FR2819511A1

FR2819511A1 - Nouveaux composes azepane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Info

Publication number: FR2819511A1
Application number: FR0100638A
Authority: FR
Inventors: Patrick Casara; Diguarher Thierry Le; Gilbert Dorey; John Hickman; Alain Pierre; Gordon Tucker; Nicolas Guilbaud; Jean Claude Ortuno; Jean Luc Fauchere
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 2001-01-18
Filing date: 2001-01-18
Publication date: 2002-07-19
Also published as: WO2002057223A2; WO2002057223A3; AR034287A1; AU2002231886A1

Abstract

Composé de formule (I) : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle :. X représente une liaison ou un groupement alkylène, CO, S (O) n , -S (O) n -A1 -, -CO-A1 -, -A-S (O) n -A1 -, ou A1 -CO-A1 -, . Y représente un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle, nonsubstitués ou substitués,. W représente un groupement CO ou CH2 ,. R1 , R2 , R3 et R4 représentent indépendamment un hydrogène ou un groupement aryle,hétéroaryle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle, non substitués ou substitués,. T représente un groupement -CH (R5 ) -, -N (R5 ) - ou -N (R5 ) CO-,. V représente un atome d'hydrogène ou un groupement aryle ou hétéroaryle non substitués ou substitués,. A2 représente un groupement [C (R6 ) (R'6 ) ] p, . R7 et R8 sont tels que définis dans la description. Médicaments.

Description

La présente invention concerne de nouveaux composés azépane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Les composés de l'invention sont utiles comme inhibiteurs de famésyltransférase.

De nombreuses protéines subissent des altérations post-traductionnelles qui altèrent leur localisation et leur fonction. En particulier, des modifications de type lipidique permettent l'ancrage dans la membrane plasmique de certaines protéines inactives sous leur forme libre, une étape cruciale pour assurer leur fonction. C'est le cas de la prénylation

(Curr. Opin. Cell. Bio !., 4, 1992, 1008-1016) qui est catalysée par plusieurs enzymes : la farnésyltransférase (FTase) et les deux géranylgéranyltransférases (GGTase-I et GGTase-II) qui accrochent un groupe prényl à 15 (transtrans-famésyl) ou 20 carbones (all-trans-géranylgéranyl) sur la partie carboxyterminale des protéines substrats (J. Biol.

Chem., 271, 1996, 5289-5292 ; Curr. Opin. Struct. Biol., 7, 1997, 873-880). La FTase catalyse ce transfert à partir de famésyl pyrophosphate pour former un lien thioéther sur la cystéine de la séquence tétrapeptidique terminale consensus CAX retrouvée sur les substrats protéines, où C désigne la cystéine, AI et A2 un acide aminé aliphatique et X une sérine, une alanine ou une méthionine. La GGTase-I utilise du géranylgéranyl pyrophosphate comme substrat donneur pour effectuer un transfert similaire, mais cette fois la séquence consensus CAAX se termine par une leucine ou une phénylalanine. Ces deux enzymes hétérodimériques partagent une sous-unité alpha de 48 kDa, et possèdent deux chaînes bêta distinctes, quoique présentant 30% d'homologie de séquence en acides aminés. La GGTase-II agit sur des séquences terminales de types XXCC et XCXC et possède des sous-unités alpha et bêta différentes de celles des enzymes précédentes.

L'intérêt d'inhiber une de ces enzymes, la FTase a pour origine l'implication de l'oncogène prénylé Ras dans la progression tumorale (Annu. Rev. Biochem., 56, 1987, 779-827). Les protéines Ras existent sous quatre formes majoritaires, Harvey ou H-Ras, NRas et Kirsten ou K-Ras A et B. Ces protéines sont exprimées sous une forme. mutée dans au moins un quart des cancers avec une incidence encore plus forte pour certains types histologiques de tumeurs et selon la forme de Ras. Par exemple, des mutations de K-Ras B sont retrouvées dans 80 à 90% des carcinomes pancréatiques et 30 à 60% des cancers du

côlon (ont. J. Once !., 7, 1995, 413-421). De nombreuses données précliniques ont démontré le rôle de cet oncogène dans la progression tumorale, plus particulièrement dans les phénomènes de croissance cellulaire. Il s'agit d'un lien essentiel dans la transmission des signaux extracellulaires-comme ceux activés par les facteurs de croissance-vers diverses kinases cytosoliques puis vers le noyau, pour une intégration en terme de prolifération, mort cellulaire et survie cellulaire (Cancer Met. Rev., 13, 1994, 67-89 ;

Curr. Opin. Genetics & Develop., 8, 1998, P- ; J. o/. CAe. 273, 7P, 19925-19928), ou de régulation avec l'environnement tumoral-angiogenèse en particulier (Cancer Res., 55, 1995, 4575-4580).

La recherche d'inhibiteurs de la FTase présente donc un intérêt majeur en oncologie

(Curr. Opin. Chem. Biol., 2, 1998, 40-48). Comme 0. 5% des protéines animales sont vraisemblablement prénylées et en majorité géranylgéranylées, des inhibiteurs spécifiques de la FTase par rapport aux GGTases, et plus particulièrement la GGTase-I, proche en structure de la FTase, sont d'un intérêt majeur. Les premiers travaux avec de tels inhibiteurs, des analogues peptidomimétiques de la séquence consensus de famésylation, et les suivants avec des molécules issues de criblage de chimiothèques ont validé cette stratégie antitumorale lors d'expérimentations in vitro et chez l'animal (Annu. Rev.

Pharmaco/. Toxicol., 37, 1997, 143-166; Biochim. Biophys. Acta, 1423, 1999, C19-C30; Cancer Res., 58, 1998, 4947-4956). Des fibroblastes spécialement transfectés avec le gène de la protéine H-Ras mutée et implantés chez l'animal développent une masse tumorale

dont la croissance est diminuée en fonction de la dose d'inhibiteur de FTase reçue par l'animal. Pour des animaux transgéniques qui expriment une forme mutée de H-Ras sous le contrôle d'un promoteur approprié assurant l'apparition aléatoire de tumeurs salivaires ou mammaires spontanées, ces mêmes inhibiteurs entraînent la régression des tumeurs établies et bloquent l'apparition de nouvelles pendant la durée du traitement. Enfin, ces produits sont aussi actifs pour diminuer la croissance de xénogreffes humaines chez la souris, avec un effet possible d'augmentation de la survie, selon le modèle. La protéine Ras mutée n'est pas la seule cible indirecte de ces inhibiteurs dans la pathologie tumorale. L'étude de multiples modèles tumoraux a permis de constater une inhibition de la croissance tumorale indépendamment de la présence de protéines Ras mutées. Cet effet pourrait être en partie lié à une activité directe antiangiogénique et donc indépendante du

profil oncogénique de la tumeur (Eur. J. Cancer, 35, 1999, 1394-1401). Cette observation renforce et élargit le potentiel d'utilisation antitumorale de cette classe d'inhibiteurs et l'absence d'effet secondaire rédhibitoire sur les fonctions cellulaires normales est aussi favorable à l'inhibition de la FTase dans toute pathologie associée à des mécanismes altérés ou amplifiés par une ou des protéines famésylées. C'est notamment le cas, par exemple, en dehors du cancer, de la resténose après angioplastie ou chirurgie vasculaire, et de la neurofibromatose de type I (Mol. Ce//. Biol., 17, 1997, 862-872).

Les composés de l'invention présentent une structure originale et ont le pouvoir d'inhiber sélectivement la FTase vis à vis des GGTases. Ils seront donc utiles dans le traitement de toutes les pathologies associées à une signalisation intracellulaire passant par les protéines Ras ou d'autres protéines farnésylées, et dans les pathologies associées à une amplification de l'angiogenèse. Ainsi ils seront utiles dans le traitement du cancer, mais aussi de la resténose après angioplastie ou chirurgie vasculaire, et de la neurofibromatose de type I.

La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) :

dans laquelle :

W représente un groupement CO ou CH2 , ( X représente un groupement choisi parmi alkylène, CO, S (O) n, *-S (0) n-A ;-,'-CO-A]-, - Ai-S (O) n-Al-, et-At-CO-Al- (dans lesquels AI représente un groupement alkylène et n vaut 0, 1 ou 2), le symbole"*"représentant le point de rattachement de ces groupements au cycle à 7 chaînons, ou X représente une liaison et dans ce cas W représente un groupement CH2,

Y représente un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle, chacun de ces groupements étant non substitué ou substitué par un groupement Rg, RI, R2, R3 et Rt représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ou un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle, chacun de ces groupements étant non substitué ou substitué par un groupement Rg, ou bien RI, R2, R3 et R4, pris deux à deux, forment ensemble une liaison, # T représente un groupement -CH(R5)-, -N(R5)- ou *-N(R5)CO- (où R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle, chacun de ces groupements étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements R7), le symbole ". " représentant le point de rattachement de ce groupement au cycle à 7 chaînons, V représente un atome d'hydrogène ou un groupement aryle ou hétéroaryle, chacun de ces groupements étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupement R7, A2 représente un groupement [C (R6) (R'6)] p où p vaut 0,1, 2,3 ou 4 lorsque T

représente un groupement-CH (Rs)- ou *-N (R5) CO- ou p vaut 1, 2, 3 ou 4 lorsque T représente un groupement-N (Rs)-, et R6 et R'6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, R9 ou alkyle substitué par un groupement Rg (où R9 représente un groupement -OR5, -N(R5)(R'5),

- S (O) J-CON (R5) (R'5),-N (Rs) COR's,-N (R5) S02R'5,-S02N (R5) (R'5), - N (Rs) COO (R's), m étant égal à 0, 1, ou 2, et R's peut prendre toutes les valeurs de Rs), R7 représente un atome d'halogène ou un groupement alkyle, alkoxy, hydroxy, mercapto, alkylthio, cyano, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), nitro, carboxy, alkoxycarbonyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), carbamoyl, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué ou hétéroarylalkyle éventuellement substitué, cycloalkyle éventuellement substitué,

cycloalkylalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, P, 8 représente un atome d'halogène, ou un groupement oxo, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, alkoxycarbonyle, ou un groupement U-Rgo, ou A8o-U-Rso (dans lesquels Ago représente un groupement alkylène ; U représente une liaison, un atome d'oxygène, ou

un groupement-NH-,-S (O) m-,-NHCO-,-CONH-,-S02NH-ou-NHSO2-, m étant égal à 0, 1, ou 2 ; et Rgo représente un groupement alkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle), étant entendu que : - le terme alkyle désigne un groupement linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme alkylène désigne un groupement bivalent linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme cycloalkyle désigne un groupement cyclique saturé contenant de 3 à 8 atomes de carbone, - le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement cyclique saturé ou partiellement insaturé de 5 à 7 chaînons contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, - le terme aryle désigne un groupement phényle ou naphtyle, - le terme hétéroaryle désigne un groupement mono ou bicyclique, aromatique ou contenant au moins un cycle aromatique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, - le terme substitué affecté aux expressions aryle, hétéroaryle, arylalkyle, et hétéroarylalkyle, signifie que la partie cyclique de ces groupements peut être substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi cyano, alkylcarbonyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), ou atomes d'halogène, - le terme substitué affecté aux expressions, cycloalkyle, hétérocycloalkyle cycloalkylalkyle, et hétérocycloalkylalkyle signifie que la partie cyclique de ces

groupements peut être substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi oxo, cyano, alkylcarbonyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), ou atomes d'halogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, etc...

Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...

De façon avantageuse, l'invention concerne les composés de formule (I) dont l'atome de carbone portant le groupement-T-A2-V est de configuration S.

La valeur préférée pour les groupements Ri, R2, R3 et R4 est l'atome d'hydrogène.

Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels T représente un groupement-N (Rs)- et encore plus préférentiellement un groupement-NH-.

Les groupements A2 préférés sont le groupement-CH2-ou-CH2-CH2-.

Très avantageusement, V représente un groupement hétéroaryle comme par exemple les groupements pyridyle et 1H-imidazolyle, ces groupements étant préférentiellement substitués par un groupement arylalkyle éventuellement substitué comme par exemple le groupement p-cyanobenzyle.

Le groupement V-A2-T-préféré de l'invention est le groupement [ (4-cyanobenzyl)-IH- imidazol-5-yl] méthylamino.

Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels W représente un groupement CO et X-Y représente un groupement benzylique dont la partie phényle est non substituée ou substituée par un ou plusieurs groupements alkyle, CF3 ou atomes d'halogène, comme par exemple les groupements méthyl-, chloro-, diméthyl-,

(chloro) (méthyl)- ou dichlorobenzyle.

Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels W représente un groupement CH2 et X-Y représente un groupement benzylique ou benzénique dont la partie phényle est non substituée ou substituée par un ou plusieurs groupements alkyle, CF3 ou atomes d'halogène, comme par exemple les groupements méthyl-, chloro-, diméthyl-, dichlorobenzyle.

Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont :

le (S)-4- [ (5- { [ (l-benzyl-2-oxo-3-azépanyl) amino] méthyl}-lH-imidazol-1-yl) méthyl] benzonitrile, le (S)-4- { [5- ( { [1- (2-méthylbenzyl)-2-oxo-3-azépanyl] amino} méthyl)-1. Himidazol-1-yl] méthyl} benzonitrile, le (S)-4- { [5- ( { [1- (3-chlorobenzyl)-2-oxo-3-azépanyl] amino} méthyl)-1 -imidazol-1-yl] méthyl} benzonitnle, le (S) -4- {[5- ( {[l- (2-chlorobenzyl) - 2-oxo-3-azépanyl] amino} méthyl)-1 j-imidazol-1-yl] méthyl} benzonitrile, le (S)-4- { [5- ( { [1 - (2-chlorobenzyl) -3-azépanyl]amino} méthyl) -lH-imidazol-1-yl]méthyl} benzonitrile, le (S)-4- [ (5- { [ (1-phényl-3-azépanyl) amino] méthyl}-lH-imidazol-1-yl) méthyl] benzonitrile. Les énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.

Procédé de préparation des composés de formule (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :

dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), qui est cyclisé en présence d'hexaméthyldisilazane et de chlorure de triméthylsilane pour conduire au composé de formule (III) :

dans laquelle RI, R2, R3, et Rt sont tels que définis précédemment, qui est soumis, en milieu basique, à l'action d'un composé de formule Hal-X-Y dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (IV) :

dans laquelle Ri, R2, R3, R4, X et Y sont tels que définis précédemment, . qui est soumis à l'action, en milieu basique fort, d'un composé de formule (V) : Hal-CH (Rs) -A2 V (V) dans laquelle Rs, A2 et V sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir le composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle Ri, R2, R3, R4, Rs, A2, X, Y et V sont définis comme précédemment, composé de formule (I/a) qui peut être soumis à l'action d'un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour conduire au composé de formule (VI) :

dans laquelle RI, R2, R3, Rt, Rs, A2, X, Y et V sont définis comme précédemment, que l'on soumet successivement au réactif de Meerwein puis à un agent réducteur comme NaBH4 pour obtenir le composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle R), R2, R3, R4, R5, A2, X, Y et V sont définis comme précédemment, . ou qui est soumis à un traitement par l'iode pour conduire au composé de formule (VII) :

dans laquelle RI, R2, R3, R4, X et Y sont tels que définis précédemment, > que l'on soumet à l'action d'une amine aromatique pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle RI, R2, R3, R4, X, Y et V sont tels que définis précédemment, qui peut être soumis successivement à l'action d'un agent de thionation comme le réactif de Lawesson, au réactif de Meerwein puis à un agent réducteur comme NaBH4 pour obtenir le composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle RI, R2, R3, R4, X, Y et V sont tels que définis précédemment, > ou que l'on soumet à l'action de l'azidure de sodium, suivi d'une réduction en présence de triphénylphosphine pour conduire à l'amine de formule (VIII) :

dans laquelle RI, R2, R3, R4, X et Y sont tels que définis précédemment, dont la fonction amine est protégée par un groupement protecteur comme le tertbutoxycarbonyle pour conduire au composé de formule (IX) :

dans laquelle RI, R2, R3, R4, X et Y sont définis comme précédemment et P représente un groupement protecteur, (composé de formule (IX) qui peut être avantageusement obtenu, en particulier dans le but d'obtenir des composés énantiomériquement purs, à partir du composé de formule (II') :

dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment qui est cyclisé en présence d'hexaméthyldisilazane et de chlorure de triméthylsilane pour conduire au composé de formule (III') :

H2N 0 R4 R3 R2 R4 R3 R3

dans laquelle RI, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment que l'on protège par un groupement protecteur comme le tertbutoxycarbonyle pour conduire au composé de formule (IV') :

dans laquelle P représente un groupement protecteur et RI, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, sur lequel on condense un composé de formule Hal-X-Y tel que défini précédemment pour obtenir le composé de formule (V') :

dans laquelle P représente un groupement protecteur et Ri, R2, R3 et Rt sont tels que définis précédemment), composé de formule (IX) qui peut être soumis successivement à l'action d'un agent de thionation comme le réactif de Lawesson, au réactif de Meerwein puis à un agent réducteur comme NaBH4 pour obtenir le composé de formule (X) :

dans laquelle P représente un groupement protecteur et RI, R2, R3, R4, X et Y sont tels que définis précédemment les composés de formules (IX) et (X) formant le composé de formule (XI) :

dans laquelle P représente un groupement protecteur, W est tel que défini dans la formule (I), et RI, R2, R3, R4, X et Y sont tels que définis précédemment, dont on déprotège la fonction amine sur laquelle on condense ensuite : un composé de formule (XII) :

dans laquelle V et A2 sont tels que définis précédemment, pour conduire, après réduction, au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle RI, R2, R3, R4, X, Y, V, W et A2 sont définis comme précédemment, ou un composé de formule (XIII) :

dans laquelle V et A2 sont tels que définis précédemment, pour obtenir le composé de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle RI, R2, R3, R4, X, Y, V, W et A2 sont définis comme précédemment, les composés de formule (I/c), (I/d), (I/e) et (I/f) pouvant être soumis à un agent alkylant Hal-R"s dans lequel Hal représente un atome d'halogène et R"s peut prendre toutes les valeurs de Rs à l'exception de l'atome d'hydrogène pour conduire au

composé de formule (I/g), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle Ri, R2, R3, R4, X, Y, V, W et A2 sont tels que définis précédemment, et T'représente un groupement-N-ou-C-N-où R"s 1 Il 1 est tel que défini précédemment, Rtl 0 RI !

l'ensemble des composés de formule (I/a) à (I/g) formant l'ensemble des composés de formule (I), - qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en ses leurs d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptable.

Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, transdermique, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc...

La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,05 et 500 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures.

Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés décrits ont été confirmées par les techniques spectroscopiques usuelles.

Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.

PREPARATION 1 : 1-Benzyl-lH-imidazole-5-carbaldéhyde Stade,' (1-Benzyl-7 H-imidazol-5-yl) méthanol A une solution de benzylamine 25 g (0, 233 mole) dans 100 mL d'isopropanol, on ajoute successivement la dihydroxyacétone sous forme de dimère (23,35 g/0, 129 mole) et le thioisocyanate de potassium (25,18 g/0,259 mole), puis le mélange est placé dans un bain de glace, et l'on ajoute goutte à goutte 20 ml d'acide acétique. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante durant 48 heures. On obtient un précipité qui est filtré, lavé avec 50 ml d'isopropanol, puis deux fois avec 50 ml d'H2O, puis séché. On obtient ainsi des cristaux qui sont directement engagés dans l'étape suivante de désulfuration : 13 g (0,059 mole) des cristaux obtenus précédemment sont placés dans 140 ml d'une solution diluée à 10% d'acide nitrique dans l'eau. A 0 C on ajoute très lentement 0,1 g de nitrite de sodium. On observe un fort dégagement d'un gaz brun et le mélange devient progressivement homogène. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante durant 3 heures puis filtré et extrait une fois avec AcOEt. La phase aqueuse est ensuite basifiée avec une solution de soude 5N, puis extraite 2 fois avec AcOEt. La phase organique est lavée avec une solution saturée en NaCl, puis séchée sur MgSO4. Après évaporation sous vide, on obtient le produit du titre sous la forme de cristaux beiges.

Stade B : 4-[ (5-Formyl-lH-imidazol-1-yl) méthyl]benzonitrile A une solution de 4, 6 g (24, 9 mmoles) du composé obtenu au stade A dans 120 ml de DMSO, on ajoute successivement de la triéthylamine (13, 8 ml/99, 6 mmoles) puis le complexe SO3-pyridine (9,89 g/62,25 mmoles) et le milieu réactionnel est agité à température ambiante durant 30 minutes. L'ensemble est ensuite placé à 0 C, hydrolysé avec H20, puis extrait plusieurs fois avec AcOEt. Les phases organiques sont regroupées, lavées avec une solution saturée en NaCl, séchées sur MgSO4, et évaporées à sec pour conduire au produit du titre sous la forme d'une poudre.

Les préparations 2 à 18 sont obtenues selon le même procédé en remplaçant la benzylamine par le substrat approprié :

PREPARATION 2 : 4-1 (5-Formyl-lH-imidazol-l-yl) méthyl] benzonitrile PREPARATION 3 : 1- (4-Fluorobenzyl) -lH-imidazole-5-carbaldéhyde PREPARATION 4 : 1- (4-Méthylbenzyl) -lH-imidazole-5-carbaldéhyde PREPARATION 5 : 4- [1- (5-Formyl-lH-imidazol-1-yl) éthyl] benzonitrile PREPARATION 6 : 4- [l- (5-Formyl-lH-imidazol-l-yl)-l-méthyléthyl] benzonitrile PREPARATION 7 : 1- (4-Pyridinylméthyl)-lH-imidazole-5-carbaldéhyde PREPARATION 8 : 1- (Cyclohexylméthyl)-lH-imidazole-5-carbaldéhyde PREPARATION 9 : 4- [ (5-Formyl-lH-imidazol-1-yl) méthyl] cyclohexanecarboxamide PREPARATION 10 : 4- [ (5-Formyl-lH-imidazol-l-yl) méthyl] cyclohexanecarbonitrile PREPARATION 11 : 4- [ (5-Formyl-1H-imidazol-l-yl) méthyl]-1-pipéridinecarboxylate de méthyle PREPARATION 12 : 4- [ (5-Formy !-lJV-imidazoM-yI) méthy !]-l-pipéridmecarboxamide PREPARATION 13 : 1- [ (l-Cyano-4-pipéridinyl) méthyl]-lH-imidazole-5carbaldéhyde PREPARATION 14 : 4-12- (5-Formyl-lH-imidazol-l-yl) éthyl) benzonitrile PREPARATION 15 : 1- [3- (4-Chlorophényl) propyl]-lH-imidazole-5-carbaldéhyde

PREPARATION 16 : 1- (4-Chlorobenzyl)-lH-imidazole-5-carbaldéhyde PREPARATION 17 : 1- (4-Bromobenzyl)-lH-imidazole-5-carbaldéhyde PREPARATION 18 : 1- (3-Phénylpropyl)-lH-imidazole-5-carbaldéhyde PREPARATION 19 : 4- { [5- (2-Oxoéthyl)-lH-imidazol-l-yllméthyl} benzonitrile PREPARATION 20 : 4- { (3-Formyl-4-pyridinyl) méthyllbenzonitrile Stade 4.'- (4-Cyanobenzyl)-3-formyl-1 (4H)-pyridinecarboxylate de phényle A une suspension de 1, 44 g (0, 022 mole) de zinc dans 20 ml de THF anhydre placée à - 20oC, on ajoute goutte à goutte une solution de 4-bromobenzonitrile en solution dans 20 ml de THF. L'ensemble est agité à température ambiante durant 4 heures.

Parallèlement, on solubilise la 3-pyridine carboxaldéhyde (1, 9 ml/0, 02 mole) dans 20 ml de THF anhydre, puis on ajoute à 0 C le chlorofomate de phényl (2, 5 ml/0, 02 moles) en solution dans 10 ml de THF et le milieu réactionnel est agité à cette température pendant 1 heure. On observe la formation d'un précipité blanchâtre.

On transfert ensuite le bromozincique obtenu précédemment sur la pyridine protégée et l'ensemble est agité à 0 C 1, 5 heures puis on laisse revenir progressivement à température ambiante et on laisse agiter 1, 5 heure à cette température. On hydrolyse avec une solution de NH4CI saturée, on extrait avec l'AcOEt, on lave avec une solution de NaCl saturée, on sèche sur MgSO4, puis on évapore à sec. On obtient une huile brune qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice (heptane, AcOEt 10 %) pour obtenir le produit du titre.

Stade - '-Formyl-4-pyridinyl) méthyl/enzonitrile On solubilise le produit obtenu dans le stade A (2 g/0, 0058 mole) dans 80 ml de décaline, puis on ajoute 0, 336 g (0, 010 mole) de soufre, et l'ensemble est chauffé à 140-150oC

durant 24 heures. On filtre le milieu réactionnel, puis on le concentre. On obtient une huile brune qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice (heptane, AcOEt 10%) pour conduire au produit du titre.

Microanalyse élémentaire : C% H% N% Théorique : 75, 65 4, 53 12, 60 Trouvée : 75,50 4,32 12,50 EXEMPLE 1 : (S)-4- [ (5- { [ (l-Benzyl-2-oxo-3-azépanyl) amino] méthyl}-lH-imidazol- 1-yl) méthyllbenzonitrile

Stade A : (S)-3-Amino-2-azépanone A une solution de L-lysine (25g) dans le xylène (1, 51), sont ajoutés successivement l'héxaméthyl disilazane (172 g) et le chlorure de triméthylsilane (0,5 ml) puis le milieu réactionnel et porté au reflux pendant 60 heures. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré puis évaporé à sec pour conduire au produit du titre.

Stade B : (S)-2-Oxo-3-azépanylcarbamate de tert-butyle A une solution du composé obtenu au stade A dans le méthanol (200 ml) sont successivement ajoutées goutte à goutte une solution de di-terbutyl-dicarbonate (60 g) dans le méthanol (150 ml) à OOC et une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium (250 ml). La réaction est agitée à température ambiante pendant 12 heures. Après évaporation du méthanol sous vide, le précipité blanc est filtré sous vide et lavé à l'eau. Le filtrat est extrait trois fois avec 250 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavée une fois à l'eau, une fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec pour conduire au produit du titre sous la forme d'une poudre blanche.

Stade C : (S)-l-Benzyl-2-oxo-3-azépanylcarbamate de tert-butyle

A une suspension de NaH (1, 1 g/27, 8 mmol) dans 66 ml d'un mélange 10/1 de THF/DMF refroidie à 0 C sont ajoutés par portions 5, 8 g (25, 3 mmol) du composé obtenu au stade B.

Après 30 minutes d'agitation environ à 0 C, on ajoute au mélange, 0, 93 g (2, 5 mmol) de NBu4I puis 4, 5 ml (37, 9 mmol) de bromure de benzyle. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 0 C pendant 2 heures puis la réaction est quenchée par addition d'une solution saturée de NH4CI. Le mélange est dilué avec AcOEt et les 2 phases sont évaporées. La phase organique est séchée (MgSO4) puis évaporée et le résidu est purifié par flash chromatographie sur Si02 avec un mélange éther de pétrole/AcOEt 4/1 comme éluant pour conduire au produit du titre.

Stade D. -. ?-/KMo-./-62y/-2-apMne A une solution de 7, 7 g (24, 2 mmol) du composé obtenu au stade C dans 145 ml de CH2C12 refroidie à 0 C sont ajoutés, goutte-à-goutte, 19 ml (242 mmol) d'acide trifluoroacétique.

Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 1, 5 heures puis le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu repris avec CH2C12 puis lavé avec une solution aqueuse de Nah03 à 10 %. La phase aqueuse est extraite environ 5 fois au CH2C12 pour en extraire complètement le produit du titre qui est isolé sous la forme d'une gomme jaune.

Stade E : (S)-4--7-Benzyl-2-oxo-3-azépanyl) amino]/méthyl-7H-imidazol-1-yl) méthylj benzonitrile A une solution du composé obtenu au stade D (0, 25 g/1, 14 mmol) et du composé obtenu dans la Préparation 2 (0, 24 g/1, 14 mmol) dans 4 ml de dichlorométhane, refroidie à 0 C sous atmosphère d'argon, sont ajoutés 0, 34 g (1, 6 mmol) de NaBH (OAc) 3. L'ensemble est placé sous agitation à température ambiante pendant 6 heures. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu est repris au dichlorométhane. Après lavage avec une solution aqueuse saturée de Nah03, la phase organique est séchée sur MgSO4 puis évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur SiO2 avec un mélange CH2Cl2/MeOH (20/1) comme éluant pour conduire au produit du titre.

Une salification est réalisée par dissolution dans CH2Ch et ajoût d'une solution chlorhydrique d'Et20 et le sel est isolé sous la forme d'un bis-chlorhydrate.

Microanalvse élémentaire : C% H% N% CI% Théorique : 61, 73 6, 01 14, 40 14, 58 Trouvée : 62, 35 6, 20 14, 33 14, 81 EXEMPLE 2 : (S)-4- { [5- ( {11- (3-Méthylbenzyl)-2-oxo-3-azépanyl] amino} méthyl)- 1H-imidazol-1-yllméthyllbenzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1- (chlorométhyl)-3-méthylbenzène.

EXEMPLE 3 : (S)-4- { [5- ( { [l- (2-Méthylbenzyl)-2-oxo-3-azépanyl] amino} méthyl)lH-imidazol-l-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1- (chlorométhyl)-2-méthylbenzène.

Une salification est réalisée avec de l'acide fumarique pour conduire au bis-fumarate correspondant.

Microanalyse élémentaire C% H% N% Théorique : 61, 90 5, 65 10, 62 Trouvée : 61, 21 5, 58 10, 26 EXEMPLE 4 : (S) -4- {[5- ( {[l- (4-Méthylbenzyl) -2-oxo-3-azépanyl]amino} méthyl) - 1H-imidazol-1-yllméthyllbenzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de. benzyle par le 1- (chlorométhyl)-4-méthylbenzène.

EXEMPLE 5 : (S)-4- { [5- ( { [l- (3-Chlorobenzyl)-2-oxo-3-azépanyl] amino} méthyl)lH-imidazol-l-yl} méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1-chloro-3- (chlorométhyl) benzène. Une salification est réalisée avec de l'acide fumarique pour conduire au fumarate correspondant.

Microanal yse élémentaire
C% H% N% CI% Théorique : 61, 75 5,36 12,42 6,29 Trouvée : 61,35 5,23 12,16 6,36

EXEMPLE 6 : (S) -4- {[5- ( ([l- (4-Chlorobenzyl) -2-oxo-3-azépanyl]amino} méthyl) lH-imidazol-l-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1-chloro-4- (chlorométhyl) benzène.

EXEMPLE 7 : (S)-4- { [5- ( {fl- (2-Chlorobenzyl)-2-oxo-3-azépanyllaminolméthyl)lf-imidazol-1-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1-chloro-2- (chlorométhyl) benzène.

Une salification est réalisée avec de l'acide fumarique pour conduire au fumarate correspondant.

Microanalyse élémentaire
C% H% N% Cl% Théorique : 61, 75 5,36 12,42 6,29 Trouvée : 61,85 5,23 12,24 6,49 EXEMPLE 8 : (S)-4-{[5-({[1-(2,3-Dichlorobenzyl)-2-oxo-3-azépanyl]amino}méthyl) -lH-imidazol-l-yl méthyl}benzonitrile

On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 2, 3-dichloro-l- (chlorométhyl) benzène.

EXEMPLE 9 : (S)-4- { [5- ( { [1- (2, 4-Dichlorobenzyl)-2-oxo-3-azépanyllamino} méthyl) - lH-imidazol-l-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 2, 4-dichloro-1- (chlorométhyl) benzène.

Microanalyse élémentaire : C% H% N% CI% Théorique : 58, 20 4, 88 11, 70 11, 85 Trouvée : 57, 15 4, 65 11, 14 11, 65 EXEMPLE 10 : (S)-4- { [5- (1 [1- (2, 5-Dichlorobenzyl)-2-oxo-3-azépanyllaminolméthyl) - lH-imidazol-l-yllméthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 2, 5-dichloro-1- (chlorométhyl) benzène.

EXEMPLE 11 : (S)-4- { [5- ( [1- (3, 5-Dichlorobenzyl)-2-oxo-3-azépanyllaminolméthyl) - l-imidazot-l-y !] méthyl} benzomtri ! e On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 3, 5-dichloro-1- (chlorométhyl) benzène.

EXEMPLE 12 : (S)-4-1 [5- (ll- (3, 4-Dichlorobenzyl)-2-oxo-3-azépanyllaminojméthyl) - lH-imidazol-l-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 3, 4-dichloro-1- (chlorométhyl) benzène.

EXEMPLE 13 : (S)-4- { [5- ( { [1- (2-Chloro-3-méthylbenzyl)-2-oxo-3-azépanyl] amino} méthyl)-lH-imidazol-l-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 2-chloro-1- (chlorométhyl) -3-méthylbenzène.

EXEMPLE 14 : (S)-4- { [5- (J [1- (3-Chloro-2-méthylbenzyl)-2-oxo-3-azépanyl] amino} méthyl)-lH-imidazol-l-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1-chloro-3- (chlorométhyl)-2-méthylbenzène.

EXEMPLE 15 : (S)-4- { [5- ( { [1- (3-Chloro-5-méthylbenzyl)-2-oxo-3-azépanyllamino} méthyl)-lH-imidazol-l-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1-chloro-3- (chlorométhyl)-5-méthylbenzène.

EXEMPLE 16 : (S)-4- { [5- (l- (5-Chloro-2-méthylbenzyl)-2-oxo-3-azépanyl] amino} méthyl) -lH-imidazol-l-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1-chloro-3- (chlorométhyl)-4-méthylbenzène.

EXEMPLE 17 : (S)-4- { [5- ( { [l- (4-Chloro-2-méthylbenzyl)-2-oxo-3-azépanyl] amino} méthyl) -lH-imidazol-l-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1-chloro-4- (chlorométhyl)-3-méthylbenzène.

EXEMPLE 18 : (S)-4- ( {5- [ ( {2-0xo-l- [ (phenylsulfonyl) méthyl]-3-azépanyl} amino) méthyll-lH-imidazol-1-yl) méthyl) benzonitrile

On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le [ (chlorométhyl) sulfbnyl] benzène.

Une salification est réalisée avec de l'acide chlorhydrique pour conduire au bis-chlorhydrate correspondant.

Microanalyse élémentaire :
C% H% N% CI% S% Théorique : 54,55 5,31 12,72 12,88 5,82 Trouvée : 54,69 5,30 12,32 12,88 5,71 EXEMPLE 19 : (S)-4-1{[5-({[2-Oxo-l-(2-phenyléthyl)-3-azépanyl]amino}méthyl)-lH- imidazot-l-y !] méthyi} benzonitri ! e On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le (2-chloroéthyl) benzène.

Point de fusion : 167 C Microanalyse élémentaire :
Cl% H% N% CI% Théorique : 62, 39 6,26 14,00 14,17 Trouvée : 62,31 5,82 14,01 14,40

EXEMPLE 20 : (S)-4- { [5- ( { [2-0xo-l- (3-phénylpropyl)-3-azépanyllamino} méthyl)- 1H-imidazol-1-yllméthyllbenzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le (3-chloropropyl) benzène.

Point de fusion : 180 C

Microanalyse élémentaire : C% H% N% Théorique : 66, 77 6,33 12,56 Trouvée : 66,67 6,38 12,54 EXEMPLE 21 : (S)-4-{[5-({[l-(4-Fluorobenzyl)-2-oxo-3-azépanyl]amino}méthyl)-lH -imidazol-1-yl]méthyl}benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par

le 1- (chlorométhyl) -4-fluorobenzène. Une salification est réalisée avec de l'acide fumarique pour conduire au fumarate correspondant.

Point de fusion : 176 C Mieroanalyse élémentaire :
C% H% N% Théorique : 63, 61 5,52 12,79 Trouvée : 63,05 5,45 12,35

EXEMPLE 22 : (S)-4- ( {5- [ ( {2-0xo-l- [4- (trifluorométhyl) benzyl]-3-azépanyl} amino méthvll-lH-imidazol-1-ylméthyl) benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1- (chlorométhyl) -4- (trifluorométhyl) benzène. Une salification est réalisée avec de l'acide fumarique pour conduire au fumarate correspondant.

Point de fusion : 143 C Microanalyse élémentaire :
C% H% N% Théorique : 60, 30 5,06 11,72 Trouvée : 59,82 4,92 11,56

EXEMPLE 23 : (S)-4- { [5- ( { [1- (2-Naphthylméthyl)-2-oxo-3-azépanyl] amino} méthyl)- 1H-imidazol-1-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 2- (chlorométhyl) naphthalène.

Une salification est réalisée avec de l'acide fumarique pour conduire au (l, 4) fumarate correspondant.

Microanalyse élémentaire C% H% N% Théorique : 66, 38 5, 57 11, 19 Trouvée : 66, 24 5, 66 11, 18 EXEMPLE 24 : (S)-4- { [5- ( { [2-0xo-l- (4-pyridinylméthyl)-3-azépanyllamino} méthyl) -lH-imidazol-1-yllméthyl) benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 4- (chlorométhyl) pyridine.

Une salification est réalisée avec de l'acide fumarique pour conduire au (1, 3) fumarate correspondant.

Point de fusion : décomposition à 101 oC Microanalyse élémentaire C% H% N% Théorique : 62, 03 5, 56 14, 86 Trouvée : 62, 28 5, 71 14, 40 EXEMPLE 25 : (S)-4-11- [5- ( {Jl- (2-Méthylbenzyl)-2-oxo-3-azépanyllaminolméthyl)lH-imidazol-l-yl] éthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1- (chlorométhyl) -2-méthylbenzène et au stade E le composé de la Préparation 2 par le composé de la Préparation 5.

Microanal Microanalvse élémentaire : C% H% N% Théorique : 66, 77 6, 33 12, 56 Trouvée : 66, 00 5, 60 11, 66 EXEMPLE 26 : (S)-3- [ ( {l- [ (1-Cyano-4-pipéridinyl) méthyl]-lH-imidazol-5-yl} méthyl) amino]-1- (2-méthylbenzyl)-2-azépanone On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le l- (chlorométhyl)-2-méthylbenzène et au stade E le composé de la Préparation 2 par le composé de la Préparation 13.

EXEMPLE 27 : (S)-3-[({1-[(1-Cyano-4-pipéridinyl) méthyl]-lN-imidazol-5-yl} méthyl) amino]-1- (3-méthylbenzyl)-2-azépanone On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1- (chlorométhyl) -3-méthylbenzène et au stade E le composé de la Préparation 2 par le composé de la Préparation 13.

EXEMPLE 28 : (S)-1- (2-Chlorobenzyl)-3- [ ( {1- [ (l-cyano-4-pipéridinyl) méthyl]-lHimidazol-5-yl} méthyl) amino]-2-azépanone On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le l-chloro-2- (chlorométhyl) benzène et au stade E le composé de la Préparation 2 par le composé de la Préparation 13.

EXEMPLE 29 : (S)-1- (3-Chlorobenzyl)-3- [ ( {l-Kl-cyano-4-pipéridinyl) méthyl]-lHimidazol-5-yl} méthyl) amino]-2-azépanone

On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1-chloro-3- (chlorométhyl) benzène et au stade E le composé de la Préparation 2 par le composé de la Préparation 13.

EXEMPLE 30 : (S)-4-{15-(2- {[1-(2-Méthylbenzyl)-2-oxo-3-azépanyl] amino} éthyl)- lH-imidazol-l-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par

le 1- (chlorométhyl) -2-méthylbenzène et au stade E le composé de la Préparation 2 par le composé de la Préparation 19.

EXEMPLE 31 : (S)-4-{[5-(2-{[1-(2-Chlorobenzyl)-2-oxo-3-azépanyl]amino}méthyl)- lH-imidazol-l-yl]méthyl}benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1-chloro-2- (chlorométhyl) benzène et au stade E le composé de la Préparation 2 par le

composé de la Préparation 19.

EXEMPLE 32 : (S)-4- { [5- (2- { [1- (3-Méthylbenzyl)-2-oxo-3-azépanyl] amino} éthyl)lH-imidazol-l-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1- (chlorométhyl) -3-méthylbenzène et au stade E le composé de la Préparation 2 par le composé de la Préparation 19.

EXEMPLE 33 : (S)-4- {15- (2-1 [1- (3-Chlorobenzyl)-2-oxo-3-azépanyllamino} éthyl)lJ-imidazol-l-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1-chloro-3- (chlorométhyl) benzène et au stade E le composé de la Préparation 2 par le composé de la Préparation 19.

EXEMPLE 34 : (S)-4-1 [5- ( [1- (2-Méthylbenzyl)-2-oxo-3-azépanyllamino) méthyl)ljH-imidazol-l-yl] méthyl} cyclohexanecarbonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1- (chlorométhyl) -2-méthylbenzène et au stade E le composé de la Préparation 2 par le composé de la Préparation 10.

Une salification est réalisée avec de l'acide chlorhydrique pour conduire au bischlorhydrate correspondant.

Microanalvse élémentaire..

C% H% N% CI% Théorique : 61, 65 7, 36 13, 83 14, 00 Trouvée : 61, 64 7, 38 13, 66 14, 08 EXEMPLE 35 : (S)-4-1 [5- (1 [1- (3-Chlorobenzyl)-2-oxo-3-azépanyllaminolméthyl)lH-imidazol-l-yl] méthyl} cyclohexanecarbonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1-chloro-3- (chlorométhyl) benzène et au stade E le composé de la Préparation 2 par le composé de la Préparation 10.

EXEMPLE 36 : (S)-4- { [5- ( { {1- (2-Chlorobenzyl)-2-oxo-3-azépany ! j amino} méthyl)LH-imidazot-l-yl] méthy !} cyciohexanecarbonitrHe On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1-chloro-2- (chlorométhyl) benzène et au stade E le composé de la Préparation 2 par le composé de la Préparation 10.

EXEMPLE 37 : (S)-4-1 [5- (ll- (3-Méthylbenzyl)-2-oxo-3-azépanyl] aminolméthyl)- 1H-imidazol-1-yllméthyl) cyclohexanecarbonitrile

On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le l- (chlorométhyl)-3-méthylbenzène et au stade E le composé de la Préparation 2 par le composé de la Préparation 10.

EXEMPLE 38 : (S) -4- {[5- ( {[l- (4-Chloro-2-méthylbenzyl) -2-oxo-3-azépanyl]amino} méthyl)-lH-imidazol-l-yl] méthyl} cyclohexanecarbonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 4-chloro-l- (chlorométhyl)-2-méthylbenzène et au stade E le composé de la Préparation 2 par le composé de la Préparation 10.

EXEMPLE 39 : (S)-3- { [ (1-Benzyl-lH-imidazol-5-yl) méthyl] amino}-1- (3- méthylbenzyl)-2-azépanone On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le l- (chlorométhyl)-3-méthylbenzène et au stade E le composé de la Préparation 2 par le composé de la Préparation 1.

EXEMPLE 40 : (S)-3- [ (l-Benzyl-lH-imidazol-5-yl) méthyllamino}-I- (4-fluoro-2- méthylbenzyl)-2-azépanone On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1- (chlorométhyl) -4-fluoro-2-méthylbenzène et au stade E le composé de la Préparation 2 par le composé de la Préparation 1.

EXEMPLE 41 : (S)-4-1 [3- ( [1- (2-Méthylbenzyl)-2-oxo-3-azépanyllamino) méthyl)-4- pyridinyliméthyl) benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade E le composé de la Préparation 2 par le composé de la Préparation 20.

EXEMPLE 42 : (S)-4-1 [5- ( {11- (2-Chlorobenzyl)-3-azépanyllaminolméthyl)-lHimidazoi-l-y !] méthy !} benzonitrite Stade A : (S)-2-Thioxo-3-azépanylcarbamate de tert-butyle A une solution de 15 g du composé obtenu dans le stade B de l'Exemple 1 dans le tétrahydrofurane (300 ml) est ajouté le réactif de Lawesson (32 g). Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 12 heures puis refroidi à température ambiante et filtré. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur silice Merck (230-400 mesh ; éluant

CH2CI2 95/AcOEt 5) pour conduire au produit titre.

Stade B : (S) 3-Azépanylcarbamate de tert-butyle A une solution du composé obtenu au stade A (5,5 g) dans le dichlorométhane est ajouté le réactif de Meerwein à O C et sous atmosphère inerte. La réaction est agitée 18 heures à température ambiante puis 20 ml d'éthanol sont ajoutés puis le milieu réactionnel est évaporé à sec.

Le résidu obtenu est dissous dans le dichlorométhane (300 ml) et sont successivement ajoutés le borohydrure de sodium puis goutte à goutte 12,9 ml d'acide acétique. La réaction est portée au reflux pendant 12 heures. L'excès d'hydrure est détruit par ajout goutte à goutte d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de magnésium, filtré et évaporé à sec pour obtenir le produit du titre.

Stade C : (S)-1-(2-chlorobenzyl)-3-azepanylcarbamate de tert-butyle A une solution de 350 mg du composé obtenu au stade B dans le méthanol (5 ml) est ajouté le 2-chlorobenzaldéhyde (0,2 ml). La réaction est agitée pendant 18 heures. Le cyanoborohydrure de sodium est ajouté (1,5 eq) et la réaction est agitée pendant 12 heures.

Le milieu réactionnel est concentré puis repris dans l'acétate d'éthyle (10 ml) et une solution aqueuse saturée en bicarbonate est ajoutée (5 ml). Le milieu réactionnel est extrait

à nouveau par deux fois 5 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec pour conduire au produit du titre.

Stade D : (S)-7- (2-Chlorobenzyl)-3-azépanylamine Le résidu obtenu au stade C est traité directement par une solution 4N de HCI dans le dioxane pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est évaporé à sec puis repris dans l'eau (5 ml). La phase aqueuse est extraite 2 fois à l'acétate d'éthyle, puis basifiée avec 5 ml d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate et ré-extraite avec 2 fois 10 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec pour obtenir le produit du titre.

Stade E : (S)-4-J- ( -1- (2-Chlorobenzyl)-3-azépanyl/amo/Mméthyl)-7H-imidazol-1yljméthyl) benzonitrile A une solution de 92 mg du composé obtenu au stade D dans le méthanol sont ajoutés 0,9 eq du composé obtenu dans la Préparation 2 et la réaction est agitée pendant 12 heures à température ambiante. Puis le cyanoborohydrure de sodium est ajouté (1,5 eq) et la réaction est agitée pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est concentré puis repris dans l'acétate d'éthyle (10 ml) et une solution aqueuse saturée en bicarbonate est ajoutée (5 ml).

Le milieu réactionnel est extrait à nouveau par deux fois 5 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec. Le produit obtenu

est purifié par chromatographie sur phase inverse licroprep C 18 (éluant : acétonitrile/eau/acide trifluoroacétique 0, 5%) pour conduire au produit du titre qui est lyophilisé puis mis en solution dans 10 ml de dichlorométhane et traité par 10 ml d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec 5 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec. Le résidu obtenu est mis en solution dans un mélange acétonitrile/eau et 3 équivalents d'acide fumarique sont ajoutés. Le sel obtenu est lyophilisé.

EXEMPLE 43 : (S)-4-1 (5-1 [ (l-Phényl-3-azépanyl) aminolméthyll-lH-imidazol-1-yl) méthyllbenzonitrile On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant le stade C par le stade C'suivant :
Stade C' : (S)1-Phenyl-3-azépanylcarbamate de tert-butyle A une solution du composé obtenu au stade B de l'exemple 42 (0,9 g/4,3 mmoles) dans 20 ml de CH2C12, on ajoute successivement 2,2 g (5 mmoles) de triphénylbismuth, 0,9 g (5 mmoles) de cuivre diacétate et 0,4 g (5 mmoles) de pyridine, et l'ensemble est agité à température ambiante durant 24 heures. Le milieu réactionnel est ensuite filtré, lavé avec une solution de HCI diluée, séché sur MgSO4, filtré et évaporé à sec. L'huile translucide obtenue est ensuite purifiée par chromatographie sur gel de silice (Ether de pétrole/AcOEt, 4/1) On obtient après concentration du solvant une gomme incolore correspondant au produit du titre.

Les stades D et E sont ensuite effectués avec le composé obtenu au stade C'et après salification avec de l'acide fumarique conduisent au bisfumarate correspondant au produit du titre.

Point de fusion : 172-175OC Microanalvse élémentaire :
C% H% N% Théorique : 62, 76 5,87 11,62 Trouvée : 63,04 5,80 11, 78 EXEMPLE 44 : (S)-4- { [5- ( { 1- (2-Méthylbenzyl)-3-azépanyl] amino} méthyl)-lH- imidazol-l-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 2-méthylbenzaldéhyde.

EXEMPLE 45 : (S)-4-1 [5- ( { [1- (2-Méthylphenyl)-3-azépanyllaminolméthyl)-lHimidazol-l-yllméthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade C'le triphénylbismuth par le tri (2-méthylphényl) bismuth.

EXEMPLE 46 : (S)-4- { [5- (J [1- (3-Méthylphényl)-3-azépanyllamino) méthyl)-lHimidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade C'le triphénylbismuth par le tri (3-méthylphényl) bismuth.

EXEMPLE 47 : (S) 4- { [5- ( { [1- (3-Méthylbenzyl)-3-azépanyl] amino} méthyl)-lHimidazol-1-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 3-méthylbenzaldéhyde.

EXEMPLE 48 : (S) 4- { [5- ( { [1- (4-Méthylbenzyl)-3-azépanyl] amino} méthyl)-lHimidazo !-l-y !] méthy !} benzonitrite On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 4-méthylbenzaldéhyde.

EXEMPLE 49 : (S) 4- { [5- (l- (4-Méthylphényl)-3-azépanyl] amino} méthyl)-IHimidazo !-l-y !] méthyl} benzonitrite On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade C'le triphénylbismuth par le tri (4-méthylphényl) bismuth.

EXEMPLE 50 : (S) 4- { [5- ( {- (3-ChiorophényI)-3-azépany !] ammo} méthyI)-17fimidazol-l-yl] méthyl} benzonitrile

On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade C'le triphénylbismuth par le tri (3-chlorophényl) bismuth.

EXEMPLE 51 : (S) 4- {[5- ( {[1- (3-Chlorobenzyl) -3-azépanyl]amino} méthyl) -lHimidazo !-l-yI] méthyI} be ! izonitrHe On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 3-chlorobenzaldéhyde.

EXEMPLE 52 : (S) 4- {[5- ( {[1- (4-Chlorophényl) -3-azépanyl]amino} méthyl) -IHimidazo !-l-yl] méthyt} benzonitr ! le On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade C'le triphénylbismuth par le tri (4-chlorophényl) bismuth.

EXEMPLE 53 : (S) 4- {[5- ( {[l- (4-Chlorobenzyl) -3-azépanyl]amino} méthyl) -lHimidazo !-l-yt] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 4-chlorobenzaldéhyde.

EXEMPLE 54 : (S) 4- { [5- ( { [1- (2-Chlorophényl)-3-azépanyl] amino} méthyl)-lHimidazo !-l-yI] méthyt} benzonitrHe On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade C'le triphénylbismuth par le tri (2-chlorophényl) bismuth.

EXEMPLE 55 : (S)-4-t (5- {[ (1-Benzyl-3-azépanyl) amino] méthyl}-lH-imidazol-l-yl) méthyijbenzonitrile On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le benzaldéhyde.

Une salification est réalisée avec de l'acide chlorhydrique pour conduire au tri-chlorhydrate correspondant.

Point de fusion : 234 oc Microanalyse élémentaire : C% H% N% CI% Théorique : 59, 00 6, 34 13, 76 20, 90 Trouvée : 58, 71 6, 23 13, 56 20, 61 EXEMPLE 56 : (S) 4- { [5- ( { [l- (2-Dich ! orophényl)-3-azépanyI] amino} méthy !)-limidazo !-l-y !] méthyI} benzonitrHe On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade C'le triphénylbismuth par le tri (2, 3-dichlorophényl) bismuth.

EXEMPLE 57 : (S) 4- {[5- ( {[1- (2, 3-Dichlorobenzyl) -3-azépanyl]amino} méthyl) -lHimidazol-l-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 2, 3-dichlorobenzaldéhyde.

EXEMPLE 58 : (S) 4- { [5- ( { [1- (2, 4-Dichlorobenzyl)-3-azépanyl] amino} méthyl)-lHimidazol-l-y !] méthyt} benzonitrite On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 2, 4-dichlorobenzaldéhyde.

EXEMPLE 59 : (S) 4- { [5- ( {tl- (2, 4-Dichlorophényl)-3-azépanyl] amino} méthyl)-lHimidazol-l-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade C'le triphénylbismuth par le tri (2, 4-dichlorophényl) bismuth.

EXEMPLE 60 : (S) 4- {[5- ( {[1- (2, 5-Dichlorophényl) -3-azépanyl]amino} méthyl) -lHimidazo !-l-yt] méthy !} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade C'le triphénylbismuth par le tri (2, 5-dichlorophényl) bismuth.

EXEMPLE 61 : (S) 4- { [5- ( { [l- (2, 5-Dichlorobenzyl)-3-azépanyl] amino} méthyl)-lHimidazo !-l-yl] methy !} benzomtrile On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 2, 5-dichlorobenzaldéhyde.

EXEMPLE 62 : (S) 4- { [5- ( { [1- (3, 5-Dichlorobenzyl)-3-azépanyl] amino} méthyl)-lHimidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 3, 5-dichlorobenzaldéhyde.

EXEMPLE 63 : (S) 4- { [5- ( { [t- (3, 5-Dich ! orophenyI)-3-azépany !} amino} méthyi)-limidazo !-l-yijméthyl} benzonitriie On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade C'le triphénylbismuth par le tri (3, 5-dichlorophényl) bismuth.

EXEMPLE 64 : (S) 4- {[5- ( {[1- (3, 4-Dichlorobenzyl) -3-azépanyl]amino} méthyl) -lHim ! dazot-l-y !] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 3, 4-dichlorobenzaldéhyde.

EXEMPLE 65 : (S) 4- {[ 5- ( {[1- (3, 4-Dichlorophényl) -3-azépanyl] amino} méthyl) -lHimidazo !-l-yl] methyt} benzomtri ! e

On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade C'le triphénylbismuth par le tri (3, 4-dichlorophényl) bismuth.

EXEMPLE 66 : (S) 4- {[ 5- ( {[1- (2, 3- Dichlorophényl) -3-azépanyl]amino} méthyl) -lHimidazol-1-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade C'le triphénylbismuth par le tri (2, 3-dichlorophényl) bismuth.

EXEMPLE 67 : (S) 4- {[5- ( {[1- (2, 3-Dichlorobenzyl) -3-azépanyl]amino} méthyl) -lHimidazo !-l-yi] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 2, 3-dichlorobenzaldéhyde.

EXEMPLE 68 : (S) 4- { [5- ( { [l- (4-Chloro-2-méthyiphény !)-3-azépany !] amino} méthyI) - lH-imidazol-l-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade C'le triphénylbismuth par le tri (4-chloro-2-méthylphényl) bismuth.

EXEMPLE 69 : (S) 4- {[5- ( {[l- (4-Fluoro-2-méthylphényl) -3-azépanyl]amino} méthyl) - 1H-imidazol-1-yllméthyllbenzonitrile On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade C'le triphénylbismuth par le tri (4-fluoro-2-méthylphényl) bismuth.

EXEMPLE 70 : (S) 4- {[5- ( {[1- (2, 4-Diméthylphényl) -3-azépanyl]amino} méthyl) -lHimidazol-l-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade C'le triphénylbismuth par le tri (2, 4-diméthylphényl) bismuth.

EXEMPLE 71 : (S) 4- { [5- ( { [1- (2, 4-Diméthylbenzyl)-3-azépanyl] amino} méthyl)-lHimidazo !-l-yt] méthyi} benzonitri ! On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 2, 4-diméthylbenzaldéhyde.

EXEMPLE 72 : (S) 4- {[3- ( {[1- (2-Méthylbenzyl) -3-azépanyl]amino} méthyl) -4- pyridinyljméthyibenzonitrile On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 2-méthylbenzaldéhyde et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 20.

EXEMPLE 73 : (S) 4- {[5- ( {[1- (2-Chlorobenzyl) -3-azépanyl]amino} méthyl) -1Himidazol-l-yl] méthyl} cyclohexanecarbonitrile On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 10.

EXEMPLE 74 : (S) N- ( {1-[) (1-Cyano-4-pipéridinyl) méthyl]-lH-imidazol-5-yl} méthyl - N- [l- (2-méthylbenzyl)-3-azépanyl] amine On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 2-méthylbenzaldéhyde et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 13.

EXEMPLE 75 : (S) 4- 1- [5- ( { [l- (2-Méthylbenzyl)-3-azépanyllamino} méthyl)-1Himidazo !-l-y !] éthy !} benzonitri ! e On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 2-méthylbenzaldéhyde et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 5.

EXEMPLE 76 : (S) 4- { [ [l- (2-Méthylbenzyl)-3-azépanyl] (3-pyridinylméthyl) aminoJ méthyl} benzonitrile
Stade A : 4-({[1-2-Méthylbenzyl)-3-azépanyl]amino}méthyl)benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 2-méthylbenzaldéhyde et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le

4-formylbenzonitrile.

Stade B : (S) 4- { [ ; [ ;I- (2-Méthylbenzyl) -3-azépanyl ] ; (3-pyridinylméthy/) amino ] ;méthyl) benzonitrile benzonitrile On procède comme au stade E de l'Exemple 42 à partir du composé obtenu au stade A en remplaçant le composé obtenu dans la Préparation 2 par le nicotinaldéhyde.

EXEMPLE 77 : (S)4-{[5-(2-{[1-(2-Méthylbenzyl)-3-azépanyl]amino}éthyl)-lH- imidazol-l-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 2-méthylbenzaldéhyde et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 19.

EXEMPLE 78 : (S)4-{[5-({[1-(3-Chlorophényl)-3-azépanyl]amino}méthyl)-lH- imidazol-1-yl]méthyl}cyclohexanecarbonitrile On procède comme dans l'Exemple 43 en remplaçant au stade C'le triphénylbismuth par le tri (3-chlorophényl) bismuth, et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 10.

EXEMPLE 79 : (S) 4- {[5-( {[1-(3-Chlorobenzyl)-3-azépanyl]amino}méthyl)-1H- imidazol-1-yl]méthyl}cyclohexanecarbonitrile

On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 3-chlorobenzaldéhyde et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 10.

EXEMPLE 80 : (S)3-{(l-Benzyl-lH-imidazol-5-yl)méthyl]amino}-l-(2- méthylbenzyl)-2-azépanone On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par

le 1- (chlorométhyl) -2-méthylbenzène et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 1.

EXEMPLE 81 : (S) 3- ( { [l- (4-F ! uorobenzy !)-l-imidazol-5-yt] méthy !} ammo)-l- (3méthylbenzyl)-2-azépanone On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1- (chlorométhyl) -3-méthylbenzène et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 3.

EXEMPLE 82 : (S) 1- (2-Méthylbenzyl)-3- ( { [l- (4-méthylbenzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthyl} amino)-2-azépanone On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1- (chlorométhyl) -2-méthylbenzène et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 4.

EXEMPLE 83 : (S) 4- {1-[5- ( ([1- (3-Méthylbenzyl) -2-oxo-3-azépanyl]amino} méthyl) IH-imidazol-l-yl] éthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1- (chlorométhyl) -3-méthylbenzène et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 5.

EXEMPLE 84 : (S) 4- {l-Méthyl-l- [5- ( { [l- (2-méthylbenzyl)-2-oxo-3-azépanyl] amino} méthyl) -lH-imidazol-l-yl] éthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1- (chlorométhyl) -2-méthylbenzène et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 6.

EXEMPLE 85 : (S) 1- (3-Méthylbenzyl)-3- (1 [1- (4-pyridinylméthyl)-lH-imidazol-5-yll méthyl} amino)-2-azépanone On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1- (chlorométhyl) -3-méthylbenzène et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 7.

EXEMPLE 86 : (S) 3- ( { [1- (Cyclohexylméthyl)-lH-imidazol-5-yl] méthyl} amino)-1- (2méthylbenzyl)-2-azépanone On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le l- (chlorométhyl)-2-méthylbenzène et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 8.

EXEMPLE 87 : (S) 4- { [5- ( { [l- (3-Méthytbenzyt)-2-oxo-3-azépanyI] amino} méthy !)-l - imidazol-l-yl] méthyl} cyclohexanecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1- (chlorométhyl) -3-méthylbenzène et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 9.

EXEMPLE 88 : (S) 4- { [5- ( { [l- (2-Méthylbenzyl)-2-oxo-3-azépanyl] amino} méthyl)-lH -imidazol-1-yllméthyl) cyclohexanecarbonitrile

On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1- (chlorométhyl) -2-méthylbenzène et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 10.

EXEMPLE 89 : (S) 4- {[5- ( {[1- (2-Méthylbenzyl) -2-oxo-3-azépanyl]amino} méthyl) -lH -imidazol-1-yl] méthyl}-l-pipéridinecarboxylate de méthyle On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1- (chlorométhyl) -2-méthylbenzène et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 11.

Microanal Microanalvse élémentaire C% H% N% Théorique : 61, 73 7, 08 12, 00 Trouvée : 61, 81 6, 75 11, 91 EXEMPLE 90 : (S) 4- { [5- ( {fl- (2-Méthyibenzyt)-2-oxo-3-azépany !] amino} méthyl)-l - imidazol-l-yl] méthyl}-l-pipéridinecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1- (chlorométhyl) -2-méthylbenzène et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 12.

EXEMPLE 91 : (S) 3-[ ( {1-[ (1-Cyano-4-pipéridinyl) méthyl]-lH-imidazol-5-yl} méthyl) amino]-1- (3-méthylbenzyl)-2-azépanone On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1- (chlorométhyl) -3-méthylbenzène et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 13.

EXEMPLE 92 : (S) 4- {2- [5- ( { [1- (2-Méthylbenzyl)-2-oxo-3-azépanyl] amino} méthyl)lH-imidazol-l-yl] éthyl} benzonitrile

On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1- (chlorométhyl) -2-méthylbenzène et au stade E le composé obtenu dans la 5 Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 14. EXEMPLE 93 : (S)3-[({1- [3-(-4-Chlorophényl)propyl]-lH-imidazol-5-yl}méthyl) amino]-1-(3-méthylbenzyl)-2-azépanone On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par

le 1- (chlorométhyl) -3-méthylbenzène et au stade E le composé obtenu dans la 10 Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 15.

EXEMPLE 94 : (S) 1- (2-Chlorobenzyl)-3- ( { [1- (4-chlorobenzyl)-lH-imidazol-5-yll méthyl} amino)-2-azépanone
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1- (chlorométhyl) -2-chlorobenzène et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 15 par le composé obtenu dans la Préparation 16. EXEMPLE 95 : (S)3-({[l-(4-Bromobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]méthyl}amino)-1-(3- chlorobenzyl)-2-azépanone On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par

le 1- (chlorométhyl) -3-chlorobenzène et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 20 par le composé obtenu dans la Préparation 17.

EXEMPLE 96 : (S) 4- {l- [5- ( { [l- (2-ChIorobenzyl)-2-oxo-3-azépanyI] amino} méthyt)lH-imidazol-l-yl] éthyl} benzonitrile

On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1- (chlorométhyl) -2-chlorobenzène et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 5.

EXEMPLE 97 : (S) 1- (3-Chlorobenzyl)-3- ( { [1- (4-pyridinylméthyl)-l-imidazol-5-yI] méthyl} amino)-2-azépanone On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1- (chlorométhyl) -3-chlorobenzène et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 7.

EXEMPLE 98 : (S) 4- { [5- ( { [l- (2-Ch ! orobenzyt)-2-oxo-3-azépany !] amino} méthy !)-l - imtdazot-l-yl] méthy !} cyc ! ohexanecarbonitrne On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1- (chlorométhyl) -2-chlorobenzène et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 10.

EXEMPLE 99 : (S) 1- (3-Chlorobenzyl) -3-[ ( {l-[ (1-cyano-4-pipéridinyl) méthyl]-lHimidazol-5-y !} méthyl) amino]-2-azepanone On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1- (chlorométhyl) -3-chlorobenzène et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 13.

EXEMPLE 100 : (S) 1- (2-Chlorobenzyl)-3- ( { [1- (3-phénylpropyl)-lH-imidazol-5-yl] méthyt} amino)-2-azépanone On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de. benzyle par le 1- (chlorométhyl)-2-chlorobenzène et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 18.

EXEMPLE 101 : (S) N- [ (1-Benzyl-lH-imidazol-5-yl) méthyl]-N-[1- (2-méthylbenzyl)-3azépanyl] amine On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 2-méthylbenzaldéhyde et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 1.

EXEMPLE 102 : (S) N- { [1- (4-Fluorobenzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthyl}-N- [1- (3méthylbenzyt)-3-azépanylj aminé On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 3-méthylbenzaldéhyde et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 3.

EXEMPLE 103 : (S) N- [1- (2-Méthylbenzyl)-3-azépanyl]-N- { [1- (4-méthylbenzyl)-lHimidazol-5-yl] méthyl} amine On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 2-méthylbenzaldéhyde et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 4.

EXEMPLE 104 : (S) 4-tl- [5- ( {11- (3-Méthylbenzyl)-3-azépanyllaminométhyl)-lHimidazol-l-y !] éthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 3-méthylbenzaldéhyde et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 5.

EXEMPLE 105 : (S)4-{l-Méthyl-1-[5-({[1-(2-méthylbenzyl)-3-azépanyl]amino} méthyl)-lH-imidazol-l-yl] éthyl} benzonitrile

On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 2-méthylbenzaldéhyde et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 6.

EXEMPLE 106 : (S)N-[1-(3-Méthylbenzyl)-3-azépanyl]-N-{[1-(4-pyridinylméthyl)- lH-imidazol-5-yl]méthyl}amine On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 3-méthylbenzaldéhyde et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 7.

EXEMPLE 107 : (S) N- { {l- (Cyclohexylméthyl)-lH-imidazol-5-yl] méthyl}-N-tl- (2m éthylbenzy 1) -3-azépanyl] amin e On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 2-méthylbenzaldéhyde et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 8.

EXEMPLE 108 : (S) 4-5- ( { 1- (3-Méthylbenzyl)-3-azépanyl] amino} méthyl)-lHimidazol-1-yl] méthyl} cyclohexanecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 3-méthylbenzaldéhyde et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le

composé obtenu dans la Préparation 9.

EXEMPLE 109 : (S) 4- { {5- ( { [l- (2-Méthy ! benzy !)-3-azépanyt] amino} methyl)-limidazot-l-yt] méthyt} cyclohexanecarbonttrite On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 2-méthylbenzaldéhyde et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 10.

EXEMPLE 110 : (S) 4- {[5- ( {[1- (3-Méthylbenzyl) -3-azépanyl]amino} méthyl) -1Himidazol-l-yl] méthyl}-l-piperidinecarboxylate de méthyle On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 3-méthylbenzaldéhyde et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 11.

EXEMPLE 111 : (S) 4- { [5- ( { [1- (2-Méthylbenzyl)-3-azépanyl} amino} méthyl)-lHimidazol-l-y !] méthy !}-l-pipéridinecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 2-méthylbenzaldéhyde et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 12.

EXEMPLE 112 : (S) N- ( {1-[ (1-Cyano-4-pipéridinyl) méthyl]-lH-imidazol-5-yl} méthyl) - N- [1- (3-méthylbenzyl)-3-azépanyl] amine On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 3-méthylbenzaldéhyde et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le

composé obtenu dans la Préparation 13.

EXEMPLE 113 : (S) 4- {2-15- ( { [l- (2-Méthy ! benzyi)-3-azépanyl] ammo} méthy !)-limidazot-l-y !] éthyI} benzonitrHe On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 2-méthylbenzaldéhyde et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 14.

EXEMPLE 114 : (S) 7V- { [l- (4-ChIorobenzyI)-l-imidazot-5-yt] methyt}-V- [l- (3méthylbenzyl)-3-azépanyl] amine

On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 3-méthylbenzaldéhyde et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 16.

EXEMPLE 115 : (S)N-[1-(2-Chlorobenzyl)-3-azépanyl]-N-{[1-(4-chlorobenzyl)-lH- imidazol-5-yl]méthyl}amine On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 16.

EXEMPLE 116 : (S) N- { [l- (4-Bromobenzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthyl}-N-[1- (3chlorobenzyl)-3-azépanyll amine On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 3-chlorobenzaldéhyde et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le

composé obtenu dans la Préparation 17.

EXEMPLE 117 : (S) 4- {l- {5- ( { [l- (2-Chiorobenzyl)-3-azépanyt] amino} méthy !)-limidazol-1-yll éthyllbenzonitrile On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 5.

EXEMPLE 118 : (S)N-[l-(3-Chlorobenzyl)-3-azépanyl]-N-{[l-(4-pyridinylméthyl)- 1H-imidazol-5-yl] méthyl} amine On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 3-chlorobenzaldéhyde et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 7.

EXEMPLE 119 : (S)4-{[5-({[1-(2-Chlorobenzyl)-3-azépanyl]amino}méthyl)-lH- imidazo !-l-yl] méthyl} cyetohexanecarbonitrile

On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 10.

EXEMPLE 120 : (S) N- [l- (3-Chtorobenzy !)-3-azépany !}-N- ( {l-l (l-cyano-4pipéridinyl) méthyl]-lH-imidazol-5-yl} méthyl) amine On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade C le 2-chlorobenzaldéhyde par le 3-chlorobenzaldéhyde et au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 13.

EXEMPLE 121 : (S)N-[(l-Benzyl-lH-imidazol-5-yl)méthyl]-N-[l-2-chlorobenzyl)-3- azépanyl] amine On procède comme dans l'Exemple 42 en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la

Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 1.

EXEMPLE 122 : (S) 4- { [5- ( { [l- (2, 4-DiméthytbenzyI)-2-oxo-3-azépanyl] ammo} méthy !) - lH-imidazol-l-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1- (chlorométhyl) -2, 4-diméthylbenzène et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 19.

EXEMPLE 123 : (S) 3- ( { [l- (4-Bromobenzyl)-lH-imidazol-5-yl] méthyl} amino)-1- (2- méthylbenzyl)-2-azépanone On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1- (chlorométhyl)-2-méthylbenzène et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 17.

Mieroanal Microanalvse élémentaire C% H% N% CI% Br% Théorique : 54, 17 5, 64 10, 11 12, 79 14, 41 Trouvée : 54,22 5,60 10,13 13,00 14,00 EXEMPLE 124 : (S)3-({[l-(4-Chlorobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]méthyl}amino)-1-(2- méthylbenzyl)-2-azépanone

On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1- (chlorométhyl)-2-méthylbenzène et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 16.

Microanal Microanalvse élémentaire
C% H% N% CI% Théorique : 58, 89 6,13 10,99 20,86 Trouvée : 58,90 6,13 10,98 21,14 EXEMPLE 125 : (S)3-({[l-(4-Fluorobenzyl)-lH-imidazol-5-yl]méthyl}amino)-1-(2- méthylbenzyl)-2-azépanone On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1- (chlorométhyl) -2-méthylbenzène et en remplaçant au stade E le composé obtenu dans la Préparation 2 par le composé obtenu dans la Préparation 3.

Microanalyse élémentaire :
C% H% N% Cl% Théorique : 60, 85 6,33 11, 35 14,37 Trouvée : 60,54 6,34 11, 32 14,64

EXEMPLE 126 : (S) 4- { [5- ( { {l- (2, 4-Diméthylbenzyl)-2-oxo-3-azépanyl] amino} méthyl)-lH-imidazol-l-yl] méthyl} benzonitrile On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1- (chlorométhyl)-2, 4-diméthylbenzène.

Microanalyse élémentaire C% H% N% Théorique : 66, 70 6, 33 12, 56 Trouvée : 66, 10 6, 18 12, 12 EXEMPLE 127 : (S) 2- { {l- (2-Méthylbenzyl)-2-oxo-3-azépanyl] amino}-2oxoéthylcarbamate de benzyle On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au stade C le bromure de benzyle par le 1- (chlorométhyl) -2-méthylbenzène et en condensant au stade E l'acide {[ (benzyloxy) carbonyl]amino} acétique en présence d'EDC et HOBT sur le composé obtenu au stade D.

Microanalyse élémentaire C% H% N% Théorique : 68, 07 6, 90 9, 92 Trouvée : 67, 82 6, 90 9, 86

ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A : Tests enzymatiques Les deux enzymes FTase et GGTase-I ont été purifiées à partir de cerveaux de rat. Après broyage et centrifugation, le surnageant est précipité au sulfate d'ammonium à 30% et le surnageant correspondant soumis à une autre précipitation au sulfate d'ammonium à 50%. Le culot est alors passé sur une colonne de phényl agarose et les fractions collectées après élution au chlorure de sodium sont évaluées pour leur teneur enzymatique selon la méthode de"scintillation proximity assay"décrite ci-dessous. Les fractions correspondant à l'une ou l'autre des deux enzymes sont alors regroupées et congelées à -80oC jusqu'à utilisation.

Le dosage de l'activité enzymatique de la FTase est réalisé en plaques de 96 puits par la méthode radioactive de scintillation proximity assay. Le substrat accepteur composé de la séquence carboxyterminale de la lamine B (YRASNRSCAIM) couplée à la biotine est

incubé en présence du substrat donneur radiomarqué (le [Hjfamésyl pyrophosphate), et de diverses concentrations de composés à tester dans le DMSO. La réaction est initiée à 37 C en ajoutant l'enzyme FTase pour une durée d'une heure, puis stoppée avec un tampon approprié contenant une suspension de billes imprégnées de scintillant. Ces billes sont de plus couplées à la streptavidine pour piéger, par couplage à la biotine, le peptide susceptible d'être famésylé et mettre ainsi en contact le famésyl radiomarqué avec le scintillant. Les plaques sont lues dans un compteur pour radioactivité et les données converties en pourcentages du contrôle pour exprimer les résultats sous forme de

concentration du produit testé entraînant 50% d'inhibition de la famésylation (IC50).

Pour la GGTase-I, un test équivalent a été utilisé en remplaçant le substrat accepteur par la séquence biotinylée TKCVIL et le substrat donneur par du [H] géranylgéranyl pyrophosphate.

Résultats :
Les composés de la présente invention possèdent des IC50 de l'ordre du nanomolaire vis à vis de la FTase, révélant leur caractère de puissant inhibiteur de cet enzyme, et présentent une sélectivité importante par rapport à la GGTase-I, les IC50 étant alors seulement de l'ordre du micromolaire.

EXEMPLE B : Tests de prolifération cellulaire a) La lignée RAT2 de fibroblastes de rat et un transfectant correspondant à l'insertion du gène v-H-ras ont été utilisés pour tester la puissance cellulaire des produits revendiqués.

Les cellules RAT2 permettent de caractériser la toxicité intrinsèque du produit testé, alors que les cellules transfectées qui exhibent une morphologie altérée et une vitesse de croissance plus rapide, servent à mesurer l'effet spécifique recherché sur la FTase intracellulaire.

Les cellules parentales et transfectées sont ensemencées en plaques 96 puits pour la culture cellulaire en présence de milieu contenant 10% de sérum. Vingt-quatre heures après, les produits à tester sont ajoutés dans le même milieu sur une période de quatre jours et la quantité finale de cellules est estimée indirectement par la méthode de viabilité cellulaire au bromure de 3- (4, 5-diméthylthiazol-2-yl)-2, 5-diphényltétrazolium (MTT).

Résultats
Un ralentissement de la croissance des cellules transfectées par v-H-ras est observé pour les composés de l'invention dans la gamme du nanomolaire. Cet effet traduisant le retour des cellules transfectées aux caractéristiques de croissance de la lignée parentale, s'accompagne aussi d'une réversion de la morphologie des transfectants vers le phénotype parental (étalement et perte de réfringence). Plusieurs unités logarithmiques séparent cet effet spécifique de l'effet cytotoxique observé sur les cellules RAT2 dans la gamme des micromolaires, le différentiel le plus favorable étant d'au moins quatre unités pour les produits les plus actifs.

b) Des tests complémentaires sur des lignées de carcinomes humains issues de biopsies cliniques sont effectués. Les lignées utilisées proviennent toutes de FATCC (American
Type Culture Collection) et le test est réalisé en plaques 96 puits sur une durée de contact avec le produit correspondant à quatre temps de doublement.

Résultats :
Une observation au microscope et un dénombrement indirect par la méthode du MTT ont permis de mettre en évidence une activité anti-proliférative avec des IC50 de l'ordre d'une centaine de nanomolaires pour les composés de l'invention sur la lignée EJ138, un carcinome de vessie exhibant une mutation de la protéine H-Ras.

Cette inhibition s'accompagne d'un effet sur la morphologie des cellules similaire à celui observé sur les transfectants v-H-ras de rat.

EXEMPLE C : Test de prénylation in vitro de la protéine Ras Les cellules fibroblastiques de rat transfectées par v-H-ras et les cellules de carcinome vésical EJ138 exhibant une mutation H-Ras sont ensemencées à forte densité, puis traitées vingt-quatre heures après et pendant quarante-huit heures avec différentes concentrations de composés à tester. Les lysats cellulaires sont déposés sur un gel pour électrophorèse et les protéines séparées sont transférées pour une exploitation en Western blot avec un anticorps dirigé contre la protéine Ras reconnaissant les formes prénylées ou non.

Résultats :
On observe avec les composés de l'invention une modification de la famésylation de
Ras avec un effet moitié de l'ordre de 10 nM, coïncidant avec la puissance sur l'enzyme

FTase purifiée.

EXEMPLE D : Test de croissance en agar .

Les cellules sont ensemencées en présence de sérum et de diverses concentrations de composés à tester dans de l'agar pour évaluer leur croissance indépendamment du substrat.

Dans ces conditions de croissance dite clonogénique, les cellules RAT2 restent à l'état de

cellules isolées et viables pendant la durée de l'expérience (deux semaines). Par contre, les cellules transfectées par v-H-ras forment des colonies multicellulaires que l'on peut dénombrer et dont on peut mesurer la taille par analyse d'images.

Résultats :
Les composés de l'invention inhibent la formation d'agrégats avec une IC50 de l'ordre de 10 nM, sans exercer un effet cytotoxique puisque la majorité des cellules transfectées traitées par des concentrations supérieures à l'IC50 restent sous forme de cellules isolées et viables comme les cellules RAT2 parentales non traitées.

EXEMPLE E : Test d'angiogenèse in vitro Ce test consiste à cultiver dans un milieu parfaitement défini et sans sérum des fragments d'aorte de rat dans un gel tridimensionnel de collagène selon une méthode décrite dans Lab Invest 1990,63, 115-122. Une arborisation vasculaire se met en place dès le troisième jour de culture, précédée par une émigration importante de fibroblastes individualisés.

Résultats :
Dans ces conditions de culture et après cinq jours de contact avec les composés de l'invention, un effet sélectif sur l'inhibition de l'excroissance cellulaire est observé : seules les cellules endothéliales sont affectées avec une IC50 de l'ordre d'une centaine de nanomolaires.

EXEMPLE F : Composition Pharamceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg
Composé de l'exemple 3....................................................................... 10 g Hydroxypropylcellulose 2 g

Amidon de blé....................................................................................... 10 g Lactose 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g

Claims

X représente un groupement choisi parmi alkylène, CO, S (O) n, *-S (0) n-A]-, *-CO-A ;-, - AI-S (O) n-Al-, et-AI-CO-Al- (dans lesquels AI représente un groupement alkylène et n vaut 0, 1 ou 2), le symbole ". " représentant le point de rattachement de ces groupements au cycle à 7 chaînons, ou X représente une liaison et dans ce cas W représente un groupement CH2, Y représente un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle, chacun de ces groupements étant non substitué ou substitué par un groupement R8, R Rt, R2, R3 et R4 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ou un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle, chacun de ces groupements étant non substitué ou substitué par un groupement R8, ou bien RI, R2, R3 et R4, pris deux à deux, forment ensemble une liaison, T représente un groupement -CH(R5)-, -N(R5)- ou *-N(R5)CO- (où Rs représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle, chacun de ces groupements étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements R7), le symbole "* " représentant le point de rattachement de ce groupement au cycle à 7 chaînons,

dans laquelle : W représente un groupement CO ou CH2

REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I) :

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un groupement-NH-,-S (O) m-,-NHCO-,-CONH-,-S02NH-ou-NHSO2-, m étant égal à 0, 1, ou 2 ; et R80 représente un groupement alkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle), étant entendu que : - le terme alkyle désigne un groupement linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone,

- S (O) mR5,-CON (R5) (R'5),-N (Rs) COR'5,-N (R5) S02R'5,-S02N (R5) (R's), -N (R5) COO (R'5), m étant égal à 0, 1, ou 2, et R ! 5 peut prendre toutes les valeurs de Rus), R7 représente un atome d'halogène ou un groupement alkyle, alkoxy, hydroxy, mercapto, alkylthio, cyano, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), nitro, carboxy, alkoxycarbonyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), carbamoyl, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué ou hétéroarylalkyle éventuellement substitué, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, R8 représente un atome d'halogène, ou un groupement oxo, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, alkoxycarbonyle, ou un groupement U-R8o, ou Ago-U-R8o (dans lesquels Ago représente un groupement alkylène ; U représente une liaison, un atome d'oxygène, ou

représente un groupement-CH (Rs)- ou *-N (R5) CO- ou p vaut 1, 2, 3 ou 4 lorsque T représente un groupement-N (R5)-, et R6 et R'6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, R9 ou alkyle substitué par un groupement R9 (où R9 représente un groupement-OR5,-N (R5) (R'5),

V représente un atome d'hydrogène ou un groupement aryle ou hétéroaryle, chacun de ces groupements étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupement R7, A2 représente un groupement [C (R6) (R'6)] p où p vaut 0,1, 2,3 ou 4 lorsque T

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- le terme aryle désigne un groupement phényle ou naphtyle, - le terme hétéroaryle désigne un groupement mono ou bicyclique, aromatique ou contenant au moins un cycle aromatique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, - le terme substitué affecté aux expressions aryle, hétéroaryle, arylalkyle, et hétéroarylalkyle, signifie que la partie cyclique de ces groupements peut être substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi cyano, alkylcarbonyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), ou atomes d'halogène, - le terme substitué affecté aux expressions, cycloalkyle, hétérocycloalkyle cycloalkylalkyle, et hétérocycloalkylalkyle signifie que la partie cyclique de ces groupements peut être substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi oxo, cyano, alkylcarbonyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), ou atomes d'halogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

- le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement cyclique saturé ou partiellement insaturé de 5 à 7 chaînons contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre,

- le terme alkylène désigne un groupement bivalent linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme cycloalkyle désigne un groupement cyclique saturé contenant de 3 à 8 atomes de carbone,
2. Composés de formule (I), selon la revendication 1 pour lesquels RI, R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
3. Composés de formule (1), selon la revendication 1 pour lesquels T représente un groupement-N (R5)-, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

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4. Composés de formule (I), selon la revendication 1 pour lesquels A2 représente un groupement-CH2-ou-CH2-CH2-, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
5. Composés de formule (I), selon la revendication 1 pour lesquels V représente un groupement hétéroaryle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
6. Composés de formule (I), selon la revendication 1 pour lesquels V représente un groupement imidazolyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
7. Composés de formule (1), selon la revendication 1 pour lesquels W représente un

groupement CO et X-Y représente un groupement benzylique non substitué ou substitué, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
8. Composés de formule (I), selon la revendication 1 pour lesquels W représente un groupement CH2 et X-Y représente un groupement benzylique ou benzénique non substitués ou substitués, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
9. Composés de formule (I), selon la revendication 1 qui sont le (S)-4- [ (5- { [ (1-benzyl-2-

oxo-3-azépanyl) amino] méthyl}-IH-imidazol-1-yl) méthyl] benzonitrile, le (S)-4- { [5- ( { [l- (2-méthylbenzyl)-2-oxo-3-azépanyl] amino} méthyl)-lH-imidazol-l-yl] méthyl} benzonitrile, le (S)-4- { [5- ( { [1- (3-chlorobenzyl)-2-oxo-3-azépanyl] amino} méthyl)-IHimidazol-1-yl] méthyl} benzonitrile, le (S)-4-{[5-( { [1-(2-chlorobenzyl)-2-oxo-3azépanyl]amino} méthyl) -IH-imidazol-l-yl]méthyl} benzonitrile, le (S)-4- { [5- ( { [1- (2chlorobenzyl)-3-azépanyl] amino} méthyl)-177-imidazol-l-yl] méthyl} benzonitrile, le (S)-4- [ (5- { [ (l-phényl-3-azépanyl) amino] méthyl-IH-imidazol-1-yl) méthyl] benzonitrile.

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10. Procédé de préparation des composés de formule (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :

dans laquelle Ri, R2, R3 et Rt sont tels que définis dans la formule (I), qui est cyclisé en présence d'hexaméthyldisilazane et de chlorure de triméthylsilane pour conduire au composé de formule (III) :

qui est soumis, en milieu basique, à l'action d'un composé de formule Hal-X-Y dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (IV) :

dans laquelle RI, R2, R3, et R4 sont tels que définis précédemment,

dans laquelle Ri, R2, R3, R4, X et Y sont tels que définis précédemment, . qui est soumis à l'action, en milieu basique fort, d'un composé de formule (V) :

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dans laquelle Rs, A2 et V sont tels que définis dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir le composé de formule (lita), cas particulier des composés de formule (I) :

composé de formule (I/a) qui peut être soumis à l'action d'un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour conduire au composé de formule (VI) :

dans laquelle RI, R2, R3, R4, Rs, A2, X, Y et V sont définis comme précédemment,

que l'on soumet successivement au réactif de Meerwein puis à un agent réducteur comme NaBH4 pour obtenir le composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, A2, X, Y et V sont définis comme précédemment,

dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, A2, X, Y et V sont définis comme précédemment,

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dans laquelle RI, R2, R3, R4, X, Y et V sont tels que définis précédemment,

V-NH R (I/d) R2R4 R3

qui peut être soumis successivement à l'action d'un agent de thionation comme le réactif de Lawesson, au réactif de Meerwein puis à un agent réducteur comme NaBH4 pour obtenir le composé de formule (nid), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle RI, R2, R3, R4, X, Y et V sont tels que définis précédemment,

V-NH 0 '"/N-X-Y Rl g NXY R4 R2/Y\R4 R3

que l'on soumet à l'action d'une amine aromatique pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle RI, R2, R3, R4, X et Y sont tels que définis précédemment,

l RrX\x-Y R22 (VII) 4 R3

. ou qui est soumis à un traitement par l'iode pour conduire au composé de formule (VII) :

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> ou que l'on soumet à l'action de l'azidure de sodium, suivi d'une réduction en présence de triphénylphosphine pour conduire à l'amine de formule (VIII) :

dont la fonction amine est protégée par un groupement protecteur comme le tertbutoxycarbonyle pour conduire au composé de formule (IX) :

dans laquelle RI, R2, R3, R4, X et Y sont tels que définis précédemment,

dans laquelle RI, R2, R3, R4, X et Y sont définis comme précédemment et P représente un groupement protecteur, (composé de formule (IX) qui peut être avantageusement obtenu, en particulier dans le but d'obtenir des composés énantiomériquement purs, à partir du composé de formule (II') :

dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment

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qui est cyclisé en présence d'hexaméthyldisilazane et de chlorure de triméthylsilane pour conduire au composé de formule (III') :

que l'on protège par un groupement protecteur comme le tertbutoxycarbonyle pour conduire au composé de formule (IV') :

dans laquelle RI, R2, R3 et Rt sont définis comme précédemment

comme précédemment, sur lequel on condense un composé de formule Hal-X-Y tel que défini précédemment pour obtenir le composé de formule (V') :

dans laquelle P représente un groupement protecteur et RI, R2, R3 et R4 sont définis

définis précédemment),

dans laquelle P représente un groupement protecteur et Ri, R2, R3 et R4 sont tels que

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composé de formule (IX) qui peut être soumis successivement à l'action d'un agent de thionation comme le réactif de Lawesson, au réactif de Meerwein puis à un agent réducteur comme NaBH4 pour obtenir le composé de formule (X) :

tels que définis précédemment les composés de formules (IX) et (X) formant le composé de formule (XI) :

dans laquelle P représente un groupement protecteur et RI, R2, R3, R4, X et Y sont

dont on déprotège la fonction amine sur laquelle on condense ensuite : un composé de formule (XII) :

formule (1), et RI, R2, R3, Rt, X et Y sont tels que définis précédemment,

dans laquelle P représente un groupement protecteur, W est tel que défini dans la

dans laquelle V et A2 sont tels que définis précédemment, pour conduire, après réduction, au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) :

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dans laquelle V et A2 sont tels que définis précédemment, pour obtenir le composé de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I) :

précédemment, ou un composé de formule (XIII) :

dans laquelle RI, R2, R3, R4, X, Y, V, W et A2 sont définis comme

dans laquelle RI, R2, R3, R4, X, Y, V, W et A2 sont définis comme précédemment, les composés de formule (I/c), (I/d), (I/e) et (I/f) pouvant être soumis à un agent alkylant Hal-R"s dans lequel Hal représente un atome d'halogène et R"s peut prendre toutes les valeurs de Rs à l'exception de l'atome d'hydrogène pour conduire au composé de formule (I/g), cas particulier des composés de formule (I) :

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l'ensemble des composés de formule (lIa) à (I/g) formant l'ensemble des composés de formule (I), - qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les isomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en ses leurs d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

dans laquelle RI, R2, R3, R4, X, Y, V, W et A2 sont tels que définis précédemment, et T'représente un groupement-N-ou-C-N-où R"s 1 Il 1 est tel que défini précédemment, R" 0 R"
11. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
12. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 utiles pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement des maladies cancéreuses.
13. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 utiles pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement de la resténose après angioplastie ou chirurgie vasculaire, et de la neurofibromatose de type 1.