ES2368155T3 - Derivados de amidas cíclicas y su producción y uso en forma de agentes antitrombóticos. - Google Patents

Derivados de amidas cíclicas y su producción y uso en forma de agentes antitrombóticos. Download PDF

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Abstract

Un compuesto seleccionado de los siguientes: 4- (1-{ (2S) -3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperidin-4-il) morfolin-3-ona, o una de sus sales; 1- (4-{ (2S) -3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperazin-1-il) piperidin-2-ona, o una de sus sales; 1- (1-{ (2S) -3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperidin-4-il) tetrahidropirimidin-2 (1H) -ona, o una de sus sales; 1. (4-{ (2S) -3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperazin-I-il) tetrahidropirimidin-2 (1H) -ona, o una de sus sales; 1- (1-{3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil]propanofl}piperazin-4-il) tetrahidropirimidin-2 (1H) -ona, o una de sus sales; (2S) -3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil]-1- (2-imino-1, 4'-bipiperidin-1'-il) -1-oxopropan-2-ol, o una de sus sales; 1'-{ (2S) -3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil]-2-hidroxipropanofl}-1, 4'-bipiperidin-2-ona, o una de sus sales; y 2- (1-{ (2S) -3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperidin-4-il) isoindolin-1-ona, o una de sus sales.

Description

Derivados de amidas cfclicas y su producci6n y uso en forma de agentes antitromb6ticos.
Campo de la invencion
La presente invenci6n se refiere a un nuevo derivado de amida cfclico que inhibe el factor de coagulaci6n
5 sangufneo activado X (FXa) para que muestre actividad anticoagulante y antitromb6tica y, por tanto, es util para prevenir y tratar las enfermedades obstructivas tromb6ticas arteriales y venosas, inflamaci6n y cancer; y a su procedimiento de producci6n y uso.
Antecedentes de la invencion
Es importante suprimir la formaci6n de trombos para prevenir y tratar el infarto de miocardio y la trombosis cerebral,
10 y se han estudiado y desarrollado diversos agentes antitrombina e inhibidores de la agregaci6n plaquetaria como inhibidores de la trombosis. Sin embargo, debido a que no s6lo los inhibidores de la agregaci6n plaquetaria sino tambien los agentes antitrombina suprimen la agregaci6n de plaquetas ademas de su actividad anticoagulante, estos medicamentos tienden a producir sangrado como efecto secundario adverso. Por tanto, existe un problema en cuanto a su seguridad. Por otra parte, se considera que el inhibidor de FXa es un anticoagulante seguro para inhibir
15 especfficamente s6lo el factor de coagulaci6n. Hasta la fecha, se han descrito compuestos que poseen actividad inhibidora de FXa, por ejemplo en las siguientes publicaciones: JP 7-112970 A, JP 5-208946 A, WO 96/16940, WO 96/40679, WO 96/10022, WO 97/21437, WO 99/26919, WO 99/33805, WO 00/09480, WO 01/44172, WO 02/06234, US 2002/0045616 A, WO 2003/010160, WO 2003/039543, WO 2003/026652, WO 2004/002477, US 2004/0006062, US 2004/0077635 A y Journal of Medicinal Chemistry, 1998, Vol.41, paginas 53-62.
20 Descripcion detallada de la invencion
Se ha deseado desarrollar un nuevo compuesto util para tratar la trombosis, que tenga una eficacia farmacol6gica mejorada, capacidad de absorci6n oral y duraci6n de acci6n incrementadas y que tenga menos efectos secundarios en comparaci6n con los inhibidores de FXa previos.
Los presentes inventores han estudiado intensivamente, considerando que un derivado de amida cfclico con
25 selectividad elevada y actividad inhibidora potente para FXa, puede ejercer un efecto suficiente y duradero mediante administraci6n oral y, por tanto, podrfa ser util para prevenir y tratar la enfermedad obstructiva tromb6tica arterial y venosa, inflamaci6n y cancer.
Como resultado, los presentes inventores han descubierto que los nuevos derivados de amida cfclicos tienen una actividad inhibidora de FXa selectiva y potente, son muy seguros y ejercen efecto suficiente y duradero mediante
30 administraci6n oral. Por tanto, la presente invenci6n se ha completado.
Es decir, la presente invenci6n se refiere a:
(1) Un compuesto representado por la f6rmula (I):
en la que R1 representa un grupo hidrocarbonado cfclico que puede estar opcionalmente sustituido o un grupo 35 heterocfclico que puede estar opcionalmente sustituido, W representa un enlace o un grupo hidrocarbonado que puede estar opcionalmente sustituido ,
a representa 0, 1 o 2, X1 representa un alquileno inferior que puede estar opcionalmente sustituido o un alquileno inferior que puede estar opcionalmente sustituido,
40 y1 representa -C(O)-, - S(O)- o -S(O)2-,
A representa un anillo de piperazina que puede estar sustituido o un anillo de piperidina que puede estar sustituido, X2 representa un enlace o un alquileno inferior que puede estar opcionalmente sustuido,
y2 representa -C(O)-,-S(O)-,-S(O)2-o -C(=NR7)-(donde R7representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidroxi que puede estar opcionalmente sustituido, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo acilo),
X3 representa un alquileno C1-4, que puede estar opcionalmente sustituido o un alquileno C2-4, que puede estar opcionalmente sustituido,
en la que dos grupos alquilo pueden estar unidos entre sf para formar un anillo arilo, junto con atomos de carbono a los que se unen, cuando X3 representa un alquenileno C2-4 sustituido con dos grupos alquilo, Z3 representa -N(R4)-, -O-o un enlace (en el que R4 representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidrocarbonado que puede estar opcionalmente sustituido o un grupo acilo
representa un enlace sencillo o doble. Cuando
representa un enlace sencillo, Z1 representa -C(R2)(R2,)-, -N(R2)-o -O-, y Z2 representa - C(R3)(R3,)-, -N(R3)-, O-o un enlace (a condici6n de que, cuando Z1 es -O-, Z2 es distinto de -O-), y cuando
es un enlace doble, Z1 representa -C(R2)-o un atomo de nitr6geno, y Z2 representa =CR3-o un atomo de nitr6geno,
cada uno de R2, R2,, R3 y R3, representa un atomo de hidr6geno, un grupo hidrocarbonado que puede estar opcionalmente sustituido o un grupo heterocfclico que puede estar opcionalmente sustituido, respectivamente,
o cada par de R2 y R3 y R2, y R3, pueden estar unidos entre sf, respectivamente, para formar un anillo que puede estar opcionalmente sustituido, o una de sus sales, seleccionandose el compuesto de un grupo que consiste en:
4-(1-{(2S)-3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]2-hidroxipropanofl}piperidin-4-il)morfonil-3-ona, o una de sus sales;
1-(4-{(2S)-3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]2-hidroxipropanofl}piperazin-1-il)piperidin-2-ona, o una de sus sales;
1-(1-{(2S)-3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]2-hidroxipropanofl}piperidin-4-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, o una de sus sales;
1-(4-{(2S)-3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]2-hidroxipropanofl}piperazin-1-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, o una de sus sales;
1-(1-{-3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]-propanofl}piperazin-4-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, o una de sus sales;
(2S)-3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]-1-(2-imino-1,4,-bipiperidin-1,-il)1-oxopropan-2-ol, o una de sus sales;
1,-{(2S)-3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]2-hidroxipropanofl}-1,4,-bipiperidin-2-ona o una de sus sales; y
2-(1-{(2S)-3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]2-hidroxipropanofl}piperidin-4-il)isoindolin-1-ona, o una de sus sales.
Una sal de un compuesto segun la invenci6n (a partir de aquf, abreviado como Compuesto (I) en algunos casos), incluye sales farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adici6n con acidos tales como acido trifluoroacetico, acido acetico, acido lactico, acido succfnico, acido maleico, acido tartarico, acido cftrico, acido gluc6nico, acido asc6rbico, acido benzoico, acido metanosulf6nico, acido p-toluenosulf6nico, acido cinamico, acido fumarico, acido fosf6nico, acido clorhfdrico, acido nftrico, acido hidrobr6mico, acido hidroy6dico, acido sulfamico, y acido sulfurico, sales metalicas como sales de sodio, potasio, magnesio y calcio, y sales organicas como trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, N-metil-pirrolidina, N-metil-piperidina y N-metil-morfolina.
El compuesto (I) se puede marcar con un is6topo (p.ej. 3H, 14C, 35S, 125I).
El compuesto (I) o su sal se pueden preparar, por ejemplo, mediante metodos como los mostrados a continuaci6n. Cada compuesto en el siguiente esquema de reacci6n puede formar una sal, siempre que no inhiba la reacci6n, y la sal incluye aquellas similares a la sal del compuesto (I).
35 Es decir, el compuesto (I) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto (II):
en la que L representa un grupo saliente [por ejemplo, un grupo que forma acido libre, su sal (sal inorganica, sal organica) o su derivado reactivo (por ejemplo haluro de acido, ester, azida acida, anhfdrido acido, anhfdrido acido mixto, amida activa, ester activo, tioester activo) como un atomo de hal6geno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), un grupo alquilsulfoniloxi C1-6, que puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 atomos de hal6geno (por ejemplo, metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi), arilsulfoniloxi, que puede tener opcionalmente un sustituyente (por ejemplo, bencenosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, p-bromobencenosulfoniloxi), o un grupo hidroxi], y los otros sfmbolos son segun se definieron anteriormente (en particular el compuesto (II), en el que L es un grupo hidroxi, se denomina acido libre (II,)) con el compuesto (III), representado mediante la f6rmula (III):
en la que M representa un atomo de hidr6geno, un metal alcalino (por ejemplo litio, sodio, potasio, cesio), un metal alcalinoterreo (por ejemplo, magnesio, calcio) o un grupo saliente (por ejemplo, grupo trimetil-sililo) y los otros sfmbolos son segun se definieron anteriormente.
Ademas, este metodo se realiza tambien haciendo reaccionar el compuesto (III) o su sal con un acido libre (II,) o su sal (sal inorganica, sal organica) o su derivado reactivo (por ejemplo, haluro de acido, ester, azida acida, anhfdrido acido, anhfdrido acido mixto, amida activa, ester activo, tioester activo). Ejemplos de la sal del compuesto (III) incluyen sales de adici6n acidas con acidos que se describen como aquellos que forman sales de adici6n acidas del compuesto (I).
Como sal inorganica usada para compuesto (II), se usan una sal de metal alcalino (por ejemplo sal de litio, sal s6dica, sal de potasio o sal de cesio), una sal de metal alcalinoterreo (por ejemplo, sal de magnesio, sal de calcio), y como sal organica se usan, por ejemplo, sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de terc-butildimetilamina, sal de dibencilmetilamina, sal de bencildimetilamina, sal de N;N-dimetilanilina, sal de piridina, o sal de quinolina. Ademas, ejemplos del haluro de acido incluyen cloruro de acido y bromuro de acido; ejemplos del ester incluyen esteres con alquilos inferiores, como metilo y etilo; los anhfdridos acidos mixtos incluyen un acido mono-alquil C1-4 carb6nico mezclado con anhfdrido acido (por ejemplo, el anhfdrido acido mixto del acido libre (II,) con acido monometilcarb6nico, mono-etilcarb6nico, mono-isopropilcarb6nico, mono-isobutilcarb6nico, mono-terc-butilcarbonico, mono-bencilcarb6nico, mono-(p-nitrobencil)carb6nico, mono-alilcarb6nico), un anhfdrido acido mixto de acido alifatico C1-6 carboxflico (por ejemplo el anhfdrido acido mixto del acido libre (II,) con acido acetico, acido cianoacetico, acido propi6nico, acido butfrico, acido isobutfrico, acido valerico, acido isovalerico, acido pivalico, acido trifluoroacetico, acido tricloroacetico, acido acetoacetico), un anhfdrido acido mixto del acido carboxflico aromatico C7-11 (por ejemplo, el anhfdrido acido mixto del acido libre (II,) con acido benzoico, acido p-toluico, o el acido pclorobenzoico), un anhfdrido acido mixto del acido sulf6nico organico (el anhfdrido acido mixto con acido metanosulf6nico, acido etano-sulf6nico, acido benceno-sulf6nico, acido p-tolueno-sulf6nico); y la amida activa incluye amida con un compuesto heterocfclico que contiene nitr6geno (por ejemplo, la amida acida del acido libre (II,) con pirazol, imidazol, benzotriazol, y estos compuestos heterocfclicos que contienen nitr6geno pueden estar sustituidos opcionalmente con alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, o terc-tutilo), alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, o terc-butoxi), un atomo de hal6geno (por ejemplo, fluor, cloro o bromo), oxo, tioxo, alquiltio C1-6 (por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, o butiltio)).
Ejemplos del ester activo incluyen ester de p-nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo, cianometilo, pentaclorofenilo, Nhidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida, 1-hidroxibenzotriazol, 6-cloro-1-hidroxibenzotriazol, e 1-hidroxi-1H-2-piridona, ademas de un fosfato organico (por ejemplo, dietoxi fosfato o difenoxi fosfato). Ejemplos del tioester activo incluyen esteres con un compuesto tiol heterocfclico aromatico (por ejemplo ester de 2-piridiltiol, o ester de 2benzotiazoliltiol)(estos anillos heterocfclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, o terc-butilo), alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terc-butoxi), un aotmo de hal6geno (por ejemplo, fluor, cloro o bromo), alquiltio C1-6 (por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, o butiltio)).
Esta reacci6n se realiza normalmente en un disolvente y, si es necesario, en presencia de una base o un agente de condensaci6n (por ejemplo carbodiimidas (DCC, WSC, DIC), derivados del acido fosf6rico (por ejemplo, dietil-cianofosfato, DPPA, BOP-CI), 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio clorado (DMTMM: Kunishima et al, Tetrahedron, 1999, vol. 55, pag. 13159).
Como disolvente, se selecciona apropiadamente un disolvente que no dificulte la reacci6n, y ejemplos del mismo incluyen alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, terc-butanol), eteres (por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano, dietil eter, terc-butil-metil eter, eter diisopropflico, eter dimetflico de etilenglicol), esteres (por ejemplo, formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de n-butilo), acidos carboxflicos (por ejemplo, acido f6rmico, acido acetico, acido propi6nico), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, clorobenceno), hidrocarburos (por ejemplo, n-hexano, benceno, tolueno), amidas (por ejemplo, formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetil acetamida), cetonas (por ejemplo, acetona, metil-etil-cetona, metil-isobutil-cetona), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo), dimetil sulf6xido, sulfonano, hexametilfosforamida, agua. Se usan solos o como un disolvente mixto de los mismos.
Ejemplos de la base incluyen bases inorganicas como hidr6xido de litio, hidr6xido potasico, hidr6xido s6dico, hidr6xido calcico, carbonato s6dico, carbonato potasico, bicarbonato s6dico y bicarbonato potasico, las sales de metales alcalinos de un acido graso inferior C1-6, como formiato s6dico, acetato s6dico y acetato potasico, aminas terciarios como trietilamina, tri(n-propil)amina, tri(n-butil)amina, diisopropiletilamina, ciclohexildimetilamina, piridina, lutidina, y-colidina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina y N-metilmorfolina.
En esta reacci6n, el compuesto (III) se usa en una cantidad de 0,5 a 5 equivalentes, preferiblemente 0,8 a 2 equivalentes en relaci6n al compuesto (II).
La temperatura de reacci6n es -50 a 150°C y preferiblemente -20 a 100°C.
El tiempo de reacci6n varfa dependiendo del tipo del compuesto (II) o (III), el tipo de disolvente y de base, y la temperatura de reacci6n, pero normalmente es de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 100 horas, preferiblemente de aproximadamente 15 minutos a 48 horas.
Las materias primas e intermediarios usados en cada una de las reacciones mencionadas anteriormente se pueden preparar usando o modificando metodos conocidos, por ejemplo, los metodos descritos en los Ejemplos a continuaci6n o equivalentes qufmicos de los mismos, o segun los metodos de la presente invenci6n.
El compuesto (I), asf obtenido, se puede aislar y purificar de una mezcla de reacci6n mediante procedimientos conocidos, por ejemplo, extracci6n, concentraci6n, neutralizaci6n, filtraci6n, recristalizaci6n, cromatograffa en columna, o cromatograffa en capa fina.
La sal del compuesto (I) se puede preparar segun metodos conocidos per se, por ejemplo, anadiendo un acido inorganico o un acido organico al compuesto (I).
Cuando estan presentes los is6meros 6pticos del compuesto (I), cualquiera de estos is6meros 6pticos individuales y una mezcla de los mismos estan incluidos en el alcance de la presente invenci6n y, si es necesario, estos is6meros 6pticos se pueden resolver 6pticamente segun metodos conocidos per se, o se pueden preparar tambien individualmente.
Ademas, el compuesto (I) o su sal puede ser un hidrato, y tanto el hidrato como la forma no hidratada estan incluidos en el alcance de la presente invenci6n.
El compuesto (I) o su sal de la presente invenci6n es seguro con baja toxicidad (por ejemplo, es superior a los medicamentos desde puntos de vista como la toxicidad aguda, cr6nica, genetica, reproductiva, cardiaca, interacciones medicamentosas, carcinogenfcidad), inhibe FXa, y tiene efecto anticoagulaci6n; por tanto, es util para evitar (incluyendo la prevenci6n secundaria) y tratar diversas trombosis arteriales y venosas de los seres humanos y animales, en particular mamfferos (por ejemplo, ser humano, mono, gato, cerdo, caballo, ganado vacuno, rat6n, rata, rata de indias, perro y conejo), por ejemplo, infarto de miocardio, infarto cerebral, trombosis venosa profunda, tromboembolismo pulmonar o aterosclerosis obliterante, sfndrome de la clase turista, tromboembolismo durante y tras las operaciones, cancer y las alteraciones posteriores.
Entre estas, se usa preferiblemente para prevenir y tratar el infarto cerebral isquemico (p.ej. ataque tromboemb6lico, por ejemplo el ataque tromboemb6lico debido a la fibrilaci6n atrial; y el infarto cerebral isquemico causado por la progresi6n de aterosclerosis o activaci6n del sistema de coagulaci6n sangufneo), trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar, por ejemplo, trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar tras una operaci6n de articulaciones, incluyendo artroplastia de cadera total (THA) o artroplastia de rodilla total (TKA); o la prevenci6n secundaria del infarto de miocardio.
Cerebro:
Prevenci6n o tratamiento del infarto de miocardio, trastorno cerebrovascular isquemico, ataque tromboemb6lico producido por fibrilaci6n atrial, insuficiencia cardfaca, enfermedad valvular y reemplazo de valvulas cardfacas, apoplejfa cerebral isquemica aguda, trombosis cerebral en fase aguda, contracci6n cerebrovascular tras hemorragia subaracnoidea, enfermedad de Alzheimer, ataque isquemico transitorio (TIA), demencia mixta, demencia cerebrovascular, infarto cerebral asintomatico/multiple, infarto lagunar, mejora de la prognosis o prevenci6n de la aparici6n secundaria del infarto de miocardio, prevenci6n o tratamiento de trombos tras operaci6n de bypass arterial extracraneal e intracraneal, uso combinado o uso complementario con un agente trombolftico frente al infarto de miocardio (entre ellos, trastorno cerebrovascular isquemico), terapia de combinaci6n con un farmaco antiplaquetario como aspirina en la prevenci6n de la aparici6n del infarto de miocardio.
Coraz6n:
Prevenci6n o tratamiento de la enfermedad coronaria aguda, como el infarto de miocardio agudo, infarto de miocardio, enfermedad coronaria isquemica, angina inestable, miocardiopatfa, insuficiencia cardfaca aguda, insuficiencia cardfaca cr6nica congestiva, enfermedad valvular, mejora de la prognosis o prevenci6n de la aparici6n secundaria de la enfermedad coronaria aguda como la angina, prevenci6n o tratamiento de la formaci6n de trombos tras reemplazo de valvula artificial o coraz6n artificial, prevenci6n o tratamiento de la reoclusi6n vascular y la restenosis tras una intervenci6n coronaria como stent permanente o PTCA (angioplastia coronaria transluminal percutanea) o aterectomfa, prevenci6n o tratamiento de reoclusi6n y restenosis vascular tras operaci6n de bypass coronario, uso de combinaci6n o uso complementario con un agente trombolftico frente a la enfermedad coronaria aguda, terapia de combinaci6n con un farmaco antiplaquetario como la aspirina en la prevenci6n de la aparici6n del infarto de miocardio.
Periferia:
Prevenci6n o tratamiento de la trombosis venosa profunda, trombosis arterial cr6nica obliterante, ateroscleroris obliterante, insuficiencia de la circulaci6n periferica, como enfermedad de Buerger, insuficiencia circulatoria periferica tras congelaci6n, aneurisma, varices, sfndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, insuficiencia renal aguda, enfermedad renal cr6nica (p.ej., nefropatfa diabetica, nefritis glomerular cr6nica, nefropatfa de IgA, etc.), trastorno circulatorio diabetico, dolor, alteraci6n nerviosa, complicaci6n diabetica como retinopatfa diabetica, mejora de la prognosis o prevenci6n de la aparici6n secundaria de la trombosis venosa profunda, prevenci6n o tratamiento de la trombosis venosa profunda o el tromboembolismo pulmonar tras una operaci6n de articulaciones incluyendo artroplastia de cadera total (THA) o artroplastia de rodilla total (TKA), prevenci6n o tratamiento de la trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar tras una operaci6n quirurgica ortopedica, plastica o general, incluyendo una operaci6n espinal, prevenci6n o tratamiento de trombos tras una operaci6n de bypass vascular periferico o recipiente artificial o filtro de vena cava permanente, prevenci6n o tratamiento de reoclusi6n o restenosis tras una intervenci6n de stent permanente o PTA (angioplastia transluminal percutanea) o vascular periferica como aterectomfa, prevenci6n o tratamiento de la trombosis venosa profunda o del tromboembolismo pulmonar acompanado con enfermedad interna aguda, uso de combinaci6n o terapia complementaria con un agente trombolftico frente a la trombosis venosa profunda y el tromboembolismo pulmonar, terapia de combinaci6n con un farmaco antiplaquetario como aspirina, en la terapia de la insuficiencia circulatoria periferica como la ateroesclerosis obliterante.
Otros:
Prevenci6n o tratamiento del embolismo pulmonar, embolismo pulmonar agudo, sfndrome de la clase turista, trombocitopenia o activaci6n del sistema de coagulaci6n sangufneo o activaci6n del complemento causado por la dialisis, trombocitopenia en una operaci6n grave, purpura trombocitopenica, sfndrome de coagulaci6n intravascular diseminado (DIC) desarrollado en un paciente aquejado de progresi6n de arterosclerosis o metastasis cancerosa o sfndrome de reacci6n inflamatoria sistemica (SIRS) o pancreatitis o cancer o leucemia o una operaci6n grave o sepsis o similares, diversas alteraciones organicas como alteraci6n de la funci6n hepatica causada por oligemia o isquemia o retenci6n de sangre, diversas insuficiencias organicas causadas por la progresi6n del ataque o DIC (p.ej., insuficiencia pulmonar, insuficiencia hepatica, insuficiencia renal, insuficiencia cardfaca, etc.), lupus eritematoso sistemico, enfermedad de colageno difusa, hipertiroidismo, fiebres puerperales, inhibici6n de la respuesta de rechazo tras el transplante, protecci6n organica o mejora de su funci6n tras el transplante, prevenci6n de la coagulaci6n de la sangre de perfusi6n durante la circulaci6n extracorp6rea de la sangre, uso terapeutico sustitutivo frente al desarrollo de trombocitopenia causado por la administraci6n de heparina, mejora de las escaras
o cicatrizaci6n de heridas, inhibici6n de la activaci6n de la reacci6n de coagulaci6n excesiva de la sangre tras terapia complementaria con diversas hormonas complementarias, uso terapeutico sustitutivo para un paciente resistente o contraindicado frente a un farmaco de cumarina incluyendo warfarina, inhibici6n o activaci6n de la reacci6n de coagulaci6n excesiva durante la administraci6n de una preparaci6n sangufnea o una preparaci6n que contenga factor de coagulaci6n sangufnea.
El compuesto (I) de la presente invenci6n o una de sus sales se puede administrar oral o parenteralmente como tal o en forma de composici6n que comprende un vehfculo farmacol6gicamente aceptable.
Una forma de dosificaci6n oral de una composici6n farmaceutica que contiene el compuesto (I) de la presente invenci6n o una sal del mismo incluye un comprimido (incluyendo un comprimido recubierto de azucar, un comprimido recubierto de pelfcula), una pfldora, un granulo, polvo, una capsula (incluyendo una capsula blanda, una microcapsula), jarabe, emulsi6n y suspensi6n. Una forma de dosificaci6n parenteral de una composici6n farmaceutica que contiene el compuesto (I) de la presente invenci6n o una de sus sales incluye una inyecci6n, una infusi6n, una perfusi6n y un supositorio. Tambien es ventajoso que el compuesto (I) de la presente invenci6n o una de sus sales en combinaci6n con una base apropiada (p.ej. un polfmero de acido butfrico, un polfmero de acido glic6lico, un copolfmero de acido butfrico-acido glic6lico, una mezcla de polfmero de acido butfrico y un polfmero de acido glic6lico, eter de acido graso de poliglicerol, etc.) se formule en una forma de liberaci6n prolongada.
El contenido del compuesto (I) o de su sal en una composici6n farmaceutica de la presente invenci6n varfa dependiendo de la forma de la composici6n, y es normalmente de 2 a 85% en peso, preferiblemente 5 a 70% en peso de la composici6n total.
El compuesto (I) o su sal se puede formular en las formas de dosificaci6n mencionadas anteriormente mediante metodos conocidos usados generalmente en el estado de la tecnica (p.ej. los metodos descritos en Japanese Pharmacopoeia, etc.). Cuando el compuesto (I) o una de sus sales se formulan en las formas de dosificaci6n mencionadas anteriormente, si es necesario se pueden anadir cantidades apropiadas de un excipiente, un aglutinante, un desintegrador, un lubricante, un edulcorante, un tensioactivo, un agente de suspensi6n, un emulsionante, que se usan convencionalmente en el campo farmaceutico.
Por ejemplo, cuando el compuesto (I) o una de sus sales se formulan en forma de comprimido, se anaden un excipiente, un aglutinante, un desintegrador y un lubricante. Cuando el compuesto (I) o una de sus sales se formulan en forma de pfldora o granulo, se anaden un excipiente, un aglutinante, y un desintegrador. Cuando el compuesto (I)
o una de sus sales se formulan en forma de polvo o capsula, se anade un excipiente. Cuando el compuesto (I) o una de sus sales se formulan en forma de jarabe, se anade un edulcorante. Cuando el compuesto (I) o una de sus sales se formulan en forma de emulsi6n o suspensi6n, se anaden un agente de suspensi6n, un tensioactivo y un emulsionante.
Un excipiente incluye lactosa, azucar blanca, glucosa, almid6n, sacarosa, celulosa microcristalina, polvo de regaliz, manitol, hidrogenocarbonato s6dico, fosfato calcico y sulfato calcico.
Un aglutinante incluye 5 a 10% en peso de pasta de almid6n, 10 a 20% en peso de soluci6n de goma arabiga o soluci6n de gelatina, 1 a 5% en peso de soluci6n de tragacanto, una soluci6n de carboximetilcelulosa, una soluci6n de alginato s6dico, y glicerina.
Un desintegrador incluye almid6n y carbonato calcico.
Un lubricante incluye estearato magnesico, acido estearico, estearato calcico y talco purificado.
Un edulcorante incluye glucosa, fructosa, azucar inversa, sorbitol, xilitol, glicerina, jarabe simple.
Un tensioactivo incluye sulfato de lauril-sodio, polisorbato 80, ester de monoacido graso de sorbitan, poli(estearato de oxilo) 40.
Un agente de suspensi6n incluye goma arabiga, alginato s6dico, carboximetilcelulosa s6dica, metilcelulosa y bentonita.
Un emulsionante incluye goma arabiga, tragacanto, gelatina y polisorbato 80.
Adicionalmente, cuando el compuesto (I) o una de sus sales se formulan en las formas de dosificaci6n mencionadas anteriormente, si se desea, se pueden anadir cantidades apropiadas de un colorante, un conservante, un saborizante, un correctivo, un estabilizante, un espesante, que se usan convencionalmente en el campo farmaceutico.
Una composici6n farmaceutica de la presente invenci6n que contiene el compuesto (I) o una de sus sales es segura y poco t6xica y se puede usar con seguridad. La dosis diaria de una composici6n farmaceutica de la presente invenci6n varfa dependiendo del estado y del peso del paciente, el tipo de compuesto y la vfa de administraci6n. Por ejemplo, cuando se administra oralmente a un paciente adulto (peso corporal aproximadamente 60 kg) con trombosis, la dosis diaria es aproximadamente 1 a 1000 mg, preferiblemente aproximadamente 3 a 500 mg, mas preferiblemente aproximadamente 10 a 350 mg de un ingrediente activo (compuesto (I) o una de sus sales), que se puede administrar de una vez o dividida en dos o tres partes.
Cuando el compuesto (I) o una de sus sales de la presente invenci6n se administran parenteralmente, se puede administrar normalmente en forma de soluci6n (p.ej, una inyecci6n). La dosis por tiempo varfa dependiendo del sujeto al que se le administra, el 6rgano al que se dirige, los sfntomas y el metodo de administraci6n. Por ejemplo, convenientemente se administran aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg, preferiblemente aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg, mas preferiblemente aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 mg por kg de peso corporal del compuesto (I) o se administra una de sus sales, intravenosamente, en forma de dosificaci6n de inyecci6n. Una inyecci6n incluye, ademas de una inyecci6n intravenosa, una inyecci6n subcutanea, inyecci6n intradermica, inyecci6n intramuscular o inyecci6n de perfusi6n. Una preparaci6n de acci6n prolongada incluye un agente transdermico de iontoforesis. Tal inyecci6n se prepara mediante un metodo conocido per se, es decir, disolviendo, poniendo en suspensi6n o emulsionando el compuesto (I) o una de sus sales de la presente invenci6n en un lfquido acuoso u oleoso esteril. Un lfquido acuoso para inyecci6n incluye suero salino fisiol6gico y una soluci6n isot6nica que contenga glucosa y otro agente complementario (p.ej., D-sorbitol, D-manitol, cloruro s6dico, etc. ) y se puede usar en combinaci6n con un disolvente adecuado, por ejemplo alcohol (p.ej., etanol), polialcohol (p.ej. propilen glicol, polietilen glicol) o un tensioactivo no i6nico (p.ej. polisorbato 80, HCO-50). Un lfquido oleoso para inyecci6n incluye aceite de sesamo y aceite de soja y se puede usar en combinaci6n con un disolvente como benzoato de bencilo o alcohol bencflico. Ademas, se puede anadir un tamp6n (p.ej., tamp6n fosfato, tamp6n de acetato s6dico), un calmante (p.ej., cloruro de benzalconio, hidrocloruro de procafna, etc.), un estabilizante (p.ej., albumina serica humana, polietilen glicol, etc.), un conservante (p.ej. alcohol bencflico, fenol, etc.). La inyecci6n asf obtenida se rellena normalmente en una ampolla.
La composici6n farmaceutica de la presente invenci6n se puede usar apropiadamente en combinaci6n con un farmaco (a partir de aquf, abreviado como farmaco concomitante), como un trombolftico (p.ej., TPA, uroquinasa, etc.), un farmaco para tratar la enfermedad de Alzheimer (p.ej. Avan, Calan, etc.), un farmaco para tratar el colesterol (p.ej. un inhibidor de HMG-CoA-reductasa como simvastatina, pravastatina, etc.), un farmaco reductor de TG (p.ej. clofibrato, etc.), un antagonista de AII (p.ej., cilexetilo de candesartan, losartan, etc.) un farmaco antiplaquetario (p.ej., clopidrogel, abciximab, aspirina, etc.), un antagonista del Ca (p.ej., Calslot, amlodipina, etc.), un inhibidor de ACE (p.ej., enalapril, captopril, etc., un � bloqueante (p.ej., metoprolol, varvedilol, etc.) o un farmaco antiarrftmico (p.ej., amida de procafna, etc.). El farmaco concomitante puede ser un compuesto de bajo peso molecular, una protefna de elevado peso molecular, un polipeptido, un anticuerpo o una vacuna. El modo de administraci6n del compuesto de la presente invenci6n y del farmaco concomitante no esta limitado particularmente, siempre que el compuesto de la presente invenci6n y el farmaco concomitante se combinen tras la administraci6n. Por ejemplo, tal modo de administraci6n incluye (1) administraci6n de una unica preparaci6n obtenida formulando el compuesto de la presente invenci6n y un farmaco concomitante simultaneamente, (2) administraci6n simultanea de dos tipos de preparaciones obtenidos formulando en compuesto de la presente invenci6n y un farmaco concomitante separadamente, a traves de una unica vfa de administraci6n, (3) administraci6n separada por un intervalo, de dos tipos de preparaciones obtenidas formulando en compuesto de la presente invenci6n y un farmaco concomitante separadamente, a traves de una unica vfa de administraci6n, (4) administraci6n simultanea de de dos tipos de preparaciones obtenidas formulando en compuesto de la presente invenci6n y un farmaco concomitante separadamente, a traves de diferentes vfas de administraci6n (p.ej. administraci6n del compuesto de la presente invenci6n seguido del farmaco concomitante, o administraci6n en el orden inverso). La dosis de un farmaco concomitante se puede seleccionar apropiadamente basandose en una dosis usada clfnicamente. Ademas, una proporci6n de combinaci6n del compuesto de la presente invenci6n y de un farmaco concomitante se puede seleccionar apropiadamente dependiendo del sujeto al que se administre, la vfa de administraci6n, la enfermedad a tratar, los sfntomas y una combinaci6n de los mismos. Por ejemplo, cuando el sujeto al que se le va a administrar es un ser humano, se pueden usar 0,01 a 100 partes en peso de un farmaco concomitante, basadas en 1 parte en peso del compuesto de la presente invenci6n.
Realizaci6n preferida de la invenci6n
La presente invenci6n se ilustra mas mediante los siguientes ejemplos, ejemplos de formulaci6n y ejemplos experimentales que son meremente ejemplos y no limitan la presente invenci6n, y se pueden realizar diversos cambios sin apartarse del alcance de la presente invenci6n.
En los ejemplos, la eluci6n de cromatograffa en columna se confirma bajo observaci6n con TLC (cromatograffa en capa fina). Para la observaci6n de TLC, se usaron 60F254 fabricado por Merck o NH fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd. como placa de TLC, se us6 un disolvente como disolvente de eluci6n en la cromatograffa en columna como disolvente de revelado, y un detector de UV como metodo de detecci6n. Como gel de sflice para la columna, se us6 Kiesel Gel 60 (70 a 230 de trama) o Kiesel Gel 60 (230 a 400 de trama) fabricados por Merck. Como gel de sflice basico para una columna se us6 sflice basica NH-DM 1020 (100 a 200 de trama) fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd. El espectro de NMR se midi6 con espectr6mero de tipo Varian Gemini o de tipo Mercury 300, usando tetrametil-silano como estandar interno o externo, y la variaci6n qufmica se expres6 como valor < y la constante de acoplamiento se expres6 como Hz. el espectro de IR se midi6 con un espectr6metro Shimadzu de tipo FTZR-8200.
Un valor numerico mostrado entre () para un disolvente mixto es una proporci6n de mezcla en volumen de cada disolvente. Ademas, % para una soluci6n muestra la cantidad (gramos) de un soluto en 100 ml de una disoluci6n. Ademas, los sfmbolos usados en los ejemplos tienen los siguientes significados:
s: singlete
d: doblete
t: triplete
q: cuarteto dd: doblete doble
m: multiplete br: ancho brs: singlete ancho
J: constante de acoplamiento THF: tetrahidrofurano DMF: N,N,-dimetilformamida DMSO: dimetilsulf6xido CDI: N,N,-carbonildiimidazol WSC: carbodiimidas hidrosolubles HOBt: 1-hidroibenzotriazol
Ejemplos Ejemplo de referencia 1
Acido (2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)tio]-2-hidroxipropi6nico
1a) (2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)tio]-2-hidroxipropionato de metilo
Bajo una atm6sfera de arg6n, se anadi6 gota a gota una soluci6n de bromuro de etil-magnesio 3M en eter dietflico a THF (25 ml) bajo enfriamiento en hielo. A esta soluci6n se anadi6 gota a gota una soluci6n de 6-cloronaftalen-2-tiol (5,0 g) en THF (50 ml) a 0°C, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la soluci6n resultante se anadi6 gota a gota una soluci6n de (2R)-oxilano-2-carboxilato de etilo (2,3 ml) en THF (15 ml), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadi6 una soluci6n acuosa de cloruro de amonio (50 ml) a la mezcla de reacci6n, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml). El extracto se lav6 con soluci6n salina saturada, se sec6 sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se recristaliz6 a partir de hexano/acetato de etilo (3:1) para obtener el compuesto del epfgrafe (5,9 g, 77%) en forma de cristales incoloros en forma de aguja.
NMR (CDCl3) <: 3.12 (1H, d, J = 6.0), 3.35 (1H, dd, J = 14.1, 5.7), 3.48 (1H, dd, J = 14.1, 4.2), 3.58 (3H, s), 4.43-4.48 (1H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.49-7.52 (1H, m), 7.66-7.69 (2H, m), 7.76-7.77 (1H, m), 7.83-7.84 (1H, m).
1b) Acido (2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)tio]-2-hidroxipropi6nico
Se anadi6 una soluci6n acuosa de hidr6xido s6dico 8N (6,8 ml) a una suspensi6n de (2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)tio]2-hidroxipropionato de metilo (5,4 g), obtenida en el Ejemplo de Referencia 1a) en etanol (150 ml), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 3 horas. El etanol se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida y luego se obtuvo el precipitado resultante por filtraci6n. El s6lido se puso en suspensi6n en agua (100 ml), el pH de la suspensi6n se ajust6 hasta aproximadamente 3 con acido clorhfdrico 1N y luego el precipitado se recogi6 por filtraci6n, para obtener el compuesto del epfgrafe (5,0 g, 97%) en forma de s6lido blanco.
NMR (CD3OD) <: 3.27 (1H, dd, J = 14.1, 6.9), 3.51 (1H, dd, J = 14.1, 4.2), 4.33 (1H, dd, J = 6.9, 4.2), 7.40-7.43 (1H, m), 7.51-7.54 (1H, m), 7.71-7.77 (2H, m), 7.82 (1H, s), 7.86 (1H, s).
Ejemplo 1
1,-{(2S)-3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropanol-1,4,-bipiperidin-2-ona Se anadi6 WSC (0,19 g) a una mezcla de acido (2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropi6nico (0,31 g), 1,4,-bipiperidin-2-ona (JP 2001-524466 A) (0,18 g) y HOBt (0,15 g) en DMF (15 ml) y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y se diluy6 con
5 diclorometano y una soluci6n acuosa de bicarbonato s6dico. La capa organica se separ6, se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro y se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatograffa en columna de gel de sflice basica (acetato de etilo frente a acetato de etilo/metanol= 10/1), para obtener el compuesto del epfgrafe (0,26 g, 54%) en forma de polvo incoloro.
NMR (CDCl3) <: 1.62-1.79 (9H, m), 2.41-2.45 (2H, m), 2.68-2.82 (1H, m), 3.14-3.26 (3H, m), 3.40-3.48 (2H, m), 3.97
10 4.01 (1H, m), 4.60-4.68 (1H, m), 4.80-4.84 (1H, m), 4.96-5.04 (1H, m), 7.59(1H, dd, J = 2.1, 8.7), 7.94-7.97 (4H, m),
8.51 (1H, s).
Analisis elemental para C23H27ClN2O5S·H2O·0.2CH2Cl2
Calcd (%): C, 54.21; H, 5.77; N, 5.45
Encontrado (%): C, 54.44; H, 5.56; N, 5.17
Ejemplo 2
2-(1-{(2s)-3-[(6-Cloronaftalen-2-l)sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperidin-4-il)isoindolin-1-ona
15 De una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del epfgrafe (0,13 g, 25%) en forma de polvo incoloro, a partir de 2-(piperidin-4-il)isoindolin-1-ona (JP 06-038761 A) (0,22 g).
NMR (CDCl3) <: 1.68-1.87 (3H, m), 1.88-2.05 (2H, m), 2.77-2.90 (1H, m), 3.22-3.35 (1H, m), 3.44-3.51 (2H, m), 4.05
4.10 (1H, m), 4.33-4.36 (2H, m), 4.52-4.60 (1H, m), 4.68-4.76 (1H, m), 5.00-5.08 (1H, m), 7.46-7.61 (4H, m), 7.86 (1H, d, J = 7.4), 7.95-7.98 (4H, m), 8.52 (1H, s).
Analisis elemental para C26H25ClN2O5S·H2O
Calcd (%): C, 58.81; H, 5.12; N, 5.28
Encontrado (%): C, 58.74; H, 5.17; N, 5.24
20 Ejemplo 3
4-(1-{(2s)-3-[(6-Cloronaftalen-2-l)sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperidin-4-il)morfolin-3-ona
3a) 4-[(2-hidroxietil)amino]piperidin-1-carboxilato de bencilo
Se agit6 a temperatura ambiente durante 3 horas una soluci6n de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo (7,0 g), 2
25 aminoetanol (2,8 g) y acido acetico (2,7 g) en 1,2-dicloroetano (150 ml)-metanol (10 ml), se anadi6 a la misma triacetoxiborohidruro s6dico (12,7 g), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15 horas. Se anadi6 una soluci6n de hidr6xido s6dico 1N a la mezcla de reacci6n, el pH de la capa acuosa se ajust6 hasta aproximadamente 12, y luego se separ6 la capa organica. La capa organica se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro, y el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida, para obtener el compuesto del epfgrafe (9,0 g, cuantitativo) en forma de
30 aceite incoloro.
NMR (CDCl3) <: 1.21-1.33 (2H, m), 1.86-1.97 (4H, m), 2.58-2.67 (1H, m), 2.78-2.92 (4H, m), 3.63 (2H, t, J = 5.2),
4.10 (2H, br), 5.12 (2H, s), 7.29-7.36 (5H, m).
3b) 4-(3-oxo-4-morfolinil)piperidin-1-carboxilato de bencilo
Se disolvieron en THF (70 ml) el 4-[(2-hidroxietil)amino]piperidin-1-carboxilato de bencilo (7,5 g) obtenido en el Ejemplo 3a) y trietilamina (4,1 ml), a esto se anadi6 cloruro de cloroacetilo (2,2 ml) gota a gota con enfriamiento a 0°C, y la mezcla se agit6 a 0°C durante 2 horas. el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida, el residuo se diluy6 con agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lav6 con una soluci6n acuosa de acido cftrico al 5% y una soluci6n salina saturada, y se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro, y el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se disolvi6 en DMF (60 ml), la soluci6n se enfri6 hasta 0°C, y luego se anadi6 hidruro s6dico (al 60% en aceite; 1,2 g) a la mezcla de reacci6n. La mezcla se agit6 a 0°C durante una hora, a temperatura ambiente durante una hora, y a 80°C durante 15 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, se anadi6 agua a la misma, la soluci6n se acidific6 con acido clorhfdrico 1N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lav6 con agua y con soluci6n salina saturada, y se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro, y el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/hexano= 2/1 frente a acetato de etilo) para obtener el compuesto del epfgrafe (3,8 g, 44%) en forma de aceite incoloro.
NMR (CDCl3) <: 1.56-1.69 (4H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 3.24 (2H, t, J = 5.1), 3.87 (2H, t, J=5.1), 4.19 (2H, s), 4.31 (2H, br), 4.60-4.71 (1H, m), 5.13 (2H, s), 7.29-7.37 (5H, m).
3c) 4-(Piperidin-4-il)morfolin-3-ona
Se disolvi6 4-(3-oxo-4-morfolinil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (3,8 g) obtenido en el Ejemplo 3b en etanol (50 ml), a esto se anadi6 paladio al 10% sobre carbono (que contenfa 50% de agua; 0,38 g), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15 horas en atm6sfera de hidr6geno. La mezcla de reacci6n se filtr6 y el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida para obtener el compuesto del epfgrafe (2,2 g, cuantitativo) en forma de aceite amarillo claro.
NMR (CDCl3) <: 1.54-1.69 (5H, m), 2.75 (2H, dt, J = 3.0, 11.3), 3.13-3.17 (2H, m), 3.31 (2H, t, J = 5.1), 3.88 (2H, t, J = 5.1), 4.19 (2H, s), 4.52-4.63 (1H, m).
3d) 4-(1-{(2S)-3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperidin-4-il)morfolin-3-ona
Se disolvieron 4-(piperidin-4-il)morfolin-3-ona (0,18 g) obtenida en el Ejemplo 3c), acido (2S)-3[(6-cloronaftalen-2il)sulfonil]-2-hidroxipropi6nico (0,31 g) y HOBt (0,23 g) en DMF (10 ml), a esto se anadi6 WSC (0,29 g), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida y el residuo se diluy6 con una soluci6n de bicarbonato s6dico acuoso, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lav6 sucesivamente con agua, una soluci6n acuosa de acido cftrico al 5%, y el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatograffa en columna de gen de sflice (de acetato de etilo a acetato de etilo/metanol = 5/1) para obtener el compuesto del epfgrafe (0,20 g, 42%) en forma de polvo incoloro.
NMR (CDCl3) <: 1.60-1.82 (4H, m), 2.69-2.83 (1H, m), 3.15-3.29 (3H, m), 3.41-3.48 (2H, m), 3.67-3.90 (3H, m), 4.02
4.05 (1H, m), 4.20 (2H, s), 4.62-4.80 (2H, m), 5.02 (1H, m), 7.58-7.61 (1H, m), 7.94-7.97 (4H, m), 8.51 (1H, s).
Analisis elemental para C22H25ClN2O6S·0.5H2O
Calcd (%):
C, 53.93; H, 5.35; N, 5.72
Found (%):
C, 53.82; H, 5.22; N, 5.52
Ejemplo 4
1-(4-{(2S)-3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperazin-1-il)piperidin-2-one
4a) 1-(4-Bencilpiperazin-1-il)piperidin-2-ona
Se anadi6 gota a gota cloruro de 5-bromovarelilo (3.1 g) a 0°C a una soluci6n de 4-bencilpiperazin-1-amina (3.0 g) en DMF (70 ml) y la mezcla se agit6 nuevamente at la misma temperatura durante 2 horas. Se anadi6 hidruro s6dico (al 60% en aceite; 1.3 g) a la mezcla de reacci6n, y la mezcla se agit6 a 0°C durante 10 minutos, a temperatura ambiente durante 30 minutos, y a 80°C durante 15 horas. El disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida,
y el residuo se diluy6 con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro, y el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatograffa en columna de gel de sflice basica (acetato de etilo/hexano = 1/4) para obtener el compuesto del epfgrafe (3.0g, 70%) en forma de aceite amarillo.
NMR (CDCl3) <: 1.67-1.81 (4H, m), 2.37 (2H, t, J = 6.6), 2.53 (4H, br), 2.74 (2H, t, J = 4.9), 3.18 (2H, br), 3.37 (2H, t, J = 6.0), 3.52 (2H, s), 7.23-7.35 (5H, m).
4b) 1-(Piperazin-1-il)piperidin-2-ona
Se anadi6 hidr6xido de paladio sobre carbono al 20% (que contenfa 50% de agua, 0.20 g) a una soluci6n de 1-(4bencilpiperazin-1-il)piperidin-2-ona (1.0 g) obtenida en el Ejemplo 4a) en metanol (15 ml), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15 horas en atm6sfera de hidr6geno. La mezcla de reacci6n se filtr6, y el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida para obtener el compuesto del epfgrafe (0.65 g, 97%) en forma de s6lido amarillo.
NMR (CDCl3) <: 1.65-1.85 (4H, m), 2.33-2.39 (2H, m), 2.66-3.81 (10H, m).
4c) 1-(4-{(2S)-3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperazin-1-il)piperidin-2-ona
Se disolvieron en DMF (10 ml), 1-(piperazin-1-il)piperidin-2-ona (0.44 g) obtenida en el Ejemplo 4b), acido (2S)-3-[(6cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropi6nico (0.76 g), HOBt (0.37 g), y trietilamina (0.34 ml), se anadi6 WSC (0.46 g), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se diluy6 con una soluci6n acuosa de bicarbonato s6dico, y se extrajo con diclorometano. El extracto se lav6 con una soluci6n acuosa de bicarbonato s6dico y se sec6 sobre sulfato s6dico, y el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo frente a acetato de etilo/metanol = 10/1), y se recristaliz6 a partir de acetato de etilo para obtener el compuesto del epfgrafe (0.32 g, 28%) en forma de polvo incoloro.
m.p. 198°C
NMR (CDCl3) <: 1.67-1.75 (2H, m), 1.79-2.05 (2H, m), 2.36 (2H, t, J = 6.4), 3.16-3.80 (13H, m), 4.99 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 1.7, 8.7), 7.94-7.97 (4H, m), 8.51 (1H, s).
Analisis elemental para C22H26ClN3O5S
Calcd (%):
C, 55.05; H, 5.46; N, 8.75
Encontrado (%):
C, 54.78; H, 5.45; N, 8.81
Ejemplo 5
1-(1-{(2S)-3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperidin-4-il)tetrahidropirimidin-2 (1H)-ona
Se disolvieron en DMF acido (2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropi6nico , 1-(piperidin-4il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona (JP 2002-533451 A), y HOBt, se anadi6 WSC, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, se diluy6 con una soluci6n acuosa de bicarbonato s6dico, y se extrajo con diclorometano. El extracto se lav6 con una soluci6n de acido cftrico al 5% y una soluci6n salina saturada, y se sec6 sobre sulfato s6dico, y el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo frente a acetato de etilo/metanol = 10/1) para obtener el compuesto del epfgrafe en forma de polvo incoloro.
Cristal A
El material amorfo anterior se disolvi6 en acetato de etilo calentado y se cristaliz6 para obtener cristales incoloros como el Cristal A
p.f. 173°C
NMR (CDCl3) <: 1.57-1.78 (4H, m), 1.90-1.93 (2H, m), 2.70-2.76 (1H, m), 3.11-3.20 (3H, m), 3.27-3.30 (2H, m), 3.40
3.48 (2H, m), 3.78-3.90 (1H, m), 3.94-3.99 (1H, m), 4.56-4.66 (3H, m), 4.97-5.03 (1H, m), 7.59(1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.94-7.97 (4H, m), 8.51 (1H, s).
40 Analisis elemental para C22H26ClN3O5S
Calcd (%): C, 55.05; H, 5.46; N, 8.75
Encontrado (%): C, 54.96; H, 5.57; N, 8.80 Cristal B
El material amorfo incoloro anterior se disolvi6 en metanol calentado, se concentr6 para eliminar aproximadamente la mitad del disolvente, y se cristaliz6 para obtener cristales incoloros como el cristal B.
p.f. 185°C
Ejemplo 6
1-(4-{(2S)-3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperazin-1-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona
6a) 1-(4-Bencilpiperazin-1-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona
Se calent6 a reflujo durante 3 horas una soluci6n de (3-oxopropil)carbamato de terc-butilo (4.2 g) y 4-bencilpiperazin1-amina (4.6 g) en metanol (60 ml), y el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida. Despues de disolver el residuo en metanol (60 ml), se anadieron acido acetico (4.1 ml) y triacetoxiborohidruro s6dico (3.2 g), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, se alcaliniz6 con hidr6xido s6dico 1N y carbonato potasico, y se extrajo con diclorometano. La capa organica se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro, y el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida. El residuo obtenido se disolvi6 en acetato de etilo (10 ml). y luego se anadi6 lentamente una soluci6n de acido clorhfdrico 4N-acetato de etilo (100 ml) a 0°C, seguido por agitaci6n a temperatura ambiente durante 5 horas. El precipitado se recogi6 mediante filtraci6n, se sec6, y luego se puso en suspensi6n en acetonitrilo (200 ml). Se anadieron DBU (14.6 g) y CDI (7.8 g), y la mezcla se calent6 a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se diluy6 con una soluci6n acuosa de bicarbonato s6dico y se extrajo con diclorometano. El extracto se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro, y el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatograffa en columna de gel de sflice basica (acetato de etilo), y se recristaliz6 a partir de eter dietflico para obtener el compuesto del epfgrafe (3.1 g, 46%) en forma de cristales blancos.
NMR (CDCl3) <: 1.92-1.98 (2H, m), 2.55 (4 H, br), 3.10-3.20 (6 H, m), 3.40 (2 H, t, J = 6.1), 3.52 (2H, s), 4.48 (1H, br), 7.22-7.34 (5H, m).
6b) 1-(Piperazin-1-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona
Se anadi6 hidr6xido de paladio al 20%sobre carbono (que contenfa el 50% agua; 0.20 g) a una soluci6n de 1-(4bencilpiperazin-1-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo 25a) (0.82 g), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 60 horas bajo una atm6sfera de hidr6geno. La mezcla de reacci6n se filtr6, y el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida para obtener el compuesto del epfgrafe (0.56 g, cuantitativo) en forma de cristales incoloros.
NMR (CDCl3) <: 1.65 (2H, br), 1.91-1.99 (2H, m), 2.92-3.22 (9H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.8), 4.51 (1H, br).
6c) 1-(4-{(2S)-3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperazin-1-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona
Se disolvieron en DMF (20 ml) 1-(piperazin-1-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo 6b) (0.55 g), acido (2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropi6nico (0.94 g) y HOBt (0.46 g), se anadi6 WSC, y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se lav6 con una soluci6n acuosa de bicarbonato s6dico, y se extrajo con diclorometano. El extracto se sec6 sobre sulfato s6dico, y el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatograffa en columna de gel de sflice basica (acetato de etilo frente a acetato de etilo/metanol = 5/1), y se recristaliz6 a partir de acetato de etilo-metanol para obtener el compuesto del epfgrafe (0.88 g, 61%) en forma de polvo incoloro.
NMR (CDCl3) <: 1.93-2.01 (2H, m), 3.18-3.23 (4H, m), 3.41-3.49 (10H, m), 3.91 (1H, d, J = 6.8), 4.55 (1H, br), 4.96
5.02 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 8.7, 1.9), 7.93-7.97 (4H, m), 8.51 (1H, s).
Analisis elemental para C21H25ClN4O5S
Calcd (%): C, 52.44; H, 5.24; N, 11.65
Encontrado (%): C, 52.31; H, 5.30; N, 11.40
Ejemplo 7
1-(1-{3-[(6-Cloronaftalen-2-il)sulfonil]propanofl}piperazin-4-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona
Se disolvieron acido 1-(piperazin-4-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona (0.37 g), acido 3-((6-clorohaphtalen-2il)sulfonil)propi6nico (0.60 g), HOBt (0.46 g) y trietilamina (0.61 ml) en DMF (10 ml), a esto se anadi6 WSC (0.58 g), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida, y el residuo se diluy6 con una soluci6n acuosa de bicarbonato s6dico, y se extrajo con diclorometano. El extracto se sec6 sobre sulfato s6dico, y el disolvente se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatograffa de gel de sflice basica (a partir de acetato de etilo frente a acetato de etilo/metanol = 10/1), y se recristaliz6 a partir de acetato de etilo-metanol para obtener el compuesto del epfgrafe (0.83 g, 89%) en forma de polvo marr6n claro.
NMR (CDCl3) <: 1.88-2.01 (2H, m), 2.75-3.64 (16H, m), 4.46 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.7, 2.1), 7.84-8.01 (4H, m),
8.47 (1H, d, J = 0.9).
Analisis elemental para C21H25ClN4O4S·0.5H2O
Calcd (%):
C, 53.21; H, 5.53; N, 11.82
Encontrado (%):
C, 53.52; H, 5.78; N, 11.52
Ejemplo 8
Trifluoroacetato de (2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-1-(2-imino-1,4'-bipiperidin-1'-il)-1-oxopropan-2-ol
8a) 2-tioxo-1,4'-bipiperidin-1'-carboxilato de terc-butilo
Se someti6 a reflujo durante una hora una soluci6n de 2-oxo-1,4'-bipiperidin-1'-carboxilato de terc-butilo (2.8 g) y reactivo de Lawesson (2.0 g) en tolueno (30 ml). El tolueno se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida, y el residuo se diluy6 con diclorometano, y se lav6 con una soluci6n acuosa de hidr6xido s6dico 1N y soluci6n salina saturada. Esta soluci6n de diclorometano se sec6 sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentr6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 2/1 to 1/2) para obtener el compuesto del epfgrafe (1.9 g, 64%) en forma de polvo blanco.
NMR (CDCl3) <: 1.49(9H, s), 1.52-1.65 (2H, m), 1.68-1.88 (6H, m), 2.84 (2H, t, J = 12.6), 3.04 (2H, t, J = 6.6), 3.29 (2H, t, J = 6.0), 4.14-4.30 (2H, m), 5.70-5.81 (1H, m).
8b) 2-imino-1,4'-bipiperidin-1'-carboxilato de terc-butilo
Una soluci6n de 2-tioxo-1,4'-bipiperidin-1'-carboxilato de terc-butilo (0.70 g) obtenida en el Ejemplo 8a) y yoduro de metilo (0.4 g) en acetona (10 ml) se agit6 a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida. Una soluci6n del residuo resultante y acetato de amonio (0.22 g) en etanol (10 ml) se someti6 a reflujo durante 3 horas. El etanol se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida, y el residuo se purific6 mediante cromatograffa en columna de gel de sflice para obtener el compuesto del epfgrafe (0.66 g, cuantitativo) en forma de polvo blanco.
NMR (CDCl3) <: 1.45 (9H, s), 1.55-1.70 (2H, m), 1.75-1.80 (6H, m), 2.87 (2H, t, J = 6.3), 3.20-3.40 (4H, m), 4.08-4.28 (2H, m), 4.64-4.75 (1H, m).
8c) Trifluoroacetato de (2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-1-(2-imino-1,4'-bipiperidin-1'-il)-1-oxopropan-2-ol
Se anadi6 una soluci6n de acido clorhfdrico 4N en acetato de etilo (10 ml) a 2-imino-1,4'-bipiperidin-1'-carboxilato de terc-butilo (0.66 g) obtenida en el Ejemplo 8b), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacci6n se concentr6 a presi6n reducida. Se anadi6 WSC (0.47 g) a una soluci6n del residuo resultante, acido (2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropi6nico (0.82 g), HOBt (0.40 g) y trietilamina (0.76 ml) en DMF (40 ml), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15 horas. El DMF se elimin6 por destilaci6n a presi6n reducida, y el residuo se diluy6 con cloroformo, y se lav6 con una soluci6n acuosa saturada de bicarbonato s6dico y soluci6n salina saturada. Esta soluci6n de cloroformo se sec6 sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se
5 concentr6 a presi6n reducida. El residuo se purific6 mediante cromatograffa en columna de gel de sflice basica (cloroformo frente a cloroformo/metanol = 95/5) y se purific6 nuevamente mediante cromatograffa en columna de gel de sflice basica (acetato de etilo/metanol = 9/1 a 7/3). El producto bruto obtenido se purific6 mediante HPLC preparativa de fase inversa para obtener el compuesto del epfgrafe (28 mg, 2%) en forma de polvo blanco.
NMR (CDCl3) <: 1.50-1.96 (8H, m), 2.54 (2H, t, J = 6.2), 2.70-2.90 (1H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.18-3.46 (3H, m),
10 3.90-3.97 (2H, m), 4.50-4.84 (3H, m), 4.91-5.01 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J = 8.8, 2.0), 7.89 (3H, s), 7.90 (1H, d, J = 8.8), 8.46 (1H, s).
Analisis elemental para C23H28N3O4SCl·CF3COOH·1.5H2O
Calcd (%): C, 48.50; H, 5.21; N, 6.79
Encontrado (%): C, 48.42; H, 5.01; N, 6.92
Ejemplo de Formulacion 1
Se puede producir un inhibidor de FXa (por ejemplo, una composici6n farmaceutica para tratar la trombosis venosa profunda o el infarto cerebral cardiogenico) que contiene como ingrediente activo el compuesto representado por la
15 f6rmula (I) o una de sus sales, de la presente invenci6n, por ejemplo mediante las siguientes formulaciones.
Adicionalmente, en las siguientes formulaciones, los ingredientes (aditivos) distintos del ingrediente activo, pueden ser aquellos descritos en Japanese Pharmacopoeia, Pharmaceutical Specification extraida de la Japanese Pharmacopoeia, o Pharmaceutical Additive Specification.
1.-Capsulas
(1)
Compuesto obtenido en el Ejemplo 11 120 mg
(2)
Lactosa 210 mg
(3)
Celulosa microcristalina 27 mg
(4)
Estearato de magnesio 3 mg
Una capsula 360 mg
(1), (2), (3) y la mitad de (4) se mezclan y luego se granulan. El resto de (4) se anade a los granulos y el conjunto se encapsula en una capsula de gelatina.
20 2. Capsulas
(1)
Compuesto obtenido en el Ejemplo 25 120 mg
(2)
Lactosa 210 mg
(3)
Celulosa microcristalina 27 mg
(4)
Estearato de magnesio 3 mg Una capsula 360 mg
(1), (2), (3) y la mitad de (4) se mezclan y luego se granulan. El resto de (4) se anade a los granulos y el conjunto se encapsula en una capsula de gelatina.
3. Comprimidos
(1)
Compuesto obtenido en el Ejemplo 11 120 mg
(2)
Lactosa 174 mg
(3)
Almid6n de mafz 54 mg
(4)
Celulosa microcristalina 10.5 mg
(5)
Estearato de magnesio 1.5 mg
Un comprimido
360 mg
(1), (2), (3), 2/3 of (4) y la mitad de (5) se mezclan y luego se granulan. El resto de
(4) y (5) se anaden a los granulos, seguido por compresi6n en forma de comprimido.
4. Comprimidos
(1)
Compuesto obtenido en el Ejemplo 25 120 mg
(2)
Lactosa 174 mg
(3)
Almid6n de mafz 54 mg
(4)
Celulosa microcristalina 10.5 mg
(5)
Estearato de magnesio 1.5 mg Un comprimido 360 mg
(1), (2), (3), 2/3 of (4) y la mitad de (5) se mezclan y luego se granulan. El resto de
(4)
y (5) se anaden a los granulos, seguido por compresi6n en forma de comprimido.
Ejemplo de Formulacion 2
Una vez disueltos 50 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 11 en 50 ml de agua destilada de Japanese
5 Pharmacopoeia para inyecci6n, se anade posteriormente agua destilada de Japanese Pharmacopoeia para inyecci6n, de forma que el volumen total es 100 ml. Esta soluci6n se filtra bajo condiciones esterilizantes. Una alfcuota de un mililitro de esta soluci6n se introduce en un vial para inyecci6n, se liofiliza y se sella.
Ejemplo de Formulacion 3
Una vez disueltos 50 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 43 en 50 ml de agua destilada de Japanese
10 Pharmacopoeia para inyecci6n, se anade posteriormente agua destilada de Japanese Pharmacopoeia para inyecci6n, de forma que el volumen total es 100 ml. Esta soluci6n se filtra bajo condiciones esterilizantes. Una alfcuota de un mililitro de esta soluci6n se introduce en un vial para inyecci6n, se liofiliza y se sella.
Ejemplo Experimental 1
(1) Acci6n inhibidora del factor X de coagulaci6n sangufnea activado humano (FXa)
15 Metodo de ensayo: Se anadi6 una soluci6n (225 1l) de tamp6n de acido tris-clorhfdrico 0,05M (pH = 8,3) que contenfa cloruro s6dico 0,145 M y cloruro calcico 2 mM, un compuesto de ensayo (5 1l) disuelto en dimetil-sulf6xido) y FXa humano (10 1l, 0,3 unidades/ml), a una microplaca de 96 pocillos y se hizo reaccionar a 37°C durante aproximadamente 10 minutos y luego se anadi6 un sustrato (10 1l, 3 mM, S-2765) para hacerlo reaccionar a 37°C durante 10 minutos. Luego, tras anadir acido acetico al 50% (25 1l) para detener la reacci6n, se midi6 el cambio de
20 absorbancia a 405 nm mediante un lector de microplaca y se calcul6 una concentraci6n inhibidora de la actividad de FXa al 50% (IC50).
(2) ensayo de tiempo de coagulaci6n in vitro
(2-1) Ensayo de tiempo de protrombina (PT):
Esta variable se midi6 mediante un aparato medidor automatico del tiempo de coagulaci6n (STA compacto, DIAGNOSTICA STAGO), usando un reactivo de PT (Roche Diagnostics). Se anadi6 un compuesto de ensayo (3 1l) a plasma humano normal (97 1l, plasma humano fresco FFP, Sekisui Chemical co., Ltd.), y se calent6 previamente a 37°C durante 4 minutos. Tras anadir una soluci6n de tromboplastina (100 1l) de factor tisular procedente de cerebro de conejo al plasma anteriormente mencionado (50 1l), se midi6 el tiempo hasta la coagulaci6n. El compuesto de ensayo se us6 disolviendolo en dimetil sulf6xido (DMSO). Se calcul6 la concentraci6n a la cual se prolongaba el tiempo de coagulaci6n 2 veces, basandose en el tiempo de coagulaci6n, cuando se anadfa DMSO en lugar del farmaco de ensayado.
(2-2) Ensayo del tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT)
Este parametro se midi6 mediante un aparato medidor automatico del tiempo de coagulaci6n usando STA-APTT (Roche Diagnostics). Se anadi6 un compuesto de ensayo (3 1l) a plasma humano normal (97 1l). Se anadi6 una soluci6n de tromboplastina parcial activada (50 1l) al plasma (50 1l) y calentada previamente a 37°C durante 4 minutos. Despues de anadir una soluci6n de CaCl2 de 25 mmol/l (50 1l), se midi6 el tiempo hasta la coagulaci6n. El compuesto de ensayo se us6 disolviendolo en dimetil sulf6xido (DMSO). Se calcul6 la concentraci6n a la cual se prolongaba el tiempo de coagulaci6n 2 veces, de forma similar a (2-1).
(2-3) Ensayo del tiempo de trombina (TT)
Este parametro se midi6 mediante un aparato medidor automatico del tiempo de coagulaci6n usando un reactivo de fibrin6geno (Roche Diagnostics). Tras disolver el reactivo de fibrin6geno (que contenfa trombina) con agua destilada (5 ml), se ajust6 diluyendolo 20 veces con soluci6n salina fisiol6gica a la que se anadi6 albumina de suero bovino al 0,5%. Se anadi6 un compuesto de ensayo (3 1l) a plasma humano normal (97 1l, plasma humano fresco FFP, Sekisui Chemical co., Ltd.), y se calent6 previamente a 37°C durante 4 minutos. Tras anadir la soluci6n de tromboplastina (100 1l) al plasma anteriormente mencionado (50 1l), se midi6 el tiempo hasta la coagulaci6n. El compuesto de ensayo se us6 disolviendolo en dimetil sulf6xido (DMSO). Se calcul6 la concentraci6n a la cual se prolongaba el tiempo de coagulaci6n 2 veces, de forma similar a (2-1).
(3) Metodos sobre el efecto anti-FXa ex vivo y los efectos prolongados antitromb6tico y de tiempo de sangrado in vivo.
(3-1) Actividad anti-factor Xa (FXa) ex vivo en monos
Se usaron monos Cynomologus macho (3,6-5,5 kg, Keari Co., Japan). Los compuestos de ensayo se pusieron en suspensi6n en metil celulosa al 0,5% y se administraron oralmente bajo condici6n de ayuno o de alimentaci6n. Las muestras de sangre se tomaron antes de la administraci6n y 1, 2, 4, 8 y 24 horas despues. Se prepararon muestras de plasma mediante centrifugaci6n (20.600 x g) durante 10 min. a 4°C. Se midi6 la actividad anti-FXa con un kit de ensayo clfnico (Testzym Heparin S) usando microplacas de 96 pocillos. Se mezcl6 una soluci6n tamp6n (80 1l) y plasma (10 1l) con 1 U/ml de antitrombina III (10 1l) a 37°C durante 5 min. Tras la adici6n de una soluci6n de FXa de 7,7 nkat/ml (50 1l), la reacci6n se inici6 con adici6n de 0,75 mg/ml de sustrato cromogenico (100 1l). Tres minutos despues del inicio de la reacci6n, se anadi6 una soluci6n de acido acetico al 50% (50 1l), y luego se midi6 la densidad 6ptica (D.O) a 405 nm con un lector de microplaca (Multiskan Ascent, Dainippon pharmaceuticals Co., Japan). La actividad anti-FXa (% inhibici6n) se calcul6 como sigue: % inhibici6n = 1-D.O de la muestra de plasma/D.O. del plasma de mono normal) x 100.
(3-2) Modelo de trombosis venosa en ratas.
Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley macho (7 semanas de edad, CLEA, Japan Inc., Japan) con pentobarbital s6dico. Luego se aisl6 una longitud de diez milfmetros de la vena cava inferior de la regi6n distal mirando a la vena renal izquierda y se ligaron todas las ramificaciones laterales. Se introdujo un cateter de bal6n desde la vena femoral izquierda hasta la vena cava inferior para danar el endotelio. La degradaci6n del endotelio se realiz6 mediante tres pases del cateter de bal6n inflado (200 1l). A fin de activar la formaci6n del trombo en la regi6n danada, se at6 una hebra de seda alrededor de la vena caudal hasta la vena renal izquierda con una aguja roma (26G. Terumo), seguido por la eliminaci6n de la aguja. Treinta minutos despues del inicio de la estasis parcial, se elimin6 el trombo formado en la vena cava y se midi6 su peso humedo y luego se recogieron las muestras de sangre en una jeringa de plastico que contenfa citrato (1:9 citrato/sangre, v/v) para la medici6n del tiempo de protrombina (PT) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT). Los compuestos de ensayo se pusieron en suspensi6n en metil celulosa al 0,5% y se administraron oralmente 30 min. antes de inducir la formaci6n del trombo.
(3-3) Modelo de transecci6n de la cola en ratas
Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley macho (7 semanas de edad, CLEA, Japan Inc., Japan) con pentobarbital s6dico. La cola se transeccion6 en un sitio 2-3 mm proximal al extremo. La sangre se coagul6 cada 30 segundos con papel de filtro hasta que se detuvo el sangrado o hasta que transcurrieron 1800 segundos. Si el sangrado no paraba durante la medici6n, el BT se expres6 como 1800 segundos. Los compuestos ensayados se pusieron en suspensi6n en metil celulosa al 0,5% y se administraron oralmente 30 min. antes del inicio de la medici6n del tiempo de sangrado.
(3-4) Modelo de trombosis venosa en conejos
Se anestesiaron conejos Japan White macho (2,3-3,0 kg, KITAyAMA LABES Ltd., Japan) con ketamina y xilazina. Se aisl6 una longitud de quince milfmetros de la vena yugular derecha de la regi6n proximal mirando a la vena maxilar, y se ligaron todas las ramificaciones laterales que drenaban en la vena yugular aislada. La vena femoral izquierda se canul6 para el muestreo de la sangre. Se introdujo un cateter de bal6n (3F, Edwards Lifesciences) desde la vena yugular externa derecha hasta la vena yugular derecha, para danar el endotelio. La degradaci6n del endotelio se realiz6 mediante cinco pases del cateter de bal6n inflado. A fin de activar la formaci6n del trombo en la regi6n danada, se at6 una hebra de seda alrededor de la vena yugular a 15 mm de distancia desde la regi6n proximal mirando a la vena maxilar con una aguja roma (24G, Terumo), seguido de eliminaci6n de la aguja. Treinta minutos despues del inicio de la estasis parcial, se elimin6 el trombo formado en la vena yugular y se midi6 su peso humedo. Antes del inicio de la trombosis, los compuestos ensayados se proporcionaron en forma de bolo (1ml/kg) seguido por una infusi6n intravenosa constante (1 ml/kg/h) durante 1 h. Treinta minutos despues del inicio de la administraci6n, se indujo la formaci6n del trombo mediante la combinaci6n de dano endotelial y estancamiento de la sangre, segun se describi6 anteriormente. Se recogieron muestras sangufneas en una jeringa de plastico que contenfa citrato s6dico al 3,8% (1:9, citrato/sangre, v/v) antes del tratamiento para la medici6n de los parametros de coagulaci6n sangufnea y 5, 30 y 60 min. despues.
(3-5) Metodo de medici6n del tiempo de coagulaci6n ex vivo (rat6n)
(1)
Administraci6n intravenosa:
Se us6 un rat6n ICR macho (25-35 g, CLEA Japan Inc.). Se administraron 5 ml/kg de un farmaco de una vez a traves de una vena de la cola a un rat6n anestesiado con pentobarbital (50 mg/kg, i.p.). 5 minutos despues de la administraci6n, se extrajeron 0,8 ml de sangre de la aorta abdominal o del coraz6n, usando 1/10 volumen de citrato s6dico al 3,8% (Citral, yamanouychi Seiyaku) y luego se centrifug6 a 3000 rpm durante 15 minutos para obtener el plasma. A 50 1l de ese plasma se anadieron 100 1l de una soluci6n de tromboplastina derivada de tejido cerebral de conejo, y se midi6 el tiempo requerido para la coagulaci6n. El tiempo de coagulaci6n se midi6 con un aparato automatico de medici6n del tiempo de coagulaci6n (STA compacto) usando un reactivo de PT (DIAGNOSTICA ATAGO). Se us6 un farmaco disuelto en una soluci6n mixta de dimetil-acetamida y acido clorhfdrico 1/10 N. A un grupo de control se le administr6 una soluci6n mixta de dimetil-acetamida y acido clorhfdrico 1/10 N en lugar del farmaco. La actividad del farmaco se expres6 como la proporci6n (%) del tiempo de coagulaci6n del grupo al que se habfa administrado el farmaco, frente al tiempo de coagulaci6n del grupo de control.
(2)
Administraci6n oral:
Se us6 un rat6n ICR macho (25-35 g, Nippon Crea). A un rat6n que habfa ayunado durante 12 horas o mas se le forz6 la administraci6n oral de 5 ml/kg de farmaco. Una hora despues de la administraci6n, se extrajo sangre de la aorta abdominal bajo anestesia de pentobarbital (50 mg/kg, i.p.). Se us6 un farmaco en suspensi6n en metil-celulosa al 0,5%, y se administro metil-celulosa al 0,5% en vez del farmaco a un grupo de control. El resto fue como se describe en (1).
(3-6) Metodo de medici6n de la actividad antitromb6tica in vivo
(1)
Metodo de shunt arteriovenoso en rata
El metodo empleado fue segun el metodo de Umetsu et al. (Thromb. Haemostas., 39, 74-73, (1978)). Se us6 una rata SD macho (200-350 g. Nippon Crea). Se coloc6 una vfa de circulaci6n extracorp6rea hecha de un tubo de polietileno provisto de una hebra de seda, entre las venas yugular izquierda y derecha de un rat6n anestesiado con pentobarbital (50 mg/kg, i.p.). A fin de evitar la coagulaci6n sangufnea, el tubo se rellen6 previamente con soluci6n salina fisiol6gica que contenfa heparina (50 U/ml). La sangre se hizo circular durante 15 minutos, durante los cuales se midi6 el peso humedo de un trombo unido a la hebra de seda. El farmaco se administr6 oral o intravenosamente. En caso de administraci6n oral, se administr6 un farmaco (2 ml/kg) en suspensi6n en metilcelulosa al 0,5% en ayunas, y se administr6 metilcelulosa al 0,5% a un grupo de control en lugar del farmaco. En caso de administraci6n intravenosa, se administr6 un farmaco (1 ml/kg) disuelto en soluci6n salina fisiol6gica, a traves de una vena de la cola, y se administr6 metilcelulosa al 0,5% a un grupo de control en lugar del farmaco. La actividad del farmaco se calcul6 como la proporci6n (%) del peso humedo de un trombo del grupo al que se habfa administrado el farmaco, frente al peso humedo de un trombo del grupo de control.
(2)
Modelo de ligamiento parcial de vena cava abdominal de rata
Se us6 una rata SD macho (200-350 g. Nippon Crea). Despues de pelar cuidadosamente la vena cava abdominal de una rata anestesiada con pentobarbital (50 mg/kg, i.p.), se pusieron dos ligaduras alrededor de la parte ramificada de la vena renal de la vena cava abdominal y en un sitio 1 cm aguas abajo desde este punto, respectivamente, de forma que todas las ramificaciones entre ellos estaban ligadas. Se insert6 un cateter de bal6n (Fogary 2F, Baxter) vfa la vena femoral izquierda y el bal6n se dilat6 a continuaci6n con 200-300 ml de aire para danar tres veces entre las dos ligaduras. Se extrajo el cateter de bal6n. La ligadura situada alrededor de la parte ramificada de la vena renal
5 se at6 con una aguja de 26G y a continuaci6n se extrajo la aguja, con lo que se realiz6 el ligamiento parcial. Tras 30 minutos se at6 la otra ligadura, y se aisl6 cuidadosamente el trombo formado entre las dos ligaduras. El peso humedo del trombo se midi6 usando una balanza de analisis equipada con un parabrisas (BP110S, Satorius). Se administr6 el farmaco oral o intravenosamente segun se describi6 en (1). Se calcul6 la actividad del farmaco segun se describi6 en (1).
10 (3) Modelo de trombosis venosa profunda (DVT) en rata
Se us6 una rata SD macho (200-350 g. Nippon Crea). Se insert6 un tubo de polietileno en la vena femoral izquierda de una rata anestesiada con pentobarbital (50 mg/kg, i.p.). Se insert6 una hebra de seda (longitud 5 cm) conectada a un alambre gufa-hilo, en el tubo de polietileno y el tubo se relleno con soluci6n salina fisiol6gica que contenfa heparina (50 U/ml) a fin de evitar la coagulaci6n sangufnea. Una vez insertado el tubo de polietileno para alcanzar la 15 vena cava abdominal, la hebra de seda se mantuvo en posici6n en la vena cava abdominal usando el gufa-hilo. Despues de 30 minutos, se administro heparina (200 U/kg) intravenosamente a traves de la vena de la cola. Tras exanguinaciones mediante corte de una arteria del brazo superior, se abri6 la parte abdominal para extraer la hebra de seda y se midi6 el peso humedo del trombo atado a la misma (incluyendo el peso de la hebra de seda). Se administr6 el farmaco oral o intravenosamente segun se describi6 en (1). Se calcul6 el peso humedo s6lo del trombo
20 usando la ecuaci6n: (peso humedo del trombo atado a la hebra de seda) -(peso humedo medido de la hebra de seda sumergida en una muestra de sangre venosa recogida usando heparina). La actividad del farmaco se calcul6 segun se describi6 en (1).
El IC50 determinado en el Ejemplo de ensayo 1 (1) se muestra en la Tabla 1. Esta claro que el compuesto de la presente invenci6n ejerce un efecto inhibidor de FXa excelente.
25 Tabla 1
N° de ejemplo
IC50 (nM) N° de ejemplo IC50 (nM)
1
8.9 2 2.3
3
3.7 4 6.6
5
3.6 6 4.2
7
9.9 8 4.8
Aplicabilidad Industrial
El compuesto (I) o su sal de la presente invenci6n tiene una excelente actividad inhibidora de FXa y elevada seguridad en forma de medicamento, es util como anticoagulante que se puede absorber oralmente, y se usa ventajosamente para prevenir y tratar diversos trastornos basados en trombos e infarto.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Un compuesto seleccionado de los siguientes: 4-(1-{(2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperidin-4-il)morfolin-3-ona, o una de sus sales; 1-(4-{(2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperazin-1-il)piperidin-2-ona, o una de sus sales; 1-(1-{(2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperidin-4-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, o una de
    sus sales;
    1-(4-{(2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperazin-I-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, o una de sus sales; 1-(1-{3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]propanofl}piperazin-4-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, o una de sus sales; (2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-1-(2-imino-1,4'-bipiperidin-1'-il)-1-oxopropan-2-ol, o una de sus sales; 1'-{(2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropanofl}-1,4'-bipiperidin-2-ona, o una de sus sales; y 2-(1-{(2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2-hidroxipropanofl}piperidin-4-il)isoindolin-1-ona, o una de sus sales.
  2. 2.-Un compuesto segun la reivindicaci6n 1, en la que el compuesto es 4-(1-{(2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2
    hidroxipropanofl}piperidin-4-il)morfolin-3-ona, o una de sus sales. 3.-Un compuesto segun la reivindicaci6n 1, en la que el compuesto es 1-(4-{(2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2hidroxipropanofl}piperazin-1-il)piperidin-2-ona, o una de sus sales.
  3. 4.-Un compuesto segun la reivindicaci6n 1, en la que el compuesto es 1-(1-{(2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2
    hidroxipropanofl}piperidin-4-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, o una de sus sales. 5.-Un compuesto segun la reivindicaci6n 1, en la que el compuesto es 1-(4-{(2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2hidroxipropanofl}piperazin-I-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, o una de sus sales.
  4. 6.-Un compuesto segun la reivindicaci6n 1, en la que el compuesto es 1-(1-{3-[(6-cloronaftalen-2
    il)sulfonil]propanofl}piperazin-4-il)tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, o una de sus sales. 7.-Un compuesto segun la reivindicaci6n 1, en la que el compuesto es (2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-1-(2imino-1,4'-bipiperidin-1'-il)-1-oxopropan-2-ol, o una de sus sales.
  5. 8.-Un compuesto segun la reivindicaci6n 1, en la que el compuesto es 1'-{(2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2
    hidroxipropanofl}-1,4'-bipiperidin-2-ona, o una de sus sales. 9.-Un compuesto segun la reivindicaci6n 1, en la que el compuesto es 2-(1-{(2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-2hidroxipropanofl}piperidin-4-il)isoindolin-1-ona, o una de sus sales.
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