FR2774985A1 - Nouveaux derives de naphthyl disubstitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la preparation de medicaments - Google Patents

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Bernard Baudouin
Norbert Dereu
Ahmad Youssef El
Patrick Jimonet
Brun Alain Le
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Aventis Pharma SA
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Rhone Poulenc Rorer SA
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    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

Nouveaux produits de formule générale (I), leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la préparation de médicaments. (CF DESSIN DANS BOPI) Dans la formule générale (I),R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkyle; R2 , R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle, alkylthioalkyle, alkylsulfonylalkyle, carbamoylalkyle, alkoxyalkyle, hydroxyalkyle; R4 représente -CO-CH (NH2 ) -CH2 SH, ou -CH2 -CH (NH2 ) -CH2 SH, ou (CF DESSIN DANS BOPI) X représente un atome d'oxygène ou d'azote substitué par un radical R5 ; Y représente un radical sulfonyle ou carbonyle; n est égal à 1 ou 2.

Description

I
NOUVEAUX DERIVES DE NAPHTYL DISUBSTITUES, LEUR PREPARATION,
LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT ET
LEUR UTILISATION POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de naphtylpipérazinone de formule générale (I)
(H,C, NR1
2I n I R 6 R4'v6, /R3 leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur
utilisation pour la préparation de médicaments.
La farnésyle transférase est une enzyme qui catalyse le transfert du groupement farnésyle du pyrophosphate de farnésyle (FPP) au résidue cystéine terminal de la séquence tétrapeptidique CAAX d'un certain nombre de protéines et en particulier de
la protéine p21 Ras, exprimant l'oncogène ras.
L'oncogène ras (H-, N- ou K-ras) est connu pour jouer un rôle clé dans les voies de signalisation cellulaire et les processus de division cellulaire. La mutation de l'oncogene ras ou sa surexpression est souvent associée au cancer humain: la protéine p21Ras mutée se retrouve dans de nombreux cancers humains et notamment dans plus de 50% des cancers du colon et 90% des cancers du pancréas (Kohl et al.,
Science, 260, 1834-1837, 1993).
L'inhibition de la farnésyle transférase et par conséquent de la farnésylation de la protéine p21Ras bloque la capacité de la protéine p21Ras mutée à induire une
prolifération cellulaire et à transformer les cellules normales en cellules cancéreuses.
D'autre part, il a été démontré que les inhibiteurs de farnésyle transférase sont également actifs sur des lignées cellulaires tumorales n'exprimant pas de ras muté ou surexprimé, mais présentant la mutation d'un oncogène ou la surexpression d'une oncoprotéine dont la voie de signalisation utilise la farnésylation d'une protéine, telle
qu'un ras normal (Nagasu et al., Cancer Research 55, 5310-5314, 1995; Sepp-
Lorenzino et al., Cancer Research 55, 5302-5309, 1995).
Les inhibiteurs de la Farnésyle transférase sont des inhibiteurs de la prolifération
cellulaire et par conséquent peuvent être des agents anti-tumoraux et anti-
leucémiques. Des dérivés de naphtyles disubstitués en position 1,5 ou 1, 6 ont été décrits respectivement dans les demandes WO 95/34535 et WO 97/03050, comme présentant des activités enzymatiques inhibitrices de la farnésyle transférase, in vitro, sans toutefois qu'aucun de ces composés antérieurement décrits ne présente d'activité
inhibitrice satisfaisante au niveau cellulaire.
Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les composés de formule générale (I), du fait de la substitution sur le naphtyle d'un groupement pipérazinone, distincte des composés de l'art antérieur précédemment cité, manifestent leur activité inhibitrice tant au niveau enzymatique qu'au niveau
cellulaire, et ceci à des concentrations tout à fait significatives.
Du fait de cette activité, les composés de formule générale (I) sont donc des agents
anti-tumoraux et anti-leucémiques remarquables.
Rien dans l'art antérieur ne suggérait d'apporter une telle modification au niveau de la sqtructure chimique et ne laissait prévoir les propriétés anticancéreuses avantageuses
manifestées par les présents composés.
En outre, selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I), inhibiteurs de la farnésyle transférase, peuvent être compétitifs vis à vis d'un substrat de la Farnésyle Transférase, tel que ceux décrits par A.D.Cox et C.J.Der, Biochimica et Biophysica acta, 1333 (1997), f 51-f 71 et notamment la protéine p21, Rho, H-Ras, Ki-Ras, N- Ras; cette particularité leur permettant d'agir spécifiquement au niveau du substrat. La présente invention concerne les nouveaux composés de formule générale (J)
(HC -N
IIn J Y %o
R 6
R4X 32
sous forme racémique ou de leurs stéréoisomères, ainsi que sous forme de sels.
Les produits de formule générale (I) peuvent posséder au moins un carbone asymétrique, notamment, lorsque R2 est différent de R3, celui noté C*: ce carbone asymétrique peut présenter les configurations (R) ou (S); notamment, les produits de formule générale (I) peuvent avoir 2 carbones asymétriques, et peuvent donc se présenter sous forme de 4 stéréoisomères: 2 diastéréoisomères, et 2 énantiomères, les
énantiomères pouvant éventuellement être sous forme de mélange racémique.
Toutes les formes stéréoisomères des composés de formule générale (I) font
également partie de l'invention.
De façon particulièrement avantageuse, C* présente la configuration correspondante
au cas o R2 représente un atome d'hydrogène.
Dans ce qui précède et ce qui suit, l'expression "stéréoisomère", définit la forme pure
dudit stéréoisomère ou éventuellement le mélange des stéréoisomères "enrichi", c'est-
a-dire contenant majoritairement ledit stéréoisomère ou ladite forme.
Dans les définitions qui précèdent et celles qui suivent, et sauf mention particulière: - les radicaux et portions alkyles contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et comprennent notamment les radicaux et portions méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle ainsi que leurs isomères iso, sec et tert, - le terme halogène définit les atomes de fluor, chlore et brome, iode, - le terme aryle définissant un radical aromatique de 6 à 10 chaînons, et dans les définitions de Rl, R2, R3, R4, sauf mention contraire, les radicaux aryles et portions aryles, comme dans aralkyle, tel que benzyle, peuvent être évenuellement substitués par un atome d'halogène ou un radical alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyle, cyano, nitro, amino, polyfluoroalkyle, tel que trifluoroalkyle comme trifluorométhyle, perfluoroalkoxy, tel que trifluoroalkoxy comme trifluorométhoxy; de préférence, la portion ou le radical aryle représente un radical phényle, éventuellement substitué; le terme BOC définit le radical tert. butoxycarbonyle,
- le terme Ph définit le radical phényle.
Dans la formule générale (I) Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou un radical aralkyle; R2, R3 identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi les radicaux alkyle, aryle, aralkyle, alkylthioalkyle, aikylsulfonylalkyle, carbamoylalkyle, alkoxyalkyle, hydroxyalkyle; R4 représente -CO-CH(NH2)-CH2SH, ou
-CH2-CH(NH2)-CH2SH,
éventuellement de configuration racémique ou celle de leurs stéréoisomères, et plus particulièrement la configuration des aminoacides naturels, ou les radicaux de formule Ri1 Ri2 Rs représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle, hétérocycloalkyle; X représente soit un atome d'azote substitué par un radical Rs, soit un atome d'oxygène; Y représente un radical sulfonyle ou carbonyle; n est égal à 1 ou 2, I de préférence; Ril représente un radical hétérocyclyle éventuellement substitué, le terme hétérocyclyle définissant un radical cyclique, saturé ou non saturé, de 5 à 10 chaînons et contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène ou de soufre; ledit radical peut être notamment choisi parmi les radicaux pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle, indolizinyle, isoindolyle, indazolyle, purinyle, quinolizinyle, isoquinolyle, quinolyle, phtalazinyle, naphtyridinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyle, ptéridinyle, pyrrolidinyle, pyrrolinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, pipérazinyle, indolinyle, isoindolinyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiazolidinyle, oxazolyle, oxazolinyle, isothiazolyle, isoxazolyle, chaque hétérocycle pouvant être éventuellement substitué sur l'un ou plusieurs quelconques des atomes ou hétéroatomes qui le constituent, par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène,ou les radicaux alkyle, alkoxy, alkyle, aralkyle, aryle, dont les portions ou radicaux aryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, choisis parmi les atomes d'halogène et/ou les radicaux alkoxy, cyano, nitro, amino, alkylthio, alkylsulfonyle, polyfluoroalkyle, tel que trifluoroalkyle, comme trifluorométhyle, polyfluoroalkoxy, tel que trifluoroalkoxy, comme trifluorométhoxy; de préférence, Ril représente un radical hétérocyclyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et/ou les radicaux alkoxy, alkyle, aralkyle, avantageusement par aralkyle, tel que benzyle; Ri2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi alkyle, aryle ou
aralkyle, de préférence hydrogène.
Parmi les radicaux R1, on préfère choisir un atome d'hydrogène; de préférence, ou R2 et R3 représentent chacun un radical alkyle, ou l'un des substituants R2 ou R3 représente un atome d'hydrogène, et l'autre des substituants R2 ou R3 représente un radical alkyle, alkylthioalkyle, alkoxyalkyle, aralkyle, hydroxyalkyle; avantageusement, l'un des substituants R2 ou R3 représente un atome d'hydrogène, et l'autre des substituants R2 ou R3 représente un radical alkylthioalkyle, et en particulier un radical méthylthioéthyle ou un radical hydroxyalkyle, et en particulier un radical hydroxyméthyle; pour R4, on préfère un radical -CH2-CH(NH2)-CH2SH, préférentiellement de configuration de l'aminoacide naturel, ou un radical hétérocyclylalkyle éventuellement substitué; avantageusement, R4 représente un radical -CH2-CH(NH2)-CH2SH; très avantageusement, R4 représente un radical imidazolylméthyle, éventuellement substitué, ou 3-pyridylméthyle, éventuellement substitué, ledit substituant étant de préférence par un radical aralkyle; de préférence, X représente un radical -NH-; de préference, Y représente un radical carbonyle, A titre de composés préférés selon l'invention, on citera tout particulièrement ceux représentés en formule générale (i) dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène; R2 et R3 représentent ou chacun un radical alkyle, ou l'un des substituants R2 ou R3 représente un atome d'hydrogène, et l'autre des substituants R2 ou R3 représente un radical alkyle, alkylthioalkyle, alkoxyalkyle, aralkyle, hydroxyalkyle, de préférence un radical alkylthioalkyle, et en particulier un radical méthylthioéthyle, ou hydroxyalkyle, et en particulier hydroxyméthyle; R4 représente un radical -CH2-CH(NH2)-CH2SH ou imidazolylméthyle, éventuellement substitué, ou 3-pyridylméthyle, éventuellement substitué, ledit substituant étant de préférence un radical aralkyle; X représente un radical -NH-; Y représente un radical carbonyle ou sulfonyle, n est égal à 1
sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels.
A titre illustratif et non limitatif des composés revendiqués, on peut particulièrement citer tout composé de formule générale (I), sélectionné individuellement parmi:
4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl]-3(S)-(2méthylthio-
éthyl)-2-oxo-pipérazine
4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- 1-naphtyl-carbonyl]-3(S)benzyl-2-oxo-
pipérazine
4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- -naphtyl-carbonyl]-3(S)-
hydroxyméthyl-2-oxo-pipérazine
4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl]-3(S)butyl-2-oxo-
pipérazine
4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl]-3(R,S)-
méthoxyméthyl-2-oxo-pipérazine
3(S)-butyl-4- { 6-[ 1 -(4-cyanobenzyl)- 1 H-imidazol-5-yl-méthylamino]- 1 -naphtyl-
carbonyl} -2-oxo-pipérazine
4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- 1-naphtyl-carbonyl]-3(S)méthyl-2-oxo-
pipérazine 4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- 1 -naphtylcarbonyl]-2-oxo-pipérazine
4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl]-1 -méthyl3(S)-
méthylthioéthyl-2-oxo-pipérazine
4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl]- 1 benzyl-3(S)-
méthylthioéthyl-2-oxo-pipérazine
4-[6-( 1 -méthyl- 1 H-imidazol-5-yl-méthylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl]3(S)-(2-
méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine
3(S)-(2-carbamoyl-éthyl)-4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- 1 naphtyl-
carbonyl]-2-oxo-pipérazine 4-[6- (3-pyridyl-méthylanmino)- 1 -naphtylcarbonyl] -3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo- pipérazinme
4- {6-[ 1-(4-cyanobenzyl)- 1 H-imidazol-5-yl-méthylamino]- 1 -naphtylcarbonyl}-]-3(S)-
(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine
4- {6-[ 1 -(4-cyanobenzyl)- 1 H-imnidazol-5-yl-méthylamino]-1 -naphtylcarbonyl}-]-3(S)-
hydroxyméthyl-2-oxo-pipérazine ou leurs autres stéréoisomères, éventuellement sous forme racémique ainsi que leurs
sels.
Plus préférentiellement, on peut encore citer selon l'invention, tout composé de formule générale (I) sélectionné individuellement parmi:
4-[6-(2(R)-amino-3 -mercapto-propylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl]-3 (S)-(2méthylthio-
éthyl)-2-oxo-pipérazine
4- {6-[ 1 -(4-cyanobenzyl)- 1 H-imidazol-5-yl-méthylamino]- 1 -naphtylcarbonyl} -]-3(S)-
(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine ou leurs autres stéréoisomères, éventuellement sous forme racémique ainsi que leurs sels. La présente invention concerne également la préparation des nouveaux produits de formule générale (I). Divers protocoles opératoires ainsi que des intermédiaires réactionnels susceptibles d'être mis en oeuvre pour préparer les composés de formule générale (I) sont proposés. Bien entendu, sont inclus dans la présente invention, les
procédés analogues en vue de conduire à ces mêmes composés.
Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, R3, R4, Y et n sont tels que définis en formule générale (I) et X représente un atome d'azote substitué par R5=H, peuvent être obtenus à partir du produit de formule générale (II)
(H2 ' N R
2 3
* Z dans laquelle RI, R2, R3, Y et n sont tels que définis en formule générale (I) et Z représente un radical amino, + soit, lorsque R4 représente le radical -CO-CH(NH2)-CH2SH, par action d'un acide aminé protégé de formule générale HO2C-CH(NHGI)-CH2SG2 (m) dans laquelle Gl représente un groupement protecteur d'une fonction amino tel qu'un radical benzyloxycarbonyle, tert.butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle, et G2
représente un groupement protecteur de fonction mercapto tel que trithyle (-CPh3).
Avantageusement, selon l'invention, G1 représente un radical BOC et G2 représente
un radical trityle (-CPh3).
Généralement, cette réaction est effectuée par couplage de l'acide aminé
convenablement protégé, par exemple en présence de 2-(1H-benzotriazole-lyl)-
1,1,3,3-tétraméthyluronium, hexafluorophosphate (HBTU), de N-
hydroxybenzotriazole (HOBT) et de diisopropyléthylamine dans un solvant organique par exemple constitué d'un mélange de N-méthylpyrrolidone (NMP) et diméthylformamide (DMF), suivie d'une réaction de déprotection des groupes protecteurs des groupes amrnino et mercapto. * soit lorsque R4 représente le radical -CH2-CH(NH2)-CH2SH, par action d' un réactif de formule générale H
O + " SG2
NHGJ (IV),
dans laquelle G. et G2 sont définis comme précédemment, suivie d'une réaction de déprotection des radicaux amino et mercapto par cleavage des groupes protecteurs G
et G2.
Généralement, la réaction du produit de formule générale (IV) sur le produit de formule générale (Il) est effectuée dans des conditions d'amination réductrice, notamment en opérant par exemple dans un solvant organique tel que l'acétonitrile, en présence d'acide tel que l'acide acétique, éventuellement sur tamis moléculaire 3 A, puis par action d'un composé réducteur, tel que le cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN) ou le triacétoxyborohydrure de sodium ( NaBH(OCOCH3)3) ou le complexe BH3. pyridine, en opérant dans un solvant organique tel que l'éthanol, à une
température de préférence comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant.
Le produit de formule générale (IV) peut être obtenu à partir du produit de formule générale MeN/ OMe
O SG2
NHG1
dans laquelle Gl et G2 sont définis comme précédemment, selon la méthode décrite
dans la demande de brevet EP 0 618 221.
Généralement, la réaction de déprotection des radicaux amino et thiols par cleavage des groupes Gl et G2 s'effectue par adaptation ou analogie des méthodes de déprotection connues décrites par T.W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991); on préférera notamment opérer dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane, en présence d'acide trifluoroacétique (TFA) et éventuellement de triéthylsilane et à température de préférence ambiante, I1 soit, lorsque R4 représente un radical de formule Ri2 Ril pour lequel Ril et Ri2 sont tels que définis en formule générale (I), par action d'un réactif de formule générale Ril Ri2 (V)
pour lequel Ri, et Ri2 sont définis comme précédemment.
La réaction du produit de formule générale (V) sur le produit de formule générale (1I) est effectuée dans des conditions d'amination réductrice: généralement, en opérant dans un solvant organique tel que l'acétonitrile, en présence d'acide tel que l'acide acétique, éventuellement sur tamis moléculaire 3 A, puis par action d'un composé réducteur, tel que le cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN) ou le triacétoxyborohydrure de sodium ( NaBH(OCOCH3)3), ou le complexe BH3. pyridine en opérant par exemple dans un solvant organique tel que l'éthanol, à une température
de préférence comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant.
Les produits de formule générale (V) peuvent être obtenus commercialement ou par fonctionnalisation de carboxaldéhydes disponibles commercialement selon les méthodes décrites par Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New
York, 1989.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle Ri. R2, R3, R4, Y et n sont tels que définis en formule générale (I) et X représente un atome d'azote substitué par Rs représentant un radical alkyle, aralcyle ou hétérocycloalkyle, peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (I) dans laquelle Rl, R2, R3, R4, Y et n sont tels que définis en formule générale (I) et X représente un atome d'azote substitué par Rs=H par alkylation avec Rs-Hal, o R5 représente un radical alkyle, aralkyle ou hétérocycloalkyle, et Hal représente un atome d'halogène, en opérant par exemple en présence d'une base, notamment une base minérale telle que le carbonate de potassium, dans un solvant organique tel que l'acétonitrile, et à température de
préférence ambiante.
Les produits de formule générale (I) obtenus à l'issue du procédé selon l'invention peuvent présenter différentes formes stéréoisomères, énantiomeres et/ou diastéréoisomères, qui peuvent être séparées par les méthodes de séparation classique, telles que la chromatographie ou la cristallisation. Pour les diastéréoisomères, on emploiera de préférence la chromatographie liquide à haute performance sur colonne de silice (phase normale, phase inverse Cls, ou phase chirale, notamment pour les énantiomères la chromatographie sur colonne chirale, telle que celle de type Pirkle (Pirkle et coll., Asymetric Synthesis, vol. l, Academic Press (1983)), ou par synthèse
à partir des précurseurs chiraux.
Les produits de formule générale (II) dans laquelle RI, R2, R3, Y et n sont tels que définis en formule générale (I) et Z représente un radical amino peuvent être obtenus à partir de produits de formule générale (II) correspondants dans laquelle R1, R2, R3, Y et n sont tels que définis en formule générale (I) et Z représente un radical nitro, par exemple par réduction catalytique, sous atmosphère d'hydrogène, notamment au moyen de Palladium sur charbon, en opérant par exemple dans un solvant organique, tel qu'un alcool, comme l'éthanol, à une température de préférence comprise entre C et la température d'ébullition du solvant, ou encore au moyen de chlorure
d'étain, en opérant dans un solvant organique, tel qu'un alcool, comme l'éthanol.
Les produits de formule générale (II) dans laquelle R1, R2, R3 et n sont tels que définis en formule générale (I), Z représente un radical amino et Y représente un radical -SO2 peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (II) correspondants, dans laquelle R1, R2, R3, et n sont tels que définis en formule générale (I), Y représente un radical -SO2 et Z représente un radical amino protégé -NHG, G représentant un groupe protecteur de la fonction amino, tel que BOC, - COalkyle, tel que -COCH3, -COCF3, en opérant par adaptation ou application des méthodes de déprotection connues décrites par T.W. Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991); Les produits de formule générale (1) dans laquelle R2, R3, R4, Y et n sont tels que définis en formule générale (I), X représente un atome d'oxygène et RI représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, peuvent être obtenus à partir des composés correspondants de formule générale (II) dans laquelle R2, R3, Y et n sont tels que définis comme précédemment, Z représente un radical -OR4, R4 étant défini comme précédemment, et R1 représente un atome d'hydrogène par exemple par action d'une base, telle qu'un hydrure de métal alcalin, l'hydrure de sodium par exemple, suivie éventuellement de la réaction d'alkylation de l'atome d'azote avec Rl -Hal, o R1 représente un radical alkyle ou aralkyle. On peut procéder de la même façon, pour obtenir les produits de formule générale (II) dans laquelle R2, R3, Y et n sont définis comme précédemment, Z représente un radical nitro et RI représente un radical alkyle ou aralkyle, à partir des composés correspondants de formule générale (II) dans laquelle R2, R3, Y et n sont tels que définis comme précédemment, RI
représente un atome d'hydrogène et Z représente un radical nitro.
Font également partie de la présente invention, les composés de formule générale (II)
(H2C 'N RI
1R3
Z (I
dans laquelle R1, R2, R3, Y et n sont tels que définis en formule générale (1) et Z représente un radical nitro, amino, éventuellement protégé, ou -OR4 avec R4 défini
comme en formule générale (1).
Les composés de formule générale (II) dans laquelle R2, R3, Y et n sont tels que définis précédemment, Z représente ou un radical -OR4 avec R4 défini comme précédemment, ou un radical nitro, ou un radical amnino protégé et RI représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (VI)
O N O
(C2 OR
(,%. f R RR 2
Z (VI)
dans laquelle R2, R3, Y et n sont tels que définis précédemment, Z représente un radical -OR4 ou un radical nitro ou un radical amino protégé et R représente un radical alkyle, tel que méthyle, par exemple par action d'une base aminée telle que l'hydrazine, en opérant dans un solvant organique tel qu'un alcool, comme l'éthanol, à des températures de préférence comprises entre 1 0 C et la température d'ébullition du
solvant, de préférence à une température voisine de 20 C.
Les produits de formule générale (VI) dans laquelle R2, R3, Y, R et n sont tels que définis précédemment, et Z représente un radical -OR4, R4 étant défini comme précédemment, peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (VI) dans laquelle R2, R3, Y, R et n sont tels que définis précédemment, et Z représente un radical -OH par réaction de substitution de l'atome dhydrogène par un radical -R4, au moyen de composés de formule générale Hal-R4, dans laquelle R4 est défini comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène, avantageusement le chlore ou le brome, en présence par exemple d'une base minérale, telle qu'un hydrure de métal alcalin, en particulier l'hydrure de sodium.en opérant à des températures de préférence
comprises entre 0 C et la température d'ébullition du solvant.
Les produits de formule générale (VI) dans laquelle R2, R3, R et n sont tels que définis précédemment, Y représente un radical carbonyle et Z représente un radical -OH ou un radical nitro peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (VII) CO2H Zo Z (Vil) dans laquelle Z est défini comme précédemment, par action des composés de formule générale (VIII)
N O
CH2 OR
H O
R R2 i3(V dans laquelle R, R2, R3 et n sont défminis comme précédemment. Généralement, cette réaction est effectuée en utilisant une forme activée des acides de formule générale (VII), préparée in situ ou non, telle qu'un halogénure, le chlorure de préférence, ou un anhydride mixte ou symétrique. Avantageusement, on opère au moyen de chlorure d'oxalyle, en présence d'une base organique ou minérale, de préférence une base aminée, telle que la triéthylamine dans un solvant organique, de préférence un solvant halogéné tel que le dichlorométhane, à des températures de
préférence comprises entre 1 0 C et la température d'ébullition du solvant.
Les composés de formule générale (VII) peuvent être obtenus commercialement lorsque Z représente un radical hydroxy, ou lorsque Z représente un radical nitro à partir de composés de formule générale (IX) Hal 02N dans laquelle Z est défini comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome, par application ou adaptation des
réactions de carboxylation connues.
avantageusement, cette réaction peut être effectuée par action de monoxyde de carbone, en présence de catalyseur, par exemple l'acétate de palladium, en présence de ligands du palladium, tels que des trialkylphosphines, comme la triphénylphosphine, en présence de bases, telles que l'acétate de sodium, et éventuellemnt en présence d'iodure de métal alcalin, tel que l'iodure de potassium. Cette réaction s'effectue dans un solvant organique, tel que le dirnéthylformamide, éventuellemnt en présence d'eau, à une température de préférence comprise entre 0 C et la température d'ébullition du solvant. Les composés de formule générale (IX) peuvent être obtenus selon la méthode de
J.Braun et coll., Ber.55, 1687 (1922).
Les composés de formule générale (VIII) dans laquelle R, R2, R3 et n sont définis comme précédemment peuvent être préparés à partir de composés de formule générale (X)
O N O
CHa
(C 1 2J
Hal (X) dans laquelle n est défini comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore ou le brome, par action de dérivés d'acides aminés de formule générale (XI) OR H2N(
R3 (XI)
dans laquelle R, R2 et R3 sont définis comme précédemment; cette réaction peut être effectuée en opérant par exemple au moyen d'une base organique ou minérale, telle que le carbonate de potassium, éventuellement en présence d'un halogénure de métal alcalin, de préférence l'iodure de potassium, dans un solvant organique tel que l'acétonitrile, à des températures de préférence comprises entre 0 C et la température
d'ébullition du solvant.
Les dérivés de phtalimides de formule générale (X) et les dérivés d'acides aminés de formule générale (XI) peuvent être obtenus commercialement ou éventuellement par fonctionnalisation de phtalimides ou acides aminésdisponibles commercialement selon les méthodes décrites par Larock, Comprehensive Organic Transformations,
VCH, New York, 1989.
De préférence, on préfère utiliser un acide aminé de série naturelle, étant entendu que la configuration de l'acide aminé peut être modifiée au cours de la réaction de couplage et que plusieurs stéréoisomères peuvent être obtenus à l'issue de cette
réaction.
Les produits de formule générale (VI) dans laquelle R2, R3, R et n sont tels que définis précédemment, Y représente un radical sulfonyle et Z représente un radical nitro ou amino protégé peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (XII) SO3H
(XII)
dans laquelle Z est défini comme précédemment, par action des composés de formule
générale (VIII)dans laquelle R, R2, R3 et n sont définis comme précédemment.
Généralement, cette réaction est effectuée en utilisant une forme activée des acides de formule générale (XII), éventuellement préparée in situ, telle qu'un halogénure, le chlorure de préférence. Avantageusement, on opère au moyen de chlorure de thionyle ou d'acide chlorosulfonique, suivi de l'action de l'amine (VIII) au sein d'un solvant organique tel que la pyridine ou le dichlorométhane, à une température de préférence
comprise entre 0 C et la température d'ébullition du solvant.
Les composés de formule générale (XII) peuvent être commerciaux, lorsque Z représente un radical nitro, ou lorsque Z représente un radical amino protégé, ils peuvent être préparés à partir des produits de formule générale (XII) pour lesquels Z représente un radical amino, par protection de la fonction amino, en opérant par application ou adaptation des
méthodes de protection des groupes fonctionnels décrites précédemment.
Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, chromatographie, cristallisation par exemple) ou chimiques (formation de
sels par exemple).
Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Ces sels font également partie de l'invention; avantageusement, les produits de formule
générale (I) selon l'invention peuvent se présenter sous forme de trifluoroacétate.
La présente invention a également pour objet toute composition pharmaceutique contenant au moins un produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils
soient inertes ou biologiquement actifs.
Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Comme exemple de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate,
maléate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-
b-oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate.
La présente invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions pathologiques liées aux voies de signalisations cellulaires,
associées à la farnésyle transférase, ou à leurs conséquences ou symptômes.
La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour inhiber la farnésyle transférase, et plus particulièrement pour inhiber la
farnésylation de l'oncogène ras.
Notamment, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires par inhibition de la farnésyle transférase et en particulier pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires, surexprimant l'une quelconque des oncoprotéines H-Ras, N-Ras ou K-Ras, ou présentant une mutation de l'un quelconque des
oncogènes ras correspondants.
L'invention concerne en particulier l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires, malignes ou bénignes, des cellules de divers tissus et/ou organes, comprenant les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le colon, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales, et incluant les pathologies suivantes: le psoriasis, la resténose, les turmeurs solides, le sarcome de Kaposi, les carcinomes, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les tératocarcinomes, les gliomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques, et les cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein,
du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules.
L'invention concerne tout particulièrement l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules, et plus avantageusement le cancer du colon et du pancréas, en
particulier du colon.
Le dit traitement peut être notamment effectué par inhibition de la croissance tumorale, notamment par inhibition de la farnésyle transférase, ou encore par
inhibition de la croissance de tumeurs exprimant l'oncogene ras activé.
Le traitement thérapeutique peut aussi être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (at, 3 ou 5) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées telles que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthynmide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogènes comme le tamoxifène, les
androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Un autre objet de la présente invention est toute association d'un produit de formule générale (I) avec un ou plusieurs composés compatibles et pharmacologiquement actifs et/ou un traitement radiothérapique afin d'obtenir un effet thérapeutique synergique, lesdits composés étant préférentiellement des principes actifs connus pour leur activité inhibitrice de la prolifération cellulaire et particulièrement pour leur activité dans le traitement du cancer; ils peuvent être préférentiellement des composés antiprolifératifs agissant à l'un quelconque des stades de la voie de signalisation de l'oncogène ras comme un inhibiteur de protéine tyrosine kinase, ou un autre inhibiteur de farnésyle transférase, ou un inhibiteur de HMG-Co- réductase, ou les composés
cytotoxiques utilisés habituellement dans le traitement du cancer.
Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces
conditions pathologiques.
Les produits selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou
ou intrapéritonéale ou rectale, de préférence par voie orale.
Les compositions pour administration orale comprennent des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention
est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon.
Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par
exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des
sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tel que l'eau ou l'huile de paraffine.
Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les
diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des
solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions.
Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propyleneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout
autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent
contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao.
Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale, et notamment un traitement cytostatique. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent et aussi longtemps
que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré.
Généralement, les doses sont comprises, chez l'homme, entre 0,1 et 10000 mg/kg par jour, préférentiellement comprises entre 100 et 2000 mg/kg par jour, de préférence par voie orale. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé
général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de
l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
L'exemple 17 illustre des compositions selon l'invention.
Les exemples suivants sont présentés à titre illustratif et non linmitatif de la
présente invention.
EXEMPLE 1: Préparation de 4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1-
naphtyl-carbonyl]-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine Le 1-bromo6-nitro-naphtalene est préparé selon la méthode de BRAUN, J et
coll., Ber., 55, 1687, 1922.
A une solution composée de 21,4 g de I -bromo-6-nitro-naphtalene dans 425 cm3 de diméthylformamide et 3 cm3 d'eau, on ajoute 33,3 g d'acétate de potassium, 14,1 g d'iodure de potassium, 4,45 g de triphénylphosphine puis 1,9 g de diacétate de palladium. Le mélange réactionnel est agité sous atmosphère de monoxyde de carbone pendant 6heures à une température voisine de 130 C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu, est repris dans 450 cm3 d'eau et 200 cm3 d'acétate d'éthyle, alcalinisé par 30 cm3 de solution aqueuse 10 N de soude, puis filtré sur verre fritté garni de célite. La phase aqueuse est lavée deux fois par 150 cm3 d'acétate d'éthyle, acidifiée par 85 cm3 de solution aqueuse 11,8 N d'acide chlorhydrique, puis extraite trois fois par 150 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées deux fois par 100 cm3 d'eau, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est repris par
cm3 de pentane, essoré et séché. On obtient 15,8 g (85 %) d'acide 6nitro-
naphtalène-l-carboxylique sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz, (CD3)2SO d6, 6 en ppm): 7,81 (t, J = 8 Hz, 1H: H3 du naphtyle); de 8,30 à 8,45 (mt, 1H: H8 du naphtyle); de 8, 30 à 8,45 et 8,52 (respectivement mt et d, J = 8 Hz, 1H chacun: H4 et H2 du naphtyle); de 9,00 à 9,15 (mt, 2H: H7 et H5 du naphtyle); de 13,05 à
13,65 (mf étalé, 1H: COOH).
A une solution composée de 10 g de chlorhydrate de l'ester méthylique de la
L-méthionine dans 250 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 13,1 g de N-(2bromoéthyl)-
phtalimide, 8,3 g d'iodure de potassium et 26,5 g de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures au reflux de l'acétonitrile. La suspension est filtrée, puis le filtrat concentré sous pression réduite. Le résidu est
purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane-
acétate d'éthyle (7-3 en volumes). On obtient 7,4 g (44 %) d'ester méthylique de la N-(2-phtalimido-éthyl)-L-méthionine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz, (CD3)2SO d6, ô en ppm): de 1,55 à 1,85 (mt, 2H: CH2 du méthyl-thio-éthyle); 1,95 (s, 3H: SCH3); 2,29 (mf, 1H: NH); 2,42 (t, J = 7,5 Hz, 2H: CH2S) 2,60 et 2,84 (2 mts, 1H chacun: CH2N); de 3,25 à 3,40 (mt: 1H correspondant au NCHCO); de 3,50 à 3,75 (mt, 2H: CH2-phtalimido); 3,62 (s, 3H: COOCH3); de 7,80 à 7,95 (mt, 4H: H
aromatiques du phtalimido).
A une solution composée de 2,17 g d'acide 6-nitro-naphtalène-lcarboxylique dans 100 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 1,33 cm3 de chlorure d'oxalyle, puis 0,1 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 20 C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est mis en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne, et ajouté à une solution composée de 3, 36 g d'ester méthylique de la N-(2-phtalimido-éthyl)-L-méthionine et 2,8 cm3 de triéthylamine dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à une température voisine de 20 C. La solution est filtrée, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (9-1 en volumes). On
obtient 4g (74 %) d'ester méthylique de la N-(6-nitro-l-naphtylcarbonyl)-N-(2-
phtalimido-éthyl)-L-méthionine sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 393 K, 6 en ppm): de 1,90 à 2,80 (mt, 4H: 2 CH2 du méthyl-thio-éthyle); 2,09 (s large, 3H: SCH3); de 3,45 à 4, 00 (mt, 4H: phtalimidoCH2CH2NCO); 3,70 (s, 3H: COOCH3); 4,56 (mf, 1H: NCHCO); de 7,60 à 8,15 (mt, 7H: H3 - H4 - H8 du naphtyle et H aromatiques du phtalimido); 8,15 (d large, J -= 9 Hz, 1H: H7 du naphtyle); 8,29 (d, J
= 8 Hz, 1H: H2 du naphtyle); 8,89 (s large, 1H: H5 du naphtyle).
* A une solution composée de 2,9 g d'ester méthylique de la N-(6-nitro-1-
naphtyl-carbonyl)-N-(2-phtalimido-éthyl)-L-méthionine dans 92 cm3 d'éthanol, on ajoute 2,6 cm3 d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 72 heures à une température voisine de 20 C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est mis en solution dans 150 cm3 de dichlorométhane et lavé deux fois par cm3 d'eau. La solution est filtrée, séchée sur du sulfate de magnésium, puis
concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 1,1 g (49 %) de 3(S)(2-
méthylthio-éthyl)-4-(6-nitro- 1 -naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes: spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO
d6, à une température de 393 K, 6 en ppm): de 2,00 à 2,40 (mt, 2H: CH2 du méthyl-
thio-éthyle); 2,08 (s large: les 3H correspondant au SCH3); de 2,55 à 2, 80 (mt, 2H: CH2S); de 3,05 à 3,50 (mt: les H correspondant au CONCH2CH2NCO); 7,66 (mf, 1H: CONH); de 7,75 à 7,85 (mt, 2H: H3 et H4 du naphtyle); 8,03 (d, J = 9 Hz, 1H: H8 du naphtyle); 8,29 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H: H7 du naphtyle); 8,36 (mt, 1H: H2 du
naphtyle); 9,00 (d, J = 2 Hz, 1H: H5 du naphtyle).
A une solution composée de 1,1 g de 3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-4-(6-nitro1-
naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine dans 6 cm3 d'éthanol et 22 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 3,2 g de dihydrate de chlorure d'étain (II). Le mélange reactionnel est agité pendant 1,5 heures à une temperature voisine de 70 C, versé sur 45 cm3 d'eau puis amené à pH voisin de 7 par addition d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 %.Le mélange obtenu est filtré sur verre fritté garni de célite. La solution est extraite deux fois par 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à
sec sous pression réduite. On obtient 0,99 g (rendement quantitatif) de 4-(6-amino-1-
naphtyl-carbonyl)-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO
d6, à une température de 393 K, 6 en ppm): de 2,00 à 2,35 (mt, 2H: CH2 du méthyl-
thio-éthyle); 2,08 (mf, 3H: SCH3); de 2,55 à 2,75 (mt, 2H: CH2S); de 3, 10 à 3,40 (mt: les H correspondant au CONCH2CH2NCO); de 4,40 à 5,20 (mf très étalé: 1H correspondant au NCHCO); 5,15 (s large, 2H: NH2); 6,96 (d, J = 2 Hz, 1H: H5 du naphtyle); de 7,00 à 7,10 (mt, 2H: H4 et H7 du naphtyle); 7,34 (t, J = 8 Hz, 1H: H3 du naphtyle); 7,49 (d, J = 9 Hz, 1H: H8 du naphtyle); de 7,55 à 7,65 (mt, 1H
CONH); 7,59 (d, J = 8 Hz, 1H: H2 du naphtyle).
A une solution composée de 0,99 g de 4-(6-amino-l1-naphtyl-carbonyl)3(S)-
(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine dans 100 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 2,6 g de S-triphénylméthyl-N-tert-butoxycarbonyl-L-cystéinal et du tamis moléculaires (4 ). Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 20 C, puis on ajoute 1,7 g de triacétoxy-borohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant 72 heures à une température voisine de 20 C, filtré, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane- acétate
d'éthyle (9-1 en volumes), puis au méthanol. On obtient 0,8 g (30 %) de 4-[6-(2(R)-
tert-butoxycarbonylamino-3 -triphénylméthylthio-propylamino)- I -naphtylcarbonyl]-
3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucleaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 393 K, 5 en ppm): 1, 38 (s, 9H: OC(CH3)3); de 2,00 à 2,75 (mt, 6H: les 2 CH2S et CH2 du méthyl-thio-éthyle); 2,06 (s large: les 3H correspondant au SCH3); de 3, 05 à 3,45 (mt, 6H: CONCH2CH2NCO et CH2N de la propylamine); 3,74 (mt, 1H: CHN de la propylamine); de 4,60 à 5,05 (mf très étalé: 1H correspondant au NCHCO); 6,80 (s large, 1H: H5 du naphtyle); 6,96 (d large, J = 9 Hz, I H: H7 du naphtyle); de 7,00 à 7,40 (mt, 17H: H aromatiques du triphénylméthyle - H3 et H4 du naphtyle); de 7,45
à 7,65 (mt, 2H: H2 et H8 du naphtyle).
A une solution composée de 0,5 g de 4-[6-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino3-
triphénylméthylthio-propylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl]-3(S)-(2méthylthio-éthyl)-2-
oxo-pipérazine dans 4cm3 de dichlorométhane et 0,15 cm3 de triéthylsilane, on ajoute 4 cm3 d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à une température voisine de 20 C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré deux fois par 5 cm3 de pentane, deux fois par 5 cm3 d'hexane, deux fois par 5 cm3 d'éther éthylique, puis séché sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C1 8) en éluant avec un mélange acétonitrile-eau contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. Après
lyophilisation, on obtient 0,1 g (15 %) de trifluoroacétate de 4-[6(2(R)-amino-3-
mercapto-propylamino)- I -naphtyl-carbonyl]-3 (S)-(2-méthylthio-éthyl)-2oxo-
pipérazine sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO
d6, à une température de 393 K, ô en ppm): de 1,95 à 2,30 (mt, 2H: CH2 du méthyl-
thio-éthyle); 2,07 (mf, 3H: SCH3); de 2,50 à 2,75 (mt, 2H: CH2S du méthyl-thio-
éthyle); de 2,75 à 3,45 (mt: les 6H correspondant au CONCH2CH2NCO et CH2S); de 3,50 à 3,65 (mt, 2H: CH2N de la propylamine); 3,72 (mt, 1H: CHN de la propylamine); de 4,55 à 5,15 (mf très étalé: 1H correspondant au NCHCO); 6,97 (d, J = 2 Hz, 1H: H5 du naphtyle); 7,11 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H: H7 du naphtyle); 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H: H4 du naphtyle); 7,40 (t, J = 8 Hz, 1H: H3 du naphtyle); 7,57 (d, J =9 Hz, 1H:H8dunaphtyle);7, 63(mf, lH:CONH);7,68(d, J = 8 Hz, lH:H2du naphtyle). -analyse élémentaire: C21H28N402S2, 1,8 CF3CO2H Calculé (%):C =46, 32; H =4,71 N = 8,78; S = 10,05 Trouvé (%):C =46,52; H =4,51 N =8,73; S 9,80
EXEMPLE 2: Préparation de 4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1-
naphtyl-carbonyll-3(S)-benzyl-2-oxo-pipérazine En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'ester méthylique de la N(2-phtalimido-éthyl)-L-méthionine, mais à partir de 10 g du chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-phénylalanine, on obtient 3,5 g (20 %) d'ester méthylique de la N-(2-phtalimido-éthyl)-L-phénylalanine sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz, (CD3)2SO d6, ô en ppm): 2,26 (mt, 1H: NH); 2,65 et de 2,70 à 2,90 (2 mts, 1H chacun: CH2N) 2,78 (d, J = 6,5 Hz, 2H: ArCH2); de 3,40 à 3,75 (mt, 3H CH2-phtalimido et NCHCO); 3,53 (s, 3H: COOCH3); de 7,05 à 7,25 (mt, 5H H aromatiques du
phényle); de 7,80 à 7,95 (mt, 4H: H aromatiques du phtalimido).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'ester méthylique de la N-(6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-N-(2-phtalimidoéthyl)-L-méthionine, mais à partir de 3,5 g d'ester méthylique de la N(2-phtalimido-éthyl)-L-phénylalanine, on
obtient 3,9 g (70 %) d'ester méthylique de la N-(6-nitro-1-naphtylcarbonyl)-N-(2-
phtalimido-éthyl)-L-phénylalanine sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 393 K, 6 en ppm): de 3,15 à 3,30 et 3,42 (respectivement mt et dd, J = 14 et 6 Hz: les 2H correspondant au CH2Ar); de 3,30 à 3,85 (mf: les 4H correspondant au phtalimidoCH2CH2NCO); 3,69 (s, 3H: COOCH3); 4,67 (dd, J = 9 et 6 Hz, 1H NCHCO); de 7,05 à 7,50 (mt: les 5H correspondant aux H aromatiques du phényle); de 7,60 à 7,90 (mt: les 6H correspondant aux H4 - H8 du naphtyle et H aromatiques du phtalimido); 7,67 (t, J = 8 Hz, 1H correspondant au H3 du naphtyle); 8,06 (d large, J = 9 Hz, 1H chacun: H7 du naphtyle); 8,27 (d, J = 8 Hz, 1H: H2 du
naphtyle); 8,86 (s large, 1H: H5 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple I pour la préparation de la 3(S)-(2-
méthylthio-éthyl)-4-(6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de
3,9 g d'ester méthylique de la N-(6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-N-(2phtalimido-éthyl)-
phénylalanine, on obtient 1,9 g (70 %) de 2(S)-benzyl-4-(6-nitro- 1 naphtyl-carbonyl)-
2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 383 K, 6 en ppm): de 2,85 à 3,60 (mt, 6H: CONCH2CH2NCO et ArCH2); de 7,05 à 7,90 (mt, 8H : H3 - H4 - H8 et H aromatiques du phényle); 8,12 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H: H7 du naphtyle); 8,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H: H2 du naphtyle); 8,91 (d, J = 2 Hz, 1H: H5 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple I pour la préparation de la 4-(6-amino-1-
naphtyl-carbonyl)-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 1,9 g de 3(S)-benzyl-4-(6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxopipérazine, on obtient I g (58 %) de 4-(6-amino-1-naphtyl-carbonyl)3(S)-benzyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 383 K, 6 en ppm): de 2,90 à 3,45 (mt, 6H: CONCH2CH2NCO et CH2Ar); de 6,85 à 7,00 (mt, 2H : H7 et H5 du naphtyle); de 7,05 à 7,45 (mt, 8H: H2 - H3 - H4 du naphtyle et H
aromatiques du phényle); 7,52 (d, J = 9 Hz, 1H: H8 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)tert-
butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)- 1 -naphtylcarbonyl]-3(S)-
(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 1 g de 4-(6amino-1-naphtyl-
carbonyl)-3(S)-benzyl-2-oxo-pipérazine, on obtient 1,8 g (80 %) de 3(S)benzyl-4-[6- (2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)- 1 -
naphtyl-
carbonyl]-2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 393 K, 6 en ppm): 1,40 (s, 9H: OC(CH3)3); de 2,40 à 2,70 (mt: les 2H correspondant au CH2S); de 2,90 à 3,65 (mt, 6H: CONCH2CH2NCO et CH2N de la propylamine); 3,16 (d, J = 6 Hz, 2H: CH2Ar); 3,74 (mt, 1H: CHN de la propylamine); de 4,55 à 5,35 (mf très étalé: 1H correspondant au NCHCO); 6,75 (s large, 1H: H5 du naphtyle); de 6,80 à 7,00 (mt, 2H: H4 et H7 du naphtyle); de 7,10 à 7,45 (mt, 21H: H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du phényle et H3 du naphtyle); de 7,50 à 7,85 (mt,
2H: H2 et H8 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)-
amino-3-mercapto-propylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl]-3 (S)-(2-méthylthioéthyl)-2-
oxo-pipérazine, mais à partir de 1,8 g de 3(S)-benzyl-4-[6-(2(R)- tert-
butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)- 1-naphtylcarbonyl]-2-
oxo-pipérazine, on obtient 0,38 g (30 %) de trifluoroacétate de 4-[6(2(R)-amino-3-
mercapto-propylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl]-3(S)-benzyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, 8 en ppm): de 2,70 à 3,80 (mt: les 11H correspondant au CONCH2CH2NCO - CH2Ar - et aux CH2S et NCH2CHN de la propylamine); de 4,90 à 5,50 (mftrès étalé: 1H correspondant au NCHCO); de 6,90 à 7,05 (mt, 2H: H7 et H5 du naphtyle); de 7,15 à 7,40 (mt, 8H: H2 - H3 - H4 du naphtyle et H aromatiques du phényle); de 7,60 à 7,75 (mt, 2H: H8 du naphtyle et
CONH).
- analyse élémentaire: C25H28N402S, 1,5 CF3CO2H Calculé (%): C= 54,28; H = 4,8 N 9,04; = 5,17 Trouvé (%): C 54,5; H = 4,64; N =9,21; S =4,71
EXEMPLE 3: préparation de 4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-l-
naphtyl-carbonyl]-3(S)-hydroxyméthyl-2-oxo-pipérazine En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'ester méthylique de la N-(2phtalimido-éthyl)-L-méthionine, mais à partir de 5 g du chlorhydrate de l'ester méthylique de la O-tert-butyl-L-sérine, on obtient 5 g (60 %) d'ester méthylique de la O-tert-butyl-N-(2-phtalimido-éthyl)-L-sérine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, 6 en ppm): 1,04 (s, 9H: OC(CH3)3); 2,17 (mt, 1H: NH); 2,68 et 2,84 (2 mts, 1H chacun: CH2N); de 3,30 à 3,50 (mt: les 3H correspondant aux CH2O et NCHCO); de 3,55 à 3,80 (mt, 2H: CH2- phtalimido); 3,62 (s, 3H: COOCH3); de 7,80 à 7,95
(mt, 4H: H aromatiques du phtalimido).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'ester méthylique de la N-(6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-N-(2-phtalimido-éthyl)-Lméthionine, mais à partir de 3,83 g d'ester méthylique de la O-tertbutyl-N-(2-phtalimido-éthyl)-L-sérine,
on obtient 5 g (85 %) d'ester méthylique de la O-tert-butyl-N-(6-nitro-lnaphtyl-
carbonyl)-N-(2-phtalimido-éthyl)-L-sérine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 393 K, 6 en ppm): de 0,95 à 1,45 (mf, 9H: OC(CH3)3); de 3,40 à 4,40 (mt, 6H: phtalimidoCH2CH2NCO et CH2O); 3,69 (s: les 3H correspondant au COOCH3); de 7,55 à 8,25 (mt, 7H: H3 - H4 - H8 du naphtyle et H aromatiques du phtalimido); 8,05 (d large, J = 9 Hz, 1H: H7 du naphtyle); 8,30 (d large, J = 8 Hz, 1H: H2 du
naphtyle); 8,91 (s large, 1H: H5 du naphtyle).
En opérant comrnme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 3(S)-(2-
méthylthio-éthyl)-4-(6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de
5 g d'ester méthylique de la O-tert-butyl-N-(6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)N-(2-
phtalimido-éthyl)-L-sérine, on obtient 2,8 g (85 %) de 3(S)-tertbutoxymethyl-4-(6-
nitro-l-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, 6 en ppm): 1,22 (s, 9H: OC(CH3)3); de 3,05 à 4,10 (mt: les H correspondant au CONCH2CH2NCO et OCH2); de 7,70 à 7,80 (mt, 2H: CONH et H4 du naphtyle); 7,82 (t, J = 7,5 Hz, 1H: H3 du naphtyle); 8, 12 (d, J = 9 Hz, 1H: H8 du naphtyle); 8,27 (dd, J = 9 et 2,5 Hz, 1H: H7 du naphtyle); 8,37 (dd,
J = 7,5 et 2 Hz, 1H: H2 du naphtyle); 9,02 (d, J = 2,5 Hz, 1H: H5 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-(6-amino-1-
naphtyl-carbonyl)-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 2,8 g de 3(S)-tert-butoxyméthyl-4-(6-nitro-1-naphtylcarbonyl)-2-oxo-pipérazine, on
obtient 1,9 g (75 %) de 4-(6-amino- 1 -naphtyl-carbonyl)-3(S)-tertbutoxyméthyl-2-
oxo-pipérazine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 393 K, ô en ppm): 1, 22 (s, 9H: OC(CH3)3); de 3,10 à 3,30 - 3,57 et de 3,75 à 4,00 (3 mts: les H correspondant aux CONCH2CH2NCO et CH20) de 4,55 à 4,90 (mf étalé: 1H correspondant au NCHCO); 5,05 (mf, 2H: NH2); 6,96 (d, J = 2 Hz, 1H: H5 du naphtyle); de 7,00 à 7,10 (mt, 2H: H4 et H7 du naphtyle); 7,33 (t, J = 8 Hz, 1H: H3 du naphtyle); 7,53 (mf, 1H: CONH); de 7,50 à
7,65 (mt, 2H: H2 et H8 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple I pour la préparation de la 4-[6-(2(R)tert-
butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)- l -naphtylcarbonyl]-3(S)-
(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 1,7g de 4-(6amino-1- naphtyl-carbonyl)-3(S)-tert-butoxyméthyl-2-oxo-pipérazine, on obtient 1,5 g (40 %)
de 4-[6-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthiopropylamino)- 1 -
naphtyl-carbonyl]-3(S)-tert-butoxyméthyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, 6 en ppm): 1,22 (s, 9H: OC(CH3)3); 1,39 (s, 9H: COOC(CH3)3); de 2,35 à 2,60 (mt: les 2H correspondant au CH2S); de 2,70 à 4,10 (mt: les 9H correspondant aux CONCH2CH2NCO - CH20 et au NCH2CHN de la propylamrnine); de 4,50 à 5,10 (mftrès étalé: 1H correspondant au NCHCO); 5,53 (t, J = 6 Hz, 1H:NHAr);6,28(dlarge, J = 9 Hz, 1H:NHCOO);6,79(d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle); 6,96 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H: H7 du naphtyle); 7,07 (d, J = 7,5 Hz, IH: H4 du naphtyle); de 7,15 à 7,45 (mt, 16H: H aromatiques du triphénylméthyle
et H3 du naphtyle); 7,60 (mt, 2H: H2 et H8 du naphtyle); 7,69 (mf, 1H: CONH).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)-
amino-3-mercapto-propylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl]-3 (S)-(2-méthylthioéthyl)-2-
oxo-pipérazine, mais à partir de 1,5 g de 4-[6-(2(R)-tertbutoxycarbonylamino-3-
triphénylméthylthio-propylamino)- I -naphtyl-carbonyl]-3(S)-tertbutoxyméthyl-2-oxo-
pipérazine, on obtient 0,3 g (25 %) de trifluoroacétate de 4-[6-(2(R)amino-3-
mercapto-propylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl]-3(S)-hydroxyméthyl-2-oxopipérazine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, 6 en ppm): de 2,80 à 3,05 (mt, 2H: CH2S); de 3,00 à 4,15 (mt: les 9H correspondant aux CONCH2CH2NCO CH20 - et au NCH2CHN de la propylamine); de 4,50 à 5,10 (mf très étalé: 1H correspondant au NCHCO); 6,98 (d, J = 2 Hz, 1H: H5 du naphtyle); 7,09 (dd, J = 9 et 2,5 Hz, 1H: H7 du naphtyle); 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H: H4 du naphtyle); 7,40 (t, J = 8 Hz, 1H: H3 du naphtyle); de 7,60 à 7,85 (mt, 2H: CONH et H8 du naphtyle); 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H
: H2 du naphtyle).
- analyse élémentaire: C19H24N403S, 1,75 CF3CO2H Calculé (%): C = 45,96; H = 4,41; N = 9,53; S = 5,45 Trouvé (%): C=45,8; H = 5,0; N=9,74; S = 5,05
EXEMPLE 4: préparation de 4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1-
naphtyl-carbonyll-3(S)-butyl-2-oxo-pipérazine En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'ester méthylique de la N-(2phtalimido-éthyl)-L-méthionine, mais à partir de 5 g du chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-norleucine, on obtient 5,3 g (60 %) d'ester méthylique de la N-(2-phtalimido-éthyl)-L-norleucine sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, ô en ppm): 0,76 (t, J = 6 Hz, 3H : CH3 du butyle); 1,17 (mt, 4H: les 2 CH2 centraux du butyle); 1,46 (mt, 2H: CH2 du butyle); 2,63 et 2,82 (2 mts, 1H chacun: CH2N); 3,24 (t, J = 6 Hz, 1H: NCHCO) de 3,55 à 3,75 (mt, 2H: CH2-phtalimido); 3,60 (s, 3H: COOCH3); de 7,75 à 7,90
(mt, 4H: H aromatiques du phtalimido).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'ester méthylique de la N-(6-nitro- 1 -naphtyl-carbonyl)-N-(2-phtalimido-éthyl)L-méthionine, mais à partir de 3,8 g d'ester méthylique de la N-(2phtalimido-éthyl)-L-norleucine, on
obtient S g (95 %) d'ester méthylique de la N-(6-nitro-l-naphtylcarbonyl)-N-(2-
phtalimido-éthyl)-L-norleucine sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6 à une température de 383 K, 8 en ppm): 0,60 à 1,10 (mf, 3H: CH3 du butyle); de 1,10 à 2,40 (mf, 6H: les 3 CH2 du butyle); de 3,40 à 4,20 (mf, 4H: phtalimidoCH2CH2NCO); 3,71 (s, 3H: COOCH3); de 4,20 à 4,80 (mf, 1H NCHCO); de 7,60 à 8,10 (mt, 7H: H3 - H4 H8 du naphtyle et H aromatiques du phtalimido); 8,20 (d large, J = 9 Hz, 1H: H7 du naphtyle); 8,34 (d, J = 8 Hz, 1H
H2 du naphtyle); 8,96 (s large, 1H: H5 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple I pour la préparation de la 3(S)-(2-
methylthio-éthyl)-4-(6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 5 g d'ester méthylique de la N-(6-nitro-1-naphtylcarbonyl)-N-(2-phtalimido-éthyl)-L-
norleucine, on obtient 2,5 g (75 %) de 3(S)-butyl-4-(6-nitro-1-naphtylcarbonyl)-2-
oxo-pipérazine sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 413 K, ô en ppm): 0,91 (t, J = 7 Hz, 3H: CH3 du butyle); 1,35 et 1,46 (2 mts, 2H chacun: les 2 CH2 centraux du butyle); de 1,80 à 2,05 (mt, 2H: CH2 du butyle); de 3,15 à 3, 45 et de 3,60 à 3,80 (respectivement mt et mf étalé, 4H en totalité: CONCH2CH2NCO); de 4,50 à 4,80 (mf étalé, 1H: NCHCO); 7,35 (mf, 1H: CONH); 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H: H4 du naphtyle); 7,78 (t, J = 8 Hz, 1H: H3 du naphtyle); 8,03 (d, J = 9 Hz, 1H: H8 du naphtyle); 8,27 (mt, IH: H7 du naphtyle); 8,33 ( d, J = 8 Hz, 1H: H2 du naphtyle); 8,96 (s large, 1H: H5 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-(6-amino-1-
naphtyl-carbonyl)-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 2,5 g de 3(S)-butyl-4-(6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxopipérazine, on obtient 0,8 g (40 %) de 4-(6-amino-1-naphtyl-carbonyl)3(S)-butyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide ocre dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, 6 en ppm): 0,90 (mf, 3H: CH3 du butyle); de 1,20 à 1,55 (mf, 4H: les 2 CH2 centraux du butyle); de 1,75 à 2,05 (mf, 2H: CH2 du butyle) de 3,00 à 3,45 (mt, 4H: CONCH2CH2NCO); de 4,45 à 5,10 (mf très étalé: 1H correspondant au NCHCO); 5,18 (s large, 2H: NH2); 6,94 (d, J = 2 Hz, 1H: H5 du naphtyle); de 6,95 à 7,10 (mt, 2H: H4 et H7 du naphtyle); 7,33 (t, J = 8 Hz, 1H: H3 du naphtyle); 7,48 (d, J = 9 Hz, 1H: H8 du naphtyle); 7, 54 (mf, 1H: CONH); 7,58
(d, J = 8 Hz, 1 H: H2 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)tert-
butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)- 1 -naphtylcarbonyl]-3(S)-
(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 0,8 g de 4-(6amino-1-
naphtyl-carbonyl)-3(S)-butyl-2-oxo-pipérazine, on obtient 0,9 g (50 %) de 4-[6-(2(R)-
tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)- l -naphtylcarbonyl]- 3(S)-butyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 383 K, 8 en ppm): de 0,80 à 1,00 (mf, 3H: CH3 du butyle); de 1,25 à 1,60 (mf, 4H: les 2 CH2 centraux du butyle); 1,40 (s, 9H: OC(CH3)3); de 1,80 à 2,10 (mf: les 2 H correspondant au CH2 du butyle); de 2,35 à 2,55 (mrt, 2H: CH2S); de 3,05 à 3,40 (mt, 4H: CONCH2CH2NCO); 3,15 (d, J = 5,5 Hz, 2H: CH2N de la propylamine); 3,73 (mrt, 1H: CHN de la propylamine); de 4,40 à 5,15 (mf très étalé: 1H correspondant au NCHCO); 6,80 (d, J = 2 Hz, 1H: H5 du naphtyle); 6,96 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H: H7 du naphtyle); 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H: H4 du naphtyle); de 7,15 à 7,40 (mt, 16H: H aromatiques du triphénylrnéthyle et H3 du naphtyle); 7,48 (d, J = 9
Hz, 1 H: H8 du naphtyle); 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H: H2 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)-
amniino-3-mercapto-propylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl]-3(S)-(2-méthylthioéthyl)-2-
oxo-pipérazine, mais à partir de 0,9g de 4-[6-(2(R)-tertbutoxycarbonylamino-3-
triphénylméthylthio-propylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl]-3 (S)-butyl-2-oxopipérazine,
on obtient 0,33 g (45 %) de trifluoroacétate de 4-[6-(2(R)-amino-3mercapto-
propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3(S)-butyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 383 K, ô en ppm): 0,89 (mf, 3H: CH3 du butyle); de 1,15 à 1,60 (mf, 4H: les 2 CH2 centraux du butyle); de 1,75 à 2,10 (mf, 2H: CH2 du butyle); de 3,00 à 3,65 (mt, 8H: CH2N et CH2S de la propylamine et CONCH2CH2NCO); de 3,65 à 3,80 (mrt, 1H: CHN de la propylamine); de 4,40 à 5,20 (mf très étalé: 1 H correspondant au NCHCO); 6,98 (d, J = 2 Hz, 1H: H5 du naphtyle); de 7,05 à 7,15 (mt, 2H: H4 et H7 du naphtyle); 7,38 (t, J = 8 Hz, 1H: H3 du naphtyle); 7,56 (d, J = 9 Hz, 1H: H8 du naphtyle); 7,67 (d, J
= 8 Hz, 1H: H2 du naphtyle).
- analyse élémentaire: C22H30N402S, 1,33 CF3CO2H Calculé (%): C = 52,31; H 5,58; N =9,89; S = 5,66 Trouvé (%): C =52,48; H =6,14; N 9,96; S =5,4
EXEMPLE 5: préparation de 4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1-
naphtyl-carbonyl]-3(R,S)-méthoxyméthyl-2-oxo-pipérazine Une suspension de 5 g de O-méthyl-DL-sérine dans 50 cm3 de méthanol,
refroidie à une température voisine de 4 C, est saturée par l'acide chlorhydrique gaz.
Le mélange réactionnel est agité pendant I heure à une température voisine de 20 C, puis pendant I heure à une température voisine de 50 C. Le mélange réactionnel est
concentré sous pression réduite, repris par 50 cm3 d'éther éthylique, essoré et séché.
On obtient 7,2 g (quantitatif) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la O-méthyl-
D,L-sérine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz, (CD3)2SO d6, 6 en ppm): 3,30 (s, 3H: OCH3); de 3,75 à 3,85 (mt, 2H: CH2O); 3,76 (s, 3H
COOCH3); 4,30 (mt, 1H: NCHCO); 8,76 (mf, 3H: NH3+).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'ester méthylique de la N-(2-phtalimido-éthyl)-L-méthionine, mais à partir de 7, 2 g du chlorhydrate de l'ester méthylique de la O-méthyl-D,L-sérine, on obtient 5 g (40 %) d'ester méthylique de la O-méthyl-N-(2-phtalimidoéthyl)-D,L-sérine sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, 5 en ppm): 2,04 (mf, 1H: NH); de 2,75 à 2,90 et 2,94 (2 mts, 1H chacun: CH2N); 3,24 (s, 3H: OCH3); de 3,40 à 3,55 (mt: les 3H correspondant aux CH20 et NCHCO); 3,64 (s, 3H: COOCH3); de 3,65 à 3,75 (mt,
2H: CH2-phtalimido); de 7,80 à 7,90 (mt, 4H: H aromatiques du phtalimido).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'ester méthylique de la N-(6-nitro-l1-naphtyl-carbonyl)-N-(2-phtalimido-éthyl)L-méthionine, mais à partir de 3,06 g d'ester méthylique de la O-méthylN-(2-phtalimido-éthyl)-D,L-sérine,
on obtient 3 g (60 %) d'ester méthylique de la O-méthyl-N-(6-nitro- 1 naphtyl-
carbonyl)-N-(2-phtalimido-éthyl)-D,L-sérine sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (200 MHz, (CD3)2SO d6 à une température de 373 K, 8 en ppm): de 3,10 à 4,20 (mt: les 6H correspondant au phtalimidoCH2CH2NCO et CH2O); 3,36 (s large: les 3H correspondant au OCH3) 3,72 (s: les 3H correspondant au COOCH3); de 4,60 à 4,85 (mf étalé, 1H: NCHCO); de 7,60 à 8,10 (mt, 7H: H3 - H4 - H8 du naphtyle et H aromatiques du phtalimido); 8,19 (mt, 1H: H7 du naphtyle); 8,33 (d large, J = 8 Hz, 1H: H2 du
naphtyle); 8,94 (d, J = 2 Hz, 1H: H5 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple I pour la préparation de la 3(S)-(2-
méthylthio-éthyl)-4-(6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de
3 g d'ester méthylique de la O-méthyl-N-(6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-N(2-
phtalimido-éthyl)-D,L-sérine, on obtient 1,5 g (75 %) de 3(R,S)méthoxyméthyl-4-(6-
nitro-l-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide ocre dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 383 K, en ppm): de 3,05 à 4,15 (mt, 6H: CONCH2CH2NCO et OCH2); 3,34 (s large, 3H: OCH3); de 4,55 à 5,10 (mf très étalé, 1H: NCHCO); de 7,65 à 7,85 (mt, 2H: H3 et H4 du naphtyle); 8,05 (d, J = 9 Hz, 1H: H8 du naphtyle); 8,27 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H : H7 du naphtyle); 8,32 (mrt, 1H: H2 du naphtyle); 8,97 (d, J = 2 Hz, 1H: H5 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-(6-amino-1-
naphtyl-carbonyl)-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 1,5 g de 3(R,S)-méthoxyméthyl-4-(6-nitro- 1 -naphtylcarbonyl)-2-oxo-pipérazine, on
obtient 1 g (75 %) de 4-(6-amino-1-naphtyl-carbonyl)-3(R,S)méthoxyméthyl-2-oxo-
pipérazine sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, 6 en ppm) de 3,05 à 4,10 (mt, 6H CONCH2CH2NCO et CH2O); 3,34 (s large, 3H: OCH3); de 4,50 à 5,00 (mf très étalé: 1 H correspondant au NCHCO); 5,17 (s large, 2H: NH2); 6,94 (d, J = 2 Hz, 1H: H5 du naphtyle); de 7,00 à 7,10 (mt, 2H: H4 et H7 du naphtyle); 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 1H: H3 du naphtyle); de 7,50 à 7,65 (mt, 2H: H2 et H8 du naphtyle); 7,73 (mt, 1H: CONH).
En opérant comme dans l'exemple I pour la préparation de la 4-[6-(2(R)tert-
butoxycarbonylamino-3 -triphénylméthylthio-propylamino)- 1 -naphtylcarbonyl] -3(S)-
(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 1 g de 4-(6amino-1-naphtyl-
carbonyl)-3(R,S)-méthoxyméthyl-2-oxo-pipérazine, on obtient 1,6 g (70 %) de 4-[6-
(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylthio-propylamino)- 1 -naphtylcarbonyl]-
3(R,S)-méthoxyméthyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, 6 en ppm): 1,40 (s, 9H: OC(CH3)3); 2,36 et de 2,40 à 2,50 (2 mts, 1H chacun: CH2S); de 3,00 à 4,05 (mt: les 12H correspondant aux CONCH2CH2NCO - CH2O OCH3 et au NCH2CHN de la propylamine); de 4,50 à , 00 (mf très étalé: 1H correspondant au NCHCO); 5,53 (t, J = 6 Hz, 1H: NHAr); 6,30 (d large, J = 8 Hz, 1H: NHCOO); 6,80 (d, J = 2 Hz, 1H: H5 du naphtyle); 6,97 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H: H7 du naphtyle); 7,07 (d, J = 7, 5 Hz, 1H: H4 du naphtyle); de 7,15 à 7,45 (mt, 16H: H aromatiques du triphénylméthyle et H3 du naphtyle); 7,54 (d, J = 9 Hz, 1H: H8 du naphtyle); 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H: H2 du naphtyle);
7,75 (mt, 1H: CONH).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)-
amino-3-mercapto-propylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl]-3 (S)-(2-méthylthioéthyl)-2-
oxo-pipérazine, mais à partir de 1,6 g de 4-[6-(2(R)-tertbutoxycarbonylamino-3-
triphénylméthylthio-propylamino)- I -naphtyl-carbonyl]-3(R,S)méthoxyméthyl-2-oxo-
pipérazine, on obtient 0,23 g (20 %) de trifluoroacétate de 4-[6-(2(R)amino-3-
mercapto-propylamino)- I -naphtyl-carbonyl]-3 (R, S)-méthoxyméthyl-2-oxopipérazine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 383 K, 6 en ppm): de 3,05 à 4,05 (mt, 11H: CONCH2CH2NCO CH2O et NCH2CHN et CH2S de la propylamine); de 4,45 à 4,95 (mf très étalé: 1H correspondant au NCHCO); 6,96 (d, J = 2 Hz, 1H: H5 du naphtyle); 7,09 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H: H7 du naphtyle) 7,13 (d, J = 8 Hz, 1H: H4 du naphtyle); 7,39 (t, J = 8 Hz, 1H: H3 du naphtyle); de 7,55 à 7,70 (mt, 2H: H2 et H8 du naphtyle). - analyse élémentaire: C20H26N403S, 1,4 CF3CO2H Calculé (%): C = 48,72; H = 4,91; N = 9,97; S = 5,70 Trouvé (%) C = 48,40; H = 5,25; N = 9,89; S = 5,40
EXEMPLE 6: préparation de 3(S)-butyl-4-{6-[1-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol5-
yl-méthylamino]-1 -naphtyl-carbonyl}-2-oxo-pipérazine
A une solution de 5 g de 1 H-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde et de 11,17 g de 4-
bromométhyl-benzonitrile dans 500 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 14,37 g de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures au reflux de l'acétonitrile, filtré, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par cm3 d'acétate d'éthyle, lavé deux fois par 30 cm3 d'eau, puis 30 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La solution est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au
dichlorométhane contenant 2,5 % de méthanol. On obtient 4,15 g (27 %) de 1-(4-
cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde et 5,6 g (35 %) de 1-(4cyano-
benzyl)- 1H-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde sous forme de solides jaunes.
Le 1 -(4-cyanobenzyl)- I H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde présente les caractéristiques suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO
d6, 5 en ppm): 5,62 (s, 2H: CH2Ar); 7,33 (d, J = 8 Hz, 2H: H2 et H6 du 4cyano-
phényle); 7,83 (d, J = 8 Hz, 2H: H3 et H5 du 4-cyano-phényle); 7,99 et 8, 30 (2 s,
1H chacun: H aromatiques de l'imidazolyle); 9,71 (s, 1H: CHO).
Le 1-(4-cyanobenzyl)- 1H-imidazol-4-yl-carboxaldehyde présente les caractéristiques suivantes -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO
d6, 5 en ppm): 5,43 (s, 2H: CH2Ar); 7,50 (d, J = 8 Hz, 2H: H2 et H6 du 4cyano-
phényle); 7,88 (d, J = 8 Hz, 2H: H3 et H5 du 4-cyano-phényle); 8,03 et 8, 16 (2 s,
1H chacun: H aromatiques de l'imidazolyle); 9,73 (s, 1H: CHO).
S A une solution composée de 0,49 g de 4-(6-amino-1-naphtylcarbonyl)-3(S)-
butyl-2-oxo-pipérazine dans 45 cm3 d'acétonitrile et 0,4 cm3 d'acide acétique, on ajoute 0,348 g de 1-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-ylcarboxaldéhyde et du tamis moléculaires (4A). Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 20 C, puis on ajoute 0,145 g de cyano-borohydrure de sodium 10. Le mélange reactionnel est agité pendant 96 heures à une température voisine de C, filtré, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Cl 8) en éluant avec un mélange acétonitrile-eau contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient 0,18 g (15 %)
de ditrifluoroacétate de 3(S)-butyl-4- {6-[1 -(4-cyanobenzyl)- I Himidazol-5-yl-
méthylamino]-1l-naphtyl-carbonyl}-2-oxo-pipérazine sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 383 K, ô en ppm): 0,89 (mt, 3H: CH3 du butyle); de 1,20 à 1,55 (mt, 4H: les 2 CH2 centraux du butyle); de 1,75 à 2,05 (mt: les 2 H correspondant au CH2 du butyle); de 3,10 à 3,40 (mt, 4H: CONCH2CH2NCO); de 4,30 à 4,90 (mf très étalé: 1H correspondant au NCHCO); 4,41 (s, 2H: CH2Nnaphtyle); 5,61 (s, 2H: NCH2Ar); 7,02 (d, J = 9 Hz, 1H: H7 du naphtyle); 7,10 (d, J = 7, 5 Hz, 1H: H4 du naphtyle); 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 1H: H3 du naphtyle); 7, 46 (d, J = 8 Hz, 2H: H2 et H6 du 4-cyano-phényle); 7,52 (s large, 1H: N-CH=C de l'imidazolyle); 7,54 (d, J = 9 Hz, 1H: H8 du naphtyle); 7,63
(d, J -- 7,5 Hz, 1H: H2 du naphtyle); 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H: H3 et H5 du 4-cyano-
phényle); 8,77 (s large, 1H: N=CH-N de l'imidazolyle).
- analyse élémentaire: C31H32N602, 2,25 CF3CO2H Calculé (%): C = 54,86; H = 4,44; N = 10,81 Trouvé (%):C =54,55; H = 4,95; N = 10,8
EXEMPLE 7: préparation de 4-16-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1-
naphtyl-carbonyll-3(S)-méthyl-2-oxo-pipérazine En opérant comme dans l'exemple I pour la préparation de l'ester méthylique
de la N-(2-phtalimido-éthyl)-L-méthionine mais a partir de l'ester méthylique de L-
alanine (10 g, 0,071 mole), on obtient 10,2 g (52%) d'ester méthylique de N-(2-
phtalimido-éthyl)-L-alanine sous forme de poudre blanche.
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, enppm): 1,14 (d, J = 7Hz, 3H: CH3) 2,25 (mf, 1H: NH); de 2,55 à 2,90 (mt, 2H: CH2N); de 3,30 à 3,45 (mt: 1H correspondant au NCHCO); de 3,55 à 3,75 (mt, 2H: CH2-phtalimido); 3,60 (s, 3H: COOCH3); de 7,80 à 8,00 (mt, 4H: H
aromatiques du phtalimido).
En opérant comme dans l'exemple I pour la préparation de l'ester méthylique de la N-(6-nitro- 1 -naphtyl-carbonyl)-N-(2-phtalimido-éthyl)L-méthionine, mais à
partir de 4,4g (0,0159 mole) d'ester méthylique de la N-(2-phtalimidoéthyl)-L-
alanine, on obtient 3,5 g (51%) d'ester méthylique de la N-(6-nitro-1naphtyl-
carbonyl)-N-(2-phtalimido-éthyl)-L-alanine sous forme d'une meringue rose dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6 à une température de 383 K, 8 en ppm): de 1,40 à 1,90 (mf, 3H: CH3); de 3,40 à 4,10 (mt, 4H: phtalimidoCH2CH2NCO); 3,70 (s, 3H: COOCH3); de 4,40 à 4,70 (mf, 1H: CONCHCO); de 7,60 à 8,20 (mt, 7H: H3 - H4 - H8 du naphtyle et H aromatiques du phtalimido); 8,17 (d large, J = 9 Hz, 1H: H7 du naphtyle); 8,32 (d, J
= 8,5 Hz, 1H: H2 du naphtyle); 8,92 (s large, 1H: H5 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 3(S)-(2-
méthylthio-éthyl)-4-(6-nitro-l-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 3,5 g (0,0073 mole) d'ester méthylique de la N-(6-nitro-1-naphtyl-
carbonyl)-N-(2-
phtalimido-éthyl)-L-alanine, on obtient 1,9 g (83 %) de 3(S)-méthyl-4-(6nitro-1-
naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine sous forme de solide orangé dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 423 K, 6 en ppm): 1,51 (d, J = 7 Hz, 3H: CH3); de 3,15 à 3,50 et de 3, 65 à 3,85 (respectivement mt et mf, 3H et 1H: CONCH2CH2NCO); 4,61 (mf, 1H: NCHCO); 7,86 (mf, 1H: CONH); de 7,70 à 7,90 (mt, 2H: H3 et H4 du naphtyle); 8,03 (d, J = 9 Hz, 1H: H8 du naphtyle); de 8,20 à 8,35 (mt, 2H: H2 et H7
du naphtyle); 8,94 (s large, 1H: H5 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-(6-amino-1naphtyl-carbonyl)-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 0,9 g (0,0028 mole) de 3(S)-méthyl-4-(6-nitro-1-naphtylcarbonyl)-2-oxo-pipérazine, on
obtient 0,9 g (100 %) de 4-(6-amino-l-naphtyl-carbonyl)-3(S)-méthyl-2oxo-
pipérazine sous forme de meringue rosâtre dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 383 K, 6 en ppm): 1,44 (mt, 3H: CH3); de 3,00 à 3,90 (mt: les 4H correspondant au CONCH2CH2NCO); de 4,25 à 5,00 (mf étalé, 1H: NCHCO); de 6,95 à 7,10 (mt, 2H : H4 et H7 du naphtyle); 7,35 (dd, J = 8 et 7,5 Hz, 1H: H3 du naphtyle); 7,50 (d, J =
9 Hz, 1H: H8 du naphtyle); 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H: H2 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)tert-
butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)- 1 -naphtylcarbonyl]-3(S)-
(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 0,9 g (0,0032 mole) de 4-(6-
amnino-1-naphtyl-carbonyl)-3(S)-méthyl-2-oxo-pipérazine, on obtient 0,89 g (39 %) de
4-[6-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)- 1 -naphtyl-
carbonyl]-3(S)-méthyl-2-oxo-pipérazine dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, 6 en ppm): 1,40 (s, 9H: OC(CH3)3); 1,45 (mt, 3H: CH3); de 2,35 à 2,55 (mt, 2H: CH2S); de 3,05 à 3,40 (mt, 4H: CONCH2CH2NCO); 3,16 (mt, 2H: CH2N de la propylamine); 3, 74 (mt, 1 H: CHN de la propylamine); de 4,40 à 4,90 (mf très étalé: 1H correspondant au NCHCO); 5,57 (t, J = 6 Hz, IH: NHAr); 6,32 (d large, J = 8,5 Hz, 1H: NHCOO); 6,80 (d, J = 2 Hz, 1H: H5 du naphtyle); 6,97 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H: H7 du naphtyle); 7,06 (d large, J = 7,5 Hz, 1H: H4 du naphtyle); de 7,15 à 7,40 (mt, 16H: H aromatiques du triphénylméthyle et H3 du naphtyle); 7,47 (d, J = 9 Hz, 1H: H8 du naphtyle); de 7,55 à 7, 70 (mt, 1H:
CONH); 7,60 (d, J = 8 Hz, 1 H: H2 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)-
amino-3-mercapto-propylamino)-l -naphtyl-carbonyl]-3(S)-(2-méthylthioéthyl)-2-
oxo-pipérazine, mais à partir de 0,89 g (0.0012 mole) de trifluoroacétate de 4-[6-
(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)- 1 naphtyl-
carbonyl]-3(S)-méthyl-2-oxo-pipérazine, on obtient 0,093 g (12 %) de 4[6-(2(R)-
amino-3-mercapto-propylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl]-3 (S)-méthyl-2-oxopipérazine sous forme d'un lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de masse DCI (NH3): M/Z = 373 (M+ H)* -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, 6 en ppm): 1,44 (d large, J = 6, 5 Hz, 3H: CH3); de 2,90 à 3,65 (mt: les 9H correspondant au CONCH2CH2NCO et aux NCH2CHN et CH2S de la propylamine); de 4,20 à 4,85 (mf très étalé, 1H: NCHCO); 6,98 (d, J = 2 Hz, 1H: H5 du naphtyle); de 7,05 à 7,15 (mt, 2H: H4 et H7 du naphtyle); 7,41 (dd, J = 8 et 7,5 Hz, 1H: H3 du naphtyle); 7,55 (d, J = 9 Hz, 1H: H8 du naphtyle); 7,62
(mf, 1H: CONH); 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H: H2 du naphtyle).
- analyse élémentaire: C19H24N402S, 1,6 CF3CO2H Calculé (%): C = 48,00; H = 4,65; N = 10,10; S = 5,78 Trouvé (%): C = 48,04; H = 4,72; N = 10,24; S = 5,35
EXEMPLE 8: préparation de 4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1-
naphtyl-carbonyl]-2-oxo-pipérazine En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'ester méthylique de la N-(2-phtalimidoéthyl)-L-méthionine, mais à partir de 7,0 g (0,056 mole) de chlorhydrate de l'ester méthylique de glycine, on obtient 7,2 g (49%) d'ester
méthylique de N-(2-phtalimido-éthyl)-glycine sous forme de poudre blanche.
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz, (CD3)2SO d6, ô en ppm): 2,21 (s large, 1H: NH); 2,78 (t, J = 6,5 Hz, 2H: CH2N); 3, 34 (s, 2H : NCH2CO); 3,60 (s, 3H: COOCH3); 3,66 (t, J = 6,5 Hz, 2H: CH2phtalimido); de
7,80 à 7,90 (mt, 4H: H aromatiques du phtalimido).
En opérant comme dans l'exemple I pour la préparation de l'ester méthylique de la N-(6-nitro- 1 -naphtyl-carbonyl)-N-(2-phtalimido-éthyl)L-méthionine, mais à partir de 4 g (0,0138 mole) d'ester méthylique de N(2-phtalimrnido-éthyl)-glycine, on
obtient 9 g (100 %) d'ester méthylique de la N-(6-nitro-1-naphtylcarbonyl)-N-(2-
phtalimido-éthyl)-glycine dont les caractéristiques sont les suivantes: spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz, (CD3)2SO
d6, 6 en ppm). La description est réalisée sur un mélange de deux rotamères 80-20.
de 3,20 à 4,05 (mt, 4H en totalité: phtalimidoCH2CH2NCO); 3,46 - 3,80 et 4,47 (3 s, 5H en totalité: CONCH2COOCH3); de 7,35 à 8,40 (mt, 4H en totalité: H2 - H3 - H4 et H8 du naphtyle); 7,61 - 7,78 - 7,88 et 7,98 (4 mrts, 4H en totalité: H aromatiques du phtalimido); 8,11 et 8,33 (respectivement dd, J = 9,5 et 2,5 Hz et d large, J = 8,5 Hz, 1H en totalité: H7 du naphtyle); 8,98 et 9,04 (respectivement s
large et d, J = 2,5 Hz, 1H en totalité: H5 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 3(S)-(2-
méthylthio-éthyl)-4-(6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de
9g (0,0195 mole) d'ester méthylique de la N-(6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)N-(2-
phtalimido-éthyl)-glycine, on obtient 2,5 g (43 %) de 4-(6-nitro-1naphtyl-carbonyl)-
2-oxo-pipérazine sous forme de poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CF3COOD dl, à une température de 383 K, 6 en ppm): de 3,15 à 3,40 et de 3,40 à 3,80 (2 mf, 2H chacun: CONCH2CH2NCO); de 3,85 à 4,30 (mf, 2H: CONCH2CO); de 7,65 à 7,85 (mt, 2H: H3 et H4 du naphtyle); 8,05 (d, J = 9 Hz, 1H: H8 du naphtyle); 8,26 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H: H7 du naphtyle)
; 8,34 (mt, 1H: H2 du naphtyle); 8,98 (d, J = 2 Hz, 1H: H5 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-(6-amino-1-
naphtyl-carbonyl)-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 2,5 g (0,0083 mole) de 4-(6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxopipérazine, on obtient 3 g de 4-(6-amino- 1 -naphtyl-carbonyl)-2-oxopipérazine sous forme de meringue brune
utilisée sans purification supplémentaire dans les étapes ultérieures.
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, ô en ppm): 3,25 et de 3,45 à 3,75 (respectivement mf et mf étalé: les 4H correspondant au CONCH2CH2NCO); de 3,90 à 4,20 (mf étalé, 2H: CONCH2CON); de 4,80 à 5,70 (mf très étalé: 2H correspondant au NH2); 6,96 (d, J = 2 Hz, 1H: H5 du naphtyle); de 7,00 à 7,10 (mt, 2H: H4 et H7 du naphtyle); 7,34 (t, J = 8 Hz, 1H: H3 du naphtyle); 7,52 (d, J = 9 Hz, 1H: H8 du naphtyle); 7,60
(d, J = 8 Hz, 1H: H2 du naphtyle); 7,72 (mf, 1H: CONH).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)tert-
butoxycarbonylamino-3 -triphénylméthylthio-propylamino)- I -naphtylcarbonyl]-3(S)-
(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 1 g (0,0037 mole) de 4-(6-
amino-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, on obtient 1,36 g (52 %) de 4-[6-(2(R)-
tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)- 1 -naphtylcarbonyl] -
2-oxo-pipérazine dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, 6 en ppm): 1,40 (s, 9H: OC(CH3)3); 2,45 et 2, 52 (respectivement dd, J = 12 et 6 Hz et mt, 1H chacun: CH2S); de 3,10 à 3,30 (mt, 4H: CONCH2CH2NCO); de 3,40 à 3,70 (mf, 2H: CH2N de la propylamine); 3,76 (mt, 1H: CHN de la propylamine); de 3,90 à 4,15 (mf, 2H: CONCH2CON); 5,46 (t, J = 6 Hz, 1H: NHAr); 6,21 (d large, J = 8 Hz, 1H: NHCOO); 6,81 (d, J = 2 Hz, 1H H5 du naphtyle); 6,97 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H: H7 du naphtyle); 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H : H4 du naphtyle); de 7, 15 à 7,40 (mt, 16H: H aromatiques du triphénylméthyle et H3 du naphtyle); 7,50 (d, J = 9 Hz, 1H: H8 du naphtyle); de 7,55 à 7,65 (mt, 1H:
CONH); 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H: H2 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple I pour la préparation de la 4-[6-(2(R)-
amino-3-mercapto-propylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl]-3(S)-(2-méthylthioéthyl)-2-
* oxo-pipérazine, mais à partir de 0,81 g (0,0011 mole) de 4-[6-(2(R)-tert-
butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)- 1 -naphtylcarbonyl]-2-
oxo-pipérazine, on obtient 0,067 g (12 %) de trifluoroacétate de 4-[6(2(R)-amino-3-
mercapto-propylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl]-2-oxo-pipérazine sous forme d'un lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: spectre de masse DCI (NH3): M/Z = 359 (M+H)+ -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, ô en ppm): de 2,70 à 3,80 (rmt: les 9H correspondant au CONCH2CH2NCO - aux NCH2CHN et CH2S de la propylamine); de 3,85 à 4,15 (mf étalé, 2H CONCH2CON); 6,98 (d, J = 2 Hz, 1H: H5 du naphtyle); de 7, 05 à 7,20 (mt, 2H H4 et H7 du naphtyle); 7,41 (dd, J = 8 et 7,5 Hz, 1H: H3 du naphtyle) 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H: H8 du naphtyle); de 7,65 à 7, 80 (mt, 1H: CONH); 7,70 (d, J
= 8 Hz, 1H: H2 du naphtyle).
- analyse élémentaire: C18H22N402S, 1,3 CF3CO2H Calculé (%): C = 48,83; H = 4,63; N = 11,06; S = 6,32 Trouvé (%):C=48,64;H=4,84; N = 11,26;S 5,95
EXEMPLE 9: préparation de 4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1-
naphtyl-carbonyl]-1l-méthyl-3(S)-méthylthioéthyl-2-oxo-pipérazine A 0,12 g (0,0042 mole) d'hydrure de sodium en suspension dans 15 ml de
tétrahydrofuranne anhydre sous argon, on ajoute 1,3 g (0,0035 mole) de 3(S)-(2-
méthylthio-éthyl)-4-(6-nitro- 1 -naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine et on poursuit l'agitation à une température voisine de 20 C pendant 1 heure. 0,26 ml (0,0042 mole) d'iodure de méthyle sont alors ajoutés au milieu réactionnel et la réaction est poursuivie pendant une nuit à la même température. Après concentration à sec, le résidu est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un
mélange acétonitrile-eau contenant 0,07% d'acide trifluoroacétique.
0,7 g (0,0018 mole) de 1-méthyl-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-4-(6-nitro-1-
naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine en solution dans 75 ml de diméthylformamide dans un autoclave sont chauffés à 60 C pendant 5 heures sous atmosphère d'hydrogène en présence de 50 mg de palladium sur charbon à 5%. Après refroidissement, le milieu réactionel est filtré sur célite et le filtrat concentré à sec. Le produit brut (2,5 g) est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant
avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 0,25 g (31%) de 1-méthyl3(S)-(2-
méthylthio-éthyl)-4-(6-amino- 1 -naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 383 K, 6 en ppm) de 1,95 à 2,35 (mf, 2H: CH2 du méthyl-thio-éthyle); 2,06 (s large, 3H SCH3); de 2,50 à 2,70 (mt, 2H CH2S); 2,91 (s, 3H: NCH3); de 3,05 à 3,55 (mt les H correspondant au CONCH2CH2NCO); 6,97 (d, J = 2 Hz, 1H: H5 du naphtyle); de 7,00 à 7,10 (mt, 2H: H4 et H7 du naphtyle); 7,33 (t, J = 7, 5 Hz, 1H H3 du naphtyle); 7,47 (d, J = 9 Hz, 1H: H8 du naphtyle); 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H: H2 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)tert-
butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)- 1-naphtylcarbonyl]-3(S)-
(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 0,25 g (0,7 mmole) de 1-
méthyl-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-4-(6-amino- 1 -naphtyl-carbonyl)-2-oxopipérazine,
on obtient 0,164 g (29 %) de 4-[6-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino- 3-
triphénylméthylthio-propylamino)- I -naphtyl-carbonyl]- 1 -méthyl-3 (S)-
méthylthioéthyl-2-oxo-pipérazine dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de masse DCI (NH3): M/Z = 789 (M+H)+; M/Z = 806
(M+NH4)+
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)-
amino-3-mercapto-propylamino)- l-naphtyl-carbonyl]-3(S)-(2-méthylthioéthyl)-2-
oxo-pipérazine, mais à partir de 0,164g (0,2 mmole) de 4-[6-(2(R)-tert-
butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)- 1 -naphtylcarbonyl] - 1 -
méthyl-3(S)-méthylthioéthyl-2-oxo-pipérazine, on obtient 0,025 g (22 %) de
trifluoroacétate de 4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- l -naphtylcarbonyl]-
1-méthyl-3(S)-méthylthioéthyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'un lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de masse DCI (NH3): M/Z = 447 (M+H+) -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO
d6, à une température de 383 K, 6 en ppm): de 1,95 à 2,35 (mf, 2H: CH2 du méthyl-
thio-éthyle); 2,07 (mf, 3H: SCH3); de 2,50 à 2,75 (mf, 2H: CH2S du méthyl-thio-
éthyle); de 2,75 à 3,80 (mt: les 9H correspondant au CONCH2CH2NCO et aux NCH2CHN et CH2S de la propylamine); 2,91 (s: les 3H correspondant au NCH3); de 4,60 à 5,10 (mf très étalé: 1H correspondant au NCHCO); de 6, 95 à 7,00 (mt, 1H : H5 du naphtyle); de 7,05 à 7,20 (mt, 2H: H4 et H7 du naphtyle); 7,40 (mt, 1H: H3 du naphtyle); 7,55 (d large, J = 9 Hz, 1H: H8 du naphtyle); de 7,65 à 7,75 (mt, 1H:
H2 du naphtyle).
- analyse élémentaire: C22H30N402S2, 1,5 CF3CO2H Calculé (%):C=48,61;H=5, 14;N=9,07;S= 10,38 Trouvé (%):C =48,80; H =4,85 N = 9,40; S = 10,31
EXEMPLE 10: préparation de 4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1-
naphtyl-carbonyll-l-benzyl-3(S)-méthylthioéthyl-2-oxo-pipérazine
En opérant comme dans l'exemple 9 pour la préparation de la 1-méthyl3(S)-
(2-méthylthio-éthyl)-4-(6-nitro- 1 -naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de
0,5 g (1,33 mmoles) de 3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-4-(6-nitro-l-naphtylcarbonyl)-2-
oxo-pipérazine et 0,19 ml (1,6 mmoles) de bromure de benzyle, on obtient 0,23 g
(37%) de 1-benzyl-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-4-(6-nitro-1-naphtylcarbonyl)-2-oxo-
pipérazine sous forme de meringue rouille dont les caractéristiques sont les suivantes -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO
d6, à une température de 383 K, 6 en ppm): de 2,00 à 2,45 (mf, 2H: CH2 du méthyl-
thio-éthyle); 2,09 (mf: les 3H correspondant au SCH3); de 2,55 à 2,85 (mf, 2H: SCH2); de 3,10 à 3,65 (mt: les H correspondant au CONCH2CH2NCO); 4,60 (AB, J = 15 Hz, 2H: ArCH2); de 7,25 à 7,45 (mt, 5H: H aromatiques du phényle); de 7,75 à 7,85 (mt, 2H: H3 et H4 du naphtyle); 7,96 (d, J = 9 Hz, 1H: H8 du naphtyle); 8,23 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H: H7 du naphtyle); 8,37 (mt, 1H: H2 du naphtyle); 9,01
(d, J = 2 Hz, 1H: H5 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 9 pour la préparation de la 1-méthyl3(S)-
(2-méthylthio-éthyl)-4-(6-amino-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir
de 0,78 g (1,68 mmoles) de 1-benzyl-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-4-(6-nitrol-naphtyl-
carbonyl)-2-oxo-pipérazine, on obtient 0,3 g (41%) de 1-benzyl-3(S)-(2méthylthio-
éthyl)-4-(6-amino-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine sous forme de meringue orangée dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de masse DCI (NH3): M/Z = 434 (M+H)+
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)tert-
butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)- 1 -naphtylcarbonyl]-3(S)-
(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 0,3 g (0,69 mmole) de 1-
benzyl-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-4-(6-amino- 1 -naphtyl-carbonyl)-2-oxopipérazine,
on obtient 0,093 g (15 %) de 1-benzyl-4-[6-(2(R)-tertbutoxycarbonylamino-3-
triphénylméthylthio-propylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl]-3 (S)méthylthioethyl-2-oxo-
pipérazine dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, àune température de 383 K, 1 en ppm): 1,41 (s, 9H: OC(CH3)3); 2,09 (mf, 3H: SCH3); de 2,10 à 2,75 (mt, 6H: les 2 CH2S et CH2 du méthyl-thio-éthyle); de 2,90 à 3,55 (mt, 6H: CONCH2CH2NCO et CH2N de la propylamine); 3,74 (mt, 1H: CHN de la propylamine); de 4,40 à 5,20 (mf très étalé: 1H correspondant au NCHCO); 4,58 (s large, 2H: ArCH2); 5,56 (t, J =6 Hz, 1H: NHAr); 6,32 (d large, J = 8,5 Hz, 1H: NHCOO); 6,79 (d, J =2 Hz, 1H: H5 du naphtyle); 6,91 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H: H7 du naphtyle); 7,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H: H4 du naphtyle); de 7,15 à 7,50 (mt, 22H: H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du phényle - H3 et H8 du
naphtyle); 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H: H2 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple I pour la préparation de la 4-[6-(2(R)-
amino-3-mercapto-propylamrnino)- 1 -naphtyl-carbonyl]-3(S)-(2-méthylthioéthyl)-2-
oxo-pipérazine, mais à partir de 0,093 g (0,11 nunmmole) de 1-benzyl-4[6-(2(R)-tert-
butoxycarbonylamino-3 -triphénylméthylthio-propylamino)- 1 -naphtylcarbonyl]-3 (S)-
méthylthioéthyl-2-oxo-pipérazine, on obtient 0,037 g (54 %) de trifluoroacétate de 4-
[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl]- 1 -benzyl3(S)-
méthylthioéthyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'un Iyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de masse DCI (NH3): M/Z = 523 (M+H)+ -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO
d6, à une température de 383 K, 8 en ppm): de 2,00 à 2,35 (mt, 2H: CH2 du méthyl-
thio-éthyle); 2,08 (mf, 3H: SCH3); de 2,50 à 2,75 (mf, 2H: CH2S du méthyl-thio-
éthyle); de 2,75 à 3,65 (mt: les 8H correspondant au CONCH2CH2NCO et aux CH2N et CH2S de la propylamine); 3,68 (mt, 1H: CHN de la propylamine); 4, 58 (s, 2H: ArCH2); de 4,60 à 5,20 (mftrès étalé: 1H correspondant au NCHCO); 6,96 (d, J = 2 Hz, 1H: H5 du naphtyle); 7,05 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H: H7 du naphtyle); 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H: H4 du naphtyle); de 7,20 à 7,45 (mt, 6H: H aromatiques du phényle et H3 du naphtyle); 7,49 (d, J = 9 Hz, 1H: H8 du naphtyle); 7,67 (d, J = 8,5
Hz, 1H: H2 du naphtyle).
- analyse élémentaire: C28H34N402S2, 1,6 CF3CO2H Calculé(%): C = 53,14; H = 5,09 N = 7,95; S = 9,09 Trouvé (%):C 53,37; H = 4,75; N = 7,98; S = 8,72
EXEMPLE 11: préparation de 4-[6-(1-méthyl-lH-imidazol-5-yl-méthylamino)-
1-naphtyl-carbonyl]-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine
En opérant comme dans l'exemple 6 pour la préparation des 1-(4-cyano-
benzyl)- 1 H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde et 1-(4-cyano-benzyl)- 1 Himidazol-4-
yl-carboxaldéhyde, mais à partir de 3,6 g (0,037 mole) de 1H-imidazol-4yl-
carboxaldéhyde et 2,56 ml (0,041 mole) d'iodure de méthyle, on obtient 0, 81 g (19%) de 1-méthyl-IH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de R.M. N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 3,87 (s, 3H:
NCH3); 7,88 (s, 1H: N=CH-N); 8,01 (s, 1H: N-CH=); 9,75 (s, 1H: CHO).
En opérant comme dans l'exemple 6 pour la préparation de la 3(S)-butyl-4{6-
[ I -(4-cyanobenzyl)- I H-imidazol-5-yl-méthylamino] - I -naphtylcarbonyl} -2-oxo-
pipérazine, mais à partir de 0,2 g (0,58 mmole) de 4-(6-amino-1-naphtylcarbonyl)-
3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine et de 0,077 g (0,7 mmole) de 1-méthyl-
1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, on obtient 0,027 g (8 %) de trifluoroacétate de 4-
[6-( 1 -méthyl- 1 H-imidazol-5-yl-méthylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl]-3 (S)-(2-
méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de masse DCI (NH3): M/Z = 438 (M+H)+ -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 373 K, 6 en ppm): de 1,95 à 2,35 (mt: les 5H correspondant au CH2 du méthyl-thio-éthyle et au SCH3); de 2,55 à 2,80 (mf, 2H: CH2S); de 2,80 à 3,75 (mf: les 4H correspondant au CONCH2CH2NCO); 3,91 (s, 3H: NCH3); 4,54 (s, 2H: CH2Nnaphtyle); de 4,65 à 5,15 (mf très étalé: 1H correspondant au NCHCO); 7,02 (d, J = 2 Hz, 1H: H5 du naphtyle); de 7,10 à 7,20 mt, 2H H4 et H7 du naphtyle); 7,40 (t, J = 8 Hz, 1H: H3 du naphtyle); de 7,50 à 7,60 (mt, 1H: CONH); 7,54 (d, J = 9 Hz, 1H: H8 du naphtyle); de 7,65 à 7,75 (mt, 1H: N-CH=C de l'imidazolyle); 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H: H2 du naphtyle); 8,86 (s large, 1H
N=CH-N de l'imidazolyle).
- analyse élémentaire: C23H27N502S, 1,6 CF3CO2H Calculé (%):C = 50,76; H = 4,65; N = 11,30; S = 5,17 Trouvé (%) C =50,90; H = 4, 83; N = 11,23; S = 5,04
EXEMPLE 12: préparation de 3(S)-(2-carbamoyl-éthyl)-4-[6-(2(R)-amino-3-
mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-2-oxo-pipérazine En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'ester méthylique de la N-(2-phtalimido-éthyl)-L-méthionine, mais à partir de 3,28 g (12,9 mmoles) de
chlorhydrate de l'ester méthylique de L-[N-co-di(4-méthoxyphényl)méthyl]-
asparagine, on obtient 1,89 g (26%) d'ester méthylique de L-N-ac-(2phtalimido-
éthyl)-[N-co-di(4-méthoxyphényl)méthyl]-asparagine sous forme de poudre blanche.
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, àune température de 353 K, ô enppm): 1,78 (mt, 2H: CH2); 2,10 (mf, 1H: NH) 2,26 (t, J = 7,5 Hz, 2H: CH2CO); 2,68 et 2,83 (2 mts, 1H chacun: CH2N); 3,27 (t large, J = 6 Hz, 1H: NCHCO); de 3,55 à 3,70 (mt, 2H: CH2phtalimido); 3,61 (s, 3H: COOCH3); 3,75 et 3,76 (2 s, 3H chacun: les 2 ArOCH3); 6,02 (d, J = 9 Hz, 1H : CHN du bis-[4-méthoxyphényl]-méthyle); de 6,80 à 6,95 et de 7,10 à 7,20
(respectivement mt et d, J = 9 Hz, 4H chacun: H aromatiques du bis-[4-
méthoxyphényl]-méthyle); de 7,80 à 7,95 (mt, 4H: H aromatiques du phtalimido);
8,35 (d large, J = 9 Hz, 1H: CONH).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'ester méthylique de la N-(6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-N-(2-phtalimidoéthyl)-L-méthionine, mais à
partir de 3,77 g (6,7 mmoles) d'ester méthylique de L-N-a-(2-phtalimidoéthyl)-[N-
o-di(4-méthoxyphényl)méthyl]-asparagine, on obtient 3 g (59 %) d'ester méthylique
de la L-N-a-(6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-N-ac-(2-phtalimido-éthyl)[N-o-di(4-
méthoxyphényl)méthyl]-asparagine.
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 3(S)-(2-
méthylthio-éthyl)-4-(6-nitro-l-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de
3 g (3,95 mmoles) d'ester méthylique de la L-N-ca-(6-nitro-1-naphtylcarbonyl)-N-a-
(2-phtalimido-éthyl)-[N-4o-di(4-méthoxyphényl)méthyl]-asparagine, on obtient 2 g
(85 %) de 3(S)- {2-[N-di(4-méthoxyphényl)méthyl]carbamoyl} éthyl-4-(6nitro-1 -
naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine sous forme de poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, ô en ppm): de 2,05 à 2,60 (mt, 4H: CH2CH2CON); de 2,75 à 3,65 (mt: les 4H correspondant au CONCH2CH2NCO); 3,76 (s, 6H: les 2 ArOCH3); 6,06 (d large, J = 7,5 Hz, 1H: CHN du bis-[4-méthoxyphényl]-méthyle); 6,88 et 7,19 (2d, 4H chacun: H aromatiques du bis-[4-méthoxyphényl]-méthyle); 7, 66 (mf, 1H: CONH); de 7,70 à 7,80 (mt, 2H: H3 et H4 du naphtyle); 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H: H8 du naphtyle); de 8,20 à 8,35 (mt, 1H: CONH); 8,25 (dd, J = 9 et 2,5 Hz, 1H: H7 du naphtyle); 8,35 (mt, 1H: H2 du naphtyle); 9,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H:
H5 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-(6-amino-l-
naphtyl-carbonyl)-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 1,8 g
(3 mmoles) de 3(S)-{2-[N-di(4-méthoxyphényl)méthyl]carbamoyl}éthyl-4-(6nitro-1-
naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, on obtient 2 g de 3(S)- {2-[N- di(4-
méthoxyphényl)méthyl]carbamoyl)} éthyl-4-(6-amino- 1 -naphtyl-carbonyl)2-oxo-
pipérazine sous forme de poudre brune utilisée sans purification supplémentaire dans
les étapes ultérieures.
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 423 K, 6 en ppm): de 2, 1 0 à 2,35 (mt, 2H: CH2); 2,44 (mt, 2H: CH2CO); 3,15 - 3,25 - 3,36 et 3,66 (4 mts, 1H chacun: CONCH2CH2NCO) 3,78 (s, 6H: les 2 ArOCH3); 4,72 (mf, 1H: NCHCO); de 4,70 à 5,10 (mf étalé, 2H: NH2); 6,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CHN du bis-[4-méthoxyphényl]-méthyle); 6,87 et 7,20 (2 d, J = 8 Hz, 4H chacun: H aromatiques du bis-[4-méthoxyphényl]-méthyle); 6,98 (d, J = 2 Hz, 1H: H5 du naphtyle); de 7,00 à 7,10 (mt, 2H: H4 et H7 du naphtyle); 7,25 (mf, 1H: CONH); 7,30 (t, J = 8 Hz, 1H: H3 du naphtyle); 7,52 (d, J = 9 Hz, 1H: H8 du naphtyle); 7,58 (d, J = 8 Hz, 1H: H2 du naphtyle); de 7,80 à 7,95 (mt, 1H: l'autre CONH).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)tert-
butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)- I -naphtylcarbonyl]-3(S)-
(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 1,7 g (3 mmoles) de 3(S)-{2-
[N-di(4-méthoxyphényl)méthyl]carbamoyl} éthyl-4-(6-amino- 1 -naphtylcarbonyl)-2-
oxo-pipérazine, on obtient 1,2 g (40 %) de 3(S)- {2-[N- di(4-
méthoxyphényl)méthyl]carbamoyl} éthyl-4-[6-(2(R)-tertbutoxycarbonylamino-3-
triphénylméthylthio-propylamino)-l-naphtyl-carbonyl]-2-oxo-pipérazine sous forme de poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 403 K, 6 en ppm): 1,40 (s, 9H: OC(CH3)3); de 2,10 à 2,35 (mt, 2H: CH2); de 2,35 à 2,60 (mt: les 4H correspondant au CH2S et CH2CO); de 3,05 à 3,30 - 3,36 et de 3,50 à 3,70 (respectivement 2 mts et mf étalé, 4H en totalité: CONCH2CH2NCO); 3,19 (t, J = 5,5 Hz, 2H: CH2N de la propylamine); de 3,70 à 3,80 (mt, 1H: CHN de la propylamine); 3,76 (s, 6H: les 2 ArOCH3); de 4,55 à 4,95 (mf étalé, 1H: NCHCO); 5,31 (t, J= 5,5 Hz, 1H: NHAr); de 6,00 à 6,10 (mt, 2H: NHCOO et CHN du bis-[4-méthoxyphényl]-méthyle); 6,81 (d, J = 2 Hz, 1H: H5 du naphtyle); 6,88 (d, J = 9 Hz, 4H: H3 et H5 du bis-[4- méthoxyphényl]-méthyle); 6,94 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H: H7 du naphtyle); 7, 06 (d, J = 7,5 Hz, 1H: H4 du naphtyle); de 7,15 à 7,45 (mt, 21H: H aromatiques du triphénylméthyle - H2 et H6 du bis-[4-méthoxyphényl]- méthyle - H3 du naphtyle et CONH); 7,50 (d, J = 9 Hz, 1H: H8 du naphtyle); 7,59 (d, J = 8 Hz, 1H: H2 du naphtyle); 8,04 (d large, J = 7, 5
Hz, 1H: CONH).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)-
amino-3-mercapto-propylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl]-3(S)-(2-méthylthioéthyl)-2- oxo-pipérazine, mais à partir de 1,2 g (1,2 mmoles) de 3(S)-{2-[N-di(4-
méthoxyphényl)méthyl]carbamoyl} éthyl-4-[6-(2(R)-tertbutoxycarbonylamino-3-
triphénylmethylthio-propylamino)- I -naphtyl-carbonyl]-2-oxo-pipérazine, on obtient
0,196 g (30 %) de trifluoroacétate de 3(S)-(2-carbamoyl-éthyl)-4-[6(2(R)-amino-3-
mercapto-propylamino)- I -naphtyl-carbonyl]-2-oxo-piperazine sous forme d'un lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: spectre de masse DCI (NH3): M/Z = 430 (M+H)+ - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 363 K, 6 en ppm): de 2,00 à 2,50 (mt, 4H: CH2CH2CO); 2,88 et 2,96 (2 dd, J = 15 et 5,5 Hz, 1H chacun: CH2S); de 2, 95 à 3,70 (mt: les 7H correspondant au CONCH2CH2NCO et au NCH2CHN de la propylamine); de 4,75 à 5,15 (mf très étalé: 1H correspondant au NCHCO); de 6,50 à 6,90 (mf très étalé: les 2H correspondant au CONH2); 6, 98 (d, J = 2 Hz, 1H: H5 du naphtyle); 7,10 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H: H7 du naphtyle); 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H: H4 du naphtyle); 7,41 (t, J = 8 Hz, 1H: H3 du naphtyle); 7,56 (d large, J = 9 Hz, 1H: H8 du naphtyle); 7,66 (mf,
1iH: CONH); 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H: H2 du naphtyle).
- analyse élémentaire: C21H27N503S, 1,7 CF3CO2H Calculé(%) À:C=47,01;H=4, 64;N=11,23;S=5,14 Trouvé (%): C 47,16; H 4,07; N = 11,33; S =4,89
EXEMPLE 13: préparation de 4-[6- (3-pyridyl-méthylamino)-1-naphtyl-
carbonyl| -3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine
En opérant comme dans l'exemple 6 pour la préparation de la 3(S)-butyl-4{6-
[1 -(4-cyanobenzyl)- 1 H-imidazol-5-yl-méthylamino]- 1 -naphtyl- carbonyl} -2-oxo-
pipérazine, mais à partir de 0,05 g (0,15 mmole) de 4-(6-amino-1-naphtylcarbonyl)-
3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine et de 0,031 g (0,29 mmole) de 3-pyridine-
carboxaldéhyde, on obtient 0,025 g de trifluoroacétate de 4-[6-(3pyridyl-
méthylanmino)- 1l-naphtyl-carbonyl]-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxopipérazine sous forme de lyophilisat jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de masse DCI (NH3): M/Z = 435 (M+H)+ -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO
d6, à une température de 383 K, 6 en ppm): de 1,90 à 2,30 (mt, 2H: CH2 du méthyl-
thio-éthyle); 2,07 (mf, 3H: SCH3); de 2,50 à 2,75 (mt, 2H: CH2S); de 3, 00 à 3,45 (mt: les H correspondant au CONCH2CH2NCO); de 4,20 à 5,00 (mf: IH correspondant au NCHCO); 4,51 (s, 2H: NCH2Ar); 6,90 (d, J = 2,5 Hz, 1H: H5 du naphtyle); 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H: H4 du naphtyle); 7,15 (dd, J = 8,5 et 2,5 Hz, 1H: H7 du naphtyle); 7,35 (dd, J = 8 et 7,5 Hz, 1H: H3 du naphtyle); 7,48 (dd, J = 8 et 5 Hz, 1H: H5 du pyridyle); 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H: H8 du naphtyle); de 7,60 à 7,70 (mt, 1H: CONH); 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H: H2 du naphtyle); 7,97 (dt, J = 8 et 1,5 Hz, 1H: H4 du pyridyle); 8,54 (dd, J = 5 et 1,5 Hz, 1H: H6 du pyridyle); 8,72 (d, J = 1,5
Hz, 1H: H2 du pyridyle).
- analyse élémentaire: C24H26N402S, 1,5 CF3CO2H Calculé (%): C =53,24; H = 4,54; N = 9,17; S = 5,25 Trouvé(%): C = 53,33 H =4,92 N =9,59; S = 5,15
EXEMPLE 14: préparation de 4-{6-[1-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-
méthylamino-l-naphtyl-carbonyl}-l-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxopipérazine
En opérant comme dans l'exemple 6 pour la préparation de la 3(S)-butyl-4{6-
[ 1 -(4-cyanobenzyl)- 1 H-imidazol-5-yl-méthylamino]- I -naphtylcarbonyl} -2-oxo-
pipérazine, mais à partir de 0,06 g (0,17 mmole) de 4-(6-amino- 1 naphtyl-carbonyl)-
3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine et de 0,052 g (0,21 mmole) de I -(4-
cyanobenzyl)- 1 H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, on obtient 0,021 g de
trifluoroacétate de 4- {6-[1 -(4-cyanobenzyl)-5-imidazolyl-méthylamino]- l -naphtyl-
carbonyl}-]-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de masse DCI (NH3): M/Z = 539 (M+H)+ -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO
d6, à une température de 393 K, 6 en ppm): de 2,05 à 2,30 (mt, 2H: CH2 du méthyl-
sulfanyl-éthyle); 2,08 (s large, 3H: SCH3); de 2,55 à 2,75 (mt, 2H: CH2S); de 3,10 à 3,45 et de 3,55 à 3,90 (respectivement mt et mf étalé, 4H en totalité CONCH2CH2NCO); 4,38 (s, 2H: CH2Nnaphtyle); de 4,60 à 4,85 (mf étalé, 1H: NCHCO); 5,55 (s, 2H: NCH2Ar); 6,85 (d, J = 2 Hz, 1H: H5 du naphtyle); 7,03 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H: H7 du naphtyle); 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H: H4 du naphtyle); 7,36 (s large, 1H: N-CH=C de l'imidazolyle); 7,38 (dd, J = 8 et 7,5 Hz, 1H: H3 du
naphtyle); de 7,40 à 7,50 (mt, 1H: CONH); 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H: H2 et H6 du 4-
cyano-phényle); 7,53 (d, J = 9 Hz, 1H: H8 du naphtyle); 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H: H2 du naphtyle); 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H: H3 et H5 du 4-cyano- phényle); 8,41 (s large,
1H: N=CH-N de l'imidazolyle).
- analyse élémentaire: C30H30N602S, 1,9 CF3CO2H Calculé (%):C =53,75; H = 4,26; N = 11,13; S = 4,25 Trouvé (%):C 53,5; H =4,68; N= 11,07; S = 4, 05
EXEMPLE 15
Evaluation de l'activité farnésyle transférase de composés selon l'invention L'activité farnésyle transférase est mesurée par la quantité farnésylée de substrat K-ras ou de substrat dérivé du peptide correspondant à sa partie C-terminale,
le groupement farnésyl étant apporté par le pyrophosphate de farnésyle (FPP).
Précisément, le substrat biotinylé utilisé, représentatif de K-ras: BIOT(J3A)3 -S-K-D-G-(K)6 -S-K-T-K-C-V-I-M, est [3H] farnésylé sur sa cystéine C, par la farnésyl transférase en présence de [3H]FPP. Il est ensuite mis en contact de billes PVT*-streptavidine (AMERSHAM) , et est quantifié par scintillation de proximité (dosage SPA) entre le tritium et les billes PVT, grâce à l'interaction streptavidine/biotine. Expérimentalement, la farnésyl transférase purifiée selon le protocole ci-joint, est diluée pour ce dosage à une concentration telle qu'on obtienne une consommation en substrats inférieure à 30 %. Les concentrations molaires finales de chaque substrat sont ajustées à leur Km respectif: 50 nM pour le peptide K ras biotinylé et 120 nM pour le FPP, amenés sous 20 gl dans un volume final de 100 jl du mélange réactionnel à base de tampon HEPES 50 mM pH 7.5, MgCI2 5 mM, KCI 40 mM,
dithiothréitol 5 mM, Triton X100 0.01 %.
Les inhibiteurs à tester, dissous initialement à 1 mM dans un solvant adéquat (DMF ou DMSO) sont dilués dans le tampon de dosage et sont ajoutés sous forme de gl, en triplicate, dans le mélange réactionnel à une concentration 10 fois supérieure
à leur concentration finale.
La réaction, effectuée dans des plaques de microtitrations OPTIPLATES 96 , est initiée par l'enzyme et dure soixante minutes à 37 C. Elle est stoppée par addition de 150 gl de mélange d'un tampon d'arrêt à pH 4 constitué de H3PO4 0,2 M, MgC12 1.5 mM, BSA 0.5 % (p/v), azoture de sodium 0,05 % (p/v) contenant 200 Pg de billes PVT-streptavidine. Après agitation lente de trente minutes (pour éliminer de la chemiluminescence), les plaques sont lues en [3H]CPM dans un compteur à scintillation pour microplaques TOP COUNT (PACKARD) o elles sont transformées en [3H]DPM à partir d'une gamme d'agent coloré atténuant la
scintillation (" quenching >>).
Les pourcentages d'inhibition sont calculés par rapport à un témoin sans inhibiteur après soustraction de toutes les valeurs de celle d'un blanc ne contenant que
les substrats et le tampon.
Les CI50 sont calculées ou mesurées à partir des inhibitions obtenues à neuf concentrations différentes avec les logiciels Enzfitter ou Grafit . Les produits
selon l'invention présentent des CI50 comprises entre 0,1 nM et 100 PiM.
EXEMPLE 16
L'activité des composés selon l'invention peut également être évaluée par la capacité desdits composés à inhiber la croissance en agar de clones issus de lignées tumorales humaines. Par exemple des cellules de la lignée de carcinome colique humain HCTI 16, fournies par l'ATCC, sont mises à pousser en monocouche dans un milieu de culture, Dubelcco modifié Eagle, contenant 2 mM de L-glutamine, 200 U/ml de pénicilline, 200 jig/ml de streptomycine complémenté par 10% en volumes de sérum de veau foetal inactivé à la chaleur. Les cellules en croissance exponentielle sont trypsinisées, lavées au PBS et diluées à une concentration finale de 5000 cellules/ml dans du milieu de culture complet. Les inhibiteurs à tester, ou le solvant de contrôle sont alors ajoutés, sous un volume de 50 pl, à 2,5 ml de suspension de cellules, préparée précédemment, on ajoute ensuite 0,4 ml d'une solution d'agar, Noble Difco, maintenue à 45 C puis on mélange. Le milieu ainsi obtenu est immédiatement jeté dans des boites de Pétri, maintenu cinq minutes à 4 C puis mis à incuber à 37 C sous une atmosphère de 5% de C02. Les nombre de clones cellulaires (> 50 cellules) est
compté après douze jours d'incubation à 37 C sous une atmosphère de 5% de CO2.
Chaque inhibiteur est testé en duplicate aux concentrations finales en agar de 10, 1, 0,1 0,01 et 0,001 ptg/ml. Les résultats sont exprimésen pourcentage d'inhibition de clonogénicité par rapport aux contrôles non traités. Les doses inhibitrices IC50 sont déterminées graphiquement à partir des moyennes semi-logarithmiques des valeurs
obtenues pour chaque concentration.
Les produits selon l'invention inhibent de 50% la formation de clones à des
concentrations comprises entre 0,1 nM et 100 IM.
EXEMPLE 17
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Produit actif.............
........................................................ 50 mg Cellulose................................................................. .DTD: .......... 18 mg - Lactose.....................................DTD: ............................................ 55 mg - Silice colloïdale................................................................ .DTD: ..... I mg - Carboxyméthylamidon sodique............................... DTD: .............. 10 mg Talc.............................................. DTD: ......................................... 10 lmg - Stearate de magnésium........................................................ 1 mg.. DTD: EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Produit actif.............
........................................................ 50 mg Lactose................................................................... .DTD: .............. 104 mg - Cellulose..............................DTD: ................................................. 40 mg - Polyvidone.... DTD: ......................................................................... DTD: 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique................................... DTD: ..........22 mg Talc................................................... DTD: ................................... 10 mg - Stéarate de magnésium....... DTD: ................................................. 2mg - Silice colloïdale.............................................DTD: ......................... 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg..DTD: EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Produit actif........................
............................................. 50 mg - Acide benzoïque................................................................. .DTD: .. 80 mg - Alcool benzylique........................................DTD: .......................... 0,06 ml - Benzoate de sodium..............DTD: ............................................... 80 mg - Ethanol à 95 %...................................................DTD: ................... 0,4 ml - Hydroxyde de sodium.....................DTD: ....................................... 24 mg - Propylène glycol................................................................... . 1,6 ml - Eau........................................................ DTD: ..................q.s.p. 4 ml..DTD:

Claims (38)

REVENDICATIONS
1 - Composés de formule générale (I)
(H,C 'N
R4.X 6 3R3.R3
4
îR3R
6 ( I
4,X 3
dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou un radical aralkyle; R2, R3 identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi les radicaux alkyle, aryle, aralkyle, alkylthioalkyle, alkylsulfonylalkyle, carbamoylalkyle, alkoxyalkyle, hydroxyalkyle; R4 représente -CO-CH(NH2)-CH2SH, ou
-CH2-CH(NH2)-CH2SH,
ou les radicaux de formule Ri1 RP2 R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle, hétérocycloalkyle; X représente soit un atome d'azote substitué par un radical Rs, soit un atome d'oxygène; Y représente un radical sulfonyle ou carbonyle; n est égal à I ou 2, 1 de préférence; Ril représente un radical hétérocyclyle éventuellement substitué, Ri2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi alkyle, aryle ou aralkyle,
sous forme racémique ou de leurs stéréoisomères, ainsi que sous forme de sels.
2 - Composés selon la revendication 1 pour lesquels:
Ri représente un atome d'hydrogène.
3 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels:
ou R2 et R3 représentent chacun un radical alkyle, ou l'un des substituants R2 ou R3 représente un atome d'hydrogène, et l'autre des substituants R2 ou R3 représente un
radical alkyle, alkylthioalkyle, alkoxyalkyle, aralkyle, hydroxyalkyle.
4 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels:
R4 représente un radical -CH2-CH(NH2)-CH2SH, ou un radical hétérocyclylalkyle éventuellement substitué;
5 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels:
X représente un radical -NH-.
6 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels:
Y représente un radical carbonyle.
7 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels:
Ril représente un radical hétérocyclyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et/ou les radicaux alkoxy,
alkyle, aralkyle.
8 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels:
Ri2 représente un atome d' hydrogène.
9 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels:
R4 représente un radical imidazolylméthyle, éventuellement substitué, ou 3-
pyridylméthyle, éventuellement substitué.
- Composé de formule générale (I) caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé sélectionné individuellement parmi:
4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl]-3(S)-(2méthylthio-
éthyl)-2-oxo-pipérazine
4- [6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- I -naphtyl-carbonyl]-3 (S)benzyl-2-oxo-
pipérazine
4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl]-3(S)-
hydroxyméthyl-2-oxo-pipérazine
4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl]-3(S)butyl-2-oxo-
pipérazine
4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl]-3(R,S)-
méthoxyméthyl-2-oxo-pipérazine
3(S)-butyl-4- { 6-[ 1 -(4-cyanobenzyl)- 1 H-imidazol-5-yl-méthylamino]- 1 -naphtyl-
carbonyl}-2-oxo-pipérazine
4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl]-3(S)méthyl-2-oxo-
pipérazine 4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- 1 -naphtylcarbonyl]-2-oxo-pipérazine
4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl]- 1 méthyl-3(S)-
méthylthioéthyl-2-oxo-pipérazine
4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- -naphtyl-carbonyl]- 1 -benzyl- 3 (S)-
méthylthioéthyl-2-oxo-pipérazine
4-[6-( 1 -méthyl- 1 H-imidazol-5-yl-méthylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl]3(S)-(2-
méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine
3(S)-(2-carbamoyl-éthyl)-4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)- 1 naphtyl-
carbonyl]-2-oxo-pipérazine
4-[6- (3-pyridyl-méthylamino)- l -naphtyl-carbonyl] -3(S)-(2-méthylthioéthyl)-2-oxo-
pipérazine
4- { 6-[ 1 -(4-cyanobenzyl)- 1 H-imidazol-5-yl-méthylamino]- 1 -naphtylcarbonyl} -]-3(S)-
(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine
4- {6- [I -(4-cyanobenzyl)- I H-imidazol-5-yl-méthylamino]- 1 -naphtylcarbonyl} -]-3(S)-
hydroxyméthyl-2-oxo-pipérazine ou leurs autres stéréoisomères, éventuellement sous forme racémique ainsi que leurs sels. 1l - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une
quelconque des revendications précédentes pour lesquels Rl, R2, R3, Y et n sont tels
que définis en formule générale (I), X représente un atome d'azote substitué par R5 avec R5 représentant un atome d'hydrogène et lorsque R4 représente le radical -CO-CH(NH2)-CH2SH, caractérisé en ce que on procède à partir de composés de formule générale (II)
(H2CI| 'NUN
i n 2 dans laquelle RI, R2, R3, Y et n sont défminis comme précédemment et Z représente un radical amino, par action d'un acide aminé protégé de formule générale
HO2C-CH(NHGî)-CH2SG2 (1M)
dans laquelle G1 représente un groupement protecteur d'une fonction amino et G2 représente un groupement protecteur de fonction mercapto, puis on élimine les groupes protecteurs des groupes amino et mercapto 12 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une
quelconque des revendications 1 à 10 pour lesquels RI, R2, R3, Y et n sont tels que
définis en formule générale (I), X représente un atome d'azote substitué par R5 avec R5= H et R4 représente le radical -CH2-CH(NH2)-CH2SH, caractérisé en ce que on procède à partir de composés de formule générale (II) dans laquelle R1, R2, R3, Y et n sont tels que défminis précédemment et Z représente un radical amino, par action d' un réactif de formule générale H Od SG2 NHG) dans laquelle G1 et G2 sont définis comme précédemment, puis on élimine les radicaux amino et mercapto 13 - Procédé de préparation des composés de formule générale (i) selon l'une
quelconque des revendications 1 à 10 pour lesquels R1, R2, R3, Y et n sont tels que
définis en formule générale (i), X représente un atome d'azote substitué par Ri avec Rs=H et R4 représente un radical de formule Ri1 pour lequel Ril et Ri2 sont tels que définis en formule générale (I), caractérisé en ce que on procède à partir de composés de formule générale (11) dans laquelle Rl, R2, R3, Y et n sont tels que défminis précédemment et Z représente un radical amino par action d'un réactif de formule générale Ri 0=C Ri2 (V) pour lequel Ri, et Ri2 sont définis comme précédemment, 14 Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une
quelconque des revendications 1 à 10 pour lesquels RI, R2. R3, Y et n sont tels que
définis en formule générale (I), X représente un atome d'azote substitué par R5 représentant un radical alkyle, aralkyle ou hétérocycloalkyle, caractérisé en ce qu'on procède à partir des composés de formule générale (I) pour lesquels X représente un atome d'azote substitué par H, par alkylation avec Rs-Hal, o R5 représente un radical
alkyle, aralkyle ou hétérocycloalkyle, et Hal représente un atome d'halogène.
- Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 1l ou 12,
caractérisé en ce que G1 représente un radical benzyloxycarbonyle, tert.butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle, et G2 représente un groupement
protecteur de fonction mercapto tel que trithyle (-CPh3).
16 - Procédé de préparation selon la revendication 1 1l, caractérisé en ce que la réaction du composé de formule générale (III) sur le composé de formule générale (II) est effectuée en présence de 2-(lHbenzotriazole-l-yl)-l,l1,3,3-tétraméthyluronium, hexafluorophosphate (HBTU), de N-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de
diisopropyléthylamine dans un solvant organique.
17 - Procédé de préparation selon la revendication 12 ou 13, caractérisé en ce que la réaction du composé de formule générale (IV) sur le composé de formule générale (II) ou la réaction du produit de formule générale (V) sur le produit de formule générale
(II) est effectuée dans des conditions d'amination réductrice.
18 - Procédé de préparation selon l'une des revendications 12, 13 ou 17, caractérisé en
ce que la réaction du composé de formule générale (IV) sur le composé de formule générale (if) ou la réaction du produit de formule générale (V) sur le produit de formule générale (I1) est effectuée en opérant dans un solvant organique, en présence
d'acide, puis par action d'un composé réducteur.
19 - Procédé de préparation selon l'une des revendications 12, 13, 17 ou 18, caractérisé
en ce que le composé réducteur est le cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN) ou le
triacétoxyborohydrure de sodium (NaBH(OCOCH3)3) ou le complexe BH3. pyridine.
- Procédé de préparation selon la revendication 14, caractérisé en ce que la réaction d'alkylation est effectuée en opérant en présence d'une base minérale telle que le
carbonate de potassium, dans un solvant organique tel que l'acétonitrile.
21 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une
quelconque des revendications 1 à 10, pour lesquels R2, R3, R4, Y et n sont tels que
définis en formule générale (I), X représente un atome d'oxygène et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, caractérisé en ce que l'on procède à partir des composés correspondants de formule générale (II) (H2c NUN N-- RR3 z (11) dans laquelle R2, R3, Y et n sont tels que définis en formule générale (I), Z représente un radical -OR4, R4 étant défini comme en formule générale (I) et R1 représente un atome dhydrogène, par action d'une base, suivie éventuellement de la réaction d'alkylation de l'atome d'azote avec R1-Hal, o R1 représente un radical alkyle ou aralkyle. 22 - Procédé de préparation selon la revendication 21, caractérisé en ce que la base est
un hydrure de métal alcalin, tel que l'hydrure de sodium.
23 - Composés de formule générale (II) (H2C 'N i
YN O,,
z (11) dans laquelle RI, R2, R3, Y et n sont tels que définis en formule générale (I) et Z représente un radical nitro, amino, éventuellement protégé, ou -OR4 avec R4 défini
comme en formule générale (I).
24 - Procédé de préparation des composés de formule générale (12) selon la revendication 23 dans laquelle R], R2, R3, Y et n sont tels que définis en formule générale (I), Z représente un radical amino, caractérisé en ce qu'on réduit les produits de formule générale (12) correspondants dans laquelle Rl, R2, R3, Y et n sont tels que définis en formule générale (I) et Z représente un radical nitro, dans un solvant organique. - Procédé de préparation selon la revendication 24 caractérisé en ce que la réduction catalytique est effectuée sous atmosphère d'hydrogene au moyen de
Palladium sur charbon, ou au moyen de chlorure d'étain.
26 - Procédé de préparation des composés de formule générale (12) selon la revendication 23 dans laquelle Rl, R2, R3 et n sont tels que définis en formule générale (I), Z représente un radical amino, et Y représente un radical -SO2 caractérisé en ce qu'on déprotège les produits de formule générale (11) correspondants dans laquelle R1, R2, R3, et n sont tels que définis en formule générale (I) et Y représente un radical -SO2 et Z représente un radical amino protégé -NHG, G
représentant un groupe protecteur de la fonction amino.
27 - Procédé de préparation des composés de formule générale (II) selon la revendication 23, dans laquelle R2, R3, Y et n sont tels que définis en formule générale (I), Z représente ou un radical -OR4 avec R4 défmini comme en formule générale (I), ou un radical nitro, ou un radical amino protégé et R1 représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que on procède à partir de composés de formule générale (VI)
O N O
(CH2 OR
Y O
y N X w R2 R3 z (VI) dans laquelle R2, R3, Y et n sont tels que définis précédemment, Z représente un radical -OR4 ou un radical nitro ou un radical amino protégé et R représente un radical alkyle, tel que méthyle, par action d'une base aminée, en opérant dans un solvant organique. 28 Procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce que la base aminée est l'hydrazine.
29 - Procédé de préparation selon la revendication 27, caractérisé en ce que les composés de formule générale (VI) mis en oeuvre dans laquelle R1, R2, R3, Y, R et n sont tels que définis en revendication 24, et Z représente un radical -OR4, R14 étant défini comme en formule générale (I), sont obtenus à partir des produits de formule générale (VI) dans laquelle R2, R3, Y, R et n sont tels que définis précédemment, et Z représente un radical -OH par réaction de substitution de l'atome d'hydrogène par un radical -R4, au moyen de composés de formule générale Hal-R4, dans laquelle R4 est
défini comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène.
- Procédé selon la revendication 29 caractérisé en ce que on opère en présence
d'une d'une base minérale.
31 - Procédé de préparation selon la revendication 27, caractérisé en ce que les composés de formule générale (VI) mis en oeuvre dans laquelle R2, R3, R et n sont tels que définis précédemment, Y représente un radical carbonyle et Z représente un radical -OH ou un radical nitro sont obtenus à partir de composés de formule générale
(VII(
CO2H Z (VEDi dans laquelle Z est défini comme précédemment, par action des composés de formule générale (VIII)
O N O
CH2 OR
HiN O 3(V
dans laquelle R, R2, R3 et n sont défminis comme précédemment.
32 - Procédé de préparation selon la revendication 31, caractérisé en ce que on utilise
une forme activée des acides de formule générale (VII).
33 - Procédé de préparation selon la revendication 27, caractérisé en ce que les composés de formule générale (VI) mis en oeuvre dans laquelle dans laquelle R2, R3, R et n sont tels que définis précédemment, Y représente un radical sulfonyle et Z représente un radical nitro ou amino protégé sont obtenus à partir de composés de formule générale (XII) SO3H
Z ()
dans laquelle Z est défini comme précédemment, par action des composés de formule
générale (VIII) dans laquelle R, R2, R3 et n sont définis commne précédemment.
34 - Procédé selon la revendication 33 caractérisé en ce que on utilise une forme
activée des acides de formule générale (XII).
- Composition pharmaceutique contenant au moins un produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement
acceptables qu'ils soient inertes ou biologiquement actifs.
36 - Utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions pathologiques liées aux voies de signalisations cellulaires, associées à la
farnésyle transférase, ou à leurs conséquences ou symptômes.
37 - Utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour inhiber la farnésyle transférase. 38 - Utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies
liées à des proliférations cellulaires.
39 - Utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la
préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des cancers.
- Association d'un produit de formule générale (I) avec un ou plusieurs composés compatibles et pharmacologiquement actifs et/ou un traitement radiothérapique afin
d'obtenir un effet thérapeutique synergique.
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WO1996030343A1 (fr) * 1995-03-29 1996-10-03 Merck & Co., Inc. Inhibiteurs de farnesyl-proteine transferase

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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