MXPA06013243A - Derivados de amida ciclica, su produccion y su uso como agentes antitromboticos. - Google Patents

Derivados de amida ciclica, su produccion y su uso como agentes antitromboticos.

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MXPA06013243A
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Keiji Kubo
Yasuhiro Imaeda
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Takeda Pharmaceutical
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Abstract

La presente invencion proporciona un derivado de amida ciclica util como un medicamento para tratar trombosis el cual esta representado por la formula (I): (ver formula (I)) en donde R1 representa un grupo de hidrocarburo ciclico opcionalmente sustituido, o un grupo heterociclico opcionalmente sustituido, W representa un enlace o un grupo hidrocarburo de cadena divalente opcionalmente sustituido, a representa 0, 1 o 2, X1 representa un alquileno inferior opcionalmente sustituido o un alquenilo inferior opcionalmente sustituido, Y1 representa -C(O)-, -S(O)- o -S(O)2-, A representa un anillo piperazina el cual puede estar sustituido adicionalmente o un anillo piperidina el cual puede estar sustituido adicionalmente, X2 representa un enlace o un alquileno inferior opcionalmente sustituido, Y2 representa -C(O)-, -S(O)-, S(O)2 o -C(=NR7)-, X3 representa un alquileno de 1 a 4 atomos de carbono opcionalmente sustituido o un alquenileno de 2 a 4 atomos de carbono opcionalmente sustituido, Z3 representa -N(R4)-, -O- o un enlace, Z1 representa -C(R2)R2')-, -N(R2)-, etc., y Z2 representa -C(R3)(R3')-, -N(R3)-, etc., o una sal del mismo.

Description

DERIVADOS DE AMIDA CÍCLICA, SU PRODUCCIÓN Y SU USO COMO AGENTES ANTITROMBOTICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un derivado de amida cíclico novedoso el cual inhibe al factor X de coagulación sanguínea activado (FXa) para mostrar actividad anticoagulante y actividad antitrombótica, y por lo tanto es útil para evitar y tratar enfermedades obstructivas trombóticas arteriales y venosas, inflamación, cáncer y similares; así como sus procedimientos de elaboración y uso. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Es importante suprimir la formación de trombos para evitar y tratar infarto al miocardio, trombosis cerebral y similares, y se han estudiado y desarrollado como inhibidores de trombosis diversos agentes antitrombina, inhibidores de agregación plaquetaria y similares. No obstante, dado que no solo los inhibidores de agregación plaquetaria sino también los agentes antitrombina suprimen la agregación de plaquetas además de su actividad anticoagulante, estos medicamentos tienden a generar hemorragias y similares, como efectos secundarios adversos. Por lo tanto, existe el problema de su seguridad. Por otra parte, se considera que el inhibidor de FXa es un agente anticoagulante seguro para inhibir específicamente solo al factor coagulante. Hasta ahora se han Ref.176995 descrito compuestos que tienen actividad inhibidora de FXa, por ejemplo en las siguientes publicaciones. JP 7-112970 A, JP 5-208946 A, WO 96/16940, WO 96/40679, WO 96/10022, WO 97/21437, WO 99/26919, WO 99/33805, WO 00/09480, WO 01/44172, WO 02/06234, US 2002/0045616 A, WO 2003/010160, WO 2003/039543, WO 2003/026652, WO 2004/002477, WO 2004/006062, US 2004/0077635 A y Journal of Medicinal Chemistry, 1998, Vol. 41, página 3357. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha deseado desarrollar un compuesto novedoso útil para tratar trombosis, el cual tenga una eficacia mejorada como medicamento, susceptibilidad de absorción oral y duración de acción y que tenga menos efectos secundarios en comparación con los inhibidores de FXa previos . Los presentes inventores han estudiado de manera intensa considerando a un derivado de amida cíclica que tiene una alta selectividad y una potente actividad inhibidora sobre FXa y pueden ejercer un efecto duradero y suficiente cuando se administra oralmente y por lo tanto puede ser útil para evitar y tratar enfermedades obstructivas trombóticas arteriales y venosas, inflamación, cáncer y similares. Como un resultado, los presentes inventores han encontrado que un derivado de amida cíclica novedoso representado por la fórmula (I) en lo siguiente o una sal del mismo (a continuación denominado como el compuesto (I) en algunos casos) tiene una actividad inhibidora de FXa selectiva y potente, una alta seguridad y ejerce un efecto duradero y suficiente por administración oral. Por lo tanto, la presente invención se ha llevado a cabo. Esto es, la presente invención se relaciona con: (1) Un compuesto representado por la fórmula (I) : en donde R1 representa un grupo hidrocarburo cíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido, W representa un enlace o un grupo de hidrocarburo de cadena divalente el cual puede estar opcionalmente sustituido, a representa 0, 1 ó 2, X1 representa alquileno inferior el cual opcionalmente puede estar sustituido o alquenileno inferior el cual opcionalmente puede estar sustituido, Y1 representa -C(O)-, -S(O)- o -S(0)2- A representa un anillo piperazina el cual puede estar sustituido adicionalmente o un anillo piperidina el cual puede estar sustituido de manera adicional, X2 representa un enlace o un alquileno inferior el cual puede estar opcionalmente sustituido, Y2 representa -C(O)-, -S(O)-, -S(0)2- o -C(=NR7)- (en donde R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi el cual puede estar opcionalmente sustituido, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo acilo) , X3 representa un alquileno de 1 a 4 átomos de carbono el cual opcionalmente puede estar sustituido o un alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono el cual opcionalmente puede estar sustituido, en el cual dos grupos alquilo pueden estar unidos entre si para formar un anillo arilo junto con átomos de carbono los cuales están unidos o, cuando X3 representa un alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con dos grupos alquilo, Z3 representa -N(R4)-, -O- o un enlace (en donde R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo el cual puede estar opcionalmente sustituido o un grupo acilo) , representa un enlace sencillo o un enlace doble, cuando representa un enlace sencillo, Z1 representa -C(R2) (R2')-, -N(R2)- o -O-, y Z2 representa -C (R3) (R3' ) -, -N(R3)-, -O- o un enlace (con la condición de que, cuando Z1 es -O-, Z2 es diferente de -0-) , y cuando es un enlace doble, Z1 representa -C(R2)= o un átomo de nitrógeno, y Z2 representa =C(R3) o un átomo de nitrógeno, cada uno de R2, R2', R3 y R3' representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo el cual puede estar opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido, respectivamente, o cada par de R2 y R3 y R2' y R3' pueden estar unidos entre sí, respectivamente, para formar un anillo el cual opcionalmente puede estar sustituido, o una sal del mismo; (2) El compuesto de acuerdo con el inciso (1) anterior, en donde X3 representa un alquileno de 1 a 4 átomos de carbono el cual puede estar opcionalmente sustituido o un alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono el cual puede estar opcionalmente sustituido; (3) Un profármaco del compuesto de acuerdo con los incisos (1) o (2) anteriores; (4) El compuesto de acuerdo con el inciso (2) anterior, en donde R1 es un arilo el cual puede estar opcionalmente sustituido; (5) El compuesto de acuerdo con el inciso (2) anterior, en donde R1 es un naftilo el cual puede estar sustituido con un átomo de halógeno; (6) El compuesto de acuerdo con el inciso (2) anterior, en donde W es un enlace; (7) El compuesto de acuerdo con el inciso (2) anterior, en donde Y1 es -C(O)-; (8) El compuesto de acuerdo con el inciso (2) anterior, en donde -X1-Y1- está representado por la fórmula: (9) El compuesto de acuerdo con el inciso (2) anterior, en donde A es un grupo representado por la fórmula: en donde un anillo A' representa un anillo piperazina el cual puede estar sustituido adicionalmente y un anillo A" representa un anillo piperidina el cual puede estar sustituido adicionalmente; (10) El compuesto de acuerdo con el inciso (2) anterior, en donde X1 es un enlace; (11) El compuesto de acuerdo con el inciso (2) anterior, en donde Y2 es -C-(O)- o -C(=NR7)-; (12) El compuesto de acuerdo con el inciso (2) anterior, en donde es un enlace sencillo; (13) El compuesto de acuerdo con el inciso (2) anterior, en donde Z3 es un enlace; (14) El compuesto de acuerdo con el inciso (2) anterior, en donde el grupo: está representado por la fórmula: en donde cada símbolo en la fórmula es como se define en el inciso (1) anterior; (15) El compuesto de acuerdo con el inciso (2) anterior, en donde el grupo: está representado por la fórmula en donde cada símbolo en la fórmula es como se define en el inciso (1) anterior; (16) El compuesto de acuerdo con el inciso (2) anterior, en donde a es 2 ; (17) El compuesto de acuerdo con los incisos (1) o (2) anteriores, en donde W es un enlace, a es 2 , -X1-Y1- está representado por la fórmula: y X2 es un enlace; (18) El compuesto 'de acuerdo con el inciso (17) anterior, en donde R1 es un arilo el cual puede estar opcionalmente sustituido y A es un grupo representado por la fórmula: en donde un anillo A' representa un anillo piperazina el cual puede estar sustituido adicionalmente y un anillo A" representa un anillo piperidina el cual puede estar sustituido adicionalmente; (19) El compuesto de acuerdo con el inciso (18) anterior, en donde R1 es un arilo (preferiblemente arilo de 6 a 14 átomos de carbono, de manera más preferible naftilo) el cual puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, Y2 es -C(0)- O -C(=NR7) es un enlace .sencillo y Z3 es un enlace; (20) El compuesto de acuerdo con el inciso (19) anterior, en donde el grupo: está representado por la fórmula: en donde cada símbolo en la fórmula es como se define en el inciso (1) anterior; (21) El compuesto de acuerdo con el inciso (19) anterior, en donde el grupo: está representado por la fórmula: en donde R2, R2', R3 y R3' representan respectivamente un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual opcionalmente puede estar sustituido con un átomo de halógeno, hidroxi, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N, N-dialquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno, R7 representa un átomo de hidrógeno, X3 representa alquileno de 1 a 4 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono; (22) El compuesto de acuerdo con el inciso (21) anterior, en donde el grupo: está representado por la fórmula en donde cada símbolo en la fórmula es como se define en el inciso (21) anterior; (22-a) El compuesto de acuerdo con el inciso (21) anterior, en donde R1 es un naftilo el cual puede estar sustituido con un átomo de halógeno, y el grupo está representado por la fórmula : en donde cada símbolo en la fórmula es como se define en el inciso (21) anterior; (22-b) El compuesto de acuerdo con el inciso (21) anterior, en donde R1 es un naftilo el cual puede estar sustituido con un átomo de halógeno, y el grupo: está representado por la fórmula: en donde cada símbolo en la fórmula es como se define en el inciso (21) anterior; (22-c) El compuesto de acuerdo con el inciso (21) anterior, en donde R1 es un naftilo el cual puede estar sustituido con un átomo de halógeno, y el grupo : está representado por la fórmula: en donde cada símbolo en la fórmula es como se define en el inciso (21) anterior; (22-d) El compuesto de acuerdo con el inciso (21) anterior, en donde R1 es un naftilo el cual puede estar sustituido con un átomo de halógeno, y el grupo : está representado por la fórmula: en donde cada símbolo en la fórmula es como se define en el inciso (21) anterior; (22-e) El compuesto de acuerdo con el inciso (21) anterior, en donde R1 es un naftilo el cual puede estar sustituido con un átomo de halógeno, y el grupo: está representado por la fórmula: en donde cada símbolo en la fórmula es como se define en el inciso (21) anterior; (23) Un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de: 4-(l-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il)morfolin-3-ona, l-(4-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperazin-1-il) piperidin-2-ona, l-(l-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) tetrahidropirimidin-2- (ÍH) -ona, 1- (4-{ (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperazin-l-il) tetrahidropirimidin-2- (ÍH) -ona, 1- (l-{3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-propanoil}piperazin-4-il) tetrahidropirimidin-2- (ÍH) -ona, y (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -1- (2-imino-1, 4 ' -bipiperidin-1 ' -il) -l-oxopropan-2-ol, o una sal del mismo; (24) Un compuesto que se selecciona de un grupo que consiste de l'-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}-l, 4 ' -bipiperidin-2-ona, y 2- (l-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) isoindolin-1-ona. (25) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con los incisos (1), (2) o (3) anteriores; (26) La composición farmacéutica de acuerdo con el inciso (25) anterior, el cual es un anticoagulante; (27) La composición farmacéutica de acuerdo con el inciso (25) anterior, el cual es un inhibidor del factor X de coagulación sanguínea activado; (28) La composición farmacéutica de acuerdo con el inciso (25) anterior, el cual es un medicamento para evitar o tratar infarto al miocardio, infarto cerebral, trombosis venosa profunda, tromboembolia pulmonar o aterosclerosis obliterante; (29) La composición farmacéutica de acuerdo con el inciso (25) anterior, el cual es un medicamento para evitar o tratar el síndrome de clase turista, tromboembolia durante período postquirúrgico o inicio secundario de trombosis venosa profunda; (30) El uso del compuesto de acuerdo con los incisos (1), (2) o (3) anteriores para la elaboración de un inhibidor de factor X de coagulación sanguínea activado; (31) Un método para evitar o tratar infarto al miocardio, infarto cerebral, trombosis venosa profunda, tromboembolia pulmonar o aterosclerosis obliterante, que comprende administrar el compuesto de acuerdo con los incisos (1), (2) o (3) anteriores a un ser humano o a un animal; (32) Un método para evitar o tratar el síndrome de clase turista, tromboembolia durante un período postquirúrgico o el inicio secundario de trombosis venosa profunda el cual comprende administrar el compuesto de acuerdo con los incisos (1), (2) o (3) anteriores a un ser humano o un animal; y (33) Un procedimiento para preparar el compuesto de acuerdo con el inciso (1) anterior, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (II) : R—W-S(0)?-X1—Y1-L di) en donde L representa un grupo saliente y los otros símbolos son como se definen en el inciso (1) anterior, o una sal del mismo con un compuesto representado por la fórmula en donde M representa un átomo de hidrógeno, un metal alcalino, un metal alcalinotérreo o un grupo saliente y los demás símbolos son como se definen en el inciso (1) anterior o una sal del mismo, y si es necesario, someter el compuesto resultante a hidrólisis, esterificación, amidación, alquilación, acilación, reducción, oxidación y/o reacciones de desprotección. En la fórmula mencionada antes, R1 representa un grupo hidrocarburo cíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido (preferiblemente un grupo arilo el cual puede estar opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico aromático el cual puede estar opcionalmente sustituido) . Los ejemplos del "grupo de hidrocarburo cíclicos" en el término de "grupo de hidrocarburo cíclico los cuales pueden estar sustituidos" incluyen un grupo de hidrocarburo alicíclico, un grupo arilo y similares, y un grupo arilo y similares son los preferibles en particular. Los ejemplos del "grupo de hidrocarburo alicíclico" del ejemplo del grupo de hidrocarburo cíclico incluyen grupos de hidrocarburo alicíclicos saturados e insaturados tales como un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquenilo y un grupo cicloalcadienilo. En la presente, los ejemplos del "grupo cicloalquilo" incluyen cicloalquilos de 3 a 9 átomos de carbono y similares tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo y ciclononilo. Los ejemplos del "grupo cicloalquenilo" incluyen cicloalquenilos de 3 a 9 átomos de carbono y similares tales como 2-ciclopenten-l-ilo, 3-ciclopenten-l-ilo, 2-ciclohexen-l-ilo, 3-ciclohexen-l-ilo, 1-ciclobuten-l-ilo, 1-ciclopenten-l-ilo, 1-ciclohexen-l-ilo y 1-ciclohepten-l-ilo.
Los ejemplos del "grupo cicloalcadienilo" incluyen grupos cicloalcadienilo de 4 a 6 átomos de carbono y similares tales como 2, 4-diclopentadien-l-ilo, 2 , 4-ciclohexadien-l-ilo y 2 , 5-ciclohexadien-l-ilo . Los ejemplos del "grupo arilo" como el ejemplo del grupo de hidrocarburo cíclico incluyen un grupo hidrocarburo monocíclico o policíclico condensado aromático. Los ejemplos incluyen grupos arilo de 6 a 14 átomos de carbono y similares tales como fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo y acenaftilenilo y entre estos son preferibles en particular fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y similares. Además, los ejemplos del grupo de hidrocarburo cíclico incluyen un grupo de hidrocarburo bicíclico o tricíclico el cual se deriva de la condensación de 2 a 3 anillos iguales o diferentes (preferiblemente, 2 clases o más de anillos) que se seleccionan de los anillos los cuales constituyen el grupo de hidrocarburo alicíclico mencionado antes y un grupo de hidrocarburo aromático tal como 1,2-dihidronaftilo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftilo, indenilo, dihidrobenzocicloheptenilo, fluorenilo, etc. Los ejemplos del "grupo heterocíclico" del "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" representado por R1 incluyen grupo heterocíclico aromático, un grupo heterocíclico no aromático saturado o insaturado (grupo heterocíclico alifático) el cual contiene por lo menos uno (preferiblemente 1 a 4 y de manera más preferible 1 a 2) de 1 a 3 clases (preferiblemente de 1 a 2 clases) de heteroátomos los cuales se seleccionan de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno como un átomo que constituye el sistema de anillo (átomo de anillo) y similares. Los ejemplos del "grupo heterocíclico aromático" incluyen grupos heteroíclicos aromáticos monocíclicos de 5 a 6 miembros tales como furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1, 2 , 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, furazanilo, 1, 2 , 3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo, 1, 2 , 3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, y grupos heterocíclicos condensados aromáticos de 8 a 16 miembros (preferiblemente 8 a 12 miembros) tales como benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo [b] tienilo, indolilo, isoindolilo, lH-indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, 1, 2-benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzopiranilo (por ejemplo 2H-cromen-3-ilo) , 1, 2-benzoisotiazolilo, lH-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, -carbolinilo, ß-carbolinilo, ?-carbolinilo, acridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, indolizinilo, pirrólo- [1, 2-b]piridazinilo, pirazolo [1, 5-a]piridilo, imidazo [1, 2-a]piridilo, imidazo [1, 5-a]piridilo, imidazo [1, 2-b]piridazinilo, imidazo [1, 2-a]pirimidinilo, 1,2,4-triazolo[4, 3-a]piridilo y 1, 2 , 4-triazolo [4, 3-b]piridazinilo y similares, preferiblemente un anillo heterocíclico en el cual 1 a 2 (preferiblemente 1) de los grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 a 6 miembros mencionados antes están condensados con 1 ó 2 (preferiblemente 1) de los anillos benceno, o un anillo heterocíclico en el cual 2 a 3 (preferiblemente 2) de los grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 a 6 miembros mencionados antes diferentes están condensados, de manera más preferible, un anillo heterocíclico en el cual el grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros mencionado antes está condensado con un anillo benceno, y preferiblemente en particular indolilo, benzofuranilo, benzo [b] tienilo y benzopiranilo. Los ejemplos del "grupo heterocíclico no aromático" incluyen grupos heterocíclicos no aromáticos saturados o insaturados (preferiblemente saturados) de 3 a 8 miembros (preferiblemente de 5 a 6 miembros) (un grupo heterocíclico monocíclico alifático) tal como oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo; un grupo heterocíclico en el cual 1 a 2 (preferiblemente 1) de los grupos heterocíclicos no aromáticos monocíclicos mencionados antes están condensados con 1 a 2 (preferiblemente 1) de los anillos benceno tal como 1, 3-dihidroisoindolilo; un grupo heterocíclico en el cual 1 a 2 (preferiblemente 1) de los grupos heterocíclicos no aromáticos monocíclicos mencionados antes están condensados con 1 a 2 (preferiblemente 1) de los grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 a 6 miembros mencionados antes; o un grupo heterocíclico no aromático en el cual una parte o la totalidad de los enlaces dobles de los grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos mencionados antes o los grupos heterocíclicos condensados aromáticos están saturados, tales como 1, 2, 3 , 4-tetrahidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo o similares. Los ejemplos del sustituyente del "grupo de hidrocarburo cíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" en el "grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por R1 incluye alquilo el cual puede estar opcionalmente sustituido, alquenilo el cual puede estar opcionalmente sustituido, alquinilo el cual puede estar opcionalmente sustituido, arilo el cual puede estar opcionalmente sustituido, cicloalquilo el cual puede estar opcionalmente sustituido, cicloalquenilo el cual puede estar opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido, amino el cual puede estar opcionalmente sustituido, imidoilo el cual puede estar opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo representado por la fórmula -C(U')=N-U ( en donde cada uno de U y U' representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente (U representa preferiblemente un átomo de hidrógeno) ) y similares, amidino el cual puede estar opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo representado por la fórmula -C(NT'T' ' ) =N-T (en donde cada uno de T, T' y T' ' representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente (T representa preferiblemente un átomo de hidrógeno) ) , y similar) , un grupo hidroxi el cual puede estar opcionalmente sustituido, un grupo tiol el cual puede estar- opcionalmente sustituido, carboxilo el cual puede estar opcionalmente esterificado, carbamoilo el cual puede estar opcionalmente sustituido, tiocarbamoilo el cual puede estar opcionalmente sustituido, un grupo sulfamoilo el cual puede estar opcionalmente sustituido, un átomo de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo y yodo, y preferiblemente cloro, bromo y similares) , un grupo ciano, un grupo nitro, acilo y similares. Estos sustituyentes opcionalmente pueden estar en 1 a 5 (preferiblemente 1 a 3) posiciones sustituibles. El "grupo hidrocarburo cíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" y el "grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituidos" representados por R1 opcionalmente pueden tener un grupo oxo o un grupo tioxo, y por ejemplo, cuando R es benzopiranilo, R puede formar un benzo- -pironilo, benzo-?-pironilo y similar. Los ejemplos de "arilo en el "arilo el cual puede estar opcionalmente sustituido" como el sustituyente en el "grupo hidrocarburo cíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" y el "grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por R1 incluyen arilo de 6 a 14 átomos de carbono tal como fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo y acenaftilenilo. En la presente, el sustituyente de arilo incluye un grupo alcoxi inferior (por ejemplo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi y propoxi) , un átomo de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo y yodo y similares), alquilo inferior (por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo y propilo) , alquenilo inferior (por ejemplo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como vinilo y alilo) , alquinilo inferior (por ejemplo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como etinilo y propargilo) , amino el cual puede estar opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi el cual puede estar opcionalmente sutituido, un grupo ciano, amidino el cual puede estar opcionalmente sustituido, carboxi, un grupo alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metoxicarbonilo y etoxicarbonilo) , un grupo carbamoilo el cual puede estar opcionalmente sustituido [por ejemplo un grupo carbamoilo el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede estar opcionalmente sustituido con un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, piridinilo y similares] , acilo (por ejemplo formilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, benzoilo, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede estar opcionalmente halogenado, bencensulfonilo y similares) o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual opcionalmente puede estar halogenado; 1-azetidinilcarbonilo, 1-pirrolidini1carbonilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo (un átomo de azufre opcionalmente puede estar oxidado) , 1-piperazinilcarbonilo y similares] y similares. Estos sustituyentes opcionales pueden estar en 1 a 3 posiciones sustituibles. Los ejemplos de "amino el cual puede estar opcionalmente sustituido", un grupo hidroxi el cual puede estar opcionalmente sustituido" y "amidino el cual puede estar opcionalmente sustituido" como el sustituyente en el "arilo el cual puede estar opcionalmente sustituido" como el sustituyente en el "grupo de hidrocarburo cíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" y el "grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por R1 incluyen los mismos grupos a los ejemplificados para "amino el cual puede estar opcionalmente sustituido", "un grupo hidroxi el cual puede estar opcionalmente sustituido" y "amidino el cual puede estar opcionalmente sustituido" como el sustituyente en los términos de "grupo hidrocarburo cíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" y el "grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por R1 como se describe en lo siguiente. Los ejemplos del "alquilo" en el término "alquilo el cual puede estar opcionalmente sustituido" como el sustituyente en los términos de "grupo hidrocarburo cíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" y "grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por R1 incluyen alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terbutilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, 1-metilpropilo, n-hexilo, isohexilo, 1,1-dimetilbutilo, 2 , 2-dimetilbutilo, 3 , 3-dimetilbutilo, o similares. En la presente, el sustituyente de alquilo incluye el mismo número de los mismos grupos a los ejemplificados para el sustituyente en el término de "arilo el cual puede estar opcionalmente sustituido" mencionado antes y un grupo oxo, un grupo tioxo y similar. Los ejemplos del "alquenilo" en el término de "alquenilo el cual puede estar opcionalmente sustituido" como el sustituyente en los términos de "grupo hidrocarburo cíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" y "grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por R1 incluyen alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como vinilo, alilo, isoprenilo, 2-metilalilo, 1-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-etil-l-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo y similares. En la presente, el sustituyente de alquenilo incluye el mismo número de los mismos grupos a los ejemplificados para el sustituyente en el término de "arilo el cual puede estar opcionalmente sustituido" mencionado antes y un grupo oxo, un grupo tioxo y similar. Los ejemplos del "alquinilo" en el término de "alquinilo el cual puede estar opcionalmente sustituido" como el sustituyente en los términos de "grupo hidrocarburo cíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" y el "grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por R1 incluyen alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo y similares. En la presente, el sustituyente de alquinilo incluye el mismo número de los mismos grupos a los ejemplificados para el sustituyente en el término de "arilo el cual puede estar opcionalmente sustituido" mencionado antes y un grupo oxo, un grupo tioxo y similar. Los ejemplos del "cicloalquilo" en el término de "cicloalquilo el cual puede estar opcionalmente sustituido" como el sustituyente en los términos de "grupo hidrocarburo cíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" y el "grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por R1 incluyen cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo y similares. En la presente, el sustituyente en el término de cicloalquilo incluye el mismo número de los mismos grupos a los ejemplificados para el sustituyente en el término de "arilo el cual puede estar opcionalmente sustituido" mencionado antes y un grupo oxo, un grupo tioxo y similar. Los ejemplos del "cicloalquenilo" en el término de "cicloalquenilo el cual puede estar opcionalmente sustituido" como el sustituyente en los términos de "grupo de hidrocarburo cíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" y el "grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" representados por R1 incluyen cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono tal como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciciohexenilo y similares. En la presente, el sustituyente en el término de cicloalquenilo el cual puede estar opcionalmente sustituido incluye el mismo número de los mismos grupos a los ejemplificados para el sustituyente en el término de "arilo el cual puede estar opcionalmente sustituido" mencionado antes y un grupo oxo, un grupo tioxo y similares . Como el "grupo heterocíclico" en el término de "grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido", como el sustituyente en los términos de "grupo hidrocarburo cíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" y el "grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por R1, se ejemplifican los mismos grupos a aquellos ejemplificados para el grupo heterocíclico en el término de "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" representado por R1. Además, el sustituyente del grupo heterocíclico en el término de "grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" incluye el mismo número de los mismos grupos a los ejemplificados para el sustituyente en el término de "arilo el cual puede estar opcionalmente sustituido", mencionado antes y un grupo oxo, un grupo tioxo y similares. Los ejemplos del "sustituyente" en los términos de "amino el cual puede estar opcionalmente sustituido", "imidoilo el cual puede estar opcionalmente sustituido", "amidino el cual puede estar opcionalmente sustituido", "un grupo hidroxi el cual puede estar opcionalmente sustituido" y "un grupo tiol el cual puede estar opcionalmente sustituido" como el sustituyente en el "grupo hidrocarburo cíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" y el "grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por R1 incluye: (1) un alquilo inferior (por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terbutilo, pentilo y hexilo y similares) el cual opcionalmemente puede estar sustituido con un sustituyente que se selecciona de un átomo de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo y yodo y similares) y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono el cual opcionalmente puede estar halogenado (por ejemplo metoxi, etoxi, trifluorometoxi, 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi, triclorometoxi , 2 , 2, 2-tricloroetoxi y similares), (2) acilo tal como alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo formilo, acetilo, propionilo, valeroilo y pivaloilo) , benzoilo, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metansulfonilo y similares) , bencensulfonilo; el acilo opcionalmente puede estar sustituido con: 1) amino el cual opcionalmente puede estar sustituido con un sustituyente que se selecciona de alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, butilo, isopropilo, ciclopropilo, ciciohexilo y similares) , acilo de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo acetilo, propionilo, isopropionilo, benzoilo, p-clorobenzoilo, 4-metilbenzoilo y similares) y metansulfonilo, 2) 2-oxo-l-pirrolidinilo, 3) 2-oxo-l-piperidinilo, 4) l-acetil-4-piperidinilo, 5) l-propionil-4-piperidinilo y similares (por ejemplo , 2-aminopropionilo, 2-benzoilaminopropionilo, 2- (2-oxo-1-pirrolidinil) propionilo, 2- (2-oxo-l-piperidinil) propionilo, 2- (l-acetil-4-piperidinil)propionilo y similares), (3) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual opcionalmente puede estar halogenado (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, trifluorometoxicarbonilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetoxicarbonilo, triclorometoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y similares) , alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual opcionalmente puede estar sustituido con fenilo (por ejemplo benciloxicarbonilo y similares) , (4) un grupo heterocíclico (los mismos grupos a los ejemplificados para el "grupo heterocíclico" en el término de "grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por R1 y similares) y similares. El "amino" en el término de "amino el cual puede estar opcionalmente sustituido" como un sustituyente, puede estar sustituido con imidoilo el cual opcionalmente puede estar sustituido (por ejemplo alcanoilimidoilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, formilimidoilo, acetilimidoilo y similares) , alcoxi imidoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltioimidoilo, amidino y similares) , amino el cual puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 2 de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y similares. Además, dos sustituyentes también se pueden combinar con un átomo de nitrógeno para formar ocasionalmente amino cíclico. Los ejemplos del amino cíclico en este caso incluyen amino cíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente de 5 a 6 miembros) tal como 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, piperidino, tiomorfolino, morfolino, 1-piperazinilo y 1-piperazinilo el cual opcionalmente puede tener alquilo inferior (por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terbutilo, pentilo y hexilo y similares) , aralquilo (por ejemplo, aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono tal como bencilo y fenetilo y similares) , arilo (por ejemplo arilo de 6 a 10 átomos de carbono tal como fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo y similares) y similares en su posición 4, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo y similares. Los ejemplos de "carboxilo el cual puede estar opcionalmente esterificado" como el sustituyente en los términos de "grupo hidrocarburo cíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" y el "grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por R1 incluyen alcoxicarbonilo inferior, ariloxicarbonilo, aralquilcarbonilo y similares además del carboxilo libre. Los ejemplos del "alcoxicarbonilo inferior incluyen alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terbutoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo y neopentiloxicarbonilo y, entre estos, alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo y similares son preferibles. Como ejemplos de "ariloxicarbonilo", son preferibles ariloxicarbonilo de 7 a 12 átomos de carbono tal como fenoxicarbonilo, 1-naftoxicarbonilo y 2-naftoxicarbonilo y similares . Además, como ejemplos de "aralquiloxicarbonilo", son preferibles aralquiloxicarbonilo de 7 a 10 átomos de carbono tal como benciloxicarbonilo y fenetiloxicarbonilo y similares (preferiblemente aril (de 6 a 10 átomos de carbono) -alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono y similares) . El "ariloxicarbonilo" y "aralquiloxicarbonilo" opcionalmente pueden estar sustituidos y como los sustituyentes se puede utilizar el mismo número de los mismos grupos a los ejemplificados para el sustituyente de arilo y aralquilo ejemplificados como ejemplos del sustituyente de carbamoilo N-monosustituido descrito en lo siguiente. Los ejemplos de "carbamoilo el cual puede estar opcionalmente sustituido" como el sustituyente en los términos de "grupo hidrocarburo cíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" y el "grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por R1 incluye carbamoilo N-monosustituido y carbamoilo N,N-disustituido además de carbamoilo no sustituido. Los ejemplos del sustituyente de "carbamoilo N-sustituido" incluye alquilo inferior (por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terbutilo, pentilo y hexilo y similares) , alquenilo inferior (por ejemplo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como vinilo, alilo, isopropenilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo y similares) , cicloalquilo (por ejemplo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo y similares) , arilo (por ejemplo arilo de 6 a 10 átomos de carbono tal como fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo y similares) , aralquilo (por ejemplo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono tal como bencilo y fenetilo, preferiblemente fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y similares) , arilalquenilo (por ejemplo, arilalquenilo de 8 a 10 átomos de carbono tal como cinamilo y preferiblemente fenilalquenilo de 2 a 4 átomos de carbono y similares) , un grupo heterocíclico (por ejemplo los mismos grupos a aquellos ejemplificados para-el "grupo heterocíclico" en el término de "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" representado por R1 mencionado antes y similares), amino el cual opcionalmente puede estar sustituido con 1 a 2 alquilos de 1 a 6 átomos de carbono y similares. Los grupos alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, arilo, aralquilo, arilalquenilo y heterocíclico opcionalmente pueden tener un sutituyente y los ejemplos del sustituyente incluyen un grupo hidroxi, amino el cual puede estar opcionalmente sustituido (el amino opcionalmente puede tener, por ejemplo 1 ó 2 alquilos inferiores (por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terbutilo, pentilo y hexilo y similares) , acilo (por ejemplo alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como formilo, acetilo, propionilo y pivaloilo, y benzoilo y similares) , carboxilo, alcoxicarbonilo 1 a 6 átomos de carbono y similares como un sustituyente) , un átomo de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo y yodo y similares) , un grupo nitro, un grupo ciano, alquilo inferior el cual opcionalmente puede estar sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo, yodo y similar) , alcoxi inferior el cual puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo, yodo y similares) y similares. Los ejemplos del alquilo inferior incluyen alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, pentilo y hexilo y similares, y en particular son preferibles metilo y etilo. Los ejemplos de alcoxi inferior incluyen alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terbutoxi y similares, y en particular son preferibles metoxi y etoxi. Además, existen 1, 2 ó 3 (preferiblemente 1 ó 2) de los sustituyentes, preferiblemente son iguales o diferentes. El "carbamoilo N,N-disustituido" significa un grupo carbamoilo el cual tiene 2 sustituyentes en el átomo de nitrógeno. Los ejemplos de uno de los sustituyentes incluye los mismos grupos a aquellos ejemplificados para el sustituyente en el término de "carbamoilo N-monosustituido" mencionado antes y los ejemplos de otro de los sustituyentes incluyen alquilo inferior (por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terbutilo, pentilo y hexilo y similares) , cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y similares) , aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono (por ejemplo bencilo, fenetilo y similares y preferiblemente fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y similares. Además, 2 sustituyentes ocasionalmente se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un amino cíclico y los ejemplos del aminocarbamoilo cíclico en dicho caso incluyen un aminocarbonilo cíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente 5 a 6 miembros) tal como 1-azetidiniIcarbonilo, 1-pirrolidiniIcarbonilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo (un átomo de azufre opcionalmente puede estar oxidado) , 1-piperazinilcarbonilo y 1-piperazinilcarbonilo el cual opcionalmente puede tener un alquilo inferior (por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terbutilo, pentilo y hexilo y similares) , aralquilo (por ejemplo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono tal como bencilo y fenetilo y similares) , arilo (por ejemplo arilo de 6 a 10 átomos de carbono tal como fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo y similares), en su posición 4. Respecto al sustituyente en los términos de "tiocarbamoilo el cual puede estar opcionalmente sustituido" y el "sulfamoilo el cual puede estar opcionalmente sustituido" como el sustituyente en los términos de "grupo hidrocarburo cíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" y el "grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por R1, se ejemplifican los mismos grupos a aquellos ejemplificados para el sustituyente en el término de "carbamoilo el cual puede estar opcionalmente sustituido" mencionado antes. Los ejemplos de "acilo" como el sustituyente en los términos de "grupo hidrocarburo cíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" y "grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por R1 incluyen acilo derivados de ácido carboxílico, acilo derivado de ácido sulfínico, acilo derivado de ácido sulfónico y acilo derivado de ácido fosfónico y similares. Respecto al "acilo derivado de ácido carboxílico", los grupos que se obtienen al unir carbonilo (-C(O)-) con un átomo de hidrógeno o un sustituyente con el "carbamoilo N-monosustituido" mencionado antes que está sobre su átomo de nitrógeno se ejemplifican, y los ejemplos incluyen formilo; alcanoilo de 2 a 8 átomos de carbono de cadena o cíclico el cual puede estar opcionalmente halogenado tal como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, ciclobutanocarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo, crotonilo y trifluoroacetilo; benzoilo, nicotinoilo, isonicotinoilo y similares, entre ellos son preferibles alcanoilo de 2 a 5 átomos de carbono tal como acetilo, propionilo, butirilo, valerilo o pivaloilo. Respecto al "acilo derivado de ácido sulfínico" , los grupos obtenidos al unir sulfinilo (-S(O)-) con un sustituyente los cuales el "carbamoilo N-mono-sustituido" mencionado antes tiene en su átomo de nitrógeno se ejemplifican, y los ejemplos incluyen alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena o cíclico, el cual opcionalmente puede estar halogenado tal como metansulfinilo, etansulfinilo, propansulfinilo, ciclopropansulfinilo, ciclopentansulfinilo, ciclohexansulfinilo y similares; bencensulfinilo, toluensulfinilo y similares. Respecto al "acilo derivado de ácido sulfónico", los grupos obtenidos por unión de sulfonilo (-S(0)2-) con un sustituyente el cual el "carbaomilo N-monosustituido" mencionado antes tiene en su átomo de nitrógeno se ejemplifican, y los ejemplos incluyen alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos dé carbono de cadena o cíclico el cual puede estar opcionalmente halogenado tal como metansulfonilo, etansulfonilo, propansulfonilo, ciclopropansulfonilo, ciclopentansulfonilo, ciclohexansulfonilo o similares; bencensulfonilo, toluensulfonilo y similares. Los ejemplos del "acilo derivado de ácido fosfónico" incluyen (mono- o di-alquil (de 1 a 4 átomos de carbono) ) fosfono el cual opcionalmente puede formar un anillo, tal como dimetilfosfono, dietilfosfono, diisopropilfosfono, dibutilfosfono y 2-óxido-l , 3 , 2-dioxafosfinan-2-ilo o similar. R1 preferiblemente es un grupo arilo el cual puede opcionalmente estar sustituido con un sustituyente que se selecciona de un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amino el cual puede estar opcionalmente sustituido, nitro, ciano, amidino, el cual opcionalmente puede estar sustituido y carboxilo el cual puede estar opcionalmente esterificado o amidado; o un grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente que se selecciona de un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amino el cual puede estar opcionalmente sustituido, nitro, ciano, amidino el cual puede estar opcionalmente sustituido y carboxilo el cual puede estar opcionalmente esterificado o amidado. Entre estos, R1 es preferiblemente arilo el cual puede estar opcionalmente sustituido, y en particular arilo (preferiblemente arilo de 6 a 14 átomos de carbono tal como fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo y similares) el cual opcionalmente puede estar sustituido con un átomo de halógeno o alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono (preferiblemente un átomo de halógeno) es preferible. Además, R1 es preferiblemente un grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido y en particular un grupo heterocíclico (preferiblemente indolilo, benzofuranilo, 2H-cromen-3-ilo, de manera preferible adicional indolilo) el cual opcionalmente puede estar sustituido con un átomo de halógeno, es preferible. En particular, R1 es preferiblemente naftilo el cual puede estar opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno. En la fórmula mencionada antes, W representa un enlace o un grupo hidrocarburo de cadena divalente el cual opcionalmente puede estar sustituido. Los ejemplos del "grupo hidrocarburo de cadena divalente" en el "grupo hidrocarburo de cadena divalente el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por W incluye alquileno de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metileno,' etileno, trimetileno, tetrametileno y similares) , alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo vinileno, propileno, 1- ó 2-butenileno, butadienileno y similares) y alquinileno de 2 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, etinileno, 1- ó 2-propinileno, 1- ó 2-butinileno y similares) , y similares. Los ejemplos del sustituyente en el "grupo hidrocarburo de cadena divalente el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por W incluye los mismos grupos a los ejemplificados para el sustituyente en el término del "grupo hidrocarburo cíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" mencionado antes representado por R1 y similares. El ejemplo de W preferiblemente es un enlace o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono y entre estos, es más preferible un enlace. En la fórmula mencionada antes, Y1 representa -C(O)-, -S(O)- o -S(0)2- (preferiblemente -C(O)-). En la fórmula mencionada antes, X1 representa un alquileno inferior el cual puede estar opcionalmente sustituido o un alquenileno inferior el cual puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos de "alquileno inferior" en el término de "alquileno inferior el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por X1 incluyen alquileno de 1 a 6 átomos de carbono tal como metileno, etileno, trimetileno y tetrametileno y similares. Los ejemplos del "alquenileno inferior" en el término de "alquenileno inferior el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por X1 incluyen alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono tal como vinileno, propileno, 1- ó 2-butenileno y butadienileno y similares. Los ejemplos del "sustituyente" en términos de "alquileno inferior el cual puede estar opcionalmente sustituido" y "alquenileno inferior el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por X1 incluyen los mismos grupos que los ejemplificados para el sustituyente en el término de "grupo hidrocarburo cíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" mencionado antes representado por R1 y similares y preferiblemente son alquilo inferior (por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo y similar) , alquenilo inferior (por ejemplo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como vinilo, alilo y similares) , alquinilo inferior (por ejemplo, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como etinilo y propargilo y similares) , amino el cual puede estar opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi el cual puede estar opcionalmente sustituido, carboxi, un grupo alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxicarbonilo y etoxicarbonilo y similares) , un grupo carbamoilo el cual puede estar opcionalmente sustituido (por ejemplo un grupo carbamoilo el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o acilo (por ejemplo, formilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, benzoilo, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede estar opcionalmente halogenado, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede estar opcionalmente halogenado, bencensulfonilo, p-toluensulfonilo y similares) o un grupo oxo. De estos sustituyentes, 1 a 3 pueden estar en una o varias posiciones opcionales las cuales pueden estar sustituidas . X1 preferiblemente es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono el cual opcionalmente puede estar sustituido con un grupo hidroxi y, entre estos, es preferible en particular etileno el cual puede estar opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi (por ejemplo, un grupo divalente representado por la fórmula: y similares. En la fórmula mencionada antes, -X1-Y1-preferiblemente es, en particular: -CH2-CH2 En la fórmula mencionada antes, X2 representa un enlace o un alquileno inferior el cual opcionalmente puede estar sustituido. Los ejemplos de "alquileno inferior" en el término de "alquileno inferior el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado en X2 incluyen alquileno de 1 a 6 átomos de carbono tal como metileno, etileno, trimetileno y tetrametileno y similares. Los ejemplos del "sustituyente" en el término de "alquileno inferior el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por X2 incluyen los mismos grupos a aquellos ejemplificados para el sustituyente en el término del "grupo hidrocarburo cíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" mencionado antes representado por R1, y similares. Entre estos, los ejemplos preferibles pueden ser alquilo inferior (por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo y similares) , alquenilo inferior (por ejemplo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como vinilo, alilo y similares), alquinilo inferior (por ejemplo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como etinilo y propargilo, y similares) , amino el cual puede estar opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi el cual puede estar opcionalmente sustituido, carboxi, un grupo alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxicarbonilo y etoxicarbonilo y similares) , un grupo carbamoilo el cual puede opcionalmente estar sustituido (por ejemplo, un grupo carbamoilo el cual opcionalmente puede estar sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o acilo (por ejemplo, formilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, benzoilo, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual opcionalmente puede estar halogenado, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede estar opcionalmente halogenado, bencensulfonilo, p-toluensulfonilo y similares) o un grupo oxo y similares. De estos sustituyentes, 1 a 3 pueden estar en una o varias posiciones sustituibles opcionales. X2 preferiblemente es un enlace. En la fórmula mencionada antes, A representa un anillo piperazina el cual puede estar sustituido adicionalmente, o un anillo piperidina el cual puede estar sustituido adicionalmente [preferiblemente, la fórmula: (en donde el anillo A' representa un anillo piperazina el cual puede estar sustituido adicionalmente) , o la fórmula: (en donde el anillo A" representa un anillo piperidina el cual puede estar sustituido adicionalmente) ] . El sustituyente el cual el grupo divalente representado por A opcionalmente puede tener (el sustituyente el cual un anillo piperazina representado por el anillo A' opcionalmente puede tener, y el sustituyente el cual un anillo piperidina representado por el anillo A" opcionalmente puede tener) incluye los mismos grupos a aquellos ejemplificados para el sustituyente en el término de "grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" mencionado antes representado por R1, y similares. De estos sustituyentes opcionales, 1 a 5 (preferiblemente 1 a 3) puede estar en una o varias posiciones sustituibles. Entre estos, los preferibles son los que pueden ser un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (los cuales opcionalmente puede estar sustituidos con un grupo alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi o carboxilo el cual opcionalmente puede estar esterificado o amidado, un grupo hidroxi, un grupo carboxilo el cual puede opcionalmente estar esterificado o amidado, o un grupo oxo y similar. En la fórmula mencionada antes, Y2 representa -C(0)-, -S(O)-, -S(0)2- -C(=NR7)- (en donde R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi el cual opcionalmente puede estar sustituido, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo acilo) . Los ejemplos del sustituyente en el término de "grupo hidroxi el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por R7 incluyen: (1) alquilo inferior (por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terbutilo, pentilo y hexilo y similares) el cual opcionalmente puede estar sustituido con un sustituyente que se selecciona de un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo y similares) y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede opcionalmente estar halogenado por ejemplo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, 2 , 2, 2-trifluoroetoxi, triclorometoxi, 2,2,2-tricloroetoxi y similares), (2) acilo tal como alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, valeroilo, pivaloilo y similares) , benzoilo, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metansulfonilo y similares), bencensulfonilo y similares (3), alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual opcionalmente puede estar halogenado, (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, trifluorometoxicarbonilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetoxicarbonilo, triclorometoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y similares) , alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual opcionalmente puede estar sustituido con fenilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo y similares) y similares . Los ejemplos del "grupo alcoxicarbonilo inferior" representados por R7 incluyen alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y similares; y similares. Los ejemplos del "acilo" representados por R7 incluyen los mismos grupos que acilo ejemplificados para el sustituyente en el término de "grupo de hidrocarburo cíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por R1 (preferiblemente, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como formilo, acetilo, propionilo, valeroilo, pivaloilo y similares) y similares. R7 preferiblemente es un átomo de hidrógeno. Y2 preferiblemente es -C(O)- o -C(=NH)-. En la fórmula mencionada antes, X3 representa alquileno de 1 a 4 átomos de carbono el cual opcionalmente puede estar sustituido o un alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono el cual opcionalmente puede estar sustituido. Los ejemplos del "alquileno de 1 a 4 átomos de carbono" en el término de "alquileno de 1 a 4 átomos de carbono el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por X3 incluyen metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno y similares y, entre estos, alquileno de 2 a 4 átomos de carbono tal como etileno, trimetileno, tetrametileno y similares, son preferibles. Los ejemplos de "alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono" en el término de "alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono el cual opcionalmente puede estar sustituido" representado por X3 incluye vinileno, propileno, 1- o 2-butenileno, butadienileno y similares. Los ejemplos del "sustituyente" en los términos de "alquileno de 1 a 4 átomos de carbono el cual opcionalmente puede estar sustituido" y "alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono" el cual opcionalmente puede estar sustituido" representado por X3 incluyen los mismos grupos a aquellos ejemplificados para el sustituyente en el término o para el "grupo hidrocarburo cíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" mencionado antes representado por R1 y similares. Entre estos, los ejemplos preferibles pueden ser alquilo inferior (por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo y similares) , alquenilo inferior (por ejemplo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como vinilo, alilo y similares) , alquinilo inferior (por ejemplo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como etinilo y propargilo, y similares) , amino el cual puede estar opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi el cual puede estar opcionalmente sustituido, carboxi, un grupo alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxicarbonilo y etoxicarbonilo y similares) , un grupo carbamoilo el cual puede opcionalmente estar sustituido (por ejemplo, un grupo carbamoilo el cual opcionalmente puede estar sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o acilo (por ejemplo, formilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, benzoilo, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual opcionalmente puede estar halogenado, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede estar opcionalmente halogenado, bencensulfonilo, p-toluensulfonilo y similares) o un grupo oxo y similares. De estos sustituyentes, 1 a 3 pueden estar en una o varias posiciones sustituibles opcionales. Cuando X3 es alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con dos grupos alquilo inferior, los dos grupos alquilo inferior pueden estar unidos entre sí para formar un grupo arilo tal como arilo de 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo, naftilo, etcétera) junto con átomos de carbono adyacentes de X3 a los cuales los dos grupos alquilo se unen respectivamente. En la fórmula mencionada antes, Z3 representa -N(R4)-, -O- o un enlace (en donde R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo el cual puede estar opcionalmente sustituido, o un grupo acilo) . Los ejemplos del "grupo hidrocarburo" en el término de "grupo hidrocarburo el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por R4 incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo y similares . Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo y cicloalquenilo incluyen respectivamente los mismos grupos a aquellos e emplificados para alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo y cicloalquenilo en los términos de "alquilo el cual puede estar opcionalmente sustituido", "alquenilo el cual puede estar opcionalmente sustituido", "alquinilo el cual puede estar opcionalmente sustituido", "arilo el cual puede estar opcionalmente sustituido", "cicloalquilo el cual puede estar opcionalmente sustituido" y "cicloalquenilo el cual puede estar opcionalmente sustituido" como el sustituyente en el término de "un grupo hidrocarburo cíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" mencionado antes, representado por R1 y similares. Los ejemplos del aralquilo incluyen grupos fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono tales como bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo y 4-fenilbutilo y grupos aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono tal como grupos naftilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo (1-naftil) metilo, 2- (1-naftil) etilo y 2- (2-naftil) etilo y similares. Los ejemplos del "grupo acilo" representado por R4 incluyen los mismos grupos a los ejemplificados para el sustituyente en el término de "grupo hidrocarburo cíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por R1 y similares. Los ejemplos del "sustituyente" en el término "grupo hidrocarburo el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por R4 incluyen los mismos grupos a los ejemplificados para el sustituyente en el término del "grupo hidrocarburo cíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" mencionado antes representado por R1, y similares. Entre estos, los ejemplos preferibles pueden ser alquilo inferior (por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo y similares) , alquenilo inferior (por ejemplo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como vinilo, alilo y similares) , alquinilo inferior (por ejemplo, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como etinilo y propargilo y similares) , amino, el cual puede estar opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi el cual puede estar opcionalmente sustituido, carboxi, un grupo alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, y similares) , un grupo carbamoilo el cual opcionalmente puede estar sustituido (por ejemplo, un grupo carbamoilo el cual opcionalmente puede estar sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o acilo (por ejemplo, formilo, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, benzoilo, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual opcionalmente puede estar halogenado, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual opcionalmente puede estar halogenado, bencensulfonilo, p-toluensulfonilo y similares), o un grupo oxo y similares. De estos sustituyentes, 1 a 3 pueden estar en uno o varias posiciones sustituibles opcionales. El radical Z3 preferiblemente es un enlace. En la fórmula mencionada antes, cuando es un enlace sencillo, Z1 representa -C (R2) (R2' ) -, -N(R2)- u -O- y Z2 representa -C (R3) (R3' ) - , -N(R3)-, -O- o un enlace (con la condición de que cuando Z1 es -O-, Z2 no es -0-) , y cuando es un enlace doble, Z1 representa -C(R2)= o un átomo de nitrógeno, y Z2 representa =C(R3) o un átomo de nitrógeno. En la presente, cada uno de R2, R2', R3 y R3' representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo el cual puede estar opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido, o cada par de R2 y R3 y R2' y R3' se pueden unir entre sí para formar un anillo el cual puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos del "grupo de hidrocarburo" en el término de "grupo hidrocarburo el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por R2, R2', R3 y R3' incluyen los mismos grupos a aquellos ejemplificados para el "grupo hidrocarburo" en el término de "grupo hidrocarburo el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por R4, y similares. Los ejemplos del "sustituyente" en el término de "grupo hidrocarburo el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por R2, R2', R3, R3' incluyen el mismo número de los mismos grupos a aquellos ejemplificados para el sustituyente en el término de "grupo hidrocarburo el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por R4 y similares. Los ejemplos del "grupo heterocíclico" en el término de "grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por R2, R2', R3 y R3' incluyen los mismos grupos a aquellos ejemplificados para el "grupo heterocíclico" en el término de "grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por R1 y similares . Los ejemplos del sustituyente en el término de "grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por R2, R2', R3 y R3' incluyen el mismo número de los mismos grupos a aquellos ejemplificados para el sustituyente en el término de "grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por R4 y similares . Los ejemplos preferibles de R2, R2', R3 y R3' pueden incluir, respectivamente un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente puede estar sustituido con un átomo de halógeno, hidroxi, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N, N-dialquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono y similares) y similares. El "anillo" en el término de "anillo el cual puede estar opcionalmente sustituido" el cual cada par de R2 y R3, y R2' y R3' se pueden unir entre sí para formar, puede ser un anillo homocíclico o un anillo heterocíclico. Los ejemplos del "anillo homocíclico o anillo heterocíclico" incluyen: 1) un anillo heterocíclico aromático o un anillo heterocíclico no aromático el cual contiene preferiblemente 1 a 3 de una o dos clases de uno o varios heteroátomos que se seleccionan de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno además de átomos de carbono, y 2) un hidrocarburo cíclico (anillo homocíclico) que consiste de átomos de carbono. Los ejemplos del "anillo heterocíclico aromático'" incluyen anillos heterocíclicos aromáticos de 5 a 6 miembros los cuales contienen 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y átomo de oxígeno además de los átomos de carbono (por ejemplo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tiofeno, furano, tiazol, isotiazol, oxazol y anillos isoxazol) y similares. Los ejemplos del "anillo heterocíclico no aromático" incluyen anillos heterocíclicos no aromáticos de 5 a 9 miembros (preferiblemente 5 a 6 miembros) los cuales contienen 1 a 3 de los heteroátomos que se seleccionan de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno además de los átomos de carbono (por ejemplo, tetrahidropiridina, dihidropiridina, tetrahidropirazina, tetrahidropirimidina, tetrahidropiridazina, dihidropiran, dihidropirrol, dihidrotiofeno, dihidrofuran, piperidina, piperazina, hexahidropirimidina, hexahidropiridazina, tetrahidropiran, morfolina, pirrolidina, pirazolina, imidazolina, tiazolina, isotiazolina, oxazolina, isooxazolina, pirazolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidrotiazol, tetrahidroisotiazol, tetrahidrooxazol y anillos tetrahidroisooxazol y similares), y similares. Los ejemplos del "grupo de hidrocarburo cíclico (anillo homocíclico) " incluye hidrocarburo cíclico de 3 a miembros (preferiblemente de 5 a 9 miembros y de manera más preferible de 5 a 6 miembros, e incluyen benceno, cicloalqu'eno de 3 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, ciclobuteno, ciclopenteno, ciciohexeno, ciclohepteno, cicloocteno y similares) , cicloalcano de 3 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, ciclobutano, ciclopentano, ciciohexano, cicioheptano, ciclooctano y similares), y similares. El cicloalqueno preferiblemente es cicloalqueno de 5 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopenteno, ciciohexeno y similares) y el cicloalcano preferiblemente es cicloalcano de 5 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopentano, ciciohexano y similares) . Los ejemplos del sustituyente en el término de "anillo al cual puede estar opcionalmente sustituido" incluyen los mismos grupos a aquellos ejemplificados para el sustituyente el cual el "grupo hidrocarburo" en el término de "grupo hidrocarburo el cual puede estar opcionalmente sustituido" representado por R4 opcionalmente puede tener, y similares. De estos sustituyentes opcionales, 1 a 5 (preferiblemente 1 a 3) pueden estar en una o varias posiciones sustituibles. cuando es un enlace doble, Z1 es -C(R2)= y Z2 es =C(R3)-, el ejemplo del "anillo" al cual se unen R2 y R3 entre sí para formar, preferiblemente es un anillo benceno y similar. En la fórmula mencionada antes , el grupo : Preferiblemente está representado por la fórmula: X VHÁ3 R en donde cada símbolo es como se define en lo anterior, y similares, y entre estos, los grupos de fórmula: en donde cada símbolo es como se define en lo anterior (de manera más preferible, R2 es un átomo de hidrógeno y X3 es alquileno de 2 a 4 átomos de carbono) son preferibles. En la fórmula mencionada en lo anterior, a representa 0, 1 ó 2 (preferiblemente 2) . Respecto al compuesto representado por la fórmula I en la presente invención, en particular 4- (l-{ (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il)morfolin-3-ona, 1- (4-{ (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2 -hidroxipropanoil}piperazin-1-il) piperidin-2-ona, 1- (1- { (2S) -3- [( 6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il) tetrahidropirimidin-2- (ÍH) -ona, 1- (4-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperazin-l-il) tetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona, 1- (l-{3- [J 6-cloronaftalen-2-il ) sulfonil]propanoil}piperazin-4-il) tetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona, (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -1- (2-imino-l , 4 ' -bipiperidin-1 ' -il) -l-oxopropan-2-ol, 1' -{ (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}-l, 4 ' -bipiperidin-2-ona, 2-(l-{(2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) isoindolin-1-ona y similares son los que se utilizan de manera preferible Una sal de un compuesto representado por la fórmula (I) (a continuación abreviado como compuesto (I) en algunos casos) incluye sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adición de ácido con ácidos tales como los ácidos: trifluoroacético, acético, láctico, succínico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, benzoico, metansulfónico, p-toluensulfónico, cinámico, fumárico, fosfónico, clorhídrico, nítrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfámico, sulfúrico y similares, sales de metal tal como sodio, potasio, magnesio, calcio y similares y sales orgánicas tales como trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, N-metilpirrolidina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina y similares . Un profármaco del compuesto (I) se refiere a un compuesto el cual se convierte en el compuesto (I) por una reacción debido a una enzima o ácido gástrico bajo la condición fisiológica en un cuerpo vivo, es decir, un compuesto el cual se cambia al compuesto (I) por oxidación enzimática, reducción, hidrólisis o similar, o un compuesto el cual se cambia en el compuesto (I) por hidrólisis con ácido gástrico. Un profármaco del compuesto (I) incluye un compuesto que se obtiene al acilar, alquilar, o fosforilar el grupo amino del compuesto (I) (por ejemplo, un compuesto que se obtiene por eicosanoilación, alanilación, pentilaminocarbonilación (5-metil-2-oxo-1 , 3-dioxolen-4-il) -metoxicarbonilación, tetrahidrofuranilación, pirrolidilmetilación, pivaloiloximetilación o terbutilación del grupo amino del compuesto (I)), un compuesto que se obtiene al acilar, alquilar, fosforilar o borar el grupo hidroxilo del compuesto (I) (por ejemplo un compuesto que se obtiene al acetilar, palmitoilar, propanoilar, pivaloilar, succinilar, fumarilar, alanilar-, o dimetilaminometilcarbonilar el grupo hidroxilo del compuesto (I) ) y un compuesto que se obtiene al esterificar o amidar el grupo carboxilo del compuesto (I) (por ejemplo, un compuesto que se obtiene al etilesterificar, fenilesterificar, carboximetilesterificar, dimetilaminometilesterificar, pivaloiloximetilesterificar, etoxicarboniloxietilesterificar, ftalidilesterificar, (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il)metilesterificar, ciclohexiloxicarboniletilesterificar o metilamidar el grupo carboxilo del compuesto (I) ) . Estos compuestos se pueden preparar a partir del compuesto (I) por cualquier método conocido por sí mismo. Un profármaco del compuesto (I) también puede ser un compuesto el cual se cambia en el compuesto (I) bajo la condición fisiológica, como se describe en "Development of Medicaments", vol. 7, Molecular Design, p. 163-198 publicado por HIROKAWASHOTEN en 1990. El compuesto (I) se puede marcar con un isótopo (por ejemplo 3H, 14C, 35S, 125I) o similar. El compuesto (I) o su sal se puede preparar, por ejemplo, por métodos como se muestra en lo siguiente. Cada compuesto en los siguientes esquemas de reacción puede formar una sal en la medida en que no lleva la reacción, y la sal incluye aquellas similares a la sal del compuesto (I) .
Esto es, el compuesto (I) se puede preparar al hacer reaccionar el compuesto (II) : (II) en donde L representa un grupo saliente [por ejemplo, un grupo el cual forma un ácido libre, su sal (sal inorgánica, sal orgánica y similar) o su derivado reactivo (por ejemplo, haluro de ácido, éster, azida acida, anhídrido ácido, anhídrido ácido mixto, amida activa, éster activo, tioéster activo y similar) tal como un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo y similares) , un grupo alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono el cual opcionalmente puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, metansulfoniloxi, etansulfoniloxi, trifluorometansulfoniloxi y similares), arilsulfoniloxi , el cual opcionalmente puede tener un sustituyente (por ejemplo, bencensulfoniloxi , p-toluensulfoniloxi, p-bromobencensulfoniloxi y similares) , o un grupo hidroxi] y los otros símbolos son como se definen en lo anterior (en particular, el compuesto (II) en el cual L es un grupo hidroxi, se prefieren respecto al ácido libre (II')), con el compuesto (III) representado por la fórmula (III) : en donde M representa un átomo de hidrógeno, un metal alcalino (por ejemplo litio, sodio, potasio, cesio y similar) , un metal alcalinotérreo (por ejemplo magnesio, calcio y similar) o un grupo saliente (por ejemplo un grupo trimetilsililo) y los otros símbolos son como se definen en lo anterior. Además, este método también se lleva a cabo al hacer reaccionar el compuesto (III) o su sal con un ácido libre (II') o su sal (sal inorgánica, sal orgánica y similar) o su derivado reactivo (por ejemplo, haluro de ácido, éster, azida acida, anhídrido de ácido, anhídrido de ácido mixto, amida activa, éster activo, tioéster activo y similares) . Los ejemplos de la sal del compuesto (III) incluyen sales de adición de ácido con ácidos los cuales se describen como aquellos que forman sales de adición de ácido del compuesto (I) . Respecto a la sal inorgánica utilizada para el compuesto (II) , se utiliza una sal de metal alcalino (por ejemplo las sales de: litio, sodio, potasio, cesio y similares) y una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo las sales de: magnesio, calcio y similares) y similares, y como la sal orgánica, por ejemplo, se utilizan las sales de: trimetilamina, trietilamina, terbutildimetilamina, dibencilmetilamina, benciIdimetilamina, N,N-dimetilanilina, piridina, quinolina y similares. Además, los ejemplos del haluro de ácido incluyen cloruro de ácido, bromuro de ácido y similares; los ejemplos del éster incluyen esteres con alquilos inferiores tales como metilo y etilo; los anhídridos de ácido mixto se incluyen anhídrido de ácido mixto del ácido monoalquilcarbonico de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, el anhídrido de ácido mixto del ácido libre (II') con ácido monometilcarbonico, ácido monoetilcarbonico, ácido monoisopropilcarbonico, ácido monoisobutilcarbonico, ácido mono terbutilcarbonico, ácido monobencilcarbonico, ácido mono- (p-nitrobencil) carbónico, ácido monoalilcarbonico y similares) , un anhídrido de ácido mixto de ácido carboxílico alifático de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, el anhídrido de ácido mixto del ácido libre (II') con los ácidos: acético, cianoacético, propiónico, butírico, isobutírico, valerico, isovalerico, pivalico, trifluoroacético, tricloroacético, acetoacético y similares) , un anhídrido de ácido mixto de ácido carboxílico aromático de 7 a 11 átomos de carbono (por ejemplo el anhídrido de ácido mixto de ácido libre (II') con ácido benzoico, ácido p-toluico, ácido p-clorbenzoico y similares) , un anhídrido de ácido mixto de ácido sulfónico orgánico (el anhídrido de ácido mixto con ácido metansulfónico, ácido etansulfonico, ácido bencensulfonico, ácido p-toluensulfonico y similares) y similares; y la amida activa incluye amida con un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno (por ejemplo, la amida acida del ácido libre (II') con pirazol, imidazol, benzotriazol y similares, y estos compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno opcionalmente pueden estar sustituidos con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, terbutilo y similares), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terbutoxi y similares) , un átomo de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo y similares) , oxo, tioxo, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y similares) y similares) y similares. Los ejemplos del éster activo incluyen p-nitrofeniléster, 2 , 4-dinitrofeniléster, cianometiléster, pentaclorofeniléster, N-hidroxisuccinimidaéster, N-hidroxiftalimidaéster, 1-hidroxibenzotriazoléster, 6-cloro-l-hidroxibenzotriazoléster, l-hidroxi-lH-2-piridonaéster y similares, además de un fosfato orgánico (por ejemplo dietoxifosfato, difenoxifosfato y similares) . Los ejemplos del tioéster activo incluyen esteres con un compuesto tiol heterocíclico aromático (por ejemplo 2-piridiltioléster, 2-benzotiazoliltioléster) (los anillos heterocíclicos opcionalmente pueden estar sustituidos con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, terbutilo y similares) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terbutoxi y similares) , un átomo de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo y similares) , alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y similares) y similares) . Esta reacción habitualmente se lleva a cabo en un solvente,' y sí es necesario, se lleva en presencia de una base o un agente de condensación (por ejemplo, carbodiimidas (DCC, WSC, DIC y similares) , derivados de ácido fosfórico (por ejemplo cianofosfato de dietilo, DPPA, B0P-C1 y similares), 4- (4, 6-dimetoxi-l, 3 , 5-triazin-2-il) -4-metilmorfolinio clorado (DMTMM: Kunishima et al, Tetrahedron, 1999, vol. 55, página 13159) y similares. Respecto al solvente, se selecciona apropiadamente un solvente el cual no impida la reacción, y los ejemplos de los mismos incluyen alcoholes (por ejemplo metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, terbutanol y similares) , éteres (por ejemplo dioxano, tetrahidrofurano, dietiléter, terbutilmetiléter, diisopropiléter, etilenglicoldimetiléter y similares), esteres (por ejemplo, formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de n-butilo y similares) , ácidos carboxílicos (por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico y similares) , hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tricloroetileno, 1, 2-dicloroetano, clorobenceno y similares), hidrocarburos (por ejemplo, n-hexano, benceno, tolueno y similares) , amidas (por ejemplo, formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares) , cetonas (por ejemplo, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona y similares) , nitrilos (por ejemplo acetonitrilo, propionitrilo y similares) , sulfóxido de dimetilo, sulfolano, hexametilfosforamida, agua y similares. Se utilizan solos o como un solvente mixto de los mismos. Los ejemplos de la base incluyen bases inorgánicas tales como hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio, las sales de metal alcalino de un ácido graso inferior de 1 a 6 átomos de carbono tal como formiato de sodio, acetato de sodio y acetato de potasio, aminas terciarias tales como trietilamina, tri (n-propil) amina, tri (n-butil) amina, diisopropiletilamina, ciclohexildimetilamina, piridina, lutidina, ?-colidina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina y N-metilmorfolina. En esta reacción, el compuesto (III) se utiliza en una cantidad de 0.5 a 5 equivalentes, de manera preferible de 0.8 a 2 equivalentes en relación al compuesto (II) . La temperatura de reacción es de -50 hasta 150°C y de manera preferible desde -20 hasta 100°C. El tiempo de reacción varía en base en la clase del compuesto (II) o (III) , la clase del solvente y la base, la temperatura de reacción y similar, pero habitualmente es desde aproximadamente 1 minuto hasta aproximadamente 100 horas, de manera preferible desde aproximadamente 15 minutos hasta 48 horas . Los materiales iniciales y los intermediarios utilizados en cada una de las reacciones mencionadas en lo anterior se pueden preparar mediante la utilización o modificación de métodos conocidos, por ejemplo, los métodos descritos en los ejemplos siguientes o equivalentes químicos de los mismos, o de acuerdo con los métodos de la presente invención. El compuesto (I) obtenido de esta manera se puede aislar y purificar a partir de una mezcla de reacción por procedimientos conocidos, por ejemplo extracción, concentración, neutralización, filtración, recristalización, cromatografía en columna, cromatografía en capa delgada y similares. La sal del compuesto (I) se puede preparar de acuerdo con métodos conocidos por sí mismos, por ejemplo al agregar un ácido inorgánico o un ácido orgánico al compuesto (I) • Cuando están presentes isómeros ópticos del compuesto (I), cualquiera de estos isómeros ópticos individuales y una mezcla de los mismos se incluyen en el alcance de la presente invención y, sí es necesario, estos isómeros ópticos pueden ser separados (resueltos) ópticamente de acuerdo con métodos conocidos por sí mismos, o también se pueden preparar individualmente. Además, el compuesto (I) o su sal puede ser un hidrato y tanto el hidrato como el no hidrato se incluyen en el alcance de la presente invención. El compuesto (I) o su sal de la presente invención es inocuo con poca toxicidad (por ejemplo, es superior respecto a los medicamentos desde los puntos de vista tales como toxicidad aguda, toxicidad crónica, toxicidad genética, toxicidad reproductiva, toxicidad cardiaca, interacciones con medicamentos, carcinogenicidad y similares) , inhibe a FXa y tiene un efecto anticoagulante; por lo tanto es útil para evitar (que incluye la prevención secundaria) y tratar diversas trombosis tanto arteriales como venosas en seres humanos y animales, en particular mamíferos (por ejemplo, seres humanos, monos, gatos, cerdos, caballos, ganado, ratones, ratas, cobayos, perros, conejos y similares), por ejemplo, infarto al miocardio, infarto cerebral, trombosis venosa profunda, tromboembolia pulmonar o arterosclerosis obliterante, síndrome de clase turista, tromboembolia durante y después de una operación, cáncer y los trastornos de seguimiento . Entre estos, se utiliza preferiblemente para evitar y tratar infarto cerebral isquémico (por ejemplo apoplejía tromboembolica, por ejemplo apoplejía tromboembolica debida a fibrilación auricular y similar; e infarto cerebral isquémico provocado por progreso de aterosclerosis o activación del sistema de coagulación sanguínea) , trombosis venosa profunda o tromboembolia pulmonar, por ejemplo, trombosis venosa profunda o tromboembolia pulmonar después de una operación de una articulación que incluye artroplastia de cadera total (THA) o artroplastia de rodilla total (TKA) ; o la prevención secundaria de infarto al miocardio. Cerebro La prevención o tratamiento de infarto cerebral, trastorno cerebrovascular isquémico, apoplejía tromboembolica causada por fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca, enfermedad valvular y sustitución de la válvula cardiaca, apoplejía cerebral isquémica aguda, trombosis cerebral en etapa aguda, contracción cerebro vascular después de hemorragia subaracnoidea, enfermedad de Alzheimer, ataque isquémico transístorio (TÍA) , demencia mixta, demencia cerebrovascular, infarto cerebral asimptomatico/múltiple, infarto lagunar y similares, mejoramiento del pronóstico o prevención de inicio secundaria de infarto cerebral, prevención o tratamiento de trombos después de operación de derivación arterial extracraneal e intracraneal, uso combinado o uso suplementario con un agente trombolítico contra infarto cerebral (entre estos, trastorno cerebrovascular isquémico), terapia de combinación (politerapias) con un medicamento antiplaquetario tal como aspirina para evitar el inicio de infarto cerebral . Corazón: Prevención o tratamiento de enfermedad coronaria aguda tal como infarto agudo al miocardio, infarto al miocardio, enfermedad coronaria isquémica, angina inestable, miocardiopatía, insuficiencia cardiaca aguda, y fallo cardiaco crónico congestivo, enfermedad valvular y similar, mejoramiento del pronóstico o prevención de inicio secundario de enfermedad coronaria aguda tal como angina, prevención o tratamiento de formación de trombos después de colocación de una válvula artificial o sustitución de corazón artificial, prevención o tratamiento de reoclusión vascular y restenosis después de intervención coronaria tal como endoprótesis permanente o PTCA (angioplastia coronaria transluminal percutánea) o aterectomía, prevención tratamiento de reoclusión vascular y restenosis después de operación de derivación coronaria, uso combinado o uso suplementario con un agente trombolítico contra enfermedad coronaria aguda, terapia de combinación con un medicamento antiplaquetario tal como aspirina para prevenir el inicio de infarto al miocardio. Periferia: Prevención o tratamiento de trombosis venosa profunda, obliteración arterial crónica, obliteración aterosclerotica, insuficiencia por circulación periférica tal como enfermedad de Buerger, insuficiencia de circulación periférica después de congelación, aneurisma, varice, síndrome de malestar respiratorio adulto, insuficiencia renal aguda, renopatía crónica (por ejemplo nefropatía diabética, glomerunefritis crónica, nefropatía por IgA, etc) , trastorno de circulación diabética, dolor, trastorno nervioso, complicación diabética tal como retinopatía diabética y similar, mejoramiento de pronóstico o prevención de inicio secundario de trombosis venosa profunda, prevención o tratamiento de trombosis venosa profunda o tromboembolia pulmonar después de operación de articulación que incluye artroplastía total de la cadera (THA) o artroplastía total de la rodilla (TKA) , prevención o tratamiento de trombosis venosa profunda o tromboembolia pulmonar después de una operación ortopédica, operación quirúrgica plástica u operación quirúrgica general que incluye operación de la columna vertebral, prevención o tratamiento de trombos después de operación de derivación vascular periférica o vaso artificial o colocación permanente de filtro de vena cava, prevención o tratamiento de reoclusión y restenosis después de endoprótesis permanente o PTA (angiplastía transluminal percutánea) o intervención vascular periférica tal como aterectomía, prevención o tratamiento de trombosis venosa profunda o tromboembolia pulmonar acompañada con enfermedad interna aguda, uso combinado o terapia suplementaria con un agente trombolítico contra trombosis venosa profunda y tromboembolia pulmonar, terapia de combinación con un medicamento antiplaquetario tal como aspirina en el tratamiento de insuficiencia de circulación periférica como arteriosclerosis obliterante. Otros: Prevención o tratamiento de embolia pulmonar, embolia pulmonar aguda, síndrome de clase turista, trombocitopenia o activación de sistema de coagulación sanguínea o activación de complemento provocada por diálisis, trombocitopenia en una operación mayor, púrpura trombocitopenica, síndrome de coagulación intravascular diseminada (DIC, por sus siglas en inglés) desarrollado en un paciente quien padece de progreso de arteriosclerosis o metástasis cancerosa o síndrome de reacción inflamatoria sistémica (SIRS) o pancreatitis o cáncer o leucemia o una operación mayor o septicemia similar, diversos trastornos de órganos tales como trastorno de la función hepática causado por oligemia o isquemia o retención de sangre, diversos fallos de órganos causados por progreso de choque o DIC (por ejemplo insuficiencia pulmonar, insuficiencia hepática, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca, etc), lupus eritematoso sistémico, enfermedad de colágeno difuso, hipertiroidismo, parálisis puerperal y similar, inhibición de la respuesta de rechazo ante un transplante, protección de un órgano o mejoramiento de una función ante un transplante, prevención de coagulación de sangre de perfusión durante circulación extracorporal sanguínea, uso terapéutico de sustitución contra el desarrollo de trombocitopenia causada por administración de heparina, promoción de úlcera de decúbito o sanado de heridas, inhibición de activación de la reacción de coagulación excesiva sanguínea por diversos tratamientos con suplementos con hormonas, uso terapéutico de sustitución para un paciente resistente o en contraindicaciones a un medicamento co marinico que incluye warfarina, inhibición de la activación de la reacción de coagulación excesiva ante la administración de una preparación sanguínea o una preparación que contenga factor de coagulación sanguínea, y similares. El compuesto (I) de la presente invención o una sal del mismo se puede administrar por vía oral o parenteral tal cual o como una composición que comprende un portador farmacológicamente aceptable. Una forma de dosificación oral de una composición farmacéutica que contiene el compuesto (I) de la presente invención o una sal del mismo incluye un comprimido (que incluye un comprimido recubierto con azúcar, un comprimido recubierto con película) , una pildora, un granulo, polvo, una cápsula (que incluye una cápsula suave, una microcápsula) , jarabe, emulsión y suspensión. Una forma de dosificación parenteral de una composición farmacéutica que contiene un compuesto (I) de la presente invención o una sal del mismo incluye una inyección, una infusión, un goteo y un supositorio. También es ventajoso que el compuesto (I) de la presente invención o una sal del mismo en combinación con una base apropiada (por ejemplo un polímero de ácido butírico, un polímero de ácido glicólico, un copolímero de ácido butírico-ácido glicólico, una mezcla de un polímero de ácido butírico y un polímero de ácido glicólico, éster de ácido graso de poliglicerol, etc), se formule en una forma de liberación sostenida. El contenido del compuesto (I) o una sal del mismo en una composición farmacéutica de la presente invención varía dependiendo de la forma de una composición y habitualmente es de 2 a 85% en peso, de manera preferible de 5 a 70% en peso de la composición total. El compuesto (I) o una sal del mismo se pueden formular en las formas de dosificación mencionadas antes por métodos conocidos utilizados generalmente en la técnica (por ejemplo los métodos como se describen en la Japanese Pharmacopoeia, etc) . Cuando el compuesto (I) o una sal del mismo se formula en las formas de dosificación mencionadas antes, sí es necesario, se pueden agregar cantidades apropiadas de un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, un edulcorante, un tensioactivo, un agente que mejore la suspensión, un agente emulsificante y similares los cuales se utilizan convencionalmente en el campo farmacéutico.
Por ejemplo, cuando el compuesto (I) o una sal del mismo se formula en un comprimido, se agregan un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante y similares. Cuando el compuesto (I) o una sal del mismo se formula en una pildora o un granulo, se agregan un excipiente, un aglutinante, un desintegrante y similares. Cuando el compuesto (I) o una sal del mismo se formula en polvo o una cápsula, se agregan un excipiente y similares. Cuando el compuesto (I) o una sal del mismo se formula en un jarabe, se agrega un edulcorante y similares. Cuando el compuesto (I) o una sal del mismo se formula en una emulsión o una suspensión, se agregan un agente que mejore la suspensión, un tensioactivo, un agente emulsificante y similares. Un excipiente incluye lactosa, azúcar blanca, glucosa, almidón, sacarosa, celulosa microcristalina, polvo de regaliz, manitol, carbonato ácido de sodio, fosfato de calcio, sulfato de calcio y similares. Un aglutinante incluye 5 a 10% en peso de pasta de almidón, 10 a 20% en peso de solución de goma arábiga o solución de gelatina y 1 a 5% en peso de solución de tragacanto, una solución de carboximetilcelulosa, una solución de alginato de sodio, glicerina y similares. Un desintegrante incluye almidón, carbonato de calcio y similares . Un lubricante incluye estearato de magnesio, ácido esteárico', estearato de calcio, talco purificado y similares. Un edulcorante incluye glucosa, fructosa, azúcar invertida, sorbitol, xilitol, glicerina, jarabe sencillo y similar. Un tensioactivo incluye lauriisulfato de sodio, polisorbato 80, éster de ácido monograso de sorbitano, polioxil estearato 40 y similares. Un agente que mejore la suspensión incluye goma arábiga, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, bentonita y similares. Un agente emulsificante incluye goma arábiga, tragacanto, gelatina, polisorbato 80 y similares. Además, cuando un compuesto (I) o una sal del mismo se formula en las formas de dosificación mencionadas antes, sí se desea, se pueden agregar cantidades apropiadas de un agente colorante, un conservador, un sabor, un corrector, un estabilizante, un espesante y similares los cuales se utilizan de manera convencional en el campo farmacéutico. Una composición farmacéutica de la presente invención que contiene el compuesto (I) o una sal del mismo es seguro y poco tóxico y se puede utilizar de manera segura. Una dosis diaria de una composición farmacéutica de la presente invención varía dependiendo de la condición y el peso corporal del paciente, la clase de compuesto y la vía de administración y similares. Por ejemplo, cuando se administra oralmente a un paciente adulto (Peso corporal de aproximadamente 60 kg) con trombosis, la dosis diaria es de aproximadamente de 1 a 1000 mg, de manera preferible aproximadamente 3 a 500 mg y de manera más preferible aproximadamente 10 a 350 mg del ingrediente activo (compuesto (I) o una sal del mismo), el cual se puede administrar una vez o en dos o tres porciones divididas . Cuando el compuesto (I) o una sal del mismo de la presente invención se administra parenteralmente, habitualmente de puede administrar como una forma de una solución (por ejemplo una inyección) . La dosis con respecto al tiempo varía dependiendo del sujeto al que se le va a administrar, el órgano que se tiene como objetivo, los síntomas, el método de administración y similares. Por ejemplo, de manera conveniente, se administran por vía intravenosa aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg, de manera preferible aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg, de manera más preferible aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20 mg por kg de peso corporal del compuesto (I) o una sal del mismo, en una forma de dosificación de una inyección. Una inyección incluye, además de la inyección intravenosa, la inyección subcutánea, la inyección intradérmica, la inyección intramuscular, la inyección por goteo y similar. Una preparación de acción prolongada incluye un agente transdérmico de iontoforesis . Tal inyección se prepara por un método conocido por sí mismo, es decir, por disolución, suspensión o emulsificación del compuesto (I) o una sal del mismo de la presente invención en un líquido acuoso u oleoso estéril. Un líquido acuoso para inyección incluye solución salina fisiológica y una solución isotónica que contiene glucosa u otro agente suplementario (por ejemplo D-sorbitol, D-manitol, cloruro de sodio, etc) y se puede utilizar en combinación con un solubilizante adecuado, por ejemplo alcohol (por ejemplo etanol), polialcohol (por ejemplo propilenglicol, polietilenglicol) o un tensioactivo no iónico (por ejemplo, polisorbato 80, HCO-50) . Un líquido oleoso para inyección incluye aceite de ajonjolí y aceite de soya y se puede utilizar en combinación con un solubilizante tal como benzoato de bencilo o alcohol bencílico. Además, se pueden agregar un amortiguador (por ejemplo amortiguador fosfato, amortiguador de acetato de sodio) , un agente calmante (por ejemplo cloruro de benzalconio, clorhidrato de procaina, etc) , un estabilizante (por ejemplo albúmina sérica humana, polietilenglicol, etc) , un conservador (por ejemplo alcohol bencílico, fenol, etc) y similares. La inyección que se obtiene de esta manera habitualmente se coloca como rellena en una ampolleta. La composición farmacéutica de la presente invención se puede utilizar apropiadamente en combinación con un medicamento (a continuación abreviado como un medicamento concomitante) tal como un agente trombolítico (por ejemplo TPA, urocinasa, etcétera) , un medicamento para tratar la enfermedad de Alzheimer (por ejemplo, Avan, Calan, etcétera) , un medicamento para tratar colesterol (por ejemplo, un inhibidor de HMG-CoA reductasa tal como simvastatina, pravastatina, etcétera) , un medicamento para disminuir TG (por ejemplo clofibrato, etcétera) , un antagonista All (por ejemplo, candesartan cilexetil, losartan, etcétera), un medicamento antiplaquetario (por ejemplo, clopidogrel, abciximab, aspirina, etcétera) , un antagonista de Ca (por ejemplo, calslot, amlodipina, etcétera) , un inhibidor de ACE (por ejemplo, enalapril, captopril, etcétera), un bloqueador ß (por ejemplo, metoprolol, carvedilol, etcétera) o un medicamento antiarrítmico (por ejemplo, procaina amida, etcétera) . El medicamento concomitante puede ser un compuesto de peso molecular bajo, una proteína de peso molecular alto, un polipéptido, un anticuerpo o una vacuna. Un modo de administración del compuesto de la presente invención y un medicamento concomitante no se limita particularmente en la medida en que el compuesto de la presente invención y el medicamento concomitante se combinen cuando se administran. Por ejemplo, dicho modo de administración incluye: (1) administración de una preparación única que se obtiene al formular el compuesto de la presente invención y un medicamento concomitante de manera simultánea, (2) la administración simultánea de dos clases de preparaciones que se obtienen al formula el compuesto de la presente invención y un medicamento concomitante por separado, vía una única ruta de administración, (3) administración separada a un intervalo de dos clases de preparaciones que se obtienen al formular el compuesto de la presente invención y un medicamento concomitante, por separado, vía una ruta de administración única, (4) administración simultánea de dos clases de preparaciones que se obtienen al formular el compuesto de la presente invención y un medicamento concomitante por separado, por medio de vías de administración diferentes, y (5) administración separada en un intervalo de dos clases de preparaciones que se obtienen al formular el compuesto de la presente invención y un medicamento concomitante por separado, mediante vías de administración diferentes (por ejemplo, administración del compuesto de la presente invención seguido por el medicamento concomitante o administración en orden ' inverso) . Las dosis de un medicamento concominante se puede seleccionar apropiadamente en base en una dosis utilizada clínicamente. Además, una proporción de combinación del compuesto de la presente invención y un medicamento concomitante se pueden seleccionar apropiadamente en base en un sujeto que se va a administrar, la vía de administración, la enfermedad que va a tratarse, el síntoma y una combinación de los mismos. Por ejemplo, cuando un sujeto al cual se le va a administrar es un ser humano, se pueden utilizar 0.01 a 100 partes en peso del medicamento concomitante en base en 1 parte en peso del compuesto de la presente invención. La presente invención se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos, ejemplos de formulación y ejemplos experimentales los cuales son simplemente ejemplos y no limitan la presente invención, y se pueden realizar diversos cambios sin apartarse del alcance de la presente invención. En los ejemplos, se confirma la elusión de cromatografía en columna por observación con CCD (Cromatografía en Capa Delgada) . Para observación de CCD, se utiliza 60F254 fabricado por Merck o NH fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd. como una placa de CCD, se utiliza un solvente como el solvente de elusión en cromatografía en columna como un solvente de revelado y un detector UV como el método de detección. Respecto al gel de sílica para una columna, se utiliza Kiesel Gel 60 (malla 70 a 230) o Kiesel Gel 60 (malla 230 a 400) fabricado por Merck. Como un gel de sílica básico para una columna, se utiliza sílice básica NH-DM1020 (malla 100 a 200) fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd. Se mide el espectro de RMN con un espectrómetro Varian Gemini tipo 200 o Mercurry tipo 300 utilizando tetrametilsilano como un estándar interno o externo, y el desplazamiento químico se expresa como valor d y la constante de acoplamiento se expresa como Hz . Se mide el espectro IR con un espectrómetro Shimadzu tipo FTZR-8200. UN valor numérico que se muestra dentro de ( ) para un solvente mixto es una proporción mezclada en volumen de cada solvente. Además, el porcentaje para la solución muestra la cantidad (en gramos) de un soluto en 100 ml de una solución. Además, los símbolos utilizados en los ejemplos tienen los siguientes significados. s : singulete d: doblete t: triplete c: cuartete dd: doblete doble m: multiplete a: amplia s a: singulete amplia J: constante de acoplamiento THF: tetrahidrofurano DMF: N,N' -dimetilformamida DMSO: sulfóxido de dimetilo CDl: N,N' -carbonildiimidazol WSC: carbodiimidas solubles en agua HOBt: 1-hidroxibenzotriazol EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Acido (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) tio] -2-hidroxipropiónico ¡3 - la) (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) tiol] -2-hidroxipr'opionato de metilo Bajo una atmósfera de argón, una solución de bromuro de metilmagnesio 3M en dietiléter se agrega a gotas a 25 ml de THF bajo enfriamiento con hielo. A esta solución se le agregan a gotas, una solución de 5.0 g de 6-cloronaftalen-2-tiol en 50 ml de THF a 0°C y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución resultante se le agrega a gotas una solución de 2.3 ml de (2R) -xilano-2-carboxilato de metilo en 15 ml de THF y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrega a la mezcla de reacción 50 ml de una solución acuosa de cloruro de amonio y la mezcla se extrae con 100 ml de acetato de etilo. El extracto se lava con solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo recristaliza a partir de hexano/acetato de etilo (3:1) para obtener el compuesto del título (5.9 g, 77%) como cristales similares a agujas, incoloras. RMN (CDC13) d: 3.12 (lH, d, J = 6.0), 3.35 (ÍH, dd, J = 14.1, 5.7), 3.48 (ÍH, dd, J = 14.1, 4.2), 3.58 (3H, s) , 4.43-4.48 (ÍH, m) , 7.39-7.42 (ÍH, m) , 7.49-7.52 (ÍH, m) , 7.66-7.69 (2H, m) , 7.76-7.77 (ÍH, m) , 7.83-7.84 (ÍH, m) . lb) Acido (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il)tio]-2-hidroxipropiónico Se agregan 6.8 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 8N a una suspensión de 5.4 g de (2S)-3-[(6-cloronaftalen-2-il) tio] -2-hidroxipropionato de metilo que se obtiene en el ejemplo de referencia la) en 150 ml de metanol y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se separa por destilación el etanol bajo presión reducida y después el precipitado resultante se obtiene por filtración. El sólido se suspende en 100 ml de agua, se ajusta el pH de la suspensión a aproximadamente 3 con ácido clorhídrico ÍN y después el precipitado se recolecta por filtración para obtener el compuesto del título (5.0 g, 97%) como un sólido blanco. RMN (CD3OD) d 3.27 (ÍH, dd, J = 14.1, 6.9), 3.51 (ÍH, dd, J = 14.1, 4.2), 4.33 (ÍH, dd, J = 6.9, 4.2), 7.40-7.43 (ÍH, m) , 7.51-7.54 (ÍH, m) , 7.71-7.77 (2H, m) , 7.82 (ÍH, s) , 7.86 (ÍH, s) . Ejemplo 1 l'-{ (2S) -3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}-!, 4' -bipiperidin-2-ona Se agregan 0.19 g de WSC a una mezcla de 0.31 g de ácido (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropiónico, 0.18 g de 1, 4 ' -piperidin-2-ona (JP 2001-524466 A) y 0.15 g de HOBt en 15 ml de DMF y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas . La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se diluye con diclorometano y una solución acuosa de bicarbonato de sodio. Se separa la capa orgánica, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo respecto a acetato de etilo/metanol = /1) para obtener el compuesto del título (0.26 g, 54%) como un polvo incoloro. RMN (CDC13) d 1.62-1.79 (9H, m) , 2.41-2.45 (2H, m) , 2.68-2.82 (ÍH, m) , 3.14-3.26 (3H, m) , 3.40-3.48 (2H, m) , 3.97-4.01 (ÍH, m) , 4.60-4.68 (ÍH, m) , 4.80-4.84 (ÍH, m) , 4.96-5.04 (ÍH, m) , 7.59 (ÍH, dd, J = 2.1, 8.7), 7.49-7.97 (4H, m) , 8.51 (ÍH, s) . Análisis Elemental para C23H27ClN2O5S»H2O»0.2CH2C12 Calculado (%) : C, 54.21; H, 5.77; N, 5.45 Encontrado (%) : C, 54.44; H, 5.56; N, 5.17 Ejemplo 2 1- (l-{ (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona De acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 1 se obtiene el compuesto del título (0.19 g, 41%) como un polvo incoloro a partir de 1- (4-piperidinil) -2-pirrolidinona (JP 08-502511 A) . RMN (CDC13) d: 1.62-1.87 (3H, m) , 2.01-2.08 (3H, m) , 2.39-2.44 (2H, m) , 2.66-2.81 (ÍH, m) , 3-13-3.48 (5H, m) , 3.75-4.24 (3H, m) , 4.61-4.65 (ÍH, m) , 5.02-5.03 (ÍH, m) , 7.59 (ÍH, dd, J = 2.1, 8.7), 7.49-7.97 (4H, m) , 8.51 (ÍH, s). Análisis elemental para C22H25ClN2?5S«0.5H20 Calculado (%) : C, 55,75; H, 5.53; N, 5.91 Encontrado (%) : C, 55.63, H, 5.74; N, 5.71 Ejemplo 3 ' 1- (l-{3- ( (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] ropanoil }-piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona Después de que se disuelven en 10 ml de DMF 0.30 g de ácido 3- ( (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil)propiónico, 0.23 g de HOBt y 0.29 g de WSC se agregan a la misma 0.17 g de 1- (piperidin-4-il) -2-pirrolidinona y 0.10 g de trietilamina, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se diluye con acetato de etilo y una solución acuosa de bicarbonato de sodio. Se separa la capa orgánica, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo respecto a acetato de etilo/metanol = 10/1) para obtener el compuesto del título (0.17 g, 39%) como un polvo incoloro. RMN (CDC13) d: 1.45-1.80 (4H, m) , 1.97-2.07 (2H, ) , 2.40 (2H, t, J = 4.9), 2.53-2.62 (ÍH, m) , 2.84-2.99 (2H, m) , 3.08-3.18 (ÍH, m) , 3.29 (2H, t, J = 7.1), 3.47-3.63 (2H, m) , 3.88-3.94 (ÍH, m) , 4.11-4.21 (ÍH, m) , 4.61-4.66 (ÍH, m) , 7.60 (ÍH, dd, J = 1.9, 8.9), 7.89-7.97 (4H, m) , 8.48 (ÍH, s) . Análisis elemental para C22H25C1N20S Calculado (%) : C, 58.85; H, 5.61; N, 6.24 Encontrado (%): C, 58.89; H, 5.77; N, 6.25 Ejemplo 4 3- (l-{ (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) -1, 3-oxazolidin-2-ona De acuerdo a la manera similar a la descrita en el ejemplo 1 se obtiene el compuesto del título (0.19 g, 41%) como un polvo incoloro a partir de 0.17 g de 3- (piperidin-4- il)-l,3-oxazolidin-2-ona (JP 09-501439 A) . RMN (CDCI3) d: 1.52-1.95 (4H, m) , 2.67-2.82 (ÍH, m) , 3.13-3.26 (ÍH, m) , 3.41-3.56 (4H, m) , 3.68-3.84 (ÍH, m) , 3.95- 4.03 (2H, s), 4.36 (2H, t, J = 8.0), 4.62-4.67 (ÍH, m) , 4.96-5.06 (ÍH, m) , 7.60 (ÍH, dd, J = 2.1, 8.9), 7.91-7.97 (4H, m) , 8.51 (ÍH, s) . Análisis elemental para C2?H23ClN2?6S»0.5H20 Calculado (%) : C, 52.99; H, 5.08; N, 5.89 Encontrado (%) : C, 52.91; H, 5.06; N, 5.91 Ejemplo 5 2- (l-{ (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoi1}piperidin-4-il) isoindolin-1-ona De acuerdo con una manera similar a la del ejemplo 1 se obtiene el compuesto del título (0.13 g, 25%) como un polvo incoloro a partir de 0.22 g de 2- (piperidin-4-il) isoindolin-1-ona (JP 06-038761 A) . RMN (CDC13) d: 1.68-1.87 (3H, m) , 1.88-2.05 (2H, m) , 2.77-2.90 (ÍH, m) , 3.22-3.35 (ÍH, m) , 3.44-3.51 (2H, m) , 4.05-4.10 (ÍH, m) , 4.33-4.36 (2H, m) , 4.52-4.60 (ÍH, m) , 4.68-4.76 (ÍH, m) , 5.00-5.08 (ÍH, m) , 7.46-7.61 (4H, m) , 7.86 (ÍH, d, J = 7.4), 7.95-7.98 (4H, m) , 8.52 (ÍH, s). Análisis elemental para C26H25C1N205S»H20 Calculado (%) : C, 58.81; H, 5.12; N, 5.28 Encontrado (%) : C, 58.74; H, 5.17; N, 5.24 Ejemplo 6 (R,S)-1- (l-{3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil }piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona De acuerdo con una manera similar a la del ejemplo 1 se obtiene el compuesto del título (0.15 g, 32%) como un polvo incoloro a partir de 0.31 g de ácido (R,S)-3-((6-cloronaftalen-2-il) sulfonil) -2-hidroxipropiónico . RM? (CDC13) d: 1.55-1.87 (3H, m) , 2.01-2.05 (3H, m) , 2.39-2.44 (2H, m) , 2.70-2.81 (ÍH, m) , 3.13-3.48 (5H, m) , 3.75-4.24 (3H, m) , 4.59-4.66 (ÍH, m) , 4.98-5.04 (ÍH, m) , 7.60 (ÍH, dd, J = 2.1, 8.7), 7.94-7.98 (4H, m) , 8.51 (ÍH, s) . Análisis elemental para C22H25C1?205S«1.5H2O»0.4AcOEt Calculado (%) : C, 53.76; H, 5.96; ?, 5.31 Encontrado (%) : C, 53.88; H, 5.57; ?, 4.94 Ejemplo 7 4- (l-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil } piperidin- 4-il ) morf olin-3 -ona 7a) 4- [ (2-hidroxietil) amino] piperidin-1-carboxilato de bencilo Una solución de 7.0 g de 4-oxopiperidin-l-carboxilato de bencilo, 2.8 g de 2-aminoetanol y 2.7 g de ácido acético en 150 ml de 1, 2-dicloroetano-10 ml de metanol se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, se agrega a la misma 12.7 g de triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se le agrega una solución de hidróxido de sodio ÍN, se ajusta el pH de la capa acuosa a aproximadamente 12 y después se separa la capa orgánica. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (9.0 g cuantitativa) como un aceite incoloro. RMN (CDC13) d: 1.21-1.33 (2H, m) , 1.86-1.97 (4H, m) , 2.58-2.67 (ÍH, m) , 2.78-2.92 (4H, m) , 3.63 (2H, t, J = 5.2), 4.12 (2H, amplio), 5.12 (2H, s), 7.29-7.36 (5H, m) . 7b) 4- (3-oxo-4-morfolin)piperidin-l-carboxilato de bencilo Se disuelven en 70 ml de THF 7.5 g de 4-[(2-hidroxietil) amino]piperidin-l-carboxilato de bencilo que se obtiene en el ejemplo 7a) y 4.1 ml de trietilamina, se agregan a gotas a la mezcla 2.2 ml de cloruro de cloroacetilo, con enfriamiento a 0°C y la mezcla se agita a 0°C durante 2 horas. Se separa por destilación el solvente bajo presión reducida, el residuo se diluye con agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con una solución acuosa de ácido cítrico 5% y una solución salina saturada, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 60 ml de DMF y la solución se enfría a 0°C y después se agrega a la mezcla de reacción hidruro de sodio (60% en aceite; 1.2 g) . La mezcla se agita a 0°C durante 1 hora, a temperatura ambiente durante 1 hora y a 80°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se agrega agua a la misma, la solución se acidifica con ácido clorhídrico ÍN y la mezcla se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con agua y solución salina saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 2/1 hasta acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (3.8 g, 44%) como un aceite incoloro. RMN (CDC13) d: 1.56-1.69 (4H, m) , 2.85-2.93 (2H, m) , 3.24 (2H, t, J = 5.1), 3.87 (2H, t, J = 5.1), 4.19 (2H, s) , 4.31 (2H, amplio), 4.60-4.71 (ÍH, m) , 5.13 (2H, s) , 7.29-7.37 (5H, m) . 7c ) 4- (piperidin-4-il ) morfolin-3-ona Se disuelve en 50 ml de etanol 3 . 8 g de 4- ( 3-oxo-4-morfolinil ) piperidin-l-carboxilato de bencilo que se obtiene en el ejemplo 7b) , se agrega a la misma 10% de paladio en carbón (que contiene 50% de agua; 0.38 g) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (2.2 g, cuantitivo) como un aceite amarillo claro. RMN (CDC13) d: 1.54-1.69 (5H, m) , 2.75 (2H, dt, J = 3.0, 11.3), 3.13-3.17 (2H, m) , 3.31 (2H, t, J = 5.1), 3.88 (2H, t, J = 5.1), 4.19 (2H, s), 4.52-4.63 (ÍH, m) . 7d) 4-(l-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il) morfolin-3-ona Se disuelven en 10 ml de DMF, 0.18 g de 4- (piperidin-4-il)morfolin-3-ona que se obtiene en el ejemplo 7c), 0.31 g de ácido (2S) -3 [ (6-cloronaftalen-2-il) tio] -2-hidroxipropiónico y 0.23 g de HOBt, se agrega a la misma 0.29 g de WSC y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se disuelve con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava sucesivamente con agua, una solución acuosa de ácido cítrico 5% y una solución salina saturada y se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (a partir de acetato de etilo a acetato de etilo/metanol = 5/1) para obtener el compuesto del título (0.20 g, 42%) como un polvo incoloro . RMN (CDC13) d: 1.60-1.82 (4H, m) , 2.69-2.83 (ÍH, m) , 3.15-3.29 (3H, m) , 3.41-3.48 (2H, m) , 3.67-3.90 (3H, m) , 4.02-4.05 (ÍH, m) , 4.20 (2H, s) , 4.62-4.80 (2H, m) , 5.02 (ÍH, m) , 7.58-7.61 (ÍH, m) , 7.94-7.97 (4H, m) , 8.51 (ÍH, s) . Análisis elemental para C22H25Cl 2?6S»0.5H20 Calculado (%) : C, 53.93; H, 5.35; N, 5.72 Encontrado (%) : C, 53.82; H, 5.22; N, 5.52 Ejemplo 8 1- (4-{ (2S) -3- [ (6-cloronaf talen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperazin-l-il)piperidin-2-ona 8a) 1- (4-bencilpiperazin-l-il)ñiperidin-2-ona A una solución de 3.0 g de 4-bencilpiperazin-1-amina en 70 ml de DMF se agregan a gotas 3.1 g de 5-bromovarelilo a 0°C y la mezcla se agita adicionalmente a la misma temperatura durante 2 horas . Se agrega a la mezcla de reacción hidruro de sodio (60% en aceite; 1.3 g) y la mezcla se agita a 0°C durante 10 minutos, a temperatura ambiente durante 30 minutos y a 80°C durante 15 horas. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida y el residuo se diluye con agua y se extrae con diclorometano. El extracto se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/hexano = 1/4) para obtener el compuesto del título (3.0 g, 70%) como un aceite amarillo. RMN (CDC13) d: 1.67-1.81 (4H, m) , 2.37 (2H, t, J = 6.6), 2.53 (4H, amplio), 2.74 (2H, t, J = 4.9), 3.18 (2H, amplio), 3.37 (2H, t, J = 6.0), 3.52 (2H, s) , 7.23-7.35 (5H, m) . 8b) 1- (piperazin-l-il)piperidin-2-ona A una solución de 1.0 g de 1- (4-bencilpiperazin-l-il)piperidin-2-ona que se obtiene en el ejemplo 8a) en 15 ml de metanol se agrega 20% de hidróxido de paladio en carbón (que contiene 50% de agua, 0.20 g) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (0.65 g, 97%) como un sólido amarillo. RMN (CDCI3) d 1.65-1.85 (4H, m) , 2.33-2.39 (2H, m) , 2.66-3.81 (10H, m) . 8c) 1- (4-{ (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil }piperazin-l-il ) piperidin-2-ona Se disuelven en 10 ml de DMF 0.44 g de 1- (piperazin-l-il)piperidin-2-ona que se obtiene en el ejemplo 8b), 0.76 g de ácido (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) tio] -2-hidroxipropiónico, 0.37 g de HOBt y 0.34 ml de trietilamina, se agregan a la misma 0.46 g de WSC y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se diluye con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrae con diclorometano . El extracto se lava con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo a acetato de etilo/metanol = 10/1) y se recristaliza a partir de acetato de etilo para obtener el compuesto del título (0.32 g, 28%) como un polvo incoloro, p.f. 198°C RMN (CDC13) d 1.67-1.75 (2H, m) , 1.79-2.05 (2H, m) , 2.36 (2H, t, J = 6.4), 3.16-3.80 (13H, m) , 4.99 (ÍH, ) , 7.58 (ÍH, dd, J = 1.7, 8.7), 7.94-7.97 (3H, m) , 8.51 (lH, s). Análisis elemental para C22H26CIN3O5S Calculado (%) : C, 55.05; H, 5.46; N, 8.75 Encontrado (%) : C, 54.78; H, 5.45; N, 8.81 Ejemplo 9 1- (l-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) azepan-2-ona 9a) 4- (2-oxozepan-l-il)piperidin-l-carboxilato de bencilo A una solución de 1.7 g de 4-aminopiperidin-l-carboxilato de bencilo y 1.1 ml de trietilamina en 40 ml de THF se agregan a gotas 1.1 ml de cloruro de 5-bromohexanoilo y la mezcla se agita a 0°C durante 2 horas. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida y el residuo se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con una solución acuosa de ácido cítrico 5% y solución salina saturada, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 40 ml de DMF y se enfría a 0°C, se agrega al mismo hidruro de sodio (60% en aceite; 0.60 g) y la mezcla se agita a 0°C durante 1 hora, a temperatura ambiente durante 1 hora y a 80°C durante 15 horas. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida, el residuo se diluye con agua y la solución se acidifica con ácido clorhídrico ÍN y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con agua y solución salina saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 2/1 a 5/1) para obtener el compuesto del título (0.25 g, 10%) como un aceite amarillo. RMN (CDC13) d: 1.52-1.69 (10H, m) , 2.52-2.55 (2H, m) , 2.80-2.90 (2H, m) , 3.20-3.24 (2H, m) , 4.25 (2H, amplio), 4.63-4.72 (ÍH, m) , 5.13 (2H, s) , 7.26-7.37 (5H, m) . 9b) 1- (piperidin-4-il) azepan-2-ona A una solución de 0.25 g de 4- (2-oxoazepan-l-il)piperidin-l-carboxilato de bencilo que se obtiene en el ejemplo 9a) en 10 ml de etanol se agrega 10% de paladio en carbón (que contiene 50% de agua; 0.03 g) , y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (0.15 g, cuantitativo) como un aceite café. RMN (CDC13) d 1.46-1.69 (HH, m) , 2.52-2.56 (2H, m) , 2.71 (2H, dt, J = 2.9, 11.9), 3.09-3.13 (2H, m) , 3.28-3.31 (2H, ) , 4.53-4.63 (ÍH, m) . 9c) l-(l-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoi1 }piperidin-4-il) azepan-2-ona De acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título (0.10 g 27%) como un polvo incoloro a partir de 1- (piperidin-4-il) azepan-2-ona (0.15 g) que se obtiene en el ejemplo 9b) . RMN (CDC13) d 1.50-1.71 (10H, m) , 2.55-2.57 (2H, m) , 2.67-2.81 (ÍH, m) , 3.12-3.24 (3H, m) , 3.39-3.46 (2H, m) , 3.71- 3.87 (ÍH, m) , 3.95-4.00 (1H, m) , 4.58-4.66 (ÍH, m) , 4.75-4.83 (ÍH, m) , 5.02 (ÍH, ) , 7.59 (ÍH, dd, J = 2.3, 8.7), 7.94-7.97 (4H, m) , 8.51 (ÍH, s) . Análisis elemental para C2H29ClN2?5S Calculado (%) : C, 58.47; H, 5.93; N, 5.68 Encontrado (%) : c, 58.24; H, 5.75; N, 5.56 Ejemplo 10 1- (l-{ (2S)-3-[ ( 6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) imidazolidin-2-ona De acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título (0.22 g, 46%) como un polvo incoloro a partir de 0.17 g de 1- (piperidin-4-il) -2-imidazolidinona (JP 57-081483 A) . RMN (CDC13) d: 1.55-1.64 (2H, ) , 1.77-1.85 (2H, m) , 2.66-2.77 (lHm, m) , 3.11-3.24 (ÍH, m) , 3.37-3.45 (6H, m) , 3.75-3.88 (ÍH, m) , 3.97-4.02 (2H, m) , 4.40 (ÍH, s) , 4.61-4.66 (ÍH, m) , 4.98-5.03 (ÍH, ) , 7.59 (ÍH, dd, J = 2.3, 8.7), 7.94-7.97 (4H, m) , 8.51 (ÍH, s) . Análisis elemental para C2?H2ClN3?5S Calculado (%) : C, 54.13; H, 5.19; N, 9.02 Encontrado (%) : C, 54.06; H, 5.16; N, 8.95 Ejemplo 11 1- (l-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil }piperidin-4-il) tetrahidropirimidin-2- (ÍH) -ona Se disuelven en 450 ml de DMF 47.2 g de ácido (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) tio] -2-hidroxipropiónico, 25.0 g de 1- (piperidin-4-il) tetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona (JP 2002-533451 A) y 23.0 g de HOBt, se agregan a la misma 28.8 g de WSC y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se diluye con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrae con diclorometano. El extracto se lava con una solución acuosa de ácido cítrico 5% y solución salina saturada y se seca sobre sulfato de sodio, y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo a acetato de etilo/metanol = 10/1) para obtener el compuesto del título (0.12 g, 15%) como un polvo incoloro. RMN (CDC13) d: 1.57-1,78 (4H, m) , 1.90-1.93 (2H, m) , 2.70-2.76 (ÍH, m) , 3.11-3.20 (3H, m) , 3.27-3.30 (2H, m) , 3.40-3.48 (2H, m) , 3.78-3.90 (ÍH, m) , 3.94-3.99 (ÍH, m) , 4.56-4.66 (3H, m) , 4.97-5.03 (ÍH, m) , 7.59 (ÍH, dd, J = 1.8, 8.7), 7.94-7.97 (4H, m) , 8.51 (ÍH, s) . Análisis elemental para C22H26CIN3O5S Calculado ( % ) : C , 55 . 05 ; H, 5 . 46 ; N, 8 . 75 Encontrado (%) : C, 54.96; H, 5.57; N, 8.80 Cristal A El material amorfo incoloro anterior se disuelve en acetato de etilo calentado y cristaliza para obtener cristales incoloros como cristal A. p.f. 173°C Cristal B El material amorfo incoloro anterior se disuelve en metanol calentado, se concentra para eliminar aproximadamente la mitad del solvente y cristaliza para obtener los cristales incoloros como cristal B. p.f. 185°C Ejemplo 12 1- (l-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) -4-metilpiperazin-2-ona 12a) 4- ( {2- [ ( terbutoxicarbonil ) amino] etil}amino) -piperidin-1-carboxilato de bencilo De acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 7a) , se obtiene el compuesto del título (20 g, cuantitativo) como un aceite incoloro a partir de 8.5 g de (2-aminoetil) carbamato de terbutilo. RMN (CDC13) d: 1.23-1.37 (3H, m) , 1.44 (9H, s), 1.83-1.87 (2H, m) , 2.59-2.66 (ÍH, m) , 2.75 (2H, t, J = 5.9), 2.85-2.93 (2H, m) , 3.17-3.23 (2H, m) , 4.08-4.11 (2H, ) , 4.89 (ÍH, amplio), 5.12 (2H, s), 7.30-7.36 (5H, m) . 12b) 4-{l- [ (benciloxi) carbonil]piperidin-4-il}-3-oxopiperazin-1-carboxilato de terbutilo De acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 7b), se obtiene el compuesto del título (4.7 g, 43%) como un aceite amarillo a partir de 10 g de 4- ( {2- [ (terbutoxicarbonil) amino] etil}amino) piperidin-1-carboxilato de bencilo que se obtiene en el ejemplo 12a) . RMN (CDC13) d: 1.47 (9H, s), 1.53-1.68 (4H, m) , 2.88 (2H, m) , 3.22 (2H, t, J = 5.3), 3.59 (2H, t, J = 5.3), 4.09 (2H, m) , 4.30 (2H, amplio), 4.63-4.68 (ÍH, m) , 5.13 (2H, s), 7.35-7.37 (5H, m) . 12c) 4- (4-metil-2-oxopiperazin-l-il)piperidin-l-carboxilato de bencilo Se disuelve en 1 ml de ácido trifluoroacético y 1 ml de diclorometano 0.42 g de 4-{l-[ (benzoiloxi) carbonil]piperidin-4-il} -3-oxopiperazin-1-carboxilato de terbutilo que se obtiene en el ejemplo 12b) , y la mezcla de agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra, se agrega tolueno al residuo y se concentra nuevamente bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 15 ml de diclorometano y se agrega formalina (37%; 0.5 ml). Después la mezcla de reacción se agita a , temperatura ambiente durante 2 horas, se agregan 0.53 g de triacetoxiborohidruro de sodio y la mezla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se lava con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (0.38 g, cuantitativo) como un aceite amarillo claro. RMN (CDC13) d: 1.62 (4H, amplio), 2.32 (3H, s) , 2.62 (2H, t, J = 5.4), 2.88 (2H, ) , 3.12 (2H, s) , 3.22 (2H, t, J = 5.4), 4.30 (2H, amplio), 4.59-4.70 (ÍH, m) , 5.12 (2H, s) , 7.34-7.37 (5H, m) . 12d) 4-metil-l- (piperidin-4-il )piperazin-2-ona De acuerdo a la manera similar a la del ejemplo 7c) , se obtiene el compuesto del título (0.20 g, 43%) como un aceite amarillo claro a partir de 0.33 g de 4- (4-metil-2-oxopiperazin-l-il)piperidin-l-carboxilato de bencilo que se obtiene en el ejemplo 12c) . RMN (CDCI3) d: 1.56-1.66 (5H, m) , 2.32 (3H, s) , 2.61-2.64 (2H, m) , 2.69-2,78 (2H, m) , 3.12-3.16 (4H, m) , 3.28 (2H, t, J = 5.4), 4.51-4.61 (ÍH, m) . 12e) l-(l-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il ) sulfinil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) -4-metil ]piperazin-2-ona De acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 1 se obtiene el compuesto del título (0.24 g, 49%) como un polvo incoloro a partir de 0.20 g de 4-metil-l- (piperidin-4-il)piperazin-2-ona que se obtiene en el ejemplo 12d) . RMN (CDCI3) d: 1.64-1.79 (4H, m) , 2.33 (3H, s), 2.62-2.77 (3H, m) , 3.14 (2H, s) , 3.19-3.27 (3H, m) , 3.40-3.48 (2H, m) , 3.70-3.84 (ÍH, m) , 3.98-4.02 (ÍH, m) , 4.62-4.74 (2H, m) , 5.01 (ÍH, m) , 7.60 (ÍH, dd, J = 1.8, 8.7), 7.94-7.97 (4H, m) , 8.51 (ÍH, s) . Análisis elemental para C23H28ClN3?5S» 0.5H20 Calculado (%) : C, 54.92; H, 5.81; N, 8.35 Encontrado (%) : C, 54.71; H, 5.81; N, 8.38 Ejemplo 13 1- (l-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) -3-metilimidazolidin-2-ona 13a) 4- (3-metil-2-oxoimidazolidin-l-il)piperidin-l-carboxilato de bencilo Se agregan 80 mg de hidruro de sodio a una solución de 0.30 g de 4- (2-oxoimidazolidin-l-il)piperidin-l-carboxilato de bencilo (EP 0000485) en 5 ml de DMF, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la adición de 0.25 ml de yoduro de metilo, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas . La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con agua, una solución acuosa de ácido cítrico 5% y una solución salina saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (0.32 g, cuantitativo) como un aceite incoloro. RMN (CDC13) d: 1.51-1.71 (4H, m) , 2.78 (3H, s), 2.82-2.90 (2H, m) , 3.20-3.31 (4H, m) , 3.86-3.94 (ÍH, m) , 4.27 (2H, amplio), 5.12 (2H, s), 7.34-7.37 (5H, m) . 13b) l-metil-3- (piperidin-4-il ) imidazolidin-2-ona De acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 7c) se obtiene el compuesto del título (0.18 g, cuantitativo) como un aceite incoloro a partir de 0.32 g de 4- (3-metil-2-oxoimidazolidin-l-il)piperidin-l-carboxilato de bencilo que se obtiene en el ejemplo 13a) . RMN (CDC13) d: 1.48-1.71 (5H, m) , 2.66-2.74 (2H, m) , 2.78 (3H, m) , 3.10-3.14 (2H, m) , 3.24-3.29 (4H, m) , 3.77-3.85 (ÍH, m) . 13c) l-(l-{ (2-S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil ]-2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) -3-metilimidazolidin-2-ona De acuerdo con una manera similar a la del ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título (0.22 g, 46%) como un polvo incoloro a partir de 0.18 g de l-metil-3- (piperidin-4-il) imidazolidin-2-ona que se obtiene en el ejemplo 13b). RMN (CDC13) d: 1.54-1.86 (4H, m) , 2.66-2,74 (ÍH, m) , 2.79 (3H, s), 3.11-3.33 (5H, m) , 3.39-3.47 (2H, m) , 3.72-3.85 (ÍH, m) , 3.95-4.01 (2H, m) , 4.60-4.64 (ÍH, m) , 4.98-5.04 (ÍH, m) , 7.59 (ÍH, dd, J = 1.7, 8.7), 7.94-8.02 (4H, m) , 8.51 (ÍH, s) . Análisis elemental para C22H26ClN3?5S»0.5H20 Calculado (%) : C, 53.06; H, 5.67; N, 8.44 Encontrado (%) : C, 53.14; H, 5.91; N, 8.62 Ejemplo 14 l-bencil-3-(l-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) imidazolidin-2-ona C,1® s.-° B" O OÓH -> ^ De acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 1 se obtiene el compuesto del título (0.23 g, 41%) como un polvo incoloro a partir de 0.26 g de l-bencil-3- (piperidin-4-il)imidazolidin-2-ona (EP0000485) . RMN (CDC13) d: 1.54-1.86 (4H, m) , 2.66-2.79 (ÍH, m) , 320-3.24 (5H, m) , 3.40-3.44 (2H, m) , 3.72-3.84 (ÍH, m) , 3.96-4.16 (2H, m) , 4.38 (2H, s), 4.62-4.65 (ÍH, m) , 5.02-5.03 (ÍH, m) , 7.28-7.34 (5H, m) , 7.59 (ÍH, dd, J = 1.8, 8.7), 7.94-7.97 (4H, m) , 8.51 (ÍH, s) . Análisis elemental para C28H3oClN305S»0.5H20 Calculado (%) : C, 59.51; H, 5.53; N, 7.44 Encontrado (%) : C, 59.68; H, 5.80; N, 7.46 Ejemplo 15 1- (4-{ (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-1-il) pirrolidin-2-ona 15a) 1- (4-bencilpiperazin-l-il)pirrolidin-2-ona De acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 8a), se obtiene el compuesto del título (5.10 g, 31%) como un aceite amarillo a partir de 11.7 g de cloruro de 4-bromobutanoilo . RMN (CDC13) d: 1.95-2.05 (2H, m) , 2.34 (2H, t- J = 8.6), 2.61-2.64 (4H, m) , 2.94-2.97 (4H, m) , 3.45 (2H, t, J = 7.0), 3.53 (2H, s), 7.25-7.32 (5H, m) . 15b) 1- (piperazin-l-il)pirrolidin-2-ona De acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 8b), se obtiene el compuesto del título (3.2 g, 95%) como un aceite incoloro a partir de 5.1 g de 1- (4-bencilpiperazin-l-il)pirrolidin-2-ona que se obtiene en el ejemplo 15a) . RMN (CDC13) d: 2.00-2.07 (4H, m) , 2.33-2.37 (2H, m) , 2.93-2.99 (6H, m) , 3.45-3.49 (2H, m) . 15c) l-(4-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperazin-l-il)pirrolidin-2-ona De acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 1 se obtiene el compuesto del título (0.28 g, 30%) como un polvo incoloro a partir de 0.34 g de 1- (piperazin-l-il)pirrolidin-2-ona que se obtiene en el ejemplo 15b) . RMN (CDC13) d: 1.99-2.09 (2H, m) , 2.36 (2H, t, J = 8.4), 3.04-3.14 (4H, m) , 3.39-3.50 (4H, m) , 3.64-3.85 (5H, m) , 4.98-5.03 (ÍH, m) , 7.59 (ÍH, dd, J = 1.9, 8.7), 7.94-7.97 (4H, m) , 8.51 (ÍH, s) . Análisis elemental para C2iH2ClN3?5S Calculado (%) : C, 54.13; H, 5.19; N, 9.02 Encontrado (%) : C, 54.07; H, 5.21; N, 9.09 Ejemplo 16 1- (l-{ (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il ) -1 , 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona 16a) 4- ( { [ (2 , 2-dimetoxietil) amino] carbonil}amino) -piperidin-1-carboxilato de bencilo Se agregan 0.36 g de 2-aminoacetaldehído dimetilacetal a una solución de 0.88 g de 4-isocianatopiperidin-l-carboxilato de bencilo en 15 ml de acetonitrilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, el residuo se diluye con ácido clorhídrico 0.01N y se extrae con acetato de etilo. Se lava el extracto con solución salina saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (1.24 g, cuantitativo) como un aceite incoloro. RMN (CDCI3) d: 1.29 (2H, m) , 1.91-1.96 (2H, m) , 2.90-2.99 (2H, m) , 3.30 (2H, t, J = 5.7), 3.40 (6H, s), 3.72-3.79 (ÍH, m) , 4.09 (2H, m) , 4.35 (ÍH, t, J = 5.1), 4.57-4.61 (2H, m) , 5.12 (2H, s) , 7.31-7.36 (5H, m) . 16b) 4-{2-oxo-2,3-dihidro-lH-imidazol-l-il)piperidin-l-carboxilato de bencilo Se disuelve en 5 ml de agua y 10 ml de metanol 0.37 g de 4- ( { [ (2 , 2-dimetoxietil) amino] carbonil}-amino)piperidin-l-carboxilato de bencilo que se obtiene en el ejemplo 16a) y se agrega al mismo 5 ml de ácido clorhídrico ÍN. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 días. Después, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, el residuo se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con agua y solución salina saturada, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (0.27 g, 90%) como un sólido incoloro) . RMN (CDCI3) d: 1.63 (2H, m) , 1.92-1.96 (2H, m) , 2.88-2.96 (2H, m) , 4.09-4.22 (ÍH, m) , 4.34 (2H, amplio), 5.14 (2H, s), 6.19 (ÍH, t, J = 2.4), 6.30 (ÍH, t, J = 2.6), 7.26-7.38 (5H, m) , 9.66 (ÍH, amplio). 16c) 1- (piperidin-4-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona De acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 7c) se obtiene el compuesto del título (0.14 g, cuantitativos) como un sólido incoloro, a partir de 0.26 g de 4-{2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazol-l-il)piperidin-l-carboxilato de bencilo que se obtiene en el ejemplo 16b) . RMN (CDC13) d: 2.03-2.07 (2H, m) , 2.32-2.46 (4H, m) , 2.97-3.07 (2H, m) , 3.53-3.57 (2H, m) , 4.09-4.17 (ÍH, m) , 6.31 (ÍH, d, J = 3.0), 6.37 (ÍH, d, J = 2.6). 16d) l-(l-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona De acuerdo a una manera similar a la del ejemplo 1 se obtiene el compuesto del título (40 mg, 10%) como un polvo incoloro a partir de 0.14 g de 1- (piperidin-4-il) -1, 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona que se obtiene en el ejemplo 16c) . RMN (CDCI3) d: 1.62-1.78 (2H, ) , 2.05-2.34 (4H, m) , 2.69-2.85 (ÍH, m) , 3.16-3.30 (ÍH, m) , 3.42-3.56 (2H, m) , 4.09-4.14 (ÍH, m) , 4.20-4.28 (ÍH, m) , 4.63-4.70 (ÍH, m) , 5.00-5.06 (ÍH, m) , 6.22 (ÍH, dd, J = 3.0, 12.4), 6.29-6.30 (ÍH, m) , 7.60 (ÍH, dd, J = 1.9, 8.7), 7.95-7.98 (4H, m) , 8.51 (ÍH, s) . Análisis elemental para C2?H22ClN3O5S » 0 . 5H20 Calculado ( % ) : C , 53 . 33 ; H, 4 . 90 ; N, 8 . 88 Encontrado ( % ) : C , 53 . 56 ; H, 4 . 97 ; N, 8 . 62 Ejemplo 17 1- (1-{(2S) -3- [(6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) -3-dihidro-2H-benzoimidazol-2-ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título (0.29 g, 55%) como un polvo incoloro a partir de 0.22 g de 1- (piperidin-4-il) -1, 3-dihidro-2H-benzoimidazol-2-ona RMN (CDC13) d: 1.93-2.02 (2H, m) , 2.38-2.55 (2H, m) , 2.76-2.85 (ÍH, m) , 3.21-3.30 (ÍH, m) , 3.48-3.57 (2H, m) , 3.87-3.97 (ÍH, m) , 4.11-4.18 (ÍH, m) , 4.55-4.56 (ÍH, m) , 4.75-4.79 (ÍH, m) , 5.10-5.11 (ÍH, m) , 7.05-7.15 (4H, m) , 7.58-7.61 (ÍH, m) , 7.95-7.98 (4H, m) , 8.53 (ÍH, s) , 8.80-8.84 (ÍH, m) . Análisis elemental para C25H2ClN3?5S»0.5H20 Calculado (%) : C, 57.41; H, 4.82; N, 8.03 Encontrado (%): C, 57. 70; H, 5.04; N, 7.69 Ejemplo 18 1- (l-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) -3-metil-l , 3-dihidro-2H-benzoimidazol-2-ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título (95 mg, 18%) como un polvo incoloro a partir de 0.27 g de clorhidrato de 3-metil-1- (piperidi -4-il) -1 , 3-dihidro-2H-benzoimidazol-2-ona (WO 9638471) y 0.10 g de trietilamina. RMN (CDC1 ) d: 1.89-2.00 (2H, m) , 2.32-2.52 (2H, m) , 2.76-2.89 (ÍH, m) , 3.21-3.34 (ÍH, m) , 3.42 (3H, s) , 3.45-3.55 (2H, m) , 3.80-3.88 (ÍH, m) , 4.09-4.16 (ÍH, m) , 4.55-4.64 (ÍH, m) , 4.74-4.77 (ÍH, m) , 5.05-5.10 (ÍH, m) , 6.99-7.12 (4H, m) , 7.60(1H, dd, J = 1.9,8.7) ,7.95-7.98 (4H, m) , 8.53 (ÍH, s) . Análisis elemental para C26H26ClN3?5S»0.5H20 Calculado (%) : C, 58.15; H, 5.07; N, 7.82 Encontrado (%) : C, 58.21; H, 5.20; N, 7.60 Ejemplo 19 (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il)sulfonil]-l-[4-(l,l-dioxidoisotizolin-2-il) piperidin-1-il] -l-oxopropan-2-ol 19a) l-bencil-4- (1, l-dioxidoisotizolin-2-il) -piperidina De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 8a), se obtiene el compuesto del título (4.90 g, 63%) como un sólido amarillo a partir de 3.5 ml de cloruro de 3-cloropropilsufonilo y 5.0 g de 4-amino-l-bencilpiperidina.
RMN (CDCI3) d: 1.75-1.88 (4H, m) , 2.03-2.12 (2H, m) , 2.28-2.38 (2H, m) , 2.91-2.95 (2H, m) , 3.13 (2H, t, J = 7.6), 3.28 (2H, t, J = 6.6) ,3.42-3.49 (ÍH, ) , 3.49 (2H, s), 7.25-7.34 (5H, ) . 19b) 4- (1, l-dioxidoisotizolin-2-il) piperidina De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 8b), se obtiene el compuesto del título (3.45 g, cuantitativo) como un sólido incoloro a partir de 4.90 g de l-bencil-4- (1 , 1-dioxidoisotizolin-2-il)piperidina obtenido en el Ejemplo 19a) . RMN (CDCI3) d: 1.59-1.92 (6H, m) , 2.28-2.39 (2H, m) , 2.70 (2H, dt, J = 2.3, 12.1), 3.11-3.16 (3H, m) , 3.30 (2H, t, J = 6.8) ,3.49-3.60 (ÍH, m) . 19c) (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -1- [4-(1, l-dioxidoisotizolin-2-il)piperidin-l-il] -l-oxopropan-2-ol De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título (0.28 g, 51%) como un polvo incoloro a partir de 0.23 g de 4- (1, 1-dioxidoisotizolin-2-il) piperidina que se obtiene en el Ejemplo 19b) . RMN (CDC13) d: 1.63-1.84 (2H, m) , 1.97-2.08 (2H, m) , 2.32-2.42 (2H, m) , 2.72-2.94 (ÍH, m) , 3.14-3.30 (5H, m) , 3.40- 3.46 (2H, m) , 3.64-3.81 (2H, m) , 3.93-4.02 (ÍH, m) , 4.46-4.58 (ÍH, m) , 4.97-5.02 (ÍH, m) , 7.60 (ÍH, dd, J = 2.1, 8.9), 7.94- 7.97 (4H, m) , 8.51 (ÍH, s) . Análisis elemental para C21H25CIN2O6S2 Calculado ( % ) : C , 50 . 34 ; H, 5 . 03 ; N, 5 . 59 Encontrado (%) : C, 50.02; H, 5.04; N, 5.42 Ejemplo 20 1- (l-{ (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) -3-metiltetrahidropirimidin-2(lH)-ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título (60 mg, 32%) como un polvo incoloro a partir de 75 rag de l-metil-3- (piperidin-4-il) tetrahidropirimidin-2 (lH)-ona (JP 2002-533451 A). RMN (CDC13) d: 1.52-1.84 (4H, m) , 1.93-1.96 (2H, m) , 2.65-2.79 (ÍH, m) , 2.94 (3H, s) , 3.09-3.25 (5H, m) , 3.38-3.46 (2H, m) , 3.75-3.86 (ÍH, m) , 3.92-3.97 (ÍH, m) , 4.57-4.68 (2H, m) , 4.96-5.05 (ÍH, m) , 7.59(1H, dd, J = 2.2, 8.6), 7.94-7.97 (4H, m) , 8.51 (ÍH, s) . Análisis elemental para C23H28C1N305S* 0.6H20 Calculado (%) : C, 54.72; H, 5.83; N, 8.32 Encontrado (%) : C, 54.61; H, 5.82; N, 8.19 Ejemplo 21 3-(l-{(2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) -1, 3-oxazinan-2-ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título (0.39 g, 41%) como un polvo incoloro a partir de 0.37 g de 3- (piperidin-4-il) -1 , 3-oxazinan-2-ona (JP 2002-533451 A) . RMN (CDC13) d: 1.65-2.08 (6H, m) , 2.66-2.80 (ÍH, m) , 3.17-3.25 (3H, m) , 3.40-3.48 (2H, m) , 3.68-3.84 (ÍH, m) , 4.00-4.04 (ÍH, m) , 4.25 (2H, t, J = 5.2), 4.38-4.45 (ÍH, m) , 4.62-4.70 (ÍH, m) , 4.95-5.05 (ÍH, m) , 7.59 (ÍH, dd, J = 2.1, 8.7) ,7.94-7.97 (4H, m) , 8.51 (ÍH, s) . Análisis elemental para C22H25ClN2?6S- 0.5H20 Calculado (%) : C, 53.93; H, 5.35; N, 5.72 Encontrado (%) : C, 54.23; H, 5.36; N, 5.50 Ejemplo 22 1- (4-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil }piperazin-l-il) -3-metilpirrolidin-2-ona 22a) 1- (4-bencilpiperazin-l-il) -3-metilpirrolidin-2-ona Una mezcla de 2.0 g de 3-metildihidrofuran-2 (3H) -ona, 1.5 ml de cloruro de tionilo y 10 mg de cloruro de zinc se agita a 80°C durante 15 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agrega a gotas a una solución de 3.8 g de 4-bencilpiperazin-l-amina en 50 ml de THF a 0°C, seguido por agitación a 0°C durante 2 horas. Se agrega a esto hidruro de sodio (60% en aceite; 2.4 g) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. A esto se agrega hielo y después la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se diluye con agua y se extrae con diclorometano. El extracto se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/hexano = 1/5) para obtener el compuesto del título (2.0 g, 37%) como un aceite amarillo. RMN (CDC13) d: 1.18 (3H, d, J = 7.2), 1.48-1.63 (ÍH, m) , 2.12-2.29 (ÍH, m) , 2.28-2.49 (ÍH, m) , 2.62 (4H, dd) , 2.84-3.08 (4H, m) , 3.26-3.47 (2H, m) , 3.48-3.64 (2H, m) , 7.20-7.40 (5H, m) . 22b) 3-metil-l- (piperazin-l-il)pirrolidin-2-ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 8b), se obtiene el compuesto del título (1.22 g, 91%) como un polvo incoloro a partir de 2.0 g de 1- (4-bencilpiperazin-l-il) -3-metilpirrolidin-2-ona (2.0 g) que se obtiene en el Ejemplo 22a) . RMN (CDCI3) d: 1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz) , 1.51-1.68 (ÍH, m) , 1.76-1.93 (ÍH, m) , 2.14-2.29 (ÍH, m) , 2.32-2.48 (ÍH, m) , 2.88-3.08 (8H, m) , 3.31-3.48 (2H, m) . 22c) 1- (4-{ (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperazin-1-il) -3-metilpirrolidin-2-ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título (0.25 g, 52%) como un polvo incoloro a partir 0.18 g de -metil-1- (piperazin-1-il)pirrolidin-2-ona que se obtiene en el Ejemplo 22b) . RMN (CDC1 ) d: 1.19 (3H, d, J = 7.0) , 1.58-1.71 (ÍH, m) , 2.15-2.33 (ÍH, m) , 2.33-2.51 (ÍH, m) , 3.00-3.20 (4H, m) , 3.31-3.49 (4H, m) , 3.58-3.73 (3H, m) , 3.72-3.88 (2H, m) , 4.92-5.10 (ÍH, m) , 7.59 (ÍH, dd, J = 8.9,2.1), 7.94-8.00 (4H, m) , 8.51 (ÍH, s) . Análisis elemental para C22H26ClN3?5S » 0 . 5H20 Calculado ( % ) : C , 54 . 04 ; H, 5 . 57 ; N, 8 . 59 Encontrado (%) : C, 54.30; H, 5.63; N, 8,37 Ejemplo 23 1- (4-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperazin-l-il) -5-metilpirrolidin-2-ona 23a) 1- (4-bencilpiperazin-l-il) -5-metilpirrolidin-2-ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 22a), se obtiene el compuesto del título (2.7 g, 70%) como un aceite amarillo a partir de 1.6 g de 5-metildihidrofuran-2 (3H)-ona. RMN (CDCI3) d: 1.23 (3H, d, J = 6.2 ) , 1.45-1.63 (ÍH, m) , 2.01-2.38 (3H, m) , 2.48 (4H, s), 3.26 (4H, s), 3.51 (2H, s), 3.56-3.70 (ÍH, m) , 7.18-7.40 (5H, m) . 23b) 5-metil-l- (piperazin-l-il)pirrolidin-2-ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 8b), se obtiene el compuesto del título (1.8 g, 99%) como un sólido gris a partir de 2.7 g de 1- (4-bencilpiperazin-l-il) -5-metilpirrolidin-2-ona que se obtiene en el Ejemplo 23a) . RMN (CDCI3) d: 1.22-1.28 (3H, m) , 1.48-1.62 (2H, m) , 2.06-2.40 (3H, m) , 2.89 (4H, t, J = 5.1) , 3.12-3.32 (4H, m) , 3.57-3.68 (ÍH, m) . 23c) l-(4-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil ]-2-hidroxipropanoil }piperazin-l-il ) -5-metilpirrolidin-2-ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título (0.20 g, 42%) como un polvo incoloro a partir de 0.18 g de 5-metil_l- (piperazin-1-il)pirrolidin-2-ona que se obtiene en el Ejemplo 23b) . RMN (CDCI3) d: 1.26 (3H, d, J = 6.2 ) , 1.48-1.68 (ÍH, m) , 2.07-2.43 (3H, m) , 3.18-3.73 (11H, m) , 3.78 (ÍH, d, J =6.8), 4.91-5.07 (ÍH, m) , 7.58 (ÍH, dd, J = 8.7, 2.1), 7.87-8.00 (4H, m) , 8.51 (ÍH, s) . Análisis elemental para C22H26C1 305S Calculado (%) : C, 55.05; H, 5.46; N, 8.75 Encontrado (%) : C, 54.96; H, 5.48; N, 8,68 Ejemplo 24 1- (4-{ (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperazin-l-il) -3 , 3-dimetilpirrolidin-2-ona 24a) 1- (4-bencilpiperazin-l-il) -3 , 3-dimetil-pirrolidin-2-ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 22a), se obtiene el compuesto del título (0.68 g, 12%) como un aceite amarillo a partir de 2.3 g de 3 , 3-dimetildihidrofuran-2(3H)-ona (Tetrahedron Lett . , 1996, 22, 285). RMN (CDC13) d: 1.07-1.26 (6H, m) , 1.75-1.98 (2H, m) , 2.49-2.68 (4H, m) , 2.78-3.06 (4H, m) , 3.29-4.32 (4H, m) , 7.20-7.37 (5H, m) . 24b) 3 , 3-dimetil-l- (piperazin-1-il) pirrolidin-2-ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 8b), se obtiene el compuesto del título (0.48 g, cuantitativo) como un polvo incoloro a partir de 0.68 g de l-(4-bencilpiperazin-1-il) -3 , 3-dimetilpirrolidin-2-ona, que se obtiene en el Ejemplo 24a) . RMN (CDC13) d: 1.09-1.26 (6H, m) , 1.66-1.99 (3H, m) , 2.75-3.05 (8H, m) , 3.32-4.31 (2H, m) . 24c) 1- (4-{ (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil]-2-hidroxipropanoil}piperazin-l-il) -3 , 3-dimetilpirrolidin-2-ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título (65 mg, 13%) como un polvo incoloro a partir de 0.20 g de 3 , 3-dimetil-l- (piperazin-l-il)pirrolidin-2-ona que se obtiene en el Ejemplo 24b) . RMN (CDC13) d: 1.13 (6H, s) , 1.85 (2H, t, J = 6.8) ,2.98-3.23 (4H, m) , 3.26-3.48 (4H, m) , 3.55-3.72 (3H, m) , 3.73-3.88 (2H, m) , 4.90-5.07 (ÍH, m) , 7.59 (ÍH, dd, J = 8.9, 2 . 1 ) , 7 . 90-8 . 04 ( 4H, m) , 8 . 51 ( ÍH, s ) . Análisis elemental para C23H28C1N305S Calculado (%) : C, 55.92; H, 5.71; N, 8.51 Encontrado (%) : C, 55.75; H, 5.67; N, 8,22 Ejemplo 25 1- (4-{ (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperazin-l-il) tetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona 25a) 1- (4-bencilpiperazin-l-il) tetrahidropirimidin-2(lH)-ona Una solución de 4.2 g de (3-oxopropil) carbamato de terbutilo y 4.6 g de 4-bencilpiperazin-l-amina en 60 ml de metanol se calienta bajo reflujo durante 3 horas y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. Después el residuo se disuelve en 60 ml de metanol, se agrega al mismo 4.1 ml de ácido acético y 3.2 g de triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se vuelve alcalina con hidróxido de sodio ÍN y carbonato de potasio y se extrae con diclorometano. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo que se obtiene en 10 ml de acetato de etilo y después se agrega lentamente a 0°C 100 ml de una solución de ácido clorhídrico 4N-acetato de etilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Se recolecta por filtración el precipitado, se seca y se suspende en 200 ml de acetonitrilo. Se agregan al mismo 14.6 g de DBU y 7.8 g de CDl y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se diluye con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrae con diclorometano. El extracto se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo) y recristaliza a partir de dietiléter para obtener el compuesto del título (3.1 g, 46%) como cristales blancos. RMN (CDC13) d: 1.92-1.98 (2H, m) , 2.55 (4H, amplio), 3.10-3.20 (6 H, m) , 3.40 (2 H, t, J = 6.1), 3.52 (2H, s) , 4.48 (ÍH, amplio), 7.22-7.34 (5H, m) . 25b) 1- (piperazin-1-il) tetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona A una solución de 0.82 g de 1- (4-bencilpiperazin-l-il) tetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona que se obtiene en el Ejemplo 25a) se agrega 20% de hidróxido de paladio en carbón (que contiene 50% de agua; 0.20 g) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 60 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (0.56 g, cuantitativo) como cristales incoloros. RMN (CDC13) d: 1.65 (2H, amplio), 1.91-1.99 (2H, m) , 2.92-3.22 (9H, m) , 3.41 (2H, t, J = 5.8), 4.51 (ÍH, amplio). 25c) l-(4-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperazin-l-il) tetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona Se disuelven en 20 ml de DMF 0.55 g de 1- (piperazin-1-il) tetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona que se obtiene en el Ejemplo 25b), 0.94 g de ácido (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) tio] -2-hidroxipropiónico y 0.46 g de HOBt, se agrega a la misma WSC y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se lava con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrae con diclorometano. El extracto se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo a acetato de etilo/metanol = 5/1) y se recristaliza a partir de acetato de etilo-metanol para obtener el compuesto del título (0.88 g, 61%) como un polvo incoloro. RMN (CDC13) d: 1.93-2.01 (2H, m) , 3.18-3.23 (4H, m) , 3.41-3.49 (10H, m) , 3.91 (ÍH, d, J = 6.8), 4.55 (ÍH, amplio), 4.96-5.02 (ÍH, m) , 7.58 (ÍH, dd, J = 8.7, 1.9), 7.93-7.97 (4H, m) , 8.51 (ÍH, s) . Análisis elemental para C2iH25ClN05S Calculado (%) : C, 52.44; H, 5.24; N, 11.65 Encontrado (%) : C, 52.31; H, 5.30; N, 11.40 Ejemplo 26 l-(4-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperazin-l-il) imidazolidin-2-ona 26a) 1- (4-bencilpiperazin-l-il ) imidazolidin-2-ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 25a), se obtiene el compuesto del título (1.3 g, 80%) como un polvo café claro a partir de 1.1 g de (2-oxoetil) carbamato de terbutilo. RMN (CDCI3) d: 2.62 (4H, s) , 2.86-3.01 (4H, m) , 3.29-3.43 (2H, m) , 3.44-3.53 (2H, m) , 3.53 (2H, s) , 4.48 (ÍH, s) , 7.19-7.38 (5H, m) . 26b) 1- (piperazin-1-il) imidazolidin-2-ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 8b), se obtiene el compuesto del título (0.85 g, cuantitativo) se obtiene como un aceite gris a partir de 1.3 g de l-(4-bencilpiperazin-1-il) imidazolidin-2-ona que se obtiene en el Ejemplo 26a) RMN (CDC13) d: 2.82-2.95 (4H, m) , 2.95-3.08 (4H, m) , 3.30-3.56 (5H, m) , 4.80 (ÍH, s) . 26c) l-(4-{ (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] - 2-hidroxipropanoil}piperazin-l-il) imidazolidin-2-ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título (0.37 g, 27%) como un polvo incoloro a partir de 0.51 g de 1- (piperazin-1-il) imidazolidin-2-ona que se obtiene en el Ejemplo 26b). RMN (CDCI3) d: 2.22-2.36 (ÍH, m) , 2.87-3.10 (4H, m) , 3.30-3.92 (11H, m) , 4.99 (ÍH, dd, J = 6.7, 4.4), 7.59 (ÍH, dd, J = 8.9,2.1) ,7.87-8.07 (4H, m) , 8.51 (ÍH, s) . Análisis elemental para C2oH23ClN405S Calculado (%) : C, 51.44; H, 4.96; N, 12.00 Encontrado (%) : C, 51.55; H, 4.92; N, 11.90 Ejemplo 27 3- (4-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil }piperazin-l-il ) -1 , 3-oxazolidin-2-ona 27a) 3- (4-bencilpiperazin-l-il) -1, 3-oxazolidin-2-ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 25a), se obtiene el compuesto del título (1.6 g, 88%) como un aceite amarillo a partir de hidroxiacetaldehído (0.42 g) . RMN (CDC13) d: 2.63 (4H, d, J = 4.1) , 2.93-3.06 (4H, m) , 3.53^(2H, s) , 3.58-3.72 (2H, m) , 4.27-4.38 (2H, m) , 7.19-7.39 (5H, m) . 27b) 3- (piperazin-1-il) -1, 3-oxazolidin-2-ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 8b), se obtiene el compuesto del título (1.1 g, cuantitativo) como un aceite incoloro a partir de 3- (4-bencilpiperazin-l-il) -1, 3-oxazolidin-2-ona (1.6 g) que se obtiene en el Ejemplo 27a) . RMN (CDCI3) d: 2.91-3.04 (8H, m) , 3.30-3.45 (ÍH, m) , 3.60-3.69 (2H, m) , 4.28-4.38 (2H; m) . 27c) 3-(4-{ (2S) -3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil ]-2-hidroxipropanoil}piperazin-l-il) -1, 3-oxazolidin-2-ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título (0.56 g, 60%) como un polvo incoloro a partir de 0.34 g de 3- (piperazin-1-il) -1, 3-oxazolidin-2-ona que se obtiene en el Ejemplo 27b) . RMN (CDCI3) d: 3.01-3.18 (4H, m) , 3.39-3.48 (2H, m) , 3.59-3.89 (7H, ra) , 4.29-4.42 (2H, ra) , 4.93-5.08 (ÍH, m) , 7.59 (ÍH, dd, J = 8.7,2.1) ,7.87-8.00 (4H, m) , 8.51 (ÍH, s). Análisis elemental para C20H22CIN3O6S Calculado (%) : C, 51.34; H, 4.74; N, 8.98 Encontrado (%) : C, 51.31; H, 4.78; N, 8.90 Ejemplo 28 1- (4-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperazin-l-il) -3-metilimidazolidin-2-ona 28a) 1- (4-bencilpiperazin-l-il) -3-metil-imidazolidin-2-ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 13a), se obtiene el compuesto del título (O .17 g, 41%) como un polvo incoloro a partir de 0.39 g 1- (4-bencilpiperazin-l-il) imidazolidin-2-ona que se obtiene en el Ejemplo 26a). RMN (CDCI3) d: 2.52-2.66 (4H, ra) , 2.76 (3H, s), 2.92-3.03 (4H, m) , 3.17-3.30 (2H, m) , 3.31-3.41 (2H, m) , 3.53 (2H, s), 7.23-7.38 (5H, m) . 28b) l-metil-3- (piperazin-1-il) imidazolidin-2-ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 8b), se obtiene el compuesto del título (0.12 g, cuantitativo) como un sólido gris a partir de 0.17 g de l-(4-bencilpiperazin-1-il) -3-metilimidazolidin-2-ona que se obtiene en el Ejemplo 28a) . RMN (CDCI3) d: 2.56-2.65 (ÍH, ra) , 2.77 (3H, s) , 2.99 (8H, s), 3.18-3.31 (2H, m) , 3.33-3.43 (2H, m) . 28c) l-(4-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil ]-2-hidroxipropanoil}piperazin-l-il) -3-metiliraidazolidin-2-ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título (0.14 g, 46%) como un polvo incoloro a partir de 0.11 g de l-metil-3- (piperazin-1-il) imidazolidin-2-ona que se obtiene en el Ejemplo 28b). RMN (CDCI3) d: 2.77 (3H, s), 2.91-3.17 (4H, m) , 3.19-3.49 (6H, m) , 3.53-3.87 (5H, ra) , 4.99 (ÍH, dd, J = 7.1,3.5), 7.58 (ÍH, dd, J = 8.9, 2.1), 7.85-8.04 (4H, m) , 8.51 (ÍH, s) . Análisis elemental para C2iH5ClN4O5S»0.2H20 Calculado (%) : C, 52.05; H, 5.28; N, 11.56 Encontrado (%) : C, 52.18; H, 5.44; N, 11.29 Ejemplo 29 2- (l-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) tetrahidropiridazin-3 (2H) -ona 29a) 2-{l-[ (benciloxi) carbonil] piperidin-4-il) -3-oxotetrahidropiridazin-1 (2H) -carboxilato de terbutilo De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 8a), se obtiene el compuesto del título (1.3 g, cuantitativo) como un aceite amarillo a partir de 1.1 g de 4- [2-(terbutoxicarbonil) hidrazino]piperidin-1-carboxilato de bencilo (JP 2004-099618 A) y 0.35 g de cloruro de 4-bromobutirilo RMN (CDC13) d: 1.47 (9H, s), 1.54-2.51 (8H, m) , 2.75-3.04 (3H, m) , 4.09-4.54 (4H, ra) , 5.06-5.18 (2H, m) , 7.28-7.44 (5H, m) . 29b) 2- (piperidin-4-il) tetrahidropiridazin-3 (2H) -ona Se disuelven 0.84 g de 2-{l-[ (benciloxi) carbonil]piperidin-4-il} -3-oxotetrahidropiridazin-1 (2H) -carboxilato de terbutilo que se obtiene en el Ejemplo 29a) en 1 ml de ácido trifluoroacético y 1.5 ml de diclorometano y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se vuelve alcalino con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y después se extrae con diclorometano. El extracto se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 10 ml de etanol y se agregan 0.1 g de 10% de paladio en carbón, seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno durante 15 horas. Después se separa el catalizador, y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida para obtener el corapuesto del título (0.40 g, cuantitativo) corao un aceite amarillo. RMN (CDCI3) d: 1.53-2.56 (13H, ra) , 2.57-2.78 (ÍH, m) , 2.89-3.25 (2H, m) , 4.18-4.50 (ÍH, m) . 29c) 2-(l-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) tetrahidropiridazin-3 (2H) -ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título (0.09 g, 9%) como un polvo incoloro a partir de 0.37 g de 2- (piperidin-4-il) tetrahidropiridazin-3 (2H) -ona que se obtiene en el Ejemplo 29b) . RMN (CDCI3) d: 1.63-2.07 (6H, m) , 2.42-3.24 (6H, m) , 3.26-4.04 (5H, m) , 4.50-4.76 (2H, ra) , 5.01 (ÍH, s) , 7.59 (ÍH, dd, J = 8.8, 2.0) , 7.86-8.05 (4H, m) , 8.52 (ÍH, d, J = 3.0) . Análisis elemental para C22H26CIN3O5S Calculado (%) : C, 55.05; H, 5.46; N, 8.75 Encontrado (%) : C, 54.91; H, 5.28; N, 8.45 Ejemplo 30 1- (4-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperazin-l-il) -3-metiltetrahidropirimidin-2 (lH)-ona 30a) 1- (4-bencilpiperazin-l-il) -3-metiltetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona Se agrega bis (trimetilsilil) amida de litio (solución en THF, ÍM; 1.5 ral ) a una solución de 0.27 g de l-(4-bencilpiperazin-1-il) tetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona que se obtiene en el Ejemplo 25a) en 10 ml de THF a 0°C y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. Se agrega a la misma 0.09 ml de yoduro de metilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se diluye con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrae con diclorometano. El extracto se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (0.30 g, cuantitativo) como un aceite café. RMN (CDC13) d: 1.83-2.05 (3H, m) , 2.52 (4H, s), 2.90 (2H, s), 3.04-3.23 (4H, m) , 3.33-3.46 (3H, m) , 3.51 (3H, s) , 7.21-7.40 (5H, m) . 30b) l-metil-3- (piperazin-1-il) tetrahidropirimidin-2 (lH)-ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 8b), se obtiene el compuesto del título (0.20 g, cuantitativo) como un sólido café claro a partir de 0.29 g de l-(4-bencilpiperazin-1-il) -3-metiltetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona que se obtiene en el Ejemplo 30a) . RMN (CDCI3) d: 1.87-2.05 (2H, m) , 2.16-2.32 (2H, m) , 2.53 (ÍH, s), 2.90 (6H, s), 3.06-3.23 (4H, m) , 3.33-3.46 (3H, m) . 30c) l-(4-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil }piperazin-l-il) -3-metiltetrahidropirimidin-2 (lH)-ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título (0.28 g, 56%) como un polvo amarillo a partir de 0.20 g de l-metil-3- (piperazin-1-il) tetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona que se obtiene en el Ejemplo 30b) . RMN (CDC13) d: 1.89-2.05 (3H, m) , 2.89 (3H, s), 3. 09-3.23 (5H, m) , 3.30-3.51 (7H, m) , 3.83 (2H, d, J = 6.8), 4.88-5.06 (ÍH, m) , 7.58 (ÍH, dd, J = 8.9 , 2.1) , 7.88-8.02 (4H, ra) , 8.51 (ÍH, d, J = 0.8) . Análisis elemental para C22H27ClN?5S»0.5H20 Calculado (%) : C, 52.43; H, 5.60; N, 11.12 Encontrado (%): :C, 52.78; H, 5.86; N, 11.04 Ejemplo 31 1- (l-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) -4-metiltetrahidropirimidin-2(lH)-ona 31a) 4- (4-metil-2-oxotetrahidropirimidin-l (2H) -il)piperidin-l-carboxilato de bencilo Una solución de 0.26 g de 4-isocianatopiperidin-l-carboxilato de bencilo en 10 ml de acetonitrilo se agrega a una solución de 0.17 g de bromhidrato de 4-broraobutan-2-amina (J. Chem. Soco Perkin Trans., 1985, 2201) y 0.10 g de trietilamina en 10 ral de acetonitrilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se agregan a la misma 0.29 g de terbutóxido de potasio y 20 ml de THF y la mezcla se agita adicionalmente a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con agua y una solución salina saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo a acetato de etilo/metanol = 10/1) para obtener el compuesto del título (0.15 g, 45%) como un sólido café claro. RMN (CDC13) d: 1.17 (3H, d, J = 6.2), 1.42-1.73 (5H, m) , 1.91 (ÍH, dd, J = 4.0, 1.1), 2.86 (2H, d, J = 5.3), 3.00-3.25 (2H, m) , 3.48 (ÍH, s), 4.27 (2H, s), 4.37-4.58 (2H, m) , 5.12 (2H, s), 7.29-7.42 (5H, m) 31b) 4-metil-l- (piperidino-4-il) tetrahidro-pirimidin-2 (ÍH) -ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 7c), se obtiene el compuesto del título (88 mg, cuantitativo) como un sólido incoloro a partir de 0.15 g de 4- (4-metil-2-oxotetrapirimidin-1 (2H) -il)piperidin-l-carboxilato de bencilo que se obtiene en el Ejemplo 31a) . RMN (CDCI3) d: 1.16 (3H, d, J =6.4) , 1.41-1.74 (6H, m) , 1.87-2.02 (ÍH, m) , 2.64-2.83 (2H, m) , 3.04-3.19 (3H, m) , 3.20-3.33 (ÍH, m) , 3.37-3.56 (ÍH, ra) , 4.27-4.48 (2H, ra) . 31c) l-(l-{ (2S)-3-[ ( 6-cloronaftalen-2-il) sulfonil ]-2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) -4-metiltetrahidropirimidin-2 (lH)-ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título (123 mg, 58%) como un polvo café claro a partir de 85 mg de 4-metil-l- (piperidino-4-il) tetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona que se obtiene en el Ejemplo 31b) . RMN (CDCI3) d: 1.15-1.23 (3H, m) , 1.43-2.01 (5H, m) , 2.72 (ÍH, s), 3.00-3.31 (3H, m) , 3.33-3.61 (3H, m) , 3.68-4.03 (2H, m) , 4.39-4.71 (3H, m) , 5.02 (ÍH, d, J = 4.7), 7.59 (ÍH, dd, J = 8.7, 2.1), 7.86-8.06 (4H, m) , 8.51 (ÍH, s) . Análisis elemental para C23H28CIN3O5S Calculado ( % ) : C , 55 . 92 ; H, 5 . 71 ; N, 8 . 51 Encontrado (%) : C, 55. 74; H, 5.87; N, 8.69 Ejemplo 32 1- (l-{3- [ ( 6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] propanoil } -piperidin-4-il) tetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona Se disuelven en 10 ml de DMF, 0.18 g de 1- (piperidin-4-il) tetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona, 0.30 g de ácido 3- ( (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil) propiónico, 0.23 g de HOBt y 0.42 ml de trietilamina, se agrega a la misma 0.29 g de WSC y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se diluye con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrae con diclorometano. El extracto se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice básica (acetato de etilo a acetato de etilo/metanol = 10/1) para obtener el compuesto del título (0.35 g, 76%) como un polvo incoloro. RMN (CDC13) d: 1.41-1.80 (4H, m) , 1.83-2.00 (2H, m) , 2.49-2.67 (ÍH, m) , 2.76-2.97 (2H, m) , 3.04-3.19 (3H, m) , 3.22- 3.35 (2H, m) , 3.42-.66 (2H, m) , 3.80-3.96 (ÍH, m) , 4.45-4.71 (3H, m) , 7.60 (ÍH, dd, J = 8.9, 1.9 ) , 7.84-8.02 (4H, m) , 8.48 (ÍH, s) . Análisis elemental para C22H26C1N304S Calculado (%) : C, 56.95; H, 5.65; N, 9.06 Encontrado (%) : C, 56.65; H, 5.61; N, 9.00 Ejemplo 33 1- (l-{3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] propanoil }-piperazin-4-il) tetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona Se disuelven en 10 ml de DMF, 0.37 g de 1- (piperazin-4-il) tetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona, 0.60 g de ácido 3- ( (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil) propiónico, 0.46 g de HOBt y 0.61 ml de trietilamina, se agrega a la misma 0.58 g de WSC y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se diluye con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrae con diclorometano. El extracto se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice básica (a partir de acetato de etilo a acetato de etilo/metanol = 10/1) y se recristaliza a partir de acetato de etilo-metanol para obtener el compuesto del título (0.83 g, 89%) como un polvo café claro. RMN (CDC1 ) d: 1.88-2.01 (2H, m) , 2.75-3.64 (16H, m) , 4.46 (ÍH, s), 7.59 (ÍH, dd, J = 8.7 , 2.1) , 7.84-8.01 (4H, m) , 8.47 (ÍH, d, J = 0.9) . Análisis elemental para C2?H25ClNO4S»0.5H20 Calculado (%) : C, 53.21; H, 5.53; N, 11.82 Encontrado (%) : C, 53.52; H, 5.78; N, 11.52 Ej emplo 34 [3- ( l- { ( 2S) -3- [ ( 6-cloronaf talen-2-il ) sulfonil] -2-hidroxipropanoil }piperidin-4-il ) -2-oxotetrahidropirimidin-1 ( 2H) -il ] acetato de etilo 34a) 4- [3- (etoxicarbonilmetil) -2-oxotetrahidro-piriraidin-1 (2H) -il]piperidin-l-carboxilato de bencilo Se agrega a gotas bis (trimetilsilil) amida de litio (solución en THF, 1. ÍM (3.63 ml)) a una solución de 1.2 g de 4- (2-oxotetrahidropirimidin-l (2H) -il)piperidino-l-carboxilato de bencilo en 50 ml de DMF, bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agita durante 40 minutos. Se agregan 0.55 ml de bromoacetato de etilo a la mezcla, bajo enfriamiento con hielo y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se diluye con una solución acuosa saturada de amonio y el solvente se concentra bajo presión reducida. El residuo se diluye con acetato de etilo y THF, se lava con una solución salina saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y la solución se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/4 a 1/1) para obtener el compuesto del título (0.3 g, 19%) como un aceite amarillo.
RMN (CDCI3) d: 1.27 (3H, t, J = 6.9 ) , 1.47-1.67 (4H, m) , 1.93-2.01 (2H, m) , 2.80-2:93 (2H, m) , 3.17 (2H, t, J = 6.0), 3.31 (2H, t, J = 6.0), 4.05 (2H, s) , 4.17 (2H, q, J = 6.9), 4.20-4.32 (2H, m) , 4.44-4.54 (ÍH, ra) , 5.11 (2H, s) , 7.28-7.39 (5H, ra) . 34b) [2-OXO-3- (piperidin-4-il) trahidropirimidin-1 (2H) -il-acetato de etilo Se suspende en 20 ml de metanol 0.30 g de 4- [3- (etoxicarbonilraetil) -2-oxotetrahidropiriraidin-l (2H) -il]piperidin-l-carboxilato de bencilo que se obtiene en el Ejemplo 34a) en 60 mg de 10% de paladio en carbón, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 8 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (180 rag, 90%) como un aceite amarillo RMN (CDC13) d: 1.27 (3H, t, J = 7.2), 1.55-1.85 (4H, m) , 1.95-2.10 (2H, m) , 2.65-2.81 (2H, m) , 3.15-3.26 (4H, m) , 3.32 (2H, t, J = 6.0), 4.07 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.2), 4.40-4.55 (ÍH, m) . 34c) [3- (l-{ (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] - 2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) -2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H) -il] acetato de etilo De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título (70 mg, 18%) como un polvo blanco a partir de 0.1 g de [2-oxo-3- (piperidin-4-il) trahidropirimidin-1 (2H) -il] acetato de etilo que se obtiene en el Ejemplo 34b) . RMN (CDCI3) d: 1.28 (3H, t, J = 7.2) , 1.46-1.79 (4H, ra) , 1.95-2.05 (2H, m) , 2.61-2.81 (ÍH, m) , 3.16-3.25 (2H, m) , 3.30-3.47 (5H, m) , 3.73-3.98 (2H, m) , 4.06 (2H, s), 4.19 (2H, t, J = 7.2) ,4.50-4.70 (2H, m) , 4.95-5.06 (ÍH, m) , 7.59 (ÍH, dd, J = 8.8,2.2), 7-.94 (3H, s) , 7.96 (ÍH, d, J = 8.8), 8.51 (ÍH, s) . Análisis elemental para C26H32N3O7SCl»0.7CH2C12 Calculado (%) : C, 51.27; H, 5.38; N, 6.72 Encontrado (%) : C, 51.42; H, 5.41; N, 6.70 Ejemplo 35 [3-(l-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) -2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H) -il]acetato de terbutilo 35a) 4- [3- (terbutoxicarbonilmetil) -2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H) -il]piperidin-l-carboxilato de bencilo De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 34a), se obtiene el compuesto del título (7.0 g, 76%) como un polvo blanco a partir de 6.8 g de 4- (2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H) -il)piperidin-l-carboxilato de bencilo y 4.17 g de bromoacetato de terbutilo. RMN (CDCI3) d: 1.46 (9H, s), 1.48-1.80 (4H, m) , 1.90-2.05 (2H, m) , 2.78-2.92 (2H, m) , 3.16 (2H, t, J = 5.6), 3.29 (2H, t, J = 5.8), 3.97 (2H, s) , 4.14-4.29 (2H, ra) , 4.27-4.59 (ÍH, m) , 5.12 (2H, s), 7.30-7.42 (5H, m) . 35b) [2-oxo-3- (piperidin-4-il) tetrahidropirimidin-1 (2H) -il] acetato de terbutilo De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 34b), se obtiene el compuesto del título (0.30-g, cuantitativo) como un polvo blanco a partir de 0.45 g de 4- [3-(terbutoxicarbonilmetil) -2-oxotetrahidropirimidin-l (2H) -il]piperidin-l-carboxilato de bencilo¿ en el ejemplo 35a) RMN (CDCI3) d: 1.46 (9H, s), 1.80-1.98 (4H, m) , 2.10-2.25 (2H, m) , 2.93 (2H, t, J = 11.1), 3.24-3.30 (4H, m) , 3.48-3.57 (2H, m) , 3.96 (2H, s), 4.58-4.66 (ÍH, m) . 35c) [3-(l-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) -2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H) -il] acetato de terbutilo De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título (0.38 g, 57%) como un polvo blanco a partir de 0.35 g de [2-oxo-3- (piperidin-4-il) etrahidropirimidin-1 (2H) -il] acetato de terbutilo que se obtiene en el E emplo 35b) . RMN (CDCI3) d: 1.47 (9H, s), 1.53-1.82 (4H, m) , 1.94-2.03 (2H, m) , 2.64-2.78 (ÍH, m) , 3.09-3.21 (3H, m) , 3.28- 3.47 (4H, ra) , 3.76-2.97 (4H, m) , 4.52-4.68 (2H, ra) , 4.93-5.04 (ÍH, m) , 7.58 (ÍH, dd, J = 9.0, 2.1), 7.94 (3H, s), 7.96 (ÍH, d, J = 9.0) , 8.51 (ÍH, s) . Análisis elemental para C28H36N3O7SCl»0.2H20 Calculado (%) : C, 56.26; H, 6.14; N, 7.03 Encontrado (%) : C, 51. 27; H, 5.22; N, 6. 87 Ejemplo 36 2-[3-(l-{(2S)-3-[ ( 6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil} iperidin-4-il) -2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H) -il lacetamida 36a) ácido [3- {1- [ (benzoiloxi) carbonil]piperidin-4-il}-2-oxotetrahidropirimidin-l (2H) -il] acético Se agregan 10 ral de una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N a una solución de 1.7 g de 4- [3-( terbutoxicarbonilmetil) -2-oxotetrahidropirimidin-l (2H) -il]piperidin-l-carboxilato de bencilo que se obtiene en el Ejemplo 35a) en 20 ml de etanol y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se separa por destilación el etanol bajo presión reducida y se agrega ácido clorhídrico ÍN al residuo para ajustar a pH 3, seguido por extracción con cloroformo. El extracto se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (1.5 g, cuantitativo) como un polvo blanco. RMN (CDCI3) d: 1.45-1.70 (4H, m) , 1.93-2.01 (2H, m) , 2.75-2.90 (2H, m) , 3.17 (2H, t, J = 5.7), 3.34 (2H, t, J = 5.7), 4.02 (2H, s) , 4.20-4.35 (2H, m) , 4.43-4.45 (ÍH, m) , 5.12 (2H, s) , 7.28-7.40 (5H, ra) . 36b) 4- [3- (carbamoilmetil) -2-oxotetrahidro-pirimidin-1 (2H) -il]piperidino-l-carboxilato de bencilo Se agregan 0.39 g de WSC a una solución de 0.70 g de ácido [3-{l- [ (benzoiloxi) carbonil]piperidin-4-il}-2-oxotetrahidropiriraidin-1 (2H) -il] acético que se obtiene en el ejemplo 36a) y 0.31 g de HOBt-?H3 en THF/diclorometano (1/1, 30 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida y el residuo se diluye con cloroformo. La mezcla de reacción se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El sólido blanco que se obtiene se lava con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (0.70 g, cuantitativo) como un polvo blanco . RM? (CDC13) d: 1.53-1.70 (4H, m) , 1.93-2.02 (2H, m) , 2.78-2.93 (2H, m) , 3.17(2H, t, J = 5.8), 3.35 (2H, t, J = 6.0), 3.93 (2H, s), 4.20-4.36 (2H, m) , 4.40-4.56 (ÍH, m) , 5.12 (2H, s), 5.58 (ÍH, s amplio), 6.52 (ÍH, s amplio), 7.27-7.38 (5H, m) . 36c) 2- (2-oxo-3-piperidin-4-il) tetrahidro-pirimidin-1 (2H) -il] acetamida De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 34b), se obtiene el compuesto del título (0.30 g, 67%) como un polvo blanco a partir de 0.70 g de 4- [3- (carbamoilmetil) -2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H) -il]piperidin-l-carboxilato de bencilo que se obtiene en el Ejemplo 36b) . RMN (DMSO-de) d: 1.40-1.58 (4H, m) , 1.81-1.89 (2H, m) , 2.46-2.54 (2H, m) , 2.99 (2H, d, J= 12.0), 3.11 (2H, t, J= 6.0), 3.20 (2H, t, J = 6.0), 3.77 (2H, s), 4.10-4.21 (ÍH, m) , 6.93 (ÍH, s amplio), 7.19 (ÍH, s amplio). 36d) 2-[3-(l-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) -sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) -2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H) -il] acetamida De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título (0.21 g, 28%) como un polvo blanco a partir de 0.30 g de 2- [2-oxo-3- (piperidin-4-il) tetrahidropirimidin-1 (2H) -il] acetamida que se obtiene en el Ejemplo 36c) . RMN (CDC13) d: 1.55-1.78 (4H, m) , 1.96-2.05 (2H, ra) , 2.65-2.79 (ÍH, m) , 3.11-3.22 (3H, m) , 3.36-3.48 (4H, m) , 3.75-4.01 (4H, m) , 4.54-4.64 (2H, m) , 4.92-5.05 (ÍH, m) , 5.40 (ÍH, s amplio), 6.43 (ÍH, s amplio), 7.59 (ÍH, dd, J = 9.0, 2.1), 7.94 (3H, s), 7.96 (ÍH, d, J = 9.0), 8.51 (ÍH, s).
Análisis elemental para C24H29NO6SCl«0.5H20 Calculado (%) : C, 52.79; H, 5.54; N, 10.26 Encontrado (%) : C, 53.09; H, 5.65; N, 10.03 Ejemplo 37 2-[3-(l-{(2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) -2-oxotetrahidropirimidin- 1 (2H) -il] -N-metilacetamida 37a) 4- [3- (metilcarbonilmetil) -2-oxotetrahidro-pirimidin-1 (2H) -il]piperidin-l-carboxilato de bencilo Se agregan 0.39 g de WSC a una solución de 0.70 g de ácido [3-{l-( (benzoiloxi) carbonil]piperidin-4-il} -2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H) -il] ácido acético que se obtiene en el Ejemplo 36a), una solución de metilamina en 1.85 ral de THF y 0.31 g de HOBt en THF/diclorometano (1/1, 30 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida y el residuo se diluye con acetato de etilo. La mezcla se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (0.70 g, 97%) como un polvo blanco. RMN (CDC13) d: 1.53-1.70 (4H, ra) , 1.89-2.01 (2H, m) , 2.79 (3H, d, J = 5.2) ,2.80-2.86 (2H, m) , 3.16 (2H, t, J = 6.0), 3.34 (2H, t, J = 6.0), 3.91 (2H, s), 4.25-4.31 (2H, m) , 4.39-4.55 (ÍH, m) , 5.12 (2H, s) , 6.63 (ÍH, s amplio), 7.30- 7.38 (5H, m) . 37b) N-metil-2- [2-oxo-3- (piperidin-4-il) tetrahidro-pirimidin-1 (2H) -il] cetamida De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 34b), se obtiene el compuesto del título (0.35 g, 74%) como un polvo blanco a partir de 0.70 g de 4- [3- (raetilcarbonilmetil) - 2-oxotetrahidropirimidin-l (2H) -il]piperidin-l-carboxilato de bencilo que se obtiene en el Ejemplo 37a) . RMN (DMSO-d6) d: 1.85 (2H, d, J = 12.6), 1.97-2.05 (2H, m) , 2.16-2.32 (2H, m) , 2.81 (3H, d, J = 4.2) , 2.95-3.08 (2H, m) , 3.28 (2H, t, J = 6.0), 3.36 (2H, t, J = 6.0), 3.54 (2H, d, J = 6.0), 3.93 (2H, s) , 4.43-4.52 (ÍH, m) . 37c) 2-[3-(l-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) -2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H) -il] -N-metilacetamida De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtiene el compuesto del- título (0.13 g, 19%) como un polvo blanco a partir de 0.32 g de N-metil-2- [2-oxo-3- (piperidin-4-il)>tetrahidropirimidin-l (2H) -il]acetamida que se obtiene en el Ejemplo 37b) .
RMN (CDCI3) d: 1.55-1.88 (4H, m) , 1.93-2.02 (2H, m) , 2.65-2.78 (ÍH, ra) , 2.81 (1.5H, s), 2.82 (1.5H, s), 3.11-3.24 (3H, m) , 3.34-3.53 (4H, m) , 3.70-4.05 (4H, m) , 4.53-4.70 (2H, m) , 4.95-5.05 (ÍH, m) , 6.47 (ÍH, s amplio), 7.59 (ÍH, dd, J = 9.0, 2.1), 7.94 (3H, s) , 7.95 (ÍH, d, J = 9.0), 8.51 (ÍH, s) . Análisis elemental para C25H3?N4?6SCl*0.2EtOAc Calculado (%) : C, 53.64; H, 5.86; N, 9.70 Encontrado (%) : C, 53.94; H, 5.78; N, 9.58 Ej emplo 38 l-(l-{ (2S)-3-[ ( 6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) -3- [ (morfolin-4-il) carbonilmetil] tetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona 38a) 4- [3- ( (morfolin-4-il) carbonilmetil) -2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H) -il]piperidin-l-carboxilato de bencilo De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 37a), se obtiene el compuesto del título (0.51 g, 86%) como un polvo blanco a partir de 0.50 g de ácido [3-{l-[ (benzoiloxi) carbonil ]piperidin-4-il} -2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H) -il] acético que se obtiene en el Ejemplo 36a) y 0.11 ml de morfolina. RMN (CDC13) d: 1.52-1.68 (4H, m) , 1.94-2.04 (2H, m) , 2.75-2.90 (2H, m) , 3.20 (2H, t, J = 6.0), 3.34 (2H, t, J = 5.7), 3.46-3.49 (2H, m) , 3.58-3.62 (2H, m) , 3.66-3.69 (4H, ra) , 4.13 (2H, s), 4.18-4.30 (2H, m) , 4.43-4.53 (ÍH, m) , 5.12 (2H, s) , 7.29-7.42 (5H, m) . 38b) l-{2-[ (morfolin-4-il) carbonilmetil] -3-piperidin-4-etil}tetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 34b), se obtiene el compuesto del título (0.45 g, cuantitativo) como un polvo blanco a partir de 0.49 g de 4- [3-( (morfolin-4-il) carbonilmetil) -2-oxotetrahidropirimidin-l (2H) -il]piperidin-l-carboxilato de bencilo que se obtiene en el Ejemplo 3'8a) . RMN (CDC13) d: 1.82-1.91 (2H, m) , 1.95-2.05 (2H, m) , 2.13-2.28 (2H, ra) , 2.86-3.03 (2H, m) , 3.28 (2H, t, J = 5.4), 3.34 (2H, t, J = 6.0), 3.43-3.50 (2H, m) , 3.50-3.63 (4H, m) , 3.67-3.73 (4H, m) , 4.12 (2H, s), 4.56-4.68 (ÍH, m) . 38c) 1- (l-{ (2S)-3-[ ( 6-cloronaftalen-2-il) sulfonil]-2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) -3- [ (morfolin-4-il) carbonilmetil] tetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título (36 mg, 6%) como un polvo blanco a partir de 0.31 g de 1- {2- [ (morfolin-4-il) carbonilmetil] -3-piperidin-4-il} tetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona que se obtiene en el Ejemplo 38b) . RMN (CDC13) d: 1.56-1.68 (2H, m) , 1.70-1.88 (2H, ra) , 1.94-2.04 (2H, m) , 2.61-2.80 (ÍH, m) , 3.09-3.24 (3H, m) , 3.32- 3.42 (4H, m) , 3.43-3.51 (2H, m) , 3.57-3.64 (2H, m) , 3.66-3.83 (5H, m) , 3.90-4.00 (ÍH, m) , 4.05-4.22 (2H, m) , 4.53-4.68 (2H, ra) , 4.95-5.05 (ÍH, m) , 7.59 (ÍH, dd, J = 8.7, 2.1), 7.94 (3H, s), 7.95 (ÍH, d, J = 8.7), 8.51. (ÍH, s) . Análisis elemental para C28H35N4O SCl»0.5H20 Calculado (%) : C, 54.58; H, 5.89; N, 9.09 Encontrado (%) : C, 54.62; H, 6.09; N, 9.13 Ejemplo 39 1- (l-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) -3- [ (2-metoxietil) tetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona 39a) 4- [3- (2-hidroxietil) -2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H) -il]piperidin-l-carboxilato de bencilo Una solución de 0.60 g de 4-[3-(ter-butoxicarbonilraetil) -2-oxotetrahidropirimidin-l (2H) -il]piperidin-l-carboxilato de bencilo que se obtiene en el Ejemplo 35a) y 0.091 g de borohidruro de litio en 15 ml de THF se somete a reflujo durante 5 horas. Se permite que la mezcla de reacción repose a temperatura ambiente y se vierte en una solución acuosa saturada de amoníaco bajo enfriamiento con hielo. Se separa la capa orgánica, y se extrae con diclorometano la capa acuosa. Se combinan las capas orgánicas, se lavan con solución salina saturada, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo a acetato de etilo/metanol = 95/5) para obtener el corapuesto del título (0.50 g, 99%) como un aceite incoloro. RMN (CDC13) d: 1.47-1.66 (4H, m) , 1.90-1.98 (2H, m) , 2.80-2.95 (2H, m) , 3.14 (2H, t, J = 5.7), 3.31 (2H, t, J = 6.0), 3.47 (2H, t, J = 4.5) , 3.70-3.80 (2H, m) , 4.20-4.-38 (2H, m) , 4.42-4.53 (ÍH, m) , 5.12 (2H, s) , 7.28-7.42 (5H, m) . 39b) 4- [3- (2-metoxietil) -2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H) -il]piperidin-l-carboxilato de bencilo Se agrega bajo enfriamiento con hielo hidruro de sodio (60% en aceite; 71 mg) a una solución de 0.59 g de 4- [3- (2-hidroxietil) -2-oxotetrahidropirimidin-l (2H) -il]piperidin-l-carboxilato de bencilo que se obtiene en el Ejemplo 39a) en 30 ml de THF y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante minutes. Se agregan a la mezcla de reacción 0.11 ml de yoduro de metilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de reacción se diluye con una solución acuosa saturada de amoníaco para separar la capa orgánica. Se lava la capa orgánica con solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (0.60 g, cuantitativo) como un polvo blanco. RMN (CDCI3) d: 1.52-1.66 (4H, ra) , 1.85-1.93 (2H, m) , 2.80-2.90 (2H, ra) , 3.11 (2H, t, J = 6.0), 3.34 (3H, s) , 3.34 (2H, t, J = 6.0), 3.46-3.56 (4H, m) , 4.20-4.30 (2H, m) , 4.46-4.56 (ÍH, m) , 5.12 (2H, s), 7.28-7.39 (5H, ra) . 39c) 1- (2-metoxietil) -3- (piperidin-4-il) tetrahidro-pirimidin-2 (ÍH) -ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 34b), se obtiene el compuesto del título (0.36 g, cuantitativo) como un polvo blanco a partir de 0.60 g de 4- [3-(2-metoxietil) -2-oxotetrahidropirimidin-l (2H) -il]piperidin-l-carboxilato de bencilo que se obtiene en el Ejemplo 39b) . RMN (CDCI3) d: 1.62-1.73 (2H, m) , 1.86-1.95 (2H, m) , 2.69-2.78 (2H, ra) , 3.10-3.21 (6H, m) , 3.30-3.36 (5H, m) , 3.46-3.56 (4H, m) , 4.38-4.49 (ÍH, m) . 39d) 1- (l-{ (2S)-3-[ ( 6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) -3- [ (2-metoxietil) tetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título (0.32 g, 40%) como un polvo blanco a partir de 0.36 g de 1- (2-metoxietil) -3- (piperidino-4-il) tetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona que se obtiene en el Ejemplo 39c) . RMN (CDCI3) d: 1.55-1.93 (6H, m) , 2.62-2.80 (ÍH, m) , 3.09-3.25 (3H, m) , 3.30-3.40 (7H, m) , 3.40-3.55 (4H, m) , 3.73-4.00 (2H, m) , 4.53-4.70 (2H, ra) , 4:95-5.05 (ÍH, m) , 7.59 (ÍH, dd, J = 8. 7, 1.8), 7.94 (3H, s) , 7.95 (ÍH, d, J = 8.7), 8.51 (ÍH, s) . Análisis elemental para C25H32N3O6SCI Calculado (%) : C, 55.81; H, 5.99; N, 7.81 Encontrado (%) : C, 55.58; H, 6.14; N, 7.80 Ejemplo 40 l-(2-{ [terbutilo (dimetil) silil] oxi}etil) -3-(l-{(2S)-3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) tetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona 40a) 4-[3- (2-{ [terbutilo (dimetil) silil] oxi}etil) -2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H) -il]piperidin-l-carboxilato de bencilo Se agregan 0.30 g de cloruro de terbutilo (dimetil) sililo a una solución de 0.60 g de 4- [3- (2-hidroxietil) -2-oxotetrahidropirimidin-l (2H) -il]piperidin-l-carboxilato de bencilo que se obtiene en el Ejemplo 39a) y 0.28 ml de trietilamina en 20 ml de diclorometano y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (a partir de hexano/acetato de etilo = 1/1 a hexano/acetato de etilo = 1/4) para obtener el compuesto del título (0.78 g, 99%) como un aceite incoloro. RMN (CDC13) d: 0.03 (6H, s) , 0.87 (9H, s) , 1.54-1.68 (4H, m) , 1.83-1.88 (2H, m) , 2.78-2.88 (2H, m) , 3.09 (2H, t, J = 5.7), 3.34-3.51 (4H, m) , 3.74 (2H, t, J = 5.7 ) , 4.15-4.30 (2H, m) , 4.46-4.58 (ÍH, ra) , 5.38 (2H, s) , 7.28-7.37 (5H, m) . 40b) l-(2-{ [terbutilo (dimetil) silil] oxi}etil) -3-(piperidin-4-il) tetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título (0.55 g, cuantitativo) como un' polvo blanco a partir de 0.78 g de 4-[3-(2-{ [terbutilo (dimetil) silil] oxi} etil) -2-oxotetrahidropirimidin-1 (2H) -il]piperidin-l-carboxilato de bencilo que se obtiene en el Ejemplo 40a) . RMN (CDCI3) d: 0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s) , 1.50-1.60 (4H, ra) , 1.85-1.95 (2H, m) , 2.65-2.75 (2H, t, J = 5.7), 3.05-3.20 (4H, ra) , 3.35-3.45 (4H, m) , 3.77 (2H, t, J = 5.7), 4.35-4.50 (ÍH, m) . 40c) 1- (2-{ [terbutilo (dimetil) silil] oxi} etil) -3- (1-{ (2S)-3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) tetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título (0.45 g, 44%) como un polvo blanco a partir de 0.55 g de l-(2-{ [terbutilo (dimetil) silil]oxi}etil) -3- (piperidin-4-il) tetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona que se obtiene en el Ejemplo 40b) . RMN (CDC1 ) d: 0.50 (6H, s), 0.89 (9H, s) , 1.49-1.79 (4H, m) , 1.82-1.93 (2H, m) , 2.65 -2.79 (ÍH, m) , 3.08-3.22 (3H, m) , 3.37-3.46 (6H, m) , 3.74 (2H, t, J = 5.4), 3.83-3.95 (ÍH, m) , 4.57-4.65 (2h, ra) , 4.94-5.01 (ÍH, m) , 7.58 (ÍH, dd, J = 9.0, 2.1), 7.93 (3H, s) , 7.95 (ÍH, d, J = 9.0), 8.51 (ÍH, s). Análisis elemental para C3oH4N306SClSi Calculado (%) : C, 56.45; H, 6.95; N, 6.58 Encontrado (%) : C, 56.30; H, 7.12; N, 6.64 Ejemplo 41 1- (l-{ (2S) -3- [ (6-cloronaf alen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil }piperidin-4-il) -3- (2-hidroxietil) tetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona Se agregan 0.12 g de fluoruro de tetrabutilamonio a una solución de 0.25 g de 1- (2- { [terbutilo (dimetil) silil ] oxi} etil) -3- (l-{ (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il ) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) tetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona que se obtiene en el Ejemplo 40c) en 10 ml de THF y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se separa por destilación bajo presión reducida y el residuo se diluye con acetato de etilo. La mezcla se lava con una solución acuosa de ácido cítrico 5% y solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/metanol = 95/5 a acetato de etilo/metanol = 90/10) para obtener el compuesto del título (0.11 g, 54%) como un polvo blanco. RMN (CDC13) d: 1.53-1.81 (4H, m) , 1.94-1.98 (2H, m) , 2.65-2.80 (ÍH, m) , 3.1¡2-3.24 (3H, m) , 3.31-3.51 (6H, ra) , 3.73-3.86 (3H, ra) , 3.94-4.08 (2H, m) , 4.55-4.70 (2H, m) , 4.93-5.03 (ÍH, ra) , 7.59 (ÍH, dd, J = 9.0, 2.1) , 7.94 (3H, s), 7.96 (ÍH, d, J = 9.0) , 8.51 (ÍH, s) . Análisis elemental para C2 H3o06SCl»0.3H20 Calculado (%) : C, 54.45; H, 5.83; N, 7.94 Encontrado (%) : C, 54.45; H, 5.96; N, 7.75' Ejemplo 42 (R,S)-l-(l-{3-[ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil }piperidin-4-il) tetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título (0.14 g, 20%) como un polvo blanco a partir de 0.18 g de 1- (piperidin-4-il) tetrahidropirimidin-2 (ÍH) -ona y 0.31 g del ácido (R,S)-3-[ ( 6-cloronaftalen-2-il ) sulfonil ] -2-hidroxipropiónico . RMN (CDC13) d: 1.53-1.98 (6H, m) , 2.66-2.77 (ÍH, m) , 3.11-3.20 (3H, m) , 3.26-3.30 (2H, m) , 3.40-3.48 (2H, m) , 3,94- 3.98 (ÍH, m) , 4.54-4.66 (2H, m) , 4.75 (ÍH, s amplio), 4.94- 5.05 (ÍH, m) , 7.57 (ÍH, dd, J = 7.8, 2.1), 7.93 (3H, s) , 7.94 (ÍH, d, J = 7.8) ,8.50 (ÍH, s) . Análisis elemental para C22H26N3O5SCI Calculado (%) : C, 54.04; H, 5.57; N, 8.59 Encontrado (%): C, 54.06; H, 5.80; N, 8.34 Ejemplo 43 Trifluoroacetato de (2S) -3- [ (6-cloronaf talen-2-il) sulfonil] -1- (2 -imino- 1 , 4 ' -bipiperidin-1 ' -il) -l-oxopropan-2- 43a) 2-tioxo-l, 4 ' -bipiperidin-1 ' -carboxilato de terbutilo Una solución de 2.8 g de -oxo-1, 4 ' -bipiperidin-1 ' -carboxilato de terbutilo y 2.0 g del reactivo de Lawesson 's en ml de tolueno se somete a reflujo durante una hora. Se separa por destilación el tolueno bajo presión reducida y el residuo se diluye con diclorometano y se lava con una solución de hidróxido de sodio acuoso ÍN y solución salina saturada. Esta solución de diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexane/acetato de etilo = 2/1 a 1/2) para obtener el corapuesto del título (1.9 g, 64%) como un polvo blanco. RMN (CDC13) d: 1.49 (9H, s) , 1.52-1.65 (2H, m) , 1.68-1.88 (6H, m) , 2.84 (2H, t, J = 12.6), 3.04 (2H, t, J = 6.6), 3.29 (2H, t, J= 6.0) ,4.14-4.30 (2H, m) , 5.70-5.81 (ÍH, m) . 43b) 2-imino-1, 4 ' -bipiperidin-1 ' -carboxilato de terbutilo Una solución de 0.70 g de 2-tioxo-l, 4 ' -bipiperidin-1 ' -carboxilato de terbutilo que se obtiene en el Ejemplo 43a) y 0.4 g de yoduro de metilo en 10 ml de acetona se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Una solución del residuo resultante y 0.22 g de acetato de amonio en 10 ml de etanol se somete a reflujo durante 3 horas. Se separa por destilación el etanol bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título (0.66 g, cuantitativo) como un polvo blanco . RMN (CDCI3) d: 1.45 (9H, s), 1.55-1.70 (2H, m) , 1.75-1.80 (6H, ra) , 2.87 (2H, t, J = 6.3 ) , 3.20-3.40 (4H, m) , 4.08-4.28 (2H, m) , 4.64-4.75 (ÍH, m) . 43c) Trifluoroacetato de (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -1- (2-imino-1, 4 ' -bipiperidin-1 ' -il) -l-oxopropan-2-ol Una solución de ácido clorhídrico 4N en 10 ml de acetato de etilo se agrega a 0.66 g de 2-imino-l, 4 ' -bipiperidin-1 ' -carboxilato de terbutilo que se obtiene en el Ejemplo 43b) , y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. A una solución del residuo resultante, 0.82 g de ácido 3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropiónico, 0.40 g de HOBt y 0.76 ml de trietilamina en 40 ml de DMF se agregan 0.47 g de WSC y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas . Se separa por destilación DMF bajo presión reducida y el residuo se diluye con cloroformo y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada. Esta solución de cloroformo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice básica (cloroformo a cloroformo/metanol = 95/5) y se purifica adicionalmente con cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/metanol = 9/1 a 7/3). El producto crudo que se obtiene se purifica por CLAR preparativa en fase inversa para obtener el compuesto del título (28 mg, 2%) como un polvo blanco.
RMN (CDCI3) d: 1.50-1.96 (8H, m) , 2.54 (2H, t, J = 6.2) , 2.70-2.90 (ÍH, ra) , 3.05-3.15 (2H, m) , 3.18-3.46 (3H, m) , 3.90-3.97 (2H, ra) , 4.50-4.84 (3H, m) , 4.91-5.01 (ÍH, m) , 7.54 (ÍH, dd, J = 8.8, 2.0) , 7.89 (3H, s) , 7.90 (ÍH, d, J = 8.8), 8.46 (ÍH, s) . Análisis elemental para C23H28?3? SCl»CF3COOH- 1.5H20 Calculado (%) : C, 48.50; H, 5.21; ?, 6.79 Encontrado (%) : C, 48.42; H, 5.01; ?, 6.92 Ejemplo 44 Trifluoroacetato de 1 ' -{3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] propanoil }-l, 4 ' -bipiperidin-2-imina De acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 1, se obtiene el compuesto del título (0.11 g, 9%) como un polvo blanco a partir de 0.70 g de 2-imino-l, 4 ' -bipiperidin-1 ' -carboxilato de terbutilo que se obtiene en el Ejemplo 43b) y 0.82 g de ácido 3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil]propiónico. RM? (CDCI3) d: 1.57-1.93 (8H, m) , 2.72 (2H, t, J = 6.0), 2.78-3.04 (3H, m) , 3.19 (2H, t, J = 5.8), 3.31-3.72 (3H, m) , 3.86-3.92 (ÍH, m) , 4.60-4.75 (2H, m) , 7.59 (ÍH, dd, J = 8.8, 1.8), 7.93 (3H, s), 7.95 (ÍH, d, J = 8.4), 8.48 (ÍH, s) . Análisis elemental para C23H28N3O3SCld » CF3COOH» 0 . 5H2O » 0 . lEtOAc Calculado (%) : C, 51.37; H, 5.23; N, 7.08 Encontrado (%) : C, 51.65; H, 5.50; N, 6.94 Ejemplo 45 1- (l-{ (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidirin-4-il)dihidropirimidin-2, 4 (ÍH, 3H) diona 45a) 4- [ (3-metoxi-3-oxopropil) amino]piperidin-1-carboxilato de bencilo Una solución de 10 g de 4-oxopiperidin-l-carboxilato de bencilo, 5.99 g de monoclorhidrato de éster metílico de ß-alanina, 4 ml de ácido acético y 10.9 g de triacetoxiborohidruro de sodio en 400 ml de dicloroetano se agita durante la noche. La mezcla de reacción se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (12.0 g, 87%) como un aceite incoloro. RMN (CDC13) d: 1.26-1.39 (2H, m) , 1.89 (2H, d, J = 11.5), 2.56 (2H, t, J = 6.6) , 2.65-2.74 (ÍH, m) , 2.85-2.96 (3H, m) , 3.69 (3H, s), 3.86-3.92 (2H, m) , 4.05-4.18 (2H, m) , 5.12 (2H, s) , 7.29-7.40 (5H, m) . 45b) N-{1- [ (benciloxi) carbonil ]piperidin-4-il }-N- ( ter-butoxicarbonil) -ß-alanina Se agregan 8.18 g de dicarbonato de diterbutilo a una solución de 12.0 g de 4- [ (3-metoxi-3-oxopropil) amino] piperidin-1-carboxilato de bencilo que se obtiene en el Ejemplo 45a) en 200 ml de etanol a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 15 horas y se separa por destilación y etanol bajo presión reducida. El residuo se diluye con acetato de etilo, se lava con solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. A una solución del residuo resultante en 100 ml de etanol se le agregan una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 15 horas. Se separa por destilación el etanol bajo presión reducida y la solución acuosa resultante se ajusta a pH 3 con ácido clorhídrico ÍN, seguido por extracción con diclorometano. La capa orgánica se lava con solución salina saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se cristaliza a partir de acetato de etilo-hexano para obtener el compuesto del título (8.81 g, 58%) como un polvo blanco. RMN (CDC13) d: 1.39 (9H, s), 1.50-1.70 (4H, m) , 2.39 (2H, t, J = 7.4), 2.70-2.90 (2H, m) , 3.28 (2H, t, J = 7.4 ), 3.70-3.90 (ÍH, m) , 4.06 (2H, d, J = 13.5), 5.07 (2H, s) , 7.34-7.37 (5H, ra) , 12.2 (ÍH, s amplio). 45c) 4- [ (3-amino-3-oxopropil) ( ter-butoxicarbonil) -amino]piperidin-l-carboxilato de bencilo Una solución de 4.06 g de N-{1- [ (benciloxi) carbonil]piperidin-4-il}-N- (ter-butoxicarbonil) -ß-alanina que se obtiene en el Ejemplo 45b), 1.92 g de WSC y 1.52 g de HOBt.NH3 en 40 ml de DMF se agita durante la noche a temperatura ambiente y se separa por destilación DMF bajo presión reducida. El residuo se diluye con diclorometano, se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice básica (a partir de acetato de etilo/hexano = 1/1 a acetato de etilo) para obtener el corapuesto del título (3.38 g, 83%) como un polvo amorfo blanco. RMN (CDC13) d: 1.46 (9H, s), 1.60-1.75 (4H, m) , 2.45 (2H, t, J = 7.2), 2.70-2.85 (2H, m) , 3.35-3.45 (2H, m) , 4.20-4.35 (2H, ra) , 5.11 (2H, s), 5.48-5.84 (ÍH, m) , 7.28-7.35 (5H, m) . 45d) 4-(2,4-dioxotetrahidropiriraidin-l(2H)-il)piperidin-l-carboxilato de bencilo Se agrega cloruro de hidrógeno 4N en 4 ml de acetato de etilo a una solución de 3.38 g de 4- [ (3-amino-3-oxopropil) (ter-butoxicarbonil) amino]piperidin-l-carboxilato de bencilo que se obtiene en el Ejemplo 45c) en 16 ml de acetato de etilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. El sólido blanco (2.73 g) que se forma se recolecta por filtración. Una solución de 1.0 g del sólido blanco resultante, 0.47 g de CDl y 0.89 g de DBU en 30 ml de dicloroetano se somete a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se lava con una solución acuosa de ácido cítrico 5% y solución salina saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (0.21 g, 21%) como un polvo blanco. RMN (CDC13) d: 1.50-1.63 (4H, m) , 2.46 (2H, t, J = 6.6), 2.80-2.95 (2H, m) , 3.26 (2H, t, J = 6.6), 4.09 (2H, d, J = 12.6), 4.20-4.25 (ÍH, m) , 5.06 (2H, s), 7.28-7.37 (5H, m) , 10.1 (ÍH, s) . 45e) l-piperidin-4-il-dihidropirimidin-2 , 4 (ÍH, 3H) -diona Una solución de 0.18 g de 4- (2, 4-dioxotetrahidropirimidin-1 (2H) -il)piperidin-l-carboxilato de bencilo que se obtiene en el Ejemplo 45d) y 20% de paladio en carbón (que contiene 60% de agua, 36 mg) en 10 ml de DMF se agita a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno y el catalizador se separa por filtración. El filtrado se concentra bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (0.11 g, cuantitativo) como un polvo blanco. RMN (CDCI3) d: 1.45-1.63 (4H, ra) , 2.41-2.55 (4H, m) , 2.98 (2H, d, J = 12.0), 3.26 (2H, t, J = 6.6), 4.01-4.18 (ÍH, m) , 10.0 (ÍH, s amplio) . 45f) l-(l-{ (2S) -3- [ (6-cloro-2-naftil) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il)dihidropirimidin-2, 4 (ÍH, 3H) -diona A una solución de 105 mg de l-piperidin-4-il-dihidropirimidin-2, 4 (ÍH, 3H) -diona que se obtiene en el Ejemplo 45e),83 mg de HOBt y 170 mg de ácido (2S) -3- [ (6-cloro-2-naftil) sulfonil] -2-hidroxipropiónico en 10 ml de DMF se agregan 105 mg de WSC a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 días, y se separa por destilación DMF bajo presión reducida. El residuo se diluye con cloroformo, se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo a acetato de etilo/metanol = 10/1) , y recristaliza a partir de etanol para obtener el compuesto del título (24 mg, 9%) como un polvo blanco. RMN (DMSO) d: 1.31-1.63 (3H, m) , 2.43-2.56 (3H, m) , 3.00-3.06 (ÍH, m) , 3.19 (2H, t, J = 6.6), 3.25-3.39 (ÍH, m) , 3.58-3.66 (ÍH, m) , 3.77-3.86 (ÍH, ra) , 3.99 (ÍH, d, J = 14.7), 4.20-4.35 (2H, m) , 4.70-4.85 (ÍH, m) , 5.72 (ÍH, t, J = 9.0), 7.72 (ÍH, d, J = 8.7), 7.98 (ÍH, dd, J = 1.5,8.7), 8.15 (ÍH, d, J = 9.0), 8.25 (ÍH, d, J = 4.2), 8.29 (ÍH, s), 8.62 (ÍH, s) , 10.1 (ÍH, d, J = 4.2) . Análisis elemental para C22H2ClN3?6S»0.5H20 Calculado (%) C, 52.54; H, 5.01; N, 8.35 Encontrado (%) C, 52.85; H, 4.95; N, 8.49 Ejemplo 46 l-(l-{ (2S)-3-[ (6-cloro-2-naftil) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) -4-hidroxitetrahidro-pirimidin-2 (ÍH) -ona 46a) N- (3 , 3-dietoxipropil) -N-piperidin-4-ilurea Una solución de 11.2 g de 4-oxopiperidin-l-carboxilato de bencilo, 7.0 g de 3 , 3-dietoxipropan-l-amina, 3 ml de ácido acético y 12.7 g de triacetoxiborohidruro de sodio 300 ml de dicloroetano se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. Una solución del residuo resultante y 3.4 g de isocianato de potasio en una mezcla de metanol/ácido acético (190 ml/10 ml) se somete a reflujo durante 3 horas. Se agrega adicionalmente al mismo 3.4 g de isocianato de potasio y la mezcla se somete a reflujo durante 1 hora adicional. Se separa por destilación el solvente bajo presión reducida y el residuo se diluye con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con solución salina saturada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice básica (a partir de acetato de etilo/hexano = 4/1 a acetato de etilo) para obtener 4- [ (aminocarbonil) (3 , 3-dietoxipropil) amino]piperidin-l-carboxilato de bencilo (12.1 g, 62%) corao un polvo blanco. Una solución de 12.1 g del 4-[ (aminocarbonil) (3 , 3-dietoxipropil) amino]piperidin-1-carboxilato de bencilo resultante y 20% de paladio en carbón (que contiene 50% de agua, 0.24 g) en 300 ml de metanol se agita a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno y el catalizador se separa por filtración. El filtrado se concentra bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un polvo blanco. RMN (CDC13) d 1.12 (6H, t, J = 6.9), 1.39-1.47 (4H, m) , 1.66-1.73 (2H, m) , 2.41-2.50 (2H, m) , 2.93 (2H, d, J = 12.3), 3.03 (2H, t, J = 7.8), 3.37-3.64 (4H, m) , 3.72-3.88 (ÍH, m) , 4.50 (ÍH, t, J = 5.4), 5.72 (2H, s amplio). 46b) N- (l-{ (2S) -3- [6-cloro-2-naftil) sulfonil] -2-hidroxipropanoil }piperidin-4-il) -N- (3 , 3-dietoxipropil)urea A una solución de 7.79 g de N- (3 , 3-dietoxipropil) -N-piperidin-4-ilurea obtenida en el ejemplo 46a), 4.81 g de HOBt y 9.88 g de ácido (2S) -3- [ (6-cloro-2-naftil) sulfonil] -2-hidroxipropiónico en 200 ml de DMF se agregan 6.02 g de WSC a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, se separa por destilación DMF bajo presión reducida. El residuo se diluye con cloroformo, se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice básica (a partir de acetato de etilo a acetato de etilo/etanol = 97/3) para obtener el compuesto del título (9.41 g, 52%) como un polvo blanco. RMN (CDC13) d: 1.21 (6H, t, J = 8.7), 1.47-1.65 (2H, m) , 1.73-1.91 (4H, m) , 2.63-2.76 (ÍH, ra) , 3.10-3.17 (3H, m) , 3.35-3.56 (4H, m) , 3.63-3.73 (2H, m) , 3.95-4.02 (2H, m) , 4.37-4.61 (3H, m) , 4.98-5.08 (3H, m) , 7.58 (ÍH, dd, J = 2.1 y 8.7), 7.93 (3H, s), 7.95 (ÍH, d, J = 8.7), 8.51 (ÍH, s). 46c) l-(l-{ (2S)-3-[ (6-cloro-2-naftil) sulfonil] -2-hidroxipr'opanoil}piperidin-4-il) -4-hidroxitetrahidro-pirimidin-2 (ÍH) -ona Se inyectan 0.38 g de N- (l-{ (2S) -3- [6-cloro-2-naftil) sulfonil] -2-hidroxipropanoil }piperidin-4-il) -N- (3,3-dietoxipropil ) urea a CLAR preparativa inversa y se obtiene una fracción que contiene el producto principal . La fracción que se obtiene se vuelve básica con bicarbonato de sodio y se separa por destilación acetonitrilo bajo presión reducida. La solución acuosa resultante se extrae con acetato de etilo y la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (0.33 g, 99%) como un polvo blanco. RMN (DMSO) d: 1.20-1.73 (6H, m) , 2.42-2.56 (ÍH, m) , 2.94-3.23 (3H, m) , 3.58-3.66 (ÍH, ra) , 3.76-4.00 (2H, m) , 4.23-4.38 (2H, m) , 4.70-4.85 (2H, m) , 5.42-5.47 (ÍH, m) , 5.66-5.77 (ÍH, m) , 6.80 (ÍH, s amplio), 7.72 (ÍH, dd, J = 2.1 y 8.7), 7.97 (ÍH, dd, J = 1.8 y 8.7), 8.15 (ÍH, d, J = 8.7), 8.23 (ÍH, s), 8.27 (ÍH, d, J = 9.0), 8.62 (ÍH, s) . Ejemplo de Formulación 1 Se puede producir un inhibidor de FXa (por ejemplo, una composición farmacéutica para tratar trombosis venosa profunda, infarto cerebral cardiogénico y similares) que contenga, como un ingrediente activo, el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo de la presente invención, por ejemplo, por las siguientes formulaciones . Además, en las siguientes formulaciones, los ingredientes (aditivos) diferentes del ingrediente activo pueden ser aquellos descritos en la farmacopea Japonesa, especificación farmacéutica de la farmacopea Japonesa o especificación de aditivos farmacéuticos y similares. 1. Cápsulas (1) Compuesto que se obtiene en el ejemplo 11 120 mg (2) Lactosa 210 mg (3) Celulosa microcristalina 27 mg (4) Estearato de magnesio 3 mg Una cápsula 360 mg Se mezclan (1), (2), (3) y la mitad de (4) y después de granulan. Se agrega el resto de (4) a los granulos y la totalidad se encapsula en una cápsula de gelatina. 2. Cápsulas (1) Compuesto que se obtiene en el ejemplo 25 120 mg (2) Lactosa 210 mg (3) Celulosa microcristalina 27 mg (4) Estearato de magnesio 3 mg Una cápsula 360 mg Se mezclan (1), (2), (3) y la mitad de (4) y después de granulan. Se agrega el resto de (4) a los granulos y la totalidad se encapsula en una cápsula de gelatina. 3. Tabletas (1) Compuesto que se obtiene en el ejemplo 11 120 mg (2) Lactosa 174 mg (3) Almidón de maíz 54 mg (4) Celulosa microcristalina 10.5 mg (5) Estearato de magnesio 1.5 mg Una tableta 360 mg Se mezclan (1), (2), (3), 2/3 de (4) y la mitad de (5) y después de granulan. Los restos de (4) y (5) se agregan a los granulos, seguido por compresión en una tableta. 4. Tabletas (1) Compuesto que se obtiene en el ejemplo 25 120 mg (2) Lactosa 174 mg (3) Almidón de maíz 54 mg (4) Celulosa microcristalina 10.5 mg (5) Estearato de magnesio 1.5 mg Una tableta 360 mg Se mezclan (1), (2), (3), 2/3 de (4) y la mitad de (5) y después de granulan. Los restos de (4) y (5) se agregan a los granulos, seguido por compresión en una tableta. Ejemplo de Formulación 2 Después de que 50 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo 11 se disuelve en 50 ml de agua destilada para inyección según la Japanese Pharmacopoeia, el agua destilada para inyección de la Japanese Pharmacopoeia se agrega adicionalmente de manera tal que el volumen total es de 100 ml . Se filtra la solución bajo condiciones estériles. Se coloca como relleno una alícuota de un mililitro de esta solución en un frasco por inyección, se liofiliza y se sella. Ejemplo de Formulación 3 Después de que 50 mg del compuesto que se obtiene en el ejemplo 43 se disuelven en 50 ml de agua destilada para inyección según la Japanese Pharmacopoeia, el agua destilada para inyección de la Japanese Pharmacopoeia se agrega adicionalmente de manera tal que el volumen total es de 100 ml . Se filtra la solución bajo condiciones estériles. Se suministra como relleno una alícuota de un mililitro de esta solución en un frasco por inyección, se liofiliza y se sella. Ejemplo Experimental 1 (1) Acción inhibidora de factor X de coagulación sanguínea activado humano (FXa) : Método de prueba: Una solución de 225 µl de amortiguadores de ácido Tris-clorhídrico 0.05M (pH = 8.3) que contiene 0.145 M de cloruro de sodio y cloruro de calcio 2 mM, 5 µl de compuesto de prueba disuelto n sulfóxido de dimetilo) y Fxa humano (10 µl, 0.3 unidades/ml) se agregan a una placa de microtitulación de 96 pozos y se hacen reaccionar a 37°C durante aproximadamente 10 minutos y después se agrega un sustrato (10 µl, 3 mM, S-2765) para que reaccione a 37°C durante 10 minutos. Después se agregan 25 µl de ácido acético acuoso 50% para detener la reacción y se mide el cambio de absorbancia a 405 nm por un lector de microplaca y se calcula la concentración que inhibe la actividad de FXa en 50% (CI5o) . (2) Ensayo de tiempo de coagulación in vitro (2-1) Ensayo de tiempo de protrombina (PT) : Esto se mide por un aparato de medición de tiempo de coagulación sanguínea automático (STA compact, DIAGSNOSTICA STAGO) utilizando un reactivo PT (Roche Diagnostics) . Se agregan 3 µl de compuesto de prueba a plasma normal humano (97 µl, plasma huraano fresco FFP, Sekisui Chemical Co., Ltd.), y se calienta preliminarmente a 37°C durante 4 minutos. Después se agregan 100 µl de una solución de tromboplastina de cerebro de conejo que origina factor tisular a los 50 µl de plasma mencionados antes y se mide en tiempo hasta la coagulación. Se utiliza el compuesto de prueba al disolverlo en sulfóxido de dimetilo (DMSO) . Se calcula una concentración en la cual el tiempo de coagulación se prolonga dos veces en base en el tiempo de coagulación cuando se agrega en el lugar DMSO del medicamento de prueba. (2-2) Ensayo de tiempo parcial de tromboplastina activada (APTT) : Esto se mide mediante un aparato de medición de tiempo de coagulación de sangre automático utilizando STA-APTT (Roche Diagnostics) . Se agregan 3 µl del compuesto de prueba a 97 µl de plasma normal humano. Se agregan 50 µl de una solución de tromboplastina parcial activada a 50 µl de plasma y se calienta preliminarmente a 37°C durante 4 minutos. Después se agrega a la misma 50 µl de una solución de 25 mmol/l de CaCl2, y se mide el tiempo hasta la coagulación. Se utiliza el compuesto de prueba al disolverlo en DMSO. Se calcula una concentración en la cual el tiempo de coagulación se prolonga al doble de una manera similar a (2-1) . (2-3) Ensayo de tiempo de trombina (TT) : Esto se mide mediante un aparato de medición de tiempo de coagulación de sangre automático utilizando un reactivo de fibrinógeno (Roche Diagnostics) . Después de que se disuelve con 5 ml de agua destilada el reactivo de fibrinógeno (que contiene trombina) se ajusta al diluirlo 20 veces con solución salina fisiológica en la cual se agrega albúmina sérica bovina 0.5%. Se agregan 3 µl del compuesto de prueba a 97 µl de plasma normal humano, plasma humano fresco FFP, Sekisui Chemical Co., Ltd.), y se calienta preliminarmente a 37°C durante 4 minutos. Después se agregan 100 µl de la solución de tromboplastina a los 50 µl de plasma mencionado antes, y se mide el tiempo hasta la coagulación. Se utiliza el compuesto de prueba al disolverlo en sulfóxido de dimetilo (DMSO) . Se calcula una concentración en la cual el tiempo de coagulación se prolonga al doble de una manera similar a (2- 1) • (3) Métodos de efecto anti-FXa ex vivo y efectos de prolongación del tiempo antitrombótico y de hemorragia in vivo (3-1) Actividad de anti-factor Xa (FXa) en plasma ex vivo, en monos Se utilizan macacos macho (3.6 - 5.5 kg, Keari Co., Japón) . Los compuestos de prueba se suspenden en metilcelulosa 0.5% y se administra por vía oral bajo ayuno o condición de alimentación. Se realizan muestras de sangre antes y a las 1, 2, 4, 8 y 24 h después de la administración. Las muestras de plasma se preparan por centrifugación (20,600 x g) durante 10 min a 4°C. Se mide la actividad anti-FXa con un equipo de ensayo clínico (Testzym Heparin S) utilizando placas de microtitulación de 96 pozos. Se mezclan 80 µl de solución amortiguadora y 10 µl de plasma con 10 µl de 1 U/ml de antitrombina III a 37 °C durante 5 min. Después de la adición de 50 µl de una solución FXa 7.1 nkat/ml, se inicia la reacción con la adición de 100 µl de sustrato cromogénico 0.75 mg/ml . Tres minutos después de iniciar la reacción se agregan 50 µl de solución de ácido acético 50% y después se mide la densidad óptica (O.D.) a 405 nm con un lector de microplaca (Multiskan Ascent, Dainippon Pharmaceuticals Co., Japón). Se calcula como sigue la actividad anti-FXa (% de inhibición) ; % de inhibición = (1-O.D. de la muestra de plasma/O. D. del plasma normal de monos) x 100. (3-2) Modelo de trombosis venosa en ratas Se anestesian ratas Sprague-Dawley macho (7 semanas de edad, CLEA Japan Inc., Japón) con pentobarbital sódico. Se aislan 10 mm longitudinales de la vena cava inferior desde la región distal comenzando en la vena renal izquierda y se ligan todas las ramas laterales. Se introduce un catéter de globo desde la vena femoral izquierda hasta la vena cava inferior para dañar el endotelio. Se realiza el desnudado del endotelio por tres fases de 200 µl de catéter de globo inflado. Con el fin de activar la formación de trombo en la región dañada, se ata alrededor de la parte caudal de la vena cava hilo de seda hasta la vena renal izquierda con una aguja roma (26G, Terumo) , seguido por separación de la aguja. Treinta minutos después del inicio de la estasis parcial se forma un trombo en la vena cava que se extrae y se mide su peso húmedo. Posteriormente se recolectan muestras de sangre en una jeringa de plástico que contiene citrato de sodio 3.8% (1:9 de citrato/sangre, v/v) para la medición del tiempo de protrombina (PT) y el tiempo parcial de tromboplastina activada (APTT) . Los compuestos de prueba se suspenden en metilcelulosa 0.5% y se administran oralmente 30 min antes de inducir la formación del trombo. (3-3) Modelo de transfección de cola en ratas Se anestesia a ratas Sprague-Dawley macho (7 semanas de edad, CLEA Japan Inc., Japón) con pentobarbital sódico. Se transfecta la cola a 2-3 mm del sitio proximal desde la punta. Se recolecta sangre cada 30 seg con papel filtro hasta que se detiene en la hemorragia o hasta que han transcurrido 1800 segundos. Si no se detiene la hemorragia durante la medición, se expresa BT como 1800 segundos. Se suspenden los compuestos de prueba en metilcelulosa 0.5% y se administran oralmente 30 min antes de iniciar la medición del tiempo de sangrado. (3-4) modelo de trombosis venosa en conejos.
Se anestesian conejos Japan White macho (2.3-3.0 kg, KITAYAWA LABES Ltd., Japón) con cetamina y xilazina. Se aislan una longitud de 15 mm de la vena yugular derecha desde la región proximal comenzando en la vena maxilar y se ligan todas las ramas laterales que drenan hacia la vena yugular aislada. Se cánula la vena femoral izquierda para extracción de muestras de sangre. Se introduce un catéter de globo (3F, Edwards Lifescieñees) desde la vena yugular externa derecha hasta la vena yugular derecha para dañar el endotelio. Se obtiene el desnudado del endotelio por cinco pasadas del catéter de globo inflado. Con el fin de activar la formación de trombo en la región dañada, se ata un hilo de seda alrededor de la vena yugular a una longitud de 15 mm desde la región proximal comenzando en la vena maxilar con una aguja roma (24G, Terumo) , seguido por la extracción de la aguja. Treinta minutos después del inicio de la estasis parcial se forma un trombo en la vena cava que se extrae y se mide su peso húmedo. Antes del inicio de la trombosis, a los compuestos de prueba se les administra como un bolo (1 ml/kg) seguido por infusión intravenosa constante (1 ml/kg/h) durante 1 h. Treinta minutos después del inicio de la administración se induce la formación de trombo por la combinación de daño endotelial y estancamiento de sangre como se ha descrito antes. Se recolectan muestras de sangre en una jeringa de plástico que contiene citrato de sodio 3.8% (1:9 de citrato/sangre, v/v) antes y a los 5, 30 y 60 min después del inicio del tratamiento para la medición de los parámetros de coagulación sanguínea. (3-5) Método de medición de tiempo de coagulación ex vivo (ratón) (1) Administración intravenosa Se utilizan ratones ICR macho (25-35, CLEA Japan Inc.). A un ratón anestesiado con pentobarbital (50 mg/kg, Jp . ) , se les administra una vez por medio de la vena de la cola 5 ml/kg de medicamento. Después de 5 minutos desde la administración se extraen 0.8 ml de sangre de la aorta abdominal o del corazón utilizando 1/10 volumen de citrato de sodio 3.8% (Citral, Yamanouchi Seiyaku) y después se centrifuga a 3,000 rpm durante 15 minutos para obtener plasma. A 50 µl de dicho plasma se le agregan 100 µl de solución de tromboplastina de tejido derivado de cerebro de complejo, y se mide el tiempo requerido para coagulación. Se mide el tiempo de coagulación con un aparato de medición de tiempo de coagulación automático (STA compact) utilizando un reactivo PT (DIAGNOSTICA ATAGO) . Se utiliza un medicamento disuelto en una solución mixta de dimetilacetamida y ácido clorhídrico 1/10 N. Se administra una solución mixta de dimetilacetamida y ácido clorhídrico 1/10 N al grupo control en lugar del medicamento. La actividad del medicamento se expresa como la proporción (%) de un tiempo de coagulación de un grupo al que se le ha administrado medicamento respecto al tiempo de coagulación de un grupo control . (2) Administración oral: Se utiliza un ratón ICR macho (25-35 g, Nippon Crea) . A un ratón al cual se ha sometido a ayuno durante 12 horas o por un período más prolongado, se le administra de manera oral por sonda 5 ml/kg de medicamento. Después de 1 hora desde la administración se extrae sangre de la aorta abdominal bajo anestesia con pentobarbital (50 mg/kg, i.p.). Se utiliza un medicamento suspendido en metilcelulosa 0.5% y se administra metilcelulosa 0.5% en lugar del medicamento a un grupo control. Todo lo demás es como se describe en (1) . (3-6) Método de medición de actividad antitrombótica in vivo (1) Método de derivación arteriovenosa en ratas: El método es de acuerdo con el método de Umetsu et al. (Trorab. Haemostas., 39, 74-73, (1978)). Se utiliza una rata SD macho (200-350 g, Nippon Crea) . Se establece una trayectoria de circulación extracorporal de un tubo de polietileno con un hilo de seda que se coloca entre las venas yugular izquierda y yugular derecha de un ratón anestesiado con pentobarbital (50 mg/kg, i.p.) . Con el fin de evitar coagulación sanguínea, el tubo se llena previamente con solución salina fisiológica que contiene heparina (50 U/ml) . Se hace circular la sangre durante 15 minutos, durante lo cual se mide el peso húmedo de un trombo unido al hilo de seda. Se administra por vía oral o intravenosa medicamento. En el caso de administración oral, se administra un medicamento (2 ml/kg) suspendido en metilcelulosa 0.5%, bajo ayuno y se administra únicamente metilcelulosa 0.5% a un grupo control, en vez del medicamento. En el caso de administración intravenosa, se administra por medio de la vena de la cola un medicamento (1 ml/kg) en solución salina fisiológica, y se administra únicamente solución salina fisiológica a un grupo control en vez de un medicamento. Se calcula la actividad del medicamento como la proporción (%) del peso húmedo de trombo de un grupo al que se le administra medicamento respecto al peso húmedo de trombo de un grupo control . (2) Modelo de ligación parcial de la vena cava abdominal en rata Se utiliza una rata SD macho (200-400 g, Nippon Crea) . Después de que se extirpa con cuidado la vena cava abdominal de un ratón anestesiado con pentobarbital (50 mg/kg, i.p.), se colocan dos ligaduras alrededor de la parte ramificada de la vena renal, de la vena cava abdominal y se liga un lugar 1 cm corriente abajo de la misma respectivamente de manera que todas las ramas entre las mismas están ligadas. Se inserta una sonda de globo (Fogarty 2F, Baxter) vía la vena femoral izquierda y el globo se dilata después con 200-300 ml de aire para dañar tres veces entre las dos ligaduras. Se extrae la sonda de globo. La ligadura colocada alrededor de la parte ramificada de la vena renal se ata con una aguja 26G y se extrae la aguja, con lo que se permite que se realice una ligación parcial. Después de 30 minutos se ata la otra ligadura y se aisla con cuidado del trombo formado entre las dos ligaduras. Se mide el peso húmedo del trombo utilizando una balanza analítica equipada con protección contra el viento (BPllOS, Satorius) . Se administra oral o intravenosamente medicamento, como se describe en el inciso (1). Se calcula la actividad del medicamento como se describe en (1) . (3) Modelo de trombosis venosa profunda en ratas (DVT) Se utiliza una rata SD macho (200-350 g, Nippon Crea) . Se inserta un tubo de polietileno en la vena femoral izquierda de un ratón anestesiado con pentobarbital (50 mg/kg, i.p.). Se inserta un hilo de seda (longitud, 5 cm) conectado a una guía dentro del tubo de polietileno y el tubo se llena con solución salina fisiológica que contiene heparina (50 U/ml) con el fin de evitar coagulación sanguínea. Después de que se inserta el tubo de polietileno para llegar a la vena cava abdominal, se permite que el hilo de seda repose en la vena cava abdominal utilizando un alambre de guía. Después de 30 minutos se administra por medio de la vena de la cola intravenosamente heparina (200 U/kg) . Después de exsanguinaciones al cortar la arteria del brazo superior, se abre la parte abdominal para extraer el hilo de seda y se mide el peso húmedo del trombo unido al mismo (que incluye el peso del hilo de seda). Se administra oral o intravenosamente un medicamento, como se describe en (1) . Se calcula el peso húmedo únicamente del trombo utilizando la ecuación: (peso húmedo del trombo unido al hilo de seda) - (peso húmedo medido del hilo de seda sumergido en una muestra de sangre venosa recolectada utilizando heparina) . Se calcula la actividad del medicamento como se describe en (1) . La CI50 determinada en el ejemplo de prueba 1 (1) se muestra en la tabla 1. Es evidente que el compuesto de la presente invención ejerce un excelente efecto inhibidor de FXa. Tabla 1 Aplicabilidad Industrial El compuesto (I) o su sal de la presente invención tiene una excelente actividad inhibidora de FXa. y una alta seguridad como medicamento, es útil como un anticoagulante el cual puede ser absorbido oralmente y se utiliza ventajosamente para evitar y tratar diversos trastornos basados en trombos e infarto. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (32)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto representado por la fórmula (I):
  3. R'-W-SW caracterizado porque R1 representa un grupo hidrocarburo cíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido, W representa un enlace o un grupo de hidrocarburo de cadena divalente el cual puede estar opcionalmente sustituido, a representa 0, 1 ó 2, X1 representa alquileno inferior el cual opcionalmente puede estar sustituido o alquenileno inferior el cual opcionalmente puede estar sustituido, Y1 representa -C(O)-, -S(O)- o -S(0)2- A representa un anillo piperazina el cual puede estar sustituido adicionalmente o un anillo piperidina el cual puede estar sustituido de manera adicional, X2 representa un enlace o un alquileno inferior el cual puede estar opcionalmente sustituido, Y2 representa -C(0)-, -S(0)-, -S(0)2- o -C(=NR7)- (en donde R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi el cual puede estar opcionalmente sustituido, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo acilo) , X3 representa un alquileno de 1 a 4 átomos de carbono el cual opcionalmente puede estar sustituido o un alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono el cual opcionalmente puede estar sustituido, en el cual dos grupos alquilo pueden estar unidos entre si para formar un anillo arilo junto con átomos de carbono los cuales están unidos cuando X3 representa un alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con dos grupos alquilo, Z3 representa -N(R4)-, -O- o un enlace (en donde R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo el cual puede estar opcionalmente sustituido o un grupo acilo) , representa un enlace sencillo o un enlace doble, cuando representa un enlace sencillo, Z1 representa -C(R2) (R2')-, -N(R2)- o -O-, y Z2 representa -C (R3) (R3' ) - , -N(R3)-, -O- o un enlace (con la condición de que, cuando Z1 es -O-, Z2 es diferente de -0-) , y cuando es un enlace doble, Z1 representa -C(R2)= o un átomo de nitrógeno, y Z2 representa =C(R3) o un átomo de nitrógeno, cada uno de R2, R2', R3 y R3' representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo el cual puede estar opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido, respectivamente, o cada par de R2 y R3 y R2' y R3' pueden estar unidos entre sí, respectivamente, para formar un anillo el cual opcionalmente puede estar sustituido, o una sal del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X3 representa un alquileno de 1 a 4 átomos de carbono el cual puede estar opcionalmente sustituido o un alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono el cual puede estar opcionalmente sustituido; 3. Un profármaco del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es un arilo el cual puede estar opcionalmente sustituido.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es un naftilo el cual puede estar sustituido con un átomo de halógeno.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque W es un enlace.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Y1 es -C(0)-.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque -X1-Y1- está representado por la fórmula:
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque A es un grupo representado por la fórmula: en donde un anillo A1 representa un anillo piperazina el cual puede estar sustituido adicionalmente y un anillo A" representa un anillo piperidina el cual puede estar sustituido adicionalmente.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X2 es un enlace.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Y2 es -C-(0)- o -C(=NR7) -.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es un enlace sencillo.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Z3 es un enlace.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el grupo: está representado por la fórmula: en donde cada símbolo en la fórmula es como se define de conformidad con la reivindicación 1.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el grupo: ?2-z< -N7 V-x3 está representado por la fórmula en donde cada símbolo en la fórmula es como se define de conformidad con la reivindicación 1.
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque a es 2.
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque W es un enlace, a es 2, -X1-Y1- está representado por la fórmula: y X es un enlace .
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R1 es un arilo el cual puede estar opcionalmente sustituido y A es un grupo representado por la fórmula: en donde un anillo A' representa un anillo piperazina el cual puede estar sustituido adicionalmente y un anillo A" representa un anillo piperidina el cual puede estar sustituido adicionalmente.
  19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R1 es un arilo el cual puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, Y2 es -C(0)- o -C(=NR7)-; es un enlace sencillo y Z es un enlace;
  20. 20. El corapuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el grupo: está re resentado or la fórmula: en donde cada símbolo en la fórmula es como se define de conformidad con la reivindicación 1
  21. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porcrue el grupo: está representado por la fórmula: en donde cada símbolo en la fórmula es como se define en la reivindicación 1.
  22. 22. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 4- (l-{ (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoi1}piperidin-4-il) morfolin-3-ona, 1- (4-{ (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperazin-l-il)piperidin-2-ona, 1- (l-{ (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) tetrahidro?irimidin-2- (ÍH) -ona, 1- (4-{ (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperazin-l-il) tetrahidropirimidin-2- (ÍH) -ona, l-(l-{3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-propanoil}piperazin-4-il ) tetrahidropirimidin-2- (ÍH) -ona, y (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -1- (2-imino-1, 4 ' -bipiperidin-1 ' -il) -l-oxopropan-2-ol, o una sal del mismo;
  23. 23. Un compuesto caracterizado porque se selecciona de un grupo que consiste de 1 ' -{ (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}-l, 4 ' -bipiperidin-2-ona, y 2- (l-{ (2S) -3- [ (6-cloronaftalen-2-il) sulfonil] -2-hidroxipropanoil}piperidin-4-il) isoindolin-1-ona, o una sal del mismo.
  24. 24. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3.
  25. 25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque es un anticoagulante .
  26. 26. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque es un inhibidor del factor X de coagulación sanguínea activado.
  27. 27. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque es un medicamento para evitar o tratar infarto al miocardio, infarto cerebral, trombosis venosa profunda, tromboembolia pulmonar o aterosclerosis obliterante.
  28. 28. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque es un medicamento para evitar o tratar el síndrome de clase turista, tromboembolia durante período postquirúrgico o inicio secundario de trombosis venosa profunda.
  29. 29. El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, para la elaboración de un inhibidor de factor X de coagulación sanguínea activado.
  30. 30. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3 para elaborar un medicamento para evitar o tratar infarto al miocardio, infarto cerebral, trombosis venosa profunda, tromboembolia pulmonar o aterosclerosis obliterante en un ser humano o a un animal.
  31. 31. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3 para elaborar un medicamento para evitar o tratar el síndrome de clase turista, tromboembolia durante un período postquirúrgico o el inicio secundario de trombosis venosa profunda, en un ser humano o un animal.
  32. 32. Un procedimiento para preparar el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (II) : R—w-sWa-x^y (ii) en donde L representa un grupo saliente y los otros símbolos son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo con un compuesto representado por la fórmula (III) : en donde M representa un átomo de hidrógeno, un metal alcalino o un metal alcalinotérreo o un grupo saliente y los demás símbolos son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo, y si es necesario, someter el compuesto resultante a hidrólisis, esterificación, amidación, alquilación, acilación, reducción, oxidación y/o reacciones de desprotección.
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