WO1999006376A1 - Nouvelles sulfonamides derivees d'anilines substituees utiles comme medicaments - Google Patents

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WO1999006376A1
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Jean-Pierre Gotteland
Serge Halazy
Dominique Perrin
Bridget Hill
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Pierre Fabre Medicament
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Definitions

  • the present invention relates to new sulfonamides de ⁇ vées substituted anilines, their manufacturing process, pliai maceutical compositions containing them and their use as drugs
  • Ras oncogenes are the most frequently encountered oncogenes in human tumors and probably play an important role in the proliferation of these tumors.
  • mutated Ras oncogenes are present in 50% of colon tumors and in more 90% of pancreatic cancers (Barbacid, M Ann Rev Biochem 19S7, 56 779-827, Bos, JL Cancer Res 19S9, 49 4682-4689)
  • the transformed Ras proteins which are products of these oncogenes are therefore involved in cancer cell proliferation and differentiation process Consequently, blocking the function of the Ras proteins must result in the inhibition of the growth of tumor cells which depend on the activation of Ras or which express mutated Ras proteins (Per ⁇ n, D, Halazv S and Hill, BTJ Enzyme Inhi 1996, 1 1 77-95 Levy, R Presse ed 1995, 24 725-729 Sebolt-Leopold, J, S Emerging Drugs 1996, 1 219-239 Hamilton, AD and Sebti, S M Drug News Perspect 1995
  • the Ras proteins to be active, must be associated with the cell membrane. This process, which depends on post-transc ⁇ ptionional modifications of the product of the Ras genes, notably involves the addition of a farnesyl group on a cysteine residue of the C-terminal tetrapeptide.
  • PFTase Protein-Farnesyl-Transferase
  • BZA-5B James, GL, Goldstein, JL, Browp, MS et al Science 1993, 260 [51 16] 1937-1942
  • L-73 1, 734 Kohi, NE, Mosser, SD, DeSol s.
  • PFTase inhibitors find their usefulness as anticancer agents, capable of controlling cell proliferation in tumors in which protein starvation plays a determining role.
  • Controlling the prenylation (farnesylation and / or geranylgeranylation) of Ras proteins by PFTase or GGTase I inhibitors also finds utility in the treatment of viral infections such as hepatitis delta virus infections (JC Otto and P J. Casey, J. Biol Chem 1996, 271 4569-4572). Furthermore, the role played by Ras in the process of cell proliferation of smooth muscle cells following a vascular lesion (Indolfi et Coll, Nature Med.
  • the subject of the present invention is a new class of protein prenylation inhibitors, and more particularly PFTase and GGTase inhibitors, which are distinguished from all the closest derivatives of the prior art by their different chemical structure, whose originality is essentially due to the presence of a judiciously substituted sulfonamide function which, unexpectedly, confers on these molecules remarkable biological properties, such as for example the potential to inhibit the prenylation of proteins, such as the Ras proteins, at the enzymatic level but also at the cellular level
  • the subject of the present invention is sulfonamides derived from substituted anilines which are unambiguously different from prior art protein prenylation inhibitors by their original chemical structure and by their biological profile.
  • the present invention relates to compounds of general formula (I)
  • X represents (CH 2 ) n , CO, (CH 2 ) n CO, CO (CH 2 ) n , or n represents an integer between 1 and 5,
  • Ri represents a residue chosen from
  • Z represents CH or N
  • Y represents O, S or NR ⁇
  • R ⁇ represents a hydrogen, R ' 6 or S0 2 R' 6 ,
  • R 7 , Rs and R's represent a hydrogen, a linear or branched alkyl residue comprising from 1 to 6 carbon atoms, a pnenyl, thienyl, benzyl or phenethyl residue in which the aromatic ring may optionally be substituted by a linear or branched alkyl residue comprising from 1 to 6 carbon atoms or also by Cl,
  • R' ⁇ represents a linear or branched alkyl residue comprising from 1 to 6 carbon atoms, a phenyl, thienyl, benzyl or phenethyl residue in which the aromatic ring may optionally be substituted by a linear or branched alkyl residue comprising from 1 to 6 atoms from car ⁇ one or by Cl Br, F, CF 3 , OCH 3 , CN, N0 2 , R 2 represents a linear or branched, saturated or unsaturated alkyl residue, comprising from 1 to 20 carbon atoms, an aryl, alkylaryl, heteroaryl or alkylheteroaryl residue, which can be variously substituted by one or more residues chosen from R 9 , OH, OR 9 , SH, SR 9 , NHRoR, COR9, CONR9R10, COOR9, NHCOR9, CF 3 , NO 2 , CN, Cl, F, Br, OCF 3 in which R 9 and Rio,
  • the present invention includes the de ⁇ ves of general formula (I) in which the asymmetric carbon atom ponizing the substituent R 4 is of configuration (R)
  • the present invention also includes the compounds of general formula (I) in which the asymmetric carbon atom carrying the substituent Rj is of configuration (S)
  • the present invention also includes the racemic mixtures of the compounds of general formula (I) in which the carbon atom bearing the substituent R 4 is asymmetric.
  • a particularly preferred class of compounds corresponds to the compounds of general formula (I), in which R 3 represents a phenyl residue
  • Another class of compounds forming part of the present invention which is also particularly appreciated corresponds to the compounds of general formula (I), in which R t represents a pyridyl or imidazolyl residue
  • R t represents a pyridyl or imidazolyl residue
  • a third class of compounds forming part of the present invention and more particularly appreciated corresponds to the compounds of general formula (I), in which R. represents CH 2 CH 2 CH3, CH 2 CH 2 SCH, CH 2 CH : SO 2 CH 3 , CH 2 CH 2 CONH 2 or CH 2 CH 2 CON ( CH 3 ) 2
  • a fourth class of compounds forming part of the present invention and more particularly appreciated corresponds to the compounds of general formula (I), in which R represents CH CH (CH 3 ) 2 or (CH 2 ) 3 CH 3
  • a fifth class of compounds forming part of the present invention and more particularly appreciated corresponds to the compounds of general formula (I), in which R 5 represents a methyl or isopropyl
  • a sixth class of compounds forming part of the present invention and more particularly appreciated corresponds to the compounds of general formula (I), in which R represents CH (NHR ⁇ ;) CH 2 SH
  • a seventh class of compounds forming part of the present invention and more particularly appreciated corresponds to the compounds of general formula (I), in which R 5 is hydrogen
  • the present invention also relates to the process for the preparation of the derivatives of general formula (I) in which R 1, R 2 , X, R 3 and R are defined as above and R 5 represents an alkyl or benzyl residue. This process is characterized in that an intermediate of general formula (II) is condensed
  • R 5 represents an alkyl or benzyl residue and j is defined as in the general formula (I).
  • Condensation of the intermediate of general formula (II) with the amide of general formula (III) can be carried out by methods and techniques well known to those skilled in the art for preparing an amide from an amine and a carboxylic acid or a derivative of this carboxylic acid.
  • a particularly preferred method of preparing compounds of general formula (I) in which Ri, R 2 , X, R and R4 are defined as above and R 5 represents an alkyl or benzyl residue consists in condensing a carboxylic acid of general formula (II) with an amino of general formula (III) using 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl-carbodiimide (EDC) and 3-hydroxy- 1,2,3-benzotriazin -4 (3H) -one, in the presence of a tertiary amine such as diisopropylethylamine, in a polar aprotic anhydrous solvent such as dichloromethane, at a temperature between - 15 ° C and 40 ° C.
  • EDC 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl-carbodiimide
  • 3-hydroxy- 1,2,3-benzotriazin -4 (3H) -one in the presence of a ter
  • aromatic carboxylic acids of general formula (II) in which L represents OH and Ri, R 2 , X and R 3 are defined as in the general form (I) are prepared in 3 steps from aniline derivatives of general formula (IV)
  • R, and R 5 are defined as above according to the deent method in the following diagram:
  • a method of preparation of intermediates of general formula (V) consists in carrying out a reductive amination using an aldehyde of formula R ( CH 2 ) n - ⁇ -CHO, in which Ri is defined as above, of an amine of general formula (IV) and of a reducing agent such as NaBPii, NaBH 3 CN, NaBH ( ⁇ Ac) ;, in a solvent polar anhydrous such as THF, DMF, MeOH, at a given pH which can be controlled by the addition of an acid, such as acetic acid, at a temperature between - 20 ° and 80 ° C
  • the intermediates of general formula (II) can also be prepared from the aniline derivatives of general formula (IV) by an alternative method using first of all the sulfonylation of the amine according to the following scheme:
  • the intermediate sulfonamides of general formula (VI) are prepared by reaction of an aniline of general formula (IV) with a sulfonyl chloride of formula R 2 S0 2 C1 in which R 2 is defined as above in the presence of a base such than a tertiary amine.
  • a base such than a tertiary amine.
  • the condensation of the intermediate sulfonamides (VI) thus formed with an electrophile of formula L'-X-Ri in which L 'represents a leaving group and X is defined as above allows the preparation of the intermediates of general formula (II), in the presence of 'an organic or inorganic base such as for example NaH, tBuOK, Cs 2 CO ,.
  • the compounds of general formula (I) can also be prepared by condensation of an intermediate of general formula (VII) in which R 3 , R and R 5 are defined as above, with successively two electrophiles which are L'-X-Ri, and ClSO R 2 in which X, R 2 and Ri are defined as above, and L 'represents a group therefore, like Br, Cl, I, OMes, OTos, OTf or a precursor of a breading group requiring activation during condensation, by the methods and techniques described above for the preparation of the intermediate (II) to using aniline of formula (IV).
  • a particularly appreciated method consists first of all in condensing the aniline of general formula (VII) with an aldehyde of formula RiCHO in which R ! is defined as above, in the presence of a reducing agent, by techniques well known to those skilled in the art, under the name of reductive amination, and which employ a reducing agent such as NaBHj, NaBH 3 CN or NaBH (OAc) ? in a polar anhydrous solvent such as THF, MeOH, EtOH compnse at a temperature between - 20 ° C and 80 C.
  • a reducing agent such as NaBHj, NaBH 3 CN or NaBH (OAc)
  • This condensation will be followed by a sulfonylation implementing the reaction of the intermediate thus formed with a sulfonyl chloride of formula CISO 2 R 2 in which R 2 is defined as above, in the presence of an organic or inorganic base such as for example NaH, tBuOK, CS 2 CO 3 , a tertiary amine, in a polar anhydrous solvent such as THF, DMF, DMSO, CH 2 C1 2 at a temperature between - 20 ° and 80 ° C.
  • an organic or inorganic base such as for example NaH, tBuOK, CS 2 CO 3 , a tertiary amine
  • a polar anhydrous solvent such as THF, DMF, DMSO, CH 2 C1 2 at a temperature between - 20 ° and 80 ° C.
  • the preparation of the intermediates of formula (VII) from the precursors of formula (VIII) firstly implements the condensation of this precursor with an amine of formula (III), according to the methods and techniques well known to man. for preparing an amide by condensation of a carboxylic acid with an amine and more particularly those which have been described previously for the preparation of the compounds of formula (I) from the amines (III) and the derivatives of formula (II) .
  • This condensation will be followed by the reduction of the nitro function to an amine which will be carried out using catalytic hydrogenation according to the methods and techniques well known to those skilled in the art for reducing an aromatic nitro to aniline.
  • Another method which will preferably be used involves reduction by tin salts, such as SnCl 2 -2H O, and ferric salts, such as FeCK, in an EtOH or AcOEt type solvent at a temperature between 0 °. C and 80 ° C.
  • tin salts such as SnCl 2 -2H O
  • ferric salts such as FeCK
  • EtOH or AcOEt type solvent at a temperature between 0 °. C and 80 ° C.
  • a compound of general formula (I) in which R 3 represents Br can be transformed into a compound of general formula (I) in which R 3 represents an aryl or heteroaryl residue! as defined above, by reaction with a corresponding boronic acid, such as aryl- B (OH) 2 or heteroaryl-B (OH) 2, in the presence of palladium, according to a well-defined method known to those skilled in the art as "Suzuki coupling".
  • the derivatives of general formula (I) in which R represents an aryl or heteroaryl radical substituted by a bromine can be converted, according to the same method, into derivatives of general formula (I) in which R 2 represents an aryl residue or heteroaryl substituted with an aryl or heteroaryl residue.
  • the derivatives of formula (I), in which R ⁇ represents a hydrogen can be transformed into derivatives of general formula (I) in which Rs represents SO 2 R' ⁇ after reaction with a sulfonyl chloride of formula ClSO 2 R'6 in the presence of an organic or inorganic base such as for example NaH, tBuOK, Cs 2 CO 3 .
  • R 5 H
  • a non-toxic organic amine When it is desired to isolate a compound in the form of a salt of general formula (I) containing at least one basic function, this can be done by treating the free base of general formula (I) in which there exists at least one basic function , with an appropriate acid, preferably in an equivalent amount.
  • (I) are included the salts obtained by adding organic or inorganic acids such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, benzoates, acetates, naphthoates, p-toluenesulfonates, methanesulfonates, sulphamates, ascorbates, tartrates, citrates, oxalates, maleates , salicylates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, glutaconates.
  • organic or inorganic acids such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, benzoates, acetates, naphthoates, p-toluenesulfonates, methanesulfonates, sulphamates, ascorbates, tartrates, citrates, oxalates, maleates , salicylates, fumarates, succinates, lactates, glutarate
  • the new compounds of general formula (I) When the new compounds of general formula (I) have one or more asymmetric centers, they can be prepared in the form of a racemic mixture or in the form of enantiomers, either by enantion-selective synthesis or by resolution.
  • the present invention relates to the use of the compounds described above as therapeutically active substances.
  • the compounds of the present invention are powerful inhibitors of protein prenylation, more particularly of farnesylation or of geranylgeranylation of oncoproteins by their capacity to inhibit the Protein Famesyl Transferase and / or geranylgeranyl transferase.
  • the compounds of the present invention are useful, alone or in combination with other products, for the treatment of cancers in general and more particularly of cancers such as, for example, colorectal, pulmonary or pancreatic carcinomas or also myeloid leukemias.
  • the compounds of the present invention given their capacity to inhibit the prenylation of proteins and more particularly the enzymes PFTase and / or GGTase are also useful for the prevention of cancers (cf. GJ Kelloff et al., Cancer Epidemiol. Bio arkers & Prev. 1997; 6: 267-282).
  • Another aspect of the present invention comprises the use of the derivatives of general formula (I) as adjuvants in anti-cancer radiotherapy.
  • This use of the compounds of the present invention is based on their capacity to inhibit the prenylation of proteins, and more particularly the prenylation of Ras proteins which play an important role in resistance to radiation (MD Sklar, Science 1988; 239: 645-647 ; Samid D. et al., Radiation Res. 1991; 126: 244-250, AC Miller, Int. J. Cancer. 1993; 53: 302-307).
  • the present invention also relates to the use of the compounds of general formula (I) for both curative and preventive treatment of disorders related to farnesylation and to geranylgeranylation of proteins.
  • the present invention also relates to the use of the compounds of general formula (I) for treating or preventing diseases or pathological situations in which Ras plays a mediating role such as, for example, restenosis following coronary angioplasty or atherosclerosis. Also to be considered as part of the invention, the use of the compounds of general formula (I) for the treatment or prevention of diseases or pathological situations for which the inhibition of PFTase or GGTase represents a therapeutic benefit , such as certain viral infections such as infections caused by the hepatic delta virus.
  • compositions containing, as active ingredient, a compound of general formula (I) optionally combined with one or more therapeutic agents, such as for example anticancer agents such as for example cytotoxic anticancer drugs such as navelbine, vinflunine, taxol, taxotere, 5-fluorouracil, methotrexate, doxorabicin, camptothecin, etoposide, cis-platinum or BCNU, and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • anticancer agents such as for example cytotoxic anticancer drugs such as navelbine, vinflunine, taxol, taxotere, 5-fluorouracil, methotrexate, doxorabicin, camptothecin, etoposide, cis-platinum or BCNU, and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • compositions can, for example, take the form of solid, liquid, emulsion, lotion or cream compositions.
  • solid compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • compositions for oral administration there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other suitable organic solvents.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers.
  • Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa bean, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 0.001 g and 1 g, preferably between 0.005 g and 0.25 g, per day preferably orally for an adult with unit doses ranging from 0.1 mg to 500 mg of active substance, preferably from 1 mg to 50 mg.
  • the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
  • the following examples illustrate the invention without, however, limiting its scope.
  • Triethylsilane is then added until the intense yellow color has completely disappeared.
  • the resulting solution is co-evaporated with toluene and the solid residue obtained is filtered or triturated with Et 2 0 to remove the residual triphenylmethane.
  • the product obtained is purified by preparative reverse phase HPLC on a C-18 column under the following conditions: 220 nM, UV detector, flow rate 50 mi / m, gradient of 10% acetonitrile and 90% water (0.1% TFA) at 70% acetonitrile (0.1% TFA) (0.1% TFA) in 40 minutes.
  • the derivative 2A (16 g; 75 mmol) is dissolved in pyridine (83 mL) and water (152 mL). The medium is brought to a temperature of approximately 100 ° C. and then the portion by portion addition of KMnO (83.0 g; 0.52 mol) is carried out. The resulting black solution is heated at reflux for another 2 hours then filtered hot on Celite *. The cake filtration is washed with hot water (70 ° C). The filtrate is washed with ethyl acetate (250 ml) then the aqueous phase is diluted in dichloromethane (500 ml) and brought to a pH of approximately 2 with 1 ⁇ C1 6N.
  • This compound is synthesized from intermediate 2E according to a procedure analogous to Example ID except that the benzenesulfonyl chloride is replaced by the mesyl chloride.
  • the compound obtained is used directly in the following reaction after having carried out the usual treatments.
  • This compound was prepared by following the sequence of reactions described for the example
  • This compound is prepared from derivative 26A using the procedure described in Example ID.
  • the residue is purified by "flash” chromatography on a silica column with a CH 2 Cl 2 / MeOH / NH4 ⁇ H mixture in the proportions 90/9/1 to yield the expected product (163 mg).
  • Example 54 The compounds of Examples 54 to 59 are obtained according to the procedure described below.
  • phenyl boronic acid is replaced by 4-trifluorophenylboronic acid and in the cases of Examples 58 and 59, L-methione is replaced by L-leucine.
  • the resin After washing (2 x DMF, 2 x CH CI_, 2 x MeOH, 2 x CH 2 CI 2 ; 3 ml each), the resin is sulfonylated with sulfonyl chloride corresponding in pyridine for 10 hours. After washing (2 x DMF, 2 x CH 2 C1 2 , 2 x MeOH, 2 x CH 2 CI 2 , 3 ml each), the resin is cleaved with a solution of TFA / CH 2 CI 2 / Et 3 SiH (2 ml) for 2 h 30 then washed with 4 x 2 ml of CH 2 C1 2 .
  • the resulting solid compounds are lyophilized (1/1 H 2 0 / CH;, N; 1 ml) to yield the expected compounds with a HPLC purity between 75 and 95% and whose structural conformity is confirmed by mass spectrometry (presence of the peak (M + H) +).
  • Examples 68 to 254 illustrate the method described above without, however, limiting its scope.
  • compositions according to the invention illustrate compositions according to the invention.
  • active component designates one or more (generally one) of the compounds of formula (I) according to the present invention.
  • They can be prepared by direct compression or by passing through wet granulation.
  • the direct compression procedure is preferred, but it may not be suitable in all cases depending on the doses and the physical properties of the active component.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m side, it is mixed with the excipients and it is compressed using 6.0 mm punches. Tablets with other mechanical strengths can be prepared by changing the compression weight and using appropriate punches.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m and is mixed with the lactose, starch and pregelatinized starch.
  • the mixed powders are moistened with purified water, they are granulated, dried, sieved and mixed with magnesium stearate.
  • the lubricated granules are put into tablets as for the formulas by direct compression.
  • a coating film can be applied to the tablets using suitable film-forming materials, for example methylcellulose or hydroxy-propyl-methyl-cellulose, according to conventional techniques. Sugar tablets can also be coated.
  • the starch used is a form of directly compressible starch from the company Colorcon Ltd., Orpington, Kent, United Kingdom.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m and is mixed with the other substances.
  • the mixture is introduced into No. 2 hard gelatin capsules on an appropriate filling machine.
  • Other dosage units can be prepared by changing the filling weight and, if necessary, changing the size of the capsule.
  • Witepsol H15 ® is a brand marketed by Adeps Solidus of the
  • a suspension of the active component in Witepsol H15 ® is prepared and introduced into a suitable machine with suppository molds of 1 g.
  • Sodium chloride can be added to adjust the tone of the solution and adjust the pH to maximum stability and / or to facilitate the dissolution of the active component by means of a dilute acid or alkali or by adding buffer salts. appropriate.
  • the solution is prepared, clarified and introduced into ampoules of appropriate size which are sealed by melting the vene.
  • the liquid for injection can also be sterilized by heating in an autoclave according to one of the acceptable cycles.
  • the solution can also be sterilized by filtration and introduced into a sterile ampoule under aseptic conditions.
  • the solution can be introduced into the ampoules in a gaseous atmosphere.
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and made into fine particles before mixing with lactose for tablets in a high energy mixer.
  • the powder mixture is introduced into No. 3 hard gelatin capsules on an appropriate encapsulating machine.
  • the contents of the cartridges are administered using a powder inhaler.
  • Pressure aerosol with metering valve mg / dose for 1 can of micronized active ingredient 0.500 120 mg oleic acid Codex 0.050 12 mg trichlorofluoromethane for pharmaceutical use 22.25 5.34 g dichlorodifluoromethane for pharmaceutical use 60.90 14.62 g
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and put into the state of fine particles.
  • the oleic acid is mixed with the trichlorofluoromethane at a temperature of 10-15 ° C and the micronized drug is introduced into the solution using a mixer with a high shearing effect.
  • the suspension is introduced in measured quantity into aluminum aerosol cans on which are fixed appropriate metering valves delivering a dose of 85 mg of the suspension; dichlorodifluoromethane is introduced into the boxes by injection through the valves.
  • the derivatives of the present invention are inhibitors of protein prenylation and more particularly of farnesylation of Ras proteins such as show inhibition studies of protein farnesyl transferase and geranylgeranyl protein transferase.
  • Farnesyl Transferase causes a change in the emission spectrum of the dansyl group, and in particular an increase in emission at 505 nm when the molecule is excited at 340 nm. Measured with a spectrofluorometer, this emission is proportional to the activity of the enzyme (Pompliano et al., J. A. Chem. Soc. 1992; 1 14: 7945-7946).
  • Reaction buffer 55 mM TRIS / HCI Ph 7.5; 5.5 mM DTT; 5.5 mM MgCl 2 ; 1 10 ⁇ M ZnCl 2 , 0.22% N- octyl- ⁇ -D-glucopyrannoside.
  • FPP Farraceyl pyrophosphate
  • the Faresyl Transferase Protein is partially purified from beef brain by ion exchange chromatography on Q-sepharose, supplied by the company
  • reaction mixture containing 2.2 ⁇ M of FPP is prepared on ice and
  • GGTase is partially purified from beef brain by ion exchange chromatography on Q-sepharose supplied by the company Pharmacia and then elution at 0.23 and 0.4 M NaCl according to the protocol described by Moores et al. , J. Biol.
  • reaction mixture containing 220 nM of 3 H-GGPP, 0.5 ⁇ M of Rho-GST with or without 5 ⁇ l of GGTase per test, is prepared on ice.
  • reaction mixture 45 ⁇ l of reaction mixture are mixed with 5 ⁇ l of a compound of the invention concentrated ten times or with 5 ⁇ l of solvent. The whole is incubated 45 min at 37 ° C. A 45 ⁇ l aliquot is placed on a numbered P81 phosphocellulose filter, washed in a mixture of 95% ethanol and 75 mM phosphoric acid in the proportions 1/1 by volume. The aiiquot is counted by scintillation. The tests are carried out in duplicate.
  • Example 15 of the present invention inhibits 50% of the activity of the GGTase l0- to 7 M.
  • the derivatives of the present invention are inhibitors of the enzymes which catalyze the prenylation of proteins and more particularly of the enzymes PFTase and GGTase. They are distinguished from the closest derivatives of the prior art, not only by their original chemical structure but also by their biological activity and more particularly by their effectiveness in inhibiting prenylation enzymes such as PFTase.

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Abstract

La présente invention concerne une nouvelle classe d'inhibiteurs de prénylation des protéines, plus particulièrement des inhibiteurs de PFTase et GGTase, correspondant à la formule (I). La présente invention a également pour objet le procédé de préparation de ces composés, ainsi que les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments, notamment pour le traitement ou la prévention des cancers, de la resténose et de l'athérosclérose.

Description

Nouvelles sulfonamides dérivées d'anilines substituées utiles comme médicaments
La présente invention a pour objet de nouvelles sulfonamides déπvées d'anilines substituées, leur procède de fabrication, les compositions pliai maceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments
Les oncogenes Ras sont les oncogenes les plus fréquemment rencontrés dans les tumeurs humaines et jouent vraisemblablement un rôle important dans la prolifération de ces tumeurs En particulier, il a été montré que les oncogenes Ras mutés sont présents dans 50 % des tumeurs du colon et dans plus de 90 % des cancers du pancréas (Barbacid, M Ann Rev Biochem 19S7 , 56 779-827 , Bos, J L Cancer Res 19S9 , 49 4682-4689) Les protéines Ras transformées qui sont des produits de ces oncogenes, sont donc impliquées dans les processus de prolifération et de différentiation de cellules cancéreuses En conséquence, bloquer la fonction des protéines Ras doit résulter en l'inhibition de la croissance des cellules tumorales qui dépendent de l'activation de Ras ou qui expπment des protéines Ras mutées (Perπn, D , Halazv S and Hill, B T J Enzyme Inhi 1996 , 1 1 77-95 Levy, R Presse ed 1995, 24 725-729 Sebolt-Leopold, J , S Emerging Drugs 1996 , 1 219-239 Hamilton, A D and Sebti, S M Drug News Perspect 1995 , S 138- 145 , Der, C J , Co\, A D , Sebti, S M and Hamilton, A D Anti-Cancer Drugs 1996, 7 165- 172 and Halazy , S et Coll Drugs of the Future, sous presse)
Les protéines Ras, pour être actives, doivent être associées à la membrane cellulaire Ce processus, qui dépend de modifications post-transcπptionnelles du produit des gènes Ras, implique notamment l'addition d'un groupe farnesyl sur un résidu cysteine du tetrapeptide C-terminal de la protéine Ras La farnesylation des protéines Ras dans laquelle le farnesylpyrophosphate intervient comme co-substrat, est catalysée par l'enzyme Proteine-Farnesyl-Transferase (PFTase) L'inhibition de la PFTase et donc de la farnesylation de la protéine Ras permet de contrôler la prolifération de cellules cancéreuses Ras-mutees Ceci a été démontre a l'aide d'inhibiteurs de PFTase tels que le BZA-5B (James, G L , Goldstein, J L , Browp, M S ét al Science 1993 , 260[51 16] 1937- 1942) ou le dériv e L-73 1 ,734 (Kohi, N E , Mosser, S D , DeSol s. S J et al Science 1993 , 260[5 1 16] 1934- 1937) au niveau αe la prolifération cellulaire mais également, plus récemment, au niveau de tumeurs greffées chez la souris (Kohi, N.E. ; Wilson, F.R ; Mosser, S D et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994 ; 91 : 9141-9145. Kohi, N.E. ; Orner, C.A , Conner, M W. et al. Nature îMed. 1995 ; 1 : 792-797). La farnesylation des protéines catalysée par l'enzyme PFTase n'est pas limitée aux protéines Ras et joue un rôle important dans la fonction d'autres protéines, impliquées elles-aussi dans la prolifération cellulaire, telles que par exemple la protéine Rho B ou encore la protéine tyrosine phosphatase PTPcaax (C.A. Cates et Coll., Cancer. Lett. 1997 ; 1 10 : 49-55). En conséquence, les inhibiteurs de PFTase trouvent leur utilité comme agents anticar.céreux, capables de contrôler la prolifération cellulaire au sein de tumeurs dans lesquelles la famésvlation de protéines joue un rôle déterminant.
Par ailleurs, il a également été démontré que l'inhibition de la géranylgéranylation de certaines protéines Ras qui est catalysée par l'enzyme géranylgéranyltransférase I pouvait également résulter en le contrôle de la fonction des protéines Ras et, dès lors, dans le contrôle de leur influence sur la différentiation et la prolifération cellulaire (Lerner, E.C. ; Hamilton, A.D. and Sebti, S. M Anti-Cancer Drug Design 1997 ; 12 : 229-238 ; Lemer, E C. ; Qian, Y. ; Hamilton, A.D. and Sebti, S. M. J. Biol. Chem. 1995 , 270 : 26770-26773 ; Yo oyama, K , Zimmerman, K , Scholten, J. and Gelb, M H J Biol. Chem. 1997 , 272 3944-3952 , Osman, H , Mazet, J L , Maume, G. and Maume, B.F. Biophys. Res Commun. 1997 , 23 1 • 789-792 , Zhang, F.L. ; Kirschmeier, P , Carr, D et al. J. Biol. Chem. 1997 ; 272 : 10232-10239) En conséquence, des composés capables d'inhiber la géranylgéranyltransférase sont également utilisés pour contrôler la prolifération cellulaire et, dès lors, comme agents anticancéreux
Le contrôle de la prenylation (farnesylation et/ou géranylgéranylation) des protéines Ras par des inhibiteurs de PFTase ou GGTase I trouve également une utilité dans le traitement d'infections virales telles que des infections dues au virus de l'hépatite delta (J.C. Otto et P J. Casey, J. Biol Chem 1996 , 271 4569-4572). Par ailleurs, le rôle joué par Ras dans le processus de prolifération cellulaire des cellules musculaires lisses à la suite d'une lésion vasculaire (Indolfi et Coll , Nature Med. 1995 ; 1(6) • 541 - 545) suggère que les inhibiteurs de prenylation de Ras sont potentiellement utiles pour le traitement ou la prévention de l'athérosclérose et de la restenose La présente invention a pour objet une nouvelle classe d'inhibtteurs de prenylation des protéines, et plus particulièrement d'inhibiteurs de PFTase et de GGTase, qui se distinguent de tous les dérivés les plus proches de l'art antérieur par leur structure chimique différente, dont l'originalité est essentiellement due a la présence d'une fonction sulfonamide judicieusement substituée qui, de façon inattendue, confère à ces molécules des propriétés biologiques remarquables, comme par exemple le potentiel d'inhiber la prenylation de protéines, comme les protéines Ras, au niveau enzymatique mais aussi au niveau cellulaire
La présente invention a pour objet des sulfonamides dérivées d'anilines substituées qui se distinguent sans ambiguïté des inhibiteurs de prenylation des protéines de l'art antérieur par leur structure chimique originale et par leur profil biologique
L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par
• les dérivés FTI-276, FTI-277 decπts comme inhibiteurs de PFTase (J Biol Chem 1995 , 270 . 26802-26806) , « les dérivés GGTI-286, GGTI-2S7 décrits comme inhibiteurs de GGTase (J Biol Chem 1995 , 270 : 26770-26773) ,
• la demande de brevet WO 96/30015 qui décru des αen es peptidomimétiques de type aminoalkylbenzamide ou aminobenzamide comme inhibiteurs de PFTase ,
• la demande de brevet WO 96/34851 qui décru des dérives de benzène, pyπdine, naphtalene ou benzophénone comme inhibiteurs de squalene synthase et de PFTase ,
• la demande de brevet WO 97/17070 qui décru des benzamides comme inhibiteurs de la protéine îsoprenyl et de la proteme-famesyl-transferase
La présente invention concerne des composes de formule générale (I)
Figure imgf000005_0001
dans laquelle X représente (CH2)n, CO, (CH2)nCO, CO(CH2)n, ou n représente un nombre entier compπs entre 1 et 5,
Ri représente un reste choisi parmi
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
dans lesquels,
Z représente CH ou N ,
Y représente O, S ou NR^,
RÔ représente un hydrogène, R'6 ou S02R'6,
R7, Rs et R's, identiques ou différents, représentent un hvdrogene, un reste alkyle linéaire ou ramifie comprenant de 1 a 6 atomes de carbone, un reste pnenyle, thienyle, benzyle ou phenethyle dans lesquels le noyau aromatique peut éventuellement être substitue par un reste alkyle linéaire ou ramifie comprenant de 1 a 6 atomes de carbone ou encore par Cl,
Br, F, CF., 0CHJ7 CN, N02 ,
R'β représente un reste alkyle linéaire ou ramifie comprenant de 1 a 6 atomes de carbone, un reste phenyle, thienyle, benzyle ou phenethyle dans lesquels le noyau aromatique peut éventuellement être substitue par un reste alkyle linéaire ou ramifie comprenant de 1 a 6 atomes de carϋone ou encore par Cl Br, F, CF3, OCH3, CN, N02 , R2 représente un reste alkyle linéaire ou ramifie, sature ou insaturé, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, un reste aryle, alkylaryle, héteroaryle ou alkylhéteroaryle, pouvant être diversement substitués par un ou plusieurs résidus choisis parmi R9, OH, OR9, SH, SR9, NHRoR , COR9, CONR9R10, COOR9, NHCOR9, CF3, NO2, CN, Cl, F, Br, OCF3 dans lesquels R9 et Rio, identiques ou différents, représentent un reste alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un reste aryle ou héteroaryle , R3, pouvant être en l'une ou l'autre des positions libres du cycle aromatique auquel il est attaché, représente H, Cl, CF3, Br, I, F, SiMe3, OH, SH, ORπ, SR π dans lesquels Ru représente un reste aryle ou héteoaryle , R, représente CH2CH2SCH3, CH2CH2S(O)CH , CH2CH2S02CH3, (CH2)mNHCOCH3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH(CH3)2, CH(CH,)(CH2CH3), (CH2)mCONH2, (CH2)mCONHCH3, (CH2)mCON e2, CH2CH2CH2CH3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH=CH2, CH2SH, CH2SCH3, CH2SCH2C6H5, CH2CH2SC6H5, CH2CH2S(2-thιényl) et m représente un nombre entier compris entre 1 et 4 , R5 représente un hydrogène ou une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un benzyle , leurs sels, hydrates et solvates physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique , dans les définitions qui précèdent, aryle représente un phenyle, naphtyle, tetrahydronaphtyle, indanyle, et héteroaryle représente un reste choisi parmi un furane, pyrrole, thiophene, thiazole, isothiazole, oxadiazole, imidazole, oxazole, isoxazole, pyπdine, pyπmidine, pyrazole, quinazohne, quinoline, quinoxa ne, tetrahydroquino ne, benzofurane, benzothiophene, indole, indoline, benzothiazole, benzothiadiazole, benzopyranne, benzoxazole, benzoïsoxazole, benzimidazole, chromane
Tous les stéréoisomères y compris tous les isomères optiques des composes de formule générale (I) font également partie de la présente invention ainsi que leur mélange sous forme racémique
En particulier, la présente invention comprend les deπves de formule générale (I) dans laquelle l'atome de carbone asymétnque ponant le substituant R4 est de configuration (R) Là présente invention comprend également les composes de formule générale (I) dans laquelle l'atome de carbone asymétrique portant le substituant Rj est de configuration (S)
La présente invention comprend également les mélanges racémiques des composés de formule générale (I) dans laquelle l'atome de carbone ponant le substituant R4 est asymétrique .
Les termes configuration (S) et (R) utilises ici sont définis par les règles IUPAC (Pure and Applied Chemistry, 45, 13-30, 1976)
Parmi les dérivés de formule générale (I) faisant partie de la présente invention, une classe de composés particulièrement appréciée correspond aux composes de formule générale (I), dans laquelle R3 représente un reste phenyle
Une autre classe de composés faisant partie de la présente invention elle-aussi particulièrement appréciée correspond aux composes de formule générale (I), dans laquelle Rt représente un reste pyridyle ou imidazolyle Une troisième classe de composés faisant partie de la présente invention et plus particulièrement appréciée correspond aux composes de formule générale (I), dans laquelle R. représente CH2CH2CH3, CH2CH2SCH , CH2CH:SO2CH3, CH2CH2CONH2 ou CH2CH2CON(CH3)2
Une quatrième classe de composés faisant partie de la présente invention et plus particulièrement appréciée correspond aux composes de formule générale (I), dans laquelle R représente CH CH(CH3)2 ou (CH2)3 CH3
Une cinquième classe de composés faisant partie de la présente invention et plus particulièrement appréciée correspond aux composes de formule générale (I), dans laquelle R5 représente un méthyle ou un isopropyle Une sixième classe de composés faisant partie de la présente invention et plus particulièrement appréciée correspond aux composes de formule générale (I), dans laquelle R, représente CH(NHR<;) CH2SH
Enfin, une septième classe de composés faisant partie de la présente invention et plus particulièrement appréciée correspond aux composes de formule générale (I), dans laquelle R5 est un hydrogène La présente invention concerne également le procédé de préparation des dérivés de formule générale (I) dans laquelle Ri, R2, X, R3 et R sont définis comme précédemment et R5 représente un reste alkyle ou benzyle. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule générale (II)
Figure imgf000009_0001
dans laquelle Ri, R2, X et R3 sont définis comme précédemment et L représente OH, Cl, imidazole, ou encore, le groupe C(=O)L représente la forme activée d'un acide carboxylique, qui est propice à la formation d'une a ide après réaction avec une aminé, avec une a iné ou le dérivé chlorhydrate d'une a iné de formule générale (III)
Figure imgf000009_0002
4 (m) dans laquelle R5 représente un reste alkyle ou benzyle et j est défini comme dans la formule générale (I).
La condensation de l'intermédiaire de formule générale (II) avec l'amide de formule générale (III) peut être réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour préparer une amide à partir d'une aminé et d'un acide carboxylique ou d'un dérivé de cet acide carboxylique.
C'est ainsi que, une méthode particulièrement appréciée de préparation de composés de formule générale (I) dans laquelle Ri, R2, X, R et R4 sont définis comme précédemment et R5 représente un reste alkyle ou benzyle, consiste à condenser un acide carboxylique de formule générale (II) avec une a iné de formule générale (III) en utilisant la l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide (EDC) et le 3-hydroxy- l,2,3-benzotriazin-4(3H)-one, en présence d'une aminé tertiaire telle que la diisopropyléthylamine, dans un solvant anhydre aprotique polaire tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre - 15°C et 40°C. ou encore, à titre d'exemple, en utilisant le benzotriazol- l -yloxy-tris(dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate en présence d'une aminé tertiaire (N-méthyl morpholine) dans un solvant polaire (DMF ou DMSO) à une température comprise entre - 10° et 35°C. Il est bien entendu que la condensation des intermédiaires (II) et (III) pour préparer les composés de formule générale (I) se fera dans les conditions appropriées qui, entre autre, peuvent mettre en oeuvre l'utilisation de groupes protecteurs adéquats au niveau des groupes fonctionnels des intermédiaires (II) ou (III). Lorsque l'on désire préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle le carbone asymétnque substitué par R. est de configuration (R), la condensation d'un acide carboxylique de formule générale (II) sera réalisée, selon les méthodes et techniques décrites précédemment, avec une aminé asymétrique de formule générale (III) de configuration (R). Il est bien entendu que, de la même façon, un composé de formule générale (I) dans laquelle ce même carbone asymétrique est de configuration (S) sera préparé, par les mêmes méthodes à partir d'un dérivé d'acide aminé de formule générale (III) dans laquelle le carbone asymétrique est de configuration (S).
Les acides carboxyliques aromatiques de formule générale (II) dans laquelle L représente OH et Ri, R2, X et R3 sont définis comme dans la formuie générale (I) sont préparés en 3 étapes à paπir des dérivés d'aniline de formule générale (IV)
Figure imgf000010_0001
dans laquelle R, et R5 sont définis comme précédemment selon la méthode déente dans le schéma suivant :
Figure imgf000011_0001
Les intermédiaires de formule générale (V), dans laquelle Ri, X, R3 et R5 sont décrits comme précédemment, sont obtenus par condensation d'une aniline substituée de formule générale (IV), avec un électrophile R X-L' dans laquelle Ri et X sont définis comme précédemment et L' représente un groupe panant tel que par exemple Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 ou OTosyle. Cette réaction sera réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple NaH, tBuOK, Cs2Cθ3, une arrune tertiaire, dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le DMSO à une température comprise entre - 20° et 80°C. Lorsque X représente CO ou (CH2)nCO, la synthèse des intermédiaires de formule générale (V) par condensation des dérivés d'aniline de formule (IV) avec Ri-X-L représente la formation d'une amide par condensation d'une aminé avec un dérivé d'acide carboxylique, L étant défini comme précédemment, les méthodes et techniques employées étant similaires à celles précédemment décrites pour ce type de transformation
Dans le cas particulier des intermédiaires de formule (II) dans laquelle X représente (CH2)n une méthode de préparation des intermédiaires de formule générale (V) consiste à réaliser une amination réductrice à l'aide d'un aldéhyde de formule R (CH2)n-ι-CHO, dans laquelle Ri est déféni comme précédemment, d'une aminé de formule générale (IV) et d'un agent réducteur tel que NaBPii, NaBH3CN, NaBH(θAc);, dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le MeOH, à un pH donné qui peut être contrôlé par l'addition d'un acide, comme l'acide acétique, à une température comprise entre - 20° et 80°C
La transformation des intermédiaires de formule générale (V) en sulfonamides de formule générale (II) est réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour préparer une sulfonamide à partir d'une aminé, telles que par exemple la condensation d'une aminé avec un chlorure de sulfonyle réalisée en présence d'une base organique ou inorganique, telle que par exemple NaH, tBuOK, Cs2Cθ3, une aminé tertiaire, dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le DMSO, le CH2C12 à une température comprise entre - 20° et 80°C.
Les intermédiaires de formule générale (II) peuvent également être préparés à partir des dérivés d'aniline de formule générale (IV) par une méthode alternative mettant en oeuvre tout d'abord la sulfonylation de l'aminé selon le schéma suivant :
Figure imgf000012_0001
Les sulfonamides intermédiaires de formule générale (VI) sont préparés par réaction d'une aniline de formule générale (IV) avec un chlorure de sulfonyle de formule R2S02C1 dans laquelle R2 est défini comme précédemment en présence d'une base telle qu'une aminé tertiaire. La condensation des sulfonamides (VI) intermédiaires ainsi formées avec un électrophile de formule L'-X-Ri dans laquelle L' représente un groupe partant et X est défini comme précédemment permet la préparation des intermédiaires de formule générale (II), en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple NaH, tBuOK, Cs2CO,.
Il est bien entendu que les deux méthodes de préparation des acides carboxyliques de formule générale (II), que ce soit par l'intermédiaire des anilines (V) ou des sulfonamides (VI) mettront en oeuvre, comme étape ultime, l'hydrolyse de la fonction ester des dérivés ainsi formés, hydrolyse qui sera réalisée en milieu acide ou en milieu basique, une méthode particulièrement appréciée mettant en oeuvre l'utilisation de LiOH dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le MeOH à une température comprise entre 0°C et 80°C.
Les composés de formule générale (I) peuvent également être préparés par condensation d'un intermédiaire de formule générale (VII)
Figure imgf000013_0001
dans laquelle R3, R et R5 sont définis comme précédemment, avec successivement deux électrophiles qui sont L'-X-Ri, et ClSO R2 dans lesquels X, R2 et Ri sont définis comme précédemment, et L' représente un groupe partant, comme Br, Cl, I, OMes, OTos, OTf ou un précurseur d'un groupe panant nécessitant une activation lors de la condensation, par les méthodes et techniques décrites ci-dessus pour la préparation de l'intermédiaire (II) à paπir de l'aniline de formule (IV).
L'ordre d'introduction des électrophiles, les conditions expérimentales, le choix de la nature des bases employées et de la nature de L' dépendront de la structure chimique de l'intermédiaire (VII) mais surtout de la nature de X et seront déterminés en conséquence. C'est ainsi que lorsque X représente CH2, une méthode particulièrement appréciée consiste tout d'abord à condenser l'aniline de formule générale (VII) avec un aldéhyde de formule RiCHO dans laquelle R! est défini comme précédemment, en présence d'un agent réducteur, par les techniques bien connues de l'homme de l'art, sous le nom d'amination réductrice, et qui mettent en oeuvre un agent réducteur tel que NaBHj, NaBH3CN ou encore NaBH(OAc)? dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le MeOH, le EtOH à une température compnse entre - 20° et 80CC.
Cette condensation sera suivie d'une sulfonylation mettant en oeuvre la réaction de l'intermédiaire ainsi formé avec un chlorure de sulfonyle de formule CISO2R2 dans laquelle R2 est défini comme précédemment, en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple NaH, tBuOK, CS2CO3, une aminé tertiaire, dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le DMSO, le CH2C12 à une température comprise entre - 20° et 80°C.
Les intermédiaires de formule générale (VII) sont obtenus en deux étapes à partir d'un dérivé de formule générale (VIII)
Figure imgf000014_0001
dans laquelle R3 est défini comme précédemment.
La préparation des intermédiaires de formule (VII) à partir des précurseurs de formule (VIII) met en oeuvre dans un premier temps la condensation de ce précurseur avec une aminé de formule (III), selon les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour préparer une amide par condensation d'un acide carboxylique avec une aminé et plus particulièrement celles qui ont été décrites précédemment pour la préparation des composés de formule (I) à partir des aminés (III) et des dérivés de formule (II). Cette condensation sera suivie de la réduction de la fonction nitro en aminé qui sera réalisée en utilisant l'hydrogénation catalytique selon les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour réduire un nitro aromatique en aniline. Une autre méthode qui sera utilisée de préférence met en oeuvre la réduction par les sels d'étain, comme SnCl2-2H O, et les sels ferriques, comme FeCK, dans un solvent de type EtOH ou AcOEt à une température comprise entre 0°C et 80°C. Les dérivés de formule générale (I) dans laquelle R5=H sont préparés par hydrolyse en milieu basique ou acide, selon les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour hydrolyser un ester en acide carboxylique, d'un dérivé de formule générale (I) dans laquelle R5 représente un reste alkyle ou benzyle, notamment par utilisation d'un hydroxyde de lithium, de potassium ou de sodium. Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention toutes les méthodes de préparation d'un composé de formule générale (I) à partir d'un autre dérivé de formule générale (I) dans laquelle au moins un des substituants Ri, R;, X, R3, Ri ou R5 est différent. C'est ainsi que, à titre d'exemple, un composé de formule générale (I) dans laquelle R3 représente Br peut être transformé en un composé de formule générale (I) dans laquelle R3 représente un reste aryle ou héteroaryle te! que défini précédemment, par réaction avec un acide boronique correspondant, comme aryl- B(OH)2 ou hétéroaryl-B(OH)2, en présence de palladium, selon une méthode bien connue de l'homme de l'art sous le nom de "couplage de Suzuki". De même, les dérivés de formule générale (I) dans laquelle R représente un reste aryle ou hétéroaryl substitué par un brome peuvent être transformés, selon la même méthode, en dérivés de formule générale (I) dans laquelle R2 représente un reste aryle ou héteroaryle substitué par un résidu aryle ou héteroaryle. A titre d'exemple complémentaire, les dérivés de formule (I), dans laquelle R^ représente un hydrogène peuvent être transformés en dérivés de formule générale (I) dans laquelle Rs représente SO2R'β après réaction avec un chlorure de sulfonyle de formule ClSO2R'6 en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple NaH, tBuOK, Cs2CO3. On comprendra que, dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I), il est nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation (introduction et déprotection) des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs appropriés seront donc introduits et enlevés lors de l'étape la plus appropriée pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment. Lorsque l'on désire isoler un composé à l'état de sel de formule générale (I) dans laquelle R5 représente un hydrogène, on peut y parvenir en traitant l'acide libre de formule générale (I) dans laquelle R5 = H par une base appropriée, de préférence en quantité équivalente.
De tels sels acceptables pour l'usage pharmaceutique comprennent les seis de cations comme le lithium, le sodium, ie potassium, le calcium, le magnésium, l'aJuminium, l'ammonium, les ammoniums quaternaires et les sels formés après réaction d'un acide carboxylique de formule générale (I) dans laquelle R5 = H avec une aminé organique non-toxique. Lorsque l'on désire isoler un composé à l'état de sel de formule générale (I) contenant au moins une fonction basique, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) dans laquelle existe au moins une fonction basique, par un acide approprié, de préférence en quantité équivalente. Parmi les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale
(I) sont inclus les sels obtenus par addition d'acides organiques ou inorganiques tels que les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, benzoates, acétates, naphtoates, p- toluènesulfonates, méthanesulfonates, sulphamates, ascorbates, tartrates, citrates, oxalates, maléates, salicylates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, glutaconates.
Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de diastéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative.
Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantionsélective ou par résolution.
La présente invention a pour objet l'utilisation des composés décrits précédemment en tant que substances thérapeutiquement actives. Les composés de la présente invention sont des inhibiteurs puissants de la prenylation des protéines, plus particulièrement de la farnesylation ou de la géranylgéranylation des oncoprotéines par leur capacité à inhiber la Protéine Famésyl Transférase et/ou la géranylgéranyl transférase.
Les composés de la présente invention sont utiles, seuls ou en association avec d'autres produits, pour le traitement des cancers en général et plus particulièrement de cancers tels que, par exemple, les carcinomes colorectaux, pulmonaires ou pancréatiques ou encore les leucémies myéloïdes.
Les composés de la présente invention, étant donné leur capacité à inhiber la prenylation des protéines et plus particulièrement les enzymes PFTase et/ou GGTase sont également utile pour la prévention des cancers (cf. G.J. Kelloff et Coll., Cancer Epidemiol. Bio arkers & Prev. 1997 ; 6 : 267-282).
Un autre aspect de la présente invention comprend l'utilisation des dérivés de formule générale (I) comme adjuvants en radiothérapie anti-cancéreuse. Cette utilisation des composés de la présente invention est basée sur leur capacité à inhiber la prenylation des protéines, et plus particulièrement la prenylation des protéines Ras qui jouent un rôle important dans la résistance aux radiations (M.D. Sklar, Science 1988 ; 239 : 645-647 ; Samid D. et Coll., Radiation Res. 1991 ; 126 : 244-250, A.C. Miller, Int. J. Cancer. 1993 ; 53 : 302-307).
La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule générale (I) pour le traitement tant curatif que préventif des désordres liés à la farnesylation et à la géranylgéranylation des protéines.
La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale (I) pour traiter ou prévenir des maladies ou situations pathologiques dans lesquelles Ras joue un rôle de médiateur tel que, par exemple, la resténose consécutive à l'angioplastie coronaire ou l'athérosclérose. Doit également être considérée comme faisant partie de l'invention, l'utilisation des composés de formule générale (I) pour le traitement ou la prévention des maladies ou situations pathologiques pour lesquelles l'inhibition de la PFTase ou de la GGTase représente un bénéfice thérapeutique, comme par exemple certaines infections virales telles que les infections dues au virus hépatique delta. Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention les compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif, un composé de formule générale (I) éventuellement associé à un ou plusieurs agents thérapeutiques, tels que par exemple des agents anticancéreux comme par exemple des anticancéreux cytotoxiques tels que la navelbine, la vinflunine, le taxol, la taxotére, le 5-fluorouracile, le méthotréxate, la doxorabicine, la camptothécine, l'étoposide, le cis-platine ou le BCNU, et un excipient phaπmaceutiquement acceptable.
Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, ia forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs phanmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyethyleneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beune de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g, de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g, par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0, 1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
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EXEMPLE 1
N-[3-phényl-4-[(L-méthionine)carbonyl]phén I]-N-[l H-imidazol-5-ylméthyl] benzènesuifonamide
EXEMPLE IA 2-phényl-4-nitrobenzoate de méthyle
Une solution de 2-chloro-4-nitrobenzoate de méthyle (50 g ; 0,23 mol), d'acide phénylboronique (3 1, 1 g ; 0,26 mmol), de sodium carbonate (2,0 M aqueux ; 140 mL) et du dichlorobis(triphénylphosphine) palladium (3,3 g : 4,6 mol) dans le dioxane (350 mL) est chauffée au reflux pendant 20 heures. Le milieu réactioπnel est ensuite dilué dans l'éther éthylique (500 mL) et l'acétate d'éthyle (500 mL), lavé avec de l'eau (2 x 200 mL) et une solution de chlorure de sodium (NaCl) saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO^), filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par cristallisation dans un mélange hexane/AcOEt (1/1 ) pour conduire à un solide blanc. Η RMN (400MHz, CDCI3) δ 8,25 (d, J = 2,3Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 1 1 ,9, 2.3Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 1 1 ,9Hz, 1H), 7,48-7,40 (m, 3H), 7,35-7,30 (m, 2H), 3,68 (s, 3H). EXEMPLE 1B 2-phényl-4-aminobenzoate de méthyle
Une solution du composé 1A ( 10 g ; 38,9 mmol), de palladium sur charbon (10 % ; 0,4 g) et du formate d'ammonium (12,3 g; 0, 19 mol) dans le méthanol ( 150 mL) est portée au reflux pendant 3 heures. Le solvant est ensuite évaporé puis le résidu est dissout dans un minimum d'AcOEt et purifié par une filtration sur silice (200 g; 75/25 Ether de Pétrole/AcOEt) pour conduire à un solide blanc (8,7 g ; 98 %). Η RMN (400MHz, CD3OD) δ 7,80 (d, J = 12,4Hz, 1H), 7,40-7,25 (m, 5H), 6,65 (dd, J = 12,4, 2,4Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,4Hz, 1H), 3,60 (s, 3H).
EXEMPLE 1C
4-[(lH-triphénylméthyiimidazol-4-ylméthyl)amino]-2-phényl-benzo te de méthyle
A une solution du composé 1B (3 g ; 13,2 mmol) dans le dichloroéthane (66 mL) est ajoutée la lH-triphénylméthylimidazol-4-carboxaldéhyde (4,4 g ; 13,2 mmol) (préparée selon Hunt, J.T. et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 353-358) et de l'acide acétique (4, 1 mL ; 79,2 mmol). Après avoir agité 15 minutes, NaBH(OAc)3 (3, 1 g ; 14,5 mmol) est additionné par portion puis le milieu résultant est agité pendant 3 heures à température ambiante. A ce moment, 0,2 eq d'aldéhyde et 0,2 eq de NaBH(0Ac) sont rajoutés pour terminer la réaction. Le milieu réactionnel est ensuite dilué dans AcOEt puis lavé avec une solution saturée de NaHCO3. La phase aqueuse est extraite deux fois avec AcOEt et les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de NaCl, séchées sur MgSO., filtrées et évaporées. Le résidu est purifié par chromatographie "éclair" sur silice pour conduire à une mousse blanche dont le spectre RMN conesDond à la structure attendue. EXEMPLE 1D N-(lH-triphénylπιét ylimidazol-4-ylιnéthyl)-N-[(3-phéιιyl-4-carboxy)phéιιyI] benzènesulfonamidc
Une solution du composé 1C (2 g ; 3,64 mmol) et de chlorure de benzènesulfonyle (835 mg ; 4,73 mmol) dans la pyridine (40 mL) est agitée pendant 6 heures à température ambiante. La pyridine est ensuite co-évaporée avec du toluène et le résidu dilué dans le dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution HCl IN puis une solution saturée de NaCl, séchée sur MgSOα, filtrée et évaporée. Le solide ainsi obtenu est engagé tel quel dans la réaction suivante.
Une solution du composé 1D (2 g) dans un mélange d'hydroxyde de lithium aqueux saturé (2,9 mL) et de méthanol (10 mL) est chauffée à 60°C pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est ensuite acidifié à pH environ égal à 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré puis extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution saturée de NaCl, séchée sur MgSO-i, filtrée et évaporée. Le produit brut est suffisamment pur pour être engagé dans la réaction suivante sans purification.
EXEMPLE 1 E N-(lH-triphénylméthylimidazol-4-ylméthyI)-
N-[3-phényl-4-[(L-méthionine éthyl ester)carbonyI]phényI] benzènesulfonamidc
Une solution du composé 1D (lg ; 1 ,5 mmol), EDC (284 mg ; 1 ,5 mmol), HOOBt (241 mg ; 1,48 mmol) dans le dichlorométhane (30 mL) est agitée pendant 1 heure puis une solution d'ester méthylique de la L-méthionine chlorhydratée (326 mg ; 1,6 mmol) dans la diisopropylamine (290 μl ; 1,6 mmol) et le dichlorométhane (20 mL) sont additionnés au milieu réactionnel. La réaction est laissée sous agitation pendant 16 heures puis diluée dans le dichlorométhane. La phase organique est lavée sucessivement avec HCl IN, une solution de NaHCO saturée et une solution de NaCl saturée puis séchée sur MgSO , filtrée et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice pour fournir le produit désiré (S00 mg ; 66 %). Η RMN (400MHz, CDClj) δ 7,67 (d, J = 8,6Hz, 1 H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,49-7,47 (m, 1 H), 7,37-7, 12 (m, 18H), 7,05-6,91 (m, 8H), 6,58 (s, 1H), 5,85 (d, J - 7,6Hz, 1H), 4,76 (AB, 2H), 4,66- 4,62 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2, 1 1-2,07 (m, 2H), 1 ,92 (s, 3H), 1 ,92- 1 ,83 (m, 1H), 1 ,70- 1,61 (m, 1H).
Préparation de N-[3-phényl-4-[(L-méthionine)carboιιylJphénylJ-N-[lH-iπιidazol-5- ylméthyl] benzènesulfonamide
A une solution du composé 1E (0,29 mmol) dans le THF (2 mL) est additionné du LiOH (1 M dans H20, 587 μl) et la solution résultante est agitée 3 heures à température ambiante. Le milieu est ensuite dilué dans CH2C12 puis acidifié à pH = 2 avec HCl IN puis la phase aqueuse est extraite trois fois avec un mélange CH2Cl2 Me0H (75/25). Les phases organiques réunies sont séchées sur MgSOj, filtrées et évaporées pour conduire à une mousse blanche (235 mg) suffisamment pure pour être engagée dans la réaction suivante. A une solution d'acide dans CH2CI2 (3 mL) est ajoutée goutte à goutte l'acide trifluoroacétique ( 1 ,5 mL) puis le milieu est agité 2 heures à température ambiante. Du triéthylsilane est ensuite additionné jusqu'à disparition complète de la coloration jaune intense. La solution résultante est co-évaporée avec du toluène et le résidu solide obtenu est filtré ou trituré avec Et20 pour éliminer le triphénylméthane résiduel. Le produit obtenu est purifié par HPLC préparative en phase inverse sur une colonne C-18 dans les conditions suivantes : 220 nM, détecteur UV, débit 50 mi/m, gradient de 10 % acétonitrile et 90 % eau (0, 1 % TFA) à 70 % acétonitrile (0, 1 % TFA) (0,1 % TFA) en 40 minutes. Les fractions d'une pureté > 98 % sont rassemblées et lyophilisées pour conduire au produit désiré, cto = - 32,4 (c = 0, 13, MeOH) , Η RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,80 (s, 1 H), 7,76-7,58 (m, 6H), 7,45 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,38- 7,25 (m, 6H), 7, 14 (dd, J = 8,2, 1 ,8Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1 ,8Hz, 1 H), 4,99 (AB, 2H), 4,46 (dd, J = 9,6, 4Hz, 1H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,08-1,97 (s + m, 5H), 1 ,78-1 ,75 (m, 1H) ; MS πv'e 565 (100, MIT), 239 (1 1,3), 207 (14,0), 1 15 (16,8).
Figure imgf000023_0001
EXEMPLE 2 N-[3-phényl-4-[(L-méthionine)carbonyl]-phényl]-N-[lH-imidazol-5-yiπιéthyl] méthylsulfonamide
EXEMPLE 2A 4-nitro-2-phényltoluènc
A une solution d'acétone (240 mL) et d'eau (210 mL) est additionnée l'acide phénylboronique (12,4 g ; 0,24 mol), le 2-bromo-4-nitrotcluène (21 ,0 g ; 0,24 mol), le carbonate de potassium (33,6 g ; 0,24 mol) et le palladium acétate (0,S7 g ; 3,9 mmol). L'addition de Pd(OAc)2 est exothermique. Le milieu noir résultant est chauffé au reflux pendant 10 heures puis filtré sur Célite*. Après décantation, la phase aqueuse est extraite deux fois avec de l'éther puis séchée sur MgSOα, filtrée et évaporée pour conduire à un solide jaunâtre. Ce dernier est lavé avec successivement avec 50 mL et 20 mL de méthanol pour fournir un solide beige (18,5 g ; 89 %). Η RMN (400MHz, CDC13) δ 8, 1 1-8,09 (m, 2H), 7,48-7,39 (m, 4H), 7,32-7,30 (m, 2H), 2,36 (s, 3H).
EXEMPLE 2B Acide 4-nitro-2-ben/.oïque
Le dérivé 2A ( 16 g ; 75 mmol) est mis en solution dans la pyridine (83 mL) et l'eau (152 mL). Le milieu est amené à une température d'environ 100°C puis on réalise l'addition portion par portion de KMnO (83,0 g ; 0,52 mol). La solution noire résultante est chauffée au reflux pendant encore 2 heures puis filtrée à chaud sur Célite*. Le gâteau de filtration est lavé avec de l'eau chaude (70°C). Le filtrat est lavé avec de l'acétate d'éthyle (250 mL) puis la phase aqueuse est diluée dans le dichlorométhane (500 mL) et amenée à un pH d'environ 2 avec de 1ΗC1 6N. La phase organique est séchée sur MgSO , filtrée et évaporée pour conduire à l'acide désiré ( 15,5 g ; 85 %). Η RMN (400MHz, CDC13) δ 8,26 (dd, J = 8,4, 2.2Hz, 1 H), 8, 19 (d, J = 2,2Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8,4Hz, 1 H), 7,45-7,38 (m, 5H).
EXEMPLE 2C 4-nitro-2-phéπylbenzoy!-(L)-méthionine méthyi ester
Ce composé est préparé à partir du composé 2B selon le même mode opératoire que dans l'exemple 1E. Il est purifié par lavage avec un minimum d'éthanol pour conduire à un solide blanc floconneux, le rendement est de 72 %. Η RMN (400MHz, CDCI3) δ 8,27-S,22 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,53-7,43 (m, 5H), 6,08 (d, J ≈ 7,6Hz, 1H), 4,67 (dd, J = 9,6, 4,0Hz, 1 H), 2,08- 1 ,91 (m, 6H), 1 ,S2- 1 ,73 (m, 1 H).
EXEMPLE 2D 4-amino-2-phénylbenzoyl-(L)-méthioπine méthyi ester
Le dérivé 2C ( 16 g ; 4 1 ,2 mmol) est dissout dans l'acétate d'éthyle (500 mL) et
SnCb. 2H2O (46,5 g ; 0,21 mmol) est ajouté d'un trait. Le milieu trouble résultant est chauffé au reflux pendant 2 heures puis dissout dans de la glace pilée et amenée à un pH d'environ 8 à l'aide d'une solution saturée de NaHCO3. La phase aqueuse est extraite deux fois avec 250 mL d 'AcOEt puis séchée sur MgSOα, filtrée et évaporée pour fournir une mousse blanchâtre. Cette mousse est dissoute dans CH2C1: puis traitée par une solution d'HCl dans l'éther. Il se forme un gel qui est filtré sous vide puis séché à 403C pendant 12 heures pour donner un solide beige ( 1 5,6 g ; 96 %). α.o = - 40,7 (c = 0,58, MeOH). 'H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (d, J = 7,6Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,43-7, 14 (m, 6H), 4,39-4,33 (m, 1 H), 3,63 (s, 3H), 2,28-2, 14 (m, 2H), 1 ,99 (s, 3H), 1 ,88- 1 ,75 (m, 2H). EXEMPLE 2E
4-[(lH-triphénylméthyIimidazol-4-ylrnétlιyl)amino]-2-phéιιyIbenzoyI-
(L)-mέthioninc méthyi ester
Ce composé est préparé à partir du composé 2D selon le même mode opératoire que dans l'exemple 1C. Une purification par chromatographie "éclair" sur silice en utilisant CH2Cl2/Acétone dans les proportions 80/20 permet d'obtenir une mousse beige (74 %). Η RMN (400MHz, CDCI3) δ 7,67 (d, J = 8,6Hz, I H), 7,42-7,28 (m, 15H), 7, 12-7,09 (m, 6H), 6,73 (s, IH), 6,62 (dd, J - S,2, 2,0Hz, I H), 6,47 (d, J = 2,0Hz, I H), 5,68 (d, J = 7,6Hz, IH), 4,64-4,60 (m, IH), 4,26 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2, 1 1-2,07 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1 ,92-1 ,83 (m, IH), 1,70-1 ,61 (m, I H).
EXEMPLE 2F N-[3-phényl-4-[(L-méthionine méthyi ester)carbonyl]phénylJ N-[lH-triphénylméthyl-imidazol-4-ylméthyl]méthylsulfonamide
Ce composé est synthétisé à partir de l'intermédiaire 2E selon un mode opératoire analogue à l'exemple ID excepté que le chlorure de benzénesulfonyle est remplacé par le chlorure de mésyle. Le composé obtenu est engagé directement dans la réaction suivante après avoir réalisé les traitements habituels.
N-[3-phényI-4-[(L-méthionine)carbonyI]-phénvi]-N-[l H-imidazol-5-ylméthyI] méthylsulfonamidc
Ce composé est obtenu à partir de l'intermédiaire 2F selon la méthode utilisée dans l'exemple 1.
Η RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,81 (s, IH), 7,56 (d, J = 8,08Hz, I H), 7,51 -7,47 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 6H), 5, 10 (AB, 2H), 4,49 (dd, J - 9,6, 4,0Hz, I H), 3,08 (s, 3H), 2,20- 2, 13 (m, IH), 2,08-1 ,97 (s + m, 5H), 1,78-1,75 (m, IH) ; MS mit 503 (100, MH*), 354 (7,2), 274 (6,9), 206 (6,8). Les composés qui suivent ont été synthétisés soit en utilisant la suite de réaction décrite dans l'exemple 1 soit celle décrite pour l'exemple 2.
Figure imgf000026_0001
EXEMPLE 3 -[3-phényl-4-[(L-πιéthionine)carbonyI]phénylJ-N-[l H-imidazoI-5-ylméthyl]- benzylsulfonamide
αD = - 15,9 (c = 0, 1 1 , MeOH) ; Η RMN (400MHz, CD3OD) δ S, 17 (s, 1 H), 7,51 (d, J = S,2Hz, IH), 7,4S-7,35 (m, 12H), 7,23 (d, J = l ,SHz, I H), 4,97 (AB, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,49 (dd, J - 9,6, 4Hz, IH), 2,20-2, 13 (m, IH), 2.0S- 1.97 (s + m, 5H), 1,78-1 ,75 (m, IH) ; MS m/e 579 (100, MH'), 2S8 ( 14,6), 258 (17,4), 165 ( 16,8).
Figure imgf000026_0002
EXEMPLE 4 N-[3-phényl-4-[(L-méthionine)carbonyI]phényI]-N-[ l H-imidazol-5-ylméthyl]-(Z)- styrènesulfonamidc
'H RiMN (400N£Hz, CD3OD) δ 8,80 (s, IH), 7,62 (d, J = S,2Hz, IH), 7,51-7,25 (m, 15H), 5,08 (AB, 2H), 4,46 (dd, J = 9,6, 4,0Hz, IH), 2,20-2, 13 (m, IH), 2,08-1,97 (s + m, 5H), 1,78-1 ,75 (m, IH) ; MS m/e 591 (100, MH*), 442 (23,4), 362 (10,7).
Figure imgf000027_0001
EXEMPLE 5
N-[3-phén\i-4-[(L-méthionine)carbonyl]phényl]-N-[lH-imidazol-5-ylméthyl]
4-fiuorobeπzènesulfonamide
αD = - 3 1,6 (c = 0, 14, MeOH) ; Η RMN (400MHz, CD;,OD) δ S, 65 (s, I H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,2Hz, IH), 7,38-7,30 (m, 9H), 7, 16 (dd, J = 8,2, 1,6Hz, IH), 4,98 (AB, 2H), 4,47 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, IH), 2,20-2, 13 (m, IH), 2,08- 1,97 (s + m, 5H), 1,78- 1 ,75 (m, HT) ; MS m/e 583 (100, MH*), 354 ( 14,4), 267 (6, 1), 207 (10,7), 1 15 (5,4).
Figure imgf000027_0002
EXEMPLE 6 ιN'-[3-phényl-4-[(L-ιnéthioιιine)carbonyl]phényI]-N-[lH-imidazol-5-ylméthyI|-
4-chIorobenzènesuIfonamidc
'H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,57 (s, IH), 7,65 (A2B2, 4H), 7,46 (d, J = 8,2Hz, IH), 7,38-7,34 (m, 3H), 7,30-7,26 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 8,2, 2,0Hz, I H), 7,08 (d, J = 2,0Hz, IH), 4,98 (AB, 2H), 4,46 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, IH), 2,20-2, 13 (m, IH), 2,08-1 ,97 (s + m, 5H), 1,78-1 ,75 (m,. H) ; MS m/e 599 (31.5, M), 251 (33,0), 235 (100), 207 (84, 1), 1 14 (73,3).
Figure imgf000028_0001
EXEMPLE 7 N-[3-phéπ l-4-[(L-méthionine)carbonyi]phényl]-.\-f lH-imidazol-5-yIméthyl|-
4-bromobenzèπesulfonamidc
αD = - 29.5 (c = 0.20, MeOH) ; Η RMN" (400MHz, CD3OD) δ S, 78 (m, IH), 7,80 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7.47 (d. J = 8,2Hz, IH), 7,40-7,25 (m, 6H), 7, 17 (dd, J = 7,4, 1,4Hz, IH), 7,07 (se, I H). 5.03 (AB, 2H), 4,47 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, I H), 2,20-2, 13 (m, IH), 2,08- 1 ,97 (s + m, H). 1 ,78- 1 ,75 (m, I H) ; MS m/e 645 (100), 644 (25, MH*), 267 (65,9), 107 (46,3).
Figure imgf000029_0001
EXEMPLE 8 N-[3-phényl-4-[(L-méthionine)carbonyl]phényI]-N-[ l H-irnidazol-5-ylméthyl]-
2-bromobenzènesuIfonamide
'H RMN (400MHz, CD OD) δ 8,71 (s, IH), 8,05 (dd, J = 7,0, 1 ,6Hz, 0.33H), 7,92 (dd, J = 7,0, 1 ,6Hz, 0,76H), 7,87 (d, J = 7,0Hz, 0.76H), 7,65 (d, J - 7,0Hz, 0.33H), 7,51- 7,42 (m, 3H), 7,37-7,34 (m, 4H), 7,30-7, 10 (m, 4H), 5,29 (AB, 2H), 4,47 (dd, J = 9,2, 4,0H IH), 2,20-2, 13 (m, IH), 2,08- 1,97 (s + m, 5 H), 1.7S- I .75 (m, I H).
Figure imgf000029_0002
EXEMPLE 9 N-[3-phényl-4-[(L-méthionine)carbonyI]phényl]-N-[ l H-imidazol-5-ylméthylj-
4-méthoxybenzènesuIfonaπιide
αo = - 33,0 (c = 0T22, MeOH) ; Η RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,74 (s, IH), 7,67 (d, J - 8.8Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,2Hz, IH), 7,37-7,24 (m, 6H), 7, 15 (d, J - 7,8Hz, I H), 7,13 2S
(d, J = S,8Hz, 2H), 7,09 (se, IH), 4,95 (AB, 2H), 3,89, (s, 3H), 4,47 (dd, J - 92, 4,0Hz, IH), 2,20-2,13 (m, IH), 2,08-1,97 + m, 5H), 1,78-1,75 (m, IH) ; MS m/e 595 (100, MH"), 235 (17,1), 207 (26,6), 115 (5,2).
Figure imgf000030_0001
EXEMPLE 10 ιN-[3-phényl-4-[(L-méthionine)carbonyl]phényI] -[lH-imidazol-5-ylmέthylj-
4-cyanobenzènesuIfonamide αD = - 35,1 (c = 0,17, MeOH) ; !H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,83 (s, IH), S,00 (AB, 2H), 7,83 (AB, 2H), 7,47 (d, J = 8,2Hz, IH), 7.40-7.S5 (m, 6H), 7,17 (dd. J ≈ 8,2, 2,0Hz, 1 H), 7, 15 (d, J = 2,0Hz, 1 H), 5,06 (AB, 2H), 4,47 (dd. J = 9,2, 4,0Hz.1 H), 2,20- 2,13 (m, IH), 2,08-1,97 (s + m, H), I,7S-1,75 (m, IH) , MS m/e 590 (100, MH"), 441 (5,6), 361 (4,5).
Figure imgf000030_0002
EXEMPLE 11
N-[3-phényI-4-[(L-πιéthionine)carbonyI]phénylj-ι\-[lH-iuιidazoI-5-ylméthyI]-
4-trifluorométhylbenzènesulfonaιπidc
αD = - 20,2 (c = 0,24, MeOH) ; Η RMN (400MHz, CD3OD) δ S,58 (s, IH), 7,94 (d, J = 8,4Hz 2H), 7,87 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,47 (d, J = S,2Hz, IH), 7,38-7,34 (m, 3 H), 7,27- 7,24 (m, 3H), 7,18 (dd, J = 8,2, 2,1Hz, IH), 7,03 (d, J = 2,1Hz, IH), 5,01 (AB, 2H), 4,47 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, IH), 2,20-2,13 (m, IH), 2.0S-1.97 (s + m, 5H), 1,78-1,75 (m, IH) ; MS m/e 633 (100, MH*), 235 (45,2), 207 (43,2)
Figure imgf000031_0001
EXEMPLE 12 N-[3-phényl-4-[(L-méthionine)carbonyl]phényIl-i\-[lH-imidazol-5-yiméthyl]-
4-tert-butvlbenzènesulfonamidc
αD = - 37,8 (0,13, MeOH) ; Η RMN (400MHz, CD:,OD) δ S,80 (s, IH), 7,65 (d, J = 8,4Hz IH), 7,58 (d, J = 8,4Hz, IH).7,48-7,45 (m, 2H), 7,36-7,20 (m, 8H), 6,91 (d, J = 2,1Hz. IH), 5,01 (AB, 2H), 4,48 (dd J = 9,2, 4,0Hz, IH), 2,20-2,13 (m, IH), 2,08-1,97 (s + m.5H), 1,78-1,75 (m, IH), 1,35 (s, 9H) ; MS me 621 (100, MH+), 392 (17,2), 267 (16,3), 143(15,5), 115(13,6).
Figure imgf000032_0001
EXEMPLE 13 N-[3-phényl-4-[(L-méthionine)carbonylJphényl)-N-[lH-imidazol-5-yIméthyl]- 4-nitrobenzèπesulfonamide
αD= - 35,8 (c = 0,157, MeOH) ; Η RMN (400MHz, CD:,OD) δ 8,83 (s, IH), 8,46 (AB, 2H), 7,91 (AB, 2H), 7,47 (d, J = 8,2Hz, IH), 7,41-7.35 (m, 4H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 8,2, 2,0Hz, IH), 7,13 (d, J = 2,0Hz, IH), 5,05 (AB, 2H), 4,47 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, IH), 2,20-2,13 (m, IH), 2,08-1,97 (s + m, 5H), 1,78-1,75 (m, IH), 1.35 (s, 9H) ; MS m/e 610 (100, MH*), 381 (4,1), 181 (3,4).
Figure imgf000032_0002
EXEMPLE 14 N-[3-phényI-4-[(L-méthioniπe)carbonyI]phéπyI]-N-[lH-imidazol-5-ylméthyl]-
2-méthylbenzènesulfonamide
'H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,80 (s, IH), 7,86 (d, J = 7,9Hz, 0,5H), 7,54 (d, J = 7,9Hz, 1,5H), 7,48-7,10 (m, 10H), 7,03 (sel, IH), 5,10 (s, IH), 5,06 (s, IH), 4,47 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, IH), 2,40 (s, 3H), 2,20-2,13 (m, IH), 2.0S-1.97 (s + m, 5H), 1,78-1,75 (m, IH) ; MS m/e 579 (100, MH+), 499 (14,0), 430 (21,4), 350 (44,08).
Figure imgf000033_0001
EXEMPLE 15 N-[3-phényl-4-[(L-méthionine)carbonyl]phényl]- -[lH-imidazol-5-yhnéthyI]-
2-naphtalènesuIfon mide
αD = - 37,3 (0,104, MeOH) ; Η RMN (400MHz, CD..OD) δ 8,83 (s, IH), 8,33 (s, IH), 8,10 (d, J - 8,6Hz, IH), 8,03 (d, J = 8,6Hz, IH), 7,77-7,65 (m, 2H), 7,44 (d, J ≈ S,2Hz, IH), 7,34 (s, IH), 7,28-7,12 (m, 8H), 7,00 (s, IH), 5,04 (AB, 2H), 4,47 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, IH), 2,20-2,13 (m, IH), 2,08-1,97 (s + m, 5H), 1.7S-1.75 (m, IH) : MS m/e 615 (100, MH*), 386 (7,7), 267 (11,5), 207 (15,2), 115 (1 l.S)
Figure imgf000033_0002
EXEMPLE 16 N-[3-phényl-4-[(L-métlιionine)carbonyl]phényI]-N-[lH-iπιidazol-5-ylmcthyI|-
1-napiιtalènesulfouanιidc
αD=- 21,8 (0,114, MeOH) ; lH RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,81 (s, IH), 8,34 (d, J = 8,6Hz, IH), 8,24 (t, J = 7,7Hz, 2H), 8,02 (d, J = 7,7Hz, IH), 7,58-7,51 (m, 3H), 7,41 (d, J = S,2Hz, IH), 7,30-7,25 (m, 4H), 7,18 (dd, J = 8,2, 2,0Hz, IH), 7,10-7,07 (m, 2H), 6,90 (d, J = 2,0Hz, IH), 5,04 (s, 2H), 4,47 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, IH), 2,20-2,13 (m, IH), 2,08-1,97 (s + m, 5H), 1,78-1,75 (m, IH).
Figure imgf000034_0001
EXEMPLE 17 N-[3-phéπvl-4-[(L-méthioniπe)carbonyl]phényl]-N-[lH-imidazol-5-ylméthylj-
2-thiophènesuIfonamide
D = - 28, 1 (0, 128, MeOH) ; Η RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,75 (s, IH), 7,92 (dd, J = 5,0, 1,1Hz, IH), 7,54 (dd, J = 3,8, 1,1Hz, IH), 7,42 (d, J = 8,2Hz, IH), 7,38-7,28 (m, 5H), 7.24 (dd, J = 5,0, 3,8Hz, IH), 7,20 (dd, J = S, 2, 2,0Hz, IH), 7,13 (d, J = 2,0Hz, IH), 5,01 (s, 2H), 4,47 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, IH), 2,20-2,13 (m, IH), 2,08-1,97 (s m, 5H), 1,78-1,75 (m, IH) ; MS me 571 (100, MH*), 422 (5,8), 342 (8,0)
Figure imgf000035_0001
EXEMPLE 18 N-[3-phényI-4-[(L-méthionine)carbonyl]phényl]-N-[lH-imidazol-5-yiméthyl]-
3-thiophènesulfonamide
α = - 23,5 (0,110, MeOH) ; Η RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,79 (s, IH), 8,04 (d, J = 1,8Hz, IH), 7,71-7,69 (m, IH), 7,47 (d, J = 8,2Hz, 1 H), 7,38-7,30 (m, 6H), 7,22 (d, J = 3,4Hz, IH), 7,18 (dd, J = 8,2, 2,0Hz, IH), 7,10 (d, J = 2,0Hz, IH), 5.00 (AB, 2H), 4,47 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, IH), 2,20-2,13 (m, IH), 2,08-1.97 (s + m, 5H).1,78-1,75 (m, IH) ; MS m/e 571 (100, MH*), 251 (13,9), 115(15,9).
Figure imgf000035_0002
EXEMPLE 19 N-[3-phényl-4-[(L-méthioπine)carbonyl]plιényl]-N-[l H-imidazol-5-ylméthyl]-
5-chloro-2-thiophèncsulfonamidc
'H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,81 (s, IH), 7,50 (d, J = 8,2Hz, IH), 7,40-7,33 (m, 7H), 7,24 (dd, J = 8,2, 2,0Hz, IH), 7,21-7,19 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,47 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, IH), 2,20-2, 13 (m, I H), 2,08-1,97 (s + m, 5H), 1 ,78-1,75 (m, IH).
Figure imgf000036_0001
EXEMPLE 20
N-[3-phényl-4-[(L-méthionine)carbonyl]phényl]-N-[ l H-imidazol-5-ylméthyl]-
5-brorno-2-thiophènesulfoπamide
αD = - 32,3 (c = 0,3, MeOH) ; Η RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,81 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,2Hz, IH), 7,39-7,32 (m, 8H). 7,25 (d, J = 8,2Hz, IH), 7, 17 (s, I H), 5,02 (AB, 2H), 4.47 (dd, J = 9,2. 4,0Hz, IH), 2,20-2, 13 (m, IH), 2,08- 1 ,97 (s + m, 5H), 1 ,78-1 ,75 (m, IH) ; MS m''e 651 (100, MH*), 650 (42,3, MH*), 207 (15,7), 177 (42,6), 1 15 (19,2).
Figure imgf000036_0002
3:>
EXEMPLE 21 N-[3-phéuyl-4-[(L-méthioniπe)carronyl]phényl]-N-[lH-iπιidazol-5-ylnιéthylJ- l-méthyl-4-imidazolesulfonamide
Η RMN (400MHz, CD:,OD) δ 8,83 (s, IH), 7,88 (s, IH).7,53 (s, IH), 7,41 (d, J = S,2Hz, IH), 7,39-7,30 (m, 6H), 7,18 (dd, J = 8,2, 2,0Hz, IH), 7,14 (d, J = 2,0Hz, IH), 5,14 (s, 2H), 4,46 (dd, J = 9,2, 4.0Hz, IH), 3,76 (s, 3H), 2,20-2,13 (m, IH), 2,08-1,97 (s + m, 5H), 1,78-1,75 (m, IH) ; MS m/e 569 (100, MH").340 (61,1), 223 (30,4), 191 (40,1).
Figure imgf000037_0001
EXEMPLE 22
N-[3-phényl-4-[(L-méthionine)carboπyI]phénylJ-N-[lH-imidazol-5-ylméthyl]-
3,5-dimethyl-4-is xazolinesuIfonamide
αD = - 25,6 (c = 0,288, MeOH) ; Η RMN (400MHz, CD?OD) δ 8,S3 (s, IH), 7,53 (d, J = 8,2Hz, IH), 7,40-7,32 (m, 9H), 5,11 (AB, 2H), 4,49 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, IH), 2,40 (s, 3H), 2,23-2,15 (m, IH), 2,11 (s, 3H), 2,08-2,00 (s + m, 5H), 1,84-1,75 (m, IH) ; MS m/e 584 (100, MH*), 435 (11,4), 355 (12,1), 230 (31,0), 207(43,2). 36
Figure imgf000038_0001
EXEMPLE 23 -[3-phényl-4-[(L-métiιionine)carbonyl]phényl)-N-[lH-iιnidazoI-5-y nιéthyl) 3-pyridiπesulfonamide
'H RJMN (400MHz, CD3OD) δ 8,88 (dd, J = 4,8, 1,1Hz, IH), 8.S4 (d, J = 1,1Hz, 1H 8,79 (d, J - 1,9Hz, IH), 8,09 (dt, J = 8,0, 1,9Hz, IH), 7,67 (dd, J ≈ 8,0, 4,8Hz, IH), 7,48 (d, J = 8,2Hz, IH), 7,39-7,25 (m, 6H), 7,20 (dd, J = 8,2, 2,0Hz, IH), 7,12 (d, J = 2,0Hz, IH), 5,05 (AB, 2H), 4,47 (dd, J = 9,2, 4,0Hz. IH), 2,20-2,13 (m, IH), 2,0S-1,9~ (s + m, 5H), 1,78-1,75 (m, IH) ; MS m/e 566 (100, MH*), 417 (47,6), 337 (20,1), 223 (10,2), 191(51,5).
Figure imgf000038_0002
EXEMPLE 24 N-{3-phéHyl-4-[(L-méthioπiπe méthyi ester)carboπyI]phényl]-N-[lH-imidazol-5- ylméthyl] benzènes ulfonamide
A une solution du composé IF (238 mg ; 0,35 mmol) dans CH2CI2 (3 mL) est ajoutée goutte à goutte de l'acide trifluoroacétique (0,8 mL) puis le milieu est agité 1 heure à température ambiante. Du triéthylsilane est ensuite additionné jusqu'à disparition complète de la coloration jaune intense. La solution résultante est co-évaporée avec du toluène et le résidu solide obtenu est filtré ou trituré avec Et^O pour éliminer le triphénylméthane résiduel. Le produit obtenu est purifié par HPLC préparative en phase inverse dans les conditions suivantes : colonne C- 1 S, 220 nM, détecteur UV, débit 50 mL/m ; gradient de 10 % acétonitrile et 90 % eau (0, 1 % TFA) à 70 % acétonitrile (0, 1 % TFA) en 40 minutes. Les fractions d'une pureté > 9S % sont rassemblées et lyophilisées pour conduire au produit désiré ( 145 mg). OD = - 28,4 (c = 0,23, MeOH). Η RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,82 (s, IH), 7,74 (t, J = 7,4Hz, 1 H), 7,69 (d + s, J = 7,4Hz, 2H), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,43 (d, J ≈ 8,2Hz, I H), 7.3S-7.35 (m, 3 H). 7,28-7,26 (m, 2H), 7, 16 (dd, J = 8,2, 2,0Hz, IH), 7,07 (d, J = 8,2Hz, I H), 5,00 (AB, 2H), 4,50 (dd, J = 9,6, 4,0Hz, IH), 3,68 (s, 3H), 2, 18-2, 1 1 (m, I H), 2,05- 1.93 (s - m, 4H), 1 ,77- 1 ,73 (m, I H).
Figure imgf000039_0001
3S
EXEMPLE 25 N-[3-phényl-4-[(D-méthioιιine) carboπyl|-phényl| N-[lH-inιidazol-5-yIméthyl] benzènesulfonamidc
Ce composé a été préparé en suivant la suite de réactions décrites pour l'exemple
2, la L-méthionine étant remplacée par la D-méthionine. αD = + 22,9 (0, 16, MeOH)
Figure imgf000040_0001
EXEMPLE 26
N-[(3-pyridyI)méthyI]- -[3-phényI-4-
[(L-méthioπine)carbonyl]phényl]benzènesulfonamide
EXEMPLE 26A 4-[(3-pyridyI)méthyl]amino-2-phénylbenzoyl-L-méthioninc méthyi ester
A une solution du composé 2D désalifiée (500 mg ; 1 ,4 mmol) dans ie dichlorométhane est ajoutée la 3-pyridine-carbaldéhyde (132 ul ; 1 ,4 mmol) et de l'acide acétique (437 μl ; 8,4 mmol). Après 15 minutes, NaBH(0Ac)3 est additionné puis le milieu résultant est agité 2 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est diiué dans l' AcOEt et lavé avec une solution saturée de NaHCθ Les phases organiques sont séchées sur MgSOα, filtrées et évaporées puis le résidu obtenu est purifié par chromatographie "éclair" sur colonne de silice avec un mélange CH2Cl2/MeOH/NH.:OH dans les proportions 95/4.5/0,5 pour conduire à une solide jaunâtre (524 mg ; 84 %) 'H RMN (400MHz, CDC13) δ 8,62 (d, J = 1 ,8Hz, 1 H), 8,55 (dd, J = 4,7, 1 ,8Hz, IH), 7," i - 7,67 (m, 2H), 7,43-7,33 (m, 4H), 7,30-7,28 (m, IH), 6,65 (dd, J = 8,2, 2,0Hz, IH), 6,49 (d, J = 2,0Hz, IH), 5,68 (d, J = 7,6Hz, IH), 4,62 (dd, J = 9,4, 4,0Hz, I H), 4,44-4,37 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 2, 1 1-2,07 (m, 2H), 1 ,92 (s, 3H), 1 ,92- 1 ,83 (m, IH), 1,70- 1 ,61 (m, IH).
EXEMPLE 26B
N-[(3-pyridyI)méthyl]-N-[3-phényl-4-[(L-πιéthionine méthyi ester)carbonyl]phényl)-benzènesulfoπamide
Ce composé est préparé à paπir du dérivé 26A en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple ID. Le résidu est purifié par chromatographie "éclair" sur colonne de silice avec un mélange CH2Cl2/MeOH/NH4θH dans les proportions 90/9/1 pour conduire au produit attendu (163 mg). Η RMN (400MHz, CDC13) δ 8.4S (dd, J ≈ 4,7, 1,8Hz, IH), 8,38 (d, J = 1 ,8Hz, IH), 7,72-7,63 (m, 4H), 7,57-7,4S (m, 3H), 7,39-7,37 (m, 3H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 2H), 5,85 (d, J = 7,6Hz, IH), 4,77 (AB, 2H), 4,62 (dd, J = 9,4, 4,0Hz, IH), 3,66 (s, 3H), 2, 1 1-2,07 (m, 2H), 1 ,92 (s, 3H), 1 ,92- 1 ,83 (m, IH), 1,70-1 ,61 (m, IH).
EXEMPLE 26
Une solution du composé 26B ( 160 mg , 0,44 mmol) et de LiOH (1 M dans H20 ; 880 μl ; 0,88 mmol) dans le THF (2 mL) est agitée 2 heures à température ambiante puis la solution résultante est concentrée. Le résidu est purifié par une filtration rapide sur une fine couche de silice avec le mélange CH2CI2/MeOH dans les proportions 90/10. Le produit obtenu est purifié par HPLC préparative en phase inverse colonne C- 18, 220 nM, détecteur UV, débit 50 mL/m ; gradient de 10 % acétonitrile et 90 % eau (0, 1 % TFA) à 70 % acétonitrile (0, 1 % TFA) en 40 minutes. Les fractions d'une pureté > 98 % sont rassemblées et lyophilisées pour conduire au produit désiré. Η RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,72 (s, IH), 8,63 (d, J = 5,3Hz, I H), 8,42 (d, J = 8, 1Hz, I H), 7,80 (dd, J = 8, 1, 5,3Hz, IH), 7,74-7,70 (m, 3H), 7,64-7,60 (m, 2H), 7,44 (d, J = S,2Hz, IH), 7,37-7,20 (m, 5H), 7, 18 (dd, J = 8,2, 2,0Hz, IH), 7, 10 (d, J = 2,0Hz, IH), 5,06 (s, 2H), 4,47 (dd, J = 9,2, 4,0Hz, IH), 2,20-2, 13 (m, IH), 2,08-1 ,97 (s + m, H), 1 ,78- 1 ,75 (m, IH)
Figure imgf000042_0001
EXEMPLE 27
N-[2-(R)-amuιo-3-mercaptoprop\ I]-N-[3-phén l-4-[(L-méthιonιne)carbonyl]- phényl] benzènesulfonamidc EXEMPLE 27A
A une solution de 4-[2(R)-tert-butoxycarbonylamιno-3-tπphenyιmethyl- thιopropyl]amιno-2-phenylbenzoyl-(S)-methιonιne methyl ester (250 mg , 0,32 mmol), prépare par amination reductπce du compose 2D avec le N-BOC-S-tπtryl-(R)-cvsteιnal en présence d'acide acétique et de NaBH-,CN, dans la pyndine (3 mL) est ajoutée 'e chlorure de phenylsulfonyle (100 ul, 0,075 mmol) La solution jaune résultante est agitée 24 heures a température ambiante puis la pyridine est co-evaporee avec du toluène et le résidu est dilue dans le dichlorométhane et lave avec une solution saturée de NaCl jusqu'à neutralité La phase organique est sechee sur MgSO,, filtrée, évaporée et le produit brut obtenu est engage tel que dans la reaction suivante
EXEMPLE 27
Ce compose est obtenu en utilisant la même suite de reactions utilisées dans l'exemple 1 pour la synthèse de l'exemole 1 αD ≈ - 17,8 (c = 0,22, MeOH) , Η RMN (400MHz, CD3OD) δ 7,77-7,70 (m, IH), 7,66-7,58 (m, 4H), 7,55 (d, J = 8,6H I H), 7,40-7,34 (m, 5H), 7,26 (dd, J = S, 2, 2,0Hz, IH), 7,16 (d, J = 2,0Hz, IH), 4,50 (dd, J ≈ 9,2, 4,0Hz, IH), 4,00-3,88 (m.2H), 3,39-3,35 (m, IH), 2,81-2,78 (m, 2H), 2,20-2,13 (m, IH), 2,08-1,97 (s + m, 5H).1,78-1,75 (m, IH).
Les composés (28 à 44) suivants ont été préparés en utilisant les méthodes décrites dans les exemples 1 ou 2.
Exemple Composé αD (MeOH) MS (M+H)H
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
40 -32.7(0.449) 610(M+,59.8)
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000045_0003
Figure imgf000046_0001
Les composés suivants ont été préparés en utilisant la méthode décrite dans l'exemple 24, à partir des intermédiaires correspondants.
Exemple Composé αD (MeOH) MS (M+H)H
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000047_0001
Les composés des exemples 54 à 59 sont obtenus selon le mode opératoire décrit ci- dessous. Dans le cas de l'exemple 57, l'acide phényl boronique est remplacé par l'acide 4-trifluorophenylboronique et dans les cas des exemples 58 et 59, la L-méthione est remplacée par la L-leucine. Une solution de N-[3-phéπyl-4-[(L-méthionine)carbonyl]phényl]-N-[ lH-imidazol-5- ylméthyl]-
4-bromobenzènesulfonamide obtenue selon les méthodes décrites dans l'exemple 1, d'acide phényiboronique (2éq), de Pd(PPh3) (10%) et de carbonate de sodium (2éq) dans un mélange toluène/éthanol est chauffée à 75°C pendant 20 heures. Le milieu réactionnel est ensuite dissout dans AcOEt puis lavé avec de l'eau jusqu'à pH neutre. Après séchage sur MgSO de la phase organique, filtration et évaporation, le brut obtenu est purifié par colonne de silice pour conduire au dérivé biaryl attendu avec un rendement de 60%. Ce dernier est ensuite transformé en composé 54 en utilisant les méthodes décrites dans l'exemple 1.
Exemple Composé αD (MeOH) MS (M+H)-ι
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Les dérivés illustrés par les exemples 60 à 67 ont été préparés en utilisant le mode opératoire typique suivant, et détaillé dans le cas de la synthèse du composé 60.
A une solution d'aminé (obtenue selon les méthodes décrites dans les exemples 2A à 2D), l-triphénylméthyl-2-phénylimidazole-4-carboxaldéhyde (1.2éq), de l'acide acétique (6éq) dans le 1 ,2-dichloroéthane est ajoutée du triacetoxyborohydrure de sodium (2éq). Le milieu résultant est agité 3 heures à 20°C puis dilué dans AcOEt et lavé avec de l'eau jusqu'à pH neutre. Après séchage sur MgSOα, filtration et évaporation, l'huile obtenue est purifiée sur colonne de silice pour conduire à l'imidazole attendu avec un rendement de 75%. La suite de réactions : 1) sulfonylation, 2) saponification et/ou detritylation est ensuite réalisée selon les conditions utilisées dans l'exemple 2.
Dans les exemples 60 à 67 cités ci-dessous, les imidazoles aldéhydes nécessaires à la synthèse des composés correspondants ont été préparés selon des méthodes décrites dans la littérature (J. Med. Chem. 1996, 39, 2907-2914, J. Med. Chem. 1996, 39, 353-358). Exemple Composé αD (MeOH) MS (M+H)H
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Exemple 68 à 254
Toutes les réactions ont été effectuées à l'aide d'un robot (Nautilus 2400 de la Société Argonaut Tech, San Carlos, USA) à température ambiante. Typiquement 150 mg de résine (FmocNH-AA-WANG, Société Senn Chemicals) est gonflé avec du CH2C12 (1 x 2 ml) puis le groupe Fmoc est déprotégé en traitant la résine avec un mélange 20% pipéridine/DMF pendant 1 heure. Après lavages (3 x DMF et 2 x CH2Cl2, 3 ml chaque), la résine est couplée avec l'acide désirée (obtenue en utilisant les méthodes décrites dans l'exemple 1) en présence de BOP et de DIEA dans la N-methylpyrroIidone pendant 10 heures. Après lavages (2 x DMF, 2 x CH CI_, 2 x MeOH, 2 x CH2CI2; 3 ml chaque), la résine est sulfonylée avec le chlorure de sulfonyle conespondant dans la pyridine pendant 10 heures. Après lavage (2 x DMF, 2 x CH2C12, 2 x MeOH, 2 x CH2CI2, 3 ml chaque), la résine est clivée avec une solution de TFA/CH2CI2/Et3SiH (2 ml) pendant 2 h 30 puis lavée avec 4 x 2 ml de CH2C12. Après évaporation du solvent, trituration dans l'éther, centrifugation et élimination du surnageant ( x 2), les composés solides résultants sont lyophilisés (1/1 H20/CH;,N; 1 ml) pour conduire aux composés attendus avec une pureté HPLC comprises entre 75 et 95%et dont la conformité de structure est confirmée par spectrométrie de masse (présence du pic (M+H)+).
Les exemples 68 à 254 illustrent la méthode décrite ci-dessus sans toutefois en limiter la portée.
Figure imgf000052_0001
Exemple RI R2 R3 AA
68 Ph H H Met
69 Ph H H Leu
70 Ph H H Ile
71 Ph H H Nie
72 Ph H H Glu
73 Ph H H Ser
74 Ph H H Gly
75 Ph H H Phe
76 Ph H H Met(S02)
Exemple RI R2 R3 AA
77 (2,4,6-Me)-Ph H H Met
78 (2,4,6-Me)-Ph H H Leu
79 (2,4,6-Me)-Ph H H Ile
80 (2,4,6-Me)-Ph H H Nie
81 (2,4,6-Me)-Ph H H Glu
82 (2,4,6-Me)-Ph H H Ser
83 (2,4,6-Me)-Ph H H Gly
84 (2,4,6-Me)-Ph H H Phe
85 (2,4,6-Me)-Ph H H Met(S02) Exemple RI R2 R3 AA
86 8-Quinoline H H Met
87 8-Quinoline H H Leu
88 8-Quinoline H H Ile
89 8-Quinoline H H Nie
90 8-Quinoline H H Glu
91 8-Quinoline H H Ser
92 8-Quinoline H H Gly
93 8-Quinoline H H Phe
94 8-Quinoline H H Met(S02)
Exemple RI R2 R3 AA
95 Ph Ph H Leu
96 Ph Ph H Ile
97 Ph Ph H Nie
98 Ph Ph H Glu
99 Ph Ph H Ser
100 Ph Ph H Gly
101 Ph Ph H Phe
102 Ph Ph H Met(S02)
Exemple RI R2 R3 AA
103 (2,4,6-Me)-Ph Ph H Leu
104 (2,4,6-Me)-Ph Ph H Ile
105 (2,4,6-Me)-Ph Ph H Nie
106 (2,4,6-Me)-Ph Ph H Glu
107 (2,4,6-Me)-Ph Ph H Ser
108 (2,4,6-Me)-Ph Ph H Gly
109 (2,4,6-Me)-Ph Ph H Phe
110 (2,4,6-Me)-Ph Ph H Met(SO2) Exemple RI R2 R3 AA
111 8-Quinoline Ph H Leu
112 8-Quinoline Ph H Ile
113 8-Quinoline Ph H Nie
114 8-Quinoline Ph H Glu
115 8-Quinoline Ph H Ser
116 8-Quinoline Ph H Gly
117 8-Quinoline Ph H Phe
118 S-Quinoline Ph H Met(S02)
Exemple RI R2 R3 AA
119 Ph 1 -Naphtyl H Met
120 Ph 1-Naphtyl H Leu
121 Ph 1 -Naphtyl H Ile
122 Ph 1 -Naphtyl H Nie
123 Ph 1 -Naphtyl H Glu
124 Ph 1 -Naphtyl H Ser
125 Ph 1 -Naphtyl H Gly
126 Ph 1 -Naphtyl H Phe
127 Ph 1 -Naphtyl H Met(S02) Exemple RI R2 R3 AA
128 (2,4,6-Me)-Ph 1 -Naphtyl H Met
129 (2,4,6-Me)-Ph 1 -Naphtyl H Leu
130 (2,4,6-Me)-Ph 1 -Naphtyl H Ile
131 (2,4,6-Me)-Ph 1 -Naphtyl H Nie
132 (2,4,6-Me)-Ph 1 -Naphtyl H Glu
133 (2,4,6-Me)-Ph 1 -Naphtyl H Ser
134 (2,4,6-Me)-Ph 1 -Naphtyl H Gly
135 (2,4,6-Me)-Ph 1 -Naphtyl H Phe
136 (2,4,6-Me)-Ph 1 -Naphtyl H Met(S02)
Exemple RI R2 R3 AA
138 8-Quinoline 1 -Naphtyl H Met
139 8-Quinoline 1 -Naphtyl H Leu
140 8-Quinoline 1 -Naphtyl H Ile
141 8-QuinoIine 1 -Naphtyl H Nie
142 8-Quinoline 1 -Naphtyl H Glu
143 8-Quinoline 1 -Naphtyl H Ser
144 8-Quinoline 1 -Naphtyl H Gly
145 8-Quinoline 1 -Naphtyl H Phe
146 8-Quinoline 1 -Naphtyl H Met(SO2)
Exemple RI R2 R3 AA
147 Ph OPh H Met
148 Ph OPh H Leu
149 Ph OPh H Ile
150 Ph OPh H Nie
151 Ph OPh H Glu
152 Ph OPh H Ser
153 Ph OPh H Gly
154 Ph OPh H Phe
155 Ph OPh H Met(S02)
Exemple RI R2 R3 AA
156 (2,4,6-Me)-Ph OPh H Met
157 (2,4,6-Me)-Ph OPh H Leu
158 (2,4,6-Me)-Ph OPh H Ile
159 (2,4,6-Me)-Ph OPh H Nie
160 (2,4,6-Me)-Ph OPh H Glu
161 (2,4,6-Me)-Ph OPh H Ser
162 (2,4,6-Me)-Ph OPh H Gly
163 (2,4,6-Me)-Ph OPh H Phe
164 (2,4,6-Me)-Ph OPh H Met(SO;)
-
Exemple RI R2 R3 AA
165 8-Quinoline OPh H Met
166 8-Quinoline OPh H Leu
167 8-Quinoline OPh H Ile
168 8-Quinoline OPh H Nie
169 8-Quinoiine OPh H Glu
170 8-Quinoline OPh H Ser
171 8-Quinoline OPh H Gly
172 8-Quinoline OPh H Phe
173 8-Quinoline OPh H Met(S02)
Exemple RI R2 R3 AA
174 Ph H Ph Met
175 Ph H Ph Leu
176 Ph H Ph Ile
177 Ph H Ph Nie
178 Ph H Ph Glu
179 Ph H Ph Ser
180 Ph H Ph Gly
181 Ph H Ph Phe
182 Ph H Ph Met(S02)
Exemple RI R2 R3 AA
183 (2,4,6-Me)-Ph H Ph Met
184 (2,4,6-Me)-Ph H Ph Leu
185 (2,4,6-Me)-Ph H Ph Ile
186 (2,4,6-Me)-Ph H Ph Nie
187 (2,4,6-Me)-Ph H Ph Glu
188 (2,4,6-Me)-Ph H Ph Ser
189 (2,4,6-Me)-Ph H Ph Gly
190 (2,4,6-Me)-Ph H Ph Phe
191 (2,4,6-Me)-Ph H Ph Met(S02)
Exemple RI R2 R3 AA
192 8-QuinoIine H Ph Met
193 8-Quinoline H Ph Leu
194 8-Quinoline H Ph Ile
195 8-Quinoline H Ph Nie
196 8-Quinoline H Ph Glu
197 8-Quinoline H Ph Ser
198 8-Quinoline H Ph Gly
199 8-QuinoIine H Ph Phe
200 8-Quinoline H Ph Met(S02)
Figure imgf000058_0001
Exemple RI R2 R3 AA
201 Ph H H Met
202 Ph H H Leu
203 Ph H H Ile
204 Ph H H Nie
205 Ph H H Glu
206 Ph H H Ser
207 Ph H H Gly
208 Ph H H Phe
209 Ph H H Met(S02)
Exemple RI R2 R3 AA
210 (2,4,6-Me)-Ph H H Met
211 (2,4,6-Me)-Ph H H Leu
212 (2,4,6-Me)-Ph H H Ile
213 (2,4,6-Me)-Ph H H Nie
214 (2,4,6-Me)-Ph H H Glu
215 (2,4,6-Me)-Ph H H Ser
216 (2,4,6-Me)-Ph H H Gly
217 (2,4,6-Me)-Ph H H Phe
218 (2,4,6-Me)-Ph H H Met(S02)
Exemple RI R2 R3 AA
219 8-Quinoline H H Met
220 8-Quinoiine H H Leu
221 8-Quinoline H H Ile
222 8-Quinoline H H Nie
223 8-Quinoline H H Glu
224 8-Quinoline H H Ser
225 8-Quinoline H H Gly
226 8-Quinoline H H Phe
227 8-Quinoline H H Met(S02)
Exemple RI R2 R3 AA
228 Ph Ph H Met
229 Ph Ph H Leu
230 Ph Ph H Ile
231 Ph Ph H Nie
232 Ph Ph H Glu
233 Ph Ph H Ser
234 Ph Ph H Gly
235 Ph Ph H Phe
236 Ph Ph H Met(S02) Exemple RI R2 R3 AA
237 (2,4,6-Me)-Ph Ph H Met
238 (2,4,6-Me)-Ph Ph H Leu
239 (2,4,6-Me)-Ph Ph H Ile
240 (2,4,6-Me)-Ph Ph H Nie
241 (2,4,6-Me)-Ph Ph H Glu
242 (2,4,6-Me)-Ph Ph H Ser
243 (2,4,6-Me)-Ph Ph H Gly
244 (2,4,6-Me)-Ph Ph H Phe
245 (2,4,6-Me)-Ph Ph H Met(S02)
Exemple RI R2 R3 AA
246 8-Quinoline Ph H Met
247 8-Quinoline Ph H Leu
248 8-Quinoline Ph FI Ile
249 8-Quinoline Ph H Nie
250 8-Quinoline Ph H Glu
251 8-Quinoline Ph H Ser
252 8-Quinoline Ph H Gly
253 8-Quinoline Ph H Phe
254 8-Quinoline Ph H Met(SO2)
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention. Dans ces exemples, le terme "composant actif désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention. Comprimés
On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif.
A - Par compression directe mg pour 1 comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B.P.C. 89,5 stéarate de magnésium 0,5
100,0 On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm de côté, on le mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression et en utilisant des poinçons appropriés.
B - Par granulation humide mg pour un compπme composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 0,5
Poids à la compression 100,0
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on le mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées avec de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre.
Capsules mg pour une capsule composant actif 10,0 amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex 0,5
Poids de remplissage 100,0
L'amidon utilisé est une forme d'amidon directement compressible provenant de la société Colorcon Ltd., Orpington, Kent, Royaume Uni.
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on le mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure N° 2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule.
Sirop mg par dose de 5 m composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon arôme ) colorant ) q.s. préservateur ) eau distillée 5,0 On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80°C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration.
Suppositoires
Composant actif 10,0 mg
Witepsol H15 ® complément à 1,0 g
Witepsol H15 ® est une marque commercialisée par Adeps Solidus de la
Pharmacopée Européenne.
On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 ® et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de l g.
Liquide pour administration par injection intraveineuse g 1 composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1000,0
On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du vene. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse. Cartouches pour inhalation g/cartouche composant actif micronisé 1,0 lactose Codex 39,0
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure N° 3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre.
Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour 1 boite composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10- 15°C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boites par injection au travers des valves.
Les dérivés de la présente invention sont des inhibiteurs de la prenylation des protéines et plus particulièrement de la farnesylation des protéines Ras comme le montrent les études d'inhibition de la protéine farnésyl transférase et de la géranylgéranyl protéine transférase.
A) Evaluation de l'inhibition de la Protéine Farnésyl Transférase :
Principe
La farnesylation du peptide dansylé GCVLS, catalysée par l'enzyme Protéine
Farnésyl Transférase, entraîne un changement de spectre d'émission du groupe dansyl, et notamment une augmentation de l'émission à 505 nm quand la molécule est excitée à 340 nm. Mesurée au spectrofluoromètre, cette émission est proportionnelle à l'activité de l'enzyme (Pompliano et al., J. A . Chem. Soc. 1992 ; 1 14 : 7945-7946).
Matériel
Tampon de réaction : 55 mM TRIS/HCI Ph 7,5 ; 5,5 mM DTT ; 5,5 mM MgCl2 ; 1 10 μM ZnCl2, 0,22 % N- octyl-β-D-glucopyrannoside.
Substrats :
Farnésyl pyrophosphate (FPP) fourni par la société Sigma.
Peptide dansylé GCVLS fourni par la société Neosystem, Strasbourg, France. Enzyme :
La Protéine Farnésyl Transférase est partiellement purifiée à partir de cerveau de boeuf par chromatographie d'échange d'ion sur Q-sépharose, fourni par la société
Pharmacia, en suivant le protocole décrit par Moores et al., J. Biol. Chem. 1991 , 266 :
14603-14610, Reiss et al., Cell 1990, 62 : 81-88).
Méthode
On prépare sur la glace le mélange réactionnel contenant 2,2 μM de FPP et
2,2 μM de dansyl-GCVLS avec ou sans la quantité d'enzyme donnant une intensité de
100 au spectrofluorimètre après incubation de 10 minutes à 37°C. Dans un tube Eppendorf, 360 μL de mélange réactionnel sont mélangés à 40 μl d'un composé selon l'invention concentré dix fois, ou à 40 μl d'un solvant. Le tout est incubé 10 minutes à 37°C. La réaction est stoppée sur la glace et l'intensité de la fluorescence est mesurée dans les conditions suivantes : excitation 340 nm, sut 4 nm, émission 505 nm, sut 10 nm. Les essais sont effectués en duplicat. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition. Dans ces conditions, les dérivés de la présente invention ont été identifiés comme des inhibiteurs puissants de la Protéine Farnésyl Transférase. On trouve en effet IC50 < 10 μM.
B) Evaluation de l'inhibition de la Géranylgéranyl Protéine Transférase I
Matériel
Tampon de réaction :
55 mM TRIS/HCI Ph 7,5 ; 5,5 mM DTT ; 5,5 mM MgCl2 ; 1 10 μM ZnCl2, 0,22 % N- octyl-β-D-glucopyrannoside.
Substrats : 3H-géranylgéranyi pyrophosphate (GGPP), 66 μM, 15 Cl/mmol fourni par la société
Isotopchim.
Protéine Rho-GST recombinante
Enzyme :
La GGTase est partiellement purifiée à partir de cerveau de boeuf par chromatographie d'échange d'ion sur Q-sépharose fourni par la société Pharmacia puis élution à 0,23 et 0,4 M NaCl en suivant le protocole décrit par Moores et al., J. Biol.
Chem. 1991 , 266 : 14603-14610 ; Reiss et al., Cell 1990, 62 : 8 1-88).
Méthode Le mélange réactionnel contenant 220 nM de 3H-GGPP, 0,5 μM de Rho-GST avec ou sans 5 μl de GGTase par essai, est préparé sur la glace.
Dans un tube Eppendorf, 45 μl de mélange réactionnel sont mélangés à 5 μl d'un composé de l'invention concentré dix fois ou à 5 μl de solvant. Le tout est incubé 45 min à 37°C. Un aliquot de 45 μl est déposé sur un filtre de phosphocellulose P81 numéroté, lavé dans un mélange d' éthanol à 95 % et d'acide phosphorique à 75 mM dans les proportions 1/1 en volume. L'aiiquot est compté par scintillation. Les essais sont effectués en duplicat.
Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition. A titre illustratif, le composé de l'exemple 15 de la présente invention inhibe 50 % de l'activité de la GGTase à l0-7 M.
Les dérivés de la présente invention sont des inhibiteurs des enzymes qui catalysent la prenylation des protéines et plus particulièrement des enzymes PFTase et GGTase. Ils se distinguent des dérivés les plus proches de l'art antérieur, non seulement par leur structure chimique originale mais également par leur activité biologique et plus particulièrement par leur efficacité à inhiber les enzymes de prenylation comme la PFTase.
C'est ainsi que, à titre d'exemple illustratif, le composé de l'exemple 17 de la présente invention de formule VIII
Figure imgf000068_0001
(VIII) dans laquelle A est le résidu SO2(2-thiényl) s'avère être, de façon tout à fait inattendue, un bien meilleur inhibiteur de la PFTase que les dérivés les plus proches de l'art antérieur de formule (VIII) dans laquelle A est l'hydrogène ou le résidu CO(2-thiényl) comme l'indiquent les résultats rassemblés dans le tableau suivant.

Claims

REVENDICATIONS
Composés répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000069_0001
dans laquelle
X représente (CH )„, CO, (CH2)„CO, CO(CH2)n, où n représente un nombre entier compris entre 1 et 5,
Ri représente un reste choisi parmi
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000069_0003
Figure imgf000069_0004
dans lesquels,
Z représente CH ou N;
Y représente O, S ou NR«; R^ représente un hydrogène, R'δ ou SO2R'6,
R , R8 et R'g, identiques ou différents, représentent un hydrogène, un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un reste phenyle, thienyle, benzyle ou phenethyle dans lesquels le noyau aromatique peut éventuellement être substitué par un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de
1 à 6 atomes de carbone ou encore par Cl, Br, F, CF3, OCH3, CN, N02 ; R'β représente un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un reste phenyle, thienyle, benzyle ou phenethyle dans lesquels le noyau aromatique peut éventuellement être substitué par un reste alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou encore par Cl, Br, F, CF3,
OCH3, CN, NO2 ;
R2 représente un reste alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, un reste aryle, al ylaryle, héteroaryle ou alkylhétéroaryle, pouvant être diversement substitués par un ou plusieurs résidus choisis parmi R9, OH, OR9, SH, SR9, NHR9R10, COR9, CONR9R10, COOR9,
NHCOR9, CF3, NO2, CN, CI, F, Br, OCF3 dans lesquels R9 et R,0, identiques ou différents, représentent un reste alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un reste aryle ou héteroaryle ; R3, pouvant être en l'une ou l'autre des positions libres du cycle aromatique auquel il est attaché, représente H, Cl, CF3, Br, I, F, SiMe3 OH, SH, ORu, SRn dans lesquels Ru représente un reste aryle ou héteroaryle ;
R4 représente CH2CH2SCH3, CH2CH2S(0)CH3, CH2CH2SO2CH3, (CH2)mNHCOCH3, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH(CH3)2, CH(CH ) (CH2CH3), (CH2)mCONH2, (CH2)mCONHCH3, (CH2)mC0NMe2, (CH2)3CH3, CH20CH3, CH2CH2OCH3, CH2CH=CH2, CH2SH, CH2SCH3, CH2SCH2C6H5, CH2CH2SC6H5,
CH2CH2S(2-thiényl) et m représente un nombre entier compris entre 1 et 4 ; R5 représente un hydrogène ou une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un benzyle ; leurs sels, hydrates et solvates physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique ; dans les définitions qui précèdent, aryle représente un phenyle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, indanyle, et héteroaryle représente un reste choisi parmi un furane, pyrrole, thiophène, thiazole, isothiazole, oxadiazole, imidazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrimidine, pyrazole, quinazoline, quinoline, quinoxaline, tétraphydroquinoline, benzofurane, benzothiophène, indole, indoline, benzothiazole, benzothiadiazole, benzopyranne, benzoxazole, benzoisoxazole, benzimidazole, chromane.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le carbone asymétrique portant le substituant R-i est de configuration (R).
3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le carbone asymétrique portant le substituant Rα est de configuration (S).
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R3 représente un reste phenyle.
5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Ri représente un reste pyridyle ou imidazolyle.
6. Composés selon la revendication 1 , caracténsés en ce que Rα représente CH2CH2CH3 , CH2CH2SCH3l CH2CH2S02CH, , CH2CH2CONH2 ou CH2CH2 CON(CH3) 2.
7. Composés selon la revendication 1 , caractérisés en ce que R» représente CH2CH(CH3)2 ou (CH2)3CH3.
8. Composés selon la revendication 1 , caractérisés en ce que Rj représente un méthyle ou un isopropyle.
9. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Ri représente CH(NΗu 6)CH2SH.
10. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R5 représente un hydrogène.
1 1. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une des revendication 1 et dans laquelle R5 représente un reste alkyle ou benzyle, caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule générale (II)
Figure imgf000072_0001
dans laquelle Ri, R2, X et R3 sont définis comme précédemment et L représente OH, Cl, imidazole, ou encore, le groupe C(=0)L représente la forme activée d'un acide carboxylique, qui est propice à la formation d'une amide après réaction avec une aminé, avec une aminé ou le dérivé chlorhydrate d'une aminé de formule générale (III)
Figure imgf000072_0002
dans laquelle R5 représente un reste alkyle ou benzyle et R est défini comme dans la formule générale (I).
12. Procédé de prepraration des composés selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé de formule générale (I) dans laquelle R5 représente un reste alkyle ou benzyle avec de l'hydroxyde de lithium, de potassium ou de sodium.
13 . Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule générale (VII)
Figure imgf000073_0001
dans laquelle R3, R et R5 sont définis comme précédemment, avec successivement deux électrophiles qui sont L'-X-Ri et C1S02R2 dans lesquels Ri, R2 et X sont définis comme précédemment et L représente un groupe panant comme Br, Cl, I, OMes, OTos, OTf ou un précurseur d'un groupe partant nécessitant une activation lors de la condensation.
14. Composés selon l'une des revendications 1 à 10 pour leur application en tant que substances thérapeutiquement actives.
15. Composés selon la revendication 14 pour le traitement ou la prévention des cancers.
16. Composés selon la revendication 14 pour le traitement tant curatif que préventif des désordres liés à la farnesylation et à la géranylgéranylation des protéines.
17. Composés selon la revendication 14 pour le traitement ou la prévention de la resténose ou de l'athérosclérose.
18. Composés selon la revendication 14 pour le traitement ou la prévention des infections virales dues au virus hépatique delta.
19. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif un composé selon l'une des revendications 14 à 18 ou un de ses sels et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
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