MXPA00000505A - Derivados heterociclicos que inhiben el factor xa - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a los derivados heterocíclicos o a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales poseen propiedades antitrombóticas y anticoagulantes y son en consecuenciaútiles en los métodos de tratamiento de humanos o animales. La invención también se refiere a los procesos para la preparación de derivados heterocíclicos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos para el uso en la producción de un efecto antitrombótico o anticoagulante, fórmula (I).

Description

DERIVADOS HETEROCICLICOS QUE INHIBEN EL FACTOR XA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a los derivados heterociclicos , o a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen propiedades antitrombóticas y anticoagulantes y son en consecuencia útiles en métodos de tratamiento de humanos o animales. La invención también se refiere a los procesos para la preparación de los derivados heterociclicos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos para el uso en la producción de un efecto ant i trombótico o anticoagulante. El efecto ant i trombo tico y anticoagulante producido por los compuestos de la invención se cree que es atribuible a su fuerte efecto inhibitorio contra la proteasa de la coagulación, activada, conocida como factor Xa. El factor Xa es una de una cascada de proteasas involucradas en el complejo proceso de la coagulación sanguínea. La proteasa conocida como trombina es la proteasa final en la cascada y el factor Xa es la proteasa precedente que rompe la protrombina para generar trombina. REF.: 32344 Se sabe que ciertos compuestos poseen propiedades inhibitorias del factor Xa y el campo ha sido revisado por R.B. Wllis Current Opinión in Therapeutic Patents, 1993, 1173-1179. De este modo, se sabe que dos proteínas, una conocida como antistatina y otra conocida como proteina anticoagulante gruesa (TAP), son inhibidores específicos del Factor Xa que poseen propiedades antitrombóticas en diversos modelos animales o enfermedad trombótica. Se sabe también que ciertos compuestos no peptidicos poseen propiedades inhibitorias del Factor Xa. De los inhibidores de bajo peso molecular mencionados en la revisión por R.B. Wallis, todos poseían un grupo fuertemente básico tal como un grupo amidinofenilo o amidinonaftilo . Se ha encontrado ahora que ciertos derivados heterocíclicos poseen actividad inhibitoria del Factor Xa. Muchos de los compuestos de la presente invención poseen también la ventaja de ser inhibidores selectivos del Factor Xa, es decir, la enzima Factor Xa es inhibida fuertemente a concentraciones del compuesto de prueba que no inhibien o que inhiben a un grado menor la enzima ^^^^^ftii tffTífTl'itH trombina, la cual también es un miembro de la cascada enzimática de la coagulación sanguínea. Los compuestos de la presente invención poseen actividad en el tratamiento o prevención de una variedad de desórdenes médicos donde está indicada la terapia anticoagulante. Por ejemplo en el tratamiento o prevención de condiciones trombóticas tales como enfermedad de las arterias coronarias y cerebro-vascular. Los ejemplos adicionales de tales desórdenes médicos incluyen diversas condiciones cardiovascualres y cerebrovasculares tales como infarto del miocardio, la formación de placas ateroesclerót icas , trombosis venosa o arterial, síndrome de la coagulación, daño vascular incluyendo reoclusión y restenosis después de la angioplastia y cirugía de derivación de arterias coronarias, formación de trombos después de la aplicación de técnicas operativas de vasos sanguíneos o después de la cirugía general tal como cirugía de reemplazo de cadera, la introducción de válvulas cardiacas artificiales o en la recirculación de sangre, infarto cerebral, trombosis cerebral, choque o apoplejía, embolismo cerebral, embolismo primario, isquemia y angina (incluyendo angina inestable) .

Los compuestos de la invención son también útiles como inhibidores de la coagulación sanguínea en una situación ex vi vo tal como, por ejemplo, el almacenamiento de sangre completa u otras muestras biológicas sospechosas de contiene el Factor Xa y en las cuales la coagulación es dañina. En consecuencia, en un aspecto la presente invención proporciona los compuestos de la fórmula I en donde: A es un anillo aromático monocíclico, de 5 o de 6 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo, seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre; Bx, B2, B3 y B4 son independientemente CH o un átomo de nitrógeno, en donde el anillo formado a partir de Bi, B2, B3 y B4 puede opcionalmente ser sustituido, con la condición de que al menos uno de Bi, B2, B3 y B4 sea nitrógeno; Ti es CH o N; T2 es CH o N; con la condición de que al menos i y ? sea N; Xi es SO, S02, C(R )2 o CO cuando i cuando Ti es CH o N; o además Xi es oxígeno o azufre cuando Ti es CH; y en donde cada R4 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Li es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono o alquilencarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R2 y R3 se unen para formar un alquileno de 1 a 4 átomos de carbono o el grupo -CH2CO-, en donde el anillo formado por Ti, R2 R3, T2 y Lx está opcionalmente sustituido; X2 es S(0)y en donde y es uno o dos, C(R5)2 o CO; y cada R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ; Q es fenilo, naftilo, fenil- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), fenil- ( alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono), fenil- ( alquini lo de 2 a 4 átomos de carbono) o una porción heterocí clica que contiene hasta 4 heteroátomos en el anillo seleccionados de los átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre y Q está opcionalmente sustituido; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .

En esta especificación el término "alquilo" incluye los grupos alquilo de cadena lineal y ramificada, pero las referencias a los grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicos para la versión de cadena lineal únicamente. Una convención análoga aplica a otros términos genéricos. Se debe entender que ciertos derivados heterocíclicos de la presente invención pueden existir en las formas solvatadas así como no solvatadas tales como, por ejemplo, las formas hidratadas. Se debe entender que la invención abarca todas las formas solvatadas tales que poseen actividad inhibitoria del Factor Xa. Se entiende además que, en cuanto a que algunos de los compuestos de la fórmula definida anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención abarca cualquier forma ópticamente activa o racémica que posea actividad inhibitoria del Factor Xa. La síntesis de las formas ópticamente activas puede ser llevada a cabo mediante técnicas estándares de química orgánica bien conocidas en la materia, por ejemplo, mediante síntesis a partir de materiales iniciales ópticamente activos mediante resolución de una forma racémica . Preferentemente A es un anillo de piridilo, pirimidilo o piridazinilo por ejemplo 4-piridilo, 2- 5 piridilo, 4-piridazinilo, 3-piridinilo, 4- pirimidinilo o 3-piridilo. De éstos son más preferidos el 4-pirimidinilo, 4-piradazinilo y 4- piridilo . En un aspecto A está no sustituido. En otro aspecto A está sustituido con uno, dos o tres átomos o grupos seleccionados de halo (por ejemplo flúor, cloro o bromo), trifluorometilo, ciano, amino, oxo, hidroxilo, nitro, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo o etilo), alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metoxi o etoxi), alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilamino o etilamino) o dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo dimetilamino o dietilamino) . Para evitar dudas, los sustituyentes pueden también ser cualquier heteroátomo. Preferentemente, el anillo formado por B?, B2, B3 y B4 es un piridindi ilo , en donde Bi o B3 es un átomo de nitrógeno, pirimidindiilo, en donde Bi y B2 o B y B4 son átomos de nitrógeno, piridazindiilo en donde Bi, B3 y B4 o Bi, B2 y B3 son átomos de j ^**~* **^ ^. nitrógeno. De éstos son preferidos el piridindiilo y el pirimidindiilo . En un aspecto el anillo que contiene Bi, B2, B3 y B4 está no sustituido. En otro aspecto más, el anillo que contiene Bl f B2, B3 y B4 está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o uno de los siguientes: -CH2)n-R, - (CH2) n-NRRi, -CO-R, -CO-NRRi, -(CH2)n-CO-R y - (CH2) p-CO-NRR?; en donde n es 1 ó 2; R y Ri son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxi- ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), carboxi ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y (alcoxicarbonil de 1 a 4 átomos de carbono )-( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o donde sea posible R y Ri pueden formar conjuntamente un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 o de 6 miembros el cual puede incluir además el átomo de nitrógeno al cual se unen R y Ri, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En un aspecto particular los anillos heterocíclicos formados por R y Ri son preferentemente seleccionados de pirrolidin-1-ilo , imidazolin-1-ilo, piperidin- l-ilo , piperazin- 1- ilo , 4-morfolino y 4-tiomorfolino . En un aspecto particular el anillo heterocíclico formado por R y Ri puede estar no sustituido. En un aspecto alternativo el anillo formado por R y Ri está sustituido con 1 ó 2 sustituynetes seleccionados de oxo, hidroxilo y carboxilo. En un aspecto particular, cuando Ti es CH o N, Xi es CO, S02 o CH2 o cuando Ti es CH, Xi es además oxígeno o azufre. Preferentemente Xi es CO. Ti es CH o N y T2 es CH o nitrógeno, con la condición de que al menos Ti y T2 es nitrógeno. Para evitar dudas, Ti está directamente enlazado a los grupos Xi y Lx y T2 está directamente enlazado a los grupos Li y X . Li es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono por ejemplo metileno, etileno o propileno o es alquilencarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono por ejemplo etilencarbonilo (-CH2CO-).

En un aspecto, R2 es hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono por ejemplo metilo o etilo. En un aspecto R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono por ejemplo metilo o etilo. En un aspecto R2 y R3 se unen para formar un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo un grupo metileno, etileno o propileno, o un grupo metilencarbonilo (-CH2CO-) . En un aspecto particular R2 y R3 se unen para formar, junto con Ti, T2 y Li, un anillo heterocíclico en donde al menos uno de Ti y T2 es nitrógeno. Los ejemplos de tales anillos heterocíclicos son piperazina (en donde Tx y T2 son ambos nitrógeno) , piperidma (en donde ya sea Ti y T es nitrógeno y el otro es CH) y pirrolidina (en donde ya sea Ti o T es nitrógeno y otro es CH) . En un aspecto el anillo heterocíclico formado pro Ti, T2, Li, R2 y R3 está no sustituido. En otro aspecto más, este anillo está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxilo, oxo, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o uno de los siguientes: -CH2)n-R, - (CH2) n-NRR?, -CO-R, -CO-NRRi, -(CH2)n-CO-R y - (CH2) n-CO-NRR?; en donde n es 1 ó 2; R y Ri son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxi- ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), carboxi ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y (alcoxicarbonil de 1 a 4 átomos de carbono )-( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o donde sea posible R y Ri pueden formar conjuntamente un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 o de 6 miembros el cual puede incluir además el átomo de nitrógeno al cual se unen R y Rx , 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En un aspecto particular los anillos heterocí clicos formados por R y Ri son preferentemente seleccionados de pirrolidin-1-ilo , imidazolin-1-ilo, piper ídin- 1- i lo , piperazin- l-ilo , 4-morfolino y 4 - 1 íomorfolino . En un aspecto particular el anillo heterocíclico formado por R y Ri puede estar no sustituido. En un aspecto alternativo el anillo formado por R y Ri está **? é^im sustituido con 1 ó 2 sustituynetes seleccionados de oxo, hidroxilo y carboxilo. y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente oxo, hidroxilo, y carboxilo . En un aspecto particular X2 es S02, CH2 o CO. Preferentemente X2 es S02. En un aspecto Q está no sustituido. En otro aspecto Q está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxilo, amino, nitro, trifluorometansulfonilo, carboxilo, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alqui lsul finilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di ( alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N-alquilcarbamoi lo de 1 a 4 átomos de carbono, N , N-di ( alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono), alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxi- ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), carboxi- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), carbamoil- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , N- (alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), N,N-di- (alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), fenilo, heteroarilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, bencilo, benzoilo, heteroariloxi , heteroariltio, heteroarilsul finilo y heteroarilsulfonilo, y en donde dicho sustituyente heteroarilo o el grupo heteroarilo en un sustituyente que contiene heteroarilo comprende un anillo heteroarí lico monocíclico de 5 o de 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde el grupo fenilo, heteroarilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, feni lsul fonil? , heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilsul fini lo , heteroaril sulfonilo , bencilo o benzoilo posee opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, j^^i?ág^^^ji^^^ auno, nitro, carboxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di- (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono), N, N- di- (alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono) y alcanoilamino de 2 a 4 átomos de carbono. Un valor adecuado para Q cuando éste es naftilo es, por ejemplo, l-naftilo o 2-naftilo; cuando éste es fenil- ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), éste es por ejemplo bencilo, feniletilo y 3-fenilpropilo , cuando éste es fenil- (alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono) éste es por ejemplo, estirilo, cmnamilo o 3- fenilprop-2-et ilo ; y cuando éste es fenil- ( alquinil de 2 a 4 átomos de carbono) es, por ejemplo 2- feni le tini lo , 3- fenilprop-2-inilo y 3-fenilprop- 1-inilo . Un valor adecuado para Q cuando éste es una porción heterocí cl ica que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre es, por ejemplo, una porción heterocíclica de 5 o de 6 miembros que es un anillo simple o está fusionado a uno o dos anillos benzo tales como furilo, benzofuranilo, tetrahidrofur ilo , cromanilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, piperidinilo, quinolilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolinilo, isoquinolilo, 1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolinilo, pirazinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, indolilo, indolinilo, imidazolilo, bencimidazolilo , pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, morfolinilo, 4H- 1 , 4-benzoxazinilo, 4H- 1 , -benzotiazinilo, 1 , 2 , 3- triazolilo , 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, dibenzofuranilo y dibenzot ieni lo , los cuales pueden estar unidos a través de cualquier posición disponible incluyendo, para un grupo X2 apropiado tal como por ejemplo, S02, C(R5)2 o CO, a través de cualquier átomo de nitrógeno disponible.

Q puede poseer opcionalmente hasta tres sustituyentes incluyendo un sustituyente sobre cualquier átomo de nitrógeno. Un valor adecuado para el sustituyente heteroarilo sobre Q o el grupo heteroarilo en un sustituyente que contiene heteroarilo sobre Q que comprende un anillo heteroarilo monocíclico de 5 o de 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre es, por ejemplo, furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1 , 2 , -triazolilo , oxadiazolilo, furazanilo, y tiadiazolilo, los cuales pueden estar enlazados a través de cualquier posición disponible incluyendo a través de cualquier átomo de nitrógeno disponible. Los valores apropiados para los sustituyentes opcionales para el anillo formado sobre Q son: Para alquilo de 1 a 4 Metilo, etilo y propilo; átomos de carbono: Para alcoxicarbonilo de 1 a Metoxicarbonilo, 4 átomos de carbono: etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y ter-butoxicarbonilo ; Para N-alquilcarbamoilo de N-metilcarbamoilo, 1 a 4 átomos de carbono: N-etilcarbamoilo y N-propilcarbamoi lo ; Para N, N-di- (alquil de la 4 N, N-dimetilcarbamoilo, átomos de N-etil-N-metilcarbamoilo y carbono ) carbamoilo : N, N-dietilcarbamoilo; «e-., -j » '-tíláááust¿é¿?^?sy.A t ^^^^& M Para valor adecuado para un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual puede estar presente en un grupo heterocíclico en un sustituyente sobre Lz o el anillo formado cuando R2 y R3 están enlazados es, por ejemplo, metilo, etilo o propilo. Los valores adecuados para los sustituyentes (donde sea aplicable) que pueden estar presentes sobre un grupo heterocíclio o fenilo dentro de un sustituyente sobre Ar, sobre Q o sobre un sustituyente que contiene fenilo o heteroarilo sobre Q, incluyen, por ejemplo: Para halo: Fluoro, cloro, bromo; Para alquilo de 1 a 4 Metilo, etilo, propi lo, átomos de carbono: butilo : Para alcoxi ce 1 a 4 Metoxi, etoxi; átomos de carbono: Para alquilamino de 1 a Metilammo, etilamino; 4 átomos de carbono: Para di- (alquilamino de Dimetilamino, dietilamino; 1 a 4 átomos de carbono) : Para alquenilo de 2 a 4 Vinilo y alilo; átomos de carbono: f ^,-?MS¡frJS^-y yf¡!^ Para alquinilo de 2 a 4 Etinilo y prop-2-inilo; átomos de carbono: Para alqueniloxi de 2 a Viniloxi y aliloxi; 4 átomos de carbono: Para alquiniloxi de 2 a Etiniloxi y prop-2-iniloxi; 4 átomos de carbono: Para 4- (alquilo de 1 a 4-metilpiperazin-l-ilo y 4 átomos de carbono) - 4-etilpiperazin-l-ilo; piperazin- l-ilo: Para alquiltio de 1 a 4 Metiltio, etiltio y átomos de carbono: propiltio; Para alquilsulfinilo de Metilsulfinilo, 1 a 4 átomos de etilsulf inilo y carbono : propilsulfinilo; Para alquilsulfonilo de Metilsulfonilo, 1 a 4 átomos de etilsul fonilo y carbono : propilsulfonilo; Para alcanoilamino de 2 Acetamido, propionamido y a 4 átomos de carbono: butiramido ; Para alcansulfonamido Metansul fonamido y de 1 a 4 átomos de etansul fonamido ; carbono : Para alcoxicarbonilo de Metoxicarbonilo, etoxicarbonil< 3, 1 a 4 átomos de propoxicarbonilo y tercarbono : butoxicarbonilo; ¡jg^^^^g?=ü^a™ Para N-alquilcarbamoilo N-metilcarbamoilo, de 1 a 4 átomos de N-etilcarbamoilo y carbono : N-propil carbamoilo; Para N, N-di [ (alquilo de N, N-dimetilcarbamoilo, 1 a 4 átomos de N-etil-N-metil carbamoilo y carbono) ] carbamoilo: N, N-dietilcarbamoilo; Para 4- (alquilo de 1 a 4 -metilpiperazin- 1- 4 átomos de carbono)- ilcarbonilo y piperazin-1- 4-etilpiperazin-l-ilcarbonilo : ilcarbonilo; Para Metansulfonamidocarbóni lo y alcansulfonamidocarbonilo etansulfonamidocarboni lo ; de 1 a 4 átomos de carbono : Para alcanoilo de 2 a 4 Acetilo, propionilo y átomos de carbono: but irilo ; Para hidroxi- ( alquilo Hidroximetilo, de 1 a 4 átomos de 1-hidroxietilo, carbono ) : 2 -hidroxiet ilo y 3-hidroxipropilo; Para (alcoxi de 1 a 4 Metoximetilo, etoximetilo, átomos de carbono) - 1-metoximetilo, (alquilo de 1 a 4 2-metoxietilo, 2-etoxieti lo átomos de carbono) : y 3-metoxipropilo; Para carboxi- ( alquilo Carbox imet i lo, de átomos de 1-carboxietilo, carbono ' 2-carboxietilo y 3-carboxipropilo; Para (alcoxicarbonilo Metoxicarbonilmetilo, de 1 a 4 átomos de etoxicarbonilmetilo, carbono )-( alquilo de 1 ter-butoxicarbonilmeti lo, a 4 átomos de carbono) : 1-metoxicarboniletilo, 1-etoxicarboniletilo, 2-metoxicarboniletilo, 2-etoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo y 3-etoxicarbonilpropilo; Para carbamoil- ( alquilo Carbamoi lmetilo , de 1 a 4 átomos de 1-carbamoiletilo, carbono ) : 2-carbamoileti lo y 3-carbamoilpropilo ; Para N- N-metilcarbamoi lmet ilo , (alquilcarbamoilo de 1 N-etilcarbamoilmetilo, a 4 átomos de carbono) - N-propilcarbamoilmetilo, (alquilo de 1 a 4 1- (N-metilcarbamoil ) etilo, átomos de carbono) : 1- (N-etilcarbamoil ) etilo, 2- (N-metilcarbamoil) etilo, 2- (N-etilcarbamoil) etilo 3- (N-metilcarbamoil ) propilo ; Para N, N-di [( alqui 1 de N,N-dimetilcarbamoilmetilo, ^^ itÉúéká 1 a 4 átomo s de N-etil-N-metilcarbamoilmetilo, carbono ) ] carbamo i l - N, N-dietilcarbamoilmetilo, ( a l qui lo de 1 a 4 1- (N, N-dimetilcarbamoil) etilo, átomos de carbono ) : 1- (N, N-dietilcarbamoil ) etilo, 2- (N, N-dimetilcarbamoil) etilo, 2- (N, N-dietilcarbamoil ) etilo y 3- (N, N-dimetilcarbamoil) propilo; Una clase preferida de compuestos de la presente invención es aquella en donde: A es piridilo, pirimidinilo o piridazindiilo; B es piridindiilo, pirimidindiilo o piridazindiilo; Xi es CO, S02 o CH2, idealmente CO : Ti y T2 son ambos nitrógeno; Li es etileno o propileno; R2 y R3 se unen para formar un grupo etileno o propileno o metilcarbonilo; en donde el anillo heterocíclico formado por Tx, T2, Li, R2 y R3 está no sustituido o está no sustituido; X2 es S02; Q es estirilo opcionalmente sustituido (preferentemente 4-sus ti tuido ) , naftilo opcionalmente sustituido (preferentemente 6-sustituido) o es fenilo opcionalmente sustituido (preferentemente 4-sustituido) por fluoro, cloro o bromo; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Un compuesto particular de la invención es: 1- (6-bromonaft-2 -i lsulfonil) -4- [6- (4-piridil)-nicotinoil] piperazina; 1- (6-bromonaft-2-il sulfonil) -4- [6-4-p?ridil)-piridazin-3-ilcarbonil] piperazina; 1- (6-bromonaft-2 -i lsulfonil) -4- [5- (4-piridil) -2-piridilcarbonil]piperazin; o 1- (6-cloronaft-2-i lsulfonil) -4- [5- (4-pir?dil)-2-pridi Icarbonil] piperazina.

Los compuestos de la fórmula 1, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden preparar mediante cualquier proceso conocido que sea aplicable a la preparación de los compuestos relacionados. Tales procedimientos son proporcionados como una característica adicional de la invención y se ilustran por los siguientes procesos representativos en los cuales, a no ser que se indique de otro modo, A, Bi, B2, B3, B4, Xi, Ti, T2, Li, R2, R3, X2 y Q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente, en donde cualquier grupo funcional, por ejemplo amino, alquilamino, carboxilo o hidroxilo, está opcionalmente protegido con un grupo protector que puede ser removido cuando sea necesario. Los materiales iniciales necesarios pueden ser obtenidos mediante procedimientos estándares de química orgánica. De acuerdo a otro aspecto más, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende : a) para la producción de los compuestos de la fórmula (I), en donde Ti es nitrógeno y Xi es CO, la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada, de una amina de la fórmula (II) HN (R2) -L?-T2 (R3) -X2-Q (II) con un ácido de la fórmula (III B=B 3 \\ -C02H BrB4 (III) o un derivado reactivo del mismo. Un derivado reactivo adecuado de un ácido de la fórmula (III) es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado por la reacción del ácido y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido mixto, por ejemplo un anhídrido formado por la reacción del ácido con un cloroformiato tal como cloroformiato de isobutilo o con una amida activada tal como 1 , 1 ' -carboni ldiimidazol ; un éster activo, por ejemplo un éster formado por la reacción del ácido y un fenol tal como pentafluorofenol , un éster tal como tri fluoroacetato de pentafluorofenilo o un alcohol tal como N-hidroxibenzotriazol o N-hidroxisuccinimida ; una azida de acilo, por ejemplo una azida formada por la reacción del ácido y una azida tal como azida de di fenilfosforilo; un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado por la reacción de un ácido y un cianuro tal como cianuro de dietilfosforilo ; o el producto de la reacción del ácido y una carbodiimida tal como N, N-diciclohexilcarbodiimida o N- ( 3-d?metilaminopropil ) -N' -etil -carbodiimida. La reacción es convenientemente llevada a cabo en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o metal alcalinotérreo, alcóxido, hidróxido o hidruro, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, etóxido de sodio, butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio, o un dialquilamino-litio, por ejemplo di-isopropilamida de litio, o, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2 , 6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina o diazabiciclo [5, 4 , 0 ] undec-7-eno . La reacción es también preferentemente llevada a cabo en un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, tetrahidrofurano, 1 , 2-dimetoxietano, N, N-dimetil formamida, N, N-dimet ilaceta ida , N-met ilpirrolidin-2-ona, sulfóxido de dimetilo o acetona, y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo de -78°C a 150°C, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente. Un grupo protector adecuado para un grupo funcional amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o ter-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede ser removido, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo litio o hidróxido de sodio. Alternativamente un grupo acilo tal como un grupo ter-butoxicarboni lo puede ser removido, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido tpfluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede ser removido, por epemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis por ejemplo tris ( tri fluoroacetato ) de boro. Un grupo arilmetilo, tal como bencilo puede ser eliminado mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Un grupo protector alternativo, adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo un grupo ftaloilo el cual puede ser eliminado mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina . 5 Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxilo es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo un grupo aroilo puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente puede ser eliminado un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo, por ejemplo mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Un grupo protector adecuado para un grupo carboxilo es, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo el cual puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base tal como iaJtt^.??^?iSS s^? aatw*&^*M,?'Mlrt*^ hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo ter-butilo el cual puede ser eliminado, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo el cual puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. b) Para la producción de aquellos compuestos de la fórmula I en donde Ti es CH y Xi es O por la reacción, convenientemente en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, de un compuesto de la fórmula ( IV) : Z-CH (R2) -L?-T2 (R3) -X2-Q (IV) en donde z e s un grupo despl az able , con un compues to de la fórmul a (V) : Un valor adecuado para el grupo desplazable Z es, por ejemplo, un grupo halógeno o sulfoniloxi, t?^Í?aa ^ itL^?^^^y por epemplo un grupo fluoro, cloro, bromo, mesiloxi o 4-tolilsulfoniloxi . Un reactivo adecuado para la reacción de acoplamiento cuando Z es un grupo halógeno o sulfoniloxi es, por ejemplo, una base adecuada, por ejemplo, un carbonato, hidróxido o hidruro de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo, carbonato, hidróxido o hidruro de sodio, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio. La reacción de alquilación se realiza preferentemente en un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, acetona, 1 , 2-dimetox?etano o tetrahidrofurano, y a una temperatura en el intervalo por ejemplo de -10°C a 150°C, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente. Un procedimiento análogo puede ser empleado para la preparación de aquellos compuestos de la fórmula (I) en donde Ti es CH y Xi es un grupo de la fórmula S. Un reactivo adecuado para la reacción de acoplamiento del alcohol de la fórmula (V) en donde Z es un grupo hidroxilo, donde el grupo hidroxilo es convertido i n si t u a un grupo desplazable como se define anteriormente es, por ejemplo, el reactivo obtenido cuando el alcohol se hace reaccionar con un azodicarboxilato de dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono en presencia de una trialilfosfina o tri- (alquilfosfina de 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo con azodicarboxilato de dietilo en presencia de tifenilfosfina o tributilfosfina . La reacción se realiza preferentemente en un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo acetona, 1,2-dimetoxietano o tetrahidrofurano, y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, 10°C a 80°C, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente . c) Para la producción de aquellos compuestos de la fórmula (I) en donde Ti es nitrógeno y Xi es CH(R4), la aminación reductiva de un grupo ceto de la fórmula (VI ) : B,=B3 A -COR, B2-B4 (VI) ;.*Sflfi con una amina de la fórmula (II) como se define anteriormente . Cualquier agente reductor conocido en la técnica para promover una reacción de animación reductiva, puede ser empleado. Un agente de reducción adecuado es, por ejemplo, un agente de reducción de hidruro, por ejemplo un hidruro de aluminio de metal alcalino tal como hidruro de litio y aluminio o, preferentemente, un borohidruro de metal alcalino tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, trietilborohidruro de sodio, trimetoxiborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se realiza convenientemente en una solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano y éter dietílico para los agentes reductores más poderosos tales como hidruro de litio y aluminio, y por ejemplo, cloruro de metileno o un solvente prótico tal como metanol y etanol para los agentes reductores menos poderosos tales como triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se realiza a una temperatura en el intervalo, por ejemplo de 10°C a 80°C, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente.

^^MiSMA.^.$S?^£M¿&,,. ¿^.f d) la reacción de un compuesto de la fórmula (VII) en donde Z es un grupo desplazable tal como halo, con un derivado activado del anillo heterocíclico A. Los derivados activados adecuados incluyen derivados metalizados, tales como zinc o estaño y derivados de borano. El derivado activado del anillo heterocíclico A se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (VII) para efectuar el acoplamiento cruzado donde Z es un grupo halo, tal como yodo, bromo o cloro y triflato. De manera adecuada, la reacción es catalizada mediante el uso de un catalizador metálico en estado de transición, tal como paladio, por ejemplo tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) . Alternativamente, es posible que el anillo A contenga el grupo desplazable z y el anillo que contiene Bi a B4 sea activado, como se describe anteriormente .

¡Ij^^^_ Los compuestos de la fórmula (VII) no adecuados para este método son aquellos que contienen sust i tuyentes halo sobre A, B o Li . e) Mediante la formación del anillo sobre los compuestos de la fórmula (VII), en donde Z es un grupo funcional capaz de realizar la ciclización. Los reactivos y las condiciones adecuadas se describen más adelante en la preparación de los compuestos de la fórmula (X) mediante ciclización. f) Para la producción de los compuestos en donde T2 es N, la reacción de un compuesto de la fórmula (VIII) : con un compuesto de la formula ( IX .

Z-X2-Q (IX) en donde Z es un grupo desplazable por ejemplo cloro, bajo condiciones similares a aquellas de la variante del proceso (a) anterior. g) Para la producción de los compuestos en donde Ti es N y Xi es SO o S02, la reacción de un compuesto de a fórmula (II) como se definió anteriormente: con un compuesto de la fórmula (X) : B B3 A -SOxZ B2"B4 (X) en donde X es uno o dos y Z es un grupo desplazable; bajo condiciones de acoplamiento convencionales, apropiadas, similares a aquellas de la variante del proceso (a) anterior. h) Para la producción de compuestos de la fórmula I mediante el acoplamiento de T2 a Q y preparando de este modo la porción T2-X2-Q, pueden ser empleados los métodos análogos a aquellos descritos en las variantes del proceso (a), (c) y (f) para la preparación de la porción B-Xi-Ti. fe^^^^^^^^¡*^I ^ «& i) Para la producción de los compuestos de la fórmula (I) en donde Xi es un grupo de la fórmula SO, S02, en donde el anillo que contiene Bi a B posee un grupo 1-oxotiomorfolino o 1 , 1-dioxotiomorfolino o un sustituyente que contiene un grupo alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, 1-oxotiomorfolino o 1,1- dioxotiomorfolino, en donde X2 es un grupo de la fórmula SO o S02 en donde Q posee un alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, heteroarilsulfinilo o heteroarilsulfonilo, la oxidación del compuesto correspondiente de la fórmula I en donde Xi, X2 o Xi y X2 es azufre. Un agente de oxidación adecuado es, por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica para la oxidación del grupo tio a sulfinilo y/o sulfonilo, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, un perecido (tal como ácido 3-cloroperoxibenzoico o peroxiacético) , un peroxisul fato de metal alcalino (tal como peroximonosulfato de potasio), trióxido de cromo u oxígeno gaseoso en presencia de platino. La oxidación se lleva a cabo en general bajo condiciones leves como sea posible, y con la cantidad estequiométrica requerida de oxidación con el fin de reducir el riesgo de sobre oxidación y daño a los otros grupos funcionales. En general, la reacción se lleva a cabo en un solvente o diluyente adecuado tal como cloruro de metileno, cloroformo, acetona, tetrahidrofurano o éter metílico de ter- butilo y a una temperatura, por ejemplo, a o cerca de la temperatura ambiente, que está en el intervalo de 15 a 35°C. Los reactivos adecuados y las condiciones se describen en, por ejemplo, Page G. O.: Synth. Común. 23_, (1993) 6, 765-769. Cuando un compuesto que posee un grupo sulfinilo es requerido, se puede utilizar también un agente de oxidación más suave, por ejemplo metaperyodato de sodio o de potasio, convenientemente en un solvente polar tal como ácido acético o etanol. Se apreciará que cuando un compuesto de la fórmula I que contiene un grupo sulfonilo es requerido, éste puede ser obtenido mediante oxidación del compuesto sulfinilo correspondiente así como del correspondiente compuesto tio. Aquellos compuestos de la fórmula I que contienen grupos lábiles al oxígeno (tal que el anillo a es piridilo) son probablemente intermediarios adecuados para este paso del proceso, a no ser que la oxidación de tales grupos sea deseada.

Los compuestos de la fórmula (II) donde T2 es nitrógeno pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (XI) en donde P es un grupo protector, con un compuesto de la fórmula (IX), como se define anteriormente, de una manera análoga como se describe en el método (e) anterior, y eliminando subsecuentemente el grupo protector. Además los compuestos de la fórmula (II) pueden ser preparados de una manera análoga como se describe anteriormente en los métodos (g) y (h) . Los compuestos de la fórmula (IV) pueden ser preparados de una manera análoga como se describe para la preparación de los compuestos de la fórmula (II) . Los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar mediante el acoplamiento de un compuesto de la fórmula (XII), en donde z es un grupo desplazable, preferentemente halo.

B,= B3 i> -C02H B2-B< (XII) con un derivado activado del anillo heterocíclico A vía una reacción de acoplamiento como se describe en el método (d) anterior. Idealmente, la reacción es catalizada, tal como con un catalizador de paladio. Los reactivos y condiciones adecuados se describen en un artículo de revisión de Harvey R.G. Organic Preparations y Procedures International. Vol. 29 81997, 139. Los derivados activados del anillo heterocíclico A incluyen derivados metalizados tales como con zinc o estaño, derivados de borano y derivados de estannilo. La formación de la forma activada deseada es típicamente mediante reacciones de sustitución. El grupo de activación es agregado al anillo en lugar de un grupo o átomo saliente adecuado, tal como halo o triflato. Los reactivos adecuados y las condiciones adecuadas se describen en Shikara M. y colaboradores; Chem. Pharm. Bull.; 33(11), 4755-4763 (1985); Sandosham J. y colaboradores; Heterocycles, Vol. _37_, No. 1 , p. 501 (1994); y Salamoto T. y colaboradores; Tetrahedron; Vol. _4_9, No. £3, 9713-9720 (1993). Alternativamente, los compuestos de la fórmula (III) pueden ser preparados mediante la formación de los anillos A sobre los compuestos de la fórmula (XII) mediante reacción de ciclización, en donde Z es un grupo funcional capaz de realizar la ciclización. Los reactivos y condiciones adecuadas se describen en Bredereck H. Chem. Ver.; 9_6, 1505 (1963); Fuchigami, T. Bull. Chem. Soc. Jpn., 4_9, p. 3607 (1976); Huffman, K.R., J. Org. Chem., 2_8, p. 1812 (1963); Palusso, G., Gazz. Chim. Ital., 9_0, p. 1290 (1960) y Ainsworth C.J., Heterocycl. Chem. 3_, p . 470 (1966). Los procesos adecuados para la síntesis de los materiales iniciales en tales reacciones de ciclización se describen en Zhang M.Q. y colaboradores; J. Heterocyclic. Chem.; 2_8, 673 (1991) y Kosugi, M. y colaboradores, Bull. Chem. Soc. Jpn., 6_0, 767-768 (1987) . Los compuestos de la fórmula (XII) se pueden preparar vía la formación del anillo, tal como se describe en Church. R. y colaboradores; J. Org. Chem., 0, 3750-3758 (1995) y Falck-Penderson M.L. y colaboradores; Acta Chem. Scand., 41_, 63-67 (1993). Los compuestos formados mediante tales reacciones son también materiales iniciales adecuados para la preparación de derivados activados del anillo heterocíclico A, como se describe anteriormente. =j?iÉíliiisi=lÉßBltíSi.

Los compuestos de la fórmula (V), (VI) y (X) se pueden preparar de una manera análoga como se describe para los compuestos de preparación de la fórmula (III), y si se requiere con el uso de grupos protectores adecuados. Los compuestos de la fórmula (VII) en donde T2 es N se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (XIII) : ZB-X1-T1 (R2)-L?-NH(R3) (XIII) con un compuesto de la fórmula (IX), como se define anteriormente, de una manera análoga como se describe anteriormente en el método (f) . Los compuestos de la fórmula (XIII) en donde Ti es N y Xi es CO se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (XIV) .

HN(R2) -L?-T2 (R3) P :??v) en donde, cuando T2 es CH entonces P es H o cuando T2 es N entonces P es un grupo protector, con un compuesto de la fórmula (XV) : -££iÁi-i-Mta-^-«??iÉfi BpB3 -C02H / B2"B4 (XV) de una manera análoga a como se describe en el método (a) anterior y subsecuentemente, donde P es un grupo protector, se efectúa la eliminación del grupo protector. Los compuestos de la fórmula (XIII) en donde Ti es CH y Xi es O se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (XVI) : Z-CH (R2) -L?-T2 (R3) (XVI) en donde Z es un grupo desplazable con fenol en un método análogo como se describe en el método (b) anterior . Los compuestos de la fórmula (X), donde x es 1 ó 2, se pueden preparar mediante la oxidación del compuesto de la fórmula (X) , donde X2 es S, en un método análogo como se describe en el método (h) anterior. Los reactivos adecuados y las condiciones se describen en Newman, M.S. y colaboradores, Organic Síntesis, Vol. 51, p. 139. Los métodos para la preparación de los análogos tio de Q se describen en Kharasch, N. y colaboradores, J. Am. Chem. Soc., 73, p. 3240 (1951) . Cuando una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I es requerida, ésta puede ser obtenida, por ejemplo, mediante la reacción del compuesto con un ácido o base adecuados utilizando un procedimiento convencional. Cuando una forma ópticamente activa de un compuesto de la fórmula I es requerido, éste puede ser obtenido, por ejemplo, al llevar a cabo uno de los procedimientos anteriormente mencionados, utilizando un material inicial ópticamente activo o mediante resolución de una forma racémica de dicho compuesto utilizando un procedimiento convencional, por ejemplo mediante la formación de sales diasteroisoméricas , el uso de técnicas cromatográficas , la conversión utilizando procesos enzimáticos quiralmente específicos, o mediante la adición de grupos extraquirales , temporales, para ayudar a la separación. Como se estableció previamente, los compuestos de la fórmula I son inhibidores de la enzima Factor Xa. Los efectos de esta inhibición pueden ser demostrados utilizando uno o más de los procedimientos estándares descritos más adelante en la presente: a ) Medición de la Inhibición del Factor Xa 5 Un sistema de ensayo i n vi tro se lleva a cabo con base en el método de Kettner y colaboradores, J. Biol. Chem. 1990, 265, 18289- 18297, mediante el cual diversas concentraciones de un compuesto de prueba se disuelven en un amortiguador de pH 7.5 que contiene 0.5% de un propilenglicol (PEG 6000) y se incuba a 37°C con el Factor Xa humano (0.001 Unidades/ml, 0.3 ml ) por 15 minutos. El sustrato cromogénico S-2765 (Kabi Vitrum AB, 20 µM) se agrega y la mezcla se incuba a 37°C por 20 minutos mientras que se mide la absorbancia a 405 nm . La velocidad de reacción máxima (Vmax) es determinada y comparada con aquella de una muestra control que no contiene compuesto de prueba. La potencia del inhibidor es expresada como un valor IC5o. ' : ,^" -. b) Medición de la Inhibición de Trombina El procedimiento del método (a) es repetido, excepto que se emplean la trombma humana (0.005 5 Unidades/ml) y el sustrato cromogénico S-2238 (Kabi Vitrum AB, 7 µM) . c ) Medición de la Actividad Anticoagulante Un ensayo i n vi tro mediante el cual se recolecta sangre venosa de humano, de rata o de conejo y se agrega directamente a una solución de citrato de sodio (3.2 g/100 ml, 9 partes de sangre para 1 parte de solución de citrato) . El plasma sanguíneo es preparado mediante centrifugación (1000 g, 15 minutos) y se almacena a 2-4°C. Las pruebas de tiempo de protrombina (PT) convencionales se llevan a cabo en presencia de diversas concentraciones de un compuesto de prueba y la concentración del compuesto de prueba requerida para duplicar el tiempo de coagulación, denominado más adelante como CT2, es posteriormente determinado. En la prueba de PT, el compuesto de prueba y el plasma sanguíneo son incubados a 37°C por 10 minutos. La tromboplastina tisular con calcio (Sigma Limited, Poole, Inglaterra) es agregada y se determina la formación de la fibrina y el tiempo requerido para que se forme un coágulo. d) Un ensayo ex vi vo de la Actividad Anticoagulante El compuesto de prueba es administrado intravenosa u oralmente a un grupo de ratas Alderley Park Wistar. A diversos tiempos después de esto los animales son anestesiados, la sangre se recolecta y se conducen los ensayos de coagulación de PT análogos a aquellos descritos anteriormente en la presente . e ) Una Medición i n vi vo de la Actividad Antitrombotica La formación del trombo es inducida utilizando un método análogo a aquel descrito por Vogel y colaboradores, Thromb. Research. 1989, 54 , 399-410. Un grupo de ratas Alderley Park Wistar es anestesiado y se realiza la cirugía para exponer la vena cava. Las venas colaterales son ligadas y se colocan dos suturas sueltas, separadas 0.7 cm, alrededor de la vena cava inferior. El compuesto de Zv prueba es administrado intravenosa u oralmente. En un punto apropiado después de esto se administra la trombroplastina tisular (30 µl/kg) vía la vena yugular y, después de 10 segundos, las dos suturas son apretadas para inducir la estasis dentro de la porción ligada de la vena cava. Después de 10 minutos el tejido ligado es extirpado y el trombo en éste es aislado, coagulado y pesado. f ) Prueba de Actividad in vi vo de la Coagulación Intravascular Diseminada en Rata Ratas macho Alderley Park sometidas a ayuno (de 300-450 g) son pre-dosi ficadas mediante cebadura oral (5 ml/kg) con un compuesto o vehículo (5% DMSO/PEG200) a diversos tiempos antes de ser anestesiadas con Intraval® (120 mg/kg i.p.). La vena yugular izquierda y la arteria carótida derecha son expuestas y canuladas. Se toma una muestra sanguínea de 1 ml a partir de la cánula carótida dentro de citrato trisódico al 3.2%. 0.5 ml de la sangre completa son luego tratados con EDTA y utilizados para la determinación de las cuentas de plaquetas al tiempo que el resto se centrífuga (5 minutos, 20000 g) y el plasma resultante se congela para las determinaciones subsecuentes del nivel de fármaco, de fibrinógeno o del complejo trombina-antitrombina (TAT) . El factor tisular humano recombinante (Dade Innovin CAT. B4212-50), reconstituido a la especificación de los fabricantes, es infundido (2 ml/kg/hora) dentro de la cánula venosa por 60 minutos. Inmediatamente después de que se detiene la infusión se toma una muestra sanguínea de 2 ml y se determina la cuenta de plaquetas, el nivel de fármaco, las concentraciones de fibrinógeno plasmático y el complejo TAT, como se describe anteriormente. La cuenta de plaquetas es realizada utilizando un analizador sanguíneo Culter T540. Los niveles de TAT y fibrinógeno plasmático se determinan utilizando un ensayo de coagulación (Sigma CAT. 880-B) y TAT ELISA (Behring respectivamente. La concentración plasmática del compuesto es bioensayada utilizando el Factor Xa humano y un sustrato cromogénico S2765 (Kabi), extrapolado a partir de una curva estándar (Fragmin) y expresado en unidades de Anti-Factor Xa. Los datos se analizaron como sigue: la reducción inducida por el factor tisular en la cuenta de plaquetas son normalizadas con respecto a la cuenta de plaquetas pre-dosis y la actividad de fármaco expresada como una inhibición porcentual de la trombocitopenia inducida por el factor tisular, cuando se compara a animales tratados con vehículo. Los compuestos son activos si existe inhibición estadísticamente significativa (p<0.05) de la trombocitopenia inducida por TF. En general, los compuestos de la fórmula I poseen actividad a las siguientes concentraciones o dosis en al menos una de las pruebas anteriores (a) a la- (c) : Prueba a) : IC5o (Factor Xa) en el intervalo, por e emplo, 0.001-25 µM; Prueba b) : IC5o (trombina), por ejemplo, mayor de 40 µM; Prueba c): CT2 (PT) en el intervalo, por ejemplo, de 0.1 a 50 µM .

De acuerdo a una característica adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado heterocíclico de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. &aaa»»*to ...7 La composición puede estar en una forma adecuada para el uso oral, por ejemplo una tableta, cápsula, solución acuoso o aceitosa, suspensión o emulsión, para el uso tópico, por ejemplo una crema, ungüento, gel o solución acuosa o aceitosa o suspensión; para el uso nasal, por ejemplo un inhalador, rocío nasal o gotas nasales; para el uso vaginal o rectal, por ejemplo un supositorio,; para la administración por inhalación, por ejemplo como un polvo finamente dividido tal como un polvo anhidro, una forma microcristalina o un aerosol líquido; para el uso sub-lingual o bucal, por ejemplo una tableta o cápsula; o para el uso parenteral (incluyendo la infusión intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular ) , por ejemplo una solución o suspensión acuosa o aceitosa estéril. En general, las composiciones anteriores pueden ser preparadas de una manera convencional utilizando excipientes convencionales. La cantidad del ingrediente activo (es decir un derivado heterocíclico de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que es combinada con uno o más excipientes para producir una forma de dosis simple variará necesariamente dependiendo del huésped tratado y de la ruta £ij^g¡? particular de administración. Por ejemplo, una formulación encaminada para la administración oral a humanos contendrá en general, por ejemplo, de 0.5 mg a 2 g de agente activo compuesto con una cantidad 5 apropiada y conveniente de excipientes que pueden variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas de dosis unitarias contendrán en genera aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un 10 ingrediente activo. De acuerdo a una característica adicional de la invención, que proporciona un derivado heterocíclico de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso 15 en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. La invención incluye el uso de tal ingrediente activo en la producción de un medicamento para el uso en: 20 i) la producción de un efecto inhibitorio del Factor Xa; íi) la producción de un efecto anticoagulante; íii) la producción de efecto anti trombótico ; •± 7*-4*-*~*-¿* ~ti{*l¡fiWH? m-'- iv) el tratamiento de una condición médica o enfermedad mediada por el Factor Xa; v) el tratamiento de una condición médica o enfermedad mediada por trombosis; 5 vi) el tratamiento de desórdenes de la coagulación; y/o vii) el tratamiento de la trombosis o embolismo involucrando la coagulación mediada por el Factor Xa. 10 La invención también incluye un método para la producción de un efecto como se define anteriormente en la presente, o el tratamiento de una enfermedad o desorden como se define anteriormente en la presente, el cual comprende la administración a un animal de sangre caliente, que requiere tal tratamiento, de una cantidad efectiva de un ingrediente activo como se define anteriormente en la presente. El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la fórmula I variará naturalmente de acuerdo a la naturaleza y a la severidad de la condición médica, la edad y el sexo del animal o paciente que se trata y la ruta de administración, de acuerdo a los principios bien conocidos de la medicina. Como se a- . «? 6íHt* a*lut*m?m*?**i^ mencionó anteriormente, los compuestos de la fórmula I son útiles en el tratamiento o prevención de una variedad de desórdenes médicos donde está indica la terapia anticoagulante. En el uso de un compuesto de la fórmula I para tal propósito, éste será en general administrado de modo que sea recibida una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 0.5 a 500 mg/kg de peso corporal, administrada si se requiere en dosis divididas. En general, serán administradas dosis más bajas cuando se emplee una ruta parenteral, por ejemplo, una dosis para la administración intravenosa en el intervalo, por ejemplo, de 0.5 a 50 mg/kg de peso corporal será en general utilizada. Para los compuestos preferidos y especialmente preferidos de la invención, en general, serán empleadas dosis más bajas, por ejemplo una dosis diaria en el intervalo por ejemplo de 0.5 a 10 mg/kg de peso corporal. Aunque los compuestos de la fórmula I son principalmente de valor como agentes terapéuticos o profilácticos para el uso en animales de sangre caliente incluyendo el hombre, éstos también son útiles siempre que se requiera producir un efecto anticoagulante, por ejemplo durante el almacenamiento ex vi vo de sangre completa o en el desarrollo de pruebas biológicas para compuestos que tienen propiedades anticoagulantes. Los compuestos de la invención pueden ser administrados como una terapia única o éstos pueden ser administrados en conjunto con otros agentes farmacológicamente activos tales como un agente trombolítico, por ejemplo activador de plasminógeno tisular o derivado del mismo o estreptocinasa . Los compuestos de la invención pueden también ser administrados con, por ejemplo, un inhibidor de la agregación de plaquetas, conocido (por ejemplo aspirina, un antagonista del tromboxano o un inhibidor de la tromboxano-sintasa) , un agente hipolipidé ico conocido o un agente anti-hipertensor conocido . La invención será ilustrada en los siguientes ejemplos en los cuales, a no ser que se indique de otro modo: i) las evaporaciones fueron llevadas a cabo mediante evaporación rotatoria a vacío y los procedimientos de trabajo fueron llevados a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales mediante filtración; ii) las operaciones fueron llevadas a cabo a temperatura ambiente, que está en el intervalo de 18 a 25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón; iii) la cromatografía en columna (mediante el procedimiento instantáneo) y la cromatografía líquida de presión media (MPLC) se realizaron en general sobre sílice Merck Kieselgel (Art. 9385) o sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) obtenida de E. Merck, Darmstadt, Alemania; alternativamente, se realizó la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) sobre una columna de fase inversa preparativa Dynamax C-18 60Á; iv) los rendimientos se dan para ilustración únicamente y no son necesariamente el máximo obtenible; v) los productos finales de la fórmula I tienen microanál is is satisfactorios y sus estructuras fueron confirmadas mediante técnicas de resonancia magnética nuclear (MRN y espectroscopia de masa; a no ser que se indique de otro modo, las soluciones de CD3SOCD3 de los productos finales de la fórmula I fueron utilizados para la determinación de los datos espectrales de RMN, los valores de desplazamiento químico se miden sobre la escala delta; han sido utilizadas las siguientes abreviaturas; s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; vi) los intermediarios no fueron en general completamente caracterizados y la pureza se evaluó mediante análisis de cromatografía en capa delgada, de infrarrojo IR o de RMN; vii) los puntos de fusión fueron determinados utilizando un aparato de punto de fusión automático Mettler SP62 o un aparato de baño de aceite; los puntos de fusión para los productos finales de la fórmula I fueron en general determinados después de la cristalización a partir de un solvente orgánico tal como etanol, metanol, acetona, éter o hexano, solos o en mezcla; y viii) han sido utilizadas las siguientes abreviaturas : DMF N, N-dimetilformamida; EToAc acetato de etilo; DMSO sulfóxido de dimetilo.

^ Ejemplo 1 1) 1- (6-bromonaft-2 -i lsulfonil) -4- [6- (4-piridil) -nicotinoil] piperazina A una solución de 250 mg (1.38 mmol) de la 6- (4-piridil) -nicotínico- [4- (1-ter-butiloxicarbonil ) -piperazin] amida en 10 ml de cloruro de metilo anhidro se agregó, a temperatura ambiente, 10 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que ya no se observó la evolución de gas. En este punto todos los componentes volátiles fueron eliminados a vacío y la goma aceitosa resultante se secó sobre la bomba de alto vacío pro 1 hora. El intermediario fue luego re-disuelto en 15 ml de diclorometano anhidro. Se agregó trietilamina hasta que la fase gaseosa por arriba de la solución mostró una reacción alcalina con papel indicador húmedo. Un equivalente adicional de trietilamina fue agregado y luego se agregaron 425 mg (1.38 mmol) de 6-bromonaft-2-ilsul fonilcloruro como una solución en 2 ml de diclorometano anhidro. La mezcla homogénea resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche antes de que la reacción se apagara por la adición de 10 ml de cloruro de amonio acuoso saturado. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 5 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía instantánea en columna sobre sílice (5%MeOH/95%CH2Cl2) • El compuesto purificado pudo ser re-cristalizado a partir de acetato de etilo para producir 440 mg de la 1- ( 6-bromonaft-2-ilsulfonil ) -4- [ 6- ( 4-piridil ) -nicotinoil ] piperazina como un sólido cristalino amarillo pálido. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d = 3.00-3.40 (amplio, 4H), d = 3.48-4.00 (amplio, 4H), d = 7.70-7.78 (m, 2H), 6 = 7.80-7.86 (m, 6H), d = 7.87-7.96 ( , ÍH), d = 8.16-8.17 (m, ÍH) , d = 8.29-8.32 ( , ÍH), d, ÍH), d, 2H) . Picos de solvente de acetato de etilo ~6% mol; diclorometano 5.3 (s) ~3% mol. Agua 1.60 (s) cantidad desconocida. Espectro de Masa (MS) (ES+)= 537/539 (M+H)+, 267, 190, 183, 106, 78. Análisis Elemental: C25H2?BrN403S requerido C=55.9, H= 3.9, N=1.4, Br=14.9, S=6.0, encontrado C=55.3, H=4.0, N=10.1, Br=14.2, S=5.9, H2O=0.1. Pf. 193.5°C (método DSC). 2) 6- (4-piridil-nicotinico- [4- ( 1-ter- butiloxicarbonil ) -piperazin] amida A una suspensión de 834 mg (5.67 mmol) de dietil-piridil-borano en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro desgasificado se agregó a temperatura ambiente bajo atmósfera de gas inerte 637 mg (11.3 mmol) hidróxido de potasio, 1.01 g (2.73 mmol) de Bu Nl y 1.85 g (5.67 mml ) de 6-cloro-nicotinico- [ 4- 1 -ter-butiloxicarbonil) -piperazin] amida secuencialmente antes de que se agregaran 656 mg (0.56 mmol) de tetrakis ( tri fenil fos fina ) paladio ( 0 ) .

La suspensión resultante se calentó a 60°C por 2-3 horas. La suspensión café oscuro resultante se enfrió a temperatura ambiente antes de que se eliminara el catalizador mediante filtración a través de celite. El filtrado se diluyó luego con acetato de etilo y se lavó con 10 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se trataron con carbón mineral, se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía instantánea en columna a partir de gel de sílice ( 6%MeOH/94%CH2Cl2) • Después de la purificación, se obtuvo 1.68 g del producto como una espuma café claro la cual contenía impurezas menores y ocasionalmente cristalizó muy lentamente con el reposo para dar un sólido café pálido. RMN XE (CDC13) d 1.44 (s, 9H) , d = 3.38-3.82 (amplio, 8H) , d = 7.88 (m. 4H) , d = 8.75 (m, 3H). MS (ES+) = 369.4 (M+H)". 3) 6-cloro-nicotinico- [ 4- ( 1-ter-butiloxicarbonil ) - piperazin] amida A una suspensión de 18.7 g (118 mmol) del ácido 6-cloronicot ínico y 22.1 g (118 mmol) de (1-ter-but iloxicarboni 1 ) -piperazina en 500 ml de diclorometano anhidro se agregaron 25 g (130 mmol) de clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-et ilcarbodiimida y 36 ml (236 mmol) de trietilamina anhidra a temperatura ambiente. La solución café pálido resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 horas antes de ser apagada por la adición de 50 ml de solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía instantánea en columna a partir de gel de sílice para producir 30.5 g de cristales incoloros de la 6-cloro-nicotinico- [4- ( 1-ter-butiloxicarbonil ) -piperazin] amida deseada y aprox. 3.5 g del producto que estuvo contaminado por el ácido 6-cloronicotínico sin reaccionar. RMN 1H (CDC13) d = 1.44 (s, 9H) , d = 2.37-2.56 (a amplio, 7H) , d = 2.56-2.81 (s amplio, ÍH) , d = 2.40 (m, ÍH) , d = 2.70 (m, ÍH) , d = 8.45 (m, ÍH) . MS (ES+) = 651.4 (2M"), 326.4 y 328.4 (M+H)+. 4) dietil-piridilborano Este reactivo se obtuvo vía un procedimiento modificado descrito en Chem . Pharm . Bul l . (1985), 33 (11) , p. 4755.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención . g^í^sfej^^j^^^^^^játe

Claims (9)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula I caracterizado porque; A es un anillo aromático monocíclico, de 5 o de 6 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo, seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre; Bi, B2, B3 y B4 son independientemente CH o un átomo de nitrógeno, en donde el anillo formado a partir de Bi, B2, B3 y B4 puede opcionalmente ser sustituido, con la condición de que al menos uno de Bi, B2, B3 y B sea nitrógeno; Ti es CH o N; T2 es CH o N; con la condición de que al menos Ti y T2 sea N; Xi es SO, S02, C(R4)2 o CO cuando Ti es CH o N; o además Xi es oxígeno o azufre cuando Ti es CH; y en donde cada R es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Li es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono o alquilencarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R2 y R3 se unen para formar un alquileno de 1 a 4 átomos de carbono o el grupo -CH2CO-, en donde el anillo formado por Ti, R2, R3, T2 y Li está opcionalmente sustituido; X2 es S(0)y en donde y es uno o dos, C(R5)2 o CO; y cada R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Q es fenilo, naftilo, fenil- ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), fenil- ( alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono), fenil- (alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono) o una porción heterocíclica que contiene hasta 4 heteroátomos en el anillo seleccionados de los átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre y Q está opcionalmente sustituido; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mi smos .

2. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q está ya sea no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, 5 trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxilo, amino, nitro, trifluorometansulfonilo, carboxilo, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de 10 carbono, alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsul finilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, 15 di ( alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N- alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, N, N- di (alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono), alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino 20 de 2 a 4 átomos de carbono, hidrixo- ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), carboxi- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono) - 25 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), carbamoil- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), N- (alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), N,N-di- (alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), fenilo, heteroarilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, bencilo, benzoilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo y heteroarilsulfonilo, y en donde dicho sustituyente heteroarilo o el grupo heteroarilo en un sustituyente que contiene heteroarilo comprende un anillo heteroarí lico monocíclico de 5 o de 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde el grupo fenilo, heterarilo, fenoxi, feniltio, feni Isul finilo , fenilsulfonilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, bencilo o benzoilo posee opcionalmente 1, 2 6 3 sust i tuyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxilo, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di-(alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N- g«jjta^ (alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono), N, N-di- (alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono) y alcanoilamino de 2 a 4 átomos de carbono.

3. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque cualquier anillo formado por Ti, R2, R3, T3 está ya sea no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxilo, oxo, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono o uno de los siguientes: -CH2)n-R, - (CH2) n-NRRi, -CO-R, -CO-NRRi, - ( CH2 ) n-CO-R y en donde n es 1 ó 2; R y Ri son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxi- ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), carboxi ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y (alcoxicarbonil de 1 a 4 átomos de carbono )-( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o donde sea posible R y Ri pueden formar conjuntamente un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 o de 6 miembros el cual puede incluir además el átomo de nitrógeno al cual se unen R y Ri, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.

4. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Xi es CO.

5. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque X2 es SO2 •

6. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para el uso en terapia médica.

7. El uso de un compuesto de la fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 5, en la producción de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición médica mediada por el Factor Xa.

8. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

9. Un método de tratamiento de una enfermedad o condición médica mediada por el Factor Xa, caracterizado el método porque comprende el administrar a un animal de sangre caliente que requiere tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. r iii n mi i niii iiin'