WO2003099812A1 - Derives de phenyl-furane ou de phenyl-thiophene, leur preparation et leur application a titre de medicament - Google Patents

Derives de phenyl-furane ou de phenyl-thiophene, leur preparation et leur application a titre de medicament Download PDF

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Marie Lamothe
Bridget Hill
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Pierre Fabre Medicament
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Definitions

  • the subject of the present invention is new phenyl-furan or phenyl-thiophene derivatives, their manufacturing process, the pharmaceutical compositions containing them and their use as a medicament, in particular as inhibitors of prenyl transferase proteins.
  • Ras oncogenes are present in many human cancers such as pancreatic, colon cancer and certain types of leukemia (Barbacid M. Ann. Rev.
  • Ras proteins are involved in the signaling process that links growth factors, from the cell surface, to cell proliferation.
  • biochemical studies have shown that the Ras proteins in the inactive state are linked to gDP.
  • Ras proteins exchange gDP for gTP and undergo a conformational change.
  • This activated form of the Ras protein propagates the growth signal until the Ras protein returns to its inactive state by hydrolysis of gTP to gDP.
  • the mutated Ras proteins originating from the ras oncogenes, remain constantly in the activated form and therefore transmit a permanent growth signal (Polakis P. and McCormick F. J. Biol. Chem, 1993,
  • Ras proteins must be associated with the cell membrane to be active. This process notably involves the addition of an isoprene motif (C15 or C20) to the cysteine of the tetrapeptide. Ras protein terminal called "CAAX box" (in which C represents a cysteine, A an aliphatic amino acid, X any amino acid).
  • This alkylation is catalyzed, depending on the nature of the sequence, by the enzyme Protein Farnesyl Transferase (PFTase) or by the protein Protein geranyl geranyl Transferase (PGGTase I) which respectively transfer a farnesyl group (C15) or geranyl geranyl (C20) .
  • PFTase Protein Farnesyl Transferase
  • PGGTase I protein Protein geranyl geranyl Transferase
  • Ras proteins Blocking the function of Ras proteins should result in the inhibition of the growth of tumor cells which depend on the activation of Ras or which express mutated Ras proteins (Perrin D., Halazy S. and Hill BTJ Enzyme InhL, 1996 ; 11: 77-95; Levy R. Presse Med., 1995, 24: 725-729; Sebolt-Leopold JS Emerging Drugs, 1996, 1: 219-239; Hamilton AD and Sebti SM Drugs News Perspect, 1995, 8: 138-145; Der C, Cox AD, Sebti SM and Hamilton AD Anti-CancerDrugs, 1996, 7: 165-172; Halazy S., gotteland J.-P., Lamothe M., Perrin D.
  • PFTase inhibitors such as BZA-5B (James gL, goldstein J.-L, Brown MS et al Science, 1993, 260: 1937-1942) or L-731,734 ( Kohi NE, Mosser SD, De Solms S. Et al. Science, 1993, 260: 1934-1937) at the level of cell proliferation as well as with graft-dependent tumors in mice (Kohi NE, Wilson FR, Mosser SD et al. Proc. Natl. Acad. Sci.
  • BZA-5B James gL, goldstein J.-L, Brown MS et al Science, 1993, 260: 1937-1942
  • L-731,734 Kohi NE, Mosser SD, De Solms S. Et al. Science, 1993, 260: 1934-1937
  • inhibitors may also find utility in controlling the proliferation of smooth muscle cells (Indolfi et al. Nature Med, 1995, 1: 541-545) and are therefore potentially useful for the treatment or prevention of atherosclerosis and restenosis (JP H7-112930, Cohen, LH et al. Biochem. Pharm., 2000, 60, 1061-1068).
  • the present invention relates to a new class of inhibitors of protein prenylation and more particularly inhibitors of PFTase and / or PGGTase I which are distinguished from the prior art by their different chemical structure and their remarkable biological property. .
  • the present invention relates to phenyl-furan or phenyl-thiophene derivatives having the capacity to inhibit PFTase and / or PGGTase I not only at the enzymatic level but also at the cellular level.
  • the compounds of the present invention have the general formula
  • W represents: Hydrogen, S0 2 A, CO (CH 2 ) n R, (CH 2 ) P R 5 / CS (CH 2 ) n R X represents:
  • Imidazole benzimidazole, isoxazole, tetrazole, oxadiazole, thiadiazole, pyridine, quinazoline, quinoxaline, quinoline, thiophene.
  • These heterocycles can be unsubstituted or substituted by one or more groups chosen from C 1 -C 15 alkyl, halogen, OMe, CN, NO 2 OH, CF 3 , OCF 3 , OCH 2 Ph, SMe, COOMe, COOEt, COOH, CONHOH, S0 2 NH 2 , CONH2.
  • Ri represents: COOR5, CO-NRsRe, CO-NH-CH (R 5 ) -COOR6, CO-NH- (CH 2 ) q -OR 5 , CO-
  • R 2 represents:
  • R 3 represents: a) Hydrogen, b) C ⁇ -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by one or more residues chosen from aryl, cyanophenyl, nitrophenyl, aminophenyl, methoxyphenyl, hydroxyphenyl, heterocycle, halogen, CN, N0 2 , OR 5 , SR 5 , NR 5 R 6 , COOR 5 ; c) an aryl, d) a heterocycle.
  • Ri represents: a) phenyl or naphthyl unsubstituted or substituted by one or more residues chosen from CI-C ⁇ alkyl, halogen, phenyl, naphthyl, NO 2 , CN, CF 3 , OR 5 , SR 5 , NR 5 R 6 , COOR 5 , b) C 1 -C 15 alkyl, C3-C30 alkenyl or C3-C20 alkynyl unsubstituted or substituted by one or more residues chosen from halogen, COOMe, COOH, OR 5 , CF 3 , CN, SR 5 ; cycloalkyl unsubstituted or substituted by halogen, OR 5 , CF 3 , CN, SR 5 ; an alkylcycloalkyl which is unsubstituted or substituted by halogen,
  • R 5 and R ⁇ identical or different, represent, a) Hydrogen; C1-C1 5 alkyl, C 3 -C30 alkenyl or C3-C 20 alkynyl unsubstituted or substituted by one or more residues chosen from halogen, COOMe, COOH, OMe, OH, CF 3 , CN, SMe, SH; cycloalkyl unsubstituted or substituted by halogen, OMe, OH, CF 3 , CN, SMe, SH; an unsubstituted or halogen-substituted alkylcycloalkyl, OMe, OH, CF 3 / CN, SMe, SH.
  • a heterocycle, an alkylheterocycle c) An aryl, an alkylaryl, an alkyldiaryl d) R 5 and R ⁇ when they are adjacent, taken together, can form a 4 to 6-membered ring with the nitrogen atom to which they are attached and may contain one or more heteroatoms chosen from N, S or O and which may be unsubstituted or substituted by one or more groups chosen from C1-C15 alkyl, aryl, alkylaryl.
  • n represents: 0 to 10
  • p represents: l to 6 q represents: 2 to 6
  • alkyl represents saturated, linear or branched aliphatic hydrocarbon chains, substituted or unsubstituted by one or more groups chosen from halogen, NH 2 , OH, phenyl and comprising the number of carbon atoms specified.
  • cycloalkyl represents cyclic hydrocarbon chains comprising from 3 to 10 carbon atoms.
  • alkenyle represents linear or branched hydrocarbon chains having 1 to 6 double bonds and which may be substituted or unsubstituted by one or more groups chosen from halogen, NH 2 , OH, phenyl and comprising the number of carbon atoms specified .
  • groups chosen from halogen, NH 2 , OH, phenyl and comprising the number of carbon atoms specified .
  • alkynyl represents linear or branched hydrocarbon chains comprising 1 to 4 triple bonds and which may be substituted or unsubstituted by one or more groups chosen from halogen, NH 2 , OH, phenyl and comprising the number of carbon atoms specified .
  • halogen represents fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • aryl represents any monocyclic or bicyclic carbon ring which may contain up to 7 atoms per cycle and in which at least one of the rings is aromatic. By way of example, mention may be made of phenyl, biphenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl or indanyl. These aromatic rings can be unsubstituted or substituted by one or more groups chosen from C 1 -C 15 alkyl, halogen, OMe, CN, N0 2 , OH, CF 3 , OCF 3 , OCH 2 Ph, SMe, COOMe, COOEt, COOH.
  • heterocycle represents either a stable unicycle containing from 5 to 7 atoms or a stable bicycle containing from 8 to 11 atoms, which can be either saturated or unsaturated, and consisting of carbon atoms and from one to four heteroatoms chosen from N , O or S. Also included in the definition of bicycle are monocyclic heterocycles fused to a benzene nucleus.
  • heterocycles can be unsubstituted or substituted by one or more groups chosen from C1-C15 alkyl, halogen, OMe, CN, NO 2 , OH, CF 3 , OCF 3 , OCH 2 Ph, SMe, COOMe, COOEt, COOH.
  • alkylcycloalkyle represents aliphatic hydrocarbon chains, linear or branched, saturated or unsaturated comprising from 1 to 15 carbon atoms and precede the mentioned groups including the definition was given previously.
  • Salts acceptable for therapeutic use of the compounds of the present invention include conventional non-toxic salts of the compounds of the invention such as those formed from organic or inorganic acids.
  • salts derived from inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric acids
  • organic acids such as acetic, trifluoroacetic, propionic, succinic, fumaric, malic, tartaric acids, citric, ascorbic, maleic, glutamic, benzoic, salicylic, toluenesulfonic, methanesulfonic, stearic, lactic.
  • solvates acceptable for the therapeutic use of the compounds of the present invention include conventional solvates such as those formed during the last stage of preparation of the compounds of the invention due to the presence of solvents.
  • solvates due to the presence of water or ethanol.
  • a particularly preferred class of compounds corresponds to the compounds of general formula (I) in which Z represents an imidazolyl, benzimidazolyl or pyridyl residue and Y a methylene (CH 2 ) .
  • Another particularly preferred class of compounds forming part of the present invention corresponds to the compounds of general formula (I) in which Z represents an imidazolyl residue and R 3 a benzyl unsubstituted or substituted by a nitrile, nitro or methoxy group in position 4.
  • a third particularly preferred class of compounds forming part of the present invention corresponds to the compounds of general formula (I) in which X represents an oxygen atom.
  • a fourth particularly preferred class of compounds forming part of the present invention corresponds to the compounds of general formula (I) in which X represents a sulfur.
  • the present invention also relates to the preparation of the compounds of general formula (I) by the general methods described in the following synthetic diagrams supplemented, where appropriate, with all the standard manipulations described in the literature or well known to those skilled in the art or although still exemplified in the experimental part.
  • Scheme 1 illustrates the first general process usable for the preparation of the compounds of general formula (la).
  • Z, Y, X, W, R 2 and R 3 are defined as in the preceding description of the general formula (I).
  • R ' 3 corresponds to either R 3
  • R 3 corresponds to Ri when this represents CONRsRe, CO-NH-CH (R 5 ) -COOR6 or CONH (CH 2 ) p NR 5 R 6 .
  • Pi represents either a protective group or the COOPi entity can represent an ester.
  • Li can represent a leaving group such as for example Cl, Br, I, OSO 2 CH 3 , OS0 2 CF 3 or O-Tosyle.
  • the reaction with the amine of general formula (III) will be carried out in the presence of an organic or inorganic base such as for example Et 3 N, iPr 2 NEt, pyridine, NaH, Cs 2 CO 3 , K CO 3 in a polar anhydrous solvent such as THF, DMF, DMSO, CH 2 CI 2 at a temperature between - 20 ° and 100 ° C.
  • an organic or inorganic base such as for example Et 3 N, iPr 2 NEt, pyridine, NaH, Cs 2 CO 3 , K CO 3 in a polar anhydrous solvent such as THF, DMF, DMSO, CH 2 CI 2 at a temperature between - 20 ° and 100 ° C.
  • Y represents CO
  • (CH 2 ) p CO or CH CHCO
  • Li can also represent a hydroxyl.
  • the reaction with the amine of general formula (III) amounts to the formation of an amide by condensation between this amine and a derivative of carb
  • a particularly preferred method consists in condensing a carboxylic acid of general formula (II) with an amine of general formula (III) in the presence of l- (3-dimethylamino ⁇ ropyl) -3-ethyl-carbodiimide (EDC), of 3-hydroxy- 1,2,3-benzotriazin-4 (3H) -one, of a tertiary amine such as diisopropylethylamine, in a polar aprotic solvent such as dichloromethane or DMF, at a temperature between - 15 ° C and 50 ° vs.
  • EDC 3-dimethylamino ⁇ ropyl) -3-ethyl-carbodiimide
  • a method of preparation consists in carrying out a reductive amination using an aldehyde of formula R ' 3 -Z- (CH 2 ) p - ⁇ -CHO in which R ' 3 and Z are defined as above, of an amine of general formula (III) and of a reducing agent such as NaBH 4 , NaBH 3 CN, NaBH (OAc) 3 in a solvent polar such as 1,2-dichloroethane, THF, DMF, MeOH, at a pH that can be controlled by the addition of an acid, such as acetic acid, at a temperature between - 20 ° C and 100 ° C.
  • a reducing agent such as NaBH 4 , NaBH 3 CN, NaBH (OAc) 3
  • a solvent polar such as 1,2-dichloroethane, THF, DMF, MeOH
  • the intermediate of general formula (IV) is transformed into an intermediate of general formula (V) by reaction with WL 2 in which L2 can represent a leaving group such as for example Cl, Br, I, OS ⁇ 2CH 3 / OSO 2 CF 3 or O-Tosyl.
  • L2 can represent a leaving group such as for example Cl, Br, I, OS ⁇ 2CH 3 / OSO 2 CF 3 or O-Tosyl.
  • the reaction with the amine of general formula (IV) will be carried out in the presence of an organic or inorganic base such as for example Et 3 N, iPr 2 NEt, NaH, pyridine, Cs 2 C0 3 , K 2 CO 3 in a polar anhydrous solvent such as THF, DMF, DMSO, CH 2 Cl 2 at a temperature between - 20 ° and 100 ° C.
  • L 2 can also represent a hydroxyl.
  • reaction with the amine of general formula (IV) amounts to the formation of an amide by condensation between this amine and a derivative of carboxylic acid.
  • This reaction can be carried out by methods and techniques well known to those skilled in the art.
  • a particularly preferred method consists in condensing a carboxylic acid of general formula WL 2 with an amine of general formula (IV) in the presence of l- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl-carbodiimide (EDC), of 3-hydroxy-l , 2,3-benzotriazin-4 (3H) -one, of a tertiary amine such as diisopropylethylamine, in a polar aprotic solvent such as dichloromethane or DMF, at a temperature between - 15 ° C and 50 ° C.
  • a preparation method consists in carrying out a condensation between an isocyanate or an isothiocyanate of formula R 5 NCO or R 5 NCS respectively and in which R 5 is defined as above and R ⁇ represents a hydrogen, with an amine of general formula (IV).
  • the reaction with the amine of general formula (IV) will be carried out in an apolar solvent such as toluene or benzene at a temperature between 40 ° and 100 ° C.
  • a preparation method consists in carrying out a reductive amination using an aldehyde of formula R 5 - (CH 2 ) P - ⁇ -CHO in which R 5 is defined as above, of an amine of general formula (IV) and of a reducing agent such as NaBH 4 , NaBH 3 CN, NaBH (OAc) 3 in a polar solvent such as 1,2-dichloroethane, THF , DMF, MeOH, at a pH that can be controlled by the addition of an acid, such as acetic acid, at a temperature between - 20 ° C and 100 ° C.
  • a reducing agent such as NaBH 4 , NaBH 3 CN, NaBH (OAc) 3
  • a polar solvent such as 1,2-dichloroethane, THF , DMF, MeOH
  • the carboxylic acid obtained can react with an amine. This reaction can be carried out by methods and techniques well known to those skilled in the art.
  • a particularly appreciated method consists in condensing these 2 entities in the presence of 1,3-diisopropylcarbodiimide (DIC), of 3-hydrox ⁇ -1,2,3-benzotriazin-4 (3H) -one, of a tertiary amine such as diisopropylethylamine, in a polar aprotic solvent such as dichloromethane or DMF, at a temperature between - 15 ° C and 50 ° C.
  • DIC 1,3-diisopropylcarbodiimide
  • 3-hydrox ⁇ -1,2,3-benzotriazin-4 (3H) -one of a tertiary amine such as diisopropylethylamine
  • a polar aprotic solvent such as dichloromethane or DMF
  • benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) in the presence of 1-hydroxybenzotriazole, of a tertiary amine such as diisopropylethylamine, in a polar solvent (DMF , CH 2 CI 2 or DMSO) at a temperature between 10 ° and 40 ° C.
  • a polar solvent DMF , CH 2 CI 2 or DMSO
  • PS-carbodiimide in the presence of 1-hydroxybenzotriazole, in a polar solvent (DMF, CH 2 CI 2 or DMSO) at a temperature between - 10 ° and 35 ° C.
  • R 'from intermediate (VI) into R 3 of the compounds of general formula (la) will be dependent on the nature of R' 3 .
  • R ' 3 represents a protective group
  • the methods and deprotection techniques well known to those skilled in the art will be used ("Protective groups in Organic Synthesis", TW greene, John Wiley & Sons, 1981 and “Protecting groups", PJ Kocienski, Thieme Verlag, 1994).
  • R ′ 3 represents a solid support, such as for example a trityl resin
  • a cleavage of this solid support can be carried out in order to recover the final product.
  • a particularly preferred method of cleavage consists in treating the intermediate (VI) with trifluoroacetic acid (TFA) in a polar solvent such as dichloromethane in the presence of triethylsilane at a temperature between 0 ° and 40 ° C.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • a polar solvent such as dichloromethane
  • Scheme 2 illustrates the second general process which can be used for the preparation of the compounds of general formula (la).
  • R " ⁇ corresponds either to Ri when this represents CONRsRe, CO-NH-CH (R 5 ) -COOR 6 or CONH (CH 2 ) p NR 5 R 6 either to a precursor of Ri or to a resin in the case of a synthesis on a solid support.
  • the reaction between the intermediate of general formula (VII) and an amine can be carried out according to the same procedures as those described in the first process above.
  • the reduction of the nitro group to lead to l intermediate (VIII) can be carried out by methods and techniques well known to those skilled in the art.
  • a particularly preferred method consists in treating the nitro compound with gaseous hydrogen in a polar solvent such as methanol, ethanol or THF, at room temperature, in the presence of a catalyst such as Pd / C or Pd (OH) 2 / C.
  • a particularly preferred method consists in treating the compound nitrated with tin chloride dihydrate in a solva nt polar such as ethanol at a temperature between 25 and 90 ° C.
  • a particularly preferred method of cleavage consists in treating the intermediate (X) with trifluoroacetic acid (TFA) in a polar solvent such as dichloromethane in the presence of triethylsilane at a temperature between 0 ° and 40 ° C.
  • a second method of cleavage consists in treating the intermediate (X) with a base such as LiOH or NaOH in polar solvents such as methanol, THF and water, at a temperature between 20 ° and 60 ° C.
  • a particularly preferred method of cleavage consists in treating the resin with a THF / MeOH / LiOH mixture (1M / water) in 5/2/1 proportion, at 55 ° C. In the case where R " ⁇ equals Ri the last step is omitted.
  • a third cleavage method consists in transesterification by treatment of the intermediate (X) with an organic base such as triethylamine (Et 3 N) in a polar solvent such as methanol. or THF, at a temperature between 20 ° and 60 ° C.
  • an organic base such as triethylamine (Et 3 N) in a polar solvent such as methanol. or THF, at a temperature between 20 ° and 60 ° C.
  • a particularly preferred method of cleavage consists in treating the resin with a THF / MeOH / Et 3 N mixture in a 1/2/2 proportion at 55 ° C.
  • the transformation of R ' 3 from intermediate (X) into R 3 of the compounds of general formula (la) will take place, depending on the nature of R' 3 , under the conditions described in the first general process.
  • Scheme 3 illustrates the first general process usable for the preparation of the compounds of general formula (Ib).
  • Z, Y, X, W, R, R 3 and R ' 3 are defined as in the previous descriptions except that these will be judiciously chosen to be compatible with the reduction step and Pi will be preferably methyl or ethyl.
  • R ' 5 corresponds either to R 5 (defined as above) or to a precursor of R 5 .
  • the reaction with the alcohol of general formula (XI) will be carried out in the presence of an organic or inorganic base such as for example Et 3 N, iPr NEt, pyridine, NaH, Cs 2 CO 3 , K 2 CO 3 or a base supported on a solid support such as for example the PS-Carbonate resin in a polar anhydrous solvent such as THF, DMF, CH 2 CI 2 / DMSO at a temperature between - 20 ° and 100 ° C.
  • L can also represent a hydroxyl.
  • reaction with the alcohol of general formula (XI) returns to the Mitsunobu reaction and can be carried out in the presence of diethylazodicarboxylate (DEAD) and triphenylphosphine in a polar anhydrous solvent such as THF at a temperature between 0 and 60 ° C.
  • DEAD diethylazodicarboxylate
  • triphenylphosphine in a polar anhydrous solvent such as THF at a temperature between 0 and 60 ° C.
  • Scheme 4 illustrates the second general process which can be used for the preparation of the compounds of general formula (Ib).
  • Z, Y, X, W, R 2 , R3, Rs, Pi, U, L 2 and L 3 are defined as in the previous descriptions.
  • R " 5 corresponds either to R ' 5 or to a precursor of R' 5 or to a resin in the case of synthesis on a solid support.
  • the reduction reaction of the intermediate of general formula (XIII) can be carried out according to the same procedures as those described in the first method above.
  • the transformation of the intermediate of formula (XIV) into intermediates of formula (XV) can be carried out according to the procedures described in the first method above.
  • the intermediate of general formula (XV) to the intermediate of general formula (XVI) will be carried out in 3 stages: the first consists in reducing the nitro group by methods and techniques well known to those skilled in the art. preferred is to treat the nitro compound with hydrogen gas in a polar solvent such as methanol, ethanol or THF, at room temperature, in the presence of a catalyst such as Pd / C or Pd (OH) 2 / C When the reaction is carried out on a solid support, a particularly preferred method consists in treating the nitrated compound with tin chloride dihydrate in a polar solvent such as ethanol at a temperature of between 25 and 90 ° C. The second and third steps can be carried out according to the procedures described in the above methods.
  • a polar solvent such as methanol, ethanol or THF
  • Scheme 4 illustrates the general process usable for the preparation of the compounds of general formulas (Ic) and (Id).
  • Z, Y, X, W, R 2 , R 3, R ' 3 and R 5 are defined as in the previous descriptions.
  • the transformation of the intermediate of general formula (XI) into the intermediate of general formula (XVII) will be done by oxidation of the alcohol to aldehyde by methods and techniques well known to those skilled in the art.
  • a particularly preferred method consists in treating the intermediate (XI) with oxalyl chloride and DMSO in an aprotic polar solvent such as dichloromethane at a temperature between -78 and -40 ° C.
  • the transformation of the intermediate of general formula (XVII) into an intermediate of general formula (XVIII) can be done by reaction of a phosphonium salt of general formula Ph 3 P + CH 2 R 5 V " in which R 5 is defined as before and V represents a halogen, in an anhydrous solvent such as THF in the presence of a base such as butyllithium or potassium te / t-butoxide at a temperature between -78 and 25 ° C.
  • the step The next step is to reduce the double bond of the intermediate of general formula (XVIII) by methods and techniques well known to those skilled in the art.
  • a particularly preferred method consists in hydrogenating the compound in the presence of an insoluble catalyst such as as palladium on carbon in a polar solvent such as methanol or ethyl acetate.
  • an insoluble catalyst such as as palladium on carbon
  • a polar solvent such as methanol or ethyl acetate.
  • a compound of general formula (I) in which Z represents an imidazole and R 3 represents H can be transformed into a compound of general formula (I) in which Z represents an imidazole and R 3 represents a benzyl, by selective protection of the imidazole by reaction with trityl chloride followed by a reaction with a benzyl halide according to a method well known to those skilled in the art.
  • the new compounds of general formula (I) When the new compounds of general formula (I) have one or more asymmetric centers, they can be prepared in the form of a racemic mixture or in the form of enantiomers, either by enantioselective synthesis or by resolution.
  • Example IB 5- (4-amino-phenyl) -furan-2- carboxylic acid methyl ester
  • Compound 1A (5 g, 20.22 mmol) dissolved in an ethanol (300 ml) / CH 2 CI 2 (120 ml) is treated with tin chloride dihydrate (SnCI 2 .2H 2 O) (20.22 g, 101.10 mmol) at 60 ° C for 5 hours.
  • the reaction medium is then poured into a mixture of ice (200 ml) and water (200 ml), then the medium is basified to pH 8 by addition of a saturated NaHCO 3 solution .
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and then evaporated to dryness.
  • the syrup obtained is purified by chromatography on a column of silica eluted with a CH2Cl2 / acetone mixture 9/1 then 1/1 to yield the pure product in the form of a yellow solid (4.8 g; 27%).
  • reaction medium is diluted with ethyl acetate, washed with water and then with a saturated NaCl solution.
  • the organic phase is dried over Na SO 4 , filtered and evaporated to dryness.
  • the syrup obtained is purified by chromatography on a silica column, eluted with a CH2Cl2 / Acetone 1/1 mixture.
  • the ID product is isolated in the form of a syrup (4.59 g, 61%).
  • the medium is filtered and the resins are washed successively with CH 2 CI 2 and DMF. The filtrates are combined and evaporated to dryness.
  • the syrup obtained is purified by chromatography on a silica column, eluted with a CH 2 CI 2 / Acetone 1/1 then CH 2 CI 2 / Acetone 1/2 mixture.
  • the product isolated in the base form (834 mg, 66%) is dissolved in acetonitrile (10 ml) and treated with trifluoroacetic acid (125 ⁇ l, 1.63 mmol) at room temperature for 45 minutes. The reaction medium is evaporated to dryness and lyophilized.
  • Product 1 is isolated as the trifluoroacetate salt, in the form of a white solid (1.00 g, 100%).
  • Xi represents the point (s) of attachment of the Ri motif on the mentioned molecule.
  • Compound 12A is prepared from intermediate ID (1 g, 2.42 mmol) treated with 4-nitro-benzoyl chloride, according to the conditions used for the preparation of intermediate 1E, to yield the desired product in the form of a yellow foam (1.34 g, 98%).
  • DMSO-H NMR (ppm): 3.81 (s, 3H); 5.07 (s, 2H); 5.42 (s, 2H); 6.78 (s, 1H); 7.06 (d, 2H); 7.14 (d, 1H); 7.22 (d, 2H); 7.39-7.42 (m, 3H); 7.59 (d, 2H); 7.79 (s, 1H); 7.83 (d, 2H); 8.04 (d, 2H)
  • Compound 12B is prepared from intermediate 12A (1.34 g, 2.38 mmol) according to the conditions used for the preparation of intermediate IF (1.3 g, 100%).
  • Example 12 [(5- ⁇ 4 - [[3- (4-cyano-benzyl) -3H-imidazol-4-ylmethyl] - (4-nitro-benzoyl) -amino] -phenyl ⁇ -furan-2-carbonyl ) -amino] -4-methylsulfanyl-butyric acid methyl ester
  • Compound 12 is prepared from intermediate 12B (0.05 g, 0.091 mmol), treated with L-methionine hydrochloride (0.061 mmol) according to the conditions used for the preparation of compound 1.
  • Xi represents the point (s) of attachment of the moti Ri to the mentioned molecule.
  • Example 41 5- ⁇ 4 - [[3- (4-cyano-benzyl) -3H-imidazol-4-ylmethyl] - (4-fluoro-benzoyl) - amino] -phenyl ⁇ -furan-2-carboxylic acid ethylamide
  • Compound 41A is prepared from intermediate ID (1.5 g, 3.63 mmol), treated with 4-fluoro-benzoyl chloride (3.54 ml, 29.04 mmol) according to the conditions used for preparation of intermediate 1E (1.74g, 89%)
  • Compound 41B is prepared from intermediate 41A (lg, 1
  • Compound 41 is prepared from intermediate 41B (0.050 g, 0.096 mmol), treated with ethylamine (0.064 mmol) according to the conditions used for the preparation of compound 1.
  • Xi represents the point (s) of attachment of the Ri motif on the mentioned molecule.
  • Example 49 2 - ⁇ [5- (4 - ⁇ [3- (4-cyano-benzyl) -3H-imidazol-4-ylmethyl] -amino ⁇ -phenyl) - furan-2-carbonyl] -amino ⁇ -4- methylsulfanyl-butyric acid methyl ester.
  • Product 51 is isolated in the form of white foam (1.92 g, 76%).
  • Compound 52 was synthesized from compound 51 (1.42 g, 2.07 mmol) according to the conditions described for the preparation of compound 50. It is isolated as the trifluoroacetate salt in the form of a solid ( 1.2 g, 74%).
  • Compound 54 was synthesized from compound 49 (0.10 g, 0.18 mmol) and n-butyraldehyde (0.081 ml, 0.92 mmol) according to the conditions described for the preparation of compound 53.
  • Product 54 is isolated in syrup form (0.069 g, 63%)
  • Compound 56 was synthesized from compound 49 (0.10 g, 0.18 mmol) and propionaldehyde (0.067 ml, 0.92 mmol) according to the conditions described for the preparation of compound 53.
  • Product 56 is isolated in syrup form (0.060 g, 56%).
  • Compound 57 was synthesized from compound 56 (0.040 g, 0.068 mmol) according to the conditions described for the preparation of compound 50. Product 57 is isolated without purification (0.022 g, 56%).
  • Compound 59 was synthesized from compound 58 (0.075 g, 0.11 mmol) according to the conditions described for the preparation of compound 50 (0.070 g, 96%).
  • Example 60A [5- (4-nitro-phenyl) -furan-2-yl] -thiomorpholin-4-yl-methanone 5- (4-nitro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid (3 g, 12.86 mmol) is treated with thiomorpholine (1.42 ml, 14.15 mmol), according to the conditions used for the preparation of intermediate 49B.
  • the syrup obtained is purified by chromatography on a silica column, eluted with a mixture CH 2 CI 2 / Acetone 2/1.
  • Product 60A is isolated in the form of a syrup (3.26 g, 80%).
  • Compound 60 is prepared from compound 60B (2.33 g, 8.09 mmol) and compound IC (1.71 g, 8.09 mmol), according to the conditions used for the preparation of intermediate ID.
  • Product 60 is isolated in the form of brown foam (2.91 g, 74%).
  • Xi represents the point (s) of attachment of the Ri motif on the mentioned molecule.
  • Xi represents the point (s) of attachment of the moti Ri to the mentioned molecule.
  • Compound 73 was synthesized from compound 73C (0.060 g, 0.129 mmol) treated with propionyl chloride (0.090 ml, 1.03 mmol), according to the conditions used for the preparation of intermediate 1E.
  • Product 73 is isolated in the form of a syrup (0.070 g, 100%).
  • Xi represents the point (s) of attachment of the Ri motif on the mentioned molecule.
  • Compound 88 (0.15 g, 0.27 mmol) is treated with a 1M solution of lithium hydroxide (0.55 ml, 0.55 mmol), according to the conditions used for the preparation of product 50.
  • the product 88 is isolated in the form of a syrup (0.033 g, 15%).
  • Example 89A 4-methylsulfanyl-2 - ⁇ [5- (2-nitro-phenyl) -furan-2-carbonyl] - amino ⁇ - butyric acid methyl ester
  • Compound 89A is prepared from 5- (2 -nitro-phenyl) - furan-2-carboxylic (2.5 g, 10.72 mmol) and the hydrochloride of the methyl ester of L-methionine (2.35 g, 11.79 mmol) according to the conditions used for the preparation of intermediate 49A.
  • Product 89A is isolated in the form of a yellow syrup (4.0 g, 98%).
  • Compound 89B is prepared from compound 89A (4 g, 0.57 mmol) according to the conditions used for the preparation of intermediate 49B.
  • Product 89B is isolated in the form of a yellow syrup (3.04 g, 83%).
  • Compound 89C is prepared from compound 89B (0.99g, 2.84 mmol) according to the conditions used for the preparation of compound 49.
  • Product 89C is isolated in the form of a beige foam (0.53 g, 34%).
  • Compound 89 is prepared from compound 89C (0.11 g, 0.20 mmol) according to the conditions used for the preparation of compound 50.
  • Product 89 is isolated in the form of a syrup (0.086 g, 55% ) and as a trifluoroacetate salt.
  • Compound 90A is prepared from 5- (2-nitro-phenyl) - furan-2-carboxylic acid (2.5 g, 10.72 mmol) and thiomorpholine (1.2 ml,
  • Compound 90B is prepared from compound 90A (3.3 g, 10.36 mmol) according to the conditions used for the preparation of intermediate IB.
  • Product 90B is isolated in the form of a syrup (2.39 g, 80%).
  • Compound 90C is prepared from compound 90B (1.35 g, 4.69 mmol) according to the conditions used for the preparation of compound 49.
  • Product 90C is isolated in the form of a syrup (0.46 g, 20%).
  • Compound 90 was synthesized from compound 90C (0.040 g, 0.083 mmol) treated with cyclohexanecarbonyl chloride (0.058 ml, 0.66 mmol), according to the conditions used for the preparation of intermediate 1E.
  • Product 90 is purified by preparative LCPLC (Cis, 25 x 100 mm, flow rate 30 ml / min, ⁇ 230 nm, gradient ⁇ 2 O / CH 3 CN (+ 0.05% TFA) 100/0 to 0/100% in 15 min) and isolated in the form of a syrup (0.013 g, 22%) as the trifluoroacetate salt.
  • Compound 96A is prepared from 5- (2-nitro-phenyl) - furan-2-carboxylic acid (2.5 g, 10.72 mmol) and piperidine (1.2 ml,
  • Example 96B [5- (2-amino-phenyl) -furan-2-yl] -piperidin-1-yl-methanone
  • Compound 96B is prepared from compound 96A (3.0 g,
  • Compound 96C is prepared from compound 96B (1.5 g, 5.54 mmol) according to the conditions used for the preparation of compound 49 (except that the temperature used is 50 ° C). The product 96C is isolated in the form of a syrup (0.64 g, 25%).
  • the product 96 is purified by preparative ⁇ PLC (C ⁇ 8/25 x 100 mm, flow 30 ml / min, ⁇ 230 nm, gradient ⁇ 2 O / CH 3 CN (+ 0.05% TFA) 100/0 to 0/100 % in 15 min) and isolated in the form of a syrup (0.021 g, 36%) as the trifluoroacetate salt.
  • Compound 104 is prepared from compound 103 (0.050 g, 0.096 mmol) according to the conditions used for the preparation of the IF intermediate (0.041 g, 85%). Mass spectrum (ESI +): m / z 505 (M + H + )
  • Examples 106, 108, 110 and 112 Compounds 106, 108, 110 and 112 were synthesized from compounds 105, 107, 109 and 111 (0.030 g, 0.05 mmol) according to the conditions used for the preparation of product 104 .
  • Xi and X 2 represent (s) point (s) of attachment of Ri and R 2 units on the molecule mentioned.
  • Xi and X 2 represent the point (s) of attachment of the R1 and R motifs on the mentioned molecule.
  • Compound 124A is prepared from compound 103B (0.320 g, 0.92 mmol) treated with l-trityl-3H-imidazole-4-carbaldehyde (0.32 g, 1.01 mmol) at room temperature, according to the conditions used for the preparation of the intermediate ID.
  • the syrup obtained is purified by chromatography on a silica column, eluted with a CH ⁇ CI ⁇ Acetone 5/1 mixture.
  • Product 124A is isolated in the form of a yellow foam (0.55 g, 89%).
  • DMSO-H NMR (ppm): 2.06-2.12 (m, 5H); 2.53-2.63 (m,
  • Example 124B 4-methylsulfanyl-2 - [(5- ⁇ 4 - [(1-trityl-3H-imidazol-4-ylmethyl) - amino] -phenyl ⁇ -furan-2-carbonyl) -amino] -butyric acid
  • Compound 124B is prepared from compound 124A (0.20 g,
  • Compound 124 is prepared from compound 124B (0.19 g, 0.29 mmol), in solution in C ⁇ 2 CI 2 (3.5 ml), treated at room temperature with trifluoroacetic acid (0.60 ml, 7.80 mmol) for one hour then with triethylsilane (0.092 ml, 0.58 mmol). After 30 minutes of stirring, the reaction medium is evaporated to dryness and crystallized from ether. Compound 124 is recovered, as the trifluoroacetate salt, in the form of yellow crystals (0.14 g, 91%).
  • 1 H NMR DMSO-d 6 (ppm): 2.06-2.13 (m, 5H); 2.54-2.62 (m,
  • Compound 125A is prepared from compound 124B (0.35 g,
  • Example 125B 2 - [(5- ⁇ 4- [benzenesulfonyl- (1-trityl-3H-imidazol-4-ylmethyl) - amino] -phenyl ⁇ -furan-2-carbonyl) -amino] -4-methylsulfanyl-butyric acid.
  • Compound 125B was synthesized from compound 125A
  • Compound 125 was synthesized from compound 125B
  • PS-tritylchloride resin (2.1 mmol / g) (30 g; 63 mmol) is swollen with C ⁇ 2 CI 2 (2 x 80 ml) then a solution of 3H-imidazole-4-carboxaldehyde (18.2 g; 189 mmol) in DMF (134 ml) and diisopropylamine (134 ml) are added. The mixture is stirred for 36 hours at room temperature then the resin is filtered and washed successively with DMF (2 x), C ⁇ 2 CI 2 (2 x), H 2 O (2 x), MeOH (1 x), CH 2 CI 2 (2 x), MeOH (2 x).
  • Resin 126A (1.7 g, 3.29 mmol) in DCE (1.5 ml) is treated with compound IB (2.83 g, 13.16 mmol) in the presence of acetic acid (0.68 ml, 0.56 mmol) and NaB ⁇ (OAc) 3 (2.79 g, 13.16 mmol). The mixture is stirred at room temperature for 17 hours then the resin is filtered and washed with MeOH (2 x), H 2 O (2 x), MeOH (1 x), DCM (2 x), MeOH (1 x), DCM (1 x).
  • Compound 126 was synthesized from compound 126B (0.02 g, 0.028 mmol), dissolved in a mixture of THF (0.46 ml) and methanol (0.19 ml), treated with a 1M solution d lithium hydroxide (0.084 ml, 0.84 mmol) at 50 ° C. After stirring for 1 hour 30 minutes, the medium is treated with an acetic acid (0.1N) (0.031 mmol) CH 2 CI 2 / methanol 1/1 (5 ml) mixture at room temperature for 15 minutes.
  • acetic acid 0.1N
  • the resin is filtered and washed with water and methanol.
  • the resin is then cleaved by treatment with an Et 3 SiH / CH 2 CI 2 / TFA 10/50/50 solution for 2 hours 30 minutes.
  • product 126 is purified by preparative HPLC (C ⁇ 8 , 25 x 100 mm , flow rate 30 ml / min, ⁇ 230 nm, gradient H 2 O / CH 3 CN (+ 0.05% TFA) 100/0 to 0/100% in 15 min) (0.033 g, 48%) and isolated as as trifluoroacetate salt.
  • the product 127 is purified by preparative HPLC (C ⁇ 8 , 25 x 100 mm , flow rate 30 ml / min, ⁇ 230 nm, gradient H 2 O / CH 3 CN (+ 0.05% TFA) 100/0 to 0/100% in 15 min) and isolated as a trifluoroacetate salt.
  • Resin 126B (0.250 g, 0.35 mmol) in solution in pyridine (12 ml) is treated with benzene sulfonyl chloride (0.36 ml, 2.8 mmol) at room temperature. After 7 hours of stirring, the resin is successively washed with C ⁇ 2 CI 2 (2x) and methanol (2x) and then filtered to yield the resin 131A.
  • Compound 131B was synthesized from compound 131A according to the conditions described for the preparation of compound 126 grafted onto a PS-Trityl resin (resin 126 before cleavage).
  • Example 135A Resin 5- ⁇ 4 - [(4-nitro-benzoyl) - (l-trityl-3H-imidazol-4-ylmethyl) -amino] - ⁇ henyl ⁇ -furan-2-carboxylic acid methyl ester
  • Example 135B Resin 5- ⁇ 4 - [(4-nitro-benzoyl) - (1-trityl-3H-imidazol-4-ylmethyl) -amino] -phenyl ⁇ -furan-2-carboxylic acid
  • Compound 135B was synthesized from compound 135A under the conditions described for the preparation of compound 126 grafted onto a PS-Trityl resin (resin 126 before cleavage).
  • Compound 139B was synthesized from compound 139A under the conditions described for the preparation of compound 126 before cleavage. Examples 139 to 142
  • Xi represents the point (s) of attachment of the Ri motif on the mentioned molecule.
  • Example 143A (5-bromo-thiophen-2-yl) -piperidin-1-yl-methanone.
  • Compound 143A was synthesized from 5-bromothiophene-2-carboxylic acid (4 g, 19.27 mmol) and piperidine (2.1 ml, 21.19 mmol) according to the conditions described for the preparation of compound 61A. Compound 143A is isolated in the form of white crystals (4.79 g, 90%).
  • Compound 143C was synthesized from compound 143B (0.10 g, 0.316 mmol) according to the conditions described for the preparation of compound 50B. Compound 143C is isolated in the form of a syrup (0.040 g, 44%)
  • Compound 143D was synthesized from compound 143C (0.370 g, 1.29 mmol) and compound IC (0.27 g, 1.29 mmol) according to the -. 1
  • Compound 143D is isolated in the form of a yellow foam (0.39 g, 64%).
  • Example 145B 5-bro ⁇ mo-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester
  • Compound 145B was synthesized from 5-bromothiophene-2-carboxylic acid (10 g, 48.19 mmol) according to the conditions described for the preparation of compound 1A.
  • the 145B product is isolated in the form of a white powder (10.17 g, 95%).
  • Compound 145C was synthesized from compound 145A (7.25 g, 20.58 mmol) treated with compound 145B (4.54 g, 20.58 mmol) according to the conditions described for the preparation of compound 143B. Compound 145C is isolated in the form of yellow crystals (6.65 g, 41%).
  • Compound 145E was synthesized from compound 145D (1.38 g, 5.91 mmol) and compound IC (1.25 g, 5.91 mmol) according to the conditions described for the preparation of compound ID.
  • the product 145E is isolated in the form of a syrup (1.53 g, 60%).
  • Compound 145F was synthesized from compound 145E (0.44 g, 1.03 mmol) and benzoyl chloride (0.96 ml, 8.24 mmol) according to the conditions described for the preparation of compound 1E.
  • the 145F product is isolated in the form of a white foam (0.47 g, 87%).
  • Example 145G 5- (4- ⁇ benzoyl- [3- (4-cyano-benzyl) -3 imidazol-4-ylmethyl] - amino ⁇ -phenyl) -thiophene-2-carboxylic compound 145G was synthesized from compound 145F
  • Compound 145 was synthesized from compound 145G (0.05 g, 0.096 mmol) and cyclohexylamine (0.0642 mmol) according to the conditions described for the preparation of compound 1.
  • Product 145 is isolated in the form of '' a syrup (0.013 g, 34%).
  • Xi represents the point (s) of attachment of the moti Ri to the mentioned molecule.
  • Compound 149A was synthesized from compound 145E (0.44 g, 1.03 mmol) and 3-fluoro-benzoyl chloride (1 ml, 8.24 mmol) according to the conditions described for the preparation of compound 1E.
  • the 149A product is isolated in the form of a white foam (0.44 g, 78%).
  • Compound 149 was synthesized from compound 149C (0.05 g, 0.093 mmol) and thiophen-2-yl-methylamine (0.0621 mmol) according to the conditions described for the preparation of compound 1.
  • Product 149 is isolated in the form of a syrup (0.021 g, 54%).
  • Example 150A 5- (4 - ⁇ [3- (4-cyano-benzyl) -3H-imidazol-4-ylmethyl] - cyclohexanecarbonyl-amino ⁇ -phenyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester
  • Compound 150A was synthesized from compound 145E (0.44 g, 1.03 mmol) and cydohexanoyl chloride (1.1 ml, 8.24 mmol) according to the conditions described for the preparation of compound 1E.
  • the 150A product is isolated in the form of a white foam (0.38 g, 69%).
  • Example 150B 5- (4 - ⁇ [3- (4-cyano-benzyl) -3 imidazol-4-ylmethyl] - cyclohexanecarbonyl-amino ⁇ -phenyl) -thiophene-2-carboxylic acid
  • Compound 150B was synthesized from compound 150A (0.38 g, 0.71 mmol) according to the conditions described for the preparation of compound IF.
  • Product 150B is isolated in the form of a syrup (0.34 g, 91%).
  • Example 150 5- (4 - ⁇ [3- (4-c ⁇ ano-benzyl) -3 / imidazol-4-ylmethyl] - cyclohexanecarbonyl-amino ⁇ -phenyl) -thiophene-2-carboxylic acid cydohexylamide
  • Compound 150 was synthesized from compound 150C (0.05 g, 0.095 mmol) and cydohexylamine (0.0635 mmol) according to the conditions described for the preparation of compound 1.
  • Product 150 is purified by preparative HPLC ( Cis, 25 x 100 mm, flow rate 30 ml / min, ⁇ 230 nm, gradient H 2 O / CH 3 CN (+ 0.05% TFA) 100/0 to 0/100% in 15 min) and isolated in the form a trifluoroacetate salt (0.010 g, 22%).
  • Xi represents the point (s) of attachment of the Ri motif on the mentioned molecule. " ⁇ " i - -
  • Compound 154A was synthesized from compound 145E (0.44 g, 1.03 mmol) and n-butanoyl chloride (0.85 ml, 8.24 mmol) according to the conditions described for the preparation of compound 1E .
  • Product 154A is isolated in the form of a white foam (0.47 g, 92%).
  • Compound 154B was synthesized from compound 154A (0.47 g, 0.94 mmol) according to the conditions described for the preparation of compound IF. Product 154B is isolated in the form of a syrup (0.35 g, 77%).
  • Compound 154 was synthesized from compound 154C (0.05 g, 0.103 mmol) and cydohexylamine (0.0687 mmol) according to the conditions described for the preparation of compound 1.
  • Product 154 is purified by preparative LCPLC ( C ⁇ 8 , 25 x 100 mm, flow rate 30 ml / min, ⁇ 230 nm, gradient ⁇ 2 O / CH 3 CN (+ 0.05% TFA) 100/0 to 0/100% in 15 min) and isolated under the as a trifluoroacetate salt (0.026 g, 55%).
  • Xi represents the point (s) of attachment of the moti Ri to the mentioned molecule.
  • Example 158 4- ⁇ 5 - [(cyclohexylmethyl- ⁇ 4- [5- (4-methyl-piperazine-1-carbonyl) -furan-2-yl] - ⁇ henyl ⁇ -amino) -methyl] -imidazol-1-ylmethyl ⁇ -benzonitrile
  • Compound 158A is prepared from intermediate ID (1.5 g, 3.63 mmol) in the presence of acetic acid (1.45 ml, 36.30 mmol) and cydohexanecarboxaldehyde (2.19 ml, 18 , 15 mmol) treated with NaBH (OAc) 3 (3.92 g, 18.51 mmol) at 60 ° C according to the conditions used for the preparation of product 23A.
  • the syrup obtained is purified by chromatography on a silica column, eluted with a CH 2 CI 2 / Acetone 2/1 mixture.
  • the product 158A is isolated in the form of a syrup (1.48 g, 80%).
  • Example 158B 5- (4 - ⁇ [3- (4-cyano-benzyl) -3H-imidazol-4-ylmethyl] -amino ⁇ - phenyl) -furan-2-carboxylic acid
  • Xi represents the point (s) of attachment of the R ⁇ R 2 motif on the mentioned molecule.
  • Compound 164A is prepared from intermediate ID (lg, 2.42 mmol) in the presence of pyridine (19 ml) and butanoyl chloride (2 ml, 19.36 mmol) at room temperature according to the conditions used for preparation of product 1E.
  • the syrup obtained is purified by chromatography on a silica column, eluted with a C ⁇ 2 CI 2 / Acetone 2/1 mixture.
  • the product 164A is isolated in the form of a syrup (0.80 g, 69%).
  • Compound 164B (0.077 g, 0.165 mmol) in solution in DMF (5.3 ml) is placed in the presence of PS-carbodiimide resin (0.157 g, 1, 20 mmol / g, 0.22 mmol) and HOBt (0.025 g, 0.187 mmol).
  • the medium After 30 minutes of stirring at room temperature, the medium is treated with dimethyl- (2-piperazin-1-yl-ethyl) -amine (0.017 g, 0.110 mmol). After 24 hours of stirring, the reaction medium is treated with MP-carbonate resin (0.172 g, 3.19 mmol / g, 0.55 mmol) in the presence of CH 2 CI 2 (3 ml), at room temperature for 17 hours. The medium is filtered and the resins are washed with CH 2 CI (3x) and DMF (3x). The filtrates are combined and evaporated to dryness.
  • the syrup obtained is purified by chromatography on a silica column (combiflash) eluted with a CH 2 CI 2 / MeOH 100/0 to 80/20 gradient in 10 min.
  • the product, in the base form, is salified by addition of hydrochloric acid and then lyophilized.
  • the product 164 is recovered in the form of foam (0.011 g, 18%).
  • Compound 171A is prepared from intermediate ID (lg, 2.42 mmol) in the presence of pyridine (17 ml) and benzoyl chloride (2.25 ml, 19.36 mmol) at room temperature according to the conditions used
  • Xi represents the point (s) of attachment of the R ⁇ R 2 motif on the mentioned molecule.
  • Example 186A is prepared from 1-methyl-1 / benzoimidazole-2-carboxaldehyde (4.61 g, 28.79 mmol) and from compound IB (6.25 g, 28.79 mmol) according to the conditions described for the preparation of intermediary ID from IB.
  • the syrup obtained is purified by chromatography on a column of silica eluted with a C ⁇ 2 CI 2 / Acetone 9/1 then 1/1 gradient.
  • the product 186A is isolated in the form of syrup (5.27 g, 49%).
  • Example 186B is prepared from compound 186A (1.5 g, 4.16 mmol) and butanoyl chloride (3.45 ml, 33.3 mmol) according to the conditions used for the preparation of the product 1E.
  • the syrup obtained is purified by chromatography on a silica column, eluted with a C ⁇ 2CI2 / Acetone 5/1 mixture.
  • the product 176B is isolated in the form of a beige foam (1.59 g, 89%).
  • Example 186 is prepared from compound 186C (0.18 g, 0.431 mmol) and dimethyl- (2-piperazin-1-yl-ethyl) -amine (0.045 g,
  • Product 186 in the base form, is salified with hydrochloric acid and then lyophilized to give a foam (0.035 g, 20%).
  • Xi represents the point (s) of attachment of the R ⁇ R 2 motif on the mentioned molecule.
  • Compound 194A is prepared from compound 186A (1.5 g, 4.16 mmol) and benzoyl chloride (3.85 ml, 33.3 mmol) followed by saponification of the methyl ester according to the conditions described for the preparation of compound 186.
  • Compound 194A is obtained in the form of a syrup (1.071 g, 51% for the 2 steps).
  • Examples 194 to 200 were prepared from compound 194A (0.133 g, 0.262 mmol) and from various amines (0.175 mmol) according to the conditions described for the preparation of compound 186 in the form of the hydrochloride.
  • Xi represents the point (s) of attachment of the Ri motif on the mentioned molecule.
  • Example 201 A - 5- ⁇ 4- [cyclohexanecarbonyl- (1-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethyl) -amino] -phenyl ⁇ -furan-2-carboxylic acid
  • Compound 201A is prepared from compound 186A (1.5 g, 4.16 mmol) and cydohexanoyl chloride (4.45 ml, 33.3 mmol) followed by saponification of the methyl ester according to the conditions described for
  • Compound 201A is obtained in the form of a syrup (1.05 g, 56% for the 2 steps).
  • Examples 201 to 206 were prepared from compound 201A (0.100 g, 0.219 mmol) and from various amines (0.146 mmol) according to the conditions described for the preparation of compound 186 in the form of the hydrochloride.
  • Xi represents the point (s) of attachment of the R ⁇ R 2 motif on the mentioned molecule.
  • XI represents the point (s) of attachment of the RI motif on the mentioned molecule.
  • XI represents the point (s) of attachment of the RI motif on the mentioned molecule.
  • Example 219 5- [4- (Benzoyl- ⁇ yridin-3-ylmethyl-amino) -phenyl] -furan-2-carboxylic acid
  • Example 219A 5- ⁇ 4 - [(Pyridin-3-ylmethyl) -amino] -phenyl ⁇ -furan-2- carboxylic acid methyl ester.
  • Example 219A is prepared from 3-pyridinecarboxaldehyde (0.61 ml, 6.45 mmol) and from compound IB (1.4 g, 6.45 mmol) according to the conditions described for the preparation of intermediate ID from IB.
  • the product 219A is isolated in the form of orange crystals (1.98 g, 99%).
  • Example 219B 5- [4- (Benzoyl-pyridin-3-ylmethyl-amino) -phenyl] - furan-2-carboxylic acid methyl ester.
  • Example 219B is prepared from compound 219A (0.662 g, 2.15 mmol) and bezoyl chloride (2.0 ml, 17.18 mmol) according to the conditions used for the preparation of product 1E.
  • the syrup obtained is purified by chromatography on a silica column, eluted with a CH 2 CI 2 / Acetone 3/1 mixture.
  • the product 219B is isolated in the form of a yellow syrup (0.84 g, 95%).
  • Example 219C 5- [4- (Benzoyl-pyridin-3-ylmethyl-amino) -phenyl] - furan-2-carboxylic acid.
  • Compound 219B (0.84 g, 2.037 mmol) in solution in THF (7.2 ml) is treated with a 1M solution of LiOH (8.1 ml, 8.14 mmol) at
  • reaction medium is treated with Dowex 50WX8-100 resin (3.8 g, 2.66 mmol / g, 10.19 mmol). After 4 h of stirring at room temperature, the reaction medium is filtered and the filtrate evaporated to dryness to yield compound 219B (0.54 g, 67%).
  • Compound 219 is prepared from compound 219C (0.050 g, 0.121 mmol) and pyridin-4-yl-methylamine (0.019 ml, 0.181 mmol) according to the conditions used for the preparation of product 1 from IF.
  • the syrup obtained is purified by chromatography on a silica column, eluted with a CH 2 CI 2 / MeOH 100/0 to 80/20 gradient in 13 min.
  • the product 219 is isolated in the form of the base (0.033 g, 49%) then salified with hydrochloric acid and lyophilized.
  • XI represents the point (s) of attachment of the RI motif on the mentioned molecule.
  • the derivatives of the present invention are inhibitors of protein prenylation and more particularly of farnesylation of Ras proteins as shown by studies of inhibition of farnesyl transferase protein and geranylgeranyl transferase protein.
  • the farnesylation of the dansylated peptide gCVLS catalyzed by the enzyme protein Farnesyl Transferase, causes a change in the emission spectrum of the dansyl group, and in particular an increase in the emission at 505 nm when the molecule is excited at 340 nm. Measured at the spectrofluorimeter, this emission is proportional to the activity of the enzyme (Pompliano et al., J. Am. Chem. Soc. 1992; 114: 7945-7946).
  • the farnesyl transferase protein is partially purified from beef brain by ion-exchange chromatography on Q-sepharose (Pharmacia) (Moores et al., J. Biol. Chem. 1991, 266: 14603-14610, Reiss and al., Cell 1990, 62: 81-88).
  • the reaction mixture containing 2 ⁇ M of FPP, 2 ⁇ M of dansyl gCVLS with or without (zero) the quantity of enzyme giving an intensity of 100 to the spectrofluorimeter after incubation for 10 minutes at 37 ° C. is prepared on ice.
  • 360 ⁇ L of reaction mixture are mixed with 40 ⁇ l of concentrated test product or solvent, and incubated for 10 minutes at 37 ° C.
  • the reaction is stopped on ice and the intensity of the fluorescence is measured (excitation 340 nm, slit 4 nm, emission 505 nm, slit 10 nm).
  • the tests are carried out in duplicate. The results are expressed as a percentage of inhibition. Under these conditions, the derivatives of the present invention have been identified as potent inhibitors of the farnesyl transferase protein (IC 5 o ⁇ 10 ⁇ M).
  • GGPT I is partially purified from beef brains by ion-exchange chromatography on Q-sepharose (Pharmacia); elution at 0.23 and 0.4 M NaCI resp.
  • reaction mixture containing 0.2 ⁇ M of 3 H-GGPP, 1 ⁇ M of RhoA-GST with or without (zero) 5 ⁇ l of gGPT / test, is prepared on ice.
  • reaction mixture 45 ⁇ l of reaction mixture are mixed with 5 ⁇ l of test product 10 ⁇ concentrated or of solvent, and incubated
  • the tests are performed in duplicate. The results are expressed as a percentage of inhibition.
  • the tests are carried out in triplicate. The results are expressed as a percentage of inhibition.
  • the derivatives of the present invention are inhibitors of enzymes which catalyze the prenylation of proteins and more particularly of PFTase. They are distinguished from the closest derivatives of the prior art, not only by their original chemical structure but also by their biological activity and more particularly by their effectiveness in inhibiting PFTase.
  • compositions containing, as active ingredients, a compound of general formula (I) or a physiologically acceptable salt of a compound of general formula (I) associated with one or more therapeutic agents, such as for example anticancer agents such as for example cytotoxic anticancer agents such as navelbine, vinflunine, taxol, taxotere, 5-fluorouracil, methotrexate, doxorabicine, camptothecin, gemcitabine, etoposide , cis-platinum or BCNU
  • anticancer agents such as for example cytotoxic anticancer agents such as navelbine, vinflunine, taxol, taxotere, 5-fluorouracil, methotrexate, doxorabicine, camptothecin, gemcitabine, etoposide , cis-platinum or BCNU
  • hormonal anticancer drugs such as tamoxifen or medroxyprogesterone or antibodies such as trastuzumab (herceptin).
  • an inhibitor of farnesyl and geranylgeranyl pyrophosphates biosynthesis such as an HMG-CoA reductase inhibitor such as lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin,
  • Radiation treatment X-rays or gamma rays
  • Radiation treatment that can be delivered using an external source or by implantation of tiny internal radioactive sources can also be combined with the administration of an inhibitor of the Faresyl Transferase protein belonging to the present invention.
  • These treatments can be used for the treatment or prevention of cancers such as lung cancer, pancreas, skin, head, neck, uterus, ovaries, anal, stomach, colon, breast, esophagus, small intestine, thyroid gland, prostate, kidney, bladder, acute or chronic leukemia, or a combination of 2 or more of these cancers.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient a compound of general formula (I) or one of its acceptable salts for pharmaceutical use, mixed or associated with a suitable excipient.
  • compositions can take, for example, the form of solid, liquid compositions, emulsions, lotions or creams.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • compositions for oral administration use may be made of pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle use may be made of water, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other organic solvents. suitable.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally v irrrtv / u ⁇ a Q -
  • the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.

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Abstract

Composés repondant à la formule générale (I) dans laquelle notamment W représente : H, SO2R4 , CO(CH2)nR4, (CH2)pR5, CS(CH2)nR4 5 X représente : 0 ou S, Y représente : (CH2)p, Z représente : Imidazole, benzimidazole ou pyridine, R1 représente : CO-NH-(CH2)q-NR5R6, (I), ou CO-NH-(CH2)q-NR5R6,, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène R4 représente un phenyle ou un naphtyle n représente 0 à 10, p représente 1 à 6, q représente 2 à 6.

Description

DERIVES DE PHENYL-FURANE OU DE PHENYL-THIOPHENE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENT La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de phényl-furane ou de phényl-thiophène, leur procédé de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicament, en particulier comme inhibiteurs de protéines prényl transférases.
Les oncogènes ras ( a-ras,
Figure imgf000002_0001
et N-ras) sont présents dans de nombreux cancers humains comme le cancer du pancréas, du colon ainsi que certains types de leucémie (Barbacid M. Ann. Rev.
Biochem., 1987, 56:779-827 ; Bos J.-L. Cancer Res.,1989, 49: 4682-4689).
Les protéines Ras sont impliquées dans le processus de signalisation qui relie les facteurs de croissance, de la surface de la cellule, à la prolifération cellulaire. Dans des cellules normales des études biochimiques ont montré que les protéines Ras à l'état inactif sont liées au gDP. Après activation des récepteurs des facteurs de croissance, les protéines Ras échangent le gDP pour le gTP et subissent un changement de conformation. Cette forme activée de la protéine Ras propage le signal de croissance jusqu'à ce que la protéine Ras retourne à son état inactif par hydrolyse du gTP en gDP. Par contre, les protéines Ras mutées, issues des oncogènes ras, restent constamment sous la forme activée et de ce fait transmettent un signal de croissance permanent (Polakis P. and McCormick F. J. Biol. Chem, 1993,
268:13, 9157-9160 ; glomset 1A. and Farnsworth CC. Annu. Rev. Ce//. Biol., 1994, 10:181-205).
Dans tous les cas, les protéines Ras doivent être associées à la membrane cellulaire pour être actives. Ce processus implique notamment l'addition d'un motif isoprène (C15 ou C20) sur la cystéine du tétrapeptide terminal des protéines Ras appelé "boite CAAX" (dans laquelle C représente une cystéine, A un acide aminé aliphatique, X un acide aminé quelconque).
Cette alkylation est catalysée, selon la nature de la séquence, par l'enzyme Protéine Farnésyl Transférase (PFTase) ou par l'enzyme Protéine géranyle géranyle Transférase (PGGTase I) qui transfèrent respectivement un groupement farnésyle (C15) ou géranyle géranyle (C20).
Le blocage de la fonction des protéines Ras devrait résulter en l'inhibition de la croissance des cellules tumorales qui dépendent de l'activation de Ras ou qui expriment des protéines Ras mutées (Perrin D., Halazy S. and Hill B.T. J. Enzyme InhL, 1996; 11:77-95 ; Levy R. Presse Med., 1995, 24:725-729 ; Sebolt-Leopold J.S. Emerging Drugs, 1996, 1:219- 239 ; Hamilton A.D. and Sebti S.M. Drugs News Perspect, 1995, 8:138-145 ; Der C , Cox A.D., Sebti S.M. and Hamilton A.D. Anti-CancerDrugs, 1996, 7:165-172 ; Halazy S., gotteland J.-P., Lamothe M., Perrin D. and Hill B.T. Drugs of the Future, 1997, 22:1133-1146 ; Rowinsky E.K., Windie J , Von Hoff D.D. J. Clin. Oncol., 1999, 17:3631-3652, Lamothe M. and Perez M. IDrugs, 2000, 3 :11, 1336-1345).
L'inhibition de la PFTase et/ou de la PGGTase I et donc de la prénylation des protéines Ras permet de contrôler la prolifération des cellules cancéreuses /as-mutées. Ceci a été démontré à l'aide d'inhibiteurs de la PFTase tels que le BZA-5B (James g.L, goldstein J.-L, Brown M.S. et al Science, 1993, 260:1937-1942) ou le L-731,734 (Kohi N.E., Mosser S.D., De Solms S . et al. Science, 1993, 260:1934-1937) au niveau de la prolifération cellulaire ainsi qu'avec des tumeurs greffées ras-dépendantes chez la souris (Kohi N.E., Wilson F.R., Mosser S.D. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91:9141-9145 ; Kohi N.E., Orner C.A., Conner M.W. et al. Nature Med., 1995, 1:792-797). Ceci a également été démontré à l'aide d'inhibiteurs de la PGGTase I au niveau de la différenciation et de la prolifération cellulaire (Lerner E.C. Hamilton A.D. and Sebti S.M. Anti-Cancer Drug Design, 1997, 12:229-238 ; Sun J. et al Cancer Research, 1999, 59, 4919-4926). Les inhibiteurs de la PFTase et/ou de la PGGTase I peuvent donc trouver leur utilité comme agents anticancéreux puisqu'ils peuvent servir à contrôler la prolifération cellulaire au sein de tumeurs dans lesquelles la famésylation des protéines joue un rôle déterminant. Ces inhibiteurs peuvent également trouver une utilité dans le contrôle de la prolifération des cellules musculaires lisses (Indolfi et al. Nature Med, 1995, 1:541-545) et sont donc potentiellement utiles pour le traitement ou la prévention de l'athérosclérose et de la resténose (JP H7-112930, Cohen, L.H. et al. Biochem. Pharm., 2000, 60, 1061-1068).
La présente invention a pour objet une nouvelle classe d'inhibiteurs de prenylation des protéines et plus particulièrement d'inhibiteurs de la PFTase et/ou de la PGGTase I qui se distinguent de l'art antérieur par leur structure chimique différente et leur propriété biologique remarquable.
La présente invention a pour objet des dérivés de phényl-furane ou de phényl-thiophène ayant la capacité d'inhiber la PFTase et/ou la PGGTase I non seulement au niveau enzymatique mais également au niveau cellulaire. Les composés de la présente invention sont de formule générale
(I) :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle : W représente : Hydrogène, S02 A, CO(CH2)nR , (CH2)PR5/ CS(CH2)nR X représente :
O ou S Y représente :
(CH2)P, CO, (CH2)pCO, CH=CH-CO Quand Y = CO, (CH2)PCO ou CH=CH-CO alors W représente uniquement un hydrogène ou (CH2)pRs. Z représente :
Imidazole, benzimidazole, isoxazole, tétrazole, oxadiazole, thiadiazole, pyridine, quinazoline, quinoxaline, quinoline, thiophene. Ces heterocycles peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi C1-C15 alkyle, halogène, OMe, CN, NO2 OH, CF3, OCF3, OCH2Ph, SMe, COOMe, COOEt, COOH, CONHOH, S02NH2, CONH2.
Ri représente : COOR5, CO-NRsRe, CO-NH-CH(R5)-COOR6, CO-NH-(CH2)q-OR5, CO-
NH-(CH2)q-NR5R6, (CH2)p-NR5R6, CH2-OR5, (CH2)P-R5, CH=CHR5,
/ \ / \
SI 1 N— (CH -NR 5.R, N,6 CO— N r
\ / \_ /
R2 représente :
Hydrogène, CrC6 alkyle, halogène, OMe, CN, NO2, OH, CF3, OCF3, OCH2Ph, SMe, COOEt, SO2NH2, CONH2. R3 représente : a) Hydrogène, b) Cι-C6 alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi aryle, cyanophényle, nitrophényle, aminophényle, méthoxyphényle, hydroxyphényle, hétérocycle, halogène, CN, N02, OR5, SR5, NR5R6,COOR5; c) un aryle, d) un hétérocycle. R-i représente : a) un phényle ou un naphtyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi CI-CÔ alkyle, halogène, phényle, naphtyle, NO2, CN, CF3, OR5, SR5, NR5R6, COOR5,
Figure imgf000006_0001
b) C1-C15 alkyle, C3-C30 alkenyle ou C3-C20 alkynyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi halogène, COOMe, COOH, OR5, CF3, CN, SR5; un cycloalkyle non substitué ou substitué par un halogène, OR5, CF3, CN, SR5; un alkylcycloalkyle non substitué ou substitué par un halogène,
OR5, CF3, CN, SR5 ; c) un hétérocycle,
Figure imgf000006_0002
R5 et Rδ, identiques ou différents, représentent, a) Hydrogène; C1-C15 alkyle, C3-C30 alkenyle ou C3-C20 alkynyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi halogène, COOMe, COOH, OMe, OH, CF3, CN, SMe, SH; un cycloalkyle non substitué ou substitué par un halogène, OMe, OH, CF3, CN, SMe, SH; un alkylcycloalkyle non substitué ou substitué par un halogène, OMe, OH, CF3/ CN, SMe, SH. b) Un hétérocycle, un alkylhétérocycle c) Un aryle, un alkylaryle, un alkyldiaryle d) R5 et Rβ lorsqu'ils sont adjacents, pris ensemble, peuvent former un cycle de 4 à 6 chaînons avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés et pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, S ou O et pouvant être non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi C1-C15 alkyle, aryle, alkylaryle. n représente : 0 à 10 p représente : l à 6 q représente : 2 à 6
ainsi que leurs sels et solvates acceptables pour l'usage thérapeutique.
Dans les définitions qui précèdent ainsi que dans les revendications : Toutes les combinaisons de substituants ou de variables sont possibles dans la mesure ou elles conduisent à des composés stables.
Le terme « alkyle » représente des chaînes hydrocarbonées aliphatiques saturées, linéaires ou ramifiées, substituées ou non substituées par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, NH2, OH, phényle et comprenant le nombre d'atomes de carbone spécifié.
Le terme « cycloalkyle » représente des chaînes hydrocarbonées cycliques comprenant de 3 à 10 atomes de carbone.
Le terme « alkenyle » représente des chaînes hydrocarbonées linéaires ou ramifiées comportant 1 à 6 doubles liaisons et pouvant être substituées ou non substituées par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, NH2, OH, phényle et comprenant le nombre d'atomes de carbone spécifié. A titre d'exemple on peut citer un reste choisi parmi un farnésyle, géranyle, géranylgéranyle, allyle, vinyle.
Le terme « alkynyle » représente des chaînes hydrocarbonées linéaires ou ramifiées comportant 1 à 4 triples liaisons et pouvant être substituées ou non substituées par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, NH2, OH, phényle et comprenant le nombre d'atomes de carbone spécifié.
Le terme « halogène » représente un fluor, chlore, brome ou iode. Le terme « aryle » représente tout cycle carboné monocyclique ou bicyclique pouvant contenir jusqu'à 7 atomes par cycle et dans lequel au moins l'un des cycles est aromatique. A titre d'exemple on peut citer un phényle, biphényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle ou indanyle. Ces noyaux aromatiques peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi C1-C15 alkyle, halogène, OMe, CN, N02, OH, CF3, OCF3, OCH2Ph, SMe, COOMe, COOEt, COOH.
Le terme « hétérocycle » représente soit un monocycle stable contenant de 5 à 7 atomes soit un bicycle stable contenant de 8 à 11 atomes, pouvant être soit saturés soit insaturés, et constitués d'atomes de carbone et de un à quatre hétéroatomes choisis parmi N, O ou S. Sont également inclus dans la définition de bicycle les heterocycles monocycliques fusionnés à un noyau benzénique. A titre d'exemple on peut citer un reste choisi parmi un furane, pyrrole, thiophene, thiazole, isothiazole, oxadiazole, imidazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrimidine, quinazoline, quinoline, quinoxaline, tétrahydroquinoline, benzofurane, benzothiophène, indole, indoline, benzothiazole, benzothiényle, benzopyranne, benzoxazole, benzo[l,3]dioxole, benzoisoxazole, benzimidazole, chromane, dihydrobenzofurane, dihydrobenzothiényle, dihydroisoxazole, isoquinoline, morpholine, thiomorpholine, piperazine, piperidine. Ces heterocycles peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi C1-C15 alkyle, halogène, OMe, CN, NO2, OH, CF3, OCF3, OCH2Ph, SMe, COOMe, COOEt, COOH.
Dans les termes « alkylcycloalkyle », « alkylaryle », « alkyldiaryle » et « alkylhéterocyde » le préfixe « alkyl » représente des chaînes hydrocarbonées aliphatiques, linéaires ou ramifiées, saturées ou insaturées comprenant de 1 à 15 atomes de carbone et précèdent les groupements mentionnés dont la définition a été donnée précédemment. Les sels acceptables pour l'usage thérapeutique des composés de la présente invention comprennent les sels non toxiques conventionnels des composés de l'invention tels que ceux formés à partir d'acides organiques ou inorganiques. A titre d'exemple on peut citer les sels dérivés d'acides inorganiques comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, et ceux dérivés d'acides organiques comme les acides acétique, trifluoroacétique, propionique, succinique, fumarique, malique, tartarique, citrique, ascorbique, maléique, glutamique, benzoïque, salicylique, toluènesulfonique, méthanesulfonique, stéarique, lactique. Ces sels peuvent être synthétisés à partir des composés de l'invention, contenant une partie basique, traités par les acides correspondants selon les méthodes chimiques conventionnelles.
Les solvates acceptables pour l'usage thérapeutique des composés de la présente invention comprennent les solvates conventionnels tels que ceux formés lors de la dernière étape de préparation des composés de l'invention du fait de la présence de solvants. A titre d'exemple on peut citer les solvates dus à la présence d'eau ou d'éthanol.
Tous les stéréoisomères y compris tous les isomères optiques des composés de formule générale (I) font également partie de la présente invention ainsi que leur mélange sous forme racémique.
Parmi les composés de formule générale (I) faisant partie de la présente invention, une classe de composés particulièrement appréciée correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle Z représente un reste imidazolyle, benzimidazolyle ou pyridyle et Y un méthylène (CH2). Une autre classe particulièrement appréciée de composés faisant partie de la présente invention correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle Z représente un reste imidazolyle et R3 un benzyle non substitué ou substitué par un groupement nitrile, nitro ou méthoxy en position 4. Une troisième classe particulièrement appréciée de composés faisant partie de la présente invention correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène.
Une quatrième classe particulièrement appréciée de composés faisant partie de la présente invention correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle X représente un soufre.
La présente invention concerne également la préparation des composés de formule générale (I) par les procédés généraux décrits dans les schémas synthétiques suivants complétés, le cas échéant, de toutes les manipulations standard décrites dans la littérature ou bien connues de l'homme de métier ou bien encore exemplifiées dans la partie expérimentale.
Figure imgf000010_0001
II III IV
W-L- 1 - Déprotection
Figure imgf000010_0002
2 - aminé
Figure imgf000010_0003
VI la
Schéma 1
Le schéma 1 illustre le premier procédé général utilisable pour la préparation des composés de formule générale (la). Dans les formules générales ci-dessus Z, Y, X, W, R2 et R3 sont définis comme dans la description précédente de la formule générale (I). R'3 correspond soit à R3
(défini précédemment) soit à un précurseur de R3 soit à un groupe protecteur de Z ou encore à une résine dans le cas d'une synthèse sur support solide. Ce groupement R'3 pourra être retiré ou transformé en fin de synthèse pour permettre l'introduction de R3. R'i correspond à Ri quand celui-ci représente CONRsRe, CO-NH-CH(R5)-COOR6 ou CONH(CH2)pNR5R6. Pi représente soit un groupement protecteur soit l'entité COOPi peut représenter un ester. Li peut représenter un groupe partant tel que par exemple Cl, Br, I, OSO2CH3, OS02CF3 ou O-Tosyle. Dans ce cas, la réaction avec l'aminé de formule générale (III) sera réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple Et3N, iPr2NEt, pyridine, NaH, Cs2CO3, K CO3 dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le DMSO, le CH2CI2 à une température comprise entre - 20° et 100°C. Dans le cas où Y représente CO, (CH2)pCO ou CH=CHCO, Li peut également représenter un hydroxyle. Dans ce cas, la réaction avec l'aminé de formule générale (III) revient à la formation d'un amide par condensation entre cette aminé et un dérivé d'acide carboxylique. Cette réaction peut être réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à condenser un acide carboxylique de formule générale (II) avec une aminé de formule générale (III) en présence de l-(3-diméthylaminoρropyl)-3-éthyl-carbodiimide (EDC), de 3-hydroxy-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-one, d'une aminé tertiaire telle que la diisopropyléthylamine, dans un solvant aprotique polaire tel que le dichlorométhane ou le DMF, à une température comprise entre - 15°C et 50°C. Dans le cas particulier des intermédiaires de formule (IV) dans laquelle Y représente (CH2)P une méthode de préparation consiste à réaliser une amination réductrice à l'aide d'un aldéhyde de formule R'3-Z-(CH2)p-ι-CHO dans laquelle R'3 et Z sont définis comme précédemment, d'une aminé de formule générale (III) et d'un agent réducteur tel que NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 dans un solvant polaire tel que le 1,2-dichloroéthane, le THF, le DMF, le MeOH, à un pH pouvant être contrôlé par l'addition d'un acide, comme l'acide acétique, à une température comprise entre - 20°C et 100°C.
L'intermédiaire de formule générale (IV) est transformé en intermédiaire de formule générale (V) par réaction avec W-L2 dans lequel L2 peut représenter un groupe partant tel que par exemple Cl, Br, I, OSθ2CH3/ OSO2CF3 ou O-Tosyle. Dans ce cas, la réaction avec l'aminé de formule générale (IV) sera réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple Et3N, iPr2NEt, NaH, pyridine, Cs2C03, K2CO3 dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le DMSO, le CH2Cl2 à une température comprise entre - 20° et 100°C. L2 peut également représenter un hydroxyle. Dans ce cas, la réaction avec l'aminé de formule générale (IV) revient à la formation d'un amide par condensation entre cette aminé et un dérivé d'acide carboxylique. Cette réaction peut être réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à condenser un acide carboxylique de formule générale W-L2 avec une aminé de formule générale (IV) en présence de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide (EDC), de 3-hydroxy-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-one, d'une aminé tertiaire telle que la diisopropyléthylamine, dans un solvant aprotique polaire tel que le dichloromethaneou le DMF, à une température comprise entre - 15°C et 50°C. Dans le cas particulier des intermédiaires de formule générale (V) dans laquelle W représente CO(CH2)nR4 ou CS(CH2)nR4 avec n = 0 et R4 = NR5R6, une méthode de préparation consiste à réaliser une condensation entre un isocyanate ou un isothiocyanate de formule R5NCO ou R5NCS respectivement et dans lesquelles R5 est défini comme précédemment et Rβ représente un hydrogène, avec une aminé de formule générale (IV). Dans ce cas, la réaction avec l'aminé de formule générale (IV) sera réalisée dans un solvant apolaire tel que le toluène ou le benzène à une température comprise entre 40° et 100°C. Dans le cas particulier des intermédiaires de formule générale (V) dans laquelle W représente (CH2)PRs, une méthode de préparation consiste à réaliser une amination réductrice à l'aide d'un aldéhyde de formule R5-(CH2)P-ι-CHO dans laquelle R5 est défini comme précédemment, d'une aminé de formule générale (IV) et d'un agent réducteur tel que NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 dans un solvant polaire tel que le 1,2-dichloroéthane, le THF, le DMF, le MeOH, à un pH pouvant être contrôlé par l'addition d'un acide, comme l'acide acétique, à une température comprise entre - 20°C et 100°C. Après déprotection de l'entité COOPi de l'intermédiaire (V) par des méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art ("Protective groups in Organic Synthesis", T.W. greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994) ou encore saponification en milieu basique dans le cas ou l'entité COOPi représente un ester, l'acide carboxylique obtenu peut réagir avec une aminé. Cette réaction peut être réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à condenser ces 2 entités en présence de 1,3-diisopropylcarbodiimide (DIC), de 3-hydroxγ- l,2,3-benzotriazin-4(3H)-one, d'une aminé tertiaire telle que la diisopropyléthylamine, dans un solvant aprotique polaire tel que le dichlorométhane ou le DMF, à une température comprise entre - 15°C et 50°C. Ou encore, à titre d'exemple, en utilisant le benzotriazol-1-yloxy- tris(diméthylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) en présence de 1-hydroxybenzotriazole, d'une aminé tertiaire telle que la diisopropyléthylamine, dans un solvant polaire (DMF, CH2CI2 ou DMSO) à une température comprise entre 10° et 40°C. Ou encore, à titre d'exemple, en utilisant la PS-carbodiimide en présence de 1-hydroxybenzotriazole, dans un solvant polaire (DMF, CH2CI2 ou DMSO) à une température comprise entre - 10° et 35°C. La transformation de R' de l'intermédiaire (VI) en R3 des composés de formule générale (la) sera dépendante de la nature de R'3. Dans le cas ou R'3 représente un groupe protecteur, les méthodes et techniques de déprotection bien connues de l'homme de l'art seront employées ("Protective groups in Organic Synthesis", T.W. greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994). Dans le cas ou R'3 représente un support solide, tel que par exemple une résine trityle, un clivage de ce support solide pourra être réalisé afin de récupérer le produit final. Une méthode de clivage particulièrement appréciée consiste à traiter l'intermédiaire (VI) par l'acide trifluoroacétique (TFA) dans un solvant polaire tel que le dichlorométhane en présence de triéthylsilane à une température comprise entre 0° et 40°C. Dans le cas ou R'3 est égal à R3, la dernière étape est omise.
Le schéma 2 illustre le second procédé général utilisable pour la préparation des composés de formule générale (la). Dans les formules générales ci-dessous Z, Y, X, W, R2, R3, R'3, Li et L2 sont définis comme dans la description précédente. R"ι correspond soit à Ri quand celui- ci représente CONRsRe, CO-NH-CH(R5)-COOR6 ou CONH(CH2)pNR5R6 soit à un précurseur de Ri soit à une résine dans le cas d'une synthèse sur support solide. La réaction entre l'intermédiaire de formule générale (VII) et une aminé peut se réaliser selon les mêmes procédures que celles décrites dans le premier procédé ci-dessus. La réduction du groupement nitro pour conduire à l'intermédiaire (VIII) peut être réalisée par des méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à traiter le composé nitré par de l'hydrogène gazeux dans un solvant polaire tel que le méthanol, l'éthanol ou le THF, à température ambiante, en présence d'un catalyseur tel que le Pd/C ou Pd(OH)2/C. Quand la réaction s'effectue sur support solide, une méthode particulièrement appréciée consiste à traiter le composé nitré par du chlorure d'étain dihydraté dans un solvant polaire tel que l'éthanol à une température comprise entre 25 et 90 °C. La transformation de l'intermédiaire de formule (VIII) en intermédiaires de formule (IX) et (X) peut se réaliser selon les procédures décrites dans le premier procédé ci-dessus. Dans le cas ou des composés de formule générale (la) contenant un groupement W égal à hydrogène sont désirés, alors l'étape de transformation de l'intermédiaire de formule (IX) en intermédiaire de formule (X) est omise. La transformation de l'intermédiaire de formule générale (X) en composé de formule générale (la) va dépendre de la nature de R"ι. Dans le cas ou R"ι représente une résine telle qu'une résine Wang préalablement substituée par un acide aminé tel que la méthionine ou la leucine, un clivage de ce support solide pourra être réalisé afin de récupérer le produit final. Une méthode de clivage particulièrement appréciée consiste à traiter l'intermédiaire (X) par l'acide trifluoroacétique (TFA) dans un solvant polaire tel que le dichlorométhane en présence de triéthylsilane à une température comprise entre 0° et 40°C. Une seconde méthode de clivage consiste à traiter l'intermédiaire (X) par une base telle que LiOH ou NaOH dans des solvants polaires tels que le methanol, le THF et l'eau, à une température comprise entre 20° et 60°C. Une méthode de clivage particulièrement appréciée consiste à traiter la résine par un mélange THF/MeOH/LiOH (1M /eau) en proportion 5/2/1, à 55°C. Dans le cas ou R"ι égal Ri la dernière étape est omise.
IX
Figure imgf000016_0002
X la
Schéma 2
Une troisième méthode de clivage permettant cette fois d'obtenir un ester méthylique terminal consiste à effectuer une transestérification par traitement de l'intermédiaire (X) par une base organique telle que la triéthylamine (Et3N) dans un solvant polaire tel que le methanol ou le THF, à une température comprise entre 20° et 60°C. Une méthode de clivage particulièrement appréciée consiste à traiter la résine par un mélange THF/MeOH/Et3N en proportion 1/2/2 à 55°C. La transformation de R'3 de l'intermédiaire (X) en R3 des composés de formule générale (la) se fera, selon la nature de R'3, dans les conditions décrites dans le premier procédé général.
Le schéma 3 illustre le premier procédé général utilisable pour la préparation des composés de formule générale (Ib). Dans les formules générales ci-dessous Z, Y, X, W, R , R3 et R'3 sont définis comme dans les descriptions précédentes sauf que ceux-ci seront judicieusement choisis pour être compatible avec l'étape de réduction et Pi sera préférentiellement un méthyle ou un éthyle. R'5 correspond soit à R5 (défini comme précédemment) soit à un précurseur de R5.
Figure imgf000017_0001
XI
Figure imgf000017_0002
XII Ib
Schéma 3 L'intermédiaire de formule générale (V) est transformé en intermédiaire de formule générale (XI) par réduction à l'aide d'un agent réducteur tel que le complexe BH3.THF ou AIH3 ou encore LiAIH4 dans le cas ou les autres fonctions présentes sur la molécule le permettent, dans un solvant polaire anhydre tel que le THF ou l'éther éthylique à une température comprise entre -20 et 40°C. l'intermédiaire (XI) obtenu peut alors être traité par l'entité R'sL3 dans laquelle L3 peut représenter un groupe partant tel que par exemple Cl, Br, I, OS02CH3, OSO2CF3 ou O-Tosyle. Dans ce cas, la réaction avec l'alcool de formule générale (XI) sera réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple Et3N, iPr NEt, pyridine, NaH, Cs2CO3, K2CO3 ou encore une base supportée sur un support solide telle que par exemple la résine PS-Carbonate dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le CH2CI2/ le DMSO à une température comprise entre - 20° et 100°C. L peut également représenter un hydroxyle. Dans ce cas, la réaction avec l'alcool de formule générale (XI) revient à la réaction de Mitsunobu et pourra se réaliser en présence de diéthylazodicarboxylate (DEAD) et de triphénylphosphine dans un solvant anhydre polaire tel que le THF à une température comprise entre 0 et 60 °C. La transformation de R'3 de l'intermédiaire (XII) en R3 des composés de formule générale (Ib) se fera, selon la nature de R'3/ dans les conditions décrites dans le premier procédé général.
Le schéma 4 illustre le second procédé général utilisable pour la préparation des composés de formule générale (Ib). Dans les formules générales ci-dessous Z, Y, X, W, R2, R3, Rs, Pi, U, L2 et L3 sont définis comme dans les descriptions précédentes. R"5 correspond soit à R'5 soit à un précurseur de R'5 soit à une résine dans le cas d'une synthèse sur support solide. La réaction de réduction de l'intermédiaire de formule générale (XIII) peut se réaliser selon les mêmes procédures que celles décrites dans le premier procédé ci-dessus. La transformation de l'intermédiaire de formule (XIV) en intermédiaires de formule (XV) peut se réaliser selon les procédures décrites dans le premier procédé ci-dessus. La transformation de l'intermédiaire de formule générale (XV) en intermédiaire de formule générale (XVI) se fera en 3 étapes. La première consiste à réduire le groupement nitro par des méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à traiter le composé nitré par de l'hydrogène gazeux dans un solvant polaire tel que le methanol, l'éthanol ou le THF, à température ambiante, en présence d'un catalyseur tel que le Pd/C ou Pd(OH)2/C. Quand la réaction s'effectue sur support solide, une méthode particulièrement appréciée consiste à traiter le composé nitré par du chlorure d'étain dihydraté dans un solvant polaire tel que l'éthanol à une température comprise entre 25 et 90 °C. La seconde et la troisième étapes peuvent se réaliser selon les procédures décrites dans les procédés ci-dessus. Enfin, la transformation de l'intermédiaire de formule générale (XVI) en composé de formule générale (Ib) dépendra de la nature de R"5. Dans le cas ou R"5 représente une résine telle qu'une résine Wang préalablement substituée par un groupement R5, un clivage de ce support solide pourra être réalisé afin de récupérer le produit final. Une méthode de clivage particulièrement appréciée consiste à traiter l'intermédiaire (XVI) par l'acide trifluoroacétique (TFA) dans un solvant polaire tel que le dichlorométhane en présence de triéthylsilane à une température comprise entre 0° et 40°C. D'autres méthodes de clivage en milieu basique peuvent également être utilisées comme décrit précédemment. Dans le cas ou R"s représente un groupe protecteur, les méthodes et techniques de déprotection bien connues de l'homme de l'art seront employées.
Réduction
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0001
XIII XIV
Figure imgf000019_0003
XV 3- W-L- XVI
Figure imgf000019_0004
Ib
Schéma 4 Le schéma 5 illustre le procédé général utilisable pour la préparation des composés de formules générales (le) et (Id). Dans les formules générales ci-dessous Z, Y, X, W, R2, R3, R'3 et R5 sont définis comme dans les descriptions précédentes. La transformation de l'intermédiaire de formule générale (XI) en intermédiaire de formule générale (XVII) se fera par oxydation de l'alcool en aldéhyde par des méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à traiter l'intermédiaire (XI) par du chlorure d'oxalyle et du DMSO dans un solvant polaire aprotique tel que le dichlorométhane à une température comprise entre -78 et -40°C. La transformation de l'intermédiaire de formule générale (XVII) en intermédiaire de formule générale (XVIII) pourra se faire par réaction d'un sel de phosphonium de formule générale Ph3P+CH2R5 V" dans laquelle R5 est défini comme précédemment et V représente un halogène, dans un solvant anhydre tel que le THF en présence d'une base telle que le butyllithium ou le te/t-butoxyde de potassium à une température comprise entre -78 et 25°C. L'étape suivante consiste à réduire la double liaison de l'intermédiaire de formule générale (XVIII) par des méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à hydrogéner le composé en présence d'un catalyseur insoluble tel que le palladium sur charbon dans un solvant polaire tel que le methanol ou l'acétate d'éthyle. La transformation de R'3 de l'intermédiaire (XVIII) et (XIX) en R3 des composés de formules générales (le) et (Id) se fera, selon la nature de R'3, dans les conditions décrites dans le premier procédé général.
oxydation
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0001
XI XVII
Figure imgf000021_0003
XVIII XIX
Figure imgf000021_0004
le Id
Schéma 5
Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention toutes les méthodes de préparation d'un composé de formule générale (I) à partir d'un autre dérivé de formule générale (I) dans laquelle au moins un des substituants est différent. C'est ainsi que, à titre d'exemple, un composé de formule générale (I) dans laquelle Z représente un imidazole et R3 représente H peut être transformé en un composé de formule générale (I) dans laquelle Z représente un imidazole et R3 représente un benzyle, par protection sélective de l'imidazole par réaction avec le chlorure de trityle suivi d'une réaction avec un halogénure benzylique selon une méthode bien connue de l'homme de l'art.
On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles présents dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation (introduction et déprotection) des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective groups in Organic Synthesis", T.W. greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs appropriés seront donc introduits et enlevés lors de l'étape la plus appropriée pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment.
Lorsque l'on désire isoler un composé de formule générale (I) contenant au moins une fonction basique à l'état de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié, de préférence en quantité équivalente. Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de diastéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative.
Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racemique ou sous forme d'enantiomeres que ce soit par synthèse énantiosélective ou par résolution.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Exemple 1
5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]-cyclohexanecarbonyl- amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid isobutyl-amide
Figure imgf000022_0001
Exemple 1A - 5-(4-nitro-phényl)-furan-2-carboxylic acid méthyl ester
L'acide 5-(4-nitro-phényl)-furan-2-carboxylique (10 g,
42,88 mmol) en solution dans le DMF (160 ml) en présence de K2C03 (17,8 g, 128,64 mmol) est traité par l'iodure de méthyle (3,98 ml, 64,32 mmol) à température ambiante. Après 5 heures d'agitation le milieu réactionnel est dilué à l'acétate d'ethyle, lavé a l'eau puis par une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange CH2CI2 / Acétone 1/2. Le produit 1A est isolé sous la forme d'un sirop (8,5 g, 80 %).
RMN 1 , DMSO-d6 (ppm) : 3,87 (s, 3H) ; 7,5 (s, 2H) ; 8,07 (d, 2H) ; 8,35 (d,2H)
Exemple IB - 5-(4-amino-phényl)-furan-2- carboxylic acid méthyl ester Le composé 1A (5 g, 20,22 mmol) en solution dans un mélange éthanol (300 ml) / CH2CI2 (120 ml) est traité par le chlorure d'étain dihydraté (SnCI2.2H2O) (20,22 g, 101,10 mmol) à 60°C pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est ensuite versé dans un mélange de glace (200 ml) et d'eau (200 ml), puis le milieu est basifié jusqu'à pH 8 par addition d'une solution saturée de NaHC03. Le milieu est extrait à l'acétate d'ethyle, lavé à l'eau puis par une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée sur Na2SO , filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée au CH CI . Le produit IB est isolé sous la forme d'un sirop (3,95 g, 90%). RMN 1H, DMSO-de (ppm) : 3,83 (s, 3H) ; 5,62 ( s, 2H) ; 6,66 (d,
2H) ; 6,79 (d, 1H) ; 7,35 (d, 1H) ; 7,52 (d, 2H). Exemple IC - 4-(5-formyl-imidazol-l-ylméthyl)-benzonitrile
Le l-trityl-lH-imidazole-4-carboxaldéhyde (Daninos-Zeghal S. et al., Tetrahedron, 1997, 53(22), 7605-14) (25 g ; 74,0 mmol) en solution dans le dichlorométhane (125 ml) en présence d'iodure de sodium (16,6 g ; 111,0 mmol) est traité par le bromure de 4-cyano-benzyle (21,74 ml ; 111,0 mmol) à température ambiante. Le milieu est ensuite chauffé à reflux, sous azote, pendant 24 heures puis dilué au dichlorométhane et lavé par une solution saturée de NaHCO3 et à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange CH2CI2/ Acétone 9/1 puis 1/1 pour conduire au produit pur sous la forme d'un solide jaune (4,8 g ; 27 %).
RMN H DMSO-de (ppm) : 5,62 s, 2H ; 7,32 d, 2H ; 7,82 d, 2H ; 8,01 s, 1H ; 8,31 s, 1H ; 9,70 s, 1H
Exemple ID - 5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-amino}- phényl)-furan-2- carboxylic acid méthyl ester
Le composé IB (3,95 g,18,20 mmol) en solution dans le 1,2-
Dichloroéthane (94 ml) en présence de NaBΗ(OAc)3 (4,24 g, 20,02 mmol) et d'acide acétique (5,7 ml, 109,20 mmol) est traité par le composé IC (3,84 g,
18,20 mmol) à 60°C. Après 17 heures d'agitation le milieu réactionnel est dilué à l'acétate d'ethyle, lavé à l'eau puis par une solution saturée de NaCI.
La phase organique est séchée sur Na SO4, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange CH2CI2 / Acétone 1/1. Le produit ID est isolé sous la forme d'un sirop (4,59 g, 61 %).
RMN 1H, DMSO-de (ppm) : 3,81 (s, 3H) ; 4,13 (d, 2H) ; 5,38
(s,2H) ; 6,42 (t, 1H) ; 6,60 (d,2H) ;6,81 (d, 1H) ; 7,06 (s, 1H) ; 7,25 (d,
2H) ; 7,34 (d, 1H) ; 7,50 (d, 2H) ; 7,76 (s,lH) ; 7,81 (d, 2H) Exemple 1E - 5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl] cyclohexane carbonyl-amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid méthyl ester
Le composé ID (1,35 g, 3,27 mmol) en solution dans la pyridine (27 ml) est traité par le chlorure de cydohexanoyle (3,52 ml, 26,16 mmol) à température ambiante pendant 21 heures. Le milieu réactionnel est dilué avec du dichlorométhane, lavé à l'eau puis par une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange CH2CI2 / Acétone 1/1. Le produit 1E est isolé sous forme d'une mousse blanche (1,48 g, 87 %).
RMN H DMSO-de (ppm) : 0,83 (large q, 2H) ; 1,08 (large t, 1H) ; 1,28 (large q, 2H) ; 1,48-1,57 (large m, 5H) ; 2,00 (large t, 1H) ; 3,85 (s, 3H) ; 4,78 (s, 2H) ; 5,31 (s, 2H) ; 6,54 (s, 1H) ; 7,16-7,25 (large m, 5H) ; 7,45 (d,lH) ; 7,76 (s, 1H) ; 7,81 (t, 4H).
Spectre de masse (APCI) : m/z 523 (M+H+)
Exemple IF - 5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4 ylméthyl] cyclohexane carbonyl-amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid Le composé 1E (1,49 g, 2,84 mmol) en solution dans le THF
(13 ml) est traité par une solution 1M d'hydroxyde de lithium dans l'eau (11,4 ml, 11,4 mmol) à température ambiante. Après 17 heures d'agitation le milieu réactionnel est mis en présence de résine Dowex H+ 50W. Après une agitation de 2 heures le milieu est filtré et la résine est lavée successivement avec du CH2CI2 et du DMF. Les filtrats sont rassemblés et évaporés à sec. Le produit IF est récupéré sous la forme d'un sirop (1,14 g, 79 %).
RMN 1H, DMSO-de (ppm) : 0,87 (large q, 2H) ; 1,02-1,14 (large m, 1H) ; 1,31 (large q, 2H) ; 1,48-1,58 (large m, 5H) ; 2,03 (large t, 1H) ; 4,77 (s, 2H) ; 5,31 (s, 2H) ; 6,55 (s, 1H) ; 7,15-7,20 (large m, 5H) ; 7,33 (d, 1H) ; 7,76-7,83 (large m, 4H) ; 7,95 (s,lH) ; 12,77-13,44 (large s, 1H). Spectre de masse (ESI -) : m/z 507 (M-H+)
Exemple 1 - 5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]-cyclohexane carbonyl-amino}-phényl)-furan-2- carboxylic acid isobutyl-amide
Le composé IF (1,15 g, 2,25 mmol) en solution dans le DMF (91 ml) est agité en présence de résine PS-carbodiimide (2,86 g, 3,0 mmol, charge 1,05 mmol/g) et d'HOBt (0,34 g, 2,55 mmol), puis après 30 minutes le milieu est traité avec de l'isobutylamine (150 μl, 1,5 mmol) à température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est ensuite traité avec de la résine MP-carbonate (2,64 mmol/g) (2,84 g, 7,5 mmol) en présence de CH2CI2 (60 ml), à température ambiante pendant 17 heures. Le milieu est filtré et les résines sont lavées successivement avec du CH2CI2 et du DMF. Les filtrats sont rassemblés et évaporés à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange CH2CI2 / Acétone 1/1 puis CH2CI2 / Acétone 1/2. Le produit isolé sous forme de base (834 mg, 66%) est mis en solution dans l'acétonitrile (10 ml) et traité avec de l'acide trifluoroacétique (125 μl, 1,63 mmol) à température ambiante pendant 45 minutes. Le milieu réactionnel est évaporé à sec et lyophilisé. Le produit 1 est isolé en tant que sel de trifluoroacétate, sous la forme d'un solide blanc (1,00 g, 100 %).
RMN 1H, DMSO-de (ppm) : 0,85 (m, 2H) ; 0,89 (d, 6H) ; 1,06 (t, 1H) ; 1,23-1,38 (m, 2H) ; 1,49 (large d, 1H) ; 1,58 (large d, 4H) ; 1,83 (m, 1H) ; 2,06 (m, 1H) ; 3,09 (t, 2H) ; 4,86 (s, 2H) ; 5,54 (s, 2H) ; 7,15-7,18 (m, 2H) ; 7,30 (d, 2H) ; 7,42 (d, 3H) ; 7,89 (d, 2H) ; 7,94 (d, 2H) ; 8,52 (t, 1H) ; ,10 (s, 1H).
Spectre de masse (ESI +) : m/z 564 (M+H+)
Analyse élémentaire : C34H37N5O3. 1,3 CF3COOH et 1,1 H20 % calculés : C 60,08 ; H 5,58 ; N 9,57 % trouvés : C 60,13 ; H 5,49 ; N 9,55
Exemples 2 à 11
Les composés 2 à 11 ont été synthétisés à partir du composé IF (50 mg, 0,098 mmol) et d'aminés (0,065 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 1.
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
Cyclohexanecarboxylic acid [3-
(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- 576
'V ylméthyl]-{4-[5-(pipéridine-l- carbonyl)-furan-2-yl]-phényl}- amide
Cyclohexanecarboxylic acid [3- (4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- 591
N — CH, ylméthyl]-{4-[5-(4-méthyl- pipérazine-l-carbonyl)-furan-2- yl]-phényl}-amide
Cyclohexanecarboxylic acid [3-
(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- 594
1\ ylméthyl]-{4-[5-
(thiomorpholine-4-carbonyl)- furan-2-yl]-phényl}-amide
2-{[5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-
8 ,CΗ, 3H-imidazol-4-ylméthyl]- 654 cyclohexanecarbonyl-amino}-
-CH, phényl)-furan-2-carbonyl]- amino}-4-méthylsulfanyl-butyric acid méthyl ester
2-{[5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-
3H-imidazol-4-ylméthyl]- 640
OΗ cyclohexanecarbonyl-amino}- S.
~CΗ. phényl)-furan-2-carbonyl]- amino}-4-méthylsulfanyl-butyric acid
Figure imgf000029_0002
Xi représente le(s) point(s) d'attachement du motif Ri sur la molécule mentionnée. Exemple 12
2-[(5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(4-nitro-benzoyl)- amino]-phényl}-furan-2-carbonyl)-amino]-4-méthylsulfanyl-butyric acid méthyl ester
Figure imgf000029_0001
Exemple 12A - 5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(4-nitro- benzoyl)-amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid méthyl ester
Le composé 12A est préparé à partir de l'intermédiaire ID (1 g, 2,42 mmol) traité par le chlorure de 4-nitro-benzoyle, selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire 1E, pour conduire au produit désiré sous la forme d'une mousse jaune (1,34 g, 98 %). RMN H DMSO-de (ppm) : 3,81 (s, 3H) ; 5,07 (s, 2H) ; 5,42 (s, 2H) ; 6,78 (s, 1H) ; 7,06 (d, 2H) ; 7,14 (d, 1H) ; 7,22 (d, 2H) ; 7,39-7,42 (m, 3H) ; 7,59 (d, 2H) ; 7,79 (s, 1H) ; 7,83 (d, 2H) ; 8,04 (d, 2H)
Spectre de masse (ESI +) : m/z 562 (M+H+) Exemple 12B - 5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(4-nitro- benzoyl)-amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid
Le composé 12B est préparé à partir de l'intermédiaire 12A (1,34 g, 2,38 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire IF (1,3g, 100 %). Exemple 12 - [(5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(4-nitro- benzoyl)-amino]-phényl}-furan-2-carbonyl)-amino]-4-méthylsulfanyl-butyric acid méthyl ester
Le composé 12 est préparé à partir de l'intermédiaire 12B (0,05 g, 0,091 mmol), traité avec le chlorhydrate de la L-méthionine (0,061 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation du composé 1.
Spectre de masse (ESI +) : m/z 693 (M+Η+)
Exemples 13 à 22
Les composés 13 à 22 ont été synthétisés à partir du composé 12B (50 mg, 0,091 mmol), traité avec différentes aminés (0,061 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 1.
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0002
molécule mentionnée.
Exemple 23 5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-cyclohexylméthyl-amino}- phényl)-furan-2-carboxylic acid cydohexylamide
Figure imgf000032_0001
Exemple 23A - 5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- cyclohexylméthyl-amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid méthyl ester
L'intermédiaire ID (1 g, 2,42 mmol) en solution dans le 1,2-DCE (15 ml) en présence de NaBH(OAc)3 ( 2,46 g,12,34 mmol) et d'acide acétique (1,3 ml, 24,20 mmol) est traité avec le cydohexanecarboxaldehyde (1,47 ml, 12,1 mmol) à température ambiante pendant 17 heures. Le milieu réactionnel est dilué avec du CH2CI2, lavé avec une solution saturée de NaHC03 jusqu'à pH basique, lavé à l'eau puis par une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée sur Na2S04/ filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange CH2CI2 / Acétone 1/1. Le produit 23A est isolé sous la forme d'une mousse marron (1,13 g, 92%).
RMN 1H, DMSO-de (ppm) : 0,78-0,81 (m, 2H) ; 1,08 (large s, 3H) ; 1,52-1,61 (m, 6H) ; 2,99 (d, 2H) ; 3,81 (s, 3H) ; 4,37 (s, 2H) ; 5,34 (s,2H) ;6,62-6,68 (m, 3H) ; 6,84 (d, IH) ; 7,15 (d, 2H) ; 7,35 (d, IH) ; 7,51 (d, 2H) ; 7,79 (s, IH) ; 7,83 (d, 2H).
Spectre de masse (ESI +) : m/z 509 (M+H+) Exemple 23B - (5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3 imidazol-4-ylméthyl]- cyclohexylméthyl-amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid Le composé 23B est préparé à partir de l'intermédiaire 23A
(1,13 g, 2,22 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire IF (0,830 g, 76 %).
Exemple 23 - 5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- cyclohexylméthyl-amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid cydohexylamide Le composé 23 est préparé à partir de l'intermédiaire 23B
(0,050 g, 0,101 mmol), traité avec la cyclohexylamine (0,067 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation du composé 1.
Spectre de masse (ESI +) : m/z 576 (M+H+) Exemples 24 à 40
Les composés 24 à 40 ont été synthétisés à partir du composé 23B (50 mg, 0,101 mmol), traité avec différentes aminés (0,067 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 1.
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Xi représente le(s) point(s) d'attachement du moti Ri sur la molécule mentionnée. Exemple 41 5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(4-fluoro-benzoyl)- amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid ethylamide
Figure imgf000037_0001
Exemple 41A - 5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(4-fluoro- benzoyl)-amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid méthyl ester
Le composé 41A est préparé à partir de l'intermédiaire ID (1,5 g, 3,63 mmol), traité par le chlorure de 4-fluoro-benzoyle (3,54 ml, 29,04 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire 1E (1,74g, 89 %)
RMN 1H, DMSO-de (ppm) : 3,70 (s, 3H) ; 5,05 (s, 2H) ; 5,41 (s, 2H) ;6,75 (s, IH) ; 6,99-7,05 (m, 4H ) ; 7,13 (d, IH) ; 7,18-7,21 (m, 4H) ; 7,40 (d, IH) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,77 (s, IH) ; 7,82 (d, 2H).
Exemple 41B - 5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(4-fluoro- benzoyl)-amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid
Le composé 41B est préparé à partir de l'intermédiaire 41A (lg,
1,87 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire IF (0,89 g, 92 %). Exemple 41 - 5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(4-fluoro- benzoyi)-amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid ethylamide
Le composé 41 est préparé à partir de l'intermédiaire 41B (0,050 g, 0,096 mmol), traité par l'éthylamine (0,064 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation du composé 1.
Spectre de masse (ESI +) : m/z 548 (M+H+)
Exemples 42 à 48
Les composés 42 à 48 ont été synthétisés à partir du composé 41 B (50 mg, 0,096 mmol), traité par différentes aminés (0,064 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 1.
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000039_0001
Xi repr sente le(s) point(s) d'attachement du motif Ri sur la molécule mentionnée.
Exemple 49 2-{[5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-amino}-phényl)- furan-2-carbonyl]-amino}-4-méthylsulfanyl-butyric acid méthyl ester.
Figure imgf000040_0001
Exemple 49A - 4-méthylsulfanyl-2-{[5-(4-nitro-phényl)-furan-2-carbonyl]- amino}- butyric acid méthyl ester
L'acide 5-(4-nitro-phényl)-furan-2-carboxylique (4,5 g, 19,29 mmol), en solution dans le CH2CI2 (270 ml), est traité par de l'EDC (4,07 g, 21,23 mmol) et du HOOBt (3,5 g, 21,23 mmol) à température ambiante pendant 1 heure. Une solution de chlorhydrate de L-méthionine (4,23 g, 21,23 mmol) dans le CH2CI2 (113 ml) préalablement désalifiée par traitement avec de la diisopropyléthylamine (6,7 ml, 38,59 mmol) est alors additionnée. Après 17 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué au CH2CI2, lavé successivement à l'eau et avec une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur silice, éluée par un mélange CH CI2 / Acétone 90/1. Le produit 49A est isolé sous la forme d'un sirop (5,28 g, 72 %).
RMN H DMSO-de (ppm) : 2,08-2,19 (m, 5H) ; 2,54-2,73 (m, 2H) ; 3,69 (s, 3H) ;4,65 (dd, IH) ; 7,34 (d, IH) ; 7,46 (d, IH) ; 8,20 (d, 2H) ; 8,35 (d, 2H) ; 8,99 (d, IH).
Exemple 49B 2-{[5-(4-amino-phényl)-furan-2-carbonyl]-amino}-4- méthylsulfanyl- butyric acid méthyl ester
Le composé 49A (5,28 g, 13,95 mmol), en solution dans le methanol (179 ml) en présence de palladium sur charbon (quantité catalytique), est traité par de l'hydrogène (pression atmosphérique). Après 17 heures d'agitation a température ambiante le milieu réactionnel est filtré sur célite. La célite est lavée successivement avec du CH2CI2, du methanol et de l'acétate d'ethyle. Les filtrats sont rassemblés et évaporés à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur silice éluée par un mélange CH2CI2 / Acétone 20/1. Le produit 49B est isolé sous forme d'une mousse jaune (3,73 g, 77 %). RMN U DMSO-d6 (ppm) : 2,06-2,11 (m, 5H) ; 2,55-2,63 (m,
2H) ; 3,66 (s, 3H) ; 4,60 (dd, IH) ; 5,51 (s, 2H) ; 6,47 (d, 2H) ; 6,72 (d, IH) ; 7,15 (d, IH) ; 7,59 (d, 2H) ; 8,61 (d, IH).
Exemple 49 - 2-{[5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-amino}- phényl)-furan-2-carbonyl]-amino}-4-méthylsulfanyl-butyric acid méthyl ester
Le composé 49B (3,73 g, 10,70 mmol) en solution dans le 1,2 DCE
(50 ml) en présence d'acide acétique (3,3 ml, 64,23 mmol) et du composé
IC (2,261 g, 10,70 mmol) est traité par le NaBΗ(OAc)3 (2,5 g, 11,77 mmol).
Après 17 heures d'agitation à température ambiante le milieu réactionnel est dilué à l'acétate d'ethyle, basifié avec une solution saturée de NaHCθ3, lavé à l'eau puis par une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange CH2CI2 /
Acétone 1/1. Le produit 49 est isolé sous forme de mousse jaune pâle (3,53 g, 61 %).
RMN H DMSO-de (ppm) : 2,62-2,11 (m, 5H) ; 2,56-2,63 (m, 2H) ; 3,66 (s, 3H) ; 4,12 (d, 2H) ; 4,59 (dd, IH) ; 5,38 (s, 2H) ; 6,35 (t, IH) ; 6,59 (d, 2H) ; 6,75 (d, IH) ; 6,95 (s, IH) ; 7,16 (d, IH) ; 7,25 (d, 2H) ; 7,61 (d, 2H) ; 7,76 (s, IH) ; 7,81 (d, 2H) ; 8,62 (d, IH). Spectre de masse (ESI +) : m/z 544 (M+H+)
Analyse élémentaire : C29H29N5O4Sι.0,5 H2O
% calculés : C 63,03 ; H 5,47 ; N 12,67 % trouvés : C 62,72 ; H 5,41 ; N 12,40 Exemple 50
2-{[5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-amino}-phényl)- furan-2-carbonyl]-amino}-4-méthylsulfanyl-butyric acid
Figure imgf000042_0001
Le composé 49 (0,5 g, 0,919 mmol) en solution dans le THF
(8,5 ml) est traité par un solution 1M de LiOH (1,84 ml, 1,84 mmol) à température ambiante. Après 17 heures d'agitation le milieu réactionnel est dilué au CH2CI2 et acidifié avec une solution d'HCI 1M. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec. Le sirop obtenu est purifié par HPLC préparative (Ciβ, 25 x 100 mm, débit 30 ml/min, λ 230 nm, gradient H2O/ CH3CN (+ 0,05 % TFA) 100/0 à 0/100 % en 15 min). Le composé 50 est lyophilisé et isolé en tant que sel de trifluoroacétate sous la forme d'une poudre jaune (0,132 g, 22 %).
RMN 1H, DMSO-de (ppm) : 2,04-2,11 (m, 5H) ; 4,28 (s, 2H) ; 4,49-4,55 (m, IH) ; 5,62 (s, 2H) ; 6,52 (large s, IH) ; 6,59 (d, 2H) ; 6,77 (d, IH) ; 7,17 (d, IH) ; 7,46 (d, 2H) ; 7,62-7,65 (m, 3H) ; 7,89 (d, 2H) ; 8,49 (d, IH) ; 9,13 (s, IH) ; 12,86 (large s, IH).
Spectre de masse (ESI +) : m/z 530 (M+H+) Analyse élémentaire : C28H27N5O4Sι.0,3 H2O. 1 CF3COOH % calculés : C 55,52 ; H 4,44 ; N 10,79
% trouvés : C 55,78 ; H 3,98 ; N 10,82 Exemple 51
2-{[5-(4-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-furan-2-carbonyl]-amino}-4-méthylsulfanyl-butγric acid méthyl ester
Figure imgf000043_0001
Le composé 49 (2 g, 3,68 mmol) est traité par le chlorure de benzène sulfonyle ( 0,702 ml, 5,52 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire 1E. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange CΗ2CI2/Acétone
2/1. Le produit 51 est isolé sous forme de mousse blanche (1,92 g, 76 %).
RMN 1H, DMSO-de (ppm) : 2,06-2,09 (m, 5H) ; 2,55-2,61 (m, 2H) ; 3,67 (s, 3H) ; 4,61 (dd, IH) ; 4,74 (s, 2H) ; 5,44 (s, 2H) ; 6,65 (s, IH) ; 6,91 (d, 2H) ; 7,11 (d, IH) ; 7,22 (d, IH) ; 7,30 (d, 2H) ; 7,52 (d, 2H) ; 7,59 (t, 2H) ; 7,70-7,77 (m, 4H) ; 7,89 (d, 2H) ; 8,79 (d, IH). Spectre de masse (ESI +) : m/z 684 (M+H+) Analyse élémentaire : C35H33N5θ6S2.0,45 H2O
% calculés : C 60,76 ; H 4,96 ; N 10,12 % trouvés : C 60,51 ; H 5,00 ; N 9,91
Exemple 52
2-{[5-(4-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-furan-2-carbonyl]-amino}-4-méthylsulfanyl-butyric acid.
Figure imgf000044_0001
Le composé 52 a été synthétisé à partir du composé 51 (1,42 g, 2,07 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 50. Il est isolé en tant que sel de trifluoroacetate sous la forme d'un solide (1,2 g, 74 %).
RMN H DMSO-de (ppm) : 2,04-2,10 (m, 5H) ; 2,52-2,59 (m, 2H) ; 4,51-4,56 (m, IH) ; 4,83 (s, 2H) ; 5,57 (s, 2H) ; 6,92 (d, 2H) ; 7,13 (d, 2H) ; 7,22 (d, IH) ; 7,41 (d, 2H) ; 7,52 (d, 2H) ; 7,61 (t, 2H) ; 7,72-7,79 (m, 3H) ; 7,93 (d,2H) ; 8,58 (large s, IH) ; 8,68 (d, IH) ; 12,60 (large s, IH).
Spectre de masse (ESI +) : m/z 670 (M+H+)
Analyse élémentaire : C34H3iN5OeS2.0,7 H2O. lCF3COOH
% calculés : C 54,29 ; H 4,23 ; N 8,79 % trouvés : C 53,92 ; H 3,84 ; N 8,61
Exemple 53
2-{[5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-ethyl-amino}-phényl)- furan-2-carbonyl]-amino}-4-méthylsulfanyl-butyric acid méthyl ester.
Figure imgf000044_0002
n ι \ -
44
Le composé 49 (0,10 g, 0,184 mmol) en présence d'acide acétique (0,096 ml, 1,84 mmol) et du [l,3,5]-trioxane (0,083 g, 0,92 mmol) est traité par le NaBH(OAc)3 (0,199 g, 0,94 mmol) à 50°C selon les conditions utilisées pour la préparation du produit 23A. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange CH2CI2 / Acétone 1/1. Le produit 53 est isolé sous la forme d'un sirop (0,024 g, 24 %).
Spectre de masse (ESI +) : m/z 572 (M+H+)
Exemple 54
Le 2-{[5-(4-{butyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-amino}- phényl)-furan-2-carbonyl]-amino}-4-méthylsulfanyl-butyric acid méthyl ester.
Figure imgf000045_0001
Le composé 54 a été synthétisé à partir du composé 49 (0,10 g, 0,18 mmol) et du n-butyraldéhyde (0,081ml, 0,92 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 53. Le produit 54 est isolé sous forme de sirop (0,069 g, 63 %)
Spectre de masse (ESI +) : m/z 600 (M+H+) Exemple 55 2-{[5-(4-{butyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-amino}-phényl)- furan-2-carbonyl]-amino}-4-méthylsulfanyl-butyric acid
Figure imgf000046_0001
Le composé 55 a été synthétisé à partir du composé 54 (0,049 g, 0,082 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 50. Le produit 55 est isolé sans purification (0,031 g, 65 %)
Spectre de masse (ESI +) : m/z 586 (M+H+)
Exemple 56
2-{[5-(4-{[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-propyl-amino}- phényl)-furan-2-carbonyl]-amino}-4-méthylsulfanyl-butyric acid méthyl ester
Figure imgf000046_0002
Le composé 56 a été synthétisé à partir du composé 49 (0,10 g, 0,18 mmol) et de propionaldehyde (0,067ml, 0,92 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 53. Le produit 56 est isolé sous forme de sirop (0,060 g, 56 %).
Spectre de masse (ESI +) : m/z 586 (M+H+) Exemple 57
2-{[5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-propyl-amino}- phényl)-furan-2-carbonyl]-amino}-4-méthylsulfanyl-butγric acid
Figure imgf000047_0001
Le composé 57 a été synthétisé à partir du composé 56 (0,040 g, 0,068 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 50. Le produit 57 est isolé sans purification (0,022 g, 56 %).
Spectre de masse (ESI +) : m/z 572 (M+Η+) Exemple 58
2-[(5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(3-fluoro-benzoyl)- amino]-phényl}-furan-2-carbonyl)-amino]-4-méthylsulfanyl-butyric acid méthyl ester
Figure imgf000047_0002
Le composé 58 a été synthétisé à partir du composé 49 (0,150 g, 0,27 mmol) et du chlorure du 3-fluoro-benzoyle (0,269 ml, 2,21 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 1E. Le produit 58 est isolé sous forme de sirop (0,134 g, 74 %).
Spectre de masse (ESI +) : m/z 666 (M+Η+). Exemple 59
2-[(5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(3-fluoro-benzoyl)- amino]-phényl}-furan-2-carbonyl)-amino]-4-méthylsulfanyl-butyric acid.
Figure imgf000048_0001
Le composé 59 a été synthétisé à partir du composé 58 (0,075 g, 0,11 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 50 (0,070 g, 96 %).
Spectre de masse (ESI -) : m/z 650 (M-H+).
Exemple 60
4-[5-({4-[5-(thiomorpholine-4-carbonyl)-furan-2-yl]-phénylamino}-méthyl)- imidazol-l-ylméthyl]-benzonitrile
Figure imgf000048_0002
Exemple 60A - [5-(4-nitro-phényl)-furan-2-yl]-thiomorpholin-4-yl-methanone L'acide 5-(4-nitro-phényl)-furan-2-carboxylique (3 g, 12,86 mmol) est traité avec la thiomorpholine (1,42 ml, 14,15 mmol), selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire 49B. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange CH2CI2 / Acétone 2/1. Le produit 60A est isolé sous la forme d'un sirop (3,26 g, 80 %).
RMN H DMSO-de (ppm) : 2,75 (large s, 4H) ; 3,94 (large s, 4H) ; 7,18 (d, IH) ; 7,45 (d, IH) ; 8,02 (d, 2H) ; 8,31 (d, 2H).
Exemple 60B - [5-(4-amino-phényl)-furan-2-yl]-thiomorpholin-4-yl- methanone
Le composé 60A (3,26 g, 10,25 mmol) est traité par le chlorure d'étain dihydraté (SnCI2.2H20) (11,57 g, 51,25 mmol), selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire 49A. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange CH2Q2 / Acétone 3/1. Le produit 60B est isolé sous la forme de cristaux jaune (2,77 g, 94 %).
Exemple 60 - 4-[5-({4-[5-(thiomorpholine-4-carbonyl)-furan-2-yl]- phénylamino}-méthyl)-imidazol-l-ylméthyl]-benzonitrile
Le composé 60 est préparé à partir du composé 60B (2,33 g, 8,09 mmol) et du composé IC (1,71 g, 8,09 mmol), selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire ID. Le produit 60 est isolé sous forme de mousse marron (2,91 g, 74 %).
RMN 1H/ DMSO-de (ppm) : 2,72 (t, 4H) ; 3,94 (large s, 4H) ; 4,12 (d, 2H) ; 5,37 (s, 2H) ; 6,33 (t, IH) ; 6,57 (d, 2H) ; 6,73 (d, IH) ; 6,94 (s, IH) ; 7,05 (d, IH) ; 7,24 (d, 2H) ; 7,44 (d, 2H) ; 7,76 (s, IH) ; 7,80 (d, 2H).
Exemples 61 à 64
Les composés 61 à 64 ont été synthétisés à partir du composé 60 (0,060 g, 0,124 mmol), traité par différents chlorures d'acides (0,99 mmol), selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire 1E. Les sirops obtenus sont purifiés par HPLC préparative (Cι8, 25 x 100 mm, débit 30 ml/min, λ 230 nm, gradient H20/ CH3CN (+ 0,05 % TFA) 100/0 à 0/100 % en 15 min) sauf pour le produit 64 et isolés en tant que sels de trifluoroacetate.
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
molécule mentionnée. Exemples 65 à 68
Les composés 65 à 68 ont été synthétisés à partir du composé 60 (0,060 g, 0,124 mmol), traité par différents aldéhydes (0,62 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire ID.
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
( I M "
51
Xi représente le(s) point(s) d'attachement du motif Ri sur la molécule mentionnée.
Exemples 69 à 72
Les composés 69 à 72 ont été synthétisés à partir du composé 60 (0,1 g, 0,21 mmol) en solution dans le 1,2 DCE (2ml) traité avec différents isocyanates ou isothiocyanates (0,63 mmol) a 50°C. Après 24 heures d'agitation les milieux réactionnels sont dilués à l'acétate d'ethyle, lavés à l'eau puis avec une solution saturée de NaCI. Les phases organiques sont séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées à sec. Les sirops obtenus sont purifiés par chromatographie préparative (sauf pour le produit 69).
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
» 1 1 I Λ » "
52
l-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- ylméthyl]-3-cyclohexylméthyl-l-{4-[5-
71 (thiomorpholine-4-carbonyl)-furan-2- 639
Figure imgf000053_0001
yl]-phényl}-thiourée l-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- ylméthyl]-3-(2-fluoro-phényl)-l-{4-[5-
72 (thiomorpholine-4-carbonyl)-furan-2- 637
X , yl]-phényl}-thiourée
Xi représente le(s) point(s) d'attachement du moti Ri sur la molécule mentionnée.
Exemple 73 Λ -[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-/V-{4-[5-(pipéridine-l- carbonyl)-furan-2-yl]-phényl}-propionamide
Figure imgf000053_0002
Exemple 73A - [5-(4-nitro-phényl)-furan-2-yl]-pipéridin-l-yl-methanone
L'acide 5-(4-nitro-phényl)-furan-2-carboxylique (3 g, 12,86 mmol) est traité par la piperidine (1,4 ml, 14,15 mmol), selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire 49A. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange CΗ2α2/Acétone 2/1. Le produit 73A est isolé sous la forme d'un sirop (3,14 g, 81%). Exemple 73B - [5-(4-amino-phényl)-furan-2-yl]-pipéridin-l-yl-methanone
Le composé 73A (3,14 g, 10,44 mmol) est traité par le chlorure d'étain dihydraté (SnCI2.2H2O) (11,78 g, 52,20 mmol), selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire IB pendant 17 heures. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange CH CI2/ Acétone 3/1. Le produit 73B est isolé sous la forme d'un sirop (2,66 g, 94%).
Exemple 73C - 4-[5-({4-[5-(pipéridine-l-carbonyl)-furan-2-yl]-phénylamino}- méthyl)-imidazol-l-ylméthyl]-benzonitrile
Le composé 73B (1,48 g, 5,48 mmol) est traité par le composé IC
1,16 g, 5,48 mmol), selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire ID. Le produit 73C est isolé sous forme de mousse marron
(1,74 g, 68 %).
Exemple 73 - ΛA[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl A {4-[5- (pipéridine-l-carbonyl)-furan-2-yl]-phényl}-propionamide
Le composé 73 a été synthétisé à partir du composé 73C (0,060 g, 0,129 mmol) traité avec le chlorure de propionyle (0,090 ml, 1,03 mmol), selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire 1E. Le produit 73 est isolé sous forme d'un sirop (0,070 g, 100 %).
Spectre de masse (ESI +) : m/z 522 (M+Η+)
Exemples 74 à 79 Les composés 74 à 79 ont été synthétisés à partir du composé
73C (0,060g, 0,129 mmol) traité avec différents chlorures d'acides (1,032 mmol), selon les conditions utilisées pour la préparation du composé 73. Les composés 76 à 78 ont été purifiés par HPLC préparative (Cι8/ 25 x 100 mm, débit 30 ml/min, λ 230 nm, gradient H20/ CH3CN (+ 0,05 % TFA) 100/0 à 0/100 % en 15 min) et isolés en tant que sels de trifluoroacetate.
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000056_0002
Xi représente le(s) point(s) d'attachement du motif Ri sur la molécule mentionnée.
Exemples 80 à 84
Les composés 80 à 84 ont été synthétisés à partir du composé 73C (0,060 g, 0,129 mmol) traité par différents aldéhydes (0,62 mmol), selon les conditions utilisées pour la préparation du composé ID. Les produits 80, 83 et 84 ont été purifiés par ΗPLC préparative (Cis, 25 x 100 mm, débit 30 ml/min, λ 230 nm, gradient Η20/ CH3CN (+ 0,05 % TFA) 100/0 à 0/100 % en 15 min) et isolés en tant que sels de trifluoroacetate.
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0003
Figure imgf000057_0002
molécule mentionnée.
Exemples 85 à 87
Les composés 85 à 87 ont été synthétisés à partir du composé 73C (0,060 g, 0,129 mmol) traité avec différents isocyanates ou isothiocyanates (1,03 mmol), selon les conditions utilisées pour synthétiser les produits 69 à 72. Les produits sont purifiés par HPLC préparative (Cι8, 25 x 100 mm, débit 30 ml/min, λ 230 nm, gradient H2O/ CH3CN (+ 0,05 % TFA) 100/0 à 0/100 % en 15 min) et isolés en tant que sels de trifluoroacetate.
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0002
molécule mentionnée.
Exemple 88
2-{[5-(2-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-amino}-4-méthyl- phényl)-furan-2-carbonyl]-amino}-4-méthylsulfanyl-butyric acid
Figure imgf000058_0001
Exemple 88A - 2-{[5-(4-méthyl-2-nitro-phényl)-furan-2-carbonyl]-amino}-4- méthylsulfanyl-butyric acid méthyl ester
L'acide 5-(4-méthyl-2-nitro-phényl)-furan-2-carboxylique (2,5 g,
10,11 mmol) est traité par le chlorhydrate de l'ester méthylique de la L- méthionine (2,22 g, 11,12 mmol), selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire 49A. Le produit 88A est isolé sous la forme d'un sirop orange (3,82 g, 96 %).
RMN H DMSO-de (ppm) : 2,03-2,08 (m, 5H) ; 2,44 (s, 3H) ; 2,54-2,60 (m, 2H) ; 3,66 (s, 3H) ; 4,54-4,60 (m,lH) ; 6,84 (d, IH) ; 7,30 (d, IH) ; 7,63 (d, IH) ; 7,82 (s,lH) ; 7,86 (d, IH) ; 8,70 (d, IH).
Exemple 88B - 2-{[5-(2-amino-4-méthyl-phényl)-furan-2-carbonyl]-amino}-4- méthylsulfanyl-butyric acid méthyl ester
Le composé 88A (3,82 g, 9,73 mmol), en solution dans le methanol (140 ml) en présence de palladium sur charbon (quantité catalytique), est traité avec de l'hydrogène sous pression atmosphérique, selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire 49B. Le produit 88B est isolé sous la forme d'un sirop jaune (2,02 g, 57 %).
RMN XH, DMSO-de (ppm) : 2,04-2,09 (m, 5H) ; 2,20 (s, 3H) ; 2,52-2,62 (m, 2H) ; 3,66 (s, 3H) ; 4,55-4,64 (m, IH) ; 5,44 (s, 2H) ; 6,49 (d, IH) ; 6,64 (s, IH) ; 6,83 (d, IH) ; 7,25 (d, IH) ; 7,51 (d, IH) ; 8,72 (d, IH).
Exemple 88C - 2-{[5-(2-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- amino}-4-méthyl-phényl)-furan-2-carbonyl]-amino}-4-méthylsulfanyl-butyric acid méthyl ester
Le composé 88B (1,03 g, 2,84 mmol) est traité par le composé IC (0,60 g, 2,84 mmol), selon les conditions utilisées pour la préparation du produit 49, à 50°C pendant 3 heures. Le produit 88C est isolé sous forme de mousse blanche (0,74 g, 47 %). RMN 'H, DMSO-de (ppm) : 2,05-2,09 (m, 5H) ; 2,22 (s, 3H) ;
2,54-2,62 (m, 2H) ; 3,66 (s, 3H) ; 4,26 (d, 2H) ; 4,57-4,62 (m, IH) ; 5,41 (s,
2H) ; 5,62 (t, IH) ; 6,53-5,56 (m, 2H) ; 6,64 (d, IH) ; 6,98 (s, IH) ; 7,14-
7,17 (m, 2H) ; 7,23 (d, IH) ; 7,48 (d, IH) ; 7,65-7,68 (m, 2H) ; 7,74 (s, IH) ; 8,66-8,71 (m, IH).
Exemple 88 - 2-{[5-(2-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-amino}-
4-méthyl-phényl)-furan-2-carbonyl]-amino}-4-méthylsulfanyl-butyric acid
Le composé 88 (0,15 g, 0,27 mmol) est traité par une solution 1M d'hydroxyde de lithium (0,55 ml, 0,55 mmol), selon les conditions utilisées pour la préparation du produit 50. Le produit 88 est isolé sous la forme d'un sirop (0,033 g, 15 %).
Spectre de masse (ESI +) : m/z 544 (M+Η+)
Exemple 89 2-{[5-(2-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-amino}-phényl)- furan-2-carbonyl]-amino}-4-méthylsulfanyl-butyric acid
Figure imgf000060_0001
Exemple 89A - 4-méthylsulfanyl-2-{[5-(2-nitro-phényl)-furan-2-carbonyl]- amino}- butyric acid méthyl ester Le composé 89A est préparé à partir de l'acide 5-(2-nitro-phényl)- furan-2-carboxylique (2,5 g, 10,72 mmol) et du chlorhydrate de l'ester methylique de la L-méthionine (2,35 g, 11,79 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire 49A. Le produit 89A est isolé sous la forme d'un sirop jaune (4,0 g, 98%). RMN 1H, DMSO-de (ppm) : 2,06-2,09 (m, 5H) ; 2,55-2,62 (m, 2H) ; 3,67 (s, 3H) ; 4,55-4,61 (m, IH) ; 6,92 (d, IH) ; 7,33 (d, IH) ; 7,70 (t, IH) ; 7,82 (t, IH) ; 7,97-8,00 (m, 2H) ; 8,73 (d, IH).
Exemple 89B - 2-{[5-(2-amino-ρhényl)-furan-2-carbonyl]-amino}-4- méthylsulfanyl- butyric acid méthyl ester
Le composé 89B est préparé à partir du composé 89A (4 g, 0,57 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire 49B. Le produit 89B est isolé sous la forme d'un sirop jaune (3,04 g, 83 %).
RMN H DMSO-de (ppm) : 2,02-2,13 (m, 5H) ; 2,56-2,63 (m, 2H) ; 3,67 (s, 3H) ; 4,60 (dd, IH) ; 5,50 (s, 2H) ; 6,44 (t, IH) ; 6,83 (d, IH) ; 6,89 (d, IH) ; 7,09 (t dédoublé, IH) ; 7,27 (d, IH) ; 7,62 (d dédoublé, IH) ; 8,75 (d, IH).
Exemple 89C - 2-{[5-(2-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-furan-2-carbonyl]-amino}-4-méthylsulfanyl- butyric acid méthyl ester
Le composé 89C est préparé à partir du composé 89B (0,99g, 2,84 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation du composé 49. Le produit 89C est isolé sous la forme d'une mousse beige (0,53 g, 34 %).
RMN H DMSO-de (ppm) : 2,03-2,11 (m, 5H) ; 2,54-2,62 (m, 2H) ; 3,67 (s, 3H) ; 4,27 (d, 2H) ; 4,54-4,63 (m, IH) ; 5,42 (s, 2H) ; 5,69 (t, IH) ; 6,69-6,77 (m, 3H) ; 6,98 (s, IH) ; 7,13-7,18 (m, 3H) ; 7,25 (d, IH) ; 7,59 (d dédoublé, IH) ; 7,66 (d,2H) ; 7,74 (s,lH) ; 8,70 (d, IH).
ExejjipJe 89_- 2-{[5-(2-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-amino}- phényl)-furan-2-carbonyl]-amino}-4-méthylsulfanyl-butyrique. Le composé 89 est préparé à partir du composé 89C (0,11 g, 0,20 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation du composé 50. Le produit 89 est isolé sous la forme d'un sirop (0,086 g, 55 %) et en tant que sel de trifluoroacetate.
RMN H DMSO-de (ppm) : 2,02-2,07 (m, 5H) ; 2,42-2,50 (m, 2H) ; 4,38 (s, 2H) ; 4,50-4,56 (m, IH) ; 5,69 (s, 2H) ; 5,95 (large s, IH); 6,68 (d, IH) ; 6,77-6,79 (m, 2H) ; 7,17 (t, IH) ; 7,28 (d, IH) ; 7,39 (d, 2H) ; 7,63 (d, IH) ; 7,74 (s, IH) ; 7,79 (d, 2H) ; 8,60 (d, IH) ; 9,22 (s, IH).
Spectre de masse (ESI +) : m/z 530 (M+H+)
Exemple 90
Cyclohexanecarboxylic acid [3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-{2-
[5-(thiomorpholine-4-carbonyl)-furan-2-yl]-phényl}-amide
Figure imgf000062_0001
Exemple 90A - [5-(2-nitro-phényl)-furan-2-yl]-thiomorpholin-4-yl-methanone
Le composé 90A est préparé à partir de l'acide 5-(2-nitro-phényl)- furan-2-carboxylique (2,5 g, 10,72 mmol) et de la thiomorpholine (1,2 ml,
11,79 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire 49A. Le produit 90A est isolé sous forme d'un sirop (3,31 g, 97 %).
RMN 1Η, DMSO-de (ppm) : 2,50 (large s, 4H) ; 3,86 (large s, 4H) ; 7,10 (d, IH) ; 7,17 (d, IH) ; 7,66 (dt, IH) ; 7,79 (dt, IH) ; 7,90 (d, IH) ; 7,96 (d, IH). » I • t Λ ~
62
Exemple 90B - [5-(2-amino-phényl)-furan-2-yl]-thiomorpholin-4-yl- methanone
Le composé 90B est préparé à partir du composé 90A (3,3 g, 10,36 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire IB. Le produit 90B est isolé sous forme d'un sirop (2,39 g, 80 %).
RMN H DMSO-de (ppm) : 2,71-2,88 (m, 4H) ; 3,94 (large s, 4H) ; 5,42 (s, 2H) ;6,61 (t, IH) ; 6,81 (d, IH) ; 6,88 (d, IH) ; 7,06-7,11 (m, 2H) ; 7,45 (dd, IH). Exemple 90C - 4-[5-({2-[5-(pipéridine-l-carbonyl)-furan-2-yl]-phénylamino}- méthyl)-imidazol-l-ylméthyl]-benzonitrile
Le composé 90C est préparé à partir du composé 90B (1,35 g, 4,69 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation du composé 49. Le produit 90C est isolé sous la forme d'un sirop (0,46 g, 20 %). RMN 1H, DMSO-de (ppm) : 2,66-2,69 (m, 4H) ; 3,88 (large s, 4H) ;
5,42 (s, 2H) ; 5,55 (t, IH) ; 6,68-6,75 (m, 3H) ; 6,98 (s, IH) ; 7,08 (d, IH) ; 7,14-7,17 (m, 3H) ; 7,30 (d, IH) ; 7,40 (d, IH) ; 7,66 (d, 2H) ; 7,77 (s, IH) ; 7,82 (d, IH).
Spectre de masse (ESI +) : m/z 484 (M+H+). Exemple 90 - Cyclohexanecarboxylic acid [3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- ylméthyl]-{2-[5-(thiomorpholine-4-carbonyl)-furan-2-yl]-phényl}-amide
Le composé 90 a été synthétisé à partir du composé 90C (0,040 g, 0,083 mmol) traité avec le chlorure de cyclohexanecarbonyle (0,058 ml, 0,66 mmol), selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire 1E. Le produit 90 est purifié par ΗPLC préparative (Cis, 25 x 100 mm, débit 30 ml/min, λ 230 nm, gradient Η2O/ CH3CN (+ 0,05 % TFA) 100/0 à 0/100 % en 15 min) et isolé sous la forme d'un sirop (0,013 g, 22 %) en tant que sel de trifluoroacetate.
Spectre de masse (ESI +) : m/z 594 (M+H+). Exemples 91 à 93
Les composés 91 à 93 ont été synthétisés à partir du composé 90C (0,040g, 0,083 mmol) traité avec différents chlorures d'acide (0,66 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire 1E. Les produits 91 à 93 ont été purifiés par HPLC préparative (Cis, 25 x 100 mm, débit 30 ml/min, λ 230 nm, gradient H2O/ CH3CN (+ 0,05 % TFA) 100/0 à 0/100 % en 15 min) et isolés en tant que sels de trifluoroacetate.
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0002
molécule mentionnée. Exemples 94 à 95
Les composés 94 à 95 ont été synthétisés à partir du composé 90C (0,040 g, 0,083 mmol) traité avec différents aldéhydes (0,41 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire ID. Les produits 94 à 95 ont été purifiés par HPLC préparative (Cis, 25 x 100 mm, débit 30 ml/min, λ 230 nm, gradient H2O/ CH3CN (+ 0,05 % TFA) 100/0 à 0/100 % en 15 min) et isolés en tant que sels de trifluoroacetate.
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0002
molécule mentionnée. Exemple 96
Cyclohexanecarboxylic acid [3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-{2-
[5-(pipéridine-l-carbonyl)-furan-2-yl]-phényl}-amide
Figure imgf000066_0001
Exemple 96A - [5-(2-nitro-phényl)-furan-2-yl]-pipéridin-l-yl-methanone
Le composé 96A est préparé à partir de l'acide 5-(2-nitro-phényl)- furan-2-carboxylique (2,5 g, 10,72 mmol) et de la piperidine (1,2 ml,
11,79 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire 49A. Le produit 96A est isolé sous la forme d'une poudre orange (3,01 g, 93 %).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1,53-1,54 (m, 4H) ; 1,61-1,64 (m, 2H) ; 3,57 (large s, 4H) ; 7,10 (dd, 2H) ; 7,65 (t, IH) ; 7,78 (t, IH) ; 7,90 (d, IH) ; 7,94 (d, IH).
Exemple 96B - [5-(2-amino-phényl)-furan-2-yl]-pipéridin-l-yl-methanone Le composé 96B est préparé à partir du composé 96A (3,0 g,
9,98 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire IB. Le produit 96B est isolé sous forme de cristaux briques (2,25 g, 83 %).
RMN 1H, DMSO-de (ppm) : 1,57 (large s, 4H) ; 1,64-1,65 (m, 2H) ; 3,65 (large s, 4H) ; 5,43 ( large s, 2H) ;6,65 (t, IH) ; 6,81 (d, IH) ; 6,86 (d, IH) ; 7,05-7,10 (m, 2H) ; 7,45 (d, IH). Exemple 96C - 4-[5-({2-[5-(pipéridine-l-carbonyl)-furan-2-yl]-phénylamino}- méthyl)-imidazol-l-ylméthyl]-benzonitrile
Le composé 96C est préparé à partir du composé 96B (1,5 g, 5,54 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation du composé 49 (sauf que la température utilisée est de 50°C). Le produit 96C est isolé sous la forme d'un sirop (0,64 g, 25 %).
RMN H DMSO-de (ppm) : 1,51-1,52 (m, 4H) ; 1,62 (large d, 2H) ; 3,56-3,58 (m, 4H) ; 4,26-4,27 (m, 2H) ; 5,41 (s, 2H) ; 5,52 (t, IH) ; 6,68-6,77 (m, 3H) ; 6,99 (s, IH) ; 7,02 (d, IH) ; 7,15 (d, 3H) ; 7,43 (d, IH) ; 7,65 (d, 2H) ; 7,78 (s, IH).
Spectre de masse (ESI +) : m/z 466 (M+H+).
Exemple 96 - Cyclohexanecarboxylic acid [3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- ylméthyl]-{2-[5-(pipéridine-l-carbonyl)-furan-2-yl]-phényl}-amide Le composé 96 a été synthétisé à partir du composé 96C (0,040 g,
0,086 mmol) traité avec le chlorure de cyclohexanecarbonyle (0,060 ml, 0,69 mmol), selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire 1E. Le produit 96 est purifié par ΗPLC préparative (Cι8/ 25 x 100 mm, débit 30 ml/min, λ 230 nm, gradient Η2O/ CH3CN (+ 0,05 % TFA) 100/0 à 0/100 % en 15 min) et isolé sous la forme d'un sirop (0,021 g, 36 %) en tant que sel de trifluoroacetate.
Spectre de masse (ESI +) : m/z 576 (M+H+).
Exemples 97 à 99 Les composés 97 à 99 ont été synthétisés à partir du composé
96C (0,040g, 0,086 mmol) traité avec différents chlorures d'acides (0,69 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation des produits 1E. Les produits 97 à 99 ont été purifiés par HPLC préparative (Cis, 25 x 100 mm, débit 30 ml/min, λ 230 nm, gradient H2O/ CH3CN (+ 0,05 % TFA) 100/0 à 0/100 % en 15 min) et isolés en tant que sels de trifluoroacetate.
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0002
molécule mentionnée.
Exemples 100 à 102
Les composés 100 à 102 ont été synthétisés à partir du composé 96C (0,040 g, 0,086 mmol) traité avec différents aldéhydes (0,43 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire ID. Les produits 100 à 102 ont été purifiés par HPLC préparative (Cis, 25 x 100 mm, débit 30 ml/min, λ 230 nm, gradient H20/ CH3CN (+ 0,05 % TFA) 100/0 à 0/100 % en 15 min) et isolés en tant que sels de trifluoroacetate.
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0002
molécule mentionnée.
Exemple 103
2-[(5-{4-[(3-benzyl-3H-imidazol-4-ylméthyl)-amino]-phényl}-furan-2- carbonyl)-amino]-4-méthylsulfanyl-butγric acid méthyl ester
Figure imgf000070_0001
Exemple 103A - Acetic acid l-trityl-lH-imidazol-4-ylméthyl ester
Le (l-trityl-3H-imidazol-4-yl)-méthanol (10 g, 29,37 mmol) en solution dans la pyridine (82 ml) est traité par l'anhydride acétique (12,5 ml, 132,16 mmol) à température ambiante. Après 24 heures d'agitation, le milieu réactionnel est dilué à l'acétate d'ethyle, lavé à l'eau et par une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée sur Na SO4, filtrée et évaporée à sec. Le produit 103A est obtenu sous la forme d'un sirop (11,23 g, 100 %).
Exemple 103B - Acetic acid 3-benzyl-3H-imidazol-4-ylméthyl ester
Le composé 103A (11,23 g, 29,36 mmol) en solution dans l'acétate d'ethyle (62 ml) est traité par le bromure de benzyle (3,35 ml, 30,83 mmol) à 65°C. Après 20 heures d'agitation le précipité formé est filtré et lavé à l'acétate d'ethyle. Le filtrat est chauffé à 65°C pendant 72 heures pour donner un nouveau précipité qui est filtré et lavé à l'acétate d'ethyle. Le précipité est repris au methanol (77 ml) et chauffé 60°C. Après 3 heures d'agitation la solution est évaporée à sec, triturée à l'éther, filtrée et lavée à l'éther. Le produit 103B est isolé, en tant que bromhydrate, sous la forme de cristaux (7,73 g, 85 %).
Exemple 103C - (3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-methanol
Le composé 103B (7,73 g, 24,84 mmol) en solution dans un mélange de THF (186 ml) et d'eau (61 ml) est traité par du LiOH (3,15 g, 131,65 mmol) à température ambiante. Après 3 heures d'agitation, le milieu réactionnel est dilué à l'acétate d'ethyle, lavé à l'eau et par une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec. Le produit 103C est obtenu sous la forme d'un sirop (4,67 g, 100 %).
Exemple 103D - 3-benzyl-3H-imidazole-4-carbaldehyde
Le composé 103C (4,67 g, 24,84 mmol) en solution dans le DMSO (123 ml), en présence de triéthylamine (14 ml, 99,36 mmol) est traité par le complexe S03-Pyridine (9,88 g, 62,10 mmol) à température ambiante. Après 2 heures d'agitation le milieu réactionnel est dilué à l'acétate d'ethyle, lavé à l'eau et avec une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec. Le produit 103D est obtenu sous la forme d'un sirop (2,73 g, 59 %).
RMN 1Η/ DMSO-de (ppm) : 5,52 (s, 2H) ; 7,18 (d, 2H) ; 7,26-7,35 (m, 3H) ; 7,93 (s, IH) ; 8,25 (s, IH) ;9,71 (s, IH).
Exemple 103 - 2-[(5-{4-[(3-benzyl-3H-imidazol-4-ylméthyl)-amino]-phényl}- furan-2-carbonyl)-amino]-4-méthylsulfanyl-butyric acid méthyl ester
Le composé 103 est préparé à partir du composé 49B (2,84 g,
8,16 mmol) et du composé 103D (1,52 g, 8,16 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation du composé 49 (sauf que la température utilisée est de 50°C). Le produit 103 est isolé sous la forme d'une mousse jaune
(2,43 g, 58 %).
Spectre de masse (ESI+) : m/z 519 (M+ Η+)
Exemple 104
2-[(5-{4-[(3-benzyl-3H-imidazol-4-ylméthyl)-amino]-phényl}-furan-2- carbonyl)-amino]-4-méthylsulfanyl-butyric acid
Figure imgf000072_0001
Le composé 104 est préparé à partir du composé 103 (0,050 g, 0,096 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire IF (0,041 g, 85 %). Spectre de masse (ESI+) : m/z 505 (M+ H+)
Exemples 105 . 107. 109 et 111
Les composés 105, 107, 109 et 111 ont été synthétisés à partir du composé 103 (0,150g, 0,29 mmol) traité avec différents chlorures d'acides (2,31 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire 1E. Les produits 105, 107, 109 et 111 ont été purifiés par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange CH2CI2 / Acétone 1/1.
Exemples 106, 108, 110 et 112 Les composés 106, 108, 110 et 112 ont été synthétisés à partir des composés 105, 107, 109 et 111 (0,030 g, 0,05 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation du produit 104.
Figure imgf000072_0002
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Xi et X2 représentent le(s) point(s) d'attachement des motifs Ri et R2 sur la molécule mentionnée.
Exemples 113. 115. 117. 118. 120 et 122
Les composés 113, 115, 117, 118, 120 et 122 ont été synthétisés à partir du composé 103 (0,150g, 0,29 mmol) traité avec différents aldéhydes (1,45 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire ID. Tous les produits ont été purifiés par ΗPLC préparative (Cis, 25 x 100 mm, débit 30 ml/min, λ 230 nm, gradient Η2O/ CH3CN (+ 0,05 % TFA) 100/0 à 0/100 % en 15 min) et isolés sous forme de sels de trifluoroacetate.
Exemples 114. 116. 119. 121 et 123
Les composés 114, 116, 119, 121 et 123 ont été synthétisés à partir des 113, 115, 117, 118, 120 et 122 (0,030g, 0,05 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation du composé 104
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0002
Xi et X2 représentent le(s) point(s) d'attachement des motifs Ri et R sur la molécule mentionnée.
Exemple 124
2-[(5-{4-[(3 Imidazol-4-ylméthyl)-amino]-phényl}-furan-2-carbonyl)- amino]-4-méthylsulfanyl-butyric acid
Figure imgf000077_0001
Exemple 124A - 4-Méthylsulfanyl-2-[(5-{4-[(l-trityl-3H-imidazol-4-ylméthyl)- amino]-phényl}-furan-2-carbonyl)-amino]-butyric acid méthyl ester
Le composé 124A est préparé à partir du composé 103B (0,320 g, 0,92 mmol) traité par le l-trityl-3H-imidazole-4-carbaldehyde (0,32 g, 1,01 mmol) à température ambiante, selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire ID. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange CH∑CI^Acétone 5/1. Le produit 124A est isolé sous la forme d'une mousse jaune (0,55 g, 89 %). RMN H DMSO-de (ppm) : 2,06-2,12 (m, 5H) ; 2,53-2,63 (m,
2H) ; 3,66 (s, 3H) ; 4,16 (d, 2H) ; 4,60 (m, IH) ;6,32 (t, IH) ; 6,66 (d, 2H) ; 6,76 (d, IH) ; 6,78 (s, IH) ; 7,05 (d, 6H) ; 7,17 (d, IH) ; 7,30 (s, IH) ; 7,36- 7,38 (m, 9H) ; 7,62 (d, 2H) ; 8,61 (d, IH).
Exemple 124B - 4-méthylsulfanyl-2-[(5-{4-[(l-trityl-3H-imidazol-4-ylméthyl)- amino]-phényl}-furan-2-carbonyl)-amino]-butyric acid
Le composé 124B est préparé à partir du composé 124A (0,20 g,
0,29 mmol) en solution dans le THF (3,5 ml) et traité par une solution 1M de
LiOH (0,59 ml, 0,59 mmol) à température ambiante. Après 17 heures d'agitation le milieu réactionnel est acidifié avec HCI IN et évaporé à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange CH2CI2 / Methanol 5/1. Le produit 125B est isolé sous la forme d'un sirop (0,19 g, 97 %).
RMN H DMSO-de (ppm) : 2,06-2,11 (m, 5H) ; 2,53-2,63 (m, 2H) ; 4,18 (s, 2H) ; 4,53 (m, IH) ; 6,34 (large s, IH) ; 6,67 (d, 2H) ; 6,76 (d,
IH) ; 6,83 (s, IH) ; 7,05-7,07 (m, 6H) ; 7,17 (d, IH) ; 7,37-7,44 (m, 10H) ;
7,62 (d, 2H) ; 8,49 (d, IH) ; 12,74 (large s, IH). Exemple 124 - 2-[(5-{4-[(3H-imidazol-4-ylméthyl)-amino]-phényl}-furan-2- carbonyl)-amino]-4-méthylsulfanyl-butyric acid
Le composé 124 est préparé à partir du composé 124B (0,19 g, 0,29 mmol), en solution dans le CΗ2CI2 (3,5 ml), traité à température ambiante par l'acide trifluoroacétique (0,60 ml, 7,80 mmol) pendant une heure puis par le triéthylsilane (0,092 ml, 0,58 mmol). Après 30 minutes d'agitation, le milieu réactionnel est évaporé à sec et cristallisé dans l'éther. Le composé 124 est récupéré, en tant que sel de trifluoroacetate, sous la forme de cristaux jaunes (0,14 g, 91 %). RMN H DMSO-d6 (ppm) : 2,06-2,13 (m, 5H) ; 2,54-2,62 (m,
2H) ; 4,33 (s, 2H) ; 4,53 (m, IH) ; 6,48 (large s, IH) ; 6,71-6,76 (m, 3H) ; 7,16 (d, IH) ; 7,37 (s, IH) ; 7,65 (d, 2H) ; 8,48 (d, IH) ; 8,54 (s, IH).
Spectre de masse (ESI -) : m/z 413 (M- H+).
Exemple 125
2-[(5-{4-[benzènesulfonyl-(3H-imidazol-4-ylméthyl)-amino]-phényl}-furan-2- carbonyl)-amino]-4-méthylsulfanyl-butyric acid
Figure imgf000079_0001
Exemple 125A - 2-[(5-{4-[benzènesulfonyl-(l-trityl-3H-imidazol-4-ylméthyl)- amino]-phényl}-furan-2-carbonyl)-amino]-4-méthylsulfanyl-butyric acid méthyl ester
Le composé 125A est préparé à partir du composé 124B (0,35 g,
0,52 mmol) traité avec le chlorure de benzène sulfonyle (0,13 ml,
1,04 mmol), selon les conditions utilisées pour la préparation de l'intermédiaire 1E. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange CH2CI2 / Acétone 15/1. Le produit 125A est isolé sous la forme d'une mousse blanche (0,35 g, 82 %).
RMN 1H, DMSO-de (ppm) : 2,05-2,13 (m, 5H) ; 2,56-2,64 (m, 2H) ; 3,67 (s, 3H) ; 4,65 (m, IH) ; 4,69 (s, 2H) ; 6,47 (s, IH) ; 6,82-6,84 (m, 6H) ; 7,02 (d, 2H) ; 7,16-7,19 (m, 2H) ; 7,26-7,27 (m, 10H) ; 7,55-7,59 (m, 2H) ; 7,62-7,64 (m, 2H) ; 7,68 (t, IH) ; 7,85 (d, 2H) ; 8,82 (d, IH).
Exemple 125B - 2-[(5-{4-[benzènesulfonyl-(l-trityl-3H-imidazol-4-ylméthyl)- amino]-phényl}-furan-2-carbonyl)-amino]-4-méthylsulfanyl-butyric acid. Le composé 125B a été synthétisé à partir du composé 125A
(0,347 g, 0,43 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 124B (0,34 g, 100 %)
RMN H DMSO-de (ppm) : 2,05-2,17 (m, 5H) ; 2,56-2,63 (m,
2H) ; 4,62 (m, IH) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,63 (large s, IH) ; 6,82-6,85 (m, 6H) ; 7,01 (d, 2H) ; 7,17 (d, IH) ; 7,27-7,28 (m, 9H) ; 7,56-7,63 (m, 5H) ; 7,68 (t,
IH) ; 7,81 (d, 3H) ; 8,70 (d, IH) ;12,79 (large s, IH).
Exemple 125 - 2-[(5-{4-[benzènesulfonyl-(3H-imidazol-4-ylméthyl)-amino]- phényl}-furan-2-carbonyl)-amino]-4-méthylsulfanyl-butyric acid Le composé 125 a été synthétisé à partir du composé 125B
(0,340mg, 0,43 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 124. Le composé 125 est isolé, en tant que sel de trifluoroacetate, sous la forme de cristaux blancs (0,27 g, 95 %).
RMN 1H, DMSO-de (ppm) : 2,06-2,15 (m, 5H) ; 2,55-2,62 (m, 2H) ; 4,53 (m, IH) ; 4,82 (s, 2H) ; 7,06 (s, IH) ; 7,09-7,14 (m, 3H) ; 7,21
(d, IH) ; 7,58-7,62 (m, 4H) ; 7,70-7,75 (m, IH) ; 7,81 (d, 2H) ; 8,07 (large s, IH) ; 8,64 (d, IH).
Exemple 126
5-{4-[(3H-imidazol-4-ylméthyl)-amino]-ρhényl}-furan-2-carboxylic acid » » » I
80
Figure imgf000081_0001
Exemple 126A - Resin l-trityl-lH-imidazole-4-carbaldehyde
De la résine PS-tritylchloride (2,1 mmol/g) (30 g ; 63 mmol) est gonflée avec du CΗ2CI2 (2 x 80 ml) puis une solution de 3H-imidazole-4- carboxaldehyde (18,2 g ; 189 mmol) dans le DMF (134 ml) et de la diisopropylamine (134 ml) sont additionnées. Le mélange est agité pendant 36 heures à température ambiante puis la résine est filtrée et lavée successivement avec du DMF (2 x), CΗ2CI2 (2 x), H2O (2 x), MeOH (lx), CH2CI2 (2 x), MeOH (2 x). Un échantillon de cette résine (80 mg) est clivé par traitement avec une solution de TFA/CH2CI2 1/4 (2 ml) pendant 10 minutes. Après évaporation des solvants le produit obtenu est contrôlé par HPLC (Cis, λ 230 nm, 100 % H2O à 100 % CH3CN (+ 0,1 % TFA) en 25 min) et présente une pureté de 99 %.
Exemple 126B - Resin 5-{4-[(l-trityl-3H-imidazol-4-ylméthyl)-amino]- phényl}-furan-2-carboxylic acid méthyl ester
La résine 126A (1,7 g, 3,29 mmol) dans le DCE (1,5 ml) est traitée par le composé IB (2,83 g, 13,16 mmol) en présence d'acide acétique (0,68 ml, 0,56 mmol) et de NaBΗ(OAc)3 (2,79 g, 13,16 mmol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 17 heures puis la résine est filtrée et lavée avec MeOH (2 x), H2O (2 x), MeOH (1 x), DCM (2 x), MeOH (1 x), DCM (1 x).
Exemple 126 - 5-{4-[(3H-Imidazol-4-ylméthyl)-amino]-phényl}-furan-2- carboxylic acid Le composé 126 a été synthétisé à partir du composé 126B (0,02 g, 0,028 mmol), en solution dans un mélange de THF (0,46 ml) et de methanol (0,19 ml), traité avec une solution 1M d'hydroxyde de lithium (0,084 ml, 0,84 mmol) à 50°C. Après une agitation d'1 heure 30 le milieu est traité avec un mélange acide acétique (0,1N) (0,031 mmol) CH2CI2 /Methanol 1/1 (5 ml) à température ambiante pendant 15 minutes. La résine est filtrée et lavée à l'eau et au methanol. La résine est ensuite clivée par traitement avec une solution Et3SiH/ CH2CI2/ TFA 10/50/50 pendant 2 heures 30. Après évaporation des solvants le produit 126 est purifié par HPLC préparative (Cι8, 25 x 100 mm, débit 30 ml/min, λ 230 nm, gradient H2O/ CH3CN (+ 0,05 % TFA) 100/0 à 0/100 % en 15 min) (0,033 g, 48%) et isolé en tant que sel de trifluoroacetate.
Spectre de masse (ESI -) : m/z 282 (M-H+). Exemple 127 5-{4-[(3H-Imidazol-4-ylméthyl)-amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid cydohexylamide
Figure imgf000082_0001
Le composé 126 greffé sur une résine PS-Trityle (résine 126 avant clivage) (0,093 g, 0,115 mmol) en suspension dans le CH2CI2 (3 ml) en présence de diisopropyléthylamine (0,077 ml, 0,46 mmol) est traité par de l'EDC (0,088 g, 0,46 mmol) et de la cyclohexylamine (0,46 mmol) à température ambiante. Après 10 heures d'agitation la résine est lavée successivement avec du CH2CI2 et du methanol. Elle est ensuite clivée par un traitement avec une solution Et3SiH/CH2Cl2/ TFA 10/50/50 pendant 2 heures 30. Après évaporation des solvants le produit 127 est purifié par HPLC préparative (Cι8, 25 x 100 mm, débit 30 ml/min, λ 230 nm, gradient H2O/ CH3CN (+ 0,05 % TFA) 100/0 à 0/100 % en 15 min) et isolé en tant que sel de trifluoroacetate.
Spectre de masse (ESI +) : m/z 365 (M+H+). Exemples 128 à 130
Les composés 128 à 130 ont été synthétisés à partir du composé 126 greffé sur une résine PS-Trityle (résine 126 avant clivage) (0,093 g, 0,115 mmol), selon les conditions utilisées pour la préparation de produit 127. Après évaporation des solvants les produits 128 à 130 sont purifiés par HPLC préparative (Cι8, 25 x 100 mm, débit 30 ml/min, λ 230 nm, gradient H20/ CH3CN (+ 0,05 % TFA) 100/0 à 0/100 % en 15 min) et isolés en tant que sels de trifluoroacetate.
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0002
molécule mentionnée.
Figure imgf000084_0001
83
Exemples 131 à 134
Exemple 131A - Resin 5-{4-[benzènesulfonyl-(l-trityl-3H-imidazol-4- ylméthyl)-amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid méthyl ester
La résine 126B (0,250 g, 0,35 mmol) en solution dans la pyridine (12 ml) est traitée par le chlorure de benzène sulfonyle (0,36 ml, 2,8 mmol) à température ambiante. Après 7 heures d'agitation la résine est successivement lavée avec du CΗ2CI2 (2x) et du methanol (2x) puis filtrée pour conduire à la résine 131A.
Exemple 131B - Resin 5-{4-[benzènesulfonyl-(l-trityl-3H-imidazol-4- ylméthyl)-amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid
Le composé 131B a été synthétisé à partir du composé 131A selon les conditions décrites pour la préparation du composé 126 greffé sur une résine PS-Trityle (résine 126 avant clivage).
Exemples 131 à 134
Les composés 131 à 134 ont été synthétisés à partir du composé 131B (0,105 g, 0,23 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation du produit 127. Ils sont isolés en tant que sels de trifluoroacetate.
Figure imgf000084_0002
Figure imgf000085_0002
molécule mentionnée.
Exemple 135
5-{4-[(3H-imidazol-4-ylméthyl)-(4-nitro-benzoyl)-amino]-phényl}-furan-2- carboxylic acid
Figure imgf000085_0001
Exemple 135A - Resin 5-{4-[(4-nitro-benzoyl)-(l-trityl-3H-imidazol-4- ylméthyl)-amino]-ρhényl}-furan-2-carboxylic acid méthyl ester
Le composé 135A a été synthétisé à partir du composé 126B
(0,250 g, 0,35 mmol) traité avec le chlorure du 4-nitro-benzoyle (0,26 g, 2,8 mmol) à température ambiante. Après 7 heures d'agitation la résine est successivement lavée avec du CΗ2CI2 (2x) et du methanol (2x) puis filtrée pour conduire à la résine 135A.
Exemple 135B - Resin 5-{4-[(4-nitro-benzoyl)-(l-trityl-3H-imidazol-4- ylméthyl)-amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid
Le composé 135B a été synthétisé à partir du composé 135A selon les conditions décrites pour la préparation du composé 126 greffé sur une résine PS-Trityle (résine 126 avant clivage).
Exemples 135 à 138
Les composés 135 à 138 ont été synthétisés à partir du composé 135B (0,090 g, 0,076 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation du produit 127. Ils sont isolés en tant que sels de trifluoroacetate.
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000086_0002
Figure imgf000087_0002
molécule mentionnée. Exemple 139
5-{4-[cyclohexanecarbonyl-(3H-imidazol-4-ylméthyl)-amino]-phényl}-furan-2- carboxylic acid cydohexylamide
Figure imgf000087_0001
Exemple 139A - Resin 5-{4-[cyclohexanecarbonyl-(l-trityl-3H-imidazol-4- ylméthyl)-amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid méthyl ester
Le composé 139A a été synthétisé à partir du composé 126B (0,250 g, 0,35 mmol) traité avec le chlorure de cydohexanoyle (0,26 g,
2,8 mmol) à température ambiante. Après 7 heures d'agitation la résine est successivement lavée avec du CΗ2CI2 (2x) et du methanol (2x) puis filtrée pour conduire à la résine 139A. » ' I I Λ v " •J U /
87
Exemple 139B - Resin 5-{4-[Cyclohexanecarbonyl-(l-trityl-3H-imidazol-4- ylméthyl)-amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid
Le composé 139B a été synthétisé à partir du composé 139A selon les conditions décrites pour la préparation du composé 126 avant clivage. Exemples 139 à 142
Les composés 139 à 142 ont été synthétisés à partir du composé 139B (0,1 g, 0,105 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation du produit 127. Ils sont isolés en tant que sels de trifluoroacetate.
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000089_0001
88
5-{4-[cyclohexanecarbonyl-(3H-
142 imidazol-4-ylméthyl)-amino]-phényl}- 489
V furan-2-carboxylic acid (thiophen-2- ylméthyl)-amide
Xi représente le(s) point(s) d'attachement du motif Ri sur la molécule mentionnée.
Exemple 143
/V-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-Λ {4-[5-(pipéridine-l- carbonyl)-thiophen-2-yl]-phényl}-benzamide
Figure imgf000089_0002
Exemple 143A - (5-bromo-thiophen-2-yl)-pipéridin-l-yl-methanone.
Le composé 143A a été synthétisé à partir de l'acide 5-bromo- thiophene-2-carboxylique (4 g, 19,27 mmol) et de la piperidine (2,1 ml, 21,19 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 61A. Le composé 143A est isolé sous la forme de cristaux blancs (4,79 g, 90 %).
RMN Η DMSO-de (ppm) : 1,53-1,54 (m, 4Η) ; 1,61-1,62 (m, 2H) ; 3,55-3,58 (m, 4H) ; 7,21-7,24 (m, 2H).
Exemple 143B - [5-(4-nitro-phényl)-thiophen-2-yl]-pipéridin-l-yl-methanone
Le composé 143A (0,5 g, 1,82 mmol) en solution dans le THF anhydre (2,2 ml) est traité goutte à goutte à -78°C par du terzBuli 1,7M dans le pentane (2,2 ml, 3,64 mmol). Après 30 minutes d'agitation du ZnBr2 1M dans le THF (2 ml, 2,0 mmol) est additionné. Le milieu est ramené à température ambiante puis, après 1 heure d'agitation, du l-Bromo-4-nitro- benzène (0,368 mg, 1,82 mmol) en solution dans le THF (2 ml) et du palladium tétrakis (Pd(PPh3)4) (0,105 mg, 1,82 mmol) sont additionnés au milieu. Après 17 heures d'agitation à 60°C le milieu réactionnel est dilué au CH CI2 lavé à l'eau et par une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par du CH2CI2. Le produit 143B est isolé sous la forme d'un sirop (0,2 g, 35 %).
RMN 1H, DMSO-de (ppm) : 1,56-1,57 (m, 4H) ; 1,64-1,65 (m, 2H) ; 3,60-3,63 (m, 4H) ; 7,45 (d, IH) ; 7,77 (d, IH) ; 8,00 (d, 2H) ; 8,27 (d, 2H).
Exemple 143C - [5-(4-amino-phényl)-thiophen-2-yl]-pipéridin-l-yl- methanone
Le composé 143C a été synthétisé à partir du composé 143B (0,10 g, 0,316 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 50B. le composé 143C est isolé sous la forme d'un sirop (0,040 g, 44 %)
RMN 1H, DMSO-de (ppm) : 1,54-1,55 (m, 4H) ; 1,62-1,64 (m, 2H) ; 3,59-3,62 (m, 4H) ; 5,44 (s, 2H) ; 6,59 (d, 2H) ; 7,17 (d, IH) ; 7,27 (d, IH) ; 7,35 (d, 2H).
Spectre de masse (ESI+ ) : m/z 287 (M+H+).
Exemple 143D - 4-[5-({4-[5-(pipéridine-l-carbonyl)-thiophen-2-yl]- phénylamino}-méthyl)-imidazol-l-ylméthyl]-benzonitrile
Le composé 143D a été synthétisé à partir du composé 143C (0,370 g, 1,29 mmol) et du composé IC (0,27 g, 1,29 mmol) selon les - . 1 |
90
conditions décrites pour le composé ID. Le composé 143D est isolé sous la forme d'une mousse jaune (0,39 g, 64%).
Exemple 143 - /V-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-/V-{4-[5- (pipéridine-l-carbonyl)-thiophen-2-yl]-phényl}-benzamide
Le composé 143 a été synthétisé à partir du composé 143D
(0,060 g, 0,124 mmol) en solution dans le CH2CI2 (2 ml) en présence de résine PS-DIEA (0,112 g, 3,33 mmol/g, 0,37 mmol), traité par le chlorure de benzoyle (0,019 ml, 0,16 mmol). Après 17 heures d'agitation à température ambiante le milieu réactionnel est traité par de la résine PS-Trisamine
(0,36 g, 4,39 mmol/g, 0,49 mmol). Après 5 heures d'agitation à température ambiante, le milieu est filtré et les résines sont lavées avec du CH2CI2 (4x). Le filtrat est évaporé à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un gradient CH2Cl2 / Methanol (100/0 à 80/20). Le produit 143 est isolé sous la forme d'un sirop (0,028 g, 80 %).
Spectre de masse (ESI+ ) : m/z 586 (M+H+).
Exemple 145
5-(4-{benzoyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-amino}-phényl)- thiophene-2-carboxylic acid cydohexylamide
Figure imgf000091_0001
Exemple 145A - Dibenzyl-(4-bromo-phényl)-amine
La 4-Bromo-phénylamine (5 g, 29,06 mmol) en solution dans le DMF (59 ml) en présence de K2CO3 (20,05 g, 145,3 mmol) est traitée par le bromure de benzyle (17,3 ml, 145,3 mmol) puis le milieu est chauffé à 80°C. Après 22 heures d'agitation le milieu réactionnel est dilué à l'acétate d'ethyle, lavé à l'eau puis avec une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange Ether de pétrole / CH2CI2 8/2. Le composé 145A est isolé sous la forme de cristaux blancs (9,87 g, 96 %).
RMN *H, DMSO-de (ppm) : 4,69 (s, 4H) ; 6,59 (d, 2H) ; 7,19-7,24 ( m, 8H) ; 7,31-7,34 (m, 4H).
Exemple 145B - 5-broιmo-thiophene-2-carboxylic acid méthyl ester Le composé 145B a été synthétisé à partir de l'acide 5-bromo- thiophene-2-carboxylique (10 g, 48,19 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 1A. Le produit 145B est isolé sous la forme d'une poudre blanche (10,17 g, 95 %).
RMN 1H, DMSO-de (ppm) : 3,83 (s, 3H) ; 7,37 (d, IH) ; 7,64 (d, IH).
Exemple 145C - 5-(4-dibenzylamino-phényl)-thiophene-2-carboxylic acid méthyl ester
Le composé 145C a été synthétisé à partir de composé 145A (7,25 g, 20,58 mmol) traité par le composé 145B (4,54 g, 20,58 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 143B. Le composé 145C est isolé sous la forme de cristaux jaunes (6,65 g, 41 %).
RMN H DMSO-de (ppm) : 3,79 (s, 3H) ; 4,78 (s, 4H) ; 6,72 (d, 2H) ; 7,25-7,27 (m, 6H) ; 7,31-7,36 (m, 5H) ; 7,48 (d, 2H) ; 7,70 (d, IH). Exemple 145D - 5-(4-amino-phényl)-thiophene-2-carboxylic acid méthyl ester
Le composé 145C (1,7 g, 4,11 mmol) en solution dans un mélange d'éthanol (30 ml) et de THF (40 ml), en présence d'acide acétique (65 ml), est traité par l'hydroxyde de palladium (2,3 g, 3,29 mmol) en présence d'hydrogène sous pression (35 psi). Après 20 heures d'agitation le milieu réactionnel est filtré sur célite. La célite est lavée au CH2CI2, au methanol et au THF. Les phases organiques sont rassemblées et évaporées à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange Ether de pétrole / CH2CI2 1/1. Le produit 145D est isolé sous la forme de cristaux beiges (1,39 g, 72 %).
RMN 1H/ DMSO-de (ppm) : 3,80 (s, 3H) ; 5,58 (s, 2H) ; 6,60 (d, 2H) ; 7,30 (d, IH) ; 7,42 (d, 2H) ; 7,70 (d, IH).
Exemple 145E - 5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-amino}- phényl)-thiophene-2-carboxylic acid méthyl ester
Le composé 145E a été synthétisé à partir du composé 145D (1,38 g, 5,91 mmol) et du composé IC (1,25 g, 5,91 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé ID. Le produit 145E est isolé sous la forme d'un sirop (1,53 g, 60 %).
RMN 1Η, DMSO-de (ppm) : 3,81 (s, 3H) ; 4,12 (d, 2H) ; 5,37 (s, 2H) ; 6,41 (t, IH) ; 6,55 (d, 2H) ; 6,94 (s, IH) ; 7,24 (d, 2H) ; 7,32 (d, IH) ; 7,43 (d, 2H) ; 7,71 (d, IH) ; 7,76 (s, IH) ; 7,80 (d, 2H).
Exemple 145F - 5-(4-{benzoyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-thiophene-2-carboxylic acid méthyl ester
Le composé 145F a été synthétisé à partir du composé 145E (0,44 g, 1,03 mmol) et du chlorure de benzoyle (0,96 ml, 8,24 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 1E. Le produit 145F est isolé sous la forme d'une mousse blanche (0,47 g, 87 %).
RMN 1H, DMSO-de (ppm) : 3,82 (s, 3H) ; 5,05 (s, 2H) ; 5,42 (s, 2H) ; 6,74 (s, IH) ; 6,96 (d, 2H) ; 7,12-7,17 (m, 2H) ; 7,19-7,21 (m, 4H) ; 7,24-7,28 (m, IH) ; 7,54-7,56 (m, 3H) ; 7,76-7,77 (m, 2H) ; 7,82 (d, 2H). Spectre de masse (APCI+ ) : m/z 533 (M+H+).
Exemple 145G - 5-(4-{benzoyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3 imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-thiophene-2-carboxylic Le composé 145G a été synthétisé à partir du composé 145F
(0,47 g, 0,895 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé IF. Le produit 145G est isolé sous la forme d'un sirop (0,43 g,
92 %).
RMN 1H, DMSO-de (ppm) : 5,04 (s, 2H) ; 5,42 (s, 2H) ; 6,75 (s, IH) ; 6,96 (d, 2H) ; 7,12-7,13 (m, 2H) ; 7,17-7,19 (m, 2H) ; 7,22-7,26 (m,
2H) ; 7,48-7,54 (m, 3H) ; 7,66 (d, IH) ; 7,82 (d, 2H) ; 7,94 (s, 2H) ; 13,14
(large s, IH).
Spectre de masse (ESI- ) : m/z 517 (M-H+).
Exemple 145 - 5-(4-{benzoyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-thiophene-2-carboxylic acid cydohexylamide.
Le composé 145 a été synthétisé à partir du composé 145G (0,05 g, 0,096 mmol) et de la cyclohexylamine (0,0642 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 1. Le produit 145 est isolé sous la forme d'un sirop (0,013 g, 34 %).
Spectre de masse (ESI+ ) : m/z 600(M+Η+). Exemples 146 à 148
Les composés 146 à 148 ont été synthétisés à partir du composé 145G (0,05 g, 0,096 mmol) et de différentes aminés (0,0642 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation du composé 145.
Figure imgf000095_0001
Spectre
Exemple RI Nom des composés de masse (M+H)+
5-(4-{benzoyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-
146 imidazol-4-ylméthyl]-amino}-phényl)- 614 thiophene-2-carboxylic acid (thiophen-
Figure imgf000095_0002
2-ylméthyl)-amide
5-(4-{benzoyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-
147 CH, imidazol-4-ylméthyl]-amino}-phényl)- 546
X ; thiophene-2-carboxylic acid ethylamide
5-(4-{benzoyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-
148 Η,C
"CΗ, imidazol-4-ylméthyl]-amino}-phényl)- 546 thiophene-2-carboxylic acid diméthylamide
Xi représente le(s) point(s) d'attachement du moti Ri sur la molécule mentionnée. • I I I
95
Exemple 149
5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(3-fluoro-benzoyl)- amino]-phényl}-thiophene-2-carboxylic acid (thiophen-2-ylméthyl)-amide
Figure imgf000096_0001
Exemple 149A - 5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(3-fluoro- benzoyl)-amino]-phényl}-thiophene-2-carboxylic acid méthyl ester
Le composé 149A a été synthétisé à partir du composé 145E (0,44 g, 1,03 mmol) et du chlorure 3-fluoro-benzoyle (1 ml, 8,24 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 1E. Le produit 149A est isolé sous la forme d'une mousse blanche (0,44 g, 78 %).
RMN 1H, DMSO-de (ppm) : 3,82 (s, 3H) ; 5,03 (s, 2H) ; 5,42 (s, 2H) ; 6,93 (d, 2H) ; 7,01 (d, 2H) ; 7,10 (t, IH) ; 7,19-7,25 (m, 3H) ; 7,57- 7,59 (m, 4H) ; 7,77-7,78 (m, 2H) ; 7,82 (d, 2H).
Spectre de masse (ESI+ ) : m/z 551 (M+H+).
Exemple 149B - 5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3 imidazol-4-ylméthyl]-(3-fluoro- benzoyl)-amino]-phényl}-thiophene-2-carboxylic acid
Le composé 149B a été synthétisé à partir du composé 149A (0,44 g, 0,804 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé IF. Le produit 149B est isolé sous la forme d'un sirop (0,38g, 90 %). RMN H DMSO-de (ppm) : 5,03 (s, 2H) ; 5,45 (s, 2H) ; 6,92 (d, 2H) ; 7,0 (d, 2H) ; 7,11 (t, IH) ; 7,20-7,25 (m, 3H) ; 7,35-7,59 (m, 3H) ; 7,65 (d, IH) ; 7,79 (s, IH) ; 7,83 (d, 2H) ; 7,95( s, IH) ; 13,20 (large s, IH).
Spectre de masse (ESI- ) : m/z 536 (M-H+).
Exemple 149 - 5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(3-fluoro- benzoyl)-amino]-phényl}-thiophene-2-carboxylic acid (thiophen-2-ylméthyl)- amide
Le composé 149 a été synthétisé à partir du composé 149C (0,05 g, 0,093 mmol) et de thiophen-2-yl-méthylamine (0,0621 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 1. Le produit 149 est isolé sous la forme d'un sirop (0,021 g, 54 %).
Spectre de masse (ESI+ ) : m/z 632 (M+Η+).
Exemple 150
5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-cyclohexanecarbonyl- amino}-phényl)-thiophene-2-carboxylic acid cydohexylamide
Figure imgf000097_0001
Exemple 150A - 5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- cyclohexanecarbonyl-amino}-phényl)-thiophene-2-carboxylic acid méthyl ester
Le composé 150A a été synthétisé à partir du composé 145E (0,44 g, 1,03 mmol) et du chlorure de cydohexanoyle (1,1 ml, 8,24 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 1E. Le produit 150A est isolé sous la forme d'une mousse blanche (0,38g, 69 %).
RMN 1H, DMSO-de (ppm) : 0,85-0,91 (m, 2H) ; 1,03-1,09 (m, IH) ; l,30(q, 2H) ; 1,49-1,58 (m, 6H) ; 3,85 (s, 3H) ; 4,77 (s, 2H) ; 5,31 (s, 2H) ; 6,55 (s, IH) ; 7,15(d, 2H) ; 7,20 (d, 2H) ; 7,68 (d, IH) ; 7,75-7,83 (m, 6H).
Spectre de masse (ESI+ ) : m/z 538 (M+H+).
Exemple 150B - 5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3 imidazol-4-ylméthyl]- cyclohexanecarbonyl-amino}-phényl)-thiophene-2-carboxylic acid
Le composé 150B a été synthétisé à partir du composé 150A (0,38 g, 0,71 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé IF. Le produit 150B est isolé sous la forme d'un sirop (0,34 g, 91 %). RMN 1H, DMSO-de (ppm): 0,85-0,91 (m, 2H) ; 1,03-1,09 (m, IH) ;
1,24-1,33 (m, 2H) ; 1,49-1,58 (m, 5H) ; 2,05 (t, IH) ; 4,77 (s, 2H) ; 5,31 (s, 2H) ; 6,56 (s, IH) ; 7,13 (d, 2H) ; 7,21 (d, 2H) ; 7,64 (d, IH) ; 7,72-7,76 (m, 4H) ; 7,82 (d , 2H) ; 7,95 (s, IH) ; 13,23 (large s, IH). Spectre de masse (ESI- ) : m/z 523 (M-H+).
Exemple 150 - 5-(4-{[3-(4-cγano-benzyl)-3/ imidazol-4-ylméthyl]- cyclohexanecarbonyl-amino}-phényl)-thiophene-2-carboxylic acid cydohexylamide
Le composé 150 a été synthétisé à partir du composé 150C (0,05 g, 0,095 mmol) et de la cydohexylamine (0,0635 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 1. Le produit 150 est purifié par HPLC préparative (Cis, 25 x 100 mm, débit 30 ml/min, λ 230 nm, gradient H2O/ CH3CN (+ 0,05 % TFA) 100/0 à 0/100 % en 15 min) et isolé sous la forme d'un sel de trifluoroacetate (0,010 g, 22 %). Spectre de masse (ESI+ ) : m/z 606 (M+H+).
Exemples 151 à 153
Les composés 151 à 153 ont été synthétisés à partir du composé 150C (0,05 g, 0,095 mmol) et de différentes aminés (0,0635 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation du composé 150.
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0002
Xi représente le(s) point(s) d'attachement du motif Ri sur la molécule mentionnée. « ι » i — -
99
Exemple 154 5-(4-{butyryl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-amino}-phényl)- thiophene-2-carboxylic acid cydohexylamide
Figure imgf000100_0001
Exemple 154A - 5-(4-{butyryl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- amino}-ρhényl)-thiophene-2-carboxylic acid méthyl ester
Le composé 154A a été synthétisé à partir du composé 145E (0,44 g, 1,03 mmol) et du chlorure de n-butanoyle (0,85 ml, 8,24 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 1E. Le produit 154A est isolé sous la forme d'une mousse blanche (0,47 g, 92 %).
RMN 1Η, DMSO-de (ppm): 0,71 (t, 3H) ; 1,43 (q, 2H) ; 1,83-1,91 (m, 2H) ; 3,85 (s, 3H) ; 4,80 (s, 2H) ; 5,32 (s, 2H) ;6,59 (s, IH) ; 7,12 (d, 2H) ; 7,22 (d, 2H) ; 7,66 (d, IH) ; 7,73-7,76 (m, 3H) ; 7,82-7,84 (m, 3H)
Spectre de masse (ESI+ ) : m/z 499 (M+H+).
Exemple 154B - 5-(4-{butyryl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-thiophene-2-carboxylic acid
Le composé 154B a été synthétisé à partir du composé 154A (0,47 g, 0,94 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé IF. Le produit 154B est isolé sous la forme d'un sirop (0,35 g, 77 %).
RMN 1H, DMSO-de (ppm) : 0,73 (t, 3H) ; 1,41 (q, 2H) ; 1,91 (t, 2H) ; 4,80(s, 2H) ; 5,32 (s, 2H) ; 6,59 (s, IH) ; 7,11 (d, 2H) ; 7,22 (d, 2H) ; 7,61 (d, IH) ; 7,70-7,73 (m, 2H) ; 7,76 (s, IH) ; 7,82 (d, 2H) ; 7,95 (s, IH). Spectre de masse (ESI- ) : m/z 483 (M-H+).
Exemple 154 - 5-(4-{butyryl-r3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-thioρhene-2carboxylic acid cydohexylamide
Le composé 154 a été synthétisé à partir du composé 154C (0,05 g, 0,103 mmol) et de la cydohexylamine (0,0687 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 1. Le produit 154 est purifié par ΗPLC préparative (Cι8, 25 x 100 mm, débit 30 ml/min, λ 230 nm, gradient Η2O/ CH3CN (+ 0,05 % TFA) 100/0 à 0/100 % en 15 min) et isolé sous la forme d'un sel de trifluoroacetate (0,026 g, 55 %).
Spectre de masse (ESI+ ) : m/z 566 (M+H+).
Exemples 155 à 157
Les composés 155 à 157 ont été synthétisés à partir du composé 154C (0,05 g, 0,103 mmol) et de différentes aminés (0,0687 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation du composé 150.
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0002
» » » ! > • -
101
5-(4-{butyryl-[3-(4-cyano-benzyl)-3/¥-
156 CH, imidazol-4-ylméthyl]-amino}-phényl)- 512
X,- thiophene-2-carboxylic acid ethylamide
5-(4-{butyryl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-
157 -CH, H' imidazol-4-ylméthyl]-amino}-phényl)- 512 thiophene-2-carboxylic acid diméthylamide
Xi représente le(s) point(s) d'attachement du moti Ri sur la molécule mentionnée.
Exemple 158 4-{5-[(cyclohexylméthyl-{4-[5-(4-méthyl-piperazine-l-carbonyl)-furan-2-yl]- ρhényl}-amino)-méthyl]-imidazol-l-ylméthyl}-benzonitrile
Figure imgf000102_0001
Exemple 158A - 5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-amino}- phényl)-furan-2-carboxylic acid méthyl ester
Le composé 158A est préparé à partir de l'intermédiaire ID (1,5 g, 3,63 mmol) en présence d'acide acétique (1,45 ml, 36,30 mmol) et de cydohexanecarboxaldehyde (2,19 ml, 18,15 mmol) traité par le NaBH(OAc)3 (3,92 g, 18,51 mmol) à 60°C selon les conditions utilisées pour la préparation du produit 23A. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange CH2CI2 / Acétone 2/1. Le produit 158A est isolé sous forme d'un sirop (1,48 g, 80%). Exemple 158B - 5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-amino}- phényl)-furan-2-carboxylic acid
Le composé 158A (0,36 g, 0,708 mmol) en solution dans le THF (2,5 ml) est traité par LiOH 1M (1,4 ml ; 1,4 mmol) à température ambiante, selon les conditions utilisées pour la préparation du produit IF. Le produit 158B est récupéré sous forme d'un sirop (0,355g, 100%).
HPLC Cis 50mm, 4,6mm, 5μm débit 2,5 ml/min, D 220 nm, gradient eau/ CH3CN (+ 0,05% TFA) del00/0 à 0/100 % en 8 min: Pureté 91%, Tr 5,93 min.
Exemple 158 - 4-{5-[(cyclohexylméthyl-{4-[5-(4-méthyl-piperazine-l- carbonyl)-furan-2-yl]-phényl}-amino)-méthyl]-imidazol-l-ylméthyl}- benzonitrile
Le composé 158B (0,070 g, 0,142 mmol) en solution dans le DMF (4,5 ml) est mis en présence de résine PS-carbodiimide (0,157 g, 1,20 mmol/g, 0,189 mmol) et d'HOBt (0,576 g, 0,142 mmol). Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, de la 1-méthyl-piperazine (104 μl, 0,0946 mmol) est additionnée. Après 24 heures, le milieu réactionnel est traité avec de la résine MP-carbonate (0,147 g, 3,19 mmol/g, 0,473 mmol) en présence de CH2CI2 (3 ml), à température ambiante. Après 17 heures, le milieu est filtré et les résines sont lavées avec CH2CI2 (3x) et DMF(3x). Les filtrats sont rassemblés et évaporés à sec. Le sirop obtenu est purifié par HPLC préparative, éluée par un gradient eau (+0,1% HCI)/acétonitrile 0% à 100% en 20 min. Le produit 158, sous forme de sel de chlorhydrate, est évaporé a sec et lyophilisé pour donner un solide brun (0,031 g, 57%). Spectre de masse (ESI+) : m/z 577 (M+H+)
Figure imgf000104_0001
103
Exemples 159 à 163
Les composés 159 à 163 ont été synthétisés à partir du composé 158B (0,070 g, 0,142 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 158 sous forme de chlorhydrate.
Figure imgf000104_0002
Figure imgf000104_0003
Figure imgf000105_0002
Xi représente le(s) point(s) d'attachement du motif RιR2 sur la molécule mentionnée.
Exemple 164
/V-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-Λ^(4-{5-[4-(2-diméthylamino- ethyl)-piperazine-l-carbonyl]-furan-2-yl}-phényl)-butyramide
Figure imgf000105_0001
Exemple 164A - 5-(4-{butyryl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid méthyl ester
Le composé 164A est préparé à partir de l'intermédiaire ID (lg, 2,42 mmol) en présence de pyridine (19 ml) et du chlorure de butanoyle (2 ml, 19,36 mmol) à température ambiante selon les conditions utilisées pour la préparation du produit 1E. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange CΗ2CI2/Acétone 2/1. Le produit 164A est isolé sous la forme d'un sirop (0,80 g, 69 %). r v i n i >
105
Exemple 164B - 5-(4-{butyryl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid
Le composé 164A (0,80 g, 1,67 mmol) en solution dans le THF (5,9 ml) est traité par LiOH 1M (6,6 ml, 6,68 mmol) à température ambiante, selon les conditions utilisées pour la préparation du produit IF. Le produit 164B est récupéré sous la forme d'un sirop (0,62 g, 79 %).
HPLC Cis 50mm, 4,6mm, 5μm, débit 2,5 ml/min, λ 220 nm, gradient eau/ CH3CN (+ 0,05% TFA) del00/0 à 0/100 % en 8 min: Pureté 85%
Exemple 164 - /V-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-/V-(4-{5-[4-(2- diméthylamino-ethyl)-ρiperazine-l-carbonyl]-furan-2-yl}-phényl)-butyramide Le composé 164B (0,077 g, 0,165 mmol) en solution dans le DMF (5,3 ml) est mis en présence de résine PS-carbodiimide (0,157 g, 1,20 mmol/g, 0,22 mmol) et d'HOBt (0,025 g, 0,187 mmol). Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu est traité avec de la diméthyl-(2-piperazin-l-yl-ethyl)-amine (0,017 g, 0,110 mmol). Après 24 heures d'agitation, le milieu réactionnel est traité avec de la résine MP-carbonate (0,172 g, 3,19 mmol/g, 0,55 mmol) en présence de CH2CI2 (3 ml), à température ambiante pendant 17 heures. Le milieu est filtré et les résines sont lavées avec du CH2CI (3x) et du DMF (3x). Les filtrats sont rassemblés et évaporés à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (combiflash) éluée par un gradient CH2CI2/MeOH 100/0 à 80/20 en 10 min. Le produit, sous forme de base, est salifié par addition d'acide chlorhydrique puis lyophilisé. Le produit 164 est récupéré sous forme de mousse (0,011 g, 18 %).
Spectre de masse (ESI+) : m/z 608 (M+H+) Exemples 165 à 170
Les composés 165 à 170 ont été synthétisés à partir du composé 164B (0,077 g, 0,165 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 164 sous forme de chlorhydrate.
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000107_0002
Figure imgf000108_0002
molécule mentionnée.
Exemple 171
/V-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-yV-(4-{5-[4-(2-diméthylamino- ethyl)-piperazine-l-carbonyl]-furan-2-yl}-phényl)-benzamide
Figure imgf000108_0001
Exemple 171A - 5-(4-{benzoyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3 imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid méthyl ester
Le composé 171A est préparé à partir de l'intermédiaire ID (lg, 2,42 mmol) en présence de pyridine (17 ml) et du chlorure de benzoyie (2,25 ml, 19,36 mmol) à température ambiante selon les conditions utilisées
Figure imgf000109_0001
108
pour la préparation du produit 1E. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange CH2CI2/ Acétone 2/1. Le produit 171A est isolé sous la forme d'un sirop (1,11 g, 88 %).
Exemple 171B - 5-(4-{benzoyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3 imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid
Le composé 171A (1,10g, 2,13 mmol) en solution dans le THF (7,5 ml) est traité par LiOH (1M) (8,5 ml, 8,52 mmol) à température ambiante, selon les conditions utilisées pour la préparation du produit IF. Le produit 170B est isolé sous la forme d'un sirop (0,927 g, 87 %).
HPLC Cis 50mm, 4,6mm, 5μm, débit 2,5 ml/min, λ 220 nm, gradient eau/ CH3CN (+ 0,05 % TFA) del00/0 à 0/100 % en 8 min: Pureté 85 %
Exemple 171 - /V[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-/V-(4-{5-[4-(2- diméthylamino-ethyl)-piperazine-l-carbonyl]-furan-2-yl}-phényl)-benzamide
Le composé 171B (0,116 g, 0,231 mmol) en solution dans le DMF (5,3 ml) est mis en présence de résine PS-carbodiimide (0,256 g, 1,20 mmol/g, 0,308 mmol) et d'HOBt (0,035 g, 0,261 mmol) pendant 30 minutes puis traité avec la diméthyl-(2-piperazin-l-yl-ethyl)-amine (0,024 g, 0,154 mmol) et agité à température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est ensuite traité avec de la résine MP-carbonate (0,241 g, 3,19 mmol/g, 0,77 mmol) dans le CH2CI2 (3 ml) puis agité à température ambiante pendant 17 heures. Le milieu est filtré et les résines sont lavées avec du CH2CI2 (3x) et du DMF (3x). Les filtrats sont rassemblés et évaporés à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (combiflash) éluée par un gradient CH2CI2/MeOH 100/0 à 80/20 % en 10 min. Le produit 171, sous forme de base, est salifié avec de rΛ_# l tTr u o ' u i a o /
109
l'acide chlorhydrique puis lyophilisé pour donner une mousse (0,010 g,
11 %).
Spectre de masse (ESI+) : m/z 642 (M+H+)
Exemples 172 à 178
Les composés 172 à 178 ont été synthétisés à partir du composé 171B (0,077 g, 0,165 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 171 sous forme de chlorhydrate.
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000110_0002
i ^rr υ *> υ ι υ /
1 10
Figure imgf000111_0002
Xi représente le(s) point(s) d'attachement du motif RιR2 sur la molécule mentionnée. Exemple 179
Cyclohexane carboxylic acid [3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(4- {5-[4-(2-diméthylamino-ethyl)-piperazine-l-carbonyl]-furan-2-yl}-phényl)- amide
Figure imgf000111_0001
%-* • » » I
1 1 1
Le composé IF (0,103 g, 0,203 mmol) en solution dans le DMF (5,3 ml) est mis en présence de résine PS-carbodiimide (0,225 g, 1,20 mmol/g, 0,270 mmol) et d'HOBt (0,031 g, 0,229 mmol) pendant 30 minutes puis traité avec la diméthyl-(2-piperazin-l-yl-ethyl)-amine (0,021 g, 0,135 mmol) et agité à température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est ensuite traité avec de la résine MP-carbonate (0,211 g, 3,19 mmol/g, 0,67 mmol) dans le CH2CI2 (3 ml) et agité à température ambiante pendant 17 heures. Le milieu est filtré et les résines sont lavées avec du CH2CI (3x) et du DMF (3x). Les filtrats sont rassemblés et évaporés à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (combiflash) éluée par un gradient CH2Cl2 MeOH 100/0 à 80/20 % en 10 min. Le produit 179, sous forme de base, est salifié avec de l'acide chlorhydrique puis lyophilisé pour donner une mousse (0,010 g, 9 %).
Spectre de masse (ESI+) : m/z 648 (M+H+)
Exemples 180 à 185
Les composés 180 à 185 ont été synthétisés à partir du composé IF (0,103 g, 0,203 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 179 sous forme de chlorhydrate.
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
112
Figure imgf000113_0002
molécule mentionnée. *~ \ ι rrr\ u ^ ' u ι J υ /
113
Exemple 186 N-(4-{5-[4-(2-diméthylamino-ethyl)-piperazine-l-carbonyl]-furan-2-yl}- phényl)-N-(l-méthyl-lH-benzoimidazol-2-ylméthyl)-butyramide
Figure imgf000114_0001
Exemple 186A - 5-{4-[(l-méthyl-lH-benzoimidazol-2-ylméthyl)-amino]- phényl}-furan-2-carboxylic acid méthyl ester
L'exemple 186A est préparé à partir du 1-méthyl-l/ benzoimidazole-2-carboxaldehyde (4,61 g, 28,79 mmol) et du composé IB (6,25 g, 28,79 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation de l'intermédiaire ID à partir de IB. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un gradient CΗ2CI2/ Acétone 9/1 puis 1/1. Le produit 186A est isolé sous forme de sirop (5,27 g, 49 %).
Exemple 186B - 5-{4-[butyryl-(l-méthyl-lH-benzoimidazol-2-ylméthyl)- amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid méthyl ester
L'exemple 186B est préparé à partir du composé 186A (1,5 g, 4,16 mmol) et de chlorure de butanoyle (3,45 ml, 33,3 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation du produit 1E. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange CΗ2CI2 / Acétone 5/1. Le produit 176B est isolé sous la forme d'une mousse beige (1,59 g, 89 %).
Spectre de masse (ESI+) : m/z 432 (M+H+) WI7FR0 3 / ϋ 1 5 6 7
1 14
Exemple 186C - 5-{4-[butyryl-(l-méthyl-lH-benzoimidazol-2-ylméthyl)- amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid
Le composé 186B (1,58 g, 3,67 mmol) en solution dans le THF (13 ml) est traité par LiOH (1M) (14,7 ml, 14,7 mmol) à température ambiante, selon les conditions utilisées pour la préparation du produit IF. Le produit 186C est isolé sous la forme d'un sirop (1,46 g, 95 %).
RMN H DMSO-de (ppm): 0,79 (t, 3H) ; 1,47 (m, 2H) ; 2,09 (large s, 2H) ; 3,76 (s, 3H) ; 5,17 (s, 2H) ; 7,10 (d, IH) ; 7,12 (t, IH) ; 7,21 (m, 2H) ; 7,45 (d, 2H) ; 7,50 (d, IH) ; 7,53 (d, IH) ; 7,80 (d, 2H). Spectre de masse (ESI +) : m/z 418 (M+H+).
Exemple 186 - N-(4-{5-[4-(2-diméthylamino-ethyl)-piperazine-l-carbonyl]- furan-2-yl}-phényl)-N-(l-méthyl-lH-benzoimidazol-2-ylméthyl)-butyramide
L'exemple 186 est préparé à partir du composé 186C (0,18 g, 0,431 mmol) et de la diméthyl-(2-piperazin-l-yl-ethyl)-amine (0,045 g,
0,287 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'exemple
179. Le produit 186, sous forme de base, est salifié avec de l'acide chlorhydrique puis lyophilisé pour donner une mousse (0,035 g, 20 %).
Spectre de masse (ESI+) : m/z 557 (M+Η+)
Exemple 187 à 193
Les composés 187 à 193 ont été synthétisés à partir du composé 186C (0,18 g, 0,431 mmol) et différentes aminés (0,287 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 186 sous forme de chlorhydrate.
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
1 16
Figure imgf000117_0002
Xi représente le(s) point(s) d'attachement du motif RιR2 sur la molécule mentionnée.
Exemples 194 à 200
Exemple 194A - 5-{4-[benzoyl-(l-méthyl-lH-benzoimidazol-2-ylméthyl)- amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid
Le composé 194A est préparé à partir du composé 186A (1,5 g, 4,16 mmol) et du chlorure de benzoyie (3,85 ml, 33,3 mmol) suivi d'une saponification de l'ester methylique selon les conditions décrites pour la préparation du composé 186. Le composé 194A est obtenu sous la forme d'un sirop (1,071 g, 51 % pour les 2 étapes).
RMN Η DMSO-de (ppm): 3,85 (s, 3Η) ; 5,38 (s, 2H) ; 6,97 (d, IH) ; 7,09 (d, IH) ; 7,17 (t, IH) ; 7,22-7,38 (m, 6H) ; 7,45-7,60 (m, 4H) ; 7,95 (s, 2H).
Spectre de masse (ESI +) : m/z 452 (M+H+).
Figure imgf000118_0001
1 17
Exemples 194 à 200
Les exemples 194 à 200 ont été préparés à partir du composé 194A (0,133 g, 0,262 mmol) et de différentes aminés (0,175 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 186 sous forme de chlorhydrate.
Figure imgf000118_0002
u i »rπ υ ^
1 18
Figure imgf000119_0001
Xi représente le(s) point(s) d'attachement du motif Ri sur la molécule mentionnée.
Exemples 201 à 206
Exemple 201 A - 5-{4-[cyclohexanecarbonyl-(l-méthyl-lH-benzoimidazol-2- ylméthyl)-amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid
Le composé 201A est préparé à partir du composé 186A (1,5 g, 4,16 mmol) et du chlorure de cydohexanoyle (4,45 ml, 33,3 mmol) suivi d'une saponification de l'ester methylique selon les conditions décrites pour
Figure imgf000120_0001
1 19
la préparation du composé 186. Le composé 201A est obtenu sous la forme d'un sirop (1,05 g, 56 % pour les 2 étapes).
RMN XH, DMSO-de (ppm): 0,83-0,95 (m, 2H) ; 1,08-1,42 (m, 4H) ; 1,49 (large d, IH) ; 1,51-1,58 (m, 4H) ; 3,84 (s, 3H) ; 5,13 (s, 2H) ; 6,97 (d, 2H) ; 7,15 (t, IH) ; 7,21 (t, IH) ; 7,38 (d, 2H) ; 7,50 (t, 2H) ; 7,73 (d, 2H).
Spectre de masse (ESI +) : m/z 458 (M+H+).
Exemples 201 à 206
Les exemples 201 à 206 ont été préparés à partir du composé 201A (0,100 g, 0,219 mmol) et de différentes aminés (0,146 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation du composé 186 sous forme de chlorhydrate.
Figure imgf000120_0002
Figure imgf000120_0003
Figure imgf000121_0001
Xi représente le(s) point(s) d'attachement du motif RιR2 sur la molécule mentionnée. Exemples 207 à 210
Le composé 145G (0.151 g, 0.291 mmol) en solution dans le CΗ2CI2 (3.6 ml), est traité par de l'EDC (0.061 g, 0.32 mmol) et du HOOBt (0.052 g, 0.32 mmol) à température ambiante pendant 45 minutes. Une aminé (0.32 mmol) est alors additionnée ainsi que de la DIEA (0.100 ml,
Figure imgf000122_0001
121
0.582 mmol). Après 17 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué au CH CI2, lavé successivement à la soude 1M et à l'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur silice, éluée par un gradient CH2CI2 / MeOH 100/0 à 80/20 en 13 min. Cette procédure a permis la préparation des produits 207 à 210 qui sont isolés sous forme de base puis salifiés avec de l'acide chlorhydrique et lyophilisés.
Figure imgf000122_0002
Figure imgf000122_0003
XI représente le(s) point(s) d'attachement du motif RI sur la molécule mentionnée. Exemples 211 à 214
Les composés 211 à 214 ont été synthétisés à partir du composé 154B (0.114 g, 0.235 mmol) et de différentes aminés (0.258 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation des composés 207 à 210 .
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000123_0002
mentionnée.
Figure imgf000124_0001
123
Exemples 215 à 218
Les composés 215 à 218 ont été synthétisés à partir du composé 150B (0.103 g, 0.96 mmol) et de différentes aminés (0.216 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation des composés 207 à 210 .
Figure imgf000124_0002
Figure imgf000124_0003
XI représente le(s) point(s) d'attachement du motif RI sur la molécule mentionnée. Exemple 219 5-[4-(Benzoyl-ρyridin-3-ylmethyl-amino)-phenyl]-furan-2-carboxylic acid
(pyridin-4-ylmethyl)-amide
Figure imgf000125_0001
Exemple 219A - 5-{4-[(Pyridin-3-ylmethyl)-amino]-phenyl}-furan-2- carboxylic acid méthyl ester.
L'exemple 219A est préparé à partir de la 3-pyridinecarboxaldehyde (0.61 ml, 6.45 mmol) et du composé IB (1.4 g, 6.45 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation de l'intermédiaire ID à partir de IB. Le produit 219A est isolé sous forme de cristaux oranges (1.98 g, 99 %). Spectre de masse (ESI+) : m/z 309 (M+H+)
Exemple 219B - 5-[4-(Benzoyl-pyridin-3-ylmethyl-amino)-phenyl]- furan-2-carboxylic acid méthyl ester. L'exemple 219B est préparé à partir du composé 219A (0.662 g, 2.15 mmol) et de chlorure de bezoyle (2.0 ml, 17.18 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation du produit 1E. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange CH2CI2 / Acétone 3/1. Le produit 219B est isolé sous la forme d'un sirop jaune (0.84 g, 95 %).
Spectre de masse (ESI+) : m/z 413 (M+H+)
Exemple 219C - 5-[4-(Benzoyl-pyridin-3-ylmethyl-amino)-phenyl]- furan-2-carboxylic acid. Le composé 219B (0.84 g, 2.037 mmol) en solution dans le THF (7.2 ml) est traité par une solution 1M de LiOH (8.1 ml, 8.14 mmol) à
Figure imgf000126_0001
125
température ambiante. Après 17 heures d'agitation le milieu réactionnel est traité avec de la résine Dowex 50WX8-100 (3.8 g, 2.66 mmol/g, 10.19 mmol). Après 4 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré et le filtrat évaporé à sec pour conduire au composé 219B (0.54 g, 67%).
RMN H DMSO-d6 (ppm) : 5.15 (s, 2H) ; 6.84 (dd, 2H) ; 7.10 (d, 2H) ; 7.22-7.30 (m, 3H) ; 7.34 (d, 3H) ; 7.53 (d, 2H) ; 7.72 (d, IH) ; 8.44 (d, IH) ; 8.49 (s, IH)
Spectre de masse (ESI-) : m/z 397 (M-H+)
Exemple 219 - 5-[4-(Benzoyl-pyridin-3-ylmethyl-amino)-phenyl]-furan- 2-carboxylic acid (pyridin-4-ylmethyl)-amide
Le composé 219 est préparé à partir du composé 219C (0.050 g, 0.121 mmol) et de pyridin-4-yl-methylamine (0.019 ml, 0.181 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation du produit 1 à partir de IF. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un gradient CH2CI2 / MeOH 100/0 à 80/20 en 13 min. Le produit 219 est isolé sous forme de base (0.033 g, 49%) puis salifié avec de l'acide chlorhydrique et lyophilisé. Spectre de masse (ESI+) : m/z 489 (M+H+)
Exemples 220 à 223
Les composés 220 à 221 ont été synthétisés à partir du composé 219C (0.050 g, 0.121 mmol) et de différentes aminés (0.181 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation du composé 219.
Figure imgf000127_0001
126
Figure imgf000127_0002
Figure imgf000127_0003
XI représente le(s) point(s) d'attachement du motif RI sur la molécule mentionnée.
Les dérivés de la présente invention sont des inhibiteurs de la prenylation des protéines et plus particulièrement de la farnesylation des protéines Ras comme le montrent les études d'inhibition de la protéine farnésyl transférase et de la protéine géranylgéranyl transférase.
A) Evaluation de l'inhibition de la Protéine Farnésyl Transférase : Principe :
La farnesylation du peptide dansylé gCVLS, catalysée par l'enzyme protéine Farnésyl Transférase, entraîne un changement du spectre d'émission du groupe dansyl, et notamment une augmentation de l'émission à 505 nm quand la molécule est excitée à 340 nm. Mesurée au spectrofluorimetre, cette émission est proportionnelle à l'activité de l'enzyme (Pompliano et al., J. Am. Chem. Soc. 1992; 114: 7945-7946).
Matériel
Figure imgf000128_0001
127
Tampon de réaction :
55 mM TRIS/HCI pH 7,5; 5,5 mM DTT; 5,5 mM MgCI2; 110 μM ZnCI2, 0,22 % B-octyl-B D-glucopyrannoside.
Substrats :
Farnésyl pyrophosphate (FPP), (Sigma) Peptide dansylé dansyl-GCVLS (Neosystem/Strasbourg, France) Enzyme :
La protéine farnésyl transférase est partiellement purifiée à partir de cerveau de boeuf par chromatographie d'échange d'ion sur Q-sépharose (Pharmacia) (Moores et al., J. Biol. Chem. 1991, 266: 14603-14610, Reiss et al., Cell 1990, 62: 81-88).
Méthode
Le mélange réactionnel contenant 2 μM de FPP, 2 μM de dansyl gCVLS avec ou sans (zéro) la quantité d'enzyme donnant une intensité de 100 au spectrofluorimetre après incubation de 10 minutes à 37°C, est préparé sur la glace. Dans un tube Eppendorf 360 μL de mélange réactionnel sont mélangés à 40 μl de produit à tester lOx concentré ou de solvant, et incubés 10 minutes à 37°C. La réaction est stoppée sur la glace et l'intensité de la fluorescence est mesurée (excitation 340 nm, slit 4 nm, émission 505 nm, slit 10 nm). Les tests sont effectués en dupliquât. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition. Dans ces conditions, les dérivés de la présente invention ont été identifiés comme des inhibiteurs puissants de la protéine farnésyl transférase (IC5o < 10 μM).
Adaptation de la méthode à un format 96 puits : La procédure est similaire à celle ci-dessus, à part que les mesures sont effectuées dans un appareil à 96 puits « Black Fluorotrack 200 »
(Greiner, Poitiers, France) et que les lectures sont effectuées à l'aide d'un fluorimètre à 96 puits « Spectrametrix gemini » (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)
B) Evaluation de l'inhibition de la Protéine géranyl géranyl Transférase I :
Matériel
Tampon de réaction :
55 mM TRIS/HCI pH 7,5; 5,5 mM DTT; 5,5 mM MgCI2; 110 μM ZnCI2, 0,22 % N-octyl-B D-glucopyrannoside.
Substrats :
3H-géranylgéranyl pyrophosphate (GGPP), 66 μM, 15 Cl/mmol, (Isotopchim)
Protéine Rho-GST recombinante Enzyme :
La gGPT I est partiellement purifiée à partir de cerveau de bœuf par chromatographie d'échange d'ion sur Q-sépharose (Pharmacia); élution à 0,23 et 0,4 M NaCI resp.
(Moores et al., J. Biol. Chem. 1991, 266: 14603-14610; Reiss et al., Cell 1990, 62: 81-88).
Méthode
Le mélange réactionnel contenant 0,2 μM de 3H-GGPP, 1 μM de RhoA-GST avec ou sans (zéro) 5 μl de gGPT / essai, est préparé sur la glace.
Dans un tube Eppendorf, 45 μl de mélange réactionnel sont mélangés à 5 μl de produit à tester 10 x concentré ou de solvant, et incubés
45 mn à 37°C. Un aliquote de 45 μl est déposé sur un filtre de phosphocellulose P81 (Whatman, Maidstonee, UK) numéroté, lavé par de l'éthanol à 50 %, acide phosphorique (0,5%) et compté par scintillation. HU I FRO 3 / 0 1 5 6 7
129
Les tests sont effectués en double. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition.
Adaptation de la méthode à un format 96 puits :
La procédure est similaire à celle ci-dessus, à part que les mesures sont effectuées dans des plaques 96 puits (Nunc, France) puis les réactions sont passées sur un « Unifilter » à 96 puits (Whatman, Maidstone, UK) contenant un tampon de phosphocellulose P81 à l'aide d'un système « Filtermate 196 » (Packard, France). Après lavage par de l'éthanol à 50 %, acide phosphorique (0,5%) les filtres sont comptés par scintillation sur un instrument « Packard Topcount ».
Les tests sont effectués en triple. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition.
Les dérivés de la présente invention sont des inhibiteurs des enzymes qui catalysent la prenylation des protéines et plus particulièrement de la PFTase. Ils se distinguent des dérivés les plus proches de l'art antérieur, non seulement par leur structure chimique originale mais également par leur activité biologique et plus particulièrement par leur efficacité à inhiber la PFTase.
C) Résultats :
Les composés de la présente invention décrits dans les exemples précédents ont été testés pour déterminer leur activité inhibitrice sur la PFTase selon la méthode ci-dessus. Ils ont été trouvés comme inhibant la PFTase avec une IC5o < IμM. Les quelques exemples qui suivent, choisis parmi les composés de la présente invention, illustrent la capacité tout à fait inattendue de ces composés à inhiber puissamment la PFTase soit de manière sélective par rapport à la PGGTase soit de manière équivalente: M tV KU / U I D D /
130
Figure imgf000131_0001
Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention les compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé de formule générale (I) ou un sel physiologiquement acceptable d'un composé de formule générale (I) associé à un ou plusieurs agents thérapeutiques, tels que par exemple des agents anticancéreux comme par exemple des anticancéreux cytotoxiques tels que la navelbine, la vinflunine, le taxol, le taxotère, le 5-fluorouracile, le méthotréxate, la doxorabicine, la camptothécine, la gemcitabine, l'étoposide, le cis-platine ou le BCNU Peuvent également être utilisé en combinaison des anticancéreux hormonaux comme le tamoxifène ou la médroxyprogestérone ou des anticorps tel que le trastuzumab (herceptin). Ou encore, en association avec un inhibiteur de la biosynthèse des farnésyl et géranylgéranyl pyrophosphates tel qu'un inhibiteur de l'HMG-CoA reductase comme la lovastatine, la simvastatine, pravastatine, fluvastatine,
Figure imgf000132_0001
131
atorvastatine, cérivastatine. Le traitement par radiations (rayons X ou gamma) pouvant être délivrées à l'aide d'une source externe ou par implantation de minuscules sources radioactives internes peut également être associé à l'administration d'un inhibiteur de la protéine Farnésyle Transférase appartenant à la présente invention. Ces traitements peuvent être utilisés pour le traitement ou la prévention des cancers tels que le cancer du poumon, du pancréas, de la peau, de la tête, du cou, de l'utérus, des ovaires, anal, de l'estomac, du colon, du sein, de l'œsophage, du petit intestin, de la glande thyroïde, de la prostate, du rein, de la vessie, les leucémies aiguës ou chroniques, ou encore une combinaison de 2 ou plus de ces cancers. Ces traitements peuvent également être utilisés pour le traitement ou la prévention des resténose ou de l'athérosclérose, des infections liées à la PFTase telles que l'hépatite delta ou encore des désordres prolifératifs bénins. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale (I) ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels qu'amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des emulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des emulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylène glycol, un polyéthylène glycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'ethyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, emulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylène glycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement v irrrtv / u ι a Q -
133
comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,75 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.

Claims

» \J UΓΓ\ *J M * υ ι u o /134REVENDICATIONS
1. Composés répondant à la formule générale (I) :
Figure imgf000135_0001
dans laquelle : W représente :
Hydrogène, SO2R4, CO(CH2)nR4, (CH2)PR5, CS(CH2)n 4 X représente : O ou S
Y représente :
(CH2)P, CO, (CH2)PCO, CH=CH-CO quand Y = CO, (CH2)PCO ou CH=CH-CO alors W représente uniquement un hydrogène ou (CH2)pRs, Z représente :
Imidazole, benzimidazole, isoxazole, tétrazole, oxadiazole, thiadiazole, pyridine, quinazoline, quinoxaline, quinoline, thiophene. Ces heterocycles peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi C1-C15 alkyle, halogène, OMe, CN, NO , OH, CF3, OCF3, OCH2Ph, SMe, COOMe, COOEt, COOH, CONHOH, SO2NH2, CONH2, Ri représente :
COOR5, CO-NR5Re, CO-NH-CH(R5)-COORe, CO-NH-(CH2)q-OR5, CO-NH- (CH2)q-NR5R6, (CH2)p-NR5Re, CH2-OR5, (CH2)P-R5, CH=CHR5,
Figure imgf000135_0002
w i r i I Λ W ** ' v
135
R2 représente :
Hydrogène, Cι-C6 alkyle, halogène, OMe, CN, N02, OH, CF3, OCF3, OCH2Ph, SMe, COOEt, S02NH2, CONH2, R3 représente : a) Hydrogène, b) Cι-C6 alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi aryle, cyanophényle, nitrophenyle, aminophenyle, méthoxyphényle, hydroxyphényle, hétérocycle, halogène, CN, NO2, OR5, SR5, NR5Re,COOR5; c) un aryle, d) un hétérocycle. R-t représente : a) un phényle ou un naphtyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi Cι-C6 alkyle, halogène, phényle, naphtyle, NO2, CN, CF3, OR5, SR5, NR5Re, COOR5, CONR5R6, COR5; b) C1-C15 alkyle, C3-C30 alkenyle ou C3-C20 alkynyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi halogène, COOMe, COOH, OR5, CF3, CN, SR5; un cycloalkyle non substitué ou substitué par un halogène, OR5, CF3, CN, SR5; un alkylcycloalkyle non substitué ou substitué par un halogène, OR5, CF3, CN, SR5 ; c) un hétérocycle, d) NR5Re.
R5 et R6, identiques ou différents, représentent, a) Hydrogène; C1-C15 alkyle, C3-C30 alkenyle ou C3-C20 alkynyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi halogène,
COOMe, COOH, OMe, OH, CF3, CN, SMe, SH; un cycloalkyle non substitué ou substitué par un halogène, OMe, OH, CF3, CN, SMe, SH; un alkylcycloalkyle non substitué ou substitué par un halogène, OMe, OH, CF3, CN, SMe, SH. b) Un hétérocycle, un alkylhéterocyde c) Un aryle, un alkylaryle, un alkyldiaryle d) R5 et R6 lorsqu'ils sont adjacents, pris ensemble, peuvent former un cycle de 4 à 6 chaînons avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés et pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, S ou O et pouvant être non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi C1-C15 alkyle, aryle, alkylaryle. n représente : O à 10 p représente : l à 6 q représente :
2 à 6 ainsi que leurs sels et solvates acceptables pour l'usage thérapeutique.
2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R2 représente un hydrogène et Y un méthylène (CH2).
3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Z représente un reste imidazolyle, benzimidazolyle ou pyridyle.
4. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Z représente un reste imidazolyle ou benzimidazolyle et R3 un groupement méthyle, benzyle non substitué ou substitué par un groupement nitrile, nitro ou méthoxy en position 4.
5. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X représente un atome d'oxygène.
6. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X représente un atome de soufre. Λ-/ I rr υ ° ' " ι υ D /
137
7. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Ri représente
Figure imgf000138_0001
CONRςRe, CONH(CH2)qNR5Re,
Figure imgf000138_0002
8. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que W 5 représente CO(CH2)nR4
9. Un composé selon la revendication 1 sélectionné parmi : tV-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-/V-{4-[5-
(piρéridine-l-carbonyl)-thiophen-2-yl]-phényl}-benzamide
5-(4-{benzoyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- 0 amino}-phényl)-thiophene-2-carboxylic acid cydohexylamide
5-(4-{benzoyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-thiophene-2-carboxylic acid (thiophen-2-ylméthyl)-amide 5-(4-{benzoyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-thiophene-2-carboxylic acid ethylamide 5 5-(4-{benzoyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-thiophene-2-carboxylic acid diméthylamide
5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(3-fluoro- benzoyl)-amino]-phényl}-thiophene-2-carboxylic acid (thiophen-2-ylméthyl)- amide o 5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- cyclohexanecarbonyl-amino}-phényl)-thiophene-2-carboxylic acid ethylamide
5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- cyclohexanecarbonyl-amino}-phényl)-thiophene-2-carboxylic acid diméthylamide 5 5-(4-{butyryl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-thioρhene-2-carboxylic acid cydohexylamide 5-(4-{butyryl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-thiophene-2-carboxylic acid (thiophen-2-ylméthyl)-amide
5-(4-{butyryl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-thiophene-2-carboxylic acid ethylamide 5-(4-{butyryl-[3-(4-cyano-benzyl)-3 imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-thiophene-2-carboxylic acid diméthylamide
2-{[5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-amino}- phényl)-furan-2-carbonyl]-amino}-4-méthylsulfanyl-butyric acid méthyl ester
2-{[5-(4-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- ylméthyl]-amino}-phényl)-furan-2-carbonyl]-amino}-4-méthylsulfanyl-butyric acid
2-{[5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-amino}- phényl)-furan-2-carbonyl]-amino}-4-méthylsulfanyl-butyric acid
2-[(5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(4-nitro- benzoyl)-amino]-phényl}-furan-2-carbonyl)-amino]-4-méthylsulfanyl-butyric acid méthyl ester
2-[(5-{4-[(3-Benzyl-3H-imidazol-4-ylméthyl)-(4-nitro-benzoyl)- amino]-phényl}-furan-2-carbonyl)-amino]-4-méthylsulfanyl-butyric acid méthyl ester 2-[(5-{4-[(3-Benzyl-3H-imidazol-4-ylméthyl)-(4-nitro-benzoyl)- amino]-phényl}-furan-2-carbonyl)-amino]-4-méthylsulfanyl-butyric acid
5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(4-nitro- benzoyl)-amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid cydohexylamide
5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(4-nitro- benzoyl)-amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid isobutyl-amide
5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(4-nitro- benzoyl)-amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid (thiophen-2-ylméthyl)-amide
5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- cyclohexylméthyl-amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid cydohexylamide 5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- cyclohexanecarbonyl-amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid isobutyl-amide
5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- cyclohexanecarbonyl-amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid (2- méthylsulfanyl-ethyl)-amide
5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- cyclohexanecarbonyl-amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid (thiophen-2- ylméthyl)-amide cyclohexanecarboxylic acid [3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- ylméthyl]-{4-[5-(4-méthyl-piperazine-l-carbonyl)-furan-2-yl]-phényl}-amide cyclohexanecarboxylic acid [3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- ylméthyl]-{4-[5-(thiomorpholine-4-carbonyl)-furan-2-yl]-phényl}-amide
5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3 imidazol-4-ylméthyl]-(4-nitro- benzoyl)-amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid (2-méthylsulfanyl-ethyl)- amide
/V-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-4-nitro-Λ -{4-[5- (pipéridine-l-carbonyl)-furan-2-yl]-phényl}-benzamide
/V-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-4-nitro-ΛA{4-[5- (thiomorpholine-4-carbonyl)-furan-2-yl]-phényl}-benzamide 5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3 imidazol-4-ylméthyl]-(4-nitro- benzoyl)-amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid diméthylamide
5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3 imidazol-4-ylméthyl]- cyclohexylméthyl-amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid isobutyl-amide
2-{[5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- cyclohexylméthyl-amino}-phényl)-furan-2-carbonyl]-amino}-4- méthylsulfanyl-butyric acid méthyl ester
2-{[5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- cyclohexylméthyl-amino}-phényl)-furan-2-carbonyl]-amino}-4- méthylsulfanyl-butyric acid 2-{[5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- cyclohexylméthyl-amino}-phényl)-furan-2-carbonyl]-amino}-4-méthyl- pentanoic acid méthyl ester
2-{[5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- cyclohexylméthyl-amino}-phényl)-furan-2-carbonyl]-amino}-4-méthyl- pentanoic acid
2-{[5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- cyclohexanecarbonyl-amino}-ρhényl)-furan-2-carbonyl]-amino}-4- méthylsulfanyl-butyric acid 2-[(5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(4-nitro- benzoyl)-amino]-phényl}-furan-2-carbonyl)-amino]-4-méthylsulfanyl-butyric acid
2-[(5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(4-nitro- benzoyl)-amino]-phényl}-furan-2-carbonyl)-amino]-4-méthyl-pentanoic acid 2-{[5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-ethyl- amino}-phényl)-furan-2-carbonyl]-amino}-4-méthylsulfanyl-butyric acid méthyl ester
2-{[5-(4-{butyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-furan-2-carbonyl]-amino}-4-méthylsulfanyl-butyric acid 2-[(5-{4-[(3-benzyl-3H-imidazol-4-ylméthyl)- cyclohexanecarbonyl-amino]-phényl}-furan-2-carbonyl)-amino]-4- méthylsulfanyl-butyric acid
4-[5-({4-[5-(pipéridine-l-carbonyl)-furan-2-yl]-phénylamino}- méthyl)-imidazol-l-ylméthyl]-benzonitrile 4-[5-({4-[5-(thiomorpholine-4-carbonyl)-furan-2-yl]- phénylamino}-méthyl)-imidazol-l-ylméthyl]-benzonitrile
2-{[5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3 imidazol-4-ylméthyl]-amino}- phényl)-furan-2-carbonyl]-amino}-4-méthyl-pentanoic acid méthyl ester 2-[(5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(3-fluoro- benzoyl)-amino]-phényl}-furan-2-carbonyl)-amino]-4-méthylsulfanyl-butyric acid
2-[(5-{4-[(3-benzyl-3H-imidazol-4-ylméthyl)-(3ifluoro-benzoyl)- amino]-phényl}-furan-2-carbonyl)-amino]-4-méthylsulfanyl-butyric acid
5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(4-fluoro- benzoyl)-amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid ethylamide
5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(4-fluoro- benzoyl)-amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid pentylamide 5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(4-fluoro- benzoyl)-amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid (3,7-diméthyl-octa-2,6- diényl)-amide
5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(4-fluoro- benzoyl)-amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid (3-méthylsulfanyl-ρropyl)- amide
5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(4-fluoro- benzoyl)-amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid cyclopentylamide
5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(4-fluoro- benzoyl)-amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid cydohexylamide 5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(4-fluoro- benzoyl)-amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid (2-thiophen-2-yl-ethyl)- amide
5-{4-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(4-fluoro- benzoyl)-amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid (3-isoproρoxy-propyl)-amide \A[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-/V-{4-[5-
(thiomorpholine-4-carbonyl)-furan-2-yl]-phényl}-benzamide
ΛA[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-3-fluoro-AA{4-[5- (thiomorpholine-4-carbonyl)-furan-2-yl]-phényl}-benzamide tV-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-3-methoxy-/V-{4- [5-(thiomorpholine-4-carbonyl)-furan-2-yl]-phényl}-benzamide
/V-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-/V-{4-[5- (thiomorρholine-4-carbonyl)-furan-2-yl]-phényl}-benzènesulfonamide 5 4-{5-[((3-Fluoro-benzyl)-{4-[5-(thiomorpholine-4-carbonyl)- furan-2-yl]-phényl}-amino)-méthyl]-imidazol-l-ylméthyl}-benzonitrile
/V-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-/V-{4-[5- (pipéridine-l-carbonyl)-furan-2-yl]-phényl}-propionamide
/V-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-/V-{4-[5- o (pipéridine-l-carbonyl)-furan-2-yl]-phényl}-butyramide pentanoic acid [3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-{4- [5-(pipéridine-l-carbonyl)-furan-2-yl]-phényl}-amide
/V-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-/V-{4-[5- (pipéridine-l-carbonyl)-furan-2-yl]-phényl}-benzamide 5 /V-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-3-fluoro-Λ {4-[5-
(pipéridine-l-carbonyl)-furan-2-yl]-phényl}-benzamide
ΛA[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-3-methoxy-Λ£-{4- [5-(pipéridine-l-carbonyl)-furan-2-yl]-phényl}-benzamide
4-{5-[(butyl-{4-[5-(pipéridine-l-carbonyl)-furan-2-yl]-phényl}- o amino)-méthyl]-imidazol-l-ylméthyl}-benzonitrile l-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-3-propyl-l-{4-[5- (thiomorpholine-4-carbonyl)-furan-2-yl]-phényl}-urée l-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-3-(2- méthylsulfanyl-phényl)-l-{4-[5-(thiomorpholine-4-carbonyl)-furan-2-yl]- 5 phényl}-urée l-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-3- cyclohexylméthyl-l-{4-[5-(thiomorpholine-4-carbonyl)-furan-2-yl]-phényl}- thiourée l-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-l-{4-[5- (pipéridine-l-carbonyl)-furan-2-yl]-phényl}-3-propyl-urée
5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- cyclohexylméthyl-amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid (2-pyridin-2-yl- ethyl)-amide
5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- cyclohexylméthyl-amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid (pyridin-4- ylméthyl)-amide
5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- cyclohexylméthyl-amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid (pyridin-3- ylméthyl)-amide
5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- cyclohexylméthyl-amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid (2-pyrrolidin-l-yl- ethyl)-amide ΛA[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-ΛA(4-{5-[4-(2- diméthylamino-ethyl)-piperazine-l-carbonyl]-furan-2-yl}-phényl)-butyramide
5-(4-{butyryl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid (2-pyridin-2-yl-ethyl)-amide
5-(4-{butyryl-[3-(4-cyano-benzyl)-3 imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid (pyridin-4-ylméthyl)-amide
5-(4-{butyryl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid (pyridin-3-ylméthyl)-amide
5-(4-{butyryl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid (pyridin-2-ylméthyl)-amide 5-(4-{butyryl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid (2-diméthylamino-ethyl)-amide
5-(4-{butyryl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid (2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)-amide /V-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-/V-(4-{5-[4-(2- diméthylamino-ethyl)-piperazine-l-carbonyl]-furan-2-yl}-phényl)-benzamide
/V-[3-(4-cyano-benzyl)-3Himidazol-4-ylméthyl]-/V-{4-[5-(4- méthyl-piperazine-l-carbonyl)-furan-2-yl]-ρhényl}-benzamide 5-(4-{benzoyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid (2-ρyridin-2-yl-ethyl)-amide
5-(4-{benzoyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid (pyridin-4-ylméthyl)-amide
5-(4-{benzoyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid (pyridin-3-ylméthyl)-amide
5-(4-{benzoyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid (pyridin-2-ylméthyl)-amide
5-(4-{benzoyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid (2-diméthylamino-ethyl)-amide cyclohexanecarboxylic acid [3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- ylméthyl]-(4-{5-[4-(2-diméthylamino-ethyl)-piperazine-l-carbonyl]-furan-2- yl}-phényl)-amide
5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- cyclohexanecarbonyl-amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid (2-pyridin-2-yl- ethyl)-amide
5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- cyclohexanecarbonyl-amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid (pyridin-4- ylméthyl)-amide
5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- cyclohexanecarbonyl-amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid (pyridin-3- ylméthyl)-amide
5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3Himidazol-4-ylméthyl]- cyclohexanecarbonyl-amino}-ρhényl)-furan-2-carboxylic acid (pyridin-2- ylméthyl)-amide 5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- cyclohexanecarbonyl-amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid (2- diméthylamino-ethyl)-amide
5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3 imidazol-4-ylméthyl]- cyclohexanecarbonyl-amino}-phényl)-furan-2-carboxylic acid (2-pyrrolidin-l- yl-ethyl)-amide
5-(4-{benzoyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]- amino}-ρhényl)-furan-2-carboxylic acid (2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)-amide
2-{[5-(4-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- ylméthyl]-amino}-phényl)-furan-2-carbonyl]-amino}-4-méthylsulfanyl-butyric acid méthyl ester
2-{[5-(4-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-amino}- phényl)-furan-2-carbonyl]-amino}-4-méthylsulfanyl-butyric acid
/V-(4-{5-[4-(2-Diméthylamino-ethyl)-piperazine-l-carbonyl]-furan- 2-yl}-phényl)-ΛA(l-méthyl-lH-benzoimidazol-2-ylméthyl)-butyramide (l-Méthyl-lH-benzoimidazol-2-ylméthyl)- \A{4-[5-(4-méthyl- piperazine-l-carbonyl)-furan-2-yl]-phényl}-butyramide
5-{4-[Butyryl-(l-méthyl-lH-benzoimidazol-2-ylméthyl)-amino]- phényl}-furan-2-carboxylic acid (2-pyridin-2-yl-ethyl)-amide 5-{4-[Butyryl-(l-méthyl-lH-benzoimidazol-2-ylméthyl)-amino]- phényl}-furan-2-carboxylic acid (pyridin-2-ylméthyl)-amide
5-{4-[Butyryl-(l-méthyl-lH-benzoimidazol-2-ylméthyl)-amino]- phényl}-furan-2-carboxylic acid (pyridin-4-ylméthyl)-amide
5-{4-[Butyryl-(l-méthyl-lH-benzoimidazol-2-ylméthyl)-amino]- phényl}-furan-2-carboxylic acid (pyridin-3-ylméthyl)-amide
5-{4-[Butyryl-(l-méthyl-lH-benzoimidazol-2-ylméthyl)-amino]- phényl}-furan-2-carboxylic acid (2-diméthylamino-ethyl)-amide
5-{4-[Butyryl-(l-méthyl-lH-benzoimidazol-2-ylméthyl)-amino]- phényl}-furan-2-carboxylic acid (2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)-amide f f I I Λ " -
146
/V-(l-Méthyl-lH-benzoimidazol-2-ylméthyl)-/V-{4-[5-(4-méthyl- piperazine-l-carbonyl)-furan-2-yl]-phényl}-benzamide
5-{4-[Benzoyl-(l-méthyl-l benzoimidazol-2-ylméthyl)-amino]- phényl}-furan-2-carboxylic acid (2-pyridin-2-yl-ethyl)-amide 5-{4-[Benzoyl-(l-méthyl-l benzoimidazol-2-ylméthyl)-amino]- phényl}-furan-2-carboxylic acid (pyridin-2-ylméthyl)-amide
5-{4-[Benzoyl-(l-méthyl-lH-benzoimidazol-2-ylméthyl)-amino]- phényl}-furan-2-carboxylic acid (pyridin-4-ylméthyl)-amide
5-{4-[Benzoyl-(l-méthyl-l benzoimidazol-2-ylméthyl)-amino]- phényl}-furan-2-carboxylic acid (pyridin-3-ylméthyl)-amide
5-{4-[Benzoyl-(l-méthyl-lH-benzoimidazol-2-ylméthyl)-amino]- phényl}-furan-2-carboxylic acid (2-diméthylamino-ethyl)-amide
5-{4-[Benzoyl-(l-méthyl-lH-benzoimidazol-2-ylméthyl)-amino]- phényl}-furan-2-carboxylic acid (2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)-amide 5-{4-[cyclohexanecarbonyl-(l-méthyl-lH-benzoimidazol-2- ylméthyl)-amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid (pyridin-3-ylméthyl)-amide Cyclohexanecarboxylic acid (l-méthyl-lH-benzoimidazol-2- ylméthyl)-{4-[5-(4-méthyl-piperazine-l-carbonyl)-furan-2-yl]-phényl}-amide 5-{4-[cyclohexanecarbonyl-(l-méthyl-lH-benzoimidazol-2- ylméthyl)-amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid (2-pyridin-2-yl-ethyl)-amide 5-{4-[cyclohexanecarbonyl-(l-méthyl-lH-benzoimidazol-2- ylméthyl)-amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid (pyridin-2-ylméthyl)-amide
5-{4-[cyclohexanecarbonyl-(l-méthyl-lH-benzoimidazol-2- ylméthyl)-amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid (pyridin-4-ylméthyl)-amide 5-{4-[cyclohexanecarbonyl-(l-méthyl-lH-benzoimidazol-2- ylméthyl)-amino]-phényl}-furan-2-carboxylic acid (2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)- amide
5-(4-{Benzoyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3Η-imidazol-4-ylmethyl]- amino}-phenyl)-thiophene-2-carboxylic acid (2-pyridin-2-yl-ethyl)-amide 5-(4-{Benzoyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]- amino}-phenyl)-thiophene-2-carboxylic acid (pyridin-4-ylmethyl)-amide
5-(4-{Benzoyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]- amino}-phenyl)-thiophene-2-carboxylic acid (pyridin-3-ylmethyl)-amide 5-(4-{Benzoyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]- amino}-phenyl)-thiophene-2-carboxylic acid (pyridin-2-ylmethyl)-amide
5-(4-{Butyryl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]- amino}-phenyl)-thiophene-2-carboxylic acid (2-pyridin-2-yl-ethyl)-amide
5-(4-{Butyryl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]- amino}-phenyl)-thiophene-2-carboxylic acid (pyridin-4-ylmethyl)-amide
5-(4-{Butyryl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]- amino}-phenyl)-thiophene-2-carboxylic acid (pyridin-3-ylmethyl)-amide
5-(4-{Butyryl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]- amino}-phenyl)-thiophene-2-carboxylic acid (pyridin-2-ylmethyl)-amide 5-(4-{[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]- cyclohexanecarbonyl-amino}-phenyl)-thiophene-2-carboxylic acid (2-pyridin- 2-yl-ethyl)-amide
5-(4-{[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]- cyclohexanecarbonyl-amino}-phenyl)-thiophene-2-carboxylic acid (pyridin-4- ylmethyl)-amide
5-(4-{[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]- cyclohexanecarbonyl-amino}-phenyl)-thiophene-2-carboxylic acid (pyridin-3- ylmethyl)-amide
5-(4-{[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]- cyclohexanecarbonyl-amino}-phenyl)-thiophene-2-carboxylic acid (pyridin-2- ylmethyl)-amide
5-[4-(Benzoyl-pyridin-3-ylmethyl-amino)-phenyl]-furan-2- carboxylic acid (pyridin-4-ylmethyl)-amide 5-[4-(Benzoyl-pyridin-3-ylmethyl-amino)-phenyl]-furan-2- carboxylic acid (pyridin-3-ylmethyl)-amide
5-[4-(Benzoyl-pyridin-3-ylmethyl-amino)-phenyl]-furan-2- carboxylic acid (pyridin-2-ylmethyl)-amide ainsi que leurs sels et solvates acceptables pour l'usage thérapeutique.
10. Procédé de préparation des composés de formule générale (la) selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule générale (V)
Figure imgf000149_0001
V dans laquelle R2, R'3, W, X, Y et Z sont définis comme précédemment, Pi représente soit un groupement protecteur, soit l'entité COOPi peut représenter un ester qui seront retirés juste avant la condensation pour conduire à l'acide carboxylique libre, avec une aminé. Cette étape sera ensuite suivie d'une transformation de R'3 en R3.
11. Procédé de préparation des composés de formule générale (la) selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule générale (VIII)
Figure imgf000149_0002
VIII dans laquelle R2, R"ι et X sont définis comme précédemment, avec un intermédiaire de formule générale R'3-Z-Y-Lι dans laquelle Z, Y, R'3 et Li sont définis comme précédemment. Cette étape conduit à un intermédiaire de formule générale (IX) :
Figure imgf000150_0001
qui peut soit donner directement les composés de formule générale (la) dans lesquels W est un hydrogène, soit être traité par un réactif de formule générale W-L2 dans laquelle W est défini comme précédemment et L2 représente soit un groupe partant, soit un hydroxyle. L'entité W-L2 peut également représenter soit un isocyanate ou un isothiocyanate, soit un aldéhyde. Ces étapes seront ensuite suivies d'une transformation de R'3 en R3 et de R"ι en R'i.
12. Procédé de préparation des composés de formule générale (Ib) selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule générale (XI)
Figure imgf000150_0002
XI dans laquelle R2, R'3, Z, Y, W et X sont définis comme précédemment, avec un intermédiaire de formule générale R'5-L3 dans laquelle R'5 est défini comme précédemment et L3 représente soit un groupe partant, soit un alcool suivi d'une transformation de R'3 en R3 et R'5 en R5.
13. Procédé de préparation des composés de formule générale
(Ib) selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que l'on transforme un intermédiaire de formule générale (XV)
Figure imgf000151_0001
XV dans laquelle R2 et X sont définis comme précédemment et R"5 correspond soit à R'5 soit à un précurseur de R'5, par réduction de la fonction nitro en aminé puis condensation successive avec un intermédiaire de formule générale R3-Z-Y-L1, dans laquelle Z, Y, R3 et Li sont définis comme précédemment, puis avec un intermédiaire de formule générale W-L2 dans laquelle W et L2 sont définis comme précédemment suivi d'une transformation de R"5 en R5.
14. Procédé de préparation des composés de formule générale
(le) selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que l'on transforme un intermédiaire de formule générale (XVII)
Figure imgf000151_0002
XVII dans laquelle R2, R'3/ W, Z, Y et X sont définis comme précédemment par réaction avec un sel de phosphonium de formule générale Ph3PCH2R5 + X" dans laquelle R5 est défini comme précédemment suivi d'une transformation de R'3 en R3.
15. Procédé de préparation des composés de formule générale (Id) selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que l'on transforme un intermédiaire de formule générale (XVII) V K I π
151
Figure imgf000152_0001
XVII
dans laquelle R2, R'3, W, Z, Y et X sont définis comme précédemment par réaction avec un sel de phosphonium de formule générale Ph3PCH2R5 + X' dans laquelle R5 est défini comme précédemment suivi d'une réduction de la double liaison formée puis d'une transformation de R' en R3.
16. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif au moins un composé selon une des revendications 1 à 9 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, comme médicaments.
17. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif au moins un composé selon une des revendications 1 à 9 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif des désordres liés à la farnesylation et à la géranylgéranylation des protéines.
18. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif au moins un composé selon une des revendications 1 à 9 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement ou la prévention des cancers tels que le cancer du poumon, du pancréas, de la peau, de la tête, du cou, de l'utérus, des ovaires, anal, de l'estomac, du colon, du sein, de l'œsophage, du petit intestin, de la glande thyroïde, de la prostate, du rein, de la vessie, les leucémies aiguës ou chroniques, ou encore une combinaison de 2 ou plus de ces cancers.
19. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif au moins un composé selon une des revendications 1 à 9 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable et administrées en association avec un agent anticancéreux comme par exemple des anticancéreux cytotoxiques tels que la navelbine, la vinflunine, le taxol, le taxotère, le 5-fluorouracile, le méthotréxate, la doxorabicine, la camptothécine, la gemcitabine, l'étoposide, le cis-platine ou le BCNU ou des anticancéreux hormonaux comme le tamoxifène ou la médroxyprogestérone pour le traitement ou la prévention des cancers.
20. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif au moins un composé selon une des revendications 1 à 9 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable et administrées en association avec un agent inhibiteur de la biosynthèse des farnésyl et géranylgéranyl pyrophosphates tel qu'un inhibiteur de l'HMG-CoA reductase comme la lovastatine, la simvastatine, pravastatine, fluvastatin, atorvastatine, cérivastatine.
21. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif au moins un composé selon une des revendications 1 à 9 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement ou la prévention de la resténose ou de l'athérosclérose.
22. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif au moins un composé selon une des revendications 1 à 9 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement ou la prévention des infections liées à la PFTase telles que l'hépatite delta.
23. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif au moins un composé selon une des revendications 1 à 9 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement ou la prévention des désordres prolifératifs bénins.
24. Utilisation d'un composé de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 9 pour la fabrication d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des cancers, éventuellement en association avec un traitement par radiations (rayons X ou gamma).
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