FR2705675A1 - Nouveaux composés, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments. - Google Patents

Nouveaux composés, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments. Download PDF

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Abstract

Un composé de formule (I): (CF DESSIN DANS BOPI) ou un sel de celui-ci, ou un solvate de ceux-ci, dans laquelle: A représente un groupe CH2 , (CH2 )2 , CO, COCH2 , CH2 CO, CSCH2 ou CH=CH; B représente un groupe CH2 ou CO; Z représente une liaison, un groupe CH2 , (CH2 )2 ou X-CH2 CH2 dans lequel X est un atome d'oxygène ou de soufre; D représente un groupe CO, SO2 , NH-CO, NH-SO2 ou P(O)OR6 , dans lequel R6 est un groupe alkyle en C1 - 6 ; Q représente un groupe aryle, aralkyle, aralcényle ou aralcynyle, dans lequel la partie aryle peut être non substituée ou substituée avec 1 à 5 substituants choisis dans la liste consistant en groupe nitro, atome d'halogène, groupe alkylsulfonamido, 1-imidazo, alkyle ou haloalkyle, ou bien Q représente un groupe substitué ou non substitué: furanyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle, imidazolyle, triazolyle ou des équivalents condensés à un groupe benzo de furanyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle, imidazolyle, ou triazolyle, indolyle, oxoindolyle, indényle, isoindényle, indazolyle, indolizinyle ou pyridinyle ou cycloalkyle éventuellement condensé à un groupe aryle; R1 , R2 , R3 , R4 et R5 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, OH ou alcoxy ou, s'ils sont attachés à des atomes de carbone adjacents, deux quelconques des groupes R1 , R2 , R3 , R4 et R5 peuvent former ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont fixés, un noyau hétérocyclique condensé de 4 à 6 atomes parmi lesquels un, deux ou trois de ces atomes sont des atomes d'oxygène ou d'azote; et E représente un groupe n-alkylène en C2 - 4 dans lequel chaque atome de carbone est éventuellement substitué par R6 ; un procédé pour préparer ces composés, des compositions pharmaceutiques les contenant et l'utilisation de ces composés en médecine.

Description

RÉPUBLIQUE FRAN AISE No de publication: 2 705 675 (a n'utiliser que pour
les INSTITUT NATIONAL commandes de reproduction)
DE LA PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE
(G N d'enregistrement national: 93 06346 PARIS Int CI': C 07 D 223/16,405/12,409/12, A 61 K 31/55 (C 07 D
405/12, 223:16, 307:71)XC 07 D 409/12, 223:16, 333:24)
@ DEMANDE DE BREVET D'INVENTION A1
Date de dépôt: 27.05.93.) Demandeur(s): SMITHKLINE BEECHAM
Priorité:_ LABORATOIRES PHARMACEUTIQUES - FR.
Q) Priorité: O Inventeur(s): Nadier Guy Marguerite Marie Gérard et
Martin Michel Jean Roger.
__Date de la mise à disposition du public de la
demande: 02.12.94 Bulletin 94/48.
i Liste des documents cites dans le rapport de recherche préliminaire: Ce demier n'a pas été
établi à la date de publication de la demande.
Références à d'autres documents nationaux Titulaire(s) apparentes:
G Mandataire: Cabinet Ores.
Nouveaux composés, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments.
È7) Un composé de formule (I): dolyle, oxoindolyle, indényle, isoindényle, indazolyle, indoli-
N-E-O5 zinyle ou pyridinyleou cycloalkyle éventuellement c- ',_-E_,-N.l., condensé à un groupe aryle; zB- Fi.F4R R, R, RR et R sont chacun Indépendamment un d(e) atome dhyrogene ou un groupe aikyle, OH ou alcoxy ou, s'ils sont attachés à des atomes de carbone adjacents, R. deux quelconques des groupes R, R2, R3, R et R, peuvent -cidansla-former ensemble avec les aoe ecroaaxu ou un sel de celui-ci, ou un solvate de ceux-ci, dans la- former ensemble avec les atomes d carbone auxquels ils
quelle: sont fixes, un noyau hétérocyclique condensé de 4 à 6 ato-
" A représente un groupe H (CH2 COCH mes parmi lesquels un, deux ou trois de ces atomes sont CH CO, CSCH2 ou CH=CH; 2H' 2I' COtO 2' des atomes d'oxygène ou d'azote; Breprésente un groupe CH2 ou O; e représente 2une laonC, ugoupe C H E représente un groupe n-alkylène en C2., dans lequel Z représente une liaison, un groupe CH, (CH ou X chaque atome de carbone est éventuellement substitué par CH2CH2 dans lequel X est un atome d'oxygene ou de sou- Rc fre; 8 fre; un procédé pour préparer ces composérs, des compositions
D représente un groupe CO, S02, NH-CO, NH-SO ou pharmaceutiques les contenant et l'utilisation de ces com-
CD P(O)OR, dans lequel R, est un groupe alkyle en C,,; posés en médecine.
Q représente un groupe aryle, aralkyle, aralcényle ou
Ln aralcynyle, dans lequel la partie aryle peut être non substi-
O tuée ou substituée avec 1 à 5 substituants choisis dans la I'' liste consistant en groupe nitro, atome d'halogène, groupe alkylsulfonamido, 1-imidazo, alkyle ou haloalkyle, ou bien
C Q représente un groupe substitué ou non substitué: fura-
nyle, pyranyle, thienyle, thiazolyle, imidazolyle, triazolyle ou des équivalents condensés à un groupe benzo de furanyle,
L1 pyranyle, thiényle, thlazolyle, imidazolyle, ou trlazolyle, in-
l 111111 I 11111I 1111111 1 11 11111 11111 1111 I11
BNSDOCI D: FR 2705675A1 _[_>
i
NOUVEAUX COMPOSES, LEUR PROCEDE DE PREP.RATION
ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MEDICAMENTS
La présente invention est relative à certains composés nouveaux, à des compositions pharmaceutiques contenant ces composés, à un procédé pour la préparation de ces composés et à
l'utilisation de ces composés en tant qu'agents thérapeutiques actifs.
On a découvert de façon surprenante que certaines nouvelles amines benzocycliques N-substituées présentent un effet
d'allongement du potentiel d'action cardiaque en tant qu'agents anti-
arythmiques, en particulier dans le traitement d'arythmies
cardiaques atriales ou ventriculaires.
En conséquence, la présente invention concerne un composé de formule (I): Q--D\ N-E-N'a n.(I)
Z B -R
P ou un sel de celui-ci, ou un solvate de ceux-ci, dans laquelle A représente un groupe CH2, (CH2)2, CO, COCH2, CH2CO, CSCH2 ou CH=CH; B représente un groupe CH2 ou CO; Z représente une liaison, un groupe CH2, (CH2)2 ou X-CH2CH2 dans lequel X est un atome d'oxygène ou de soufre; D représente un groupe CO, S02, NH-CO, NH-SO2 ou P(O)OR6, dans lequel R6 est un groupe alkyle en C1-6; Q représente un groupe aryle, aralkyle, aralcényle ou aralcynyle, dans lequel la partie aryle peut être non substituée ou substituée avec 1 à 5 substituants choisis dans la liste consistant en groupe nitro, atome d'halogène, groupe alkylsulfonamido, 1imidazo, alkyle ou haloalkyle, ou bien Q représente un groupe substitué ou non substitué: furanyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle, imidazolyle, triazolyle ou des équivalents condensés à un groupe benzo de
BNSOOCID: <FR_2705675A1_1_
furanyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle, imidazolyle, ou triazolyle, indolyle, oxoindolyle, indényle, isoindényle, indazolyle, indolizinyle ou pyridinyle ou cycloalkyle éventuellement condensé à un groupe aryle; R1, R2, R3, R4 et R5 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, OH ou alcoxy ou, s'ils sont attachés à des atomes de carbone adjacents, deux quelconques des groupes R1, R2, R3, R4 et R5 peuvent former ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont fixés, un noyau hétérocyclique condensé de 4 à 6 atomes parmi lesquels un, deux ou trois de ces atomes sont des atomes d'oxygène ou d'azote; et E représente un groupe n-alkylène en C2-4 dans lequel chaque atome
de carbone est éventuellement substitué par R6.
Convenablement, A représente un groupe CH2, (CH2)2,
ou CH2CO.
Convenablement, B représente un groupe CH2.
Convenablement, Z représente une liaison.
Convenablement, D représente un groupe CO ou S02.
Des exemples de Q incluent les groupes phényle,
furanyle, thiényle et bicyclo-[4-2-O]-octa-1,3,5-triène.
Convenablement, Q représente un groupe phényle,
avantageusement un groupe phényle substitué.
Un exemple de substituant pour Q est un groupe nitro.
Convenablement, l'un ou deux des R1 et R2 représentent
un groupe alcoxy, par exemple, méthoxy.
Convenablement, l'un ou deux des R3, R4 et R5 représentent un groupe alcoxy, par exemple, méthoxy, les autres un
atome d'hydrogène.
Convenablement, E représente un groupe CH2CHI2CH2.
Le terme "alkyle" utilisé ici comprend des groupes alkyles à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 12, avantageusement 1 à 6 atomes de carbone et comprendra ces groupes alkyles lorsqu'ils forment une partie d'autres groupes, comme des groupes alcoxy ou
3 5 arylalkyle.
BNSOOCID <FR 2705675A1 I
Le terme "alcényle" utilisé ici comprend des groupes alkylènes à chaîne droite ou rsmifiée ayant 2 à 12, avantageusement 2
à 6 atomes de carbone et une ou plusieurs doubles liaisons.
Le terme "alcynyle" utilisé ici comprend des groupes alkylènes à chaîne droite ou ramifiée ayant 2 à 12, avantageusement 2
à 6 atomes de carbone et une ou plusieurs triples liaisons.
Le terme "aryle" utilisé ici comprend des groupes phényle et naphtyle, de préférence phényle, éventuellement substitué avec un maximum de 5, de préférence 3 groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle, phényle, alcoxy, haloalkyle,
hydroxyalkyle, hydroxy, amino, nitro, cyano, carboxy, alcoxy-
carbonyle, alcoxycarbonylalkyle, alkylcarbonyloxy ou alkylcarbonyle.
Le terme "cycloalkyle" utilisé ici comprend des groupes
cycloalkyles en C3-8, de préférence en C4-6.
Le terme "atome d'halogène" utilisé ici comprend les
atomes de fluor, de chlore ou de brome.
Le terme "alkylsulfonamido" utilisé ici comprend un radical de formule o H x
-N-S-R
on
dans laquelle Rx est un groupe alkyle.
L'expression "arythmie cardiaque" utilisée ici se rapporte à une quelconque variation par rapport au rythme normal des battements du coeur, incluant, sans limitation, l'arythmie sinusale, le battement cardiaque prématuré, le bloc cardiaque, la fibrillation, le flutter, la tachycardie, la tachycardie paroxystique et les
contractions ventriculaires prématurées.
Les composés de formule (I) peuvent posséder un atome de carbone chiral (par exemple, lorsque E représente un groupe alkylène ramifié) et peuvent donc exister sous plus d'une forme stéréoisomère. L'invention englobe l'une quelconque des formes stéréoisomères, incluant les énantiomères des composés de formule (I) et leurs mélanges, y compris les racémates. Les différentes formes stéréoisomères peuvent être séparées les unes des autres ou résolues
BNSOOCIO: <FR 2705675A1 1>
par des méthodes classiques ou un quelconque isomère peut être
obtenu par des synthèses stéréospécifiques ouasymétriques classiques.
Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule (I) comprennent des sels d'addition d'acide formés avec des acides minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, borique, phosphorique, sulfurique et des acides organiques acceptables du point de vue pharmaceutique comme les acides acétique, tartrique, maléique, citrique, succinique, benzoïque,
ascorbique, méthane-sulfonique, a -céto-glutarique, cz-
glycérophosphorique et glucose-1-phosphorique. Le sel d'addition est
de préférence un chlorhydrate.
Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent aussi des sels quaternaires. Des exemples de sels quaternaires comprennent ces composés quaternisés par des composés de formule iRY-T, dans laquelle RY est un groupe alkyle en C1-6, phényl-alkyle en C1-6 ou cycloalkyle en C5-7 et T est un radical correspondant à un anion d'un acide. Des exemples convenables de RY comprennent des groupes méthyle, éthyle, n- et iso-propyle, et des groupes benzyle et phénéthyle. Convenablement, T est un halogénure
comme un chlorure, un bromure et un iodure.
Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent aussi des N-oxydes acceptables du point de vue
pharmaceutique et la présente invention s'étend à ceux-ci.
Les composés de formule (I) et leurs sels peuvent aussi former des solvates, en particulier des solvates acceptables du point de
vue pharmaceutique, comme les hydrates, et l'invention englobe ceux-
ci et en particulier, les solvates acceptables du point de vue pharmaceutique. Les sels et/ou les solvates des composés de formule (I) qui ne sont pas acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utiles en tant qu'intermédiaires dans la préparation des sels acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule (I) ou des composés de formule (I) eux-mêmes et en tant que tels,
forment un aspect de la présente invention.
BNSDCCID. <FR 2705675A1 I >
Un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci, ou un solvate de ceuxci, peut être préparé par réaction d'un composé de formule (II)
/ A
P3N-E t
V (II)
R5 dans laquelle A, B, Z, E, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis en relation avec la formule (I), avec un réactif de formule (III): QL1 (III) dans laquelle Q est tel que défini en relation avec la formule (I), et (a) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est CO ou S02, L1 représente un groupe CO.X ou SO2X respectivement, dans lesquels X est un groupe mobile comme un atome d'halogène, et (b) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe NII.CO, L1 est N=C=O; et ensuite, si cela est requis, la réalisation d'une ou de plusieurs des étapes éventuelles suivantes: (i) conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I); (ii) préparation d'un sel du composé de formule (I) et/ou d'un solvate
acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci.
Les conditions de réaction pour faire réagir les composés de formules (II) et (III) sont des conditions classiques appropriées à la nature du réactif mis en oeuvre, cependant en général, la réaction est conduite dans un solvant inerte, comme le chlorure de méthylène, à une quelconque température convenable capable de fournir une vitesse de formation commode du produit désiré, comprise en général entre une température basse et la température ambiante, de préférence à la température ambiante et avantageusement en
BNSDOCID: <FR 2705675A1_1_>
présence d'une base comme la triéthylamine.
Les composés de formule (II) peuvent être préparés par réduction d'un composé de formule (IV) o
NI'
1o dans laquelle Z, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis en relation avec la formule (I), A1 représente A ou une forme protégée de celui-ci, B1 représente B ou une forme protégée de celui-ci, et El est une chaîne n-alkylène en C(2-3 dans laquelle chaque atome de carbone peut être éventuellement substitué avec un groupe alkyle en C1-6; et ensuite, si
cela est nécessaire, élimination d'un quelconque groupe protecteur.
La réduction du composé de formule (IV) peut être effectuée par une quelconque procédure de réaction appropriée, par exempl ue une réduction par un hydrure métallique utilisant un hydrure dte lithinm, come 'hydrure aluminolithique dans un solvant aprotique comme le tétrahydrofurane (TiF), à une quelconque température appropriée qui fournit une vitese de e réaction commode, généralement à une température élevée, conmme la température de
reflux du solvant.
Un composé de formule (IV) peut être préparé par réaction d'un composé de formule (V): N o (V) dans laquelle Z, El, R3, R4 et R5 sont tels que définis en relation avec 3 5 la formule (IV) et L2 est un groupe ou un atome mobile, cormmre un BNSDCClI' <FR 2705675A1 =1_ groupe mésyle ou un atome d'halogène, avec un composé de formule (VI):
B1S ' (VI)
dans laquelle Al, B1, R1 et R2 sont tels que définis en relation avec le
composé de formule (III).
Les composés de formules (V) et (VI) sont des composés connus et peuvent être aussi préparés selon des procédures décrites
dans la demande de brevet européen No 0471388.
Un composé de formule (VI) dans laquelle Ai représente un groupe (CH2)2 et B1 est CH2- est convenablement préparé selon le procédé illustré dans le Schéma 1 Schéma 1: FN * ___réduction réduction HN R,
- - - - -> - - - - - - ->
catalytique chimique (Vin) (VI) La synthèse des composés de formule (VIII) est décrite
dans la Iittérature, par exemple dans J. Med. Chem. 1990, 33, 1496-
1504. L'intermédiaire clé pour la synthèse du dérivé de benzazépinone de formule (II) (c'est-à-dire. B est CO, A est (CH2)2) est mieux illustré par le Schéma 2: Schéma 2:
L, RN-(1X)
3 NH
(X) (11A)
SNSDOCID: FR_2705675A1_1_>
Le composé (IIA) est ensuite soumis à une acylation de la façon qui est décrite à propos de la conversion des composés de
formule (II) en composés de formule (I).
Comme cela est mentionné plus haut, il est indiqué que les composés de l'invention ont des propriétés thérapeutiques utiles. La présente invention fournit en conséquence un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique,
utile en tant que substance thérapeutique active.
Plus particulièrement, la présente invention fournit un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utile dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie, en particulier de l'arythmie cardiaque comme l'arythmie
ventriculaire, et aussi des troubles ischémiques du rythme.
Un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, peut être administré per se ou de préférence, sous forme de composition pharmaceutique comprenant aussi un support acceptable du point de vue
pharmaceutique pour celui-ci.
En conséquence, la présente invention fournit aussi une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule générale (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, et un support acceptable du point de vue
pharmaceutique pour celui-ci.
Un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vrue pharmaceutique, est normalement
administré sous forme de dose unitaire.
Une quantité efficace pour traiter les troubles indiqués plus haut dépend de facteurs tels que l'efficacité d'un composé de formule (I), la nature particulière du sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou du solvate de ceux-ci acceptable du
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point de vue pharmaceutique qui est choisi, la nature et la gravité des troubles à traiter et le poids du mammifère. Cependant, une dose unitaire contient normalement 0,1 à 500 mg, par exemple, 2 à 50 mg du composé de l'invention. Les doses unitaires sont normalement administrées une ou plusieurs fois par jour, par exemple, 2, 3, 4, 5 ou 6 fois par jour, plus habituellement 2 à 4 fois par jour, de telle sorte que la dose totale quotidienne se trouve dans la gamme, pour un adulte de 70 kg, de 0,1 à 2500 mg, plus généralement de 50 à 2000 mg, par exemple de 10 à 75 mg, c'est-à-dire dans la gamme d'environ 0,002 à 35 mg/kg/jour, plus généralement de 1 à 30 mg/kg/jour, par
exemple, de 0,15 à 1 mg/kg/jour.
Dans la gamme de dosage indiquée plus haut, aucun
effet toxicologique n'est rapporté pour les composés de l'invention.
Dans un tel traitement, le composé peut être administré par une quelconque voie convenable, par exemple, par voie orale, parentérale ou topique. Pour une telle utilisation, le composé est normalement employé sous la forme d'une composition pharmaceutique en association avec un support, un diluant et/ou un excipient pharmaceutique à usage médical ou vétérinaire, quoique la forme exacte de la composition dépende bien sûr du mode d'administration. Les compositions sont préparées par mélange et adaptées convenablement pour l'administration orale, parentérale ou topique, et en tant que telles, peuvent être sous la forme de comprimés, de gélules, de préparations liquides orales, de poudres, de granules, de pastilles, de poudres à reconstituer, de solutions ou de suspensions à injecter ou à perfuser, de suppositoires et de dispositifs transdermiques. Les compositions administrables par voie orale sont préférées, en particulier les compositions orales façonnées,
puisqu'elles sont plus commodes pour un usage général.
Les comprimés et les gélules pour l'administration orale sont généralement présentés en dose unitaire, et contiennent des excipients classiques comme des agents liants, des charges, des diluants, des agents d'empastillage, des lubrifiants, des agents de
désagrégation, des colorants, des arômes et des agents mouillants.
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Les comprimés peuvent être enrobés selon des méthodes bien connues
dans l'art.
Les charges convenables utilisables comprennent une cellulose, le mannitol, le lactose et d'autres agents analogues. Des agents de désagrégation convenables comprennent un amidon, une polyvinylpyrrolidone et des dérivés d'amidon comme un amidon glycolate de sodium. Des lubrifiants convenables comprennent, par exemple, le stéarate de magnésium. Des agents mouillants convenables acceptables du point de vue pharmaceutique
comprennent le lauryl sulfate de sodiumn.
Les compositions orales solides peuvent être préparées par des procédures classiques de mélange, remplissage, empastillage ou similaire. Des opérations de mélange répétées peuvent être utilisées pour distribuer l'agent actif dans les compositions mettant en oeuvre de grandes quantités de charges. Ces opérations sont bien sûr,
classiques dans l'art.
Les préparations liquides orales peuvent être sous la forme, par exemple, d'élixirs, de sirops, d'émulsions, de solutions ou de suspensions dans l'eau ou l'huile, ou peuvent être présentées sous forme d'un produit sec à reconstituer avec de l'eau ou un autre véhicule convenable avant emploi. Ces préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques comme des agents de suspension, par exemple, le sorbitol, un sirop, une méthylcellulose, une gélatine, une hydroxyéthyl cellulose, une carboxyméthyl cellulose, un gel de stéarate d'aluminium ou des graisses comestibles hydrogénées; des agents émulsifiants, par exemple, la lécithine, le monooléate de sorbitane ou l'acacia; des véhicules nonaqueux (qui peuvent comprendre des huiles comestibles), par exemple, une huile d'amande, une huile de coco fractionnée, des esters huileux tels que de glycérine, de propylène glycol ou l'alcool éthylique; des conservateurs, par exemple, le p-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique, et si cela est désiré, des agents colorants
ou des parfums classiques.
Pour l'administration parentérale, on prépare des formes liquides de dosage unitaire en utilisant le composé et un
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véhicule stérile. En fonction du véhicule et de la concentration mis en oeuvre, le composé peut être en solution ou en suspension dans le véhicule. Les solutions parentérales sont normalement préparées par dissolution du composé actif dans un véhicule et stérilisation par filtration avant introduction de ces solutions dans une fiole ou une ampoule convenable, laquelle est fermée hermétiquement. Il est avantageux de pouvoir dissoudre aussi des agents adjuvants comme un anesthésique local, un conservateur et des tampons, dans le véhicule. Pour augmenter la stabilité, la composition peut être gelée
après introduction dans la fiole et l'eau éliminée sous vide.
Les suspensions parentérales sont préparées pratiquement de la même façon, sauf que le composé actif est mis en suspension dans le véhicule au lieu d'y être dissous et que la stérilisation est faite par exposition à de l'oxyde d'éthylène avant la mise en suspension dans le véhicule stérile. Il est avantageux d'inclure un agent tensioactif ou un agent mouillant dans la
composition pour faciliter une distribution uniforme du composé actif.
Pour l'administration topique, la composition peut être mise sous forme de pommade transdermique ou de timbre pour la distribution systémique du composé et peut être préparée de façon classique, par exemple, comme cela est décrit dans les manuels classiques, tels que "Dermatological Formulations", B.W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Dekker) ou "Harry's
Cosmeticology" (Leonard Hill Books).
De plus, ces compositions peuvent contenir d'autres
agents actifs comme des agents anti-hypertenseurs et des diurétiques.
Comme cela est de pratique courante, les compositions sont usuellement accompagnées d'un mode d'emploi écrit ou
imprimé pour le traitement médical concerné.
L'expression "acceptable du point de vue pharmaceutique" telle qu'elle est utilisée ici, englobe les composés, les compositions et les composants à usage humain et vétérinaire, par exemple, l'expression "sel acceptable du point de vue pharmaceutique" englobe un sel acceptable du point de vue
vétérinaire.
BNSOOCID <FR___2705675A1 l> La présente invention fournit de plus une méthode pour le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie, en particulier l'arythmie cardiaque comme l'arythmie ventriculaire, et aussi des troubles ischémiques du rythme chez un mammiefère humain ou non humain, qui comprend l'administration à un mammifère humain ou non humain en ayant besoin, d'une quantité efficace non toxique d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceux-ci acceptable
du point de vue pharmaceutique.
Le composant actif peut être commodément administré sous forme d'une composition pharmaceutique telle que définie plus
haut, et ceci forme un aspect particulier de la présente invention.
Dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie et/ou des troubles ischémiques de l'arythmie, le composé de formule générale (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, peut être pris en des doses telles que décrites plus haut, une à six fois par jour en une quantité comprise dans la gamme de 0,01 à 15 mg/kg, par exemple de 0,1 mg/kg à 5 mg/kg, de telle sorte que la dose quotidienne totale pour un adulte de 70 kg, se trouve de préférence dans la gamme de 0,7 mg à 6300 mg et plus habituellement
d'environ 7 à 2100 mg.
Des régimes d'administration analogues conviennent
pour le traitement et/ou la prophylaxie de mammifères non humains.
Selon un autre aspect, la présente invention fournit l'utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un sel de celui-ci
acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceux-
ci acceptable du point de vue pharmaceutique, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'arythmie, en particulier de l'arythmie cardiaque comme l'arythmie ventriculaire et aussi des
troubles ischémiques du rythme.
Les exemples suivants illustrent davantage la présente
invention sans la limiter d'aucune façon.
BNSOOCID <FR 2705675A1 I>
Description 1
3-(7,8-Diméthoxy-2,3,4,5-tétrahydro-lI-I-3-benzazépin-3-yl)-N-(3,4-
diméthoxyphényl)-propanamide Du 3-chloro-N-(3,4-diméthoxyphényl)propanamide (1,22 g, 5 mmoles), 1,04 g (5 mmoles) de 7,8-diméthoxy-2,3, 4,5-tétrahydro- 1H-3-benzazépine et 0,61 g (6 mmoles) de triéthylamine dans 20 mI d'acétonitrile, sont chauffés à reflux pendant 15 heures. Le solvant est évaporé et le résidu est repris dans l'eau. Le précipité est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide pour fournir 1,7 g (72,4%) du
composé désiré; p.f. = 117 C.
RMN (DMSO-d6): 6 = 2,55-3,15 (bande large, 12H, 6 CH2); 3,71 (s, 12H 4CPI30); 6,79 (s, 2H, Ar); 6,87 (d, 1H, J=8,7 Hz, Ar); 7,09 (dd, 1H, J=8, 7 Hz, J'=2,1 Hz, Ar); 7,30 (d, 1H, J'=2,1 Hz, Ar); 10,04 (s, 1H, échange
avec D20, NH) ppm.
Description 2
3-(7,8-Diméthoxy-2,3,4,5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-3-yl)-N-(3,4-
diméthoxyphényl)-propanamine
Du 3-(7,8-diméthoxy-2,3,4,5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-
3-yl)-N-(3,4-diméthoxyphényl)-propanamide (2,0 g, 4,8 mmoles) (D1) et 0,28 g (7,5 mmoles) d'hydrure aluminolithique dans 25 ml de THF sont chauffés à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement avec de l'eau glacée, 0,30 ml d'eau, puis 0,30 ml de NaOH aqueux à 15% et 1 ml d'eau sont ajoutés goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel est filtré à travers de la célite et concentré à siccité. Le résidu est chromatographié sur une silice et élué avec un mélange 95/5 d'acétate d'éthyle et de triéthylamine, puis cristallisé dans l'éther
disopropylique pour donner 1,0 g (52%) du produit désiré; p.f. = 90 C.
RMN (CDC13):6 = 1.83 (q,2H,J=6.3Hz,CH2); 2.05-2.67 (m,6H,3CH2); 2.86-2. 90 (m,4I,2CH2); 3.18 (t,2HJ=6.3Hz,CH2); 3.84 (t,12H,4CH30); 6.16 (dd, lH,J=2.3HzJ'=8.5Hz,Ar); 6.25 (d,lH,J=2.3Hz,Ar); 6.65 (s,2HIAr); 6.76
(d,IH,J'=8.5Hz,Ar) pprmn.
BNSDOCID: <FR _2705675A1 I>
Description 3
4,5-Dihydro-7,8-diméthoxy-3-[3-[(3,4-diméthoxyphényl)-
(phénylméthyl)-amino]-propyl]- lH-3-benzazépin-2(3H)-one De la 7,8-diméthoxy-3-(3-chloropropyl)- 1,3,4,5-tétrahydro-
2--3-benzazépin-2-one (0,42 g, 1,4 mrnole) et 1,02 g (4,2 mmoles) de N(3,4-diméthoxyphényl)-benzèneméthanamine sont chauffés à 100 C sous agitation pendant 1,5 heure. Le mélange est refroidi et repris dans l'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée deux fois avec ml d'eau, puis extraite trois fois avec 20 mi d'acide chlorhydrique aqueux N. La phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle, rendue basique avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 30% et extraite à trois reprises avec 20 ml d'acétate d'éthyle. La solution organique résultante est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à siccité. Le résidu obtenu est chromatographié sur une silice éluée avec un mélange 98/2 de chlorure de méthylène et de méthanol, donnant ainsi 0,28 g (39,5%
d'une huile brune.
RMN (CDCI3): 6 = 1.87 (m,2H,CHI); 2.98 (m, 2H,CH2); 3.32 (mrn,2H,CH2); 3. 46 (m,2H,CH!); 3.62 (m,2H,CH2); 3.75 (s,3H,CH30); 3.80 (s,3H,CH30); 3.82 (s,3H,CH30); 3.84 (s,3H,CH30); 3.75-3.85(rm,IH,CHiCO); 4.41(s,2H,ArCH- 2); 6.24 (d, lH,J=8.4Hz,Ar); 6.34 (s, IH,Ar); 6.52 (s, 1iH,Ar); 6.59 (s, lH,Ar); 6.73 (d, lH,Ar);
7.25 (m,5H,Ar) ppm.
Description 4
4,5-Dihydro-7,8-diméthoxy-3-[3-[(3,4-diméthoxyphényl)-amino]-propyl]-
1H-3-benzazépin-2(3H)-one
De la 4,5-dihydro-7,8-diméthoxy-3-[3-[(3,4-diméthoxy-
phényl)-(phénylméthyl)-amino]-propyl]-lII-3-benzazépin-2(3H)-one (1,6 g, 3,2 mnmoles) (D3) dans 50 ml de méthanol et 6 ml d'acide acétique sont hydrogénés à température ambiante sous un 1 bar d'hydrogène sur 0,2 g de charbon à 10% de palladium. Le catalyseur est séparé par filtration et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est repris dans l'eau, le milieu aqueux est rendu basique avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 30%, puis extrait deux fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de
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magnésium et concentrée à siccité pour fournir 1,23 g (92,7%) du
composé désiré.
RMN(CDC13): 6 = 1.84 (q,2H,J=6.5Hz); 3.07 (m,4H,2CH2); 3.54 (t,2H,J=6. 5Hz,CH2); 3.72 (t,2HJ=6.5Hz,CH2); 3.79 (s,3H,CH30); 3.82 (s,3HCH30); 3. 83 (s,3H,CH30); 3.85 (s,3H,CH30); 6.13 (dd,lHJ=2.5Hz,J'=8.5Hz,Ar); 6.25 (d,IlHJ=2.5Hz,Ar); 6.55 (s,lH,Ar); 6.60
(s, lHAr); 6.72 (d, IH,J'=8.5Hz,Ar) ppm.
Description 5
3-(6,7-Diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinoléinyl)-N-(3,4-
dim éthoxyphényl)-propanamide
Du chlorhydrate de 6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-2-
isoquinoléine (2,3 g, 10 mmoles), 2,43 g (10 mmoles) de 3-chloro-N-(3,4-
diméthoxyphényl)-propanamide et 2,43 g (24 mmrnoles) de triéthylamine dans 40 ml d'acétonitrile sont chauffés à reflux sous agitation pendant 18 heures. Le solvant est évaporé et le résidu obtenu est repris dans l'eau. Le mélange aqueux est extrait avec du chlorure de méthylène, la solution organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à siccité. Le résidu obtenu est trituré dans de l'éther diéthylique pour fournir 3,55 g (88,6%) du composé désiré;
p.f. = 131 C.
RMN (CDCl3): 8 = 2,61 (t, 2H, J=6,1 Hz, CH2); 2,85-2,98 (bande large, 6H, 3 CH2); 3,72 (s, 5H, ArCH2 et CH30); 3,81 (s, 3H, CH30); 3,85 (s, 3H, CH30); 3,87 (s, 3H, C1130); 6,56 (s, 1H, Ar); 6,65 (s, 1H, Ar); 6,72 (s,
2H, Ar); 7,18 (s, 1H, Ar); 11,07 (s, 1H, échange avec D20, NH) ppm.
Description 6
3-(6,7-Diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinoléinyl)-N-(3,4-
diméthoxyphényl)-propanamine
Du 3-(6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinoléinyl)-
N-(3,4-diméthoxyphényl)-propanamide (3,4 g, 8,5 mmoles) est ajouté en petites fractions à une suspension de 0,48 g (13 mmoles) d'hydrure aluminolithique dans 40 ml de THF séché à température ambiante et sous agitation. Le mélange est chauffé à reflux pendant 3 heures, puis refroidi avec de l'eau glacée. Une quantité de 0,5 ml d'eau, puis 0,5 ml
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de NaOH aqueux à 15% et 1,5 ml d'eau sont successivement ajoutés goutteà-goutte pour détruire l'hydrure en excès. Le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé avec du tétrahydrofurane et la solution organique résultante est concentrée à siccité. Le résidu obtenu est chromatographié sur une silice et élué avec un mélange 95/5 de chlorure de méthylène et de triéthylamine, pour donner 2,8 g (85,2%)
d'huile orange.
RMN (CDC13): 6 =1,90 (q, 2H, J=6,6 Hz, CH2); 2,45-3,05 (bande large, 1H, éch. D20,NH); 2,67 (t, 2H, J=--6,6 Hz, CH2); 2,75 (d, 2H, J=5,2Hz, CH2) 2.84(d,2H,J=5.2Hz,CH2); 3.20(t,2HJ=6.6Hz,CH2); 3.57(s,2H,ArCH2N); 3.77 (s,3H,CH30); 3.79 (s,3H,CH30); 3.83 (s,3H,CH30); 3.85 (s,3H,CH30); 6.11 (dd,lH,J=2.6Hz,J'=8.4Hz,Ar); 6.16 (d,lHJ=2.6Hz,Ar); 6.52 (s,lH,Ar); 6.61
(s, IH,Ar); 6.73 (d, lH,J'=8.4HzAr) ppm.
Exemple 1
Chlorhydrate de N-[3-(7,8-diméthoxy-2,3,4,5-tétrahydro-lH-3-
benzazépin-3-yl)-propyl]-N-(3,4-diméthoxyphényl)-4-nitrobenzamide
L COCN C) C02N
HCI
* Une quantité de 0,26 g (1,43 mmole) de chlorure de 4-
nitrobenzoyle est ajoutée goutte-à-goutte à une solution agitée de 0,5 g
(1,25 mmole) de 3-(7,8-diméthoxy-2,3,4,5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-3-
yl)-N-(3,4-diméthoxyphényl)-propanamine (D2) et de 0,45 g (1,43 mmole) de triéthylamine dans 15 ml de chlorure de méthylène, refroidie avec de l'eau glacée. Le mélange est agité pendant 3 heures à température ambiante, puis lavé à l'eau et séché sur sulfate de magnésiunm. Le solvant est concentré jusqu'à siccité. Le résidu est BNSDOCID <FR_. 2705675A1 l> chromatographié sur une silice éluée avec un mélange 95/5 de chlorure de méthylène et de méthanol, pour donner 0,61 g de composé qui est salifié dans du méthanol par addition de 0,25 ml d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique. Le mélange méthanolique est concentré à siccité et le résidu trituré dans de l'éther
diéthylique anhydre pour donner 0,62 g (84,6%) du composé désiré.
P. f. = 247 C.
RMN(DMSO-d6): ô = 2.03 (m,2H,CH-); 2.80-3.05 (m,4H,2CHi); 3.10-3.40 (m, 4H,2CH,); 3.50-3.75 (m,2H,CH2); 3.68 (s,6H,2CH30); 3.73 (s,6H,2CH3O); 3. 90 (t,2H,CH2N-CO); 6.77 et 6.86 (2s,4H,Ar); 6.98 (s,IH,Ar); 7.56 (d,2H, J=8.5Hz,Ar); 8,08 (d, 2H, J=8,5 Hz, Ar); 10,76 (s, 1H, éch. avec D20, NH) ppm
Exemple 2
Chlorhydrate de N-[3-(7,8-diméthoxy-2,3,4,5-tétrahydro-lH-3-
benzazépin-3-yl)-propyl]-N-(3,4-diméthoxyphényl)-3-
nitrobenzènesulfonamide NO2 OCFHG
CCI
La procédure de l'exemple 1 est répétée avec 138 mg (0,625 mmole) de chlorure de 3-nitrobenzènesulfonyle et 200 mg (0,50
nmmole) de 3-(7,8-diméthoxy-2,3,4,5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-3-yl)-
N-(3,4-diméthoxyphényl)-propanamine (D2) pour obtenir 1.215 mg (68,1%) du composé désiré sous forme de cristaux jaunes. Le composé est purifié en tant que base libre par chromatographie sur une silice avec un mélange 99,5/0,5 de chlorure de méthylène et de méthanol comme éluant. Le chlorhydrate est purifié par trituration dans de
3 5 l'éther diisopropylique. P. f. = 214 C.
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RMN(DMSO-d6): 6 = 1.83 (m,2H,CH2); 2.84-3.00 (m,4H,2CH2); 3.19-3.24 (mrn, 4H,2CH2); 3.61-3.77 (s,12H,4CH30 et m,4H,2CH2); 6.64 (d,lH,J=2Hz,Ar); 6. 71 (dd, lH.J=2Hz,J'=8.6Hz,Ar); 6.84 (s,2H,Ar); 6.94 (d, lHJ'=8.6Hz,Ar); 7.86-7.99 (m,2H,Ar); 8.26 (s, 1H,Ar); 8.57 (di, iH,J'=7.6Hz,Ar); 10,65 (s, 1H, éch. avec D20, N{H+) ppm.
Exemple 3
Chlorhydrate de N-[3-(7,8-diméthoxy-2,3,4,5-tétrahydro-lH-3-
benzazépin-3-yl)-propyl]-N-(3,4-diméthoxyphényl)-5-nitro-2-
furancarboxamide
02 / OCH3
_ HCI La procédure de l'exemple 1 est répétée avec 110 mg (0,625 mmole) de chlorure de 5-nitrofurancarbonyle et 200 mg (0,50
mmole) de 3-(7,8-diméthoxy-2,3,4,5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-3-yl)-
N-(3,4-diméthoxyphényl)-propanamine (D2) pour obtenir 1.239 mg (68,1%) du composé désiré sous forme de cristaux jaunes. Le composé est purifié en tant que base libre par chromatographie sur une silice avec un mélange 95/5 de chlorure de méthylène et de méthanol comme éluant. Le chlorhydrate est purifié par trituration dans de l'éther
diisopropylique. P. f. = 235 C.
RMN N(DMSO-d6): 5 = 2.02 (m,2H,CH2); 2.86-2.94 (m,4H,2CH-); 3.10-3.40 (m, 4H,2CH2); 3.55-3.90 (3s, 12H,4CH30 et m,4H,2CH2); 5.82 (d, 1H,J=3.5Hz, Ar); 6.85 (s,2H,Ar); 6.99 (s,2H,Ar); 7.12 (s,lH,Ar); 7.51 (d,lH,J=3.5Hz, Ar);
,74 (s, 1H, éch. avec D20, NH+) ppm.
BNSDOCID: <FF 2705675A1 I1
Exemple 4
Chlorhydrate de N-[3-(7,8-diméthoxy-2,3,4,5-tétrahydro-1H-3-
benzazépin-3-yl)-propyl]-N-(3,4-diméthoxyphényl)-3-(2-thiophényl)-3-
propènecarboxamide 0 | X/"CCHi HIC
0CFR3
CO' -_.HCl
Une quantité de 108 mg (0,625 mmole) de chlorure de 3-(2-
thiényl)-2-propénoyle est ajoutée à 200 mg (0,50 mmole) de 3-(7,8-
diméthoxy-2,3,4,5-tétrahydro-lH-3-benzazépin-3-yl)-N-(3,4-
diméthoxyphényl)-propanamine (D2) et 0,09 g (65,7 mg, 0,65 mmole) de triéthylamine dans 10 ml de chloroforme, refroidis avec de l'eau glacée sous agitation. Le mélange est agité pendant 48 heures à température ambiante, puis le solvant est concentré jusqu'à siccité. Le résidu est chromatographié sur une silice éluée avec un mélange 95/5 de chlorure de méthylène et de méthanol, puis cristallisé par trituration dans de l'éther diisopropylique pour donner 267 mg de cristaux blancs. Le composé cristallisé obtenu est salifié dans un mélange de méthanol (2 ml) et de chlorure de méthylène (1 ml) par addition de 0,090 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 5N dans de l'éther diéthylique. Le solvant est concentré à siccité et le résidu trituré dans de l'éther diéthylique, puis cristallisé dans l'acétate d'éthyle contenant un peu de chlorure de méthylène pour donner 155
mg (53%) du composé désiré. P. f. = 242 C.
RMN (DMSO-d6): 5 = 2.85-3.05 (m,2H,CH2); 3.804.05 (m,4H,2CH2); 4.054.30 (m,4H,2CH2); 4.68 (s,6H,2CH30); 4.74 (s,3H,CH30); 4.77 (s,3H,CH30); 7.01 (d, 1H,J=15.3Hz,Ar); 7.80-7.95 (m,3HAr); 7.95-8.10 (m,3H,Ar); 8.31 (d, lH,J=3.2Hz,Ar); 8.51 (d,lHJ=5.0Hz,Ar); 8.62 (d,lHJ=15.3Hz,Ar):
3 5 11,45 (s, 1H, éch avec D20, NE+) ppm.
ENSDOCID <FR 2705675A1_I >
Exemple 5
Chlorhydrate de N-[3-(7,8-diméthoxy-2,3,4,5-tétrahydro-lH-3-
benzazépin-3-yl)-propyl]-N-(3,4-diméthoxyphényl)-7-bicyclo-[4-2-0]-octa-
1,3,5-triènecarboxamide :,_o HS.C z-N- IVc S6C HCI La procédure de l'exemple 1 est répétée avec 95 mg (0,57 mmole) de chlorure de bicyclo-[4-2-0]-octa-1,3,5-triène-7- carbonyle et
mg (0,50 mmole) de 3-(7,8-diméthoxy-2,3,4,5-tétrahydro-lH-3-
benzazépin-3-yl)-N-(3,4-diméthoxyphényl)-propanamine (D2) pour obtenir 1. 230 mg (80%) du composé désiré sous forme de cristaux de couleur crème. Le composé est purifié en tant que base libre par chromatographie sur une silice avec un mélange 95/5 de chlorure de méthylène et de méthanol comme éluant. Le chlorhydrate est purifié
par trituration dans de l'éther diisopropylique. P. f. = 217 C.
RMN(CDC13): t = 2.29 (q,2HJ=8.6Hz,CH2); 2.65-2.90 (m,4H,2CH2); 3.00-3.15 (m,3H,CH2); 3.39 (dd,lHJ=2.4HzJ'=I13.7Hz,CH2); 3.60-4.00 (m,4H,2CH2); 3.85 (s,6H,2CH30); 3.91 (s,3H,CH30); 4.00 (s,3H,CH30); 4.21-4.24 (m,lH, CH-CO); 6,64 (s, 2H, Ar); 6,95-7,21 (m, 7H, Ar); 12,75 (s, 1H, éch. avec D20,
NH+) ppm.
SNSOOCIO: <FR-2705675A1-I >
Exemple 6
N-[3-(7,8-diméthoxy-2,3,4,5-tétrahydro-2-oxo- 1H-3-benzazépin-3-yl)-
propyl]-N-(3,4-diméthoxyphényl)-4-nitrobenzamide
02N
\J^O^
F-be
Une quantité de 0,8 g (4,3 mmoles) de chlorure de 4-
nitrobenzoyle dans 5 ml de chloroforme est ajoutée goutte-à-goutte à
une solution agitée de 1,18 g (2,8 mmoles) de 4,5-dihydro-7,8-
diméthoxy-3-[3-[(3,4-diméthoxyphényl)-amiino]-propyl]- 1H-3-
benzazépin-2(3H)-one (D4) et de 0,32 g (3,1 mmoles) de triéthylamiue dans 30 mi de chloroforme, refroidie avec de l'eau glacée. Le mélange est agité pendant 4 heures à température ambiante, puis additionné de 100 ml de chlorure de méthylène. Après lavage à deux reprises avec ml d'acide chlorhydrique aqueux N, deux fois avec 50 ml d'hydroxyde de sodium aqueux N et deux fois avec 50 ml d'eau, la solution organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée jusqu'à siccité. Le résidu résultant est chromatographié sur une silice éluée avec un mélange 98/2 de chlorure de méthylène et de méthanol, pour donner 1,04 g de composé. Le composé est ensuite trituré dans un mélange de 5 ml de méthanol et de 50 ml d'éther diéthylique, puis cristallisé dans le méthanol pour donner 0,91 g (58%) du composé
désiré sous forme de cristaux jaunes. P. f. = 126 C.
RMN (CDC13): 5 = 1.93 (q,2H,J=7. lHz,CH2); 3.07 (m,2H,CH2); 3.56 (t,2H, J=7.1Hz,CH2); 3.73 (s,3H,CH30); 3.81 (s,3H,CH30); 3.83 (s,3H,CH30); 3.85 (s,3H,CH30); 3.73-3.85 (m,4H,2CH2); 3.92 (t,2H,J=7. lHz,CH2); 6.55-6.68
(m,5H,Ar); 7.44 (d,2H,J=8.7Hz,Ar); 8.02 (d,2H,J=8.7Hz,Ar) ppm.
SNSDOCID: <FR__ 2705675A1_1_>
Exemple 7
Chlorhydrate de N-[3-(6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-2-
iso quinoléinyl)-propyl]-N-(3,4-diméthoxyphényl)-4-nitrobenzamide OCHC
H3CO" '.HCI
La procédure de l'exemple 1 est répétée avec 1,43 g (7,7
mmoles) de chlorure de 4-nitrobenzoyle et 2,7 g (7 mmoles) de 3-(6,7-
diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-2-isoquinoléinyl)-N-(3,4-
diméthoxyphényl)-propanamine (D6) pour obtenir 2,26 g (56,4%) du composé désiré sous forme de cristaux jaunes après cristallisation
dans 25 ml d'acétone. P. f. = 229 C.
RMN (DMSO-d6): 5 = 2,0-2,2 (bande large, 2H, CH2); 2,87-2,94 (bande large, 1H, C12); 3,14-3,2 (bande large, 2H, CH2); 3,2-3,35 (bande large, 1IH, 0C2); 3,67 (s, 3H, C0H30); 3,69 (s, 3H, CH30); 3,72 (s, 3H, CH30); 3,74 (s, 3H, CH30); 3,67-3,74 (bande large, 2H, CH2); 3,9-4,0 (bande large, 2H, C012); 4,1-4,3 (bande large, -1H, CH2); 4,3-4,5 (bande large, 1H, CH2); 6,78 (s, 3H, Ar); 6,82 (s, 1H, Ar); 7,00 (s, 1H, Ar); 7,58 (d, 2H, J=8,6 Hz, Ar); 8,09 (d, 2H, J=8,6 Hz, Ar); 10,87 (s, 1H, échange avec
D20, NIH+) ppm.
BNSDOCID: <FR_2705675A1-_1_>
Données pharmacologiques Méthodologie Des cobayes (300-350 g) sont anesthésiés par injection intraveineuse de pentobarbital sodique (60 mg/kg). Après thoracotomie, le coeur est rapidement excisé et placé dans une solution de Tyrode oxygénée. Les muscles papillaires sont prélevés dans le ventricule droit. Les préparations sont ensuite fixées dans la base silastique d'un bain d'organe de 5 ml et perfusées avec de la
solution de Tyrode oxygénée maintenue à 37+1 C.
La solution de Tyrode modifiée (pH 7,35) a la composition suivante (mM): NaCI 125; KCI 4,0; MgCI2 0,5; CaCI2 1,8; NaHiCO3 24; NaH2PO4 0,9 et glucose 5,5. La solution est amenée à l'équilibre avec
un mélange gazeux de 95% 02/5% C02.
Après une période de stabilisation d'au moins une heure, les potentiels d'action transmembranaires sont enregistrés avec des microélectrodes classiques (10 MOhm) raccordées à un amplificateur à haute impédance d'entrée (BIOLOGIC VF 180). Des stimuli extérieurs sont envoyés à la préparation avec des électrodes en platine bipolaires placées à une extrémité du muscle. La durée de l'impulsion est de 1 ms et l'amplitude est de deux fois le seuil. La
longueur du cycle de base est de 1000 ms (stimulateur PULSAR 6i).
Les signaux sont surveillés sur un oscilloscope à stockage (GOULD 1602) et simultanément enregistrés sur un enregistreur à bande
numérique (BIOLOGIC DTR 1200) pour une analyse ultérieure.
L'amplitude du potentiel d'action (APA) et les durées du potentiel d'action sont mesurées à une repolarisation de 30 et 90% (APD 30 et APD 90, respectivement). Les enregistrements sont effectués après 30 minutes de mise à l'équilibre pour chaque concentration. Seules les informations pour lesquelles le même empalement est maintenu pendant l'expérience entière, sont utilisées
pour l'analyse.
BNSDOCID: <FR_2705675A1I_>Y
o 4Oes -,_ -20 _ I! f 0.3pM 1.0.uM 3OpM 10.0
APO30 APO<0
-.- - a-
Effet du composé de l'exemple 1 sur la durée du potentiel d'action (APD) observé sur le muscle papillaire de cobaye. La durée du potentiel d'action est mesurée à 30% (APD 30) et à 90%
(APD 90) de repolarisation.
BNSDCCID: <FR2705675A1_l1_>

Claims (5)

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I) Q-DO
\Z B..... (B)
ou un sel de celui-ci, ou un solvate de ceux-ci, dans laquelle: A représente un groupe CH2, (CH2)2, CO, COCH2, CH2CO, CSCIIH2 ou CH=CH; B représente un groupe CH2 ou CO; Z représente une liaison, un groupe CH2, (CH2)2 ou X-CH2CH2 dans lequel X est un atome d'oxygène ou de soufre; D représente un groupe CO, S02, NH-CO, NIH-SO2 ou P(O)OR6, dans lequel R6 est un groupe alkyle en C1-6; Q représente un groupe aryle, aralkyle, aralcényle ou aralcynyle, dans lequel la partie aryle peut être non substituée ou substituée avec 1 à 5 substituants choisis dans la liste consistant en groupe nitro, atome d'halogène, groupe alkylsulfonamido, 1-imidazo, alkyle ou haloalkyle, ou bien Q représente un groupe substitué ou non substitué: furanyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle, imidazolyle, triazolyle ou des équivalents condensés à un groupe benzo de furanyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle, imidazolyle, ou triazolyle, indolyle, oxoindolyle, indényle, isoindényle, indazolyle, indolizinyle ou pyridinyle, ou cycloalkyle éventuellement condensé à un groupe aryle; R1, R2, R3, R4 et R5 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, OH ou alcoxy ou, s'ils sont attachés à des atomes de carbone adjacents, deux quelconques des groupes R1, R2, R3, R4 et R5 peuvent former ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont fixés, un noyau hétérocyclique condensé de 4 à 6 atomes parmi lesquels un, deux ou trois de ces atomes sont des atomes d'oxygène ou d'azote; et
BNSDOCIO: <FR 2705675A1 _1_>
E représente un groupe n-alkylène en C2-4 dans lequel chaque atome
de carbone est éventuellement substitué par R6.
2. Procédé pour préparer un composé de formule (I)
suivant la revendication 1, ou un sel de celui-ci ou un solvate de ceux-
ci, lequel procédé est caractérisé par la réaction d'un composé de formule (l): A N-E t' RR5 dans laquelle A, B, Z, E, Ri, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis en relation avec la formule (I), avec un réactif de formule (III): QL1 (III) dans laquelle Q est tel que défini en relation avec la formule (I), et (a) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est CO ou S02, L1 représente un groupe CO.X ou S02X respectivement, dans lesquels X est un groupe mobile comme un atome d'halogène, et (b) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe NH.CO, L1 est N=C=O; et ensuite, si cela est requis, la réalisation d'une ou de plusieurs des étapes éventuelles suivantes: (i) conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I); (ii) préparation d'un sel du composé de formule (I) et/ou d'un solvate
acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci.
3. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vrue pharmaceutique, et un support acceptable
du point de vue pharmaceutique.
BNSOOCIO: FR 2705675A1 [
4. Un composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utile
en tant que substance thérapeutique active.
5. Un composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utile
dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie.
BNSDOCID. <FR 2705675A1 I_>
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