ES2213208T3 - Derivados heterociclicos que inhiben el factor xa. - Google Patents
Derivados heterociclicos que inhiben el factor xa.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A DERIVADOS HETEROCICLICOS DE LA FORMULA (I): A - B - X 1 - T 1 (R 2 ) - L 1 - T 2 (R 3 ) - X 2 - Q O A SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS, QUE POSEEN PROPIEDADES ANTITROMBOTICAS Y ANTICOAGULANTES DADO QUE INHIBEN EL FACTOR XA Y POR TANTO SON UTILES EN PROCEDIMIENTOS DE TRATAMIENTO DE SERES HUMANOS O ANIMALES. LA INVENCION TAMBIEN SE REFIERE A PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACION DE LOS DERIVADOS HETEROCICLICOS, A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y A SU USO EN LA FABRICACION DE MEDICAMENTOS CON OBJETO DE OBTENER UN EFECTO ANTITROMBOTICO O ANTICOAGULANTE.
Description
Derivados heterocíclicos que inhiben el Factor
Xa.
La invención se refiere a derivados
heterocíclicos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
que poseen propiedades antitrombóticas y anticoagulantes y son de
acuerdo con ello útiles en métodos de tratamiento de humanos o
animales. La invención se refiere también a procesos para la
preparación de los derivados heterocíclicos, a composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de
medicamentos para uso en la producción de un efecto antitrombótico o
anticoagulante.
El efecto antitrombótico y anticoagulante
producido por los compuestos de la invención se cree es atribuible a
su potente efecto inhibidor contra la proteasa activada de la
coagulación conocida como Factor Xa. El Factor Xa es uno de una
cascada de proteasas implicadas en el complejo proceso de la
coagulación de la sangre. La proteasa conocida como trombina es la
proteasa final en la cascada y el Factor Xa es la proteasa
precedente que escinde la protrombina para generar trombina.
Se sabe que ciertos compuestos poseen propiedades
inhibidoras del Factor Xa, y el campo ha sido revisado por R.B.
Wallis, Current Opinion in Therapeutic Patents, 1993,
1173-1179. Así, se sabe que dos proteínas, una de
ellas conocida como antiestatina y conocida la otra como proteína
anticoagulante de garrapata (TAP), son inhibidores específicos del
Factor Xa que poseen propiedades antitrombóticas en diversos modelos
animales de enfermedad trombótica.
Se sabe también que ciertos compuestos no
peptídicos poseen propiedades inhibidoras del Factor Xa. De los
inhibidores de peso molecular bajo mencionado en la revisión
efectuada por R.B. Wallis, todos ellos poseían un grupo fuertemente
básico tal como un grupo amidinofenilo o amidinonaftilo.
Se ha encontrado ahora que ciertos derivados
heterocíclicos poseen actividad inhibidora del Factor Xa. Muchos de
los compuestos de la presente invención poseen también la ventaja de
ser inhibidores selectivos del Factor Xa, es decir que el factor
enzimático Xa es inhibido fuertemente a concentraciones del
compuesto de ensayo que no inhiben o que inhiben en menor grado la
enzima trombina, que es también un miembro de la cascada enzimática
de la coagulación de la sangre.
La Publicación Internacional PCT Número WO9610022
describe ciertos compuestos heterocíclicos de piperazina como
inhibidores del Factor Xa. La Publicación Internacional PCT Número
WO 9728129, publicada después de la fecha de prioridad de la
presente solicitud, describe también ciertos compuestos
heterocíclicos de piperazina como inhibidores del Factor Xa. La
Publicación Internacional PCT Número WO9730971, publicada después de
la fecha de prioridad de la presente solicitud, describe compuestos
de tipo benzamidina como inhibidores del Factor Xa.
Los compuestos de la presente invención poseen
actividad en el tratamiento o la prevención de una diversidad de
trastornos médicos en los cuales está indicada terapia
anticoagulante, por ejemplo en el tratamiento o la prevención de
condiciones trombóticas tales como enfermedad de las arterias
coronarias y enfermedad cerebro-vascular. Ejemplos
adicionales de tales trastornos médicos incluyen diversas afecciones
cardiovasculares y cerebrovasculares tales como infarto de
miocardio, la formación de placas ateroescleróticas, trombosis
venosa o arterial, síndromes de coagulación, lesión vascular con
inclusión de la reoclusión y restenosis subsiguientes a angioplastia
y cirugía con derivación de las arterias coronarias, formación de
trombos después de la aplicación de técnicas de operación de vasos
sanguíneos o después de cirugía general tal como cirugía de
reemplazamiento de la cadera, la introducción de válvulas cardíacas
artificiales o en la recirculación de sangre, infarto cerebral,
trombosis cerebral, accidente cerebrovascular agudo, embolia
cerebral, embolia pulmonar, isquemia y angina (con inclusión de la
angina inestable).
Los compuestos de la invención son útiles también
como inhibidores de la coagulación de la sangre en una situación
ex-vivo, tal como, por ejemplo, el
almacenamiento de sangre entera u otras muestras biológicas que se
sospecha contienen Factor Xa y en las cuales la coagulación es
perjudicial.
De acuerdo con ello, en un aspecto la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
en la
cual:
A es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6
miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo
seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre sustituido
opcionalmente con uno, dos o tres átomos o grupos seleccionados de
halo, oxo, carboxi, trifluorometilo, ciano, amino, hidroxi, nitro,
C_{1-4}alquilo (por ejemplo metilo o etilo),
C_{1-4}alcoxi (por ejemplo metoxi o etoxi),
C_{1-4}alcoxicarbonilo,
C_{1-4}alquilamino (por ejemplo metilamino o
etilamino) o di-C_{1-4}alquilamino
(por ejemplo dimetilamino o di-etilamino);
B es un anillo de fenileno sustituido con uno o
dos sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo,
trifluorometoxi, ciano, nitro, C_{1-4}alquilo,
C_{2-4}alquenilo y
C_{2-4}alquinilo, del sustituyente
-(CH_{2})_{n}Y^{1} en donde n es 0-4 e
Y^{1} se selecciona de hidroxi, amino, carboxi,
C_{1-4}alcoxi,
C_{2-4}alqueniloxi,
C_{2-4}alquiniloxi,
C_{1-4}alquilamino,
di-C_{1-4}alquilamino,
pirrolidin-1-ilo, piperidino,
morfolino, tiomorfolino, 1-oxotiomorfolino,
1,1-dioxotiomorfolino,
piperazin-1-ilo,
4-C_{1-4}alquilpiperazin-1-ilo,
C_{1-4}alquil-tio,
C_{1-4}alquilsulfinilo,
C_{1-4}alquilsulfonilo,
C_{2-4}al-canoilamino, benzamido,
C_{1-4}alquilsulfonamido y fenilsulfonamido, del
sustituyente -(CH_{2})_{n}Y^{2} en donde n es
0-4 e Y^{2} se selecciona de carboxi, carbamoílo,
C_{1-4}alcoxicarbonilo,
N-C_{1-4}alquilcarbamoílo,
N,N-di-C_{1-4}alquilcarbamoílo,
pirrolidin-1-ilcarbonilo,
piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo,
1-oxotiomorfolinocarbonilo,
1,1-dioxotio-morfolinocarbonilo,
piperazin-1-ilcarbonilo,
4-C_{1-4}-alquilpiperazin-1-ilcarbonilo,
C_{1-4}alquilsulfon-amidocarbonilo,
fenilsulfonamidocarbonilo y bencilsulfonamidocarbonilo, de un
sustituyente de la fórmula
-X^{3}-L^{2}-Y^{2} en donde
X^{3} es un grupo de la fórmula CON(R^{5}),
CON(L^{2}-Y^{2}),
C(R^{5})_{2}O, O, N(R^{5}) o
N(L^{2}-Y^{2}), L^{2} es
C_{1-4}alquileno, Y^{2} tiene cualquiera de los
significados definidos inmediatamente antes y cada R^{5} es
independientemente hidrógeno o C_{1-4}alquilo, y
de un sustituyente de la fórmula
-X^{3}-L^{3}-Y^{1} en la cual
X^{3} es un grupo de la fórmula CON(R^{5}),
CON(L^{3}-Y^{1}),
C(R^{5})_{2}O,
O, N(R^{5}) o N(L^{3}-Y^{1}), L^{3} es C_{2-4}alquileno, Y^{1} tiene cualquiera de los significados definidos inmediatamente antes y cada R^{5} es independientemente hidrógeno o C_{1-4}alquilo, y
O, N(R^{5}) o N(L^{3}-Y^{1}), L^{3} es C_{2-4}alquileno, Y^{1} tiene cualquiera de los significados definidos inmediatamente antes y cada R^{5} es independientemente hidrógeno o C_{1-4}alquilo, y
en la cual cualquier grupo heterocíclico en un
sustituyente de B lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados de carboxi, carbamoílo,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alcoxicarbonilo,
N-C_{1-4}alquilcarbamoílo y
N,N-di-C_{1-4}alquilcarbamoílo,
y en la cual cualquier grupo fenilo en un sustituyente de B lleva
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo,
trifluorometilo, ciano, C_{1-4}alquilo,
C_{2-4}alquenilo,
C_{2-4}alquinilo, C_{1-4}alcoxi,
C_{2-4}alqueniloxi y
C_{2-4}alquiniloxi;
en la cual R^{a} y R^{b} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, hidroxi, oxo, carboxi, y
C_{1-4}alcoxicarbonilo; o uno de los
siguientes:
-(CH_{2})_{n}-R,
-(CH_{2})_{n}NRR^{1}, -CO-R,
-CO-NRR^{1},
-(CH_{2})_{n}-CO-R y
-(CH_{2})_{n}-CO-NRR^{1};
en cuyas fórmulas n es 0, 1 ó 2, preferiblemente
n es 1 ó
2;
R y R^{1} se seleccionan independientemente de
hidrógeno, C_{1-4}alquilo,
C_{2-4}alquenilo,
C_{2-4}alquinilo,
hidroxi-C_{1-4}
alquilo, carboxiC_{1-4}alquilo y C_{1-4}alcoxicarbonil-C_{1-4}alquilo o, en caso posible, R y R^{1} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o parcialmente insaturado (preferiblemente saturado) opcionalmente sustituido que puede incluir además del nitrógeno al cual están unidos R y R^{1}, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre,
alquilo, carboxiC_{1-4}alquilo y C_{1-4}alcoxicarbonil-C_{1-4}alquilo o, en caso posible, R y R^{1} pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o parcialmente insaturado (preferiblemente saturado) opcionalmente sustituido que puede incluir además del nitrógeno al cual están unidos R y R^{1}, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre,
X^{1} es SO_{2}, CH_{2} o CO;
X^{2} es S(O)_{2}, CH_{2} o
CO;
Q es fenilo, naftilo,
fenilC_{1-4}alquilo,
fenilC_{2-4}alquenilo,
fenilC_{2-4}alquinilo o un resto heterocíclico que
contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
azufre, y Q está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados de halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano,
hidroxi, amino, nitro, trifluorometilsulfonilo, carboxi, carbamoílo,
C_{1-4}alquilo,
C_{2-4}alquenilo,
C_{2-4}alquinilo, C_{1-4}alcoxi,
C_{2-4}alqueniloxi,
C_{2-4}alquiniloxi,
C_{1-4}alquiltio,
C_{1-4}alquilsulfinilo,
C_{1-4}alquilsulfonilo,
C_{1-4}alquilamino,
di-C_{1-4}alquilamino,
C_{1-4}alcoxicarbonilo,
N-C_{1-4}alquilcarbamoílo,
N,N-di-C_{1-4}al-quilcarbamoílo,
C_{2-4}alcanoílo,
C_{2-4}alcanoilamino,
hidroxi-C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}
alcoxiC_{1-4}alquilo, carboxiC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxicarbonilC_{1-4}alquilo, carbamoilC_{1-4}alquilo, N-C_{1-4}alquilcarbamoil
C_{1-4}alquilo, N,N-di-C_{1-4}alquilcarbamoil-C_{1-4}alquilo, fenilo, heteroarilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, bencilo, benzoílo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo y hetero-arilsulfonilo, y en donde dicho sustituyente heteroarilo o el grupo heteroarilo en un sustituyente que contiene heteroarilo es un anillo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde dicho sustituyente fenilo, heteroarilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, bencilo o benzoílo lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoílo, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alquilamino, di-C_{1-4}alquilamino, C_{1-4}alcoxicarbonilo, N-C_{1-4}alquilcarbamoílo, N,N-di-C_{1-4}alquilcarbamoílo y C_{2-4}-alcanoilamino; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
alcoxiC_{1-4}alquilo, carboxiC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxicarbonilC_{1-4}alquilo, carbamoilC_{1-4}alquilo, N-C_{1-4}alquilcarbamoil
C_{1-4}alquilo, N,N-di-C_{1-4}alquilcarbamoil-C_{1-4}alquilo, fenilo, heteroarilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, bencilo, benzoílo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo y hetero-arilsulfonilo, y en donde dicho sustituyente heteroarilo o el grupo heteroarilo en un sustituyente que contiene heteroarilo es un anillo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde dicho sustituyente fenilo, heteroarilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, bencilo o benzoílo lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoílo, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alquilamino, di-C_{1-4}alquilamino, C_{1-4}alcoxicarbonilo, N-C_{1-4}alquilcarbamoílo, N,N-di-C_{1-4}alquilcarbamoílo y C_{2-4}-alcanoilamino; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En esta memoria descriptiva, el término
"alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como de
cadena ramificada, pero las referencias a grupos alquilo
individuales tales como "propilo" son específicas
exclusivamente para la versión de cadena lineal. Una convención
análoga se aplica a otros términos genéricos.
Debe entenderse que ciertos derivados
heterocíclicos de la presente invención pueden existir en formas
tanto solvatadas como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas
hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca la totalidad de
dichas formas solvatadas que posean actividad inhibidora del Factor
Xa.
Adicionalmente, debe entenderse que, en la medida
en que algunos de los compuestos de la fórmula definida
anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o
racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la
invención abarca cualquiera de dichas formas ópticamente activas o
racémicas que posea actividad inhibidora del Factor Xa. La síntesis
de formas ópticamente activas puede llevarse a cabo por métodos
estándar de química orgánica bien conocidos en la técnica, por
ejemplo por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente
activos o por resolución de una forma racémica.
A es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6
miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno en el anillo que
puede estar sustituido opcionalmente como se ha definido arriba.
Preferiblemente, A es un anillo piridilo, pirimidinilo o
piridazinilo, por ejemplo 4-piridilo,
2-piridilo, 4-piridazinilo,
5-pirimidinilo, 4-pirimidinilo o
3-piridilo. De éstos, se prefieren
4-pirimidinilo, 4-piridazinilo, y
4-piridilo, de los cuales son muy preferidos
4-pirimidinilo y 4-piridilo.
En un aspecto, A está insustituido. En otro
aspecto, A está sustituido con uno, dos o tres átomos o grupos
seleccionados de halo (por ejemplo fluor, cloro o bromo), oxo,
carboxi, trifluorometilo, ciano, amino, hidroxi, nitro,
C_{1-4}alquilo (por ejemplo metilo o etilo),
C_{1-4}alcoxi (por ejemplo metoxi o etoxi),
C_{1-4}alcoxicarbonilo,
C_{1-4}alquilamino (por ejemplo metilamino o
etilamino) o di-C_{1-4}alquilamino
(por ejemplo dimetilamino o dietilamino). Para evitación de dudas,
los sustituyentes en A pueden estar presentes también, en caso
posible, en el hetero-átomo del anillo, tal como, por ejemplo,
N-óxidos. Sustituyentes preferidos son
C_{1-4}alquilo y halo. Preferiblemente A está
insustituido.
B es un anillo fenileno opcionalmente sustituido
en donde los enlaces con A y X^{1} pueden encontrarse
convenientemente en la disposición meta o para. Preferiblemente, los
enlaces con A y X^{1} se encuentran en disposición para, es decir
B es un grupo para-fenileno.
En un aspecto, B está insustituido. En otro
aspecto, B está sustituido con uno o dos sustituyentes como se
define arriba. Preferiblemente, B está sustituido con carboxi,
C_{1-4}alcoxi o
C_{1-4}alcoxicarbonilo. Preferiblemente B está
insustituido.
Preferiblemente, X^{1} es CO.
En un aspecto, R^{a} y R^{b} son ambos
hidrógeno. En otro aspecto, R^{a} y R^{b} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, hidroxi, oxo, carboxi y
C_{1-4}alcoxicarbonilo; o uno de los
siguientes:
-(CH_{2})_{n}-R,
-(CH_{2})_{n}-NRR^{1},
-CO-R, -CO-NRR^{1},
-(CH_{2})_{n}-CO-R y
-(CH_{2})_{n}-CO-NRR^{1};
en cuyas fórmulas n es 0, 1 ó 2, preferiblemente
n es 1 ó 2; R y R^{1} se seleccionan independientemente de
hidrógeno, C_{1-4}alquilo,
C_{2-4}alquenilo,
C_{2-4}alquinilo,
hidroxiC_{1-4}-alquilo,
carboxiC_{1-4}alquilo y
C_{1-4}alcoxicarbonilC_{1-4}alquilo,
o en caso posible, R y R^{1} pueden formar juntos un anillo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o parcialmente insaturado
(preferiblemente saturado) opcionalmente sustituido, que puede
incluir además del nitrógeno al cual están unidos R y R^{1}, 1 ó 2
heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
azufre, con la condición de que al menos uno de R^{a} y R^{b} es
distinto de
hidrógeno.
En un aspecto particular, el anillo heterocíclico
formado por R y R^{1} se selecciona preferiblemente de
1-pirrolidinilo, 1-imidazolinilo,
1-piperidino, 1-piperazinilo,
4-morfolino y 4-tiomorfolino. En un
aspecto particular, el anillo heterocíclico formado por R y R^{1}
puede estar insustituido. En un aspecto alternativo, el anillo
formado por R y R^{1}está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados de oxo, hidroxi y carboxi. Preferiblemente, uno de
R^{a} o R^{b} es oxo, carboxi, C_{1-4}alcoxi o
C_{1-4}alcoxicarbonilo. Preferiblemente, R^{a} y
R^{b} son ambos hidrógeno.
En un aspecto particular, X^{2} es SO_{2},
CH_{2} o CO. Preferiblemente, X^{2} es SO_{2}.
En un aspecto, Q está insustituido. En otro
aspecto, Q está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes como se ha
definido arriba.
Un valor adecuado para Q cuando el mismo es
naftilo es, por ejemplo, 1-naftilo o
2-naftilo; cuando el mismo es
fenil-C_{1-4}alquilo es, por
ejemplo, bencilo, fenetilo y 3-fenilpropilo; cuando
el mismo es fenil-C_{2-4}alquinilo
es, por ejemplo, estirilo, cinamilo o
3-fenilprop-2-enilo;
y cuando el mismo es
fenil-C_{2-4}alquinilo es, por
ejemplo, 2-feniletinilo,
3-fenilprop-2-inilo
y
3-fenilprop-1-inilo.
Preferiblemente, Q es naftilo, en particular
2-naftilo.
Un valor adecuado para Q cuando el mismo es un
resto heterocíclico que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados
de nitrógeno, oxígeno y azufre es, por ejemplo, un resto
heterocíclico de 5 ó 6 miembros que es un anillo simple o está
condensado con 1 ó 2 anillos benzo tal como furilo, benzofuranilo,
tetrahidrofurilo, cromanilo, tienilo, benzotienilo, piridilo,
piperidino, quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo,
isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo,
pirazinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, cinnolinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, indolilo,
indolinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, indazolilo,
oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo,
isotiazolilo, morfolino,
4H-1,4-benzoxazinilo,
4H-1,4-benzotiazinilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
oxadiazolilo, furazanilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, dibenzofuranilo
y dibenzo-tienilo, los cuales pueden estar unidos a
través de cualquier posición disponible con inclusión de su unión a
través de cualquier átomo de nitrógeno disponible, y que pueden
llevar hasta tres sustituyentes como se definen anteriormente en
esta memoria con inclusión de un sustituyente en cualquier átomo de
nitrógeno disponible.
Un valor adecuado para el sustituyente
heteroarilo en Q o el grupo heteroarilo en un sustituyente que
contiene heteroarilo en Q que comprende un anillo heteroarilo
monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre es, por ejemplo,
furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo y
tiadiazolilo, que puede estar unido a través de cualquier posición
disponible incluso a través de cualquier átomo de nitrógeno
disponible, y que puede ser hasta tres sustituyentes como se han
definido anteriormente en esta memoria con inclusión de un
sustituyente en cualquier átomo de nitrógeno disponible.
Valores adecuados para sustituyentes opcionales
para B y Q son:
\newpage
(continuación)
\newpage
(continuación)
Una clase preferida de compuestos de la presente
invención es aquélla en la cual:
A es piridilo, pirimidinilo, o piridazinilo;
B es para-fenileno;
X^{2} es SO_{2};
Q es estirilo o naftilo sustituido opcionalmente
con fluoro, cloro o bromo, o es fenilo sustituido opcionalmente con
fluorofenilo, clorofenilo, o bromofenilo; y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Compuestos particulares de la invención
incluyen:
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)benzoil]-piperazina;
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)4-[4-{2-piridil)benzoil]-piperazina;
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)4-[4-(4-pirimidinil)benzoil]-piperazina;
1-(6-cloronaft-2-ilsulfonil)4-[4-(4-piridinil)benzoil]-piperazina;
1-(6-cloronaft-2-ilsulfonil)3-metoxicarbonil-4-[4-(4-pirimidinil)benzoil]piperazina;
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)4-[4-(2-metilpirimidin-4-il)-benzoil]piperazina;
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)4-[4-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)benzoil]piperazina;
1-(6-cloronaft-2-ilsulfonil)4-[4-(4-pirimidinil)benzoil]-piperazina;
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)4-[4-(3-fluoro-4-piridil)-benzoil]piperazina;
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-3-hidroximetil-4-[4-(4-piridil)benzoil]piperazina;
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-3-etoxicarbonil-4-[4-(4-piridil)benzoil]piperazina;
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-4-[2-metoxicarbonil-4-(4-piridil)benzoil]piperazina;
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridazinil)benzo-il]piperazina;
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-4-[4-(2-metil-4-piridil)-benzoil]piperazina;
1-(4-cloro-E-estirilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)benzoil]-piperazina;
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-4-[4-(3-piridazinil)benzo-il]piperazina;
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-3-oxo-4-[4-(4-pirimidinil)-benzoil]piperazina;
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-4-[4-(2-ciano-4-piridil)-benzoil]piperazina;
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-4-[2-metoxi-4-(4-piridazin-il)benzoil]piperazina;
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-4-[4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)-benzoil]piperazina;
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)benzoil]-homopiperazina;
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-4-[4-(3,5-diamino-1,2,4-tri-azol-1-il)benzoil]piperazina;
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-3-tiomorfolinocarbonil-4-[4-(4-pirimidinil)benzoil]piperazina;
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-4-[4-(3-furanil)benzoil]-piperazina;
y
1-(6-metoxinaft-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)benzoil]-piperazina.
Compuestos particularmente preferidos de la
invención son:
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-pirimidinil)benzo-il]piperazina;
1-6-cloronaftil-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)
benzoil]piperazina; y 1-(6-bromonaft-2-ilsulfon-il)-4-[4-(4-piridazinil)benzoil]piperazina.
benzoil]piperazina; y 1-(6-bromonaft-2-ilsulfon-il)-4-[4-(4-piridazinil)benzoil]piperazina.
Un derivado heterocíclico de la fórmula I, o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables, se puede preparar por
cualquier proceso conocido que sea aplicable a la preparación de
compuestos afines. Tales procedimientos se proporcionan como una
característica adicional de la invención y se ilustran por los
procesos representativos siguientes, en los cuales, a no ser que se
indique otra cosa, A, B, X^{1}, R^{a}, R^{b}, X^{2} y Q
tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en
esta memoria en los cuales cualquier grupo funcional, por ejemplo
amino, alquilamino, carboxi o hidroxi, está protegido opcionalmente
con un grupo protector que puede eliminarse en caso necesario.
Los materiales de partida necesarios se pueden
obtener por procedimientos estándar de química orgánica.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de
fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que
comprende:
(a) para la producción de aquellos compuestos de
la fórmula (I) en la cual X^{1} es CO, la reacción,
convenientemente en presencia de una base adecuada, de una amina de
fórmula (II)
con un ácido de la fórmula
(III)
(III)A-B-COOH
o un derivado reactivo del
mismo.
Un derivado reactivo adecuado de un ácido de la
fórmula (III) es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un
cloruro de acilo formado por la reacción del ácido y un cloruro de
ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido
mixto, por ejemplo un anhídrido formado por la reacción del ácido
con un cloroformiato tal como cloroformiato de isobutilo o con una
amida activada tal como 1,1'-carbonildiimidazol; un
éster activo, por ejemplo un éster formado por la reacción del ácido
y un fenol tal como pentafluorofenol, un éster tal como
trifluoroacetato de pentafluorofenilo o un alcohol tal como
N-hidroxibenzotriazol o N-hidroxisuccinimida; una
azida de acilo, por ejemplo una azida formada por la reacción del
ácido y una azida tal como difenilfosforil-azida; un
cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado por la reacción de
un ácido y un cianuro tal como cianuro de dietilfosforilo; o el
producto de la reacción del ácido y una carbodiimida tal como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida o
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, un carbonato,
alcóxido, hidróxido o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo,
por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, etóxido de
sodio, butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio, o una base
organometálica tal como un alquil-litio, por ejemplo
n-butil-litio, o un
dialquilamino-litio, por ejemplo
di-isopropilamiduro de litio, o, por ejemplo, una
base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina,
2,6-lutidina, colidina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina o
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
La reacción se lleva a cabo también preferiblemente en un disolvente
o diluyente inerte adecuado, por ejemplo cloruro de metileno,
cloroformo, tetracloruro de carbono, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano,
N-N-dimetil-formamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona,
dimetilsulfóxido o acetona, y a una temperatura comprendida en el
intervalo, por ejemplo, de -78ºC a 150ºC, convenientemente a o cerca
de la temperatura ambiente.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o
alquilamino es, por ejemplo un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un
grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo,
un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un
grupo aroílo, por ejemplo benzoílo. Las condiciones de desprotección
para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la
elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal
como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroílo puede
eliminarse por ejemplo por hidrólisis con una base adecuada tal como
un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o
sodio. Alternativamente, un grupo acilo tal como un grupo
terc-butoxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por
tratamiento con un ácido adecuado tal como los ácidos clorhídrico,
sulfúrico, fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo
arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede
eliminarse, por ejemplo por hidrogenación sobre un catalizador tal
como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis,
por ejemplo tris-(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector
alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo,
un grupo ftaloílo que puede eliminarse por tratamiento con una
alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con
hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi
es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal
como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo, o un grupo
arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección
para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con
la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo
tal como un grupo alcanoílo o un grupo aroílo puede eliminarse, por
ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido
de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Un grupo
arilmetilo tal como un grupo bencilo puede eliminarse, por ejemplo,
por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre
carbono.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi
es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo
o etilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una
base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo
terc-butilo que puede eliminarse, por ejemplo, por
tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como
ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede
eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal
como paladio sobre carbono.
(b) Para la producción de aquellos compuestos de
la fórmula (I) en la cual X^{1} es CH_{2}, la aminación
reductora de un compuesto cetónico de la fórmula (VI):
(VI)A-B-CO-H
con una amina de la fórmula (II) como se define
anteriormente.
Puede emplearse cualquier agente reductor
conocido en la técnica para promover una reacción de aminación
reductora. Un agente reductor adecuado es, por ejemplo, un agente
reductor de tipo hidruro, por ejemplo un hidruro de aluminio y metal
alcalino tal como hidruro de litio y aluminio o, preferiblemente, un
borohidruro de metal alcalino tal como borohidruro de sodio,
cianoborohidruro de sodio, trietilborohidruro de sodio,
trimetoxiborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. La
reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente o
diluyente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano y
di-etil-éter para los agentes reductores más
potentes tales como hidruro de litio y aluminio, y, por ejemplo,
cloruro de metileno o un disolvente prótico tal como metanol y
etanol para los agentes reductores menos potentes tales como
triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo a una
temperatura comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 10ºC a
80ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente.
(c) La reacción de un compuesto de la fórmula
(VII):
en la cual Z es un grupo desplazable tal como
halo, con un derivado activado del anillo A. Derivados activados
adecuados incluyen derivados metalizados, por ejemplo con cinc o
estaño, y derivados borano. El derivado activado del anillo A se
hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (VII) para efectuar
un acoplamiento cruzado done Z es triflato o un grupo halo, tal como
yodo, bromo o cloro. Convenientemente, la reacción se cataliza por
el uso de un catalizador metálico en estado de transición, tal como
paladio, por ejemplo
tetraquis(trifenil-fosfina)paladio(0).
Alternativamente, es posible que el anillo A
contenga el grupo desplazable Z y el anillo B esté activado, y la
reacción se realice como se ha descrito arriba.
Los compuestos de la fórmula (VII) no adecuados
para este método son aquéllos que contienen un sustituyente halo en
B o Q.
(d) Por formación del anillo A en compuestos de
fórmula (VII), en la cual Z es un grupo funcional susceptible de
ciclación. Reactivos y condiciones adecuados(as) se describen
a continuación en la preparación de compuestos de fórmula (III) por
ciclación.
(e) La reacción de un compuesto de la fórmula
(VIII):
con un compuesto de la fórmula
(IX):
(IX)Z-X^{2}-Q
en la cual Z es un grupo desplazable, por ejemplo
cloro, en condiciones similares a las del proceso (a)
anterior.
(f) Para la producción de compuestos en los
cuales X^{1} es SO_{2}, la reacción de un compuesto de la
fórmula (II) como se define arriba con un compuesto de la fórmula
(X)
(X)A-B-SO_{2-}Z
en la cual Z es un grupo desplazable; en
condiciones de acoplamiento convencionales apropiadas, similares a
las de la variante del proceso (a)
anterior.
(g) Para la producción de compuestos de fórmula
(I) por acoplamiento del átomo de nitrógeno del anillo de piperazina
a Q y preparar así el resto
>N-X^{2}-Q, pueden emplearse
métodos análogos a los descritos en las variantes del proceso (a),
(b) y (f) para preparar el resto
B-X^{1}-N<.
(h) Para la producción de compuestos de fórmula
(I) en la cual X^{1} es un grupo de la fórmula SO_{2}, en la
cual B lleva un grupo C_{1-4}alquilsulfinilo,
C_{1-4}alquilsulfonilo,
1-oxotiomorfolino o
1,1-dioxo-tiomorfolino, en la cual
X^{2} es un grupo de la fórmula SO_{2}, en la cual Q lleva un
grupo C_{1-4}alquilsulfinilo,
C_{1-4}alquilsulfonilo, fenilsulfinilo,
fenilsulfonilo, heteroarilsulfinilo o heteroarilsulfonilo, la
oxidación del compuesto correspondiente de la fórmula (I) que
contiene X^{1} como un grupo tio.
Un agente oxidante adecuado es, por ejemplo,
cualquier agente conocido en la técnica para la oxidación de tio a
sulfinilo y/o sulfonilo, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, un
perácido (tal como ácido 3-cloroperoxibenzoico o
peroxiacético), un peroxisulfato de metal alcalino (tal como
peroximonosulfato de potasio), trióxido de cromo u oxígeno gaseoso
en presencia de platino. La oxidación se lleva a cabo generalmente
en condiciones lo más suaves posible y con la cantidad
estequiométrica requerida de agente oxidante a fin de reducir el
riesgo de una oxidación excesiva y deterioro de otros grupos
funcionales. En general, la reacción se lleva a cabo en un
disolvente o diluyente adecuado tal como cloruro de metileno,
cloroformo, acetona, tetrahidrofurano o
terc-butil-metil-éter y a una temperatura,
por ejemplo, igual a o próxima a la temperatura ambiente, es decir
en el intervalo de 15 a 35ºC. Reactivos y condiciones
adecuados(as) se describen, por ejemplo, en Page G.O.; Synth.
Commun. 23, (1993) 6, 765-769. Cuando se
requiere un compuesto que lleva un grupo sulfinilo, puede utilizarse
también un agente oxidante más suave, por ejemplo metaperyodato de
sodio o potasio, convenientemente en un disolvente polar tal como
ácido acético o etanol. Se apreciará que cuando se requiere un
compuesto de la fórmula (I) que contenga un grupo sulfonilo, el
mismo puede obtenerse por oxidación del compuesto de sulfinilo
correspondiente así como del compuesto tio correspondiente. Aquellos
compuestos de la fórmula (I) que contienen grupos lábiles de oxígeno
(por ejemplo cuando el anillo A es piridilo) no son probablemente
compuestos intermedios adecuados para este paso del proceso, a no
ser que se desee la oxidación de tales grupos.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar
por la reacción de un compuesto de la fórmula (XI)
en la cual P es un grupo protector, con un
compuesto de fórmula (IX), como se ha definido arriba, de una manera
análoga a la descrita anteriormente arriba en el método (e)
anterior, y eliminación subsiguiente del grupo protector.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar de
una manera análoga a la arriba descrita en los métodos (g) y
(h).
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar
de una manera análoga a la descrita para la preparación de
compuestos de fórmula (II).
Los compuestos de fórmula (III) se pueden
preparar por el acoplamiento de un compuesto de fórmula (XII), en la
cual Z es un grupo desplazable, preferiblemente halo,
(XII)Z-B-COOH
con un derivado activado del anillo A como se
describe, por ejemplo, en el método (c) anterior. Idealmente, la
reacción es catalizada con un catalizador de paladio como se
describe en el Ejemplo 1 (c) y el Ejemplo 3 (a) más adelante.
Reactivos y condiciones adecuados(as) se describen en Martin
A.R.; Acta. Chem. Scand., 47, 221-230,
(1993); Mitchell T.N.; Synthesis, 803, (1992) y Stille, J.K., Angew.
Chem. Int. Ed. Engl., 25, 508-524,
(1986).
Reacciones de acoplamiento no catalizadas
adecuadas incluyen las descritas en Shiao, M-J.
et al., Synlett., 655, (1992).
Síntesis de derivados estannano que pueden
requerirse para las reacciones catalizadas con paladio se describen
en Hylarides, M.D. et al., Journal of Organometallic
Chemistry, 367, 259-265, (1989).
Alternativamente, los compuestos de fórmula (III)
se pueden preparar por formación de anillos A en compuestos de
fórmula (XII), en la cual Z es un grupo funcional susceptible de
ciclación, por reacción de ciclación. Reactivos y condiciones
adecuados(as) se describen en Bredereck H. Chem. Ber.;
96, 1505, (1963); Fuchigami T., Bull. Chem. Soc. Jpn.,
49, p 3607, (1976); Huffman, K.R., J. Org. Chem., 28,
p 1812, (1963); Palusso, G., Gazz. Chim. Ital. 90, p 1290,
(1960) y Ainsworth C.J., Heterocycl. Chem., 3, p 470, (1966).
Tales reacciones son particularmente adecuadas para la formación de
anillos A de 5 miembros. Procesos adecuados para la síntesis de
materiales de partida en tales reacciones de ciclación se describen,
por ejemplo, en Zhang M.Q. et al.; J. Heterocyclic. Chem.;
28 673, (1991) y Kosugi, M. et al., Bull. Chem. Soc.
Jpn., 60, 767-768 (1987).
Los compuestos de fórmula (VI) y (X) se pueden
preparar de una manera análoga a la descrita para preparar los
compuestos de fórmula (III).
Los compuestos de fórmula (VII) se pueden
preparar por la reacción de un compuesto de la fórmula (XIII)
con un compuesto (IX), como se define
anteriormente, de una manera análoga a la descrita arriba en el
método
(e).
Los compuestos de fórmula (XIII) se pueden
preparar por la reacción de un compuesto de la fórmula (XIV)
en la cual Z es un grupo desplazable o hidrógeno
y P es un grupo protector, con un ácido o cetona apropiados, de una
manera análoga a la descrita en los métodos (a) y (b) anteriores, y
realización subsiguientemente de la eliminación del grupo protector.
Alternativamente, el compuesto de fórmula (XIII) se puede preparar
por reacción del compuesto de fórmula (XIV) con un fenol
apropiado.
En este caso, un valor adecuado para el grupo
desplazable Z es, por ejemplo, un grupo halo o sulfoniloxi, por
ejemplo un grupo fluoro, cloro, bromo, mesiloxi o
4-tolilsulfoniloxi.
Un reactivo adecuado para la reacción de
acoplamiento cuando Z es un grupo halo o sulfoniloxi, es, por
ejemplo, una base adecuada, por ejemplo, un carbonato, hidróxido o
hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato,
hidróxido o hidruro de sodio, por ejemplo carbonato de sodio,
carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
hidruro de sodio o hidruro de potasio. La reacción de alquilación se
efectúa preferiblemente en un disolvente o diluyente inerte
adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetona,
1,2-di-metoxietano o
tetrahidrofurano, y a una temperatura comprendida por ejemplo en el
intervalo de -10º a 150ºC, convenientemente a o cerca de la
temperatura ambiente.
Un reactivo adecuado para la reacción de
acoplamiento del alcohol de la fórmula (XIV) en la cual Z es un
grupo hidroxi, donde el grupo hidroxi se convierte in situ en
un grupo desplazable como se define arriba es, por ejemplo, el
reactivo obtenido cuando dicho alcohol se hace reaccionar con un
azodicarboxilato de
di-C_{1-4}alquilo en presencia de
una triarilfosfina o
tri-C_{1-4}alquil-fosfina,
por ejemplo con azodicarboxilato de dietilo en presencia de
trifenilfosfina o tributilfosfina. La reacción se efectúa
preferiblemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por
ejemplo acetona, 1,2-dimetoxietano o
tetrahidrofurano, y a una temperatura comprendida, por ejemplo, en
el intervalo de 10º a 80ºC, convenientemente a o cerca de la
temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula (VIII) se pueden
preparar por la reacción de un compuesto de fórmula (XIV) con un
ácido apropiado de fórmula (III) o una cetona de fórmula (VI)
utilizando un método análogo al descrito anteriormente en el método
(a) y (b), o derivado fenólico utilizando un método análogo al
descrito anteriormente en relación con la producción del compuesto
de fórmula (XIII) y efectuando subsiguientemente la eliminación del
grupo protector.
Los compuestos de fórmula (IX), en la cual
X^{2} es SO_{2}, se pueden preparar por oxidación de un
compuesto de fórmula (IX) donde X^{2} es S, en un método análogo
al descrito arriba en el método (g). Reactivos y condiciones
adecuados(as) se describen en Newman, M.S. et al.,
Organic Synthesis, vol. 51, p 139. Métodos para preparación de los
análogos de Q que contienen grupo tio se describen en Kharasch, N.
et al., J. Am. Chem. Soc., 73, p 3420, 1951.
Cuando se requiere una sal farmacéuticamente
aceptable de un compuesto de la fórmula (I), la misma puede
obtenerse, por ejemplo, por reacción de dicho compuesto con un ácido
o base adecuado(a) utilizando un procedimiento
convencional.
Cuando se requiere una forma ópticamente activa
de un compuesto de la fórmula (I), la misma puede obtenerse, por
ejemplo, por realización de uno de los procedimientos expuestos
anteriormente utilizando un material de partida ópticamente activo o
por resolución de una forma racémica de dicho compuesto utilizando
un procedimiento convencional, por ejemplo por la formación de sales
diastereoisómeras, uso de técnicas cromatográficas, conversión
utilizando procesos enzimáticos quiralmente específicos, o por
adición de un grupo quiral adicional temporal para facilitar la
separación.
Como se ha expuesto anteriormente, los compuestos
de la fórmula (I) son inhibidores del factor enzimático Xa. Los
efectos de esta inhibición se pueden demostrar utilizando uno o más
de los procedimientos estándar expuestos a continuación en esta
memoria:
Un sistema de ensayo in vitro basado en el
método de Kettner et al., J. Biol. Chem., 1990,
265, 18289-18297, en donde diversas
concentraciones de un compuesto de ensayo se disuelven en un tampón
de pH 7,5 que contiene 0,5% de un polietilenglicol (PEG 6000) y se
incuban a 37ºC con Factor Xa humano (0,001 Unidades/ml, 0,3 ml)
durante 15 minutos. Se añade el sustrato cromógeno
S-2765 (KabiVitrum AB, 20 \muM) y la mezcla se
incuba a 37ºC durante 20 minutos mientras se mide la absorbancia a
405 nm. La velocidad de reacción máxima (Vmax) se determina y se
compara con la de una muestra de control que no contiene compuesto
de ensayo alguno. La potencia del inhibidor se expresa como un valor
CI_{50}.
Se repite el procedimiento del método a) excepto
que se emplean trombina humana (0,005 Unidades/ml) y el sustrato
cromógeno S-2238 (KabiVitrum AB, 7 \muM).
Un ensayo in vitro por el cual se recoge
sangre venosa humana, de rata o de conejo y se añade directamente a
una solución de citrato de sodio (3,2 g/100 ml y 9 partes de sangre
para 1 parte de solución de citrato). Se prepara plasma sanguíneo
por centrifugación (1000 g, 15 minutos) y se guarda a
2-4ºC. Se realizan ensayos convencionales del tiempo
de protrombina (PT) en presencia de diversas concentraciones de un
compuesto de ensayo y se determina la concentración del compuesto de
ensayo requerida para duplicar el tiempo de coagulación, a la que se
hace referencia en lo sucesivo como CT2,. En el ensayo PT se incuban
el compuesto de ensayo y plasma sanguíneo a 37ºC durante 10 minutos.
Se añade tromboplastina tisular con calcio (Sigma Limited, Poole,
Inglaterra) y se determinan la formación de fibrina y el tiempo
requerido para que se forme un coágulo.
Ratas macho Alderley Park mantenidas en ayunas
(300 - 450 g) se pre-dosifican por medio de sonda
esofágica oral (5 ml/kg) con compuesto o vehículo (5% DMSO/PEG200)
en diversos momentos antes de ser anestesiadas con Intraval® (120
mg/kg i.p.). La vena yugular izquierda y la arteria carótida derecha
se ponen al descubierto y se canulan. Se toma una muestra de sangre
de 1 ml de la cánula carotídea en citrato trisódico al 3,2%. Se
tratan luego 0,5 ml de la sangre entera con EDTA y se utilizan para
la determinación del recuento de plaquetas mientras se centrifuga el
resto (5 min, 20000 g) y el plasma resultante se congela para
determinaciones subsiguientes del nivel de fármaco, fibrinógeno o
del complejo trombina-antitrombina (TAT). El factor
tisular humano recombinante (Dado Innovin Cat.
B4212-50), reconstituido de acuerdo con la
especificación de los fabricantes, se infunde (2 ml/kg/h) en la
cánula venosa durante 60 minutos. Inmediatamente después de detener
la infusión, se toma una muestra de sangre de 2 ml y se determinan
el recuento de plaquetas, el nivel de fármaco, la concentración
plasmática de fibrinógeno y el complejo TAT como anteriormente. El
recuento de plaquetas se realiza utilizando un analizador de sangre
Coulter T540. El fibrinógeno plasmático y los niveles de TAT se
determinan utilizando un ensayo de coagulación (Sigma Cat.
880-B) y TAT ELISA (Behring), respectivamente. La
concentración plasmática del compuesto se determina por bioensayo
utilizando el Factor Xa humano y un sustrato cromógeno S2765 (Kabi),
extrapolado a partir de una curva estándar (Fragmin) y se expresa en
unidades Anti-Factor Xa. Los datos se analizan como
sigue: las reducciones en el recuento de plaquetas inducidas por el
factor tisular se normalizan con respecto al recuento de plaquetas
previo a la dosificación y la actividad del fármaco se expresa como
una inhibición porcentual de la trombocitopenia inducida por el
factor tisular cuando se compara con los animales tratados con
vehículo. Los compuestos son activos si existe una inhibición
estadísticamente significativa (p <0,05) de la trombocitopenia
inducida por TF.
El compuesto de ensayo se administra por vía
intravenosa u oral a un grupo de ratas Alderley Park Wistar. En
diversos momentos posteriores se anestesian los animales, se recoge
la sangre y se conducen ensayos de coagulación PT análogos a los
descritos anteriormente en esta memoria.
Se induce la formación de trombo utilizando un
método análogo al descrito por Vogel et al., Thromb.
Research, 1989, 54, 399-410. Un grupo de
ratas Alderley Park Wistar se anestesia y se realiza cirugía para
poner al descubierto la vena cava. Las venas colaterales se ligan y
se localizan dos suturas flojas, separadas 0,7 cm, alrededor de la
vena cava inferior. El compuesto de ensayo se administra por vía
intravenosa u oral. En un momento apropiado después de ello, se
administra tromboplastina tisular (30 \mul/kg) por la vía de la
vena yugular y, después de 10 segundos, se aprietan las dos suturas
para inducir estasis dentro de la porción ligada de la vena cava.
Después de 10 minutos, se corta el tejido ligado y se aísla el
trombo contenido en él, se seca con papel secante y se pesa.
En general, los compuestos de la fórmula I poseen
actividad a las concentraciones o dosis siguientes en al menos uno
de los ensayos anteriores a) a c):
ensayo a): CI_{50} (Factor Xa) en el intervalo,
por ejemplo, de 0,001-25 \muM;
ensayo b): CI_{50} (trombina), por ejemplo,
mayor que 40 \muM);
ensayo c): CT2 (PT) en el intervalo, por ejemplo,
de 0,1-50 \muM.
Una característica de la invención es un
compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para uso en terapia médica.
De acuerdo con una característica adicional de la
invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende
un derivado heterocíclico de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición puede encontrarse en una forma
adecuada para uso oral, por ejemplo una tableta, cápsula, solución,
suspensión o emulsión acuosa o aceitosa; para uso tópico, por
ejemplo una crema, ungüento, gel o solución o suspensión acuosa o
aceitosa; para uso nasal, por ejemplo una inhalación, pulverización
nasal o gotas nasales; para uso vaginal o rectal, por ejemplo un
supositorio; para administración por inhalación, por ejemplo como un
polvo finamente dividido tal como un polvo seco, una forma
microcristalina o un aerosol líquido; para uso
sub-lingual o bucal, por ejemplo una tableta o
cápsula; o para uso parenteral (con inclusión del uso intravenoso,
subcutáneo, intramuscular, intravascular o infusión), por ejemplo
una solución o suspensión acuosa o aceitosa estéril. En general, las
composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional
utilizando excipientes convencionales.
La cantidad de ingrediente activo (es decir un
derivado heterocíclico de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo) que se combina con uno o más
excipientes para producir una forma de dosificación simple variará
necesariamente dependiendo del hospedador tratado y de la ruta de
administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada
para administración oral a humanos contendrá generalmente, por
ejemplo, desde 0,5 mg a 2 g del agente activo en forma de
composición con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes
que puede variar desde aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por
ciento en peso de la composición total. Las formas de dosificación
unitarias contendrán por lo general aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo.
De acuerdo con una característica adicional de la
invención, se proporciona un derivado heterocíclico de fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un
método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.
La invención incluye también el uso de un
ingrediente activo de este tipo en la producción de un medicamento
para uso en:
- (i)
- la producción de un efecto inhibidor del Factor Xa;
- (ii)
- la producción de un efecto anticoagulante;
- (iii)
- la producción de un efecto antitrombótico;
- (iv)
- el tratamiento de una enfermedad o afección médica mediada por el Factor Xa;
- (v)
- el tratamiento de una enfermedad o afección médica mediada por trombosis;
- (vi)
- el tratamiento de trastornos de la coagulación; y/o
- (vii)
- el tratamiento de trombosis o embolia que implica coagulación mediada por el Factor Xa.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar
para producir un efecto como se define anteriormente o tratar una
enfermedad o trastorno como se define anteriormente en esta memoria
por administración a un animal de sangre caliente que requiere dicho
tratamiento de una cantidad eficaz de un ingrediente activo como se
define anteriormente en esta memoria.
El tamaño de la dosis para propósitos
terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la fórmula (I)
variará por supuesto de acuerdo con la naturaleza y la gravedad de
la afección médica, la edad y el sexo del animal o paciente que esté
siendo tratado y la ruta de administración, de acuerdo con
principios de medicina bien conocidos. Como se ha mencionado arriba,
los compuestos de la fórmula (I) son útiles en el tratamiento o la
prevención de una diversidad de trastornos médicos en los cuales
está indicada la terapia anticoagulante. En la utilización de un
compuesto de la fórmula (I) para dicho propósito, el mismo se
administrará por lo general de tal manera que se reciba una dosis
oral diaria comprendida, por ejemplo, en el intervalo de 0,5 a 100
mg/kg de peso corporal/día, administrada en caso requerido en dosis
divididas. Por regla general, se administrarán dosis menores cuando
se emplea una ruta parenteral; por ejemplo, se utilizará
generalmente una dosis para administración intravenosa comprendida
en el intervalo, v.g., de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal/día. Para
los compuestos preferidos y especialmente preferidos de la
invención, se emplearán por regla general dosis inferiores, por
ejemplo una dosis diaria comprendida v.g. en el intervalo de 0,1 a
10 mg/kg de peso corporal/día. Por regla general, un intervalo de
dosis preferido para administración oral o parenteral sería 0,01 a
10 mg/kg de peso corporal/día.
Aunque los compuestos de fórmula (I) son
fundamentalmente valiosos como agentes terapéuticos o profilácticos
en animales de sangre caliente con inclusión del hombre, los mismos
son útiles también siempre que se requiere producir un efecto
anticoagulante, por ejemplo durante el almacenamiento de sangre
entera ex vivo o en el desarrollo de ensayos biológicos para
compuestos que tengan propiedades anticoagulantes.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar como terapia exclusiva o pueden administrarse en
asociación con otros agentes farmacológicamente activos tales como
un agente trombolítico, por ejemplo el activador del plasminógeno
tisular o derivados del mismo, o estreptoquinasa. Los compuestos de
la invención se pueden administrar también por ejemplo con un
inhibidor conocido de la agregación plaquetaria (por ejemplo
aspirina, un antagonista del tromboxano o un inhibidor de la
tromboxano-sintasa), un agente hipolipidémico
conocido o un agente anti-hipertensivo conocido.
La invención se ilustrará a continuación en los
ejemplos siguientes, en los cuales, a no ser que se indique otra
cosa:
(i) las evaporaciones se llevaron a cabo por
evaporación rotativa a vacío y los procedimientos de acabado se
llevaron a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales
por filtración;
(ii) las operaciones se realizaron a la
temperatura ambiente, es decir en el intervalo de
18-25ºC y en una atmósfera de un gas inerte tal como
argón;
(iii) la cromatografía en columna (por el
procedimiento súbito) y la cromatografía líquida a media presión
(MPLC) se realizaron generalmente sobre sílice Merck Kieselgel (Art
9385) o sílice de fase inversa Merck Lichroprep
RP-18 (Art 9303) obtenidas de E. Merck, Darmstadt,
Alemania; alternativamente, la cromatografía líquida a alta presión
(HPLC) se realizó en una columna preparativa en fase inversa Dynamax
C-18 60\ring{A};
(iv) los rendimientos se dan únicamente para
ilustración y no son necesariamente el máximo alcanzable;
(v) los productos finales de la fórmula (I)
tienen microanálisis satisfactorios y sus estructuras se confirmaron
por técnicas de resonancia magnética nuclear (NMR) y espectrales de
masas; a no ser que se indique otra cosa, se utilizaron soluciones
en CD_{3}SOCD_{3} de los productos finales de la fórmula I para
la determinación de los datos espectrales NMR, los valores de
desplazamiento químico se midieron en la escala delta; se han
utilizado las abreviaturas siguientes: s, singulete; d, doblete; t,
triplete; q, cuartete; m, multiplete;
(vi) los compuestos intermedios no se
caracterizaron por lo general totalmente y la pureza se evaluó por
análisis cromatográfico en capa delgada, infrarrojo (IR) o NMR;
(vii) los puntos de fusión se determinaron
utilizando un aparato automático de punto de fusión Mettler SP62 o
un aparato en baño de aceite; los puntos de fusión para los
productos finales de la fórmula I se determinaron generalmente
después de cristalización en un disolvente orgánico convencional tal
como etanol, metanol, acetona, éter o hexano; solos o en mezcla;
y
(viii) se han utilizado las abreviaturas
siguientes:
| DMF | N,N-dimetilformamida; |
| EtOAc | Acetato de etilo; |
| DMSO | dimetilsulfóxido. |
Se agitó
4-(4-pirimidinil)benzoato de metilo (0,41 g,
1,9 mmol) a la temperatura ambiente en etanol (20 ml) y se añadió
NaOH_{(aq)} 2N (20 ml) durante 1 hora. Se añadió
HCl_{(aq)}2N hasta que se formó un precipitado. La
suspensión resultante se concentró a vacío y se destiló
azeotrópicamente con tolueno. Se añadieron cloruro de tionilo (100
ml) y DMF (1 gota) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se
destiló dos veces azeotrópicamente con diclorometano para dar
cloruro de 4-(4-pirimidinil)benzoílo. El
cloruro de ácido se suspendió en diclorometano (100 ml) y se añadió
hidrocloruro de
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)piperazina
(0,545 g, 1,5 mmol) como un sólido en dos porciones, seguido por
trietilamina (2,2 ml, 15 mmol). La mezcla de reacción se agitó
durante una noche a la temperatura ambiente y se concentró luego a
vacío. El sólido resultante se separó entre acetato de etilo (100
ml) y agua (2 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró a vacío para dar un aceite negro
que se sometió a cromatografía (SiO_{2}: 40%, 50%, 60% acetato de
etilo/hexano) para dar
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-pirimidin-il)benzoil]piperazina
como un sólido blanco; 1H NMR (250 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta = 2,94 a 3,18 ppm (m, 4H),
\delta = 3,40 a 3,83 ppm (m, 4H), \delta = 7,49 ppm (d, 2H),
\delta = 7,83 ppm (m, 2H), \delta = 8,10 ppm (dd, 1H), \delta
= 8,14 a 8,23 ppm (m, 4H), \delta = 8,43 ppm (d, 1H), \delta =
8,49 ppm (s, 1H), \delta = 8,89 ppm (d, 1H), \delta = 9,26 ppm
(s, 1H); MS (M+H)^{+} 536.
Se preparó
4-(4-pirimidinil)benzoato de metilo como
sigue:
(a) se calentó a reflujo
4(3H)-pirimidona (7,00 g, 72,8 mmol) en
cloruro de tionilo (50 ml) y DMF (3 ml) durante 1 hora. No se obtuvo
una solución clara, por lo que se añadió una porción adicional de
cloruro de tionilo (50 ml) y la mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 1 hora más. La mezcla de reacción se concentró a
vacío. Se añadió éter (500 ml) y se "rascó" el sólido. El
sólido amarillo resultante se separó por filtración y se lavó con
éter. Se formó un precipitado en el filtrado. Se separó el
precipitado por filtración para dar
4-cloropirimidina como un sólido pardo claro (4,97
g); 1H NMR (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 6,62
ppm (d, 1H), \delta = 8,07 ppm (dd, 1H), \delta = 9,11 ppm (s,
1H); MS (M+H)^{+} 115.
(b) Se calentó a reflujo ácido
4-carboxibenceno-borónico (10,22 g,
61,2 mmol) durante una noche en metanol (70 ml) con ácido sulfúrico
concentrado (0,5 ml). La mezcla de reacción se dejó enfriar a la
temperatura ambiente y se concentró luego a vacío. El aceite
resultante se separó entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200
ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y
se concentró a vacío para dar el éster metílico correspondiente como
un sólido blanco (9,85 g); ^{1}H NMR (250 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta = 3,85 ppm (s, 3H), \delta
= 7,89 ppm (s, 4H), \delta = 8,19 ppm (s, 2H); MS
(M-H)^{-} 179.
(c) Se agitaron
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
(2,48 g, 4,5 mmol) y acetato de paladio(II) (1,0 g, 4,5 mmol)
a 50ºC en tolueno (25 ml) en atmósfera de nitrógeno durante 30
minutos, y se dejaron enfriar luego a la temperatura ambiente. Se
añadieron el éster metílico del ácido borónico procedente del
apartado b) anterior (2,2 g, 11,2 mmol), hidrocloruro de
4-cloropirimidina procedente del apartado a)
anterior (1,69 g, 11,2 mmol) y fluoruro de potasio (3,9 g, 67 mmol),
seguidos por agua (25 ml). La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante una noche en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de
reacción se separó entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml).
La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró a vacío para dar un aceite negro que se sometió a
cromatografía (SiO_{2}: acetato de etilo 100%) para dar
4-(4-pirimidinil)benzoato de metilo como un
sólido pardo (1,17 g); 1H NMR (250 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta = 3,91 ppm (s, 3H), \delta
= 8,13 y 8,36 ppm (dd, 4H), \delta = 8,19 ppm (dd, 1H), \delta =
8,94 ppm (d, 1H), \delta = 9,32 ppm (d, 1H); MS (M+H)^{+}
215.
Se agitó
4-(4-pirimidinil)benzoato de metilo (0,72 g,
3,4 mmol) a la temperatura ambiente en etanol (100 ml) y se añadió
NaOH_{(aq)} 2N (20 ml) durante 1 hora. Se añadió
HCl_{(aq)} 2N hasta que se formó un precipitado. La
suspensión resultante se concentró a vacío y se destiló
azeotrópicamente con tolueno. Se añadieron cloruro de tionilo (100
ml) y DMF (1 gota) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se
destiló azeotrópicamente con tolueno para proporcionar
4-(4-pirimidinil)benzoato. El cloruro de
ácido se suspendió en diclorometano (100 ml) y se añadió
hidrocloruro de
4-(6-cloronaft-2-ilsulfonil)-2-metoxicarbonilpiperazina
(1,0 g, 2,7 mmol) como un sólido en sola porción, seguido por
trietilamina (3,8 ml, 27 mmol). La mezcla de reacción se agitó
durante una noche a la temperatura ambiente y se concentró luego a
vacío. El sólido resultante se separó entre acetato de etilo (200
ml) y agua (2 x 200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar un
sólido pardo que se sometió a cromatografía (SiO_{2}: 100% acetato
de etilo) para proporcionar
1-(6-cloronaft-2-ilsulfonil)-3-metoxicarbonil-4-[4-(4-pirimidinil)benzoil]piperazina
como un sólido blanquecino. Este sólido se sometió nuevamente a
cromatografía (SiO_{2}: 30%, 40%, 60%, 65% acetato de
etilo/hexano) para proporcionar un sólido cristalino blanco (1,051
g); 1H NMR (250 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 2,75
ppm (m, 1H), \delta = 2,92 a 4,64 ppm y 5,35 ppm (m, 9H), \delta
= 7,52 ppm (d, 2H), \delta = 7,73 ppm (dd, 1H); \delta = 7,80
ppm (dd, 1H), \delta = 8,10 ppm (d, 1H), \delta = 8,14 a 8,31
ppm (m, 5H), \delta = 8,51 ppm (d, 1H), \delta = 8,89 ppm (d,
1H), \delta = 8,89 ppm (d, 1H), \delta = 9,26 ppm (s, 1H); MS
(M+H)^{+} 551.
Se suspendió ácido
4-(4-piridil)benzoico (238 mg, 1,2 mmol) en
DMF (5 ml) con trietilamina (0,17 ml, 1,2 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos y se
enfrió luego a 5ºC. Se añadió carbonildiimidazol (194 mg, 1,2 mmol)
y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a la temperatura
ambiente durante 1 hora. Se añadió hidrocloruro de
4-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)piperazina
(470 mg, 1,2 mmol) como un sólido en una sola porción y la mezcla de
reacción se agitó durante 2 días a la temperatura ambiente. Se
diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml) y se lavó
dos veces con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de
sodio (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró a vacío. El sólido resultante se sometió a
cromatografía (SiO_{2}; 2%, 4%, 6%, 8%, 10%
metanol-acetato de etilo) para dar
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)benzoil]piper-azina
como un sólido blanco (90 mg), ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta = 3,07 ppm (s, 4H), \delta = 3,59 ppm (s, 4H), \delta =
7,27 y 7,46 ppm (dd, 4H), \delta = 7,18 y 8,64 ppm (dd, 4H),
\delta = 7,34 ppm (m, 2H), \delta = 8,17 ppm (dd, 2H), \delta
= 8,39 ppm (d, 1H), \delta = 8,47 ppm (s, 1H); MS
(M+H)^{+} 536.
El ácido
4-(4-piridil)benzoico se preparó como
sigue:
a) Se calentaron a reflujo ácido
4-ciano-fenilborónico (1,49 g, 10
mmol), hidrocloruro de 4-bromopiridina (1,97 g, 10
mmol), paladio al 10% sobre carbono (322 mg) y carbonato de sodio
anhidro (2,15 g, 20 mmol) en una mezcla de etanol (12 ml) y agua (3
ml), durante una noche en atmósfera de argón. La mezcla de reacción
se filtró a través de tierra de diatomeas, y se concentró luego a
vacío. El sólido blanco resultante se separó entre acetato de etilo
(3 x 100 ml) y agua (100 ml). Las capas orgánicas reunidas se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El
sólido resultante se sometió a cromatografía (SiO_{2}; 50%, 60%,
70%, 80% acetato de etilo/iso-hexano) para dar
4-(4-piridil)benzonitrilo como un sólido
blanco cristalino (1,60 g), ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta = 7,77 ppm (dd, 2H), \delta = 7,99 ppm (m, 4H), \delta
= 8,69 ppm (dd, 2H); MS (M+H)^{+} 181.
b) Se disolvió
4-(4-piridil)benzonitrilo (0,5 g, 22,8 mmol)
en ácido sulfúrico concentrado (10 ml) y se calentó a 110ºC durante
una noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura
ambiente y se vertió luego en hielo/agua. Se añadieron pelets de
hidróxido de sodio hasta que se formó un precipitado. Se separó éste
por filtración para proporcionar
4-(4-piridil)benzamida como un sólido blanco
(0,40 g), ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta = 7,77
ppm (d, 2H), \delta = 7,89 ppm (d, 2H), \delta = 8,02 ppm (d,
2H), \delta = 8,65 ppm (br s, 2H); MS (M+H)^{+} 199.
c) Se suspendió
4-(4-piridil)benzamida (0,35 g, 1,8 mmol) en
etanol (5 ml). Se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio al
10% p/p y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2
horas, después de lo cual se enfrió a la temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se ajustó a pH 7 con ácido sulfúrico concentrado.
Se formó un precipitado blanco que se aisló por filtración para dar
ácido 4-(4-piridil)benzoico (238 mg).
Se suspendió ácido
4-(2-piridil)benzoico (199 mg, 1 mmol) en DMF
(5 ml) y se añadió trietilamina (0,14 ml, 1 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos y se
enfrió luego a 5ºC. Se añadió carbonil-diimidazol
(162 mg, 1 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente
a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió hidrocloruro de
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)piperazina
(393 mg, 1 mmol) como un sólido en una sola porción y la mezcla de
reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente y se
concentró luego a vacío. El producto bruto se disolvió en acetato de
etilo (50 ml) y se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio
(2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
se concentró a vacío. El sólido blanquecino resultante se sometió a
cromatografía (SiO_{2}; 100% EtOAc) para proporcionar
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-4-[4-(2-piridil)benzoil]piperazina
como un sólido blanco (92 mg); ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta = 3,09 ppm (s, 4H), \delta = 3,62 ppm (s, 4H), \delta
7,37 ppm (t, 1H), \delta = 7,51 a 7,99 ppm (m, 4H), \delta =
7,42 y 8,08 ppm (dd, 4H), \delta = 8,17 ppm (dd, 2H), \delta =
8,40 ppm (d, 1H), \delta = 8,47 ppm (s, 1H), \delta = 8,66 ppm
(dd, 1H); MS (M+H)^{+} 536.
Se calentaron a reflujo
1-(6-cloronaft-2-il-sulfonil)-4-(4-yodobenzoil)piperazina
(920 mg, 1,7 mmol),
dietil-3-piridilborano (250 mg, 1,7
mmol), bromuro de tetrabutil-amonio (110 mg, 0,34
mmol), tetraquis-(trifenilfosfina)paladio(0) (69 mg,
0,06 mmol) e hidróxido de potasio (286 mg, 5,1 mmol) en
tetrahidrofurano seco (100 ml) durante 2 horas en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura
ambiente y se concentró luego a vacío. El sólido resultante se
sometió a cromatografía súbita (SiO_{2}: 100% CH_{2}Cl_{2},
50% EtOAc/hexano, 100% EtOAc) para proporcionar un aceite. El aceite
se disolvió en EtOAc (100 ml) y se lavó con solución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio (100 ml). Se separó la capa de EtOAc, se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para dar una
espuma blanquecina que se trituró con hexano. Este sólido se sometió
a cromatografía (SiO_{2}: 40%, 50%, 60%, 70% EtOAc/hexano) para
proporcionar
1-(6-cloronaft-2-ilsulfonil)-4-[4-(3-piridil)benzoil]piperazina
como un sólido blanco (322,4 mg); ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta = 3,1 ppm (s, 4H), \delta = 3,6 ppm (s, 4H), \delta =
7,46 ppm (d, 2H), \delta = 7,5 a 7,67 ppm (m, 1H), \delta = 7,70
a 7,79 ppm (m, 3H), \delta = 7,83 ppm (dd, 1H), \delta = 8,09
ppm (dt, 1H), \delta = 8,15 ppm a 8,31 ppm (m, 3H), \delta =
8,50 ppm (s, 1H), \delta = 8,60 ppm (dd, 1H), \delta = 8,90 ppm
(d, 1H); MS (M+H)^{+} 492.
La
1-(6-cloronaft-2-ilsulfonil)-4-(4-yodobenzoil)-piperazina
se preparó como sigue:
Se disolvió
1-(6-cloronaft-2-ilsulfonil)piperazina
(0,65 g, 2,1 mmol) en diclorometano (50 ml) y se añadió trietilamina
(2,9 ml, 21 mmol) a la temperatura ambiente. Se añadió cloruro de
4-yodobenzoílo (0,56 g, 2,1 mmol) como un sólido en
una sola porción y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a
la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío,
se separó luego entre EtOAc (100 ml) y solución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio (100 ml). Se separó la capa de EtOAc, se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El sólido
blanco resultante se sometió a cromatografía (SiO_{2}; 50%
EtOAc/hexano) para proporcionar
1-(6-cloronaft-2-ilsulfonil)-4-(4-yodobenzoil)piperazina
como un sólido blanco (0,97 g); ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta = 3,05 ppm (s, 4H), \delta = 3,53 ppm (s, 4H), \delta =
7,11 ppm y 7,74 ppm (dd, 4H), \delta = 7,65 a 7,84 ppm (m, 2H),
\delta = 8,10 ppm a 8,28 ppm (m, 3H), \delta = 8,47 ppm (s, 1H);
MS (M+H)^{+} 540.
Se disolvió
4-(2-metil-4-(3-piridil)benzoil)-piperazina
(0,41 g, 1,5 mmol) en diclorometano (50 ml) a la temperatura
ambiente. Se añadieron cloruro de
6-cloronaftalenosulfonilo (0,38 g, 1,5 mmol) y
trietilamina (1 ml, 7,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó
durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El
producto bruto se disolvió en EtOAc (100 ml) y se lavó con solución
saturada de hidrogenocarbonato sodio (100 ml). Se separó la capa de
EtOAc, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío.
El sólido resultante se sometió a cromatografía (SiO_{2}: 50%, 60%
EtOAc/hexano) para proporcionar
1-(6-cloronaft-2-ilsulfonil)-4-[2-metil-4-(3-piridil)benzoil]piperazina
como un sólido blanco (508,4 mg); ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta = 2,15 ppm (s, 3H), \delta = 2,94 a 3,25 ppm (m, 6H),
\delta = 3,78 ppm (m, 2H), \delta = 7,23 ppm (d, 1H), \delta =
7,44 a 7,62 ppm (m, 3H), \delta = 7,70 ppm (dd, 1H), \delta =
7,84 ppm (dd, 1H), \delta = 8,08 ppm (m, 1H), 5-H
de piridilo), \delta = 8,12 a 8,28 ppm (m, 3H), \delta = 8,48
ppm (s, 1H), \delta = 8,59 ppm (dd, 1H), \delta = 8,88 ppm (d,
1H); MS (M+H)^{+} 506.
Se preparó
4-(2-metil-4-(3-piridil)benzoil)piper-azina
como sigue:
a) Se suspendió ácido
4-bromo-2-metilbenzoico
(11,55 g, 53,7 mmol) en cloruro de tionilo (40 ml). Se añadió una
gota de DMF y la mezcla resultante se agitó a 69ºC hasta que cesó el
desprendimiento de gas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y
se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno. El aceite
resultante se disolvió en diclorometano (100 ml) y se enfrió a 5ºC.
Se añadió poco a poco carboxilato de
terc-butil-1-piperazina (10,0
g, 53,7 mmol) durante 1 hora, seguido por trietilamina (37,5 ml, 260
mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a la
temperatura ambiente y se concentró luego a vacío. El producto bruto
se disolvió en acetato de etilo (750 ml) y se lavó con solución
acuosa 2N de hidróxido de sodio y luego con salmuera. La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío
para dar un aceite pardo. El producto cristalizó en EtOAc/hexano
para dar cristales beige (9,01 g). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta = 1,40 ppm (s, 9H), \delta = 2,20 ppm (s, 3H), \delta =
3,10 ppm (m, 2H), \delta = 3,26 ppm (m, 2H), \delta = 3,41 ppm
(m, 2H), \delta = 3,62 ppm (s, 2H), \delta = 7,15 ppm (d, 1H),
\delta = 7,44 ppm (dd, 1H), \delta = 7,52 ppm (d, 1H); MS
(M+H)^{+} 383.
b) El producto de a) anterior (3,83 g, 10 mmol),
dietil-3-piridilborano (1,47 g, 10
mmol), bromuro de tetrabutil-amonio (0,65 g, 2
mmol),
tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0)
(0,40 g, 0,35 mmol) e hidróxido de potasio (1,68 g, 30 mmol) se
calentaron a reflujo en tetrahidrofurano seco (75 ml) durante 2
horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó
enfriar a la temperatura ambiente y se separó luego entre EtOAc (250
ml) y agua (2x500 ml). Se separó la capa de EtOAc, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El aceite resultante
se sometió a cromatografía súbita (SiO_{2}: 100% EtOAc) para
proporcionar
4-[2-metil-4-(3-piridil)benzoil]piperazina-carboxilato
de t-butilo como un sólido pardo (1,78 g); ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta = 1,41 ppm (s, 9H), \delta = 2,60
ppm (s, 3H), \delta = 3,17 ppm (m, 2H), \delta = 3,27 ppm (m,
2H), \delta = 3,44 ppm (m, 2H), \delta = 3,66 ppm (s, 2H),
\delta = 7,61 ppm (d, 1H), \delta = 7,49 ppm (dd, 1H), \delta
= 7,59 ppm (dd, 1H), \delta = 7,61 ppm (s, 1H), \delta = 8,08
ppm (m, 1H), \delta = 8,58 ppm (dd, 1H), \delta = 8,90 ppm (d,
1H); MS (M+H)^{+} 382.
c) El producto de b) anterior (1,66 g, 4,35 mmol)
se disolvió en diclorometano (50 ml) a la temperatura ambiente. Se
añadió ácido trifluoroacético (10 ml) y la mezcla de reacción se
agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se concentró a vacío, y a continuación se separó entre
EtOAc y solución 2N de hidróxido de sodio. Se separó la capa de
EtOAc, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío
para proporcionar
4-[2-metil-4-(3-piridil)benzoil]piperazina
como un aceite incoloro (410 g).
Una solución de ácido
4-(4-piridil)benzoico (398 mg),
hidroxibenzotriazol (338 mg) y
diciclohexilcarbodi-imida (453 mg) se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 hora, y se añadieron luego
1-(6-cloronaft-2-il-sulfonil)piperazina
(621 mg) a la suspensión blanca resultante y se continuó la
agitación a la temperatura ambiente durante 16 horas más. La mezcla
de reacción se filtró y el filtrado se concentró a vacío para dar
una espuma que se purificó parcialmente por cromatografía súbita a 3
psi (0,21 kg/cm^{2}) sobre sílice (Merck Art 9385) eluyendo con
2,5% v/v de metanol en diclorometano más 0,1% de solución de
amoniaco de densidad relativa 0,88. Esto dio una espuma blanca (473
mg). Una porción de esta espuma (110 mg) se purificó por HPLC
preparativa en una columna Dynamax® C-18 60A
eluyendo con ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo acuoso
sobre un gradiente de 30%-70% de acetonitrilo. La solución se
liofilizó para producir una espuma blanca. Se obtuvo así
1-(6-cloronaft-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)benzoil]piperazina,
el compuesto del título como una sal trifluoroacetato (83,5 mg); pf
175-176ºC; ^{1}H NMR (250 MHz, DMSO-d_{6}
a 373ºK), \delta = 3,17 (t, 4H), 3,47 (t, 4H), 7,47 (d, 2H),
7,62-7,86 (m, 6H), 8,08-8,48 (m,
3H), 8,43 (s, 1H), 8,66 (d, 2H) ppm; MS: m/z 492/494
(M+H)^{+} (patrón 1 Cl).
Se disolvieron ácido
4-(2-metil-4-piridil)benzoico
(62 mg),
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil-piperazina
(94 mg) e hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbo-diimida
(61 mg) en DMF (2,5 ml) y la solución resultante se agitó a la
temperatura ambiente durante 16 horas. Se eliminó el exceso de DMF a
vacío, se añadió agua (10 ml) y el precipitado formado se filtró, se
lavó concienzudamente con agua fría y se secó sobre P_{2}O_{5}.
El sólido así obtenido se purificó por cromatografía súbita a 3 psi
(0,21 kg/cm^{2}) sobre sílice (Merck Art 9385) eluyendo con
metanol al 2,5% v/v en diclorometano. Se obtuvo así la
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-4-[4-(2-metil-4-piridil)-benzoil]piperazina
(99 mg); pf 204-205ºC; ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta = 2,48 (s, 3H), 3,03 (s, 4H),
3,57 (s ancho, 4H), 7,46 (t, 3H), 7,56 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,83
(d, 2H), 8,17 (q, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,48 (d, 2H) ppm; MS: m/z
550/552 (M+H)^{+} (patrón 1 Br).
El ácido
4-(2-metil-4-piridil)benzoico
se preparó como sigue:
(a) Se añadió lentamente nitrito de
iso-amilo (7,9 g) a una solución de
4-aminobenzoato de etilo (4,95 g) en
2-picolina (100 ml) a la temperatura ambiente. La
mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 2 horas y se eliminó
luego el exceso de 2-picolina a vacío para dar un
aceite negro. La mezcla de isómeros así obtenida se purificó por
cromatografía súbita a 3 psi (0,21 kg/cm^{2}) sobre sílice (Merck
Art 9385) eluyendo con acetato de etilo al 25% v/v en
iso-hexano. Se obtuvo así
4-(2-metil-4-piridil)-benzoato
de etilo (0,2 g) como una goma parda de pureza suficiente para
continuar; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta = 1,32 (t, 3H), 2,53 (s, 3H), 4,33 (q, 2H), 7,52 (d, 1H),
7,61 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,52 (d, 1H) ppm; MS: m/z
242 (M+H)^{+}.
(b) Se disolvió
4-(2-metil-4-piridil)benzoato
de etilo (185 mg) en metanol (7,5 ml) y NaOH 1,0 M (3,75 ml) y se
calentó a 60ºC durante 3 horas. La mezcla resultante se redujo a un
volumen pequeño y se añadió luego agua (10 ml), después de lo cual
se neutralizó la solución a pH 7 con HCl 1,0M, y el precipitado
resultante se filtró y se secó sobre P_{2}O_{5} para dar ácido
4-(2-metil-4-piridil)benzoico
como un sólido pardo claro (73 mg); pf 293-294ºC;
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 2,52
(s, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,89 (t, 2H), 8,04 (d, 2H),
8,52 (d, 1H) ppm. MS: m/z 214 (M+H)^{+}.
Se disolvieron ácido
4-(4-piridazinil)benzoico (300 mg),
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)piperazina
(484 mg) e hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbo-diimida
(317 mg) en DMF (7,5 ml) y la solución resultante se agitó a la
temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (50 ml) y el
precipitado que se formó se separó por filtración, se lavó
concienzudamente con agua fría y se secó sobre P_{2}O_{5}. Se
obtuvo así
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridazinil)benzoil]piperazina
(535 mg); pf 128-130ºC; ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6} a 373ºK) \delta = 3,12 (s, 4H), 3,57
(s, 4H), 7,48 (d, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,89 (d, 2H), 7,94 (m, 1H),
8,14 (d, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 9,58 (s, 1H)
ppm; MS: m/z 537/539 (M+H)^{+} (patrón 1 Br).
El ácido
4-(4-piridazinil)benzoico se preparó como
sigue:
(a) una solución de nitrito de sodio (1,44 g) en
agua (3,0 ml) se añadió lentamente a una solución agitada de
4-aminobenzoato de etilo (3,3 g) en ácido
fluorobórico al 48% (9,4 ml) a 0ºC. Después de la adición final, la
mezcla se agitó a 0ºC durante 0,5 horas más, se filtró luego y se
lavó con ácido fluorobórico frío (5,0 ml), luego con etanol y
finalmente con dietiléter. El
(4-diazonio-tetrafluoro-borato)benzoato
de etilo (4,60 g) así obtenido se mezcló en seco con acetato de
potasio (3,40 g) y 18-corona-6 (0,23
g) después de lo cual se trató con piridazina (25 ml) a la
temperatura ambiente. La mezcla se volvió rápidamente negra con
desprendimiento de nitrógeno gaseoso. Después de agitar a la
temperatura ambiente durante 16 horas, se eliminó el exceso de
piridazina a vacío y el residuo negro así obtenido se disolvió en
acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (50 ml). La capa
orgánica se secó (MgSO_{4}) y se redujo a un residuo negro. La
mezcla de isómeros así obtenida se purificó luego por cromatografía
súbita sobre sílice Merck Art 9385 eluyendo con acetato de etilo
para dar 4-(4-piridazinil)benzoato de etilo
(1,04 g); pf 110-112ºC; ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 1,42 (t, 3H), 4,43 (q, 2H), 7,68 (dxd, 1H),
7,75 (d, 2H), 8,22 (d, 2H), 9,28 (d, 1H), 9,50 (d, 1H) ppm; MS: m/z
229 (M+H)^{+}.
(b) Se disolvió
4-(4-piridazinil)benzoato de etilo (580 mg)
en metanol (12,5 ml) y NaOH 1,0M (12,7 ml) y se calentó a 60ºC
durante 4 horas. La mezcla resultante se redujo a un volumen pequeño
y se añadió luego agua (25 ml), se neutralizó la solución a pH 7 con
1,0M, se filtró el precipitado resultante y se secó sobre
P_{2}O_{5} para dar ácido
4-(4-piridazinil)benzoico como un sólido
pardo claro (503 mg); pf >330ºC; ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta = 8,05 (m, 5H), 9,32 (d, 1H),
9,67 (s, 1H) ppm; MS: m/z 201 (M+H)^{+}.
Se añadió cloruro de
6-bromonaft-2-ilsulfonilo
(470 mg) en una sola porción a una mezcla de
1-[2-metoxicarbonil-4-(4-piridil)benzoil]piperazina
(500 mg) y trietilamina (311 mg) en diclorometano (5 ml) a la
temperatura ambiente. Después de 10 minutos, la mezcla se redujo a
vacío y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía súbita
a 3 psi (0,21 kg/cm^{2}) sobre sílice (Merck Art 9385) eluyendo
primeramente con dicloroetano, y luego con metanol al 1% y 2% v/v en
diclorometano. Se obtuvo así
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-4-[2-metoxi-carbonil-4-(4-piridil)benzoil]piperazina
(866 mg) como una espuma; ^{1}H NMR (250 MHz CDCl_{3}) \delta
= 3,03 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,94 (s
ancho, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,48 (dxd, 2H), 7,70-7,82
(m, 3H), 7,86 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,24 (d, 1H),
8,32 (s, 1H), 8,71 (dxd, 2H) ppm; MS: m/z 594/596 (M+H)^{+}
(patrón 1 Br).
La
1-[2-metoxicarbonil-4-(4-piridil)benzoil]piper-azina
se preparó como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una solución de
t-butiloxi-carbonilpiperazina (14,4
g) en cloroformo (20 ml) a una solución de anhídrido
4-bromoftálico (17,5 g) en cloroformo (50 ml) a la
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante
1 hora y se redujo luego a vacío para dar un aceite. Se obtuvo una
mezcla de isómeros (31,9 g) (estructuras "C" y "D").
Se añadieron carbonato de potasio (10,7 g) y
sulfato de dimetilo (9,71 g) a una solución de la mezcla de isómeros
de los ácidos (C+D) en acetona (60 ml) y la mezcla se agitó durante
2 horas a la temperatura ambiente. La solución que contenía los
ésteres (E+F) se filtró y el filtrado se redujo a vacío para dar una
goma (33,0 g) que se purificó por HPLC preparativa utilizando sílice
NP PhaseSep, 15-35 \mum, 60\ring{A} y eluyendo
con acetato de etilo al 25%-50% v/v en iso-hexano.
Se obtuvo así la estructura "E" (12,86 g), el isómero que se
desplazaba más lentamente; pf 131-132ºC; ^{1}H NMR
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1,46 (s, 9H), 3,14 (t, 2H), 3,36 (s
ancho, 2H), 3,56 (s ancho, 2H), 3,77 (s ancho, 2H), 3,89 (s, 3H),
7,16 (d, 1H), 7,71 (dxd, 1H), 8,17 (d, 1H) ppm; MS: m/z
427-429 (M+H)^{+} (patrón 1 Br).
Una solución de estructura "E" (4,27 g) en
DMF seca (40 ml) se desoxigenó por borboteo de argón durante 5
minutos, se añadieron luego
tetraquis-trifenilfosfina-paladio(0)
(1,15 g), dicloruro de
bis-trifenilfosfina-paladio (0,70 g)
y óxido de plata(1) (2,32 g), y la mezcla se agitó durante 5
minutos a 100ºC, después de lo cual se añadió
trimetil-(4-piridil)estannano (3,63 g) y se
continuó el calentamiento a 100ºC durante 15 minutos. La mezcla se
dejó enfriar y se agitó a la temperatura ambiente durante 20 horas,
después de lo cual se filtró a través de tierra de diatomeas y se
redujo a vacío para dar un residuo negro que se agitó con fluoruro
de potasio 1,0M (20 ml) durante 1 hora y se extrajo luego con
acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos se secaron (MgSO_{4}),
se filtraron y se redujeron a un aceite negro que se purificó
parcialmente por cromatografía súbita a 3 psi (0,21 kg/cm^{2})
sobre sílice (Merck Art 9385) eluyendo con acetato de etilo al 25% y
50% v/v en iso-hexano, y luego metanol al 2% y 4%
v/v en diclorometano. Una purificación final por BIOTAGE® P45 MPLC
eluyendo con acetato de etilo a 10 psi (0,703 kg/cm^{2}) dio el
compuesto
1-terc-butoxicarbonil-4-[2-metoxicarbonil-4-(4-piridil)benzoil]-piperazina
(1,94 g); pf 144-146ºC; ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 1,46 (s, 9H), 3,20 (t, 2H), 3,39 (m, 2H),
3,60 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,52 (d,
2H), 7,84 (dxd, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,73 (d, 2H) ppm; MS: m/z 370
(M+H)^{+}.
Se añadió una solución 2,2 molar de cloruro de
hidrógeno en dietil-éter (2,9 ml) a una solución de la estructura
"B" (1,05 g) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó
durante 4 horas a la temperatura ambiente. Se decantaron los
líquidos sobrenadantes y la goma remanente se trituró con
dietil-éter para dar un sólido blanco que se trató con bicarbonato
de sodio acuoso saturado y se extrajo luego con acetato de etilo (3
x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}),
se filtraron y se redujeron para dar la estructura
1-[2-metoxicarbonil-4-(4-piridil)benzoil]piperazina
(500 mg) como una espuma blanca; ^{1}H NMR (250 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta = 2,45 (m, 2H), 2,62 (m, 2H),
2,90 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 7,33 (d, 1H), 7,62 (dxd,
2H), 7,93 (dxd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,53 (dxd, 2H) ppm; MS: m/z 326
(M+H)^{+}.
Una suspensión agitada de ácido
4-(4-piridil)-benzoico (sal de
sodio) (190 mg, 0,86 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con
cloruro de oxalilo (0,2 ml, 2,3 mmol) y DMF (cantidad catalítica).
Después de agitar durante 2 horas, se añadieron cantidades
adicionales de cloruro de oxalilo (0,2 ml, 2,3 mmol) y DMF (cantidad
catalítica) y la suspensión se agitó durante 4 horas más. El
disolvente se eliminó a vacío y el residuo, después de secado, se
suspendió en diclorometano (20 ml) y se trató con
2-(hidroximetil)-4-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)piper-azina
(300 mg, 0,78 mmol) y trietilamina (0,36 ml, 2,5 mmol). Después de
agitar a la temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de
reacción se diluyó con diclorometano (20 ml) y agua (20 ml).
Apareció un precipitado copioso que se separó por filtración, se
secó y se recristalizó en acetato de etilo (10 ml) para proporcionar
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-3-(hidroximetil)-4-[4-(4-piridil)benzoil]piperazina
como un sólido incoloro (250 mg); ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta = 3-4 ppm
(ancho, 9H), \delta = 7,2 ppm (d, 2H), \delta = 7,7 ppm (d, 2H),
\delta = 7,8 ppm (m, 4H), \delta = 8,2 ppm (t, 2H), \delta =
8,4 ppm (s, 1H), \delta = 8,45 ppm (s, 1H), \delta = 8,6 ppm (d,
2H); estaban presentes también señales debidas a acetato de etilo (1
eq molar); MS: (M+H)^{+} 566-568 (patrón 1
Br); análisis, encontrado: C, 56,8; H, 4,9; N, 6,3%;
C_{27}H_{24}BrN_{3}SO_{4}.C_{4}H_{8}O_{2} requiere: C,
56,9; H, 4,9; N, 6,4%.
La
3-(hidroximetil)-4-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-piperazina
se preparó como sigue:
Se agitaron monoacetato de
3-(hidroximetil)piper-azina (1,1 g, 6,25
mmol) y trietilamina (2,2 ml, 2,5 eq) a la temperatura ambiente en
diclorometano (50 ml) y la suspensión se trató con cloruro de
6-bromonaft-2-ilsulfonilo
(2,0 g, 6,5 mmol). La mezcla se agitó durante una noche y se diluyó
luego con diclorometano adicional (50 ml); la solución se lavó
sucesivamente con agua, solución saturada de hidrogenocarbonato de
sodio y salmuera. El secado (papel PS) y la evaporación
proporcionaron una espuma incolora (1 g). Se sometió ésta a
cromatografía (SiO_{2}; diclorometano:metanol 19:1 v/v) para
proporcionar
2-(hidroximetil)-4-(6-bromonaft-2-ilsulfon-il)piperazina
como una espuma incolora (670 mg) que se utilizó sin purificación
ulterior; ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta = 2,3 ppm (t,
1H), \delta = 2,5 ppm (dt, 1H), \delta = 2,9-3,1
ppm (m, 3H), \delta = 3,5 ppm (dd, 1H), 3,6 ppm (m, 3H), \delta
= 7,6-8,0 ppm (m, 4H), \delta = 8,1 ppm (s, 1H),
\delta = 8,3 ppm (s, 1H), MS (M+H)^{+} 385/387 (patrón 1
Br).
Una suspensión agitada de ácido
4-(4-piridil)benzoico (133 mg, 0,67 mmol) en
dimetilformamida (5 ml) se trató sucesivamente con
1-hidroxibenzotriazol hidratado (108 mg, 0,8 mmol),
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(153 mg, 0,8 mmol) y
1-(5-clorobenzofuran-2-ilsulfonil)-piperazina
(201 mg, 0,67 mmol). Después de agitar durante una noche, el
disolvente se eliminó a vacío y el residuo se sometió a
cromatografía (sílice Merck Art 9385, eluyendo con diclorometano que
contenía 2% v/v de metanol) para proporcionar
1-(5-clorobenzofuran-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridil)-benzoil]piperazina
como un sólido incoloro (40 mg); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta =
3,2-3,4 ppm (s ancho, 4H), \delta =
3,6-4,0 ppm (s ancho, 4H), \delta = 7,35 ppm (s,
1H), \delta = 7,5 ppm (m, 6H), \delta = 7,7 ppm (m, 3H),
\delta = 8,7 ppm (d, 2H), MS (M+H)^{+}
482-484.
La
1-(5-clorobenzofuran-2-ilsulfonil)piperazina
se preparó como sigue:
Una solución agitada de piperazina (1,15 g, 13,4
mmol) y trietilamina (4,7 ml, 46,5 mmol) en diclorometano (30 ml) se
enfrió a \sim5ºC, y se añadió una solución de cloruro de
5-clorobenzofuran-2-sulfonilo
(1,69 g, 7,8 mmol) en dicloroetano (10 ml). Se continuó la agitación
durante 15 min, y la mezcla de reacción se dejó calentar luego a la
temperatura ambiente durante 2 horas con agitación. Se añadió agua a
la mezcla de reacción, y se separó la capa orgánica; ésta se lavó
con agua (dos veces), salmuera (una vez), se secó luego
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar una goma amarilla.
Ésta se cromatografió (sílice Merck Art 9385, eluyendo con
diclorometano que contenía cantidades crecientes de metanol, hasta
10% v/v) para proporcionar un sólido amarillo; la trituración con
dietil-éter dio
5-clorobenzofuran-2-ilsulfonil-piperazina
como un sólido incoloro (1,11 g) que se utilizó sin purificación
ulterior, ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta =
2,8-3,0 ppm (t, 4H), \delta =
3,2-3,4 ppm (t, 4H), \delta = 7,3 ppm (s, 1H),
\delta = 7,45 ppm (dd, 2H), \delta = 7,7 ppm (s, 1H); MS
(M+H)^{+} 301-303.
El material de partida cloruro de
5-clorobenzofuran-2-ilsulfonilo
requerido se preparó como se describe en la Solicitud de Patente
Europea 0 355 287 (Mochida, Derivados de hidantoína).
Ejemplos adicionales se describen en la Tabla
1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la
cual:
A es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6
miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo
seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre sustituido
opcionalmente con uno, dos o tres átomos o grupos seleccionados de
halo, oxo, carboxi, trifluorometilo, ciano, amino, hidroxi, nitro,
C_{1-4}alquilo (por ejemplo metilo o etilo),
C_{1-4}alcoxi (por ejemplo metoxi o etoxi),
C_{1-4}alcoxicarbonilo,
C_{1-4}alquilamino (por ejemplo metilamino o
etilamino) o di-C_{1-4}alquilamino
(por ejemplo dimetilamino o di-etilamino);
B es un anillo de fenileno sustituido con uno o
dos sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo,
trifluorometoxi, ciano, nitro, C_{1-4}alquilo,
C_{2-4}alquenilo y
C_{2-4}alquinilo, del sustituyente
-(CH_{2})_{n}Y^{1} en donde n es 0-4 e
Y^{1} se selecciona de hidroxi, amino,
C_{1-4}alcoxi,
C_{2-4}alqueniloxi,
C_{2-4}alquiniloxi,
C_{1-4}alquilamino,
di-C_{1-4}alquilamino,
pirrolidin-1-ilo, piperidino,
morfolino, tiomorfolino, 1-oxotiomorfolino,
1,1-dioxotiomorfolino,
piperazin-1-ilo,
4-C_{1-4}alquilpiperazin-1-ilo,
C_{1-4}alquil-tio,
C_{1-4}alquilsulfinilo,
C_{1-4}alquilsulfonilo,
C_{2-4}al-canoilamino, benzamido,
C_{1-4}
alquilsulfonamido y fenilsulfonamido, del sustituyente -(CH_{2})_{n}Y^{2} en donde n es 0-4 e Y^{2} se selecciona de carboxi, carbamoílo, C_{1-4}alcoxicarbonilo, N-C_{1-4}alquilcarbamoílo, N,N-di-C_{1-4}alquilcarbamoílo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, 1-oxotiomorfolinocarbonilo, 1,1-dioxotio-morfolinocarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-C_{1-4}-alquilpiperazin-1-ilcarbonilo, C_{1-4}alquilsulfon-amidocarbonilo, fenilsulfonamidocarbonilo y bencilsulfonamidocarbonilo; de un sustituyente de la fórmula -X^{3}-L^{2}-Y^{2} en donde X^{3} es un grupo de la fórmula CON(R^{5}), CON(L^{2}-Y^{2}), C(R^{5})_{2}O, O, N(R^{5}) o N(L^{2}-Y^{2}), L^{2} es C_{1-4}alquileno, Y^{2} tiene cualquiera de los significados definidos inmediatamente antes y cada R^{5} es independientemente hidrógeno o C_{1-4}alquilo, y de un sustituyente de la fórmula -X^{3}-L^{3}-Y^{1} en la cual X^{3} es un grupo de la fórmula CON(R^{5}), CON(L^{3}-Y^{1}), C(R^{5})_{2}O, O, N(R^{5}) o N(L^{3}-Y^{1}), L^{3} es C_{2-4}alquileno, Y^{1} tiene cualquiera de los significados definidos inmediatamente antes y cada R^{5} es independientemente hidrógeno o C_{1-4}alquilo, y
alquilsulfonamido y fenilsulfonamido, del sustituyente -(CH_{2})_{n}Y^{2} en donde n es 0-4 e Y^{2} se selecciona de carboxi, carbamoílo, C_{1-4}alcoxicarbonilo, N-C_{1-4}alquilcarbamoílo, N,N-di-C_{1-4}alquilcarbamoílo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, 1-oxotiomorfolinocarbonilo, 1,1-dioxotio-morfolinocarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-C_{1-4}-alquilpiperazin-1-ilcarbonilo, C_{1-4}alquilsulfon-amidocarbonilo, fenilsulfonamidocarbonilo y bencilsulfonamidocarbonilo; de un sustituyente de la fórmula -X^{3}-L^{2}-Y^{2} en donde X^{3} es un grupo de la fórmula CON(R^{5}), CON(L^{2}-Y^{2}), C(R^{5})_{2}O, O, N(R^{5}) o N(L^{2}-Y^{2}), L^{2} es C_{1-4}alquileno, Y^{2} tiene cualquiera de los significados definidos inmediatamente antes y cada R^{5} es independientemente hidrógeno o C_{1-4}alquilo, y de un sustituyente de la fórmula -X^{3}-L^{3}-Y^{1} en la cual X^{3} es un grupo de la fórmula CON(R^{5}), CON(L^{3}-Y^{1}), C(R^{5})_{2}O, O, N(R^{5}) o N(L^{3}-Y^{1}), L^{3} es C_{2-4}alquileno, Y^{1} tiene cualquiera de los significados definidos inmediatamente antes y cada R^{5} es independientemente hidrógeno o C_{1-4}alquilo, y
en la cual cualquier grupo heterocíclico en un
sustituyente de B lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados de carboxi, carbamoílo,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alcoxi-carbonilo,
N-C_{1-4}alquilcarbamoílo y
N,N-di-C_{1-4}alquil-carbamoílo,
y en la cual cualquier grupo fenilo en un sustituyente de B lleva
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo,
trifluorometilo, ciano,
C_{1-4}al-quilo,
C_{2-4}alquenilo,
C_{2-4}alquinilo, C_{1-4}alcoxi,
C_{2-4}alquen-iloxi y
C_{2-4}alquiniloxi;
en la cual R^{a} y R^{b} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, hidroxi, oxo, carboxi, y
C_{1-4}alcoxicarbonilo; o uno de los
siguientes:
-(CH_{2})_{n}-R,
-(CH_{2})_{n}NRR^{1}, -CO-R,
-CO-NRR^{1},
-(CH_{2})_{n}-CO-R y
-(CH_{2})_{n}-CO-NRR^{1};
en cuyas fórmulas n es 0, 1 ó 2, preferiblemente
n es 1 ó
2;
R y R^{1} se seleccionan independientemente de
hidrógeno, C_{1-4}alquilo,
C_{2-4}alquenilo,
C_{2-4}alquinilo,
hidroxi-C_{1-4}al-quilo,
carboxiC_{1-4}alquilo y
C_{1-4}alcoxicarbonil-C_{1-4}alquilo
o, en caso posible, R y R^{1} pueden formar juntos un anillo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o parcialmente insaturado
(preferiblemente saturado) opcionalmente sustituido que puede
incluir además del nitrógeno al cual están unidos R y R^{1}, 1 ó 2
heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
azufre,
X^{1} es SO_{2}, CH_{2} o CO;
X^{2} es SO_{2}, CH_{2} o CO;
Q es fenilo, naftilo,
fenilC_{1-4}alquilo,
fenilC_{2-4}alquenilo,
fenilC_{2-4}alquinilo o un resto heterocíclico que
contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
azufre, y Q está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados de halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano,
hidroxi, amino, nitro, trifluorometilsulfonilo, carboxi, carbamoílo,
C_{1-4}alquilo,
C_{2-4}al-quenilo,
C_{2-4}alquinilo, C_{1-4}alcoxi,
C_{2-4}alqueniloxi,
C_{2-4}alquiniloxi,
C_{1-4}alquiltio,
C_{1-4}alquilsulfinilo,
C_{1-4}al-quilsulfonilo,
C_{1-4}alquilamino,
di-C_{1-4}alquilamino,
C_{1-4}alcoxicarbonilo,
N-C_{1-4}alquilcarbamoílo,
N,N-di-C_{1-4}al-quilcarbamoílo,
C_{2-4}alcanoílo,
C_{2-4}alcanoilamino,
hidroxi-C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}al-
coxiC_{1-4}alquilo, carboxiC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxicarbonilC_{1-4}alquilo, carbamoilC_{1-4}alquilo, N-C_{1-4}alquilcarbamoilC_{1-4}
alquilo, N,N-di-C_{1-4}alquilcarbamoil-C_{1-4}alquilo, fenilo, heteroarilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, bencilo, benzoílo, heteroaril-oxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo y hetero-arilsulfonilo, y en donde dicho sustituyente heteroarilo o el grupo heteroarilo en un sustituyente que contiene heteroarilo es un anillo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde dicho sustituyente fenilo, heteroarilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, bencilo o benzoílo lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoílo, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alquilamino, di-C_{1-4}alquilamino, C_{1-4}alcoxicarbonilo, N-C_{1-4}alquilcarbamoílo, N,N-di-C_{1-4}alquilcarbamoílo y C_{2-4}-alcanoilamino; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
coxiC_{1-4}alquilo, carboxiC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxicarbonilC_{1-4}alquilo, carbamoilC_{1-4}alquilo, N-C_{1-4}alquilcarbamoilC_{1-4}
alquilo, N,N-di-C_{1-4}alquilcarbamoil-C_{1-4}alquilo, fenilo, heteroarilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, bencilo, benzoílo, heteroaril-oxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo y hetero-arilsulfonilo, y en donde dicho sustituyente heteroarilo o el grupo heteroarilo en un sustituyente que contiene heteroarilo es un anillo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde dicho sustituyente fenilo, heteroarilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, bencilo o benzoílo lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoílo, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alquilamino, di-C_{1-4}alquilamino, C_{1-4}alcoxicarbonilo, N-C_{1-4}alquilcarbamoílo, N,N-di-C_{1-4}alquilcarbamoílo y C_{2-4}-alcanoilamino; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde A es un anillo de piridilo, pirimidinilo
o piridazinilo.
3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la
reivindicación 2, en donde A es 4-pirimidinilo o
4-piridilo.
4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde B es
parafenileno.
5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{a} y R^{b}
son ambos hidrógeno.
6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde X^{1} es CO.
7. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde X^{2} es
SO_{2}.
8. Un compuesto de fórmula (I), como se define en
la reivindicación 1, en donde
A es piridilo, pirimidinilo, o piridazinilo;
B es para-fenileno;
X^{2} es SO_{2};
Q es estirilo o naftilo sustituido opcionalmente
con fluoro, cloro o bromo o es fenilo sustituido opcionalmente con
fluorofenilo, clorofenilo o bromofenilo;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
9. Un compuesto de fórmula (I) seleccionado
de:
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-pirimidinil)-benzoil]piperazina;
1-(6-bromonaft-2-ilsulfonil)-4-[4-(4-piridazinil)-benzoil)piperazina;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
10. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en terapia
médica.
11. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 y un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
12. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación
de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor
del Factor Xa.
13. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, que
comprende:
(a) para la producción de aquéllos compuestos de
la fórmula (I) en la cual X^{1} es CO, la reacción,
convenientemente en presencia de una base adecuada, de una amina de
fórmula (II)
con un ácido de la fórmula
(III)
(III)A-B-COOH
o un derivado reactivo del
mismo;
(b) para la producción de aquéllos compuestos de
la fórmula (I) en la cual X^{1} es CH_{2}, la aminación
reductora de un compuesto cetónico de la fórmula (VI):
(VI)A-B-COH
con una amina de la fórmula (II) como se define
arriba;
(c) la reacción de un compuesto de la fórmula
(VII):
en la cual Z es un grupo desplazable con un
derivado activado del anillo
A;
(d) por formación del anillo A en compuestos de
fórmula (VII), en la cual Z es un grupo funcional susceptible de
ciclación;
(e) la reacción de un compuesto de la fórmula
(VIII):
con un compuesto de la fórmula
(IX):
(IX)Z-X^{2}-Q
en la cual Z es un grupo
desplazable;
(f) para la producción de compuestos en los
cuales X^{1} es SO_{2}, la reacción de un compuesto de la
fórmula (II) como se define arriba con un compuesto de la fórmula
(X):
(X)A-B-SO_{2-}Z
en la cual Z es un grupo
desplazable;
(g) para la producción de compuestos de fórmula
(I) por acoplamiento del átomo de nitrógeno del anillo de piperazina
a Q y preparar de este modo el resto
>N-X^{2}-Q, se pueden emplear métodos
análogos a los descritos en las variantes del proceso (a), (c) y (g)
para preparar el resto
B-X^{1}-N<;
(h) para la producción de compuestos de fórmula
(I) en la cual X^{1} es un grupo de la fórmula SO_{2}, en la que
B lleva un grupo C_{1-4}alquilsulfinilo,
C_{1-4}alquil-sulfonilo,
1-oxotiomorfolino o
1,1-dioxotio-morfolino, en donde
X^{2} es un grupo de la fórmula SO_{2}, en la que Q lleva un
grupo C_{1-4}alquilsulfinilo,
C_{1-4}alquilsulfonilo, fenilsulfinilo,
fenilsulfonilo, heteroarilsulfinilo o heteroarilsulfonilo, la
oxidación del compuesto correspondiente de la fórmula (I) que
contiene X^{1} como un grupo tio.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en donde, en la fórmula (I),
A es en anillo aromático monocíclico de 5 ó 6
miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno en el anillo
sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres átomos o grupos
seleccionados de halo, trifluorometilo, ciano, amino, hidroxi,
nitro, C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alcoxi,
C_{1-4}alquilamino o
di-C_{1-4}alquilamino;
B es un anillo fenileno sustituido opcionalmente
con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo,
trifluorometoxi, ciano, nitro, C_{1-4}alquilo,
C_{2-4}-alquenilo y
C_{2-4}alquinilo, a partir del sustituyente
-(CH_{2})_{n}Y^{1} en donde n es 0-4 e
Y^{1} se selecciona de hidroxi, amino,
C_{1-4}alcoxi,
C_{2-4}alqueniloxi,
C_{2-4}alquiniloxi,
C_{1-4}alquilamino,
di-C_{1-4}alquilamino,
pirrolidin-1-ilo, piperidino,
morfolino, tiomorfolino, 1-oxotiomorfolino,
1,1-dioxotiomorfolino,
piperazin-1-ilo,
4-C_{1-4}alquil-piperazin-1-ilo,
C_{1-4}alquiltio,
C_{1-4}-alquilsulfinilo,
C_{1-4}alquilsulfonilo,
C_{2-4}alcanoilamino, benzamido,
C_{1-4}alquilsulfonamido y fenilsulfonamido,
del sustituyente -(CH_{2})_{n}Y^{2}
en donde n es 0-4 e Y^{2} se selecciona de
carboxi, carbamoílo, C_{1-4}alcoxicarbonilo,
N-C_{1-4}alquilcarbamoílo,
N,N-di-C_{1-4}alquilcarbamoílo,
pirrolidin-1-ilcarbonilo,
piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo,
1-oxotiomorfolinocarbonilo,
1,1-dioxotiomorfolinocarbonilo,
C_{1-4}alquilsulfonamido-carbonilo,
fenilsulfonamidocarbonilo y bencilsulfonamido carbonilo,
de un sustituyente de la fórmula
-X^{3}-L^{2}-Y^{2} en donde
X^{3} es un grupo de la fórmula CON(R^{5}),
CON(L^{2}-Y^{2}),
C(R^{5})_{2}O, O, N(R^{5}), o
N(L^{2}-Y^{2}), L^{2} es
C_{1-4}alquileno, Y^{2} tiene cualquiera de los
significados definidos inmediatamente antes y cada uno de R^{5} es
independientemente hidrógeno o C_{1-4}alquilo, y
de un sustituyente de la fórmula
-X^{3}-L^{3}-Y^{1} en la cual
X^{3} es un grupo de la fórmula CON(R^{5}),
CON(L^{3}-Y^{1}),
C(R^{5})O, O, N(R^{5}) o
N(L^{3}-Y^{1}), R^{3} es
C_{2-4}alquileno, Y^{1} tiene cualquiera de los
significados definidos inmediatamente antes y cada R^{5} es
independientemente hidrógeno o C_{1-4}alquilo, o
de un sustituyente seleccionado de
piperazin-1-ilcarbonil-(1-4C)alquilo
o
4-(1-4C)alquilpiperazin-1-ilcarbonil-(1-4C)alquilo,
y
en donde cualquier grupo heterocíclico en un
sustituyente de B lleva opcionalmente uno o dos sustituyentes
seleccionados de carboxi, carbamoílo,
C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alcoxicarbonilo,
N-C_{1-4}alquilcarbamoílo y
N,N-di-C_{1-4}alquilcarba-
moílo, y en donde cualquier grupo fenilo en un sustituyente de B lleva opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, ciano, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquenilo, C_{2-4}alquinilo, C_{1-4}alcoxi, C_{2-4}alqueniloxi y C_{2-4}alquiniloxi;
moílo, y en donde cualquier grupo fenilo en un sustituyente de B lleva opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo, ciano, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquenilo, C_{2-4}alquinilo, C_{1-4}alcoxi, C_{2-4}alqueniloxi y C_{2-4}alquiniloxi;
R^{a} y R^{b} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, carboxi y
C_{1-4}alcoxicarbonilo; o uno de los
siguientes:
-(CH_{2})_{n}-R^{a},
donde n es 0 y R^{a} es C_{1-4}alquilo,
hidroxiC_{1-4}alquilo,
carboxiC_{1-4}alquilo, o
C_{1-4}alcoxi-carbonilC_{1-4}al-
quilo;
quilo;
-(CH_{2})_{n}, -CONRR^{1}, donde n'
es 0, 1 ó 2, y R y R^{1} son hidrógeno o
C_{1-4}alquilo, o R y R^{1} forman juntos un
grupo 1-pirrolidinilo, 1-piperidino,
1-piperazinilo, o 4-morfolino;
X^{1} es SO_{2}, CH_{2} o CO;
X^{2} es SO_{2}, CH_{2} o CO;
Q es fenilo, naftilo,
fenilC_{1-4}alquilo,
fenil-C_{2-4}alquenilo,
fenilC_{2-4}alquinilo o un resto heterocíclico que
contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
azufre y Q está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres
sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometilo,
trifluorometoxi, ciano, hidroxi, amino, nitro,
trifluorometilsulfonilo, carboxi, carbamoílo,
C_{1-4}alquilo,
C_{2-4}alquenilo,
C_{2-4}alquinilo, C_{1-4}alcoxi,
C_{2-4}alqueniloxi,
C_{2-4}alquiniloxi,
C_{1-4}alquiltio,
C_{1-4}alquilsulfinilo,
C_{1-4}alquilsulfonilo,
C_{1-4}alquil-amino,
di-C_{1-4}alquilamino,
C_{1-4}alcoxicarbonilo,
N-C_{1-4}alquilcarbamoílo,
N,N-di-C_{1-4}alquilcarbamoílo,
C_{2-4}alcanoílo,
C_{2-4}alcanoilamino,
hidroxiC_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alcoxi
C_{1-4}alquilo, carboxiC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi-carbonilC_{1-4}alquilo, carbamoilC_{1-4}alquilo, N-C_{1-4}alquilcarbamoílC_{1-4}al-
quilo, N,N-di-C_{1-4}alquil-carbamoilC_{1-4}alquilo, fenilo, heteroarilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, bencilo, benzoílo, heteroariloxi, heteroariltio, hetero-arilsulfinilo, y heteroarilsulfonilo, y en donde dicho sustituyente heteroarilo o el grupo heteroarilo en un sustituyente que contiene heteroarilo es un anillo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde dicho sustituyente fenilo, heteroarilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, bencilo o benzoílo lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometlo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoílo, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alquilamino, di-C_{1-4}alquil-amino, C_{1-4}alcoxicarbonilo, N-C_{1-4}alquilcarbamoílo, N,N-di-C_{1-4}alquilcarbamoílo y C_{2-4}alcanoilamino;
C_{1-4}alquilo, carboxiC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi-carbonilC_{1-4}alquilo, carbamoilC_{1-4}alquilo, N-C_{1-4}alquilcarbamoílC_{1-4}al-
quilo, N,N-di-C_{1-4}alquil-carbamoilC_{1-4}alquilo, fenilo, heteroarilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, bencilo, benzoílo, heteroariloxi, heteroariltio, hetero-arilsulfinilo, y heteroarilsulfonilo, y en donde dicho sustituyente heteroarilo o el grupo heteroarilo en un sustituyente que contiene heteroarilo es un anillo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde dicho sustituyente fenilo, heteroarilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, bencilo o benzoílo lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, trifluorometlo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxi, carbamoílo, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcoxi, C_{1-4}alquilamino, di-C_{1-4}alquil-amino, C_{1-4}alcoxicarbonilo, N-C_{1-4}alquilcarbamoílo, N,N-di-C_{1-4}alquilcarbamoílo y C_{2-4}alcanoilamino;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
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| GB9715894D0 (en) * | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| GB9715895D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
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| ATE346050T1 (de) * | 1998-01-27 | 2006-12-15 | Aventis Pharma Inc | Substituierte oxoazaheterocyclyl faktor xa hemmer |
| US6403595B1 (en) | 1998-02-05 | 2002-06-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sulfonamide derivatives, processes for producing the same and utilization thereof |
| BR9910179A (pt) * | 1998-05-02 | 2001-01-09 | Astrazeneca Ab | Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para tratar uma doença ou condição mediada por fator xa em um animal de sangue quente |
| GB9809350D0 (en) * | 1998-05-02 | 1998-07-01 | Zeneca Ltd | Novel salt |
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| AU5196399A (en) * | 1998-08-11 | 2000-03-06 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel sulfonyl derivatives |
| WO2000039102A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Du Pont Pharmaceuticals Company | THROMBIN OR FACTOR Xa INHIBITORS |
| GB9902989D0 (en) * | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| TW200404789A (en) | 1999-03-15 | 2004-04-01 | Axys Pharm Inc | Novel compounds and compositions as protease inhibitors |
| GB9914342D0 (en) * | 1999-06-19 | 1999-08-18 | Zeneca Ltd | Compound |
| US6723722B1 (en) | 1999-06-22 | 2004-04-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Acylhydrazine derivatives, their production and use |
| GB9917344D0 (en) * | 1999-07-24 | 1999-09-22 | Zeneca Ltd | Novel salt |
| SK1182002A3 (en) * | 1999-07-28 | 2002-11-06 | Aventis Pharm Prod Inc | Substituted oxoazaheterocyclyl compounds |
| TWI288745B (en) * | 2000-04-05 | 2007-10-21 | Daiichi Seiyaku Co | Ethylenediamine derivatives |
| GB0012448D0 (en) * | 2000-05-24 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | New process |
| BR0107282A (pt) * | 2000-09-29 | 2004-07-06 | Cor Therapeutics Inc | Composto, composição farmacêutica e métodos para prevenir ou tratar uma condição em um mamìfero e para inibir a coagulação de amostras biológicas |
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| US7365205B2 (en) | 2001-06-20 | 2008-04-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Diamine derivatives |
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| MXPA04004450A (es) | 2001-11-14 | 2004-08-11 | Aventis Pharma Inc | Nuevos compuestos y composiciones como inhibidores de catepsina s. |
| BR0214748A (pt) | 2001-12-05 | 2004-11-23 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Derivados 6-oacil-cetolidas de eritromicina, úteis como antibacterianos |
| US7122580B2 (en) * | 2002-08-09 | 2006-10-17 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation |
| EP2982668A3 (en) | 2002-12-03 | 2016-04-13 | Pharmacyclics LLC | 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders |
| CA2511493A1 (en) * | 2002-12-25 | 2004-07-15 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Diamine derivatives |
| WO2005014532A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use |
| US7208601B2 (en) * | 2003-08-08 | 2007-04-24 | Mjalli Adnan M M | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
| US7671065B2 (en) * | 2005-02-24 | 2010-03-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridine derivatives as potassium ion channel openers |
| WO2007008145A1 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa |
| JP4987324B2 (ja) * | 2006-03-03 | 2012-07-25 | エヌ・イーケムキャット株式会社 | 炭素−炭素結合の生成方法 |
| GB0813142D0 (en) | 2008-07-17 | 2008-08-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| CA3145453A1 (en) | 2019-07-01 | 2021-01-07 | Tonix Pharma Limited | Anti-cd154 antibodies and uses thereof |
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Family Cites Families (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT340933B (de) | 1973-08-20 | 1978-01-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze |
| US4167567A (en) | 1978-05-05 | 1979-09-11 | The Upjohn Company | Antihypertensive 4-aminoquinolines |
| US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| SE8203887D0 (sv) | 1982-06-23 | 1982-06-23 | Kabivitrum Ab | Nya trombininhiberande foreningar |
| DE3246932A1 (de) | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte 5h-pyrimido(5,4-b)indole |
| FR2557570B1 (fr) | 1984-01-04 | 1986-04-18 | Adir | Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US4840963A (en) | 1984-03-14 | 1989-06-20 | Merck & Co., Inc. | 2-Sulfamoyl-1H-indole derivatives for the treatment of elevated intraocular pressure |
| GB8601160D0 (en) | 1986-01-17 | 1986-02-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds |
| GB8603120D0 (en) | 1986-02-07 | 1986-03-12 | Pfizer Ltd | Anti-dysrhythmia agents |
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| GB8710494D0 (en) | 1987-05-02 | 1987-06-03 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
| JPH0696575B2 (ja) | 1987-09-17 | 1994-11-30 | 三菱化成株式会社 | ４−アミノピリジン誘導体及びその酸付加塩 |
| US4871721A (en) | 1988-01-11 | 1989-10-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors |
| GB8817315D0 (en) | 1988-07-20 | 1988-08-24 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| GB8819307D0 (en) | 1988-08-13 | 1988-09-14 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
| DE3905364A1 (de) | 1989-02-22 | 1990-08-23 | Hoechst Ag | Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool |
| IL94805A (en) * | 1989-06-28 | 1994-04-12 | Ciba Geigy Ag | Certain translocated carboxylic acids (a) Arylsulfonamide - and pyridyl - or imidazolil (), process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| IE64358B1 (en) | 1989-07-18 | 1995-07-26 | Ici Plc | Diaryl ether heterocycles |
| US5032604A (en) | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Class III antiarrhythmic agents |
| DE3943225A1 (de) | 1989-12-23 | 1991-06-27 | Schering Ag | Neue ss-carboline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln |
| JPH05503300A (ja) | 1990-11-15 | 1993-06-03 | ペンタファルム アクチェンゲゼルシャフト | メタ置換フェニルアラニン誘導体 |
| DE4036552C1 (es) | 1990-11-16 | 1992-02-06 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim, De | |
| EP0495750A3 (en) | 1991-01-14 | 1992-09-16 | Ciba-Geigy Ag | Heterocyclic hydroxylamine |
| IT1245712B (it) | 1991-04-09 | 1994-10-14 | Boehringer Mannheim Italia | Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
| FR2676054B1 (fr) | 1991-05-03 | 1993-09-03 | Sanofi Elf | Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| EP0519449A1 (en) | 1991-06-21 | 1992-12-23 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | 2-Amino-4-aryl thiazoles with antiasthmatic and antiinflammatory activities on the respiratory tract |
| CA2119467A1 (en) | 1991-09-19 | 1993-04-01 | Pamela Anne Chambers | Pyridine compounds for treating leukotriene-related diseases |
| PH31294A (en) | 1992-02-13 | 1998-07-06 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazolyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for preparing them. |
| HU211995B (en) | 1992-06-30 | 1996-01-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process to prepare novel benzoyl amino acid derivs. and pharmaceutical compns. contg.them |
| US5371091A (en) | 1992-08-31 | 1994-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaromatic amine thrombin inhibitors |
| FR2697252B1 (fr) | 1992-10-28 | 1994-12-09 | Fournier Ind & Sante | Dérivés de 1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydro-5,5,8a-triméthyl-(8abeta)-6-isoquinolineamine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
| DE4243858A1 (de) | 1992-12-23 | 1994-06-30 | Thomae Gmbh Dr K | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5332822A (en) | 1992-12-24 | 1994-07-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors |
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| IL115420A0 (en) * | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| US6037343A (en) | 1994-12-22 | 2000-03-14 | Smithkline Beecham Corporation | Fibrinogen receptor antagonists |
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| IL117580A0 (en) | 1995-03-29 | 1996-07-23 | Merck & Co Inc | Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them |
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| IT1282797B1 (it) | 1995-04-21 | 1998-03-31 | Colla Paolo | Pirril-(indolil)-aril-sulfoni e relativo processo di produzione ed impiego nella terapia delle infezioni da virus dell'aids |
| GB9516709D0 (en) | 1995-08-15 | 1995-10-18 | Zeneca Ltd | Medicament |
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