KR101248637B1 - 시클릭 아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 항혈전제로서의용도 - Google Patents

시클릭 아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 항혈전제로서의용도 Download PDF

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KR101248637B1
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 화학식 (I) 로 표시되는, 혈전증 치료용약물로서 유용한 시클릭 아미드 유도체, 또는 이의 염을 제공한다:
[화학식 (I)]
Figure 112010031133860-pct00279
[식에서, R1 은 임의 치환된 고리형 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기를 나타내고, W 는 결합 또는 임의 치환된 2가 사슬 탄화수소기를 나타내고, a 는 0, 1, 또는 2 를 나타내고, X1 은 임의 치환된 저급 알킬렌 또는 임의 치환된 저급 알케닐렌을 나타내고, Y1 은 -C(O)-, -S(O)- 또는 -S(O)2- 를 나타내고, A 는 추가로 치환될 수 있는 피페라진 고리 또는 추가로 치환될 수 있는 피페리딘 고리를 나타내고, X2 는 결합 또는 임의 치환된 저급 알킬렌을 나타내고, Y2 는 -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -C(=NR7)- 을 나타내고, X3 은 임의 치환된 C1-4 알킬렌 또는 임의 치환된 C2-4 알케닐렌을 나타내고, Z3 은 -N(R4)-, -O- 또는 결합을 나타내고, Z1 은 -C(R2)(R2')-, -N(R2)- 등을 나타내고, Z2 는 -C(R3)(R3')-, -N(R3)- 등을 나타냄].

Description

시클릭 아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 항혈전제로서의 용도 {CYCLIC AMIDE DERIVATIVES, AND THEIR PRODUCTION AND USE AS ANTITHROMBOTIC AGENTS}
본 발명은, 활성화된 혈액 응고 인자 X (FXa) 를 저해하여 항응고 활성 및 항혈전 활성을 나타냄으로써, 동맥 및 정맥 혈전 폐쇄 질환, 염증, 암 등의 예방 및 치료에 유용한 신규한 시클릭 아미드 유도체; 및 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
심근경색증, 뇌혈전증 등의 예방 및 치료를 위하여는 혈전의 형성을 억제하는 것이 중요하고, 혈전증 억제제로서 각종 항트롬빈 제제, 혈소판 응집 억제제 등이 연구 및 개발되었다. 그러나, 혈소판 응집 억제제 뿐만 아니라, 항-트롬빈 제제도 그 항응고 활성에 더하여 혈소판 응집을 억제하므로, 이들 약제는 출혈 등의 부작용을 일으키는 경향이 있다. 따라서, 그 안전성에 문제가 있다. 반면, FXa 억제제는 응고 인자만을 특이적으로 억제하는 안전한 항응고제이다. 지금까지, FXa 억제 활성을 갖는 화합물들이, 예컨대 하기 문헌에 개시되었다.
JP 7-112970 A, JP 5-208946 A, WO 96/16940, WO 96/40679, WO 96/10022, WO 97/21437, WO 99/26919, WO 99/33805, WO 00/09480, WO 01/44172, WO 02/06234, US 2002/0045616 A, WO 2003/010160, WO 2003/039543, WO 2003/026652, WO 2004/002477, US 2004/0006062, US 2004/0077635 A 및 Journal of Medicinal Chemistry, 1998, Vol.41, 53-62 면.
이전의 FXa 억제제에 비해 약물 효능, 경구 흡수성 및 작용 시간이 개선되고 부작용이 적은, 혈전증 치료에 유용한 신규 화합물의 개발에 대한 요구가 있었다.
본 발명자들은, FXa 에 대한 높은 선택성 및 강력한 억제 활성을 갖는 시클릭 아미드 유도체가 경구 투여에 의해 오래 지속되는 충분한 효과를 발휘하므로, 동맥 및 정맥 혈전 폐쇄 질환, 염증, 암 등의 예방 및 치료에 유용할 수 있다는 사실을 염두에 두고 집중적으로 연구하였다.
그 결과, 본 발명자들은 이하 화학식 (I) 로 표시되는 신규한 시클릭 아미드 유도체 또는 이의 염 (이하, 일부의 경우 화합물 (I) 이라 함) 이, 선택적이고 강력한 FXa 억제 활성을 가지며, 매우 안전하고 경구 투여에 의해 오래 지속되는 충분한 효과를 나타냄을 발견하였다. 그리하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음에 관한 것이다:
(1) 화학식 (I) 로 표시되는 화합물, 또는 이의 염:
[화학식 (I)]
Figure 112006083612156-pct00001
[식에서, R1 은 임의로 치환될 수 있는 고리형 탄화수소기 또는 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 나타내고,
W 는 결합 또는 임의로 치환될 수 있는 2가 사슬 탄화수소기를 나타내고,
a 는 0, 1, 또는 2 를 나타내고,
X1 은 임의로 치환될 수 있는 저급 알킬렌 또는 임의로 치환될 수 있는 저급 알케닐렌을 나타내고,
Y1 은 -C(O)-, -S(O)- 또는 -S(O)2- 를 나타내고,
A 는 추가로 치환될 수 있는 피페라진 고리 또는 추가로 치환될 수 있는 피페리딘 고리를 나타내고,
X2 는 결합 또는 임의로 치환될 수 있는 저급 알킬렌을 나타내고,
Y2 는 -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -C(=NR7)- 을 나타내고 (식에서, R7 은 수소 원자, 임의로 치환될 수 있는 히드록시기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 아실기를 나타냄),
X3 은 임의로 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌 또는 임의로 치환될 수 있는 C2 -4 알케닐렌을 나타내고,
여기서, X3 이 두 알킬기로 치환된 C2 -4 알케닐렌을 나타낼 경우, 두 알킬기는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 서로 결합하여 아릴 고리를 형성할 수 있고, Z3 은 -N(R4)-, -O- 또는 결합 (이 때, R4 는 수소 원자, 임의로 치환될 수 있는 탄화수소기 또는 아실기를 나타냄) 을 나타내고,
Figure 112006083612156-pct00002
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
Figure 112006083612156-pct00003
이 단일 결합을 나타낼 경우, Z1 은 -C(R2)(R2')-, -N(R2)- 또는 -O- 를 나타내고, Z2 는 -C(R3)(R3')-, -N(R3)-, -O- 또는 결합 (단, Z1 이 -O- 인 경우, Z2 는 -O- 가 아님) 을 나타내고,
Figure 112006083612156-pct00004
이 이중 결합을 나타낼 경우, Z1 은 -C(R2)= 또는 질소 원자를 나타내고, Z2 는 =C(R3)- 또는 질소 원자를 나타내고,
각 R2, R2', R3 및 R3' 은 각각 수소 원자, 임의로 치환될 수 있는 탄화수소기 또는 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 나타내거나, 또는 각 R2 및 R3 쌍 및 R2' 및 R3' 쌍은 각각 서로 결합하여 임의로 치환될 수 있는 고리를 형성할 수 있다];
(2) 상기 (1) 에 있어서, X3 이 임의로 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌 또는 임의로 치환될 수 있는 C2 -4 알케닐렌을 나타내는 화합물;
(3) 상기 (1) 또는 (2) 에 따른 화합물의 전구약물;
(4) 상기 (2) 에 있어서, R1 이 임의로 치환될 수 있는 아릴인 화합물;
(5) 상기 (2) 에 있어서, R1 이 할로겐 원자로 치환될 수 있는 나프틸인 화합물;
(6) 상기 (2) 에 있어서, W 가 결합인 화합물;
(7) 상기 (2) 에 있어서, Y1 이 -C(O)- 인 화합물;
(8) 상기 (2) 에 있어서, -X1-Y1- 이 하기 식으로 표시되는 화합물:
Figure 112006083612156-pct00005
;
(9) 상기 (2) 에 있어서, A 가 하기 식으로 표시되는 기인 화합물:
Figure 112006083612156-pct00006
[식에서, 고리 A' 는 추가로 치환될 수 있는 피페라진 고리를 나타내고, 고리 A'' 는 추가로 치환될 수 있는 피페리딘 고리를 나타냄];
(10) 상기 (2) 에 있어서, X2 가 결합인 화합물;
(11) 상기 (2) 에 있어서, Y2 가 -C(O)- 또는 -C(=NR7)- 인 화합물;
(12) 상기 (2) 에 있어서,
Figure 112006083612156-pct00007
이 단일 결합인 화합물;
(13) 상기 (2) 에 있어서, Z3 이 결합인 화합물;
(14) 상기 (2) 에 있어서, 하기 기가:
Figure 112006083612156-pct00008
하기 식으로 표시되는 화합물:
Figure 112006083612156-pct00009
[식에서, 각 기호는 상기 (1) 에 정의된 바와 같음];
(15) 상기 (2) 에 있어서, 하기 기가:
Figure 112006083612156-pct00010
하기 식으로 표시되는 화합물:
Figure 112006083612156-pct00011
[식에서, 각 기호는 상기 (1) 에 정의된 바와 같음];
(16) 상기 (2) 에 있어서, a 가 2 인 화합물;
(17) 상기 (1) 또는 (2) 에 있어서, W 가 결합이고, a 가 2 이고, -X1-Y1- 이 하기 식으로 표시되며, X2 가 결합인 화합물:
Figure 112006083612156-pct00012
;
(18) 상기 (17) 에 있어서, R1 이 임의로 치환될 수 있는 아릴이고, A 가 하기 식으로 표시되는 기인 화합물:
Figure 112006083612156-pct00013
[식에서, 고리 A' 는 추가로 치환될 수 있는 피페라진 고리를 나타내고, 고리 A'' 는 추가로 치환될 수 있는 피페리딘 고리를 나타냄];
(19) 상기 (18) 에 있어서, R1 이 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들)로 치환될 수 있는 아릴 (바람직하게 C6-14 아릴, 더욱 바람직하게는 나프틸) 이고, Y2 가 -C(O)- 또는 -C(=NR7)- 이고,
Figure 112010031133860-pct00014
이 단일 결합이며, Z3 이 결합인 화합물;
(20) 상기 (19) 에 있어서, 하기 기가:
Figure 112006083612156-pct00015
하기 식으로 표시되는 화합물:
Figure 112006083612156-pct00016
[식에서, 각 기호는 상기 (1) 에 정의된 바와 같음];
(21) 상기 (19) 에 있어서, 하기 기가:
Figure 112006083612156-pct00017
하기 식으로 표시되는 화합물:
Figure 112006083612156-pct00018
[식에서, R2, R2', R3 및 R3' 은 각각 수소 원자, 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1 -6 알킬, 히드록시, 카바모일, N-C1 -6 알킬카바모일, N,N-디-C1 -6 알킬카바모일, 카르복실, C1 -4 알콕시카르보닐, C1 -6 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노, 또는 C1 -6 알카노일아미노를 나타내고,
R4 는 수소 원자를 나타내고,
R7 은 수소 원자를 나타내고,
X3 은 C1 -4 알킬렌 또는 C2 -4 알케닐렌을 나타냄];
(22) 상기 (21) 에 있어서, 하기 기가:
Figure 112006083612156-pct00019
하기 식으로 표시되는 화합물:
Figure 112006083612156-pct00020
[식에서, 각 기호는 상기 (21) 에 정의된 바와 같음];
(22-a) 상기 (21) 에 있어서, R1 이 할로겐 원자로 치환될 수 있는 나프틸이고, 하기 기가:
Figure 112006083612156-pct00021
하기 식으로 표시되는 화합물:
Figure 112006083612156-pct00022
[식에서, 각 기호는 상기 (21) 에 정의된 바와 같음];
(22-b) 상기 (21) 에 있어서, R1 이 할로겐 원자로 치환될 수 있는 나프틸이고, 하기 기가:
Figure 112006083612156-pct00023
하기 식으로 표시되는 화합물:
Figure 112006083612156-pct00024
[식에서, 각 기호는 상기 (21) 에 정의된 바와 같음];
(22-c) 상기 (21) 에 있어서, R1 이 할로겐 원자로 치환될 수 있는 나프틸이고, 하기 기가:
Figure 112006083612156-pct00025
하기 식으로 표시되는 화합물:
Figure 112006083612156-pct00026
[식에서, 각 기호는 상기 (21) 에 정의된 바와 같음];
(22-d) 상기 (21) 에 있어서, R1 이 할로겐 원자로 치환될 수 있는 나프틸이고, 하기 기가:
Figure 112006083612156-pct00027
하기 식으로 표시되는 화합물:
Figure 112006083612156-pct00028
[식에서, 각 기호는 상기 (21) 에 정의된 바와 같음];
(22-e) 상기 (21) 에 있어서, R1 이 할로겐 원자로 치환될 수 있는 나프틸이고, 하기 기가:
Figure 112006083612156-pct00029
하기 식으로 표시되는 화합물:
Figure 112006083612156-pct00030
[식에서, 각 기호는 상기 (21) 에 정의된 바와 같음];
(23) 하기로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물, 또는 이의 염:
4-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)모르폴린-3-온,
1-(4-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페라진-1-일)피페리딘-2-온,
1-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온,
1-(4-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페라진-1-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온,
1-(1-{3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]프로파노일}피페라진-4-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 및
(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-1-(2-이미노-1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-옥소프로판-2-올;
(24) 하기로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물:
1'-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}-1,4'-비피페리딘-2-온, 및
2-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)이소인돌린-1-온.
(25) 상기 (1), (2) 또는 (3) 에 따른 화합물을 함유하는 약학 조성물;
(26) 상기 (25) 에 있어서, 항응고제인 약학 조성물;
(27) 상기 (25) 에 있어서, 활성화된 혈액 응고 인자 X 억제제인 약학 조성물;
(28) 상기 (25) 에 있어서, 심근경색증, 뇌경색증, 심부 정맥 혈전증, 폐혈전색전증 또는 폐쇄성 죽상경화증 (atherosclerotic obliterans) 의 예방 또는 치료용 약제인 약학 조성물;
(29) 상기 (25) 에 있어서, 이코노미 클래스 증후군, 수술 중 및 후의 혈전색전증, 또는 심부 정맥 혈전증의 2차 발병의 예방 또는 치료용 약제인 약학 조성물;
(30) 활성화된 혈액 응고 인자 X 억제제의 제조에 있어서 상기 (1), (2) 또는 (3) 에 따른 화합물의 용도;
(31) 상기 (1), (2) 또는 (3) 에 따른 화합물을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 심근경색증, 뇌경색증, 심부 정맥 혈전증, 폐혈전색전증 또는 폐쇄성 죽상경화증의 예방 또는 치료 방법;
(32) 상기 (1), (2) 또는 (3) 에 따른 화합물을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 이코노미 클래스 증후군, 수술 중 및 후의 혈전색전증, 또는 심부 정맥 혈전증의 2차 발병의 예방 또는 치료 방법; 및
(33) 상기 (1) 에 따른 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물, 또는 이의 염을:
[화학식 (II)]
Figure 112006083612156-pct00031
[식에서, L 은 이탈기를 나타내고 다른 기호는 상기 (1) 에 정의된 바와 같음],
하기 화학식 (III) 으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염과 반응시키고:
[화학식 (III)]
Figure 112006083612156-pct00032
[식에서, M 은 수소 원자, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 이탈기를 나타내고 다른 기호는 상기 (1) 에 정의된 바와 같음],
필요하다면, 생성된 화합물을 가수분해, 에스테르화, 아미드화, 알킬화, 아실화, 환원, 산화 및/또는 탈보호화 반응시키는 것을 포함하는 방법.
상기 화학식에서, R1 은 임의로 치환될 수 있는 고리형 탄화수소기 또는 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 나타낸다 (바람직하게는, 임의로 치환될 수 있는 아릴기 또는 임의로 치환될 수 있는 방향족 헤테로시클릭기임).
"치환될 수 있는 고리형 탄화수소기" 란 표현에서 "고리형 탄화수소기" 의 예로는, 지환식 탄화수소기, 아릴기 등이 포함되고, 아릴기 등이 특히 바람직하다.
고리형 탄화수소기의 예에서 "지환식 탄화수소기" 의 예로는, 포화 또는 불포화 지환식 탄화수소기, 예컨대 시클로알킬기, 시클로알케닐기 및 시클로알카디에닐기가 포함된다.
여기서, "시클로알킬기" 의 예로는, C3 -9 시클로알킬 등, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 시클로노닐이 포함된다.
"시클로알케닐기" 의 예로는, C3 -9 시클로알케닐 등, 예컨대 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일, 1-시클로부텐-1-일, 1-시클로펜텐-1-일, 1-시클로헥센-1-일 및 1-시클로헵텐-1-일이 포함된다.
"시클로알카디에닐기" 의 예로는, C4 -6 시클로알카디에닐기 등, 예컨대 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일 및 2,5-시클로헥사디엔-1-일이 포함된다.
고리형 탄화수소기의 예로서 "아릴기" 의 예로는, 단일고리형 또는 축합 다중고리형 방향족 탄화수소기가 포함된다. 예로는, C6 -14 아릴기 등, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 및 아세나프틸레닐이 포함되고, 그 중에서도, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이 특히 바람직하다.
또한, 고리형 탄화수소기의 예로는, 상기 지환식 탄화수소기 및 방향족 탄화수소기를 구성하는 고리 중에서 선택된 동일 또는 상이한 2 내지 3 개 고리 (바람직하게는, 2 종 이상의 고리) 의 축합으로부터 유도되는 2고리형 또는 3고리형 탄화수소기, 예컨대 1,2-디히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 인데닐, 디히드로벤조시클로헵테닐, 플루오레닐 등이 포함된다.
R1 로 표시되는 "임의로 치환된 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 의 예로는, 고리계 구성 원자 (고리 원자) 로서 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 중에서 선택되는 헤테로원자 1 내지 3 종 (바람직하게는 1 내지 2 종) 중 하나 이상을 (바람직하게는 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 1 내지 2) 함유한 포화 또는 불포화 비방향족 헤테로시클릭기 (지방족 헤테로시클릭기), 방향족 헤테로시클릭기 등이 포함된다.
"방향족 헤테로시클릭기" 의 예로는, 5- 내지 6-원 단일-고리형 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐, 및 8- 내지 16-원 (바람직하게는 8- 내지 12-원) 방향족 축합 헤테로시클릭기, 예컨대 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 1,2-벤조이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라닐 (예를 들어, 2H-크로멘-3-일), 1,2-벤조이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로-[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 및 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐 등, 바람직하게는, 1 내지 2 (바람직하게는 1) 개의 상기 5- 내지 6-원 단일-고리형 방향족 헤테로시클릭기(들)이 1 내지 2 (바람직하게는 1) 개의 벤젠 고리(들)과 축합된 헤테로시클릭 고리, 또는 2 내지 3 (바람직하게는 2) 개의 동일 또는 상이한 상기 5- 내지 6-원 단일-고리형 방향족 헤테로시클릭기가 축합된 헤테로시클릭 고리, 더욱 바람직하게는, 상기 5- 내지 6-원 단일-고리형 방향족 헤테로시클릭기가 벤젠 고리와 축합된 헤테로시클릭 고리, 및 바람직하게는 특히 인돌릴, 벤조퓨라닐, 벤조[b]티에닐 및 벤조피라닐이 포함된다.
"비방향족 헤테로시클릭기" 의 예로는, 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 내지 6-원) 포화 또는 불포화 (바람직하게는 포화) 비방향족 헤테로시클릭기 (지방족 단일-고리형 헤테로시클릭기), 예컨대 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐; 1,3-디히드로이소인돌릴 등과 같이 1 내지 2 (바람직하게는 1) 개의 상기 단일-고리형 비방향족 헤테로시클릭기(들)이 1 내지 2 (바람직하게는 1) 개의 벤젠 고리(들)과 축합된 헤테로시클릭기; 1 내지 2 (바람직하게는 1) 개의 상기 단일-고리형 비방향족 헤테로시클릭기(들)이 1 내지 2 (바람직하게는 1) 개의 상기 5- 내지 6-원 단일-고리형 방향족 헤테로시클릭기(들)과 축합된 헤테로시클릭기; 또는 상기 단일-고리형 방향족 헤테로시클릭기 또는 방향족 축합 헤테로시클릭기의 이중 결합의 일부 또는 모두가 포화된 비방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴 등이 포함된다.
R1 로 표시되는 "임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 및 "임의로 치환될 수 있는 고리형 탄화수소기" 의 치환기의 예로는, 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 알케닐, 임의로 치환될 수 있는 알키닐, 임의로 치환될 수 있는 아릴, 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 임의로 치환될 수 있는 시클로알케닐, 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기, 임의로 치환될 수 있는 아미노, 임의로 치환될 수 있는 이미도일 (예를 들어, 식 -C(U')=N-U 로 표시되는 기 (여기서, 각 U 및 U' 는 수소 원자 또는 치환기를 나타냄 (U 는 바람직하게는 수소 원자를 나타냄)) 등), 임의로 치환될 수 있는 아미디노 (예를 들어, 식 -C(NT'T'')=N-T 로 표시되는 기 (여기서, 각 T, T' 및 T'' 는 수소 원자 또는 치환기를 나타냄 (T 는 바람직하게는 수소 원자를 나타냄)) 등), 임의로 치환될 수 있는 히드록시기, 임의로 치환될 수 있는 티올기, 임의로 에스테르화될 수 있는 카르복실, 임의로 치환될 수 있는 카바모일, 임의로 치환될 수 있는 티오카바모일, 임의로 치환될 수 있는 술파모일기, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 염소, 브롬 등), 시아노기, 니트로기, 아실 등이 포함된다. 이들 임의적 치환기들은 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 치환가능한 위치에 있을 수 있다. R1 로 표시되는 "임의로 치환될 수 있는 고리형 탄화수소기" 및 "임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 는 옥소기 또는 티옥소기를 임의로 가질 수 있고, 예를 들어 R 이 벤조피라닐일 경우, R 은 벤조-α-피로닐, 벤조-γ-피로닐 등을 형성할 수 있다.
R1 로 표시되는 "임의로 치환될 수 있는 고리형 탄화수소기" 및 "임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 의 치환기로서 "임의로 치환될 수 있는 아릴" 의 "아릴" 의 예로는, C6-14 아릴, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 및 아세나프틸레닐이 포함된다. 여기서, 아릴의 치환기로는, 저급 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시 등의 C1-6 알콕시), 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 등), 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 및 프로필 등의 C1-6 알킬), 저급 알케닐 (예를 들어, 비닐 및 알릴 등의 C2-6 알케닐), 저급 알키닐 (예를 들어, 에티닐 및 프로파르길 등의 C2-6 알키닐), 임의로 치환될 수 있는 아미노, 임의로 치환될 수 있는 히드록시기, 시아노기, 임의로 치환될 수 있는 아미디노, 카르복시, 저급 알콕시 카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐 등의 C1-6 알콕시카르보닐), 임의로 치환될 수 있는 카바모일기 [예를 들어, 아실 (예를 들어, 포르밀, C2-6 알카노일, 벤조일, 임의로 할로겐화될 수 있는 C1-6 알킬술포닐, 벤젠술포닐 등), 5- 내지 6-원 단일-고리형 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 피리디닐 등) 로 임의 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 임의로 할로겐화될 수 있는 C1-6 알콕시카르보닐로 임의로 치환될 수 있는 카바모일기; 1-아제티디닐카르보닐, 1-피롤리디닐카르보닐, 피페리디노카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐 (황 원자는 임의로 산화될 수 있음), 1-피페라지닐카르보닐 등] 이 포함된다. 이들 임의적 치환기는 1 내지 3 개의 치환가능한 위치에 있을 수 있다.
R1 로 표시되는 "임의로 치환될 수 있는 고리형 탄화수소기" 및 "임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 의 치환기로서 "임의로 치환될 수 있는 아릴" 에서 치환기로서 "임의로 치환될 수 있는 아미노", "임의로 치환될 수 있는 히드록시기" 및 "임의로 치환될 수 있는 아미디노" 의 예로는, 후술되는 R1 으로 표시되는 "임의로 치환될 수 있는 고리형 탄화수소기" 및 "임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 표현에서의 치환기로서 "임의로 치환될 수 있는 아미노", "임의로 치환될 수 있는 히드록시기" 및 "임의로 치환될 수 있는 아미디노" 에 대하여 예로 든 것과 동일한 기들이 포함된다.
R1 로 표시되는 "임의로 치환될 수 있는 고리형 탄화수소기" 및 "임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 란 표현에서 치환기로서 "임의로 치환될 수 있는 알킬" 이란 표현에서의 "알킬" 의 예로는, C1 -6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-메틸프로필, n-헥실, 이소-헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 등이 포함된다. 여기서, 알킬의 치환기로는 상술한 "임의로 치환될 수 있는 아릴" 이란 표현에서의 치환기로 예시된 것과 동일한 수의 동일 기들, 및 옥소기, 티옥소기 등이 포함된다.
R1 로 표시되는"임의로 치환될 수 있는 고리형 탄화수소기" 및 "임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 란 표현에서 치환기로서 "임의로 치환될 수 있는 알케닐" 이란 표현의 "알케닐" 의 예로는, C2 -6 알케닐, 예컨대 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-메틸알릴, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐 등이 포함된다. 여기서, 알케닐의 치환기로는, 상술한 "임의로 치환될 수 있는 아릴" 이란 표현에서 치환기로서 예시된 것과 동일한 수의 동일한 기들, 옥소기, 티옥소기 등이 포함된다.
R1 로 표시되는 "임의로 치환될 수 있는 고리형 탄화수소기" 및 "임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 의 표현에서 치환기로서 "임의로 치환될 수 있는 알키닐" 에서의 "알키닐" 의 예로는, C2 -6 알키닐, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등이 포함된다. 여기서, 알키닐의 치환기로는, 상기 "임의로 치환될 수 있는 아릴" 이란 표현에서 치환기로서 예시된 것과 동일한 수의 동일한 기들, 옥소기, 티옥소기 등이 포함된다.
R1 로 표시되는 "임의로 치환될 수 있는 고리형 탄화수소기" 및 "임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 란 표현에서 치환기로서 "임의로 치환될 수 있는 시클로알킬" 에서의 "시클로알킬" 의 예로는, C3 -7 시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 등이 포함된다. 여기서, 시클로알킬에 있어서의 치환기로는, 상술한 "임의로 치환될 수 있는 아릴" 이란 표현에서 치환기로서 예시된 것과 동일한 수의 동일한 기들, 옥소기, 티옥소기 등이 포함된다.
R1 로 표시되는 "임의로 치환될 수 있는 고리형 탄화수소기" 및 "임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 의 표현에서 치환기로서 "임의로 치환될 수 있는 시클로알케닐" 에서의 "시클로알케닐" 의 예로는, C3 -6 시클로알케닐, 예컨대 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐 등이 포함된다. 여기서, 임의로 치환될 수 있는 시클로알케닐에 있어서 치환기로는, 상술한 "임의로 치환될 수 있는 아릴" 이란 표현에서 치환기로서 예시된 것과 동일한 수의 동일한 기들, 옥소기, 티옥소기 등이 포함된다.
R1 로 표시되는 "임의로 치환될 수 있는 고리형 탄화수소기" 및 "임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 의 표현에서 치환기로서 "임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 에 있어서의 "헤테로시클릭기" 로서, R1 로 표시되는 "임의로 치환된 헤테로시클릭기" 란 표현에서의 헤테로시클릭기로 예시된 것과 동일한 기를 예로 들 수 있다.
또한, "임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 에 있어서 헤테로시클릭기의 치환기로는, 상술한 "임의로 치환될 수 있는 아릴" 이란 표현에서 치환기로서 예시된 것과 동일한 수의 동일한 기들, 옥소기, 티옥소기 등이 포함된다.
R1 로 표시되는 "임의로 치환될 수 있는 고리형 탄화수소기" 및 "임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 에서의 치환기로서 "임의로 치환될 수 있는 아미노", "임의로 치환될 수 있는 이미도일", "임의로 치환될 수 있는 아미디노", "임의로 치환될 수 있는 히드록시기" 및 "임의로 치환될 수 있는 티올기" 의 "치환기" 에는, (1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 등) 중에서 선틱된 치환기로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬 (예를 들어, C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 및 헥실 등) 및 임의로 할로겐화될 수 있는 C1-6 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리클로로메톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시 등), (2) 아실, 예컨대 C1-6 알카노일 (예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 발레로일 및 피발로일), 벤조일, C1-6 알킬술포닐 (예를 들어, 메탄술포닐 등), 벤젠술포닐; 상기 아실은 1) C1-6 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 부틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로헥실 등), C1-10 아실 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 이소프로피오닐, 벤조일, p-클로로벤조일, 4-메틸벤조일 등) 및 메탄술포닐 중에서 선택되는 치환기로 임의 치환될 수 있는 아미노, 2) 2-옥소-1-피롤리디닐, 3) 2-옥소-1-피페리디닐, 4) 1-아세틸-4-피페리디닐, 5) 1-프로피오닐-4-피페리디닐 등 (예를 들어, 2-아미노프로피오닐, 2-벤조일아미노프로피오닐, 2-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로피오닐, 2-(2-옥소-1-피페리디닐)프로피오닐, 2-(1-아세틸-4-피페리디닐)프로피오닐 등) 으로 임의 치환될 수 있음, (3) 임의로 할로겐화될 수 있는 C1-6 알콕시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 트리플루오로메톡시카르보닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐, 트리클로로메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 등), 페닐로 임의 치환될 수 있는 C1-6 알콕시카르보닐 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐 등), (4) 헤테로시클릭기 (R1 로 표시되는 "임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 에서의 "헤테로시클릭기" 로 예시되는 것과 동일한 기 등) 등이 포함된다. 치환기로서 "임의로 치환될 수 있는 아미노" 에서의 "아미노" 는 임의로 치환될 수 있는 이미도일 (예를 들어, C1-6 알카노일이미도일 (예를 들어, 포르밀이미도일, 아세틸이미도일 등), C1-6 알콕시이미도일, C1-6 알킬티오이미도일, 아미디노 등), 1 내지 2 개의 C1-6 알킬로 임의 치환될 수 있는 아미노 등으로 치환될 수 있다. 나아가, 두 치환기는 질소 원자와 결합하여 때때로 시클릭 아미노를 형성할 수도 있다. 이 경우 시클릭 아미노의 예로는, 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 내지 6-원) 시클릭 아미노, 예컨대 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 티오모르폴리노, 모르폴리노, 1-피페라지닐 및 4-위치에 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실 등의 C1-6 알킬), 아르알킬 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 등의 C7-10 아르알킬), 아릴 (예를 들어, 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸 등의 C6-10 아릴) 등을 임의로 가질 수 있는 1-피페라지닐, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴 등이 포함된다.
R1 로 표시되는 "임의로 치환될 수 있는 고리형 탄화수소기" 및 "임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 에 있어서 치환기로서 "임의로 에스테르화될 수 있는 카르복실" 의 예로는, 유리 카르복실 이외에도 저급 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알킬카르보닐 등이 포함된다.
"저급 알콕시카르보닐" 의 예로는, C1 -6 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐 및 네오펜틸옥시카르보닐이 포함되고, 이 중, C1 -3 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 프로폭시카르보닐 등이 바람직하다.
"아릴옥시카르보닐" 의 예로서, C7 -12 아릴옥시카르보닐, 예컨대 페녹시카르보닐, 1-나프톡시카르보닐 및 2-나프톡시카르보닐 등이 바람직하다.
또한, "아르알킬옥시카르보닐" 의 예로서, C7 -10 아르알킬옥시카르보닐, 예컨대 벤질옥시카르보닐 및 페네틸옥시카르보닐 등이 바람직하다 (바람직하게, C6 -10 아릴-C1 -4 알콕시-카르보닐 등).
"아릴옥시카르보닐" 및 "아르알킬옥시카르보닐" 은 임의 치환될 수 있고, 그 치환기로는 하기의 N-단일-치환된 카바모일의 치환기로 예시한 아릴 및 아르알킬의 치환기로 예시한 것과 동일한 수의 동일한 기를 사용할 수 있다.
R1 로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 고리형 탄화수소기" 및 "임의 치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 에서의 치환기로서 "임의 치환될 수 있는 카바모일" 의 예는, 비치환 카바모일에 더하여 N-단일-치환된 카바모일 및 N,N-2-치환 카바모일을 포함한다.
"N-단일-치환된 카바모일" 의 치환기의 예는, 저급 알킬 (일례로, C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실 등), 저급 알케닐 (일례로, C2-6 알케닐, 예컨대 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 및 헥실 등), 시클로알킬 (일례로, C3-6 시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등), 아릴 (일례로, C6-10 아릴, 예컨대 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸 등), 아르알킬 (일례로, C7-10 아르알킬, 예컨대 벤질 및 페네틸, 바람직하게 페닐-C1-4 알킬 등), 아릴알케닐 (일례로, C8-10 아릴알케닐, 예컨대 신나밀, 바람직하게, 페닐-C2-4 알케닐 등), 헤테로시클릭기 (일례로, 상기 R1 로 표시되는 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 에서의 "헤테로시클릭기" 로 예시되는 것과 동일한 기 등), 1 또는 2 개의 C1-6 알킬(들)로 임의 치환될 수 있는 아미노 등을 포함한다. 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴알케닐 및 헤테로시클릭기는, 임의로 치환기를 가질 수 있고, 치환기의 예는 히드록시기, 임의 치환될 수 있는 아미노 (상기 아미노는, 일례로, 1 또는 2 개의 저급 알킬(들) (일례로, C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실 등), 아실 (일례로, C1-6 알카노일, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피닐 및 피발로일 및 벤조일 등), 카르복실, C1-6 알콕시카르보닐 등을 치환기로 가질 수 있음), 할로겐 원자 (일례로, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 등), 니트로기, 시아노기, 1 내지 5 개의 할로겐 원자 (일례로, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬, 1 내지 5 개의 할로겐 원자(들) (일례로, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 로 임의 치환될 수 있는 저급 알콕시 등을 포함한다. 저급 알킬의 예는 C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실 등을 포함하고, 특히, 메틸 및 에틸이 바람직하다. 저급 알콕시의 예는 C1-6 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시 등을 포함하고, 특히, 메톡시 및 에톡시가 바람직하다. 또한, 바람직하게 동일 또는 상이한 1 또는 2 내지 3 개 (바람직하게 1 또는 2) 의 치환기(들)가 있다.
"N,N-2-치환된 카바모일" 은 질소 원자에 2 개의 치환기를 가지는 카바모일기를 의미한다. 치환기 중 하나의 예는, 상기 "N-단일-치환된 카바모일" 에서의 치환기에 대해 예시한 것과 동일한 기를 포함할 수 있고, 또 다른 치환기의 예는 저급 알킬 (일례로, C1 -6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실 등), C3 -6 시클로알킬 (일례로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등), C7 -10 아르알킬 (일례로, 벤질, 페네틸 등, 바람직하게 페닐-C1 -4 알킬) 등을 포함한다. 또한 2 개의 치환기는 질소 원자와 종종 결합하여 시클릭 아미노를 형성하고, 이러한 경우 시클릭 아미노카바모일의 예는, 3- 내지 8-원 (바람직하게 5- 내지 6-원) 시클릭 아미노카르보닐, 예컨대 1-아제티디닐카르보닐, 1-피롤리디닐카르보닐, 피페리디노카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐 (황 원자는 임의로 산화될 수 있음), 1-피페라지닐카르보닐 및 그 4-위치에 저급 알킬 (일례로, C1 -6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실 등), 아르알킬 (일례로, C7 -10 아르알킬, 예컨대 벤질 및 페네틸 등), 아릴 (일례로, C6 -10 아릴, 예컨대 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸 등) 를 임의로 가질 수 있는 1-피페라지닐카르보닐을 포함한다.
R1 로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 고리형 탄화수소기" 및 "임의 치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 에서의 치환기로서 "임의 치환될 수 있는 티오카바모일" 및 "임의 치환될 수 있는 술파모일" 에 있어서 치환기로서, 상기 "임의 치환될 수 있는 카바모일" 에서의 치환기로 예시되는 치환기와 동일한 기가 예시된다.
R1 로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 고리형 탄화수소기" 및 "임의 치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 에서의 치환기로서 "아실" 의 예는, 카르복시산에서 유도되는 아실, 술핀산에서 유도되는 아실, 술폰산에서 유도되는 아실, 포스폰산에서 유도되는 아실 등을 포함한다.
"카르복시산에서 유도되는 아실" 로서, 상기 "N-단일-치환된 카바모일" 이 그 질소 원자 상에 가지는 하나의 치환기 또는 수소와 카르보닐 (-C(O)-) 가 결합하여 수득되는 기가 예시되고, 그 예는, 포르밀; 임의 할로겐화 될 수 있는 사슬 또는 고리형 C2 -8 알카노일, 예컨대 아세틸, 프로피닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 크로토닐 및 트리플루오로아세틸; 벤조일, 니코티노일, 이소니코티노일 등을 포함하고, 이 중, C2 -5 알카노일, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 또는 피발로일이 바람직하다.
"술핀산에서 유도된 아실" 로서, 상기 "N-단일-치환된 카바모일" 이 그 질소 원자 상에 가지는 하나의 치환기와 술피닐 (-S(O)-) 이 결합하여 수득되는 기가 예시되고, 그 예는, 임의 할로겐화 될 수 있는 사슬 또는 고리형 C1 -6 알킬술피닐, 예컨대 메탄술피닐, 에탄술피닐, 프로판술피닐, 시클로프로판술피닐, 시클로펜탄술피닐, 시클로헥산술피닐 등; 벤젠술피닐, 톨루엔술피닐 등을 포함한다.
"술폰산에서 유도되는 아실" 로서, 상기 "N-단일-치환된 카바모일" 이 그 질소 원자 상에 가지는 하나의 치환기와 술포닐 (-S(O)2-) 이 결합하여 수득되는 기가 예시되고, 그 예는 임의 할로겐화 될 수 있는 사슬 또는 고리형 C1 -6 알킬술포닐, 예컨대 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐, 시클로프로판술포닐, 시클로펜탄술포닐, 시클로헥산술포닐 등; 벤젠술포닐, 톨루엔술포닐 등을 포함한다.
"포스폰산에서 유도되는 아실" 의 예는, 임의로 고리를 형성할 수 있는 (모노- 또는 디-C1 -4 알킬)포스포노, 예컨대 디메틸포스포노, 디에틸포스포노, 디이소프로필포스포노, 디부틸포스포노 및 2-옥시도-1,3,2-디옥사포스피난-2-일 등을 포함한다.
R1 은 바람직하게, 할로겐 원자, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 임의 치환될 수 있는 아미노, 니트로, 시아노, 임의 치환될 수 있는 아미디노 및 임의 에스테르화 또는 아미드화 될 수 있는 카르복실에서 선택되는 치환기로 임의 치환될 수 있는 아릴기; 또는 할로겐 원자, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 임의 치환될 수 있는 아미노, 니트로, 시아노, 임의 치환될 수 있는 아미디노, 및 임의 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복실에서 선택되는 치환기로 임의 치환될 수 있는 헤테로시클릭기이다.
이 중, R1 은 바람직하게 임의 치환될 수 있는 아릴이고, 특히 할로겐 원자 또는 C2 -4 알케닐 (바람직하게 할로겐 원자) 로 임의 치환될 수 있는 아릴 (바람직하게 C6 -14 아릴, 예컨대 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸 등) 이 바람직하다.
또한, R1 은 바람직하게 임의 치환될 수 있는 헤테로시클릭기이고, 특히, 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있는 헤테로시클릭기 (바람직하게 인돌릴, 벤조푸라닐, 2H-크로멘-3-일, 더 바람직하게 인돌릴임) 가 바람직하다.
특히, R1 은 바람직하게 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있는 나프틸이다.
상기 식에서, W 는 결합 또는 임의 치환될 수 있는 2가 사슬 탄화수소기를 나타낸다.
W 로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 2가 사슬 탄화수소기" 에서 "2가 사슬 탄화수소기" 의 예는, C1 -6 알킬렌 (일례로, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 등), C2 -6 알케닐렌 (일례로, 비닐렌, 프로필렌, 1- 또는 2-부테닐렌, 부타디에닐렌 등) 및 C2 -8 알키닐렌 (일례로, 에티닐렌, 1- 또는 2-프로피닐렌, 1- 또는 2-부티닐렌 등) 등을 포함한다.
W 로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 2가 사슬 탄화수소기" 에서 치환기의 예는, 상기 R1 로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 고리형 탄화수소기" 에서의 치환기로 예시한 것과 동일한 기 등을 포함한다.
W 의 예는 바람직하게, 결합 또는 C2 -6 알케닐렌이고, 이 중, 결합이 더 바람직하다.
상기 식 중, Y1 은 -C(O)-, -S(O)- 또는 -S(O)2- (바람직하게 -C(O)-) 을 나타낸다.
상기 식 중, X1 은 임의 치환될 수 있는 저급 알킬렌 또는 임의 치환될 수 있는 저급 알케닐렌을 나타낸다.
X1 로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 저급 알킬렌" 에서 "저급 알킬렌" 의 예는 C1 -6 알킬렌, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 및 테트라메틸렌 등을 포함한다.
X1 로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 저급 알케닐렌" 에서 "저급 알케닐렌" 의 예는 C2 -6 알케닐렌, 예컨대 비닐렌, 프로필렌, 1- 또는 2-부테닐렌 및 부타디에닐렌 등을 포함한다.
X1 로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 저급 알킬렌" 및 "임의 치환될 수 있는 저급 알케닐렌" 에서 "치환기" 의 예는, 상기 R1 로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 고리형 탄화수소기" 에서 치환기로 예시되는 것과 동일한 기 등을 포함하고, 바람직한 것은 저급 알킬 (일례로, C1 -6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 등), 저급 알케닐 (일례로, C2 -6 알케닐, 예컨대 비닐, 알릴 등), 저급 알키닐 (일례로, C2 -6 알키닐, 예컨대 에티닐 및 프로파르길 등), 임의 치환될 수 있는 아미노, 임의 치환될 수 있는 히드록시기, 카르복시, 저급 알콕시 카르보닐기 (일례로, C1 -6 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐 등), 임의 치환될 수 있는 카바모일기 (일례로, C1 -6 알킬 또는 아실, 예컨대, 포르밀, C2 -6 알카노일, 벤조일, 임의 할로겐화 될 수 있는 C1 -6 알콕시카르보닐, 임의 할로겐화 될 수 있는 C1 -6 알킬술포닐, 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐 등으로 임의 치환될 수 있는 카바모일기), 또는 옥소기 등이다. 이러한 치환기 중 1 내지 3 개가 치환가능한 임의 위치(들) 에 있을 수 있다.
X1 은 바람직하게 히드록시기로 임의 치환될 수 있는 C1 -6 알킬렌이고, 이 중, 히드록시기로 임의 치환될 수 있는 에틸렌기 등이 특히 바람직하다 (일례로, 하기 식으로 나타내어지는 2가 기:
Figure 112006083612156-pct00033
또는
Figure 112006083612156-pct00034
).
상기 화학식에서, -X1-Y1- 로는 하기 등이 특히 바람직하다:
Figure 112006083612156-pct00035
또는
Figure 112006083612156-pct00036
.
상기 화학식에서, X2 는 결합 또는 임의 치환될 수 있는 저급 알킬렌을 나타낸다.
X2 로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 저급 알킬렌" 에서 "저급 알킬렌" 의 예는, C1 -6 알킬렌, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 및 테트라메틸렌 등을 포함한다.
X2 로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 저급 알킬렌" 에서 "치환기" 의 예는, 상기 R1 로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 고리형 탄화수소기" 에서 치환기로 예시되는 것과 동일한 기 등을 포함한다. 이 중, 바람직한 예는, 저급 알킬 (일례로, C1 -6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 등), 저급 알케닐 (일례로, C2 -6 알케닐, 예컨대 비닐, 알릴 등), 저급 알키닐 (일례로, C2 -6 알키닐, 예컨대 에티닐 및 프로파르길 등), 임의 치환될 수 있는 아미노, 임의 치환될 수 있는 히드록시기, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐기 (일례로, C1 -6 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐 등), 임의 치환될 수 있는 카바모일기 (일례로, C1 -6 알킬 또는 아실, 예컨대 포르밀, C2 -6 알카노일, 벤조일, 임의 할로겐화 될 수 있는 C1 -6 알콕시카르보닐, 임의 할로겐화 될 수 있는 C1 -6 알킬술포닐, 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐 등으로 임의 치환될 수 있는 카바모일기), 또는 옥소기 등일 수 있다. 이들 치환기 중 1 내지 3 개가 치환가능한 임의 위치(들)에 있을 수 있다.
X2 는 바람직하게 결합이다.
상기 화학식에서, A 는 추가적으로 치환될 수 있는 피페라진 고리 또는 추가적으로 치환될 수 있는 피페리딘 고리를 나타내고, 하기의 화학식들이 바람직하다:
Figure 112010000159886-pct00037
[식 중, 고리 A' 는 추가적으로 치환될 수 있는 피페라진 고리를 나타냄], 또는
Figure 112006083612156-pct00038
[식 중, 고리 A'' 는 추가적으로 치환될 수 있는 피페리딘 고리를 나타냄].
A 로 나타내어지는 2가 기가 가질 수 있는 치환기로는 (고리 A' 로 나타내어지는 피페라진 고리가 임의로 가질 수 있는 치환기, 및 고리 A'' 로 나타내어지는 피페리딘 고리가 임의로 가질 수 있는 치환기), 상기 R1 로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 에서 치환기로 예시되는 것과 동일한 기 등이 포함된다. 이들 임의 치환기 중 1 내지 5 개 (바람직하게 1 내지 3 개) 가 치환가능 위치(들)에 있을 수 있다. 이 중, 바람직한 것은 C1 -6 알킬기 (임의 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복실, 히드록시기, C1 -6 알킬술피닐기 또는 C1 -6 알킬술포닐기로 임의 치환될 수 있음), 히드록시기, 임의 에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복실기, 및 옥소기 등이다.
상기 화학식에서, Y2 는 -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -C(=NR7)- (여기서, R7 은 수소 원자, 임의 치환될 수 있는 히드록시기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 아실기를 나타냄) 를 나타낸다.
R7 로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 히드록시기" 에서의 치환기의 예로는, (1) 할로겐 원자 (일례로, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 등) 및 및 임의 할로겐화 될 수 있는 C1 -6 알콕시 (일례로, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리클로로메톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시 등) 중에서 선택되는 치환기로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬 (일례로, C1 -6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 및 헥실 등), (2) 아실, 예컨대 C1 -6 알카노일 (일례로, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 발레로일, 피발로일 등), 벤조일, C1 -6 알킬술포닐 (일례로, 메탄술포닐 등), 벤젠술포닐 등, (3) 임의 할로겐화 될 수 있는 C1 -6 알콕시카르보닐 (일례로, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 트리플루오로메톡시카르보닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐, 트리클로로메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 등), 페닐로 임의 치환될 수 있는 C1 -6 알콕시카르보닐 (일례로, 벤질옥시카르보닐 등) 등이 포함된다.
R7 로 표시되는 "저급 알콕시카르보닐기" 의 예는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등과 같은 C1 -6 알콕시카르보닐 등을 포함한다.
R7 로 표시되는 "아실" 의 예는, R1 로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 고리형 탄화수소기" 에서의 치환기로 예시된 아실과 동일한 기 (바람직하게, C2 -6 알카노일, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 발레로일, 피발로일 등) 등을 포함한다.
R7 은 바람직하게 수소 원자이다.
Y2 는 바람직하게 -C(O)- 또는 -C(=NH)- 이다.
상기 식에서, X3 는 임의 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌 또는 임의 치환될 수 있는 C2 -4 알케닐렌을 나타낸다.
X3 로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌" 에서 "C1 -4 알킬렌" 의 예는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 등을 포함하고, 이 중, C2 -4 알킬렌, 예컨대 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 등이 바람직하다.
X3 으로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 C2 -4 알케닐렌" 에서의 "C2 -4 알케닐렌" 의 예는 비닐렌, 프로필렌, 1- 또는 2-부테닐렌, 부타디에닐렌 등을 포함한다.
X3 으로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌" 및 "임의 치환될 수 있는 C2 -4 알케닐렌" 에서 "치환기" 의 예는, 상기 R1 로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 고리형 탄화수소기" 에서 치환기로 예시되는 것과 동일한 기 등을 포함한다. 이 중, 바람직한 예는, 저급 알킬 (일례로, C1 -6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 등), 저급 알케닐 (일례로, C2 -6 알케닐, 예컨대 비닐, 알릴 등), 저급 알키닐 (일례로, C2 -6 알키닐, 예컨대 에티닐 및 프로파르길 등), 임의 치환될 수 있는 아미노, 임의 치환될 수 있는 히드록시기, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐기 (일례로, C1 -6 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐 등), 임의 치환될 수 있는 카바모일기 (일례로, C1 -6 알킬 또는 아실, 예컨대 포르밀, C2 -6 알카노일, 벤조일, 임의 할로겐화 될 수 있는 C1 -6 알콕시카르보닐, 임의 할로겐화 될 수 있는 C1-6 알킬술포닐, 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐 등으로 임의 치환될 수 있는 카바모일기) 또는 옥소기 등이다. 이들 치환기 중 1 내지 3 개가 임의적 치환가능한 위치(들)에 있을 수 있다.
X3 이 2 개의 저급 알킬기로 치환된 C2 -4 알케닐렌일 때, 상기 2 개의 저급 알킬기는 이들이 각각 부착된 X3 의 인접 탄소 원자들과 함께 서로 결합하여 C6 -14 아릴 (예, 페닐, 나프틸 등) 과 같은 아릴기를 형성할 수 있다.
상기 식에서, Z3 는 -N(R4)-, -O- 또는 결합 (여기서 R4 는 수소 원자, 임의 치환될 수 있는 탄화수소기, 또는 아실기를 나타냄) 을 나타낸다.
R4 로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 탄화수소기" 에서 "탄화수소기" 의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아르알킬 등을 포함한다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 각각, 상기 R1 로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 고리형 탄화수소기" 에서의 치환기로서 "임의 치환될 수 있는 알킬", "임의 치환될 수 있는 알케닐", "임의 치환될 수 있는 알키닐", "임의 치환될 수 있는 아릴", "임의 치환될 수 있는 시클로알킬" 및 "임의 치환될 수 있는 시클로알케닐" 에서의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 예시되는 것과 동일한 기 등을 포함한다.
아르알킬의 예는, 페닐-C1 -6 알킬기, 예컨대 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필 및 4-페닐부틸, 및 C7 -16 아르알킬기, 예컨대 나프틸-C1 -6 알킬기, 일례로, (1-나프틸)메틸, 2-(1-나프틸)에틸 및 2-(2-나프틸)에틸 등을 포함한다.
R4 로 나타내어지는 "아실기" 의 예는 R1 로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 고리형 탄화수소기" 에서 치환기로 예시되는 것과 동일한 기 등을 포함한다.
R4 로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 탄화수소기" 에서 "치환기" 의 예는, 상기 R1 로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 고리형 탄화수소기" 에서 치환기로 예시되는 것과 동일한 기 등을 포함한다. 이 중, 바람직한 예는, 저급 알킬 (일례로, C1 -6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 등), 저급 알케닐 (일례로, C2 -6 알케닐, 예컨대 비닐, 알릴 등), 저급 알키닐 (일례로, C2 -6 알키닐, 예컨대 에티닐 및 프로파르길 등), 임의 치환될 수 있는 아미노, 임의 치환될 수 있는 히드록시기, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐기 (일례로, C1 -6 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐 등), 임의 치환될 수 있는 카바모일기, (예를 들어, C1 -6 알킬 또는 아실, 예컨대 포르밀, C2 -6 알카노일, 벤조일, 임의 할로겐화 될 수 있는 C1-6 알콕시카르보닐, 임의 할로겐화 될 수 있는 C1 -6 알킬술포닐, 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐 등으로 임의 치환될 수 있는 카바모일기), 또는 옥소기 등일 수 있다. 이들 치환기 중 1 내지 3 개가 임의적 치환가능 위치(들)에 있을 수 있다.
Z3 은 바람직하게는 결합이다.
상기 식에서,
Figure 112006083612156-pct00039
이 단일 결합일 경우,
Z1 은 -C(R2)(R2')-, -N(R2)- 또는 -O- 를 나타내고, Z2 는 -C(R3)(R3')-, -N(R3)-, -O- 또는 결합을 나타내고 (단, Z1 이 -O- 일 경우, Z2 는 -O- 이 아님),
Figure 112006083612156-pct00040
이 이중 결합일 경우, Z1 은 -C(R2)= 또는 질소 원자를 나타내고, Z2 는 =C(R3)- 또는 질소 원자를 나타낸다.
여기서 각 R2, R2', R3 및 R3' 은 수소 원자, 임의 치환될 수 있는 탄화수소기 또는 임의 치환될 수 있는 헤테로시클릭기를 나타내거나, 또는 각 R2 및 R3 쌍 및 R2' 및 R3' 쌍은 서로 결합하여 임의 치환될 수 있는 고리를 형성할 수 있다.
R2, R2', R3 및 R3'로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 탄화수소기" 에서 "탄화수소기" 의 예는, R4 로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 탄화수소기" 에서의 "탄화수소기" 로 예시되는 것과 동일한 기 등을 포함한다.
R2, R2', R3 및 R3'로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 탄화수소기" 에서 "치환기" 의 예는, R4 로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 탄화수소기" 에서의 치환기로 예시되는 것과 동일한 수의 동일한 기 등을 포함한다.
R2, R2', R3 및 R3' 로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 에서 "헤테로시클릭기" 의 예는, R1 로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 에서 "헤테로시클릭기" 로 예시된 것과 동일한 기 등을 포함한다.
R2, R2', R3 및 R3' 로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 에서 치환기의 예는, R4 로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 에서의 치환기로 예시된 것과 동일한 수의 동일한 기 등을 포함한다.
R2, R2', R3 및 R3' 의 바람직한 예는 각각, 수소 원자, C1 -6 알킬 (할로겐 원자, 히드록시, 카바모일, N-C1 -6 알킬카바모일, N,N-디-C1 -6 알킬카바모일, 카르복실, C1-4 알콕시카르보닐, C1 -6 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알카노일아미노 등으로 임의 치환될 수 있는 C1 -6 알킬기) 등을 포함할 수 있다.
각 R2 및 R3, 및 R2' 및 R3' 쌍이 서로 결합하여 형성할 수 있는 "임의 치환될 수 있는 고리" 에서의 "고리" 는, 호모시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리일 수 있다.
"호모시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리" 의 예는, 1) 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 종 또는 2 종의 헤테로 원자 (들) 1 내지 3 개를 바람직하게 포함하는 방향족 헤테로시클릭 고리 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리, 및 2) 탄소 원자로 이루어지는 고리형 탄화수소 (호모시클릭 고리) 를 포함한다.
"방향족 헤테로시클릭 고리" 의 예는, 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자(들)을 포함하는 5- 내지 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리 (일례로, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸 및 이소옥사졸 고리) 등을 포함한다.
"비-방향족 헤테로시클릭 고리" 의 예는, 탄소 원자에 더하여 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자(들)을 포함하는 5- 내지 9-원 (바람직하게 5- 내지 6-원) 비-방향족 헤테로시클릭 고리 (일례로, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피라진, 테트라히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로피란, 디히드로피롤, 디히드로티오펜, 디히드로푸란, 피페리딘, 피페라진, 헥사히드로피리미딘, 헥사히드로피리다진, 테트라히드로피란, 모르폴린, 피롤리딘, 피라졸린, 이미다졸린, 티아졸린, 이소티아졸린, 옥사졸린, 이소옥사졸린, 피라졸리딘, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티아졸, 테트라히드로이소티아졸, 테트라히드로옥사졸 및 테트라히드로이소옥사졸 고리 등) 등을 포함한다.
"고리형 탄화수소기 (호모시클릭 고리)" 의 예는, 3- 내지 10-원 (바람직하게 5- 내지 9-원, 더 바람직하게 5- 내지 6-원) 고리형 탄화수소를 포함하고, 벤젠, C3-10 시클로알켄 (일례로, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐 등), C3 -10 시클로알칸 (일례로, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등) 등을 포함한다. 상기 시클로알켄은 바람직하게 C5-6 시클로알켄 (일례로, 시클로펜텐, 시클로헥센 등) 이고, 시클로알칸은 바람직하게 C5 -6 시클로알칸 (일례로, 시클로펜탄, 시클로헥산 등) 이다.
"임의 치환될 수 있는 고리" 에서 치환기의 예는, R4 로 표시되는 "임의 치환될 수 있는 탄화수소기" 에서 "탄화수소기" 가 임의로 가질 수 있는 치환기로 예시된 것과 동일한 기 등을 포함한다. 이들 임의적 치환기의 1 내지 5 개 (바람직하게 1 내지 3 개) 는 치환가능한 위치(들)에 있을 수 있다.
Figure 112006083612156-pct00041
가 이중 결합일 경우, Z1 은 -C(R2)= 이고, Z2 는 =C(R3)- 이고, R2 및 R3 가 서로 결합하여 형성하는 "고리" 의 예는 바람직하게는 벤젠 고리 등이다.
상기 식에서 하기 기는:
Figure 112006083612156-pct00042
바람직하게 하기 화학식 등으로 표시되고:
Figure 112006083612156-pct00043
[식 중, 각 기호는 상기 정의됨],
이 중, 하기 식의 기들이 바람직하다:
Figure 112010000159886-pct00044
[식 중, 각 기호는 상기 정의됨 (더 바람직하게 R2 는 수소 원자이고, X3 는 C2-4 알킬렌임)]. 상기 화학식에서 a 는 0, 1 또는 2 (바람직하게 2) 를 나타낸다.
본 발명에서 화학식 (I) 으로 표시되는 화합물로서, 특히 4-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)모르폴린-3-온, 1-(4-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페라진-1-일)피페리딘-2-온, 1-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온, 1-(4-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페라진-1-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온, 1-(1-{3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]프로파노일}피페라진-4-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온, (2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-1-(2-이미노-1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-옥소프로판-2-올, 1'-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}-1,4'-비피페리딘-2-온, 2-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)이소인돌린-1-온 등이 바람직하게 사용된다.
화학식 (I) 로 표시되는 화합물의 염 (이후, 일부 경우 화합물 (Ⅰ) 로 약칭함) 에는, 약학적으로 허용되는 염, 일례로, 예컨대 트리플루오로아세트산, 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 벤조산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 신남산, 푸마르산, 포스폰산, 염산, 질산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 술팜산, 황산 등의 산과의 산 부가염, 금속 염, 예컨대 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 등, 및 유기 염, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린 등이 포함된다.
화합물 (I) 의 전구 약물은 생체 내 생리학적 조건하에서 효소 또는 위산으로 인한 반응에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물, 즉, 효소 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 화합물 (I) 로 변화되는 화합물, 또는 위산의 가수분해로 인해 화합물 (I) 로 변화되는 화합물을 지칭한다. 화합물 (I) 의 전구 약물은, 화합물 (I) 의 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 포스포릴화하여 수득한 화합물 (예, 화합물 (I) 의 아미노기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 또는 tert-부틸화하여 수득되는 화합물), 화합물 (I) 의 히드록시기를 아실화, 알킬화, 포스포릴화 또는 붕산화하여 수득되는 화합물 (예, 화합물 (I) 의 히드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화하여 수득되는 화합물) 및 화합물 (I) 의 카르복실기를 에스테르화 또는 아미드화하여 수득되는 화합물 (예, 화합물 (I) 의 카르복실기를 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸에스테르화 또는 메틸아미드화하여 수득되는 화합물) 을 포함한다. 이들 화합물은 그 자체로 공지된 방법에 의해 화합물 (I) 로부터 제조가능하다.
화합물 (I) 의 전구 약물은 또한 「"Development of Medicaments", vol. 7, Molecular Design, p.163-198, HIROKAWASHOTEN 출판, 1990」에 기재된 바와 같이 생리학적 조건하에서 화합물 (I) 로 변화되는 화합물일 수 있다.
화합물 (I) 을 동위 원소 (예, 3H, 14C, 35S, 125I) 등으로 표지할 수 있다.
화합물 (I) 또는 그 염을, 예를 들어 후술되는 방법을 통해 제조할 수 있다. 하기 반응식의 각 화합물은 반응을 억제하지 않는 한 염을 형성할 수 있고, 그 염에는 화합물 (I) 의 염과 유사한 것이 포함된다.
Figure 112006083612156-pct00045
즉, 화합물 (I) 은 하기 화합물 (Ⅱ) 를:
Figure 112006083612156-pct00046
[식 중, L 은 이탈기 {일례로, 유리산, 그 염 (무기 염, 유기 염 등) 또는 그 반응성 유도체 (일례로, 산 할라이드, 에스테르, 산 아지드, 산 무수물, 혼합된 산 무수물, 활성 아미드, 활성 에스테르, 활성 티오에스테르 등) 를 형성하는 기, 예컨대 할로겐 원자 (일례로, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있는 C1 -6 알킬술포닐옥시기 (일례로, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등), 임의로 치환기를 가질 수 있는 아릴술포닐옥시 (일례로, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, p-브로모벤젠술포닐옥시 등), 또는 히드록시기} 를 나타내고, 다른 기호들은 상기 정의와 같음 (특히, L 이 히드록시기인 화합물 (Ⅱ) 를 유리산 (Ⅱ') 라 함)],
화합물 (Ⅲ) 과 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112006083612156-pct00047
[식 중, M 은 수소 원자, 알칼리 금속 (일례로, 리튬, 소듐, 포타슘, 세슘 등), 알칼리 토금속 (일례로, 마그네슘, 칼슘 등) 또는 이탈기 (일례로, 트리메틸실릴기) 를 나타내고, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 같음].
또한, 이 방법은 화합물 (Ⅲ) 또는 그 염을 유리산 (Ⅱ') 또는 그 염 (무기 염, 유기 염 등) 또는 그 반응성 유도체 (일례로, 산 할라이드, 에스테르, 산 아지드, 산 무수물, 혼합된 산 무수물, 활성 아미드, 활성 에스테르, 활성 티오에스테르 등) 와 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 화합물 (Ⅲ) 의 염의 예는, 화합물 (I) 의 산 부가염을 형성하는 것으로 기재된 산과의 산 부가염을 포함한다.
화합물 (Ⅱ) 에 사용되는 무기 염으로서, 알칼리 금속 염 (일례로, 리튬 염, 소듐 염, 포타슘 염, 세슘 염 등), 알칼리성 토금속 염 (일례로, 마그네슘 염, 칼슘 염 등) 등이 사용되고, 유기 염으로서, 일례로, 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, tert-부틸디메틸아민 염, 디벤질메틸아민 염, 벤질디메틸아민 염, N,N-디메틸아닐린 염, 피리딘 염, 퀴놀린 염 등이 사용된다. 또한 산 할라이드의 예는, 산 클로라이드, 산 브로마이드 등을 포함하고; 에스테르의 예는 메틸 및 에틸과 같은 저급 알킬과의 에스테르를 포함하고; 혼합된 산 무수물은, 모노-C1 -4 알킬 탄산 혼합된 산 무수물 (일례로, 모노-메틸탄산, 모노-에틸탄산, 모노-이소프로일탄산, 모노-이소부틸탄산, 모노-tert-부틸탄산, 모노-벤질탄산, 모노-(p-니트로벤질)탄산, 모노-알릴탄산 등과의 유리산 (Ⅱ') 의 혼합된 산 무수물), C1 -6 지방족 카르복시산 혼합된 산 무수물 (일례로, 아세트산, 시아노아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 피발산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 아세토아세트산 등과의 유리산 (Ⅱ') 의 혼합된 산 무수물), C7 -11 방향족 카르복시산 혼합된 산 무수물 (일례로, 벤조산, p-톨루엔산, p-클로로벤조산 등과의 유리산 (Ⅱ') 의 혼합된 산 무수물), 유기 술폰산 혼합된 산 무수물 (메탄 술폰산, 에탄 술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 혼합된 산 무수물) 등을 포함하고; 활성 아미드는, 질소-함유 헤테로시클릭 화합물과의 아미드 (일례로, 피라졸, 이미다졸, 벤조트리아졸 등과의 유리산 (Ⅱ') 의 산 아미드이고, 이들 질소-함유 헤테로시클릭 화합물은, C1 -6 알킬 (일례로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등), C1 -6 알콕시 (일례로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시 등), 할로겐 원자 (일례로, 불소, 염소, 브롬 등), 옥소, 티옥소, C1 -6 알킬티오 (일례로, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등) 등으로 임의 치환될 수 있음) 등을 포함한다.
활성 에스테르의 예는, 유기 포스페이트 (일례로, 디에톡시 포스페이트, 디페녹시 포스페이트 등) 에 더하여, p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 시아노메틸 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르, N-히드록시프탈이미드 에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸 에스테르, 6-클로로-1-히드록시벤조트리아졸 에스테르, 1-히드록시-1H-2-피리돈 에스테르 등을 포함한다. 활성 티오 에스테르의 예는, 방향족 헤테로시클릭 티올 화합물과의 에스테르를 포함한다 (일례로, 2-피리딜티올 에스테르, 2-벤조티아졸릴티올 에스테르) (이들 헤테로시클릭 고리는, C1-6 알킬 (일례로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등), C1-6 알콕시 (일례로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시 등), 할로겐 원자 (일례로, 불소, 염소, 브롬 등), C1-6 알킬티오 (일례로, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등) 등으로 임의 치환될 수 있음).
상기 반응은 보통 용매 중에서 수행되고, 만약 필요하다면, 염기 또는 축합제 (일례로, 카르보디이미드 (DCC, WSC, DIC 등), 인산 유도체 (일례로, 디에틸 시아노 포스페이트, DPPA, BOP-Cl 등), 염소화 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 (DMTMM: Kunishima 등, Tetrahedron, 1999, Vol.55, p 13159) 등의 존재하에서 수행된다 .
용매로서, 반응을 방해하지 않는 용매가 적절하게 선택되고, 그 예로는, 알코올 (일례로, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올 등), 에테르 (일례로, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 에틸렌 글리콜-디메틸 에테르 등), 에스테르 (일례로, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트 등), 카르복시산 (일례로, 포름산, 아세트산, 프로피온산 등), 할로겐화 탄화수소 (일례로, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 등), 탄화수소 (일례로, n-헥산, 벤젠, 톨루엔 등), 아미드 (일례로, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드 등), 케톤 (일례로, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 등), 니트릴 (일례로, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 디메틸 술폭시드, 술폴란, 헥사메틸포스포르아미드, 물 등이 포함된다. 이들은 단독으로 또는 이의 혼합된 용매로 사용된다.
염기의 예는, 무기 염기, 예컨대 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨, C1 -6 저급 지방산의 알칼리 금속 염, 예컨대 포름산나트륨, 아세트산나트륨 및 아세트산칼륨, 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민, 트리(n-프로필)아민, 트리(n-부틸)아민, 디이소프로필에틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 피리딘, 루티딘, γ-콜리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘 및 N-메틸모르폴린을 포함한다.
이 반응에서, 화합물 (Ⅲ) 은, 화합물 (Ⅱ) 에 대해 0.5 내지 5 당량, 바람직하게 0.8 내지 2 당량의 양으로 사용된다.
반응 온도는 -50 내지 150℃, 바람직하게 -20 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 화합물 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 의 종류, 또는 용매 및 염기의 종류, 반응 온도 등에 따라 달라지나, 통상 약 1 분 내지 약 100 시간, 바람직하게 약 15 분 내지 48 시간이다.
상기 각 반응에 사용되는 출발 물질 및 중간체는 예를 들어, 하기 실시예에 설명되는 방법과 같은 공지된 방법 또는 이의 화학적 등가물을 사용하거나 또는 변형하여, 또는 본 발명의 방법에 따라 제조할 수 있다.
이렇게 수득된 화합물 (I) 은, 예를 들어 추출, 농축, 중화, 여과, 재결정, 칼럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피 등과 같은 공지된 방법을 통해 반응 혼합물로부터 단리 및 정제할 수 있다.
공지된 방법 그 자체에 따라, 예컨대 무기산 또는 유기산을 화합물 (Ⅰ) 에 첨가함으로써, 화합물 (I) 의 염을 제조할 수 있다.
화합물 (I) 의 광학 이성질체가 존재할 경우, 이러한 개별 광학 이성질체 및 이의 혼합물 중 하나는 본 발명의 범위에 포함되고, 필요에 따라 이러한 광학 이성질체를 공지된 방법 그 자체에 의해 광학적으로 분리하거나, 또는 개별적으로 제조할 수 있다.
또한, 화합물 (I) 또는 그 염은 수화물일 수 있고, 수화물 및 비-수화물 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그 염은 독성이 낮아서 안전하고 (예를 들어, 급성 독성, 만성 독성, 유전적 독성, 생식 독성, 심장 독성, 약물 상호작용, 발암성 등의 관점에서 약제로서 우수함), FXa 를 억제하고, 항응고 효과를 지니며; 따라서 이는 인간 및 동물, 특히 포유류 (일례로, 인간, 원숭이, 고양이, 돼지, 말, 소, 마우스, 래트, 기니 피그, 개, 토끼 등) 의 다양한 동맥 및 정맥 혈전증, 예컨대 심근경색증, 뇌경색증, 심부 정맥 혈전증, 폐혈전색전증 또는 폐쇄성 죽상경화증, 이코노미 클래스 증후군, 수술 전후의 혈전색전증, 암 및 하기의 질환을 예방 (2차 예방 포함) 및 치료하는데 유용하다.
이 중, 바람직하게는 대뇌허혈 (예, 혈전색전성 뇌졸증, 일례로, 심방세동 등으로 인한 혈전색전성 뇌졸증; 및 죽상동맥경화증의 진행 또는 혈액 응고 시스템의 활성으로 인한 대뇌허혈), 심부 정맥 혈전증 또는 폐혈전색전증, 예를 들어 전체 고관절성형술 (THA) 또는 전체 무릎관절성형술 (TKA) 를 포함한 관절 수술 후 심부 정맥 혈전증 또는 폐혈전색전증의 예방 및 치료; 또는 심근 경색증의 2차 예방에 사용된다.
뇌:
뇌경색증, 허혈 뇌혈관기능장애, 심방세동으로 인한 혈전색전성 뇌졸증, 심장기능상실, 복합판막증 및 심판막 교체, 급성 허혈 뇌졸중, 급성기 뇌 혈전증, 거미막밑출혈 후 뇌혈관 수축, 알츠하이머병, 일과성 허혈 발작 (TIA), 혼재성 치매, 뇌혈관 치매, 무증상/다발성 뇌경색증, 열공경색증 등의 예방 또는 치료, 뇌경색증의 예후 개선 또는 2차 발병 예방, 두개골외 및 두개골내 동맥 우회술 후 혈전의 예방 또는 치료, 뇌경색증 (이 중, 허혈 뇌혈관기능장애) 에 대한 혈전용해제와의 병용 또는 보조적 사용, 뇌경색증의 발병 예방에서 아스피린과 같은 항혈소판제와의 병용 치료.
심장:
급성 관상동맥 질병, 예컨대 급성 심근경색증, 심근경색증, 허혈 관상동맥 질병, 불안정협심증, 심근병증, 급성 심장기능상실, 울혈성 만성 심장기능상실, 복합판막증 등의 예방 또는 치료, 급성 관상동맥 질병, 예컨대 협심증의 예후 개선 또는 2차 발병 예방, 인공 판막 또는 인공 심장 대치술 후 혈전 형성의 예방 또는 치료, 관상동맥 중재, 예컨대 스텐트 삽입 또는 PTCA (경피경혈관심장동맥확장술) 또는 죽종절제술 후 혈관 재폐쇄 및 재협착의 예방 또는 치료, 관상동맥 우회술 후 혈관 재폐쇄 및 재협착의 예방 또는 치료, 급성 관상동맥 질병에 대한 혈전용해제와의 병용 또는 보조적 사용, 심근경색증의 발병 예방에서 아스피린과 같은 항혈소판제와의 병용 치료.
말초:
심부 정맥 혈전증, 만성 동맥 폐쇄혈전혈관염, 폐쇄성 죽상경화증, 말초 순환장애, 예컨대 버거 질병, 동상 후 말초 순환장애, 동맥류, 정맥류, 성인 호흡곤란증후군, 급성 신부전증, 만성 신장병 (예, 당뇨병성 신병증, 만성 사구체신장염, IgA 신장병증 등), 당뇨병 순환장애, 통증, 신경장애, 당뇨병 합병증, 예컨대 당뇨병 망막병증 등의 예방 또는 치료, 심부 정맥 혈전증의 예후 개선 또는 2차 발병 예방, 전체 고관절성형술 (THA) 또는 전체 무릎관절성형술 (TKA) 을 포함한 관절 수술 후 심부 정맥 혈전증 또는 폐혈전색전증의 예방 또는 치료, 정형외과, 성형외과 또는 척추 수술을 포함하는 일반 외과 수술 후 심부 정맥 혈전증 또는 폐혈전색전증의 예방 또는 치료, 말초 혈관 우회술 또는 인공 혈관 또는 대정맥 필터 삽입 후 혈전의 예방 또는 치료, 스텐트 삽입 또는 PTA (경피경혈관심장동맥확장술) 또는 말초 혈관 중재, 예컨대 죽종절제술 후 재폐색 및 재협착의 예방 또는 치료, 급성 내부 질병에 수반되는 심부 정맥 혈전증 또는 폐혈전색전증의 예방 또는 치료, 심부 정맥 혈전증 및 폐혈전색전증에 대한 혈전용해제와의 병용 또는 보조적 사용, 말초 순환장애, 예컨대 동맥경화 폐쇄혈전혈관염의 치료에 있어서 아스피린과 같은 항혈소판제와의 병용치료.
기타:
폐색전증, 급성 폐색전증, 이코노미 클래스 증후군, 투석으로 인한 저혈소판증 또는 혈액 응고 시스템의 활성화 또는 보체 활성화, 대수술에서의 저혈소판증, 면역혈소판감소자색반, 동맥경화증의 진행 또는 암 전이 또는 전신성 염증 반응 증후군 (SIRS) 또는 췌장염 또는 암 또는 백혈병 또는 대수술 또는 패혈증 등을 앓는 환자에게 발생되는 파종혈관내응고 증후군 (DIC), 각종 기관 장애, 예컨대 혈량감소 또는 허혈 또는 혈액의 지체로 인한 간기능장애, 충격 또는 DIC (예, 폐기능상실, 간기능상실, 신장기능상실, 심장기능상실 등) 의 진행에 의한 각종 기관 장애, 전신성 홍반루푸스, 광범위아교질병, 갑상선기능항진증, 산후 마비 등의 예방 또는 치료, 이식 거부 반응의 억제, 이식에서 기관 보호 또는 기능 개선, 혈액 체외 순환중 관혈류 혈액 응고 예방, 헤파린 투여로 인한 저혈소판증 발달에 대한 대체 요법, 욕창 또는 상처 치유의 촉진, 다양한 호르몬 보충 요법에서의 과도한 혈액 응고 반응의 활성화 억제, 와파린을 포함한 쿠마린 약물에 대한 내성 또는 금기증후가 있는 환자에 대한 대체 요법, 혈액제제 또는 혈액 응고 인자-포함 제제 등의 투여에 대한 과도한 응고 반응의 활성화 억제.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그 염은, 그 자체로 또는 약리학적으로 적합한 담체를 포함한 조성물로서 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그 염을 포함하는 약학 조성물의 경구 투여 형태로는, 정제 (당의정, 필름코팅 정제 포함), 알약, 과립, 분말, 캡슐 (연질 캡슐, 마이크로캡슐 포함), 시럽, 에멀젼 및 현탁액이 포함된다. 본 발명의 화합물 (I) 또는 그 염을 포함하는 약학 조성물의 비경구 투여 형태로는 주사, 주입, 점적주입 및 좌약이 포함된다. 또한 본 발명의 화합물 (I) 또는 그 염을 적절한 기재 (예, 부티르산의 중합체, 글리콜산의 중합체, 부티르산-글리콜산의 공중합체, 부티르산의 중합체 및 글리콜산의 중합체의 혼합물, 폴리글리세롤 지방산 에스테르 등) 와 조합하여 서방성 형태로 제형화하는 것도 유리하다.
본 발명의 약학 조성물 중 화합물 (I) 또는 그 염의 함량은 조성물의 형태에 따라 다르며, 통상적으로 총 조성물의 2 내지 85 중량%, 바람직하게는 5 내지 70 중량% 이다.
화합물 (I) 또는 그 염을 당업계에 일반적으로 공지된 방법 (예, 일본 약전 등에 기재된 방법) 에 따라 상기 투여 형태로 제형화할 수 있다. 화합물 (I) 또는 그 염을 상기 투여 형태로 제형화할 경우, 필요하다면, 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 적당한 양의 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 감미료, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 첨가할 수 있다.
예를 들어, 화합물 (I) 또는 그 염을 정제로 제형화할 경우, 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등을 첨가할 수 있다. 화합물 (I) 또는 그 염을 알약 또는 과립으로 제형화할 경우, 부형제, 결합제, 붕해제 등을 첨가할 수 있다. 화합물 (I) 또는 그 염을 분말 또는 캡슐로 제형화할 경우, 부형제 등을 첨가할 수 있다. 화합물 (I) 또는 그 염을 시럽으로 제형화할 경우, 감미료 등을 첨가할 수 있다. 화합물 (I) 또는 그 염을 에멀젼 또는 현탁액으로 제형화할 경우, 현탁제, 계면활성제, 유화제 등을 첨가할 수 있다.
부형제로는, 락토스, 백당, 포도당, 전분, 자당, 미세결정질 셀룰로오스, 감초 분말, 만니톨, 탄산수소나트륨, 인산칼슘, 황산칼슘 등이 포함된다.
결합제로는, 5 내지 10 중량% 의 전분 페이스트, 10 내지 20 중량% 의 아라비아검 용액 또는 젤라틴 용액, 1 내지 5 중량% 의 트라가칸쓰 용액, 카르복시메틸셀룰로스 용액, 소듐 알기네이트 용액, 글리세린 등이 포함된다.
붕해제로는 전분, 탄산칼슘 등이 포함된다.
윤활제로는, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 정제 탈크 등이 포함된다.
감미료로는, 포도당, 과당, 전환당, 소르비톨, 자일리톨, 글리세린, 심플 시럽 등이 포함된다.
계면활성제로는, 소듐 라우릴 술페이트, 폴리소르베이트 80, 솔비탄 모노지방산 에스테르, 폴리옥실 스테아레이트 40 등을 포함된다.
현탁제로는, 아라비아검, 소듐 알기네이트, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 벤토나이트 등이 포함된다.
유화제로는, 아라비아검, 트라가칸쓰, 젤라틴, 폴리소르베이트 80 등을 포함한다.
또한, 화합물 (I) 또는 그 염을 상기 투여 형태로 제형화할 경우, 필요에 따라 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 적당량의 착색제, 보존제, 향료, 교정약, 안정화제, 증점제 등을 첨가할 수 있다.
화합물 (I) 또는 그의 염을 함유하는 본 발명의 약학 조성물은 안전하며 저독성이고, 안전하게 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 일일 용량은 환자의 상태 및 체중, 화합물의 종류, 투여 경로 등에 따라 다르다. 예를 들어, 혈전증을 가진 성인 환자 (체중 약 60 kg) 에 이를 경구 투여할 경우, 일일 용량은 약 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 3 내지 500 mg, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 350 mg 의 활성 성분 (화합물 (I) 또는 그의 염) 이며, 이를 1 회 투여 또는 2 또는 3 개의 분할량으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염을 비경구 투여할 경우, 이를 보통 용액의 형태 (예를 들어, 주사) 로 투여할 수 있다. 1 회분 용량은 투여 대상, 표적 장기, 증상, 투여 방법 등에 따라 다르다. 예를 들어, 편리하게는, 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 50 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.01 내지 약 20 mg 의 화합물 (I) 또는 그의 염을 주사 투여 형태로 정맥내 투여한다. 정맥내 주사 이외에, 주사로는, 피하 주사, 진피내 주사, 근육내 주사, 점적 주사 등이 포함된다. 장기-지속 (long-acting) 제제로는 이온삼투압 경피제가 포함된다. 상기 주사는 본래 공지된 방법, 즉, 본 발명의 화합물 (I) 또는 그 염을 멸균 수성 또는 유성 액체에 용해, 현탁 또는 유화시켜 제조된다. 주사용 수성 액체로는, 생리 식염수, 글루코스 및 기타 보충제 (예를 들어, D-소르비톨, D-만니톨, 염화나트륨 등) 를 함유하는 등장액이 포함되며, 적당한 가용화제, 예를 들어, 알코올 (예를 들어, 에탄올), 폴리알코올 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜) 또는 비이온성 계면활성제 (예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50) 와 함께 사용될 수 있다. 주사용 유성 액체로는, 참깨 오일 및 대두 오일이 포함되며, 벤질 벤조에이트 또는 벤질 알코올과 같은 가용화제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 완충제 (예를 들어, 포스페이트 완충제, 소듐 아세테이트 완충제), 진정제 (예를 들어, 벤즈알코늄 클로리드, 프로카인 히드로클로라이드 등), 안정화제 (예를 들어, 인간 혈청 알부민, 폴리에틸렌 글리콜 등), 보존제 (예를 들어, 벤질 알코올, 페놀 등) 등이 첨가될 수 있다. 이렇게 수득된 주사는 보통 앰풀 (ampule) 에 충전된다.
본 발명의 약학 조성물은, 예컨대 혈전용해제 (예를 들어, TPA, 유로키나제 등), 알츠하이머 병 치료 약물 (예를 들어, 아반 (Avan), 칼란 (Calan) 등), 콜레스테롤 치료제 (예를 들어, 심바스타틴, 프라바스타틴 등의 HMG-CoA 환원효소 억제제), TG 저하 약물 (예를 들어, 클로피브레이트 등), AII 안타고니스트 (예를 들어, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄 등), 항혈소판 약물 (예를 들어, 클로피도그렐, 압식시맙, 아스피린 등), Ca 안타고니스트 (예를 들어, 칼슬롯, 암로디핀 등), ACE 억제제 (예를 들어, 에날라프릴, 캡토프릴 등), β 차단제 (예를 들어, 메토프롤올, 카르베딜롤 등) 또는 항부정맥 약물 (예를 들어, 프로카인 아미드 등) 등의 약물 (이하, 동반 약물로 약칭함) 과 함께 적절히 사용될 수 있다. 동반 약물은 저분자 화합물, 고분자 단백질, 폴리펩티드, 항체, 또는 백신일 수 있다. 본 발명의 화합물 및 동반 약물의 투여 방법은, 본 발명의 화합물 및 동반 약물이 투여시에 혼합되는 한, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 그러한 투여 방법으로는, (1) 본 발명의 화합물 및 동반 약물을 동시에 제형화하여 수득된 단일 제제의 투여, (2) 본 발명의 화합물 및 동반 약물을 개별적으로 제형화하여 수득된 2 종의 제제의 단일 투여 경로를 통한 동시 투여, (3) 본 발명의 화합물 및 동반 약물을 개별적으로 제형화하여 수득된 2 종의 제제의, 단일 투여 경로를 통한 시차를 둔 개별 투여, (4) 본 발명의 화합물 및 동반 약물을 개별적으로 제형화하여 수득된 2 종의 제제의 상이한 투여 경로를 통한 동시 투여, 및 (5) 본 발명의 화합물 및 동반 약물을 개별적으로 제형화하여 수득된 2 종의 제제의, 상이한 투여 경로를 통한 시차를 둔 개별 투여 (예를 들어, 본 발명의 화합물의 투여 후, 동반 약물의 투여, 또는 그 반대 순서의 투여) 가 포함된다. 동반 약물의 용량은 임상적으로 사용되는 용량을 기초로 적절히 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 동반 약물의 혼합비는 투여 대상, 투여 경로, 치료 대상 질병, 증상 및 그 조합에 따라 적절히 선택가능하다. 예를 들어, 투여 대상이 인간인 경우, 본 발명의 화합물 1 중량부를 기준으로 0.01 내지 100 중량부의 동반 약물을 사용할 수 있다.
본 발명을 수행하기 위한 최적의 양식
본 발명은 하기 실시예, 제형예 및 실험예로 추가적으로 예시되며, 이는 단지 실시예이며 본 발명을 제한하지 않고, 본 발명의 범위에서 벗어남이 없이 다양한 변형이 있을 수 있다.
실시예에서, 칼럼 크로마토그래피의 용리는 TLC (Thin Layer Chromatography) 로의 관찰 하에서 확인되었다. TLC 관찰을 위해, Merck 에 의해 제조된 60F254 또는 Fuji Silysia Chemical Ltd. 에 의해 제조된 NH 를 TLC 플레이트로서, 칼럼 크로마토그래피에서 용리 용매로 사용되는 용매를 전개 용매로서, UV 검출기를 검출 방법으로서 사용하였다. 칼럼을 위한 실리카 겔로서, Merck 에 의해 제조된 Kiesel Gel 60 (70 내지 230 메쉬) 또는 Kiesel Gel 60 (230 내지 400 메쉬) 를 사용하였다. 칼럼을 위한 염기성 실리카 겔로서, Fuji Silysia Chemical Ltd. 에 의해 제조된 염기성 실리카 NH-DM1020 (100 내지 200 메쉬) 를 사용하였다. NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란을 내부 또는 외부 표준으로 사용한, Varian Gemini 200-타입 또는 Mercurry 300-타입 분광측정기로 측정하고, 화학적 이동을 δ 값으로 나타내고 커플링 상수를 Hz 로 나타내었다. IR 스펙트럼을 Shimadzu FTZR-8200-타입 분광측정기로 측정하였다. 혼합 용매에 대해 ( ) 안에 보여지는 수치는 각 용매의 혼합비 (부피) 이다. 또한, 용액에 대한 % 는 용액 100 ml 내 용질의 양 (그램) 을 나타낸다. 또한, 실시예에서 사용된 기호는 하기 의미를 갖는다.
s: 단일선
d: 이중선
t: 삼중선
q: 사중선
dd: 이중 이중선
m: 다중선
br: 넓은
brs: 넓은 단일선
J: 커플링 상수
THF: 테트라히드로푸란
DMF: N,N'-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
CDI: N,N'-카르보닐디이미다졸
WSC: 수용성 카르보디이미드
HOBt: 1-히드록시벤즈트리아졸
참조예 1
(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)티오]-2-히드록시프로피온산
Figure 112006083612156-pct00048
1a) 메틸 (2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)티오]-2-히드록시프로피오네이트
아르곤 대기 하에서, 디에틸 에테르 중 3M 에틸 마그네슘 브로미드 용액을 빙냉하에서 THF (25 mL) 에 적가하였다. 상기 용액에 THF (50 mL) 중 6-클로로 나프탈렌-2-티올 (5.0 g) 의 용액을 0℃ 에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한다. 수득되는 용액에 THF (15 mL) 중 (2R)-옥실란-2-카르복실레이트 (2.3 mL) 의 용액을 적가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 암모늄 클로리드 수용액 (50 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출하였다. 추출물을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (3:1) 로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (5.9 g, 77%) 을 무색의 바늘꼴 결정으로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00049
Figure 112006083612156-pct00050
1b) (2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)티오]-2-히드록시프피온산
에탄올 (150 mL) 중, 참조예 1a) 에서 수득된 메틸 (2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)티오]-2-히드록시프로피오네이트 (5.4 g) 의 현탁액에 8N 수산화나트륨 수용액 (6.8 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압 하에서 증류 제거한 후, 수득되는 침전물을 여과로 수득하였다. 고체를 물 (100 mL) 에 현탁하고, 현탁액의 pH 를 1N 염산으로 약 3 으로 조절한 후, 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (5.0 g, 97%) 을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00051
실시예 1
1'-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}-1,4'-비피페리딘-2-온
Figure 112006083612156-pct00052
WSC (0.19 g) 를 DMF (15 mL) 중 (2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로피온산 (0.31 g), 1,4'-비피페리딘-2-온 (JP 2001-524466 A) (0.18 g) 및 HOBt (0.15 g) 의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 디클로로메탄 및 중탄산나트륨 수용액으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트에서 에틸 아세테이트/메탄올 = 10/1) 로 정제하여 표제 화합물 (0.26 g, 54%) 을 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00053
C23H27ClN2O5S·H2O·0.2CH2Cl2 에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 54.21; H, 5.77; N, 5.45
실측치 (%): C, 54.44; H, 5.56; N, 5.17
실시예 2
1-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)피롤리딘-2-온
Figure 112006083612156-pct00054
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 표제 화합물 (0.19 g, 41%) 을 1-(4-피페리디닐)-2-피롤리디논 (JP 08-502511 A) 으로부터 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00055
Figure 112006083612156-pct00056
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 55.75; H, 5.53; N, 5.91
실측치 (%): C, 55.63; H, 5.74; N, 5.71
실시예 3
1-(1-{3-((6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]프로파노일}피페리딘-4-일)피롤리딘-2-온
Figure 112006083612156-pct00057
3-((6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐)프로피온산 (0.30 g), HOBt (0.23 g) 및 WSC (0.29 g) 를 DMF (10 mL) 에 용해한 후, 1-(피페리딘-4-일)-2-피롤리디논 (0.17 g) 및 트리에틸아민 (0.10 g) 을 그에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 수용액으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트에서 에틸 아세테이트/메탄올 = 10/1) 로 정제하여 표제 화합물 (0.17 g, 39%) 을 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00058
Figure 112006083612156-pct00059
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 58.85; H, 5.61; N, 6.24
실측치 (%): C, 58.89; H, 5.77; N, 6.25
실시예 4
3-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure 112006083612156-pct00060
실시예 1 에 기술된 것에서와 유사한 방식에 따라, 3-(피페리딘-4-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (JP 09-501439 A) (0.17 g) 으로부터 표제 화합물 (0.19 g, 41%) 을 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00061
Figure 112006083612156-pct00062
Figure 112006083612156-pct00063
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 52.99; H, 5.08; N, 5.89
실측치 (%): C, 52.91; H, 5.06; N, 5.91
실시예 5
2-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)이소인돌린-1-온
Figure 112006083612156-pct00064
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 표제 화합물 (0.13 g, 25%) 을 2-(피페리딘-4-일)이소인돌린-1-온 (JP 06-038761 A) (0.22 g) 으로부터 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00065
Figure 112006083612156-pct00066
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 58.81; H, 5.12; N, 5.28
실측치 (%): C, 58.74; H, 5.17; N, 5.24
실시예 6
(R,S)-1-(1-{3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)피롤리딘-2-온
Figure 112006083612156-pct00067
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 표제 화합물 (0.15 g, 32%) 을 (R,S)-3-((6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐)-2-히드록시프로피온산으로부터 무색 분말로서 수득하였다 (0.31 g).
Figure 112006083612156-pct00068
Figure 112006083612156-pct00069
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 53.76; H, 5.96; N, 5.31
실측치 (%): C, 53.88; H, 5.57; N, 4.94
실시예 7
4-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)모르폴린-3-온
Figure 112006083612156-pct00070
7a) 벤질 4-[(2-히드록시에틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
1,2-디클로로에탄 (150 mL)-메탄올 (10 mL) 중 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (7.0 g), 2-아미노에탄올 (2.8 g) 및 아세트산 (2.7 g) 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (12.7 g) 를 그에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성층의 pH 를 약 12 로 조절한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 표제 화합물 (9.0 g, 정량적) 을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00071
7b) 벤질 4-(3-옥소-4-모르폴리닐)피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 7a) 에서 수득된 벤질 4-[(2-히드록시에틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (7.5 g) 및 트리에틸아민 (4.1 mL) 을 THF (70 mL) 에 용해하고, 0℃ 로 냉각시키며 클로로아세틸 클로리드 (2.2 mL) 를 상기에 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 5% 시트르산 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 DMF (60 mL) 에 용해하고, 용액을 0℃ 에서 냉각한 후, 소듐 히드리드 (오일 중 60%; 1.2 g) 를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1 시간, 실온에서 1 시간, 및 80℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 그에 물을 첨가하고, 용액을 1N 염산으로 산성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 2/1 에서 에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (3.8g, 44%) 을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00072
7c) 4-(피페리딘-4-일)모르폴린-3-온
실시예 7b) 에서 수득된 벤질 4-(3-옥소-4-모르폴리닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.8 g) 를 에탄올 (50 mL) 에 용해하고, 10% 탄소 상 팔라듐 (palladium on carbon) (물 50% 포함; 0.38 g) 을 그에 첨가하고, 수소 대기 하에서 혼합물을 15 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 표제 화합물 (2.2g, 정량적) 을 담황색 오일로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00073
Figure 112006083612156-pct00074
7d) 4-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)모르폴린-3-온
실시예 7c) 에서 수득된 4-(피페리딘-4-일)모르폴린-3-온 (0.18 g), (2S)-3[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로피온산 (0.31 g) 및 HOBt (0.23 g) 를 DMF (10 mL) 에 용해하고, 그에 WSC (0.29 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 추출물을 물, 5% 시트르산 수용액, 및 포화 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트에서 에틸 아세테이트/메탄올 = 5/1) 로 정제하여 표제 화합물 (0.20 g, 42%) 을 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00075
Figure 112006083612156-pct00076
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 53.93; H, 5.35; N, 5.72
실측치 (%): C, 53.82; H, 5.22; N, 5.52
실시예 8
1-(4-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페라진-1-일)피페리딘-2-온
Figure 112006083612156-pct00077
8a) 1-(4-벤질피페라진-1-일)피페리딘-2-온
DMF (70 mL) 중 4-벤질피페라진-1-아민 (3.0 g) 용액에 5-브로모바렐릴 클로리드 (3.1 g) 를 0℃ 에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 추가로 교반하였다. 소듐 히드리드 (오일 중 60%; 1.3 g) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 10 분, 실온에서 30 분 및 80℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1/4) 로 정제하여 표제 화합물 (3.0g, 70%) 을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00078
8b) 1-(피페라진-1-일)피페리딘-2-온
메탄올 (15 mL) 중 1-(4-벤질피페라진-1-일)피페리딘-2-온(1.0 g) 의 용액에 탄소상 팔라듐 히드록시드 20% (물 50% 함유, 0.20 g) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 15 시간 동안 실온 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 표제 화합물 (0.65 g, 97%) 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00079
8c) 1-(4-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페라진-1-일)피페리딘-2-온
실시예 8b) 에서 수득된 1-(피페라진-1-일)피페리딘-2-온 (0.44 g), (2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로피온산 (0.76 g), HOBt (0.37 g) 및 트리에틸아민(0.34 mL) 을 DMF (10 mL) 에 용해하고, 그에 WSC (0.46 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트에서 에틸 아세테이트/메탄올 = 10/1) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.32 g, 28%) 을 무색 분말로 수득하였다.
m.p. 198℃
Figure 112006083612156-pct00080
Figure 112006083612156-pct00081
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 55.05; H, 5.46; N, 8.75
실측치 (%): C, 54.78; H, 5.45; N, 8.81
실시예 9
1-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)아제판-2-온
Figure 112006083612156-pct00082
9a) 벤질 4-(2-옥소아제판-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
THF (40 mL) 중 벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (1.7 g) 및 트리에틸아민(1.1 mL) 의 용액에 5-브로모헥사노일 클로리드 (1.1 mL) 를 적가하고, 혼합 물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 5% 시트르산 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 DMF (40 mL) 에 용해하고, 0℃ 로 냉각하고, 소듐 히드리드 (오일 중 60%; 0.60 g) 을 그에 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1 시간, 실온에서 1 시간 및 80℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 용액을 1N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 2/1 - 5/1) 로 정제하여 표제 화합물 (0.25 g, 10%) 을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00083
9b) 1-(피페리딘-4-일)아제판-2-온
에탄올 (10 mL) 중, 실시예 9a) 에서 수득된 벤질 4-(2-옥소아제판-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.25 g) 용액에 10% 탄소 상 팔라듐 (물 50% 함유; 0.03 g) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 표제 화합물 (0.15 g, 정량적) 을 갈색 오일로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00084
9c) 1-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)아제판-2-온
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 9b) 에서 수득된 1-(피페리딘-4-일)아제판-2-온 (0.15 g) 으로부터 표제 화합물 (0.10 g, 27%) 을 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00085
Figure 112006083612156-pct00086
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 58.47; H, 5.93; N, 5.68
실측치 (%): C, 58.24; H, 5.75; N, 5.56
실시예 10
1-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)이미다졸리딘-2-온
Figure 112006083612156-pct00087
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 1-(피페리딘-4-일)-2-이미다졸리디논 (JP 57-081483 A) (0.17 g) 으로부터 표제 화합물 (0.22 g, 46%) 을 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00088
Figure 112006083612156-pct00089
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 54.13; H, 5.19; N, 9.02
실측치 (%): C, 54.06; H, 5.16; N, 8.95
실시예 11
1-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
Figure 112006083612156-pct00090
(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로피온산, 1-(피페리딘-4-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 (JP 2002-533451 A), 및 HOBt 를 DMF 에 용해하고, 그에 WSC 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 5% 시트르산 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트에서 에틸 아세테이트/메탄올 = 10/1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 분말로 수득하였다.
삭제
삭제
삭제
삭제
결정 A
상기 무색 비정질 물질을 가열된 에틸 아세테이트에 용해하고, 결정화하여 무색 결정을 결정 A 로 수득하였다.
m.p. 173℃
Figure 112010000159886-pct00280

Figure 112010000159886-pct00281
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 55.05; H, 5.46; N, 8.75
실측치 (%): C, 54.96; H, 5.57; N, 8.80
결정 B
상기 무색의 비정질 물질을 가열된 메탄올에 용해하고, 농축하여 용매의 절반 정도를 제거하고, 결정화하여 무색 결정을 결정 B 로 수득하였다.
m.p. 185℃
실시예 12
1-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진-2-온
Figure 112006083612156-pct00093
12a) 벤질 4-({2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 7a) 에서와 유사한 방식에 따라, tert-부틸 (2-아미노에틸)카바메이트 (8.5 g) 로부터 표제 화합물 (20 g, 정량적) 을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00094
12b) tert-부틸 4-{1-[(벤조일옥시)카르보닐]피페리딘-4-일}-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트
실시예 7b) 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 12a) 에서 수득된 벤질 4-({2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (10 g) 로부터, 표제 화합물 (4.7 g, 43%) 을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00095
Figure 112006083612156-pct00096
12c) 벤질 4-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 12b) 에서 수득된 tert-부틸 4-{1-[(벤조일옥시)카르보닐]피페리딘-4-일}-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (0.42 g) 를 트리플루오로아세트산 (1 mL) 및 디클로로메탄 (1 mL) 에 용해하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 톨루엔을 잔류물에 첨가하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (15 mL) 및 포르말린 (37%; 0.5 mL) 에 용해하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (0.53 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 표제 화합물 (0.38 g, 정량적) 을 담황색 오일로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00097
12d) 4-메틸-1-(피페리딘-4-일)피페라진-2-온
실시예 7c) 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 12c) 에서 수득된 벤질 4-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.33 g) 로부터 표제 화합물 (0.20 g, 43%) 을 담황색 오일로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00098
12e) 1-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진-2-온
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 12d) 에서 수득된 4-메틸-1-(피페리딘-4-일)피페라진-2-온 (0.20 g) 으로부터 표제 화합물 (0.24 g, 49%) 을 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00099
Figure 112006083612156-pct00100
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 54.92; H, 5.81; N, 8.35
실측치 (%): C, 54.71; H, 5.81; N, 8.38
실시예 13
1-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
Figure 112006083612156-pct00101
13a) 벤질 4-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
소듐 히드리드 (80 mg) 를 DMF (5 mL) 중 벤질 4-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (EP 0000485) (0.30 g) 용액에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (0.25 mL) 첨가 후, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 5% 시트르산 수용액, 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하 에서 증류 제거하여 표제 화합물 (0.32 g, 정량적) 을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00102
13b) 1-메틸-3-(피페리딘-4-일)이미다졸리딘-2-온
실시예 7c) 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 13a) 에서 수득된 벤질 4-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.32 g) 로부터, 표제 화합물 (0.18 g, 정량적) 을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00103
13c) 1-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 13b) 에서 수득된 1-메틸-3-(피페리딘-4-일)이미다졸리딘-2-온 (0.18 g) 으로부터 표제 화합물 (0.22 g, 46%) 을 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00104
Figure 112006083612156-pct00105
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 53.06; H, 5.67; N, 8.44
실측치 (%): C, 53.14; H, 5.91; N, 8.62
실시예 14
1-벤질-3-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)이미다졸리딘-2-온
Figure 112006083612156-pct00106
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 1-벤질-3-(피페리딘-4-일)이미다졸리딘-2-온 (0.26 g) (EP0000485) 으로부터 표제 화합물 (0.23 g, 41%) 을 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00107
Figure 112006083612156-pct00108
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 59.51; H, 5.53; N, 7.44
실측치 (%): C, 59.68; H, 5.80; N, 7.46
실시예 15
1-(4-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페라진-1-일)피롤리딘-2-온
Figure 112006083612156-pct00109
15a) 1-(4-벤질피페라진-1-일)피롤리딘-2-온
실시예 8a) 에서와 유사한 방식에 따라, 4-브로모부타노일 클로리드 (11.7 g) 로부터 표제 화합물 (5.10 g, 31%) 을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00110
15b) 1-(피페라진-1-일)피롤리딘-2-온
실시예 8b) 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 15a) 에서 수득된 1-(4-벤질피페라진-1-일)피롤리딘-2-온 (5.1 g) 으로부터 표제 화합물 (3.2 g, 95%) 을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00111
15c) 1-(4-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페라진-1-일)피롤리딘-2-온
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 15b) 에서 수득된 1-(피페라진-1-일)피롤리딘-2-온 (0.34 g) 으로부터, 표제 화합물 (0.28 g, 30%) 을 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00112
Figure 112006083612156-pct00113
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 54.13; H, 5.19; N, 9.02
실측치 (%): C, 54.07; H, 5.21; N, 9,09
실시예 16
1-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐)-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-2H-이미다졸-2-온
Figure 112006083612156-pct00114
16a) 벤질 4-({[(2,2-디메톡시에틸)아미노]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
2-아미노아세탈데히데디메틸아세탈 (0.36 g) 을 아세토니트릴 (15 mL) 중 벤질 4-이소시아나토피페리딘-1-카르복실레이트 (0.88 g) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 0.01N 염산으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 표제 화합물 (1.24 g, 정량적) 을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00115
16b) 벤질 4-{2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 16a) 에서 수득된 벤질 4-({[(2,2-디메톡시에틸)아미노]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.37 g) 를 물 (5 mL) 및 메탄올 (10 mL) 에 용 해하고, 그에 1N 염산 (5 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축한 후, 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 표제 화합물 (0.27 g, 90%) 을 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00116
16c) 1-(피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-2H-이미다졸-2-온
실시예 7c) 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 16b) 에서 수득된 벤질 4-{2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.26 g) 로부터, 표제 화합물 (0.14 g, 정량적) 을 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00117
16d) 1-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-2H-이미다졸-2-온
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 16c) 에서 수득된 1-(피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-2H-이미다졸-2-온 (0.14 g) 으로부터, 표제 화합물 (40 mg, 10%) 을 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00118
C21H22ClN3O5S·0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 53.33; H, 4.90; N, 8.88
실측치 (%): C, 53.56; H, 4.97; N, 8.62
실시예 17
1-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)-3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
Figure 112006083612156-pct00120
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 1-(피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온 (0.22 g) 으로부터, 표제 화합물 (0.29 g, 55%) 을 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00121
Figure 112006083612156-pct00122
Figure 112006083612156-pct00123
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 57.41; H, 4.82; N, 8.03
실측치 (%): C, 57.70; H, 5.04; N, 7.69
실시예 18
1-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온
Figure 112006083612156-pct00124
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 3-메틸-1-(피페리딘-4-일)-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-온히드로클로리드 (WO 9638471) (0.27 g) 및 트리에틸아민 (0.10 g) 으로부터 표제 화합물 (95 mg, 18%) 을 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00125
Figure 112006083612156-pct00126
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 58.15; H, 5.07; N, 7.82
실측치 (%): C, 58.21; H, 5.20; N, 7.60
실시예 19
(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-1-[4-(1,1-디옥시도이소티아졸린-2-일)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올
Figure 112006083612156-pct00127
19a) 1-벤질-4-(1,1-디옥시도이소티아졸린-2-일)피페리딘
실시예 8a) 에서와 유사한 방식에 따라, 3-클로로프로필술포닐 클로리드 (3.5 mL) 및 4-아미노-1-벤질피페리딘 (5.0 g) 으로부터, 표제 화합물 (4.90 g, 63%) 을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00128
19b) 4-(1,1-디옥시도이소티아졸린-2-일)피페리딘
실시예 8b) 에서와 유사한 방식으로, 실시예 19a) 에서 수득된 1-벤질-4-(1,1-디옥시도이소티아졸린-2-일)피페리딘 (4.90 g) 으로부터 표제 화합물 (3.45 g, 정량적) 을 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00129
19c) (2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-1-[4-(1,1-디옥시도이소티아졸린-2-일)피페리딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 19b) 에서 수득된 4-(1,1-디옥시도이소티아졸린-2-일)피페리딘 (0.23 g) 으로부터 표제 화합물 (0.28 g, 51%) 을 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00130
Figure 112006083612156-pct00131
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 50.34; H, 5.03; N, 5.59
실측치 (%): C, 50.02; H, 5.04; N, 5.42
실시예 20
1-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)-3-메틸테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 1-메틸-3-(피페리딘-4-일) 테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 (JP 2002-533451 A) (75 mg) 으로부터 표제 화합물 (60 mg, 32%) 을 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00133
Figure 112006083612156-pct00134
Figure 112006083612156-pct00135
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 54.72; H, 5.83; N, 8.32
실측치 (%): C, 54.61; H, 5.82; N, 8.19
실시예 21
3-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)-1,3-옥사지난-2-온
Figure 112006083612156-pct00136
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 3-(피페리딘-4-일)-1,3-옥사지난-2-온 (JP 2002-533451 A) (0.37 g) 으로부터 표제 화합물 (0.39 g, 41%) 을 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00137
Figure 112006083612156-pct00138
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 53.93; H, 5.35; N, 5.72
실측치 (%): C, 54.23; H, 5.36; N, 5.50
실시예 22
1-(4-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페라진-1-일)-3-메틸피롤리딘-2-온
Figure 112006083612156-pct00139
22a) 1-(4-벤질피페라진-1-일)-3-메틸피롤리딘-2-온
3-메틸디히드로푸란-2(3H)-온(2.0 g), 티오닐 클로리드 (1.5 ml) 및 아연 클로리드 (10 mg) 의 혼합물을 80℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물을 0℃ 에서 THF (50 mL) 중 4-벤질피페라진-1-아민 (3.8 g) 의 용액에 적가한 후, 0℃ 에서 2시간 동안 교반하였다. 상기에 소듐 히드리드 (오일 중 60%; 2.4 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기에 얼음을 첨가한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1/5) 로 정제하여 표제 화합물 (2.0 g, 37%) 을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00140
22b) 3-메틸-1-(피페라진-1-일)피롤리딘-2-온
실시예 8b) 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 22a) 에서 수득된 1-(4-벤질피페라진-1-일)-3-메틸피롤리딘-2-온 (2.0 g) 으로부터 표제 화합물 (1.22 g, 91%) 을 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00141
22c) 1-(4-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페라진-1-일)-3-메틸피롤리딘-2-온
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 22b) 에서 수득된 3-메틸-1-(피페라진-1-일)피롤리딘-2-온 (0.18 g) 으로부터 표제 화합물 (0.25 g, 52%) 을 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00142
Figure 112006083612156-pct00143
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 54.04; H, 5.57; N, 8.59
실측치 (%): C, 54.30; H, 5.63; N, 8,37
실시예 23
1-(4-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페라진-1-일)-5-메틸피롤리딘-2-온
Figure 112006083612156-pct00144
23a) 1-(4-벤질피페라진-1-일)-5-메틸피롤리딘-2-온
실시예 22a) 에서와 유사한 방식에 따라, 5-메틸디히드로푸란-2(3H)-온 (1.6 g) 으로부터 표제 화합물 (2.7 g, 70%) 을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00145
23b) 5-메틸-1-(피페라진-1-일)피롤리딘-2-온
실시예 8b) 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 23a) 에서 수득된 1-(4-벤질피페라진-1-일)-5-메틸피롤리딘-2-온 (2.7 g) 으로부터 표제 화합물 (1.8 g, 99%) 을 회색 고체로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00146
23c) 1-(4-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페라진-1-일)-5-메틸피롤리딘-2-온
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 23b) 에서 수득된 5-메틸-1-(피페라진-1-일)피롤리딘-2-온 (0.18 g) 으로부터 표제 화합물 (0.20 g, 42%) 을 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00147
Figure 112006083612156-pct00148
Figure 112006083612156-pct00149
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 55.05; H, 5.46; N, 8.75
실측치 (%): C, 54.96; H, 5.48; N, 8,68
실시예 24
1-(4-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페라진-1-일)-3,3-디메틸피롤리딘-2-온
Figure 112006083612156-pct00150
24a) 1-(4-벤질피페라진-1-일)-3,3-디메틸피롤리딘-2-온
실시예 22a) 에서와 유사한 방식에 따라, 3,3-디메틸디히드로푸란-2(3H)-온 (Tetrahedron Lett., 1996, 22, 285) (2.3 g) 으로부터 표제 화합물 (0.68 g, 12%) 을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00151
24b) 3,3-디메틸-1-(피페라진-1-일)피롤리딘-2-온
실시예 8b) 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 24a) 에서 수득된 1-(4-벤질피페라진-1-일)-3,3-디메틸피롤리딘-2-온 (0.68 g) 으로부터 표제 화합물 (0.48 g, 정량적) 을 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00152
24c) 1-(4-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일} 피페라진-1-일)-3,3-디메틸피롤리딘-2-온
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 24b) 에서 수득된 3,3-디메틸-1-(피페라진-1-일)피롤리딘-2-온 (0.20 g) 으로부터 표제 화합물 (65 mg, 13%) 을 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00153
Figure 112006083612156-pct00154
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 55.92; H, 5.71; N, 8.51
실측치 (%): C, 55.75; H, 5.67; N, 8,22
실시예 25
1-(4-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페라진-1-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
Figure 112006083612156-pct00155
25a) 1-(4-벤질피페라진-1-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
메탄올 (60 mL) 중 tert-부틸 (3-옥소프로필)카바메이트 (4.2 g) 및 4-벤질피페라진-1-아민 (4.6 g) 의 용액을 3 시간 동안 환류 하에서 가열하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 메탄올 (60 mL) 에 용해한 후, 아세트산 (4.1 mL) 및 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (3.2 g) 를 그에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 1N 수산화나트륨 및 탄산칼륨으로 알칼리성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 에 용해한 후, 4N 염산-에틸 아세테이트 용액 (100 ml) 을 0℃ 에서 서서히 첨가한 후, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 건조한 후, 아세토니트릴 (200 mL) 에 현탁하였다. DBU (14.6 g) 및 CDI (7.8 g) 를 상기에 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 상에서 정제하고, 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (3.1 g, 46%) 을 흰색 결정으로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00156
25b) 1-(피페라진-1-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
실시예 25a) 에서 수득된 1-(4-벤질피페라진-1-일)테트라히드로피리미딘- 2(1H)-온 (0.82 g) 의 용액에 탄소 상 팔라듐 히드록시드 20% (물 50% 함유; 0.20 g) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에서 60 시간 동안 실온 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 표제 화합물 (0.56 g, 정량적) 을 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00157
25c) 1-(4-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페라진-1-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
실시예 25b) 에서 수득된 1-(피페라진-1-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 (0.55 g), (2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로피온산 (0.94 g) 및 HOBt (0.46 g) 를 DMF (20 mL) 에 용해하고, 그에 WSC 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트에서 에틸 아세테이트/메탄올 = 5/1) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.88 g, 61%) 을 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00158
Figure 112006083612156-pct00159
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 52.44; H, 5.24; N, 11.65
실측치 (%): C, 52.31; H, 5.30; N, 11.40
실시예 26
1-(4-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페라진-1-일)이미다졸리딘-2-온
Figure 112006083612156-pct00160
26a) 1-(4-벤질피페라진-1-일)이미다졸리딘-2-온
실시예 25a) 에서와 유사한 방식에 따라, tert-부틸 (2-옥소에틸)카바메이트 (1.1 g) 로부터 표제 화합물 (1.3 g, 80%) 을 담갈색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00161
26b) 1-(피페라진-1-일)이미다졸리딘-2-온
실시예 8b) 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 26a) 에서 수득된 1-(4-벤질피페라진-1-일)이미다졸리딘-2-온 (1.3 g) 으로부터 표제 화합물 (0.85 g, 정량적) 을 회색 오일로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00162
26c) 1-(4-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페라진-1-일)이미다졸리딘-2-온
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 26b) 에서 수득된 1-(피페라진-1-일)이미다졸리딘-2-온 (0.51 g) 으로부터 표제 화합물 (0.37 g, 27%) 을 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00163
Figure 112006083612156-pct00164
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 51.44; H, 4.96; N, 12.00
실측치 (%): C, 51.55; H, 4.92; N, 11.90
실시예 27
3-(4-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페라진-1-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure 112006083612156-pct00165
27a) 3-(4-벤질피페라진-1-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 25a) 에서와 유사한 방식에 따라, 히드록시아세트알데하이드 (0.42 g) 로부터 표제 화합물 (1.6 g, 88%) 을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00166
27b) 3-(피페라진-1-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 8b) 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 27a) 에서 수득된 3-(4-벤질피페라진-1-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (1.6 g) 으로부터 표제 화합물 (1.1 g, 정량적) 을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00167
27c) 3-(4-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페라진-1-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 27b) 에서 수득된 3-(피페라진-1-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.34 g) 으로부터 표제 화합물 (0.56 g, 60%) 을 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00168
Figure 112006083612156-pct00169
Figure 112006083612156-pct00170
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 51.34; H, 4.74; N, 8.98
실측치 (%): C, 51.31; H, 4.78; N, 8.90
실시예 28
1-(4-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페라진-1-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
Figure 112006083612156-pct00171
28a) 1-(4-벤질피페라진-1-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
실시예 13a) 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 26a) 에서 수득된 1-(4-벤질피페라진-1-일)이미다졸리딘-2-온 (0.39 g) 으로부터 표제 화합물 (0.17 g, 41%) 을 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00172
28b) 1-메틸-3-(피페라진-1-일)이미다졸리딘-2-온
실시예 8b) 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 28a) 에서 수득된 1-(4-벤질피페라진-1-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (0.17 g) 으로부터 표제 화합물 (0.12 g, 정량적) 을 회색 고체로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00173
28c) 1-(4-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페라진-1-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 28b) 에서 수득된 1-메틸-3-(피페라진-1-일)이미다졸리딘-2-온 (0.11 g) 으로부터 표제 화합물 (0.14 g, 46%) 을 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00174
Figure 112006083612156-pct00175
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 52.05; H, 5.28; N, 11.56
실측치 (%): C, 52.18; H, 5.44; N, 11.29
실시예 29
2-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페 리딘-4-일)테트라히드로피리다진-3(2H)-온
Figure 112006083612156-pct00176
29a) tert-부틸 2-{1-[(벤질옥시)카르보닐]피페리딘-4-일)-3-옥소테트라히드로피리다진-1(2H)-카르복실레이트
실시예 8a) 에서와 유사한 방식에 따라, 벤질 4-[2-(tert-부톡시카르보닐)히드라지노]피페리딘-1-카르복실레이트 (JP 2004-099618 A) (1.1 g) 및 4-브로모부티릴 클로리드 (0.35 g) 로부터, 표제 화합물 (1.3 g, 정량적) 을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00177
29b) 2-(피페리딘-4-일)테트라히드로피리다진-3(2H)-온
실시예 29a 에서 수득된 tert-부틸 2-{1-[(벤질옥시)카르보닐]피페리딘-4-일}-3-옥소테트라히드로피리다진-1(2H)-카르복실레이트 (0.84 g) 를 트리플루오로아세트산 (1 mL) 및 디클로로메탄 (1.5 mL) 에 용해하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 중탄산나트륨 수용액으로 알칼리성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물 을 에탄올 (10 mL) 에 용해하고, 탄소 상 팔라듐 10% (0.1 g) 를 첨가한 후, 15 시간 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 촉매를 제거한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 표제 화합물 (0.40 g, 정량적) 을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00178
29c) 2-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)테트라히드로피리다진-3(2H)-온
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 29b) 에서 수득된 2-(피페리딘-4-일)테트라히드로피리다진-3(2H)-온 (0.37 g) 으로부터 표제 화합물 (0.09 g, 9%) 을 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00179
Figure 112006083612156-pct00180
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 55.05; H, 5.46; N, 8.75
실측치 (%): C, 54.91; H, 5.28; N, 8.45
실시예 30
1-(4-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페라진-1-일)-3-메틸테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
Figure 112006083612156-pct00181
30a) 1-(4-벤질피페라진-1-일)-3-메틸테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1M THF 용액; 1.5 mL) 를, 0℃ 에서 THF (10 mL) 중 실시예 25a 에서 수득된 1-(4-벤질피페라진-1-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 (0.27 g) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (0.09 mL) 를 상기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 표제 화합물 (0.30 g, 정량적) 를 갈색 오일로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00182
30b) 1-메틸-3-(피페라진-1-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
실시예 8b) 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 30a) 에서 수득된 1-(4-벤질피페라진-1-일)-3-메틸테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 (0.29 g) 으로부터 표제 화합물 (0.20 g, 정량적) 을 담갈색 고체로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00183
30c) 1-(4-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페라진-1-일)-3-메틸테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 30b) 에서 수득된 1-메틸-3-(피페라진-1-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 (0.20 g) 으로부터 표제 화합물 (0.28 g, 56%) 을 황색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00184
Figure 112006083612156-pct00185
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 52.43; H, 5.60; N, 11.12
실측치 (%)::C, 52.78; H, 5.86; N, 11.04
실시예 31
1-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)-4-메틸테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
Figure 112006083612156-pct00186
31a) 벤질 4-(4-메틸-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트
아세토니트릴 (10 mL) 중 벤질 4-이소시아나토피페리딘-1-카르복실레이트 (0.26 g) 용액을, 아세토니트릴 (10 mL) 중 4-브로모부탄-2-아민히드로브로미드 (J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1985, 2201) (0.17 g) 및 트리에틸아민 (0.10 g) 의 용액에 첨가한 후, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 포타슘 tert-부톡시드 (0.29 g) 및 THF (20 mL) 를 상기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트에서 에틸 아세테이트/메탄올 = 10/1) 로 정제하여 표제 화합물 (0.15 g, 45%) 을 담갈색 고체로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00187
31b) 4-메틸-1-(피페리디노-4-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
실시예 7c) 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 31a) 에서 수득된 벤질 4-(4-메틸-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.15 g) 로부터 표제 화합물 (88 mg, 정량적) 을 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112010000159886-pct00188
31c) 1-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)-4-메틸테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 31b) 에서 수득된 4-메틸-1-(피페리디노-4-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 (85 mg) 으로부터, 표제 화합물 (123 mg, 58%) 을 담갈색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00189
Figure 112006083612156-pct00190
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 55.92; H, 5.71; N, 8.51
실측치 (%): C, 55.74; H, 5.87; N, 8.69
실시예 32
1-(1-{3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]프로파노일}피페리딘-4-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
Figure 112006083612156-pct00191
1-(피페리딘-4-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 (0.18 g), 3-((6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐)프로피온산 (0.30 g), HOBt (0.23 g) 및 트리에틸아민 (0.42 mL) 을 DMF (10 mL) 에 용해하고, 상기에 WSC (0.29 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물 을 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트에서 에틸 아세테이트/메탄올 = 10/1) 로 정제하여 표제 화합물 (0.35 g, 76%) 을 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00192
Figure 112006083612156-pct00193
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 56.95; H, 5.65; N, 9.06
실측치 (%): C, 56.65; H, 5.61; N, 9.00
실시예 33
1-(1-{3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]프로파노일}피페라진-4-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
Figure 112006083612156-pct00194
1-(피페라진-4-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 (0.37 g), 3-((6-클로로하프탈렌-2-일)술포닐)프로피온산 (0.60 g), HOBt (0.46 g) 및 트리에틸아민(0.61 mL) 을 DMF (10 mL) 에 용해하고, 그에 WSC (0.58 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트에서 에틸 아세테이트/메탄올 = 10/1) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.83 g, 89%) 을 담갈색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00195
Figure 112006083612156-pct00196
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 53.21; H, 5.53; N, 11.82
실측치 (%): C, 53.52; H, 5.78; N, 11.52
실시예 34
에틸 [3-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]아세테이트
Figure 112006083612156-pct00197
34a) 벤질 4-[3-(에톡시카르보닐메틸)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.1M THF 용액 (3.63 mL)) 를, 빙랭 하에서 DMF (50 mL) 중 벤질 4-(2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)피페리디노-1-카르복실레이트 (1.2 g) 용액에 적가하고, 혼합물을 40 분간 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트 (0.55 mL) 를 빙랭 하에서 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 포화 암모늄 수용액으로 희석하고, 용매를 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 THF 로 희석하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1/4 - 1/1) 로 정제하여 표제 화합물 (0.3 g, 19%) 을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00198
34b) 에틸 [2-옥소-3-(피페리딘-4-일)트라히드로피리미딘-1(2H)-일-아세테이트
실시예 34a) 에서 수득된 벤질 4-[3-(에톡시카르보닐메틸)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.30 g) 및 탄소 상 팔라듐 10% (60 mg) 를 메탄올 (20 mL) 에 현탁시킨 후, 수소 대기 하에서 8 시간 동안 실온 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (180 mg, 90%) 을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00199
34c) 에틸 [3-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]아세테이트
실시예 1 에서와 유사한 방식으로, 실시예 34b) 에서 수득된 에틸 [2-옥소-3-(피페리딘-4-일)트라히드로피리미딘-1(2H)-일]아세테이트 (0.1 g) 로부터 표제 화합물 (70 mg, 18%) 을 흰색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00200
Figure 112006083612156-pct00201
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 51.27; H, 5.38; N, 6.72
실측치 (%): C, 51.42; H, 5.41; N, 6.70
실시예 35
tert-부틸 [3-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]아세테이트
Figure 112006083612156-pct00202
35a) 벤질 4-[3-(tert-부톡시카르보닐메틸)-2-옥소테르라히드로피리미딘-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 34a) 에서와 유사한 방식으로, 벤질 4-(2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (6.8 g) 및 tert-부틸 브로모아세테이트 (4.17 g) 로부터, 표제 화합물 (7.0 g, 76%) 을 흰색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00203
35b) tert-부틸 [2-옥소-3-(피페리딘-4-일)테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]아세테이트
실시예 34b) 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 35a) 에서 수득된 벤질 4-[3-(tert-부톡시카르보닐메틸)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.45 g) 로부터 표제 화합물 (0.30 g, 정량적) 을 흰색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00204
35c) tert-부틸 [3-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]아세테이트
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 35b) 에서 수득된 tert-부틸 [2-옥소-3-(피페리딘-4-일)테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]아세테이트 (0.35 g) 로부터 표제 화합물 (0.38 g, 57%) 을 흰색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00205
Figure 112006083612156-pct00206
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 56.26; H, 6.14; N, 7.03
실측치 (%): C, 51.27; H, 5.22; N, 6.87
실시예 36
2-[3-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]아세트아미드
Figure 112006083612156-pct00207
36a) [3-{1-[(벤질옥시)카르보닐]피페리딘-4-일}-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]아세트산
에탄올 (20 mL) 중, 실시예 35a) 에서 수득된 벤질 4-[3-(tert-부톡시카르보닐메틸)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.7 g) 용액에 4N 수산화나트륨 수용액 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 에탄올을 감압 하에서 증류 제거하고, 1N 염산을 잔류물에 첨가하여 pH 를 3 으로 조절한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (1.5 g, 정량적) 을 흰색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00208
36b) 벤질 4-[3-(카바모일메틸)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]피페리디노-1-카르복실레이트
WSC (0.39 g) 를, THF/디클로로메탄 (1/1, 30 mL) 중, 실시예 36a) 에서 수득된 [3-{1-[(벤질옥시)카르보닐]피페리딘-4-일}-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]아세트산 (0.70 g) 및 HOBt-NH3 (0.31 g) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 클로로포름으로 희석하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 흰색 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물 (0.70 g, 정량적) 을 흰색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00209
36c) 2-(2-옥소-3-피페리딘-4-일) 테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]아세트아미드
실시예 34b) 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 36b) 에서 수득된 벤질 4-[3-(카바모일메틸)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.70 g) 로부터 표제 화합물 (0.30 g, 67%) 을 흰색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00210
36d) 2-[3-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]아세트아미드
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 36c) 에서 수득된 2-[2-옥소-3-(피페리딘-4-일)테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]아세트아미드 (0.30 g) 로부터 표제 화합물 (0.21 g, 28%) 을 흰색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00211
Figure 112006083612156-pct00212
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 52.79; H, 5.54; N, 10.26
실측치 (%): C, 53.09; H, 5.65; N, 10.03
실시예 37
2-[3-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]-N-메틸아세트아미드
Figure 112006083612156-pct00213
37a) 벤질 4-[3-(메틸카르보닐메틸)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트
WSC (0.39 g) 를, 실시예 36a) 에서 수득된 [3-{1-[(벤질옥시)카르보닐]피페리딘-4-일}-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]아세트산 (0.70 g) 용액, THF 중 메틸아민의 용액 (1.85 mL) 및 THF/디클로로메탄 (1/1, 30 mL) 중 HOBt (0.31 g) 에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (0.70 g, 97%) 을 흰색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00214
37b) N-메틸-2-[2-옥소-3-(피페리딘-4-일)테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]아세트아미드
실시예 34b) 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 37a) 에서 수득된 벤질 4-[3-(메틸카르보닐메틸)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.70 g) 로부터 표제 화합물 (0.35 g, 74%) 을 흰색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00215
Figure 112006083612156-pct00216
37c) 2-[3-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]-N-메틸아세트아미드
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 37b) 에서 수득된 N-메틸-2-[2-옥소-3-(피페리딘-4-일)테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]아세트아미드 (0.32 g) 로부터 표제 화합물 (0.13 g, 19%) 을 흰색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00217
Figure 112006083612156-pct00218
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 53.64; H, 5.86; N, 9.70
실측치 (%): C, 53.94; H, 5.78; N, 9.58
실시예 38
1-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)-3-[(모르폴린-4-일)카르보닐메틸]테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
Figure 112006083612156-pct00219
38a) 벤질 4-[3-((모르폴린-4-일)카르보닐메틸)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 37a) 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 36a) 에서 수득된 [3-{1-[(벤질옥시)카르보닐]피페리딘-4-일}-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]아세트산 (0.50 g) 및 모르폴린 (0.11 mL) 으로부터, 표제 화합물 (0.51 g, 86%) 을 흰색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00220
38b) 1-{2-[(모르폴린-4-일)카르보닐메틸]-3-피페리딘-4-일}테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
실시예 34b) 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 38a) 에서 수득된 벤질 4-[3-((모르폴린-4-일)카르보닐메틸)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.49 g) 로부터 표제 화합물 (0.45 g, 정량적) 을 흰색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00221
38c) 1-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)-3-[(모르폴린-4-일)카르보닐메틸]테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 38b) 에서 수득된 1-{2-[(모르폴린-4-일)카르보닐메틸]-3-피페리딘-4-일}테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 (0.31 g) 으로부터 표제 화합물 (36 mg, 6%) 을 흰색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00222
Figure 112006083612156-pct00223
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 54.58; H, 5.89; N, 9.09
실측치 (%): C, 54.62; H, 6.09; N, 9.13
실시예 39
1-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)-3-[(2-메톡시에틸)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
Figure 112006083612156-pct00224
39a) 벤질 4-[3-(2-히드록시에틸)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 35a) 에서 수득된 벤질 4-[3-(tert-부톡시카르보닐메틸)-2-옥소테트 라히드로피리미딘-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.60 g) 및 THF (15 mL) 중 리튬 보로히드리드 (0.091 g) 의 용액을 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온에 방치하고, 빙랭 하에서 포화 암모늄 수용액에 부었다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트에서 에틸 아세테이트/메탄올 = 95/5) 로 정제하여 표제 화합물 (0.50 g, 99%) 을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00225
39b) 벤질 4-[3-(2-메톡시에틸)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트
소듐 히드리드 (오일 중 60%; 71 mg) 를 THF (30 mL) 중, 실시예 39a) 에서 수득된 벤질 4-[3-(2-히드록시에틸)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.59 g) 의 용액에, 빙랭 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (0.11 mL) 를 반응 혼합물에 첨가한 후, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 암모늄 수용액에 희석하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (0.60 g, 정량적) 을 흰색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00226
39c) 1-(2-메톡시에틸)-3-(피페리딘-4-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
실시예 34b) 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 39b) 에서 수득된 벤질 4-[3-(2-메톡시에틸)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.60 g) 로부터 표제 화합물 (0.36 g, 정량적) 을 흰색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00227
39d) 1-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)-3-[(2-메톡시에틸)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 39c) 에서 수득된 1-(2-메톡시에틸)-3-(피페리디노-4-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 (0.36 g) 으로부터 표제 화합물 (0.32 g, 40%) 을 흰색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00228
Figure 112006083612156-pct00229
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 55.81; H, 5.99; N, 7.81
실측치 (%): C, 55.58; H, 6.14; N, 7.80
실시예 40
1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
Figure 112006083612156-pct00230
40a) 벤질 4-[3-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸(디메틸)실릴 클로리드 (0.30 g) 를, 실시예 39a) 에서 수득된 벤질 4-[3-(2-히드록시에틸)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.60 g) 및 디클로로메탄 (20 mL) 중 트리에틸아민(0.28 mL) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 1/1 → 헥산/에틸 아세테이트 = 1/4) 로 정제하여 표제 화합물 (0.78 g, 99%) 을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00231
40b) 1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-(피페리딘-4-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 40a) 에서 수득된 벤질 4-[3-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.78 g) 로부터 표제 화합물 (0.55 g, 정량적) 을 흰색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00232
40c) 1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 40b) 에서 수득된 1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-(피페리딘-4-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 (0.55 g) 으로부터 표제 화합물 (0.45 g, 44%) 을 흰색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00233
Figure 112006083612156-pct00234
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 56.45; H, 6.95; N, 6.58
실측치 (%): C, 56.30; H, 7.12; N, 6.64
실시예 41
1-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)-3-(2-히드록시에틸)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
Figure 112006083612156-pct00235
THF (10 mL) 중, 실시예 40c) 에서 수득된 1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 (0.25 g) 의 용액에 테트라부틸 암모 늄 플루오리드 (0.12 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 5% 시트르산 수용액 및 포화 식염수에 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 = 95/5 → 에틸 아세테이트/메탄올 = 90/10) 로 정제하여 표제 화합물 (0.11 g, 54%) 을 흰색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00236
Figure 112006083612156-pct00237
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 54.45; H, 5.83; N, 7.94
실측치 (%): C, 54.45; H, 5.96; N, 7.75
실시예 42
(R,S)-1-(1-{3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
Figure 112006083612156-pct00238
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 1-(피페리딘-4-일)테트라히드로피리미 딘-2(1H)-온 (0.18 g) 및 (R,S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로피온산 (0.31 g) 으로부터 표제 화합물 (0.14 g, 20%) 을 흰색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00239
Figure 112006083612156-pct00240
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 54.04; H, 5.57; N, 8.59
실측치 (%): C, 54.06; H, 5.80; N, 8.34
실시예 43
(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-1-(2-이미노-1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-옥소프로판-2-올 트리플루오로아세테이트
Figure 112006083612156-pct00241
43a) tert-부틸 2-티옥소-1,4'-비피페리딘-1'-카르복실레이트
톨루엔 (30 mL) 중 tert-부틸 2-옥소-1,4'-비피페리딘-1'-카르복실레이트 (2.8 g) 및 Lawesson 시약 (2.0 g) 의 용액을 1 시간 동안 환류하였다. 톨루엔을 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1N 수산화나 트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하였다. 이러한 디클로로메탄 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 2/1 - 1/2) 로 정제하여 표제 화합물 (1.9 g, 64%) 을 흰색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00242
43b) tert-부틸 2-이미노-1,4'-비피페리딘-1'-카르복실레이트
실시예 43a) 에서 수득된 tert-부틸 2-티옥소-1,4'-비피페리딘-1'-카르복실레이트 (0.70 g) 및 아세톤 (10 mL) 중 메틸 아이오다이드 (0.4 g) 의 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 생성된 잔류물 및 에탄올 (10 mL) 중 암모늄 아세테이트 (0.22 g) 의 용액을 3 시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.66 g, 정량적) 을 흰색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00243
43c) (2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-1-(2-이미노-1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-옥소프로판-2-올 트리플루오로아세테이트
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 4N 염산의 용액을, 실시예 43b) 에서 수득된 tert-부틸 2-이미노-1,4'-비피페리딘-1'-카르복실레이트 (0.66 g) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 생성된 잔류물인 (2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로피온산 (0.82 g), HOBt (0.40 g) 및 DMF (40 mL) 중 트리에틸아민 (0.76 mL) 의 용액에 WSC (0.47 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. DMF 를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 클로로포름으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하였다. 상기 클로로포름 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름에서 클로로포름/메탄올 = 95/5) 로 정제하고, 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 = 9/1 - 7/3) 로 추가로 정제하였다. 수득된 미정제 생성물을 역상 제조용 HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (28 mg, 2%) 을 흰색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00244
Figure 112006083612156-pct00245
Figure 112006083612156-pct00246
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 48.50; H, 5.21; N, 6.79
실측치 (%): C, 48.42; H, 5.01; N, 6.92
실시예 44
1'-{3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]프로파노일}-1,4'-비피페리딘-2-이민 트리플루오로아세테이트
Figure 112006083612156-pct00247
실시예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 실시예 43b) 에서 수득된 tert-부틸 2-이미노-1,4'-비피페리딘-1'-카르복실레이트 (0.70 g) 및 3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]프로피온산 (0.82 g) 으로부터, 표제 화합물 (0.11 g, 9%) 을 흰색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00248
Figure 112006083612156-pct00249
에 대한 원소 분석
계산치 (%): C, 51.37; H, 5.23; N, 7.08
실측치 (%): C, 51.65; H, 5.50; N, 6.94
실시예 45
1-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페 리딘-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure 112006083612156-pct00250
45a) 벤질 4-[(3-메톡시-3-옥소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
디클로로에탄 (400 mL) 중, 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (10 g), β-알라닌 메틸 에스테르 모노클로리드 (5.99 g), 아세트산 (4 mL) 및 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (10.9 g) 의 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (12.0 g, 87%) 을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00251
45b) N-{1-[(벤질옥시)카르보닐]피페리딘-4-일}-N-(tert-부톡시카르보닐)-β-알라닌
디-tert-부틸 디카르보네이트 (8.18 g) 를, 에탄올 (200 mL) 중, 실시예 45a) 에서 수득된 벤질 4-[(3-메톡시-3-옥소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (12.0 g) 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 15 시간 동안 교반하고 에탄올을 감압 하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축 하였다. 생성된 에탄올 (100 mL) 중 잔류물 용액에 1N 수산화나트륨 수용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압 하에서 증류 제거하고, 생성된 수용액을 1N 염산으로 pH 3 으로 조절한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (8.81 g, 58%) 을 흰색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00252
45c) 벤질 4-[(3-아미노-3-옥소프로필)(tert-부톡시카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (40 mL) 중, 실시예 45b) 에서 수득된 N-{1-[(벤질옥시)카르보닐]피페리딘-4-일}-N-(tert-부톡시카르보닐)-β-알라닌 (4.06 g), WSC (1.92 g) 및 HOBt·NH3 (1.52 g) 의 용액을 실온에서 밤새 교반하고, DMF 를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1/1 에서 에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (3.38 g, 83%) 을 흰색 비정질 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00253
45d) 벤질 4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트
에틸 아세테이트 (16 mL) 중, 실시예 45c) 에서 수득된 벤질 4-[(3-아미노-3-옥소프로필)(tert-부톡시카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (3.38 g) 의 용액에 에틸 아세테이트 (4 mL) 중 4N 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 형성된 흰색 고체 (2.73 g) 를 여과로 수집하였다. 디클로로에탄 (30 mL) 중, 생성된 흰색 고체 (1.0 g), CDI (0.47 g) 및 DBU (0.89 g) 의 용액을 15 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 5% 시트르산 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (0.21 g, 21%) 을 흰색 분말로 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.50-1.63 (4H, m), 2.46 (2H, t, J = 6.6), 2.80-2.95 (2H, m), 3.26 (2H, t, J = 6.6), 4.09 (2H, d, J = 12.6), 4.20-4.25 (1H, m), 5.06 (2H, s), 7.28-7.37 (5H, m), 10.1 (1H, s).
45e) 1-피페리딘-4-일-디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
DMF (10 mL) 중, 실시예 45d) 에서 수득된 벤질 4-(2,4-디옥소테트라히드로 피리미딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.18 g) 및 탄소 상 팔라듐 20% (물 60% 함유, 36 mg) 의 용액을, 수소 대기 하에서 3 시간 동안 실온 교반하고, 촉매를 여과로 제거하였다. 여액을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (0.11 g, 정량적) 을 흰색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00254
45f) 1-(1-{(2S)-3-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
DMF (10 mL) 중, 실시예 45e) 에서 수득된 1-피페리딘-4-일-디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (105 mg), HOBt (83 mg) 및 (2S)-3-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-2-히드록시프로피온산 (170 mg) 용액에 WSC (105 mg) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, DMF 를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 클로로포름으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트에서 에틸 아세테이트/메탄올 = 10/1) 로 정제하고, 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (24 mg, 9%) 을 흰색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00255
Figure 112006083612156-pct00256
에 대한 원소 분석
계산치（％）： C, 52.54； H, 5.01； N, 8.35
실측치（％）： C, 52.85； H, 4.95； N, 8.49
실시예 46
1-(1-{(2S)-3-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)-4-히드록시테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
Figure 112006083612156-pct00257
46a) N-(3,3-디에톡시프로필)-N-피페리딘-4-일 우레아
디클로로에탄 (300 mL) 중 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (11.2 g), 3,3-디에톡시프로판-1-아민(7.0 g), 아세트산 (3 mL) 및 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (12.7 g) 의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감 압 하에 농축하였다. 메탄올/아세트산 (190 mL/10 mL) 혼합물 중, 생성된 잔류물 및 포타슘 이소시아네이트 (3.4 g) 의 용액을 3 시간 동안 환류하였다. 포타슘 이소시아네이트 (3.4 g) 를 상기에 추가로 첨가하고, 혼합물을 추가로 1 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 4/1 에서 에틸 아세테이트) 로 정제하여 벤질 4-[(아미노카르보닐)(3,3-디에톡시프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (12.1 g, 62%) 를 흰색 분말로 수득하였다. 메탄올 (300 mL) 중, 생성된 벤질 4-[(아미노카르보닐)(3,3-디에톡시프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (12.1 g) 및 탄소 상 팔라듐 20% (물 50% 함유, 0.24 g) 용액을 수소 대기하에서 밤새 실온 교반하고, 촉매를 여과로 제거하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 흰색 분말로 수득하였다.
Figure 112006083612156-pct00258
46b) N-(1-{(2S)-3-[6-클로로-2-나프틸)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)-N-(3,3-디에톡시프로필)우레아
DMF (200 mL) 중, 실시예 46a) 에서 수득된 N-(3,3-디에톡시프로필)-N-피페리딘-4-일 우레아 (7.79 g), HOBt (4.81 g) 및 (2S)-3-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-2-히드록시 프로피온산 (9.88 g) 용액에 WSC (6.02 g) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, DMF 를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 클로로포름으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트에서 에틸 아세테이트/에탄올 = 97/3) 로 정제하여, 표제 화합물 (9.41 g, 52%) 을 흰색 분말로 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ: 1.21 (6H, t, J = 8.7), 1.47-1.65 (2H, m), 1.73-1.91 (4H, m), 2.63-2.76 (1H, m), 3.10-3.17 (3H, m), 3.35-3.56 (4H, m), 3.63-3.73 (2H, m), 3.95-4.02 (2H, m), 4.37-4.61 (3H, m), 4.98-5.08 (3H, m), 7.58 (1H, dd, J = 2.1 및 8.7), 7.93 (3H, s), 7.95 (1H, d, J = 8.7), 8.51 (1H, s).
46c) 1-(1-{(2S)-3-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)-4-히드록시테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
N-(1-{(2S)-3-[6-클로로-2-나프틸)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)-N-(3,3-디에톡시프로필)우레아 (0.38 g) 를 주입하여 역상 제조용 HPLC 하고 주요 생성물을 함유하는 분획을 수득하였다. 수득된 분획을 중탄산나트륨으로 염기성으로 만들고, 아세토니트릴을 감압 하에 증류 제거하였다. 생성된 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감 압 하에 농축하여 표제 화합물 (0.33 g, 99%) 을 흰색 분말로 수득하였다.
NMR (DMSO) δ: 1.20-1.73 (6H, m), 2.42-2.56 (1H, m), 2.94-3.23 (3H, m), 3.58-3.66 (1H, m), 3.76-4.00 (2H, m), 4.23-4.38 (2H, m), 4.70-4.85 (2H, m), 5.42-5.47 (1H, m), 5.66-5.77 (1H, m), 6.80 (1H, brs), 7.72 (1H, dd, J = 2.1 및 8.7), 7.97 (1H, dd, J = 1.8 및 8.7), 8.15 (1H, d, J = 8.7), 8.23 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 9.0), 8.62 (1H, s).
제형예 1
본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 활성 성분으로 함유하는 FXa 억제제 (예를 들어, 심부정맥 혈전증, 심장발생 뇌경색증 등의 치료를 위한 약학 조성물) 는, 예를 들어 하기 제형에 의해 제조될 수 있다.
추가적으로, 하기 제형에서, 활성 성분 이외의 성분 (첨가제) 는 Japanese Pharmacopoeia, Japanese Pharmacopoeia 중의 Pharmaceutical Specification, 또는 Pharmaceutical Additive Specification 등에 기재된 것들일 수 있다.
1. 캡슐
(1) 실시예 11 에서 수득된 화합물 120 mg
(2) 락토오스 210 mg
(3) 미세결정성 셀룰로오스 27 mg
(4) 마그네슘 스테아레이트 3 mg
1 캡슐 360 mg
(1), (2), (3) 및 (4) 의 절반을 혼합한 후, 과립화시켰다. (4) 의 나머 지를 과립에 첨가하고 전체를 젤라틴 캡슐에 캡슐화시켰다.
2. 캡슐
(1) 실시예 25 에서 수득된 화합물 120 mg
(2) 락토오스 210 mg
(3) 미세결정성 셀룰로오스 27 mg
(4) 마그네슘 스테아레이트 3 mg
1 캡슐 360 mg
(1), (2), (3) 및 (4) 의 절반을 혼합한 후, 과립화시켰다. (4) 의 나머지를 과립에 첨가하고 전체를 젤라틴 캡슐에 캡슐화시켰다.
3. 정제
(1) 실시예 11 에서 수득된 화합물 120 mg
(2) 락토오스 174 mg
(3) 옥수수전분 54 mg
(4) 미세결정성 셀룰로오스 10.5 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 1.5 mg
1 정제 360 mg
(1), (2), (3), (4) 의 2/3 및 (5) 의 절반을 혼합한 후, 과립화시켰다. (4) 및 (5) 의 나머지를 과립에 첨가한 후, 정제로 압축시켰다.
4. 정제
(1) 실시예 25 에서 수득된 화합물 120 mg
(2) 락토오스 174 mg
(3) 옥수수전분 54 mg
(4) 미세결정성 스테아레이트 10.5 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 1.5 mg
1 정제 360 mg
(1), (2), (3), (4) 의 2/3 및 (5) 의 절반을 혼합한 후, 과립화시켰다. (4) 및 (5) 의 나머지를 과립에 첨가한 후, 정제로 압축시켰다.
제형예 2
실시예 11 에서 수득된 화합물 50 mg 을, Japanese Pharmacopoeia 주사용 증류수 50 ml 에 용해한 후, Japanese Pharmacopoeia 주사용 증류수를 추가로 첨가하여 전체 부피가 100 mL 가 되도록 하였다. 상기 용액을 멸균 조건 하에서 여과하였다. 상기 용액의 1 밀리리터 분취량을 주사용 바이얼에 충전하고, 동결건조하고, 밀폐하였다.
제형예 3
실시예 43 에서 수득된 화합물 50 mg 을, Japanese Pharmacopoeia 주사용 증류수 50 ml 에 용해한 후, Japanese Pharmacopoeia 주사용 증류수를 추가로 첨가하여 전체 부피가 100 mL 가 되도록 하였다. 상기 용액을 멸균 조건 하에서 여과하였다. 상기 용액의 1 밀리리터 분취량을 주사용 바이얼에 충전하고, 동결건조하고, 밀폐하였다.
실험예 1
(1) 인간 활성화된 혈액 응고 인자 X (FXa) 의 억제 작용:
시험 방법: 0.145 M 염화나트륨 및 2 mM 염화칼슘을 함유한 0.05M 트리스-염산 완충제 (pH = 8.3) 용액 (225 ㎕), 디메틸 술폭시드에 용해된 시험 화합물 (5 ㎕) 및 인간 FXa (10 ㎕, 0.3 유닛/ml) 을 96-웰 마이크로플레이트에 가하고 37℃ 에서 약 10 분간 반응시킨 후, 기질 (10 ㎕, 3 mM, S-2765) 을 가하고 37℃ 에서 10 분간 반응시켰다. 이어서, 수성 50% 아세트산 (25 ㎕) 을 그에 가하여 반응을 정지시키고, 405 nm 에서 흡광도의 변화를 마이크로플레이트판독기로 측정하고, FXa 활성을 50% 억제하는 농도 (IC50) 를 계산하였다.
(2) 시험관내 응고 시간 어세이 (assay)
(2-1) 프로트롬빈 시간 (PT) 어세이:
PT 시약 (Roche Diagnostics) 을 이용하여 자동 혈액 응고 시간 측정 장치 (STA compact, DIAGNOSTICA STAGO) 로써 이를 측정하였다. 시험 화합물 (3 ㎕) 을 인간 정상 혈장 (97 ㎕, 신선한 인간 혈장 FFP, Sekisui Chemical Co., Ltd.) 에 가하고, 37℃ 에서 4 분간 예비가열하였다. 래빗 뇌 유래의 조직 인자의 트롬보플라스틴 용액 (100 ㎕) 을 상기 혈장 (50 ㎕) 에 가한 후, 응고까지의 시간을 측정하였다. 시험 화합물은 디메틸 술폭시드 (DMSO) 에 녹여서 사용하였다. 응고 시간이 2 배로 연장될 때의 농도를, 시험 약물 대신 DMSO 가 첨가될 경우의 응고 시간을 토대로 계산하였다.
(2-2) 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 (APTT) 어세이:
STA-APTT (Roche Diagnostics) 를 이용하여 자동 혈액 응고 시간 측정 장치에 의해 이를 측정하였다. 시험 화합물 (3 ㎕) 을 인간 정상 혈장 (97 ㎕) 에 가하였다. 활성화된 부분 트롬보플라스틴 용액 (50㎕) 을 혈장 (50㎕) 에 가하고, 37℃ 에서 4 분간 예비가열하였다. 25 mmol/L CaCl2 용액 (50 ㎕) 을 그에 가한 후, 응고까지의 시간을 측정하였다. 시험 화합물을 DMSO 에 녹여서 사용하였다. 응고 시간이 2 배 연장될 때의 농도를 (2-1) 과 유사한 방법으로 계산하였다.
(2-3) 트롬빈 시간 (TT) 어세이:
피브리노겐 시약 (Roche Diagnostics) 을 이용하여 자동 혈액 응고 시간 측정 장치에 의해 이를 측정하였다. 피브리노겐 시약 (트롬빈 함유) 을 증류수 (5 mL) 에 용해한 후, 0.5% 소 혈청 알부민이 포함된 생리식염수로 20 배 희석하여 조절하였다. 시험 화합물 (3 ㎕) 을 인간 정상 혈장 (97 ㎕, 신선한 인간 혈장 FFP, Sekisui Chemical Co., Ltd.) 에 가한 후, 37℃ 에서 4 분간 예비가열하였다. 트롬보플라스틴 용액 (100 ㎕) 을 상기 혈장 (50 ㎕) 에 가한 후, 응고시까지의 시간을 측정하였다. 시험 화합물을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 에 녹여서 사용하였다. 응고 시간이 2 배 연장될 때의 농도를 (2-1) 과 유사한 방법으로 계산하였다.
(3) 생체외 항-FXa 효과 및 생체내 항혈전 및 출혈 시간 연장 효과의 방법
(3-1) 원숭이의 생체외 혈장 항-인자 Xa (FXa) 활성
수컷 사이노몰거스 (Cynomolgus) 원숭이 (3.6 - 5.5 kg, Keari Co., Japan) 를 이용하였다. 시험 화합물을 0.5% 메틸 셀룰로스에 현탁하여, 금식 또는 급식 조건 하에 경구 투여하였다. 투여 전 및 투여 1, 2, 4, 8 및 24 시간 후 혈액 채취를 수행하였다. 혈장 시료를 4℃ 에서 10 분간 원심분리 (20,600 x g) 에 의해 준비하였다. 항-FXa 활성을, 96-웰 마이크로플레이트를 이용하여 임상 어세이 키트 (Testzym Heparin S) 에 의해 측정하였다. 완충 용액 (80 ㎕) 및 혈장 (10 ㎕) 을 1 U/mL 항트롬빈 III (10 ㎕) 과 37℃ 에서 5 분간 혼합하였다. 7.1 nkat/mL FXa 용액 (50 ㎕) 을 첨가한 후, 0.75 mg/mL 발색성 기질 (100 ㎕) 을 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응 개시 3 분 후에 50% 아세트산 용액 (50 μL) 을 가한 다음, 마이크로플레이트 판독기 (Multiskan Ascent, Dainippon pharmaceuticals Co., Japan) 를 이용하여 405 nm 에서 광학 밀도 (O.D.) 를 측정하였다. 항-FXa 활성 (%억제율) 을 다음과 같이 계산하였다; %억제율 = (1-혈장 시료의 O.D./정상 원숭이 혈장의 O.D.) x 100.
(3-2) 래트 정맥 혈전증 모델
수컷 Sprague-Dawley 래트 (7 주령, CLEA Japan Inc., Japan) 를 소듐 펜토바르비탈로 마취하였다. 좌신정맥을 바라보는 말단부로부터 하대정맥 10 밀리미터 길이를 분리하고 모든 측가지를 결찰하였다. 벌룬 카테터 (balloon catheter) 를 좌대퇴정맥으로부터 하대정맥으로 도입하여 내피를 손상시켰다. 팽창된 벌룬 카테터 (200 μL) 의 세 번 통과에 의해 내피의 노출을 수행하였다. 손상 부위에서의 혈전 형성을 촉발하기 위해, 끝이 뭉툭한 바늘 (26G, Terumo) 로 좌신정맥의 하지쪽 대정맥 둘레를 견사로 묶은 후 바늘을 제거하였다. 부분적 울혈이 시작된지 30 분 후, 대정맥에 형성된 혈전을 제거하고 그 습식 중량 (wet weight) 을 측정하였다. 이어서 프로트롬빈 시간 (PT) 및 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 (APTT) 측정을 위해, 3.8% 시트르산나트륨 (1:9 시트레이트/혈액, v/v) 함유 플라스틱 시린지에 혈액 시료를 수합하였다. 시험 화합물을 0.5% 메틸 셀룰로스에 현탁하고, 혈전 형성을 유도하기 30분 전에 이를 경구 투여하였다.
(3-3) 래트의 꼬리 횡절단 모델
수컷 Sprague-Dawley 래트 (7 주령, CLEA Japan Inc., Japan) 를 소듐 펜토바르비탈로 마취하였다. 꼬리를 끝으로부터 2 - 3 mm 인접 부위에서 횡절단하였다. 출혈이 멈추든가 혹은 1800 초가 경과할 때까지 혈액을 여과지로 매 30초 마다 블롯팅하였다. 측정 동안에 출혈이 멈추지 않을 경우, BT 는 1800 초로 표시한다. 시험 화합물을 0.5% 메틸 셀룰로스에 현탁하여, 출혈 시간 측정을 개시하기 30분 전에 이를 경구 투여하였다.
(3-4) 래빗의 정맥 혈전증 모델
수컷 일본 화이트 래빗 (Japan White rabbits) (2.3-3.0 kg, KITAYAMA LABES Ltd., Japan) 을 케타민 및 자일라진으로 마취하였다. 위턱 정맥을 바라보는 인접 부위로부터 오른쪽 경정맥 15 밀리미터 길이를 분리하고 분리된 경정맥으로 흘러가는 모든 측가지를 결찰하였다. 혈액 채취를 위해 좌대퇴정맥에 캐뉼러를 꽂았다. 벌룬 카테터 (3F, Edwards Lifesciences) 를 오른쪽 외경정맥으로부터 오른쪽 경정맥으로 도입하여 내피를 손상시켰다. 팽창된 벌룬 카테터의 5 번 통과에 의해 내피의 노출을 수행하였다. 손상 부위에서의 혈전 형성을 촉발하기 위해, 끝이 뭉툭한 바늘 (26G, Terumo) 로 위턱 정맥에서 출발하는 인접 부위로부터 15 mm 에서 경정맥 둘레를 견사로 묶은 후 바늘을 제거하였다. 부분적 울혈이 시작된지 30 분 후, 경정맥에 형성된 혈전을 제거하고 그 습식 중량을 측정하였다. 혈전증 시작 전에, 시험 화합물을 볼루스 (bolus) (1 mL/kg) 로 투여한 후 1 시간 동안 지속적으로 정맥내 주입 (1 mL/kg/hr) 하였다. 투여 개시 30 분 후, 상술한 바와 같이 혈액 울체 및 내피 손상의 조합으로 혈전 형성이 유도되었다. 혈액 응고 파라미터의 측정을 위해 치료 시작 전 및 5, 30 및 60 분 후, 3.8% 시트르산나트륨 (1:9 시트레이트/혈액, v/v) 을 함유한 플라스틱 시린지에 혈액 시료를 수합하였다.
(3-5) 생체외 응고 시간 측정 방법 (마우스)
(1) 정맥내 투여:
수컷 ICR 마우스 (25-35 g, CLEA Japan Inc.) 를 이용하였다. 펜토바르비탈 (50 mg/kg, i.p.) 로 마취된 마우스에, 5 ml/kg 약물을 꼬리 정맥을 통해 한번 투여하였다. 투여 5 분 후, 1/10 부피의 3.8% 시트르산나트륨 (Citral, Yamanouchi Seiyaku) 을 이용하여 혈액 0.8 ml 를 복부대동맥 또는 심장으로부터 채취한 다음 3000rpm 에서 15 분간 원심분리하여 혈장을 얻었다. 상기 혈장 50 ㎕ 에, 100 ㎕ 의 래빗 뇌-유래 조직 트롬보플라스틴 용액을 가하고, 응고에 필요한 시간을 측정하였다. 응고 시간을 PT 시약 (DIAGNOSTICA ATAGO) 을 이용하여 자동 응고 시간 측정 장치 (STA compact) 로 측정하였다. 디메틸아세트아미드 및 1/10 N 염산 혼합 용액에 용해된 약물을 사용하였다. 디메틸아세트아미드 및 1/10 N 염산의 혼합 용액을 약물 대신에 대조군에 투여하였다. 약물의 활성을 대조군의 응고 시간에 대한 약물-투여군의 응고 시간의 비율 (%) 로 표시하였다.
(2) 경구 투여:
수컷 ICR 마우스 (25-35 g, Nippon Crea) 를 사용하였다. 12 시간 이상 금식한 마우스에 5 ml/kg 의 약물을 강제로 경구 투여하였다. 투여 1 시간 후, 펜토바르비탈 (50 mg/kg, i.p.) 마취 하에 복부대동맥으로부터 혈액을 채취하였다. 0.5% 메틸셀룰로스에 현탁된 약물을 사용하였고, 대조군에는 약물 대신에 0.5 % 메틸셀룰로스를 투여하였다. 다른 것은 (1) 에 기재된 것과 같았다.
(3-6) 생체내 항혈전 활성 측정 방법
(1) 래트의 동정맥 문합 방법:
본 방법은 Umetsu 등의 방법을 따랐다 (Thromb. Haemostas., 39, 74-73, (1978)). 수컷 SD 래트 (200-350 g, Nippon Crea) 를 사용하였다. 견사를 갖춘 폴리에틸렌 튜브로 만든 체외 순환 경로를, 펜토바르비탈 (50 mg/kg, i.p.) 로 마취된 마우스의 왼쪽 및 오른쪽 경정맥 사이에 위치시켰다. 혈액 응고를 막기 위해, 상기 튜브를 미리 헤파린 (50U/ml) 함유 생리식염수로 채웠다. 혈액을 15 분간 순환시키고, 그 동안 견사에 부착된 혈전의 습식 증량을 측정하였다. 약물을 경구 또는 정맥내 투여하였다. 경구 투여의 경우, 0.5% 메틸셀룰로스에 현탁된 약물 (2 ml/kg) 을 금식 하에 투여하였고, 대조군에는 약물 대신 0.5% 메틸 셀룰로스를 투여하였다. 정맥내 투여의 경우, 생리식염수에 용해한 약물 (1 ml/kg) 을 꼬리 정맥을 통해 투여하고, 대조군의 경우 약물 대신 생리식염수를 투여하였다. 대조군의 혈전 습식 중량에 대한 약물-투여군의 혈전 습식 중량의 비율 (%) 로써 약물의 활성을 계산하였다.
(2) 래트의 복부 대정맥 부분 결찰 모델
수컷 SD 래트 (200-400 g, Nippon Crea) 를 사용하였다. 펜토바르비탈 (50 mg/kg, i.p.) 로 마취된 마우스의 복부 대정맥을 조심스럽게 벗긴 후, 두 봉합사로 복부 대정맥의 신정맥 지류 및 그로부터 1 cm 하류 지점 각각의 둘레를 묶어서 그 사이의 모든 지류를 결찰시켰다. 좌대퇴정맥을 통해 벌룬 카테터 (Fogarty 2F, Baxter) 를 삽입하고 이어서 벌룬을 200-300 ml 공기로 팽창시켜서 두 봉합사 사이를 3 회 손상시켰다. 벌룬 카테터를 꺼냈다. 신정맥 지류 둘레의 봉합사를 26G 바늘로 묶은 후 바늘을 꺼내어 부분 결찰을 행하였다. 30 분 후, 다른 봉합사를 묶고, 두 봉합사 사이에 생성된 혈전을 조심스럽게 분리하였다. 혈전의 습식 중량을 전면유리가 장착된 analysis balance (BP11OS, Satorius) 로 측정하였다. 약물을 (1) 에서와 같이 경구 또는 정맥내 투여하였다. 약물의 활성을 (1) 에 기재된 대로 계산하였다.
(3) 래트 심부 정맥 혈전증 (DVT) 모델
수컷 SD 래트 (200-350 g, Nippon Crea) 를 이용하였다. 폴리에틸렌 튜브를 펜토바르비탈 (50 mg/kg, i.p.) 로 마취된 마우스의 좌대퇴정맥에 삽입하였다. 상기 폴리에틸렌 튜브에, 가이드 와이어 (guide wire) 에 연결된 견사 (길 이 5cm) 를 삽입하였고 튜브는 혈액 응고 방지를 위해 헤파린 (50U/ml) 을 함유한 생리식염수로 채웠다. 폴리에틸렌 튜브를 복부 대정맥에 도달하도록 삽입한 후, 가이드 와이어를 이용하여 견사를 복부 대정맥에 정치시켰다. 30 분 후, 헤파린 (200U/kg) 을 꼬리 정맥을 통해 정맥내 투여하였다. 상완 동맥 절단으로 방혈시킨 후, 복부를 개복하여 견사를 꺼내고 그에 부착된 혈전의 습식 중량 (견사 중량 포함) 을 측정하였다. 약물을 (1) 에서와 같이 경구 또는 정맥내 투여하였다. 하기 식을 이용하여 혈전만의 습식 중량을 계산하였다: (견사에 부착된 혈전의 습식 중량) - (헤파린을 이용하여 수합된 정맥혈 시료에 침지된 견사의 측정된 습식 중량). 약물의 활성을 (1) 에 기재된 바와 같이 계산하였다.
시험예 1 (1) 에서 확인된 IC50 을 표 1 에 나타내었다. 본 발명의 화합물이 뛰어난 FXa 억제 효과를 나타냄이 명백하다.
실시예 번호 IC50 (nM) 실시예 번호 IC50 (nM)
1 8.9 5 2.3
7 3.7 8 6.6
11 3.6 25 4.2
33 9.9 43 4.8
본 발명의 화합물 (I) 또는 이의 염은, 약제로서 뛰어난 FXa 억제 활성 및 고도의 안정성을 가지며, 경구 흡수될 수 있는 항응고제로 유용하고, 혈전 및 경색으로 인한 각종 질환의 예방 및 치료에 유리하게 이용된다.

Claims (40)

  1. 화학식 (I) 로 표시되는 화합물, 또는 이의 염:
    [화학식 (I)]
    Figure 112012018224262-pct00259
    [식에서, R1 은 할로겐 원자로 치환될 수 있는 나프틸을 나타내고,
    W 는 결합을 나타내고,
    a 는 0, 1, 또는 2 를 나타내고,
    X1 은 히드록시기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬렌을 나타내고,
    Y1 은 -C(O)-를 나타내고,
    A 는 피페라진 고리 또는 피페리딘 고리를 나타내고,
    X2 는 결합을 나타내고,
    Y2 는 -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -C(=NR7)- 을 나타내고 (식에서, R7 은 수소 원자를 나타냄),
    X3 은 히드록시기, 옥소기 또는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 C1-4 알킬렌, 또는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 C2-4 알케닐렌을 나타내고,
    여기서, X3 이 두 C1-6 알킬기로 치환된 C2-4 알케닐렌을 나타낼 경우, 두 C1-6 알킬기는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 서로 결합하여 C6-14 아릴 고리를 형성할 수 있고,
    Z3 은 결합을 나타내고,
    Figure 112012018224262-pct00260
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
    Figure 112012018224262-pct00261
    이 단일 결합을 나타낼 경우, Z1 은 -C(R2)(R2')-, -N(R2)- 또는 -O- 를 나타내고, Z2 는 -C(R3)(R3')-, -N(R3)-, -O- 또는 결합을 나타내고 (단, Z1 이 -O- 인 경우, Z2 는 -O- 가 아님),
    Figure 112012018224262-pct00262
    이 이중 결합을 나타낼 경우, Z1 은 -C(R2)= 또는 질소 원자를 나타내고, Z2 는 =C(R3)- 또는 질소 원자를 나타내고,
    각 R2, R2', R3 및 R3' 은 독립적으로 수소 원자, 또는 할로겐 원자, 히드록시, 카바모일, N-C1-6 알킬카바모일, N,N-디-C1-6 알킬카바모일, 카르복실, C1-4 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노, 또는 C1-6 알카노일아미노로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬을 나타내거나, 또는 R2 및 R3 은 서로 결합하여 벤젠 고리를 형성할 수 있다].
  2. 제 1 항에 있어서, X3 이 히드록시기, 옥소기 또는 C1-6 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 C1-4 알킬렌; 또는 C1-6 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 C2-4 알케닐렌을 나타내는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, -X1-Y1- 이 하기 식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112012018224262-pct00263
    .
  4. 제 2 항에 있어서, A 가 하기 식으로 표시되는 기인 화합물:
    Figure 112012018224262-pct00264
    [식에서, 고리 A' 는 피페라진 고리를 나타내고, 고리 A'' 는 피페리딘 고리를 나타냄].
  5. 제 2 항에 있어서, Y2 가 -C(O)- 또는 -C(=NR7)- 인 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서,
    Figure 112012018224262-pct00265
    이 단일 결합인 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서, 하기 기가:
    Figure 112012018224262-pct00266
    하기 식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112012018224262-pct00285
    [식에서, X3 은 히드록시기, 옥소기 또는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 C1-4 알킬렌, 또는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 C2-4 알케닐렌을 나타내고,
    각 R2, R2', R3 및 R3' 은 독립적으로 수소 원자, 또는 할로겐 원자, 히드록시, 카바모일, N-C1-6 알킬카바모일, N,N-디-C1-6 알킬카바모일, 카르복실, C1-4 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노, 또는 C1-6 알카노일아미노로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬을 나타내거나, 또는 R2 및 R3 은 서로 결합하여 벤젠 고리를 형성할 수 있고,
    R7 은 수소 원자를 나타냄].
  8. 제 2 항에 있어서, a 가 2 인 화합물.
  9. 제 2 항에 있어서, a 가 2 이고, -X1-Y1- 이 하기 식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112012018224262-pct00270
    .
  10. 제 9 항에 있어서, A 가 하기 식으로 표시되는 기인 화합물:
    Figure 112012018224262-pct00271
    [식에서, 고리 A' 는 피페라진 고리를 나타내고, 고리 A'' 는 피페리딘 고리를 나타냄].
  11. 제 10 항에 있어서, Y2 가 -C(O)- 또는 -C(=NR7)- 이고,
    Figure 112012018224262-pct00272
    이 단일 결합인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, 하기 기가:
    Figure 112012018224262-pct00273
    하기 식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112012018224262-pct00286
    [식에서, X3 은 히드록시기, 옥소기 또는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 C1-4 알킬렌, 또는 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 C2-4 알케닐렌을 나타내고,
    각 R2, R2', R3 및 R3' 은 독립적으로 수소 원자, 또는 할로겐 원자, 히드록시, 카바모일, N-C1-6 알킬카바모일, N,N-디-C1-6 알킬카바모일, 카르복실, C1-4 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노, 또는 C1-6 알카노일아미노로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬을 나타내거나, 또는 R2 및 R3 은 서로 결합하여 벤젠 고리를 형성할 수 있고,
    R7 은 수소 원자를 나타냄].
  13. 하기로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물, 또는 이의 염:
    4-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)모르폴린-3-온,
    1-(4-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페라진-1-일)피페리딘-2-온,
    1-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온,
    1-(4-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페라진-1-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온,
    1-(1-{3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]프로파노일}피페라진-4-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 및
    (2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-1-(2-이미노-1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-옥소프로판-2-올.
  14. 하기로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물, 또는 이의 염:
    1'-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}-1,4'-비피페리딘-2-온, 및
    2-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)이소인돌린-1-온.
  15. 제 1 항에 따른 화합물을 함유하는, 항응고제인 약학 조성물.
  16. 삭제
  17. 제 1 항에 따른 화합물을 함유하는, 심근경색증, 뇌경색증, 심부 정맥 혈전증, 폐혈전색전증 또는 폐쇄성 죽상경화증 (atherosclerotic obliterans) 의 예방 또는 치료용 약제인 약학 조성물.
  18. 제 1 항에 따른 화합물을 함유하는, 이코노미 클래스 증후군, 수술 중 및 후의 혈전색전증, 또는 심부 정맥 혈전증의 2차 발병의 예방 또는 치료용 약제인 약학 조성물.
  19. 하기 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    (1) 하기 화학식 (II) 로 표시되는 화합물, 또는 이의 염을:
    [화학식 (II)]
    Figure 112012018224262-pct00277
    [식에서, L 은 이탈기를 나타내고 다른 기호는 제 1 항에 정의된 바와 같음],
    하기 화학식 (III) 으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염과 반응시키는 단계:
    [화학식 (III)]
    Figure 112012018224262-pct00278
    [식에서, M 은 수소 원자, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 이탈기를 나타내고 다른 기호는 제 1 항에 정의된 바와 같음].
  20. 4-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)모르폴린-3-온 또는 이의 염.
  21. 1-(4-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페라진-1-일)피페리딘-2-온 또는 이의 염.
  22. 1-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 또는 이의 염.
  23. 1-(4-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페라진-1-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 또는 이의 염.
  24. 1-(1-{3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]프로파노일}피페라진-4-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 또는 이의 염.
  25. (2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-1-(2-이미노-1,4'-비피페리딘-1'-일)-1-옥소프로판-2-올 또는 이의 염.
  26. 1'-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}-1,4'-비피페리딘-2-온 또는 이의 염.
  27. 2-(1-{(2S)-3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)술포닐]-2-히드록시프로파노일}피페리딘-4-일)이소인돌린-1-온 또는 이의 염.
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
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