CN102093285A - 环状酰胺衍生物,以及其制备以及作为抗血栓剂的用途 - Google Patents

环状酰胺衍生物,以及其制备以及作为抗血栓剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了可以用作血栓症的治疗药物的式(I)表示的环状酰胺衍生物：其中R1表示任选地被取代的环状烃基或者任选地被取代的杂环基，W表示化学键或者任选地被取代的二价链烃基，a表示0、1或者2，X1表示任选地被取代的低级亚烷基或者任选地被取代的低级亚烯基，Y1表示-C(O)-、-S(O)-或者-S(O)2-，A表示可进一步被取代的哌嗪环或者可进一步被取代的哌啶环，X2表示化学键或者任选地被取代的低级亚烷基，Y2表示-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或者-C(＝NR7)-，X3表示任选地被取代的C1-4亚烷基或者任选地被取代的C2-4亚烯烃，Z3表示-N(R4)-、-O-或者化学键，Z1表示-C(R2)(R2’)-、-N(R2)-等，并且Z2表示-C(R3)(R3’)-、-N(R3)-等，或其盐。

Description

环状酰胺衍生物,以及其制备以及作为抗血栓剂的用途
本申请是国际申请日为2005年5月20日的申请号为200580024452.2的中国发明专利申请“环状酰胺衍生物，以及其制备以及作为抗血栓剂的用途”的分案申请。 
技术领域
本发明涉及抑制活化凝血因子X(FXa)以显示抗凝血剂活性以及抗血栓活性的新颖的环状酰胺衍生物，并因此可以用于预防和治疗动脉以及静脉血栓阻塞性疾病、炎症、癌症等；以及其制备方法以及用途。 
背景技术
抑制血栓的形成对于预防以及治疗心肌梗塞、脑血栓症等非常重要，并且已经研究并且开发了多种抗凝血酶剂、血小板聚集抑制剂等作为血栓症抑制剂。但是，由于不仅血小板聚集抑制剂，而且抗-凝血酶剂，除了抗凝血剂活性以外还抑制血小板的聚集，这些药物倾向于引起出血等副作用。因此，它们存在安全性问题。另一方面，认为FXa抑制剂为安全的抗凝血剂剂，因为其特异性地只抑制凝血因子。迄今为止，已经公开了具有FXa抑制活性的化合物，例如，在下述公开文件中。 
JP 7-112970 A、JP 5-208946 A、WO 96/16940、WO 96/40679、WO 96/10022、WO 97/21437、WO 99/26919、WO 99/33805、WO 00/09480、WO 01/44172、WO 02/06234、US 2002/0045616 A、WO 2003/010160、WO 2003/039543、WO 2003/026652、WO 2004/002477、WO 2004/006062、US 2004/0077635 A以及Journal of Medicinal Chemistry，1998，Vol.41，page 3357。 
发明内容
需要开发用于治疗血栓症的新的化合物，与先前的FXa抑制剂相比，其具有改善的药物功效、口服吸收度以及作用持久并具有更少的副作用。 
本发明者经过深入的研究，认为对FXa具有高度选择性以及强效抑制剂活性的环状酰胺衍生物能够通过口服给药发挥持续以及足够的作用，并且因此其可以用于预防以及治疗动脉以及静脉血栓阻塞性疾病、炎症、癌症等。 
结果，本发明者已经发现下文中式(I)表示的新颖的环状酰胺衍生物或其 盐(下文中在一些情形下指化合物(I))具有选择性以及强效的FXa抑制活性以及高度的安全性，并且口服给药的时候发挥持久以及足够的效果。因此，完成了本发明。 
即，本发明涉及： 
(1)式(I)表示的化合物或其盐： 
Figure BSA00000374219800021
其中R1表示可任选被取代的环状烃基或者可任选被取代的杂环基， 
W表示化学键或者可任选被取代的二价链烃基， 
a表示0、1或者2， 
X1表示可任选被取代的低级亚烷基或者可任选被取代的低级亚烯基， 
Y1表示-C(O)-、-S(O)-或者-S(O)2-， 
A表示可进一步被取代的哌嗪环或者可进一步被取代的哌啶环， 
X2表示化学键或者可任选被取代的低级亚烷基， 
Y2表示-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或者-C(＝NR7)-(其中R7表示氢原子、可任选被取代的羟基，低级烷氧基羰基或者酰基)， 
X3表示可任选被取代的C1-4亚烷基或者可任选被取代的C2-4亚烯烃， 
当X3表示被两个烷基取代的C2-4亚烯烃的时候，其中两个烷基可以与其连接的碳原子一起可以互相结合以形成芳基环，Z3表示-N(R4)-、-O-或者化学键(其中R4表示氢原子、可任选被取代的烃基或者酰基)， 
Figure BSA00000374219800022
表示单键或者双键， 
当 
Figure BSA00000374219800023
表示单键的时候，Z1表示-C(R2)(R2’)-、-N(R2)-或者-O-，并且Z2表示-C(R3)(R3’)-、-N(R3)-、-O-或者化学键(条件是，当Z1为-O-的时候，Z2不是-O-)，并且 
当 为双键的时候，Z1表示-C(R2)＝或者氮原子，并且Z2表示＝C(R3)-或者氮原子， 
各R2、R2’、R3和R3’分别地表示氢原子、可任选被取代的烃基或者可任选被取代的杂环基，或者R2和R3，并且R2’和R3’各对互相结合分别地以形成可任选被取代的环； 
(2)根据上述(1)的化合物，其中X3表示可任选被取代的C1-4亚烷基或者可任选被取代的C2-4亚烯烃； 
(3)根据上述(1)或者(2)化合物的前药； 
(4)根据上述(2)的化合物，其中R1为可任选被取代的芳基； 
(5)根据上述(2)的化合物，其中R1为可被卤原子取代的萘基； 
(6)根据上述(2)的化合物，其中W为化学键； 
(7)根据上述(2)的化合物，其中Y1为-C(O)-； 
(8)根据上述(2)的化合物，其中-X1-Y1-为下式表示的基团： 
Figure BSA00000374219800031
(9)根据上述(2)的化合物，其中A为下式表示的基团： 
Figure BSA00000374219800032
其中环A’表示可进一步被取代的哌嗪环并且环A”表示可进一步被取代的哌啶环； 
(10)根据上述(2)的化合物，其中X2为化学键； 
(11)根据上述(2)的化合物，其中Y2为-C(O)-或者-C(＝NR7)-； 
(12)根据上述(2)的化合物，其中 
Figure BSA00000374219800033
为单键； 
(13)根据上述(2)的化合物，其中Z3为化学键； 
(14)根据上述(2)的化合物，其中基团： 
Figure BSA00000374219800034
为下式表示的基团： 
Figure BSA00000374219800041
其中式中的各符号如上述(1)中定义； 
(15)根据上述(2)的化合物，其中基团： 
Figure BSA00000374219800042
为下式表示的基团： 
Figure BSA00000374219800043
其中式中的各符号如上述(1)中定义； 
(16)根据上述(2)的化合物，其中a为2； 
(17)根据上述(1)或者(2)的化合物，其中W为化学键，a为2，-X1-Y1-为下式表示的基团： 
Figure BSA00000374219800044
以及X2为化学键； 
(18)根据上述(17)的化合物，其中R1为可任选被取代的芳基，并且A为下式表示的基团： 
Figure BSA00000374219800045
其中环A’表示可进一步被取代的哌嗪环并且环A”表示可进一步被取代的哌啶环； 
(19)根据上述(18)的化合物，其中R1为可被1～3个卤原子取代的芳基(优选地，C6-14芳基，更优选地，萘基)，Y2为-C(O)-或者-C(＝NR7)-， 
Figure BSA00000374219800051
为单键，并且Z3为化学键； 
(20)根据上述(19)的化合物，其中基团： 
Figure BSA00000374219800052
为下式表示的基团： 
Figure BSA00000374219800054
其中式中的各符号如上述(1)中定义； 
(21)根据上述(19)的化合物，其中基团： 
为下式表示的基团： 
Figure BSA00000374219800056
其中 
R2、R2’、R3和R3’表示分别地氢原子、可任选被如下的基团取代的C1-6烷基：卤原子羟基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-二-C1-6烷基氨基甲酰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、C1-6烷氧基、氨基、单-或者二-C1-6烷基氨基或者C1-6烷酰基氨基， 
R4表示氢原子， 
R7表示氢原子， 
X3表示C1-4亚烷基或者C2-4亚烯烃； 
(22)根据上述(21)的化合物，其中基团： 
Figure BSA00000374219800061
为下式表示的基团： 
其中式中的各符号如上述(21)中定义； 
(22-a)根据上述(21)的化合物，其中R1为可被卤原子取代的萘基，并且基团： 
Figure BSA00000374219800063
为下式表示的基团： 
Figure BSA00000374219800064
其中式中的各符号如上述(21)中定义； 
(22-b)根据上述(21)的化合物，其中R1为可被卤原子取代的萘基，以及基团： 
Figure BSA00000374219800071
为下式表示的基团： 
Figure BSA00000374219800072
其中式中的各符号如上述(21)中定义； 
(22-c)根据上述(21)的化合物，其中R1为可被卤原子取代的萘基，以及基团： 
Figure BSA00000374219800073
为下式表示的基团： 
Figure BSA00000374219800074
其中式中的各符号如上述(21)中定义； 
(22-d)根据上述(21)的化合物，其中R1为可被卤原子取代的萘基，以及基团： 
为下式表示的基团： 
Figure BSA00000374219800076
其中式中的各符号如上述(21)中定义； 
(22-e)根据上述(21)的化合物，其中R1为可被卤原子取代的萘基，以及基团： 
Figure BSA00000374219800081
为下式表示的基团： 
Figure BSA00000374219800082
其中式中的各符号如上述(21)中定义； 
(23)化合物，选自 
4-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)吗啉-3-酮， 
1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌嗪-1-基)哌啶-2-酮， 
1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮， 
1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌嗪-1-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮， 
1-(1-{3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-丙酰基)哌嗪-4-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮，以及 
(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-1-(2-亚氨基-1，4’-联哌啶-1’-基)-1-氧代丙-2-醇，或其盐； 
(24)化合物，选自 
1’-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}-1，4’-联哌啶-2-酮，以及 
2-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)异吲哚啉-1-酮。 
(25)药物组合物，包括根据上述(1)，(2)或者(3)的化合物； 
(26)根据上述(25)的药物组合物，其为抗凝血剂； 
(27)根据上述(25)的药物组合物，其为活化血液凝结因子X抑制剂； 
(28)根据上述(25)的药物组合物，其为用于预防或者治疗心肌梗塞、脑梗塞、深部静脉血栓形成、肺血栓栓塞症或者闭塞性动脉硬化的药物； 
(29)根据上述(25)的药物组合物，其为用于预防或者治疗经济舱位综合征，术中及术后血栓栓塞，或者深部静脉血栓形成的继发发作的药物； 
(30)根据上述(1)，(2)或者(3)的化合物在制备用于活化血液凝结因子X抑制剂中的用途； 
(31)一种预防或者治疗心肌梗塞、脑梗塞、深部静脉血栓形成、肺血栓栓塞症或者闭塞性动脉硬化的方法，包括对人或者动物给药根据上述(1)，(2)或者(3)的化合物； 
(32)一种预防或者治疗经济舱位综合征，术中及术后的血栓栓塞，或者深部静脉血栓形成的继发发作的方法，包括对人或者动物给药根据上述(1)，(2)或者(3)的化合物；以及 
(33)一种制备根据上述(1)化合物的方法，所述的方法包括将式(II)表示的化合物或其盐： 
R1-W-S(O)a-X1-Y1-L    (II) 
其中L表示离去基以及其他的符号如上述(1)中定义，与式(III)表示的化合物或其盐反应： 
其中M表示氢原子、碱金属、碱土金属或者离去基以及其他的符号如上述(1)中定义，并且必要的时候，将得到的化合物进行水解、酯化、酰胺化、烷基化、酰基化、还原、氧化和/或脱保护反应。 
在上式中，R1表示可任选被取代的环状烃基或者可任选被取代的杂环基(优选地，可任选被取代的芳基或者可任选被取代的芳香杂环基)。 
在术语“可被取代的环状烃基”中的“环状烃基”的实例包括脂环族烃基，芳基等，并且芳基等是具体地优选的。 
环状烃基的实例的“脂环族烃基”的实例包括饱和的或者不饱和的脂环族烃基如环烷基，环烯基以及环二烯基。 
这里，“环烷基”的实例包括C3-9环烷基等如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基和环壬基。 
“环烯基”的实例包括C3-9环烯烃等如2-环戊烯-1-基，3-环戊烯-1-基，2- 环己烯-1-基，3-环己烯-1-基，1-环丁烯-1-基，1-环戊烯-1-基，1-环己烯-1-基和1-环庚烯-1-基。 
“环二烯基”的实例包括C4-6环二烯基等如2，4-环戊二烯-1-基，2，4-环己二烯-1-基和2，5-环己二烯-1-基。 
作为环状烃基实例的“芳基”的实例包括单环的或者稠合的多环的芳香烃基。实例包括C6-14芳基等如苯基、萘基、蒽基、菲基以及苊基，并且其中，苯基，1-萘基，2-萘基等是具体地优选的。 
进一步，环状烃基的实例包括二环的或者三环烃基，其衍生自相同的或者不同的2～3个环的稠合(优选地，2种或者多种环)，选自由上述脂环族烃基以及芳香烃基组成的环，如1，2-二氢萘基，1，2，3，4-四氢萘基，茚基，二氢苯并环庚烯基，芴基等。 
由R1表示的“任选地被取代的杂环基”中的“杂环基”的实例包括芳香杂环基，饱和的或者不饱和的非-芳香杂环基(脂肪族杂环基)，其包含至少一个(优选地1～4个，并且更优选地1～2个)的1～3种(优选地1～2种)的选自氧原子、硫原子以及氮原子的杂原子作为环体系构成原子(环原子)等。 
“芳香杂环基”的实例包括5-至6-员单-环芳香杂环基如呋喃基、噻吩基、吡咯基、 
Figure BSA00000374219800101
唑基、异 
Figure BSA00000374219800102
唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3- 
Figure BSA00000374219800103
二唑基、1，2，4- 
Figure BSA00000374219800104
二唑基、1，3，4- 
Figure BSA00000374219800105
二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，以及8-至16-员(优选地8-至12-员)芳香的稠合杂环基如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并 唑基、1，2-苯并异 唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基(例如，2H-色烯-3-基)、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩 
Figure BSA00000374219800108
嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩 
Figure BSA00000374219800109
噻嗪基(phenoxathiinyl)、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基以及1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基等。优选地，杂环其中1～2个(优选地1个)上述5-至6-员单-环芳香杂环基与1～2个(优选地1个)苯环稠合，或者杂环其中2～3个(优选地2)个 相同的或者不同的上述5-至6-员单-环芳香杂环基是稠合的，更优选地，杂环其中上述5-至6-员单-环芳香杂环基与苯环稠合，并且具体地优选地吲哚基，苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基以及苯并吡喃基。 
“非-芳香杂环基”的实例包括3-至8-员(优选地5-至6-员)饱和的或者不饱和的(优选地饱和的)非-芳香杂环基(脂肪族单-环杂环基)如环氧乙烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，四氢呋喃基，硫杂环戊基，哌啶基，四氢吡喃基，吗啉基，硫吗啉基和哌嗪基；杂环基，其中1～2个(优选地1个)上述单-环非-芳香杂环基与1～2个(优选地1个)苯环稠合，如1，3-二氢异吲哚基；杂环基，其中1～2个(优选地1个)上述单-环非芳香杂环基与1～2个(优选地1个)上述5-至6-员单-环芳香杂环基稠合；或者非-芳香杂环基，其中上述单-环芳香杂环基或者芳香稠合的杂环基的部分或者所有的双键是饱和的，如1，2，3，4-四氢喹啉基1，2，3，4-四氢异喹啉基等。 
由R1表示的“可任选被取代的环状烃基”以及“可任选被取代的杂环基”的取代基的实例包括可任选被取代的烷基，可任选被取代的链烯基，可任选被取代的炔基，可任选被取代的芳基，可任选被取代的环烷基，可任选被取代的环烯基，可任选被取代的杂环基，可任选被取代的氨基，可任选被取代的亚氨代甲酰基(imidoyl)(例如，式-C(U’)＝N-U表示的基团(其中各U和U’表示氢原子或者取代基(U表示优选地氢原子))等)，可任选被取代的脒基(例如，式-C(NT’T”)＝N-T表示的基团(其中各T、T’和T”表示氢原子或者取代基(T表示优选地氢原子))等)，可任选被取代的羟基，可任选被取代的硫代基团，可以任选地酯化的羧基，可任选被取代的氨基甲酰基，可任选被取代的硫代氨基甲酰基，可任选被取代的氨基磺酰基，卤原子(例如，氟、氯、溴和碘，并且优选地氯，溴等)，氰基，硝基，酰基等。这些任选的取代基可以位于1～5个(优选地1～3个)可取代的位置。由R1表示的“可任选被取代的环状烃基”以及“可任选被取代的杂环基”可以任选地具有氧代基团或者巯基基团，并且例如，当R为苯并吡喃基的时候，R可形成苯并-α-吡喃酮基、苯并-γ-吡喃酮基等。 
作为由R1表示的“可任选被取代的环状烃基”以及“可任选被取代的杂环基”中的取代基的“可任选被取代的芳基”中的“芳基”的实例包括C6-14芳基如苯基，萘基，蒽基，菲基和苊基。这里，芳基的取代基包括低级烷氧基(例如，C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基和丙氧基)，卤原子(例如，氟、氯、溴和 碘等)，低级烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基和丙基)，低级链烯基(例如，C2-6链烯基如乙烯基和烯丙基)，低级炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基以及炔丙基)，可任选被取代的氨基，可任选被取代的羟基，氰基，可任选被取代的脒基，羧基、低级烷氧基羰基(例如，C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基和乙氧基羰基)，可任选被取代的氨基甲酰基[例如，可任选被C1-6烷基取代的氨基甲酰基，所述的C1-6烷基可任选被5-至6-员单-环芳香杂环基(例如，吡啶基等)取代，酰基(例如，甲酰基，C2-6烷酰基，苯甲酰基，可以任选地被卤代的C1-6烷基磺酰基，苯磺酰基等)，或者可以任选地被卤代的C1-6烷氧基羰基；1-氮杂环丁基羰基，1-吡咯烷基羰基，哌啶子基羰基，吗啉代羰基，硫吗啉代羰基(硫原子可以任选地被氧化)，1-哌嗪基羰基等]等。这些任选的取代基可以位于1～3个可取代的位置。 
作为由R1表示的“可任选被取代的环状烃基”和“可任选被取代的杂环基”的取代基的“可任选被取代的芳基”的取代基的“可任选被取代的氨基”、“可任选被取代的羟基”以及“可任选被取代的脒基”的实例，包括如下文中描述的针对作为由R1表示的“可任选被取代的环状烃基”以及“可任选被取代的杂环基”术语中的取代基的“可任选被取代的氨基”、“可任选被取代的羟基”以及“可任选被取代的脒基”所例示的那些基团的相同基团。 
在作为由R1表示的“可任选被取代的环状烃基”和“可任选被取代的杂环基”术语中的取代基的术语“可任选被取代的烷基”中的“烷基”的实例包括C1-6烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，1-甲基丙基，正己基，异己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基等。这里，烷基的取代基包括相同数目的如针对在上述术语“可任选被取代的芳基”中的取代基所例示的那些基团，以及氧代基团、硫代基团等的同样基团。 
作为由R1表示的“可任选被取代的环状烃基”以及“可任选被取代的杂环基”术语中的取代基的“可任选被取代的链烯基”术语中的“链烯基”的实例包括C2-6链烯基如乙烯基，烯丙基，异丙烯基、2-甲基烯丙基，1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基等。这里，链烯基的取代基包括相同数目的如针对在上述术语“可任选被取代的 芳基”中的取代基所例示的那些基团，以及氧代基团、硫代基团等的同样基团。 
作为由R1表示的“可任选被取代的环状烃基”以及“可任选被取代的杂环基”术语中的取代基的“可任选被取代的炔基”术语中的“炔基”的实例包括C2-6炔基如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基等。这里，炔基的取代基包括相同数目的如针对在上述术语“可任选被取代的芳基”中的取代基所例示的那些基团，以及氧代基团、硫代基团等的同样基团。 
作为由R1表示的“可任选被取代的环状烃基”以及“可任选被取代的杂环基”术语中的取代基的“可任选被取代的环烷基”术语中的“环烷基”的实例包括C3-7环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基以及环庚基等。这里，术语环烷基中的取代基包括相同数目的如针对在上述“可任选被取代的芳基”术语中的取代基所例示的那些基团，以及氧代基团、硫代基团等的同样基团。 
作为由R1表示的“可任选被取代的环状烃基”以及“可任选被取代的杂环基”术语中的取代基的“可任选被取代的环烯基”术语中的“环烯基”的实例包括C3-6环烯基如环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基和环己烯基等。这里，在可任选被取代的环烯基术语中的取代基包括相同数目的如针对在上述“可任选被取代的芳基”术语中的取代基所例示的那些基团，以及氧代基团、硫代基团等的同样基团。 
作为由R1表示的“可任选被取代的环状烃基”以及“可任选被取代的杂环基”术语中的取代基的“可任选被取代的杂环基”术语中的“杂环基”，作为例证的为如针对在由R1表示的“任选地被取代的杂环基”术语中的杂环基所例示的那些基团的相同基团。 
进一步，在“可任选被取代的杂环基”术语中的杂环基的取代基包括相同数目的如针对在上述“可任选被取代的芳基”术语中的取代基所例示的那些基团，以及氧代基团、硫代基团等的同样基团。 
作为由R1表示的“可任选被取代的环状烃基”以及“可任选被取代的杂环基”中的取代基的“可任选被取代的氨基”、“可任选被取代的亚氨代甲酰基”、“可任选被取代的脒基”、“可任选被取代的羟基”以及“可任选被取代的巯基 基团”术语中的“取代基”的实例包括(1)可任选被取代基取代的低级烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，和己基等)，所述的取代基选自卤原子(例如，氟、氯、溴和碘等)以及可以任选地被卤代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，三氯甲氧基，2，2，2-三氯乙氧基等)，(2)酰基如C1-6烷酰基(例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，戊酰基和新戊酰基)，苯甲酰基，C1-6烷基磺酰基(例如，甲烷磺酰基等)，苯磺酰基；所述的酰基可以任选地被下述基团取代：1)可任选被取代基取代的氨基，所述的取代基选自C1-6低级烷基(例如，甲基，乙基，丁基，异丙基，环丙基，环己基等)，C1-10酰基(例如，乙酰基，丙酰基，异丙酰基，苯甲酰基，对氯苯甲酰基，4-甲基苯甲酰基等)和甲烷磺酰基，2)2-氧代-1-吡咯烷基，3)2-氧代-1-哌啶基，4)1-乙酰基-4-哌啶基，5)1-丙酰基-4-哌啶基等(例如，2-氨基丙酰基，2-苯甲酰基氨基丙酰基，2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酰基，2-(2-氧代-1-哌啶基)丙酰基，2-(1-乙酰基-4-哌啶基)丙酰基等)，(3)可以任选地被卤代的C1-6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，三氟甲氧基羰基，2，2，2-三氟乙氧基羰基，三氯甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基等)，可任选被苯基取代的C1-6烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基等)，(4)杂环基(如针对由R1表示的“可任选被取代的杂环基”术语中的“杂环基”所例示的那些基团的相同基团等)等。作为取代基的“可任选被取代的氨基”术语中的“氨基”可以被亚氨代甲酰基取代，所述的亚氨代甲酰基可任选被取代(例如，C1-6烷酰基亚氨代甲酰基(例如，甲酰基亚氨代甲酰基、乙酰基亚氨代甲酰基等)，C1-6烷氧基亚氨代甲酰基、C1-6烷硫基亚氨代甲酰基、脒基等)，可任选被1～2个C1-6烷基取代的氨基等。进一步，两个取代基有时候也可以组合氮原子以形式环状的氨基。在这种情形下环状的氨基的实例包括3-至8-员(优选地5-至6-员)环状的氨基如1-氮杂环丁基，1-吡咯烷基、哌啶子基、硫吗啉代、吗啉代、1-哌嗪基和1-哌嗪基，其可以在其4-位置任选地具有低级烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基和己基等)，芳烷基(例如，C7-10芳烷基如苄基和苯乙基等)，芳基(例如，C6-10芳基如苯基，1-萘基和2-萘基等)等，1-吡咯基、1-咪唑基等。 
作为由R1表示的“可任选被取代的环状烃基”以及“可任选被取代的杂环基”术语中的取代基的“可以任选地酯化的羧基”的实例，除了游离的羧基以 外，包括低级烷氧基羰基、芳氧基羰基，芳烷基羰基等。 
“低级烷氧基羰基”的实例包括C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基，异戊氧基羰基以及新戊氧基羰基，并且其中，C1-3烷氧基羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基和丙氧基羰基等是优选的。 
作为“芳氧基羰基”的实例，C7-12芳氧基羰基如苯氧基羰基，1-萘氧基羰基和2-萘氧基羰基等是优选的。 
进一步，作为“芳烷氧基羰基”的实例，C7-10芳烷氧基羰基如苄氧基羰基和苯乙氧基羰基等是优选的(优选地，C6-10芳基-C1-4烷氧基-羰基等)。 
“芳氧基羰基”和“芳烷氧基羰基”可以任选地被取代，并且作为取代基，可以使用下文中描述的相同数目如针对作为N-单-被取代的氨基甲酰基取代基的实例的芳基和芳烷基的取代基所例示的那些基团的相同基团。 
作为由R1表示的“可任选被取代的环状烃基″以及“可任选被取代的杂环基”术语中的取代基的“可任选被取代的氨基甲酰基”的实例，除了未被取代的氨基甲酰基以外，包括N-单-被取代的氨基甲酰基和N，N-二-被取代的氨基甲酰基。 
“N-单-被取代的氨基甲酰基”的取代基的实例包括低级烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基和己基等)，低级链烯基(例如，C2-6链烯基如乙烯基，烯丙基，异丙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，并且己烯基等)，环烷基(例如，C3-6环烷基如环丙基，环丁基，环戊基和环己基等)，芳基(例如，C6-10芳基如苯基，1-萘基和2-萘基等)，芳烷基(例如，C7-10芳烷基如苄基和苯乙基，优选地苯基-C1-4烷基等)，芳基链烯基(例如，C8-10芳基链烯基如肉桂基，并且优选地，苯基-C2-4链烯基等)，杂环基(例如，如针对在由上述R1表示的“任选地被取代的杂环基”术语中的“杂环基”所例示的那些的相同基团等)，可任选被1～2个C1-6烷基取代的氨基等。低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基，芳烷基，芳基链烯基和杂环基可以任选地具有取代基，并且取代基的实例包括羟基，可任选被取代的氨基(氨基可以任选地具有，例如，1或者2个低级烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基和己基等)，酰基(例如，C1-6烷酰基如甲酰基，乙酰基，丙酰基和新戊酰基，并 且苯甲酰基等)，羧基，C1-6烷氧基羰基等作为取代基)，卤原子(例如，氟、氯、溴和碘等)，硝基，氰基，可任选被1～5个卤原子(例如，氟、氯、溴、碘等)取代的低级烷基，可任选被1～5个卤原子(例如，氟、氯、溴、碘等)取代的低级烷氧基等。低级烷基的实例包括C1-6烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和己基等，并且具体地，甲基以及乙基是优选的。低级烷氧基的实例包括C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基)等，并且具体地，甲氧基和乙氧基是优选的。进一步，优选地存在1或者2～3个(优选地1或者2个)相同的或者不同的取代基。 
“N，N-二-被取代的氨基甲酰基”指在氮原子上具有2个取代基的氨基甲酰基。一个取代基的实例包括如针对在上述“N-单-被取代的氨基甲酰基”术语中的取代基所例示的那些基团相同的基团，并且另一个取代基的实例包括低级烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基和己基等)，C3-6环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等)，C7-10芳烷基(例如，苄基，苯乙基等，并且优选地苯基-C1-4烷基)等。进一步，有时候2个取代基可以与氮原子结合以形成环状的氨基，并且在这种情形下环状的氨基氨基甲酰基的实例包括3-至8-员(优选地5-至6-员)环状的氨基羰基如1-氮杂环丁基羰基，1-吡咯烷基羰基，哌啶子基羰基，吗啉代羰基，硫吗啉代羰基(硫原子可以任选地被氧化)，1-哌嗪基羰基，以及1-哌嗪基羰基，其可以任选地在其4-具有低级烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基和己基等)，芳烷基(例如，C7-10芳烷基如苄基和苯乙基等)，芳基(例如，C6-10芳基如苯基，1-萘基和2-萘基等)。 
作为作为由R1表示的“可任选被取代的环状烃基”以及“可任选被取代的杂环基”术语中的取代基的“可任选被取代的硫代氨基甲酰基”以及“可任选被取代的氨基磺酰基”术语中的取代基，可以例示如针对上述“可任选被取代的氨基甲酰基”术语中的取代基所例示的那些基团相同的基团。 
作为由R1表示的“可任选被取代的环状烃基”以及“可任选被取代的杂环基”术语中的取代基的“酰基”的实例包括衍生自羧酸的酰基、衍生自亚磺酸的酰基、衍生自磺酸的酰基和衍生自磷酸的酰基等。 
作为“衍生自羧酸的酰基”，可以例举通过结合羰基(-C(O)-)以及氢原子或者上述“N-单-被取代的氨基甲酰基”在其氮原子上具有的取代基，并且实 例包括甲酰基；可以任选地被卤代的链或者环状的C2-8烷酰基如乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、环丁烷羰基，环戊烷羰基，环己烷羰基，巴豆酰基和三氟乙酰基；苯甲酰基，烟酰基、异烟酰基等，并且其中、C2-5烷酰基如乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基或者新戊酰基是优选的。 
作为“衍生自亚磺酸的酰基”，可以例举通过结合亚磺酰基(-S(O)-)以及一个上述“N-单-被取代的氨基甲酰基”在其氮原子上具有的取代基，并且实例包括可以任选地被卤代的链或者环状的C1-6烷基亚磺酰基如甲烷亚磺酰基、乙烷亚磺酰基、丙烷亚磺酰基、环丙烷亚磺酰基、环戊烷亚磺酰基、环己烷亚磺酰基等等；苯亚磺酰基、甲苯亚磺酰基等。 
作为“衍生自磺酸的酰基”，可以例举通过结合磺酰基(-S(O)2-)以及一个上述“N-单-被取代的氨基甲酰基”在其氮原子上具有的取代基，并且实例包括可以任选地被卤代的链或者环状的C1-6烷基磺酰基，如甲烷磺酰基，乙烷磺酰基，丙烷磺酰基，环丙烷磺酰基，环戊烷磺酰基，环己烷磺酰基等等；苯磺酰基，甲苯磺酰基等。 
“衍生自膦酸的酰基”的实例包括可以任选地成环的(单-或者二-C1-4烷基)膦酰基，如二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二异丙基膦酰基、二丁基膦酰基以及2-氧代-1，3，2-二氧杂磷杂己环(dioxaphosphinan)-2-基等。 
R1优选地为可任选被取代的芳基，所述的取代基选自卤原子、C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，可任选被取代的氨基，硝基、氰基、可任选被取代的脒基以及可以任选地酯化的或者酰胺化的羧基；或者可任选被取代的杂环基，所述的取代基选自卤原子、C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，可任选被取代的氨基，硝基、氰基、可任选被取代的脒基以及可以任选地酯化的或者酰胺化的羧基。 
其中，R1优选地为可任选被取代的芳基，并且具体地，可任选被卤原子或者C2-4链烯基(优选地卤原子)取代的芳基(优选地C6-14芳基如苯基，1-萘基和2-萘基等)是优选的。 
进一步，R1优选地为可任选被取代的杂环基，并且具体地，可任选被卤原子取代的杂环基(优选地吲哚基、苯并呋喃基、2H-色烯-3-基，进一步优选地吲哚基)是优选的。 
具体地，R1优选地为可任选被卤原子取代的萘基。 
在上式中，W表示化学键或者可任选被取代的二价链烃基。 
在由W表示的“可任选被取代的二价链烃基”中的“二价链烃基”的实例包括C1-6亚烷基(例如，亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基等)，C2-6亚烯烃(例如，亚乙烯基、亚丙烯基、1-或者2-亚丁烯基、亚丁二烯基等)以及C2-8亚炔基(例如，亚乙炔基、1-或者2-亚丙炔基、1-或者2-亚丁炔基等)等。 
在由W表示的“可任选被取代的二价链烃基”中的取代基的实例包括相同的基团如针对上述由R1表示的术语“可任选被取代的环状烃基”中所例示的那些取代基等。 
W的实例优选地为化学键或者C1-6亚烯烃，并且其中，化学键更为优选。 
在上式中，Y1表示-C(O)-、-S(O)-或者-S(O)2-(优选地-C(O)-)。 
在上式中，X1表示可任选被取代的低级亚烷基或者可任选被取代的低级亚烯基。 
在由X1表示的“可任选被取代的低级亚烷基”术语中的“低级亚烷基”的实例包括C1-6亚烷基如亚甲基、亚乙基、三亚甲基以及四亚甲基等。 
在由X1表示的术语“可任选被取代的低级亚烯基”中的“低级亚烯基”的实例包括C2-6亚烯烃如亚乙烯基、亚丙烯基、1-或者2-亚丁烯基以及亚丁二烯基等。 
由X1表示的术语“可任选被取代的低级亚烷基”以及“可任选被取代的低级亚烯基”中的“取代基”的实例包括如针对在由R1表示的上述术语“可任选被取代的环状烃基”中所例示的那些取代基相同的基团等，并且优选地低级烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基等)，低级链烯基(例如，C2-6链烯基如乙烯基，烯丙基等)，低级炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基以及炔丙基等)，可任选被取代的氨基，可任选被取代的羟基，羧基、低级烷氧基羰基(例如，C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基和乙氧基羰基等)，可任选被取代的氨基甲酰基(例如，可任选被C1-6烷基取代的氨基甲酰基)或者酰基(例如，甲酰基，C2-6烷酰基，苯甲酰基，可以任选地被卤代的C1-6烷氧基羰基、可以任选地被卤代的C1-6烷基磺酰基、苯磺酰基，对甲苯磺酰基等)，或者氧代基团。1～3个这些取代基可以处于能被取代的可选择的位置。 
X1优选地为可任选被羟基取代的C1-6亚烷基，并且其中，可任选被羟基取代的亚乙基(例如，下式表示的二价基团： 
Figure BSA00000374219800191
等是具体地优选的。 
在上式中，-X1-Y1-具体地优选为： 
Figure BSA00000374219800192
等。 
在上式中，X2表示化学键或者可任选被取代的低级亚烷基。 
在X2中表示的术语“可任选被取代的低级亚烷基”中的“低级亚烷基”的实例包括C1-6亚烷基如亚甲基、亚乙基、三亚甲基以及四亚甲基等。 
在由X2表示的术语“可任选被取代的低级亚烷基”中的“取代基”的实例包括如针对在上述由R1表示的术语“可任选被取代的环状烃基”中的所例示的那些取代基相同的基团等。其中，优选的实例为低级烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基等)，低级链烯基(例如，C2-6链烯基如乙烯基，烯丙基等)，低级炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基以及炔丙基等)，可任选被取代的氨基，可任选被取代的羟基，羧基、低级烷氧基羰基(例如，C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基和乙氧基羰基等)，可任选被取代的氨基甲酰基(例如，可任选被C1-6烷基取代的氨基甲酰基)或者酰基(例如，甲酰基，C2-6烷酰基，苯甲酰基，可以任选地被卤代的C1-6烷氧基羰基、可以任选地被卤代的C1-6烷基磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基等)，或者氧代基团等。1～3个这些取代基可以在任选可取代的位置。 
X2优选地为化学键。 
在上式中，A表示可进一步被取代的哌嗪环或者可进一步被取代的哌啶环[优选地，下式： 
Figure BSA00000374219800193
(其中环A’表示可进一步被取代的哌嗪环)，或者下式： 
Figure BSA00000374219800194
(其中环A”表示可进一步被取代的哌啶环)]。 
由A表示的二价基团可以任选地具有的取代基(环A’表示的哌嗪环可以任选地具有的取代基，以及环A”表示的哌啶环可以任选地具有的取代基)包括如针对在上述由R1表示的术语“可任选被取代的杂环基”中的所例示的那些取代基相同的基团等。1～5(优选地1～3)个这些任选的取代基可以在可取代的位置。其中，优选的一个或者多个可以为C1-6烷基(其可任选被C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基或者可以任选地酯化的或者酰胺化的羧基取代)，羟基，可以任选地酯化的或者酰胺化的羧基，以及氧代基团等。
在上式中，Y2表示-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或者-C(＝NR7)-(其中R7表示氢原子、可任选被取代的羟基，低级烷氧基羰基或者酰基)。 
在由R7表示的术语“可任选被取代的羟基”中的取代基的实例包括(1)可任选被取代基取代的低级烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基以及己基等)，所述的取代基选自卤原子(例如，氟、氯、溴和碘等)和可以任选地被卤代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，三氯甲氧基，2，2，2-三氯乙氧基等)，(2)酰基如C1-6烷酰基(例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基、戊酰基、新戊酰基等)，苯甲酰基，C1-6烷基磺酰基(例如，甲烷磺酰基等)，苯磺酰基等(3)可以任选地被卤代的C1-6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，三氟甲氧基羰基，2，2，2-三氟乙氧基羰基，三氯甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基等)，可任选被苯基取代的C1-6烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基等)等。 
由R7表示的“低级烷氧基羰基”的实例包括C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基等。 
由R7表示的“酰基”的实例包括如针对在由R1表示的术语“可任选被取代的环状烃基”的取代基所例示的酰基相同的基团(优选地，C2-6烷酰基如甲酰基，乙酰基，丙酰基，戊酰基，新戊酰基等)等。 
R7优选地为氢原子。 
Y2优选地为-C(O)-或者-C(＝NH)-。 
在上式中，X3表示可任选被取代的C1-4亚烷基或者可任选被取代的C2-4亚烯烃。 
在由X3表示的术语“可任选被取代的C1-4亚烷基”中的“C1-4亚烷基”的实例包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基等，并且其中，C2-4亚烷基如亚乙基，三亚甲基，四亚甲基等等是优选的。 
在由X3表示的术语“可任选被取代的C2-4亚烯烃”中的“C2-4亚烯烃”的实例包括亚乙烯基、亚丙烯基、1-或者2-亚丁烯基、亚丁二烯基等。 
由X3表示的术语“可任选被取代的C1-4亚烷基”以及“可任选被取代的C2-4亚烯烃”中的“取代基”的实例包括如针对在上述由R1表示的术语“可任选被取代的环状烃基”中的所例示的那些取代基相同的基团等。其中，优选的实例可以低级烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基等)，低级链烯基(例如，C2-6链烯基如乙烯基，烯丙基等)，低级炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基以及炔丙基等)，可任选被取代的氨基，可任选被取代的羟基，羧基、低级烷氧基羰基(例如，C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基和乙氧基羰基等)，可任选被取代的氨基甲酰基(例如，可任选被C1-6烷基取代的氨基甲酰基或者酰基(例如，甲酰基，C2-6烷酰基，苯甲酰基，可以任选地被卤代的C1-6烷氧基羰基、可以任选地被卤代的C1-6烷基磺酰基，苯磺酰基，对甲苯磺酰基等)，或者氧代基团等。1～3个这些取代基可以在任选可取代的位置。 
当X3为被2个低级烷基取代的C2-4亚烯烃的时候，所述的2个低级烷基可以与所述的两个烷基分别地连接的邻近的X3的碳原子一起互相结合以形成芳基如C6-14芳基(例如苯基，萘基等)。 
在上式中，Z3表示-N(R4)-、-O-或者化学键(其中R4表示氢原子、可任选被取代的烃基，或者酰基)。 
在由R4表示的术语“可任选被取代的烃基”中的“烃基”的实例包括烷基，链烯基，炔基、芳基，环烷基，环烯基，芳烷基等。 
烷基，链烯基，炔基、芳基，环烷基和环烯基包括分别地如作为在由R1表示的上述“可任选被取代的环状烃基”术语中的取代基的“可任选被取代的烷基”、“可任选被取代的链烯基”、“可任选被取代的炔基”、“可任选被取代的芳基”、“可任选被取代的环烷基”以及“可任选被取代的环烯基”术语中所例示的那些烷基，链烯基，炔基、芳基，环烷基和环烯基相同的基团等。 
芳烷基的实例包括苯基-C1-6烷基如苄基，苯乙基，3-苯基丙基和4-苯基丁基，和C7-16芳烷基如萘基-C1-6烷基，例如，(1-萘基)甲基，2-(1-萘基)乙基和2-(2-萘基)乙基等。 
由R4表示的“酰基”的实例包括如针对在由R1表示的“可任选被取代的环状烃基”的术语中所例示的那些取代基相同的基团等。 
在由R4表示的术语“可任选被取代的烃基”中的“取代基”的实例包括如 针对在上述由R1表示的术语“可任选被取代的环状烃基”中的所例示的那些取代基相同的基团等。其中，优选的实例可以低级烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基等)，低级链烯基(例如，C2-6链烯基如乙烯基，烯丙基等)，低级炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基以及炔丙基等)，可任选被取代的氨基，可任选被取代的羟基，羧基，低级烷氧基羰基(例如，C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基和乙氧基羰基等)，可任选被取代的氨基甲酰基(例如，可任选被C1-6烷基取代的氨基甲酰基或者酰基(例如，甲酰基，C2-6烷酰基，苯甲酰基，可以任选地被卤代的C1-6烷氧基羰基，可以任选地被卤代的C1-6烷基磺酰基，苯磺酰基，对甲苯磺酰基等)，或者氧代基团等。1～3个这些取代基可以在任选可取代的位置。 
Z3优选地为化学键。在上式中，当 为单键的时候，Z1表示-C(R2)(R2’)-、-N(R2)-或者-O-，并且Z2表示-C(R3)(R3’)-、-N(R3)-、-O-或者化学键(条件是当Z1为-O的时候-，Z2不是-O-)，并且当 
Figure BSA00000374219800222
为双键的时候，Z1表示-C(R2)＝或者氮原子，并且Z2表示＝C(R3)-或者氮原子。 
这里，各R2、R2’、R3和R3’表示氢原子、可任选被取代的烃基或者可任选被取代的杂环基，或者各对R2和R3，以及R2’和R3’互相结合以形成可任选被取代的环。 
在由R2、R2’、R3和R3’表示的“可任选被取代的烃基”术语中的“烃基”的实例包括如针对在由R4表示的“可任选被取代的烃基”术语中的所例示的那些“烃基”相同的基团等。 
在由R2、R2’、R3和R3’表示的“可任选被取代的烃基”术语中的“取代基”的实例包括相同数目的如针对在由R4表示的“可任选被取代的烃基”术语中的所例示的那些取代基相同的基团等。 
在由R2、R2’、R3和R3’表示的“可任选被取代的杂环基”术语中的“杂环基”的实例，包括如针对在由R1表示的“可任选被取代的杂环基”术语中的所例示的那些“杂环基”相同的基团等。 
在由R2、R2’、R3和R3’表示的“可任选被取代的杂环基”术语中的取代基的实例包括相同数目的如针对在由R4表示的“可任选被取代的杂环基”术语中的所例示的那些取代基相同的基团等。 
优选的R2、R2’、R3和R3’的实例可以包括分别地氢原子、C1-6烷基(C1-6 烷基可以任选地被卤原子、羟基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-二-C1-6烷基氨基甲酰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、C1-6烷氧基、氨基、单-或者二-C1-6烷基氨基、C1-6烷酰基氨基等取代)等。 
在各对R2和R3，以及R2’和R3’互相结合以形成“可任选被取代的环”术语中的“环”可以为碳环或者杂环。 
“碳环或者杂环”的实例包括1)芳香杂环或者非-芳香杂环，除了碳原子以外，优选地包含1～3个一或者两种选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，并且2)由碳原子组成的环烃(碳环)。 
“芳香杂环”的实例包括5-至6-员芳香杂环，除了碳原子以外，包含1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子(例如，吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、 
Figure BSA00000374219800231
唑和异 
Figure BSA00000374219800232
唑环)等。 
“非-芳香杂环”的实例包括5-至9-员(优选地5-至6-员)非-芳香杂环，除了碳原子以外包含1～3个选自氮原、硫原子和氧原子的杂原子(例如，四氢吡啶、二氢吡啶、四氢吡嗪、四氢嘧啶、四氢哒嗪、二氢吡喃、二氢吡咯、二氢噻吩、二氢呋喃、哌啶、哌嗪、六氢嘧啶、六氢哒嗪、四氢吡喃、吗啉、吡咯烷、吡唑啉、咪唑啉、噻唑啉、异噻唑啉、 
Figure BSA00000374219800233
唑啉、异 
Figure BSA00000374219800234
唑啉、吡唑烷、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻唑、四氢异噻唑、四氢 
Figure BSA00000374219800235
唑和四氢异 
Figure BSA00000374219800236
唑环等)等。 
“环状烃基(碳环)”的实例包括3-至10-员(优选地5-至9-员以及更优选地5-至6-员)的环烃，并且包括苯、C3-10环烯烃(例如，环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯等)，C3-10环烷烃(例如，环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等)等。环烯烃优选地为C5-6环烯烃(例如，环戊烯、环己烯等)，并且环烷烃优选地为C5-6环烷烃(例如，环戊烷、环己烷等)。 
在术语“可任选被取代的环”中的取代基的实例包括如针对在由R4表示的“可任选被取代的烃基”术语中的“烃基”可以任选地具有所例示的那些取代基相同的基团等。1～5(优选地1～3)个这些任选的取代基可以在可被取代的位置上。 
当 
Figure BSA00000374219800237
为双键的时候，Z1为-C(R2)＝并且Z2为＝C(R3)-，R2和R3互相结合以形成“环”的实例优选地为苯环等。 
在上式中，基团： 
Figure BSA00000374219800241
为优选地下式表示的基团： 
其中各符号如上定义等并且其中，下式的基团： 
Figure BSA00000374219800243
其中各符号如上定义(更优选地，R2为氢原子并且X3为C2-4亚烷基)是优选的。在上式中，表示0、1或者2(优选地2)。 
作为本发明式(I)表示的化合物，具体地，4-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)吗啉-3-酮、1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌嗪-1-基)哌啶-2-酮、1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮、1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌嗪-1-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮、1-(1-{3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]丙酰基}哌嗪-4-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮、(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-1-(2-亚氨基-1，4’-联哌啶-1’-基)-1-氧代丙-2-醇、1’-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}-1，4’-联哌啶-2-酮， 
2-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)异吲哚啉-1-酮等等优选地使用。 
式(I)表示的化合物的盐(下文中，在一些情形下简称为化合物(I))包括可药用盐，例如，盐与酸如三氟乙酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡(萄)糖酸、抗坏血酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、肉桂 酸、富马酸、磷酸、氢氯酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、硫酸等形成的酸加成盐，金属盐如钠、钾、镁、钙等，并且有机盐如与三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉等形成的盐。 
化合物(I)的前药是在体内的生理条件下通过与酶、胃酸等反应而转化成化合物(I)的化合物；亦即，通过酶致氧化、还原、水解等转化成化合物(I)的化合物，及通过胃酸的水解等转化成化合物(I)的化合物等。 
化合物(I)的前药的实例包括：化合物(I)的氨基被酰化、烷基化、磷酸化的化合物(例如，化合物(I)的氨基被二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基甲酰化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲氧基甲酰化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、叔丁基化等的化合物)； 
化合物(I)的羟基被酰化、烷基化、磷酸化、硼酸化的化合物(例如，化合物(I)的羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲基氨基甲基甲酰化等的化合物)；以及化合物(I)的羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如，化合物(I)的羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲基酯化、环己氧基羰基乙基酯化、甲基酰胺化等的化合物)等。这些化合物可根据已知的方法由化合物(I)制备。化合物(I)的前药可以是在生理条件下转化成化合物(I)的化合物，参见Development of Medicaments，vol.7，Molecule Design，163-198，Hirokawa Shoten出版(1990)。 
化合物(I)可用同位素(例如，3H，14C，35S，125I等)来标记等。 
化合物(I)或者其盐可以利用例如下文所示的方法制备。在下述反应流程中的各化合物可成盐只要其不抑制反应，并且盐包括与化合物(I)盐类似的那些盐类。 
Figure BSA00000374219800261
即，化合物(I)可以利用下述方法制备：将化合物(II)： 
R1-W-S(O)a-X1-Y1-L    (II) 
其中L表示离去基[例如，形成游离酸其盐(无机盐，有机盐等)的基团或者其活性衍生物(例如，酰卤、酯、羧酸叠氮化物、酸酐、混合酸酐、活泼酰胺、活泼酯、活泼硫代酯等)如卤原子(例如，氟、氯、溴、碘等)，可任选被1～3个卤原子取代的C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲烷磺酰氧基，乙烷磺酰氧基，三氟甲烷磺酰氧基等)，可以任选地具有取代基的芳基磺酰氧基(例如，苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，对溴苯磺酰氧基等)，或者羟基]以及其他符号如上定义(具体地，其中L为羟基的化合物(II)称为游离酸(II’))与式(III)表示的化合物(III)反应： 
Figure BSA00000374219800262
其中M表示氢原子、碱金属(例如，锂、钠、钾、铯等)，碱土金属(例如，镁、钙等)或者离去基(例如，三甲基甲硅烷基)以及其他的符号如上定义。 
进一步，该方法还可以将化合物(III)或者其盐与游离酸(II’)或者其盐(无机盐，有机盐等)或者其活性衍生物(例如，酰卤、酯、羧酸叠氮化物、酸酐、混合酸酐、活泼酰胺、活泼酯、活泼硫代酯等)进行反应。化合物(III)盐的实例包括与形成化合物(I)酸加成盐使用的那些酸形成的酸加成盐。 
作为化合物(II)的无机盐，碱金属盐(例如，锂盐，钠盐，钾盐，铯盐等)，碱土金属盐(例如，镁盐，钙盐等)等可以使用，并且作为有机盐，例如，三甲基胺盐，三乙基胺盐，叔丁基二甲基胺盐，二苄基甲基胺盐，苄基二甲基胺盐，N，N-二甲基苯胺盐，吡啶盐，喹啉盐等可以使用。进一步，酰卤的实例包括酰氯、酰溴等；酯的实例包括低级烷基酯如甲基和乙基酯；混 合酸酐包括单-C1-4烷基碳酸混合酸酐(例如，游离酸(II’)与单-甲基碳酸、单-乙基碳酸、单-异丙基碳酸、单-异丁基碳酸、单-叔丁基碳酸、单-苄基碳酸、单-(对硝基苄基)碳酸、单-烯丙基碳酸等形成的混合酸酐)，C1-6脂肪族羧酸混合酸酐(例如，游离酸(II′)与乙酸、氰基乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、新戊酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙酰乙酸等形成的混合酸酐)，C7-11芳香羧酸混合酸酐(例如，游离酸(II’)与苯甲酸、对甲苯甲酸、对氯苯甲酸等形成的混合酸酐)，有机磺酸混合酸酐(与甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的混合酸酐)等；以及活泼酰胺包括含氮杂环化合物形成的酰胺(例如，游离酸(II’)与吡唑、咪唑、苯并三唑等形成的酰胺，并且这些含氮杂环化合物可以任选地被C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基等)，卤原子(例如，氟、氯、溴等)，氧代、硫代、C1-6烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等)等)等取代。 
活泼酯的实例包括对硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、氰基甲基酯、五氯苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯、1-羟基苯并三唑酯、6-氯-1-羟基苯并三唑酯、1-羟基-1H-2-吡啶酮酯等等，以及有机磷酸酯(例如，二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯等)。活泼硫代酯的实例包括芳香杂环硫醇化合物形成的酯(例如，2-吡啶硫醇酯、2-苯并噻唑基硫醇酯)(这些杂环状的环可以任选地被C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基等)，卤原子(例如，氟、氯、溴等)，C1-6烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等)等取代)。 
该反应通常在溶剂中进行，并且必要的时候，在碱存在下或者缩合剂(例如，碳二亚胺(DCC、WSC、DIC等)，磷酸衍生物(例如，二乙基氰基磷酸酯、DPPA、BOP-Cl等)，氯代的4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉翁(DMTMM：Kunishima等，Tetrahedron，1999，Vol.55，page 13159)等存在下进行。 
作为溶剂，适当地选择不干扰反应的溶剂，并且其实例包括醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等)，醚(例如，二 
Figure BSA00000374219800271
烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、乙二醇-二甲基醚等)，酯(例如， 甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁基酯等)，羧酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸等)，卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、氯苯等)，烃(例如，正己烷、苯、甲苯等)，酰胺(例如，甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)，酮(例如，丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮等)，腈(例如，乙腈、丙腈等)，二甲基亚砜、环丁亚砜、六甲基磷酰胺、水等。它们可以单独使用或者以其混合溶剂使用。 
碱的实例包括无机碱如氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠以及碳酸氢钾。C1-6低级脂肪酸的碱金属盐如甲酸钠、乙酸钠以及乙酸钾、叔胺如三乙基胺、三(正丙基)胺、三(正丁基)胺、二异丙基乙基胺、环己基二甲基胺、吡啶、二甲基吡啶。γ-可力丁、N，N-二甲基苯胺。N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷和N-甲基吗啉。 
在该反应中，化合物(III)以0.5～5当量，优选地0.8～2当量使用，相对于化合物(II)。 
反应温度为-50～150℃并优选地-20～100℃。 
反应时间随化合物(II)或者(III)的种类、溶剂以及碱的种类、反应温度等而不同，但通常为约1分钟～约100小时，优选地约15分钟～48小时。 
上述各反应中使用的起始物质以及中间体可以利用已知方法或者改进已知方法制备得到，例如，在下文实施例中描述的方法或者其化学上相当的方法，或者根据本发明的方法。 
可以利用已知的步骤从反应混合物中分离以及纯化由此得到的化合物(I)，例如，萃取、浓缩、中和、过滤、重结晶、柱层析、薄层层析等。 
化合物(I)的盐能够根据本身已知的方法制备得到，例如，将无机酸或者有机酸加到化合物(I)中。 
当存在化合物(I)的光学异构体的时候，这些单独的光学异构体中的任一种以及其混合物包括在本发明的范围之内，并且必要的时候，这些光学异构体能够根据本身已知的方法进行光学拆分，或者单独地制备得到。 
进一步，化合物(I)或者其盐可以为水合物，并且水合物以及非水合物二者都包括在本发明地范围之内。 
本发明的化合物(I)或者其盐是安全的，具有低毒性(例如，从各方面讲，其作为药物都是优异的，如急性毒性、长期毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、药物相互作用、致癌性等)，抑制FXa，并且具有抗凝结作用； 因此可以用于预防(包括二级预防)以及治疗人以及动物，具体地哺乳动物(例如，人、猴、猫、猪、马、牛、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、兔等)地各种动脉以及静脉血栓症，例如，心肌梗塞、脑梗塞、深部静脉血栓形成、肺血栓栓塞症或者闭塞性动脉粥样硬化(atherosclerotic obliterans)、经济舱位综合征(economy-class syndrome)、术中及术后血栓栓塞、癌症以及下述病症。 
其中，优选地为用于预防和治疗缺血脑梗塞(例如血栓中风，例如，由于心房纤维颤动导致的血栓中风等；以及由于动脉粥样硬化发展或者血液凝结系统活化导致的缺血性脑梗塞)，深部静脉血栓形成或者肺血栓栓塞症，例如，关节手术包括整个髋关节成形术(THA)或者全膝关节成形术(TKA)之后的深部静脉血栓形成或者肺血栓栓塞症；或者心肌梗塞的二级预防。
脑部： 
预防或者治疗脑梗塞、缺血性脑血管疾病、心房纤维颤动引起的血栓性中风、心力衰竭、瓣(膜)疾病和心脏瓣膜置换术、急性缺血性脑卒中、急性期脑血栓症、蛛网膜下出血后脑血管收缩、阿耳茨海默(氏)病、短暂性缺血发作(TIA)，混合性痴呆、脑血管痴呆、无症状/多发性脑梗塞、腔隙梗塞等、脑梗塞的预后改善或者继发发作预防、预防或者治疗颅外和颅内动脉旁路术之后的血栓、与溶血栓药联用或者补充使用治疗脑梗塞(其中，缺血脑血管疾病)，与抗-血小板药物如阿司匹林联合治疗用于预防脑梗塞的发作。 
心脏： 
预防或者治疗急性冠状疾病如急性心肌梗塞、心肌梗塞、缺血冠状疾病、不稳定心绞痛、心肌病、急性心力衰竭、充血性慢性心力衰竭、瓣(膜)疾病等，急性冠状疾病如心绞痛的预后改善或者继发发作预防，预防或者治疗动脉瓣(膜)或者人工心脏置换术后的血栓形成，预防或者治疗冠状干预如支架留置或者PTCA(经皮冠状腔内血管成形术)或者经皮腔内斑块旋切术之后的血管再阻塞(vascular reocclusion)以及再狭窄、预防或者治疗冠状分流手术之后的血管再阻塞以及再狭窄、与溶血栓药联用或者补充使用治疗急性冠状疾病、与抗-血小板药物如阿司匹林联合治疗用于预防心肌梗塞的发作。 
外周： 
预防或者治疗深部静脉血栓形成、慢性动脉梗塞(chronic arterial obliterans)、闭塞性动脉硬化(arteriosclerotic obliterans)、外周循环衰竭如伯格(氏)病、冻疮后的外周循环衰竭、动脉瘤、静脉曲张、成人呼吸窘迫综合征、急性肾功能衰竭、慢性肾病(例如糖尿病肾病、慢性肾小球肾炎、IgA肾病等)，糖尿病循环障碍、疼痛、神经疾病、糖尿病并发症如糖尿病性视网膜病等，深部静脉血栓形成的预防改善或者继发发作预防、预防或者治疗关节手术包括整个髋关节成形术(THA)或者全膝关节成形术(TKA)之后的深部静脉血栓形成或者肺血栓栓塞症，预防或者治疗整形外科、整形外科或者一般外科手术包括脊柱手术之后的深部静脉血栓形成或者肺血栓栓塞症、预防或者治疗外周血管旁路手术或者人造血管或者大静脉滤网留置之后的血栓、预防或者治疗支架留置或者PTA(经皮腔内血管成形术)或者外周血管干预如经皮腔内斑块旋切术之后的再阻塞以及狭窄、预防或者治疗伴有急性内脏疾病的深部静脉血栓形成或者肺血栓栓塞症、与溶血栓药联用或者补充使用治疗深部静脉血栓形成和肺血栓栓塞症、与抗-血小板药物如阿司匹林联合治疗用于治疗外周循环衰竭如动脉硬化。 
其他： 
预防或者治疗肺栓塞、急性肺栓塞、经济舱位综合征、血小板减少或者血液凝结系统的激活或者透析引起的补体激活、大手术导致的血小板减少、血小板减少性紫癜、在罹患动脉硬化发展或者癌症转移或者全身炎性反应综合征(SIRS)或者胰腺炎或者癌症或者白血病或者大手术或者脓毒症等等的病人中发展的弥散性血管内凝结综合征(DIC)，由血量不足或者缺血或者血液流滞导致的多种器官疾病如肝功能疾病、由中风或者DIC(例如肺衰、肝衰、肾衰、心力衰竭等)进展引起的多器官衰竭、全身性红斑狼疮、弥漫性胶原疾病、甲状腺功能亢进、产褥期瘫痪等，抑制移植的排异反应、器官保护或者移植的功能改善、预防血液凝结血液体外循环中的再灌注、用于抑制由肝素给药引起的血小板减少的发展的替代治疗、促进褥疮或者伤口愈合、抑制对多种激素补充疗法的血液过度凝结反应的激活、对香豆素药物包括华法林产生抗性或者作用不佳的患者的替代治疗、抑制对给药血液制剂或者含凝血因子制剂等过度凝结反应的激活。 
本发明的或其盐化合物(I)可以经口服或者肠胃外以其自身或者包括可 药用载体的组合物的形式给药。
包含本发明的化合物(I)或其盐的药物组合物的口服剂型包括片剂(包括糖包衣片剂，膜包衣片剂)、丸剂、颗粒、粉末、胶囊(包括软胶囊、微囊)，糖浆、乳剂以及悬浮液。包含本发明的化合物(I)或其盐的药物组合物的肠胃外剂型包括注射剂、滴剂以及栓剂。有利地本发明的化合物(I)或其盐以及适当的碱(例如丁酸聚合物、乙醇酸聚合物、丁酸-乙醇酸共聚物、丁酸聚合物以及乙醇酸聚合物的混合物、聚甘油脂肪酸酯等)配制成为缓释剂型。 
化合物(I)或其盐在本发明的药物组合物中的含量随组合物的形式而不同，并且通常为2～85％重量，优选地5～70％重量的总组合物。 
化合物(I)或其盐可以配制成上述剂型，利用本领域通常使用的(例如在日本药典等中公开的方法)。当化合物(I)或其盐配制成为上述剂型的时候，必要的时候，可以加入适当量的制药领域通常使用的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、表面活性剂、助悬剂、乳化剂等等。 
例如，当化合物(I)或其盐配制成片剂的时候，可以加入赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等等。当化合物(I)或其盐配制成丸剂或者颗粒剂的时候，可以加入赋形剂、粘合剂、崩解剂等等。当化合物(I)或其盐配制成粉末或者胶囊的时候，可以加入赋形剂等等。当化合物(I)或其盐配制成糖浆剂的时候，加入甜味剂等等。当化合物(I)或其盐配制成乳剂或者悬浮剂的时候，加入助悬剂、表面活性剂、乳化剂等等。 
赋形剂包括乳糖、白糖、葡萄糖、淀粉、蔗糖、微晶纤维素、甘草粉末、甘露醇、碳酸氢钠、磷酸钙、硫酸钙等。 
粘合剂包括5～10％重量的淀粉糊、10～20％重量的阿拉伯树胶溶液或者明胶溶液，1～5％重量的黄芪胶溶液、羧基甲基纤维素溶液，藻酸钠溶液，甘油等。 
崩解剂包括淀粉、碳酸钙等。 
润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、纯净滑石粉等。 
甜味剂包括葡萄糖、果糖、转化糖、山梨(糖)醇、木糖醇、甘油、单糖浆等。 
表面活性剂包括月桂基硫酸钠、聚山梨酯80、去水山梨糖醇单脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯40等。 
助悬剂包括阿拉伯树胶、藻酸钠、羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、 斑脱土等。 
乳化剂包括阿拉伯树胶、黄芪胶、明胶、聚山梨酯80等。 
进一步，当的时候化合物(I)或其盐配制成上述剂型的时候，需要的时候，可以加入适当量的药学领域通常使用的着色剂，防腐剂、调味剂、矫正药、稳定剂、增稠剂等等。 
本发明的包含化合物(I)或其盐的药物组合物是安全的并且具有低毒性可以安全地使用。本发明的药物组合物的日剂量随病症以及患者的体重、化合物的种类，给药途径等而不同。例如，当对患有血栓症的成年患者(体重约60kg)经口服给药的时候，每日剂量为约1～1000mg，优选地约3～500mg，更优选地约10～350mg的活性成分(化合物(I)或其盐)，所述的剂量可以一次给药或者以两或者三分配部分给药。 
当本发明的化合物(I)或其盐经肠胃外给药的时候，通常以溶液形式(例如注射剂)给药。每次剂量取决于治疗的对象、靶向器官、症状、给药方法等。例如，方便地，约0.01mg～约100mg，优选地约0.01～约50mg，更优选地约0.01～约20mg每公斤体重的化合物(I)或其盐经静脉以注射剂的剂型给药。注射剂包括，除了静脉内注射剂以外，皮下注射剂、真皮内注射剂、肌肉内注射剂、滴剂注射剂等。长效制剂包括离子电渗疗法透皮剂。所述的注射剂利用本身公知的方法制备得到，即，将本发明的化合物(I)或其盐在无菌水或者油性液体中溶剂、悬浮或者乳化。注射用水性液体包括生理盐水，以及等张溶液包含葡萄糖以及其他的补充剂(例如D-山梨(糖)醇、D-甘露醇、氯化钠等)并且可以组合使用合适的增溶剂，例如，醇(例如乙醇)，多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)或者非离子表面活性剂(例如聚山梨酯80、HCO-50)。注射油性液体包括(芝)麻油以及(大)豆油并且可以组合使用增溶剂如苯甲酸苄基酯或者苄基醇。此外，缓冲剂(例如磷酸盐缓冲剂、乙酸钠缓冲剂)，抚慰剂(例如苯扎氯铵、普鲁卡因盐酸盐等)，稳定剂(例如人血清白蛋白、聚乙二醇等)，防腐剂(例如苄基醇、苯酚等)等等可以加入。由此得到的注射剂通常充填到安瓿中。 
本发明的药物组合物能够适当地联用药物(下文中称为相伴药物)如溶血栓药(例如TPA、尿激酶等)，阿耳茨海默(氏)病治疗药物(例如艾地苯醌、长春西丁等)，胆固醇治疗药物(例如HMG-CoA还原酶抑制剂如辛伐他汀、普伐他汀等)，TG降低药物(例如氯贝丁酯等)，AII拮抗剂(例如坎地沙坦、 氯沙坦等)，抗-血小板药物(例如氯吡格雷、阿昔单抗、阿司匹林等)，Ca拮抗剂(例如马尼地平、氨氯地平等)，ACE抑制剂(例如依那普利、卡托普利等)，β阻滞剂(例如美托洛尔、卡维地洛等)或者抗心律失常药(例如普鲁卡因胺等)。相伴药物可以为低分子化合物，高分子蛋白、多肽、抗体或者疫苗。本发明的化合物以及相伴药物的给药方式没有特别的限制，只要本发明的化合物以及相伴药物给药的时候是组合的。例如，如给药方式包括(1)通过将本发明的化合物以及相伴药物同时配制得到的单一制剂给药，(2)同时给药两种制剂，分别地配制本发明的化合物以及相伴药物，通过单一的给药途径，(3)以一定的时间间隔分开给药两种制剂，通过将本发明的化合物以及相伴药物分开配制，通过单一给药途径，(4)同时给药两种制剂，通过将本发明的化合物以及相伴药物分开配制，通过不同的给药途径，并且(5)以一定的时间间隔分开给药两种制剂，通过将本发明的化合物以及相伴药物分开配制，通过不同的给药途径(例如给药本发明的化合物然后给药相伴药物，或者以相反的顺序给药)。相伴药物的剂量可以基于临床使用的剂量适当地选择。此外，基于给药的对象、给药途径、治疗的疾病、症状及其组合适当地选择本发明的化合物以及相伴药物的组合比。例如，当给药对象为人的时候，可以使用0.01～100重量份的相伴药物，基于1重量份的本发明的化合物。 
本发明的最佳实施方式 
本发明进一步通过实施例、制备例和实验例进行举例说明，这些例子不是用来限制本发明的，而且可以在不脱离本发明的范围的情况下进行修改。 
在实施例中，柱层析的洗脱利用TLC(薄层层析)观察证实。对于TLC观察，使用由Merck制造的60F254或者由Fuji Silysia Chemical Ltd制造的NH。作为TLC板，利用在柱层析中洗脱溶剂作为展开剂，并且使用UV检测仪作为检测方法。作为柱用硅胶，使用由Merck制造的Kiesel Gel 60(70～230目)或者Kiesel Gel 60(230～400目)。作为柱用碱性硅胶，使用由Fuji Silysia Chemical Ltd.制造的碱性硅胶NH-DM1020(100～200目)。NMR谱利用Varian Gemini 200-型或者Mercurry 300-型分光计测量，利用四甲基硅烷作为内标或者外标，并且化学位移以δ值表示以及耦合常数以Hz表示。IR 谱利用Shimadzu FTZR-8200-型分光计测量。对于混合溶剂在(  )中显示的数据为各种溶剂的体积混合比。此外，对于溶液，％表示100ml溶液中的溶质量(克)。此外，在实施例中使用的符号具有下述含义。 
s：单重峰 
d：双重峰 
t：三重峰 
q：四重峰 
dd：双双峰 
m：多重峰 
br：宽峰 
brs：宽单峰 
J：耦合常数 
THF：四氢呋喃 
DMF：N，N’-二甲基甲酰胺 
DMSO：二甲亚砜 
CDI：N，N’-羰基二咪唑 
WSC：水-溶的碳二亚胺 
HOBt：1-羟基苯并三唑 
参考例1 
(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)硫基]-2-羟基丙酸 
1a)(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)硫基]-2-羟基丙酸甲基酯 
在氩气气氛下，在冰-冷的条件下，将3M的乙基溴化镁的乙醚溶液滴加到THF(25mL)中。在0℃，向该溶液中滴加6-氯萘-2-硫醇(5.0g)的THF溶液(50mL)，并将混合物在室温搅拌30分钟。向得到的溶液中滴加(2R)-环氧乙烷(oxylane)-2-羧酸甲基酯(2.3mL)的THF溶液(15mL)，并将混合物在室温搅拌3小时。将氯化铵水溶液(50mL)加入到反应混合物中，并将混 合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。将萃取物用饱和的盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。将残留物从己烷/乙酸乙酯(3∶1)重结晶得到无色针状晶体的标题化合物(5.9g，77％)。 
NMR(CDCl3)δ：3.12(1H，d，J＝6.0)，3.35(1H，dd，J＝14.1，5.7)，3.48(1H，dd，J＝14.1，4.2)，3.58(3H，s)，4.43-4.48(1H，m)，7.39-7.43(1H，m)，7.49-7.52(1H，m)，7.66-7.69(2H，m)，7.76-7.77(1H，m)，7.83-7.84(1H，m)。 
1b)(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)硫基]-2-羟基丙酸 
将8N氢氧化钠水溶液(6.8mL)加入到在参考例1a)中得到的(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)硫基]-2-羟基丙酸甲基酯(5.4g)的乙醇溶液(150mL)中，并将混合物在室温搅拌3小时。减压蒸发去除乙醇，并且然后过滤收集形成的沉淀。将固体悬浮在水(100mL)中，用1N盐酸调节悬浮液的pH至约3，并且然后过滤收集沉淀得到白色固体的标题化合物(5.0g，97％)。 
NMR(CD3OD)δ：3.27(1H，dd，J＝14.1，6.9)，3.51(1H，dd，J＝14.1，4.2)，4.33(1H，dd，J＝6.9，4.2)，7.40-7.43(1H，m)，7.51-7.54(1H，m)，7.71-7.77(2H，m)，7.82(1H，s)，7.86(1H，s)。 
实施例1 
1’-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}-1，4’-联哌啶-2-酮 
Figure BSA00000374219800351
将WSC(0.19g)加入到(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酸(0.31g)，1，4’-哌啶-2-酮(JP 2001-524466 A)(0.18g)和HOBt(0.15g)的DMF混合物(15mL)中，并将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，并用二氯甲烷和碳酸氢钠的水溶液稀释。分离有机层，在无水硫酸钠上干燥，并减压浓缩。将残留物经碱性硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得到标题化合物(0.26g，54％)，为无色粉末。 
NMR(CDCl3)δ：1.62-1.79(9H，m)，2.41-2.45(2H，m)，2.68-2.82(1H，m)，3.14-3.26(3H，m)，3.40-3.48(2H，m)，3.97-4.01(1H，m)，4.60-4.68(1H，m)， 4.80-4.84(1H，m)，4.96-5.04(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝2.1，8.7)，7.94-7.97(4H，m)，8.51(1H，s)。 
元素分析C23H27ClN2O5S·H2O·0.2CH2Cl2
计算值(％)：C，54.21；H，5.77；N，5.45 
实测值(％)：C，54.44；H，5.56；N，5.17 
实施例2 
1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮 
Figure BSA00000374219800361
根据类似于在实施例1中描述的方式，从1-(4-哌啶基)-2-吡咯烷酮(JP 08-502511 A)得到无色粉末的标题化合物(0.19g，41％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.62-1.87(3H，m)，2.01-2.08(3H，m)，2.39-2.44(2H，m)，2.66-2.81(1H，m)，3.13-3.48(5H，m)，3.75-4.24(3H，m)，4.61-4.65(1H，m)，5.02-5.03(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝2.1，8.7)，7.94-7.97(4H，m)，8.51(1H，s)。 
元素分析C22H25ClN2O5S·0.5H2O 
计算值(％)：C，55.75；H，5.53；N，5.91 
实测值(％)：C，55.63；H，5.74；N，5.71 
实施例3 
1-(1-{3-((6-氯萘-2-基)磺酰基]丙酰基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮 
在将3-((6-氯萘-2-基)磺酰基)丙酸(0.30g)，HOBt(0.23g)和WSC(0.29g)溶解在DMF(10mL)中之后，将1-(哌啶-4-基)-2-吡咯烷酮(0.17g)和三乙基 胺(0.10g)加入到其中，并将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，并用乙酸乙酯和碳酸氢钠的水溶液稀释。分离有机层，在无水硫酸钠上干燥，并减压浓缩。将残留物经碱性硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得到无色粉末的标题化合物(0.17g，39％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.45-1.80(4H，m)，1.97-2.07(2H，m)，2.40(2H，t，J＝4.9)，2.53-2.62(1H，m)，2.84-2.99(2H，m)，3.08-3.18(1H，m)，3.29(2H，t，J＝7.1)，3.47-3.63(2H，m)，3.88-3.94(1H，m)，4.11-4.21(1H，m)，4.61-4.66(1H，m)，7.60(1H，dd，J＝1.9，8.9)，7.89-7.97(4H，m)，8.48(1H，s)。 
元素分析C22H25ClN2O4S 
计算值(％)：C，58.85；H，5.61；N，6.24 
实测值(％)：C，58.89；H，5.77；N，6.25 
实施例4 
3-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)-1，3- 
Figure BSA00000374219800371
唑烷-2-酮 
Figure BSA00000374219800372
根据类似于在实施例1中描述的方式，从3-(哌啶-4-基)-1，3- 
Figure BSA00000374219800373
唑烷-2-酮(JP 09-501439 A)(0.17g)得到无色粉末的标题化合物(0.19g，41％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.52-1.95(4H，m)，2.67-2.82(1H，m)，3.13-3.26(1H，m)，3.41-3.56(4H，m)，3.68-3.84(1H，m)，3.95-4.03(2H，s)，4.36(2H，t，J＝8.0)，4.62-4.67(1H，m)，4.96-5.06(1H，m)，7.60(1H，dd，J＝2.1，8.9)，7.91-7.97(4H，m)，8.51(1H，s)。 
元素分析C21H23ClN2O6S·0.5H2O 
计算值(％)：C，52.99；H，5.08；N，5.89 
实测值(％)：C，52.91；H，5.06；N，5.91 
实施例5 
2-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)异吲哚啉 -1-酮 
根据类似于在实施例1中描述的方式，从2-(哌啶-4-基)异吲哚啉-1-酮(JP06-038761A)(0.22g)，得到无色粉末的标题化合物(0.13g，25％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.68-1.87(3H，m)，1.88-2.05(2H，m)，2.77-2.90(1H，m)，3.22-3.35(1H，m)，3.44-3.51(2H，m)，4.05-4.10(1H，m)，4.33-4.36(2H，m)，4.52-4.60(1H，m)，4.68-4.76(1H，m)，5.00-5.08(1H，m)，7.46-7.61(4H，m)，7.86(1H，d，J＝7.4)，7.95-7.98(4H，m)，8.52(1H，s)。 
元素分析C26H25ClN2O5S·H2O 
计算值(％)：C，58.81；H，5.12；N，5.28 
实测值(％)：C，58.74；H，5.17；N，5.24 
实施例6 
(R，S)-1-(1-{3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮 
根据类似于在实施例1中描述的方式，从(R，S)-3-((6-氯萘-2-基)磺酰基)-2-羟基丙酸(0.31g)，得到无色粉末的标题化合物(0.15g，32％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.55-1.87(3H，m)，2.01-2.05(3H，m)，2.39-2.44(2H，m)，2.70-2.81(1H，m)，3.13-3.48(5H，m)，3.75-4.24(3H，m)，4.59-4.66(1H，m)，4.98-5.04(1H，m)，7.60(1H，dd，J＝2.1，8.7)，7.94-7.98(4H，m)，8.51(1H，s)。 
元素分析C22H25ClN2O5S·1.5H2O·0.4AcOEt 
计算值(％)：C，53.76；H，5.96；N，5.31 
实测值(％)：C，53.88；H，5.57；N，4.94 
实施例7 
4-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)吗啉-3-酮 
Figure BSA00000374219800391
7a)4-[(2-羟基乙基)氨基]哌啶-1-羧酸苄基酯 
将4-氧代哌啶-1-羧酸苄基酯(7.0g)，2-氨基乙醇(2.8g)和乙酸(2.7g)在1，2-二氯乙烷(150mL)-甲醇(10mL)中的溶液在室温搅拌3小时，将三乙酰氧基硼氢化钠(12.7g)加入到其中，并将混合物在室温搅拌15小时。将1N氢氧化钠溶液加入到反应混合物中，水层的pH调节至约12，并且然后分离有机层。将有机层在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸除溶剂得到无色油状的标题化合物(9.0g，定量的)。 
NMR(CDCl3)δ：1.21-1.33(2H，m)，1.86-1.97(4H，m)，2.58-2.67(1H，m)，2.78-2.92(4H，m)，3.63(2H，t，J＝5.2)，4.10(2H，br)，5.12(2H，s)，7.29-7.36(5H，m)。 
7b)4-(3-氧代-4-吗啉基)哌啶-1-羧酸苄基酯 
将在实施例7a)中得到的4-[(2-羟基乙基)氨基]哌啶-1-羧酸苄基酯(7.5g)和三乙基胺(4.1mL)溶解在THF(70mL)中，在冷却到0℃的条件下，将氯代乙酰氯(2.2mL)滴加到其中，并将混合物在0℃搅拌2小时。减压蒸发去除溶剂，将残留物用水稀释，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用5％柠檬酸水溶液以及饱和的盐水溶液洗涤，并在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸除溶剂。将残留物溶解在DMF(60mL)中，将溶液冷却到0℃，并且然后将氢化钠(60％油中分散体；1.2g)加入到反应混合物中。将混合物在0℃搅拌1小时，在室温搅拌1小时，并且在80℃搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，将水加入到其中，将溶液用1N盐酸酸化，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用洗涤水以及饱和的盐水溶液，并在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸除溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷＝2/1～乙酸乙酯)得到标题化合物(3.8g，44％)，为无色油状物。 
NMR(CDCl3)δ：1.56-1.69(4H，m)，2.85-2.93(2H，m)，3.24(2H，t，J＝5.1)， 3.87(2H，t，J＝5.1)，4.19(2H，s)，4.31(2H，br)，4.60-4.71(1H，m)，5.13(2H，s)，7.29-7.37(5H，m)。 
7c)4-(哌啶-4-基)吗啉-3-酮 
将在实施例7b)中得到的4-(3-氧代-4-吗啉基)哌啶-1-羧酸苄基酯(3.8g)溶解在乙醇(50mL)中，将10％钯-碳(包含50％水；0.38g)加入到其中，并将混合物在氢气气氛下在室温搅拌15小时。将反应混合物过滤，并在减压下蒸除溶剂得到浅黄色油状的标题化合物(2.2g，定量的)。 
NMR(CDCl3)δ：1.54-1.69(5H，m)，2.75(2H，dt，J＝3.0，11.3)，3.13-3.17(2H，m)，3.31(2H，t，J＝5.1)，3.88(2H，t，J＝5.1)，4.19(2H，s)，4.52-4.63(1H，m)。 
7d)4-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)吗啉-3-酮 
将在实施例7c)中得到的4-(哌啶-4-基)吗啉-3-酮(0.18g)，(2S)-3[(6-氯萘-2-基)硫基]-2-羟基丙酸(0.31g)和HOBt(0.23g)溶解在DMF(10mL)中，将WSC(0.29g)加入到其中，并将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，并将残留物用碳酸氢钠的水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物依次用水、5％柠檬酸水溶液以及饱和的盐水溶液洗涤，并在硫酸钠上干燥，并在减压下蒸除溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(从乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝5/1)得到标题化合物(0.20g，42％)，无色粉末。 
NMR(CDCl3)δ：1.60-1.82(4H，m)，2.69-2.83(1H，m)，3.15-3.29(3H，m)，3.41-3.48(2H，m)，3.67-3.90(3H，m)，4.02-4.05(1H，m)，4.20(2H，s)，4.62-4.80(2H，m)，5.02(1H，m)，7.58-7.61(1H，m)，7.94-7.97(4H，m)，8.51(1H，s)。 
元素分析C22H25ClN2O6S·0.5H2O 
计算值(％)：C，53.93；H，5.35；N，5.72 
实测值(％)：C，53.82；H，5.22；N，5.52 
实施例8 
1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌嗪-1-基)哌啶-2-酮 
Figure BSA00000374219800411
8a)1-(4-苄基哌嗪-1-基)哌啶-2-酮 
在0℃向4-苄基哌嗪-1-胺(3.0g)的DMF溶液(70mL)中滴加5-溴varelyl(3.1g)并将混合物进一步在相同的温度下搅拌2小时。将氢化钠(60％油中的分散体；1.3g)加入到反应混合物中，并将混合物在0℃搅拌10分钟，在室温搅拌30分钟，并且在80℃搅拌15小时。减压蒸发去除溶剂，并将残留物用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将萃取物在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸除溶剂。将残留物经碱性硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/4)得到黄色油状的标题化合物(3.0g，70％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.67-1.81(4H，m)，2.37(2H，t，J＝6.6)，2.53(4H，br)，2.74(2H，t，J＝4.9)，3.18(2H，br)，3.37(2H，t，J＝6.0)，3.52(2H，s)，7.23-7.35(5H，m)。 
8b)1-(哌嗪-1-基)哌啶-2-酮 
向在实施例8a)中得到的1-(4-苄基哌嗪-1-基)哌啶-2-酮(1.0g)的甲醇溶液(15mL)中加入20％氢氧化钯-碳(包含50％水，0.20g)，并将混合物在氢气气氛下在室温搅拌15小时。将反应混合物过滤，并在减压下蒸除溶剂得到黄色固体的标题化合物(0.65g，97％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.65-1.85(4H，m)，2.33-2.39(2H，m)，2.66-3.81(10H，m)。 
8c)1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌嗪-1-基)哌啶-2-酮 
将在实施例8b)中得到的1-(哌嗪-1-基)哌啶-2-酮(0.44g)，(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)硫基]-2-羟基丙酸(0.76g)，HOBt(0.37g)和三乙基胺(0.34mL)溶解在DMF(10mL)中，将WSC(0.46g)加入到其中，并将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，并将残留物用碳酸氢钠的水溶液稀释，并用二氯甲烷萃取。将萃取物用碳酸氢钠的水溶液洗涤，并在硫酸钠上干燥，并在减压下蒸除溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，并利用乙酸乙酯重结晶得到无色粉末的标题化合物(0.32g， 28％)。 
m.p.198℃ 
NMR(CDCl3)δ：1.67-1.75(2H，m)，1.79-2.05(2H，m)，2.36(2H，t，J＝6.4)，3.16-3.80(13H，m)，4.99(1H，m)，7.58(1H，dd，J＝1.7，8.7)，7.94-7.97(4H，m)，8.51(1H，s)。 
元素分析C22H26ClN3O5S 
计算值(％)：C，55.05；H，5.46；N，8.75 
实测值(％)：C，54.78；H，5.45；N，8.81 
实施例9 
1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)氮杂环庚-2-酮 
Figure BSA00000374219800421
9a)4-(2-氧代氮杂环庚-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯 
向4-氨基哌啶-1-羧酸苄基酯(1.7g)和三乙基胺(1.1mL)的THF溶液(40mL)中滴加5-溴己酰氯(1.1mL)，并将混合物在0℃搅拌2小时。减压蒸发去除溶剂并将残留物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用5％柠檬酸水溶液以及饱和的盐水溶液洗涤，并在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸除溶剂。将残留物溶解在DMF(40mL)中，并在0℃冷却，将氢化钠(60％在油中的分散体；0.60g)加入到其中，并将混合物在0℃搅拌1小时，在室温搅拌1小时，并在80℃搅拌15小时。减压蒸发去除溶剂，将残留物用水稀释，并将溶液用1N盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水以及饱和的盐水溶液洗涤，并在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸除溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷＝2/1～5/1)得到黄色油状的标题化合物(0.25g，10％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.52-1.69(10H，m)，2.52-2.55(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.20-3.24(2H，m)，4.25(2H，br)，4.63-4.72(1H，m)，5.13(2H，s)，7.26-7.37(5H， m)。 
9b)1-(哌啶-4-基)氮杂环庚-2-酮 
向在实施例9a)中得到的4-(2-氧代氮杂环庚-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(0.25g)的乙醇溶液(10mL)中加入10％钯-碳(包含50％水；0.03g)，并将混合物在氢气气氛下在室温搅拌15小时。将反应混合物过滤，并在减压下蒸除溶剂得到褐色油状的标题化合物(0.15g，定量的)。 
NMR(CDCl3)δ：1.46-1.69(11H，m)，2.52-2.56(2H，m)，2.71(2H，dt，J＝2.9，11.9)，3.09-3.13(2H，m)，3.28-3.31(2H，m)，4.53-4.63(1H，m)。 
9c)1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)氮杂环庚-2-酮 
根据类似于在实施例1中描述的方式，从在实施例9b)中得到的1-(哌啶-4-基)氮杂环庚-2-酮(0.15g)得到无色粉末的标题化合物(0.10g，27％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.50-1.71(10H，m)，2.55-2.57(2H，m)，2.67-2.81(1H，m)，3.12-3.24(3H，m)，3.39-3.46(2H，m)，3.71-3.87(1H，m)，3.95-4.00(1H，m)，4.58-4.66(1H，m)，4.75-4.83(1H，m)，5.02(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝2.3，8.7)，7.94-7.97(4H，m)，8.51(1H，s)。 
元素分析C24H29ClN2O5S 
计算值(％)：C，58.47；H，5.93；N，5.68 
实测值(％)：C，58.24；H，5.75；N，5.56 
实施例10 
1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮 
根据类似于在实施例1中描述的方式，从1-(哌啶-4-基)-2-咪唑烷酮(JP 57-081483 A)(0.17g)，得到无色粉末的标题化合物(0.22g，46％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.55-1.64(2H，m)，1.77-1.85(2H，m)，2.66-2.77(1H，m)，3.11-3.24(1H，m)，3.37-3.45(6H，m)，3.75-3.88(1H，m)，3.97-4.02(2H，m)，4.40(1H，s)，4.61-4.66(1H，m)，4.98-5.03(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝2.3，8.7)，7.94-7.97(4H，m)，8.51(1H，s)。 
元素分析C21H24ClN3O5S 
计算值(％)：C，54.13；H，5.19；N，9.02 
实测值(％)：C，54.06；H，5.16；N，8.95 
实施例11 
1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮 
Figure BSA00000374219800441
将(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)硫基]-2-羟基丙酸(47.2g)，1-(哌啶-4-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(JP 2002-533451 A)(25.0g)，以及HOBt(23.0g)溶解在DMF(450mL)中，将WSC(28.8g)加入到其中，并将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，用碳酸氢钠的水溶液稀释，并用二氯甲烷萃取。将萃取物用5％柠檬酸水溶液以及饱和的盐水溶液洗涤，并在硫酸钠上干燥，并在减压下蒸除溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得到无色粉末的标题化合物(0.12g，15％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.57-1.78(4H，m)，1.90-1.93(2H，m)，2.70-2.76(1H，m)，3.11-3.20(3H，m)，3.27-3.30(2H，m)，3.40-3.48(2H，m)，3.78-3.90(1H，m)，3.94-3.99(1H，m)，4.56-4.66(3H，m)，4.97-5.03(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝1.8，8.7)，7.94-7.97(4H，m)，8.51(1H，s)。 
元素分析C22H26ClN3O5S 
计算值(％)：C，55.05；H，5.46；N，8.75 
实测值(％)：C，54.96；H，5.57；N，8.80 
晶体A 
将上述无色的无定型物质溶解在热的乙酸乙酯中，并且结晶得到无色的晶体作为晶体A。 
m.p.173℃ 
晶体B 
将上述无色的无定型物质溶解在热的甲醇中，浓缩去除约一半的溶剂，并且结晶得到无色的晶体作为晶体B。 
m.p.185℃ 
实施例12 
1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪-2-酮 
Figure BSA00000374219800451
12a)4-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}氨基)哌啶-1-羧酸苄基酯 
根据类似于在实施例7a)中描述的方式，从(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(8.5g)得到无色油状的标题化合物(20g，定量的)。 
NMR(CDCl3)δ：1.23-1.37(3H，m)，1.44(9H，s)，1.83-1.87(2H，m)，2.59-2.66(1H，m)，2.75(2H，t，J＝5.9)，2.85-2.93(2H，m)，3.17-3.23(2H，m)，4.08-4.11(2H，m)，4.89(1H，br)，5.12(2H，s)，7.30-7.36(5H，m)。 
12b)4-{1-[(苯甲酰氧基)羰基]哌啶-4-基}-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 
根据类似于在实施例7b)中描述的方式，从在实施例12a)中得到的4-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}氨基)哌啶-1-羧酸苄基酯(10g)，得到黄色油状的标题化合物(4.7g，43％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.53-1.68(4H，m)，2.88(2H，m)，3.22(2H，t，J＝5.3)，3.59(2H，t，J＝5.3)，4.09(2H，m)，4.30(2H，br)，4.63-4.68(1H，m)，5.13(2H，s)，7.35-7.37(5H，m)。 
12c)4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯 
将在实施例12b)中得到的4-{1-[(苯甲酰氧基)羰基]哌啶-4-基}-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.42g)溶解在三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(1mL)中，并将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩，将甲苯加入残留物中，并且再次减压浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷(15mL)中，并加入福尔马林(37％；0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时之后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.53g)，并将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物用碳酸氢钠的水溶液洗涤，并在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸除溶剂得到浅黄色油状的标题化合物(0.38g，定量的)。 
NMR(CDCl3)δ：1.62(4H，br)，2.32(3H，s)，2.62(2H，t，J＝5.4)，2.88(2H，m)，3.12(2H，s)，3.22(2H，t，J＝5.4)，4.30(2H，br)，4.59-4.70(1H，m)，5.12(2H，s)，7.34-7.37(5H，m)。 
12d)4-甲基-1-(哌啶-4-基)哌嗪-2-酮 
根据类似于在实施例7c)中描述的方式，从在实施例12c)中得到的4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(0.33g)，得到浅黄色油状的标题化合物(0.20g，43％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.56-1.66(5H，m)，2.32(3H，s)，2.61-2.64(2H，m)，2.69-2.78(2H，m)，3.12-3.16(4H，m)，3.28(2H，t，J＝5.4)，4.51-4.61(1H，m)。 
12e)1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪-2-酮 
根据类似于在实施例1中描述的方式，从在实施例12d)中得到的4-甲基-1-(哌啶-4-基)哌嗪-2-酮(0.20g)，得到无色粉末的标题化合物(0.24g，49％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.64-1.79(4H，m)，2.33(3H，s)，2.62-2.77(3H，m)，3.14(2H，s)，3.19-3.27(3H，m)，3.40-3.48(2H，m)，3.70-3.84(1H，m)，3.98-4.02(1H，m)，4.62-4.74(2H，m)，5.01(1H，m)，7.60(1H，dd，J＝1.8，8.7)，7.94-7.97(4H，m)，8.51(1H，s)。 
元素分析C23H28ClN3O5S·0.5H2O 
计算值(％)：C，54.92；H，5.81；N，8.35 
实测值(％)：C，54.71；H，5.81；N，8.38 
实施例13 
1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮 
Figure BSA00000374219800471
13a)4-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯 
将氢化钠(80mg)加入到4-(2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(EP0000485)(0.30g)的DMF溶液(5mL)中，将混合物在室温搅拌30分钟。加入碘甲烷(0.25mL)之后，将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、5％柠檬酸水溶液以及饱和的盐水溶液洗涤，并在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸除溶剂得到无色油状的标题化合物(0.32g，定量的)。 
NMR(CDCl3)δ：1.51-1.71(4H，m)，2.78(3H，s)，2.82-2.90(2H，m)，3.20-3.31(4H，m)，3.86-3.94(1H，m)，4.27(2H，br)，5.12(2H，s)，7.34-7.37(5H，m)。 
13b)1-甲基-3-(哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮 
根据类似于在实施例7c)中描述的方式，从在实施例13a)中得到的4-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(0.32g)，得到无色油状的标题化合物(0.18g，定量的)。 
NMR(CDCl3)δ：1.48-1.71(5H，m)，2.66-2.74(2H，m)，2.78(3H，m)，3.10-3.14(2H，m)，3.24-3.29(4H，m)，3.77-3.85(1H，m)。 
13c)1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮 
根据类似于在实施例1中描述的方式，从在实施例13b)中得到的1-甲基-3-(哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮(0.18g)，得到无色粉末的标题化合物(0.22g，46％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.54-1.86(4H，m)，2.66-2.74(1H，m)，2.79(3H，s)，3.11-3.33(5H，m)，3.39-3.47(2H，m)，3.72-3.85(1H，m)，3.95-4.01(2H，m)，4.60-4.64(1H，m)，4.98-5.04(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝1.7，8.7)，7.94-8.02(4H，m)，8.51(1H，s)。 
元素分析C22H26ClN3O5S·H2O 
计算值(％)：C，53.06；H，5.67；N，8.44 
实测值(％)：C，53.14；H，5.91；N，8.62 
实施例14 
1-苄基-3-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮 
Figure BSA00000374219800481
根据类似于在实施例1中描述的方式，从1-苄基-3-(哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮(0.26g)(EP0000485)，得到无色粉末的标题化合物(0.23g，41％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.54-1.86(4H，m)，2.66-2.79(1H，m)，3.20-3.24(5H，m)，3.40-3.44(2H，m)，3.72-3.84(1H，m)，3.96-4.16(2H，m)，4.38(2H，s)，4.62-4.65(1H，m)，5.02-5.03(1H，m)，7.28-7.34(5H，m)，7.59(1H，dd，J＝1.8，8.7)，7.94-7.97(4H，m)，8.51(1H，s)。 
元素分析C28H30ClN3O5S·0.5H2O 
计算值(％)：C，59.51；H，5.53；N，7.44 
实测值(％)：C，59.68；H，5.80；N，7.46 
实施例15 
1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮 
Figure BSA00000374219800482
15a)1-(4-苄基哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮 
根据类似于在实施例8a)中描述的方式，从4-溴丁酰氯(11.7g)得到黄色油状的标题化合物(5.10g，31％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.95-2.05(2H，m)，2.34(2H，t，J＝8.6)，2.61-2.64(4H，m)，2.94-2.97(4H，m)，3.45(2H，t，J＝7.0)，3.53(2H，s)，7.25-7.32(5H，m)。 
15b)1-(哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮 
根据类似于在实施例8b)中描述的方式，从在实施例15a)中得到的1-(4-苄基哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(5.1g)，得到无色油状的标题化合物(3.2g，95％)。 
NMR(CDCl3)δ：2.00-2.07(4H，m)，2.33-2.37(2H，m)，2.93-2.99(6H，m)，3.45-3.49(2H，m)。 
15c)1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮 
根据类似于在实施例1中描述的方式，从在实施例15b)中得到的1-(哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(0.34g)，得到无色粉末的标题化合物(0.28g，30％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.99-2.09(2H，m)，2.36(2H，t，J＝8.4)，3.04-3.14(4H，m)，3.39-3.50(4H，m)，3.64-3.85(5H，m)，4.98-5.03(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝1.9，8.7)，7.94-7.97(4H，m)，8.51(1H，s)。 
元素分析C21H24ClN3O5S 
计算值(％)：C，54.13；H，5.19；N，9.02 
实测值(％)：C，54.07；H，5.21；N，9,09 
实施例16 
1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基)-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮 
Figure BSA00000374219800491
16a)4-({[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸苄基酯 
将2-氨基乙醛二甲基缩醛(0.36g)加入到4-异氰酸基哌啶-1-羧酸苄基酯(0.88g)的乙腈溶液(15mL)中，并将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩之后，将残留物用0.01N盐酸稀释，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和的盐水溶液洗涤，并在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸除溶剂得到无色油状的标题化合物(1.24g，定量的)。 
NMR(CDCl3)δ：1.29(2H，m)，1.91-1.96(2H，m)，2.90-2.99(2H，m)，3.30(2H，t，J＝5.7)，3.40(6H，s)，3.72-3.79(1H，m)，4.09(2H，m)，4.35(1H，t，J＝5.1)，4.57-4.61(2H，m)，5.12(2H，s)，7.31-7.36(5H，m)。 
16b)4-{2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯 
将在实施例16a)中得到的4-({[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸苄基酯(0.37g)溶解在水(5mL)和甲醇(10mL)中，并将1N盐酸(5mL)加入到其中。将混合物在室温搅拌3天。将反应混合物减压浓缩之后，将残留物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水以及饱和的盐水溶液洗涤，并在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸除溶剂得到无色固体的标题化合物(0.27g，90％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.63(2H，m)，1.92-1.96(2H，m)，2.88-2.96(2H，m)，4.09-4.22(1H，m)，4.34(2H，br)，5.14(2H，s)，6.19(1H，t，J＝2.4)，6.30(1H，t，J＝2.6)，7.26-7.38(5H，m)，9.66(1H，br)。 
16c)1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮 
根据类似于在实施例7c)中描述的方式，从在实施例16b)中得到的4-{2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(0.26g)，得到为无色的固体的标题化合物(0.14g，定量的)。 
NMR(CDCl3)δ：2.03-2.07(2H，m)，2.32-2.46(4H，m)，2.97-3.07(2H，m)，3.53-3.57(2H，m)，4.09-4.17(1H，m)，6.31(1H，d，J＝3.0)，6.37(1H，d，J＝2.6)。 
16d)1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮 
根据类似于在实施例1中描述的方式，从在实施例16c)中得到的1-(哌 啶-4-基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(0.14g)，得到无色粉末的标题化合物(40mg，10％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.62-1.78(2H，m)，2.05-2.34(4H，m)，2.69-2.85(1H，m)，3.16-3.30(1H，m)，3.42-3.56(2H，m)，4.09-4.14(1H，m)，4.20-4.28(1H，m)，4.63-4.70(1H，m)，5.00-5.06(1H，m)，6.22(1H，dd，J＝3.0，12.4)，6.29-6.30(1H，m)，7.60(1H，dd，J＝1.9，8.7)，7.95-7.98(4H，m)，8.51(1H，s)。 
元素分析C21H22ClN3O5S·.5H2O 
计算值(％)：C，53.33；H，4.90；N，8.88 
实测值(％)：C，53.56；H，4.97；N，8.62 
实施例17 
1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)-3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮 
Figure BSA00000374219800511
根据类似于在实施例1中描述的方式，从1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(0.22g)得到无色粉末的标题化合物(0.29g，55％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.93-2.02(2H，m)，2.38-2.55(2H，m)，2.76-2.85(1H，m)，3.21-3.30(1H，m)，3.48-3.57(2H，m)，3.87-3.97(1H，m)，4.11-4.18(1H，m)，4.55-4.56(1H，m)，4.75-4.79(1H，m)，5.10-5.11(1H，m)，7.05-7.15(4H，m)，7.58-7.61(1H，m)，7.95-7.98(4H，m)，8.53(1H，s)，8.80-8.84(1H，m)。 
元素分析C25H24ClN3O5S·0.5H2O 
计算值(％)：C，57.41；H，4.82；N，8.03 
实测值(％)：C，57.70；H，5.04；N，7.69 
实施例18 
1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮 
Figure BSA00000374219800521
根据类似于在实施例1中描述的方式，从3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(WO 9638471)(0.27g)和三乙基胺(0.10g)，得到无色粉末的标题化合物(95mg，18％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.89-2.00(2H，m)，2.32-2.52(2H，m)，2.76-2.89(1H，m)，3.21-3.34(1H，m)，3.42(3H，s)，3.45-3.55(2H，m)，3.80-3.88(1H，m)，4.09-4.16(1H，m)，4.55-4.64(1H，m)，4.74-4.77(1H，m)，5.05-5.10(1H，m)，6.99-7.12(4H，m)，7.60(1H，dd，J＝1.9，8.7)，7.95-7.98(4H，m)，8.53(1H，s)。 
元素分析C26H26ClN3O5S·0.5H2O 
计算值(％)：C，58.15；H，5.07；N，7.82 
实测值(％)：C，58.21；H，5.20；N，7.60 
实施例19 
(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-1-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇 
Figure BSA00000374219800522
19a)1-苄基-4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)哌啶 
根据类似于在实施例8a)中描述的方式，从3-氯丙基磺酰氯(3.5mL)和4-氨基-1-苄基哌啶(5.0g)，得到黄色固体的标题化合物(4.90g，63％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.75-1.88(4H，m)，2.03-2.12(2H，m)，2.28-2.38(2H，m)，2.91-2.95(2H，m)，3.13(2H，t，J＝7.6)，3.28(2H，t，J＝6.6)，3.42-3.49(1H，m)，3.49(2H，s)，7.25-7.34(5H，m)。 
19b)4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)哌啶 
根据类似于在实施例8b)中描述的方式，从在实施例19a)中得到的1-苄基-4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)哌啶(4.90g)，得到为无色的固体的标题化合物(3.45g，定量的)。 
NMR(CDCl3)δ：1.59-1.92(6H，m)，2.28-2.39(2H，m)，2.70(2H，dt，J＝2.3，12.1)，3.11-3.16(3H，m)，3.30(2H，t，J＝6.8)，3.49-3.60(1H，m)。 
19c)(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-1-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)哌啶-1-基]-1-氧代丙-2-醇 
根据类似于在实施例1中描述的方式，从在实施例19b)中得到的4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)哌啶(0.23g)，得到无色粉末的标题化合物(0.28g，51％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.63-1.84(2H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.32-2.42(2H，m)，2.72-2.94(1H，m)，3.14-3.30(5H，m)，3.40-3.46(2H，m)，3.64-3.81(2H，m)，3.93-4.02(1H，m)，4.46-4.58(1H，m)，4.97-5.02(1H，m)，7.60(1H，dd，J＝2.1，8.9)，7.94-7.97(4H，m)，8.51(1H，s)。 
元素分析C21H25ClN2O6S2
计算值(％)：C，50.34；H，5.03；N，5.59 
实测值(％)：C，50.02；H，5.04；N，5.42 
实施例20 
1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)-3-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮 
Figure BSA00000374219800531
根据类似于在实施例1中描述的方式，从1-甲基-3-(哌啶-4-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(JP 2002-533451 A)(75mg)得到无色粉末的标题化合物(60mg，32％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.52-1.84(4H，m)，1.93-1.96(2H，m)，2.65-2.79(1H，m)，2.94(3H，s)，3.09-3.25(5H，m)，3.38-3.46(2H，m)，3.75-3.86(1H，m)，3.92-3.97 (1H，m)，4.57-4.68(2H，m)，4.96-5.05(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝2.2，8.6)，7.94-7.97(4H，m)，8.51(1H，s)。 
元素分析C23H28ClN3O5S·0.6H2O 
计算值(％)：C，54.72；H，5.83；N，8.32 
实测值(％)：C，54.61；H，5.82；N，8.19 
实施例21 
3-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)-1，3-氧氮杂环己烷-2-酮 
Figure BSA00000374219800541
根据类似于在实施例1中描述的方式，从3-(哌啶-4-基)-1，3-氧氮杂环己烷-2-酮(JP 2002-533451 A)(0.37g)，得到无色粉末的标题化合物(0.39g，41％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.65-2.08(6H，m)，2.66-2.80(1H，m)，3.17-3.25(3H，m)，3.40-3.48(2H，m)，3.68-3.84(1H，m)，4.00-4.04(1H，m)，4.25(2H，t，J＝5.2)，4.38-4.45(1H，m)，4.62-4.70(1H，m)，4.95-5.05(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝2.1，8.7)，7.94-7.97(4H，m)，8.51(1H，s)。 
元素分析C22H25ClN2O6S·0.5H2O 
计算值(％)：C，53.93；H，5.35；N，5.72 
实测值(％)：C，54.23；H，5.36；N，5.50 
实施例22 
1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌嗪-1-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮 
Figure BSA00000374219800542
22a)1-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮 
将3-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(2.0g)，亚硫酰氯(1.5ml)以及氯化锌(10mg)的混合物在80℃搅拌15小时。将混合物冷却至室温，并在0℃将反应混合物滴加到4-苄基哌嗪-1-胺(3.8g)的THF溶液(50mL)中，然后在0℃搅拌2小时。将氢化钠(60％在油中的分散体；2.4g)加入到其中，并将混合物在室温搅拌15小时。将冰加入到其中，并且然后将反应混合物减压浓缩。将残留物用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将萃取物在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸除溶剂。将得到的残留物经碱性硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/5)得到黄色油状的标题化合物(2.0g，37％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.18(3H，d，J＝7.2)，1.48-1.63(1H，m)，2.12-2.29(1H，m)，2.28-2.49(1H，m)，2.62(4H，dd)，2.84-3.08(4H，m)，3.26-3.47(2H，m)，3.48-3.64(2H，m)，7.20-7.40(5H，m)。 
22b)3-甲基-1-(哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮 
根据类似于在实施例8b)中描述的方式，从在实施例22a)中得到的1-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2.0g)，得到无色粉末的标题化合物(1.22g，91％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.19(3H，d，J＝7.2Hz)，1.51-1.68(1H，m)，1.76-1.93(1H，m)，2.14-2.29(1H，m)，2.32-2.48(1H，m)，2.88-3.08(8H，m)，3.31-3.48(2H，m)。 
22c)1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌嗪-1-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮 
根据类似于在实施例1中描述的方式，得到无色粉末的标题化合物(0.25g，52％)，从在实施例22b)中得到的3-甲基-1-(哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(0.18g)。 
NMR(CDCl3)δ：1.19(3H，d，J＝7.0)，1.58-1.71(1H，m)，2.15-2.33(1H，m)，2.33-2.51(1H，m)，3.00-3.20(4H，m)，3.31-3.49(4H，m)，3.58-3.73(3H，m)，3.72-3.88(2H，m)，4.92-5.10(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.9，2.1)，7.94-8.00(4H，m)，8.51(1H，s)。 
元素分析C22H26ClN3O5S·0.5H2O 
计算值(％)：C，54.04；H，5.57；N，8.59 
实测值(％)：C，54.30；H，5.63；N，8,37 
实施例23 
1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌嗪-1-基)-5-甲基吡咯烷-2-酮 
Figure BSA00000374219800561
23a)1-(4-苄基哌嗪-1-基)-5-甲基吡咯烷-2-酮 
根据类似于在实施例22a)中描述的方式，从5-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(1.6g)，得到黄色油状的标题化合物(2.7g，70％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，d，J＝6.2)，1.45-1.63(1H，m)，2.01-2.38(3H，m)，2.48(4H，s)，3.26(4H，s)，3.51(2H，s)，3.56-3.70(1H，m)，7.18-7.40(5H，m)。 
23b)5-甲基-1-(哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮 
根据类似于在实施例8b)中描述的方式，从在实施例23a)中得到的1-(4-苄基哌嗪-1-基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(2.7g)，得到灰色固体的标题化合物(1.8g，99％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.22-1.28(3H，m)，1.48-1.62(2H，m)，2.06-2.40(3H，m)，2.89(4H，t，J＝5.1)，3.12-3.32(4H，m)，3.57-3.68(1H，m)。 
23c)1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌嗪-1-基)-5-甲基吡咯烷-2-酮 
根据类似于在实施例1中描述的方式，从在实施例23b)中得到的5-甲基-1-(哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(0.18g)，得到无色粉末的标题化合物(0.20g，42％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，d，J＝6.2)，1.48-1.68(1H，m)，2.07-2.43(3H，m)，3.18-3.73(11H，m)，3.78(1H，d，J＝6.8)，4.91-5.07(1H，m)，7.58(1H，dd，J＝8.7，2.1)，7.87-8.00(4H，m)，8.51(1H，s)。 
元素分析C22H26ClN3O5S 
计算值(％)：C，55.05；H，5.46；N，8.75 
实测值(％)：C，54.96；H，5.48；N，8,68 
实施例24 
1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌嗪-1-基)-3，3-二甲基吡咯烷-2-酮 
Figure BSA00000374219800571
24a)1-(4-苄基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基吡咯烷-2-酮 
根据类似于在实施例22a)中描述的方式，从3，3-二甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(Tetrahedron Lett.，1996，22，285)(2.3g)，得到黄色油状的标题化合物(0.68g，12％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.07-1.26(6H，m)，1.75-1.98(2H，m)，2.49-2.68(4H，m)，2.78-3.06(4H，m)，3.29-4.32(4H，m)，7.20-7.37(5H，m)。 
24b)3，3-二甲基-1-(哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮 
根据类似于在实施例8b)中描述的方式，从在实施例24a)中得到的1-(4-苄基哌嗪-1-基)-3，3-二甲基吡咯烷-2-酮(0.68g)，得到无色粉末的标题化合物(0.48g，定量的)。 
NMR(CDCl3)δ：1.09-1.26(6H，m)，1.66-1.99(3H，m)，2.75-3.05(8H，m)，3.32-4.31(2H，m)。 
24c)1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌嗪-1-基)-3，3-二甲基吡咯烷-2-酮 
根据类似于在实施例1中描述的方式，从在实施例24b)中得到的3，3-二甲基-1-(哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(0.20g)，得到无色粉末的标题化合物(65mg，13％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.13(6H，s)，1.85(2H，t，J＝6.8)，2.98-3.23(4H，m)， 3.26-3.48(4H，m)，3.55-3.72(3H，m)，3.73-3.88(2H，m)，4.90-5.07(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.9，2.1)，7.90-8.04(4H，m)，8.51(1H，s)。 
元素分析C23H28ClN3O5S 
计算值(％)：C，55.92；H，5.71；N，8.51 
实测值(％)：C，55.75；H，5.67；N，8,22 
实施例25 
1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌嗪-1-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮 
Figure BSA00000374219800581
25a)1-(4-苄基哌嗪-1-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮 
将(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁基酯(4.2g)和4-苄基哌嗪-1-胺(4.6g)在甲醇中的溶液(60mL)加热回流3小时，并在减压下蒸除溶剂。将残留物溶解在甲醇(60mL)中之后，将乙酸(4.1mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.2g)加入到其中，并将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，用1N氢氧化钠和碳酸钾调节碱性，并用二氯甲烷萃取。将有机层在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸除溶剂。将得到的残留物溶解在乙酸乙酯(10mL)中。并且然后在0℃将4N氢氯酸-乙酸乙酯溶液(100ml)缓慢加入，然后在室温搅拌5小时。过滤收集沉淀，干燥，并且然后悬浮在乙腈(200mL)中。将DBU(14.6g)和CDI(7.8g)加入到其中，并将混合物加热回流15小时。将反应混合物减压浓缩，并将残留物用碳酸氢钠的水溶液稀释，并用二氯甲烷萃取。将萃取物在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸除溶剂。将残留物经碱性硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯)，并从乙醚重结晶得到白色晶体的标题化合物(3.1g，46％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.92-1.98(2H，m)，2.55(4H，br)，3.10-3.20(6H，m)，3.40(2H，t，J＝6.1)，3.52(2H，s)，4.48(1H，br)，7.22-7.34(5H，m)。 
25b)1-(哌嗪-1-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮 
向在实施例25a)中得到的1-(4-苄基哌嗪-1-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(0.82g)的溶液中加入20％氢氧化钯-碳(包含50％水；0.20g)，并将混合物在氢气气氛下在室温搅拌60小时。将反应混合物过滤，并在减压下蒸除溶剂得到无色的晶体标题化合物(0.56g，定量的)。 
NMR(CDCl3)δ：1.65(2H，br)，1.91-1.99(2H，m)，2.92-3.22(9H，m)，3.41(2H，t，J＝5.8)，4.51(1H，br)。 
25c)1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌嗪-1-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮 
将在实施例25b)中得到的1-(哌嗪-1-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(0.55g)，(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)硫基]-2-羟基丙酸(0.94g)和HOBt(0.46g)溶解在DMF(20mL)中，将WSC加入到其中，并将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，并将残留物用碳酸氢钠的水溶液洗涤，并用二氯甲烷萃取。将萃取物在硫酸钠上干燥，并在减压下蒸除溶剂。将残留物经碱性硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝5/1)，并从乙酸乙酯-甲醇重结晶得到无色粉末的标题化合物(0.88g，61％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.93-2.01(2H，m)，3.18-3.23(4H，m)，3.41-3.49(10H，m)，3.91(1H，d，J＝6.8)，4.55(1H，br)，4.96-5.02(1H，m)，7.58(1H，dd，J＝8.7，1.9)，7.93-7.97(4H，m)，8.51(1H，s)。 
元素分析C21H25ClN4O5S 
计算值(％)：C，52.44；H，5.24；N，11.65 
实测值(％)：C，52.31；H，5.30；N，11.40 
实施例26 
1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌嗪-1-基)咪唑烷-2-酮 
Figure BSA00000374219800591
26a)1-(4-苄基哌嗪-1-基)咪唑烷-2-酮 
根据类似于在实施例25a)中描述的方式，从叔丁基(2-氧代乙基)氨基甲酸酯(1.1g)，得到浅褐色粉末的标题化合物(1.3g，80％)。 
NMR(CDCl3)δ：2.62(4H，s)，2.86-3.01(4H，m)，3.29-3.43(2H，m)，3.44-3.53(2H，m)，3.53(2H，s)，4.48(1H，s)，7.19-7.38(5H，m)。 
26b)1-(哌嗪-1-基)咪唑烷-2-酮 
根据类似于在实施例8b)中描述的方式，从在实施例25a)中得到的1-(4-苄基哌嗪-1-基)咪唑烷-2-酮(1.3g)，得到灰色油状的标题化合物(0.85g，定量的)。 
NMR(CDCl3)δ：2.82-2.95(4H，m)，2.95-3.08(4H，m)，3.30-3.56(5H，m)，4.80(1H，s)。 
26c)1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌嗪-1-基)咪唑烷-2-酮 
根据类似于在实施例1中描述的方式，从在实施例26b)中得到的1-(哌嗪-1-基)咪唑烷-2-酮(0.51g)，得到无色粉末的标题化合物(0.37g，27％)。 
NMR(CDCl3)δ：2.22-2.36(1H，m)，2.87-3.10(4H，m)，3.30-3.92(11H，m)，4.99(1H，dd，J＝6.7，4.4)，7.59(1H，dd，J＝8.9，2.1)，7.87-8.07(4H，m)，8.51(1H，s)。 
元素分析C20H23ClN4O5S 
计算值(％)：C，51.44；H，4.96；N，12.00 
实测值(％)：C，51.55；H，4.92；N，11.90 
实施例27 
3-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌嗪-1-基)-1，3- 
Figure BSA00000374219800601
唑烷-2-酮 
Figure BSA00000374219800602
27a)3-(4-苄基哌嗪-1-基)-1，3- 
Figure BSA00000374219800603
唑烷-2-酮 
根据类似于在实施例25a)中描述的方式，从羟基乙醛(0.42g)得到黄色油状的标题化合物(1.6g，88％)。 
NMR(CDCl3)δ：2.63(4H，d，J＝4.1)，2.93-3.06(4H，m)，3.53(2H，s)，3.58-3.72(2H，m)，4.27-4.38(2H，m)，7.19-7.39(5H，m)。 
27b)3-(哌嗪-1-基)-1，3- 
Figure BSA00000374219800611
唑烷-2-酮 
根据类似于在实施例8b)中描述的方式，从在实施例27a)中得到的3-(4-苄基哌嗪-1-基)-1，3- 
Figure BSA00000374219800612
唑烷-2-酮(1.6g)，得到无色油状的标题化合物(1.1g，定量的)。 
NMR(CDCl3)δ：2.91-3.04(8H，m)，3.30-3.45(1H，m)，3.60-3.69(2H，m)，4.28-4.38(2H，m)。 
27c)3-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌嗪-1-基)-1，3- 
Figure BSA00000374219800613
唑烷-2-酮 
根据类似于在实施例1中描述的方式，从在实施例27b)中得到的3-(哌嗪-1-基)-1，3- 
Figure BSA00000374219800614
唑烷-2-酮(0.34g)，得到无色粉末的标题化合物(0.56g，60％)。 
NMR(CDCl3)δ：3.01-3.18(4H，m)，3.39-3.48(2H，m)，3.59-3.89(7H，m)，4.29-4.42(2H，m)，4.93-5.08(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.7，2.1)，7.87-8.00(4H，m)，8.51(1H，s)。 
元素分析C20H22ClN3O6S 
计算值(％)：C，51.34；H，4.74；N，8.98 
实测值(％)：C，51.31；H，4.78；N，8.90 
实施例28 
1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌嗪-1-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮 
Figure BSA00000374219800615
28a)1-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮 
根据类似于在实施例13a)中描述的方式，从在实施例26a)中得到的1-(4-苄基哌嗪-1-基)咪唑烷-2-酮(0.39g)，得到无色粉末的标题化合物(0.17g，41％)。 
NMR(CDCl3)δ：2.52-2.66(4H，m)，2.76(3H，s)，2.92-3.03(4H，m)，3.17-3.30(2H，m)，3.31-3.41(2H，m)，3.53(2H，s)，7.23-7.38(5H，m)。 
28b)1-甲基-3-(哌嗪-1-基)咪唑烷-2-酮 
根据类似于在实施例8b)中描述的方式，从在实施例28a)中得到的1-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(0.17g)，得到灰色固体的标题化合物(0.12g，定量的)。 
NMR(CDCl3)δ：2.56-2.65(1H，m)，2.77(3H，s)，2.99(8H，s)，3.18-3.31(2H，m)，3.33-3.43(2H，m)。 
28c)1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌嗪-1-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮 
根据类似于在实施例1中描述的方式，从在实施例28b)中得到的1-甲基-3-(哌嗪-1-基)咪唑烷-2-酮(0.11g)，得到无色粉末的标题化合物(0.14g，46％)。 
NMR(CDCl3)δ：2.77(3H，s)，2.91-3.17(4H，m)，3.19-3.49(6H，m)，3.53-3.87(5H，m)，4.99(1H，dd，J＝7.1，3.5)，7.58(1H，dd，J＝8.9，2.1)，7.85-8.04(4H，m)，8.51(1H，s)。 
元素分析C21H25ClN4O5S·0.2H2O 
计算值(％)：C，52.05；H，5.28；N，11.56 
实测值(％)：C，52.18；H，5.44；N，11.29 
实施例29 
2-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)四氢哒嗪-3(2H)-酮 
Figure BSA00000374219800621
29a)2-{1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基)-3-氧代四氢哒嗪-1(2H)-羧酸叔丁基酯 
根据类似于在实施例8a)中描述的方式，从4-[2-(叔丁氧基羰基)肼基]哌啶-1-羧酸苄基酯(JP 2004-099618 A)(1.1g)和4-溴丁酰氯(0.35g)，得到黄色油状的标题化合物(1.3g，定量的)。 
NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.54-2.51(8H，m)，2.75-3.04(3H，m)，4.09-4.54(4H，m)，5.06-5.18(2H，m)，7.28-7.44(5H，m)。 
29b)2-(哌啶-4-基)四氢哒嗪-3(2H)-酮 
将在实施例29a}中得到的2-{1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}-3-氧代四氢哒嗪-1(2H)-羧酸叔丁基酯(0.84g)溶解在三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(1.5mL)中，并将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并将残留物用碳酸氢钠的水溶液调节碱性，并且然后用二氯甲烷萃取。将萃取物在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸除溶剂。将残留物溶解在乙醇(10mL)中，并加入10％钯-碳(0.1g)，然后在氢气气氛下搅拌15小时。去除催化剂之后，减压蒸发去除溶剂得到黄色油状的标题化合物(0.40g，定量的)。 
NMR(CDCl3)δ：1.53-2.56(13H，m)，2.57-2.78(1H，m)，2.89-3.25(2H，m)，4.18-4.50(1H，m)。 
29c)2-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)四氢哒嗪-3(2H)-酮 
根据类似于在实施例1中描述的方式，从在实施例29b)中得到的2-(哌啶-4-基)四氢哒嗪-3(2H)-酮(0.37g)，得到无色粉末的标题化合物(0.09g，9％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.63-2.07(6H，m)，2.42-3.24(6H，m)，3.26-4.04(5H，m)，4.50-4.76(2H，m)，5.01(1H，s)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.0)，7.86-8.05(4H，m)，8.52(1H，d，J＝3.0)。 
元素分析C22H26ClN3O5S 
计算值(％)：C，55.05；H，5.46；N，8.75 
实测值(％)：C，54.91；H，5.28；N，8.45 
实施例30 
1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌嗪-1-基)-3-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮 
Figure BSA00000374219800641
30a)1-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮 
在0℃下，将双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1M THF溶液；1.5mL)加入到在实施例25a}中得到的1-(4-苄基哌嗪-1-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(0.27g)的THF溶液(10mL)中，并将混合物在室温搅拌1小时。将碘甲烷(0.09mL)加入到其中，并将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，并将残留物用碳酸氢钠的水溶液稀释，并用二氯甲烷萃取。将萃取物在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸除溶剂得到褐色油状的标题化合物(0.30g，定量的)。 
NMR(CDCl3)δ：1.83-2.05(3H，m)，2.52(4H，s)，2.90(2H，s)，3.04-3.23(4H，m)，3.33-3.46(3H，m)，3.51(3H，s)，7.21-7.40(5H，m)。 
30b)1-甲基-3-(哌嗪-1-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮 
根据类似于在实施例8b)中描述的方式，从在实施例30a)中得到的1-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮(0.29g)，得到浅褐色固体的标题化合物(0.20g，定量的)。 
NMR(CDCl3)δ：1.87-2.05(2H，m)，2.16-2.32(2H，m)，2.53(1H，s)，2.90(6H，s)，3.06-3.23(4H，m)，3.33-3.46(3H，m)。 
30c)1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌嗪-1-基)-3-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮 
根据类似于在实施例1中描述的方式，从在实施例30b)中得到的1-甲基-3-(哌嗪-1-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(0.20g)，得到黄色粉末的标题化合物(0.28g，56％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.89-2.05(3H，m)，2.89(3H，s)，3.09-3.23(5H，m)，3.30-3.51(7H，m)，3.83(2H，d，J＝6.8)，4.88-5.06(1H，m)，7.58(1H，dd，J＝8.9，2.1)，7.88-8.02(4H，m)，8.51(1H，d，J＝0.8)。 
元素分析C22H27ClN4O5S·0.5H2O 
计算值(％)：C，52.43；H，5.60；N，11.12 
实测值(％)：：C，52.78；H，5.86；N，11.04 
实施例31 
1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)-4-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮 
Figure BSA00000374219800651
31a)4-(4-甲基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸苄基酯 
将4-异氰酸基哌啶-1-羧酸苄基酯(0.26g)的乙腈溶液(10mL)加入到4-溴丁-2-胺氢溴酸盐(J.Chem.Soc.Perkin Trans.，1985，2201)(0.17g)和三乙基胺(0.10g)的乙腈溶液(10mL)中，然后在室温搅拌1小时。将叔丁醇钾(0.29g)和THF(20mL)加入到其中，并将混合物进一步在室温搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，并将残留物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水以及饱和的盐水溶液洗涤，并在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸除溶剂。将残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得到浅褐色固体的标题化合物(0.15g，45％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.17(3H，d，J＝6.2)，1.42-1.73(5H，m)，1.91(1H，dd，J＝4.0，1.1)，2.86(2H，d，J＝5.3)，3.00-3.25(2H，m)，3.48(1H，s)，4.27(2H，s)，4.37-4.58(2H，m)，5.12(2H，s)，7.29-7.42(5H，m)。 
31b)4-甲基-1-(哌啶-4-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮 
根据类似于在实施例7c)中描述的方式，从在实施例31a)中得到的苄基4-(4-甲基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸酯(0.15g)，得到为无色的固体的标题化合物(88mg，定量的)。 
NMR(CDCl3)δ：1.16(3H，d，J＝6.4)，1.41-1.74(6H，m)，1.87-2.02(1H，m)，2.64-2.83(2H，m)，3.04-3.19(3H，m)，3.20-3.33(1H，m)，3.37-3.56(1H，m)，4.27-4.48(2H，m)。 
31c)1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)-4-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮 
根据类似于在实施例1中描述的方式，从在实施例31b)中得到的4-甲基-1-(哌啶-4-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(85mg)，得到浅褐色粉末的标题化合物(123mg，58％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.15-1.23(3H，m)，1.43-2.01(5H，m)，2.72(1H，s)，3.00-3.31(3H，m)，3.33-3.61(3H，m)，3.68-4.03(2H，m)，4.39-4.71(3H，m)，5.02(1H，d，J＝4.7)，7.59(1H，dd，J＝8.7，2.1)，7.86-8.06(4H，m)，8.51(1H，s)。 
元素分析C23H28ClN3O5S 
计算值(％)：C，55.92；H，5.71；N，8.51 
实测值(％)：C，55.74；H，5.87；N，8.69 
实施例32 
1-(1-{3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]丙酰基}哌啶-4-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮 
将1-(哌啶-4-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(0.18g)，3-((6-氯萘-2-基)磺酰基)丙酸(0.30g)，HOBt(0.23g)和三乙基胺(0.42mL)溶解在DMF(10mL)中，将WSC(0.29g)加入到其中，并将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，并将残留物用碳酸氢钠的水溶液稀释，并用二氯甲烷萃取。将萃取物在硫酸钠上干燥，并在减压下蒸除溶剂。将残留物经碱性硅胶层析纯化(乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得到无色粉末的标题化合物(0.35g，76％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.41-1.80(4H，m)，1.83-2.00(2H，m)，2.49-2.67(1H，m)，2.76-2.97(2H，m)，3.04-3.19(3H，m)，3.22-3.35(2H，m)，3.42-.66(2H，m)， 3.80-3.96(1H，m)，4.45-4.71(3H，m)，7.60(1H，dd，J＝8.9，1.9)，7.84-8.02(4H，m)，8.48(1H，s)。 
元素分析C22H26ClN3O4S 
计算值(％)：C，56.95；H，5.65；N，9.06 
实测值(％)：C，56.65；H，5.61；N，9.00 
实施例33 
1-(1-{3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]丙酰基}哌嗪-4-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮 
Figure BSA00000374219800671
将1-(哌嗪-4-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(0.37g)、3-((6-氯萘-2-基)磺酰基)丙酸(0.60g)、HOBt(0.46g)和三乙基胺(0.61mL)溶解在DMF(10mL)中，将WSC(0.58g)加入到其中，并将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，并将残留物用碳酸氢钠的水溶液稀释，并用二氯甲烷萃取。将萃取物在硫酸钠上干燥，并在减压下蒸除溶剂。将残留物经碱性硅胶层析纯化(乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，并从乙酸乙酯-甲醇重结晶得到浅褐色粉末的标题化合物(0.83g，89％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.88-2.01(2H，m)，2.75-3.64(16H，m)，4.46(1H，s)，7.59(1H，dd，J＝8.7，2.1)，7.84-8.01(4H，m)，8.47(1H，d，J＝0.9)。 
元素分析C21H25ClN4O4S·0.5H2O 
计算值(％)：C，53.21；H，5.53；N，11.82 
实测值(％)：C，53.52；H，5.78；N，11.52 
实施例34 
[3-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]乙酸乙基酯 
Figure BSA00000374219800672
34a)4-[3-(乙氧基羰基甲基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸苄基酯 
在冰-冷的条件下，将双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.1M的THF溶液(3.63mL))滴加到4-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(1.2g)的DMF溶液(50mL)中，并将混合物搅拌40分钟。在冰-冷的条件下，将溴代乙酸乙基酯(0.55mL)加入到混合物中，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应溶液用饱和的铵水溶液稀释，并将溶剂减压浓缩。将残留物用乙酸乙酯和THF稀释，用饱和的盐水溶液洗涤，并在无水硫酸钠上干燥，并将溶液减压浓缩。将残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/4～1/1)得到黄色油状的标题化合物(0.3g，19％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t，J＝6.9)，1.47-1.67(4H，m)，1.93-2.01(2H，m)，2.80-2.93(2H，m)，3.17(2H，t，J＝6.0)，3.31(2H，t，J＝6.0)，4.05(2H，s)，4.17(2H，q，J＝6.9)，4.20-4.32(2H，m)，4.44-4.54(1H，m)，5.11(2H，s)，7.28-7.39(5H，m)。 
34b)[2-氧代-3-(哌啶-4-基)四氢嘧啶-1(2H)-基-乙酸乙基酯 
将在实施例34a)中得到的4-[3-(乙氧基羰基甲基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸苄基酯(0.30g)和10％钯-碳(60mg)悬浮在甲醇(20mL)中，然后在氢气气氛下在室温搅拌8小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩得到黄色油状的标题化合物(180mg，90％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t，J＝7.2)，1.55-1.85(4H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.65-2.81(2H，m)，3.15-3.26(4H，m)，3.32(2H，t，J＝6.0)，4.07(2H，s)，4.18(2H，q，J＝7.2)，4.40-4.55(1H，m)。 
34c)[3-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]乙酸乙基酯 
根据类似于在实施例1中描述的方式，得到白色粉末的标题化合物(70mg，18％)，从在实施例34b)中得到的[2-氧代-3-(哌啶-4-基)四氢嘧啶-1(2H)-基]乙酸乙基酯(0.1g)。 
NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J＝7.2)，1.46-1.79(4H，m)，1.95-2.05(2H， m)，2.61-2.81(1H，m)，3.16-3.25(2H，m)，3.30-3.47(5H，m)，3.73-3.98(2H，m)，4.06(2H，s)，4.19(2H，t，J＝7.2)，4.50-4.70(2H，m)，4.95-5.06(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.2)，7.94(3H，s)，7.96(1H，d，J＝8.8)，8.51(1H，s)。 
元素分析C26H32N3O7SCl·0.7CH2Cl2
计算值(％)：C，51.27；H，5.38；N，6.72 
实测值(％)：C，51.42；H，5.41；N，6.70 
实施例35 
[3-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]乙酸叔丁基酯 
Figure BSA00000374219800691
35a)4-[3-(叔丁氧基羰基甲基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸苄基酯 
根据类似于在实施例34a)中描述的方式，从4-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(6.8g)和溴代乙酸叔丁基酯(4.17g)，得到白色粉末的标题化合物(7.0g，76％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.48-1.80(4H，m)，1.90-2.05(2H，m)，2.78-2.92(2H，m)，3.16(2H，t，J＝5.6)，3.29(2H，t，J＝5.8)，3.97(2H，s)，4.14-4.29(2H，m)，4.27-4.59(1H，m)，5.12(2H，s)，7.30-7.42(5H，m)。 
35b)[2-氧代-3-(哌啶-4-基)四氢嘧啶-1(2H)-基]乙酸叔丁基酯 
根据类似于在实施例34b)中描述的方式，从在实施例35a)中得到的4-[3-(叔丁氧基羰基甲基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸苄基酯(0.45g)，得到白色粉末的标题化合物(0.30g，定量的)。 
NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.80-1.98(4H，m)，2.10-2.25(2H，m)，2.93(2H，t，J＝11.1)，3.24-3.30(4H，m)，3.48-3.57(2H，m)，3.96(2H，s)，4.58-4.66(1H，m)。 
35c)叔丁基[3-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]乙酸酯 
根据类似于在实施例1中描述的方式，从在实施例35b)中得到的[2-氧代-3-(哌啶-4-基)四氢嘧啶-1(2H)-基]乙酸叔丁基酯(0.35g)，得到白色粉末的标题化合物(0.38g，57％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.53-1.82(4H，m)，1.94-2.03(2H，m)，2.64-2.78(1H，m)，3.09-3.21(3H，m)，3.28-3.47(4H，m)，3.76-2.97(4H，m)，4.52-4.68(2H，m)，4.93-5.04(1H，m)，7.58(1H，dd，J＝9.0，2.1)，7.94(3H，s)，7.96(1H，d，J＝9.0)，8.51(1H，s)。 
元素分析C28H36N3O7SCl·0.2H2O 
计算值(％)：C，56.26；H，6.14；N，7.03 
实测值(％)：C，51.27；H，5.22；N，6.87 
实施例36 
2-[3-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺 
Figure BSA00000374219800701
36a)[3-{1-[(苯甲酰氧基)羰基]哌啶-4-基}-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]乙酸 
将4N的氢氧化钠水溶液(10mL)加入到在实施例35a)中得到的4-[3-(叔丁氧基羰基甲基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸苄基酯(1.7g)的乙醇溶液(20mL)中，并将混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发去除乙醇，并且将N盐酸加入到残留物中以调节pH至3，然后利用氯仿萃取。将萃取物在无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩得到白色的粉末的标题化合物(1.5g，定量的)。 
NMR(CDCl3)δ：1.45-1.70(4H，m)，1.93-2.01(2H，m)，2.75-2.90(2H，m)，3.17(2H，t，J＝5.7)，3.34(2H，t，J＝5.7)，4.02(2H，s)，4.20-4.35(2H， m)，4.43-4.45(1H，m)，5.12(2H，s)，7.28-7.40(5H，m)。 
36b)4-[3-(氨基甲酰基甲基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸苄基酯 
将WSC(0.39g)加入到在实施例36a)中得到的[3-{1-[(苯甲酰氧基)羰基]哌啶-4-基}-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]乙酸(0.70g)和HOBt-NH3(0.31g)的THF/二氯甲烷(1/1，30mL)溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发去除溶剂，并将残留物用氯仿稀释。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩。将得到的白色固体用乙酸乙酯洗涤得到白色的粉末的标题化合物(0.70g，定量的)。 
NMR(CDCl3)δ：1.53-1.70(4H，m)，1.93-2.02(2H，m)，2.78-2.93(2H，m)，3.17(2H，t，J＝5.8)，3.35(2H，t，J＝6.0)，3.93(2H，s)，4.20-4.36(2H，m)，4.40-4.56(1H，m)，5.12(2H，s)，5.58(1H，brs)，6.52(1H，brs)，7.27-7.38(5H，m)。 
36c)2-(2-氧代-3-哌啶-4-基)四氢嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺 
根据类似于在实施例34b)中描述的方式，从在实施例36b)中得到的4-[3-(氨基甲酰基甲基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸苄基酯(0.70g)，得到白色粉末的标题化合物(0.30g，67％)。 
NMR(DMSO-d6)δ：1.40-1.58(4H，m)，1.81-1.89(2H，m)，2.46-2.54(2H，m)，2.99(2H，d，J＝12.0)，3.11(2H，t，J＝6.0)，3.20(2H，t，J＝6.0)，3.77(2H，s)，4.10-4.21(1H，m)，6.93(1H，brs)，7.19(1H，brs)。 
36d)2-[3-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺 
根据类似于在实施例1中描述的方式，从在实施例36c)中得到的2-[2-氧代-3-(哌啶-4-基)四氢嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺(0.30g)，得到白色粉末的标题化合物(0.21g，28％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.55-1.78(4H，m)，1.96-2.05(2H，m)，2.65-2.79(1H，m)，3.11-3.22(3H，m)，3.36-3.48(4H，m)，3.75-4.01(4H，m)，4.54-4.64(2H，m)，4.92-5.05(1H，m)，5.40(1H，brs)，6.43(1H，brs)，7.59(1H，dd，J＝9.0， 2.1)，7.94(3H，s)，7.96(1H，d，J＝9.0)，8.51(1H，s)。 
元素分析C24H29N4O6SCl·0.5H2O 
计算值(％)：C，52.79；H，5.54；N，10.26 
实测值(％)：C，53.09；H，5.65；N，10.03 
实施例37 
2-[3-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]-N-甲基乙酰胺 
Figure BSA00000374219800721
37a)4-[3-(甲基羰基甲基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸苄基酯 
将WSC(0.39g)加入到在实施例36a)中得到的[3-{1-[(苯甲酰氧基)羰基]哌啶-4-基}-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]乙酸(0.70g)，甲基胺的THF溶液(1.85mL)和HOBt(0.31g)在THF/二氯甲烷(1/1，30mL)中的溶液中。并将混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发去除溶剂，并将残留物用乙酸乙酯稀释。将混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液以及饱和的盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥并且然后减压浓缩。将残留物用碱性的硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯)得到白色的粉末的标题化合物(0.70g，97％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.53-1.70(4H，m)，1.89-2.01(2H，m)，2.79(3H，d，J＝5.2)，2.80-2.86(2H，m)，3.16(2H，t，J＝6.0)，3.34(2H，t，J＝6.0)，3.91(2H，s)，4.25-4.31(2H，m)，4.39-4.55(1H，m)，5.12(2H，s)，6.63(1H，brs)，7.30-7.38(5H，m)。 
37b)N-甲基-2-[2-氧代-3-(哌啶-4-基)四氢嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺 
根据类似于实施例34b)的方式，从在实施例37a)中得到的4-[3-(甲基羰基甲基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸苄基酯(0.70g)，得到白色粉末的标题化合物(0.35g，74％)。 
NMR(DMSO-d6)δ：1.85(2H，d，J＝12.6)，1.97-2.05(2H，m)，2.16-2.32(2H，m)，2.81(3H，d，J＝4.2)，2.95-3.08(2H，m)，3.28(2H，t，J＝6.0)，3.36 (2H，t，J＝6.0)，3.54(2H，d，J＝6.0)，3.93(2H，s)，4.43-4.52(1H，m)。 
37c)2-[3-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]-N-甲基乙酰胺 
根据类似于在实施例1中描述的方式，从在实施例37b)中得到的N-甲基-2-[2-氧代-3-(哌啶-4-基)四氢嘧啶-1(2H)-基]乙酰胺(0.32g)，得到白色粉末的标题化合物(0.13g，19％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.55-1.88(4H，m)，1.93-2.02(2H，m)，2.65-2.78(1H，m)，2.81(1.5H，s)，2.82(1.5H，s)，3.11-3.24(3H，m)，3.34-3.53(4H，m)，3.70-4.05(4H，m)，4.53-4.70(2H，m)，4.95-5.05(1H，m)，6.47(1H，brs)，7.59(1H，dd，J＝9.0，2.1)，7.94(3H，s)，7.95(1H，d，J＝9.0)，8.51(1H，s)。 
元素分析C25H31N4O6SCl·0.2EtOAc 
计算值(％)：C，53.64；H，5.86；N，9.70 
实测值(％)：C，53.94；H，5.78；N，9.58 
实施例38 
1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)-3-[(吗啉-4-基)羰基甲基]四氢嘧啶-2(1H)-酮 
Figure BSA00000374219800731
38a)4-[3-((吗啉-4-基)羰基甲基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸苄基酯 
根据类似于在实施例37a)中描述的方式，从在实施例36a)中得到的[3-{1-[(苯甲酰氧基)羰基]哌啶-4-基}-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]乙酸(0.50g)和吗啉(0.11mL)，得到白色粉末的标题化合物(0.51g，86％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.52-1.68(4H，m)，1.94-2.04(2H，m)，2.75-2.90(2H，m)，3.20(2H，t，J＝6.0)，3.34(2H，t，J＝5.7)，3.46-3.49(2H，m)，3.58-3.62(2H，m)，3.66-3.69(4H，m)，4.13(2H，s)，4.18-4.30(2H，m)，4.43-4.53(1H，m)，5.12(2H，s)，7.29-7.42(5H，m)。 
38b)1-{2-[(吗啉-4-基)羰基甲基]-3-哌啶-4-基}四氢嘧啶-2(1H)-酮 
根据类似于在实施例34b)中描述的方式，从在实施例38a)中得到的4-[3-((吗啉-4-基)羰基甲基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸苄基酯(0.49g)，得到白色粉末的标题化合物(0.45g，定量的)。 
NMR(CDCl3)δ：1.82-1.91(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.13-2.28(2H，m)，2.86-3.03(2H，m)，3.28(2H，t，J＝5.4)，3.34(2H，t，J＝6.0)，3.43-3.50(2H，m)，3.50-3.63(4H，m)，3.67-3.73(4H，m)，4.12(2H，s)，4.56-4.68(1H，m)。 
38c)1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)-3-[(吗啉-4-基)羰基甲基]四氢嘧啶-2(1H)-酮 
根据类似于在实施例1中描述的方式，从在实施例38b)中得到的1-{2-[(吗啉-4-基)羰基甲基]-3-哌啶-4-基}四氢嘧啶-2(1H)-酮(0.31g)，得到白色粉末的标题化合物(36mg，6％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.56-1.68(2H，m)，1.70-1.88(2H，m)，1.94-2.04(2H，m)，2.61-2.80(1H，m)，3.09-3.24(3H，m)，3.32-3.42(4H，m)，3.43-3.51(2H，m)，3.57-3.64(2H，m)，3.66-3.83(5H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.05-4.22(2H，m)，4.53-4.68(2H，m)，4.95-5.05(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.7，2.1)，7.94(3H，s)，7.95(1H，d，J＝8.7)，8.51(1H，s)。 
元素分析C28H35N4O7SCl·0.5H2O 
计算值(％)：C，54.58；H，5.89；N，9.09 
实测值(％)：C，54.62；H，6.09；N，9.13 
实施例39 
1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)-3-[(2-甲氧基乙基)四氢嘧啶-2(1H)-酮 
Figure BSA00000374219800741
39a)4-[3-(2-羟基乙基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸苄基酯 
将在实施例35a)中得到的4-[3-(叔丁氧基羰基甲基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸苄基酯(0.60g)以及硼氢化锂(0.091g)的THF溶液(15mL)回流5小时。将反应混合物在室温放置并在冰-冷的条件下倾入到饱和的氨水溶液中。分离有机层，并将水层用二氯甲烷萃取。将有机层合并，用饱和的盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥并且然后减压浓缩。将残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝95/5)得到为无色油状的标题化合物(0.50g，99％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.47-1.66(4H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.80-2.95(2H，m)，3.14(2H，t，J＝5.7)，3.31(2H，t，J＝6.0)，3.47(2H，t，J＝4.5)，3.70-3.80(2H，m)，4.20-4.38(2H，m)，4.42-4.53(1H，m)，5.12(2H，s)，7.28-7.42(5H，m)。 
39b)4-[3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸苄基酯 
在冰-冷的条件下，将氢化钠(60％在油中的分散体；71mg)加入到在实施例39a}中得到的4-[3-(2-羟基乙基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸苄基酯(0.59g)的THF溶液(30mL)中，并将混合物在室温搅拌30分钟。将碘甲烷(0.11mL)加入到反应混合物中，然后在室温搅拌15小时。将反应溶液用饱和的氨水溶液稀释以分离有机层。将有机层用饱和的盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩得到为白色的粉末的标题化合物(0.60g，定量的)。 
NMR(CDCl3)δ：1.52-1.66(4H，m)，1.85-1.93(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.11(2H，t，J＝6.0)，3.34(3H，s)，3.34(2H，t，J＝6.0)，3.46-3.56(4H，m)，4.20-4.30(2H，m)，4.46-4.56(1H，m)，5.12(2H，s)，7.28-7.39(5H，m)。 
39c)1-(2-甲氧基乙基)-3-(哌啶-4-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮 
根据类似于在实施例34b)中描述的方式，从在实施例39b)中得到的4-[3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸苄基酯(0.60g)，得到白色粉末的标题化合物(0.36g，定量的)。 
NMR(CDCl3)δ：1.62-1.73(2H，m)，1.86-1.95(2H，m)，2.69-2.78(2H，m)，3.10-3.21(6H，m)，3.30-3.36(5H，m)，3.46-3.56(4H，m)，4.38-4.49(1H， m)。 
39d)1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)-3-[(2-甲氧基乙基)四氢嘧啶-2(1H)-酮 
根据类似于在实施例1中描述的方式，从在实施例39c)中得到的1-(2-甲氧基乙基)-3-(哌啶-4-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(0.36g)，得到白色粉末的标题化合物(0.32g，40％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.55-1.93(6H，m)，2.62-2.80(1H，m)，3.09-3.25(3H，m)，3.30-3.40(7H，m)，3.40-3.55(4H，m)，3.73-4.00(2H，m)，4.53-4.70(2H，m)，4.95-5.05(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.7，1.8)，7.94(3H，s)，7.95(1H，d，J  ＝8.7)，8.51(1H，s)。 
元素分析C25H32N3O6SCl 
计算值(％)：C，55.81；H，5.99；N，7.81 
实测值(％)：C，55.58；H，6.14；N，7.80 
实施例40 
1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮 
Figure BSA00000374219800761
40a)4-[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸苄基酯 
将叔丁基(二甲基)甲硅烷基氯(0.30g)加入到在实施例39a)中得到的4-[3-(2-羟基乙基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸苄基酯(0.60g)和三乙基胺(0.28mL)的二氯甲烷溶液(20mL)中，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液以及饱和的盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥并且然后减压浓缩。将残留物经硅胶柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/1～己烷/乙酸乙酯＝1/4)得到为无色油状的标题化合物(0.78g，99％)。 
NMR(CDCl3)δ：0.03(6H，s)，0.87(9H，s)，1.54-1.68(4H，m)，1.83-1.88 (2H，m)，2.78-2.88(2H，m)，3.09(2H，t，J＝5.7)，3.34-3.51(4H，m)，3.74(2H，t，J＝5.7)，4.15-4.30(2H，m)，4.46-4.58(1H，m)，5.38(2H，s)，7.28-7.37(5H，m)。 
40b)1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-(哌啶-4-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮 
根据类似于在实施例1中描述的方式，从在实施例40a)中得到的4-[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基]哌啶-1-羧酸苄基酯(0.78g)，得到白色粉末的标题化合物(0.55g，定量的)。 
NMR(CDCl3)δ：0.05(6H，s)，0.89(9H，s)，1.50-1.60(4H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.65-2.75(2H，t，J＝5.7)，3.05-3.20(4H，m)，3.35-3.45(4H，m)，3.77(2H，t，J＝5.7)，4.35-4.50(1H，m)。 
40c)1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮 
根据类似于在实施例1中描述的方式，从在实施例40b)中得到的1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-(哌啶-4-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(0.55g)，得到白色粉末的标题化合物(0.45g，44％)。 
NMR(CDCl3)δ：0.50(6H，s)，0.89(9H，s)，1.49-1.79(4H，m)，1.82-1.93(2H，m)，2.65-2.79(1H，m)，3.08-3.22(3H，m)，3.37-3.46(6H，m)，3.74(2H，t，J＝5.4)，3.83-3.95(1H，m)，4.57-4.65(2H，m)，4.94-5.01(1H，m)，7.58(1H，dd，J＝9.0，2.1)，7.93(3H，s)，7.95(1H，d，J＝9.0)，8.51(1H，s)。 
元素分析C30H44N3O6SClSi 
计算值(％)：C，56.45；H，6.95；N，6.58 
实测值(％)：C，56.30；H，7.12；N，6.64 
实施例41 
1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)-3-(2-羟基乙基)四氢嘧啶-2(1H)-酮 
将四丁基氟化铵(0.12g)加入到在实施例40c)中得到的1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(0.25g)的THF溶液(10mL)中，并将混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发去除溶剂，并将残留物用乙酸乙酯稀释。将混合物用5％柠檬酸水溶液以及饱和的盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥并且然后减压浓缩。将残留物经碱性硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇＝95/5～乙酸乙酯/甲醇＝90/10)得到为白色的粉末的标题化合物(0.11g，54％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.53-1.81(4H，m)，1.94-1.98(2H，m)，2.65-2.80(1H，m)，3.12-3.24(3H，m)，3.31-3.51(6H，m)，3.73-3.86(3H，m)，3.94-4.08(2H，m)，4.55-4.70(2H，m)，4.93-5.03(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝9.0，2.1)，7.94(3H，s)，7.96(1H，d，J＝9.0)，8.51(1H，s)。 
元素分析C24H30N3O6SCl·0.3H2O 
计算值(％)：C，54.45；H，5.83；N，7.94 
实测值(％)：C，54.45；H，5.96；N，7.75 
实施例42 
(R，S)-1-(1-{3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮 
Figure BSA00000374219800782
根据类似于在实施例1中描述的方式，从1-(哌啶-4-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(0.18g)和(R，S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酸(0.31g)，得到白色粉末的标题化合物(0.14g，20％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.53-1.98(6H，m)，2.66-2.77(1H，m)，3.11-3.20(3H，m)，3.26-3.30(2H，m)，3.40-3.48(2H，m)，3.94-3.98(1H，m)，4.54-4.66(2H，m)，4.75(1H，brs)，4.94-5.05(1H，m)，7.57(1H，dd，J＝7.8，2.1)，7.93(3H， s)，7.94(1H，d，J＝7.8)，8.50(1H，s)。 
元素分析C22H26N3O5SCl 
计算值(％)：C，54.04；H，5.57；N，8.59 
实测值(％)：C，54.06；H，5.80；N，8.34 
实施例43 
(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-1-(2-亚氨基-1，4’-联哌啶-1’-基)-1-氧代丙-2-醇三氟乙酸盐 
Figure BSA00000374219800791
43a)2-硫代-1，4’-联哌啶-1’-羧酸叔丁基酯 
将2-氧代-1，4’-联哌啶-1’-羧酸叔丁基酯(2.8g)以及Lawesson’s试剂(2.0 
g)的甲苯溶液(30mL)回流1小时。减压蒸发去除甲苯，并将残留物用二氯甲烷稀释，并且用1N氢氧化钠水溶液以及饱和的盐水溶液洗涤。将该二氯甲烷溶液在无水硫酸镁上干燥并且然后减压浓缩。将残留物经硅胶柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/2)得到为白色的粉末标题化合物(1.9g，64％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.49(9H，s)，1.52-1.65(2H，m)，1.68-1.88(6H，m)，2.84(2H，t，J＝12.6)，3.04(2H，t，J＝6.6)，3.29(2H，t，J＝6.0)，4.14-4.30(2H，m)，5.70-5.81(1H，m)。 
43b)2-亚氨基-1，4’-联哌啶-1’-羧酸叔丁基酯 
将在实施例43a)中得到的2-硫代-1，4’-联哌啶-1’-羧酸叔丁基酯(0.70g)和碘甲烷(0.4g)的丙酮溶液(10mL)在室温搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩。将形成的残留物的溶液以及乙酸铵(0.22g)的乙醇溶液(10mL)回流3小时。减压蒸发去除乙醇，并将残留物经硅胶柱层析纯化得到为白色的粉末的标题化合物(0.66g，定量的)。 
NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.55-1.70(2H，m)，1.75-1.80(6H，m)，2.87(2H，t，J＝6.3)，3.20-3.40(4H，m)，4.08-4.28(2H，m)，4.64-4.75(1H，m)。 
43c)(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-1-(2-亚氨基-1，4’-联哌啶-1’-基)-1-氧代丙-2-醇三氟乙酸盐 
将4N氢氯酸的乙酸乙酯溶液(10mL)加入到在实施例43b)中得到的2-亚氨基-1，4’-联哌啶-1’-羧酸叔丁基酯(0.66g)中，并将混合物在室温搅拌8小时。将反应混合物减压浓缩。向得到的残留物的溶液中，加入(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酸(0.82g)，HOBt(0.40g)和三乙基胺(0.76mL)的DMF(40mL)溶液以及WSC(0.47g)，并将混合物在室温搅拌15小时。减压蒸发去除DMF，并将残留物用氯仿稀释，并且用饱和的碳酸氢钠水溶液以及饱和的盐水溶液洗涤。将该氯仿溶液在无水硫酸镁上干燥，并且然后减压浓缩。将残留物经碱性硅胶柱层析纯化(氯仿～氯仿/甲醇＝95/5)并进一步用碱性的硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇＝9/1～7/3)。将得到的粗制的产物利用反相制备性HPLC纯化得到为白色的粉末的标题化合物(28mg，2％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.50-1.96(8H，m)，2.54(2H，t，J＝6.2)，2.70-2.90(1H，m)，3.05-3.15(2H，m)，3.18-3.46(3H，m)，3.90-3.97(2H，m)，4.50-4.84(3H，m)，4.91-5.01(1H，m)，7.54(1H，dd，J＝8.8，2.0)，7.89(3H，s)，7.90(1H，d，J＝8.8)，8.46(1H，s)。 
元素分析C23H28N3O4SCl·CF3COOH·1.5H2O 
计算值(％)：C，48.50；H，5.21；N，6.79 
实测值(％)：C，48.42；H，5.01；N，6.92 
实施例44 
1’-{3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]丙酰基}-1，4’-联哌啶-2-亚胺三氟乙酸盐 
Figure BSA00000374219800801
根据类似于在实施例1中描述的方式，从在实施例43b)中得到的2-亚氨基-1，4’-联哌啶-1’-羧酸叔丁基酯(0.70g)和3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]丙酸(0.82g)，得到白色粉末的标题化合物(0.11g，9％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.57-1.93(8H，m)，2.72(2H，t，J＝6.0)，2.78-3.04(3H，m)，3.19(2H，t，J＝5.8)，3.31-3.72(3H，m)，3.86-3.92(1H，m)，4.60-4.75(2H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.8，1.8)，7.93(3H，s)，7.95(1H，d，J＝8.4)，8.48(1H，s)。 
元素分析C23H28N3O3SClδ·CF3COOH·0.5H2O·0.1EtOAc 
计算值(％)：C，51.37；H，5.23；N，7.08 
实测值(％)：C，51.65；H，5.50；N，6.94 
实施例45 
1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 
45a)4-[(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基]哌啶-1-羧酸苄基酯 
将4-氧代哌啶-1-羧酸苄基酯(10g)，β-丙氨酸甲基酯单盐酸盐(5.99g)，乙酸(4mL)以及三乙酰氧基硼氢化钠(10.9g)的二氯乙烷溶液(400mL)搅拌过夜。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液以及饱和的盐水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并减压浓缩得到为无色油状的标题化合物(12.0g，87％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.26-1.39(2H，m)，1.89(2H，d，J＝11.5)，2.56(2H，t，J＝6.6)，2.65-2.74(1H，m)，2.85-2.96(3H，m)，3.69(3H，s)，3.86-3.92(2H，m)，4.05-4.18(2H，m)，5.12(2H，s)，7.29-7.40(5H，m)。 
45b)N-{1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}-N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酸 
在室温下，将焦碳酸二-叔丁基酯(8.18g)加入到在实施例45a)中得到的4-[(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基]哌啶-1-羧酸苄基酯(12.0g)的乙醇溶液(200mL)中。将混合物搅拌15小时，并减压蒸发去除乙醇。将残留物用乙酸乙酯稀释，用饱和的盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩。在 室温下向得到的残留物的乙醇溶液(100mL)中加入1N氢氧化钠水溶液，并将混合物搅拌15小时。减压蒸发去除乙醇，并且将得到的水溶液用1N盐酸调节至pH 3，然后利用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和的盐水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并减压浓缩。将残留物从乙酸乙酯-己烷重结晶得到为白色的粉末的标题化合物(8.81g，58％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.39(9H，s)，1.50-1.70(4H，m)，2.39(2H，t，J＝7.4)，2.70-2.90(2H，m)，3.28(2H，t，J＝7.4)，3.70-3.90(1H，m)，4.06(2H，d，J＝13.5)，5.07(2H，s)，7.34-7.37(5H，m)，12.2(1H，brs)。 
45c)4-[(3-氨基-3-氧代丙基)(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-羧酸苄基酯 
将在实施例45b)中得到的N-{1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}-N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酸(4.06g)，WSC(1.92g)和HOBt·NH3(1.52g)的DMF溶液(40mL)在室温搅拌过夜，并且减压蒸发去除DNF。将残留物用二氯甲烷稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液以及饱和的盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩。将残留物经碱性硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/1～乙酸乙酯)得到白色无定型的标题化合物(3.38g，83％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.60-1.75(4H，m)，2.45(2H，t，J＝7.2)，2.70-2.85(2H，m)，3.35-3.45(2H，m)，4.20-4.35(2H，m)，5.11(2H，s)，5.48-5.84(1H，m)，7.28-7.35(5H，m)。 
45d)4-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸苄基酯 
将4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(4mL)加入到在实施例45c)中得到的4-[(3-氨基-3-氧代丙基)(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-羧酸苄基酯(3.38g)的乙酸乙酯溶液(16mL)中，并将混合物在室温搅拌15小时。过滤收集形成的白色的固体(2.73g)。将形成的白色固体(1.0g)、CDI(0.47g)和DBU(0.89g)在二氯乙烷中的溶液(30mL)回流15小时。将反应混合物用5％柠檬酸水溶液以及饱和的盐水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并减压浓缩。将残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯)得到为白色的粉末的标题化合物(0.21g，21％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.50-1.63(4H，m)，2.46(2H，t，J＝6.6)，2.80-2.95(2H，m)，3.26(2H，t，J＝6.6)，4.09(2H，d，J＝12.6)，4.20-4.25(1H，m)，5.06(2H，s)， 7.28-7.37(5H，m)，10.1(1H，s)。 
45e)1-哌啶-4-基-二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 
将在实施例45d)中得到的4-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸苄基酯(0.18g)和20％钯-碳(包含60％水，36mg)的DMF溶液(10mL)在氢气气氛下在室温搅拌3小时，并且过滤去除催化剂。将滤液减压浓缩得到为白色的粉末的标题化合物(0.11g，定量的)。 
NMR(CDCl3)δ：1.45-1.63(4H，m)，2.41-2.55(4H，m)，2.98(2H，d，J＝12.0)，3.26(2h，t，J＝6.6)，4.01-4.18(1H，m)，10.0(1H，brs)。 
45f)1-(1-{(2S)-3-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 
在室温，向在实施例45e)中得到的1-哌啶-4-基-二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(105mg)，HOBt(83mg)和(2S)-3-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-2-羟基丙酸(170mg)的DMF溶液(10mL)中加入WSC(105mg)。将混合物在室温搅拌3天，并且减压蒸发去除DMF。将残留物用氯仿稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液以及饱和的盐水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并减压浓缩。将残留物经碱性硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，并从乙醇重结晶得到为白色的粉末的标题化合物(24mg，9％)。 
NMR(DMSO)δ：1.31-1.63(3H，m)，2.43-2.56(3H，m)，3.00-3.06(1H，m)，3.19(2H，t，J＝6.6)，3.25-3.39(1H，m)，3.58-3.66(1H，m)，3.77-3.86(1H，m)，3.99(1H，d，J＝14.7)，4.20-4.35(2H，m)，4.70-4.85(1H，m)，5.72(1H，t，J＝9.0)，7.72(1H，d，J＝8.7)，7.98(1H，dd，J＝1.5，8.7)，8.15(1H，d，J＝9.0)，8.25(1H，d，J＝4.2)，8.29(1H，s)，8.62(1H，s)，10.1(1H，d，J＝4.2)。 
元素分析C22H24ClN3O6S·0.5H2O 
计算值(％)：C，52.54；H，5.01；N，8.35 
实测值(％)：C，52.85；H，4.95；N，8.49 
实施例46 
1-(1-{(2S)-3-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)-4-羟基四氢嘧啶-2(1H)-酮 
Figure BSA00000374219800841
46a)N-(3，3-二乙氧基丙基)-N-哌啶-4-基脲 
将4-氧代哌啶-1-羧酸苄基酯(11.2g)，3，3-二乙氧基丙烷-1-胺(7.0g)，乙酸(3mL)以及三乙酰氧基硼氢化钠(12.7g)的二氯乙烷溶液(300mL)在室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液以及饱和的盐水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并减压浓缩。将得到的残留物以及异氰酸钾(3.4g)在甲醇/乙酸(190mL/10mL)混合物中的溶液回流3小时。将异氰酸钾(3.4g)进一步加入到其中，并将混合物再回流1小时。减压蒸发去除溶剂，并将残留物用乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和的盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩。将残留物经碱性硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷＝4/1～乙酸乙酯)得到为白色的粉末的4-[(氨基羰基)(3，3-二乙氧基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸苄基酯(12.1g，62％)。将得到的4-[(氨基羰基)(3，3-二乙氧基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸苄基酯(12.1g)和20％钯-碳(包含50％水，0.24g)在甲醇(300mL)中在氢气气氛下在室温搅拌过夜，并且过滤去除催化剂。将滤液减压浓缩得到为白色的粉末的标题化合物。 
NMR(CDCl3)δ：1.12(6H，t，J＝6.9)，1.39-1.47(4H，m)，1.66-1.73(2H，m)，2.41-2.50(2H，m)，2.93(2H，d，J＝12.3)，3.03(2H，t，J＝7.8)，3.37-3.64(4H，m)，3.72-3.88(1H，m)，4.50(1H，t，J＝5.4)，5.72(2H，brs)。 
46b)N-(1-{(2S)-3-[6-氯-2-萘基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)-N-(3，3-二乙氧基丙基)脲 
在室温向在实施例46a)中得到的N-(3，3-二乙氧基丙基)-N-哌啶-4-基脲(7.79g)，HOBt(4.81g)以及(2S)-3-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-2-羟基丙酸(9.88g)的DMF溶液(200mL)中加入WSC(6.02g)。将混合物在搅拌室温过夜，并且减压蒸发去除DMF。将残留物用氯仿稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液以及饱和的盐水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并减压浓缩。将残留物经 碱性硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯～乙酸乙酯/乙醇＝97/3)得到为白色的粉末的标题化合物(9.41g，52％)。 
NMR(CDCl3)δ：1.21(6H，t，J＝8.7)，1.47-1.65(2H，m)，1.73-1.91(4H，m)，2.63-2.76(1H，m)，3.10-3.17(3H，m)，3.35-3.56(4H，m)，3.63-3.73(2H，m)，3.95-4.02(2H，m)，4.37-4.61(3H，m)，4.98-5.08(3H，m)，7.58(1H，dd，J＝2.1和8.7)，7.93(3H，s)，7.95(1H，d，J＝8.7)，8.51(1H，s)。 
46c)1-(1-{(2S)-3-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)-4-羟基四氢嘧啶-2(1H)-酮 
将N-(1-{(2S)-3-[6-氯-2-萘基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)-N-(3，3-二乙氧基丙基)脲(0.38g)注射到反相制备性HPLC中，并得到包含主要产物的级分。将得到的级分利用碳酸氢钠调节碱性，并且减压蒸发去除乙腈。将得到的水溶液用乙酸乙酯萃取，并将有机层在无水硫酸镁上干燥，并减压浓缩得到为白色的粉末的标题化合物(0.33g，99％)。 
NMR(DMSO)δ：1.20-1.73(6H，m)，2.42-2.56(1H，m)，2.94-3.23(3H，m)，3.58-3.66(1H，m)，3.76-4.00(2H，m)，4.23-4.38(2H，m)，4.70-4.85(2H，m)，5.42-5.47(1H，m)，5.66-5.77(1H，m)，6.80(1H，brs)，7.72(1H，dd，J＝2.1和8.7)，7.97(1H，dd，J＝1.8和8.7)，8.15(1H，d，J＝8.7)，8.23(1H，s)，8.27(1H，d，J＝9.0)，8.62(1H，s)。 
制剂例1 
FXa抑制剂(例如，用于治疗深部静脉血栓形成、心源性脑梗塞等的药物组合物)包含，作为活性成分的本发明的式(I)表示的化合物或其盐，能够利用例如下述配制方法制备得到。 
进一步，在下述制剂中，除了活性成分以外的组分(添加剂)可以为在Japanese Pharmacopoeia，Pharmaceutical Specification out of Japanese Pharmacopoeia，或者Pharmaceutical Additive Specification等中描述的那些。 
1.胶囊 
(1)在实施例11中得到的化合物    120mg 
(2)乳糖                        210mg 
(3)微晶纤维素                  27mg 
(4)硬脂酸镁                    3mg 
一个胶囊                       360mg 
(1)，(2)，(3)以及一半的(4)混合并且然后制粒。将剩余的(4)加入到颗粒中并且全部包封到明胶胶囊中。 
2.胶囊 
(1)在实施例25中得到的化合物    120mg 
(2)乳糖                        210mg 
(3)微晶纤维素                  27mg 
(4)硬脂酸镁                    3mg 
一个胶囊                       360mg 
将(1)、(2)、(3)以及一半的(4)混合并且然后制粒。将剩余的(4)加入到颗粒中并且全部包封到明胶胶囊中。 
3.片剂 
(1)在实施例11中得到的化合物    120mg 
(2)乳糖                        174mg 
(3)玉米淀粉                    54mg 
(4)微晶纤维素                  10.5mg 
(5)硬脂酸镁                    1.5mg 
一块片剂                       360mg 
将(1)，(2)，(3)，2/3的(4)以及一半的(5)混合并且然后制粒。将剩余的(4)和(5)加入到颗粒中，然后压制成片剂。 
4.片剂 
(1)在实施例25中得到的化合物    120mg 
(2)乳糖                        174mg 
(3)玉米淀粉                    54mg 
(4)微晶纤维素                  10.5mg 
(5)硬脂酸镁                    1.5mg 
一块片剂                       360mg 
将(1)，(2)，(3)，2/3的(4)以及一半(5)混合并且然后制粒。将剩余的(4)和(5)加入到颗粒中，然后压制成片剂。 
制剂例2 
将50mg的在实施例11中得到的化合物溶解在50ml的日本药典注射用蒸馏水中，进一步加入日本药典注射用蒸馏水以使总体积为100mL。将该溶液在灭菌条件下过滤。将1毫升的该溶液等分装填到注射用瓶中、冻干并且密封。 
制剂例3 
将50mg的在实施例43中得到的化合物溶解在50ml的日本药典注射用蒸馏水中，进一步加入日本药典注射用蒸馏水以使总体积为100mL。将该溶液在灭菌条件下过滤。将1毫升的该溶液等分装填到注射用瓶中、冻干并且密封。 
实验例1 
(1)对人活化凝血因子X(FXa)的抑制作用： 
测试方法：将包含0.145M氯化钠以及2mM氯化钙的0.05M tris-盐酸缓冲液(pH＝8.3)的溶液(225μL)、测试化合物(5μL，溶解在二甲基亚砜中)以及人FXa(10μL，0.3单位/ml)加入到96-孔微量滴定板中，并在37℃反应约10分钟，并且然后加入底物(10μL，3mM，S-2765)以在37℃反应10分钟。然后，向其中加入50％乙酸水溶液(25μL)以中止反应，利用微量滴定板读数器测定在405nm处的吸光度的变化，并且计算50％地抑制FXa活性的浓度(IC50)。 
(2)体外凝结时间测定 
(2-1)凝血酶原时间(PT)测定： 
利用PT试剂(Roche Diagnostics)，利用自动血液凝结时间测定仪(STA compact，DIAGNOSTICA STAGO)进行测量。将测试化合物(3μL)加入到正常人血浆(97μL，新鲜人血浆FFP，Sekisui Chemical Co.，Ltd.)中，并初步在37℃加热4分钟。将兔脑组织的促凝血酶原激酶溶液(100μL)加入到上述血浆(50 μL)中之后，测量至凝结的时间。使用溶解在二甲基亚砜(DMSO)中的测试化合物。基于当加入DMSO代替测试药物的时候的凝结时间，计算凝结时间延长2-倍的浓度。 
(2-2)活化的部分促凝血酶原激酶时间(APTT)测定： 
利用STA-APTT(Roche Diagnostics)利用自动血液凝结时间测定仪进行测量。将化合物(3μL)加入到正常人血浆(97μL)中。将活化的部分促凝血酶原激酶溶液(50μL)加入到血浆(50μL)中，并初步在37℃加热4分钟。将25mmol/L的CaCl2溶液(50μl)加入到其中之后，测定至凝结的时间。使用溶解在二甲基亚砜(DMSO)中的测试化合物。按照如同(2-1)的方式，计算凝结时间延长2-倍的浓度。 
(2-3)凝血酶时间(TT)测定： 
自动血液凝结时间测定仪利用纤维蛋白原试剂(Roche Diagnostics)进行测量。将纤维蛋白原试剂(包含凝血酶)利用蒸馏水(5mL)溶解后，将其利用加入了0.5％牛血清白蛋白的生理盐水稀释20倍。将测试化合物(3μL)加入到正常人血浆(97μL，新鲜人血浆FFP，Sekisui Chemical Co.，Ltd.)中，并初步在37℃加热4分钟。将促凝血酶原激酶溶液(100μL)加入到上述血浆(50μL)中之后，测量至凝结的时间。使用溶解在二甲基亚砜(DMSO)中的测试化合物。按照如同(2-1)的方式，计算凝结时间延长2-倍的浓度。 
(3)体外抗-FXa作用以及体内抗血栓以及出血时间延长作用的方法 
(3-1)猴中体外血浆抗-因子Xa(FXa)活性 
使用雄性猕猴(3.6-5.5kg，Keari Co.，Japan)。将测试化合物悬浮在0.5％甲基纤维素中并在禁食或者进食条件下口服给药。在给药之前以及给药后1、2、4、8和24小时取样血液。将血浆样品在4℃在(20,600xg)离心10分钟。利用临床测定试剂盒(Testzym Heparin S)利用96-孔微量滴定板测定抗-FXa活性。将缓冲液溶液(80μL)和血浆(10μL)与1U/mL抗凝血酶III(10μL)在37℃混合5分钟。加入7.1nkat/mL FXa溶液(50μL)之后，加入0.75mg/mL产色底物(100μL)启动反应。启动反应3分钟后，加入50％乙酸溶液(50μL)，并且然后利用微量滴定板读数仪(Multiskan Ascent，Dainippon  pharmaceuticals Co.，Japan)测定405nm处的光密度(O.D.)。按照如下的等式计算抗-FXa活性(％抑制)；％抑制＝(1-血浆样品的O.D./正常猴血浆的O.D.)x100。 
(3-2)大鼠中的静脉血栓症模型 
将雄性Sprague-Dawley大鼠(7周龄，CLEA Japan Inc.，Japan)利用戊巴比妥钠麻醉。分离出从左肾静脉末梢区起始的10-毫米长的下腔静脉并将所有的支脉结扎。将气囊式导管从左股静脉导入到下腔静脉中以损伤内皮。利用利用充气的气囊式导管(200μL)的三次通气将内皮裸露。为了在损伤区域引发血栓形成，利用钝针(26G，Terumo)，将丝线在接近左肾静脉的大静脉尾端周围打结，然后去除针。部分停滞开始30分钟之后，取出在大静脉中形成的血栓并且称量其湿重。并且然后将血液样品收集在包含3.8％柠檬酸钠(1∶9 柠檬酸盐/血液，v/v)的塑料注射器中用于测量凝血酶原时间(PT)以及活化的部分促凝血酶原激酶时间(APTT)。将测试化合物悬浮在0.5％甲基纤维素中并且在诱导血栓形成之前30分钟口服给药。 
(3-3)大鼠尾横切模型 
将雄性Sprague-Dawley大鼠(7周龄，CLEA Japan Inc.，Japan)利用戊巴比妥钠麻醉。在尾尖的2-3mm近侧部位横切尾巴。每30秒利用滤纸吸附血液直到出血停止或者时间超过1800秒。如果在测量期间，出血不止，BT表示为1800秒。将测试化合物悬浮在0.5％甲基纤维素中并在测量出血时间开始之前30分钟口服给药。 
(3-4)兔静脉血栓症模型 
雄性日本白兔(2.3-3.0kg，KITAYAMA LABES Ltd.，Japan)利用氯胺酮以及赛拉嗪麻醉。剥离出从上颌骨静脉近侧区开始的15毫米长度的右颈静脉并且将流入分离颈静脉中所有的支脉结扎。在左股静脉中插入导管用于血液取样。将气囊式导管(3F，Edwards Lifesciences)从右外部颈静脉导入到右颈静脉中以损伤内皮。通过充气气囊式导管五次通气裸露内皮。为了引发损伤区域的血栓形成，在起始自上颌骨静脉近侧区15mm处，利用钝针(24G，Terumo)将丝线在颈静脉周围打结，然后去除针。部分停滞开始之后30分钟， 取出在颈静脉中形成的血栓并且测量其湿重。在血栓症启动之前，测试化合物推注(1mL/kg)给药，然后持续静脉内输液1小时(1mL/kg/hr)。开始给药之后30分钟，利用联合实施如上描述的内皮损伤以及血液停滞诱导血栓形成。在治疗开始之前以及之后5、30和60分钟，将血液样品收集在包含3.8％柠檬酸钠(1∶9 柠檬酸盐/血液，v/v)的塑料注射器中以用于测量血液凝结参数。 
(3-5)体外凝结时间测定方法(小鼠) 
(1)静脉内给药： 
使用雄性ICR小鼠(25-35g，CLEA Japan Inc.)。对于用戊巴比妥麻醉(50mg/kg，i.p.)的小鼠，通过尾静脉一次给药5ml/kg的药物。给药后5分钟，经腹主动脉或者心脏采取0.8ml的血液，利用1/10体积的3.8％柠檬酸钠(Citral，Yamanouchi Seiyaku)，并且然后在3000rpm离心15分钟得到血浆。向50μl的所述血浆中，加入100μl的兔脑组织促凝血酶原激酶溶液，并且测量凝结需要的时间。凝结时间利用自动凝结时间测定仪(STA compact)利用PT试剂(DIAGNOSTICAA TAGO)测量。使用溶解在二甲基乙酰胺和1/10N盐酸的混合溶液中的药物。向对照组给药二甲基乙酰胺和1/10N盐酸混合溶液以代替药物。药物的活性表示为药物-给药组的凝结时间对对照组的凝结时间的比值(％)。 
(2)口服给药： 
使用雄性ICR小鼠(25-35g，Nippon Crea)。对已经禁食12小时或者更长时间的小鼠，强迫口服给药5ml/kg的药物。给药后1小时，在戊巴比妥(50mg/kg，i.p.)麻醉下从腹主动脉采取血液。使用悬浮在0.5％甲基纤维素中的药物，并且向对照组给药0.5％甲基纤维素代替药物。其他步骤如(1)中描述。 
(3-6)体内抗血栓活性测定方法 
(1)大鼠动静脉分路方法： 
该方法为Umetsu等的方法(Thromb.Haemostas.，39，74-73，(1978))。使用SD大鼠(200-350g，Nippon Crea)。将配有丝线的聚乙烯管制成的体外循环放置在戊巴比妥(50mg/kg，i.p.)麻醉的小鼠的左颈静脉和右颈静脉之间。为了 预防血液凝结，管中预先充填包含肝素(50U/ml)的生理盐水。血液循环15分钟，称重在此期间附着在丝线上的血栓的湿重。药物经口服或者静脉内给药。在口服给药的情形下，将悬浮在0.5％甲基纤维素中的药物(2ml/kg)在禁食下给药，并且向对照组给药0.5％甲基纤维素代替药物。在静脉内给药的情形下，将溶解在生理盐水中的药物(1ml/kg)通过尾静脉给药，并且向对照组给药生理盐水以代替药物。药物的活性计算为作为药物-给药组血栓湿重对对照组的血栓湿重的比值(％)。 
(2)大鼠腹部大静脉部分结扎模型 
使用雄性SD大鼠(200-400g，Nippon Crea)。将戊巴比妥麻醉(50mg/kg，i.p.)的小鼠小心地剥出腹部大静脉之后，两股结扎线分别地放置在腹部大静脉的肾静脉分支部分以及从那里下游1cm的位置以使它们之间的所有分支都被结扎。将气囊式导管(Fogarty 2F，Baxter)通过左股静脉插入并且然后利用200-300ml空气使气球膨胀以在两股结扎线之间损伤三次。取出气囊式导管。将结扎线放置在肾静脉周围，利用26G针打结分支部分，并取出针，从而造成部分结扎。30分钟之后，打结其他的结扎线，并且小心地分离在两股结扎线之间形成的血栓。利用装配了风档玻璃的分析天平(BP11OS，Satorius)称量血栓的湿重。按照(1)中描述的方式口服或者静脉内给药药物。药物的活性利用(1)中的方式进行计算。 
(3)大鼠深部静脉血栓形成(DVT)模型 
使用雄性SD大鼠(200-350g，Nippon Crea)。将聚乙烯管插入到用戊巴比妥麻醉(50mg/kg，i.p.)的小鼠的左股静脉中。将连接导线的丝线(长度5cm)插入到聚乙烯管中并且管中填充包含肝素(50U/ml)的生理盐水以预防血液凝结。将聚乙烯管插入到达腹部大静脉之后，将丝线利用导线停留在腹部大静脉中。30分钟之后，通过尾静脉静脉内给药肝素(200U/kg)。切开上臂动脉放血之后，打开腹部以取出丝线并且测量附着在其上的血栓的湿重(包括丝线的重量)。按照(1)中描述的方式口服或者静脉内给药药物。利用下述等式计算血栓的湿重：(附着在丝线上的血栓湿重)-(测量浸没在利用肝素收集的静脉血液样品中的丝线湿重)。药物的活性利用(1)中的方式进行计算。 
在测试实施例1(1)中测定的IC50显示在表1中。很明显本发明的化合物显示了优良的FXa抑制作用。 
表1 
Figure BSA00000374219800921
工业适用性 
本发明的化合物(I)或者其盐具有优良的FXa抑制活性以及作为药物高度安全，可用作口服吸收的抗凝血剂，并且有利地用作预防和治疗基于血栓和梗塞的各种疾病。 

Claims (10)

1.式(I)表示的化合物或其盐：
Figure FSA00000374219700011
其中R1表示可任选被取代的环状烃基或者可任选被取代的杂环基，
W表示化学键或者可任选被取代的二价链烃基，
a表示0、1或者2，
X1表示可任选被取代的低级亚烷基或者可任选被取代的低级亚烯基，
Y1表示-C(O)-、-S(O)-或者-S(O)2-，
A表示可进一步被取代的哌嗪环或者可进一步被取代的哌啶环，
X2表示化学键或者可任选被取代的低级亚烷基，
Y2表示-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或者-C(＝NR7)-(其中R7表示氢原子、可任选被取代的羟基，低级烷氧基羰基或者酰基)，
X3表示可任选被取代的C1-4亚烷基或者可任选被取代的C2-4亚烯烃，
其中当X3表示被两个烷基取代的C2-4亚烯烃的时候，两个烷基可以与其连接的碳原子一起可以互相结合以形成芳基环，
Z3表示-N(R4)-、-O-或者化学键(其中R4表示氢原子，可任选被取代的烃基或者酰基)，
表示单键或者双键，
当
Figure FSA00000374219700013
表示单键的时候，Z1表示-C(R2)(R2’)-、-N(R2)-或者-O-，并且Z2表示-C(R3)(R3’)-、-N(R3)-、-O-或者化学键(条件是，当Z1为-O-的时候，Z2不是-O-)，并且当
Figure FSA00000374219700014
为双键的时候，Z1表示-C(R2)＝或者氮原子，并且Z2表示＝C(R3)-或者氮原子，
各R2、R2’、R3和R3’分别地表示氢原子、可任选被取代的烃基或者可任选被取代的杂环基，或者R2和R3，以及R2’和R3’的各对可分别地互相结合以形成可任选被取代的环。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中X3表示可任选被取代的C1-4亚烷基或者可任选被取代的C2-4亚烯烃。
3.权利要求2的化合物或其盐，其中-X1-Y1-为下式表示的基团：
4.化合物，选自
4-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)吗啉-3-酮，
1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌嗪-1-基)哌啶-2-酮，
1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮，
1-(4-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌嗪-1-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮，
1-(1-{3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]}丙酰基))哌嗪-4-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮以及
(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-1-(2-亚氨基-1，4’-联哌啶-1’-基)-1-氧代丙-2-醇，
或其盐。
5.化合物，选自
1’-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}-1，4’-联哌啶-2-酮，以及
2-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)异吲哚啉-1-酮，
或其盐。
6.药物组合物，包括权利要求1、2或者3的化合物或其盐。
7.权利要求1、2或者3的化合物或其盐在制备活化凝血因子X抑制剂中的用途。
8.权利要求1、2或者3的化合物或其盐在制备用于预防或者治疗心肌梗塞、脑梗塞、深部静脉血栓形成、肺血栓栓塞症或者闭塞性动脉粥样硬化的药物中的用途。
9.权利要求1、2或者3的化合物或其盐在制备用于预防或者治疗经济舱位综合征、术中及术后的血栓栓塞，或者深部静脉血栓形成的继发发作的药物中的用途。
10.一种制备权利要求1的化合物或其盐的方法，所述的方法包括将式(H)表示的化合物或其盐：
R1-W-S(O)a-X1-Y1-L    (II)
其中L表示离去基并且其他的符号如权利要求1中定义，与式(III)表示的化合物或其盐反应：
Figure FSA00000374219700031
其中M表示氢原子、碱金属、碱土金属或者离去基，并且其他的符号如权利要求1中定义，并且必要的时候，将形成的化合物进行水解、酯化、酰胺化、烷基化、酰基化、还原、氧化和/或脱保护反应。
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