MXPA99003712A

MXPA99003712A - Derivados heterociclicos que inhiben el factor xa

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Publication number: MXPA99003712A
Application number: MXPA/A/1999/003712A
Authority: MX
Inventors: Preston John; James Smithers Michael; Wall Rayner John; Stocker Andrew; Turner Paul
Original assignee: Preston John; Wall Rayner John; James Smithers Michael; Stocker Andrew; Turner Paul; Zeneca Limited
Priority date: 1996-11-08
Filing date: 1999-04-21
Publication date: 1999-10-14

Abstract

La invención se refiere a derivados heterocíclicos de la fórmula (I):A-B-X1-T1(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales poseen propiedadesantitromb6ticas y anticoagulantes debido a su inhibición del Factor Xa y son por consiguienteútiles en métodos de tratamiento de humanos o animales. La invención también se refiere a procesos para la preparación de los derivados heterocíclicos, a composiciones farmacéuticos que los contienen y a su uso en la preparación de medicamentos para el uso en la producción de un efecto antitrombótico o anticoagulante.

Description

DERIV -DOS HETEROCICLICOS QUE INHIBEN EL FACTOR Xa La invención se xefiere a derivados heterociclicos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales poseen propiedades antitrombóticas y anticoagulantes y son por consiguiente útiles en métodos para el tratamiento de humanos o animales. La invención también se refiere a procedimientos para la preparación de los derivados heterociclicos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la preparación de medicamentos para el uso en la producción de un efecto antitrombótico o anticoagulante. El efecto antitrombótico y anticoagulante producido por los compuestos de la invención se cree que es atribuible a su efecto inhibitorio, fuerte contra la proteasas de la coagulación, activadas, conocidas como Factor Xa. El Factor Xa es uno de una cascada de proteasas involucradas en el procedimiento complejo de la coagulación de la sangre. La proteasa conocida como trombina es la proteasa final en la cascada y el Factor Xa es la proteasa precedente la cual divide la protrombina para generar la trombina. Se conocen ciertos compuestos que poseen las propiedades inhibitorias del Factor Xa y el campo se ha REF: 029853 revisado por R.B. Wallis, Current Opinión in Therapeutic Patents, 1993, 1173-1179. De esta manera, se conoce que dos proteínas, una conocida como antistatina y la otra conocida como la proteína anticoagulante de acaro (TAP) , son inhibidoras del Factor Xa, específicas, las cuales poseen propiedades antitrombóticas en varios modelos de animales de la enfermedad trombótica. También se conoce que ciertos compuestos no peptídicos poseen propiedades inhibitorias del Factor Xa. De los inhibidores de bajo peso molecular mencionados en la revisión por R.B. Wallis, todos poseen un grupo fuertemente básico tal como un grupo amidinofenilo o amidinonaftilo. Se ha encontrado que ciertos derivados heterocíclicos poseen actividad inhibitoria del Factor Xa. Muchos de los compuestos de la presente invención también poseen la ventaja de ser inhibidores del Factor Xa, selectivos, que es la enzima Factor Xa es inhibida fuertemente en concentraciones del compuesto de prueba que no inhiben o que inhiben a un grado menor la enzima trombina la cual también es un miembro de la cascada enzimática de coagulación de la sangre. La Publicación Internacional del PCT Número WO9610022 describe ciertos compuestos de piperazina heterocíclica como inhibidores del Factor Xa. La Publicación Internacional del PCT Número W09728129, publicada después de la fecha de prioridad de esta solicitud, describe también ciertos compuestos de piperazina heterocíclica como los inhibidores del Factor Xa. La Publicación Internacional del PCT Número WO9730971, publicada después de la fecha de prioridad de esta solicitud, describe los compuestos del tipo benzamidina como inhibidores del Factor Xa. Los compuestos de la presente invención poseen actividad en el tratamiento o prevención de una variedad de desórdenes médicos donde la terapia anticoagulante es indicada, por ejemplo en el tratamiento o prevención de condiciones trombóticas tales como la arteria coronaria y enfermedad cerebro-vascular. Ejemplos adicionales de tales desórdenes médicos incluyen varias condiciones cardiovasculares y cerebrovasculares tales como infarto miocardíaco, la formación de placas ateroscleróticas, trombosis de venas o arterias, síndromes de coagulación, lesión vascular inclusive reoclusión y restenosis después de la angioplastía y cirugía de desvío de arterias coronarias, la formación de trombos después de la aplicación de técnicas operativas de vasos sanguíneos o después de la cirugía general tal como cirugía de reemplazo de la cadera, la introducción de válvulas para el corazón, artificiales o en la recirculación de sangre, infarto cerebral, trombosis cerebral, ataque, embolismo cerebral, embolismo pulmonar, isquemia y angina {inclusive angina inestable). Los compuestos de la invención también son útiles como inhibidores de la coagulación de la sangre en una situación ex-vivo tal como, por ejemplo, el almacenamiento de sangre completa u otras muestras biológicas sospechosas de contener el Factor Xa y en las cuales la coagulación es detrimental. Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) A-B-X1-T1(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q (l) en donde: A es un anillo aromático, monociclico, de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos del anillo -seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; B es un anillo de fenileno opcionalmente sustituido; T1 es CH o N; T2 es CH o N; con la condición que al menos uno de T1 y T2 sea N; X1 es SO, S02, C(R'!)2 o CO cuando T1 es CH o N; o .además X1 es O o S cuando T1 es CH; y en donde cada R4 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de -carbono; L1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono o alquilencarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de. carbono; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R2 y R3 se unen para formar un alquileno de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo -CH.CO-; en donde el anillo formado por T1, R2, R3, T2 y L1 está opcionalmente sustituido; con la condición que cuando T1 y T2 sean ambos N, L1 no es metileno y R2 y R3 conjuntamente no son metileno; X2 es S(0)y en donde y es uno o dos, C(R5)2 o CO; y cada R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Q es feñilo, naftilo, fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilalquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenilalquinilo de 2 a 4 átomos de carbono o una porción heterocíclica que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y Q está opcionalmente sustituido; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En esta especificación, el término "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena recta y ramificada pero las referencias a grupos alquilo individuales tal como "propilo" - son específicas únicamente para la versión de cadena recta. Una convención análoga aplica a otros términos genéricos. Se debe entender que ciertos derivados herocíclicos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas así como también formas no solvatadas tal como, por ejemplo, formas hidratadas. Se debe entender que la invención abarca todas las formas solvatadas las cuales poseen actividad inhibitoria -del Factor Xa. ' Además se debe entender que, en lo que respecta a ciertos de los compuestos de la fórmula definida anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de _ carbono asimétricos, la invención abarca cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas, las cuales poseen actividad inhibitoria del Factor Xa. La síntesis de las formas ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante técnicas normales de la química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo mediante la síntesis de materiales de inicio ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. A es un anillo aromático, monocíclico, de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido que. contiene 1 , 2 o 3 átomos de nitrógeno en el anillo. En forma preferente A es un anillo de piridilo, pirimidinilo o piridazinilo por ejemplo 4-piridilo, 2-piridilo, 4-piridazinilo, 5-pirimidinilo, 4-pirimidinilo o 3-piridilo. De estos son preferidos 4-pirimidinilo, 4-piridazinilo y 4-piridilo de los cuales el 4-pirimidinilo y 4-piridil.o son los más preferidos . En un aspecto, A está sin sustituir. En otro aspecto, A está sustituido por uno, dos o tres átomos o grupos seleccionados de halo (por ejemplo fluoro, cloro o bromo) , oxo, carboxi, trifluorometilo, ciano, amino, hidroxi, nitro, alquilo de 1 a 4_ átomos de carbono (por ejemplo metilo o etilo), alcoxi de 1 a 4 átomos- de carbono (por ejemplo metoxi o etoxi), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, (por ejemplo metilamino o etilamino) o dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo dimetilamino o dietilamino) . Para la prevención de la duda, los sustituyentes en A también pueden estar presentes, donde sea posible, en el heteroátomo del anillo, tal como, por ejemplo, N-óxidos. JJOS sustituyentes preferidos son alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halo. En forma preferente A está sin sustituir. B es un anillo de fenileno opcionalmente sustituido en donde los enlaces para A y X1 pueden estar de manera adecuada en la disposición meta o para. En forma preferente, los enlaces para A y X1 están en la disposición para, esto es B está en un grupo para-fenileno. En un aspecto, B está sin sustituir. En otro aspecto, B está sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, del sustituyente -(CHaínY1 en donde n es 0-4 y Y1 se selecciona de hidroxi, amino, carboxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, 1-oxotiomorfolino, 1 , 1-dioxotiomorfolino, pierazin-1-ilo, 4-alquilpiperazin-l-ilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 4 átomos de carbono, benzamido, alquilsulfonamido de 1 a 4 átomos de carbono y fenilsulfonamído, del sustituyente -(CH2)nY2 en donde n es 0-4 y Y2 se selecciona de carboxi, carbamoilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N- alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, N,N-di-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, 1-oxotiomorfolinocarbonilo, 1,1-dioxotiomorfolinocarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-alquilpiperazin-1-ilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonamidocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilsulfonamidocarbonilo y bencilsulfonamidocarbonilo, rmula -X3-L2-Y2 en doi un grupo de la fórmula CON (R5) , CON(L2-Y2), C(R5)20, 0, N(R5) o N(L2-Y2), L2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono. Y2 tiene cualquiera de los significados definidos inmediatamente antes en la presente y cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y de un sustituyente de la fórmula -X3-L3-Y1 en donde X3 es un grupo de la fórmula C0N(R5), C0N(L3-L1), C(R5)20, 0, N(R5) o N(L3-Y1), L3 es alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, Y1 tiene cualquiera de los significados definidos inmediatamente antes en la presente y cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y en donde cualquier grupo heterocíclico en un sustituyente de B opcionalmente lleva 1 o 2 sustituyentes seleccionados de carboxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de- 1 a 4 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono y N,N_-di-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo fenilo en un sustituyente de B opcionalmente lleva 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono y alquiniloxi de 2 a 4 átomos de carbono. En forma preferente B está sustituido por carboxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxicabonilo de 1 a 4 átomos de carbono. En forma preferente B esté sin sustituir. En un aspecto particular, cuando T1 es CH o N, X1 es CO, S02, o CH o, cuando T1 es CH, X1 además es O o S. En forma preferente X1 es CO. Para evitar la duda, T1 está directamente unido a los grupos X1 y L1 y T2 está directamente unido a los grupos L1 y X2. L1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono por ejemplo metileno, etileno o propileno (en forma preferente etileno) o es alquilencarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono por ejemplo metilencarbonilo <-CH2CO-) .

R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono por ejemplo metilo o etilo. R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono por ejemplo metilo o etilo. En un aspecto preferido, R2 y R3 se unen para formar un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo un grupo metileno, etileno o propileno (en forma preferente etileno), o un grupo metilencarbonil (- CH2CO-) -. _ En un aspecto particular, R2 y R3 se unen para formar, conjuntamente con T1, T2 y L1, un anillo heterocíclico en donde al menos uno de T1 y T2 es N. Ejemplos de. tales anillos heterocíclicos son piperazina (en donde T1 y T2 ambos son N) , piperidina (en donde ya sea T1 o T2 es N y el otro es CH) y pirrolidina (en donde ya sea T1 o T2 es N y el- otro.es CH) . En forma preferente, el anillo heterocíclico formado por R y R1 es piperazina. En un aspecto, el anillo heterocíclico formado por T1, T2, L1, R2 y R3 está sin sustituir. En otro aspecto, este anillo está sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, carboxi y alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; o en uno de lo siguiente: -(CH2)„-R, -(CHjJp-NRR1, -CO-R, -CO-NRR1, - (CH2) n-CO-R y -(CH2)n-CO-NRR1; en donde n es 0, 1 o 2, en forma preferente n es 1 o 2; R y R1 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxicarboml?-tC-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o donde sea posible R y R1 conjuntamente pueden formar un anillo heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado (preferentemente saturado) , opcionalmente sustituido, de 5 o 6 miembros el cual puede incluir, además del nitrógeno al cual R y R1 están unidos, 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En un aspecto particular, el anillo heterocíclico formado por R y R1 se selecciona en forma preferente de 1-pirrolidinilo, 1-imidazolinilo, 1-piperidino, 1-piperazinilo, 4-morfolino y 4-tiomorfolino. En un aspecto particular, el anillo heterocíclico formado por R y R1 puede estar sin sustituir. En un aspecto alternativo, el anillo formado por R y R1 está sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi y carboxi. En forma preferente, el anillo heterocíclico formado por T1, T2, L1, R2 y R3 está sustituido por oxo, carboxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono. En forma preferente, el anillo heterocíclico formado por T1, T2, L1, R2 y R3 está sin sustituir. En un aspecto particular, X2 es S02, CH2 o CO. En forma preferente X2 es S02. En un aspecto, Q está sin sustituir. En otro aspecto, Q está sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, amino, nitro, trifluorometilsulfonilo, carboxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, N, N-di-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxi alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxij.-4C-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbon?l1-4C-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N-alquil?_._Ccarbamoilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N, N-di-alquil_.-4Ccarbamoilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, heteroarilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, bencilo, benzoilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo y heteroarilsulfonilo y en donde el sustituyente de heteroarilo o el grupo heteroarilo en un sustituyente que contiene heteroarilo es un anillo de heteroarilo monocíclico, de 5 o 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde el sustituyente de fenilo, heteroarilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfomlo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, bencilo o benzoilo opcionalmente lleva 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, N, N-di-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoilamino de 2 a 4 átomos de carbono. Un valor adecuado para Q cuando es naftilo es, por ejemplo, 1-naftilo o 2-naftilo; cuando es fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono es, por ejemplo, bencilo, fenetilo y 3-fenilpropilo, cuando es fenil-alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono es, por ejemplo, estirilo, cinamilo o 3-fenilprop-2-enilo; y cuando es fenil-alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono es, por ejemplo, 2-feniletinilo, 3-fenilprop-2-inilo y 3-fenilprop-1-inilo. En forma preferente, Q es naftilo en particular 2-naftilo. Un valor adecuado para Q cuando es una porción heterocíclica que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre es, por ejemplo, una porción heterocíclica de 5 o 6 miembros la cual es un anillo individual o se fusiona a uno o dos anillos de benzo tal como furilo, benzofuranilo, tetrahidrofurilo, cromanilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, piperidino, quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolmilo, pirazmilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, indolilo, indolinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, morfolino, 4H-1, 4-benzoxazinilo, 4H-1, 4-benzotiazinilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, dibenzofuranilo y dibenzotienilo, los cuales se pueden unir a través de cualquier posición disponible inclusive, por un grupo X2 apropiado tal como, por ejemplo, S02, C(R5)2 o CO, a través de cualquier átomo de nitrógeno disponible y que pueden llevar hasta tres sustituyentes como se define anteriormente en la presente inclusive un sustituyente en cualquier átomo de nitrógeno disponible. Un valor adecuado para el sustituyente de heteroarilo en Q o el grupo heteroarilo en un sustituyente que contiene heteroarilo en Q que comprende un anillo de heteroarilo, monocíclico, de 5 o 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre es, por ejemplo, furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-tpazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo y tiadiazolilo los cuales se pueden unir a través de cualquier posición disponible inclusive, para un grupo X apropiado tal contó , por ej emplo , S02, C (R ) 2 o CO, a través de cualquier átomo de nitrógeno disponible , y que pueden ser hasta tres sustituyentes como se define anteriormente en la presente inclusive un sustituyente en cualquier átomo de nitrógeno disponible . Los valores adecuados para los sustituyentes opcionales para B y Q son : para alquilo de 1 a 4 átomos metilo, etilo y propilo; de carbono para alcoxicarbonilo de 1 a metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 4 átomos de carbono propoxicarbonilo y ter-butoxicarbonilo; para N-alquilcarbamoilo de 1 N-metilcarbamoilo, a 4 átomos de carbono : N-etilcarbamoilo y N-pr opil carbamoilo ; para N, -di-alquilcarbamoilo N,N-dimetilcarbamoilo, de 1 a 4 átomos de carbono: N-etil-N-metilcarbamoilo y N, N-dietilcarbamoilo; para hidroxi-alquilo de 1 a hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 4 átomos de carbono : 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo; para alcoxi__?C-alquilo de 1 metoximetilo, etoximetilo, a 4 átomos de carbono : 1-metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo y 3-metoxipropilo; para carboxi-alquilo de 1 a carboximetilo, 1-carboxietilo, 4 átomos de carbono : 2-carboxietilo y 3-carboxipropilo; para alcoxicarbonil?_4C-alquilo etoxicarbonilmetilo, de 1 a 4 átomos de carbono: etoxicarbonilmetilo, ter- butoxicarbonilmetilo, 1-metoxicarbon?letilo, 1- toxicarbonile ilo, 2-metoxicarboniletilo, 2-etoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo y 3-etoxicarbonilpropilo; para carbamoil-alquilo de 1 carbamoilmetilo, a 4 átomos de carbono: 1-carbamoi1etilo, 2-carbamoilet?lo y 3-carbamoilpropilo; para N-alqu?lcarbamo?l?-C- N-metilcarbamoilmetilo, alquilo de 1 a 4 átomos N-etilcarbamoilmetilo, de carbono: N-propilcarbamoilmetilo, 1- (N-metilcarbamoil) etilo, 1- (N-etilcarbamoil) etilo, 2- (N-metilcarbamoil) etilo, 2- (N-etilcarbamoil) etilo y 3- (N-metilcarbamoil) ropilo; para N, N-di-alquilcarba_r_oil_.-4C- N,N-dimetilcarbamoilmetilo, alquilo de 1 a 4 átomos de N-etil-N-metilcarbamoilmetilo, carbono : N,N-dietilcarbamoilmetilo, 1- (N,N-dimetÍlcarbamoil) etilo, 1- (N, N-dietilcarbamoil) etilo,_ 2- (N,N-dimetilcarba?_toil) etilo, 2- (N, N-dietilcarbamoil) etilo y 3- (N,N-dlmetilcarbamoil) propilo; para halo: fluoro, cloro, bromo; para alcoxi de 1 a 4 átomos metoxi, etoxi; de carbono para alquilamino de 1 a 4 metilamino, etilamino; átomos de carbono para di-alquilamino de 1 a dimetilamino, dietilamíno; 4 átomos de carbono: para alquenilo de 1 a 4 vinilo y alilo; átomos de carbono : para alquinilo de 2 a 4 etinilo y prop-2-inilo; átomos de carbono para alqueniloxi de 2 a 4 viniloxi y aliloxi; átomos de carbono : para alquiniloxí de 2 a 4 etiniloxi y prop-2-iniloxi; átomos de carbono: para alquiltio de 1 a 4 átomos metiltio, etiltio y propiltio; de carbono : para alquilsulfinilo de 1 a etilsulfinilo, etilsulfinilo y 4 átomos de carbono : propilsulf inilo; para alquilsulfonilo de 1 a metilsulfonilo, etilsulfonilo y 4 átomos de carbono : propilsulfonilo; para alcanoilamino de 2 a 4 acetamido, propionamido y átomos de carbono: butiramido; Una clase preferida de compuestos de la presente invención es esa en donde : A es piridilo , pi rimidinilo o piridazinilo ; B es para-f enileno ; X1 es CO, S02 o CH2, en forma preferente CO; T1 y T2 son ambos N; L1 es etileno o propileno; R2 y R3 se unen para formar un grupo etileno o propileno o metilencarbonilo; en donde el anillo heterocíclico formado por T1, T2, L1, R2 y R3 esté sin sustituir o está sustituido; X2 es S02; Q es estirilo opcionalmente sustituido (en forma preferente 4-sustituido) , naftilo opcionalmente sustituido (en forma preferente 6-sustituido) o es fenilo opcionalmente sustituido (en forma preferente 4-sustituido) por fluoro, cloro o bromo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos particulares de la invención incluyen: 1- (6-bromonaft-2-ilsulfonil) -4- [4- (4-piridil) benzoil] piperazina; 1- (6-bromonaft-2-ilsulfonil) -4- [4- (2-piridil) benzoil] piperazina; 1- (6-bromonaft-2-ilsulfonil) -4- [4- (4-pirimidinil) benzoil] piperazina; 1- (6-cloronaft-2-ílsulfonil) -4- [4- (4-piridil) benzoil] piperazina; 1- ( 6-cloronaft-2-ilsulfonil) -3-metoxicarbonil-4- [ 4- (4-pirimidinil) benzoil] piperazina; 1- ( 6-bromonaft-2-ilsulfonil) -4- [4- (2-metilpirimidin-4-il) benzoil] piperazina; 1- (6-bromonaft-2-ilsulfonil) -4- [4- (2, 6-dimetilpirimidin- 4-il) benzoil] piperazina; 1- (6-cloronaft-2-ilsulfonil) -4- [4- (4-pirimidinil) benzoil] piperazina; 1- (6-bromonaft-2-ilsul fonil) -4- [4- (3-fluoro-4-piridil) benzoil] piperazina; 1- (6-bromonaft-2-ilsulfonil) -3-hidroximetil-4- [4- (4-piridil ) benzoil] piperazina; 1- ( 6-bromonaft-2-ilsulfonil) -3-etbxicarbonil-4- [4- (4-piridil ) benzoil] piperazina; 1- (6-bromonaft-2-ilsulfonil) -4- [2-metoxicarbonil-4- (4-piridil) benzoil] piperazina; l-(6-bromonaft-2-ilsulfonil) -4- [4- (4-piridazinil) benzoil] piperazina; 1- (6-bromonaft-2-ilsulfonil) -4- [4- (2-metil-4-piridil) benzoil] iperazina; 1- (4-cloro-E-estirilsulfonil) -4- [4- (4-piridil) benzoil] piperazina; 1- (6-bromonaft-2-ilsulfonil) -4- [4- (3-piridazinil) benzoil] piperazina; 1- ( 6-bromonaft-2-ilsulfonil) -3-oxo-4-[4- (4-pirimidinil) benzoil] piperazina; 1- (6-bromonaft-2-ilsul fonil) -4- [4- (2-ciano-4 -piridil) benzoil] piperazina; 1- (6-bromonaft-2-ilsulfonil) -4- [2-metoxi-4- (4-piridazinil) benzoil] piperazina; 1- (6-bromonaft-2-ilsulfonil) -4- [4- (1,2, 3-tiadiazol-4-il) benzoil] piperazina; 1- (6-bromonaft-2-ilsulfonil) -4- [4- (4-piridil) benzoil] homopiperazina; 1- (6-bromonaft-2-ilsulfonil) -4- [4- (3, 5-diamino-l, 2,4-triazol-1-il) benzoil] piperazina; 1- (6-bromonaft-2-ilsulfonil) -3- (4-tiomorfolinocarbonil) 4- [4- (4-pirimidinil) benzoil] piperazina; 1- (6-bromonaft-2-ilsulfonil) -4- [4- (3-furanil) benzoil] piperazina; y 1- (6-metoxinaft-2-ilsulfonil) -4- [4- ( 4-piridil) benzoil] iperazina. Los compuestos particularmente preferidos de la invención son: 1- (6-bromonaft-2-ilsulfonil) -4- [4- (4-pirimidinil) benzoil] piperazina; 1- (6-cloronaft-2-ilsulfonil) -4- [4- (4-piridil) benzoil] piperazina; y 1- (6-bromonaft-2-ilsulfonil) -_-[_-(_-piradazinil) benzoil] piperazina; Un derivado heterocíclico de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, se puede preparar mediante cualquier procedimiento conocido que sea aplicable para la preparación de compuestos relacionados. Tales procedimientos se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran mediante los siguientes procedimientos representativos en los cuales, a menos que se establezca de otra manera, A, B, X1, T1, T2, L1, R2, R3, X2 y Q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente en donde cualquier grupo funcional, por ejemplo amino, alquilamino, carboxi o hidroxi, está opcionalmente protegido por un grupo protector el cual se puede eliminar cuando sea necesario. Los materiales de inicio, necesarios se pueden obtener mediante procedimientos normales de la química orgánica . De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual comprende: (a) Para la producción de aquellos compuestos de la fórmula (I) en donde T1 es N y X1 es CO, la reacción, convenientemente es la presencia de una base adecuada, de una amina de la fórmula (II) HN(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q (II) con un ácido de la fórmula (III) A-B-COOH (lll) o un derivado reactivo del mismo. Un derivado reactivo, adecuado de un ácido de la fórmula (III) es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado mediante la reacción del ácido y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido mezclado, por ejemplo un anhídrido formado mediante la reacción del ácido con un cloroformiato tal como cloroformiato de isobutilo o con una amida activada tal como 1,1'-carbonildiimidazol; un éster activo, por ejemplo un éster formado mediante la reacción del ácido y un fenol tal como pentafluorofenol, un éster tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo o un alcohol tal como N-hidroxibenzotriazol o N-hidroxisuccinimida; una azida de acilo, por ejemplo una azida formada mediante la reacción del ácido y una azida tal como azida de difenilfosforilo; un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado mediante la reacción de un ácido y un cianuro tal como cianuro de dietilfosforilo; o el producto de la reacción del ácido y una carbodiimida_tal como N, ' -diciclohexilcarbodiimida o N-[3-dimetilaminopropil) -N' -etil-carbodiimida . La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en la presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, alcóxido, hidróxido o hidruro, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, etóxido de sodio, butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio, o una base organometálica tal como un alquil-litio, por ejemplo n-butil-litio, o un dialquilamino-litio, por ejemplo di-isopropilamida de litio, o, por ejemplo, una base de amina orgánica tal 5 como, por ejemplo, piridina, 2, 6-lutidina, colidina, 4- dimetila inopiridina, trietilamina, morfolina o diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno. La reacción también se lleva a cabo de manera preferente en un solvente o diluyente inerte, adecuado, por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, tetrahidrofurano, 1, 2-dimetoxietano, ??.,N- dimetilformamida, N, N.-dimetilacetamida, _ N- metilpirrolidin-2-ona, sulfóxido de dimetilo o acetona, y a una temperatura en la gama de, por ejemplo -78° a 150°C, convenientemente en o cerca de la temperatura ambiente. Un grupo protector, adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o ter-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores, anteriores, necesariamente varían con la selección del grupo protector. De esta manera, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo se pueden eliminar por ejemplo, mediante la hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. De manera alternativa, un grupo acilo tal como un grupo ter-butoxicarbonilo se puede eliminar-, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo airilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo se puede eliminar, por ejemplo, mediante la hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o mediante el tratamiento con un ácido de Lewis por ejemplo tris (trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector, altenativo, adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo el cual se puede eliminar mediante el tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminorpopilamina, o con hidrazina. Un grupo protector, adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores, anteriores variarán necesariamente con la selección del grupo protector. De esta manera, por ejemplo, un grupo acilo tal como alcanoilo o un grupo aroilo se puede eliminar, por ejemplo, mediante la hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o sodio. Un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo se puede eliminar, por ejemplo, mediante la hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Un grupo protector, adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo el cual se puede eliminar, por ejemplo, mediante la hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo ter-butilo el cual se puede eliminar, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo el cual se puede eliminar, por ejemplo, mediante la hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. (b) Para la producción de aquellos compuestos de la fórmula (I) en donde T1 es CH y X1 es 0 mediante la reacción, de manera conveniente en la presencia de un agente de acoplamiento adecuado, de un compuesto de la fórmula (IV) : Z-CH(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q (IV) en donde Z es un grupo desplazable, con un compuesto fenólico de la fórmula (V) : A-B-OH (V) Un valor adecuado para el grupo desplazable Z es, por ejemplo, un grupo halo o sulfoniloxi, por ejemplo un fluoro, cloro, bromo, mesiloxi o un grupo 4-tolilsulfoniloxi . Un reactivo adecuado para la reacción de acoplamiento cuando Z es halo o un grupo sulfoniloxi es, por ejemplo, una base adecuada, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, hidróxido o hidruro, por ejemplo carbonato de sodio, hidróxido o hidruro por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio. La reacción de alquilación se realiza en forma preferente en un solvente o diluyente inerte, adecuado, por ejemplo N_, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, acetona, 1, 2-dimetoxietano o tetrahidrofurano y a una temperatura en la gama, por ejemplo, -10° a 150 °C, de manera conveniente a o cerca de la temperatura ambiente. Un procedimiento análogo se puede emplear para la preparación de aquellos compuestos de la fórmula (I) en donde T1 es CH y X2 es S. Un reactivo adecuado para la reacción de acoplamiento del alcohol de la fórmula (IV) en donde Z es un grupo hidroxi, donde el grupo hidroxi se convierte in situ a un grupo desplazable como se define anteriormente, es, por ejemplo, el reactivo obtenido cuando el alcohol se hace reaccionar con un azodicarboxilato de di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en la presencia de una triarilfosfina o tri-alquilfosfina de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo don azodicarboxilato de dietilo en la presencia - de trifenilfosfina o tributilfosfina. La reacción se realiza en forma preferente en un solvente o diluyente inerte, adecuado, por ejemplo acetona, 1, 2-dimetoxietano o tetrahidrofurano y a una temperatura en la gama de, por ejemplo, 10" a 80°C, de manera conveniente a o cerca de la temperatura ambiente. (c) Para la producción de aquellos compuestos de la fórmula (I) en donde T1 es N y X1 es CH(R4), la aminación reductiva de un compuesto ceto de la fórmula (VI) : A-B-CO-R4 (VI) en donde R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con una amina de la fórmula (II) como se define anteriormente. Se puede utilizar cualquier agente de reducción conocido en la técnica para promover una reacción de aminación reductiva. Un agente de reducción adecuado es, por ejemplo, un agente de reducción de hidruro, por ejemplo un hidruro de aluminio de metal alcalino tal como hidruro de litio-aluminio o, en forma preferente, un borohidruro de metal alcalino tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, trietilborohidruro de sodio, trimetoxiborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se realiza de manera conveniente en un solvente o diluyente inerte, adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano y éter dietílico para los agentes de reducción más potentes tales como hidruro de litio-aluminio, y por ejemplo, cloruro de metileno o un solvente prótica tal como metanol y etanol para los agentes de reducción menos potentes tales como triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se realiza a una temperatura en la gama de, por ejemplo, 10° a 80° C, de manera conveniente a o cerca de la temperatura ambiente. (d) La reacción de un compuesto de la fórmula (VII) : Z-B-X1-T1(R2)-L1-T2(R3)-X-Q ( il) en donde Z es un grupo desplazable tal como halo, con un derivado activo del anillo A. Los derivados activados, adecuados incluyen derivados metalizados, tales como con zinc o estaño, y derivados de borano. El derivado activado del anillo A se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (VII) para efectuar _ el acoplamiento en cruz donde Z es triflato o - un grupo halo, tal como yodo, bromo o cloro. De manera adecuada, la reacción se calitaza mediante el uso de - un catalizador de metal en estado de transición, tal como paladio, por ejemplo tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) . De manera alternativa, es posible que el anillo A contenga el grupo desplazable Z y el anillo B esté activado, y la reacción se realiza como se describe anteriormente. Los compuestos de la fórmula (VII) no adecuados para este método son aquellos que contienen un sustituyente halo en B, Q o L1. (e) Al formar un el anillo A en los compuestos de la fórmula (VII), en donde Z es un grupo funcional capaz de la ciclización. Los reactivos y condiciones adecuados se describen posteriormente en la preparación de los compuestos de la fórmula (III) mediante la ciclización. (f) Para la producción de los compuestos en donde T2 es N, la reacción de un compuesto de la fórmula (VIII) : A-B-X1-T1(R2)-L-NH(R3) (VIII) con un compuesto de la fórmula (IX) (IX) en donde Z es un grupo desplazable por ejemplo cloro, bajo condiciones similares a aquellas del procedimiento (a) anterior. (g) Para la producción de compuestos en donde T1 es N y X1 es SO o S02, la reacción de un compuesto de la fórmula (II) como se define anteriormente con un compuesto de la fórmula (X) : A-B-SOx-Z (X) en donde x es uno o dos y Z es un grupo desplazable; bajo condiciones de acoplamiento convencionales, apropiadas, similares a aquellas de la variante del procedimiento (a) anterior. (h) Para la producción de los compuestos de la fórmula (I) mediante el acoplamiento de T2 a Q y de esta manera la preparación de la porción -T2-X2-Q, se pueden emplear los métodos análogos a aquellos descritos en las variantes de los procedimientos (a) , (c) y (g) para la preparación de la porción B-X1--!1- . (i) Para la producción de los compuestos de la fórmula (I) en donde X1 es un grupo de la fórmula SO, S02, en donde B lleva un alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, 1-oxotiomorfolino o grupo 1, 1-dioxotiomorfolino, en donde X2 es un grupo de la fórmula SO o S02, en donde Q lleva un grupo alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, heteroarilsulfinilo o heteroarilsulfonilo, la oxidación del compuesto correspondiente de la fórmula (I) que contiene X1 como un grupo tio. Un agente de oxidación adecuado es, por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica para la oxidación de tio a sulfinilo y/o sulfonilo, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, un perácido (tal como ácido 3-cloroperoxibenzóico o peroxiacético) , un peroxisulfato de metal alcalino (tal como peroxi onosulfato de potasio) , trióxido de cromo u oxígeno gaseoso en la presencia de platino. La oxidación se lleva a cabo en general bajo condiciones tan suaves como sea posible y con la cantidad estequiométrica, requerida del agente de oxidación a fin de reducir el riesgo de sobreoxidación y el daño a otros grupos funcionales. En general, la reacción se lleva a cabo en un solvente o diluyente adecuado tal como cloruro de metileno, cloroformo, acetona, tetrahidrofurano, o éter ter-butil metílico y a una temperatura, por ejemplo, a o cerca de la temperatura ambiente, esto es en la gama de 15 a 35 °C. Los reactivos y condiciones adecuados se describen en, por ejemplo, Page G.O.; Synth. Commun. 23., (1993) 6, 765-769. Cuando se requiere un compuesto que lleva un grupo sulfinilo, también se puede utilizar un agente de oxidación más suave, por ejemplo metaperyodato de. sodio o potasio, convenientemente en un solvente polar tal como ácido acético o etanol. Será apreciado que cuando se requiere un compuesto de la fórmula I que contiene un grupo sulfonilo, se puede obtener mediante la oxidación del compuesto de sulfinilo, correspondiente así como también del compuesto tio correspondiente. Esos compuestos de la fórmula (I) que contienen grupos lábiles de oxígeno (tales como el anillo A es piridilo) son probablemente intermediarios no adecuados para este paso del procedimiento, a menos que se desee la Oxidación de tales grupos. Los compuestos de la fórmula (II) en donde T2 es N se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (XI).

P-N-(R2)-L-NH(R3) (XI) en donde P es un grupo protector, con un compuesto de la fórmula (IX), como se define anteriormente, de una manera análoga como se describe anteriormente en el método (f) anterior, y eliminando subsecuentemente el grupo protector. Además, los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar de una manera análoga como se describe anteriormente en los métodos (h) e (i) .

Los compuestos de la fórmula .IV) se pueden preparar de una manera análoga como se describe para la preparación de los compuestos de la fórmula (II) . Los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar mediante el acoplamiento de un compuesto de la fórmula (XII) , en donde Z es un grupo desplazable, en forma preferente halo, Z-B-COOH (XII) con un derivado activado del anillo A como se describe, por ejemplo, en el método (d) anterior. Idealmente la reacción se cataliza con un catalizador de paladio como se describe en el Ejemplo 1 (c) y el Ejemplo 3 (a) porteriormente. Los adecuados y condiciones reactivos se describen en Martin A.R.; Acta. Chem. Scand. , 4_7_, 221-230, (1993); Mitchell, T.N.; Synthesis, 803, (1992) y Stille, J.K., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25, 508-524 (1986) . Las reacciones de acoplamiento, no catalizadas, adecuadas incluyen aquellas descritas en Shiao, M-J y colaboradores, Synlett., 655, (1992). La síntesis de los intermediarios de hidruro de estaño que puede ser requerida para las reacciones catalizadas con paladio se describen en Hylarides, M.D. y colaboradores, Journal of Organometallic Chemisty, 367, 259-265, (1998) . De manera alternativa, los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar al formar los anillos A en los compuestos de la fórmula (XII), en donde Z es un grupo funcional capaz de la ciclización, mediante la reacción de ciclización. Los reactivos y condiciones adecuados se describen en Bredereck H. Chem. Ber.; 96, 1505, (1963); Fuchigami, T., Bull. Chem. Soc. Jpn., 49, p3607, (1976); Huffman, K.R., J. Org. Chem., 28. pl812, (1963); Palusso, G., Gazz. Chim. Ital., 90, pl290, (1960) y Ainsworth C.J., Heterocycl. Chem., 3.' P470/ (1966). Tales reacciones son particularmente adecuadas para la formación de anillos A de 5 miembros. Los procesos adecuados para la síntesis de materiales de inicio en tales reacciones de ciclización se describen, por ejemplo, en Zhang M.Q. y colaboradores; J. Heterociclic. Chem.; 2 Q_, 673 (1991) y Kosugi, M. y colaboradores, Bull, Chem. Soc. Jpn., 6J3, 767-768 (1987) . Los compuestos de la fórmula (V) , (VI) y (X) se pueden preparar de una manera análoga como se describe para la preparación de los compuestos de la fórmula (III) .

Los compuestos de la fórmula (VII) , en donde T2 es N, se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (XIII) B-X1-T1(R2)-L1-NH(R3) (XIII) con un compuesto de la fórmula (IX), como se define anteriormente, de una manera análoga como se describe anteriormente en el método (f). Los compuestos de la fórmula (XIII) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (XIV) Z-T1(R2)-L1-N(R3)P (XIV) en donde Z es un grupo desplazable o hidrógeno y P es un grupo protector, de una manera análoga como se describe en el método (a) , (b) y (c) anterior y subsecuentemente efectuar la remoción del grupo protector. Los compuestos de la fórmula (VIII) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (XV) Z-T(R2)-L1-N(R3)P (XV) en donde Z es un grupo desplazable o hidrógeno y P es un grupo protector, en un método análogo como se describe en el método (a) , (b) y (c) anteriormente y subsecuentemente efectuar la remoción del grupo protector. Los compuestos de la fórmula (IX) , donde X2 es SO o S0 , se pueden preparar mediante la oxidación del compuesto de la fórmula (IX) , en donde X2 es S, en un método análogo como se describe en el método (h) anterior. Los reactivos y condiciones adecuados se describen en Newman, M.S., y colaboradores, Organic Synthesis. Vol. 51, pl39. Los métodos para la preparación de los análogos tio de Q se describen en Kharasch, N. y colaboradores, J. Am. Chem. Soc., 73, p3240, 1951. Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) , se puede obtener, por ejemplo, mediante la reacción del compuesto con un ácido o base adecuados utilizando un procedimiento convencional. Cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto de la fórmula (I), se puede obtener, por ejemplo, al llevar a cabo uno de los procedimientos antedichos utilizando un material de inicio ópticamente activo o mediante la resolución de una forma racémica del - compuesto utilizando un procedimiento convencional, por ejemplo, mediante _ la formación de sales diastereoméricas, el uso de técnicas cromatográficas, la conversión utilizando procedimientos quiralmente enziméticos, o mediante la adición de un grupo quiral, extra, temporal para la separación. Como se estableció previamente, los compuestos de la fórmula (I) son inhibidores del Factor Xa de la enzima. Los efectos de esta inhibición se pueden demostrar utilizando uno o más de los procedimientos normales expuestos posteriormente en la presente. a) Medición de la Inhibición del Factor Xa Un sistema de ensayo in vitro en_ base al método de Kettner y colaboradores, J. Biol . Chem. , 1990, 265, 18289-18297, por medio del cual varias concentraciones de un método de prueba se disuelven en un amortiguador de pH 7.5 que contiene 0.5% de un polietilen glicol (PEG 6000) y sé incuban a 37°C con el Factor Xa de humano (0.001 Unidades/ml, 0.3 mi) durante 15 minutos. El substrato cromogénico S-2765 (Kabi Vitrum AB, 20 µM) se adiciona y la mezcla se incuba a 37 °C durante 20 minutos mientras que se mide la absorbancia a 405 nm. La velocidad de reacción máxima (Vmax) se determina y se compara con aquella de una muestra de control que no contiene el compuesto de prueba. La potencia del inhibidor se expresa como un valor CI50. b) Medición de la Inhibición de Trombina El procedimiento del método a) se repite excepto que se emplean trombina de humano (0.005 Unidades/ml) y el substrato cromogénico S-2238 (Kabi Vitru AB, 7 µM) . c) Medición de la Actividad Anticoaqulante Un ensayo in vitro por medio del cual^ la 'sangre venosa de humano, rata o conejo se colecta y se adiciona directamente a una solución de citrato de sodio (3.2 g/100 mi, 9 partes de sangre a 1 parte de solución de citrato) . El plasta sanguíneo se prepara mediante la centrifugación (1000 g, 15 minutos) y se almacena a 2-4°C. Las pruebas de tiempo de protrombina, convencionales (PT) se llevan a cabo en la presencia de varias concentraciones de un compuesto de prueba y se determina la concentración del compuesto de prueba requerida para doblar el tiempo de coagulación, posteriormente referido como CT2. En la prueba de PT, el compuesto de prueba y el plasma sanguíneo se incuban a 37 °C durante 10 minutos. La tromboplastina del tejido con calcio (Sigma Limited, Poole, Inglaterra) se adiciona y se determinan la formación de fibrina, y el tiempo requerido para que se forme un coágulo. d) Prueba de actividad in vivo de Coagulación Intravascular Diseminada en Ratas Las ratas Alderley Park, macho, mantenidas en ayuno (300-450 g) se predosificaron mediante el alimento oral (5 mls/kg) con un compuesto o vehículo (5% de DMSO/peg200) varios veces antes de ser anestesiadas con Intraval (120 mg/kg i.p.). La vena yugular izquierda y la arteria carótida derecha se exponen y se inserta una cánula. Una muestra sanguínea de 1 mL se toma de la cánula de la arteria carótida en 3.2% de citrato de tpsodio. Luego se tratan 0.5 mL de la sangre total con EDTA y se utilizan para la determinación del conteo de plaquetas mientras que el resto se centrifuga (5 mins, 20000jg) y el plasma resultante se congela para las determinaciones subsecuentes del nivel de fármaco, del fibrinógeno o del complejo de trombima antitrombina (TAT). El factor del tejido de humano, recombinante (Dade Innovm Cat . B421 -50) , se reconstituye a la especificación de los fabricantes, se infusiona (2 mL/kg/hr) en la cánula de la vena durante 60 minutos. Inmediatamente después que se detiene la infusión, se toma una muestra de sangre de 2 mL y se determinan el conteo de plaquetas, el nivel de fármaco, la concentración de fibrinógeno en el plasma y el complejo TAT como antes. El conteo de plaquetas se realiza utilizando un analizador de sangre Couler T540. El fibrinógeno en el plasma y los niveles de TAT se determinan utilizando un ensayo de coagulación (Sigma Cat. 880-B) y TAT ELISA (Behring) respectivamente. La concentración en el plasma del compuesto se bioensaya utilizando el Factor Xa de humano y un substrato cromogénico S2765 (Kabi), se extrapola de una curva normal (Fragmin) y se expresa en unidades de Anti-Factor Xa. Los datos se analizan como sigue; las reducciones inducidas por el factor en el tejido en el conteo de plaquetas son normalizadas con respecto al conteo de plaquetas previo a las dosis y la actividad del fármaco se expresa como un porcentaje de inhibición de la trombocitopenia inducida por el factor del tejido cuando se compara a los animales tratados con el vehículo. Los compuestos son activos si existe una inhibición estadísticamente significante (p <0.05) de trombocitopenia inducida por TF. e) Un Ensayo ex vivo de la Actividad Anticoagulante El compuesto de prueba se administra intravenosamente u oralmente a un grupo de ratas Alderley Park Wistar. Varias veces después que se anestesian los animales, la sangre se colecta y se conducen los ensayos de coagulación de la PT análogos a aquellos descritos anteriormente en la presente. f) Una Medición in vivo de la Actividad Antitrombótica La formación de trombos se induce utilizando un método análogo a aquel descrito por Vogel ?_ colaboradores, Thromb. Research, 1989, 5±, 399-410. Un grupo de ratas Alderley Park Wistar se anestecian y se arealiza una cirugía para exponer la vena cava. Las venas colaterales se ligan y se localizan dos suturas holgadas, 0.7 cm aparte, alrededor de la vena cava inferior. Se administra el compuesto de prueba intravenosa u oralmente. En un tiempo apropiado después que se administra la tromboplastina del tejido (30 µl/kg) por medio de la vena yugular y, después de 10 segundos, las dos suturas se estrechan para inducir el estancamiento dentro de la porción ligada de la vena cava. Después de 10 minutos, el tejido ligado se extirpa y el trombo en el mismo se aisla, se mancha y se pesa. En general, los compuestos de la fórmula I poseen actividad en las siguientes concentraciones o dosis en al menos una de las pruebas anteriores a) a c) :- prueba a) : CI 0 (Factor Xa) en la gama de, por ejemplo, 0.001-25 µM; prueba b) : CI50 (trombina), por ejemplo, mayor que 40 µM; prueba c) : CT2 (PT) en la gama de, por ejemplo, 0.1-50 µM; Una característica de la invención es un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en la terapia médica.

De acuerdo con una característica adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un derivado heterocíclico de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar en una forma adecuada para el uso oral, por ejemplo una tableta, una cápsula, una solución acuosa o aceitosa, una suspensión o una emulsión; para el uso tópico, por ejemplo una crema, un ungüento, un gel o una solución acuosa o aceitosa o una suspensión; para el uso nasal, por ejemplo un medicamento en polvo aplicado por insuflación, rocío nasal o gotas nasales; para el uso vaginal o rectal, por ejemplo un supositorio; para la administración mediante la inhalación, por ejemplo como un polvo finamente dividido tal como un polvo seco, una forma microcristalina o un aerosol líquido; para el uso sublingual o bucal, por ejemplo una tableta o cápsula; o para el uso parenteral (inclusive intravenoso, subcutáneo, intramuscular, intravascular, o infusión) , por ejemplo una solución o suspensión acuosa o aceitosa, estéril. En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de una manera convencional utilizando excipientes convencionales. La cantidad del ingrediente activo (que es un derivado heterocíclico de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosis individual variará necesariamente dependiendo del huésped tratado y la ruta particular de administración. Por ejemplo, una formulación propuesta para la administración oral a humanos contendrá en general, por ejemplo, de 0.5 mg a 2 g de agente activo compuesto de una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que pueden variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas de unidad de dosis contendrán en general aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo.

De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un derivado heterocíclico de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante la terapia. La invención también incluye el uso de tal ingrediente activo en la producción de un medicamento para el uso en:- (i) producir un efecto inhibitorio del Factor Xa; (ii) producir un efecto anticoagulante; (iii) producir un efecto antitrombótico; (iv) tratar una enfermedad o condición médica mediada por el Factor Xa; (v) tratar una enfermedad o condición médica mediada por la trombosis; (vi) tratar los desórdenes de coagulación; y/o (vii) tratar la coagulación mediada por el Factor Xa que involucra la trombosis o el embolismo. La invención también incluye un método para producir un efecto como se define anteriormente en la presente o para tratar una enfermedad o desorden como se define anteriormente en la presente, la cual comprende administrar a un animal de sangre caliente que requiere tal tatratamiento una cantidad efectiva de un ingrediente activo como se define anteriormente en la presente. El tamaño de la dosis para los propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la fórmula (I) variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y gravedad de la condición médica, la edad y el sexo del animal o paciente que se trata y la ruta de administración, de acuerdo con los principios bien conocidos de la medicina. Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la fórmula (I) son útiles en el tratamiento o prevención de una variedad de desórdenes médicos donde se indica la terapia anticoagulante. Al utilizar un compuesto de la fórmula (I) para tal propósito, será administrado en general de modo que sea recibida una dosis oral, diaria en la gama de, por ejemplo, 0.5 a 100 mg/kg de peso del cuerpo/día, dada si se requiere en dosis divididas. En general, serán administradas dosis inferiores cuando se emplea una ruta parenteral, por ejemplo, será utilizada en general una dosis para la administración intravenosa en la gama de, por ejemplo, 0.01 a 10 mg/kg de peso del cuerpo/día. Para los compuestos preferidos y especialmente preferidos de la invención, en general, serán empleadas dosis inferiores, por- ejemplo una dosis diaria en la gama de, por ejemplo, 0.1 a 10 mg/kg de peso del cuerpo/día. En general, una gama de dosis preferida para la administración ya sea oral o parenteral sería 0.01 a 10 mg/kg de peso del cuerpo/día. Aunque los compuestos de la fórmula (I) son principalmente de valor como agentes terapéuticos o profilácticos para el uso en animales de sangre caliente inclusive el hombre, éstos también son útiles cuando sea requerido producir un efecto anticoagulante, por ejemplo durante el almacenamiento ex-vivo de sangre total o en el desarrollo de pruebas biológicas para los compuestos que tienen propiedades anticoagulantes. Los compuestos de la invención se pueden administrar como una terapia sola o éstos se pueden administrar en conjunción con otros agentes farmacológicamente activos tal como un agente trombolítico, por ejemplo un activador de plasminógenos del tejido o derivados del mismo o estreptocinasa. Los compuestos de la invención también se pueden administrar con, por ejemplo, un inhibidor de agregación de plaquetas, conocido (por ejemplo, aspirina, un antagonista de tromboxano o un inhibidor de tromboxano sintasa) , un agente hipolipidaémico, o un agente anti-hipertensivo, conocido.

La invención ahora será ilustrada en los siguientes ejemplos en los cuales, a menos que se establezca de otra manera: - (i) las evaporaciones se llevaron a cabo mediante la evaporación giratoria in vacuo y los procedimientos de elaboración se llevaron a cabo después de la remoción de sólidos residuales mediante la filtración; (ii) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es en la gama de 18-25 °C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón; (iii) la cromatografía en columna (mediante el procedimiento con evaporación instantánea) y la cromatografía líquida de presión media (MPLC) , se realizaron en general en sílice de Merck Kieselgel (Art. 9385) o sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) obtenido de E. Merck, Darmstadt, Alemania: de manera alternativa la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) se realizó en una columna de fase inversa, preparativa Dynamax C-18 60Á; (iv) los rendimientos se dan para ilustración únicamente y no son necesariamente los máximos obtenibles; (v) los productos finales de la fórmula (I) tienen microanálisis satisfactorios y sus estructuras se confirmaron mediante la resonancia magnética, nuclear (RMN) y técnicas espectrales de masas; a menos que se establezca de otra manera, se utilizaron soluciones de CD3SOCD3 de los productos finales de la fórmula I para la determinación de los datos espectrales de la RMN, los valores de cambio químico se midieron en la escala delta; se han utilizado las siguientes abreviaciones: s, singulete, d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; (vi) los intermediarios en general no se caracterizaron completamente y la pureza se valoró mediante el análisis cromatográfico de capa delgada, infrarrojo (IR) o de RMN; (vii) los puntos de fusión se determinaron utilizando un aparato de punto de fusión, automático, Mettler SP62 o un aparato de baño de aceite; los puntos de fusión para los productos finales de la fórmula I se determinaron en general después de la cristalización de un solvente orgánico, convencional tal como metanol, etanol, acetona, éter o hexano, solo o en mezcla; y (viii) se han utilizado las siguientes abreviaciones : - DMF N, N-dimetilformamida; WtOAc acetato de etilo; DM?O sulfóxido de dimetilo.

Ejemplo 1 El 4 (4-pirimidinil)benzoato de metilo (0.41 g, 1.9 mmoles) se agitó a temperatura ambiente en etanol (20 mL) y NaOH 2N(ac) (20 mL) durante 1 hora. Se adicionó HCl 2N(__C) hasta que se formó un precipitado. La suspensión resultante se concentró in vacuo y se hizo azeotrópica con tolueno. El cloruro de tionilo (100 mi) y DMF (1 gota) se adicionaron y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se hizo azeotrópica dos veces con diclorometano para producir cloruro de 4- (4-pirimidinil) benzoilo. El cloruro de ácido se suspendió en diclorometano (100 mL) y se adicionó clorhidrato de 1- ( 6-bromonaft-2-ilsulfonil) piperazina (0.545 g, 1.5 mmoles) como un sólido en dos porciones seguido por trietilamina (2.2 mL, 15 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se concentró in vacuo . El sólido resultante se separó entre acetato de etilo (100 mL) y agua (2 x 10D mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró ín vacuo para producir un aceite negro el cual se sujetó a la cromatografía (Si02: 40%, 50%, 60% de acetato de etilo / Hexano) para producir 1- (6-bromonaf-2-ilsulfonil) -4- [4- (4-pirimidinil) benzoil] iperazina como un sólido blanco; RMN ÍH (250 MHz, DMS0-d6) d = 2.94 a 3.18 ppm (m, 4H) , d = 3.40 a 3.83 ppm (m, 4H) , d = 7.49 ppm (d, 2H) , d = 7.83 ppm (m, 2H) , d = 8.10 ppm (dd, ÍH) , d = 8.14 a 8.23 ppm (m, 4H) , d = 8.43 ppm (d, ÍH) , d = 8.49 ppm (s, 1H) , d = 8.89 ppm (d, ÍH) , d = 9.26 ppm (s, ÍH) ; EM (M+H) + 536. El 4- (4-piridiminil) benzoato de metilo se preparó como sigue: (a) Se calentó a reflujo la 4- (3H) -pirimidona (7.00 g, 72.8 mmoles) en cloruro de tionilo (50 mL) y DMF (3 mL) durante 1 hora. No se obtuvo una solución clara de modo que se adicionó una porción adicional de cloruro de tionilo (50 mi) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una hora adicional. La mezcla de reacción se concentró ix¡ vacuo . Se adicionó éter (500 mi) y el sólido "rayado o rascado". El sólido amarillo, resultante se filtró y se lavó con éter. Un precipitado formado en el filtrado. Esto se filtró para producir 4-cloropirimidina como un sólido café pálido (4.97 g) ; RMN ÍH (250 MHz, DMS0-d6) d = 6.62 ppm (d, 1H) , d = 8.07 ppm (dd, ÍH) , d = 9.11 ppm (s, ÍH) , EM (M+H)- 115. (b) Se calentó a reflujo el ácido borónico de 4-carboxibenceno (10.22 g, 61.2 mmoles) durante la noche en metanol (70 mL) con ácido sulfúrico, concentrado (0.5 mL) . La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se concentró in vacuo. El aceite resultante se separó entre acetato de etilo (200 mL) y agua (200 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato" de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo para producir el éster metílico correspondiente como un sólido blanco (9.85 g) ; RMN 1H (250 MHz, DMS0-d6) d = 3.85 ppm (s, 3H) , d = 7.89 ppm (s, 4H) , d = 8.19 ppm (s, 2H) ; EM (M-H)~ 179. (c) Se agitaron el 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno (2.48 g, 4.5 mmoles) y acetato de paladio (II) (1.0 g, 4.5 mmoles) a 50°C en tolueno (25 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. El éster metílico de ácido borónico de b) anterior (2.2 g, 11.2 moles), clorhidrato de 4-cloropirimidina de a) anterior (1.69 g, 11.2 mmoles) y fluoruro de potasio (3.9 g, 67 mmoles) se adicionaron seguido por agua (25 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se separó entre acetato de etilo (100 mi) y agua (100 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo para producir un aceite negro" el cual se sujetó a la cromatografía (Si02: 100% de acetato de etilo) para producir 4- (4-pirimidinil) benzoato de metilo como un sólido café (1.17 g) ; RMN 1H (250 MHz, DMS0-d6) d = 3.91 ppm (s, 3H) ; d = 8.13 y 8.36 ppm (dd, 4H) , d = 8.19 ppm (dd, ÍH) , d = 8.94 ppm (d, ÍH) ; d = 9.23 ppm (d, ÍH) ; EM (M+H)+ 215.

Ejemplo 2 El 4- (4-pirimidinil)benzoato de metilo (0.72 g, 3.4 mióles) se agitó a temperatura ambiente en etanol (100 mL) y NaOH 2N c) (20 mL) durante 1 hora. Se adicionó HCl 2N(ac) hasta que se formó un precipitado. La suspensión resultante se concentró in vacuo y se hizo azeotrópica con tolueno. El cloruro de tionilo (100 mL) y DMF (1 gota) se adicionaron y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se hizo azeotrópica con tolueno para producir 4- ( 4-pirimidinil) benzoato. El cloruro de ácido se suspendió en diclorometano (100 L) y se adicionó clorhidrato de 4- ( 6-cloronaft-2-ilsulfonil) -2-metoxicarbonilpiperazina (1.0 g, 2.7 mmoles) como un sólido en una porción seguido por trietilamina (3.8 mL, 27 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se concentró in va cuo . El sólido resultante se separó entre acetato de etilo (200 mL) y agua (2 x 200 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo para producir un sólido café el cual se sujetó a la cromatografía (Si02: 100% de acetato de etilo) para producir 1- (6-cloronaft-2-ilsulfonil) -3-metoxicarbonil-4- [4- (4-pirimidinil) benzoil] piperazina como un sólido blanco. Este sólido se sujetó nuevamente a la cromatografía (Si02: 30%, 40%, 60%, 65% de acetato de etilo / Hexano) para producir un sólido cristalino, blanco (1.051 g) ; RMN ÍH (250 MHz, DMSO-d6) d = 2.75 ppm (m, ÍH); d = 2.92 a 4.64 ppm S 5.35 ppm (m, 9H) , d = 7.52 ppm (d, 2H) , d = 7.73 ppm (dd, ÍH) , d = 7.80 ppm (dd, ÍH) , d = 8.10 ppm (d, ÍH) , d = 8.14 a 8.31 ppm (m, 5H) , d = 8.51 ppm (d, 1H), d = 8.89 ppm (d, ÍH) , d = 8.89 ppm (d, 1H), d = 9.26 ppm (s, ÍH) ; EM (M+H)+ 551.

Ejemplo 3 El ácido 4- (4-piridil) benzoico (238 mg, 1.2 mmoles) se suspendió en DMF (5 mL) con trietilamina (0.17 mL, 1.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se enfrió a 5°C. Se adicionó carbonildiimidazol (194 g, 1.2 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante una hora. Se adicionó el clorhidrato de 4- ( 6-bromonaft-2-ilsulfonil) piperazina (470 mg, 1.2 mmoles) como un sólido en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó dos veces con solución acuosa, saturada de-carbonato ácido de sodio (2 x 50 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo. El sólido resultante se sujetó a la cromatografía (?i02; 2%, 4%, 6%, 8% de metanol / acetato de etilo) para producir 1- ( 6-bromonaft-2-ilsulfonil) -4- [4- (4-piridil) benzoil] piperazina como un sólido blanco (90 mg) , RMN 1H (DMS0-d6) d = 3.07 ppm (s, 4H) , d = 3.59 ppm (s, 4H), d = 7.27 & 7.46 ppm (dd, 4H) , d = 7.18 & 8.64 ppm (dd, 4H) , d = 7.34 ppm (m, 2H) , d = 8.17 ppm (dd, 2H) , d = 8.39 ppm (d, ÍH) , 6 = 8.47 ppm (s, ÍH) ; EM (M+H)+ 536.

El ácido 4- (4-piridil) benzoico se preparó como sigue: a) Se calentaron a reflujo el ácido 4-cianofenilborónico (1.49 g, 10 mmoles), clorhidrato de 4-bromopiridina (1.97 g, 10 mmoles), 10% de paladio sobre carbono (322 mg) y carbonato de sodio anhidro (2.15 g, 20 mmoles) en una mezcla de etanol (12 mL) y agua (3 mL) , durante la noche bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea, luego se concentró in vacuo. El sólido blanco, resultante se separó entre acetato de etilo (3 x 100 mL) y agua (100 mL) . Las capas orgánicas, combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo. El sólido resultante se sujetó a la cromatografía (Si02; 50%, 60%, 70%, 80% de acetato de etilo / iso-Hexano) para producir 4- (4-piridil) benzonitrilo como un sólido blanco, cristalino (1.60 g) . RMN ?H (DMSO-d6) d = 7.77 ppm (dd, 2H) , d = 7.99 ppm (m, 4H) , d = 8.69 ppm (dd, 2H) ; EM (M+H)* 181. b) El 4- ( 4-piridil) benzonitrilo (0.5 g, 2.8 mmoles) se disolvió en ácido sulfúrico, concentrado (10 mL) y se calentó a 110°C durante la noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se vacío en hielo / agua. Se adicionaron pelotillas de hidróxido de sodio hasta que se formó un precipitado. Esto se filtró para producir 4- (4-piridil) benzamida como un sólido blanco (0.40 g), RMN H (DMSO-d6) d = 7.77 ppm (d, 2H) , d = 7.89 ppm (d, 2H) , d = 8.02 ppm (d, 2H) , d = 8.65 ppm (s amplio, 2H) ; EM (M+H)* 199. c) Se suspendió la 4- (4-piridil) benzamida (0.35 g, 1.8 mmoles) en etanol (5 L) . La solución acuosa de hidróxido de sodio 10% p/p se adicionó y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante dos horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se ajustó a pH 7 con ácido sulfúrico, -concentrado. Se formó un precipitado blanco el cual se aisló mediante la filtración para dar ácido 4- (4-piridil) benzoico (238 mg) .

Ejemplo 4 Se suspendió el ácido 4- (2-piridil) benzoico (199 mg, 1 mmol) en DMF (5 mL) y se adicionó trietilamina (0.14 mL, 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos luego se enfrió a 5°C. Se adicionó el carbonil diimidazol (162 mg, 1 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante una hora. Se adicionó clorhidrato de 1- ( 6-bromonaft-2-ilsulfonil) piperazina (393 mg, 1 mmol) como un sólido en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se concentró in va cuo . El producto crudo se disolvió en acetato de etilo (50 mL) y se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 5-0 mL) . La capa orgánica se~secd sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo . El sólido blanco, resultante se sujetó a la cromatografía (Si02; 100% de EtOAc) para producir 1- (6-bromonaft-2-ilsulfonil) -4- [4-(2-piridil) benzoil] piperazina como un sólido blanco (92 mg) ; RMN XH (DMSO-d6) d = 3.09 ppm (s, 4H) , d = 3.62 ppm (s, 4H) , d = 7.37 ppm (t, ÍH) , d = 7.51 a 7.99 ppm (m, 4H) , d = 7.42 y 8.08 ppm (dd, 4H), d = 8.17 ppm (dd, 2H) , d = 8.40 ppm (d, ÍH) , d = 8.47 ppm (s, ÍH) , d = 8.6"6 ppm (dd, ÍH) ; EM (M+H) + 536.

Ejemplo 5 Se calentaron a reflujo la 1- (6-cloronaft-2-ilsulfonil) -4- (4-yodobenzoil) piperazina (920 mg, 1.7 mmoles), 3-piridilborano de dietilo (250 mg, 1.7 mmoles), bromuro de tetrabutil amonio (110 mg, 0.34 mmoles), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (69 mg, 0.06 mmoles) e hidróxido de potasio (286 mg, 5.1 mmoles) en tetrahidrofurano seco (100 mL) durante dos horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se concentró in va cuo . El sólido resultante se sujetó a la cromatografía con evaporación instantánea (Si02: 100% de CH2C12, 50% de EtOAc / Hexano, 100% de EtOAc) para producir un aceite. El aceite se disolvió en EtOAc (100 mL) y se lavó con solución saturada de carbonato ácido de sodio (100 mL) . La capa de EtOAc se separó, se secó sobre MgSOí, se filtró y se concentró in vacuo para producir una espuma blanquecina la cual se trituró con hexano. Este sólido se sujetó a la cromatografía (Si02: 40%, 50%, 60%, 70% de EtOAc / Hexano) para producir 1-(6-cloronaft-2-ilsulfonil) -4- [4- (3-piridil) benzoil] piperazina como un sólido blanco. (322 mg); RMN 1H (DMSO-d6) d = 3.1 ppm (s, 4H), d = 3.6 ppm (s, 4H), d = 7.46 ppm (d, 2H) , d - 7.5 a 7.67 ppm (m, ÍH) , d = 7.70 a 7.79 ppm (m, 3H) , d = 7.83 ppm (dd, ÍH) , d = 8.09 ppm (dt, ÍH) , d = 8.15 ppm a 8.31 ppm (m, 3H) , d = 8.50 ppm (s, ÍH) , d = 8.60 ppm (dd, 1H) , d = 8.90 ppm (d, ÍH) ; EM (M+H)* 492.

La 1- (6-cloronaft-2-ilsulfonil) -4- (4-yodobenzoil) piperazina se preparó como sigue: La 1- ( 6-cloronaft-2-ilsulfonil) iperazina (0.65 g, 2.1 mmoles) se disolvió en diclorometano (50 mL) y se adicionó trietilamina (2.9 mL, 21 mmoles) a temperatura ambiente. Se adicionó cloruro de 4-yodobenzoilo (0.56 g, 2.1 mmoles) como un sólido en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, luego se separó entre EtOAc (100 mL) y solución saturada de carbonato ácido de sodio (100 mL) . La capa de EtOAc se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo . El sólido blanco, resultante se sujetó a la cromatografía (Si02: 50% de EtOAc / Hexano) para producir 1- ( 6-cloronaft-2-ilsulfonil) -4- (4-yodobenzoil) piperazina como un sólido blanco (0.97 g) ; RMN lH (MDSO-d6) d = 3.05 ppm (s, 4H) , d = 3.53 ppm (s, 4H) , d = 7.11 ppm S 7.74 ppm (dd, 4H) , d = 7.65 a 7.84 ppm (m, 2H) , d = 8.10 ppm a 8.28 ppm (m, 3H), d = 8.47 ppm (s, ÍH) ; EM (M+H)* 540.

Ejemplo 6 Se disolvió la 4- (2-metil-4- (3-piridil) benzoil) piperazina (0.41 mg, 1.5 mmoles) en diclorometano (50 mL) a temperatura ambiente. Se adicionaron el cloruro de 6-cloronaftalensulfonilo (0.38 g, 1.5 mmoles) y trietilamina (1 mi, 7.5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró ín vacuo . El producto crudo se disolvió en EtOAc (100 mL) y se lavó con solución saturada de carbonato ácido de sodio (100 mL) . La capa de EtOAc se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo. El sólido resultante se sujetó a la cromatografía (Si02: 50%, 50% de EtOAc / Hexano) para producir 1- (6-cloronaft-2-ilsulfonil) -4- [2-metil-4- (3-piridil) benzoil] iperazina como un sólido blanco (508.4 mg); RMN XH (DMSO-de) d = 2.15 ppm (s, 3H) , d = 2.94 a 3.25 ppm (m, 6H) , d = 3.78 ppm (m, 2H) , d = 7.23 ppm (d, ÍH) , d = 7.44 a 7.62 ppm (m, 3H) , 6 = 7.70 ppm (dd, 1H) , d = 7.84 ppm (dd, ÍH) , d = 8.08 ppm (m, 1H) , piridil 5-H) , d = 8.12 a 8.28 ppm (m, 3H) , d = 8.48 ppm (s, ÍH) , d = 8.59 ppm (dd, ÍH) , d = 8.88 ppm (d, ÍH) ; EM (M+H)* 506.

La 4- (2-metil-4- (3-piridil) benzoil) iperazina se preparó como sigue: a) Se suspendió el ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (11.55 g, 53.7 mmoles) en cloruro de tionilo (40 mL) . Se adicionó una gota de DMS y la mezcla resultante se agitó a 69°C hasta que cesó la emisión de gas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se hizo azeotrópica dos veces con tolueno. El aceite resultante se disolvió en diclorometano (100 mL) y se enfrió a 50°C. Se adicionó porción a porción carboxilato de ter-butil-1-piperazina (10.0 g, 53.7 mmoles) durante una hora seguido por trietilamina (37.5 mL, 260 inmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se concentró in va cuo . El producto crudo se disolvió en acetato de etilo (750 mL) y se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio 2iV y luego con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo para producir un aceite café. El producto cristalizado con EtOAc __/ Hexano para producir cristales color beige (9.01 g) ; RMN 1H (DMSO-d6) d = 1.140 ppm (s, 9H) , d = 2.20 ppm (s, 3H) , d = 3.10 ppm (m, 2H) , d = 3.26 ppm (m, 2H) , d = 3.41 ppm (m, 2H) , d -= 3.62 ppm (s, 2H) , d = 7.15 ppm (d, ÍH) , d = 7.44 ppm (dd, 1H) , d = 7.52 ppm (d, ÍH) ; EM (M+H)* 383. b) El producto de a) anterior (3.83 g, 10 mmoles), 3-piridilborano de dietilo (1.47 g, 10 mmoles), bromuro de tetrabutil amonio (0.65 g, 2 mmoles), de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.40 g, 0.35 mmoles) e hidróxido de potasio (1.68 g, 30 mmoles) se calentaron a reflujo en tetrahidrofurano seco (75 mL) durante dos horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se separó entre EtOAc (250 mL) y agua (2 x 500 mL) . La capa de EtOAc se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo. El aceite resultante se sujetó a la cromatografía con evaporación instantánea (Si02: 100% de EtOAc) para producir .4- [2- metil-4- (3-piridil)benzoil]piperazin carboxilato de t-butilo como un sólido café (1.78 g) ; RMN *H (DMSO-d6) d = 1.41 ppm (s, 9H) , d = 2.60 ppm (s, 3H) , d = 3.17 ppm (m, 2H), d = 3.27 ppm (m, 2H) , d = 3.44 ppm (m, 2H) , d = 3.66 ppm (s, 2H) , d = 7.61 ppm (d, ÍH) , d = 7.49 ppm (dd, 1H) , d = 7.59 ppm (dd, ÍH) , d = 7.61 ppm (s, 1H) , d = 8.08 ppm (m, ÍH) , d = 8.85 ppm (dd, ÍH) , d = 8.90 ppm (d, ÍH) ; EM (M+H)* 382. c) El producto de b) anterior (1.66 g, 4.35 mmoles) se disolvió en diclorometano (50 mL) a temperatura ambiente. El ácido trifluoroacético (10 mL) y la mezcla de reacción se agitaron durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, luego se separó entre EtOAc y solución de hidróxido de sodio 2JV. La capa de EtOAc se separó, se secó sobre MgS?4, se filtró y se concentró in vacuo para producir 4- [2-metil-4- (3-piridil) benzoil] -piperazina como un aceite incoloro (410 g) .

Ejemplo 7 Una solución de ácido 4- (4-piridil) benzoico (398 mg) , hidroxibenztriazol (338 mg) y diciclohexilcarbodiimida (453 mg) se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se adicionó 1- (6-cloronaft-2-ilsulfonil) piperazina (621 mg) a la suspensión blanca, resultante y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. La mezcla de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró in vacuo a una espuma la cual fué parcialmente purificada mediante la cromatografía con evaporación instantánea a 0.210 kg/cm2 (3 psi) sobre sílice (Merck ART 9385) eluyendo con 2.5% v/v de metanol en diclorometano más 0.1% de solución de amoníaco SG 0.88. Esto dió una espuma blanca (473 mg) . Una porción de esta espuma (110 mg) se purificó mediante la HPLC preparativa sobre una columna Dynamax® C-18 60Á eluyendo con 0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo acuoso sobre un gradiente de 30%-70% de acetonitrilo. La solución se liofilizó para producir una espuma blanca. De esta manera se obtuvo la 1- (6-cloronaft-2-llsulfonil) -4- [4-(4-piridil) benzoil] piperazina, el compuesto del título, como una sal de trifluoroacetato (83.5 mg) ; p.f. 175-176°C; RMN 2H (250 MHz, DMSO-d6 a 373°K) d = 3.17 (t, 4H) , 3.47 (t, 4H) , 7.47 (d, 2H) , 7.62-7.86 (m, 6H) , 8.08-8.48 (m, 3H) ; 8.43 (s, ÍH), 8.66 (d, 2H) ppm; EM: m/z 492/494 (M+H)* (1 patrón de Cl) .

Ejemplo 8 El ácido 4- (2-metil-4-piridil) benzoico (62 mg) , 1- (6-bromonaft-2-ilsulfonil) piperazina (94 mg) y clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (61 mg) se disolvieron en DMF (2.5 mi) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El DMF en exceso se eliminó in va cuo, se adicionó agua (10 mi) y el producto precipitado que se formó se filtró, se lavó completamente con agua helada y se secó sobre P2Os. El sólido de esta manera obtenido se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea a 0.210 kg/cm2 (3 psi) sobre sílice (Merck ART 9385) eluyendo con 2.5% v/v de metanol en diclorometano. De esta manera se obtuvo la l-(6-bromonaft-2-ilsulfonil) -4- [4- (2-metil-4-piridil) benzoil] piperazina (99 mg) ; p.f. 204-205°C; RMN aH (300 MHz, DMSO-d6) d = 2.48 (s, 3H) , 3.03 (s, 4H) , 3.57 (s amplio, 4H) , 7.46 (t, 3H) , 7.56 (s, ÍH) , 7.77 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.17 (q, 2H) , 8.42 (s, ÍH) , 8.48 (d, 2H) ppm; EM: m/z 550/552 (M+H)" (1 patrón de Br) . " El ácido 4- (2-metil-4-piridil) benzoico se preparó como sigue:- (a) Se adicionó lentamente el nitrito de iso-amilo (7.9 g) a una solución de 4-aminobenzoato de etilo (4.95 g) en 2-picolina (100 mi) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 2 horas luego se eliminó la 2-picolina en exceso in vacuo para dar un aceite negro. La mezcla de isómeros de esta manera obtenida se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea a 0.210 kg/cm2 (3 psi) sobre sílice (Merk ART 9385) eluyendo con 25% v/v de acetato de etilo en iso-hexano. De esta manera se obtuvo el 4-(2-metil-4-piridil) benzoato de etilo (0.2 g) como goma café de pureza suficiente para continuar: RMN JH (300 MHz, DM?O-d6) d = 1.32 (t, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 4.33 (q, 2H) , 7.52 (d, 1H) , 7.61 (s, ÍH), 7.92 (d, 2H) , 8.05 (d, 2H) , 8.52 (d, ÍH) ppm; EM : m/z 242 (M+H)*. (b) Se disolvió el 4- (2-metil-4-piridil) benzoato de etilo (185 mg) en metanol (7.5 mi) y NaOH l.OM (3.75 mi) y se calentó a 60°C durante 3 horas. La mezcla resultante se redujo a volumen bajo, luego se adicionó agua (10 mi), la solución se neutralizó a pH 7 con HCl l.OM, el producto precipitado, resultante se filtró y se secó sobre P2O5 para dar ácido 4- (2-metil-4-piridil) benzoico como un sólido café claro (73 mg) ; p.f. 293-294°C; RMN :H (300 MHz, DMSO-d6) d = 2.52 (s, 3H) , 7.53 (d, ÍH), 7.62 (s, 1H) , 7.89 (d, 2H) , 8.04 (d, 2H) , 8.52 (d, 1H), ppm. EM: m/z 214 (M+H)*.

Ejemplo 9 5 Se disolvieron el ácido 4- (4- piridazinil) benzoico (300 mg) , 1- (6-bromonaft-2- ilsulfonil) iperazina (484 mg) y clorhidrato de l-(3- dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (317 mg) en DMF (7.5 mi) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se adicionó agua (50 mi) y el producto precipitado que se formó se filtró, se lavó completamente con agua helada y se secó sobre P205. De esta manera se obtuvo la 1- ( 6-bromonaft-2-ilsulfonil) -4- [4- (4-piridazinil) benzoil] piperazina (535 mg) ; p.f. 128- 15 130°C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6 a 373°K) d = 3.12 _(s, 4H), 3.57 (s, 4H), 7.48 (d, 2H) , 7.80 (m, 2H) , 7.89 (d, 2H), 7.94 (m, 1H) , 8.14 (d, 2H) , 8.39 (s, ÍH) , 8.46 (s, ÍH), 9.26 (d, 1H), 9.58 (s, ÍH) ppm; EM: m/z 537/539 (M+H)* (1 patrón de Br) . 20 El ácido 4- (4-piridazinil) benzoico se preparo como sigue: (a) Se adicionó lentamente una solución de nitrito de 25 sodio (1.44 g) en agua (3.0 mi) a una solución agitada de 4-aminobenzoato de etilo (3.3 g) en 48% de ácido fluoroborónico (9.4 mi) a 0°C. Después de la adición final, la mezcla se agitó a 0°C durante 0.5 horas adicionales, luego se filtró y se lavó con ácido fluorobórico frío (5.0 mi), luego con etanol y finalmente con éter dietílico. El (4-diazonio tetrafluoroborato) benzoato de etilo (4.60 g) de esta manera obtenido se mezcló en seco con acetato de potasio (3.40 g) y 18-corona-6 (0.23 g) luego se trató con piridazina (25 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se volvió negra rápidamente con emisión de gas de nitrógeno. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, la piridazina en exceso se eliminó in vacuo y el residuo negro de esta manera obtenido se disolvió en acetato de etilo (50 mi) y se lavó con agua (50 mi) . La capa orgánica se secó (MgS04) y se redujo a un residuo negro. La mezcla de isómeros de esta manera obtenida luego se purificó mediante la cromatrografía con evaporación instantánea sobre sílice Merck ART 9385 eluyendo con acetato de etilo para dar 4-(4-piridazinil) benzoato de etilo (1.04 g) ; p.f. 110-112°C; RMN XH (300 MHz, CDC13) d = 1.42 (t, 3H) , 4.43 (q, 2H), 7.68 (dxd, ÍH) , 7.75 (d, 2H) , 8.22 (d, 2H) , 9.28, (d, ÍH), 9.50 (d, ÍH) , ppm; EM: m/z 229 (M+H)*. (b) El 4- (4-piridazinil) benzoato de etilo (580 mg) se disolvió en metanol (12.5 mi) y NaOH l.OM (12.7 mi) y se calentó a 60°C durante 4 horas. La mezcla resultante se redujo a un volumen bajo, luego se adicionó agua (25 mi), la solución se neutralizó a pH 7 con HCl l.OM, el producto precipitado, resultante se filtró y se secó sobre P2O5 para dar ácido 4- (4-piridazinil) benzoico como un sólido café claro (503 mg) ; p.f. >330°C; RMN H (300 MHz, DM?O-d6) d = 8.05 (m, 5H) , 9.32 (d, ÍH) , 9.67 (s, ÍH) ppm; EM: m/z 201 (M+H)*.

Ejemplo 10 Se adicionó cloruro de 6-bromonaft-2-ilsulfonilo (470 mg) en una porción a una mezcla de 1-[2-metoxicarbonil-4- (4-piridil) benzoil] iperazina (500 mg) y trietilamina (311 mg) en diclorometano (5 mi) a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, la mezcla se redujo ín va cuo y el residuo de esta manera obtenido se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea a 0.210 kg/cm2 (3 psi) sobre sílice (Merck ART 9385) eluyendo primero con diclorometano, luego 1% y 2% v/v de metanol en diclorometano. De esta manera se obtuvo la 1- ( 6-bromonaft-2-ilsulfonil) -4- [2-metoxicarbonil-4- (4-piridil) benzoil] piperazina (866 mg) como una espuma; RMN 1? (250 MHz, CDCI3) d = 3.03 (t, 2H), 3.27 (t, 2H) , 3.34 (t, 2H) , 3.56 (s, 3H) , 3.94 (s amplio, 2H) , 7.32 (d, 1H) , 7.48 (dxd, 2H) , 7.70-7.82 (m, 3H), 7.86 (d, ÍH) , 7.92 (d, ÍH) , 8.13 (d, ÍH) , 8.24 (d, ÍH) , 8.32 (s, ÍH), 8.71 (dxd, 2H) ppm; EM: m/z 594/596 (M+H)* (1 patrón de Br) .

La 1- [2-metoxicarbonil-4- (4-piridil) benzoil] -piperazina se preparó como sigue:- Se adicionó gota a gota una solución de t-butiloxicarbonilpiperazina (14.4 g) en cloroformo (20 mi) a una solución de anhídrido 4-bromoftálico (17.5 g) en cloroformo (50 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 hora, luego se redujo in vacuo a un aceite. Se obtuvo una mezcla de isómeros (31.9 g) (estructuras ?C y ?D'). Se adicionaron carbonato de potasio (10.7 g) y sulfato de dimetilo (9.71 g) a una solución de la mezcla isomérica de ácidos (C+D) en acetona (60 mi) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución que contiene los esteres (E+F) se filtró y el producto filtrado se redujo ín va cuo a una goma (33.0 g) la cual se purificó mediante la HPLC preparativa utilizando Sílice PhaseSep NP, 15-35 µm, 6?A y eluyendo con 25% - 50% v/v de acetato de etilo en iso-hexano. De esta manera se obtuvo la estructura 'E' (12.86 g) , el isómero que corre más lento; p.f. 131-132°C; RMN 1H (400 MHz, CDC13) d = 1.46 (s, 9H) , 3.14 (t, 2H) , 3.36 (s amplio, 2H), 3.56 (s amplio, 2H) , 3.77 (s amplio, 2H) , 3.89 (s, 3H), 7.16 (d, ÍH) , 7.71 (dxd, ÍH) , 8.17 (d, 1H) , ppm; EM: m/z 427/429 (M+H)* (1 patrón de Br). Una solución de la estructura ?' (4.27 g) en DMF seco se desoxigenó al burbujear argón durante 5 minutos, luego se adicionaron tetrakis-trifenilfosfina paladio (0) (1.15 g) , dicloruro de bis-trifenilfosfina paladio (0.70 g) y óxido de plata(l) (2.32 g) y la mezcla se agitó durante 5 minutos a 100°C, luego se adicionó trimetil- (4-piridil) -hidruro de estaño (3.63 g) y el calentamiento a 100°C se continuó durante 15 minutos. La mezcla se dejó enfriar y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, luego se filtró a través de tierra diatomácea y se redujo in va cuo a un residuo negro el cual se agitó con fluoruro de potasio l.OM (20 mi) durante 1 hora, luego se extrajo -con acetato de etilo (3 x 25 mi). Los extractos se secaron (MgS04) , se filtraron y se redujeron a un aceite negro el cual se purificó parcialmente mediante la cromatografía con evaporación instantánea a 0.210 kg/cm2 (3 psi) sobre sílice (Merck ART 9385) eluyendo con 25% y 50% v/v de acetato de etilo en iso-hexano, luego 2% y 4% v/v de metanol en diclorometano. Una purificación final mediante la MPLC BIOTAGE® P45 eluyendo con acetato de etilo a 0.702 kg/cm2 (10 psi) dió el compuesto 1-ter-butox?carbonil-4- [2-metoxicarbonil-4- (4-piridil)benzoil] piperazina (1.94 g) ; p.f. 144-146°C; RMN 1R (300 MHz, CDC13) d = 1.46 (s, 9H) , 3.20 (t, 2H) , 3.39 (m, 2H) , 3.60 (m, 2H) , 3.81 (m, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 7.42 (d, 1H), 7.52 (d, 2H) , 7.84 (dxd, ÍH) , 8.3 (d, ÍH) , 8.73 (d, 2H) ppm; EM: m/z 370 (M+H)*. Se adicionó una solución molar 2.2 de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2.9 mi) a una solución de la estructura VB' (1.05 g) en diclorometano (10 mi) y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Los licores sobrenadantes se decantaron y la goma restante se trituró con éter dietílico para dar un sólido blanco el cual se trató con bicarbonato de sodio acuoso, saturado luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi) . Los extractos orgánicos, combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se redujeron para dar la estructura 1- [2-metoxicarbonil-4- ( 4-piridil) benzoil] iperazina (500 mg) como una espuma blanca; RMN 1H (250 MHz, DMS0-d6) d = 2.45 (m, 2H) , 2.62 (m, 2H) , 2.90 (m, 2H) , 3.39 (m, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 7.33 (d, ÍH) , 7.62 (dxd, 2H) , 7.93 (dxd, ÍH) , 8.10 (d, ÍH) , 8.53 (dxd, 2H) ppm; EM: m/z 326 (M+H)*.

Ejemplo 11 Una suspensión agitada de ácido 4- (4-piridil) benzoico (sal de sodio) (190 mg, 0.86 mmoles) en diclorometano (10 mi) se trató con cloruro de oxalilo (0.2 mi, 2.3 mmoles) y DMF (cantidad catalítica). Después de la agitación durante 2 horas, se adicionó cloruro de oxalilo adicional (0.2 mi, 2.3 mmoles) y DMF (cantidad catalítica) y la suspensión se agitó 4 horas adicionales. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo, después del secado, se suspendió en diclorometano (20 mi) y se trató con 2- (hidroximetil) -4-(6-bromonaft-2-ilsulfonil) piperazina (300 mg, 0.78 mmoles) y trietilamina (0.36 mi, 2.5 mmoles). Después de la agitación a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 mi) y agua (20 mi) . Apareció un precipitado copioso el cual se filtró, se secó y se recristalizó con acetato de etilo (10 mi) para producir 1- (6-bromonaft-2-ilsulfonil) -3-(hidroximetil) -4- [4- (4 -piridil) benzoil] piperazina como un sólido incoloro (250 mg) ; RMN lH (300 MHz, DMSO-d6) d = 3-4 ppm (amplio, 9H) , d = 7.2 ppm (d, 2H) , d = 7.7 ppm (d, 2H) , d = 7.8 ppm (m, 4H) , d = 8.2 ppm (t, 2H) , d = 8.4 ppm (s, ÍH) , d = 8.45 ppm (s, ÍH) , d = 8.6 ppm (d, 2H) ; las señales debido al acetato de etilo (1 mi eq.) también estuvieron presentes; EM: (M+H)* 566/568 (1 patrón de Br) ; análisis; encontrado: C, 56.8; H, 4.9; N, 6.3%; C2-.H24BrN3S04. C«Hs02 requiere: C, 56.9; H, 4.9; N, 6.4%.

La 3- (hidroximetil) -4- ( 6-bromonaft-2-ilsulfonil) piperazina se preparó como sigue: Se agitaron el monoacetato de 3- (hidroximetil) iperazina (1.1 g, 6.25 mmoles) y trietilamina (2.2 mg, 2.5 eq) a temperatura ambiente en diclorometano (50 mi) y la suspensión se trató con cloruro de 6-bromonaft-2-ilsulfonilo (2.0 g, 6.5 mmoles) . La mezcla se agitó durante la noche y luego se diluyó con diclorometano adicional (50 mi) ; la solución se lavó secuencialmente con agua, solución saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera. El secado (papel PS) y la evaporación produjeron una espuma incolora (1 g) . Esto se sujetó a la cromatografía (Si02; diclorometano : metanol 19 : 1 v/v) para producir 2-(hidroximetil) -4- ( 6-bromonaft-2-ilsulfonil) piperazina como una espuma incolora (670 mg) la cual se utilizó sin purificación adicional, RMN H (300 MHz, CDC13) d = 2.3 ppm (t, ÍH), d = 2.5 ppm (dt, ÍH) , d = 2.9 - 3.1 ppm (m, 3H) , d = 3.5 ppm (dd, ÍH) , d = 3.6 ppm (m, 3H) , d = 7.6 - 8.0 ppm (m, 4H) , d = 8.1 ppm (s, ÍH) , d = 8.3 ppm (s, 1H) ; EM (M+H)* 385/387 (1 patrón de Br) .

Ejemplo 12 Una suspensión agitada de ácido 4- (4-piridil) benzoico (133 mg, 0.67 mmoles) en dimetilformamida (5 mi) se trató secuencialmente con hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (108 mg, 0.8 mmoles), clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (153 mg, 0.8 mmoles) y 1- (5-clorobenzofuran-2-ilsulfonil) piperazina (201 mg, 0.67 mmoles). Después de la agitación durante la noche, el solvente se eliminó in vacuo y el residuo se cromatografió (sílice Merck Art 9385, eluyendo con diclorometano que contiene 2% v/v de metanol) para producir 1- (5-clorobenzofuran-2-ilsulfonil) -4- [4- (4-piridil) benzoil] piperazina como un sólido incoloro (40 mg) , RMN 1ñ (CDC13) d = 3.2 - 3.4 ppm (s amplio, 4H) , d = 3.6 - 4.0 ppm (s amplio, 4H) , d = 7.35 ppm (s, 1H) , d = 7.5 ppm (m, 6H) , d = 7.7 ppm (m, 3H) , d = 8.7 ppm (d, 2H) , MS (M+H)" 482/484.

La 1- (5-clorobenzofuran-2-ilsulfonil) -piperazina se preparó como sigue: Una solución agitada de piperazina (1.15 g, 13.4 mmoles) y trietilamina (4.7 mi, 46.5 mmoles) en diclorometano (30 mi), se enfrió a ~5°C y se adicionó una solución de cloruro de 5-clorobenzofuran-2-sulfonilo (1.69 g, 7.8 mmoles) en diclorometano (10 mi). La agitación se continuó durante 15 minutos, y la mezcla de reacción luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas con agitación. Se adicionó agua a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separó; esto se lavó con agua (dos veces), salmuera (una vez), luego se secó (MgS?4> , se filtró y se evaporó para dar una goma amarilla. Esto se cromatografió (sílice Merck Art 9385, eluyendo con diclorometano que contiene cantidades en incremento de metanol, hasta 10% v/v) para dar un sólido amarillo; la trituración con éter dietílico dió 5-clorobenzofuran-2-ilsulfonil piperazina como un sólido incoloro (1.11 g) el cual se utilizó sin purificación adicional. RMN *H (CDC13) d = 2.8 - 3.0 ppm (t, 4H) , d = 3.2 - 3.4 ppm (t, 4H) , d = 7.3 ppm (s, ÍH) , d = 7.45 ppm (dd, 2H), d = 7.7 ppm (s, ÍH) ; EM (M+H)* 301/303.

El material de inicio de cloruro de 5-clorobenzofuran-2-ilsulfonilo, necesario-se preparó como se describe en la solicitud de patente europea No. 0 355 827 (Mochida, Hydantoin derivatives).

Ejemplo 13 Los ejemplos adicionales se describen en la Tabla 1.

TABLA 1 Preparado de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 & 1 (c iniciando con 2-metil-4-cloropirimidina Preparado de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo l(c) iniciando con 2, 6-dimetil-4-cloropiri?rtidina y la hidrólisis de éster subsecuente TABLA 1 continuación) TABLA 1 (continuación) Preparado de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 (c) iniciando con 3-fluoro-4-yodopiridina y la hidrólisis de éster subsecuente 4 Preparado de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 9 (a) y (b) iniciando con 4-amino-2-metoxibenzoato de metilo TABLA 1 (continuación) 00 i- 5 Preparado con el ácido 4- (4-piridil) benzoico descrito en el Ejemplo 3 (b) mediante la esterificación, luego la oxidación con ácido 3-cloroperoxibenzoico, y la hidrólisis de éster subsebuente. 6 Preparado mediante un acoplamiento catalizado con paladio de 4-cloro-2-cianopiridina y ácido 4-carboxifenilborónico utilizando el cloruro de bis- (tri-s-tolilfosfina) paladio.

TABLA 1 (continuación) Preparado mediante un acoplamiento catalizado con paladio de 2- (N-ter-butoxicarbonilamino) -4-bromopiridina y ácido 4-carboxietilfenilborónico utilizando paladio de [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] diacetilo. 8 Preparado del éster descrito en el Ejemplo 10 mediante la hidrólisis de base.

TABLA 1 (continuación) 9 Descrito en WO96/10022 Ej.57 página 109 último párrafo 10 Preparado mediante la reacción del cloruro de 4- (4-pirimidinil) benzoilo con 1-ter-butoxicarbonil-3-oxopiperazina y el tratamiento subsecuente con ácido trifluoroacético.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (I) A-B-X1-T1(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q ( caracterizado porque: A es un anillo aromático, monocíclico, de 5 o 6 miembros, que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo, seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres átomos o grupos seleccionados de halo, oxo, carboxi, trifluorometilo, ciano, amino, hidroxi, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo o etilo), alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metoxi o etoxi) , alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilamino o etilamino o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo dimetilamino o dietilamino) ; B es un anillo de fenileno opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, del sustituyente -(CH2)nY1 en donde n es 0-4 y Y1 se selecciona de hidroxi, amino, carboxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, 1-oxotiomorfolino, 1, 1-dioxotiomorfolino, pierazin-1-ilo, 4-alquilpiperazin-1-ilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 4 átomos de carbono, benzamido, alquilsulfonamido de 1 a 4 átomos de carbono y fenilsulfonamido, del sustituyente -(CH2)-Y2 en donde n es 0-4 y Y2 se selecciona de carboxi, carbamoilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, N,N_-di-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, 1-oxotiomorfolinocarbonilo, 1,1-dioxotiomorfolinocarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-alquilpiperazin-1-ilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonamidocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilsulfonamidocarbonilo y bencilsulfonamidocarbonilo, de un sustituyente de la fórmula -X3-L2-Y2 en donde X3 es un grupo de la fórmula alquileno de 1 a 4 átomos de carbono. Y2 tiene cualquiera de los significados definidos inmediatamente antes en la presente y cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y de un sustituyente de la fórmula -X3-L3-Y1 en donde X3 es un grupo de la fórmula CON(R5), CON(L3-L1), C(R5)20, O, N(R5) o N(L3-Y1), L3 es alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, Y1 tiene cualquiera de los significados definidos inmediatamente antes en la presente y cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y en donde cualquier grupo heterocíclico en un sustituyente de B opcionalmente lleva 1 o 2 sustituyentes seleccionados de carboxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono y N, N-di-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde cualquier grupo fenilo en un sustituyente de B opcionalmente lleva 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono y alquiniloxi de 2 a 4 átomos de carbono; T1 es CH o N; T2 es CH o N; con la condición que al menos uno de T1 y T2 sea N y en donde el anillo heterocíclico formado por T1, T2, L1, R2 y R3 está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, carboxi y alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; o uno de los siguientes: -(CH2)n-R, - (CHüJn-NRR1, -CO-R, -CO-NRR1, - (CH2) n-CO-R y - (CH?Jn-CO-NRR1; en donde n es 0, 1 o 2, en forma preferente n es 1 o 2; R y R1 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxicarbonil?_4C-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o donde sea posible R y R1 conjuntamente pueden formar un anillo heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado (preferentemente saturado) , opcionalmente sustituido, de 5 o 6 miembros el cual puede incluir, además del nitrógeno al cual R y R1 están unidos, 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. X1 es SO, S02, C(R4)2 o CO cuando T1 es CH o N; o además X1 es O o S cuando T1 es CH; y en donde cada R4 es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; L1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono o alquilencarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R2 y R3 se unen para formar un alquileno de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo -CHCO-; en donde el anillo formado por T1, R2, R3, T2 y L1 está opcionalmente sustituido; con la condición que cuando T1 y T2 sean ambos N, L1 no es metileno y R2 y R3 conjuntamente no son metileno; X2 es S(0)y en donde y es uno o dos, C(R5)2 o CO; y cada R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Q es fenilo, naftilo, fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilalquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, fenilalquinilo de 2 a 4 átomos de carbono o una porción heterocíclica que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y Q está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, amino, nitro, trifluorometilsulfonilo, carboxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono, alquiniloxi de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfiniló" de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, N, N-di-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi?-4C-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonil?- C-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N-alquil?-4Ccarbamoilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N, N-di-alquilcarbamoil?-4Calquilo de l a 4 átomos de carbono, fenilo, heteroarilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo," bencilo, benzoilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo y heteroarilsulfonilo y en donde el sustituyente de heteroarilo o el grupo heteroarilo en un sustituyente que contiene heteroarilo es un anillo de heteroarilo, monocíclico, de 5 o 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde el sustituyente de fenilo, heteroaplo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, bencilo o benzoilo opcionalmente lleva 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilammo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, N, N-di-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoilamino de 2 a 4 átomos de carbono, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es un anillo de piridilo, pirimidinilo o piridazmilo.

3. Un compuesto de la fdrmula (I) de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque A es 4-pirimidinilo o 4-piridilo. - -

4. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque B es parafenileno.

5. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el anillo formado por T1, R2, R3, T2 y L es 1, 4-piperazindiilo .

6. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque X1 es CO.

7. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque X2 es SO?.

8. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es piridilo, pirimidinilo o piridazinilo; B es para-fenileno; X1 es CO, ?02 o CH2; T1 y T2 son ambos N; L1 es etileno o propileno; R2 y R3 se unen para forma propileno o metilencarbonilo; X2 es S02; Q es estirilo o naftilo opcionalmente sustituido por fluoro, cloro o bromo o es fenilo opcionalmente sustituido por fluorofenilo, clorofenilo o bromofenilo,-y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

9. Un compuesto de la fórmula (I), caracterizado porque se selecciona de: 1- (6-bromonaft-2-ilsulfonil) -4- [4- (4- pirimidinil) benzoil] piperazina; 1- (6-cloronaft-2-ilsulfonil) -4- [4- (4- piridil ) benzoil] piperazina; l-(6-bromonaft-2-ilsulfonil) -4- [4- (4- piridazinil) benzoil] piperazina; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

10. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para el uso en la terapia médica.

11. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

12. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto de inhibición del Factor Xa.

13. Un método para prevenir o tratar una enfermedad o condición médica mediada por el Factor Xa, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

14. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: (a) para la producción de estos compuestos de la fórmula (I) en donde T1 es N y X1 es CO, la reacción, convenientemente en la presencia de una base adecuada, de una amina de la fórmula (II) HN(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q (II) con un ácido de la fórmula (III) A-B-COOH (lll) o un derivado reactivo del mismo; (b) para la producción de aquellos compuestos de la fórmula (I) en donde T1 es CH y X1 es O mediante la reacción, de manera conveniente en la presencia de un agente de acoplamiento adecuado, de un compuesto de la fórmula (IV) : Z-CH(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q (IV) en donde Z es un grupo desplazable, con un compuesto fenólico de la fórmula (V) : A-B-OH (V); (c) para la producción de aquellos compuestos de la fórmula " (I) en donde T1 es N y X1 es CH(R4), la aminación reductiva de un compuesto ceto de la fórmula (VI) : A-B-CO-R4 (VI) en donde R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con una amina de la fórmula (II) como se define anteriormente; (d) la reacción de un compuesto de la fórmula (VII) : Z-B-X1-T1(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q (Vil) en donde Z es un grupo desplazable con un derivado activado del anillo A; (e) al formar un anillo A én los compuestos de la fórmula (VII), en donde Z es un grupo funcional capaz de la ciclización; (f) para la producción de compuestos en donde. T2 es N, la reacción de un compuesto de la fórmula (VIII): A-B-X1-T1(R2)-L1-NH(R3 (VIII) con un compuesto de la fórmula (IX) : Z-X2-Q (IX) en donde Z es un grupo desplazable; (g) para la producción de compuestos en donde T1 es N y X1 es SO o SO2, la reacción de un compuesto de la fórmula (II) como se define anteriormente con un compuesto de la fórmula (X) : A-B-SOx-Z (X) en donde x es uno o dos y Z es un grupo desplazable; (h) para la producción de compuestos de la fórmula (I) mediante el acoplamiento de T2 a Q y de esta manera preparar la porción -T2-X2-Q, se puede emplear métodos análogos a aquellos descritos en las variantes del proceso (a) , (c) y (g) para preparar la porción B-x'-T1-; (i) para la producción de los compuestos de la fórmula (I) en donde X1 es un grupo de la fórmula SO, S02, en donde B lleva un grupo alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, 1-oxotiomorfolino o 1, 1-dioxotiomorfolino, en donde X2 es un grupo de la fórmula SO o S02 en donde Q lleva un grupo alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, heteroarilsulfinilo o heteroarilsulfonilo, la oxidación del compuesto correspondiente de la fórmula (I) el cual contiene X1 como un grupo tio.