ES2368155T3 - Derivados de amidas cíclicas y su producción y uso en forma de agentes antitrombóticos. - Google Patents

Derivados de amidas cíclicas y su producción y uso en forma de agentes antitrombóticos. Download PDF

Info

Publication number
ES2368155T3
ES2368155T3 ES05743594T ES05743594T ES2368155T3 ES 2368155 T3 ES2368155 T3 ES 2368155T3 ES 05743594 T ES05743594 T ES 05743594T ES 05743594 T ES05743594 T ES 05743594T ES 2368155 T3 ES2368155 T3 ES 2368155T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
compound
chloronaphthalen
sulfonyl
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES05743594T
Other languages
English (en)
Inventor
K. Kubo
Y. Imaeda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2368155T3 publication Critical patent/ES2368155T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Un compuesto seleccionado de los siguientes: 4- (1-{ (2S) -3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperidin-4-il) morfolin-3-ona, o una de sus sales; 1- (4-{ (2S) -3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperazin-1-il) piperidin-2-ona, o una de sus sales; 1- (1-{ (2S) -3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperidin-4-il) tetrahidropirimidin-2 (1H) -ona, o una de sus sales; 1. (4-{ (2S) -3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperazin-I-il) tetrahidropirimidin-2 (1H) -ona, o una de sus sales; 1- (1-{3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil]propanofl}piperazin-4-il) tetrahidropirimidin-2 (1H) -ona, o una de sus sales; (2S) -3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil]-1- (2-imino-1, 4'-bipiperidin-1'-il) -1-oxopropan-2-ol, o una de sus sales; 1'-{ (2S) -3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil]-2-hidroxipropanofl}-1, 4'-bipiperidin-2-ona, o una de sus sales; y 2- (1-{ (2S) -3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperidin-4-il) isoindolin-1-ona, o una de sus sales.

Description

Derivados de amidas cfclicas y su producci6n y uso en forma de agentes antitromb6ticos.
Campo de la invencion
La presente invenci6n se refiere a un nuevo derivado de amida cfclico que inhibe el factor de coagulaci6n
5 sangufneo activado X (FXa) para que muestre actividad anticoagulante y antitromb6tica y, por tanto, es util para prevenir y tratar las enfermedades obstructivas tromb6ticas arteriales y venosas, inflamaci6n y cancer; y a su procedimiento de producci6n y uso.
Antecedentes de la invencion
Es importante suprimir la formaci6n de trombos para prevenir y tratar el infarto de miocardio y la trombosis cerebral,
10 y se han estudiado y desarrollado diversos agentes antitrombina e inhibidores de la agregaci6n plaquetaria como inhibidores de la trombosis. Sin embargo, debido a que no s6lo los inhibidores de la agregaci6n plaquetaria sino tambien los agentes antitrombina suprimen la agregaci6n de plaquetas ademas de su actividad anticoagulante, estos medicamentos tienden a producir sangrado como efecto secundario adverso. Por tanto, existe un problema en cuanto a su seguridad. Por otra parte, se considera que el inhibidor de FXa es un anticoagulante seguro para inhibir
15 especfficamente s6lo el factor de coagulaci6n. Hasta la fecha, se han descrito compuestos que poseen actividad inhibidora de FXa, por ejemplo en las siguientes publicaciones: JP 7-112970 A, JP 5-208946 A, WO 96/16940, WO 96/40679, WO 96/10022, WO 97/21437, WO 99/26919, WO 99/33805, WO 00/09480, WO 01/44172, WO 02/06234, US 2002/0045616 A, WO 2003/010160, WO 2003/039543, WO 2003/026652, WO 2004/002477, US 2004/0006062, US 2004/0077635 A y Journal of Medicinal Chemistry, 1998, Vol.41, paginas 53-62.
20 Descripcion detallada de la invencion
Se ha deseado desarrollar un nuevo compuesto util para tratar la trombosis, que tenga una eficacia farmacol6gica mejorada, capacidad de absorci6n oral y duraci6n de acci6n incrementadas y que tenga menos efectos secundarios en comparaci6n con los inhibidores de FXa previos.
Los presentes inventores han estudiado intensivamente, considerando que un derivado de amida cfclico con
25 selectividad elevada y actividad inhibidora potente para FXa, puede ejercer un efecto suficiente y duradero mediante administraci6n oral y, por tanto, podrfa ser util para prevenir y tratar la enfermedad obstructiva tromb6tica arterial y venosa, inflamaci6n y cancer.
Como resultado, los presentes inventores han descubierto que los nuevos derivados de amida cfclicos tienen una actividad inhibidora de FXa selectiva y potente, son muy seguros y ejercen efecto suficiente y duradero mediante
30 administraci6n oral. Por tanto, la presente invenci6n se ha completado.
Es decir, la presente invenci6n se refiere a:
(1) Un compuesto representado por la f6rmula (I):
en la que R1 representa un grupo hidrocarbonado cfclico que puede estar opcionalmente sustituido o un grupo 35 heterocfclico que puede estar opcionalmente sustituido, W representa un enlace o un grupo hidrocarbonado que puede estar opcionalmente sustituido ,
a representa 0, 1 o 2, X1 representa un alquileno inferior que puede estar opcionalmente sustituido o un alquileno inferior que puede estar opcionalmente sustituido,
40 y1 representa -C(O)-, - S(O)- o -S(O)2-,
A representa un anillo de piperazina que puede estar sustituido o un anillo de piperidina que puede estar sustituido, X2 representa un enlace o un alquileno inferior que puede estar opcionalmente sustuido,
y2 representa -C(O)-,-S(O)-,-S(O)2-o -C(=NR7)-(donde R7representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo acilo),
X3 representa un alquileno C1-4, que puede estar opcionalmente sustituido o un alquileno C2-4, que puede estar opcionalmente sustituido,
en la que dos grupos alquilo pueden estar unidos entre sf para formar un anillo arilo, junto con atomos de carbono a los que se unen, cuando X3 representa un alquenileno C2-4 sustituido con dos grupos alquilo, Z3 representa -N(R4)-, -O-o un enlace (en el que R4 representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidrocarbonado que puede estar opcionalmente sustituido o un grupo acilo
representa un enlace sencillo o doble. Cuando
representa un enlace sencillo, Z1 representa -C(R2)(R2,)-, -N(R2)-o -O-, y Z2 representa - C(R3)(R3,)-, -N(R3)-, O-o un enlace (a condici6n de que, cuando Z1 es -O-, Z2 es distinto de -O-), y cuando
es un enlace doble, Z1 representa -C(R2)-o un atomo de nitr6geno, y Z2 representa =CR3-o un atomo de nitr6geno,
cada uno de R2, R2,, R3 y R3, representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidrocarbonado que puede estar opcionalmente sustituido o un grupo heterocfclico que puede estar opcionalmente sustituido, respectivamente,
o cada par de R2 y R3 y R2, y R3, pueden estar unidos entre sf, respectivamente, para formar un anillo que puede estar opcionalmente sustituido, o una de sus sales, seleccionandose el compuesto de un grupo que consiste en:
4-(1-{(2S)-3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]2-hidroxipropanofl}piperidin-4-il)morfonil-3-ona, o una de sus sales;
1-(4-{(2S)-3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]2-hidroxipropanofl}piperazin-1-il)piperidin-2-ona, o una de sus sales;
1-(1-{(2S)-3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]2-hidroxipropanofl}piperidin-4-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, o una de sus sales;
1-(4-{(2S)-3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]2-hidroxipropanofl}piperazin-1-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, o una de sus sales;
1-(1-{-3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]-propanofl}piperazin-4-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, o una de sus sales;
(2S)-3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]-1-(2-imino-1,4,-bipiperidin-1,-il)1-oxopropan-2-ol, o una de sus sales;
1,-{(2S)-3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]2-hidroxipropanofl}-1,4,-bipiperidin-2-ona o una de sus sales; y
2-(1-{(2S)-3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]2-hidroxipropanofl}piperidin-4-il)isoindolin-1-ona, o una de sus sales.
Una sal de un compuesto segun la invenci6n (a partir de aquf, abreviado como Compuesto (I) en algunos casos), incluye sales farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adici6n con acidos tales como acido trifluoroacetico, acido acetico, acido lactico, acido succfnico, acido maleico, acido tartarico, acido cftrico, acido gluc6nico, acido asc6rbico, acido benzoico, acido metanosulf6nico, acido p-toluenosulf6nico, acido cinamico, acido fumarico, acido fosf6nico, acido clorhfdrico, acido nftrico, acido hidrobr6mico, acido hidroy6dico, acido sulfamico, y acido sulfurico, sales metalicas como sales de sodio, potasio, magnesio y calcio, y sales organicas como trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, N-metil-pirrolidina, N-metil-piperidina y N-metil-morfolina.
El compuesto (I) se puede marcar con un is6topo (p.ej. 3H, 14C, 35S, 125I).
El compuesto (I) o su sal se pueden preparar, por ejemplo, mediante metodos como los mostrados a continuaci6n. Cada compuesto en el siguiente esquema de reacci6n puede formar una sal, siempre que no inhiba la reacci6n, y la sal incluye aquellas similares a la sal del compuesto (I).
35 Es decir, el compuesto (I) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto (II):
en la que L representa un grupo saliente [por ejemplo, un grupo que forma acido libre, su sal (sal inorganica, sal organica) o su derivado reactivo (por ejemplo haluro de acido, ester, azida acida, anhfdrido acido, anhfdrido acido mixto, amida activa, ester activo, tioester activo) como un atomo de hal6geno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), un grupo alquilsulfoniloxi C1-6, que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 atomos de hal6geno (por ejemplo, metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi), arilsulfoniloxi, que puede tener opcionalmente un sustituyente (por ejemplo, bencenosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, p-bromobencenosulfoniloxi), o un grupo hidroxi], y los otros sfmbolos son segun se definieron anteriormente (en particular el compuesto (II), en el que L es un grupo hidroxi, se denomina acido libre (II,)) con el compuesto (III), representado mediante la f6rmula (III):
en la que M representa un atomo de hidr6geno, un metal alcalino (por ejemplo litio, sodio, potasio, cesio), un metal alcalinoterreo (por ejemplo, magnesio, calcio) o un grupo saliente (por ejemplo, grupo trimetil-sililo) y los otros sfmbolos son segun se definieron anteriormente.
Ademas, este metodo se realiza tambien haciendo reaccionar el compuesto (III) o su sal con un acido libre (II,) o su sal (sal inorganica, sal organica) o su derivado reactivo (por ejemplo, haluro de acido, ester, azida acida, anhfdrido acido, anhfdrido acido mixto, amida activa, ester activo, tioester activo). Ejemplos de la sal del compuesto (III) incluyen sales de adici6n acidas con acidos que se describen como aquellos que forman sales de adici6n acidas del compuesto (I).
Como sal inorganica usada para compuesto (II), se usan una sal de metal alcalino (por ejemplo sal de litio, sal s6dica, sal de potasio o sal de cesio), una sal de metal alcalinoterreo (por ejemplo, sal de magnesio, sal de calcio), y como sal organica se usan, por ejemplo, sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de terc-butildimetilamina, sal de dibencilmetilamina, sal de bencildimetilamina, sal de N;N-dimetilanilina, sal de piridina, o sal de quinolina. Ademas, ejemplos del haluro de acido incluyen cloruro de acido y bromuro de acido; ejemplos del ester incluyen esteres con alquilos inferiores, como metilo y etilo; los anhfdridos acidos mixtos incluyen un acido mono-alquil C1-4 carb6nico mezclado con anhfdrido acido (por ejemplo, el anhfdrido acido mixto del acido libre (II,) con acido monometilcarb6nico, mono-etilcarb6nico, mono-isopropilcarb6nico, mono-isobutilcarb6nico, mono-terc-butilcarbonico, mono-bencilcarb6nico, mono-(p-nitrobencil)carb6nico, mono-alilcarb6nico), un anhfdrido acido mixto de acido alifatico C1-6 carboxflico (por ejemplo el anhfdrido acido mixto del acido libre (II,) con acido acetico, acido cianoacetico, acido propi6nico, acido butfrico, acido isobutfrico, acido valerico, acido isovalerico, acido pivalico, acido trifluoroacetico, acido tricloroacetico, acido acetoacetico), un anhfdrido acido mixto del acido carboxflico aromatico C7-11 (por ejemplo, el anhfdrido acido mixto del acido libre (II,) con acido benzoico, acido p-toluico, o el acido pclorobenzoico), un anhfdrido acido mixto del acido sulf6nico organico (el anhfdrido acido mixto con acido metanosulf6nico, acido etano-sulf6nico, acido benceno-sulf6nico, acido p-tolueno-sulf6nico); y la amida activa incluye amida con un compuesto heterocfclico que contiene nitr6geno (por ejemplo, la amida acida del acido libre (II,) con pirazol, imidazol, benzotriazol, y estos compuestos heterocfclicos que contienen nitr6geno pueden estar sustituidos opcionalmente con alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, o terc-tutilo), alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, o terc-butoxi), un atomo de hal6geno (por ejemplo, fluor, cloro o bromo), oxo, tioxo, alquiltio C1-6 (por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, o butiltio)).
Ejemplos del ester activo incluyen ester de p-nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, cianometilo, pentaclorofenilo, Nhidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida, 1-hidroxibenzotriazol, 6-cloro-1-hidroxibenzotriazol, e 1-hidroxi-1H-2-piridona, ademas de un fosfato organico (por ejemplo, dietoxi fosfato o difenoxi fosfato). Ejemplos del tioester activo incluyen esteres con un compuesto tiol heterocfclico aromatico (por ejemplo ester de 2-piridiltiol, o ester de 2benzotiazoliltiol)(estos anillos heterocfclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, o terc-butilo), alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terc-butoxi), un aotmo de hal6geno (por ejemplo, fluor, cloro o bromo), alquiltio C1-6 (por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, o butiltio)).
Esta reacci6n se realiza normalmente en un disolvente y, si es necesario, en presencia de una base o un agente de condensaci6n (por ejemplo carbodiimidas (DCC, WSC, DIC), derivados del acido fosf6rico (por ejemplo, dietil-cianofosfato, DPPA, BOP-CI), 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio clorado (DMTMM: Kunishima et al, Tetrahedron, 1999, vol. 55, pag. 13159).
Como disolvente, se selecciona apropiadamente un disolvente que no dificulte la reacci6n, y ejemplos del mismo incluyen alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, terc-butanol), eteres (por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano, dietil eter, terc-butil-metil eter, eter diisopropflico, eter dimetflico de etilenglicol), esteres (por ejemplo, formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de n-butilo), acidos carboxflicos (por ejemplo, acido f6rmico, acido acetico, acido propi6nico), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, clorobenceno), hidrocarburos (por ejemplo, n-hexano, benceno, tolueno), amidas (por ejemplo, formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetil acetamida), cetonas (por ejemplo, acetona, metil-etil-cetona, metil-isobutil-cetona), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo), dimetil sulf6xido, sulfonano, hexametilfosforamida, agua. Se usan solos o como un disolvente mixto de los mismos.
Ejemplos de la base incluyen bases inorganicas como hidr6xido de litio, hidr6xido potasico, hidr6xido s6dico, hidr6xido calcico, carbonato s6dico, carbonato potasico, bicarbonato s6dico y bicarbonato potasico, las sales de metales alcalinos de un acido graso inferior C1-6, como formiato s6dico, acetato s6dico y acetato potasico, aminas terciarios como trietilamina, tri(n-propil)amina, tri(n-butil)amina, diisopropiletilamina, ciclohexildimetilamina, piridina, lutidina, y-colidina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina y N-metilmorfolina.
En esta reacci6n, el compuesto (III) se usa en una cantidad de 0,5 a 5 equivalentes, preferiblemente 0,8 a 2 equivalentes en relaci6n al compuesto (II).
La temperatura de reacci6n es -50 a 150°C y preferiblemente -20 a 100°C.
El tiempo de reacci6n varfa dependiendo del tipo del compuesto (II) o (III), el tipo de disolvente y de base, y la temperatura de reacci6n, pero normalmente es de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 100 horas, preferiblemente de aproximadamente 15 minutos a 48 horas.
Las materias primas e intermediarios usados en cada una de las reacciones mencionadas anteriormente se pueden preparar usando o modificando metodos conocidos, por ejemplo, los metodos descritos en los Ejemplos a continuaci6n o equivalentes qufmicos de los mismos, o segun los metodos de la presente invenci6n.
El compuesto (I), asf obtenido, se puede aislar y purificar de una mezcla de reacci6n mediante procedimientos conocidos, por ejemplo, extracci6n, concentraci6n, neutralizaci6n, filtraci6n, recristalizaci6n, cromatograffa en columna, o cromatograffa en capa fina.
La sal del compuesto (I) se puede preparar segun metodos conocidos per se, por ejemplo, anadiendo un acido inorganico o un acido organico al compuesto (I).
Cuando estan presentes los is6meros 6pticos del compuesto (I), cualquiera de estos is6meros 6pticos individuales y una mezcla de los mismos estan incluidos en el alcance de la presente invenci6n y, si es necesario, estos is6meros 6pticos se pueden resolver 6pticamente segun metodos conocidos per se, o se pueden preparar tambien individualmente.
Ademas, el compuesto (I) o su sal puede ser un hidrato, y tanto el hidrato como la forma no hidratada estan incluidos en el alcance de la presente invenci6n.
El compuesto (I) o su sal de la presente invenci6n es seguro con baja toxicidad (por ejemplo, es superior a los medicamentos desde puntos de vista como la toxicidad aguda, cr6nica, genetica, reproductiva, cardiaca, interacciones medicamentosas, carcinogenfcidad), inhibe FXa, y tiene efecto anticoagulaci6n; por tanto, es util para evitar (incluyendo la prevenci6n secundaria) y tratar diversas trombosis arteriales y venosas de los seres humanos y animales, en particular mamfferos (por ejemplo, ser humano, mono, gato, cerdo, caballo, ganado vacuno, rat6n, rata, rata de indias, perro y conejo), por ejemplo, infarto de miocardio, infarto cerebral, trombosis venosa profunda, tromboembolismo pulmonar o aterosclerosis obliterante, sfndrome de la clase turista, tromboembolismo durante y tras las operaciones, cancer y las alteraciones posteriores.
Entre estas, se usa preferiblemente para prevenir y tratar el infarto cerebral isquemico (p.ej. ataque tromboemb6lico, por ejemplo el ataque tromboemb6lico debido a la fibrilaci6n atrial; y el infarto cerebral isquemico causado por la progresi6n de aterosclerosis o activaci6n del sistema de coagulaci6n sangufneo), trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar, por ejemplo, trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar tras una operaci6n de articulaciones, incluyendo artroplastia de cadera total (THA) o artroplastia de rodilla total (TKA); o la prevenci6n secundaria del infarto de miocardio.
Cerebro:
Prevenci6n o tratamiento del infarto de miocardio, trastorno cerebrovascular isquemico, ataque tromboemb6lico producido por fibrilaci6n atrial, insuficiencia cardfaca, enfermedad valvular y reemplazo de valvulas cardfacas, apoplejfa cerebral isquemica aguda, trombosis cerebral en fase aguda, contracci6n cerebrovascular tras hemorragia subaracnoidea, enfermedad de Alzheimer, ataque isquemico transitorio (TIA), demencia mixta, demencia cerebrovascular, infarto cerebral asintomatico/multiple, infarto lagunar, mejora de la prognosis o prevenci6n de la aparici6n secundaria del infarto de miocardio, prevenci6n o tratamiento de trombos tras operaci6n de bypass arterial extracraneal e intracraneal, uso combinado o uso complementario con un agente trombolftico frente al infarto de miocardio (entre ellos, trastorno cerebrovascular isquemico), terapia de combinaci6n con un farmaco antiplaquetario como aspirina en la prevenci6n de la aparici6n del infarto de miocardio.
Coraz6n:
Prevenci6n o tratamiento de la enfermedad coronaria aguda, como el infarto de miocardio agudo, infarto de miocardio, enfermedad coronaria isquemica, angina inestable, miocardiopatfa, insuficiencia cardfaca aguda, insuficiencia cardfaca cr6nica congestiva, enfermedad valvular, mejora de la prognosis o prevenci6n de la aparici6n secundaria de la enfermedad coronaria aguda como la angina, prevenci6n o tratamiento de la formaci6n de trombos tras reemplazo de valvula artificial o coraz6n artificial, prevenci6n o tratamiento de la reoclusi6n vascular y la restenosis tras una intervenci6n coronaria como stent permanente o PTCA (angioplastia coronaria transluminal percutanea) o aterectomfa, prevenci6n o tratamiento de reoclusi6n y restenosis vascular tras operaci6n de bypass coronario, uso de combinaci6n o uso complementario con un agente trombolftico frente a la enfermedad coronaria aguda, terapia de combinaci6n con un farmaco antiplaquetario como la aspirina en la prevenci6n de la aparici6n del infarto de miocardio.
Periferia:
Prevenci6n o tratamiento de la trombosis venosa profunda, trombosis arterial cr6nica obliterante, ateroscleroris obliterante, insuficiencia de la circulaci6n periferica, como enfermedad de Buerger, insuficiencia circulatoria periferica tras congelaci6n, aneurisma, varices, sfndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, insuficiencia renal aguda, enfermedad renal cr6nica (p.ej., nefropatfa diabetica, nefritis glomerular cr6nica, nefropatfa de IgA, etc.), trastorno circulatorio diabetico, dolor, alteraci6n nerviosa, complicaci6n diabetica como retinopatfa diabetica, mejora de la prognosis o prevenci6n de la aparici6n secundaria de la trombosis venosa profunda, prevenci6n o tratamiento de la trombosis venosa profunda o el tromboembolismo pulmonar tras una operaci6n de articulaciones incluyendo artroplastia de cadera total (THA) o artroplastia de rodilla total (TKA), prevenci6n o tratamiento de la trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar tras una operaci6n quirurgica ortopedica, plastica o general, incluyendo una operaci6n espinal, prevenci6n o tratamiento de trombos tras una operaci6n de bypass vascular periferico o recipiente artificial o filtro de vena cava permanente, prevenci6n o tratamiento de reoclusi6n o restenosis tras una intervenci6n de stent permanente o PTA (angioplastia transluminal percutanea) o vascular periferica como aterectomfa, prevenci6n o tratamiento de la trombosis venosa profunda o del tromboembolismo pulmonar acompanado con enfermedad interna aguda, uso de combinaci6n o terapia complementaria con un agente trombolftico frente a la trombosis venosa profunda y el tromboembolismo pulmonar, terapia de combinaci6n con un farmaco antiplaquetario como aspirina, en la terapia de la insuficiencia circulatoria periferica como la ateroesclerosis obliterante.
Otros:
Prevenci6n o tratamiento del embolismo pulmonar, embolismo pulmonar agudo, sfndrome de la clase turista, trombocitopenia o activaci6n del sistema de coagulaci6n sangufneo o activaci6n del complemento causado por la dialisis, trombocitopenia en una operaci6n grave, purpura trombocitopenica, sfndrome de coagulaci6n intravascular diseminado (DIC) desarrollado en un paciente aquejado de progresi6n de arterosclerosis o metastasis cancerosa o sfndrome de reacci6n inflamatoria sistemica (SIRS) o pancreatitis o cancer o leucemia o una operaci6n grave o sepsis o similares, diversas alteraciones organicas como alteraci6n de la funci6n hepatica causada por oligemia o isquemia o retenci6n de sangre, diversas insuficiencias organicas causadas por la progresi6n del ataque o DIC (p.ej., insuficiencia pulmonar, insuficiencia hepatica, insuficiencia renal, insuficiencia cardfaca, etc.), lupus eritematoso sistemico, enfermedad de colageno difusa, hipertiroidismo, fiebres puerperales, inhibici6n de la respuesta de rechazo tras el transplante, protecci6n organica o mejora de su funci6n tras el transplante, prevenci6n de la coagulaci6n de la sangre de perfusi6n durante la circulaci6n extracorp6rea de la sangre, uso terapeutico sustitutivo frente al desarrollo de trombocitopenia causado por la administraci6n de heparina, mejora de las escaras
o cicatrizaci6n de heridas, inhibici6n de la activaci6n de la reacci6n de coagulaci6n excesiva de la sangre tras terapia complementaria con diversas hormonas complementarias, uso terapeutico sustitutivo para un paciente resistente o contraindicado frente a un farmaco de cumarina incluyendo warfarina, inhibici6n o activaci6n de la reacci6n de coagulaci6n excesiva durante la administraci6n de una preparaci6n sangufnea o una preparaci6n que contenga factor de coagulaci6n sangufnea.
El compuesto (I) de la presente invenci6n o una de sus sales se puede administrar oral o parenteralmente como tal o en forma de composici6n que comprende un vehfculo farmacol6gicamente aceptable.
Una forma de dosificaci6n oral de una composici6n farmaceutica que contiene el compuesto (I) de la presente invenci6n o una sal del mismo incluye un comprimido (incluyendo un comprimido recubierto de azucar, un comprimido recubierto de pelfcula), una pfldora, un granulo, polvo, una capsula (incluyendo una capsula blanda, una microcapsula), jarabe, emulsi6n y suspensi6n. Una forma de dosificaci6n parenteral de una composici6n farmaceutica que contiene el compuesto (I) de la presente invenci6n o una de sus sales incluye una inyecci6n, una infusi6n, una perfusi6n y un supositorio. Tambien es ventajoso que el compuesto (I) de la presente invenci6n o una de sus sales en combinaci6n con una base apropiada (p.ej. un polfmero de acido butfrico, un polfmero de acido glic6lico, un copolfmero de acido butfrico-acido glic6lico, una mezcla de polfmero de acido butfrico y un polfmero de acido glic6lico, eter de acido graso de poliglicerol, etc.) se formule en una forma de liberaci6n prolongada.
El contenido del compuesto (I) o de su sal en una composici6n farmaceutica de la presente invenci6n varfa dependiendo de la forma de la composici6n, y es normalmente de 2 a 85% en peso, preferiblemente 5 a 70% en peso de la composici6n total.
El compuesto (I) o su sal se puede formular en las formas de dosificaci6n mencionadas anteriormente mediante metodos conocidos usados generalmente en el estado de la tecnica (p.ej. los metodos descritos en Japanese Pharmacopoeia, etc.). Cuando el compuesto (I) o una de sus sales se formulan en las formas de dosificaci6n mencionadas anteriormente, si es necesario se pueden anadir cantidades apropiadas de un excipiente, un aglutinante, un desintegrador, un lubricante, un edulcorante, un tensioactivo, un agente de suspensi6n, un emulsionante, que se usan convencionalmente en el campo farmaceutico.
Por ejemplo, cuando el compuesto (I) o una de sus sales se formulan en forma de comprimido, se anaden un excipiente, un aglutinante, un desintegrador y un lubricante. Cuando el compuesto (I) o una de sus sales se formulan en forma de pfldora o granulo, se anaden un excipiente, un aglutinante, y un desintegrador. Cuando el compuesto (I)
o una de sus sales se formulan en forma de polvo o capsula, se anade un excipiente. Cuando el compuesto (I) o una de sus sales se formulan en forma de jarabe, se anade un edulcorante. Cuando el compuesto (I) o una de sus sales se formulan en forma de emulsi6n o suspensi6n, se anaden un agente de suspensi6n, un tensioactivo y un emulsionante.
Un excipiente incluye lactosa, azucar blanca, glucosa, almid6n, sacarosa, celulosa microcristalina, polvo de regaliz, manitol, hidrogenocarbonato s6dico, fosfato calcico y sulfato calcico.
Un aglutinante incluye 5 a 10% en peso de pasta de almid6n, 10 a 20% en peso de soluci6n de goma arabiga o soluci6n de gelatina, 1 a 5% en peso de soluci6n de tragacanto, una soluci6n de carboximetilcelulosa, una soluci6n de alginato s6dico, y glicerina.
Un desintegrador incluye almid6n y carbonato calcico.
Un lubricante incluye estearato magnesico, acido estearico, estearato calcico y talco purificado.
Un edulcorante incluye glucosa, fructosa, azucar inversa, sorbitol, xilitol, glicerina, jarabe simple.
Un tensioactivo incluye sulfato de lauril-sodio, polisorbato 80, ester de monoacido graso de sorbitan, poli(estearato de oxilo) 40.
Un agente de suspensi6n incluye goma arabiga, alginato s6dico, carboximetilcelulosa s6dica, metilcelulosa y bentonita.
Un emulsionante incluye goma arabiga, tragacanto, gelatina y polisorbato 80.
Adicionalmente, cuando el compuesto (I) o una de sus sales se formulan en las formas de dosificaci6n mencionadas anteriormente, si se desea, se pueden anadir cantidades apropiadas de un colorante, un conservante, un saborizante, un correctivo, un estabilizante, un espesante, que se usan convencionalmente en el campo farmaceutico.
Una composici6n farmaceutica de la presente invenci6n que contiene el compuesto (I) o una de sus sales es segura y poco t6xica y se puede usar con seguridad. La dosis diaria de una composici6n farmaceutica de la presente invenci6n varfa dependiendo del estado y del peso del paciente, el tipo de compuesto y la vfa de administraci6n. Por ejemplo, cuando se administra oralmente a un paciente adulto (peso corporal aproximadamente 60 kg) con trombosis, la dosis diaria es aproximadamente 1 a 1000 mg, preferiblemente aproximadamente 3 a 500 mg, mas preferiblemente aproximadamente 10 a 350 mg de un ingrediente activo (compuesto (I) o una de sus sales), que se puede administrar de una vez o dividida en dos o tres partes.
Cuando el compuesto (I) o una de sus sales de la presente invenci6n se administran parenteralmente, se puede administrar normalmente en forma de soluci6n (p.ej, una inyecci6n). La dosis por tiempo varfa dependiendo del sujeto al que se le administra, el 6rgano al que se dirige, los sfntomas y el metodo de administraci6n. Por ejemplo, convenientemente se administran aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg, preferiblemente aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg, mas preferiblemente aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 mg por kg de peso corporal del compuesto (I) o se administra una de sus sales, intravenosamente, en forma de dosificaci6n de inyecci6n. Una inyecci6n incluye, ademas de una inyecci6n intravenosa, una inyecci6n subcutanea, inyecci6n intradermica, inyecci6n intramuscular o inyecci6n de perfusi6n. Una preparaci6n de acci6n prolongada incluye un agente transdermico de iontoforesis. Tal inyecci6n se prepara mediante un metodo conocido per se, es decir, disolviendo, poniendo en suspensi6n o emulsionando el compuesto (I) o una de sus sales de la presente invenci6n en un lfquido acuoso u oleoso esteril. Un lfquido acuoso para inyecci6n incluye suero salino fisiol6gico y una soluci6n isot6nica que contenga glucosa y otro agente complementario (p.ej., D-sorbitol, D-manitol, cloruro s6dico, etc. ) y se puede usar en combinaci6n con un disolvente adecuado, por ejemplo alcohol (p.ej., etanol), polialcohol (p.ej. propilen glicol, polietilen glicol) o un tensioactivo no i6nico (p.ej. polisorbato 80, HCO-50). Un lfquido oleoso para inyecci6n incluye aceite de sesamo y aceite de soja y se puede usar en combinaci6n con un disolvente como benzoato de bencilo o alcohol bencflico. Ademas, se puede anadir un tamp6n (p.ej., tamp6n fosfato, tamp6n de acetato s6dico), un calmante (p.ej., cloruro de benzalconio, hidrocloruro de procafna, etc.), un estabilizante (p.ej., albumina serica humana, polietilen glicol, etc.), un conservante (p.ej. alcohol bencflico, fenol, etc.). La inyecci6n asf obtenida se rellena normalmente en una ampolla.
La composici6n farmaceutica de la presente invenci6n se puede usar apropiadamente en combinaci6n con un farmaco (a partir de aquf, abreviado como farmaco concomitante), como un trombolftico (p.ej., TPA, uroquinasa, etc.), un farmaco para tratar la enfermedad de Alzheimer (p.ej. Avan, Calan, etc.), un farmaco para tratar el colesterol (p.ej. un inhibidor de HMG-CoA-reductasa como simvastatina, pravastatina, etc.), un farmaco reductor de TG (p.ej. clofibrato, etc.), un antagonista de AII (p.ej., cilexetilo de candesartan, losartan, etc.) un farmaco antiplaquetario (p.ej., clopidrogel, abciximab, aspirina, etc.), un antagonista del Ca (p.ej., Calslot, amlodipina, etc.), un inhibidor de ACE (p.ej., enalapril, captopril, etc., un � bloqueante (p.ej., metoprolol, varvedilol, etc.) o un farmaco antiarrftmico (p.ej., amida de procafna, etc.). El farmaco concomitante puede ser un compuesto de bajo peso molecular, una protefna de elevado peso molecular, un polipeptido, un anticuerpo o una vacuna. El modo de administraci6n del compuesto de la presente invenci6n y del farmaco concomitante no esta limitado particularmente, siempre que el compuesto de la presente invenci6n y el farmaco concomitante se combinen tras la administraci6n. Por ejemplo, tal modo de administraci6n incluye (1) administraci6n de una unica preparaci6n obtenida formulando el compuesto de la presente invenci6n y un farmaco concomitante simultaneamente, (2) administraci6n simultanea de dos tipos de preparaciones obtenidos formulando en compuesto de la presente invenci6n y un farmaco concomitante separadamente, a traves de una unica vfa de administraci6n, (3) administraci6n separada por un intervalo, de dos tipos de preparaciones obtenidas formulando en compuesto de la presente invenci6n y un farmaco concomitante separadamente, a traves de una unica vfa de administraci6n, (4) administraci6n simultanea de de dos tipos de preparaciones obtenidas formulando en compuesto de la presente invenci6n y un farmaco concomitante separadamente, a traves de diferentes vfas de administraci6n (p.ej. administraci6n del compuesto de la presente invenci6n seguido del farmaco concomitante, o administraci6n en el orden inverso). La dosis de un farmaco concomitante se puede seleccionar apropiadamente basandose en una dosis usada clfnicamente. Ademas, una proporci6n de combinaci6n del compuesto de la presente invenci6n y de un farmaco concomitante se puede seleccionar apropiadamente dependiendo del sujeto al que se administre, la vfa de administraci6n, la enfermedad a tratar, los sfntomas y una combinaci6n de los mismos. Por ejemplo, cuando el sujeto al que se le va a administrar es un ser humano, se pueden usar 0,01 a 100 partes en peso de un farmaco concomitante, basadas en 1 parte en peso del compuesto de la presente invenci6n.
Realizaci6n preferida de la invenci6n
La presente invenci6n se ilustra mas mediante los siguientes ejemplos, ejemplos de formulaci6n y ejemplos experimentales que son meremente ejemplos y no limitan la presente invenci6n, y se pueden realizar diversos cambios sin apartarse del alcance de la presente invenci6n.
En los ejemplos, la eluci6n de cromatograffa en columna se confirma bajo observaci6n con TLC (cromatograffa en capa fina). Para la observaci6n de TLC, se usaron 60F254 fabricado por Merck o NH fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd. como placa de TLC, se us6 un disolvente como disolvente de eluci6n en la cromatograffa en columna como disolvente de revelado, y un detector de UV como metodo de detecci6n. Como gel de sflice para la columna, se us6 Kiesel Gel 60 (70 a 230 de trama) o Kiesel Gel 60 (230 a 400 de trama) fabricados por Merck. Como gel de sflice basico para una columna se us6 sflice basica NH-DM 1020 (100 a 200 de trama) fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd. El espectro de NMR se midi6 con espectr6mero de tipo Varian Gemini o de tipo Mercury 300, usando tetrametil-silano como estandar interno o externo, y la variaci6n qufmica se expres6 como valor < y la constante de acoplamiento se expres6 como Hz. el espectro de IR se midi6 con un espectr6metro Shimadzu de tipo FTZR-8200.
Un valor numerico mostrado entre () para un disolvente mixto es una proporci6n de mezcla en volumen de cada disolvente. Ademas, % para una soluci6n muestra la cantidad (gramos) de un soluto en 100 ml de una disoluci6n. Ademas, los sfmbolos usados en los ejemplos tienen los siguientes significados:
s: singlete
d: doblete
t: triplete
q: cuarteto dd: doblete doble
m: multiplete br: ancho brs: singlete ancho
J: constante de acoplamiento THF: tetrahidrofurano DMF: N,N,-dimetilformamida DMSO: dimetilsulf6xido CDI: N,N,-carbonildiimidazol WSC: carbodiimidas hidrosolubles HOBt: 1-hidroibenzotriazol
Ejemplos Ejemplo de referencia 1
Acido (2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)tio]-2-hidroxipropi6nico
1a) (2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)tio]-2-hidroxipropionato de metilo
Bajo una atm6sfera de arg6n, se anadi6 gota a gota una soluci6n de bromuro de etil-magnesio 3M en eter dietflico a THF (25 ml) bajo enfriamiento en hielo. A esta soluci6n se anadi6 gota a gota una soluci6n de 6-cloronaftalen-2-tiol (5,0 g) en THF (50 ml) a 0°C, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la soluci6n resultante se anadi6 gota a gota una soluci6n de (2R)-oxilano-2-carboxilato de etilo (2,3 ml) en THF (15 ml), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadi6 una soluci6n acuosa de cloruro de amonio (50 ml) a la mezcla de reacci6n, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml). El extracto se lav6 con soluci6n salina saturada, se sec6 sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se recristaliz6 a partir de hexano/acetato de etilo (3:1) para obtener el compuesto del epfgrafe (5,9 g, 77%) en forma de cristales incoloros en forma de aguja.
NMR (CDCl3) <: 3.12 (1H, d, J = 6.0), 3.35 (1H, dd, J = 14.1, 5.7), 3.48 (1H, dd, J = 14.1, 4.2), 3.58 (3H, s), 4.43-4.48 (1H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.49-7.52 (1H, m), 7.66-7.69 (2H, m), 7.76-7.77 (1H, m), 7.83-7.84 (1H, m).
1b) Acido (2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)tio]-2-hidroxipropi6nico
Se anadi6 una soluci6n acuosa de hidr6xido s6dico 8N (6,8 ml) a una suspensi6n de (2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)tio]2-hidroxipropionato de metilo (5,4 g), obtenida en el Ejemplo de Referencia 1a) en etanol (150 ml), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 3 horas. El etanol se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida y luego se obtuvo el precipitado resultante por filtraci6n. El s6lido se puso en suspensi6n en agua (100 ml), el pH de la suspensi6n se ajust6 hasta aproximadamente 3 con acido clorhfdrico 1N y luego el precipitado se recogi6 por filtraci6n, para obtener el compuesto del epfgrafe (5,0 g, 97%) en forma de s6lido blanco.
NMR (CD3OD) <: 3.27 (1H, dd, J = 14.1, 6.9), 3.51 (1H, dd, J = 14.1, 4.2), 4.33 (1H, dd, J = 6.9, 4.2), 7.40-7.43 (1H, m), 7.51-7.54 (1H, m), 7.71-7.77 (2H, m), 7.82 (1H, s), 7.86 (1H, s).
Ejemplo 1
1,-{(2S)-3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropanol-1,4,-bipiperidin-2-ona Se anadi6 WSC (0,19 g) a una mezcla de acido (2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropi6nico (0,31 g), 1,4,-bipiperidin-2-ona (JP 2001-524466 A) (0,18 g) y HOBt (0,15 g) en DMF (15 ml) y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y se diluy6 con
5 diclorometano y una soluci6n acuosa de bicarbonato s6dico. La capa organica se separ6, se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatograffa en columna de gel de sflice basica (acetato de etilo frente a acetato de etilo/metanol= 10/1), para obtener el compuesto del epfgrafe (0,26 g, 54%) en forma de polvo incoloro.
NMR (CDCl3) <: 1.62-1.79 (9H, m), 2.41-2.45 (2H, m), 2.68-2.82 (1H, m), 3.14-3.26 (3H, m), 3.40-3.48 (2H, m), 3.97
10 4.01 (1H, m), 4.60-4.68 (1H, m), 4.80-4.84 (1H, m), 4.96-5.04 (1H, m), 7.59(1H, dd, J = 2.1, 8.7), 7.94-7.97 (4H, m),
8.51 (1H, s).
Analisis elemental para C23H27ClN2O5S·H2O·0.2CH2Cl2
Calcd (%): C, 54.21; H, 5.77; N, 5.45
Encontrado (%): C, 54.44; H, 5.56; N, 5.17
Ejemplo 2
2-(1-{(2s)-3-[(6-Cloronaftalen-2-l)sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperidin-4-il)isoindolin-1-ona
15 De una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del epfgrafe (0,13 g, 25%) en forma de polvo incoloro, a partir de 2-(piperidin-4-il)isoindolin-1-ona (JP 06-038761 A) (0,22 g).
NMR (CDCl3) <: 1.68-1.87 (3H, m), 1.88-2.05 (2H, m), 2.77-2.90 (1H, m), 3.22-3.35 (1H, m), 3.44-3.51 (2H, m), 4.05
4.10 (1H, m), 4.33-4.36 (2H, m), 4.52-4.60 (1H, m), 4.68-4.76 (1H, m), 5.00-5.08 (1H, m), 7.46-7.61 (4H, m), 7.86 (1H, d, J = 7.4), 7.95-7.98 (4H, m), 8.52 (1H, s).
Analisis elemental para C26H25ClN2O5S·H2O
Calcd (%): C, 58.81; H, 5.12; N, 5.28
Encontrado (%): C, 58.74; H, 5.17; N, 5.24
20 Ejemplo 3
4-(1-{(2s)-3-[(6-Cloronaftalen-2-l)sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperidin-4-il)morfolin-3-ona
3a) 4-[(2-hidroxietil)amino]piperidin-1-carboxilato de bencilo
Se agit6 a temperatura ambiente durante 3 horas una soluci6n de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo (7,0 g), 2
25 aminoetanol (2,8 g) y acido acetico (2,7 g) en 1,2-dicloroetano (150 ml)-metanol (10 ml), se anadi6 a la misma triacetoxiborohidruro s6dico (12,7 g), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15 horas. Se anadi6 una soluci6n de hidr6xido s6dico 1N a la mezcla de reacci6n, el pH de la capa acuosa se ajust6 hasta aproximadamente 12, y luego se separ6 la capa organica. La capa organica se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro, y el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida, para obtener el compuesto del epfgrafe (9,0 g, cuantitativo) en forma de
30 aceite incoloro.
NMR (CDCl3) <: 1.21-1.33 (2H, m), 1.86-1.97 (4H, m), 2.58-2.67 (1H, m), 2.78-2.92 (4H, m), 3.63 (2H, t, J = 5.2),
4.10 (2H, br), 5.12 (2H, s), 7.29-7.36 (5H, m).
3b) 4-(3-oxo-4-morfolinil)piperidin-1-carboxilato de bencilo
Se disolvieron en THF (70 ml) el 4-[(2-hidroxietil)amino]piperidin-1-carboxilato de bencilo (7,5 g) obtenido en el Ejemplo 3a) y trietilamina (4,1 ml), a esto se anadi6 cloruro de cloroacetilo (2,2 ml) gota a gota con enfriamiento a 0°C, y la mezcla se agit6 a 0°C durante 2 horas. el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida, el residuo se diluy6 con agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lav6 con una soluci6n acuosa de acido cftrico al 5% y una soluci6n salina saturada, y se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro, y el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se disolvi6 en DMF (60 ml), la soluci6n se enfri6 hasta 0°C, y luego se anadi6 hidruro s6dico (al 60% en aceite; 1,2 g) a la mezcla de reacci6n. La mezcla se agit6 a 0°C durante una hora, a temperatura ambiente durante una hora, y a 80°C durante 15 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, se anadi6 agua a la misma, la soluci6n se acidific6 con acido clorhfdrico 1N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lav6 con agua y con soluci6n salina saturada, y se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro, y el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano= 2/1 frente a acetato de etilo) para obtener el compuesto del epfgrafe (3,8 g, 44%) en forma de aceite incoloro.
NMR (CDCl3) <: 1.56-1.69 (4H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 3.24 (2H, t, J = 5.1), 3.87 (2H, t, J=5.1), 4.19 (2H, s), 4.31 (2H, br), 4.60-4.71 (1H, m), 5.13 (2H, s), 7.29-7.37 (5H, m).
3c) 4-(Piperidin-4-il)morfolin-3-ona
Se disolvi6 4-(3-oxo-4-morfolinil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (3,8 g) obtenido en el Ejemplo 3b en etanol (50 ml), a esto se anadi6 paladio al 10% sobre carbono (que contenfa 50% de agua; 0,38 g), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15 horas en atm6sfera de hidr6geno. La mezcla de reacci6n se filtr6 y el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida para obtener el compuesto del epfgrafe (2,2 g, cuantitativo) en forma de aceite amarillo claro.
NMR (CDCl3) <: 1.54-1.69 (5H, m), 2.75 (2H, dt, J = 3.0, 11.3), 3.13-3.17 (2H, m), 3.31 (2H, t, J = 5.1), 3.88 (2H, t, J = 5.1), 4.19 (2H, s), 4.52-4.63 (1H, m).
3d) 4-(1-{(2S)-3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperidin-4-il)morfolin-3-ona
Se disolvieron 4-(piperidin-4-il)morfolin-3-ona (0,18 g) obtenida en el Ejemplo 3c), acido (2S)-3[(6-cloronaftalen-2il)sulfonil]-2-hidroxipropi6nico (0,31 g) y HOBt (0,23 g) en DMF (10 ml), a esto se anadi6 WSC (0,29 g), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida y el residuo se diluy6 con una soluci6n de bicarbonato s6dico acuoso, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lav6 sucesivamente con agua, una soluci6n acuosa de acido cftrico al 5%, y el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatograffa en columna de gen de sflice (de acetato de etilo a acetato de etilo/metanol = 5/1) para obtener el compuesto del epfgrafe (0,20 g, 42%) en forma de polvo incoloro.
NMR (CDCl3) <: 1.60-1.82 (4H, m), 2.69-2.83 (1H, m), 3.15-3.29 (3H, m), 3.41-3.48 (2H, m), 3.67-3.90 (3H, m), 4.02
4.05 (1H, m), 4.20 (2H, s), 4.62-4.80 (2H, m), 5.02 (1H, m), 7.58-7.61 (1H, m), 7.94-7.97 (4H, m), 8.51 (1H, s).
Analisis elemental para C22H25ClN2O6S·0.5H2O
Calcd (%):
C, 53.93; H, 5.35; N, 5.72
Found (%):
C, 53.82; H, 5.22; N, 5.52
Ejemplo 4
1-(4-{(2S)-3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperazin-1-il)piperidin-2-one
4a) 1-(4-Bencilpiperazin-1-il)piperidin-2-ona
Se anadi6 gota a gota cloruro de 5-bromovarelilo (3.1 g) a 0°C a una soluci6n de 4-bencilpiperazin-1-amina (3.0 g) en DMF (70 ml) y la mezcla se agit6 nuevamente at la misma temperatura durante 2 horas. Se anadi6 hidruro s6dico (al 60% en aceite; 1.3 g) a la mezcla de reacci6n, y la mezcla se agit6 a 0°C durante 10 minutos, a temperatura ambiente durante 30 minutos, y a 80°C durante 15 horas. El disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida,
y el residuo se diluy6 con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro, y el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatograffa en columna de gel de sflice basica (acetato de etilo/hexano = 1/4) para obtener el compuesto del epfgrafe (3.0g, 70%) en forma de aceite amarillo.
NMR (CDCl3) <: 1.67-1.81 (4H, m), 2.37 (2H, t, J = 6.6), 2.53 (4H, br), 2.74 (2H, t, J = 4.9), 3.18 (2H, br), 3.37 (2H, t, J = 6.0), 3.52 (2H, s), 7.23-7.35 (5H, m).
4b) 1-(Piperazin-1-il)piperidin-2-ona
Se anadi6 hidr6xido de paladio sobre carbono al 20% (que contenfa 50% de agua, 0.20 g) a una soluci6n de 1-(4bencilpiperazin-1-il)piperidin-2-ona (1.0 g) obtenida en el Ejemplo 4a) en metanol (15 ml), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15 horas en atm6sfera de hidr6geno. La mezcla de reacci6n se filtr6, y el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida para obtener el compuesto del epfgrafe (0.65 g, 97%) en forma de s6lido amarillo.
NMR (CDCl3) <: 1.65-1.85 (4H, m), 2.33-2.39 (2H, m), 2.66-3.81 (10H, m).
4c) 1-(4-{(2S)-3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperazin-1-il)piperidin-2-ona
Se disolvieron en DMF (10 ml), 1-(piperazin-1-il)piperidin-2-ona (0.44 g) obtenida en el Ejemplo 4b), acido (2S)-3-[(6cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropi6nico (0.76 g), HOBt (0.37 g), y trietilamina (0.34 ml), se anadi6 WSC (0.46 g), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se diluy6 con una soluci6n acuosa de bicarbonato s6dico, y se extrajo con diclorometano. El extracto se lav6 con una soluci6n acuosa de bicarbonato s6dico y se sec6 sobre sulfato s6dico, y el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo frente a acetato de etilo/metanol = 10/1), y se recristaliz6 a partir de acetato de etilo para obtener el compuesto del epfgrafe (0.32 g, 28%) en forma de polvo incoloro.
m.p. 198°C
NMR (CDCl3) <: 1.67-1.75 (2H, m), 1.79-2.05 (2H, m), 2.36 (2H, t, J = 6.4), 3.16-3.80 (13H, m), 4.99 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 1.7, 8.7), 7.94-7.97 (4H, m), 8.51 (1H, s).
Analisis elemental para C22H26ClN3O5S
Calcd (%):
C, 55.05; H, 5.46; N, 8.75
Encontrado (%):
C, 54.78; H, 5.45; N, 8.81
Ejemplo 5
1-(1-{(2S)-3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperidin-4-il)tetrahidropirimidin-2 (1H)-ona
Se disolvieron en DMF acido (2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropi6nico , 1-(piperidin-4il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona (JP 2002-533451 A), y HOBt, se anadi6 WSC, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, se diluy6 con una soluci6n acuosa de bicarbonato s6dico, y se extrajo con diclorometano. El extracto se lav6 con una soluci6n de acido cftrico al 5% y una soluci6n salina saturada, y se sec6 sobre sulfato s6dico, y el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo frente a acetato de etilo/metanol = 10/1) para obtener el compuesto del epfgrafe en forma de polvo incoloro.
Cristal A
El material amorfo anterior se disolvi6 en acetato de etilo calentado y se cristaliz6 para obtener cristales incoloros como el Cristal A
p.f. 173°C
NMR (CDCl3) <: 1.57-1.78 (4H, m), 1.90-1.93 (2H, m), 2.70-2.76 (1H, m), 3.11-3.20 (3H, m), 3.27-3.30 (2H, m), 3.40
3.48 (2H, m), 3.78-3.90 (1H, m), 3.94-3.99 (1H, m), 4.56-4.66 (3H, m), 4.97-5.03 (1H, m), 7.59(1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.94-7.97 (4H, m), 8.51 (1H, s).
40 Analisis elemental para C22H26ClN3O5S
Calcd (%): C, 55.05; H, 5.46; N, 8.75
Encontrado (%): C, 54.96; H, 5.57; N, 8.80 Cristal B
El material amorfo incoloro anterior se disolvi6 en metanol calentado, se concentr6 para eliminar aproximadamente la mitad del disolvente, y se cristaliz6 para obtener cristales incoloros como el cristal B.
p.f. 185°C
Ejemplo 6
1-(4-{(2S)-3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperazin-1-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona
6a) 1-(4-Bencilpiperazin-1-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona
Se calent6 a reflujo durante 3 horas una soluci6n de (3-oxopropil)carbamato de terc-butilo (4.2 g) y 4-bencilpiperazin1-amina (4.6 g) en metanol (60 ml), y el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida. Despues de disolver el residuo en metanol (60 ml), se anadieron acido acetico (4.1 ml) y triacetoxiborohidruro s6dico (3.2 g), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, se alcaliniz6 con hidr6xido s6dico 1N y carbonato potasico, y se extrajo con diclorometano. La capa organica se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro, y el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida. El residuo obtenido se disolvi6 en acetato de etilo (10 ml). y luego se anadi6 lentamente una soluci6n de acido clorhfdrico 4N-acetato de etilo (100 ml) a 0°C, seguido por agitaci6n a temperatura ambiente durante 5 horas. El precipitado se recogi6 mediante filtraci6n, se sec6, y luego se puso en suspensi6n en acetonitrilo (200 ml). Se anadieron DBU (14.6 g) y CDI (7.8 g), y la mezcla se calent6 a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se diluy6 con una soluci6n acuosa de bicarbonato s6dico y se extrajo con diclorometano. El extracto se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro, y el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatograffa en columna de gel de sflice basica (acetato de etilo), y se recristaliz6 a partir de eter dietflico para obtener el compuesto del epfgrafe (3.1 g, 46%) en forma de cristales blancos.
NMR (CDCl3) <: 1.92-1.98 (2H, m), 2.55 (4 H, br), 3.10-3.20 (6 H, m), 3.40 (2 H, t, J = 6.1), 3.52 (2H, s), 4.48 (1H, br), 7.22-7.34 (5H, m).
6b) 1-(Piperazin-1-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona
Se anadi6 hidr6xido de paladio al 20%sobre carbono (que contenfa el 50% agua; 0.20 g) a una soluci6n de 1-(4bencilpiperazin-1-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo 25a) (0.82 g), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 60 horas bajo una atm6sfera de hidr6geno. La mezcla de reacci6n se filtr6, y el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida para obtener el compuesto del epfgrafe (0.56 g, cuantitativo) en forma de cristales incoloros.
NMR (CDCl3) <: 1.65 (2H, br), 1.91-1.99 (2H, m), 2.92-3.22 (9H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.8), 4.51 (1H, br).
6c) 1-(4-{(2S)-3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperazin-1-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona
Se disolvieron en DMF (20 ml) 1-(piperazin-1-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo 6b) (0.55 g), acido (2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropi6nico (0.94 g) y HOBt (0.46 g), se anadi6 WSC, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se lav6 con una soluci6n acuosa de bicarbonato s6dico, y se extrajo con diclorometano. El extracto se sec6 sobre sulfato s6dico, y el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatograffa en columna de gel de sflice basica (acetato de etilo frente a acetato de etilo/metanol = 5/1), y se recristaliz6 a partir de acetato de etilo-metanol para obtener el compuesto del epfgrafe (0.88 g, 61%) en forma de polvo incoloro.
NMR (CDCl3) <: 1.93-2.01 (2H, m), 3.18-3.23 (4H, m), 3.41-3.49 (10H, m), 3.91 (1H, d, J = 6.8), 4.55 (1H, br), 4.96
5.02 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 8.7, 1.9), 7.93-7.97 (4H, m), 8.51 (1H, s).
Analisis elemental para C21H25ClN4O5S
Calcd (%): C, 52.44; H, 5.24; N, 11.65
Encontrado (%): C, 52.31; H, 5.30; N, 11.40
Ejemplo 7
1-(1-{3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]propanofl}piperazin-4-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona
Se disolvieron acido 1-(piperazin-4-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona (0.37 g), acido 3-((6-clorohaphtalen-2il)sulfonil)propi6nico (0.60 g), HOBt (0.46 g) y trietilamina (0.61 ml) en DMF (10 ml), a esto se anadi6 WSC (0.58 g), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se diluy6 con una soluci6n acuosa de bicarbonato s6dico, y se extrajo con diclorometano. El extracto se sec6 sobre sulfato s6dico, y el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatograffa de gel de sflice basica (a partir de acetato de etilo frente a acetato de etilo/metanol = 10/1), y se recristaliz6 a partir de acetato de etilo-metanol para obtener el compuesto del epfgrafe (0.83 g, 89%) en forma de polvo marr6n claro.
NMR (CDCl3) <: 1.88-2.01 (2H, m), 2.75-3.64 (16H, m), 4.46 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.7, 2.1), 7.84-8.01 (4H, m),
8.47 (1H, d, J = 0.9).
Analisis elemental para C21H25ClN4O4S·0.5H2O
Calcd (%):
C, 53.21; H, 5.53; N, 11.82
Encontrado (%):
C, 53.52; H, 5.78; N, 11.52
Ejemplo 8
Trifluoroacetato de (2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-1-(2-imino-1,4'-bipiperidin-1'-il)-1-oxopropan-2-ol
8a) 2-tioxo-1,4'-bipiperidin-1'-carboxilato de terc-butilo
Se someti6 a reflujo durante una hora una soluci6n de 2-oxo-1,4'-bipiperidin-1'-carboxilato de terc-butilo (2.8 g) y reactivo de Lawesson (2.0 g) en tolueno (30 ml). El tolueno se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida, y el residuo se diluy6 con diclorometano, y se lav6 con una soluci6n acuosa de hidr6xido s6dico 1N y soluci6n salina saturada. Esta soluci6n de diclorometano se sec6 sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 2/1 to 1/2) para obtener el compuesto del epfgrafe (1.9 g, 64%) en forma de polvo blanco.
NMR (CDCl3) <: 1.49(9H, s), 1.52-1.65 (2H, m), 1.68-1.88 (6H, m), 2.84 (2H, t, J = 12.6), 3.04 (2H, t, J = 6.6), 3.29 (2H, t, J = 6.0), 4.14-4.30 (2H, m), 5.70-5.81 (1H, m).
8b) 2-imino-1,4'-bipiperidin-1'-carboxilato de terc-butilo
Una soluci6n de 2-tioxo-1,4'-bipiperidin-1'-carboxilato de terc-butilo (0.70 g) obtenida en el Ejemplo 8a) y yoduro de metilo (0.4 g) en acetona (10 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida. Una soluci6n del residuo resultante y acetato de amonio (0.22 g) en etanol (10 ml) se someti6 a reflujo durante 3 horas. El etanol se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatograffa en columna de gel de sflice para obtener el compuesto del epfgrafe (0.66 g, cuantitativo) en forma de polvo blanco.
NMR (CDCl3) <: 1.45 (9H, s), 1.55-1.70 (2H, m), 1.75-1.80 (6H, m), 2.87 (2H, t, J = 6.3), 3.20-3.40 (4H, m), 4.08-4.28 (2H, m), 4.64-4.75 (1H, m).
8c) Trifluoroacetato de (2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-1-(2-imino-1,4'-bipiperidin-1'-il)-1-oxopropan-2-ol
Se anadi6 una soluci6n de acido clorhfdrico 4N en acetato de etilo (10 ml) a 2-imino-1,4'-bipiperidin-1'-carboxilato de terc-butilo (0.66 g) obtenida en el Ejemplo 8b), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida. Se anadi6 WSC (0.47 g) a una soluci6n del residuo resultante, acido (2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropi6nico (0.82 g), HOBt (0.40 g) y trietilamina (0.76 ml) en DMF (40 ml), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15 horas. El DMF se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida, y el residuo se diluy6 con cloroformo, y se lav6 con una soluci6n acuosa saturada de bicarbonato s6dico y soluci6n salina saturada. Esta soluci6n de cloroformo se sec6 sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se
5 concentr6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatograffa en columna de gel de sflice basica (cloroformo frente a cloroformo/metanol = 95/5) y se purific6 nuevamente mediante cromatograffa en columna de gel de sflice basica (acetato de etilo/metanol = 9/1 a 7/3). El producto bruto obtenido se purific6 mediante HPLC preparativa de fase inversa para obtener el compuesto del epfgrafe (28 mg, 2%) en forma de polvo blanco.
NMR (CDCl3) <: 1.50-1.96 (8H, m), 2.54 (2H, t, J = 6.2), 2.70-2.90 (1H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.18-3.46 (3H, m),
10 3.90-3.97 (2H, m), 4.50-4.84 (3H, m), 4.91-5.01 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J = 8.8, 2.0), 7.89 (3H, s), 7.90 (1H, d, J = 8.8), 8.46 (1H, s).
Analisis elemental para C23H28N3O4SCl·CF3COOH·1.5H2O
Calcd (%): C, 48.50; H, 5.21; N, 6.79
Encontrado (%): C, 48.42; H, 5.01; N, 6.92
Ejemplo de Formulacion 1
Se puede producir un inhibidor de FXa (por ejemplo, una composici6n farmaceutica para tratar la trombosis venosa profunda o el infarto cerebral cardiogenico) que contiene como ingrediente activo el compuesto representado por la
15 f6rmula (I) o una de sus sales, de la presente invenci6n, por ejemplo mediante las siguientes formulaciones.
Adicionalmente, en las siguientes formulaciones, los ingredientes (aditivos) distintos del ingrediente activo, pueden ser aquellos descritos en Japanese Pharmacopoeia, Pharmaceutical Specification extraida de la Japanese Pharmacopoeia, o Pharmaceutical Additive Specification.
1.-Capsulas
(1)
Compuesto obtenido en el Ejemplo 11 120 mg
(2)
Lactosa 210 mg
(3)
Celulosa microcristalina 27 mg
(4)
Estearato de magnesio 3 mg
Una capsula 360 mg
(1), (2), (3) y la mitad de (4) se mezclan y luego se granulan. El resto de (4) se anade a los granulos y el conjunto se encapsula en una capsula de gelatina.
20 2. Capsulas
(1)
Compuesto obtenido en el Ejemplo 25 120 mg
(2)
Lactosa 210 mg
(3)
Celulosa microcristalina 27 mg
(4)
Estearato de magnesio 3 mg Una capsula 360 mg
(1), (2), (3) y la mitad de (4) se mezclan y luego se granulan. El resto de (4) se anade a los granulos y el conjunto se encapsula en una capsula de gelatina.
3. Comprimidos
(1)
Compuesto obtenido en el Ejemplo 11 120 mg
(2)
Lactosa 174 mg
(3)
Almid6n de mafz 54 mg
(4)
Celulosa microcristalina 10.5 mg
(5)
Estearato de magnesio 1.5 mg
Un comprimido
360 mg
(1), (2), (3), 2/3 of (4) y la mitad de (5) se mezclan y luego se granulan. El resto de
(4) y (5) se anaden a los granulos, seguido por compresi6n en forma de comprimido.
4. Comprimidos
(1)
Compuesto obtenido en el Ejemplo 25 120 mg
(2)
Lactosa 174 mg
(3)
Almid6n de mafz 54 mg
(4)
Celulosa microcristalina 10.5 mg
(5)
Estearato de magnesio 1.5 mg Un comprimido 360 mg
(1), (2), (3), 2/3 of (4) y la mitad de (5) se mezclan y luego se granulan. El resto de
(4)
y (5) se anaden a los granulos, seguido por compresi6n en forma de comprimido.
Ejemplo de Formulacion 2
Una vez disueltos 50 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 11 en 50 ml de agua destilada de Japanese
5 Pharmacopoeia para inyecci6n, se anade posteriormente agua destilada de Japanese Pharmacopoeia para inyecci6n, de forma que el volumen total es 100 ml. Esta soluci6n se filtra bajo condiciones esterilizantes. Una alfcuota de un mililitro de esta soluci6n se introduce en un vial para inyecci6n, se liofiliza y se sella.
Ejemplo de Formulacion 3
Una vez disueltos 50 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 43 en 50 ml de agua destilada de Japanese
10 Pharmacopoeia para inyecci6n, se anade posteriormente agua destilada de Japanese Pharmacopoeia para inyecci6n, de forma que el volumen total es 100 ml. Esta soluci6n se filtra bajo condiciones esterilizantes. Una alfcuota de un mililitro de esta soluci6n se introduce en un vial para inyecci6n, se liofiliza y se sella.
Ejemplo Experimental 1
(1) Acci6n inhibidora del factor X de coagulaci6n sangufnea activado humano (FXa)
15 Metodo de ensayo: Se anadi6 una soluci6n (225 1l) de tamp6n de acido tris-clorhfdrico 0,05M (pH = 8,3) que contenfa cloruro s6dico 0,145 M y cloruro calcico 2 mM, un compuesto de ensayo (5 1l) disuelto en dimetil-sulf6xido) y FXa humano (10 1l, 0,3 unidades/ml), a una microplaca de 96 pocillos y se hizo reaccionar a 37°C durante aproximadamente 10 minutos y luego se anadi6 un sustrato (10 1l, 3 mM, S-2765) para hacerlo reaccionar a 37°C durante 10 minutos. Luego, tras anadir acido acetico al 50% (25 1l) para detener la reacci6n, se midi6 el cambio de
20 absorbancia a 405 nm mediante un lector de microplaca y se calcul6 una concentraci6n inhibidora de la actividad de FXa al 50% (IC50).
(2) ensayo de tiempo de coagulaci6n in vitro
(2-1) Ensayo de tiempo de protrombina (PT):
Esta variable se midi6 mediante un aparato medidor automatico del tiempo de coagulaci6n (STA compacto, DIAGNOSTICA STAGO), usando un reactivo de PT (Roche Diagnostics). Se anadi6 un compuesto de ensayo (3 1l) a plasma humano normal (97 1l, plasma humano fresco FFP, Sekisui Chemical co., Ltd.), y se calent6 previamente a 37°C durante 4 minutos. Tras anadir una soluci6n de tromboplastina (100 1l) de factor tisular procedente de cerebro de conejo al plasma anteriormente mencionado (50 1l), se midi6 el tiempo hasta la coagulaci6n. El compuesto de ensayo se us6 disolviendolo en dimetil sulf6xido (DMSO). Se calcul6 la concentraci6n a la cual se prolongaba el tiempo de coagulaci6n 2 veces, basandose en el tiempo de coagulaci6n, cuando se anadfa DMSO en lugar del farmaco de ensayado.
(2-2) Ensayo del tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT)
Este parametro se midi6 mediante un aparato medidor automatico del tiempo de coagulaci6n usando STA-APTT (Roche Diagnostics). Se anadi6 un compuesto de ensayo (3 1l) a plasma humano normal (97 1l). Se anadi6 una soluci6n de tromboplastina parcial activada (50 1l) al plasma (50 1l) y calentada previamente a 37°C durante 4 minutos. Despues de anadir una soluci6n de CaCl2 de 25 mmol/l (50 1l), se midi6 el tiempo hasta la coagulaci6n. El compuesto de ensayo se us6 disolviendolo en dimetil sulf6xido (DMSO). Se calcul6 la concentraci6n a la cual se prolongaba el tiempo de coagulaci6n 2 veces, de forma similar a (2-1).
(2-3) Ensayo del tiempo de trombina (TT)
Este parametro se midi6 mediante un aparato medidor automatico del tiempo de coagulaci6n usando un reactivo de fibrin6geno (Roche Diagnostics). Tras disolver el reactivo de fibrin6geno (que contenfa trombina) con agua destilada (5 ml), se ajust6 diluyendolo 20 veces con soluci6n salina fisiol6gica a la que se anadi6 albumina de suero bovino al 0,5%. Se anadi6 un compuesto de ensayo (3 1l) a plasma humano normal (97 1l, plasma humano fresco FFP, Sekisui Chemical co., Ltd.), y se calent6 previamente a 37°C durante 4 minutos. Tras anadir la soluci6n de tromboplastina (100 1l) al plasma anteriormente mencionado (50 1l), se midi6 el tiempo hasta la coagulaci6n. El compuesto de ensayo se us6 disolviendolo en dimetil sulf6xido (DMSO). Se calcul6 la concentraci6n a la cual se prolongaba el tiempo de coagulaci6n 2 veces, de forma similar a (2-1).
(3) Metodos sobre el efecto anti-FXa ex vivo y los efectos prolongados antitromb6tico y de tiempo de sangrado in vivo.
(3-1) Actividad anti-factor Xa (FXa) ex vivo en monos
Se usaron monos Cynomologus macho (3,6-5,5 kg, Keari Co., Japan). Los compuestos de ensayo se pusieron en suspensi6n en metil celulosa al 0,5% y se administraron oralmente bajo condici6n de ayuno o de alimentaci6n. Las muestras de sangre se tomaron antes de la administraci6n y 1, 2, 4, 8 y 24 horas despues. Se prepararon muestras de plasma mediante centrifugaci6n (20.600 x g) durante 10 min. a 4°C. Se midi6 la actividad anti-FXa con un kit de ensayo clfnico (Testzym Heparin S) usando microplacas de 96 pocillos. Se mezcl6 una soluci6n tamp6n (80 1l) y plasma (10 1l) con 1 U/ml de antitrombina III (10 1l) a 37°C durante 5 min. Tras la adici6n de una soluci6n de FXa de 7,7 nkat/ml (50 1l), la reacci6n se inici6 con adici6n de 0,75 mg/ml de sustrato cromogenico (100 1l). Tres minutos despues del inicio de la reacci6n, se anadi6 una soluci6n de acido acetico al 50% (50 1l), y luego se midi6 la densidad 6ptica (D.O) a 405 nm con un lector de microplaca (Multiskan Ascent, Dainippon pharmaceuticals Co., Japan). La actividad anti-FXa (% inhibici6n) se calcul6 como sigue: % inhibici6n = 1-D.O de la muestra de plasma/D.O. del plasma de mono normal) x 100.
(3-2) Modelo de trombosis venosa en ratas.
Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley macho (7 semanas de edad, CLEA, Japan Inc., Japan) con pentobarbital s6dico. Luego se aisl6 una longitud de diez milfmetros de la vena cava inferior de la regi6n distal mirando a la vena renal izquierda y se ligaron todas las ramificaciones laterales. Se introdujo un cateter de bal6n desde la vena femoral izquierda hasta la vena cava inferior para danar el endotelio. La degradaci6n del endotelio se realiz6 mediante tres pases del cateter de bal6n inflado (200 1l). A fin de activar la formaci6n del trombo en la regi6n danada, se at6 una hebra de seda alrededor de la vena caudal hasta la vena renal izquierda con una aguja roma (26G. Terumo), seguido por la eliminaci6n de la aguja. Treinta minutos despues del inicio de la estasis parcial, se elimin6 el trombo formado en la vena cava y se midi6 su peso humedo y luego se recogieron las muestras de sangre en una jeringa de plastico que contenfa citrato (1:9 citrato/sangre, v/v) para la medici6n del tiempo de protrombina (PT) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT). Los compuestos de ensayo se pusieron en suspensi6n en metil celulosa al 0,5% y se administraron oralmente 30 min. antes de inducir la formaci6n del trombo.
(3-3) Modelo de transecci6n de la cola en ratas
Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley macho (7 semanas de edad, CLEA, Japan Inc., Japan) con pentobarbital s6dico. La cola se transeccion6 en un sitio 2-3 mm proximal al extremo. La sangre se coagul6 cada 30 segundos con papel de filtro hasta que se detuvo el sangrado o hasta que transcurrieron 1800 segundos. Si el sangrado no paraba durante la medici6n, el BT se expres6 como 1800 segundos. Los compuestos ensayados se pusieron en suspensi6n en metil celulosa al 0,5% y se administraron oralmente 30 min. antes del inicio de la medici6n del tiempo de sangrado.
(3-4) Modelo de trombosis venosa en conejos
Se anestesiaron conejos Japan White macho (2,3-3,0 kg, KITAyAMA LABES Ltd., Japan) con ketamina y xilazina. Se aisl6 una longitud de quince milfmetros de la vena yugular derecha de la regi6n proximal mirando a la vena maxilar, y se ligaron todas las ramificaciones laterales que drenaban en la vena yugular aislada. La vena femoral izquierda se canul6 para el muestreo de la sangre. Se introdujo un cateter de bal6n (3F, Edwards Lifesciences) desde la vena yugular externa derecha hasta la vena yugular derecha, para danar el endotelio. La degradaci6n del endotelio se realiz6 mediante cinco pases del cateter de bal6n inflado. A fin de activar la formaci6n del trombo en la regi6n danada, se at6 una hebra de seda alrededor de la vena yugular a 15 mm de distancia desde la regi6n proximal mirando a la vena maxilar con una aguja roma (24G, Terumo), seguido de eliminaci6n de la aguja. Treinta minutos despues del inicio de la estasis parcial, se elimin6 el trombo formado en la vena yugular y se midi6 su peso humedo. Antes del inicio de la trombosis, los compuestos ensayados se proporcionaron en forma de bolo (1ml/kg) seguido por una infusi6n intravenosa constante (1 ml/kg/h) durante 1 h. Treinta minutos despues del inicio de la administraci6n, se indujo la formaci6n del trombo mediante la combinaci6n de dano endotelial y estancamiento de la sangre, segun se describi6 anteriormente. Se recogieron muestras sangufneas en una jeringa de plastico que contenfa citrato s6dico al 3,8% (1:9, citrato/sangre, v/v) antes del tratamiento para la medici6n de los parametros de coagulaci6n sangufnea y 5, 30 y 60 min. despues.
(3-5) Metodo de medici6n del tiempo de coagulaci6n ex vivo (rat6n)
(1)
Administraci6n intravenosa:
Se us6 un rat6n ICR macho (25-35 g, CLEA Japan Inc.). Se administraron 5 ml/kg de un farmaco de una vez a traves de una vena de la cola a un rat6n anestesiado con pentobarbital (50 mg/kg, i.p.). 5 minutos despues de la administraci6n, se extrajeron 0,8 ml de sangre de la aorta abdominal o del coraz6n, usando 1/10 volumen de citrato s6dico al 3,8% (Citral, yamanouychi Seiyaku) y luego se centrifug6 a 3000 rpm durante 15 minutos para obtener el plasma. A 50 1l de ese plasma se anadieron 100 1l de una soluci6n de tromboplastina derivada de tejido cerebral de conejo, y se midi6 el tiempo requerido para la coagulaci6n. El tiempo de coagulaci6n se midi6 con un aparato automatico de medici6n del tiempo de coagulaci6n (STA compacto) usando un reactivo de PT (DIAGNOSTICA ATAGO). Se us6 un farmaco disuelto en una soluci6n mixta de dimetil-acetamida y acido clorhfdrico 1/10 N. A un grupo de control se le administr6 una soluci6n mixta de dimetil-acetamida y acido clorhfdrico 1/10 N en lugar del farmaco. La actividad del farmaco se expres6 como la proporci6n (%) del tiempo de coagulaci6n del grupo al que se habfa administrado el farmaco, frente al tiempo de coagulaci6n del grupo de control.
(2)
Administraci6n oral:
Se us6 un rat6n ICR macho (25-35 g, Nippon Crea). A un rat6n que habfa ayunado durante 12 horas o mas se le forz6 la administraci6n oral de 5 ml/kg de farmaco. Una hora despues de la administraci6n, se extrajo sangre de la aorta abdominal bajo anestesia de pentobarbital (50 mg/kg, i.p.). Se us6 un farmaco en suspensi6n en metil-celulosa al 0,5%, y se administro metil-celulosa al 0,5% en vez del farmaco a un grupo de control. El resto fue como se describe en (1).
(3-6) Metodo de medici6n de la actividad antitromb6tica in vivo
(1)
Metodo de shunt arteriovenoso en rata
El metodo empleado fue segun el metodo de Umetsu et al. (Thromb. Haemostas., 39, 74-73, (1978)). Se us6 una rata SD macho (200-350 g. Nippon Crea). Se coloc6 una vfa de circulaci6n extracorp6rea hecha de un tubo de polietileno provisto de una hebra de seda, entre las venas yugular izquierda y derecha de un rat6n anestesiado con pentobarbital (50 mg/kg, i.p.). A fin de evitar la coagulaci6n sangufnea, el tubo se rellen6 previamente con soluci6n salina fisiol6gica que contenfa heparina (50 U/ml). La sangre se hizo circular durante 15 minutos, durante los cuales se midi6 el peso humedo de un trombo unido a la hebra de seda. El farmaco se administr6 oral o intravenosamente. En caso de administraci6n oral, se administr6 un farmaco (2 ml/kg) en suspensi6n en metilcelulosa al 0,5% en ayunas, y se administr6 metilcelulosa al 0,5% a un grupo de control en lugar del farmaco. En caso de administraci6n intravenosa, se administr6 un farmaco (1 ml/kg) disuelto en soluci6n salina fisiol6gica, a traves de una vena de la cola, y se administr6 metilcelulosa al 0,5% a un grupo de control en lugar del farmaco. La actividad del farmaco se calcul6 como la proporci6n (%) del peso humedo de un trombo del grupo al que se habfa administrado el farmaco, frente al peso humedo de un trombo del grupo de control.
(2)
Modelo de ligamiento parcial de vena cava abdominal de rata
Se us6 una rata SD macho (200-350 g. Nippon Crea). Despues de pelar cuidadosamente la vena cava abdominal de una rata anestesiada con pentobarbital (50 mg/kg, i.p.), se pusieron dos ligaduras alrededor de la parte ramificada de la vena renal de la vena cava abdominal y en un sitio 1 cm aguas abajo desde este punto, respectivamente, de forma que todas las ramificaciones entre ellos estaban ligadas. Se insert6 un cateter de bal6n (Fogary 2F, Baxter) vfa la vena femoral izquierda y el bal6n se dilat6 a continuaci6n con 200-300 ml de aire para danar tres veces entre las dos ligaduras. Se extrajo el cateter de bal6n. La ligadura situada alrededor de la parte ramificada de la vena renal
5 se at6 con una aguja de 26G y a continuaci6n se extrajo la aguja, con lo que se realiz6 el ligamiento parcial. Tras 30 minutos se at6 la otra ligadura, y se aisl6 cuidadosamente el trombo formado entre las dos ligaduras. El peso humedo del trombo se midi6 usando una balanza de analisis equipada con un parabrisas (BP110S, Satorius). Se administr6 el farmaco oral o intravenosamente segun se describi6 en (1). Se calcul6 la actividad del farmaco segun se describi6 en (1).
10 (3) Modelo de trombosis venosa profunda (DVT) en rata
Se us6 una rata SD macho (200-350 g. Nippon Crea). Se insert6 un tubo de polietileno en la vena femoral izquierda de una rata anestesiada con pentobarbital (50 mg/kg, i.p.). Se insert6 una hebra de seda (longitud 5 cm) conectada a un alambre gufa-hilo, en el tubo de polietileno y el tubo se relleno con soluci6n salina fisiol6gica que contenfa heparina (50 U/ml) a fin de evitar la coagulaci6n sangufnea. Una vez insertado el tubo de polietileno para alcanzar la 15 vena cava abdominal, la hebra de seda se mantuvo en posici6n en la vena cava abdominal usando el gufa-hilo. Despues de 30 minutos, se administro heparina (200 U/kg) intravenosamente a traves de la vena de la cola. Tras exanguinaciones mediante corte de una arteria del brazo superior, se abri6 la parte abdominal para extraer la hebra de seda y se midi6 el peso humedo del trombo atado a la misma (incluyendo el peso de la hebra de seda). Se administr6 el farmaco oral o intravenosamente segun se describi6 en (1). Se calcul6 el peso humedo s6lo del trombo
20 usando la ecuaci6n: (peso humedo del trombo atado a la hebra de seda) -(peso humedo medido de la hebra de seda sumergida en una muestra de sangre venosa recogida usando heparina). La actividad del farmaco se calcul6 segun se describi6 en (1).
El IC50 determinado en el Ejemplo de ensayo 1 (1) se muestra en la Tabla 1. Esta claro que el compuesto de la presente invenci6n ejerce un efecto inhibidor de FXa excelente.
25 Tabla 1
N° de ejemplo
IC50 (nM) N° de ejemplo IC50 (nM)
1
8.9 2 2.3
3
3.7 4 6.6
5
3.6 6 4.2
7
9.9 8 4.8
Aplicabilidad Industrial
El compuesto (I) o su sal de la presente invenci6n tiene una excelente actividad inhibidora de FXa y elevada seguridad en forma de medicamento, es util como anticoagulante que se puede absorber oralmente, y se usa ventajosamente para prevenir y tratar diversos trastornos basados en trombos e infarto.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Un compuesto seleccionado de los siguientes: 4-(1-{(2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperidin-4-il)morfolin-3-ona, o una de sus sales; 1-(4-{(2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperazin-1-il)piperidin-2-ona, o una de sus sales; 1-(1-{(2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperidin-4-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, o una de
    sus sales;
    1-(4-{(2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperazin-I-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, o una de sus sales; 1-(1-{3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]propanofl}piperazin-4-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, o una de sus sales; (2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-1-(2-imino-1,4'-bipiperidin-1'-il)-1-oxopropan-2-ol, o una de sus sales; 1'-{(2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropanofl}-1,4'-bipiperidin-2-ona, o una de sus sales; y 2-(1-{(2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperidin-4-il)isoindolin-1-ona, o una de sus sales.
  2. 2.-Un compuesto segun la reivindicaci6n 1, en la que el compuesto es 4-(1-{(2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2
    hidroxipropanofl}piperidin-4-il)morfolin-3-ona, o una de sus sales. 3.-Un compuesto segun la reivindicaci6n 1, en la que el compuesto es 1-(4-{(2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2hidroxipropanofl}piperazin-1-il)piperidin-2-ona, o una de sus sales.
  3. 4.-Un compuesto segun la reivindicaci6n 1, en la que el compuesto es 1-(1-{(2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2
    hidroxipropanofl}piperidin-4-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, o una de sus sales. 5.-Un compuesto segun la reivindicaci6n 1, en la que el compuesto es 1-(4-{(2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2hidroxipropanofl}piperazin-I-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, o una de sus sales.
  4. 6.-Un compuesto segun la reivindicaci6n 1, en la que el compuesto es 1-(1-{3-[(6-cloronaftalen-2
    il)sulfonil]propanofl}piperazin-4-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, o una de sus sales. 7.-Un compuesto segun la reivindicaci6n 1, en la que el compuesto es (2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-1-(2imino-1,4'-bipiperidin-1'-il)-1-oxopropan-2-ol, o una de sus sales.
  5. 8.-Un compuesto segun la reivindicaci6n 1, en la que el compuesto es 1'-{(2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2
    hidroxipropanofl}-1,4'-bipiperidin-2-ona, o una de sus sales. 9.-Un compuesto segun la reivindicaci6n 1, en la que el compuesto es 2-(1-{(2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2hidroxipropanofl}piperidin-4-il)isoindolin-1-ona, o una de sus sales.
ES05743594T 2004-05-21 2005-05-20 Derivados de amidas cíclicas y su producción y uso en forma de agentes antitrombóticos. Active ES2368155T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004152000 2004-05-21
JP2004152000 2004-05-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2368155T3 true ES2368155T3 (es) 2011-11-14

Family

ID=34968275

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05743594T Active ES2368155T3 (es) 2004-05-21 2005-05-20 Derivados de amidas cíclicas y su producción y uso en forma de agentes antitrombóticos.

Country Status (26)

Country Link
US (4) US7745623B2 (es)
EP (2) EP1748985B1 (es)
JP (2) JP4129047B2 (es)
KR (1) KR101248637B1 (es)
CN (2) CN1989104B (es)
AT (1) ATE513813T1 (es)
AU (1) AU2005245298B2 (es)
BR (1) BRPI0511186A (es)
CA (1) CA2567506C (es)
CY (1) CY1111850T1 (es)
DK (1) DK1748985T3 (es)
ES (1) ES2368155T3 (es)
HK (1) HK1100666A1 (es)
HR (1) HRP20110640T1 (es)
IL (1) IL178896A (es)
MX (1) MXPA06013243A (es)
MY (1) MY154461A (es)
NO (1) NO20065929L (es)
NZ (1) NZ550985A (es)
PL (1) PL1748985T3 (es)
PT (1) PT1748985E (es)
RS (1) RS51925B (es)
RU (1) RU2361861C2 (es)
SI (1) SI1748985T1 (es)
TW (1) TWI396686B (es)
WO (1) WO2005113504A1 (es)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1302462A4 (en) * 2000-07-17 2007-07-18 Takeda Pharmaceutical Sulphonic derivatives, process for their preparation and their use
WO2004048363A1 (ja) * 2002-11-22 2004-06-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited イミダゾール誘導体、その製造法および用途
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
US7592427B2 (en) * 2005-11-28 2009-09-22 Zymogenetics, Inc. Antibodies to IL-21 receptor
EP2090300A4 (en) * 2006-11-30 2010-02-10 Takeda Pharmaceutical PREPARATION WITH EXTENDED RELEASE
AR073380A1 (es) 2008-09-25 2010-11-03 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica solida. comprimido multicapa
EP2351743A4 (en) 2008-10-27 2012-05-09 Takeda Pharmaceutical BICYCLIC CONNECTION
US8557805B2 (en) 2008-12-29 2013-10-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused ring compound and use thereof
JP2012516321A (ja) 2009-01-27 2012-07-19 武田薬品工業株式会社 デルター５−デサチュラーゼ阻害薬
MA33280B1 (fr) 2009-04-30 2012-05-02 Takeda Pharmaceutical Preparation solide
US20120172351A1 (en) 2009-06-09 2012-07-05 Nobuyuki Negoro Novel fused cyclic compound and use thereof
JP5732394B2 (ja) 2009-07-28 2015-06-10 武田薬品工業株式会社 錠剤
US8221489B2 (en) * 2009-08-20 2012-07-17 Stentys Device and method for treating a body lumen
MA34245B1 (fr) 2010-04-27 2013-05-02 Takeda Pharmaceutcal Company Ltd Dérivés de composés bicycliques et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de l'acc.
EP2583967B1 (en) 2010-06-16 2014-10-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Crystal of amide compound
BR112013001634A2 (pt) 2010-07-23 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical composto ou sal, medicamento, métodos para a profilaxia ou tratamento da arteriosclerose, da diabete ou obesidade em um mamífero, e, uso do composto ou sal
US20130184272A1 (en) 2010-09-17 2013-07-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Diabetes therapeutic agent
TW201242951A (en) 2010-11-30 2012-11-01 Takeda Pharmaceutical Bicyclic compound
AR085252A1 (es) 2011-02-17 2013-09-18 Takeda Pharmaceutical Metodo de produccion de derivado de dihidrobenzofurano opticamente activo
US9133129B2 (en) 2011-10-24 2015-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic compound
US9365540B2 (en) 2012-01-12 2016-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivatives as MCH receptor antagonists
US9382188B2 (en) 2012-02-13 2016-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic ring compound
US9181186B2 (en) 2012-02-13 2015-11-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic ring compound
JP6077555B2 (ja) 2012-02-15 2017-02-08 武田薬品工業株式会社 錠剤
JP6106179B2 (ja) 2012-02-24 2017-03-29 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
US9073864B2 (en) 2012-03-29 2015-07-07 Takeda Pharmaceutical Company Limted Aromatic ring compound
WO2013168759A1 (ja) 2012-05-10 2013-11-14 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2013168760A1 (ja) 2012-05-10 2013-11-14 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
AR092843A1 (es) 2012-06-05 2015-05-06 Takeda Pharmaceuticals Co Preparacion solida
JP2015127299A (ja) 2012-07-19 2015-07-09 武田薬品工業株式会社 固形製剤
US20150299188A1 (en) 2012-08-24 2015-10-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
CN103936763B (zh) * 2013-01-18 2017-10-31 中国科学院上海药物研究所 噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
EP2970331B1 (en) 2013-03-14 2017-05-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Spiro azetidine isoxazole derivatives and their use as sstr5 antagonists
US10005720B2 (en) 2013-04-05 2018-06-26 North Carolina Central University Compounds useful for the treatment of metabolic disorders and synthesis of the same
CA2917490A1 (en) 2013-07-09 2015-01-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
DK3031799T3 (en) 2013-08-09 2018-05-28 Takeda Pharmaceuticals Co AROMATIC CONNECTION
JO3442B1 (ar) 2013-10-07 2019-10-20 Takeda Pharmaceuticals Co مضادات ذات نوع فرعي من مستقبل سوماتوستاتين 5 (sstr5)
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US10100027B2 (en) * 2014-09-26 2018-10-16 Changzhou Yinsheng Pharmaceutical Co., Ltd. Benzofuran analogue as NS4B inhibitor
CA2970029C (en) 2014-12-23 2023-05-23 Crossing Srl Method for the industrial production of 2-halo-4,6-dialkoxy-1,3,5-triazines and their use in the presence of amines
CA3058578A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic compound
AR111199A1 (es) 2017-03-31 2019-06-12 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto aromático agonista de gpr40
JOP20180028A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركب ببتيد
US11207312B2 (en) 2017-07-17 2021-12-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Metallo-beta-lactamase inhibitors and methods of use thereof
MX2020009950A (es) 2018-03-23 2021-04-28 Carmot Therapeutics Inc Moduladores de receptores acoplados a proteina g.
TW202024028A (zh) 2018-08-27 2020-07-01 日商思可海雅藥品股份有限公司 苯甲酸酯化合物
EP3856339A1 (en) 2018-09-24 2021-08-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gip receptor agonist peptide compounds and uses thereof
JP2022503793A (ja) 2018-09-24 2022-01-12 武田薬品工業株式会社 Ｇｉｐ受容体アゴニストペプチド化合物及びその使用
AR121649A1 (es) 2020-03-25 2022-06-22 Takeda Pharmaceuticals Co Dosificación qw de compuestos peptídicos agonistas del receptor de gip y sus usos
CA3173129A1 (en) 2020-03-25 2021-09-30 Antoine Charles Olivier HENNINOT Qd dosing of gip receptor agonist peptide compounds and uses thereof
EP4337682A2 (en) 2021-05-13 2024-03-20 Carmot Therapeutics Inc. Modulators of g-protein coupled receptors
WO2023169456A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023179542A1 (en) 2022-03-21 2023-09-28 Gasherbrum Bio , Inc. 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US270488A (en) * 1883-01-09 Drilling apparatus
US2201270A (en) * 1936-04-17 1940-05-21 Mcintyre John Taylor Apparatus for allaying dust from rock drills
US2946565A (en) * 1953-06-16 1960-07-26 Jersey Prod Res Co Combination drilling and testing process
US2849214A (en) * 1954-09-02 1958-08-26 Gulf Research Development Co Borehole drilling apparatus for preventing lost circulation
US3497020A (en) * 1968-05-20 1970-02-24 Archer W Kammerer Jr System for reducing hydrostatic pressure on formations
JPS5011391B1 (es) * 1970-07-21 1975-04-30
SE355840B (es) * 1971-09-08 1973-05-07 Atlas Copco Ab
FR2228301B1 (es) 1973-05-03 1977-10-14 Ibm
US4147786A (en) 1976-02-02 1979-04-03 Ciba-Geigy Corporation 1-Indolylalkyl-3-or 4-trimethyleneurido-piperidines
EP0000485A1 (de) 1977-07-08 1979-02-07 Ciba-Geigy Ag Piperidino-propanole, ihre Herstellung und pharmazeutische Präparate die diese enthalten
US4264599A (en) * 1977-07-08 1981-04-28 Ciba-Geigy Corporation Piperidino-propanols
US4329348A (en) 1979-02-26 1982-05-11 Ciba-Geigy Corporation N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants
US4630691A (en) * 1983-05-19 1986-12-23 Hooper David W Annulus bypass peripheral nozzle jet pump pressure differential drilling tool and method for well drilling
US4534426A (en) * 1983-08-24 1985-08-13 Unique Oil Tools, Inc. Packer weighted and pressure differential method and apparatus for Big Hole drilling
US4567954A (en) * 1983-12-02 1986-02-04 Norton Christensen, Inc. Replaceable nozzles for insertion into a drilling bit formed by powder metallurgical techniques and a method for manufacturing the same
US4695575A (en) 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
ZA928276B (en) 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
US5902272A (en) 1992-01-07 1999-05-11 Arthrocare Corporation Planar ablation probe and method for electrosurgical cutting and ablation
HU218419B (hu) 1992-03-06 2000-08-28 E.R. Squibb And Sons, Inc. Mikroszomális triglicerid transzfer protein (MTP) nagy molekulatömegű alegységének rekombináns úton történő előállítására és a protein és inhibitorainak kimutatására szolgáló eljárások
US5595872A (en) * 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
US5355967A (en) * 1992-10-30 1994-10-18 Union Oil Company Of California Underbalance jet pump drilling method
GB9321557D0 (en) 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
GB9312806D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9317104D0 (en) 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
TW394760B (en) 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
ZA951617B (en) * 1994-03-04 1997-02-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents.
US5456326A (en) * 1994-04-18 1995-10-10 Exxon Production Research Company Apparatus and method for installing open-ended tubular members axially into the earth
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
AU701127B2 (en) 1994-10-27 1999-01-21 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
RU2154633C2 (ru) 1994-12-02 2000-08-20 Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные амидинонафтила и фармацевтическая композиция
GB9508786D0 (en) 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
EP0828754B1 (en) 1995-05-29 2005-02-02 Pfizer Inc. Dipeptides which promote release of growth hormone
US5612353A (en) 1995-06-07 1997-03-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
US5849759A (en) 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
GB9602294D0 (en) 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
PT946185E (pt) 1996-11-27 2005-02-28 Aventis Pharm Prod Inc Composicao farmaceutica compreendendo um composto que possui actividade anti-xa e um composto antagonista da agregacao plaquetaria
DE69835430T2 (de) 1997-05-30 2007-03-08 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Sulfonamidderivate, ihre herstellung und verwendung
FR2764511B1 (fr) 1997-06-13 2000-09-08 Sanofi Sa Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
KR20010032175A (ko) 1997-11-20 2001-04-16 야스이 쇼사꾸 비페닐아미딘 유도체
HUP0100540A3 (en) 1997-11-21 2002-12-28 Schering Corp Substituted oximes as neurokinin antagonists
AU1692399A (en) 1997-12-26 1999-07-19 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic compounds having cyclic amino or salts thereof
CN1290254A (zh) 1998-02-05 2001-04-04 武田药品工业株式会社 氨磺酰衍生物及其制备和用途
EP1070714B1 (en) 1998-04-10 2004-08-04 Japan Tobacco Inc. Amidine compounds
US6129152A (en) * 1998-04-29 2000-10-10 Alpine Oil Services Inc. Rotating bop and method
GB9809349D0 (en) 1998-05-02 1998-07-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
US6423519B1 (en) * 1998-07-15 2002-07-23 Gpc Biotech Inc. Compositions and methods for inhibiting fungal growth
EP1104754A1 (en) 1998-08-11 2001-06-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel sulfonyl derivatives
JP2000080046A (ja) 1998-09-03 2000-03-21 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 多臓器障害の予防・治療剤
EP1115396A4 (en) 1998-09-25 2002-05-22 Sunol Molecular Corp PHARMACEUTICALLY ACTIVE COMPOUNDS, AND METHODS OF USE THEREOF
CA2355886C (en) 1998-12-23 2006-10-31 Schering Corporation Substituted oximes and hydrazones as neurokinin antagonists
US7217714B1 (en) * 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
US6204265B1 (en) 1998-12-23 2001-03-20 Schering Corporation Substituted oximes and hydrazones as neurokinin antagonists
DE60027718T2 (de) 1999-06-22 2007-05-16 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Acylhydrazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
CZ20014696A3 (cs) 1999-06-30 2002-05-15 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyklické spirosloučeniny a farmaceutické přípravky, které je obsahují
SK1182002A3 (en) 1999-07-28 2002-11-06 Aventis Pharm Prod Inc Substituted oxoazaheterocyclyl compounds
WO2001017992A1 (en) 1999-09-09 2001-03-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US20030232789A1 (en) 1999-12-15 2003-12-18 Allen Darin Arthur Salicylamides as serine protease and factor xa inhibitors
US6723091B2 (en) 2000-02-22 2004-04-20 Gyrus Medical Limited Tissue resurfacing
US6629974B2 (en) 2000-02-22 2003-10-07 Gyrus Medical Limited Tissue treatment method
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
JP2002201178A (ja) * 2000-07-17 2002-07-16 Takeda Chem Ind Ltd スルホン誘導体、その製造法及び用途
EP1302462A4 (en) * 2000-07-17 2007-07-18 Takeda Pharmaceutical Sulphonic derivatives, process for their preparation and their use
US6511973B2 (en) 2000-08-02 2003-01-28 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam inhibitors of FXa and method
AU2001294824A1 (en) 2000-09-29 2002-04-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Piperazine based inhibitors of factor xa
US6518538B2 (en) 2000-10-18 2003-02-11 Mattioli Engineering Ltd. Method and apparatus for plasma skin resurfacing
FR2819511A1 (fr) 2001-01-18 2002-07-19 Servier Lab Nouveaux composes azepane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPWO2002068407A1 (ja) 2001-02-28 2004-06-24 山之内製薬株式会社 ベンゾイミダゾール化合物
WO2003010160A2 (en) 2001-07-26 2003-02-06 Eli Lilly And Company 1-glycinyl-4 (methylpiperidin-4-yl) piperazines and -piperridines as factor xa antagonists
US6877571B2 (en) * 2001-09-04 2005-04-12 Sunstone Corporation Down hole drilling assembly with independent jet pump
US7115741B2 (en) 2001-09-06 2006-10-03 Levy Daniel E 4-thieno[2,3-D]pyrimidin-4-YL piperazine compounds
BRPI0212726B8 (pt) 2001-09-21 2021-05-25 Bristol Myers Squibb Co compostos contendo lactamas, e derivados dos mesmos, composição farmacêutica que os compreende e seus usos
EP2243776A1 (en) * 2001-10-12 2010-10-27 High Point Pharmaceuticals, LLC Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine H3 receptor
DE10155075A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Merck Patent Gmbh Cyclische Sulfonamide
MXPA04009477A (es) 2002-03-28 2005-01-25 Jun Murakami Derivados de benzofurano.
TW200307667A (en) 2002-05-06 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
DE10229070A1 (de) 2002-06-28 2004-01-15 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 5
US20040006490A1 (en) 2002-07-08 2004-01-08 Gingrich Mark A. Prescription data exchange system
WO2004031145A2 (en) 2002-10-02 2004-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing diaminoalkyl, beta-aminoacids, alpha-aminoacids and derivatives thereof as factor xa inhibitors
WO2004035579A1 (ja) 2002-10-15 2004-04-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited イミダゾピリジン誘導体、その製造法および用途
WO2004048363A1 (ja) 2002-11-22 2004-06-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited イミダゾール誘導体、その製造法および用途
EP1597256A1 (en) 2003-02-21 2005-11-23 Pfizer Inc. N-heterocyclyl-substituted amino-thiazole derivatives as protein kinase inhibitors
US6899188B2 (en) * 2003-03-26 2005-05-31 Sunstone Corporation Down hole drilling assembly with concentric casing actuated jet pump
WO2005087266A1 (en) 2004-03-05 2005-09-22 Vddi Pharmaceuticals Combination therapy for inhibition of platelet aggregation
TWI396686B (zh) * 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
US7988933B2 (en) 2006-09-01 2011-08-02 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Identification system for a clinical sample container
KR100906250B1 (ko) 2006-09-04 2009-07-07 주식회사 엘지화학 바인더로서 고중합도 폴리비닐알콜과 폴리비닐피롤리돈의혼합물을 포함하는 전극 합제 및 이를 포함하는 리튬이차전지

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0511186A (pt) 2007-12-04
NZ550985A (en) 2011-02-25
TW200600508A (en) 2006-01-01
CN102093285A (zh) 2011-06-15
MY154461A (en) 2015-06-30
NO20065929L (no) 2007-02-19
US20080255362A1 (en) 2008-10-16
IL178896A (en) 2012-07-31
SI1748985T1 (sl) 2011-08-31
KR101248637B1 (ko) 2013-03-28
TWI396686B (zh) 2013-05-21
RU2006145449A (ru) 2008-06-27
DK1748985T3 (da) 2011-08-29
US20070244118A1 (en) 2007-10-18
ATE513813T1 (de) 2011-07-15
HRP20110640T1 (hr) 2011-10-31
KR20070021205A (ko) 2007-02-22
US20080255352A1 (en) 2008-10-16
EP2208726A1 (en) 2010-07-21
MXPA06013243A (es) 2007-02-08
WO2005113504A1 (en) 2005-12-01
JP2008163030A (ja) 2008-07-17
US20100160629A1 (en) 2010-06-24
EP2208726B1 (en) 2014-08-20
US7745623B2 (en) 2010-06-29
EP1748985B1 (en) 2011-06-22
CA2567506A1 (en) 2005-12-01
CN1989104B (zh) 2011-07-13
IL178896A0 (en) 2007-03-08
JP4362535B2 (ja) 2009-11-11
CN102093285B (zh) 2013-10-16
JP4129047B2 (ja) 2008-07-30
AU2005245298A1 (en) 2005-12-01
RS51925B (en) 2012-02-29
AU2005245298B2 (en) 2011-04-07
US8697865B2 (en) 2014-04-15
JP2008500385A (ja) 2008-01-10
PL1748985T3 (pl) 2011-11-30
EP1748985A1 (en) 2007-02-07
CY1111850T1 (el) 2015-10-07
CN1989104A (zh) 2007-06-27
PT1748985E (pt) 2011-07-29
CA2567506C (en) 2013-06-18
HK1100666A1 (en) 2007-09-28
RU2361861C2 (ru) 2009-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2368155T3 (es) Derivados de amidas cíclicas y su producción y uso en forma de agentes antitrombóticos.
ES2219894T3 (es) Derivados heterociclicos que inhiben el factor xa.
US6545054B1 (en) Alkenyl and alkynyl compounds as inhibitors of factor Xa
US9920034B2 (en) Crystalline forms of a factor XIa inhibitor
JP4053597B2 (ja) 置換ｎ―［（アミノイミノメチル又はアミノメチル）フェニル］プロピルアミド
ES2270532T3 (es) Inhibidores de cisteina y serina proteasa a base de alfa-cetoamidas que contienen quinolina.
JP2009515925A (ja) 凝固第Ｘａ因子のインヒビターとしての新規なピロリジン誘導体
EA001739B1 (ru) Замещенные n-[(аминоиминометил)фенилалкил]азагетероцикламиды сульфоновых кислот
KR20170095845A (ko) 디히드로인돌리지논 유도체
JP6219720B2 (ja) 新規な化合物、その製造方法および用途
DE69927497T2 (de) Sulfonsäure- oder sulfonylamino-n-(heteroaralkyl)-azaheterozyklylamidverbindungen
ES2234133T3 (es) Derivados de (hetero)aril-sulfonamida, su preparacion y su uso como inhibidores del factor xa.
JPWO2002083649A1 (ja) 新規イミダゾリジンジオン誘導体およびその医薬用途
JPH107671A (ja) 抗血栓性ジアミド
JP5796872B2 (ja) 第Ｘａ因子阻害剤の結晶性塩
US7199146B2 (en) Imidazolidinedione analogs useful as anticoagulants and antithrombotics
JP7458984B2 (ja) テトラヒドロイソキノリン系誘導体、その製造方法及び用途
KR20210086682A (ko) 신규한 디펩티드 화합물과 이의 용도
WO2019144811A1 (zh) 四氢异喹啉类衍生物及其制备方法和用途
JP3162587B2 (ja) 新規複素環誘導体及び血小板凝集阻害剤
ES2240345T3 (es) Derivados de amidinofenilalanina como inhibidores de trombina.
JP2001011071A (ja) アミノアルキルスルホンアミド誘導体
WO2016189881A1 (en) Pharmaceutical composition for treating cerebral infarction
WO2013151719A2 (en) Fluorinated oxazolidinone derivatives
KR20000016164A (ko) 치환된 아미디노벤젠 유도체 및 이의 약제학적 조성물