル−5,7−ジ
メチル−８−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン7
00mgを得た。

IR（Nujol）cm^-1;1732,1527.¹ H−NMR（CDCl₃）δ； 0.70−1.00（3H,br−t,−（CH₂）₇CH₃）， 1.10−1.70（15H,m,−（CH₂）₆CH₃,−COCH₂CH₃）， 1.80−2.10（2H,m,C₃−H₂）， 2.16（6H,s,C_5.7−CH₃）， 2.64（2H,t,J＝7.5Hz,C₄−H₂）， 2.70−3.20（4H,m,C₂−H₂,＞NCH₂−）， 3.65（2H,s,−CH₂CO−）， 4.13（2H,q,J＝7.0Hz,−COCH₂−）．（９）１−オクチル−６−エトキシカルボニルメチル−
5,7−ジメチル−８−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキ
ノリン700mgをエタノール500mlに溶解し、10％パラジウ
ム炭素200mgを加え、常温常圧下水素添加した。10％パ
ラジウム炭素を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られ
た１−オクチル−６−エトキシカルボニルメチル−5,7
−ジメチル−８−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロキノ
リンをクロロホルム50mlに溶解し、氷冷下ピバロイルク
ロライド207mgおよびトリエチルアミン192mgを加え、同
温で１時間攪拌した。反応溶液を５％クエン酸水、水に
て順次洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧
下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；クロロホルム〜クロロホルム−メタノー
ル＝10:1）にて精製し、オイル状の表題化合物230mgを
得た。

IR（Nujol）cm^-1;1732,1483.¹ H−NMR（CDCl₃）δ； 0.70−1.00（3H,br−t,−（CH₂）₇CH₃）， 1.10−1.70（15H,m,−（CH₂）₆CH₃,−COCH₂CH₃）， 1.35（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 1.80−2.10（2H,m,C₃−H₂）， 2.05,2.11（3H×2,s×2,C_5,7−CH₃）， 2.40−2.70（4H,m,C₄−H₂,＞NCH₂−）， 2.80−2.90（2H,m,C₂−H₂）， 3.68（2H,s,−CH₂CO−）， 4.14（2H,q,J＝7.0Hz,−COCH₂−）， 7.35（1H,br,−CONH−）．実施例125 Ｎ−（１−オクチル−６−カルボキシメチル−5,7−ジ
メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−８−イル）
−2,2−ジメチルプロパンアミドＮ−（１−オクチル−６−エトキシカルボニルメチル
−5,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−８
−イル）−2,2−ジメチルプロパンアミド230mgをエタノ
ール5mlに溶解し、水酸化ナトリウム100mgの2ml水溶液
を加え、50℃にて１時間攪拌した。反応溶液の溶媒を減
圧下留去した後、残渣を水50mlにて溶解し、酢酸エチル
20mlにて洗浄した。水層を2N硫酸にてpH1〜２に調整
後、クロロホルムにて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥
し、溶媒を減圧下留去し、粉末状の表題化合物130mgを
得た。

TLC;Silica gel 60F254 Art.5714（Merck）,CHCl₃−MeO
H（10:1）,Rf値0.5. IR（Nujol）cm^-1;1732,1722.¹ H−NMR（CDCl₃）δ； 0.70−1.00（3H,br−t,−（CH₂）₇CH₃）， 1.10−1.70（12H,m,−（CH₂）₆CH₃）， 1.35（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 1.80−2.10（2H,m,C₃−H₂）， 2.10（6H,s,C_5,7−CH₃）， 2.40−2.70（4H,m,C₄−H₂,＞NCH₂−）， 2.80−2.90（2H,m,C₂−H₂）， 3.68（2H,s,−CH₂CO−）， 7.35（1H,br,−CONH−）， 9.50（2H,br,1/2H₂SO₄,−CO₂H）．実施例126〜154 上記実施例124の方法に準じて表11および表12に示す
化合物を得た。

また上記実施例126〜154の化合物の¹H−NMR値を以下
に示す。

実施例126: 0.70−1.00（3H,br−ｔ）,1.10−1.70（8H,m）,1.35
（9H,s）,1.80−2.10（2H,m）,2.10（6H,s）,2.40−2.7
0（4H,m）,2.80−2.90（2H,m）,3.68（2H,s）,7.35（1
H,br）,9.50（2H,br）．実施例127: 0.70−1.00（6H,br−ｔ）,1.10−1.70（5H,m）,1.35
（9H,s）,1.80−2.10（2H,m）,2.10（6H,s）,2.40−2.7
0（4H,m）,2.80−2.90（2H,m）,3.68（2H,s）,7.35（1
H,br）,9.50（2H,br）．実施例128: 0.70−1.00（3H,br−ｔ）,1.10−1.70（10H,m）,1.35
（9H,s）,1.80−2.10（2H,m）,2.10（6H,s）,2.40−2.7
0（4H,m）,2.80−2.90（2H,m）,3.68（2H,s）,7.35（1
H,br）,9.50（2H,br）．実施例129: 0.80−1.70（11H,m）,1.35（9H,s）,1.80−2.10（2H,
m）,2.10（6H,s）,2.40−2.70（4H,m）,2.80−2.90（2
H,m）,3.68（2H,s）,7.35（1H,br）,9.50（2H,br）．実施例130: 0.70−1.00（6H,br−ｔ）,1.10−1.70（7H,m）,1.35
（9H,s）,1.80−2.10（2H,m）,2.10（6H,s）,2.40−2.7
0（4H,m）,2.80−2.90（2H,m）,3.68（2H,s）,7.35（1
H,br）,9.50（2H,br）．実施例131: 0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−1.70（4H,m）,1.35
（9H,s）,1.80−2.10（2H,m）,2.10（6H,s）,2.40−2.7
0（4H,m）,2.80−2.90（2H,m）,3.30−3.60（4H,m）,3.
68（2H,s）,7.35（1H,br）,9.50（2H,br）．実施例132: 0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−1.70（4H,m）,1.35
（9H,s）,1.80−2.10（2H,m）,2.10（6H,s）,2.40−2.7
0（4H,m）,2.80−2.90（2H,m）,3.20−3.50（4H,m）,3.
68（2H,s）,7.35（1H,br）,9.50（2H,br）．実施例133: 0.80−1.70（13H,m）,1.35（9H,s）,1.80−2.10（2H,
m）,2.10（6H,s）,2.40−2.70（4H,m）,2.80−2.90（2
H,m）,3.68（2H,s）,7.35（1H,br）,9.50（2H,br）．実施例134: 0.70−1.00（6H,br−ｔ）,1.10−1.70（9H,m）,1.35
（9H,s）,1.80−2.10（2H,m）,2.10（6H,s）,2.40−2.7
0（4H,m）,2.80−2.90（2H,m）,3.68（2H,s）,7.35（1
H,br）,9.50（2H,br）．実施例135: 0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−1.70（6H,m）,1.35
（9H,s）,1.80−2.10（2H,m）,2.10（6H,s）,2.40−2.7
0（4H,m）,2.80−2.90（2H,m）,3.30−3.60（4H,m）,3.
68（2H,s）,7.35（1H,br）,9.50（2H,br）．実施例136: 0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−1.70（6H,m）,1.35
（9H,s）,1.80−2.10（2H,m）,2.10（6H,s）,2.40−2.7
0（4H,m）,2.80−2.90（2H,m）,3.20−3.50（4H,m）,3.
68（2H,s）,7.35（1H,br）,9.50（2H,br）．実施例137: 0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−1.70（14H,m）,1.35
（9H,s）,1.80−2.10（2H,m）,2.10（6H,s）,2.40−2.7
0（4H,m）,2.80−2.90（2H,m）,3.68（2H,s）,7.35（1
H,br）,9.50（2H,br）．実施例138: 0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−1.70（16H,m）,1.35
（9H,s）,1.80−2.10（2H,m）,2.10（6H,s）,2.40−2.7
0（4H,m）,2.80−2.90（2H,m）,3.68（2H,s）,7.35（1
H,br）,9.50（2H,br）．実施例139: 0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−1.70（14H,m）,1.35
（9H,s）,1.80−2.10（2H,m）,2.40（2H,q）,2.43（2H,
q）,2.40−2.70（4H,m）,2.80−2.90（2H,m）,3.68（2
H,s）,7.35（1H,br）,9.50（2H,br）．実施例140: 0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−1.70（18H,m）,1.35
（9H,s）,1.80−2.10（2H,m）,2.40（2H,q）,2.43（2H,
q）,2.40−2.70（4H,m）,2.80−2.90（2H,m）,3.68（2
H,s）,7.35（1H,br）,9.50（2H,br）．実施例141: 0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−1.70（22H,m）,1.35
（9H,s）,1.80−2.10（2H,m）,2.40（2H,q）,2.43（2H,
q）,2.40−2.70（4H,m）,2.80−2.90（2H,m）,3.68（2
H,s）,7.35（1H,br）,9.50（2H,br）．実施例142: 0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−1.70（8H,m）,1.35
（9H,s）,1.80−2.10（2H,m）,2.40−2.70（4H,m）,2.8
0−2.90（2H,m）,3.52（2H,s）,3.73（3H,s）,3.77（3
H,s）,7.35（1H,br）,9.50（2H,br）．実施例143: 0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−1.70（12H,m）,1.35
（9H,s）,1.80−2.10（2H,m）,2.40−2.70（4H,m）,2.8
0−2.90（2H,m）,3.52（2H,s）,3.73（3H,s）,3.77（3
H,s）,7.35（1H,br）,9.50（2H,br）．実施例144: 0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−1.70（16H,m）,1.35
（9H,s）,1.80−2.10（2H,m）,2.40−2.70（4H,m）,2.8
0−2.90（2H,m）,3.52（2H,s）,3.73（3H,s）,3.77（3
H,s）,7.35（1H,br）,9.50（2H,br）．実施例145: 0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−1.70（8H,m）,1.35
（9H,s）,1.80−2.10（2H,m）,2.17（3H,s）,2.23（3H,
s）,2.40−2.70（4H,m）,2.80−2.90（2H,m）,4.65（2
H,s）,7.35（1H,br）,9.50（2H,br）．実施例146: 0.70−1.00（3H,br−ｔ）,1.10−1.70（12H,m）,1.35
（9H,s）,1.80−2.10（2H,m）,2.17（3H,s）,2.23（3H,
s）,2.40−2.70（4H,m）,2.80−2.90（2H,m）,4.65（2
H,s）,7.35（1H,br）,9.50（2H,br）．実施例147: 0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−1.70（16H,m）,1.35
（9H,s）,1.80−2.10（2H,m）,2.17（3H,s）,2.23（3H,
s）,2.40−2.70（4H,m）,2.80−2.90（2H,m）,4.65（2
H,s）,7.35（1H,br）,9.50（2H,br）．実施例148: 0.70−1.00（6H,br−ｔ）,1.10−1.70（18H,m）,1.35
（6H,s）,1.80−2.10（2H,m）,2.10（6H,s）,2.40−2.7
0（4H,m）,2.80−2.90（2H,m）,3.68（2H,s）,7.35（1
H,br）,9.50（2H,br）．実施例149: 0.70−1.00（6H,br−ｔ）,1.10−1.70（22H,m）,1.35
（6H,s）,1.80−2.10（2H,m）,2.10（6H,s）,2.40−2.7
0（4H,m）,2.80−2.90（2H,m）,3.68（2H,s）,7.35（1
H,br）,9.50（2H,br）．実施例150: 0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−2.00（27H,m）,2.10
（6H,s）,2.40−2.70（4H,m）,2.80−2.90（2H,m）,3.6
8（2H,s）,7.35（1H,br）,9.50（2H,br）．実施例151: 0.70−1.10（3H,br−ｔ）,1.10−1.70（12H,m）,1.80
−2.10（2H,m）,2.10（6H,s）,2.40−2.70（4H,m）,2.8
0−2.90（2H,m）,3.53（2H,s）,3.68（2H,s）,7.30（5
H,s）,7.35（1H,br）,9.50（2H,br）．実施例152: 0.70−1.10（6H,br−ｔ）,1.10−1.70（12H,m）,1.80
−2.10（2H,m）,2.10（6H,s）,2.40−2.90（8H,m）,3.6
8（2H,s）,7.35（1H,br）,9.50（2H,br）．実施例153: 0.70−1.10（6H,br−ｔ）,1.10−1.70（16H,m）,1.80
−2.10（2H,m）,2.10（6H,s）,2.40−2.90（8H,m）,3.6
8（2H,s）,7.35（1H,br）,9.50（2H,br）．実施例154: 0.70−1.10（6H,br−ｔ）,1.10−1.70（20H,m）,1.80
−2.10（2H,m）,2.10（6H,s）,2.40−2.90（8H,m）,3.6
8（2H,s）,7.35（1H,br）,9.50（2H,br）．実施例155 Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシ−６−メチルイン
ドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロパンアミド（１）５−ブロモ−６−メチル−７−ニトロインドリン
3.6gをN,N−ジメチルホルムアミド36mlに溶解後、水素
化ナトリウム677mgを加え、室温にて0.5時間攪拌した。
反応溶液に１−ヨードオクタン3.4gを加え、同温で24時
間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル200mlを加え、水洗
し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下酢酸エチルを留
去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:100〜1:50）にて精製し、
オイル状の１−オクチル−５−ブロモ−６−メチル−７
−ニトロインドリン4.0gを得た。

IR（Nujol）cm^-1;1610,1568.¹ H−NMR（CDCl₃）δ； 0.88（3H,br−t,J＝7Hz,−（CH₂）₇CH₃）， 1.00〜1.70（12H,m,−CH₂（CH₂）_６−）， 2.25（3H,s,indoline C₆−CH₃）， 2.93（2H,t,J＝8Hz,indoline C₃−H₂）， 2.94（2H,t,J＝7Hz,＞NCH₂−）， 3.57（2H,t,J＝8Hz,indoline C₂−H₂）， 7.19（1H,s,indoline C₄−Ｈ）．（２）１−オクチル−５−ブロモ−６−メチル−７−ニ
トロインドリン4.0gをＮ−メチルピロリドン40mlに溶解
後、シアン化銅1.9gを加え、190℃にて１時間攪拌し
た。反応溶液に酢酸エチル100mlおよび水100mlを加え、
不純物をろ別後、酢酸エチル層を水洗、硫酸ナトリウム
にて乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル:n−ヘキ
サン＝1:5〜1:3）にて精製し、オイル状の１−オクチル
−５−シアノ−６−メチル−７−ニトロインドリン2.4g
を得た。

IR（Nujol）cm^-1;2214,1620.¹ H−NMR（CDCl₃）δ； 0.88（3H,br−t,J＝7Hz,−（CH₂）₇CH₃）， 1.00〜1.70（12H,m,−CH₂（CH₂）_６−）， 2.38（3H,s,indoline C₆−CH₃）， 3.03（2H,t,J＝8Hz,indoline C₃−H₂）， 3.04（2H,t,J＝7Hz,＞NCH₂−）， 3.73（2H,t,J＝8Hz,indoline C₂−H₂）， 7.15（1H,s,indoline C₄−Ｈ）．（３）１−オクチル−５−シアノ−６−メチル−７−ニ
トロインドリン2.4gをｎ−プロパノールに溶解後、水酸
化ナトリウム3.0gの10ml水溶液を加え20時間還流した。
減圧下ｎ−プロパノールを留去し、残渣に酢酸エチル10
0mlを加え、水洗し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧
下酢酸エチルを留去した。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；酢酸エチル：ベンゼン＝1:5〜1:1）に
て精製し、１−オクチル−５−カルボキシ−６−メチル
−７−ニトロインドリンの結晶1.4gを得た。

IR（Nujol）cm^-1;1679,1620.¹ H−NMR（CDCl₃）δ； 0.88（3H,br−t,J＝7Hz,−（CH₂）₇CH₃）， 1.00〜1.70（12H,m,−CH₂（CH₂）_６−）， 2.47（3H,s,indoline C₆−CH₃）， 3.02（2H,t,J＝8Hz,indoline C₃−H₂）， 3.03（2H,t,J＝7Hz,＞NCH₂−）， 3.69（2H,t,J＝8Hz,indoline C₂−H₂）， 5.00（1H,br,−CO₂H）， 7.73（1H,s,indoline C₄−Ｈ）．（４）１−オクチル−５−カルボキシ−６−メチル−７
−ニトロインドリン1.4gをメタノール30mlに溶解後、濃
硫酸4.1gを加え４時間還流した。減圧下メタノールを留
去し、残渣に酢酸エチル100mlを加え、水洗し、硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。残
渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝1.0〜10:1）にて精製し、１−オクチ
ル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−７−ニトロ
インドリンの結晶750mgを得た。

IR（Nujol）cm^-1;1679,1620.¹ H−NMR（CDCl₃）δ； 0.88（3H,br−t,J＝7Hz,−（CH₂）₇CH₃）， 1.00〜1.70（12H,m,−CH₂（CH₂）_６−）， 2.43（3H,s,indoline C₆−CH₃）， 3.00（2H,t,J＝8Hz,indoline C₃−H₂）， 3.02（2H,t,J＝7Hz,＞NCH₂−）， 3.66（2H,t,J＝8Hz,indoline C₂−H₂）， 3.82（3H,s,−CO₂CH₃）， 7.62（1H,s,indoline C₄−Ｈ）．（５）１−オクチル−５−メトキシカルボニル−６−メ
チル−７−ニトロインドリン750mgをエタノール50mlに
溶解後、10％パラジウム炭素150mgを加え、40℃にて15
時間水素添加した。10％パラジウム炭素をろ別後、減圧
下エタノールを留去し、残渣にクロロホルム100mlを加
え、水洗し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下クロロ
ホルムを留去した。得られた１−オクチル−７−アミノ
−５−メトキシカルボニル−６−メチルインドリンをク
ロロホルム10mlに溶解後、氷冷下塩化ピバロイル310mg
およびトリエチルアミン286mgを加え、室温にて１時間
攪拌した。反応溶液にクロロホルム50mlを加え、５％ク
エン酸水、水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下クロロホルムを留去した。残渣をカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝1:
0〜20:1）にて精製し、オイル状のＮ−（１−オクチル
−５−メトキシカルボニル−６−メチルインドリン−７
−イル）−2,2−ジメチルプロパンアミド580mgを得た。

IR（Nujol）cm^-1;1708,1651.¹ H−NMR（CDCl₃）δ； 0.87（3H,br−t,J＝7Hz,−（CH₂）₇CH₃）， 1.00〜1.70（12H,m,−CH₂（CH₂）_６−）， 1.34（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 2.39（3H,s,indoline C₆−CH₃）， 2.93（2H,t,J＝8Hz,indoline C₃−H₂）， 3.25（2H,t,J＝7Hz,＞NCH₂−）， 3.51（2H,t,J＝8Hz,indoline C₂−H₂）， 3.79（3H,s,−CO₂CH₃）， 6.76（1H,br,−CONH−）， 7.55（1H,s,indoline C₄−Ｈ）．（６）Ｎ−（１−オクチル−５−メトキシカルボニル−
６−メチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプ
ロパンアミド580mgをメタノール10mlに溶解後、水酸化
ナトリウム290mgの5ml水溶液を加え、60℃にて４時間攪
拌した。減圧下メタノールを留去し、残渣に水50mlを加
え、酢酸エチル20mlにて洗浄した。水層を2N硫酸にてpH
6〜７に調整後、クロロホルム100mlにて抽出した。クロ
ロホルム層を水洗、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下
クロロホルムを留去し、表題化合物の結晶380mgを得
た。

IR（Nujol）cm^-1;1668,1645,1615.¹ H−NMR（CDCl₃）δ； 0.79（3H,br,−（CH₂）₇CH₃）， 0.80〜1.80（12H,m,−CH₂（CH₂）_６）， 1.34（9H,s,−Ｃ（CH₃）_３）， 2.38（3H,s,indoline C₆−CH₃）， 2.94（2H,t,J＝8Hz,indoline C₃−H₂）， 3.27（2H,t,J＝7Hz,＞NCH₂−）， 3.54（2H,t,J＝8Hz,indoline C₂−H₂）， 6.80（2H,br,−CONH−，−CO₂H）， 7.67（1H,s,indoline C₄−Ｈ）．実施例156〜160 上記実施例155の方法に準じて表13に示す化合物を得
た。

また上記実施例156〜160の化合物の¹H−NMR値を以下
に示す。

実施例156: 0.79（3H,br−ｔ）,0.80〜1.80（8H,m）,1.34（9H,
s）,2.38（3H,s）,2.94（2H,t）,3.27（2H,t）,3.54（2
H,t）,6.80（2H,br）,7.67（1H,s）．実施例157: 0.79（3H,br−ｔ）,0.80〜1.80（16H,m）,1.34（9H,
s）,2.38（3H,s）,2.94（2H,t）,3.27（2H,t）,3.54（2
H,t）,6.80（2H,br）,7.67（1H,s）．実施例158: 0.79（3H,br−ｔ）,0.80〜1.80（8H,m）,1.33（9H,
s）,2.40（3H,s）,2.45（3H,s）,2.95（2H,t）,3.26（2
H,t）,3.54（2H,t）,6.80（2H,br）．実施例159: 0.79（3H,br−ｔ）,0.80〜1.80（12H,m）,1.33（9H,
s）,2.40（3H,s）,2.45（3H,s）,2.95（2H,t）,3.26（2
H,t）,3.54（2H,t）,6.80（2H,br）．実施例160: 0.79（3H,br−ｔ）,0.80〜1.80（16H,m）,1.33（9H,
s）,2.40（3H,s）,2.45（3H,s）,2.95（2H,t）,3.26（2
H,t）,3.54（2H,t）,6.80（2H,br）．次に本発明化合物の優れた性質を明らかにするため
に、以下のようにしてACAT阻害作用、血清総コレステロ
ール低下作用、in vitro血漿脂質過酸化阻害作用、ex v
ivo血漿脂質過酸化阻害作用、pH6.8における水に対する
溶解度および経口投与時の血漿中濃度を測定した。

実験例1:ACAT阻害作用体重２〜2.5kgの雄性日本白色ウサギに、高コレステ
ロール飼料（コレステロール１％を添加した飼料、日本
クレア）を１日100gずつ与え、４週間飼育した後、麻酔
下に放血屠殺し小腸を摘出した。小腸粘膜を剥離収集
し、ホモジネートした後、４℃、10,000rpmで15分間遠
心分離した。得られた上清をさらに４℃、41,000rpmで3
0分間遠心分離し、ミクロゾーム分画を得た。0.15Mリン
酸緩衝液に、酵素標本としてのミクロゾーム懸濁液、ジ
メチルスルホキシド（DMSO）またはDMSOに溶解した被験
化合物溶液５μｌ、反応基質となる〔１−¹⁴C〕−オレ
オイルCoAを加え、全量を500μｌとした。37℃で７分間
インキュベーションした後、クロロホルム−メタノール
混液を加え、反応を停止させた。これに水を加えて混合
し、クロロホルム層を分取し、溶媒を蒸発乾固させた
後、ｎ−ヘキサンに再溶解し、シリカゲルプレートを用
いて薄層クロマトグラフィーを行った。シリカゲルプレ
ート上のオレイン酸コレステリルのスポットをかきと
り、液体シンチレーションカウンターで定量した。被験
化合物のACAT阻害活性をオレイン酸コレステリル生成阻
害率（％）〔対照と比較してどれだけオレイン酸コレス
テリル生成が阻害されたか〕で表した。結果を表14に示
す。

実験例2:血清総コレステロール低下作用体重180〜200gのウイスター系雄性ラットに、高コレ
ステロール飼料（コレステロール１％、コール酸0.5
％、ココナッツオイル10％を添加した飼料、日本クレ
ア）を自由に摂取させて３日間飼育した。この間、５％
アラビアゴム溶液に懸濁させた被験化合物3mg/kgおよび
10mg/kgを、上記試験動物に１日１回、３日間強制経口
投与した。対照動物には５％アラビアゴム溶液のみを投
与した。最終投与後、試験動物を絶食させ、５時間後に
採血した。血清総コレステロール値を市販の測定キット
〔コレステロール−CII−テストワコー、和光純薬〕を
用いて測定した。被験化合物の活性を血清総コレステロ
ール低下率（％）〔対照と比較してどれだか血清総コレ
ステロールが低下したか〕で表した。結果を表15に示
す。

実験例3:in vitro血漿脂質過酸化阻害作用体重160〜190gの16時間絶食させたウイスター系雄性
ラットよりエーテル麻酔下に採血し、常法によりヘパリ
ン加血漿を分離した。血漿1.0mlに、DMSOまたはDMSOに
溶解した被験化合物溶液10μｌ（終濃度10^-5M）を添加
し、37℃で５分間インキュベーションした後、蒸留水ま
たは硫酸銅水溶液10μｌ（終濃度1M）を加え、37℃で４
分間インキュベーションした。インキュベーション終了
後、試料中の過酸化脂質濃度を市販の測定キット〔過酸
化脂質−テストワコー、和光純薬〕を用いて測定した。
すなわち試料中の過酸化脂質をチオバルビツール酸法で
発色させマロンジアルデヒドとして測定し、被験化合物
の活性をマロンジアルデヒド生成阻害率（％）〔対照と
比較してどれだけマロンジアルデヒド生成が阻害された
か〕で表した。結果を表16に示す。

実験例4:ex vivo血漿脂質過酸化阻害作用体重160〜190gの16時間絶食させたウイスター系雄性
ラットに５％アラビアゴム溶液に懸濁させた被験化合物
を強制経口投与した。対照動物には５％アラビアゴム溶
液のみを投与した。投与１時間後エーテル麻酔下に採血
し、常法によりヘパリン加血漿を分離した。これらの血
漿1.0mlにつき実験例３と同様の操作を行いマロンジア
ルデヒド生成量を測定した。被験化合物の活性をマロン
ジアルデヒド生成阻害率（％）〔対照と比較してどれだ
けマロンジアルデヒド生成が阻害されたか〕で表した。
結果を表17に示す。

実験例5:溶解度 pH6.8の緩衝液1ml中に、粉砕した被験化合物10mgを加
え、25℃にて１時間振とう後メンブランフィルターにて
濾過し、濾液中の被験化合物濃度を高速液体クロマトグ
ラフィー装置を用いて測定した。結果を表18に示す。

実験例6:経口投与実験体重200〜250gの16時間絶食させたウイスター系雄性
ラットに５％アラビアゴム溶液に懸濁させた被験化合物
30mg/kgを強制経口投与した。投与0.5、１、２、４、６
時間後に採血し、常法によりヘパリン加血漿を分離し
た。これらの血漿中の被験化合物濃度を高速液体クロマ
トグラフィー装置を用いて測定した。結果を表19に示
す。

実験例7:経口投与実験体重200〜250gの16時間絶食させたSD系雄性ラットに
５％アラビアゴム溶液に懸濁させた被験化合物30mg/kg
を強制経口投与した。投与0.5、１、２、４、６時間後
に採血し、常法によりヘパリン加血漿を分離した。これ
らの血漿中の被験化合物濃度を高速液体クロマトグラフ
ィー装置を用いて測定した。結果を表20に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/40 ６０７Ａ６１Ｋ 31/40 ６０７ 31/47 31/47 Ｃ０７Ｄ 209/12 Ｃ０７Ｄ 209/12 209/14 209/14 209/18 209/18 215/40 215/40 (72)発明者和田勝夫大阪府高槻市上土室１丁目10番ヒルズコート高槻３番館502号 (56)参考文献特開平５−97802（ＪＰ，Ａ) 特開平５−140102（ＪＰ，Ａ) 特開平３−148247（ＪＰ，Ａ) 特開平８−208602（ＪＰ，Ａ) 欧州公開622356（ＥＰ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 209/00 C07D 215/40 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）〔式中、R¹、R²およびR⁵のいずれか１つは、ヒドロキシ
ル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基または
−NR⁹R¹⁰（R⁹およびR¹⁰は、それぞれ独立して水素原子
または低級アルキル基を示す）で表される基、もしくは
ヒドロキシル基、酸性基、アルコキシカルボニル基また
は−NR⁹R¹⁰（R⁹およびR¹⁰は、それぞれ独立して水素原
子または低級アルキル基を示す）で表される基で置換さ
れたアルキル基またはアルケニル基を示し、残りの２つ
は、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基または
低級アルコキシ基を示し、 R³およびR⁴のいずれかは、−NHCOR⁷｛R⁷は、アルキル
基、アルコキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、
シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリー
ル基、アリールアルキル基または−NHR⁸（R⁸は、アルキ
ル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、
アリール基またはアリールアルキル基を示す）で表され
る基を示す｝で表される基を示し、残りは、水素原子、
低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、 R⁶は、アルキル基、アルケニル基、アルコキシアルキル
基、アルキルチオアルキル基、シクロアルキル基、シク
ロアルキルアルキル基またはアリールアルキル基を示
し、Ｚは、R⁶で置換された窒素原子、その窒素原子が結合す
るベンゼン環の炭素原子およびその炭素原子と隣接する
炭素原子と一緒になって５員環または６員環を形成する
連結基を示す。但し、R¹、R²およびR⁵のいずれか１つが
カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基であると
き、Ｚは、を示さない。〕で表されるヘテロ環誘導体またはその医
薬上許容され得る塩。
【請求項２】一般式（Ｉ）において、 R¹、R²およびR⁵のいずれか１つは、ヒドロキシル基、酸
性基、アルコキシカルボニル基または−NR⁹R¹⁰（R⁹およ
びR¹⁰は、それぞれ独立して水素原子または低級アルキ
ル基である）で表される基で置換されたアルキル基また
はアルケニル基であり、残りの２つは、それぞれ独立し
て水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基で
ある、請求の範囲第１項に記載のヘテロ環誘導体または
その医薬上許容され得る塩。
【請求項３】一般式（Ｉ）において、Ｚがである、請求の範囲第２項に記載のヘテロ環誘導体また
はその医薬上許容され得る塩。
【請求項４】一般式（Ｉ）において、 R¹、R²およびR⁵のいずれか１つは、ヒドロキシル基、カ
ルボキシル基、アルコキシカルボニル基または−NR⁹R¹⁰
（R⁹およびR¹⁰は、それぞれ独立して低級アルキル基で
ある）で表される基で置換されたアルキル基であり、残
りの２つは、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル
基または低級アルコキシ基であり、 R³およびR⁴のいずれかは、−NHCOR⁷｛R⁷は、アルキル
基、アルコキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、
シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリー
ル基、アリールアルキル基または−NHR⁸（R⁸は、アルキ
ル基である）で表される基である｝で表される基であ
り、残りは、水素原子、低級アルキル基または低級アル
コキシ基である、請求の範囲第３項に記載のヘテロ環誘
導体またはその医薬上許容され得る塩。
【請求項５】一般式（Ｉ）において、 R¹およびR³は、それぞれ独立して水素原子、低級アルキ
ル基または低級アルコキシ基であり、 R²およびR⁵のいずれかは、ヒドロキシル基、カルボキシ
ル基、アルコキシカルボニル基または−NR⁹R¹⁰（R⁹およ
びR¹⁰は、それぞれ独立して低級アルキル基である）で
表される基で置換されたアルキル基であり、残りは、水
素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であ
り、 R⁴は、−NHCOR⁷｛R⁷は、アルキル基、アルコキシアルキ
ル基、アルキルチオアルキル基、シクロアルキル基、シ
クロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキ
ル基または−NHR⁸（R⁸は、アルキル基である）で表され
る基である｝で表される基である、請求の範囲第４項に
記載のヘテロ環誘導体またはその医薬上許容され得る
塩。
【請求項６】一般式（Ｉ）において、 R²およびR⁵のいずれかは、ヒドロキシル基、カルボキシ
ル基、アルコキシカルボニル基または−NR⁹R¹⁰（R⁹およ
びR¹⁰は、それぞれ独立して低級アルキル基である）で
表される基で置換されたアルキル基であり、残りは水素
原子である、請求の範囲第５項に記載のヘテロ環誘導体
またはその医薬上許容され得る塩。
【請求項７】一般式（Ｉ）において、 R¹およびR³は、それぞれ独立して水素原子または低級ア
ルキル基であり、R²およびR⁵のいずれかは、ヒドロキシ
ル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基または
−NR⁹R¹⁰（R⁹およびR¹⁰は、それぞれ独立して低級アル
キル基である）で表される基で置換されたアルキル基で
あり、残りは、水素原子であり、R⁴は、−NHCOR⁷（R
⁷は、アルキル基、シクロアルキル基またはシクロアル
キルアルキル基である）で表される基であり、R⁶は、ア
ルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキルアル
キル基である、請求の範囲第６項に記載のヘテロ環誘導
体またはその医薬上許容され得る塩。
【請求項８】一般式（Ｉ）において、 R²は、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アルコキシカ
ルボニル基または−NR⁹R¹⁰（R⁹およびR¹⁰は、それぞれ
独立して低級アルキル基である）で表される基で置換さ
れたアルキル基であり、R⁵は、水素原子である、請求の
範囲第７項に記載のヘテロ環誘導体またはその医薬上許
容され得る塩。
【請求項９】一般式（II a）で表される請求の範囲第８
項に記載のヘテロ環誘導体またはその医薬上許容され得
る塩。〔式中、R^1aは、水素原子または低級アルキル基を示
し、R^3aは、低級アルキル基を示し、R^2aは、ヒドロキシ
ル基またはカルボキシル基で置換されたアルキル基を示
し、R^4aは、−NHCOR^7a（R^7aは、アルキル基、シクロア
ルキル基またはシクロアルキルアルキル基を示す）で表
される基を示し、R^6aは、アルキル基、シクロアルキル
基またはシクロアルキルアルキル基を示す〕
【請求項１０】一般式（II a）において、 R^1aは、水素原子または低級アルキル基であり、R^3aは、
低級アルキル基であり、R^2aは、ヒドロキシル基または
カルボキシル基で置換されたアルキル基であり、R
^4aは、−NHCOR^7a（R^7aは、アルキル基である）で表され
る基であり、R^6aは、アルキル基である、請求の範囲第
９項に記載のヘテロ環誘導体またはその医薬上許容され
得る塩。
【請求項１１】一般式（II a）の化合物が、次のいずれ
かである請求の範囲第10項に記載のヘテロ環誘導体また
はその医薬上許容され得る塩。（１）Ｎ−（１−ヘキシル−５−カルボキシメチル−4,
6−ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプ
ロパンアミド、（２）Ｎ−（１−ヘプチル−５−カルボキシメチル−4,
6−ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプ
ロパンアミド、（３）Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−4,
6−ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプ
ロパンアミド、（４）Ｎ−（１−ノニル−５−カルボキシメチル−4,6
−ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプ
ロパンアミド、（５）Ｎ−（１−デシル−５−カルボキシメチル−4,6
−ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプ
ロパンアミド、（６）Ｎ−（１−ウンデシル−５−カルボキシメチル−
4,6−ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチル
プロパンアミド、（７）Ｎ−（１−ドデシル−５−カルボキシメチル−4,
6−ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプ
ロパンアミド、（８）Ｎ−（１−ヘキシル−５−ヒドロキシメチル−６
−メチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロ
パンアミド、（９）Ｎ−（１−ヘキシル−５−ヒドロキシメチル−4,
6−ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプ
ロパンアミド、（10）Ｎ−（１−ヘプチル−５−ヒドロキシメチル−６
−メチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロ
パンアミド、（11）Ｎ−（１−ヘプチル−５−ヒドロキシメチル−4,
6−ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプ
ロパンアミド、（12）Ｎ−（１−オクチル−５−ヒドロキシメチル−６
−メチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロ
パンアミド、および（13）Ｎ−（１−オクチル−５−ヒドロキシメチル−4,
6−ジメチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプ
ロパンアミド
【請求項１２】一般式（Ｉ）において、Ｚがである、請求の範囲第２項に記載のヘテロ環誘導体また
はその医薬上許容され得る塩。
【請求項１３】一般式（II b）で表される請求の範囲第
12項に記載のヘテロ環誘導体またはその医薬上許容され
得る塩。〔式中、R^1bおよびR^3bは、それぞれ独立して水素原子、
低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、 R^2bは、ヒドロキシル基、カルボキシル基またはアルコ
キシカルボニル基で置換されたアルキル基を示し、 R^4bは、−NHCOR^7b｛R^7bは、アルキル基、アルコキシア
ルキル基、アルキルチオアルキル基、シクロアルキル
基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリール
アルキル基または−NHR^8b（R^8bは、アルキル基、シクロ
アルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基ま
たはアリールアルキル基を示す）で表される基を示す｝
で表される基を示し、 R^6bは、アルキル基、アルケニル基、アルコキシアルキ
ル基、アルキルチオアルキル基、シクロアルキル基、シ
クロアルキルアルキル基またはアリールアルキル基を示
す〕
【請求項１４】一般式（II b）において、 R^1bおよびR^3bは、それぞれ独立して低級アルキル基また
は低級アルコキシ基であり、R^2bは、ヒドロキシル基、
カルボキシル基、またはアルコキシカルボニル基で置換
されたアルキル基であり、R^4bは、−NHCOR^7b｛R^7bは、
アルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリールアル
キル基または−NHR^8b（R^8bはアルキル基である）で表さ
れる基である｝で表される基であり、R^6bは、アルキル
基、アルコキシアルキル基、アルキルチオアルキル基ま
たはシクロアルキルアルキル基である、請求の範囲第13
項に記載のヘテロ環誘導体またはその医薬上許容され得
る塩。
【請求項１５】一般式（II b）において、 R^1bおよびR^3bはそれぞれ独立して低級アルキル基であ
り、R^2bは、ヒドロキシル基またはカルボキシル基で置
換されたアルキル基であり、R^4bは、−NHCOR^7b｛R^7bは
アルキル基である｝で表される基であり、R^6bはアルキ
ル基である、請求の範囲第14項に記載のヘテロ環誘導体
またはその医薬上許容され得る塩。
【請求項１６】一般式（II b）の化合物が、次のいずれ
かである請求の範囲第15項に記載のヘテロ環誘導体また
はその医薬上許容され得る塩。（１）Ｎ−（１−ヘキシル−６−カルボキシメチル−5,
7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−８−イ
ル）−2,2−ジメチルプロパンアミド、（２）Ｎ−（１−ヘプチル−６−カルボキシメチル−5,
7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−８−イ
ル）−2,2−ジメチルプロパンアミド、（３）Ｎ−（１−オクチル−６−カルボキシメチル−5,
7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−８−イ
ル）−2,2−ジメチルプロパンアミド、（４）Ｎ−（１−ノニル−６−カルボキシメチル−5,7
−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−８−イ
ル）−2,2−ジメチルプロパンアミド、（５）Ｎ−（１−デシル−６−カルボキシメチル−5,7
−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−８−イ
ル）−2,2−ジメチルプロパンアミド、（６）Ｎ−（１−ヘキシル−６−ヒドロキシメチル−5,
7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−８−イ
ル）−2,2−ジメチルプロパンアミド、（７）Ｎ−（１−ヘプチル−６−ヒドロキシメチル−5,
7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−８−イ
ル）−2,2−ジメチルプロパンアミド、（８）Ｎ−（１−オクチル−６−ヒドロキシメチル−5,
7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−８−イ
ル）−2,2−ジメチルプロパンアミド、（９）Ｎ−（１−ノニル−６−ヒドロキシメチル−5,7
−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−８−イ
ル）−2,2−ジメチルプロパンアミド、および（10）Ｎ−（１−デシル−６−ヒドロキシメチル−5,7
−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−８−イ
ル）−2,2−ジメチルプロパンアミド
【請求項１７】一般式（Ｉ）において、 R¹、R²およびR⁵のいずれか１つは、ヒドロキシル基、カ
ルボキシル基、アルコキシカルボニル基または−NR⁹R¹⁰
（R⁹およびR¹⁰は、それぞれ独立して水素原子または低
級アルキル基である）で表される基であり、残りの２つ
は、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基または
低級アルコキシ基である、請求の範囲第１項に記載のヘ
テロ環誘導体またはその医薬上許容され得る塩。
【請求項１８】一般式（II c）で表される請求の範囲第
17項に記載のヘテロ環誘導体またはその医薬上許容され
得る塩。〔式中、R^1c、R^2cおよびR^5cのいずれか１つは、ヒドロ
キシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基ま
たは−NR^9cR^10c（R^9cおよびR^10cは、それぞれ独立して
水素原子または低級アルキル基を示す）で表される基を
示し、残りの２つは、それぞれ独立して水素原子、低級
アルキル基または低級アルコキシ基を示し、 R^3cおよびR^4cのいずれかは、−NHCOR^7c｛R^7cは、アルキ
ル基、アルコキシアルキル基、アルキルチオアルキル
基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ア
リール基、アリールアルキル基または−NHR^8c（R^8cは、
アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキ
ル基、アリール基またはアリールアルキル基を示す）で
表される基を示す｝で表される基を示し、残りは、水素
原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、 R^6cは、アルキル基、アルケニル基、アルコキシアルキ
ル基、アルキルチオアルキル基、シクロアルキル基、シ
クロアルキルアルキル基またはアリールアルキル基を示
す〕
【請求項１９】一般式（II c）において、 R^1cおよびR^3cは、それぞれ独立して水素原子、低級アル
キル基または低級アルコキシ基であり、R^2cはカルボキ
シル基であり、R^4cは−NHCOR^7c（R^7cは、アルキル基、
シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基であ
る）で表される基であり、R^5cは水素原子であり、R^6cは
アルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキルア
ルキル基である、請求の範囲第18項に記載のヘテロ環誘
導体またはその医薬上許容され得る塩。
【請求項２０】一般式（II c）において、 R^1cは水素原子または低級アルキル基であり、R^3cは低級
アルキル基であり、R^2cはカルボキシル基であり、R^4cは
−NHCOR^7c（R^7cは、アルキル基である）で表される基で
あり、R^5cは水素原子であり、R^6cはアルキル基である、
請求の範囲第19項に記載のヘテロ環誘導体またはその医
薬上許容され得る塩。
【請求項２１】一般式（II c）の化合物が、次のいずれ
かである請求の範囲第20項に記載のヘテロ環誘導体また
はその医薬上許容され得る塩。（１）Ｎ−（１−ヘキシル−５−カルボキシ−６−メチ
ルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロパンア
ミド、（２）Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシ−６−メチ
ルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロパンア
ミド、（３）Ｎ−（１−デシル−５−カルボキシ−６−メチル
インドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロパンアミ
ド、（４）Ｎ−（１−ヘキシル−５−カルボキシ−4,6−ジ
メチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロパ
ンアミド、（５）Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシ−4,6−ジ
メチルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロパ
ンアミド、および（６）Ｎ−（１−デシル−５−カルボキシ−4,6−ジメ
チルインドリン−７−イル）−2,2−ジメチルプロパン
アミド
【請求項２２】請求の範囲第１〜21項のいずれかに記載
のヘテロ環誘導体またはその医薬上許容され得る塩を含
有してなる医薬組成物。
【請求項２３】アシル−コエンザイムA:コレステロール
アシルトランスフェラーゼ阻害剤である請求の範囲第22
項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】脂質過酸化阻害剤である請求の範囲第22
項に記載の医薬組成物。