WO1999041242A1 - Derives de naphtyl disubstitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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- WO1999041242A1 WO1999041242A1 PCT/FR1999/000299 FR9900299W WO9941242A1 WO 1999041242 A1 WO1999041242 A1 WO 1999041242A1 FR 9900299 W FR9900299 W FR 9900299W WO 9941242 A1 WO9941242 A1 WO 9941242A1
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- 0 CC*I1=CC=Cc2cc(**)ccc12 Chemical compound CC*I1=CC=Cc2cc(**)ccc12 0.000 description 1
- SOXBGESONWKYDX-UHFFFAOYSA-N Cc1c(ccc([N+]([O-])=O)c2)c2ccc1 Chemical compound Cc1c(ccc([N+]([O-])=O)c2)c2ccc1 SOXBGESONWKYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Definitions
- the present invention relates to new naphthyl-piperazinone derivatives of general formula (I)
- Famesyl transferase is an enzyme which catalyzes the transfer of the famesyl group of famesyl pyrophosphate (FPP) to the terminal cysteine residue of the tetrapeptide sequence CAAX of a certain number of proteins and in particular of the protein p21Ras, expressing the ras oncogene.
- the ras oncogene (H-, N- or K-ras) is known to play a key role in cell signaling pathways and cell division processes.
- the mutation of the ras oncogene or its overexpression is often associated with human cancer: the mutated p21Ras protein is found in many human cancers and in particular in more than 50% of colon cancers and 90% of pancreatic cancers (Kohi et al ., Science, 260, 1834-1837, 1993).
- the inhibition of famesyl transferase and consequently of the farnesylation of the p21Ras protein blocks the ability of the mutated p21Ras protein to induce cell proliferation and to transform normal cells into cancer cells.
- famesyl transferase inhibitors are also active on tumor cell lines not expressing mutated or overexpressed ras, but having the mutation of an oncogene or the overexpression of a oncoprotein, the signaling pathway of which uses famesylation of a protein, such as a normal ras (Nagasu et al., Cancer Research 55, 5310-5314, 1995; Sepp-Lorenzino et al., Cancer Research 55, 5302-5309 , 1995).
- the new products of general formula (I), famesyl transferase inhibitors can be competitive with respect to a famesyl transferase substrate, such as those described by AD.Cox and CJ.Der, Biochimica and Biophysica acta, 1333 (1997), f 51-f 71 and in particular the proteins p21Ras, such as H-Ras, Ki-Ras, N-Ras, Rho ...; this feature allows them to act specifically at the level of the substrate.
- the present invention relates to new compounds of general formula (I)
- the products of general formula (I) can have at least one asymmetric carbon, in particular, when R 2 is different from R, that denoted C *: this asymmetric carbon can have the configurations (R) or (S); in particular, the products of general formula (I) can have 2 asymmetric carbons, and can therefore be in the form of 4 stereoisomers: 2 diastereoisomers, and 2 enantiomers, the enantiomers possibly being in the form of a racemic mixture. All the stereoisomeric forms of the compounds of general formula (I) also form part of the invention.
- C * has the corresponding configuration in the case where R represents a hydrogen atom.
- stereoisomer defines the pure form of said stereoisomer or possibly the mixture of stereoisomers “enriched”, that is to say containing predominantly said stereoisomer or said form.
- radicals and alkyl portions contain 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain, and in particular include the methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl radicals and portions as well as their iso, dry and tert isomers,
- halogen defines the atoms of fluorine, chlorine and bromine, iodine; preferably chlorine, fluorine atoms;
- aryl defining a 6 to 10-membered aromatic hydrocarbon radical, and in the definitions of Ri, R 2 , R, R_ ⁇ , unless otherwise stated, the aryl radicals and aryl portions, as in aralkyl, such as benzyl, can be optionally substituted by a halogen atom or an alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, cyano, nitro, amino, polyfluoroalkyl radical, such as trifluoroalkyl as trifluoromethyl, perfluoroalkoxy, such as trifluoroalkoxy as trifluoromethoxy; preferably, the portion or the aryl radical represents a phenyl radical, optionally substituted;
- BOC defines the tert.butoxycarbonyl radical
- Ph defines the phenyl radical
- Ri represents a hydrogen atom or an alkyl radical, or an aralkyl radical
- R 2 , R 3 which are identical or different, independently represent a hydrogen atom or a radical chosen from the alkyl, aryl, alkylthioalkyl, alkylsulfonylalkyl, carbamoylalkyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, aralkyl radicals the aryl portion of which is optionally substituted by a halogen atom ;
- X represents either a nitrogen atom substituted by a radical R 5 , or an oxygen atom
- R 5 represents a hydrogen atom or an alkyl, aralkyl or heterocycloalkyl radical
- Y represents a sulfonyl or carbonyl radical
- n is 1 or 2;
- Laugh! represents an optionally substituted heterocyclyl radical, the term heterocyclyl defining a cyclic radical, saturated or unsaturated, of 5 to 10 members and containing 1, 2, 3 or 4 nitrogen atoms, and optionally another heteroatom chosen from atoms oxygen or sulfur; the said radical may in particular be chosen from the pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indolizinyl, isoindolyl, indazolyl, purinyl, quinolizinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, quinazinylninylninylinylinin radical , pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl
- Ri 2 represents a hydrogen atom, or a radical chosen from alkyl, aryl or aralkyl, preferably hydrogen; in racemic form or their stereoisomers as well as their salts.
- Rj represents a hydrogen atom; and or preferably, or R 2 and R each represent an alkyl radical, or one of the substituents R 2 or R 3 represents a hydrogen atom, and the other of the substituents R 2 or R represents an alkyl, alkylthioalkyl or alkoxyalkyl radical , aralkyl, hydroxyalkyl; and / or for R4, a radical -CH 2 -CH (NH 2 ) -CH 2 SH is preferred, preferably of the configuration of the natural amino acid, or a radical
- Ri 2 for which Rû represents a heterocyclyl radical, preferably imidazolyl, optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from alkyl, aralkyl and benzyl radicals, the aryl part of which is optionally substituted by a cyano radical;
- Ri 2 represents a hydrogen atom; preferably, X represents a radical -NH-; preferably, Y represents a carbonyl radical, n is preferably equal to 1; in racemic form or their stereoisomers as well as their salts.
- R 1 represents a hydrogen atom
- R 2 and R 3 each represent an alkyl radical, or one of the substituents R 2 or R 3 represents a hydrogen atom, and the other of the substituents R 2 or R 3 represents an alkylthioalkyl, hydroxyalkyl radical; and or
- R represents a radical -CH 2 -CH (NH 2 ) -CH 2 SH or a radical Ri,
- Ri for which Rii represents an imidazolyl radical substituted by an aralkyl radical, preferably benzyl, the aryl part of which is substituted by a cyano radical;
- Ri 2 represents a hydrogen atom;
- Ri preferably represents a radical
- X represents a radical -NH-; and / or Y represents a carbonyl radical, and / or n is equal to 1 in racemic form or their stereoisomers as well as their salts.
- the present invention also relates to the preparation of the new products of general formula (I).
- Various operating protocols as well as reaction intermediates capable of being used to prepare the compounds of general formula (I) are proposed.
- analogous methods are included in the present invention with a view to obtaining these same compounds: it is part of the general knowledge of those skilled in the art to apply or adapt these methods to implement the invention.
- Gi represents a protective group for an amino function such as a benzyloxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl or vinyloxycarbonyl radical
- G 2 represents a protective group for mercapto function such as trithyle (-CPh 3 ).
- Gi represents a BOC radical and G 2 represents a trityl radical (-CPh 3 ).
- this reaction is carried out by coupling the suitably protected amino acid, for example in the presence of 2- (1H-benzotriazole-1-yl) -
- HBTU hexafluorophosphate
- HOBT N-hydroxybenzo-triazole
- DMF dimethylformamide
- reaction of the product of general formula (IV) with the product of general formula (II) is carried out under reducing amination conditions, in particular by operating, for example, in an organic solvent such as acetonitrile, in the presence of acid such as acetic acid, optionally on a 3 A molecular sieve, then by the action of a reducing compound, such as sodium cyanoborohydride (NaBH 3 CN) or sodium triacetoxyborohydride (NaBH (OCOCH 3 ) 3 ) or 11
- a reducing compound such as sodium cyanoborohydride (NaBH 3 CN) or sodium triacetoxyborohydride (NaBH (OCOCH 3 ) 3 ) or 11
- the deprotection reaction of the amino and thiol radicals by cleavage of the Gi and G 2 groups is carried out by adaptation or analogy of the known deprotection methods described by TWGreene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991); it will in particular be preferred to operate in an organic solvent such as a halogenated aliphatic hydrocarbon such as dichloromethane, in the presence of trifluoroacetic acid (TFA) and optionally of triethylsilane and at preferably ambient temperature,
- TWGreene halogenated aliphatic hydrocarbon
- TSA trifluoroacetic acid
- reaction of the product of general formula (V) with the product of general formula (II) is carried out under reducing amination conditions: generally, by operating 12
- a reducing compound such as sodium cyanoborohydride (NaBH 3 CN) or sodium triacetoxyborohydride (NaBH (OCOCH 3 )
- a reducing compound such as sodium cyanoborohydride (NaBH 3 CN) or sodium triacetoxyborohydride (NaBH (OCOCH 3 )
- the BH 3 .pyridine complex operating for example in an organic solvent such as ethanol, at a temperature preferably between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent .
- the products of general formula (V) can be obtained commercially or by functionalization of commercially available carboxaldehydes according to the methods described by Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, or according to the procedures described in the examples, or according to the methods described by JJeong Lee J. Heterocyclic Chem., (1998), 35, 81-89, by Sebti J. Med. Chem, (1996), 39, 219, or by G. Bold, J. Med. Chem, (1998 ), 41, 3387-3401.
- the products of general formula (I) obtained at the end of the process according to the invention can have different stereoisomeric, enantiomeric and / or diastereoisomeric forms, which can be separated by conventional separation methods, such as chromatography or crystallization.
- diastereoisomers preferably use high performance liquid chromatography on a silica column (normal phase, Cis reverse phase, or chiral phase, especially for enantiomers, chiral column chromatography, such as that of the Pirkle type 13
- Z represents a radical -OR), R_ ⁇ being defined as above, and Ri represents a hydrogen atom for example by the action of a base, such as an alkali metal hydride, the hydride of sodium for example, optionally followed by the alkylation reaction of the nitrogen atom with Ri-Hal, where Ri represents an alkyl or aralkyl radical.
- a base such as an alkali metal hydride, the hydride of sodium for example, optionally followed by the alkylation reaction of the nitrogen atom with Ri-Hal, where Ri represents an alkyl or aralkyl radical.
- R 2 , R 3 , Y and n are as defined above, Z represents a radical --OR) or a nitro radical or a protected amino radical and R represents an alkyl radical, such as methyl, for example by action of an amino base such as hydrazine, operating in an organic solvent such as an alcohol, such as ethanol, at temperatures preferably between 10 ° C. and the boiling point of the solvent, preferably at a temperature close to 20 ° C.
- this reaction is carried out using an activated form of the acids of general formula (VII), prepared in situ or not, such as a halide, preferably chloride, or a mixed or symmetrical anhydride.
- a halide preferably chloride, or a mixed or symmetrical anhydride.
- the operation is carried out by means of oxalyl chloride, in the presence of an organic or inorganic base, preferably an amino base, such as triethylamine in an organic solvent, preferably a halogenated solvent such as dichloromethane, at temperatures preferably between 10 ° C and the boiling point of the solvent.
- the compounds of general formula (VII) can be obtained commercially when Z represents a hydroxy radical, or when Z represents a nitro radical from compounds of general formula (IX)
- Hal represents a halogen atom, preferably a bromine atom, by application or adaptation of the known carboxylation reactions.
- this reaction can be carried out by the action of carbon monoxide, in the presence of a catalyst, for example palladium acetate, in the presence of palladium ligands, such as trialkylphosphines, such as triphenylphosphine, in the presence of bases, such as sodium acetate, and optionally in the presence of alkali metal iodide, such as potassium iodide.
- a catalyst for example palladium acetate
- palladium ligands such as trialkylphosphines, such as triphenylphosphine
- bases such as sodium acetate
- alkali metal iodide such as potassium iodide
- the compounds of general formula (IX) can be obtained according to the method of J. Braun et al., Ber. 55, 1687 (1922).
- this reaction can be carried out by operating for example using an organic or inorganic base, such as potassium carbonate, optionally in the presence of an alkali metal halide, preferably potassium iodide, in an organic solvent such than acetonitrile, at temperatures preferably between 0 ° C. and the boiling point of the solvent.
- an organic or inorganic base such as potassium carbonate
- an alkali metal halide preferably potassium iodide
- the phthalimide derivatives of general formula (X) and the amino acid derivatives of general formula (XI) can be obtained commercially or optionally by functionalization of phthalimides or amino acids commercially available or according to the methods described in the examples, for example in using the procedures described by S. Sagan, Biorg.Med.Chem.Letters (1996), 4, 2167-2178, by W. Oppolzer Helv.Chim.Acta, (1994), 77, 2366-2380 or by the methods described by Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989.
- it is preferred to use an amino acid of natural series it being understood that the configuration of the amino acid can be modified during the coupling reaction and that several stereoisomers can be obtained at the end of this reaction.
- the compounds of general formula (XII) can be commercial, when Z represents a nitro radical, or when Z represents a protected amino radical, they can be prepared from the products of general formula (XII) for which Z represents an amino radical, by protecting the amino function, operating by applying or adapting the methods of protecting the functional groups described above.
- reaction mixtures obtained by the various processes described above are treated according to conventional physical (evaporation, extraction, distillation, chromatography, crystallization, for example) or chemical (formation of salts, for example) methods.
- the compounds of formula (I) can optionally be converted into addition salts with a mineral or organic acid by the action of such an acid within an organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a solvent chlorine.
- organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a solvent chlorine.
- (I) according to the invention can be in the form of trifluoroacetate.
- the present invention also relates to any pharmaceutical composition containing at least one product of general formula (I) in combination with one or more diluents or pharmaceutically acceptable adjuvants whether they are inert or biologically active.
- the new products of general formula (I) can be in the form of non-toxic and pharmaceutically acceptable salts.
- pharmaceutically acceptable salts there may be mentioned the addition salts with mineral or organic acids such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, methanesulfonate, isethionate, theophyllinacetate, salicylate, methylene-bis-b-oxynaphtoate , hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate. 20
- the present invention relates to the use of the compounds of general formula (I) for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment and / or prevention of pathological conditions linked to cell signaling pathways associated with famesyl transferase, or to their consequences. or symptoms.
- the present invention also relates to the use of the compounds of general formula (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for inhibiting famesyl transferase, and more particularly for inhibiting famesylation of the Ras proteins produced by the ras oncogenes.
- the present invention relates to the use of the compounds of general formula (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of diseases linked to cell proliferation by inhibition of famesyl transferase and in particular for the treatment diseases linked to cell proliferation, overexpressing any of the H-Ras, N-Ras or K-Ras oncoproteins, or having a mutation in any of the corresponding ras oncogenes.
- the invention relates in particular to the use of the compounds of general formula (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of diseases linked to cellular, malignant or benign proliferation, cells of various tissues and / or organs, including muscle, bone or connective tissue, skin, brain, lungs, sex organs, lymphatic or renal systems, mammary or blood cells, liver, digestive system, colon, pancreas and the thyroid or adrenal glands, and including the following pathologies: psoriasis, restenosis, solid tumors, Kaposi's sarcoma, carcinomas, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, neuroblastoma, Wilms tumor, Hodgkin's disease, melanomas, teratocarcinomas, gliomas, multiple myelomas, chronic lymphocytic leukemias, acute or chronic granulocytic lymphomas, and l es cancers such as pancreatic, colon, lung, ova
- the invention relates very particularly to the use of the compounds of general formula (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of cancers such as cancers of the pancreas, colon, lung, ovary , breast, brain, prostate, liver, stomach, bladder or testicles, and more advantageously cancer of the colon and pancreas, in particular of the colon.
- cancers such as cancers of the pancreas, colon, lung, ovary , breast, brain, prostate, liver, stomach, bladder or testicles, and more advantageously cancer of the colon and pancreas, in particular of the colon.
- Said treatment can in particular be carried out by inhibiting tumor growth, in particular by inhibiting famesyl transferase, or else by inhibiting the growth of tumors expressing the activated ras oncogene.
- Another object of the present invention is any combination of a product of general formula (I) with one or more compatible and pharmacologically active compounds and / or radiotherapy treatment; said compounds preferably being active ingredients known for their activity inhibiting cell proliferation and particularly for their activity in the treatment of cancer; they may preferably be antiproliferative compounds acting at any one of the stages of the signaling pathway of the ras oncogene such as a protein tyrosine kinase inhibitor, or wine other famesyl transferase inhibitor, or an HMG-Co-reductase inhibitor , or the cytotoxic compounds usually used in the treatment of cancer, or a gene therapy treatment resulting for example from the administration of a tumor suppressor gene.
- the ras oncogene such as a protein tyrosine kinase inhibitor, or wine other famesyl transferase inhibitor, or an HMG-Co-reductase inhibitor
- the cytotoxic compounds usually used in the treatment of cancer or a gene therapy treatment
- the other treatments and / or therapeutic products which can be used in combination with the products of general formula (I) can be chosen from antineoplastic drugs, monoclonal antibodies, immunological therapies or radiotherapy or modifiers of biological responses.
- Response modifiers include, but are not limited to, lymphokines and cytokines such as interleukins, interferons (a, ⁇ or ⁇ ) and TNF.
- Other chemotherapeutic agents useful in the treatment of disorders due to abnormal proliferation of cells include, without limitation, alkylating agents such as nitrogen mustards such as mechloretarnine, 22
- cyclophosphamide melphalan and chlorambucil
- alkyl sulfonates such as busulfan
- nitrosoureas such as carmustine, lomustine, semustin and streptozocin
- triazenes such as dacarbazine
- anti-antimicrobials such as folic acid analogs such as methotrexate, pyrimidine analogs like fluorouracil and cytarabine, purine analogs like mercaptopurine and thioguanine, natural products like vinca alkaloids like vinblastine, vincristine and vendesine, derivatives of taxoides, topoisomerase inhibitors such as camptothecin derivatives, epipodophyllotoxins such as etoposide and teniposide, antibiotics such as dactinomycin, daunorubicin, doxombicin, bleomycin, plicamycin and mitomycin, enzymes such as L-a
- the products according to the invention can be used to prevent or delay the onset or recurrence of pathological conditions or to treat these pathological conditions.
- the products according to the invention can be administered by oral, parenteral or or intraperitoneal or rectal route, preferably by oral route.
- the compositions for oral administration include tablets, pills, powders or granules.
- the active product according to the invention is mixed with one or more inert diluents such as sucrose, lactose or starch.
- These compositions can include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate. 23
- compositions for oral administration can be used pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil.
- diluents such as water or paraffin oil.
- These compositions can also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.
- compositions according to the invention for parenteral administration can be sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
- solvent or vehicle propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil or injectable organic esters, for example ethyl oleate.
- These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, emulsifiers and dispersants. Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, incorporating sterilizing agents into the composition or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
- compositions for rectal administration are suppositories which may contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter.
- excipients such as cocoa butter.
- the doses used to implement the methods according to the invention are those which allow a prophylactic treatment or a maximum therapeutic response.
- the doses vary according to the form of administration, the particular product selected and the specific characteristics of the subject to be treated. In general, the doses are those which are therapeutically effective for the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation, and in particular cytostatic treatment.
- the products according to the invention can be administered as often and as long as necessary to obtain the desired therapeutic effect.
- the doses are between 0.1 and 10,000 mg kg per day in humans, preferably between 100 and 2,000 mg / kg per day, preferably orally. It is understood that, to choose the most appropriate dosage, should be 24
- the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
- Example 17 illustrates compositions according to the invention.
- 1-Bromo-6-nitro-naphthalene is prepared according to the method of BRAUN, J et al., Ber., 55, 1687, 1922.
- the aqueous phase is washed twice with 150 cm3 of ethyl acetate, acidified with 85 cm3 of 11.8 N aqueous solution of hydrochloric acid, then extracted three times with 150 cm3 of ethyl acetate.
- the organic phases are washed twice with 100 cm3 of water, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 100 cm3 of pentane, drained and dried. 15.8 g (85%) of 6-nitro-naphthalene-1-carboxylic acid are obtained in the form of a beige solid, the characteristics of which are as follows:
- NCHCO NCHCO
- 3.55 to 3.80 mt, 2H: CH 2 -phthalimido
- 3.62 s, 3H: COOCH 3
- 7.80 to 7.95 mt, 4H: aromatic phthalimido H.
- N- (2-phthalimido-ethyl) -L-norleucine in the form of a yellow oil the characteristics of which are as follows:
- the reaction mixture is stirred for 1 hour at a temperature close to 20 ° C., then for 1 hour at a temperature close to 50 ° C.
- the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, taken up in 50 cm3 of ethyl ether, drained and dried.
- 7.2 g (quantitative) of hydrochloride of the methyl ester of O-methyl-D, L-serine are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are as follows:
- NCHCO NCHCO
- 7.60 to 8.10 mt, 7H: H3 - H4 - H8 from naphthyl and aromatic H from phthalimido
- 8.19 mt, 1H: naphthyl H7
- NCHCO NCHCO
- 4.41 s, 2H: CH 2 Nnaphthyl
- 5.61 s, 2H: NCH 2 Ar
- piperazine in the form of a brown powder used without further purification in the subsequent steps.
- the famesyl transferase activity is measured by the farnesylated amount of K-ras substrate or of substrate derived from the peptide corresponding to its C-terminal part, the farnesyl group being provided by famesyl pyrophosphate (FPP).
- FPP famesyl pyrophosphate
- SKDG- (K) 6 -SKTKCVIM is [ 3 H] famesyl on its cysteine C, by farnesyl transferase in the presence of [3H] FPP. It is then brought into contact with PVT balls * - 59
- streptavidin AERSHAM
- SPA assay proximity scintillation
- the farnesyl transferase purified according to the attached protocol is diluted for this assay to a concentration such that a consumption of substrates of less than 30% is obtained.
- the final molar concentrations of each substrate are adjusted to their respective Km: 50 nM for the biotinylated peptide K ras and 120 nM for the FPP, brought under 20 ⁇ l in a final volume of 100 ⁇ l of the reaction mixture based on HEPES buffer 50 mM pH 7.5, 5 mM MgCl 2 , 40 mM KC1, 5 mM dithiothreitol, Triton X100 0.01%.
- the inhibitors to be tested initially dissolved at 1 mM in a suitable solvent
- DMF or DMSO are diluted in the assay buffer and are added in the form of 10 ⁇ l, in triplicate, to the reaction mixture at a concentration 10 times greater than their final concentration.
- the reaction carried out in OPTIPLATES 96® microtiter plates, is initiated by the enzyme and lasts sixty minutes at 37 ° C. It is stopped by adding 150 ⁇ l of mixture of a stop buffer at pH 4 consisting of 0.2 M H 3 PO 4 , MgCl 2
- the plates are read in [3H] CPM in a scintillation counter for TOP COUNT® microplates (PACKARD) where they are transformed into [ ⁇ HJDPM from a range colored agent which reduces scintillation ("quenching").
- the inhibition percentages are calculated relative to a control without inhibitor after subtracting all the values from that of a blank containing only the substrates and the buffer.
- the IC50s are calculated or measured from the inhibitions obtained at nine different concentrations with the Enzfitter® or Grafit® software.
- the products according to the invention have IC 50 values of between 0.1 nM and 100 ⁇ M. 60
- the activity of the compounds according to the invention can also be evaluated by the capacity of said compounds to inhibit the agar growth of clones derived from human tumor lines.
- cells of the human colonic carcinoma line HCT116 supplied by the ATCC, are grown in a monolayer in a culture medium, Dubelcco modified Eagle, containing 2 mM of L-glutamine, 200 U / ml of penicillin, 200 ⁇ g / ml of streptomycin supplemented by 10% by volume of heat-inactivated fetal calf serum.
- the cells in exponential growth are trypsinized, washed with PBS and diluted to a final concentration of 5000 cells / ml in complete culture medium.
- the inhibitors to be tested, or the control solvent are then added, in a volume of 50 ⁇ l, to 2.5 ml of cell suspension, prepared previously, then 0.4 ml of an agar solution, Noble Difco, maintained at 45 ° C and then mixed.
- the medium thus obtained is immediately thrown into Petri dishes, kept for five minutes at 4 ° C and then incubated at 37 ° C under an atmosphere of 5% CO 2 .
- the number of cell clones (> 50 cells) is counted after twelve days of incubation at 37 ° C under an atmosphere of 5% CO 2 .
- Each inhibitor is tested in duplicate at final agar concentrations of 10, 1, 0.1 0.01 and 0.001 ⁇ g / ml. The results are expressed as a percentage of clonogenicity inhibition compared to the untreated controls.
- the IC50 inhibitory doses are determined graphically from the semi-logarithmic means of the values obtained for each concentration.
- the products according to the invention inhibit the formation of clones by 50% at concentrations of between 0.1 nM and 100 ⁇ M.
- capsules containing 50 mg of active product having the following composition are prepared:
- Tablets containing 50 mg of active product having the following composition are prepared according to the usual technique:
- a solution for injection containing 50 mg of active product having the following composition is prepared: 62
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Abstract
Nouveaux produits de formule générale (I), leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la préparation de médicaments. Dans la formule générale (I), R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle; R2, R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, aralkyle, alkylthioalkyle, alkylsulfonylalkyle, carbamoylalkyle, alkoxyalkyle, hydroxyalkyle; R4 représente -CO-CH(NH2)-CH2SH ou -CH2-CH(NH2)-CH2SH ou (a); X représente un atome d'oxygène ou d'azote substitué par un radical R5; Y représente un radical sulfonyle ou carbonyle; n est égal à 1 ou 2.
Description
DERIVES DE NAPHTYL DISUBSTITUES. LEUR PREPARATION- LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES OUI LES CONΗENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de naphtyl-pipérazinone de formule générale (I)
(H2CΛN
2
L'oncogène ras (H-, N- ou K-ras) est connu pour jouer un rôle clé dans les voies de signalisation cellulaire et les processus de division cellulaire. La mutation de l'oncogène ras ou sa surexpression est souvent associée au cancer humain: la protéine p21Ras mutée se retrouve dans de nombreux cancers humains et notamment dans plus de 50 % des cancers du colon et 90 % des cancers du pancréas (Kohi et al., Science, 260, 1834-1837, 1993). L'inhibition de la famésyle transférase et par conséquent de la farnésylation de la protéine p21Ras bloque la capacité de la protéine p21Ras mutée à induire une prolifération cellulaire et à transformer les cellules normales en cellules cancéreuses. D'autre part, il a été démontré que les inhibiteurs de famésyle transférase sont également actifs sur des lignées cellulaires tumorales n'exprimant pas de ras muté ou surexprimé, mais présentant la mutation d'un oncogène ou la surexpression d'une
oncoprotéine dont la voie de signalisation utilise la famésylation d'une protéine, telle qu'un ras normal (Nagasu et al., Cancer Research 55, 5310-5314, 1995 ; Sepp- Lorenzino et al., Cancer Research 55, 5302-5309, 1995).
Les inhibiteurs de la Famésyle transférase sont des inhibiteurs de la prolifération cellulaire et par conséquent peuvent être des agents anti-tumoraux et anti-leucémiques.
Des dérivés de naphtyles disubstitués en position 1,5 ou 1,6 ont été décrits respectivement dans les demandes WO 95/34535 et WO 97/03050, comme présentant des activités enzymatiques inhibitrices de la famésyle transférase, in vitro, sans toutefois qu'aucun de ces composés antérieurement décrits ne présente d'activité inhibitrice satisfaisante au niveau cellulaire.
Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les composés de formule générale (I), du fait de la substitution sur le naphtyle d'un groupement pipérazinone, distincte des composés de l'art antérieur précédemment cité, manifestent leur activité inhibitrice tant au niveau enzymatique qu'au niveau cellulaire, et ceci à des concentrations tout à fait significatives.
Du fait de cette activité, les composés de formule générale (I) sont donc des agents anti-tumoraux et anti-leucémiques remarquables.
Rien dans l'art antérieur ne suggérait d'apporter une telle modification au niveau de la sqtructure chimique et ne laissait prévoir les propriétés anticancéreuses avantageuses manifestées par les présents composés.
En outre, selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I), inhibiteurs de la famésyle transférase, peuvent être compétitifs vis-à-vis d'un substrat de la Famésyle Transférase, tel que ceux décrits par AD.Cox et CJ.Der, Biochimica et Biophysica acta, 1333 (1997), f 51-f 71 et notamment les protéines p21Ras, telles que H-Ras, Ki-Ras, N-Ras, Rho...; cette particularité leur permettant d'agir spécifiquement au niveau du substrat.
La présente invention concerne les nouveaux composés de formule générale (I)
( »H22c | / n^N | /Rι
R,
(I) sous forme racémique ou de leurs stéréoisomères, ainsi que sous forme de sels.
Les produits de formule générale (I) peuvent posséder au moins un carbone asymétrique, notamment, lorsque R2 est différent de R , celui noté C* : ce carbone asymétrique peut présenter les configurations (R) ou (S); notamment, les produits de formule générale (I) peuvent avoir 2 carbones asymétriques, et peuvent donc se présenter sous forme de 4 stéréoisomères : 2 diastéréoisomères, et 2 énantiomères, les énantiomères pouvant éventuellement être sous forme de mélange racémique. Toutes les formes stéréoisomères des composés de formule générale (I) font également partie de l'invention.
De façon particulièrement avantageuse, C* présente la configuration correspondante au cas où R représente un atome d'hydrogène.
Dans ce qui précède et ce qui suit, l'expression "stéréoisomère", définit la forme pure dudit stéréoisomère ou éventuellement le mélange des stéréoisomères "enrichi", c'est-à-dire contenant majoritairement ledit stéréoisomère ou ladite forme.
Dans les définitions qui précèdent et celles qui suivent, et sauf mention particulière :
- les radicaux et portions alkyles contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et comprennent notamment les radicaux et portions méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle ainsi que leurs isomères iso, sec et tert,
- le terme halogène définit les atomes de fluor, chlore et brome, iode; de préférence, les atomes de chlore, fluor ;
- le terme aryle définissant un radical aromatique hydrocarboné de 6 à 10 chaînons, et dans les définitions de Ri, R2, R , R_ι, sauf mention contraire, les radicaux aryles et portions aryles, comme dans aralkyle, tel que benzyle, peuvent être évenuellement substitués par un atome d'halogène ou un radical alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyle, cyano, nitro, amino, polyfluoroalkyle, tel que trifluoroalkyle comme trifluorométhyle, perfluoroalkoxy, tel que trifluoroalkoxy comme trifluorométhoxy; de préférence, la portion ou le radical aryle représente un radical phényle, éventuellement substitué ;
- le terme BOC définit le radical tert.butoxycarbonyle, - le terme Ph définit le radical phényle.
Dans la formule générale (I) :
Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou un radical aralkyle ;
R2, R3 identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi les radicaux alkyle, aryle, alkylthioalkyle, alkylsulfonylalkyle, carbamoylalkyle, alkoxyalkyle, hydroxyalkyle, aralkyle dont la portion aryle est éventuellement substituée par un atome d'halogène ;
i représente
-CO-CH(NH2)-CH2SH, ou
-CH2-CH(NH2)-CH2SH, éventuellement de configuration racémique ou celle de leurs stéréoisomères, et plus particulièrement la configuration des aminoacides naturels, ou les radicaux de formule
»
X représente soit un atome d'azote substitué par un radical R5, soit un atome d'oxygène ;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle, hétérocycloalkyle; Y représente un radical sulfonyle ou carbonyle ; n est égal à 1 ou 2 ;
Ri! représente un radical hétérocyclyle éventuellement substitué, le terme hétérocyclyle définissant un radical cyclique, saturé ou non saturé, de 5 à 10 chaînons et contenant 1, 2, 3 ou 4 atomes d'azote, et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène ou de soufre; ledit radical peut être notamment choisi parmi les radicaux pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle, indolizinyle, isoindolyle, indazolyle, purinyle, quinolizinyle, isoquinolyle, quinolyle, phtalazinyle, naphtyridinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyle, ptéridinyle, pyrrolidinyle, pyrrolinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, pipérazinyle, indolinyle, isoindolinyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiazolidinyle, oxazolyle, oxazolinyle, isothiazolyle, isoxazolyle, imidazolyle préférentiellement; chaque hétérocycle pouvant être éventuellement substitué sur l'un ou plusieurs quelconques des atomes ou hétéroatomes qui le constituent, par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène.ou les radicaux alkyle, alkoxy, alkyle, aralkyle, aryle, dont les portions ou radicaux aryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, choisis parmi les atomes d'halogène et/ou les radicaux alkoxy, cyano, nitro, amino, alkylthio, alkylsulfonyle, polyfluoroalkyle, tel que trifluoroalkyle, comme trifluorométhyle, polyfluoroalkoxy, tel que trifluoroalkoxy, comme trifluorométhoxy;
Ri2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi alkyle, aryle ou aralkyle, de préférence hydrogène ; sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels.
Parmi les composés de formule générale (I), on préfère ceux pour lesquels : de préférence Rj. représente un atome d'hydrogène ; et/ou
de préférence, ou R2 et R représentent chacun un radical alkyle, ou l'un des substituants R2 ou R3 représente un atome d'hydrogène, et l'autre des substituants R2 ou R représente un radical alkyle, alkylthioalkyle, alkoxyalkyle, aralkyle, hydroxyalkyle ; et/ou pour R4, on préfère un radical -CH2-CH(NH2)-CH2SH, préférentiellement de configuration de l'aminoacide naturel, ou un radical
Ri,
-<
Ri2 pour lequel Rû représente un radical hétérocyclyle, de préférence imidazolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, aralkyle, benzyle de préférence, dont la partie aryle est éventuellement substituée par un radical cyano ; Ri2 représente un atome d'hydrogène ; de préférence, X représente un radical -NH- ; de préférence, Y représente un radical carbonyle, n est égal à 1 de préférence ; sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels.
A titre de composés particulièrement préférés selon l'invention, on citera ceux représentés en formule générale (I) dans laquelle : Ri représente un atome d'hydrogène ; et/ou
R2 et R3 représentent ou chacun un radical alkyle, ou l'un des substituants R2 ou R3 représente un atome d'hydrogène, et l'autre des substituants R2 ou R3 représente un radical alkylthioalkyle, hydroxyalkyle ; et/ou
R» représente un radical -CH2-CH(NH2)-CH2SH ou un radical
Ri,
Ri, pour lequel Rii représente un radical imidazolyle substitué par un radical aralkyle, préférentiellement benzyle, dont la partie aryle est substituée par un radical cyano; Ri2 représente un atome d'hydrogène ; Ri représente de préférence un radical
Ri,
R±2 et/ou
X représente un radical -NH- ; et/ou Y représente un radical carbonyle, et/ou n est égal à 1 sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels.
A titre illustratif et non limitatif des composés revendiqués, on peut particulièrement citer tout composé de formule générale (I), sélectionné individuellement parmi :
4- [6- (2 (R) -amino- 3-mercapto-propylamino) - 1 -naphtyl-carbonyl] -3 (S) - (2-méthylthio- éthyl)-2-oxo-pipérazine
4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-l-naphtyl-carbonyl]-3(S)-benzyl-2-oxo- pipérazine 4- [6- (2 (R)-amino-3-mercapto-propylami_no) -1 -naphtyl-carbonyl] -3 (S) -hydroxy- méthyl-2-oxo-pipérazine
4- [6- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) - 1 -naphtyl-carbonyl] -3 (S) -butyl-2-oxo- pipérazine
4- [6- (2 (R) -amino-3-mercaρto-propylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl] -3 (R,S) - méthoxyméthyl-2-oxo-pipérazine
8
3 (S) -butyl-4- { 6- [ 1 - (4-cyanobenzyl) - lH-imidazol-5-yl-méthylamino] - 1 -naphtyl- carbonyl}-2-oxo-pipérazine
4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-l-naphtyl-carbonyl]-3(S)-méthyl-2-oxo- pipérazine 4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-l-naphtyl-carbonyl]-2-oxo-pipérazine
4- [6- (2 (R) -ammo-3-mercapto-propylamino) - 1 -naphtyl-carbonyl] - 1 -méthyl-3 (S) - méthylthioéthyl-2-oxo-pipérazine
4- [6- (2 (R) -amino-3 -mercapto-propylamino) - 1 -naphtyl-carbonyl] - 1 -benzy 1-3 (S) - méthylthioéthyl-2-oxo-pipérazine 4-[6-(l-méthyl-lH-imidazol-5-yl-méthylamino)-l-naphtyl-carbonyl]-3(S)-(2- méthylthio-éthyl) -2-oxo-pipérazine
3(S)-(2-carbamoyl-éthyl)-4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-l-naphtyl- carbonyl]-2-oxo-pipérazine
4- [6- (3-pyridyl-méthylamino) - 1 -naphtyl-carbonyl] -3 (S) - (2-méthylthio-éthyl) -2-oxo- pipérazine
4- { 6- [ 1 - (4-cyanobenzyl) - lH-imidazol-5-yl-méthylamino] - 1 -naphtyl-carbonyl } -] -3 (S) - (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine
4-{6-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-méthylamino]-l-naphtyl-carbonyl}-]-3(S)- hydroxyméthyl-2-oxo-pipérazine
ou leurs autres stéréoisomères, éventuellement sous forme racémique ainsi que leurs sels.
Plus préférentiellement, on peut encore citer selon l'invention, tout composé de formule générale (I) sélectionné individuellement parmi :
4- [6- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) - 1 -naphtyl-carbonyl] - 3 (S) - (2-méthylthio- éthyl)-2-oxo-pipérazine
4- { 6- [ 1 - (4-cyanobenzy 1) - 1 H-imidazol-5-yl-méthylamino] - 1 -naphtyl-carbonyl } -] -3 (S) - (2-méthylthio-éthyl) -2-oxo-pipérazine
4- { 6- [ 1 - (4-cyanobenzyl) - 1 H-imidazol-5-yl-méthylamino] - 1 -naphtyl-carbonyl } -]-3 (S) - hydroxyméthyl-2-oxo-pipérazine ou leurs autres stéréoisomères, éventuellement sous forme racémique ainsi que leurs sels.
La présente invention concerne également la préparation des nouveaux produits de formule générale (I). Divers protocoles opératoires ainsi que des intermédiaires réactionnels susceptibles d'être mis en oeuvre pour préparer les composés de formule générale (I) sont proposés. Bien entendu, sont inclus dans la présente invention, les procédés analogues en vue de conduire à ces mêmes composés : il fait partie des connaissances générales de l'homme du métier d'appliquer ou adapter ces procédés pour mettre en oeuvre l'invention.
Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Ri, R2, R , R4, Y et n sont tels que définis en formule générale (I) et X représente un atome d'azote substitué par Rs=H, peuvent être obtenus à partir du produit de formule générale (H)
( \H 1 /n^N- 1
Y ^O
0 R R3 K2
(II) dans laquelle Ri, R2, R3, Y et n sont tels que définis en formule générale (I) et Z représente un radical amino, éventuellement sous forme de mélange de diastéréoisomères et/ou d' énantiomères, ou bien sous forme de diastéréoisomères ou d' énantiomères purs.
10
» soit, lorsque ) représente le radical -CO-CH(NH2)-CH2SH , par action d'un acide aminé protégé de formule générale
HO2C-CH(NHG!)-CH2SG2 (III) dans laquelle Gi représente un groupement protecteur d'une fonction amino tel qu'un radical benzyloxycarbonyle, tert.butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle, et G2 représente un groupement protecteur de fonction mercapto tel que trithyle (-CPh3).
Avantageusement, selon l'invention, Gi représente un radical BOC et G2 représente un radical trityle (-CPh3).
Généralement, cette réaction est effectuée par couplage de l'acide aminé convenablement protégé, par exemple en présence de 2-(lH-benzotriazole-l-yl)-
1,1,3,3-tétraméthyluronium, hexafluorophosphate (HBTU), de N-hydroxybenzo- triazole (HOBT) et de diisopropyléthylamine dans un solvant organique par exemple constitué d'un mélange de N-méthylpyrrolidone (NMP) et diméthylformamide (DMF), suivie d'une réaction de déprotection des groupes protecteurs des groupes amino et mercapto.
* soit lorsque i représente le radical -CH2-CH(NH2)-CH2SH , par action d' un réactif de formule générale
H
O SG2
NHG' (IV). dans laquelle Gi et G2 sont définis comme précédemment, suivie d'une réaction de déprotection des radicaux amino et mercapto par cleavage des groupes protecteurs Gi et G2.
Généralement, la réaction du produit de formule générale (IV) sur le produit de formule générale (II) est effectuée dans des conditions d'amination réductrice, notamment en opérant par exemple dans un solvant organique tel que l'acétonitrile, en présence d'acide tel que l'acide acétique, éventuellement sur tamis moléculaire 3 Â, puis par action d'un composé réducteur, tel que le cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN) ou le triacétoxyborohydrure de sodium (NaBH(OCOCH3)3) ou le
11
complexe BH3.p ridine, en opérant dans un solvant organique tel que l'éthanol, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant. Le produit de formule générale (IN) peut être obtenu à partir du produit de formule générale
Me^ ^OMe
Ν
SG2
ΝHG! dans laquelle Gi et G2 sont définis comme précédemment, selon la méthode décrite dans la demande de brevet EP 0 618221.
Généralement, la réaction de déprotection des radicaux amino et thiols par cleavage des groupes Gi et G2 s'effectue par adaptation ou analogie des méthodes de déprotection connues décrites par T.W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991); on préférera notamment opérer dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogène tel que le dichlorométhane, en présence d'acide trifluoroacétique (TFA) et éventuellement de triéthylsilane et à température de préférence ambiante,
* soit, lorsque R représente un radical de formule
Ri,
Ri,
» pour lequel Rii et Ri2 sont tels que définis en formule générale (I), par action d'un réactif de formule générale
M °=
*> (V) pour lequel Rii et Ri2 sont définis comme précédemment.
La réaction du produit de formule générale (V) sur le produit de formule générale (II) est effectuée dans des conditions d'amination réductrice : généralement, en opérant
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dans un solvant organique tel que l'acétonitrile, en présence d'acide tel que l'acide acétique, éventuellement sur tamis moléculaire 3 Â, puis par action d'un composé réducteur, tel que le cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN) ou le triacétoxyborohydrure de sodium (NaBH(OCOCH3) ), ou le complexe BH3.pyridine en opérant par exemple dans un solvant organique tel que l'éthanol, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant. Les produits de formule générale (V) peuvent être obtenus commercialement ou par fonctionnalisation de carboxaldéhydes disponibles commercialement selon les méthodes décrites par Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, ou selon les procédures décrites dans les exemples, ou selon les méthodes décrites par JJeong Lee J.Heterocyclic Chem., (1998), 35, 81-89, par Sebti J.Med.Chem, (1996), 39, 219, ou par G.Bold, J.Med.Chem, (1998), 41, 3387-3401.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle Ri, R2, R3, R.}, Y et n sont tels que définis en formule générale (I) et X représente un atome d'azote substitué par R5 représentant un radical alkyle, aralkyle ou hétérocycloalkyle, peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (I) dans laquelle Ri, R2, R3, R_j, Y et n sont tels que définis en formule générale (I) et X représente un atome d'azote substitué par Rs=H par alkylation avec Rs-Hal, où R5 représente un radical alkyle, aralkyle ou hétérocycloalkyle, et Hal représente un atome d'halogène, en opérant par exemple en présence d'une base, notamment une base minérale telle que le carbonate de potassium, dans un solvant organique tel que l'acétonitrile, et à température de préférence ambiante.
Les produits de formule générale (I) obtenus à l'issue du procédé selon l'invention peuvent présenter différentes formes stéréoisomères, énantiomères et/ou diastéréoisomères, qui peuvent être séparées par les méthodes de séparation classique, telles que la chromatographie ou la cristallisation. Pour les diastéréoisomères, on emploiera de préférence la chromatographie liquide à haute performance sur colonne de silice (phase normale, phase inverse Cis, ou phase chirale, notamment pour les énantiomères la chromatographie sur colonne chirale, telle que celle de type Pirkle
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(Pirkle et coll., Asymétrie Synthesis, vol.l, Académie Press (1983) ), ou par synthèse à partir des précurseurs cruraux. Il en est de même des produits de formule générale (II) dans laquelle Ri, R2, R3, Y et n sont tels que définis en formule générale (I) et Z représente un radical amino, les étapes ultérieures de synthèse pouvant être réalisées à partir des isomères (énéntiomères, diastéréoisomères) séparés et purifiés.
Les produits de formule générale (II) dans laquelle Ri, R2, R3, Y et n sont tels que définis en formule générale (I) et Z représente un radical amino peuvent être obtenus à partir de produits de formule générale (II) correspondants dans laquelle Ri, R2, R3, Y et n sont tels que définis en formule générale (I) et Z représente un radical nitro, par exemple par réduction catalytique, sous atmosphère d'hydrogène, notamment au moyen de Palladium sur charbon, en opérant par exemple dans un solvant organique, tel qu'un alcool, comme l'éthanol, à une température de préférence comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant, ou encore au moyen de chlorure d'étain, en opérant dans un solvant organique, tel qu'un alcool, comme l'éthanol. Les produits de formule générale (II) dans laquelle Ri, R2, R3 et n sont tels que définis en formule générale (I), Z représente un radical amino et Y représente un radical -SO2 peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (II) correspondants, dans laquelle Ri, R2, R , et n sont tels que définis en formule générale (I), Y représente un radical -SO2 et Z représente un radical amino protégé -NHG, G représentant un groupe protecteur de la fonction amino, tel que BOC, -COalkyle, tel que -COCH , - COCF , en opérant par adaptation ou application des méthodes de déprotection connues décrites par T.W.Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley- interscience (1991). Cette réaction peut éventuellement être suivie d'une étape de séparation des isomères, diastéréoisomères et/ou énantiomères, suivant les méthodes décrites ci-dessus.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle R2, R , R , Y et n sont tels que définis en formule générale (I), X représente un atome d'oxygène et Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, peuvent être obtenus à partir des composés correspondants de formule générale (II) dans laquelle R2, R3, Y et n sont
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tels que définis comme précédemment, Z représente un radical -OR), R_ι étant défini comme précédemment, et Ri représente un atome d'hydrogène par exemple par action d'une base, telle qu'un hydrure de métal alcalin, l'hydrure de sodium par exemple, suivie éventuellement de la réaction d'alkylation de l'atome d'azote avec Ri-Hal, où Ri représente un radical alkyle ou aralkyle. On peut procéder de la même façon, pour obtenir les produits de formule générale (II) dans laquelle R2, R , Y et n sont définis comme précédemment, Z représente un radical nitro et Ri représente un radical alkyle ou aralkyle, à partir des composés correspondants de formule générale (II) dans laquelle R2, R3, Y et n sont tels que définis comme précédemment, Ri représente un atome d'hydrogène et Z représente un radical nitro.
Font également partie de la présente invention, les composés de formule générale (H)
( »H22C | < / n^N I "Rl
Y^ ^O
(II) dans laquelle Ri, R2, R3, Y et n sont tels que définis en formule générale (I) et Z représente un radical nitro, amino, éventuellement protégé, ou -OR.» avec R» défini comme en formule générale (I).
Les composés de formule générale (II) dans laquelle R2, R , Y et n sont tels que définis précédemment, Z représente ou un radical -OR( avec R_ι défini comme précédemment, ou un radical nitro, ou un radical amino protégé et Ri représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (VI)
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(VI)
dans laquelle R2, R3, Y et n sont tels que définis précédemment, Z représente un radical -OR) ou un radical nitro ou un radical amino protégé et R représente un radical alkyle, tel que méthyle, par exemple par action d'une base aminée telle que l'hydrazine, en opérant dans un solvant organique tel qu'un alcool, comme l'éthanol, à des températures de préférence comprises entre 10°C et la température d'ébullition du solvant, de préférence à une température voisine de 20°C.
Les produits de formule générale (VI) dans laquelle R2, R3, Y, R et n sont tels que définis précédemment, et Z représente un radical -OR», R4 étant défini comme précédemment, peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (VI) dans laquelle R2, R , Y, R et n sont tels que définis précédemment, et Z représente un radical -OH par réaction de substitution de l'atome d'hydrogène par un radical -R.», au moyen de composés de formule générale Hal- , dans laquelle R4 est défini comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène, avantageusement le chlore ou le brome, en présence par exemple d'une base minérale, telle qu'un hydrure de métal alcalin, en particulier l'hydrure de sodium.en opérant à des températures de préférence comprises entre 0°C et la température d'ébullition du solvant.
Les produits de formule générale (VI) dans laquelle R2, R3, R et n sont tels que définis précédemment, Y représente un radical carbonyle et Z représente un radical -OH ou un radical nitro peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (NU)
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IL R 2
(VΠD dans laquelle R, R2, R3 et n sont définis comme précédemment.
Généralement, cette réaction est effectuée en utilisant une forme activée des acides de formule générale (VII), préparée in situ ou non, telle qu'un halogénure, le chlorure de préférence, ou un anhydride mixte ou symétrique. Avantageusement, on opère au moyen de chlorure d'oxalyle, en présence d'une base organique ou minérale, de préférence une base aminée, telle que la triéthylamine dans un solvant organique, de préférence un solvant halogène tel que le dichlorométhane, à des températures de préférence comprises entre 10°C et la température d'ébullition du solvant. Les composés de formule générale (VII) peuvent être obtenus commercialement lorsque Z représente un radical hydroxy, ou lorsque Z représente un radical nitro à partir de composés de formule générale (IX)
Hal
dans laquelle Z est défini comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome, par application ou adaptation des réactions de carboxylation connues.
Avantageusement, cette réaction peut être effectuée par action de monoxyde de carbone, en présence de catalyseur, par exemple l'acétate de palladium, en présence de ligands du palladium, tels que des trialkylphosphines, comme la triphénylphosphine, en présence de bases, telles que l'acétate de sodium, et éventuellement en présence d'iodure de métal alcalin, tel que l'iodure de potassium. Cette réaction s'effectue dans un solvant organique, tel que le di éthylformamide, éventuellement en présence d'eau, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température d'ébullition du solvant.
Les composés de formule générale (IX) peuvent être obtenus selon la méthode de J.Braun et coll., Ber.55, 1687 (1922).
Les composés de formule générale (VIII) dans laquelle R, R2, R3 et n sont définis comme précédemment peuvent être préparés à partir de composés de formule générale (X)
OR
H2N^ o
R3 *»
(XI)
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dans laquelle R, R2 et R3 sont définis comme précédemment ; cette réaction peut être effectuée en opérant par exemple au moyen d'une base organique ou minérale, telle que le carbonate de potassium, éventuellement en présence d'un halogénure de métal alcalin, de préférence l'iodure de potassium, dans un solvant organique tel que l'acétonitrile, à des températures de préférence comprises entre 0°C et la température d'ébullition du solvant.
Les dérivés de phtalimides de formule générale (X) et les dérivés d'acides aminés de formule générale (XI) peuvent être obtenus commercialement ou éventuellement par fonctionnalisation de phtalimides ou acides aminés disponibles commercialement ou selon les méthodes décrites dans les exemples, par exemple en utilisant les procédures décrites par S.Sagan, Biorg.Med.Chem.Letters (1996), 4, 2167-2178, par W.Oppolzer Helv.Chim.Acta, (1994), 77, 2366-2380 ou selon les méthodes décrites par Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989. De préférence, on préfère utiliser un acide aminé de série naturelle, étant entendu que la configuration de l'acide aminé peut être modifiée au cours de la réaction de couplage et que plusieurs stéréoisomères peuvent être obtenus à l'issue de cette réaction.
Les produits de formule générale (VI) dans laquelle R2, R3, R et n sont tels que définis précédemment, Y représente un radical sulfonyle et Z représente un radical nitro ou amino protégé peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (XII)
organique tel que la pyridine ou le dichlorométhane, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température d'ébullition du solvant.
Les composés de formule générale (XII) peuvent être commerciaux, lorsque Z représente un radical nitro, ou lorsque Z représente un radical amino protégé, ils peuvent être préparés à partir des produits de formule générale (XII) pour lesquels Z représente un radical amino, par protection de la fonction amino, en opérant par application ou adaptation des méthodes de protection des groupes fonctionnels décrites précédemment.
Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, chromatographie, cristallisation par exemple) ou chimiques (formation de sels par exemple).
Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Ces sels font également partie de l'invention; avantageusement, les produits de formule générale
(I) selon l'invention peuvent se présenter sous forme de trifluoroacétate.
La présente invention a également pour objet toute composition pharmaceutique contenant au moins un produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou biologiquement actifs.
Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Comme exemple de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-b- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate.
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La présente invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions pathologiques liées aux voies de signalisations cellulaires, associées à la famésyle transférase, ou à leurs conséquences ou symptômes. La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour inhiber la famésyle transférase, et plus particulièrement pour inhiber la famésylation des protéines Ras produites par les oncogènes ras. Notamment, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires par inhibition de la famésyle transférase et en particulier pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires, surexprimant l'une quelconque des oncoprotéines H-Ras, N- Ras ou K-Ras, ou présentant une mutation de l'un quelconque des oncogènes ras correspondants.
L'invention concerne en particulier l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires, malignes ou bénignes, des cellules de divers tissus et/ou organes, comprenant les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le colon, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales, et incluant les pathologies suivantes : le psoriasis, la resténose, les tumeurs solides, le sarcome de Kaposi, les carcinomes, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les tératocarcinomes, les gliomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques, et les cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules.
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L'invention concerne tout particulièrement l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules, et plus avantageusement le cancer du colon et du pancréas, en particulier du colon.
Le dit traitement peut être notamment effectué par inhibition de la croissance tumorale, notamment par inhibition de la famésyle transférase, ou encore par inhibition de la croissance de tumeurs exprimant l'oncogène ras activé.
Un autre objet de la présente invention est toute association d'un produit de formule générale (I) avec un ou plusieurs composés compatibles et pharmacologiquement actifs et/ou un traitement radiothérapique ; lesdits composés étant préférentiellement des principes actifs connus pour leur activité inhibitrice de la prolifération cellulaire et particulièrement pour leur activité dans le traitement du cancer ; ils peuvent être préférentiellement des composés antiprolifératifs agissant à l'un quelconque des stades de la voie de signalisation de l'oncogène ras comme un inhibiteur de protéine tyrosine kinase, ou vin autre inhibiteur de famésyle transférase, ou un inhibiteur de HMG-Co- réductase, ou les composés cytotoxiques utilisés habituellement dans le traitement du cancer, ou un traitement de thérapie génique résultant par exemple de l'administration d'un gène suppresseur de tumeurs.
Notamment, les autres traitements et/ou produits thérapeutiques pouvant être utilisés en association avec les produits de formule générale (I) peuvent être choisis parmi des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (a, β ou δ) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretarnine, le
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cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétaboϋtes comme les analogues de l'acide foϋque tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des dérivés des taxoides, des inhibiteurs de topoisomérase tels que les dérivés de la camptothécine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxombicine, la bleomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées telles que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoiques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogènes comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.
Les produits selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou ou intrapéritonéale ou rectale, de préférence par voie orale. Les compositions pour administration orale comprennent des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
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Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tel que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao. Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale, et notamment un traitement cytostatique. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent et aussi longtemps que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré.
Généralement, les doses sont comprises, chez l'homme, entre 0,1 et 10000 mg kg par jour, préférentiellement comprises entre 100 et 2000 mg/kg par jour, de préférence par voie orale. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être
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pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
L'exemple 17 illustre des compositions selon l'invention.
Les exemples suivants sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention.
EXEMPLE 1 : Préparation de 4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-l- naphtyl-carbonyl]-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine
Le l-bromo-6-nitro-naphtalène est préparé selon la méthode de BRAUN, J et coll., Ber., 55, 1687, 1922.
A une solution composée de 21,4 g de l-bromo-6-nitro-naphtalène dans 425 cm3 de diméthylformamide et 3 cm3 d'eau, on ajoute 33,3 g d'acétate de potassium, 14,1 g d'iodure de potassium, 4,45 g de triphénylphosphine puis 1,9 g de diacétate de palladium. Le mélange réactionnel est agité sous atmosphère de monoxyde de carbone pendant 6 heures à une température voisine de 130°C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 450 cm3 d'eau et 200 cm3 d'acétate d'éthyle, alcalinisé par 30 cm3 de solution aqueuse 10 N de soude, puis filtré sur verre fritte garni de céϋte. La phase aqueuse est lavée deux fois par 150 cm3 d'acétate d'éthyle, acidifiée par 85 cm3 de solution aqueuse 11,8 N d'acide chlorhydrique, puis extraite trois fois par 150 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées deux fois par 100 cm3 d'eau, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est repris par 100 cm3 de pentane, essoré et séché. On obtient 15,8 g (85 %) d'acide 6-nitro- naphtalène-1-carboxylique sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 7,81 (t, J = 8 Hz, 1H : H3 du naphtyle) ; de 8,30 à 8,45 (mt, 1H : H8
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du naphtyle) ; de 8,30 à 8,45 et 8,52 (respectivement mt et d, J = 8 Hz, IH chacun : H4 et H2 du naphtyle) ; de 9,00 à 9,15 (mt, 2H : H7 et H5 du naphtyle) ; de 13,05 à 13,65 (mf étalé, IH : COOH).
A une solution composée de 10 g de chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-méthionine dans 250 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 13,1 g de N-(2-bromoéthyl)- phtalimide, 8,3 g d'iodure de potassium et 26,5 g de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures au reflux de racétonitrile. La suspension est filtrée, puis le filtrat concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane- acétate d'éthyle (7-3 en volumes). On obtient 7,4 g (44 %) d'ester méthylique de la N- (2-phtalimido-éthyl)-L-méthionine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,55 à 1,85 (mt, 2H : CH2 du méthyl-thio-éthyle) ; 1,95 (s, 3H : SCH3) ; 2,29 (mf, IH : NH) ; 2,42 (t, J = 7,5 Hz, 2H : CH2S) ; 2,60 et 2,84 (2 mts, IH chacun : CH2N) ; de 3,25 à 3,40 (mt : IH correspondant au NCHCO) ; de 3,50 à 3,75 (mt, 2H : CH2-phtalimido) ; 3,62 (s, 3H : COOCH3) ; de 7,80 à 7,95 (mt, 4H : H aromatiques du phtalimido).
A une solution composée de 2,17 g d'acide 6-nitro-naphtalène-l-carboxylique dans 100 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 1,33 cm3 de chlorure d'oxalyle, puis 0,1 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 20°C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est mis en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne, et ajouté à une solution composée de 3,36 g d'ester méthylique de la N-(2-phtalimido-éthyl) -L-méthionine et 2,8 cm3 de triéthylamine dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à une température voisine de 20°C. La solution est filtrée, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (9-1 en volumes). On obtient 4 g (74 %) d'ester méthylique de la N-(6-nitro-l-naphtyl-carbonyl)-N-(2-
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phtalimido-éthyl) -L-méthionine sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD COOD d4, à une température de 393 K, δ en ppm) : de 1,90 à 2,80 (mt, 4H : 2 CH2 du méthyl-thio-éthyle) ; 2,09 (s large, 3H : SCH3) ; de 3,45 à 4,00 (mt, 4H : phtalimidoCH2CH2NCO) ; 3,70 (s, 3H : COOCH3) ; 4,56 (mf, IH : NCHCO) ; de 7,60 à 8,15 (mt, 7H : H3 - H4 - H8 du naphtyle et H aromatiques du phtalimido) ; 8,15 (d large, J = 9 Hz, IH : H7 du naphtyle) ; 8,29 (d, J = 8 Hz, IH : H2 du naphtyle) ; 8,89 (s large, IH : H5 du naphtyle). A une solution composée de 2,9 g d'ester méthylique de la N-(6-nitro-l- naphtyl-carbonyl)-N-(2-phtalimido-éthyl) -L-méthionine dans 92 cm3 d'éthanol, on ajoute 2,6 cm3 d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 72 heures à une température voisine de 20°C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est mis en solution dans 150 cm3 de dichlorométhane et lavé deux fois par 100 cm3 d'eau. La solution est filtrée, séchée sur du sulfate de magnésium, puis concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 1,1 g (49 %) de 3(S)-(2-méthylthio- éthyl)-4-(6-nitro-l-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD )2SO d6, à une température de 393 K, δ en ppm) : de 2,00 à 2,40 (mt, 2H : CH2 du méthyl- thio-éthyle) ; 2,08 (s large : les 3H correspondant au SCH3) ; de 2,55 à 2,80 (mt, 2H : CH2S) ; de 3,05 à 3,50 (mt : les H correspondant au CONCH2CH2NCO) ; 7,66 (mf, IH : CONH) ; de 7,75 à 7,85 (mt, 2H : H3 et H4 du naphtyle) ; 8,03 (d, J = 9 Hz, IH : H8 du naphtyle) ; 8,29 (dd, J = 9 et 2 Hz, IH : H7 du naphtyle) ; 8,36 (mt, IH : H2 du naphtyle) ; 9,00 (d, J = 2 Hz, IH : H5 du naphtyle).
A une solution composée de 1,1 g de 3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-4-(6-nitro-l- naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine dans 6 cm3 d'éthanol et 22 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 3,2 g de dihydrate de chlorure d'étain (II). Le mélange réactionnel est agité pendant 1,5 heures à une température voisine de 70°C, versé sur 45 cm3 d'eau puis amené à pH voisin de 7 par addition d'une solution aqueuse
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d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 % .Le mélange obtenu est filtré sur verre fritte garni de célite. La solution est extraite deux fois par 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 0,99 g (rendement quantitatif) de 4-(6-amino-l- naphtyl-carbonyl) -3 (S) -(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 393 K, δ en ppm) : de 2,00 à 2,35 (mt, 2H : CH2 du méthyl- thio-éthyle) ; 2,08 (mf, 3H : SCH3) ; de 2,55 à 2,75 (mt, 2H : CH2S) ; de 3,10 à 3,40 (mt : les H correspondant au CONCH2CH2NCO) ; de 4,40 à 5,20 (mf très étalé : IH correspondant au NCHCO) ; 5,15 (s large, 2H : NH2) ; 6,96 (d, J = 2 Hz, IH : H5 du naphtyle) ; de 7,00 à 7,10 (mt, 2H : H4 et H7 du naphtyle) ; 7,34 (t, J = 8 Hz, IH : H3 du naphtyle) ; 7,49 (d, J = 9 Hz, IH : H8 du naphtyle) ; de 7,55 à 7,65 (mt, IH : CONH) ; 7,59 (d, J = 8 Hz, IH : H2 du naphtyle). A une solution composée de 0,99 g de 4- (6-amino-l -naphtyl-carbonyl) -3 (S) -
(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine dans 100 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 2,6 g de S-triphénylméthyl-N-tert-butoxycarbonyl-L-cystéinal et du tamis moléculaires (4Â). Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 20°C, puis on ajoute 1,7 g de triacétoxy-borohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant 72 heures à une température voisine de 20°C, filtré, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (9-1 en volumes), puis au méthanol. On obtient 0,8 g (30 %) de 4-[6-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphényl_mémyltMo-propylamino)-l-naphtyl-carbonyl]-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2- oxo-pipérazine sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD )2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 393 K, δ en ppm) : 1,38 (s, 9H : OC(CH3)3) ; de 2,00 à 2,75 (mt, 6H : les 2 CH2S et CH2 du méthyl-thio-éthyle) ; 2,06 (s large : les 3H correspondant au SCH3) ; de 3,05 à 3,45
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(mt, 6H : CONCH2CH2NCO et CH2N de la propylamine) ; 3,74 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; de 4,60 à 5,05 (mf très étalé : IH correspondant au NCHCO) ; 6,80 (s large, IH : H5 du naphtyle) ; 6,96 (d large, J = 9 Hz, IH : H7 du naphtyle) ; de 7,00 à 7,40 (mt, 17H : H aromatiques du triphénylméthyle - H3 et H4 du naphtyle) ; de 7,45 à 7,65 (mt, 2H : H2 et H8 du naphtyle).
A une solution composée de 0,5 g de 4-[6-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino) - 1 -naphtyl-carbonyl] -3 (S) - (2-méthylthio-éthyl) -2- oxo-pipérazine dans 4 cm3 de dichlorométhane et 0,15 cm3 de triéthylsilane, on ajoute
4 cm3 d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à une température voisine de 20°C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré deux fois par 5 cm3 de pentane, deux fois par 5 cm3 d'hexane, deux fois par
5 cm3 d'éther éthylique, puis séché sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Cl 8) en éluant avec un mélange acétonitrile-eau contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. Après lyophilisation, on obtient 0,1 g (15 %) de trifluoroacétate de 4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino) - 1 -naphtyl-carbonyl] -3 (S) - (2-méthylthio-éthyl) -2-oxo-pipérazine sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 393 K, δ en ppm) : de 1,95 à 2,30 (mt, 2H : CH2 du méthyl- thio-éthyle) ; 2,07 (mf, 3H : SCH3) ; de 2,50 à 2,75 (mt, 2H : CH2S du méthyl-thio- éthyle) ; de 2,75 à 3,45 (mt : les 6H correspondant au CONCH2CH2NCO et CH2S) ; de 3,50 à 3,65 (mt, 2H : CH2N de la propylamine) ; 3,72 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; de 4,55 à 5,15 (mf très étalé : IH correspondant au NCHCO) ; 6,97 (d, J = 2 Hz, IH : H5 du naphtyle) ; 7,11 (dd, J = 9 et 2 Hz, IH : H7 du naphtyle) ; 7,15 (d, J = 8 Hz, IH : H4 du naphtyle) ; 7,40 (t, J = 8 Hz, IH : H3 du naphtyle) ; 7,57 (d, J = 9 Hz, IH : H8 du naphtyle) ; 7,63 (mf, IH : CONH) ; 7,68 (d, J = 8 Hz, IH : H2 du naphtyle).
-analyse élémentaire : C2iH28N4O2S2, 1,8 CF3CO2H
Calculé (%) : C = 46,32 ; H = 4,71 ; N = 8,78 ; S = 10,05
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Trouvé (%) : C = 46,52 ; H = 4,51 ; N = 8,73 ; S = 9,80
EXEMPLE 2 : Préparation de 4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-l- naphtyl-carbonyl]-3(S)-benzyI-2-oxo-pipérazine
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'ester méthylique de la N-(2-phtalimido-éthyl) -L-méthionine, mais à partir de 10 g du chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-phénylalanine, on obtient 3,5 g (20 %) d'ester méthylique de la N-(2-phtalimido-éthyl) -L-phénylalanine sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz, (CD )2SO d6, δ en ppm) : 2,26 (mt, IH : NH) ; 2,65 et de 2,70 à 2,90 (2 mts, IH chacun : CH2N) ; 2,78 (d, J = 6,5 Hz, 2H : ArCH2) ; de 3,40 à 3,75 (mt, 3H : CH2-phtalimido et NCHCO) ; 3,53 (s, 3H : COOCH3) ; de 7,05 à 7,25 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; de 7,80 à 7,95 (mt, 4H : H aromatiques du phtalimido).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'ester méthylique de la N-(6-nitro-l -naphtyl-carbonyl) -N-(2-phtalimido-éthyl) -L-méthionine, mais à partir de 3,5 g d'ester méthylique de la N-(2-phtalimido-éthyl) -L-phénylalanine, on obtient 3,9 g (70 %) d'ester méthylique de la N-(6-nitro-l-naphtyl-carbonyl)-N-(2- phtalimido-éthyl) -L-phénylalanine sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 393 K, δ en ppm) : de 3,15 à 3,30 et 3,42 (respectivement mt et dd, J = 14 et 6 Hz : les 2H correspondant au CH2Ar) ; de 3,30 à 3,85 (mf : les 4H correspondant au phtalimidoCH2CH2NCO) ; 3,69 (s, 3H : COOCH3) ; 4,67 (dd, J = 9 et 6 Hz, IH : NCHCO) ; de 7,05 à 7,50 (mt : les 5H correspondant aux H aromatiques du phényle); de 7,60 à 7,90 (mt : les 6H correspondant aux H4 - H8 du naphtyle et H aromatiques du phtalimido) ; 7,67 (t, J = 8 Hz, IH correspondant au H3 du naphtyle) ; 8,06 (d large, J = 9 Hz, IH chacun : H7 du naphtyle) ; 8,27 (d, J = 8 Hz, IH : H2 du naphtyle) ; 8,86 (s large, IH : H5 du naphtyle).
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En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 3(S)-(2- méthylthio-éthyl) -4- (6-nitro-l -naphtyl-carbonyl) -2-oxo-pipérazine, mais à partir de 3,9 g d'ester méthylique de la N-(6-:nitro-l-naphtyl-carbonyl)-N-(2-phtalimido-éthyl)- phénylalanine, on obtient 1,9 g (70 %) de 2 (S) -benzyl-4-(6-nitro-l -naphtyl-carbonyl) - 2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 383 K, δ en ppm) : de 2,85 à 3,60 (mt, 6H : CONCH2CH2NCO et ArCH2) ; de 7,05 à 7,90 (mt, 8H : H3 - H4 - H8 et H aromatiques du phényle) ; 8,12 (dd, J = 9 et 2 Hz, IH : H7 du naphtyle) ; 8,26 (d, J = 8,5 Hz, IH : H2 du naphtyle) ; 8,91 (d, J = 2 Hz, IH : H5 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-(6-amino-l- naphtyl-carbonyl)-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 1,9 g de 3 (S) -benzyl-4-(6-nitro-l -naphtyl-carbonyl) -2-oxo-pipérazine, on obtient 1 g (58 %) de 4-(6-amino-l-naphtyl-carbonyl)-3(S)-benzyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD COOD d4, à une température de 383 K, δ en ppm) : de 2,90 à 3,45 (mt, 6H : CONCH2CH2NCO et CH2Ar) ; de 6,85 à 7,00 (mt,
2H : H7 et H5 du naphtyle) ; de 7,05 à 7,45 (mt, 8H : H2 - H3 - H4 du naphtyle et H aromatiques du phényle) ; 7,52 (d, J = 9 Hz, IH : H8 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)-tert- butoxycarbonylammo-3-triphényljrnéthylthio-propylarnino) -1 -naphtyl-carbonyl] -3 (S) - (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 1 g de 4-(6-amino-l-naphtyl- carbonyl)-3(S)-benzyl-2-oxo-pipérazine, on obtient 1,8 g (80 %) de 3(S)-benzyl-4-[6- (2 (R) -tert-butoxycarrχjnylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino) - 1 -naphtyl- carbonyl] -2-oxo-piρérazine sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
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-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD )2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD COOD d4, à une température de 393 K, δ en ppm) : 1,40 (s, 9H : OC(CH3)3) ; de 2,40 à 2,70 (mt : les 2H correspondant au CH2S) ; de 2,90 à 3,65 (mt, 6H : CONCH2CH2NCO et CH2N de la propylamine) ; 3,16 (d, J = 6 Hz, 2H : CH2Ar) ; 3,74 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; de 4,55 à 5,35 (mf très étalé : IH correspondant au NCHCO) ; 6,75 (s large, IH : H5 du naphtyle) ; de 6,80 à 7,00 (mt, 2H : H4 et H7 du naphtyle) ; de 7,10 à 7,45 (mt, 21H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du phényle et H3 du naphtyle) ; de 7,50 à 7,85 (mt, 2H : H2 et H8 du naphtyle). En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)- amino-3-mercapto-propylamino) - 1 -naphtyl-carbonyl] -3 (S) - (2-méthylthio-éthyl) -2- oxo-pipérazine, mais à partir de 1,8 g de 3(S)-benzyl-4-[6-(2(R)-tert- butoxycarbonylammo-3-triphény]_mé yltWo-propylarnino)-l-naphtyl-carbonyl]-2-oxo- pipérazine, on obtient 0,38 g (30 %) de trifluoroacétate de 4-[6-(2(R)-amino-3- mercapto-propylamino)-l-naphtyl-carbonyl]-3(S)-benzyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, δ en ppm) : de 2,70 à 3,80 (mt : les 11H correspondant au CONCH2CH2NCO - CH2Ar - et aux CH2S et NCH2CHN de la propylamine) ; de 4,90 à 5,50 (mf très étalé : IH correspondant au NCHCO) ; de 6,90 à 7,05 (mt, 2H : H7 et H5 du naphtyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 8H : H2 - H3 - H4 du naphtyle et H aromatiques du phényle) ; de 7,60 à 7,75 (mt, 2H : H8 du naphtyle et CONH).
- analyse élémentaire : C25H28N4O2S, 1,5 CF3CO2H Calculé ( ) : C = 54,28 ; H = 4,8 ; N = 9,04 ; S = 5,17
Trouvé (%) : C = 54,5 ; H = 4,64 ; N = 9,21 ; S ≈ 4,71
EXEMPLE 3 : préparation de 4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-l- naphtyl-carbonyl]-3(S)-hydroxyméthyI-2-oxo-pipérazine
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En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'ester méthylique de la N-(2-phtalimido-éthyl) -L-méthionine, mais à partir de 5 g du chlorhydrate de l'ester méthylique de la O-tert-butyl-L-sérine, on obtient 5 g (60 %) d'ester méthylique de la O-tert-butyl-N-(2-phtalimido-éthyl)-L- serine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) SO d6, δ en ppm) : 1,04 (s, 9H : OC(CH3)3) ; 2,17 (mt, IH : NH) ; 2,68 et 2,84 (2 mts,
IH chacun : CH2N) ; de 3,30 à 3,50 (mt : les 3H correspondant aux CH2O et
NCHCO) ; de 3,55 à 3,80 (mt, 2H : CH2-phtalimido) ; 3,62 (s, 3H : COOCH3) ; de 7,80 à 7,95 (mt, 4H : H aromatiques du phtalimido).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'ester méthylique de la N-(6-nitro-l -naphtyl-carbonyl) -N-(2-phtalir do-éthyl) -L-méthionine, mais à partir de 3,83 g d'ester méthylique de la 0-tert-butyl-N-(2-phtalimido-éthyl)-L-sérine, on obtient 5 g (85 %) d'ester méthylique de la O-tert-butyl-N-(6-nitro-l-naphtyl- carbonyl)-N-(2-phtalimido-éthyl)-L- serine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 393 K, δ en ppm) : de 0,95 à 1,45 (mf, 9H : OC(CH3)3) ; de 3,40 à 4,40 (mt, 6H : ρhtalimidoCH2CH2NCO et CH20) ; 3,69 (s : les 3H correspondant au COOCH3) ; de 7,55 à 8,25 (mt, 7H : H3 - H4 - H8 du naphtyle et H aromatiques du phtalimido) ; 8,05 (d large, J = 9 Hz, IH : H7 du naphtyle) ; 8,30 (d large, J = 8 Hz, IH : H2 du naphtyle) ; 8,91 (s large, IH : H5 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 3 (S) -(2- méthylthio-éthyl) -4- (6-nitro-l -naphtyl-carbonyl) -2-oxo-pipérazine, mais à partir de 5 g d'ester méthylique de la O-tert-butyl-N-(6-nitro-l -naphtyl-carbonyl) -N-(2-phtalimido- éthyl)-L-sérine, on obtient 2,8 g (85 %) de 3(S)-tert-butoxyméthyl-4-(6-nitro-l- naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
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-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, δ en ppm) : 1,22 (s, 9H : OC(CH3)3) ; de 3,05 à 4,10 (mt : les H correspondant au CONCH2CH2NCO et OCH2) ; de 7,70 à 7,80 (mt, 2H : CONH et H4 du naphtyle) ; 7,82 (t, J = 7,5 Hz, IH : H3 du naphtyle) ; 8,12 (d, J = 9 Hz, IH : H8 du naphtyle) ; 8,27 (dd, J = 9 et 2,5 Hz, IH : H7 du naphtyle) ; 8,37 (dd, J = 7,5 et 2 Hz, IH : H2 du naphtyle) ; 9,02 (d, J = 2,5 Hz, IH : H5 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-(6-amino-l- naphtyl-carbonyl) -3 (S) -(2- méthylthio-éthyl) -2-oxo-pipérazine, mais à partir de 2,8 g de 3 (S) -tert-butoxyméthyl-4-(6-nitro-l -naphtyl-carbonyl) -2-oxo-pipérazine, on obtient 1,9 g (75 %) de 4-(6-amino-l-naphtyl-carbonyl)-3(S)-tert-butoxyméthyl-2-oxo- pipérazine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 393 K, δ en ppm) : 1,22 (s, 9H : OC(CH3)3) ; de 3,10 à 3,30 - 3,57 et de 3,75 à 4,00 (3 mts : les H correspondant aux CONCH2CH2NCO et CH2O) ; de 4,55 à 4,90 (mf étalé : IH correspondant au NCHCO) ; 5,05 (mf, 2H : NH2) ; 6,96 (d, J = 2 Hz, IH : H5 du naphtyle) ; de 7,00 à 7,10 (mt, 2H : H4 et H7 du naphtyle) ; 7,33 (t, J = 8 Hz, IH : H3 du naphtyle) ; 7,53 (mf, IH : CONH) ; de 7,50 à 7,65 (mt, 2H : H2 et H8 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-l-naphtyl-carbonyl]-3(S)- (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 1,7 g de 4-(6-amino-l-naphtyl- carbonyl)-3(S)-tert-butoxyméthyl-2-oxo-pipérazine, on obtient 1,5 g (40 %) de 4- [6- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3 -triphénylméthylthio-propylamino) - 1 -naphtyl- carbonyl] -3 (S) -tert-butoxyméthyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD )2SO d6, à une température de 383 K, δ en ppm) : 1,22 (s, 9H : OC(CH3)3) ; 1,39 (s, 9H : COOC(CH3)3) ; de 2,35 à 2,60 (mt : les 2H correspondant au CH2S) ; de 2,70 à 4,10 (mt : les 9H correspondant aux CONCH2CH2NCO - CH2O et au NCH2CHN de la propylamine) ; de 4,50 à 5,10 (mf très étalé : IH correspondant au NCHCO) ; 5,53 (t,
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J = 6 Hz, IH : NHAr) ; 6,28 (d large, J = 9 Hz, IH : NHCOO) ; 6,79 (d, J = 2 Hz, IH : H5 du naphtyle) ; 6,96 (dd, J = 9 et 2 Hz, IH : H7 du naphtyle) ; 7,07 (d, J = 7,5 Hz, IH : H4 du naphtyle) ; de 7,15 à 7,45 (mt, 16H : H aromatiques du triphénylméthyle et H3 du naphtyle) ; 7,60 (mt, 2H : H2 et H8 du naphtyle) ; 7,69 (mf, IH : CONH).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)- amino-3-mercapto-propylamino)- 1-naphtyl-carbonyl] -3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2- oxo-pipérazine, mais à partir de 1,5 g de 4-[6-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino) - 1 -naphtyl-carbonyl] -3 (S) -tert-butoxyméthyl-2-oxo- pipérazine, on obtient 0,3 g (25 %) de trifluoroacétate de 4-[6-(2(R)-amino-3- mercapto-propylamino)-l-naphtyl-carbonyl]-3(S)-hydroxyméthyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, δ en ppm) : de 2,80 à 3,05 (mt, 2H : CH2S) ; de 3,00 à 4,15 (mt : les 9H correspondant aux CONCH2CH2NCO - CH2O - et au NCH2CHN de la propylamine) ; de 4,50 à 5,10 (mf très étalé : IH correspondant au NCHCO) ; 6,98 (d, J = 2 Hz, IH : H5 du naphtyle) ; 7,09 (dd, J = 9 et 2,5 Hz, IH : H7 du naphtyle) ; 7,16 (d, J = 8 Hz, IH : H4 du naphtyle) ; 7,40 (t, J = 8 Hz, IH : H3 du naphtyle) ; de 7,60 à 7,85 (mt, 2H : CONH et H8 du naphtyle) ; 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H : H2 du naphtyle).
- analyse élémentaire : d9H24N4O3S, 1,75 CF3CO2H
Calculé (%) : C = 45,96 ; H = 4,41; N = 9,53 ; S = 5,45 Trouvé (%) : C = 45,8 ; H = 5,0 ; N = 9,74 ; S = 5,05
EXEMPLE 4 : préparation de 4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-l- naphtyI-carbonyI]-3(S)-butyI-2-oxo-pipérazine
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'ester méthylique de la N-(2-phtalimido-éthyl) -L-méthionine, mais à partir de 5 g du chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-norleucine, on obtient 5,3 g (60 %) d'ester méthylique de la
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N-(2-phtalimido-éthyl)-L-norleucine sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, δ en ppm) : 0,76 (t, J = 6 Hz, 3H : CH3 du butyle) ; 1,17 (mt, 4H : les 2 CH2 centraux du butyle) ; 1,46 (mt, 2H : CH2 du butyle) ; 2,63 et 2,82 (2 mts, IH chacun : CH2N) ; 3,24 (t, J = 6 Hz, IH : NCHCO) ; de 3,55 à 3,75 (mt, 2H : CH2-phtalimido) ; 3,60 (s, 3H : COOCH3) ; de 7,75 à 7,90 (mt, 4H : H aromatiques du phtalimido).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'ester méthylique de la N-(6-m^ro-l-naphtyl-carbonyl)-N-(2-phtalirnido-éthyl)-L-méthionine, mais à partir de 3,8 g d'ester méthylique de la N-(2-phtalimido-éthyl)-L-norleucine, on obtient 5 g (95 %) d'ester méthylique de la N-(6-nitro-l -naphtyl-carbonyl) -N- (2- phtalimido-éthyl)-L- norleucine sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD )2SO d6 à une température de 383 K, δ en ppm) : 0,60 à 1,10 (mf, 3H : CH du butyle) ; de 1,10 à 2,40 (mf, 6H : les 3 CH2 du butyle) ; de 3,40 à 4,20 (mf, 4H : phtalimidoCH2CH2NCO) ; 3,71 (s, 3H : COOCH3) ; de 4,20 à 4,80 (mf, IH : NCHCO) ; de 7,60 à 8,10 (mt, 7H : H3 - H4 - H8 du naphtyle et H aromatiques du phtalimido) ; 8,20 (d large, J = 9 Hz, IH : H7 du naphtyle) ; 8,34 (d, J = 8 Hz, IH : H2 du naphtyle) ; 8,96 (s large, IH : H5 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 3(S)-(2- méthylthio-éthyl) -4- (6-nitro-l -naphtyl-carbonyl) -2-oxo-pipérazine, mais à partir de 5 g d'ester méthylique de la N-(6-nitro-l -naphtyl-carbonyl) -N-(2-phtalimido-éthyl)-L- norleucine, on obtient 2,5 g (75 %) de 3(S)-butyl-4-(6-nitro-l-naphtyl-carbonyl)-2- oxo-pipérazine sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 413 K, δ en ppm) : 0,91 (t, J = 7 Hz, 3H : CH3 du butyle) ; 1,35 et 1,46 (2 mts, 2H chacun : les 2 CH2 centraux du butyle) ; de 1,80 à 2,05 (mt,
36
2H : CH2 du butyle) ; de 3,15 à 3,45 et de 3,60 à 3,80 (respectivement mt et mf étalé, 4H en totalité : CONCH2CH2NCO) ; de 4,50 à 4,80 (mf étalé, IH : NCHCO) ; 7,35 (mf, IH : CONH) ; 7,72 (d, J = 8 Hz, IH : H4 du naphtyle) ; 7,78 (t, J = 8 Hz, IH : H3 du naphtyle) ; 8,03 (d, J = 9 Hz, IH : H8 du naphtyle) ; 8,27 (mt, IH : H7 du naphtyle) ; 8,33 ( d, J = 8 Hz, IH : H2 du naphtyle) ; 8,96 (s large, IH : H5 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-(6-amino-l- naphtyl-carbonyl)-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 2,5 g de 3 (S) -butyl-4-(6-nitro-l -naphtyl-carbonyl) -2-oxo-pipérazine, on obtient 0,8 g (40 %) de 4- (6-amino-l -naphtyl-carbonyl) -3 (S) -butyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide ocre dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, δ en ppm) : 0,90 (mf, 3H : CH3 du butyle) ; de 1,20 à 1,55 (mf, 4H : les 2 CH2 centraux du butyle) ; de 1,75 à 2,05 (mf, 2H : CH2 du butyle) ; de 3,00 à 3,45 (mt, 4H : CONCH2CH2NCO) ; de 4,45 à 5,10 (mf très étalé : IH correspondant au NCHCO) ; 5,18 (s large, 2H : NH2) ; 6,94 (d, J = 2 Hz, IH : H5 du naphtyle) ; de 6,95 à 7,10 (mt, 2H : H4 et H7 du naphtyle) ; 7,33 (t, J = 8 Hz, IH : H3 du naphtyle) ; 7,48 (d, J = 9 Hz, IH : H8 du naphtyle) ; 7,54 (mf, IH : CONH) ; 7,58 (d, J = 8 Hz, IH : H2 du naphtyle). En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino) - 1 -naphtyl-carbonyl] -3 (S) - (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 0,8 g de 4-(6-amino-l-naphtyl- carbonyl)-3(S)-butyl-2-oxo-pipérazine, on obtient 0,9 g (50 %) de 4-[6-(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphényl_méthyltWo-propylanrιino)-l-naphtyl-carbonyl]-3(S)- butyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD )2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 383 K, δ en ppm) : de 0,80 à 1,00 (mf, 3H : CH3 du butyle) ; de 1,25 à 1,60 (mf, 4H : les 2 CH2 centraux du butyle) ; 1,40 (s, 9H : OC(CH3)3) ; de 1,80 à 2,10 (mf : les 2 H
37
correspondant au CH2 du butyle) ; de 2,35 à 2,55 (mt, 2H : CH2S) ; de 3,05 à 3,40 (mt, 4H : CONCH2CH2NCO) ; 3,15 (d, J = 5,5 Hz, 2H : CH2N de la propylamine) ; 3,73 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; de 4,40 à 5,15 (mf très étalé : IH correspondant au NCHCO) ; 6,80 (d, J = 2 Hz, IH : H5 du naphtyle) ; 6,96 (dd, 3 = 9 et 2 Hz, IH : H7 du naphtyle) ; 7,05 (d, J = 7,5 Hz, IH : H4 du naphtyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 16H : H aromatiques du triphénylméthyle et H3 du naphtyle) ; 7,48 (d, J = 9 Hz, IH : H8 du naphtyle) ; 7,60 (d, J = 8,5 Hz, IH : H2 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)- amino-3-mercapto-propylamino)-l-naphtyl-carbonyl]-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2- oxo-pipérazine, mais à partir de 0,9 g de 4-[6-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphény]_méthyltWo-propylamino)-l-naphtyl-carbonyl]-3(S)-butyl-2-oxo-pipérazine, on obtient 0,33 g (45 %) de trifluoroacétate de 4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto- propylamino)-l-naphtyl-carbonyl]-3(S)-butyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 383 K, δ en ppm) : 0,89 (mf, 3H : CH3 du butyle) ; de 1,15 à 1,60 (mf, 4H : les 2 CH2 centraux du butyle) ; de 1,75 à 2,10 (mf, 2H : CH2 du butyle) ; de 3,00 à 3,65 (mt, 8H : CH2N et CH2S de la propylamine et CONCH2CH2NCO) ; de 3,65 à 3,80 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; de 4,40 à 5,20 (mf très étalé : IH correspondant au NCHCO) ; 6,98 (d, J = 2 Hz, IH : H5 du naphtyle) ; de 7,05 à 7,15 (mt, 2H : H4 et H7 du naphtyle) ; 7,38 (t, J = 8 Hz, IH : H3 du naphtyle) ; 7,56 (d, J = 9 Hz, IH : H8 du naphtyle) ; 7,67 (d, J = 8 Hz, IH : H2 du naphtyle).
- analyse élémentaire : C22H30N4O2S, 1,33 CF3CO2H Calculé (%) : C = 52,31 ; H = 5,58 ; N = 9,89 ; S = 5,66
Trouvé (%) : C = 52,48 ; H = 6,14 ; N = 9,96 ; S = 5,4
EXEMPLE 5 : préparation de 4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-l- naphtyl-carbonyl]-3(R,S)-méthoxyméthyl-2-oxo-pipérazine
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Une suspension de 5 g de O-méthyl-D,L-sérine dans 50 cm3 de méthanol, refroidie à une température voisine de 4°C, est saturée par l'acide chlorhydrique gaz. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à une température voisine de 20°C, puis pendant 1 heure à une température voisine de 50°C . Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, repris par 50 cm3 d'éther éthylique, essoré et séché. On obtient 7,2 g (quantitatif) de chlorhydrate de l'ester méthylique de la O-méthyl- D,L-sérine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,30 (s, 3H : OCH3) ; de 3,75 à 3,85 (mt, 2H : CH2O) ; 3,76 (s, 3H : COOCH3) ; 4,30 (mt, IH : NCHCO) ; 8,76 (mf, 3H : NH3 +).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'ester méthylique de la N-(2-phtalimido-éthyl) -L-méthionine, mais à partir de 7,2 g du chlorhydrate de l'ester méthylique de la O-méthyl-D,L-sérine, on obtient 5 g (40 %) d'ester méthylique de la O-méthyl-N-(2-phtalimido-éthyl)-D,L- serine sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3) SO d6, à une température de 383 K, δ en ppm) : 2,04 (mf, IH : NH) ; de 2,75 à 2,90 et
2,94 (2 mts, IH chacun : CH2N) ; 3,24 (s, 3H : OCH3) ; de 3,40 à 3,55 (mt : les 3H correspondant aux CH20 et NCHCO) ; 3,64 (s, 3H : COOCH3) ; de 3,65 à 3,75 (mt, 2H : CH2-ρhtalimido) ; de 7,80 à 7,90 (mt, 4H : H aromatiques du phtalimido).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'ester méthylique de la N-(6-nitro-l-naphtyl-carx nyl)-N-(2-phta_imido-éthyl)-L-métWo_r_ine, mais à partir de 3,06 g d'ester méthylique de la O-méthyl-N-(2-phtalimido-éthyl)-D,L-sérine, on obtient 3 g (60 %) d'ester méthylique de la O-méthyl-N-(6-nitro-l-naphtyl- carbonyl)-N-(2-phtalimido-éthyl)-D,L-sérine sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (200 MHz, (CD3)2SO d6 à une température de 373 K, δ en ppm) : de 3,10 à 4,20 (mt : les 6H correspondant au phtalimidoCH2CH2NCO et CH2O) ; 3,36 (s large : les 3H correspondant au OCH3) ; 3,72 (s : les 3H correspondant au COOCH3) ; de 4,60 à 4,85 (mf étalé, IH :
39
NCHCO) ; de 7,60 à 8,10 (mt, 7H : H3 - H4 - H8 du naphtyle et H aromatiques du phtalimido) ; 8,19 (mt, IH : H7 du naphtyle) ; 8,33 (d large, J = 8 Hz, IH : H2 du naphtyle) ; 8,94 (d, J = 2 Hz, IH : H5 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 3 (S)- (2- méthylthio-éthyl) -4- (6-nitro-l -naphtyl-carbonyl) -2-oxo-pipérazine, mais à partir de 3 g d'ester méthylique de la O-méthyl-N-(6-nitro-l-naphtyl-carbonyl)-N-(2-phtalimido- éthyl)-D,L-sérine, on obtient 1,5 g (75 %) de 3(R,S)-méthoxyméthyl-4-(6-nitro-l- naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide ocre dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 383 K, δ en ppm) : de 3,05 à 4,15 (mt, 6H : CONCH2CH2NCO et OCH2) ; 3,34 (s large, 3H : OCH3) ; de 4,55 à 5,10 (mf très étalé, IH : NCHCO) ; de 7,65 à 7,85 (mt, 2H : H3 et H4 du naphtyle) ; 8,05 (d, J = 9 Hz, IH : H8 du naphtyle) ; 8,27 (dd, J = 9 et 2 Hz, IH : H7 du naphtyle) ; 8,32 (mt, IH : H2 du naphtyle) ; 8,97 (d, J = 2 Hz, IH : H5 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-(6-amino-l- naphtyl-carbonyl)-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 1,5 g de 3 (R,S)-méthoxyméthyl-4-(6-nitro-l -naphtyl-carbonyl) -2-oxo-pipérazine, on obtient 1 g (75 %) de 4-(6-amino-l-naphtyl-carbonyl)-3(R,S)-méthoxyméthyl-2-oxo- pipérazine sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, δ en ppm) : de 3,05 à 4,10 (mt, 6H : CONCH2CH2NCO et CH2O) ; 3,34 (s large, 3H : OCH3) ; de 4,50 à 5,00 (mf très étalé : IH correspondant au NCHCO) ; 5,17 (s large, 2H : NH2) ; 6,94 (d, J = 2 Hz, IH : H5 du naphtyle) ; de 7,00 à 7,10 (mt, 2H : H4 et H7 du naphtyle) ; 7,33 (t, J = 7,5 Hz, IH : H3 du naphtyle) ; de 7,50 à 7,65 (mt, 2H : H2 et H8 du naphtyle) ; 7,73 (mt, IH : CONH).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)-tert- butoxycarbonylammo-3-triphényl_méthyltWo-propylarnino) - 1 -naphtyl-carbonyl] -3 (S) -
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(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 1 g de 4-(6-amino-l-naphtyl- carbonyl)-3(R,S)-méthoxyméthyl-2-oxo-pipérazine, on obtient 1,6 g (70 %) de 4-[6- (2(R)-tert-butoxycarbonylanτ o-3-triphényltWo-propylarnino)-l-naphtyl-carbonyl]- 3(R,S)-méthoxyméthyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD )2SO d6, à une température de 383 K, δ en ppm) : 1,40 (s, 9H : OC(CH3)3) ; 2,36 et de 2,40 à 2,50 (2 mts, IH chacun : CH2S) ; de 3,00 à 4,05 (mt : les 12H correspondant aux CONCH2CH2NCO - CH2O - OCH3 et au NCH2CHN de la propylamine) ; de 4,50 à 5,00 (mf très étalé : IH correspondant au NCHCO) ; 5,53 (t, J = 6 Hz, IH : NHAr) ; 6,30 (d large, J = 8 Hz, IH : NHCOO) ; 6,80 (d, J = 2 Hz, IH : H5 du naphtyle) ; 6,97 (dd, J = 9 et 2 Hz, IH : H7 du naphtyle) ; 7,07 (d, J = 7,5 Hz, IH : H4 du naphtyle) ; de 7,15 à 7,45 (mt, 16H : H aromatiques du triphénylméthyle et H3 du naphtyle) ; 7,54 (d, J = 9 Hz, IH : H8 du naphtyle) ; 7,60 (d, J = 8 Hz, IH : H2 du naphtyle) ; 7,75 (mt, IH : CONH).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)- amino-3-mercapto-propylamino) - 1 -naphtyl-carbonyl] -3 (S) - (2-méthylthio-éthy 1) -2- oxo-pipérazine, mais à partir de 1,6 g de 4-[6-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino) - 1 -naphtyl-carbonyl] -3 (R,S) -méthoxyméthyl-2-oxo- pipérazine, on obtient 0,23 g (20 %) de trifluoroacétate de 4-[6-(2(R)-amino-3- mercapto-propylamino) - 1 -naphtyl-carbonyl] -3 (R,S) -méthoxyméthyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 383 K, δ en ppm) : de 3,05 à 4,05 (mt, 11H : CONCH2CH2NCO - CH2O et NCH2CHN et CH2S de la propylamine) ; de 4,45 à 4,95 (mf très étalé : IH correspondant au NCHCO) ; 6,96 (d, J = 2 Hz, IH : H5 du naphtyle) ; 7,09 (dd, J = 9 et 2 Hz, IH : H7 du naphtyle) ; 7,13 (d, J = 8 Hz, IH : H4 du naphtyle) ; 7,39 (t, J = 8 Hz, IH : H3 du naphtyle) ; de 7,55 à 7,70 (mt, 2H : H2 et H8 du naphtyle). - analyse élémentaire : C2oH26N4O3S, 1,4 CF3CO2H
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Calculé (%) : C = 48,72 ; H = 4,91; N = 9,97 ; S = 5,70 Trouvé (%) : C = 48,40 ; H = 5,25 ; N = 9,89 ; S = 5,40
EXEMPLE 6 : préparation de 3(S)-butyl-4-{6-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol- 5-yl-méthylamino] - 1 -naphtyl-carbonyl} -2-oxo-pipérazine A une solution de 5 g de lH-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde et de 11,17 g de 4- bromométhyl-benzonitrile dans 500 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 14,37 g de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures au reflux de l'acétonitrile, filtré, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé deux fois par 30 cm3 d'eau, puis 30 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La solution est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant 2,5 % de méthanol. On obtient 4,15 g (27 %) de l-(4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde et 5,6 g (35 %) de l-(4-cyano- benzyl)-lH-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde sous forme de solides jaunes.
Le l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde présente les caractéristiques suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD )2SO d6, δ en ppm) : 5,62 (s, 2H : CH2Ar) ; 7,33 (d, J = 8 Hz, 2H : H2 et H6 du 4-cyano- phényle) ; 7,83 (d, J = 8 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle) ; 7,99 et 8,30 (2 s, IH chacun : H aromatiques de l' imidazolyle) ; 9,71 (s, IH : CHO).
Le l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde présente les caractéristiques suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 5,43 (s, 2H : CH2Ar) ; 7,50 (d, J = 8 Hz, 2H : H2 et H6 du 4-cyano- phényle) ; 7,88 (d, J = 8 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle) ; 8,03 et 8,16 (2 s, IH chacun : H aromatiques de l' imidazolyle) ; 9,73 (s, IH : CHO).
A une solution composée de 0,49 g de 4- (6-amino-l -naphtyl-carbonyl) -3 (S) - butyl-2-oxo-pipérazine dans 45 cm3 d'acétonitrile et 0,4 cm3 d'acide acétique, on
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ajoute 0,348 g de l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde et du tamis moléculaires (4Â). Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 20°C, puis on ajoute 0,145 g de cyano-borohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant 96 heures à une température voisine de 20°C, filtré, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Cl 8) en éluant avec un mélange acétonitrile-eau contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient 0,18 g (15 %) de ditrifluoroacétate de 3(S)-butyl-4-{6-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl- méthylamino]-l -naphtyl-carbonyl} -2-oxo-pipérazine sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD COOD d4, à une température de 383 K, δ en ppm) : 0,89 (mt, 3H : CH3 du butyle) ; de 1,20 à 1,55 (mt, 4H : les 2 CH2 centraux du butyle) ; de 1,75 à 2,05 (mt : les 2 H correspondant au CH2 du butyle) ; de 3,10 à 3,40 (mt, 4H : CONCH2CH2NCO) ; de 4,30 à 4,90 (mf très étalé : IH correspondant au
NCHCO) ; 4,41 (s, 2H : CH2Nnaphtyle) ; 5,61 (s, 2H : NCH2Ar) ; 7,02 (d, J = 9 Hz,
IH : H7 du naphtyle) ; 7,10 (d, J = 7,5 Hz, IH : H4 du naphtyle) ; 7,38 (t, J = 7,5 Hz,
IH : H3 du naphtyle) ; 7,46 (d, J = 8 Hz, 2H : H2 et H6 du 4-cyano-phényle) ; 7,52 (s large, IH : N-CH=C de l' imidazolyle) ; 7,54 (d, J = 9 Hz, IH : H8 du naphtyle) ; 7,63 (d, J = 7,5 Hz, IH : H2 du naphtyle) ; 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-cyano- phényle) ; 8,77 (s large, IH : N=CH-N de l' imidazolyle).
- analyse élémentaire : C3ιH32N6O2, 2,25 CF3CO2H
Calculé (%) : C = 54,86 ; H = 4,44 ; N = 10,81 Trouvé (%) : C = 54,55 ; H = 4,95 ; N = 10,8
EXEMPLE 7 : préparation de 4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-l- naphtyl-carbonyl]-3(S)-méthyl-2-oxo-pipérazine
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'ester méthylique de la N-(2-phtalimido-éthyl) -L-méthionine mais à partir de l'ester méthylique de
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L-alanine (10 g, 0,071 mole), on obtient 10,2 g (52 %) d'ester méthylique de N-(2- phtalimido-éthyl)-L-alanine sous forme de poudre blanche.
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD )2SO d6, δ en ppm) : 1,14 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3) ; 2,25 (mf, IH : NH) ; de 2,55 à 2,90 (mt, 2H : CH2N) ; de 3,30 à 3,45 (mt : IH correspondant au NCHCO) ; de 3,55 à 3,75
(mt, 2H : CH2-ρhtalimido) ; 3,60 (s, 3H : COOCH3) ; de 7,80 à 8,00 (mt, 4H : H aromatiques du phtalimido).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'ester méthylique de la N-(6-nitro-l -naphtyl-carbonyl) -N-(2-phtalimido-éthyl) -L-méthionine, mais à partir de 4,4 g (0,0159 mole) d'ester méthylique de la N-(2-phtalimido-éthyl)-L- alanine, on obtient 3,5 g (51 %) d'ester méthylique de la N-(6-nitro-l -naphtyl- carbonyl) -N-(2-phtalimido-éthyl) -L-alanine sous forme d'une meringue rose dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6 à une température de 383 K, δ en ppm) : de 1,40 à 1,90 (mf, 3H : CH ) ; de 3,40 à 4,10 (mt, 4H : phtalimidoCHaCHzNCO) ; 3,70 (s, 3H : COOCH3) ; de 4,40 à 4,70 (mf, IH : CONCHCO) ; de 7,60 à 8,20 (mt, 7H : H3 - H4 - H8 du naphtyle et H aromatiques du phtalimido) ; 8,17 (d large, J = 9 Hz, IH : H7 du naphtyle) ; 8,32 (d, J = 8,5 Hz, IH : H2 du naphtyle) ; 8,92 (s large, IH : H5 du naphtyle). En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 3 (S) -(2- méthylthio-éthyl)-4-(6-nitro-l-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 3,5 g (0,0073 mole) d'ester méthylique de la N-(6-nitro-l -naphtyl-carbonyl) -N- (2- phtalimido-éthyl) -L-alanine, on obtient 1,9 g (83 %) de 3(S)-méthyl-4-(6-nitro-l- naphtyl-carbonyl)-2-oxo-ρipérazine sous forme de solide orangé dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 423 K, δ en ppm) : 1,51 (d, J = 7 Hz, 3H : CH ) ; de 3,15 à 3,50 et de 3,65 à 3,85 (respectivement mt et mf, 3H et IH : CONCH2CH2NCO) ; 4,61 (mf, IH : NCHCO) ; 7,86 (mf, IH : CONH) ; de 7,70 à 7,90 (mt, 2H : H3 et H4 du
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naphtyle) ; 8,03 (d, J = 9 Hz, IH : H8 du naphtyle) ; de 8,20 à 8,35 (mt, 2H : H2 et H7 du naphtyle) ; 8,94 (s large, IH : H5 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-(6-amino-l- naphtyl-carbonyl)-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 0,9 g (0,0028 mole) de 3 (S) -méthyl-4-(6-nitro-l -naphtyl-carbonyl) -2-oxo-pipérazine, on obtient 0,9 g (100 %) de 4- (6-amino-l -naphtyl-carbonyl) -3 (S) -méthyl-2-oxo- pipérazine sous forme de meringue rosâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 383 K, δ en ppm) : 1,44 (mt, 3H : CH3) ; de 3,00 à 3,90 (mt : les 4H correspondant au CONCH2CH2NCO) ; de 4,25 à 5,00 (mf étalé, IH : NCHCO) ; de 6,95 à 7,10 (mt, 2H : H4 et H7 du naphtyle) ; 7,35 (dd, J = 8 et 7,5 Hz, IH : H3 du naphtyle) ; 7,50 (d, J = 9 Hz, IH : H8 du naphtyle) ; 7,60 (d, J = 8 Hz, IH : H2 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)-tert- butoxycarrx>nylammo-3-triphénylmé yltWcHpropylamino) - 1 -naphtyl-carbonyl] -3 (S) - (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 0,9 g (0,0032 mole) de 4- (6- amino-l-naphtyl-carbonyl)-3(S)-méthyl-2-oxo-pipérazine, on obtient 0,89 g (39 %) de 4- [6- (2 (R) -tert-butoxycarbonylamino-3 -triphénylméthyltMo-propylamino) - 1 -naphtyl- carbonyl] -3 (S) -méthyl-2-oxo-pipérazine dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD )2SO d6, à une température de 383 K, δ en ppm) : 1,40 (s, 9H : OC(CH3)3) ; 1,45 (mt, 3H : CH3) ; de 2,35 à 2,55 (mt, 2H : CH2S) ; de 3,05 à 3,40 (mt, 4H : CONCH2CH2NCO) ; 3,16 (mt, 2H : CH2N de la propylamine) ; 3,74 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; de 4,40 à 4,90 (mf très étalé : IH correspondant au NCHCO) ; 5,57 (t, J = 6 Hz, IH : NHAr) ; 6,32 (d large, J = 8,5 Hz, IH : NHCOO) ; 6,80 (d, J = 2 Hz, IH : H5 du naphtyle) ; 6,97 (dd, J = 9 et 2 Hz, IH : H7 du naphtyle) ; 7,06 (d large, J = 7,5 Hz, IH : H4 du naphtyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 16H : H aromatiques du triphénylméthyle et H3 du naphtyle) ; 7,47 (d, J = 9 Hz, IH : H8 du naphtyle) ; de 7,55 à 7,70 (mt, IH : CONH) ; 7,60 (d, J = 8 Hz, IH : H2 du naphtyle).
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En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)- amino-3-mercapto-propylamino)-l-naphtyl-carbonyl]-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2- oxo-pipérazine, mais à partir de 0,89 g (0.0012 mole) de trifluoroacétate de 4-[6- (2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-l-naphtyl- carbonyl]-3(S)-méthyl-2-oxo-ρiρérazine, on obtient 0,093 g (12 %) de 4-[6-(2(R)- amino-3-mercapto-propylamino)-l-naphtyl-carbonyl]-3(S)-méthyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'un lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de masse DCI (NH3) : M/Z = 373 (M+H)+
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, δ en ppm) : 1,44 (d large, J = 6,5 Hz, 3H : CH3) ; de 2,90 à 3,65 (mt : les 9H correspondant au CONCH2CH2NCO et aux NCH2CHN et CH2S de la propylamine) ; de 4,20 à 4,85 (mf très étalé, IH : NCHCO) ; 6,98 (d, J = 2 Hz, IH : H5 du naphtyle) ; de 7,05 à 7,15 (mt, 2H : H4 et H7 du naphtyle) ; 7,41 (dd, J = 8 et 7,5 Hz, IH : H3 du naphtyle) ; 7,55 (d, J = 9 Hz, IH : H8 du naphtyle) ; 7,62 (mf, IH : CONH) ; 7,70 (d, J = 8 Hz, IH : H2 du naphtyle).
- analyse élémentaire : Ci9H24N_tθ2S, 1,6 CF3Cθ2H
Calculé (%) : C = 48,00 ; H = 4,65 ; N = 10,10 ; S = 5,78 Trouvé (%) : C = 48,04 ; H = 4,72 ; N = 10,24 ; S = 5,35
EXEMPLE 8 : préparation de 4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-l- naphtyl-carbonyl]-2-oxo-pipérazine
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'ester méthylique de la N-(2-phtalimido-éthyl) -L-méthionine, mais à partir de 7,0 g (0,056 mole) de chlorhydrate de l'ester méthylique de glycine, on obtient 7,2 g (49 %) d'ester méthylique de N-(2-phtalimido-éthyl) -glycine sous forme de poudre blanche. -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,21 (s large, IH : NH) ; 2,78 (t, J = 6,5 Hz, 2H : CH2N) ; 3,34 (s, 2H: NCH2CO) ; 3,60 (s, 3H : COOCH3) ; 3,66 (t, J = 6,5 Hz, 2H : CH2-phtalimido) ; de 7,80 à 7,90 (mt, 4H : H aromatiques du phtalimido).
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En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'ester méthylique de la N-(6-m^ro-l-naphtyl-carbonyl)-N-(2-phtalimido-éthyl)-L-méthionine, mais à partir de 4 g (0,0138 mole) d'ester méthylique de N-(2-phtalimido-éthyl) -glycine, on obtient 9 g (100 %) d'ester méthylique de la N-(6-nitro-l -naphtyl-carbonyl) -N- (2- phtalimido-éthyl) -glycine dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz, (CD )2SO d6, δ en ppm). La description est réalisée sur un mélange de deux rotamères 80-20. de 3,20 à 4,05 (mt, 4H en totalité : ρhtalimidoCH2CH2NCO) ; 3,46 - 3,80 et 4,47 (3 s, 5H en totalité : CONCH2COOCH3) ; de 7,35 à 8,40 (mt, 4H en totalité : H2 - H3 - H4 et H8 du naphtyle) ; 7,61 - 7,78 - 7,88 et 7,98 (4 mts, 4H en totalité : H aromatiques du phtalimido) ; 8,11 et 8,33 (respectivement dd, J = 9,5 et 2,5 Hz et d large, J = 8,5 Hz, IH en totalité : H7 du naphtyle) ; 8,98 et 9,04 (respectivement s large et d, J = 2,5 Hz, IH en totalité : H5 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 3(S)-(2- méthylthio-éthyl) -4- (6-nitro-l -naphtyl-carbonyl) -2-oxo-pipérazine, mais à partir de 9 g
(0,0195 mole) d'ester méthylique de la N-(6-nitro-l -naphtyl-carbonyl) -N- (2- phtalimido-éthyl) -glycine, on obtient 2,5 g (43 %) de 4- (6-nitro-l -naphtyl-carbonyl) -2- oxo-pipérazine sous forme de poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CF3COOD dl, à une température de 383 K, δ en ppm) : de 3,15 à 3,40 et de 3,40 à 3,80 (2 mf, 2H chacun : CONCH2CH2NCO) ; de 3,85 à 4,30 (mf, 2H : CONCH2CO) ; de 7,65 à 7,85 (mt, 2H : H3 et H4 du naphtyle) ; 8,05 (d, J = 9 Hz, IH : H8 du naphtyle) ; 8,26 (dd, J = 9 et 2 Hz, IH : H7 du naphtyle) ; 8,34 (mt, IH : H2 du naphtyle) ; 8,98 (d, J = 2 Hz, IH : H5 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-(6-amino-l- naphtyl-carbonyl)-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 2,5 g
(0,0083 mole) de 4- (6-nitro-l -naphtyl-carbonyl) -2-oxo-pipérazine, on obtient 3 g de
4-(6-amino-l-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine sous forme de meringue brune utilisée sans purification supplémentaire dans les étapes ultérieures.
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-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, δ en ppm) : 3,25 et de 3,45 à 3,75 (respectivement mf et mf étalé : les 4H correspondant au CONCH2CH2NCO) ; de 3,90 à 4,20 (mf étalé, 2H : CONCH2CON) ; de 4,80 à 5,70 (mf très étalé : 2H correspondant au NH2) ; 6,96 (d, J = 2 Hz, IH : H5 du naphtyle) ; de 7,00 à 7,10 (mt, 2H : H4 et H7 du naphtyle) ; 7,34 (t, J = 8 Hz, IH : H3 du naphtyle) ; 7,52 (d, J = 9 Hz, IH : H8 du naphtyle) ; 7,60 (d, J = 8 Hz, IH : H2 du naphtyle) ; 7,72 (mf, IH : CONH).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-l-naphtyl-carbonyl]-3(S)- (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 1 g (0,0037 mole) de 4- (6- amino-1 -naphtyl-carbonyl) -2-oxo-pipérazine, on obtient 1,36 g (52 %) de 4-[6-(2(R)- tert-butoxycarbonylamino- 3-triphénylméthylthio-propylamino) - 1 -naphtyl-carbonyl] -2- oxo-pipérazine dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD )2SO d6, à une température de 383 K, δ en ppm) : 1,40 (s, 9H : OC(CH3)3) ; 2,45 et 2,52 (respectivement dd, J = 12 et 6 Hz et mt, IH chacun : CH2S) ; de 3,10 à 3,30 (mt, 4H : CONCH2CH2NCO) ; de 3,40 à 3,70 (mf, 2H : CH2N de la propylamine) ; 3,76 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; de 3,90 à 4,15 (mf, 2H : CONCH2CON) ; 5,46 (t, J = 6 Hz, IH : NHAr) ; 6,21 (d large, J = 8 Hz, IH : NHCOO) ; 6,81 (d, J = 2 Hz, IH : H5 du naphtyle) ; 6,97 (dd, J = 9 et 2 Hz, IH : H7 du naphtyle) ; 7,07 (d, J = 8 Hz, IH : H4 du naphtyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 16H : H aromatiques du triphénylméthyle et H3 du naphtyle) ; 7,50 (d, J = 9 Hz, IH : H8 du naphtyle) ; de 7,55 à 7,65 (mt, IH : CONH) ; 7,60 (d, J = 8 Hz, IH : H2 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)- amino-3-mercapto-propylamino)-l-naphtyl-carbonyl]-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2- oxo-pipérazine, mais à partir de 0,81 g (0,0011 mole) de 4-[6-(2(R)-tert- butoxycarrx)nylarr_ino-3-triphénylmé yllWo-propylarn__no)-l-naρhtyl-carbonyl]-2-oxo- pipérazine, on obtient 0,067 g (12 %) de trifluoroacétate de 4-[6-(2(R)-amino-3- mercapto-propylamino)-l-naphtyl-carbonyl]-2-oxo-pipérazine sous forme d'un lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
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- spectre de masse DCI (NH3) : M/Z = 359 (M+H)+
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, δ en ppm) : de 2,70 à 3,80 (mt : les 9H correspondant au CONCH2CH2NCO - aux NCH2CHN et CH2S de la propylamine) ; de 3,85 à 4,15 (mf étalé, 2H : CONCH2CON) ; 6,98 (d, J = 2 Hz, IH : H5 du naphtyle) ; de 7,05 à 7,20 (mt, 2H : H4 et H7 du naphtyle) ; 7,41 (dd, J = 8 et 7,5 Hz, IH : H3 du naphtyle) ; 7,58 (d, J = 9 Hz, IH : H8 du naphtyle) ; de 7,65 à 7,80 (mt, IH : CONH) ; 7,70 (d, J = 8 Hz, IH : H2 du naphtyle).
- analyse élémentaire : C18H22N402S, 1,3 CF3CO2H Calculé (%) : C = 48,83 ; H = 4,63 ; N = 11,06; S = 6,32
Trouvé (%) : C = 48,64 ; H = 4,84 ; N = 11,26 ; S = 5,95
EXEMPLE 9 : préparation de 4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-l- naphtyl-carbonylJ-l-méthyl-3(S)-méthylthioéthyI-2-oxo-pipérazine
A 0,12 g (0,0042 mole) d'hydrure de sodium en suspension dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre sous argon, on ajoute 1,3 g (0,0035 mole) de 3 (S)- (2- méthylthio-éthyl)-4-(6-nitro-l-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine et on poursuit l'agitation à une température voisine de 20°C pendant 1 heure. 0,26 ml (0,0042 mole) d'iodure de méthyle sont alors ajoutés au milieu réactionnel et la réaction est poursuivie pendant une nuit à la même température. Après concentration à sec, le résidu est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange acétonitrile-eau contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique.
0,7 g (0,0018 mole) de l-méthyl-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-4-(6-nitro-l- naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine en solution dans 75 ml de diméthylformamide dans un autoclave sont chauffés à 60°C pendant 5 heures sous atmosphère d'hydrogène en présence de 50 mg de palladium sur charbon à 5 %. Après refroidissement, le milieu réactionel est filtré sur célite et le filtrat concentré à sec. Le produit brut (2,5 g) est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 0,25 g (31 %) de l-méthyl-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-4-(6-amino-l- naphtyl-carbonyl)-2-oxo-ρipérazine dont les caractéristiques sont les suivantes :
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-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD COOD d4, à une température de 383 K, δ en ppm) : de 1,95 à 2,35 (mf, 2H : CH2 du méthyl-thio-éthyle) ; 2,06 (s large, 3H : SCH3) ; de 2,50 à 2,70 (mt, 2H : CH2S) ; 2,91 (s, 3H : NCH3) ; de 3,05 à 3,55 (mt : les H correspondant au CONCH2CH2NCO) ; 6,97 (d, J = 2 Hz, IH : H5 du naphtyle) ; de 7,00 à 7,10 (mt, 2H : H4 et H7 du naphtyle) ; 7,33 (t, J = 7,5 Hz, IH : H3 du naphtyle) ; 7,47 (d, J = 9 Hz, IH : H8 du naphtyle) ; 7,59 (d, J = 7,5 Hz, IH : H2 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphényl_méthylthio-propylamino) - 1 -naphtyl-carbonyl] -3 (S) - (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 0,25 g (0,7 mmole) de l-mémyl-3(S)-(2-méthylthio-émyl)-4-(6-amino-l-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, on obtient 0,164 g (29 %) de 4-[6-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-l-naphtyl-carbonyl]-l-méthyl-3(S)-méthylthioéthyl- 2-oxo-pipérazine dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de masse DCI (NH3) : M/Z = 789 (M+H)+ ; M/Z = 806 (M+NHj)+
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)- amino-3-mercapto-propylamino)-l-naphtyl-carbonyl]-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2- oxo-pipérazine, mais à partir de 0,164 g (0,2 mmole) de 4-[6-(2(R)-tert- butoxycarbonylammo-3-triphénylméthyltWo-propylamino)-l-naphtyl-carbonyl]-l- méthyl-3(S)-méthylthioéthyl-2-oxo-pipérazine, on obtient 0,025 g (22 %) de trifluoroacétate de 4- [6- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) - 1 -naphtyl-carbonyl] - 1 - méthyl-3(S)-méthylthioéthyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'un lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de masse DCI (NH3) : M/Z = 447 (M+H+)
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, δ en ppm) : de 1,95 à 2,35 (mf, 2H : CH2 du méthyl- thio-éthyle) ; 2,07 (mf, 3H : SCH3) ; de 2,50 à 2,75 (mf, 2H : CH2S du méthyl-thio- éthyle) ; de 2,75 à 3,80 (mt : les 9H correspondant au CONCH2CH2NCO et aux
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NCH2CHN et CH2S de la propylamine) ; 2,91 (s : les 3H correspondant au NCH3) ; de 4,60 à 5,10 (mf très étalé : IH correspondant au NCHCO) ; de 6,95 à 7,00 (mt, IH : H5 du naphtyle) ; de 7,05 à 7,20 (mt, 2H : H4 et H7 du naphtyle) ; 7,40 (mt, IH : H3 du naphtyle) ; 7,55 (d large, J = 9 Hz, IH : H8 du naphtyle) ; de 7,65 à 7,75 (mt, IH : H2 du naphtyle).
- analyse élémentaire : C22H3oN4θ2S2, 1,5 CF C02H
Calculé (%) : C = 48,61 ; H = 5,14 ; N = 9,07 ; S = 10,38 Trouvé (%) : C = 48,80 ; H = 4,85 ; N = 9,40 ; S = 10,31
EXEMPLE 10 : préparation de 4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-l- naphtyl-carbonyl]-l-benzyl-3(S)- éthylthioéthyl-2-oxo-pipérazine
En opérant comme dans l'exemple 9 pour la préparation de la l-méthyl-3(S)- (2-méthylthio-éthyl)-4-(6-nitro-l-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 0,5 g (1,33 mmoles) de 3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-4-(6-nitro-l-naphtyl-carbonyl)-2- oxo-pipérazine et 0,19 ml (1,6 mmoles) de bromure de benzyle, on obtient 0,23 g (37 %) de l-benzyl-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-4-(6-nitro-l-naρhtyl-carbonyl)-2-oxo- pipérazine sous forme de meringue rouille dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, δ en ppm) : de 2,00 à 2,45 (mf, 2H : CH2 du méthyl- thio-éthyle) ; 2,09 (mf : les 3H correspondant au SCH3) ; de 2,55 à 2,85 (mf, 2H : SCH2) ; de 3,10 à 3,65 (mt : les H correspondant au CONCH2CH2NCO) ; 4,60 (AB, J = 15 Hz, 2H : ArCH2) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; de 7,75 à 7,85 (mt, 2H : H3 et H4 du naphtyle) ; 7,96 (d, J = 9 Hz, IH : H8 du naphtyle) ; 8,23 (dd, J = 9 et 2 Hz, IH : H7 du naphtyle) ; 8,37 (mt, IH : H2 du naphtyle) ; 9,01 (d, J = 2 Hz, IH : H5 du naphtyle). En opérant comme dans l'exemple 9 pour la préparation de la l-méthyl-3(S)-
(2-méthylthio-éthyl)-4-(6-amino-l-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 0,78 g (1,68 mmoles) de l-benzyl-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-4-(6-nitro-l-naphtyl- carbonyl)-2-oxo-pipérazine, on obtient 0,3 g (41 %) de l-benzyl-3(S)-(2-méthylthio-
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éthyl) -4- (6- amino- 1 -naphtyl-carbonyl) -2-oxo-pipérazine sous forme de meringue orangée dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de masse DCI (NH3) : M/Z = 434 (M+H)+
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino) - 1 -naphtyl-carbonyl] -3 (S) - (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 0,3 g (0,69 mmole) de 1 -benzyl-3 (S) - (2-méthylthio-éthyl)-4- (6-amino- 1 -naphtyl-carbonyl) -2-oxo-pipérazine, on obtient 0,093 g (15 %) de l-benzyl-4-[6-(2(R)-tert-butoxycarbonyl-amino-3- triphénylméthylthio-propylamino) - 1 -naphtyl-carbonyl] -3 (S) -méthylthio-éthyl- 2-oxo- pipérazine dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, δ en ppm) : 1,41 (s, 9H : OC(CH3)3) ; 2,09 (mf, 3H : SCH3) ; de 2,10 à 2,75 (mt, 6H : les 2 CH2S et CH2 du méthyl-thio-éthyle) ; de 2,90 à 3,55 (mt, 6H : CONCH2CH2NCO et CH2N de la propylamine) ; 3,74 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; de 4,40 à 5,20 (mf très étalé : IH correspondant au NCHCO) ; 4,58 (s large, 2H : ArCH2) ; 5,56 (t, J = 6 Hz, IH : NHAr) ; 6,32 (d large, J = 8,5 Hz, IH : NHCOO) ; 6,79 (d, J = 2 Hz, IH : H5 du naphtyle) ; 6,91 (dd, J = 9 et 2 Hz, IH : H7 du naphtyle) ; 7,06 (d, J = 7,5 Hz, IH : H4 du naphtyle) ; de 7,15 à 7,50 (mt, 22H : H aromatiques du triphénylméthyle - H aromatiques du phényle - H3 et H8 du naphtyle) ; 7,60 (d, J = 8,5 Hz, IH : H2 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)- amino-3-mercapto-propylamino)-l-naphtyl-carbonyl]-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2- oxo-pipérazine, mais à partir de 0,093 g (0,11 mmole) de l-benzyl-4-[6-(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino) - 1 -naphtyl-carbonyl] -3 (S) - méthylthioéthyl-2-oxo-pipérazine, on obtient 0,037 g (54 %) de trifluoroacétate de 4- [6- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) - 1 -naphtyl-carbonyl] - l-benzyl-3 (S) - méthylthioéthyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'un lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de masse DCI (NH3) : M/Z = 523 (M+H)+
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-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, δ en ppm) : de 2,00 à 2,35 (mt, 2H : CH2 du méthyl- thio-éthyle) ; 2,08 (mf, 3H : SCH3) ; de 2,50 à 2,75 (mf, 2H : CH2S du méthyl-thio- éthyle) ; de 2,75 à 3,65 (mt : les 8H correspondant au CONCH2CH2NCO et aux CH2N et CH2S de la propylamine) ; 3,68 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; 4,58 (s, 2H : ArCH2) ; de 4,60 à 5,20 (mf très étalé : IH correspondant au NCHCO) ; 6,96 (d, J = 2 Hz, IH : H5 du naphtyle) ; 7,05 (dd, J = 9 et 2 Hz, IH : H7 du naphtyle) ; 7,12 (d, J = 7,5 Hz, IH : H4 du naphtyle) ; de 7,20 à 7,45 (mt, 6H : H aromatiques du phényle et H3 du naphtyle) ; 7,49 (d, J = 9 Hz, IH : H8 du naphtyle) ; 7,67 (d, J = 8,5 Hz, IH : H2 du naphtyle).
- analyse élémentaire : C28H 4N4θ2S2, 1,6 CF3Cθ2H
Calculé (%) : C = 53,14; H = 5,09 ; N = 7,95 ; S = 9,09 Trouvé (%) : C = 53,37 ; H = 4,75 ; N = 7,98 ; S = 8,72
EXEMPLE 11 : préparation de 4-[6-(l-méthyl-lH-imidazol-5-yl-méthylamino)- l-naphtyl-carbonyl]-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine
En opérant comme dans l'exemple 6 pour la préparation des l-(4-cyano- benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde et l-(4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-4-yl- carboxaldéhyde, mais à partir de 3,6 g (0,037 mole) de lH-imidazol-4-yl- carboxaldéhyde et 2,56 ml (0,041 mole) d'iodure de méthyle, on obtient 0,81 g (19 %) de l-méthyl-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. !H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 3,87 (s, 3H : NCH3) ; 7,88 (s, IH : N=CH-N) ; 8,01 (s, IH : N-CH=) ; 9,75 (s, IH : CHO).
En opérant comme dans l'exemple 6 pour la préparation de la 3(S)-butyl-4-{6- [l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-méthylamino]-l-naphtyl-carbonyl}-2-oxo- pipérazine, mais à partir de 0,2 g (0,58 mmole) de 4-(6-amino-l-naphtyl-carbonyl)- 3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine et de 0,077 g (0,7 mmole) de 1-méthyl- lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, on obtient 0,027 g (8 %) de trifluoroacétate de 4- [6-(l-méthyl-lH-imidazol-5-yl-méthylamino)-l-naphtyl-carbonyl]-3(S)-(2-méthylthio-
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éthyl)-2-oxo-pipérazine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de masse DCI (NH3) : M/Z = 438 (M+H)+
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 373 K, δ en ppm) : de 1,95 à 2,35 (mt : les 5H correspondant au CH2 du méthyl-thio-éthyle et au SCH3) ; de 2,55 à 2,80 (mf, 2H : CH2S) ; de 2,80 à 3,75 (mf : les 4H correspondant au CONCH2CH2NCO) ; 3,91 (s, 3H : NCH3) ; 4,54 (s, 2H : CH2Nnaphtyle) ; de 4,65 à 5,15 (mf très étalé : IH correspondant au NCHCO) ; 7,02 (d, J = 2 Hz, IH : H5 du naphtyle) ; de 7,10 à 7,20 mt, 2H : H4 et H7 du naphtyle) ; 7,40 (t, J = 8 Hz, IH : H3 du naphtyle) ; de 7,50 à
7.60 (mt, IH : CONH) ; 7,54 (d, J = 9 Hz, IH : H8 du naphtyle) ; de 7,65 à 7,75 (mt, IH : N-CH=C de l' imidazolyle) ; 7,70 (d, J = 8 Hz, IH : H2 du naphtyle) ; 8,86 (s large, IH : N=CH-N de l' imidazolyle).
- analyse élémentaire : C23H27N5θ2S, 1 ,6 CF3Cθ2H Calculé (%) : C = 50,76 ; H = 4,65 ; N = 11,30 ; S = 5,17
Trouvé (%) : C =50,90 ; H = 4,83 ; N = 11,23 ; S = 5,04
EXEMPLE 12 : préparation de 3(S)-(2-carbamoyl-éthyl)-4-l6-(2(R)-amino-3- mercapto-propylamino)- 1 -naphtyl-carbonyl] -2-oxo-pipérazine
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'ester méthylique de la N-(2-phtalimido-éthyl) -L-méthionine, mais à partir de 3,28 g (12,9 mmoles) de chlorhydrate de l'ester méthylique de L-[N-o di(4-méthoxyphényl)méthyl]-asparagine, on obtient 1,89 g (26 %) d'ester méthylique de L-N-α-(2-phtalimido-éthyl)-[N-o di(4- méthoxyphényl)méthyl]-asparagine sous forme de poudre blanche.
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 353 K, δ en ppm) : 1,78 (mt, 2H : CH2) ; 2,10 (mf, IH NH) ; 2,26 (t, J = 7,5 Hz, 2H : CH2CO) ; 2,68 et 2,83 (2 mts, IH chacun : CH2N) 3,27 (t large, J = 6 Hz, IH : NCHCO) ; de 3,55 à 3,70 (mt, 2H : CH2-ρhtalimido)
3.61 (s, 3H : COOCH3) ; 3,75 et 3,76 (2 s, 3H chacun : les 2 ArOCH3) ; 6,02 (d, J = 9 Hz, IH : CHN du bis-[4-méthoxyphényl]-méthyle) ; de 6,80 à 6,95 et de 7,10 à 7,20
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(respectivement mt et d, J = 9 Hz, 4H chacun : H aromatiques du bis-[4- méthoxyphénylj-méthyle) ; de 7,80 à 7,95 (mt, 4H : H aromatiques du phtalimido) ; 8,35 (d large, J = 9 Hz, IH : CONH).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de l'ester méthylique de la N-(6-nitro-l -naphtyl-carbonyl) -N-(2-phtalimido-éthyl) -L-méthionine, mais à partir de 3,77 g (6,7 mmoles) d'ester méthylique de L-N-α-(2-phtalimido-éthyl)-[N- D- di(4-méthoxyphényl)méthyl]-asparagine, on obtient 3 g (59 %) d'ester méthylique de la L-N-α- (6-nitro- 1 -naphtyl-carbonyl) -N- - (2-phtalimido-éthyl) - [N-ω-di(4- méthoxyphényl)méthyl]-asparagine. En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 3(S)-(2- méthylthio-éthyl)-4-(6-nitro-l-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 3 g (3,95 mmoles) d'ester méthylique de la L-N- -(6-nitro-l-naphtyl-carbonyl)-N-α-(2- phtalimido-éthyl)-[N-α di(4-méthoxyphényl)méthyl]-asparagine, on obtient 2 g (85 %) de 3 (S) - { 2- [N-di (4-méthoxyphényl) méthyl] carbamoyl} éthyl-4- (6-nitro- 1 -naphtyl- carbonyl)-2-oxo-pipérazine sous forme de poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, δ en ppm) : de 2,05 à 2,60 (mt, 4H : CH2CH2CON) ; de 2,75 à 3,65 (mt : les 4H correspondant au CONCH2CH2NCO) ; 3,76 (s, 6H : les 2 ArOCH3) ; 6,06 (d large, J = 7,5 Hz, IH : CHN du bis-[4-méthoxyphényl]-méthyle) ; 6,88 et 7,19 (2d, 4H chacun : H aromatiques du bis-[4-méthoxyphényl]-méthyle) ; 7,66 (mf, IH : CONH) ; de 7,70 à 7,80 (mt, 2H : H3 et H4 du naphtyle) ; 8,04 (d, J = 9 Hz, IH : H8 du naphtyle) ; de 8,20 à 8,35 (mt, IH : CONH) ; 8,25 (dd, J = 9 et 2,5 Hz, IH : H7 du naphtyle) ; 8,35 (mt, IH : H2 du naphtyle) ; 9,00 (d, J = 2,5 Hz, IH : H5 du naphtyle).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-(6-amino-l- naphtyl-carbonyl)-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 1,8 g (3 mmoles) de 3 (S) - { 2- [N-di(4-méthoxyphényl) méthyl] carbamoyl } éthyl-4- (6-nitro- 1 - naphtyl-carbonyl) -2-oxo-pipérazine, on obtient 2 g de 3 (S) -{2- [N-di (4- méthoxyphényl)méthyl]carbamoyl}éthyl-4-(6-amino-l-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-
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pipérazine sous forme de poudre brune utilisée sans purification supplémentaire dans les étapes ultérieures.
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 423 K, δ en ppm) : de 2,10 à 2,35 (mt, 2H : CH2) ; 2,44 (mt, 2H : CH2CO) ; 3,15 - 3,25 - 3,36 et 3,66 (4 mts, IH chacun : CONCH2CH2NCO) ; 3,78 (s, 6H : les 2 ArOCH3) ; 4,72 (mf, IH : NCHCO) ; de 4,70 à 5,10 (mf étalé, 2H : NH2) ; 6,06 (d, J = 8,5 Hz, IH : CHN du bis-[4-méthoxyphényl]-méthyle) ; 6,87 et 7,20 (2 d, J = 8 Hz, 4H chacun : H aromatiques du bis-[4-méthoxyphényl]-méthyle) ; 6,98 (d, J = 2 Hz, IH : H5 du naphtyle) ; de 7,00 à 7,10 (mt, 2H : H4 et H7 du naphtyle) ; 7,25 (mf, IH : CONH) ; 7,30 (t, J = 8 Hz, IH : H3 du naphtyle) ; 7,52 (d, J = 9 Hz, IH : H8 du naphtyle) ; 7,58 (d, J = 8 Hz, IH : H2 du naphtyle) ; de 7,80 à 7,95 (mt, IH : l'autre CONH).
En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino) - 1 -naphtyl-carbonyl] -3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 1,7 g (3 mmoles) de 3(S)-{2- [N-di(4-méthoxyphényl)méthyl]carbamoyl}éthyl-4-(6-amino-l-naphtyl-carbonyl)-2- oxo-pipérazine, on obtient 1,2 g (40 %) de 3(S)-{2-[N-di(4-méthoxyphényl) méthyljcarbamoyl } éthyl-4- [6-(2 (R) -tert-butoxycarbonylami_no-3-triphénylméthyl-thio- propylamino)-l -naphtyl-carbonyl] -2-oxo-pipérazine sous forme de poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 403 K, δ en ppm) : 1,40 (s, 9H : OC(CH3)3) ; de 2,10 à 2,35 (mt, 2H : CH2) ; de 2,35 à 2,60 (mt : les 4H correspondant au CH2S et CH2CO) ; de 3,05 à 3,30 - 3,36 et de 3,50 à 3,70 (respectivement 2 mts et mf étalé, 4H en totalité : CONCH2CH2NCO) ; 3,19 (t, J = 5,5 Hz, 2H : CH2N de la propylamine) ; de 3,70 à 3,80 (mt, IH : CHN de la propylamine) ; 3,76 (s, 6H : les 2 ArOCH3) ; de 4,55 à 4,95 (mf étalé, IH : NCHCO) ; 5,31 (t, J = 5,5 Hz, IH : NHAr) ; de 6,00 à 6,10 (mt, 2H : NHCOO et CHN du bis-[4-méthoxyphényl]-méthyle) ; 6,81 (d, J = 2 Hz, IH : H5 du naphtyle) ; 6,88 (d, J = 9 Hz, 4H : H3 et H5 du bis-[4-méthoxyphényl]-méthyle) ; 6,94 (dd, J = 9 et 2 Hz, IH : H7 du naphtyle) ; 7,06 (d, J = 7,5 Hz, IH : H4 du
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naphtyle) ; de 7,15 à 7,45 (mt, 21H : H aromatiques du triphénylméthyle - H2 et H6 du bis-[4-méthoxyρhényl]-méthyle - H3 du naphtyle et CONH) ; 7,50 (d, J = 9 Hz, IH : H8 du naphtyle) ; 7,59 (d, J = 8 Hz, IH : H2 du naphtyle) ; 8,04 (d large, J = 7,5 Hz, IH : CONH). En opérant comme dans l'exemple 1 pour la préparation de la 4-[6-(2(R)- amino-3-mercapto-propylamino)-l-naphtyl-carbonyl]-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2- oxo-pipérazine, mais à partir de 1,2 g (1,2 mmoles) de 3(S)-{2-[N-di(4- méthoxyphényl)méthyl]carbamoyl}éthyl-4-[6-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphényljΗéthyltWo-propylamino)-l-naphtyl-carbonyl]-2-oxo-pipérazine, on obtient 0,196 g (30 %) de trifluoroacétate de 3(S)-(2-carbamoyl-éthyl)-4-[6-(2(R)-amino-3- mercapto-propylamino)-l-naphtyl-carbonyl]-2-oxo-pipérazine sous forme d'un lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de masse DCI (NH3) : M/Z = 430 (M+H)+
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 363 K, δ en ppm) : de 2,00 à 2,50 (mt, 4H : CH2CH2CO) ; 2,88 et 2,96 (2 dd, J = 15 et 5,5 Hz, IH chacun : CH2S) ; de 2,95 à 3,70 (mt : les 7H correspondant au CONCH2CH2NCO et au NCH2CHN de la propylamine) ; de 4,75 à 5,15 (mf très étalé : IH correspondant au NCHCO) ; de 6,50 à 6,90 (mf très étalé : les 2H correspondant au CONH2) ; 6,98 (d, J = 2 Hz, IH : H5 du naphtyle) ; 7,10 (dd, J = 9 et 2 Hz, IH : H7 du naphtyle) ; 7,15 (d, J = 8 Hz, IH : H4 du naphtyle) ; 7,41 (t, J = 8 Hz, IH : H3 du naphtyle) ; 7,56 (d large, J = 9 Hz, IH : H8 du naphtyle) ; 7,66 (mf, IH : CONH) ; 7,70 (d, J = 8 Hz, IH : H2 du naphtyle).
- analyse élémentaire : C2iH27N5O3S, 1,7 CF3CO2H
Calculé (%) : C = 47,01 ; H = 4,64 ; N = 11,23 ; S = 5,14 Trouvé (%) : C = 47,16 ; H = 4,07 ; N = 11,33 ; S = 4,89
EXEMPLE 13 : préparation de 4-[6- (3-pyridyl-méthylamino)-l-naphtyl- carbonyl] -3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine
En opérant comme dans l'exemple 6 pour la préparation de la 3(S)-butyl-4-{6- [l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-méthylamino]-l-naphtyl-carbonyl}-2-oxo-
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pipérazine, mais à partir de 0,05 g (0,15 mmole) de 4-(6-amino-l-naphtyl-carbonyl)- 3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine et de 0,031 g (0,29 mmole) de 3-pyridine- carboxaldéhyde, on obtient 0,025 g de trifluoroacétate de 4-[6-(3-pyridyl- méthylamino) - 1 -naphtyl-carbonyl] -3 (S) - (2-méthylthio-éthyl) -2-oxo-pipérazine sous forme de lyophilisât jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de masse DCI (NH3) : M/Z = 435 (M+H)+
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, δ en ppm) : de 1,90 à 2,30 (mt, 2H : CH2 du méthyl- thio-éthyle) ; 2,07 (mf, 3H : SCH3) ; de 2,50 à 2,75 (mt, 2H : CH2S) ; de 3,00 à 3,45 (mt : les H correspondant au CONCH2CH2NCO) ; de 4,20 à 5,00 (mf : IH correspondant au NCHCO) ; 4,51 (s, 2H : NCH2Ar) ; 6,90 (d, J = 2,5 Hz, IH : H5 du naphtyle) ; 7,09 (d, J = 7,5 Hz, IH : H4 du naphtyle) ; 7,15 (dd, J = 8,5 et 2,5 Hz, IH : H7 du naphtyle) ; 7,35 (dd, J = 8 et 7,5 Hz, IH : H3 du naphtyle) ; 7,48 (dd, J = 8 et 5 Hz, IH : H5 du pyridyle) ; 7,53 (d, J = 8,5 Hz, IH : H8 du naphtyle) ; de 7,60 à 7,70 (mt, IH : CONH) ; 7,63 (d, J = 8 Hz, IH : H2 du naphtyle) ; 7,97 (dt, J = 8 et 1,5 Hz, IH : H4 du pyridyle) ; 8,54 (dd, J = 5 et 1,5 Hz, IH : H6 du pyridyle) ; 8,72 (d, J = 1,5 Hz, 1H : H2 du pyridyle).
- analyse élémentaire : C24H 6N O2S, 1,5 CF3CO2H
Calculé (%) : C =53,24 ; H = 4,54 ; N = 9,17 ; S = 5,25 Trouvé (%) : C = 53,33 ; H =4,92 ; N = 9,59 ; S = 5,15
EXEMPLE 14 : préparation de 4-{6-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl- méthylamino]-l-naphtyl-carbonyl}-]-3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine
En opérant comme dans l'exemple 6 pour la préparation de la 3(S)-butyl-4-{6- [l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-méthylamino]-l-naphtyl-carbonyl}-2-oxo- pipérazine, mais à partir de 0,06 g (0,17 mmole) de 4-(6-amino-l-naphtyl-carbonyl)- 3(S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine et de 0,052 g (0,21 mmole) de l-(4- cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, on obtient 0,021 g de trifluoroacétate de 4- { 6- [ 1 - (4-cyanobenzyl) -5-imidazolyl-méthylamino] - 1 -naphtyl-carbonyl} -] -3 (S) -
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(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine sous forme de lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de masse DCI (NH3) : M/Z = 539 (M+H)+
-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 393 K, δ en ppm) : de 2,05 à 2,30 (mt, 2H : CH2 du méthyl- sulfanyl-éthyle) ; 2,08 (s large, 3H : SCH3) ; de 2,55 à 2,75 (mt, 2H : CH2S) ; de 3,10 à 3,45 et de 3,55 à 3,90 (respectivement mt et mf étalé, 4H en totalité : CONCH2CH2NCO) ; 4,38 (s, 2H : CH2Nnaphtyle) ; de 4,60 à 4,85 (mf étalé, IH : NCHCO) ; 5,55 (s, 2H : NCH2Ar) ; 6,85 (d, J = 2 Hz, IH : H5 du naphtyle) ; 7,03 (dd, J = 9 et 2 Hz, IH : H7 du naphtyle) ; 7,12 (d, J = 7,5 Hz, IH : H4 du naphtyle) ; 7,36 (s large, IH : N-CH=C de l'imidazolyle) ; 7,38 (dd, J = 8 et 7,5 Hz, IH : H3 du naphtyle) ; de 7,40 à 7,50 (mt, IH : CONH) ; 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H : H2 et H6 du 4- cyano-phényle) ; 7,53 (d, J = 9 Hz, IH : H8 du naphtyle) ; 7,63 (d, J = 8 Hz, IH : H2 du naphtyle) ; 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle) ; 8,41 (s large, IH : N=CH-N de l'imidazolyle).
- analyse élémentaire : C3oH 0Nôθ2S, 1,9 CF Cθ2H
Calculé (%) : C = 53,75 ; H = 4,26 ; N = 11,13 ; S = 4,25 Trouvé (%) : C = 53,5 ; H = 4,68 ; N = 11,07 ; S = 4,05
EXEMPLE 15
Evaluation de l'activité famésyle transférase de composés selon l'invention
L'activité famésyle transférase est mesurée par la quantité farnésylée de substrat K-ras ou de substrat dérivé du peptide correspondant à sa partie C-terminale, le groupement farnésyl étant apporté par le pyrophosphate de famésyle (FPP). Précisément, le substrat biotinylé utilisé, représentatif de K-ras : BIOT- (βA)3 -
S-K-D-G-(K)6 -S-K-T-K-C-V-I-M, est [3H] famésyle sur sa cystéine C, par la farnésyl transférase en présence de [3H]FPP. Il est ensuite mis en contact de billes PVT*-
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streptavidine (AMERSHAM)®, et est quantifié par scintillation de proximité (dosage SPA) entre le tritium et les billes PVT, grâce à l'interaction streptavidine/biotine.
Expérimentalement, la farnésyl transférase purifiée selon le protocole ci-joint, est diluée pour ce dosage à une concentration telle qu'on obtienne une consommation en substrats inférieure à 30 %. Les concentrations molaires finales de chaque substrat sont ajustées à leur Km respectif : 50 nM pour le peptide K ras biotinylé et 120 nM pour le FPP, amenés sous 20 μl dans un volume final de 100 μl du mélange réactionnel à base de tampon HEPES 50 mM pH 7.5, MgCl2 5 mM, KC1 40 mM, dithiothréitol 5 mM, Triton X100 0.01 %. Les inhibiteurs à tester, dissous initialement à 1 mM dans un solvant adéquat
(DMF ou DMSO) sont dilués dans le tampon de dosage et sont ajoutés sous forme de 10 μl, en triplicate, dans le mélange réactionnel à une concentration 10 fois supérieure à leur concentration finale.
La réaction, effectuée dans des plaques de microtitrations OPTIPLATES 96®, est initiée par l'enzyme et dure soixante minutes à 37°C. Elle est stoppée par addition de 150 μl de mélange d'un tampon d'arrêt à pH 4 constitué de H3PO4 0,2 M, MgCl2
1.5 mM, BSA 0.5 % (p/v), azoture de sodium 0,05 % (p/v) contenant 200 μg de billes
PVT-streptavidine.
Après agitation lente de trente minutes (pour éliminer de la chemiluminescence), les plaques sont lues en [3H]CPM dans un compteur à scintillation pour microplaques TOP COUNT® (PACKARD) où elles sont transformées en [^HJDPM à partir d'une gamme d'agent coloré atténuant la scintillation (« quenching »).
Les pourcentages d'inhibition sont calculés par rapport à un témoin sans inhibiteur après soustraction de toutes les valeurs de celle d'un blanc ne contenant que les substrats et le tampon.
Les CI50 sont calculées ou mesurées à partir des inhibitions obtenues à neuf concentrations différentes avec les logiciels Enzfitter® ou Grafit®. Les produits selon l'invention présentent des CI50 comprises entre 0,1 nM et 100 μM.
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EXEMPLE 16
L'activité des composés selon l'invention peut également être évaluée par la capacité desdits composés à inhiber la croissance en agar de clones issus de lignées tumorales humaines. Par exemple des cellules de la lignée de carcinome colique humain HCT116, fournies par l'ATCC, sont mises à pousser en monocouche dans un milieu de culture, Dubelcco modifié Eagle, contenant 2 mM de L-glutamine, 200 U/ml de pénicilline, 200 μg/ml de streptomycine complémenté par 10 % en volumes de sérum de veau foetal inactivé à la chaleur. Les cellules en croissance exponentielle sont trypsinisées, lavées au PBS et diluées à une concentration finale de 5000 cellules/ml dans du milieu de culture complet. Les inhibiteurs à tester, ou le solvant de contrôle sont alors ajoutés, sous un volume de 50 μl, à 2,5 ml de suspension de cellules, préparée précédemment, on ajoute ensuite 0,4 ml d'une solution d'agar, Noble Difco, maintenue à 45°C puis on mélange. Le milieu ainsi obtenu est immédiatement jeté dans des boites de Pétri, maintenu cinq minutes à 4°C puis mis à incuber à 37°C sous une atmosphère de 5 % de CO2. Les nombre de clones cellulaires (> 50 cellules) est compté après douze jours d'incubation à 37°C sous une atmosphère de 5 % de CO2. Chaque inhibiteur est testé en duplicate aux concentrations finales en agar de 10, 1, 0,1 0,01 et 0,001 μg/ml. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de clonogénicité par rapport aux contrôles non traités. Les doses inhibitrices IC50 sont déterminées graphiquement à partir des moyennes semi-logarithmiques des valeurs obtenues pour chaque concentration.
Les produits selon l'invention inhibent de 50 % la formation de clones à des concentrations comprises entre 0,1 nM et 100 μM.
EXEMPLE 17
61
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Produit actif 50 mg - Cellulose 18 mg
- Lactose 55 mg
- Silice colloïdale 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg
- Talc 10 mg - Stéarate de magnésium 1 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Produit actif 50 mg
- Lactose 104 mg
- Cellulose 40 mg
- Polyvidone 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique 22 mg
- Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 2 mg
- Silice colloïdale 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
62
- Produit actif 50 mg
- Acide benzoïque 80 mg
- Alcool benzylique 0,06 ml
- Benzoate de sodium 80 mg - Ethanol à 95 % 0,4 ml
- Hydroxyde de sodium 24 mg
- Propylène glycol 1,6 ml
- Eau q.s.p. 4 ml
Claims
63
REVENDICATIONS
1 - Composés de formule générale (I)
( ^N R,
»H 2 I j Ifn i
R„
Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou un radical aralkyle ; R2, R , identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi les radicaux alkyle, aryle, alkylthioalkyle, alkylsulfonylalkyle, carbamoylalkyle, alkoxyalkyle, hydroxyalkyle, aralkyle dont la portion aryle est éventuellement substituée par un atome d'halogène ; Ri représente
-CO-CH(NH2)-CH2SH, ou
-CH2-CH(NH2)-CH2SH, ou les radicaux de formule
4 Ri,'
X représente soit un atome d'azote substitué par un radical R5, soit un atome d'oxygène ;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle, hétérocycloalkyle;
Y représente un radical sulfonyle ou carbonyle ; n est égal à 1 ou 2 ;
Rii représente un radical hétérocyclyle éventuellement substitué sur l'un ou plusieurs quelconques des atomes ou hétéroatomes qui le constituent, par un ou plusieurs
64
atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène.ou les radicaux alkyle, alkoxy, alkyle, aralkyle, aryle, dont les portions ou radicaux aryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, choisis parmi les atomes d'halogène et/ou les radicaux alkoxy, cyano, nitro, amino, alkylthio, alkylsulfonyle, polyfluoroalkyle, polyfluoroalkoxy,
Ri2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi alkyle, aryle ou aralkyle, sous forme racémique ou de leurs stéréoisomères, ainsi que sous forme de sels.
2 - Composés selon la revendication 1 pour lesquels : Ri représente un atome d'hydrogène.
3 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels : ou R2 et R3 représentent chacun un radical alkyle, ou l'un des substituants R2 ou R représente un atome d'hydrogène, et l'autre des substituants R2 ou R représente un radical alkyle, alkylthioalkyle, alkoxyalkyle, aralkyle, hydroxyalkyle.
4 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels : R_ι représente un radical -CH2-CH(NH2)-CH2SH, ou un radical
Ri,
-<
Ri, pour lequel Rii représente un radical hétérocyclyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, aralkyle, dont la partie aryle est éventuellement substituée par un radical cyano ; Ri2 représente un atome d'hydrogène.
5 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels : X représente un radical -NH-.
6 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels : Y représente un radical carbonyle.
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7 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels : n est égal à 1.
8 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels : R4 représente un radical
Ri,
*» pour lequel Rii représente un radical hétérocyclyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, aralkyle, dont la partie aryle est éventuellement substituée par un radical cyano ;
Ri2 représente un atome d'hydrogène.
9 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels : R4 représente un radical
N Ri, pour lequel Rii représente un radical imidazolyle, éventueËement substitué par un radical benzyle, dont la partie aryle est éventuellement substituée par un radical cyano ; Ri2 représente un atome d'hydrogène.
10 - Composé de formule générale (I) caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé sélectionné individuellement parmi :
4- [6- (2 (R)- amino-3-mercapto-propylamino) - 1 -naphtyl-carbonyl]-3 (S) - (2-méthylthio- éthyl)-2-oxo-pipérazine 4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-l-naphtyl-carbonyl]-3(S)-benzyl-2-oxo- pipérazine
4- [6- (2 (R) -amino- 3-mercapto-propylamino) - 1-naphtyl-carbonyl] -3 (S) -hydroxyméthyl-
2-oxo-pipérazine
4- [6- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) - 1 -naphtyl-carbonyl] -3 (S) -butyl-2-oxo- pipérazine
66
4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-l-naphtyl-carbonyl]-3(R,S)- méthoxyméthyl-2-oxo-pipérazine
3 (S) -butyl-4- { 6- [1 - (4-cy anobenzyl) - lH-imidazol-5-yl-méthylamino] - 1 -naphtyl- carbonyl } -2-oxo-pipérazine 4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-l-naphtyl-carbonyl]-3(S)-méthyl-2-oxo- pipérazine
4-[6-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-l-naphtyl-carbonyl]-2-oxo-pipérazine
4- [6- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) - 1 -naphtyl-carbonyl] - 1 -méthyl-3 (S) - méthylthioéthyl-2-oxo-pipérazine 4- [6- (2 (R) -amino-3-mercapto-propylamino) - 1 -naphtyl-carbonyl] - 1 -benzyl-3 (S) - méthylthioéthyl-2-oxo-pipérazine
4- [6- ( 1 -méthyl- 1 H-imidazol- 5-yl-méthylamino) - 1 -naphtyl-carbonyl] -3 (S) - (2- méthylthio-éthyl) -2-oxo-pipérazine
3 (S) - (2-carbamoyl-éthyl) -4- [6- (2 (R)-amino-3 -mercapto-propylamino) - 1 -naphtyl- carbonyl]-2-oxo-pipérazine
4- [6- (3-pyridyl-méthylamino) - 1-naphtyl-carbonyl] -3 (S) - (2-méthylthio-éthyl) -2-oxo- pipérazine
4-{6-[l-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-méthylamino]-l-naphtyl-carbonyl}-]-3(S)-
(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine 4- { 6- [1 - (4-cyanobenzyl) - lH-imidazol-5-yl-méthylamino] - 1 -naphtyl-carbonyl } -] -3 (S) - hydroxyméthyl-2-oxo-pipérazine ou leurs autres stéréoisomères, éventuellement sous forme racémique ainsi que leurs sels.
11 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels Ri, R2, R3, Y et n sont tels que définis en formule générale (I), X représente un atome d'azote substitué par R5 avec R5 représentant un atome d'hydrogène et lorsque R4 représente le radical -CO-CH(NH2)-CH2SH, caractérisé en ce que on procède à partir de composés de formule générale (II)
67
(II) dans laquelle R^ R2, R , Y et n sont définis comme précédemment et Z représente un radical amino, par action d'un acide aminé protégé de formule générale H02C-CH(NHGι)-CH2SG2 (III) dans laquelle Gi représente un groupement protecteur d'une fonction amino et G2 représente un groupement protecteur de fonction mercapto, puis on élimine les groupes protecteurs des groupes amino et mercapto.
12 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour lesquels Ri, R2, R3, Y et n sont tels que définis en formule générale (I), X représente un atome d'azote substitué par R5 avec Rs≈ H et R4 représente le radical -CH2-CH(NH2)-CH2SH, caractérisé en ce que l'on procède à partir de composés de formule générale (II) dans laquelle Ri, R2, R , Y et n sont tels que définis précédemment et Z représente un radical amino, par action d'un réactif de formule générale
H
NHG> (IV) dans laquelle Gi et G2 sont définis comme précédemment, puis on élimine les groupes protecteurs des radicaux amino et mercapto.
13 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour lesquels Ri, R2, R3, Y et n sont tels que définis en formule générale (I), X représente un atome d'azote substitué par R5 avec Rs≈H et R4 représente un radical de formule
68
Ri1
Ri,
pour lequel Rii et Ri2 sont tels que définis en formule générale (I), caractérisé en ce qu'on procède à partir de composés de formule générale (II) dans laquelle Ri, R2, R3, Y et n sont tels que définis précédemment et Z représente un radical amino par action d'un réactif de formule générale
Ri, o=<
^ (V) pour lequel Rii et RÎ2 sont définis comme précédemment.
14 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour lesquels Ri, R2, R3, Y et n sont tels que définis en formule générale (I), X représente un atome d'azote substitué par R5 représentant un radical alkyle, aralkyle ou hétérocycloalkyle, caractérisé en ce qu'on procède à partir des composés de formule générale (I) pour lesquels X représente un atome d'azote substitué par H, par alkylation avec Rs-Hal, où R5 représente un radical alkyle, aralkyle ou hétérocycloalkyle , et Hal représente un atome d'halogène.
15 - Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 11 ou 12, caractérisé en ce que Gi représente un radical benzyloxycarbonyle, tert.butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle, et G2 représente un groupement protecteur de fonction mercapto tel que trithyle (-CPh3).
16 - Procédé de préparation selon la revendication 11, caractérisé en ce que la réaction du composé de formule générale (III) sur le composé de formule générale (II) est effectuée en présence de 2-(lH-benzotriazole-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium, hexafluorophosphate (HBTU), de N-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de diisopropyléthylamine dans un solvant organique.
69
17 - Procédé de préparation selon la revendication 12 ou 13, caractérisé en ce que la réaction du composé de formule générale (IV) sur le composé de formule générale (II) ou la réaction du produit de formule générale (V) sur le produit de formule générale (II) est effectuée dans des conditions d'amination réductrice.
18 - Procédé de préparation selon l'une des revendications 12, 13 ou 17, caractérisé en ce que la réaction du composé de formule générale (IV) sur le composé de formule générale (II) ou la réaction du produit de formule générale (V) sur le produit de formule générale (II) est effectuée en opérant dans un solvant organique, en présence d'acide, puis par action d'un composé réducteur.
19 - Procédé de préparation selon l'une des revendicationsl2, 13, 17 ou 18, caractérisé en ce que le composé réducteur est le cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN) ou le triacétoxyborohydrure de sodium (NaBH(OCOCH )3) ou le complexe BH3.pyridine.
20 - Procédé de préparation selon la revendication 14, caractérisé en ce que la réaction d'alkylation est effectuée en opérant en présence d'une base minérale telle que le carbonate de potassium, dans un solvant organique tel que racétonitrile.
21 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, pour lesquels R2, R , R4, Y et n sont tels que définis en formule générale (I), X représente un atome d'oxygène et Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, caractérisé en ce que l'on procède à partir des composés correspondants de formule générale (H)
γ-N^ o
R3 K2
(II) dans laquelle R2, R , Y et n sont tels que définis en formule générale (I), Z représente un radical -OR4, R4 étant défini comme en formule générale (I) et Ri représente un
70
atome d'hydrogène, par action d'une base, suivie éventuellement de la réaction d'alkylation de l'atome d'azote avec Rl-Hal, où Ri représente un radical alkyle ou aralkyle.
22 - Procédé de préparation selon la revendication 21, caractérisé en ce que la base est un hydrure de métal alcalin, tel que l'hydrure de sodium.
23 - Composés de formule générale (II)
.R,
(H2Ç1TY
N-
Y" ^ _>y ^ 'τR>^.o
R,
(II) dans laquelle Ri, R2, R , Y et n sont tels que définis en formule générale (I) et Z représente un radical nitro, amino, éventuellement protégé, ou -OR.* avec _ défini comme en formule générale (I).
24 - Procédé de préparation des composés de formule générale (II) selon la revendication 23 dans laquelle Ri, R2, R3, Y et n sont tels que définis en formule générale (I), Z représente un radical amino, caractérisé en ce qu'on réduit les produits de formule générale (II) correspondants dans laquelle Ri, R2, R3, Y et n sont tels que définis en formule générale (I) et Z représente un radical nitro, dans un solvant organique.
25 - Procédé de préparation selon la revendication 24 caractérisé en ce que la réduction catalytique est effectuée sous atmosphère d'hydrogène au moyen de Palladium sur charbon, ou au moyen de chlorure d'étain.
26 - Procédé de préparation des composés de formule générale (II) selon la revendication 23 dans laquelle Ri, R2, R et n sont tels que définis en formule générale (I), Z représente un radical amino, et Y représente un radical -SO2, caractérisé en ce
71
qu'on déprotège les produits de formule générale (II) correspondants dans laquelle Ri, R2, R3, et n sont tels que définis en formule générale (I) et Y représente un radical - SO2 et Z représente un radical amino protégé -NHG, G représentant un groupe protecteur de la fonction amino.
27 - Procédé de préparation des composés de formule générale (II) selon la revendication 23, dans laquelle R2, R3, Y et n sont tels que définis en formule générale (I), Z représente ou un radical -OR4 avec R» défini comme en formule générale (I), ou un radical nitro, ou un radical amino protégé et Ri représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que on procède à partir de composés de formule générale (VI)
28 - Procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce que la base aminée est l'hydrazine.
29 - Procédé de préparation selon la revendication 27, caractérisé en ce que les composés de formule générale (VI) mis en oeuvre dans laquelle Ri, R2, R , Y, R et n sont tels que définis en revendication 24, et Z représente un radical -OR4, » étant
72
défini comme en formule générale (I), sont obtenus à partir des produits de formule générale (NI) dans laquelle R2, R , Y, R et n sont tels que définis précédemment, et Z représente un radical -OH par réaction de substitution de l'atome d'hydrogène par un radical -R4, au moyen de composés de formule générale Hal-R_ι, dans laquelle R4 est défini comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène.
30 - Procédé selon la revendication 29 caractérisé en ce que on opère en présence d'une d'une base minérale.
31 - Procédé de préparation selon la revendication 27, caractérisé en ce que les composés de formule générale (VI) mis en oeuvre dans laquelle R2, R , R et n sont tels que définis précédemment, Y représente un radical carbonyle et Z représente un radical -OH ou un radical nitro sont obtenus à partir de composés de formule générale (VII)
32 - Procédé de préparation selon la revendication 31, caractérisé en ce que on utilise une forme activée des acides de formule générale (VU).
33 - Procédé de préparation selon la revendication 27, caractérisé en ce que les composés de formule générale (VI) mis en oeuvre dans laquelle dans laquelle R2, R3, R et n sont tels que définis précédemment, Y représente un radical sulfonyle et Z représente un radical nitro ou amino protégé sont obtenus à partir de composés de formule générale (XII)
(XII) dans laquelle Z est défini comme précédemment, par action des composés de formule générale (VIE) dans laquelle R, R2, R et n sont définis comme précédemment.
34 - Procédé selon la revendication 33 caractérisé en ce que on utilise une forme activée des acides de formule générale (XII).
35 - Composition pharmaceutique contenant au moins un produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu ' ils soient inertes ou biologiquement actifs.
36 - Utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions pathologiques liées aux voies de signalisations cellulaires, associées à la famésyle transférase, ou à leurs conséquences ou symptômes.
37 - Utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour inhiber la famésyle transférase.
74
38 - Utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires.
39 - Utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des cancers.
40 - Association d'un produit de formule générale (I) avec un ou plusieurs composés compatibles et pharmacologiquement actifs et/ou un traitement radiothérapique.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU22860/99A AU2286099A (en) | 1998-02-13 | 1999-02-11 | Di-substituted naphthyl derivatives, preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9801761A FR2774985A1 (fr) | 1998-02-13 | 1998-02-13 | Nouveaux derives de naphthyl disubstitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la preparation de medicaments |
| FR98/01761 | 1998-02-13 | ||
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|---|---|
| WO1999041242A1 true WO1999041242A1 (fr) | 1999-08-19 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/FR1999/000299 WO1999041242A1 (fr) | 1998-02-13 | 1999-02-11 | Derives de naphtyl disubstitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
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| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2286099A (fr) |
| WO (1) | WO1999041242A1 (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7615550B2 (en) | 2002-10-16 | 2009-11-10 | Glaxo Group Limited | Substituted piperazines,(1,4) diazepines, and 2,5-diazabicyclo (2.2.1)iieptanes as histamine H1 and/or H3 antagonists or histamine H3 reverse antagonists |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996030343A1 (fr) * | 1995-03-29 | 1996-10-03 | Merck & Co., Inc. | Inhibiteurs de farnesyl-proteine transferase |
-
1999
- 1999-02-11 WO PCT/FR1999/000299 patent/WO1999041242A1/fr active Application Filing
- 1999-02-11 AU AU22860/99A patent/AU2286099A/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996030343A1 (fr) * | 1995-03-29 | 1996-10-03 | Merck & Co., Inc. | Inhibiteurs de farnesyl-proteine transferase |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US7615550B2 (en) | 2002-10-16 | 2009-11-10 | Glaxo Group Limited | Substituted piperazines,(1,4) diazepines, and 2,5-diazabicyclo (2.2.1)iieptanes as histamine H1 and/or H3 antagonists or histamine H3 reverse antagonists |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2286099A (en) | 1999-08-30 |
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