FR2796948A1 - Nouveaux derives 8-carbonyl chromannes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique - Google Patents

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    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4

Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés 8-carbonyl chromanes, qui inhibent la farnésyle transférase. La présente invention concerne également leur préparation et leur utilisation en thérapeutique.

Description

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La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 8-carbonylchromanes de formule générale (I)
Figure img00010001

leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la préparation de médicaments.
La protéine farnésyle transférase est une enzyme qui catalyse le transfert du groupement farnésyle du pyrophosphate de farnésyle (FPP) au résidue cystéine terminal de la séquence tétrapeptidique CAAX d'un certain nombre de protéines et en particulier de la protéine p2lRas, expression de l'oncogène ras.
L'oncogène ras (H-, N- ou K-ras) est connu pour jouer un rôle clé dans les voies de signalisation cellulaire et les processus de division cellulaire. La mutation de l'oncogène ras ou sa surexpression est souvent associée aux cancers humains : la protéine p21 Ras mutée se retrouve dans de nombreux cancers humains et notamment dans plus de 50 % des cancers du colon et 90 % des cancers du pancréas (Kohl et al., Science, 260,1834-1837, 1993).
L'inhibition de la farnésyle transférase et par conséquent de la farnésylation de la protéine p21 Ras bloque la capacité de la protéine p21 Ras mutée à induire une prolifération cellulaire et à transformer les cellules normales en cellules cancéreuses.
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D'autre part, il a été démontré que les inhibiteurs de farnésyle transférase sont également actifs sur des lignées cellulaires tumorales n'exprimant pas de ras muté ou surexprimé, mais présentant la mutation d'un oncogène ou la surexpression d'une oncoprotéine dont la voie de signalisation utilise la farnésylation d'une protéine, telle qu'une protéine p21Ras normale (Nagasu et al., Cancer Research 55, 5310-5314,
1995 ; Sepp-Lorenzino et al., Cancer Research 55,5302-5309, 1995), ou telle que rhoB (Wei et al, Molecular and Cellular Biology, 19, 1831-1840,1999).
Les inhibiteurs de la farnésyle transférase peuvent donc être des inhibiteurs de la prolifération cellulaire et par conséquent des agents anti-tumoraux et anti-leucémiques.
Des dérivés de tétrahydronaphtyles 1,5-disubstitués ont été décrits dans la demande WO 96/22278 comme présentant une activité in vitro enzymatique inhibitrice de la farnésyle transférase à des concentrations supérieures à lOnM, tout comme des dérivés de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléines, décrits dans la demande WO 96/24612. D'autres inhibiteurs de farnésyle transférase présentant une structure isoquinoléine ont également été décrits dans la demande EP 0618221. Ces demandes antérieures présentaient donc un répartiteur hydrocarboné ou azoté ; on entend par répartiteur le système condensé sur lequel sont gréffées les chaînes fonctionnelles.
Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les composés de formule générale (I), possédant comme répartiteur un système hétérocyclique oxygéné (noyau chromane), distinct de celui des composés de l'art antérieur précédemment cité, manifestent leur activité inhibitrice tant au niveau enzymatique qu'au niveau cellulaire, et ceci à des concentrations tout à fait significatives.
Du fait de cette activité, les composés de formule générale (I) sont donc des agents anti-tumoraux et anti-leucémiques remarquables.
Rien dans l'art antérieur ne suggérait d'apporter une telle modification au niveau de la structure chimique et ne laissait prévoir les propriétés anticancéreuses avantageuses manifestées par les présents composés.
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En outre, selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I), inhibiteurs de la farnésyle transférase, peuvent être compétitifs vis-à-vis d'un substrat de la Farnésyle Transférase, tel que ceux décrits par A. D.Cox et C. J.Der, Biochimica et Biophysica acta, 1333 (1997), f 51-f 71 et notamment la protéine p2lRas, telles que H-Ras, Ki-Ras, N-Ras, Rho...; cette particularité leur permettant d'agir spécifiquement au niveau du substrat.
La présente invention concerne les nouveaux dérivés de formule générale (I)
Figure img00030001

sous forme racémique, ou de leurs stéréoisomères ainsi que sous forme de sels.
Dans la formule générale (I) : R9 représente un radical -Ri1-CO-Ri2, pour lequel : Ri, représente un radical alkylène, alkènylène ; Ri2 représente un radical hydroxy, alkoxy, amino ; De préférence, R9 est lié par une simple liaison à la position 4 du groupe phényle auquel il est attaché ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou alkylcarbonyle; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène R4 représente un radical
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Figure img00040001
R.5 représente un radical -C(O)-Ri5,
R6 représente un atome d'hydrogène ;
R7, Rg représentent indépendamment un atome d'hydrogène
Ri3, Ri4 identiques ou différents représentent indépendemment un atome d'hydrogène, ou un radical aryle. De préférence, ledit radical aryle représente les radicaux naphtyle, tel que 2-naphtyle, ou phényle ; il pourra éventuellement être substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alkoxy, polyfluoroalkoxy, ou aralkoxy, étant entendu que Ri3 et Ri4 ne représentent pas chacun simultanément un atome d'hydrogène, Ris représente un radical choisi parmi les radicaux amino, hydroxy, alkoxy; sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels.
Dans ce qui précède et ce qui suit : - les radicaux et portions alkyles contiennent 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et comprennent notamment les radicaux et portions méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle ainsi que leurs isomères iso, sec., tert ; - les radicaux et portions alkylène définissent les radicaux hydrocarbonés divalents, dont les valences libres sont portées par le même atome de carbone ou deux atomes de carbone différents de la portion alkylène, en chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 10 atomes de carbone, et incluent notamment les radicaux méthylène, éthylène, propylène, butylène, pentylène, hexylène, ainsi que leurs isomères iso, sec, tert ; - les radicaux alkènylène définissent les radicaux hydrocarbonés divalents possédant au moins une liaison double insaturée, dont les valences libres sont portées par le même atome de carbone ou deux atomes de carbone différents de la portion alkénylène, en chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 10 atomes de carbone, et
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incluent notamment les radicaux éthènylène, propènylène, butènylène, pentènylène, hexènylène, ainsi que leurs isomères iso, sec, tert ; - le terme halogène définit les atomes de fluor, chlore, brome et iode; préférentiellement fluor, chlore ou brome ; - le terme cycloalkyle définit un radical cyclique hydrocarboné saturé de 3 à 6 chaînons ; il représente de préférence le radical cyclohexyle ; - le terme aryle des radicaux aryle ou aralkyle définit un système aromatique hydrocarboné mono ou bicyclique de 6 à 10 chaînons, sauf mention particulière ; aryle représente de préférence les radicaux phényle, napthyle ; aralkyle représente de préférence benzyle ; - le terme hétéroaryle définit un système aromatique mono ou bicyclique, de 5 à 10 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, et représente de préférence les radicaux thiényle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, triazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, isothiazolyle, isothiazolyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, furanyle, thiazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, pyridyle ainsi que les radicaux résultants de la fusion de ces cyles cidessus mentionnés avec le groupe phényl ; - le terme BOC définit le radical tert.butoxycarbonyle, - le terme Ph définit le radical phényle, - le terme Hal définit un atome d'halogène tel que Fluor, Chlore, Brome, Iode.
Les produits de formule générale (I) possèdent au moins un carbone asymétrique : ce carbone asymétrique peut présenter les configurations (R) ou (S) ; notamment, les produits de formule générale (I) peuvent avoir 2 carbones asymétriques, et peuvent donc se présenter sous forme de 4 stéréoisomères : diastéréoisomères et 2 énantiomères, les énantiomères pouvant éventuellement être sous forme de mélange racémique.
Notamment, dans la formule générale (I), C* présente avantageusement la configuration (S).
Toutes les formes stéréoisomères des composés de formule générale (I) font également partie de l'invention.
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Parmi ces formes stéréoisomères selon l'invention, on préfère les composés de formule générale (I) présentant un pouvoir rotatoire positif.
Dans ce qui précède et ce qui suit, l'expression "stéréoisomère", définit la forme pure dudit stéréoisomère ou éventuellement le mélange des stéréoisomères "enrichi", c'est-à-dire contenant majoritairement ledit stéréoisomère ou ladite forme.
Parmi les produits de formule générale (I), on préfère ceux pour lesquels : R9 représente un radical -Ri1-CO-Ri2, pour lequel : Ri, représente un radical alkylène, alkènylène; Ri2 représente un radical alkoxy, amino ; parmi les radicaux R2, on préfère choisir un atome d'hydrogène ; de préférence, R3 représente un atome d'hydrogène ; de préférence, R4 peut représenter un radical : -CH2(phényle) avec le noyau phényle pouvant être éventuellement substitué, préférentiellement en position 3 et/ou 4, par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkoxy ou polyfluoroalkoxy ; et/ou de préférence, R5 représente un radical -C(O)-Ri5 pour lequel Ri5 représente un radical amino; et/ou préférentiellement, R6 représente un atome d'hydrogène ; et/ou de préférence, R7 et R8 représentent chacun un atome d'hydrogène ; sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels.
A titre illustratif et non limitatif des composés revendiqués, on peut particulièrement citer tout composé de formule générale (I), sélectionné individuellement parmi :
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Figure img00070001

8N-[ 1 -(S)-carbamoyl-2'(4-chlorophényl)-éthyl]-4- f 1-[4-(2méthoxycarbonylvinyl)phényl]méthyl-l H-imidazol-5-ylméthylamino} -chroman-8carboxamide 8N-[ 1-(S)-carbamoyl-2-( 4-chlorophényl)-éthyl]-4- { 1 -[4-(2méthoxycarbonyléthyl)phényl]méthyl-l H -imidazol-5-ylméthylamino} -chroman-8carboxamide 8N-[1-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-{ 1-(4-(2carbamoyléthyl)phényl]méthyl- H-imidazo!-5-y!méthytamino} -chroman-8carboxamide 8N-[ 1-(S)-carbamoyl-2-( 4-chlorophényl)-éthyl]-4- {! -(4-(2carbamoylvinyl)phényl]méthyl-1H-imidazol-5-ylméthylamino}-chroman-8- carboxamide ou leurs stéréoisomères, ou sous forme racémique ainsi que leurs sels.
La présente invention concerne également la préparation des nouveaux produits de formule générale (I). Divers protocoles opératoires ainsi que des intermédiaires réactionnels susceptibles d'être mis en oeuvre pour préparer les composés de formule générale (I) sont proposés. Bien entendu, sont inclus dans la présente invention les procédés analogues en vue de conduire à ces mêmes composés : il est à la portée de l'homme du métier d'appliquer ou adapter ces procédés pour mettre en oeuvre l'invention à l'aide de ses connaissances générales.
Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R9, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 sont tels que définis en formule générale (I), peuvent être obtenus à partir du produit de formule générale (lia)
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Figure img00080001

dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8 sont tels que définis en formule générale (I) et G, représente un atome d'hydrogène, ou un groupement protecteur de la fonction amino sous forme de mélange de diastéréoisomères et/ou d'énantiomères, ou bien sous forme de diastéréoisomère ou d'énantiomère pur par action d'un réactif de formule générale
Figure img00080002

pour lequel R9 est défini comme en formule générale (I).
La réaction du produit de formule générale (III) sur le produit de formule générale (IIa) est effectuée dans des conditions d'amination réductrice : notamment, en opérant dans un solvant organique tel que l'acétonitrile ou le méthanol, en présence d'acide tel que l'acide acétique, sur tamis moléculaire 3 , puis par action d'un composé réducteur, tel que le cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN) ou le triacétoxyborohydrure de sodium (NaBH(OCOCH3)3) ou le complexe BH3 pyridine, en opérant dans un solvant organique tel que l'éthanol, à une température de préférence comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant.
Les produits de formule générale (III) dans lesquels Ri, et Ri2 sont définis comme en formule générale (I) peuvent être obtenus commercialement ou par fonctionnalisation de carboxaldéhydes disponibles commercialement selon les méthodes décrites par
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Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, ou selon les procédures décrites dans les exemples, ou selon les méthodes décrites par J.Jeong Lee J. Heterocyclic. Chem, (1998), 35, 81-89, par S.Sebti J. Med. Chem, (1996), 39, 219, par G.Bold, J. Med. Chem, (1998), 41, 3387-3401.
En particulier, les produits de formule générale (III) dans lesquels Ri1 représente un radical alkénylène et Ri2 est défini comme en formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (IIIa) :
Figure img00090001

dans laquelle Hal représente un atome d'halogène tel que le brome, par action d'un réactif de formule générale (IIIb) : HRi1-CORi2, dans laquelle Ri1représente un radical alkénylène et Ri2 sont définis comme en formule générale (I) par réaction de Heck. Notamment, cette réaction peut être effectuée en présence d'une base, telle qu'une amine, comme la triéthyle amine, de palladium (tel que l'acétate de palladium), de tri-o-tolylphosphine, dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, éventuellement en chauffant au reflux du solvant.
Lorsque Ri, représente un radical alkylène, les composés de formule générale (III) peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (III) pour lesquels Ri, représente un radical alkènylène par réduction, en présence d'agents réducteurs tels que le borohydrure de sodium éventuellement en présence de chlorure de nickel éventuellement hexahydraté ; puis éventuellement suivie dans le cas où l'aldéhyde à été réduit en alcool, par une réaction d'oxydation de l'alcool intermédiairement formé en l'aldéhyde désiré, par réaction en présence d'un ou plusieurs agents oxydants, connus en soi, tels que l'oxyde de manganèse, le trioxyde de chrome, le réactif de Swern, le permanganate de potassium, etc...
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Eventuellement, lorsque Ri2 représente un radical amino, les composés de formule générale (III) peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (III) dans lesquels Ri2 représente un radical alkoxy, par réaction de l'ammoniac dans un alcool tel que le méthanol.
Les composés de formule générale (IIIa) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (IIIc) :
Figure img00100001

par action d'un halogénure benzylique de formule (IIId) :
Figure img00100002

dans laquelle Hal représente un atome d'halogène tel que le brome, dans un solvant organique, tel que l'acétonitrile, en présence d'une base minérale, telle que le carbonate de potassium.
Et éventuellement, dans le cas où : a) R5 représente un radical -CORis, où Ri5 représente un radical amino, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (I) pour lesquels Ris représente un radical alkoxy par action d'ammoniac dans un solvant organique tel que le toluène ou le méthanol ; b) Ris représente un radical hydroxy, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par saponification des composés de formule (I) pour lesquels R5=-CORi5 et Ris représente un radical alkoxy. c) R2 représente un radical alkylcarbonyle, les produits de formule générale (I) dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 sont tels que définis en formule générale (I) peuvent
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être obtenus à partir des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de l'acide correspondant de formule R2OH, dans lequel R2 représente un radical alkylcarbonyle, ou d'une forme activée de cet acide telle qu'un halogénure d'acyle, ou de l'anhydride de cet acide, éventuellement en présence d'une base organique, telle qu'une triéthylamine, ou une base minérale telle que le carbonate de potassium, dans un solvant organique comme le dichlorométhane. d) R2 représente un radical alkyle, les produits de formule générale (I) dans laquelle R9, R3, R4, R5, R6, R7, R8 sont tels que définis en formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de l'aldéhyde correspondant en opérant généralement par amination réductrice dans les conditions telles que décrites plus haut.
Les produits de formule générale (I) obtenus à l'issue du procédé selon l'invention peuvent présenter différentes formes stéréoisomères, énantiomères et/ou diastéréoisomères, qui peuvent être séparées par les méthodes de séparation classique, telles que la chromatographie ou la cristallisation. Pour les diastéréoisomères, on emploiera de préférence la chromatographie liquide à haute performance sur colonne de silice : phase normale, phase inverse C18 ou phase chirale, et pour les énantiomères la chromatographie sur colonne chirale, telle que celle de type Pirkle (Pirkle et coll., Asymetric Synthesis, vol. 1, Academic Press (1983)), ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux.
Il en est de même pour les produits de formule (IIa), dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8 sont tels que définis en formule générale (I) et G, représente un atome d'hydrogène, les étapes ultérieures de synthèse pouvant être alors réalisées à partir des isomères (énantiomères, diastéréoisomères) séparés et purifiés.
Font également partie de la présente invention les composés de formule générale (IIa) dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8 sont tels que définis en formule générale (I) et G, représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction amino.
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Les produits de formule générale (IIa) dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8 sont définis comme précédemment, et G1 représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (IIb)
Figure img00120001

dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8 sont définis comme précédemment, et G, représente un groupe protecteur d'une fonction amino choisi parmi les radicaux benzyloxycarbonyle, tert. butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle, par application ou adaptation des méthodes de déprotection classiques décrites par T.W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991), et plus particulièrement par hydrogènolyse en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, lorsque G1 représente un radical benzyloxycarbonyle, ou par hydrolyse en milieu acide lorsque G1 représente un radical tert.butoxycarbonyle, vinyloxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle ; préférentiellement selon l'invention, G1 représente un radical tert.butoxycarbonyle (BOC) qui pourra être déprotégé notamment en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane, en présence d'acide trifluoroacétique (TFA) ou encore en présence d'acide chlorhydrique, en opérant dans un alcool, tel que le méthanol ou l'éthanol, ou un éther, tel que l'éther de diéthyle ou de diisopropyle, à une température de préférence voisine de 20 C. Cette réaction peut éventuellement être suivie d'une étape de séparation des isomères, diastéréoismères et/ou énantiomères, suivant les méthodes décrites ci-dessus.
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Les produits de formule générale (IIb) dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8 sont définis comme précédemment, et G, représente un groupement protecteur défini tel que précédemment peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (IV)
Figure img00130001

dans laquelle R3, R7, R8 et G1 sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (V) correspondant
Figure img00130002

dans laquelle R4, R5, R6 sont tels que définis en formule générale (I), en opérant selon les méthodes d'amidification. Notamment, cette réaction peut être effectuée avantageusement en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane en présence d'un agent de condensation tel que le chlorhydrate de 1-éthyl-3-[3-(diméthylamino) propyl] carbodiimide, le 1,1-dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-oxy tris(diméthylamino)phosphonium, éventuellement en présence d'un agent d'activation tel que l'hydroxybenzotriazole, à une température de préférence comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant.
Le composé de formule générale (V) peut être obtenu commercialement ou selon les méthodes décrites dans les exemples, par exemple en utilisant les procédures décrites par S. Sagan Bioorg. Med. Chem. Letters (1996), 4, 2167-2178, par W.Oppolzer Helv. Chim.Acta, (1994), 77,2366-2380 ou selon les méthodes décrites par Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989 pour la préparation d'amines fonctionnalisées.
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De préférence, lorsque R5 représente un radical -C(O)-Ri5 pour lequel Ri5 est tel que défini dans la formule générale (I), on préfère utiliser un acide aminé (ou un dérivé de cet acide aminé) de série naturelle, étant entendu que la configuration de l'acide aminé peut être modifiée au cours de la réaction d'amidification et que plusieurs stéréoisomères peuvent être alors obtenus à l'issue de cette réaction.
Eventuellement, lorsque R5 représente le radical -CORis pour lequel Ris représente un radical amino, comme défini dans la formule générale (I), les produits de formule générale (IIb) peuvent être également obtenus à partir des composés de formule générale (IV) par action d'un composé de formule générale (V)
Figure img00140001

dans laquelle R4 et R6 sont tels que définis en formule générale (I) et R5 représente le radical -CORis pour lequel Ri5 représente un radical alkoxy, dans les mêmes conditions que celles utilisées pour l'amidification précédente, puis soit suivie de l'action de l'ammoniac, dans un solvant organique tel qu'un alcool, le méthanol de préférence, éventuellement en présence de quantités catalytiques de cyanure de sodium, à une température de préférence comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant, en opérant éventuellement en autoclave, ou soit suivie, après hydrolyse du radical -CORis en radical carboxy, de l'action de l'ammoniac, dans les conditions de couplage décrites ci-avant.
Les composés de formule générale (IV) dans laquelle R3, R7, R8 et G1 sont définis comme précédemment peuvent être notamment obtenus à partir des composés de formule générale (VI) :
Figure img00140002
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dans laquelle R3, R7, Rg et G, sont définis comme précédemment, par action d'une base telle qu'un sel de métal alcalin, comme un alkyllithien, éventuellement en présence de diamine complexante telle que la N,N,N',N'tétraméthyléthylènediamine, en opérant notamment dans un solvant organique tel qu'un éther comme le diéthyléther, à une température de préférence comprise entre -78 C et la température ambiante, suivie d'une carboxylation effectuée par exemple au moyen de dioxyde de carbone, par exemple sous forme de carboglace ou de CO2 gazeux.
Les composés de formule générale (VI) dans laquelle R3, R7, Rg et G1 sont définis comme précédemment peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (VII) :
Figure img00150001

dans laquelle R3, R7, R8 sont définis comme précédemment par action d'un sel d'ammoniac tel que l'acétate d'ammonium, en présence de cyanoborohydrure de sodium, en opérant notamment dans un solvant organique, tel qu'un alcool, comme le méthanol, à des températures de préférence comprises entre 0 C et la température d'ébullition du solvant, suivie de la protection du groupe amino par application ou adaptation des méthodes de protection classiques décrites par T. W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991), et plus particulièrement par réaction avec le chloroformiate ou l'anhydride de terbutoxycarbonyle, en présence d'une base par exemple telle que la triéthylamine ou l'hydrogénocarbonate de sodium dans un solvant organique tel qu'un alcool, comme l'éthanol, à une température de préférence comprise entre 0 C et la température d'ébullition du solvant.
Les produits de formule générale (VII) sont commerciaux ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par I.M. Lockart, The chemistry of heterocyclic compounds, chromenes, chromanones and chromones, 5, 207-428, 1977.
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En outre, selon un autre mode de mise en oeuvre selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I), dans laquelle R9, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rg sont définis comme précédemment, peuvent être obtenus à partir du produit de formule générale (VIII)
Figure img00160001

dans laquelle R9, R2, R3, R7, R8 sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (V)
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dans laquelle R4, R5, R6 sont tels que définis précédemment, en opérant selon les méthodes d'amidification. Notamment, cette réaction peut être effectuée en opérant selon les conditions d'amidification correspondantes décrites plus haut, et en tenant compte des mêmes considérations stéréochimiques.
Font également partie de la présente invention, les composés de formule générale (VIII) dans laquelle R,, R2, R3, r7, R8 sont définis comme en formule générale (I).
Généralement, les acides de formule générale (VIII) dans laquelle R9, R2, R3, R7, R8, sont définis comme précédemment peuvent être obtenus à partir des esters correspondants de formule générale (IX) :
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dans laquelle R9, R2, R3, R7, R8 sont définis comme précédemment et R représente un radical alkyle, le méthyle de préférence, par application ou adaptation des méthodes de saponification connues, décrites notamment par J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience (1992) ; avantageusement, la saponification de l'ester de formule générale (IX) peut être effectuée dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol ou l'éthanol, éventuellement aqueux, au moyen d'une base minérale telle que la soude ou la potasse ou le carbonate de sodium.
Généralement, les composés de formule générale (IX) dans laquelle R, R9, R2, R3, R7, R8 sont définis comme précédemment peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (X) :
Figure img00170002

dans laquelle R, R3, R7, R8 sont définis comme précédemment, par action d'un réactif de formule générale
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pour lequel R9 est défini comme en formule générale (I) Cette réaction au moyen des composés de formule générale (III) peut être effectuée dans les mêmes conditions d'amination réductrice correspondantes, se rapportant aux composés de formules générales (III), et décrites précédemment pour la préparation des composés de formule générale (I).
Généralement, les esters de formule générale (X) peuvent être obtenus à partir des acides correspondants de formule générale (IV) :
Figure img00180002

dans laquelle R3, R7, R8 sont définis comme précédemment et G, représente un groupe protecteur défini comme plus haut, par estérification de l'acide carboxylique et déprotection du groupement amino ; peut être effectuée selon toute méthode d'estérification connue, choisie notamment parmi celles décrites par J.March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience (1992) ; la déprotection du groupe amino peut être effectuée par application ou adaptation des méthodes de déprotection classiques décrites par T. W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991), et plus particulièrement par hydrolyse en milieu acide lorsque G1 représente un radical tert.butoxycarbonyle ; avantageusement selon l'invention, ces réactions peuvent être effectuées simultanément, en opérant en milieu acide, de préférence en présence d'acide chlorhydrique, en utilisant comme solvant l'alcool de formule générale R-OH dans
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laquelle R est défini comme précédemment, et à une température de préférence comprise entre 20 C et le reflux du solvant.
Les composés de formule générale (IV) peuvent être préparés comme décrit plus haut.
Généralement, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle R9, R2, R3,
R4, R5, R6, R7, R8 sont définis comme précédemment peuvent être obtenus après une réaction de déprotection ultérieure, de préférence en fin de procédé.
Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, chromatographie, cristallisation par exemple) ou chimiques (formation de sels par exemple).
Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Ces sels font également partie de l'invention ; les produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de ditrifluoroacétate, ou oxalate.
La présente invention a également pour objet toute composition pharmaceutique contenant au moins un produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou biologiquement actifs.
Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de sels, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Comme exemple de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bisb-oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate.
La présente invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement et/ou la
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prévention des conditions pathologiques liées aux voies de signalisations cellulaires, associées à la farnésyle transférase, ou à leurs conséquences ou symptômes.
La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour inhiber la farnésyle transférase, et plus particulièrement pour inhiber la farnésylation des protéines Ras produites par les oncogènes ras.
Notamment, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires par inhibition de la farnésyle transférase et en particulier pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires, surexprimant l'une quelconque des oncoprotéines H-Ras, N-Ras ou K-Ras, ou présentant une mutation de l'un quelconque des oncogènes ras correspondants.
L'invention concerne en particulier l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires, malignes ou bénignes, des cellules de divers tissus et/ou organes, comprenant les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le colon, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales, et incluant les pathologies suivantes : le psoriasis, la resténose, les tumeurs solides, le sarcome de Kaposi, les carcinomes, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les tératocarcinomes, les gliomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques, et les cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules.
L'invention concerne tout particulièrement l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention, pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du
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poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules.
Le dit traitement peut être notamment effectué par inhibition de la croissance tumorale, notamment par inhibition de la farnésyle transférase, ou encore par inhibition de la croissance de tumeurs exprimant l'oncogène ras activé.
Un autre objet de la présente invention est toute association d'un produit de formule générale (I) avec un ou plusieurs composés compatibles et pharmacologiquement actifs et/ou un traitement radiothérapique ; lesdits composés étant préférentiellement des principes actifs connus pour leur activité inhibitrice de la prolifération cellulaire et particulièrement pour leur activité dans le traitement du cancer ; ils peuvent être préférentiellement des composés antiprolifératifs agissant à l'un quelconque des stades de la voie de signalisation de l'oncogène ras comme un inhibiteur de protéine tyrosine kinase, ou un autre inhibiteur de farnésyle transférase, ou un inhibiteur de HMG-Co-réductase, ou un traitement de thérapie génique résultant par exemple de l'administration d'un gène suppresseur de tumeur, ou les composés cytotoxiques utilisés habituellement dans le traitement du cancer.
Notamment, les autres traitements et/ou produits thérapeutiques pouvant être utilisés en association avec les produits de formule générale (I) peuvent être choisis parmi des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (a, p ou 8) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine
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comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des dérivés des taxoides, des inhibiteurs de topoisomérase tels que les dérivés de la camptothécine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées telles que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogènes comme le tamoxifëne, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.
Les produits selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, parentérale, telle que intraveineuse ou intrapéritonéale ou rectale.
Les compositions pour administration orale comprennent des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tel que l'eau ou l'huile de paraffine.
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Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions.
Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao.
Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale, et notamment un traitement cytostatique. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent et aussi longtemps que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré.
Généralement, les doses sont comprises, chez l'homme, entre 0,1et 10000 mg/kg par jour, préférentiellement comprises entre 100 et 2000 mg/kg par jour. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
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L'exemple 6 illustre des compositions selon l'invention.
Les exemples suivants sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention.
Avantageusement dans les exemples ci-dessous, C* possède la configuration (S) ; dans ce cas, l'autre carbone asymétrique éventuellement présent dans la molécule peut avoir une configuration (R) ou (S) : les composés correspondants sont des diatéréoisomères, que l'on notera par commodité diastéréoisomères A et B.
Les énantiomères correspondants, c'est-à-dire ceux pour lesquels C* possède la configuration (R) peuvent être bien entendu également obtenus, notamment en utilisant le réactif approprié de configuration (R).
Exemple 1
Figure img00240001

Préparation du diastéréoisomére A de 8N-fl-(S)-carbamoyI-2-(4-chIorophénvD- éthyll-4-(1-(4-(2-méthogvcarbonylvinyl)phénvlméthyll-1H-imidazol-5vlméthylamino)-chroman-8-carboxamide 262 g (3,4 moles) d'acétate d'ammonium sont ajoutés à 550 ml d'une solution méthanolique de 4-chromanone (50 g, 0,337 moles) à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à la même température puis traité par addition progressive de cyanoborohydrure de sodium (15,1 g, 0,24 mole). La réaction est poursuivie 15heures à 20 C, puis le milieu réactionnel concentré à sec sous pression réduite (20 mmHg, 2,6 kPa) à 50 C. Le produit brut est repris dans 1 1 d'eau distillée amenée à pH =10 par addition de soude ION et la phase organique extraite par 3 fois 300 ml de dichlorométhane, puis lavée à l'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite à 50 C. Le produit brut (46 g) est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 25,3 g (50,4 %) de 4-amino-chromane sous forme d'huile brune.
A 25 g (0,17 mole) de 4-amino-chromane en solution dans 450 ml d'éthanol, on ajoute 35,3 g (0,42 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 41,5 g (0,19 mole) de
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di-tert-butyldicarbonate. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 heures à une température voisine de 20 C, puis ajouté à 1,5 1 d'un mélange d'eau distillée et de glace. Le précipité formé est filtré, puis lavé à l'eau et séché sous pression réduite à
60 C. On obtient 40,3 g (95,3 %) de 4-tert-butoxycarbonylamino-chromane sous forme de poudre beige fondant à 113-114 C.
Une solution de 12,45 g (0,05 mole) de 4-tert-butoxycarbonylamino-chromane et de
10,45 g (0,09 mole) de N,N'-tétraméthyl-éthylènediamine dans 250 ml d'éther diéthylique anhydre refroidi à -63 C est traitée goutte à goutte par 85 ml d'une solution 1,3 M dans le cyclohexane de sec-butyl-lithium (0,11mole). La réaction est poursuivie 1 heure à la même température, puis à la suspension brun-orangée sont ajoutés quelques bâtonnets de carboglace (préalablement lavés dans l'éther diéthylique et essuyés). La suspension devenue rapidement beige est ramenée à une température voisine de 20 C puis le milieu réactionnel est acidifié (pH=l) à l'aide d'acide chlorhydrique 4N. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite à 50 C. On obtient 7,8 g (53,2 %) d'acide 4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxylique sous forme de poudre beige fondant à 185-
187 C.
A une solution de 5,87 g (0,020 mole) d'acide 4-tert-butoxycarbonylaminochroman-8-carboxylique, 5,5 g (0,022 mole) de chlorhydrate de l'ester méthylique de (S)-4-chlorophénylalanine, 2,97 g (0,022 mole) de 1-hydroxy-benzotriazole et 4,55 g (0,045 mole) de triéthylamine dans 200 ml de dichlorométhane, on ajoute 4,22 g (0,022 mole) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide à une température voisine de 20 C. La réaction est poursuivie 15 heures à la même température. Le milieu réactionnel est alors lavé avec 2 fois 40 ml d'eau distillée, puis 40 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et enfin 50 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium, la solution organique est filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite.
On obtient après chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes), 8,35 g (87,6%) de 8N-[1(S)-
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méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8carboxamide sous forme de laque jaune pâle.
Spectre de masse : IE, m/z=488 (M+), m/z=415 (M-C4H90)+ , m/z=372 (m/z=415-
Figure img00260001

CHON)+ , m/z=292 (M-C)oH902Cl)\ m/z=276 (M-C,oH"02NCI)+ pic de base, m/z=236 (m/z=292-C4H8)+ , m/z=220 (m/z=276-C4H8)+ , m/z=175 (m/z=220-
Figure img00260002

CO2H)+, m/z=148 (m/z=175-CO+H)+ , m/z=57 (C4H9+) 8 g (0,016 mole) de 8N-[ 1 (S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-tert- butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide en solution dans 30 ml de méthanol ammoniacal 6N sont chauffés en autoclave à 50 C pendant 48 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 6,8 g (90%) de 8N-[I(S)-carbamoyl-2-(4- chlorophényl)-éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide sous forme de poudre blanche fondant à 187-190 C.
Spectre de masse : IE, m/z=473 (M+), m/z=429 (M-CH20N)+, m/z=292 (M-
Figure img00260003

C9H80NCl)+, m/z=276 (M-C9H,oON2Cl)+ pic de base, m/z=236 (m/z=292-C4H8)+, m/z=220 (m/z=276-C4H8)+, m/z=175 (m/z=220-CO2H)+, m/z=148 (m/z=175- CO+H)±, m/z=57 (C4H9+) Une suspension de 6,4 g (0,0135 mole) de 8N-[I-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)- éthyl]-4-tert-butoxycarbonylamino-chroman-8-carboxamide dans une solution IN de chlorure d'hydrogène dans l'éther diéthylique (300 ml) est agitée pendant 48 heures à une température voisine de 20 C. A cette suspension sont alors ajoutés 20 ml de méthanol et la phase éthérée écartée. Le résidu méthanolique est repris dans un mélange de soude aqueuse IN (150 ml), d'eau distillée (250 ml) et de dichlorométhane (200 ml), puis la phase organique décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite à 50 C. On obtient ainsi 5,2 g de produit brut, purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes)
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comme éluant pour conduire à 2,9 g (58%) du diastéréoisomére A de 8N-[I(S)- carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide sous forme de meringue jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : 1,80 (mt : 1H) ; de 1,95 à 2,15 (mt : 3H) ; 2,99 (dd, J = 14 et 8 Hz : 1H) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : 1 H) ; 3,93 (t, J = 5 Hz : 1H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; (mt : 1H) ; 6,94 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 7,16 (s large : 1H) ; 7,27 (d, J = 8,5 Hz : 7,37 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,53 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,56 (s large : 1H) ; 7,66 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1H) ; 8,30 (d, J = 8 Hz : 1 H).
Pouvoir rotatoire : [alpha]D20 = + 7,7 0,5 (CH30H, c = 0,5) A une solution de 10 g (0,104 mole) de 1 H-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde et de 28,6 g (0,114 mole) de bromure de 4-bromobenzyle dans 600 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 28,75 g de carbonate de potassium . Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures au reflux de l'acétonitrile, filtré, puis concentré sous pression réduite . Le résidu est repris par 400 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé deux fois par 100 cm3 d'eau, puis 100 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium . La solution est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous pression réduite . Le résidu est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant 1,5 % de méthanol. On obtient 10,35 g (37 %) de 1-(4-
Figure img00270001

bromophényl)méthyl-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme de solide jaune fondant à 68 C, dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse :IE , mlz=264 M+
Figure img00270002

A une solution de 2g (0,0075 mole) del-(4-bromophényl)méthyl-lH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde, de 1,27 cm3 de triéthylamine (0,009 mole), de 0,02g (0,084mmole) d'acétate de palladium, de O,lg de tri-o-tolyl phosphine (0,33mmole) dans 25 cm3 de N,N-diméthylformamide, on ajoute 0,78g (0,009 mole) d'acrylate de méthyle. Après chauffage au reflux pendant 12 heures, le mélange réactionnel est refroidi, puis concentré à sec sous pression réduite à 50 C. Le résidu est dissout dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé avec trois fois 20 cm3 d'eau, puis 15cm3 d'une solution
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aqueuse saturée en chlorure de sodium . La solution est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 1% de méthanol . On obtient
Figure img00280001

0,55 g (27%) de 1-[4-(2-méthoxycarbonylvinyl)phényl]méthyl-1H-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : (s : 3H) ; 5,57(s : 2H) ; 6,64 (d, J = 16,5 Hz : 1 H) ; 7,23 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,65 (d, J = 16,5 Hz : 1 H) ; 7,71 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,98 (s : 1H) ; 8,31 (s : 1H) ; 9,73 (s : 1H).
Après agitation pendant 4 heures à une température voisine de 20 C d'un mélange constitué de 0,15 g (0,4 mmoles) de 8N-[I(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4- amino-chroman-8-carboxamide, de 0,13 g (0,44 mmoles) del-[4-(2-
Figure img00280002

méthoxycarbonylvinyl)phényl]méthyl-l H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde et de 0,2 ml d'acide acétique dans 30 ml méthanol en présence de tamis moléculaire 4 , on ajoute 0,04 g (0,6 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium et on poursuit l'agitation pendant la nuit. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 100 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec 20 ml d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis avec 2 fois 20 ml d'eau distillée, puis avec 20 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, et enfin séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec. Après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane . On obtient 0,12 g (48 %) du diastéréoisomére
Figure img00280003

A de 8N-[ 1 -(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4- {1 -[4-(2-méthoxycarbonyl- vinyl)phényl]méthyl- H-imidazol-5-ylméthylamino} -chroman-8-carboxamide sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Pouvoir rotatoire : [alpha]D20 = + 3,6 0,5 (CH30H, c = 0,5) Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; de 2,20 à 2,35 (mf étalé : 1H) ; 2,98 (dd, J = 14 et 8 Hz : 1H) ; 3,11(dd,
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J = 14 et 5 Hz : 1H) ; 3,58(d large, J = 14 Hz : 1H) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; 3,74 (s : 3H) ; 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68 (mt : 1H) ; 5,36 (s large : 2H) ;
Figure img00290001

6,63 (d, J = 16 Hz : l H) ; 6,85 (t, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 6,90 (s large : 1 H) ; 7, I 0 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,16 (s large : 1H) ; 7,22 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,27 (d, J = 8 Hz : 7,34 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,56 (s large : 1H) ; de 7,60 à 7,70 (mt : 4H) ; 7,76 (s large : 1H) ; 8,27 (d, J = 8 Hz : 1 H).
Exemple 2
Figure img00290002

Préparation du diastéréoisomére A de 8N-Fl-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)- éthvll-4-(l-[4-(2-méthoxvcarbonvléthvl)phénvllméthyl-lH-imidazoI-5- vlméthvlamino-chroman-8-carboxamide A une solution de 0,81g (2,9mmole) de 1-[4-(2-méthoxycarbonyl-
Figure img00290003

vinyl)phényl]méthyl-l H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde préparé dans l'exemple 1 et de 0,20g (0,82mmole) de chlorure de nickel hexahydraté dans 120 cm3 d'éthanol on ajoute sous atmosphère d'argon 0,57g (15 mmoles) de borohydrure de sodium. Après deux heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré sur célite et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 10% de méthanol . On
Figure img00290004

obtient 0,3 g (38 %) de 1-[4-(2-méthoxycarbonyléthyl)phényl]méthyl-1H-imidazol-5- yl-méthanol sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : 2,62 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 2,83 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 3,58 (s : 3H) ; (d, J = 5,5 Hz : 2H) ; 5,10 (t, J = 5,5 Hz: 1H) ; 5,19 (s : 2H) ; 6,82 (s large : 1H) ; 7,09 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,21 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,66 (s large : 1H).
Une solution de 0,3 g (1,09mmole) de 1-[4-(2-méthoxycarbonyléthyl)phényl]méthyl-
Figure img00290005

1H-imidazol-5-yl-méthanol et de 0,31g (3,55mmole) d'oxyde de manganèse activé est chauffée 12 heures au reflux. Après refroidissement et filtration sur célite, le milieu
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réactionnel est concentré sous pression réduite. On obtient 0,14g (46%) de 1-[4-(2-
Figure img00300001

méthoxycarbonyléthyl)phényl]méthyl-1 H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : (mt : 2H) ; 2,83 (mt : 2H) ; 3,58 (s : 3H) ; 5,49 (s : 2H) ; (d, J = 8 Hz : 7,20 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,93 (s : 1H) ; 8,24 (s : IH) ; 9,72 (s : 1H).
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation de 8N-[I-(S)-carbamoyl-2-(4-
Figure img00300002

chlorophényl)-éthyl]-4- {1 -[4-(2-méthoxycarbonylvinyl)phényl]méthyl- H-imidazol- 5-ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,15 g (0,4 mmoles) de 8N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-4-amino-chroman-8-carboxamide, de
Figure img00300003

0,13 g (0,44 mmoles) de 1-[4-(2-méthoxycarbonyléthyl)phényl]méthyl-1H-imidazol- 5-yl-carboxaldéhyde, 0,04 g (0,6 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium et de 0,2 ml d'acide acétique dans 30 ml méthanol en présence de tamis moléculaire 4 . On obtient après purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 10 % de méthanol 2,9 g (58 %) du diastéréoisomére A de 8N-[I-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-
Figure img00300004

{ 1-[4-(2-méthoxycarbonyléthyl)phényl]méthyl-1 H-imidazol-5-ylméthylamino } - chroman-8-carboxamide sous forme d'une meringue blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes : Pouvoir rotatoire : [alpha]D20 = + 17,1 0,7 (CH30H, c = 0,5) Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : de 1,80 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,25 (mf : 1H) ; 2,61 (t, J = 8 Hz : 2,82 (t, J = 8 Hz : 2,98 (dd,
Figure img00300005

J = 14 et 8 Hz : 1H) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : 1H) ; de 3,55 à 3,65 (mt : 1H) ; 3,58 (s : 3H) ; 3,60 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,68(mt :
1H) ; 5,27 (s : 2H) ; 6,87 (s : 1H) ; 6,89 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 7,00 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,10 à 7,20 (mt : 2H) ; 7,16 (s large : 1H) ; de 7,20 à 7,30 (mt : 1H) ; 7,27 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,34 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 7,56 (s large : 1H) ; 7,68 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,72 (s : 1H) ; 8,27 (d, J = 7,5 Hz : 1 H).
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Exemple 3
Figure img00310001

Préparation du diastéréoisomére A de 8N-fl-fS)-carbamovl-2-(4-chlorophényl)- éthvIl-4-(l-(4-(2-carbamovléthvnphénvnméthvl-lH-imidazoI-5-vIméthvIamino}- chroman-8-carboxamide On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du 1-(4-bromophényl)méthyl- IH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, mais à partir de 1,48 g (0,0154 mole) de 1Himidazol-4-yl-carboxaldéhyde et de 3,5 g (0,0154 mole) de chlorure de 4-(2méthoxycarbonyléthyl) benzyle préparé selon le procédé décrit par F. Yukitoshi et al.
(brevet WO 9747581) dans 120 cm3 d'acétonitrile et 4,26 g de carbonate de potassium. Après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant 1 % de méthanol, on obtient 1g
Figure img00310002

(45 %) de 1-[4-(2-méthoxycarbonyléthyl)phényl]méthyl-IH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm) : 1,15 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 2,59 (t, J = 7,5 Hz : 2,82 (t, J = 7,5 Hz : 4,04 (q, J = 7,5 Hz : 2H) ; 5,50 (s : 2H) ; 7,13 (d, J = 8 Hz : 7,20 (d, J = 8 Hz : 7,94 (d,
Figure img00310003

J = 1 ho : 1 H) ; 8,26 (s : 1 H) ; 9,73 (d, J = 1 Hz : 1 H).
0,25g (0,87mmole) de l-[4-(2-méthoxycarbonyléthyl)phényl]méthyl-lH-imidazol-5- yl-carboxaldéhyde en solution dans 30 ml de méthanol ammoniacal 6N sont chauffés en autoclave à 50 C pendant 48 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 10% de méthanol .
On obtient 0,03g (14 %) de 1-[4-(2-carbamoyléthyl)phényl]méthyl-IH-imidazol-5-yl- carboxaldéhyde sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :
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On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du diastéréoisomére A de 8N-
Figure img00320001

[ 1-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4- ( 1-[4-(2-méthoxycarbonylmnyl) phényl]méthyl-lH-imidazol-5-ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,15 g (0,4 mmoles) de 8N-[I(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-amino- chroman-8-carboxamide, de 0,12 g (0,47 mmoles) de 1-[4-(2-carbamoyléthyl)
Figure img00320002

phényl]méthyl-l H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, 0,04 g (0,6 mmoles) de cyanoboro- hydrure de sodium et de 0,2 ml d'acide acétique dans 30 ml méthanol en présence de tamis moléculaire 4Â.
On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 20 % de méthanol, 0,09 g (36 %) du diastéréoisomére A de 8N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-
Figure img00320003

chlorophényl)-éthyl]-4- { 1-[4-(2-carbamoyléthyl)phényl]méthyl-1 H-imidazol-5- ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide sous forme d'un solide crème, dont les caractéristiques sont les suivantes : Pouvoir rotatoire : [alpha]D20 = + 14,6 0,6 (CH30H, c = 0,5) Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : de 1,85 à 2,00 (mt : 2H) ; 2,32 (t large, J = 8 Hz : 2,78 (t large, J = 8 Hz : 2H) ; 2,99 (dd, J =
Figure img00320004

14 et 8 Hz : 1 H) ; 3, 12 (dd, J = 14 et 5 Hz : 1 H) ; 3, 61 (d, J = 14 Hz : 1 H) ; de 3,65 à 3,75 (mt : 2H) ; 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; (mt : 1H) ; 5,27 (s large : 2H) ; 6,75 (mf : 1H) ; 6,88 (s : 1H) ; 6,90 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,01 (d, J = 8 Hz: 2H) ; de 7,10 à 7,20 (mt : 3H) ; 7,25 à 7,30 (mt : 4H) ; (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,57 (mf: 1H) ; 7,69 (dd, J= 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,72 (d, J = 1 Hz : 1H) ; 8,29 (d, J = 7,5 Hz : 1H).
Exemple 4
Figure img00320005

Préparation du diastéréoisomére A de 8N-Fl-(S)-carbamovI-2-(4-chlorophénvn- éthvl1-4-(l-(4-(2-carbamovlvinvl)phénvllméthvl-lH-imidazol-5-Ylméthvlaminol- chroman-8-carboxamide
<Desc/Clms Page number 33>
A 50g (0,267 mole) d'alcool 4-bromobenzylique, 0,6g (0,0027 mole) d'acétate de palladium, 3,25g de tri-o-tolyl phosphine (0,0107 mole) dans 159 cm3 de tributylamine (0,669 mole) dans un autoclave, on ajoute 22,5 cm3(0,331 mole) d'acide acrylique et le mélange réactionnel est porté à 100 C pendant 12 heures. Le mélange est alors refroidi, puis traité avec par une solution aqueuse de carbonate de sodium et filtré sur célite. Le filtrat est acidifié et le précipité obtenu filtré, lavé à l'eau puis séché pour conduire à 42,15 g (89 %) d'acide 4-hydroxyméthyl-cinnamique sous forme d'un solide crème.
A une suspension de 5,7 g (0,032 mole) d'acide 4-hydroxyméthyl-cinnamique dans 30 ml de dichlorométhane, on ajoute 4,9 ml (0,067 mole) de chlorure de thionyle et on agite le mélange à température ambiante pendant 3 heures. Après dilution par 400 ml supplémentaires de dichlorométhane, de l'ammoniac est dissous dans le milieu réactionnel (15 min) et la réaction poursuivie la nuit à température ambiante.
Le milieu réactionnel est lavé à l'eau (3 x 300 ml), puis avec de l'acide chlorhydrique 0,1N (2 x 100 ml), séché sur sulfate de magnésium, filtré puis concentré à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 4,95 g (79 %) de chlorure de [4-(2carbamoylvinyl) phényl]méthane sous forme de solide crème.
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du 1-(4-bromophényl)méthyllH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, mais à partir de 3,7 g (0,0383 mole) de 1Himidazol-4-yl-carboxaldéhyde et de 7,5 g (0,0383 mole) de chlorure de [4-(2carbamoylvinyl) phényl]méthane dans 250 cm3 d'acétonitrile et 10,6 g (0,0767 mole) de carbonate de potassium. Après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60), on obtient 1,4 g (29 %) de 1-[4-(2-carbamoylvinyl) phényl]méthyl-IH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme de solide jaune pâle.
On opère comme dans l'exemple 1 pour la préparation du diastéréoisomére A de 8N-
Figure img00330001

[ 1 -(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4- 1-[4-(2-méthoxycarbonylvinyl) phényl]méthyl-l H-imidazol-5-ylméthylamino} -chroman-8-carboxamide, mais à partir de 0,2 g (0,53 mmole) de 8N-[ 1 (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-4-amino- chroman-8-carboxamide, de 0,15 g (0,59 mmole) de 1-[4-(2-carbamoylvinyl)
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Figure img00340001

phényl]méthyl-1 H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, 0,05 g (0,8 mmole) de cyanoborohydrure de sodium et de 0,25 ml d'acide acétique dans 30 ml méthanol en présence de tamis moléculaire 4Â.
On obtient après purification par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant un mélange croissant de 0 à 10 % de méthanol, 0,1 g (30 %) du diastéréoisomére A de 8N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-
Figure img00340002

chlorophényl)-éthyl]-4- f 1 -[4-(2-carbamoylvinyl)phényl]méthyl- H-imidazol-5- ylméthylamino}-chroman-8-carboxamide sous forme d'un solide crème, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Pouvoir rotatoire : [alpha]D20 = +16,1 0,7 (CH30H, c = 0,5) Spectre de R.M.N. 'H (300 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm) : 1,85 à 2,05 (mt :
2H) ; de 2,20 à 2,35 (mt : 1H) ; 2,97 (dd, J = 14 et 8 Hz : 1H) ; 3,11 (dd, J = 14 et 5 Hz : 1H) ; 3,58 (d large, J = 14 Hz : 1H) ; de 3,60 à 3,75 (mt : 2H) ; de 4,20 à 4,40 (mt : 2H) ; 4,67 (mt : 1H) ; 5,34 (s large : 2H) ; 6,58 (d, J = 16 Hz : IH) ;
6,85 (t, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,89 (s : 1H) ; de 7,05 à 7,40 (mt : 9H) ; 7,39 (d, J =
16 Hz : 1 H) ; de 7,45 à 7,60 (mt : 4H) ; 7,67 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H) ; 7,75 (s : 1H) ; 8,27 (d, J = 7,5 Hz : 1H).
EXEMPLE 5A Evaluation de l'activité farnésyle transférase de composés selon l'invention L'activité farnésyle transférase est mesurée par la quantité farnésylée de substrat K-ras ou de substrat dérivé du peptide correspondant à sa partie C-terminale, le groupement farnésyl étant apporté par le pyrophosphate de farnésyle (FPP).
Précisément, le substrat biotinylé utilisé, représentatif de K-ras : BIOT-(ssA)3 -S-K- D-G- (K)6 -S-K-T-K-C-V-I-M, est [3H] famésylé sur sa cystéine C, par la famésyl transférase en présence de [3H]FPP. Il est ensuite mis en contact de billes PVT*streptavidine (AMERSHAM), et est quantifié par scintillation de proximité (dosage SPA) entre le tritium et les billes PVT, grâce à l'interaction streptavidine/biotine.
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Expérimentalement, la farnésyl transférase purifiée selon le protocole ci-joint, est diluée pour ce dosage à une concentration telle qu'on obtienne une consommation en substrats inférieure à 30 %. Les concentrations molaires finales de chaque substrat sont ajustées à leur Km respectif : 50 nM pour le peptide K ras biotinylé et 120 nM pour le FPP, amenés sous 20 l dans un volume final de 100 l du mélange réactionnel à base de tampon HEPES 50 mM pH 7.5, MgCl2 5 mM, KC1 40 mM, dithiothréitol 5 mM, Triton XI 00 0.01%.
Les inhibiteurs à tester, dissous initialement à 1 mM dans un solvant adéquat (DMF ou DMSO) sont dilués dans le tampon de dosage et sont ajoutés sous forme de 10 l, en triplicate, dans le mélange réactionnel à une concentration 10 fois supérieure à leur concentration finale.
La réaction, effectuée dans des plaques de microtitrations OPTIPLATES 96, est initiée par l'enzyme et dure soixante minutes à 37 C. Elle est stoppée par addition de 150 l de mélange d'un tampon d'arrêt à pH 4 constitué de H3P04 0,2 M, MgCl2 1.5 mM, BSA 0. 5 % (p/v), azoture de sodium 0,05 % (p/v) contenant 200 g de billes PVT-streptavidine.
Après agitation lente de 30 minutes (pour éliminer de la chemiluminescence), les plaques sont lues en [3H]CPM dans un compteur à scintillation pour microplaques TOP COUNT (PACKARD) où elles sont transformées en [3H]DPM à partir d'une gamme d'agent coloré atténuant la scintillation ( quenching ).
Les pourcentages d'inhibition sont calculés par rapport à un témoin sans inhibiteur après soustraction de toutes les valeurs de celle d'un blanc ne contenant que les substrats et le tampon.
Les CI50 sont calculées ou mesurées à partir des inhibitions obtenues à neuf concentrations différentes avec les logiciels Enzfitter ou Grafit. Les produits selon l'invention présentent des CI50 comprises entre 0,1nM et 100 uM.
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EXEMPLE SB L'activité des composés selon l'invention peut également être évaluée par la capacité desdits composés à inhiber la croissance en agar de clones issus de lignées tumorales humaines. Par exemple des cellules de la lignée de carcinome colique humain HCT116, fournies par l'ATCC, sont mises à pousser en monocouche dans un milieu de culture, Dubelcco modifié Eagle, contenant 2 mM de L-glutamine, 200 U/ml de pénicilline, 200 ug/ml de streptomycine complémenté par 10 % en volumes de sérum de veau foetal inactivé à la chaleur. Les cellules en croissance exponentielle sont trypsinisées, lavées au PBS et diluées à une concentration finale de 5000 cellules/ml dans du milieu de culture complet. Les inhibiteurs à tester, ou le solvant de contrôle sont alors ajoutés, sous un volume de 50 ul, à 2,5 ml de suspension de cellules, préparée précédemment, on ajoute ensuite 0,4 ml d'une solution d'agar, Noble Difco, maintenue à 45 C puis on mélange. Le milieu ainsi obtenu est immédiatement jeté dans des boites de Pétri, maintenu cinq minutes à 4 C puis mis à incuber à 37 C sous une atmosphère de 5 % de C02. Les nombre de clones cellulaires (> 50 cellules) est compté après douze jours d'incubation à 37 C sous une atmosphère de 5 % de CO2.
Chaque inhibiteur est testé en duplicate aux concentrations finales en agar de 10, 1, 0,1 0,01 et 0,001 ug/ml. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de clonogénicité par rapport aux contrôles non traités. Les doses inhibitrices IC50 sont déterminées graphiquement à partir des moyennes semi-logarithmiques des valeurs obtenues pour chaque concentration.
Les produits selon l'invention inhibent de 50 % la formation de clones à des concentrations comprises entre 0,1 nM et 100 M.
EXEMPLE 6
EXEMPLE 6A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : - Produit actif........................................................................ 50 mg - Cellulose............................................................................... 18 mg
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- Lactose.................................................................................. 55 mg - Silice colloïdale...................................................................... 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique............................................. 10 mg - Talc....................................................................................... 10 mg - Stéarate de magnésium........................................................ 1 mg
EXEMPLE 6B On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : - Produit actif ....................................................................... 50 mg - Lactose.................................................................................. 104 mg - Cellulose............................................................................... 40 mg - Polyvidone............................................................................. 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique............................................. 22 mg - Talc...................................................................................... 10 mg - Stéarate de magnésium........................................................ 2 mg - Silice colloïdale ...................................................................... 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q. s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg
EXEMPLE 6C On prépare une solution injectable contenant 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : - Produit actif........................................................................ 50 mg - Acide benzoïque.................................................................... 80 mg - Alcool benzylique.................................................................. 0,06 ml - Benzoate de sodium............................................................. 80 mg - Ethanol à 95 %...................................................................... 0,4 ml - Hydroxyde de sodium............................................................ 24 mg - Propylène glycol.................................................................... 1,6 ml
Figure img00370001

- Eau..........................................................................q.s.p. 4 ml

Claims (27)

    REVENDICATIONS 1 - Composés de formule générale (I) dans laquelle : R9 représente un radical -Ri1-CO-Ri2, pour lequel : Ri1 représente un radical alkylène, alkènylène; Ri2 représente un radical hydroxy, alkoxy, amino ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou alkylcarbonyle,; R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène R4 représente un radical Ri3 -CH Ri, R5 représente un radical -C(O)-Ri5, R6 représente un atome d'hydrogène; R7, Rg représentent indépendamment un atome d'hydrogène Ri3, Ri4 identiques ou différents représentent indépendemment un atome d'hydrogène, ou un radical aryle, éventuellement être substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alkoxy, <Desc/Clms Page number 39> polyfluoroalkoxy, ou aralkoxy, étant entendu que Ri3 et Ri4 ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène. Ris représente un radical choisi parmi les radicaux amino, hydroxy, alkoxy; sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels.
  1. 2 - Composés selon la revendication1 pour lesquels R9 représente un radical -Ri1-CO-Ri2, pour lequel : Ri1 représente un radical alkylène, alkènylène; Ri2 représente un radical alkoxy, amino ; R2 représente un atome d'hydrogène ; R3 représente un atome d'hydrogène ; R4 représente un radical : -CH2(phényle) avec le noyau phényle pouvant être éventuellement substitué, par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkoxy ou polyfluoroalkoxy ; R5 représente un radical -C(O)-Ris pour lequel Ris représente un radical amino ; R6 représente un atome d'hydrogène ; R7 et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène ; sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels.
  2. 3 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes choisis individuellement parmi :
    Figure img00390001
    8N-[ 1-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4- { 1-[4-(2méthoxycarbonylvinyl)phényl]méthyl- H - imidazol- 5- ylméthylamino -chroman-8- carboxamide 8N-[ 1 -(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4- {1-[4-(2- méthoxycarbonyléthyl)phényl]méthyl- H-imidazol-5-ylméthylamino} -chroman-8carboxamide
    <Desc/Clms Page number 40>
    Figure img00400001
    8N-[ 1-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4- { 1-(4-(2carbamoyléthyl)phényl]méthyl-1 H-imidazol-5-ylméthylamino}-chroman-8carboxamide 8N-[ 1-(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)-éthyl]-4-{ 1-(4-(2carbamoylvinyl)phényl]méthyl- H-imidazol-5-ylméthylamino -chroman-8- carboxamide ou leurs stéréoisomères, ou sous forme racémique ainsi que leurs sels.
  3. 4 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour lesquels R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 sont tels que définis en revendication 1 caractérisé en ce que l'on condense le produit de formule générale (lia)
    Figure img00400002
    dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8 sont tels que définis en revendication 1 et G1 représente un atome d'hydrogène, avec un réactif de formule générale
    Figure img00400003
    pour lequel R9 est défini comme en revendication 1 en opérant dans des conditions d'amination réductrice.
    <Desc/Clms Page number 41>
  4. 5 - Procédé de préparation selon la revendication 4 des composés de formule générale (I) pour lesquels R9, R2, R3, R4, R6, R7, R8 sont tels que définis en revendication 1 et R5 représente un radical -CORis, où Ri5 représente un radical amino, caractérisé en ce qu'on procède à partir des produits de formule générale (I) pour lesquels Ri5 représente un radical alkoxy par action d'ammoniac.
  5. 6 - Procédé de préparation selon la revendication 4 des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour lesquels R9, R2, R3, R4, R6, R7, Rg sont tels que définis en revendication 1 et R5 représente un radical -CORis, où Ri5 représente un radical hydroxy, caractérisé en ce qu'on procède par saponification des composés de formule (I) pour lesquels R5=-CORi5 et Ri5 représente un radical alkoxy.
  6. 7 - Procédé de préparation selon la revendication 4 des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour lesquels R9, R3, R4, R5, R6, R7, Rg sont tels que définis en revendication 1 et R2 représente un radical alkylcarbonyle, caractérisé en ce qu'on procède à partir des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de l'acide correspondant de formule R2OH, dans lequel R2 représente un radical alkylcarbonyle, ou d'une forme activée de cet acide.
  7. 8 - Procédé de préparation selon la revendication 4 des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour lesquels R9, R3, R4, R5,R6, R7, R8 sont tels que définis en revendication 1 et R2 représente un radical alkyle caractérisé en ce qu'on procède à partir des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, par action de l'aldéhyde correspondant.
    <Desc/Clms Page number 42>
  8. 9 - Composés de formule générale (lia)
    Figure img00420001
    dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8, sont tels que définis en revendication 1 et G, représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction amino.
  9. 10 - Procédé de préparation des composés de formule générale (IIa) selon la revendication 9 pour lesquels R3, R4, R5, ER6, R7, R8 sont tels que définis en revendication 9 et G, représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que on déprotège les composés de formule générale (IIb)
    Figure img00420002
    dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7, R8 sont définis comme précédemment, et G, représente un groupe protecteur d'une fonction amino.
  10. 11 - Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que les composés de formule générale (IIb) tels que définis en revendication 10 pour lesquels R3, R4, R5, R6, R7, Rg, G, sont définis comme en revendication 10 sont obtenus à partir de composés de formule générale (IV)
    <Desc/Clms Page number 43>
    Figure img00430001
    dans laquelle R3, R7, Rg et G1 sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (V) correspondant
    Figure img00430002
    dans laquelle R4, R5, R6 sont tels que définis précédemment, en opérant selon les méthodes d'amidification.
  11. 12 - Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que les composés de formule générale (IIb) pour lesquels R5 représente le radical -CORis pour lequel Ris représente un radical amino caractérisé en ce que on procède à partir des composés de formule générale (IV)
    Figure img00430003
    dans laquelle R3, R7, Rg et G, sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (V)
    Figure img00430004
    dans laquelle R4 et R6 sont tels que définis précédemment et R5 représente le radical - CORis pour lequel Ris représente un radical alkoxy,
    <Desc/Clms Page number 44>
    dans des conditions d'amidification, puis soit suivie de l'action de l'ammoniac, ou soit suivie, après hydrolyse du radical -CORis en radical carboxy, de l'action de l'ammoniac.
  12. 13 - Procédé selon les revendications 11 ou 12 caractérisé en ce que les composés de formule générale (IV) sont obtenus à partir des composés de formule générale (VI) :
    Figure img00440001
    dans laquelle R3, R7, R8 sont définis comme précédemment et G, sont défini comme en revendication 10, par action d'une base, suivie d'une carboxylation, les composés de formule générale (VI) étant obtenus à partir des composés de formule générale (VII) :
    Figure img00440002
    dans laquelle R3, R7, R8 sont définis comme précédemment par action d'un sel d'ammoniac, en présence de cyanoborohydrure de sodium, suivie de la protection du groupe amino.
  13. 14 - Procédé selon la revendication 13 caractérisé en ce que la base est un sel de métal alcalin.
  14. 15 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour lesquels R9, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rg sont tels que définis en revendication 1 caractérisé en ce que l'on procède à partir du produit de formule générale (VIII)
    <Desc/Clms Page number 45>
    Figure img00450001
    dans laquelle R2, R3, R7, R8, R9 sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (V)
    Figure img00450002
    dans laquelle R4 , R5, R6 sont tels que définis précédemment en opérant selon les méthodes d'amidification, les acides de formule générale (VIII) dans laquelle R3, R7, R8, R9 sont définis comme précédemment , étant obtenus à partir des esters correspondants de formule générale (IX) :
    Figure img00450003
    dans laquelle R2, R3, R7, R8, R9 sont définis comme précédemment, et R représente un radical alkyle, par saponification.
    <Desc/Clms Page number 46>
  15. 16 - Composés de formule générale (VIII) :
    Figure img00460001
    dans laquelle R2, R3, R7, R8, R9 sont définis comme en revendication 1.
  16. 17 - Procédé de préparation des composés de formule générale (IX) selon la revendication 15 dans laquelle R, R2, R3, R7, R8, R9 sont définis comme en revendication 15caractérisé en ce que on procède à partir des composés de formule générale (X) :
    Figure img00460002
    dans laquelle R, R3, R7, R8, sont définis comme en revendication 15, par action d'un réactif de formule générale
    Figure img00460003
    pour lequel R9 est défini comme précédemment, en opérant dans des conditions d'amination.
    <Desc/Clms Page number 47>
  17. 18 - Procédé de préparation selon la revendication 17, caractérisée en ce que les esters de formule générale (X) sont obtenus à partir des acides correspondants de formule générale (IV) :
    Figure img00470001
    dans laquelle G1 est défini comme en revendication 10 par estérification de l'acide carboxylique et déprotection du groupement amino.
  18. 19 - Procédé selon la revendication 10 pour laquelle G, représente un groupement protecteur d'une fonction amino choisi parmi les radicaux benzyloxycarbonyle, tert. butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle 20 - Procédé selon les revendications 11,12, 15 caractérisé en ce que la réaction d'amidification est effectuée en opérant en présence d'un agent de condensation et éventuellement en présence d'un agent d'activation.
  19. 21 - Procédé selon la revendication 20 caractérisé en ce que l'agent de condensation est choisi parmi le chlorhydrate de 1-éthyl-3-[3-(diméthylamino) propyl] carbodiimide, le 1,1-dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-oxy tris(diméthylamino)phosphonium, 22 - Procédé selon la revendication 20 caractérisé en ce que l'agent d'activation est choisi parmi l'hydroxybenzotriazole.
  20. 23 - Procédé selon les revendications 4 et 17 caractérisé en ce que la réaction est effectuée en opérant dans un solvant organique en présence d'acide puis par action d'un composé réducteur.
    <Desc/Clms Page number 48>
  21. 24 - Procédé selon la revendication 23 caractérisé en ce que le composé réducteur est le cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN) ou le triacétoxy-borohydrure de sodium (NaBH(OCOCH3) 3) ou le complexe BH3.pyridine.
  22. 25 - Composition pharmaceutique contenant au moins un composé des revendications
    1 à 3 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou biologiquement actifs.
  23. 26 - Utilisation des composés des revendications 1 à 3 pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions pathologiques liées aux voies de signalisations cellulaires, associées à la farnésyle transférase, ou à leurs conséquences ou symptômes.
  24. 27 - Utilisation des composés des revendications 1 à 3 pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour inhiber la farnésyle transférase.
  25. 28 - Utilisation des composés des revendications 1 à 3 pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires.
  26. 29 - Utilisation des composés des revendications 1 à 3 pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des cancers.
  27. 30 - Association d'un composé des revendications 1 à 3 avec un ou plusieurs composés compatibles et pharmacologiquement actifs et/ou un traitement radiothérapique.
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