WO2002030927A1 - Derives d'aminophenyle piperazine ou d'amino phenyle piperidine inhibiteurs de proteines prenyl transferase - Google Patents

Derives d'aminophenyle piperazine ou d'amino phenyle piperidine inhibiteurs de proteines prenyl transferase Download PDF

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Bridget Hill
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Pierre Fabre Medicament
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Definitions

  • the subject of the present invention is new amino-phenyl piperazine or amino-phenyl piperidine derivatives, their manufacturing process, the pharmaceutical compositions containing them and their use as a medicament.
  • Ras oncogenes Ha-ra-y, Ki4a-ras, Ki4b-ray and N-ras
  • Ras oncogenes are present in many human cancers such as cancer of the pancreas, colon and certain types of leukemia (Barbacid M. Ann. Rev Biochem., 1987, 56: 779-827; Bos J.-L. 10 Cancer Res., 1989, 49: 4682-4689).
  • the Ras proteins are involved in the signaling process that links growth factors, from the cell surface, to cell proliferation.
  • Ras proteins in the inactive state are linked to GDP. After activation of the growth factor receptors, the Ras proteins exchange GDP for GTP and undergo a conformational change. This activated form of the Ras protein propagates the growth signal until the Ras protein returns to its inactive state by hydrolysis of GTP to GDP.
  • the mutated Ras proteins, derived from the ras oncogenes, remain in the activated form and therefore transmit a permanent growth signal (Polakis P. and McCormick 20 F. J Biol. Chem, 1993, 268: 13, 9157-9160; Glomset LA. And Farnsworth CC. Annu. Rev. Cell. Bioh, 1994, 10: 181-205).
  • Ras proteins must be associated with the cell membrane to be active. This process notably involves the addition of an isoprenoid motif (Cl 5 or C20) on the cysteine of the terminal tetrapeptide of the Ras proteins.
  • CAAX box in which C represents a cysteine, A an aliphatic amino acid, X any amino acid.
  • This alkylation is catalyzed, depending on the nature of the sequence, by the enzyme Protein Farnesyl Transferase (PFTase) or by the protein Protein Geranyl Geranyl Transferase (PGGTase I) which respectively transfer a farnesyl group (Cl 5) 30 or geranyl geranyl ( C20).
  • PFTase Protein Farnesyl Transferase
  • PGGTase I protein Protein Geranyl Geranyl Transferase
  • Ras proteins Blocking the function of Ras proteins should result in inhibition of the growth of tumor cells that depend on Ras activation or that express mutated Ras proteins (Perrin D., Halazy S. and Hill BTJ Enzyme Inhi, 1996; 11: 77-95; Levy R. Presse Med., 1995, 24: 725-729; Sebolt-Leopold JS Emerging Drugs, 1996, 1: 219-239; Hamilton AD and Sebti SM Drugs News Perspect, 1995, 8: 138-145; Der CL, Cox AD, Sebti SM and Hamilton AD Anti-CancerDrugs, 1996, 7: 165-172; Halazy S., Gotteland LP., Lamothe M., Perrin D. and Hill BT Drugs of the Future, 1997, 22: 1133-1146; Rowinsky EK, Windle j, Von Hoff DDJ Clin. Oncol, 1999, 17: 3631-3652).
  • PFTase inhibitors such as BZA-5B (James GL, Goldstein J.-L., Brown MS et al Science, 1993, 260: 1937-1942) or L-731,734 (Kohi NE, Mosser SD, De Solms SJ et al. Science, 1993, 260: 1934-1937) at the level of cell proliferation as well as with graft-dependent tumors in mice (Kohi NE, ilson FR, Mosser SD et al. Proc. Natl.
  • BZA-5B James GL, Goldstein J.-L., Brown MS et al Science, 1993, 260: 1937-1942
  • L-731,734 Kohi NE, Mosser SD, De Solms SJ et al. Science, 1993, 260: 1934-1937
  • inhibitors may also find utility in controlling the proliferation of smooth muscle cells (Indolfi et al. Nature Med, 1995, 1: 541-545) and are therefore potentially useful for the treatment or prevention of atherosclerosis and restenosis (JP H7-112930).
  • the present invention relates to a new class of protein prenylation inhibitors and more particularly inhibitors of PFTase and PGGTase I which are distinguished from the prior art by their different chemical structure and their remarkable biological property.
  • the present invention relates to piperazines or piperidines derived from anilines having the capacity to inhibit PFTase or PGGTase I not only at the enzymatic level but also at the cellular level.
  • the previous state in this field is illustrated in particular by:
  • Tricyclic compounds which may contain a piperazine or a piperidine and described as PFTase inhibitors (WO 9631477, WO 9510514, WO 9510515, WO 9510516, WO 9723478)
  • Carbonyl-piperazinyl or carbonyl-piperidinic compounds described as inhibitors of PFTase and squalene synthase (WO 9631501).
  • the compounds of the present invention have the general formula (I):
  • W represents: Hydrogen, COR ⁇ , CSR 6 , SO 2 R 6 , CO (CH 2 ) n R 6 , (CH 2 ) n R 7 X represents: CH or N
  • W represents only hydrogen
  • Z represents: Imidazole, benzimidazole, isoxazole, tetrazole, oxadiazole, thiazole, thiadiazole, pyridine, quinazoline, quinoxaline.
  • These heterocycles can be unsubstituted or substituted by one or more groups chosen from C 1 -C 5 alkyl, halogen, OMe, CN, NO 2 , OH, CF 3 , OCF 3 , OCH 2 Ph, SMe, COOMe, COOEt,
  • R- represents: Hydrogen, CC 6 alkyl, halogen, OCH 3 , CF 3 R 2 and R 3 , identical or different represent: Hydrogen C - C 6 alkyl
  • R 4 represents: a ) Hydrogen, b) C ⁇ -C 6 alkyl unsubstituted or substituted by an aryl, cyanophenyl, nitrophenyl, aminophenyl, methoxyphenyl, hydroxyphenyl, heterocycle, halogen, CN, NO 2 , OR 2 , SR 2 , NR 2 R 3 COOR 2 ; c) an aryle, d) a heterocycle.
  • R 5 represents: Hydrogen, COR 7 , SO 2 R 7 , CO (CH 2 ) n SR 7 , CO (CH 2 ) n OR 7 , CONR 7 R 8 , CSNR 7 R 8 , CO (CH 2 ) m COR 7 R ⁇ represents: a) phenyl or naphthyl unsubstituted or substituted by one or more residues chosen from -C 6 alkyl, halogen, phenyl, naphthyl, NO 2 , CN,
  • CF 3 OR 7 , SR 7 , NR 7 R 8 , COOR 7 , CONR 7 R 8 , COR 7 ; b) a C] -C 6 alkyl, a cycloalkyl, c) a heterocycle, d) NR 7 R 8 R and R 8 , identical or different, represent: a) Hydrogen; C.
  • -C .5 alkyl unsubstituted or substituted by halogen, COOMe, COOH, OMe, OH, CF 3 , CN, SMe; cycloalkyl unsubstituted or substituted by halogen, OMe, OH, CF 3 , CN, SMe; an unsubstituted or halogen-substituted alkylcycloalkyl, OMe, OH, CF 3 , CN, SMe; or R 7 and R 8 when they are adjacent, taken together, can form a cycle of
  • alkyl represents aliphatic, linear or branched, saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted hydrocarbon chains with NH 2 , OH, phenyl and comprising the number of carbon atoms specified.
  • cycloalkyl represents cyclic hydrocarbon chains comprising from 3 to 10 carbon atoms.
  • halogen represents fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • aryl represents any monocyclic or bicyclic carbon ring which may contain up to 7 atoms per cycle and in which at least one of the rings is aromatic. By way of example, mention may be made of phenyl, biphenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl or indanyl. These aromatic rings can be unsubstituted or substituted by one or more groups chosen from C - C15 alkyl, halogen, OMe, CN, NO 2 , OH, CF 3 , OCF 3 , OCH 2 Ph, SMe, COOMe, COOEt, COOH .
  • heterocycle represents either a stable unicycle containing from 5 to 7 atoms or a stable bicycle containing from 8 to 11 atoms, which can be either saturated or unsaturated, and consisting of carbon atoms and from one to four heteroatoms chosen from N , O or S. Also included in the definition of bicycle are monocyclic heterocycles fused to a benzene nucleus.
  • heterocycles can be unsubstituted or substituted by one or more groups chosen from C - C - 5 alkyl, halogen, OMe, CN, NO 2 , OH, CF 3 , OCF 3 , OCH 2 Ph, SMe, COOMe, COOEt, COOH.
  • alkylcycloalkyle represents aliphatic, linear or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon chains comprising the number of carbon atoms specified and preceding the mentioned groups whose definition has previously given.
  • Salts acceptable for therapeutic use of the compounds of the present invention include conventional non-toxic salts of the compounds of the invention such as those formed from organic or inorganic acids.
  • salts derived from inorganic acids such as acids hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric, and those derived from organic acids such as acetic, trifluoroacetic, propionic, succinic, fumaric, malic, tartaric, citric, ascorbic, maleic, glutamic, benzoic, salicylic, toluenesulfonic, methanesulfonic, stearic, lactic.
  • These salts can be synthesized from the compounds of the invention containing a basic part and the corresponding acids according to conventional chemical methods.
  • solvates acceptable for the therapeutic use of the compounds of the present invention include conventional solvates such as those formed during the last stage of preparation of the compounds of the invention due to the presence of solvents.
  • solvates due to the presence of water or hanol mention may be made of the solvates due to the presence of water or hanol.
  • a particularly preferred class of compounds corresponds to the compounds of general formula (I) in which R-, R 2 , R 3 and R each represent a hydrogen and Y a methylene (CH 2 ).
  • Another particularly preferred class of compounds forming part of the present invention corresponds to the compounds of general formula (I) in which Z represents an imidazolyl or pyridyl residue.
  • a third particularly appreciated class of compounds forming part of the present invention corresponds to the compounds of general formula (I) in which Z represents an imidazolyl radical and R a benzyl group substituted by a nitrile, nitro or methoxy group in position 4.
  • a fourth particularly preferred class of compounds forming part of the present invention corresponds to the compounds of general formula (I) in which X represents a nitrogen atom.
  • the present invention also relates to the class of compounds of general formula (I) in which R 5 represents a thiophene-2-carbonyl, 5-chloro-thiophene-2-carbonyl or CSNR 7 R 8 group .
  • the present invention also relates to the preparation of the compounds of general formula (I) by the general methods described in the following synthetic diagrams supplemented, where appropriate, with all the standard manipulations described in the literature or well known to those skilled in the art or although still exemplified in the experimental part.
  • Scheme 1 illustrates the first general process usable for the preparation of the compounds of general formula (I).
  • R 2 , R 3 , R 4 , W and R 5 are defined as in the preceding description of the general formula (I).
  • Pi represents a protective group.
  • L_ represents either a leaving group such as for example Cl, Br, I, OSO 2 CH 3 , OS ⁇ 2 CF 3 or O-Tosyle.
  • the reaction with the amine of general formula (III) will be carried out in the presence of an organic or inorganic base such as for example Et 3 N, iP ⁇ NEt, NaH, CS 2 CO 3 , K 2 CO 3 in a polar anhydrous solvent such as THF, DMF, DMSO at a temperature between - 20 ° and 100 ° C.
  • an organic or inorganic base such as for example Et 3 N, iP ⁇ NEt, NaH, CS 2 CO 3 , K 2 CO 3 in a polar anhydrous solvent such as THF, DMF, DMSO at a temperature between - 20 ° and 100 ° C.
  • Y represents CH 2 CO
  • CH CHCO or CH 2 CH 2 CO
  • L 5 may also represent a hydroxyl.
  • the reaction with the amine of general formula (E1) amounts to the formation of an amide by condensation between this amine and a derivative of carboxylic acid. This reaction can be carried out by methods and techniques well known to those
  • a particularly preferred method consists in condensing a carboxylic acid of general formula (II) with an ine of general formula (ITi) in the presence of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl-carbodiimide (EDC), of 3-hydroxy - 1,2,3-Benzotriazin-4 (3H) -one, of a tertiary amine such as diisopropylethylamine, in a polar aprotic solvent such as dichloromethane, at a temperature between - 15 ° C and 40 ° C.
  • EDC 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl-carbodiimide
  • EDC 3-hydroxy - 1,2,3-Benzotriazin-4 (3H) -one
  • a tertiary amine such as diisopropylethylamine
  • a polar aprotic solvent such as dichloromethane
  • a preparation method consists in carrying out a reductive amination using an aldehyde of formula R ' 4 -Z- (CH 2 ) n -rCHO in which R ′ 4 and Z are defined as above, of an amine of general formula (III) and of a reducing agent such as NaBH 4 , NaBH 3 CN, NaBH (OAc) 3 in a polar solvent such as 1, 2-dichloroethane, THF, DMF, MeOH, at a pH which can be controlled by the addition of an acid, such as acetic acid, at a temperature between - 20 ° C and 100 ° C.
  • a reducing agent such as NaBH 4 , NaBH 3 CN, NaBH (OAc) 3
  • a polar solvent such as 1, 2-dichloroethane, THF, DMF, MeOH
  • the intermediate of general formula (IV) is transformed into an intermediate of general formula (V) by reaction with WL 2 in which L 2 can represent a leaving group such as for example Cl, Br, I, OSO 2 CH 3 , OSO CF 3 or O-Tosyle.
  • L 2 can represent a leaving group such as for example Cl, Br, I, OSO 2 CH 3 , OSO CF 3 or O-Tosyle.
  • the reaction with the amine of general formula (IV) will be carried out in the presence of an organic or inorganic base such as for example Et 3 N, iP ⁇ NEt, NaH, Cs 2 CO 3 , K 2 CO 3 in a polar anhydrous solvent such as THF, DMF, DMSO at a temperature between - 20 ° and 100 ° C.
  • the entity WL 2 can also represent an isocyanate or an isothiocyanate.
  • reaction with the amine of general formula (TV) will be carried out in an apolar solvent such as toluene or benzene at a temperature between 40 ° and 100 ° C.
  • a preparation method consists in carrying out a reductive amination using an aldehyde of formula R - (CH 2 ) ⁇ , - .
  • the intermediate obtained can react with R 5 -L 3 .
  • L 3 can represent a leaving group such as for example Cl, Br, I, OSO 2 CH 3 , OSO 2 CF 3 or O-Tosyle.
  • the reaction with the intermediate secondary amine will be carried out in the presence of an organic or inorganic base such as for example Et 3 N, iPr 2 NEt, NaH, Cs 2 CO 3 , K 2 CO 3 in an anhydrous solvent polar such as THF, DMF, DMSO at a temperature between - 20 ° and 100 ° C.
  • R 5 represents an aromatic such as a phenyl
  • L 3 can represent a fluorine.
  • the reaction with the secondary amine can be carried out in the presence of an inorganic base such as for example CS 2 CO 3 or K 2 CO in a polar anhydrous solvent such as DMF, DMSO at a temperature between 60 ° and 100 ° C.
  • L 3 can also represent a hydroxyl.
  • the reaction with the secondary amine amounts to the formation of an amide by condensation between this amino and a carboxylic acid derivative. This reaction can be carried out by methods and techniques well known to those skilled in the art.
  • a particularly preferred method consists in condensing the carboxylic acid of general formula R 5 -L 3 with an amine of general formula (V) in the presence of diisopropyl-carbodiimide (DIC), of 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin -4 (3H) -one, in a polar aprotic solvent such as DMF, at a temperature between - 15 ° C and 40 ° C.
  • DIC diisopropyl-carbodiimide
  • the entity R 5 -L 3 can also represent an anhydride.
  • the reaction with the secondary amine will be carried out in the presence of a tertiary amine such as triethylamine, in a polar solvent (DMF or DMSO) at a temperature between 25 ° and 100 ° C.
  • a tertiary amine such as triethylamine
  • a polar solvent DMF or DMSO
  • R 'represents a protective group the methods and techniques well known to those skilled in the art will be used ("Protective Groups in Organic Synthesis", TW Greene, John Wiley & Sons, 1981 and "Protecting Groups” , PJ Kocienski, Thieme Verlag, 1994).
  • R ′ 4 represents a solid support, such as for example a trityl resin
  • a cleavage of this solid support can be carried out in order to recover the final product.
  • a particularly preferred method of cleavage consists in treating the intermediate (VI) with trifluoroacetic acid (TFA) in a polar solvent such as dichloromethane in the presence of triethylsilane at a temperature between 0 ° and 40 ° C.
  • Scheme 2 illustrates the second general process which can be used for the preparation of the compounds of general formula (I).
  • Z, Y, X, R], R 2 , R 3 , R- . , W, R 5 , L- and L 3 are defined as in the previous description.
  • the reaction between the intermediate of general formula (VII) and R5-L 3 can be carried out according to the same procedures as those described in the first process above.
  • the reduction of the nitro function to an amine can be carried out by methods and techniques well known to those skilled in the art.
  • a particularly preferred method consists in hydrogenating the compound in the presence of a supported metal catalyst such as palladium on carbon in a polar solvent such as mehanol or ethyl acetate at a temperature between 20 ° and 35 ° C.
  • a supported metal catalyst such as palladium on carbon
  • a polar solvent such as mehanol or ethyl acetate
  • a compound of general formula (I) in which Z represents an imidazole and R represents H can be transformed into a compound of general formula (I) in which Z represents an imidazole and R represents a benzyl, by selective protection of the imidazole by reaction with trityl chloride followed by a reaction with a benzyl halide according to a method well known to those skilled in the art.
  • the new compounds of general formula (I) When the new compounds of general formula (I) have one or more asymmetric centers, they can be prepared in the form of a racemic mixture or in the form of enantiomers, either by enantion-selective synthesis or by resolution.
  • Example 1A [4- (4-nitro-phenyl) -piperazin-1-yl] -thiophen-2-yl-methanone 2-thiophene carboxylic acid (6.15 g; 48.0 mmol) in solution in dichloromethane (200 ml ) in the presence of 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4 (3H) -one (HOOBT) (8.6 g; 52.8 ml) is added to a solution of l- (4-nitro-phenyl) - piperazine ( 10 g; 48 mmol) in dichloromethane (120 ml) in the presence of diisopropylethylamine (DIEA) (8.6 ml; 48 mmol).
  • DIEA diisopropylethylamine
  • Example 1B [4- (4-amino-phenyl) -piperazin-1-yl] -thiophen-2-yl-methanone
  • Compound 1A (11.5 g; 36.2 mmol) dissolved in THF (230 ml) in the presence of '' a catalytic amount of palladium on carbon (5%) (505 mg; 0.47 mmol) is hydrogenated under atmospheric pressure of hydrogen using a balloon. After 12 hours of stirring at room temperature, the medium is filtered through celite and the latter is washed with THF. The filtrate is evaporated to dryness to yield a beige syrup (10.1 g) used without further purification for the next step.
  • Trityl chloride resin (2.1 mmol / g) (30 g; 63 mmol) is swollen with CH 2 CI 2 (2 x 80 ml) then a solution of 4 (5) -imidazolecarboxaldehyde (18.2 g; 189 mmol) in DMF (134 ml) is added and then DIEA (134 ml). The mixture is stirred for 36 hours at room temperature then the resin is filtered and washed successively with DMF (2 x), CH 2 C1 2 (2 x), H 2 O (2 x), MeOH (1 x), CH 2 C1 2 (2 x), MeOH (2 x).
  • Resin 1C (75 mg; 0.14 mmol) in dichloromethane (1.5 ml) is treated with compound 1B (68 mg; 0.21 mmol) in the presence of acetic acid (29 ⁇ l; 0.56 mmol) and NaBH (OAc) 3 (119 mg; 0.56 mmol).
  • the mixture is stirred at temperature ambient for 12 hours then the resin is filtered and washed with MeOH (2 x), H 2 O (2 x), MeOH (1 x), DCM (2 x), MeOH (1 x), DCM (1 x).
  • Example 1 (4- ⁇ 4 - [(3H-imidazol-4-ylmethyl) -amino] -phenyl ⁇ -piperazin- 1 -yl) - thiophen-2-yl-methanone
  • the 1D resin is cleaved by treatment with a solution of TFA / CH 2 Cl 2 / Et 3 SiH
  • the ÎD resin (150 mg; 0.266 mmol) is treated with phenyl sulfonyl chloride (272 ⁇ l; 2.12 mmol) in a pyridine / CH 2 C1 2 1/1 mixture (6 ml). The mixture is stirred for 6 hours at room temperature then the resin is filtered and washed with DMF (3 x), MeOH (1 x), CH 2 C1 2 (2 x), MeOH (1 x), H 2 O (2 x), MeOH (2 x). The resin obtained is then cleaved by treatment with a TFA / CH 2 Cl 2 / Et3SiH 50/50/10 mixture (3 ml) for 2.5 hours. The resin is filtered and washed with CH 2 CI2 (2 x) then the filtrate is evaporated to dryness to yield the desired product (148 mg) in the form of beige syrup.
  • Compound 2C is prepared from resin 1C (600 mg; 1.87 mmol / g; 1.12 mmol) and compound 2B (1.34 g; 3.36 mmol) according to the conditions used for the preparation of Example 1D. The resin obtained (974 mg) is checked by analysis
  • the resin 2C (11.16 g; 1.09 mmol / g; 12.16 mmol) is swollen with CH 2 CI 2 (2 x 50 ml) then it is suspended in pyridine (200 ml) and treated with phenyl sulfonyl chloride (17.3 ml; 97.3 mmol) at room temperature for 6 hours.
  • the resin is then filtered and washed successively with DMF (3 x); MeOH (1 x); CH 2 CI 2 (1 x), MeOH (1 x), H 2 O (2 x) and MeOH (2 x).
  • the resin obtained is checked by HPLC analysis of a sample after cleavage (TFA / CH 2 CI 2 1/4) and has a purity of 94%.
  • the 2D resin (4.4 g, 0.95 mmol / g, 4.18 mmol) is deprotected by treatment with a piperidine / DMF 1/4 solution (50 ml) for 2 hours. The resin is then filtered and washed successively with DMF (3 x), MeOH (2 x), CH 2 C1 2 (2 x), DMF (1 x), MeOH (2 x).
  • the 2E resin (75 mg; 1.11 mmol / g; 0.08 mmol) suspended in the CFLC - (3 ml) in the presence of diisopropylethylamine (D-EA) (64 ⁇ l; 0.32 mmol) is treated at room temperature with chloride of thiophene-2-carbonyl (34 ⁇ l; 0.32 mmol). After 4 hours of stirring, the resin is filtered and then washed successively with DMF (3 x), MeOH (1 x), CH 2 C1 2 (2 x), MeOH (1 x), H 2 O (2 x), MeOH (2 x). The resin is then cleaved by treatment with a TFA / CH 2 Cl 2 / Et 3 SiH 5/5/1 mixture (3 ml) for 2.5 hours to lead, after evaporation of the filtrate, to the expected product.
  • D-EA diisopropylethylamine
  • the 2E resin (50 mg; 1.11 mmol / g; 0.06 mmol) is cleaved by treatment with a TFA / CH 2 Cl 2 / E- 3 SiH 5/5/1 mixture (3 ml) for 2.5 hours to yield compound 3 (37 mg; 91%).
  • Examples 12 to 25 Compounds 12 to 25 were synthesized according to the following general procedure: The 2E resin (75 mg; 1.11 mmol / g; 0.08 mmol) suspended in DMF (3 ml) in the presence of carboxylic acid (0.32 mmol) is treated with benzotriaole-1-yl-oxy-tris- (dimethylamino) -phosphoniumhexafluorophosphate (BOP) (177 mg; 0.4 mmol), N-hydroxybenzotriazole (HOBt) (54 mg; 0.4 mmol) and DIEA ( 69 ⁇ l; 0.4 mmol) at room temperature for 7 hours.
  • BOP benzotriaole-1-yl-oxy-tris- (dimethylamino) -phosphoniumhexafluorophosphate
  • HOBt N-hydroxybenzotriazole
  • DIEA 69 ⁇ l; 0.4 mmol
  • the resin is filtered and then washed successively with DMF (3 x), MeOH (1 x), CH 2 C1 2 (2 x), MeOH (1 x), H 2 O (2 x), MeOH (2 x).
  • the resin is then cleaved by treatment with a TFA / CH2Cl 2 / Et 3 SiH 5/5/1 mixture (3 ml) for 2.5 hours to lead, after evaporation of the filtrate, to the expected product.
  • Examples 26 to 39 Compounds 26 to 39 were synthesized according to the following general procedure: The 2E resin (75 mg; 1.11 mmol / g, 0.08 mmol) suspended in toluene (4 ml) is treated with an isocyanate (0.32 mmol ) at 50 ° C for 4 hours. The resin is filtered and then washed successively with DMF (3 x), MeOH (1 x), CH 2 C1 2 (2 x), MeOH (1 x), H 2 O (2 x), MeOH (2 x). The resin is then cleaved by treatment with a TFA / ⁇ LCyEtjSiH 5/5/1 mixture (3 ml) for 2.5 hours to lead, after evaporation of the filtrate, to the expected product.
  • Resin 2E (75 mg; 0.8 mmol / g; 0.06 mmol) suspended in toluene
  • Examples 48 to 56 Compounds 48 to 56 were synthesized according to the following general procedure: 1D resin (50 mg; 1.77 mmol / g; 0.084 mmol) suspended in pyridine (3 ml) is treated at room temperature with a chloride acid (0.336 mmol) for 7 hours. The resin is filtered and then washed successively with DMF (3 x), MeOH (1 x), CH 2 C1 2 (2 x), MeOH (1 x), H 2 O (2 x), MeOH (2 x). The resin is then cleaved by treatment with a TFA / CH 2 Cl 2 / Et 3 SiH 5/5/1 mixture (3 ml) for 2.5 hours to lead, after evaporation of the filtrate, to the expected product.
  • Compound 57A is prepared from 5-chloro-2-thiophene carboxylic acid (7.8 g; 4.8 mmol) and from 1- (4-nitro-phenyl) -piperazine (10 g; 4.8 mmol) according to the conditions used for the preparation of Example 1B.
  • Example 57B 5-chloro-thiophen-2yl- (4- ⁇ 4 - [(1-trityl-1H-imidazol-4-ylmethyl) -amino] -phenyl ⁇ -piperazin-1 -yl) -methanone resin
  • the resin 57B is prepared from compound 57A (2.1 g; 6.45 mmol) and IC resin (3g; 1.075 mmol / g; 3.22 mmol) according to the conditions used for the preparation of Example 1D.
  • Resin 57B (100 mg) is cleaved according to the conditions used for the preparation of Example 1 from 1D to give a colorless syrup (46 mg).
  • Examples 58 to 77 Compounds 58 to 77 were synthesized from resin 57B (100 mg, 0.62 mmol / g, 0.62 mmol) and acid chloride (58 to 73) or sulfonyl chloride (74 to 77 ) (0.24 mmol) according to the conditions used for the preparation of Examples 48 to 56.
  • Examples 78 to 85 Compounds 78 to 85 were synthesized from resin 57B (75 mg; 1.22 mmol / g, 0.092 mmol) and isocyanates (0.37 mmol) according to the conditions used for the preparation of examples 26 to 39 .
  • Example 91 A 4-nitro-N- (4-piperazin-1-yl-phenyl) -N- (1 -trityl- 1H- imidazol-4-ylmethyl) -benzamide resin
  • Resin 91 A is prepared from resin 2C (2.6 g; 1.03 mmol / g; 2.68 mmol) and 4-nitrobenzoyl chloride (2 g; 2.7 mmol) according to the conditions used for the preparation of resin 2E.
  • Example 101 A Cyclohexane carboxylic acid (4-pi ⁇ erazin-l-yl-phenyl) - (l-trityl-1H-imidazol-4-ylmethyl) -amide resin Resin 101 A is prepared from resin 2C (2.6 g; 1.03 mmol / g; 2.68 mmol) and cyclohexane carboxylic acid chloride (1.44 ml; 10.7 mmol) according to the conditions used for the preparation of resin 2E.
  • Examples 101 to 105 Compounds 101 to 105 were synthesized from resin 101A (80 mg; 1.1 mmol / g; 0.096 mmol) and isothiocyanates (0.38 mmol) according to the conditions used for the preparation of examples 40 to 47 .
  • Example 106 4- [5 - ( ⁇ 4- [4- (thiophene-2-carbonyl) -piperazin-l-yl] -phenylamino ⁇ -methyl) -imidazol-l- ylmethylj-benzonitrile
  • Example 106A 4- (5-formyl-imidazol-1-ylmethyl) -benzonitrile Le 1 -trityl- 1H-imidazole-4-carboxaldehyde (Daninos-Zeghal S. et al., Tetrahedron, 1997, 53 (22), 7605 -14) (25 g; 74.0 mmol) in solution in dichloromethane (125 ml) in the presence of sodium iodide (16.6 g; 11 1.0 mmol) is treated with 4-cyano-benzyl bromide (21.74 ml; 111.0 mmol) at room temperature.
  • the syrup obtained is purified by chromatography on a column of silica eluted by mixture CH 2 Cl2 / MeOH / NH 4 OH 97.75 / 2 / 0.25 to yield the pure compound in the form of a beige syrup (86 mg; 75%).
  • Compound 107 is prepared from compound 106A (2 g; 9.47 mmol) and compound 57A (3.05 g; 9.47 mmol) according to the conditions used for the preparation of Example 106.
  • the product is obtained in the form of a beige syrup (4.38 g; 89%).
  • Examples 108 to 124 Compounds 108 to 124 were synthesized according to the following general procedure: Compound 107 (50 mg; 0.097 mmol) in solution in dichloromethane (1.5 ml) in the presence of Polystyrene-diisopropylethylamine resin (PS-DJEA) ( 80 mg; 3.67 mmol / g; 0.291 mmol) is treated at room temperature with an acid chloride (0.126 mmol) for lb. 20. The medium is then treated by adding PS-trisamine resin (106 mg; 3.66 mmol / g; 0.39 mmol) and stirred at room temperature for 5 hours. The medium is filtered and the resins are rinsed with dichloromethane and methanol. The filtrate is evaporated to dryness to yield the desired product.
  • PS-DJEA Polystyrene-diisopropylethylamine resin
  • Example 129 A - 1-Trityl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ⁇ 4- [4- (4- (5-chloro-thiophene-2-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl ⁇ -amide
  • Compound 130 is prepared from 3 - (1 -trityl- 1H-imidazole-4-yl) - propionic acid (402 mg; 1.05 mmol) and compound 57A (308 mg; 0.956mmol) according to the conditions described for the preparation of Example 129.
  • the product is isolated pure in the form of a beige solid (18 mg; 10%).
  • Compound 132 is obtained under the same conditions as compound 131, except that in this specific case it constitutes the only compound formed during the reaction. It is formed from 3- (l-trityl-1H-imidazol-4-yl) -acrylic acid (400 mg; 1.05 mmol) and compound 57A (308 mg; 0.956 mmol) to yield the pure product under the form of a yellow solid (70 mg, 33%).
  • Compound 133 is prepared from [3- (4-cyano-benzyl) -3H- imidazol-4-yl] -acetic acid (70 mg; 0.290 mmol) and compound IB (110 mg; 0.319 mmol) according to the conditions described for the preparation of Example 129A.
  • Compound 134A is prepared from 3-pyridinecarboxaldehyde (88 ⁇ l; 0.934 mmol) according to the conditions described for the preparation of Example 106. The product is isolated pure in the form of a young syrup (366 mg; 95 %).
  • the syrup obtained is purified by chromatography on a silica column, eluted with a CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 4 OH 96.5 / 3 / 0.5 mixture to yield the pure compound 141 A (8.35 g; 68%).
  • the syrup obtained is purified by chromatography on a column of silica eluted with a mixture of petroleum ether / ethyl acetate 85/15 to 70/30.
  • the pure product is obtained in the form of a pale yellow syrup (834 mg; 80%).
  • Example 141D Resin 4- ⁇ 4 - [(l -trityl- 1H-imidazol-4-ylmethyl) - amino- phenyl) -piperidin-l -carboxylic acid 9H-fluoren-9-ylmethyl ester
  • the 141D resin is prepared from the IC resin (2.0 g; 1.7 mmol / g; 3.4 mmol) and the compound 141 C (2.44 g; 6.12 mmol) according to the conditions used for the preparation of Example 1D.
  • the resin obtained (3.25 g) is checked by HPLC analysis of a sample after cleavage (TFA / CH2CI 2 1/4) and has a purity of 91% (HPLC Cl 8, 220 nm, 100% H 2 O at 100% CH 3 CN (+ 0.1% TFA) in 10 min).
  • Resin 141E is prepared from resin 141D (506.9 mg; 1.03 mmol / g; 0.522 mmol) according to the conditions used for the preparation of Example 2E from 2C.
  • Compound 141 is prepared from resin 141E according to the conditions used for the preparation of examples 40 to 47.
  • Example 158 4- ⁇ 4 - [(3H-Imidazol-4-ylmethyl) -amino] -phenyl ⁇ -piperazine-1 -carbothioic acid isobutyl-amide
  • Example 158 A - 4- (4-Nitro-phenyl) -piperazine-l -carbothioic acid isobutyl-amide
  • Example 158B 4- (4-Amino-phenyl) -piperazine-1 -carbothioic acid isobutyl-amide
  • Intermediate 158A (14.5 g; 45.1 mmol) dissolved in EtOH (300 ml) is treated with chloride of tin dihydrate (51 g; 225.5 mmol) at 72 ° C for 19 h.
  • the mixture is poured onto ice (500 ml) and then FAcOEt is added (500 ml) and the medium is neutralized by addition of saturated NaHCO 3 .
  • the medium is extracted 3 times with FAcOEt then the organic phase is washed with water and with a saturated NaCl solution, dried over Na 2 S0 4 and evaporated to dryness.
  • Example 158C Resin 4- ⁇ 4 - [(1-Trityl-1H-imidazol-4-ylmethyl) -amino] -pheny] ⁇ - piperazine- 1 -carbothioic acid isobutyl-amide
  • Resin 158C is prepared from resin IC (1 g; 1.94 mmol) and intermediate 158B according to the procedure described for the preparation of Example ID.
  • a fraction of the resin 158C (100 mg) is cleaved according to the procedure described for the preparation of Example 1 from ID to yield the compound 158 in the form of a colorless syrup (57mg).
  • Resin 159A is prepared from resin IC (1 g; 1.94 mmol) according to the procedure described for the preparation of Example 158C.
  • a fraction of the resin 159A (100 mg) is cleaved according to the procedure described for the preparation of Example 1 from ID to yield compound 159 in the form of a colorless syrup (56 mg).
  • Examples 160 to 176 are prepared from resins 158C or 159A (50 mg; 0.8 mmol / g; 0.040 mmol) according to the procedure described for the preparation of Examples 48 to 56.
  • Examples 177 to 181 are prepared from resins 158C or 159A (75 mg; 1.1 mmol / g; 0.083 mmol) according to the procedure described for the preparation of Examples 48 to
  • Examples 182 to 186 are prepared according to the following general procedure: Resins 158C (100 mg; 0.8 mmol / g; 0.1 mmol) or 159A (130 mg; 0.76 mmol / g; 0.1 mmol) are swollen with dichloroethane (3 ml) then they are treated with an aldehyde (0.5 mmol) at room temperature, in the presence of AcOH (58 ⁇ l, 1 mmol) and NaBH (OAc) 3 (0.51 mmol) for 24 h.
  • the resins are then filtered and washed successively with DMF (3 x); MeOH (1 x); CH 2 C1 2 (1 x), MeOH (1 x), H 2 O (2 x) and MeOH (2 x).
  • the resins obtained are cleaved by treatment with a TFA / CH 2 Ci 2 And 3 SiH 5/5/1 mixture (3 ml) for 2.5 hours to lead, after evaporation of the filtrate, to the expected products.
  • Examples 187 to 202 are prepared from compound 107 (50 mg; 0.097 mmol) according to the procedure described for the preparation of examples 108 to 124.
  • Examples 203 to 214 are prepared from compound 107 (50 mg; 0.097 mmol) according to the procedure described for the preparation of examples 108 to 124.
  • Examples 215 to 218 are prepared from compound 107 (50 mg; 0.097 mmol) according to the procedure described for the preparation of Examples 125 to 128.
  • Examples 219 to 226 are prepared according to the following general procedure: The carboxylic acids (400 mg) used for the preparation of this library are first transformed into acid chlorides by treatment with thionyl chloride (4 ml) at reflux for 5 h. The intermediates formed are evaporated to dryness, coevaporated with dichloromethane and then dissolved in dichloromethane at a precise concentration.
  • Examples 227 to 237 are prepared according to the following general procedure: Compound 107 (50 mg; 0.097 mmol) in solution in MeOH (2.5 ml) is treated with different aldehydes (0.312 mmol) in the presence of AcOH (22 ⁇ l, 0.4 mmol) for 3 h at room temperature. MP-Cyanoborohydride resin (86 mg; 2.42 mmol g; 0.2 mmol) is then added and the medium is stirred 72 h at room temperature. The medium is evaporated to dryness, taken up in dichloromethane (3 ml) and treated with PS-Trisamine resin (283 mg; 3.10 mmol). After stirring overnight at room temperature, the medium is filtered and the filtrate evaporated to dryness to yield compounds 227 to 237.
  • Examples 238 to 246 are prepared from compound 106 (50 mg; 0.104 mmol) according to the procedure described for the preparation of examples 227 to 237.
  • Compound 248 is prepared from compound 247A (100 mg; 0.168 mmol) according to the procedure described for the preparation of Examples 125 to 128. The intermediate obtained is then deprotected according to the procedure described for the preparation of Example 247 to from 247A.
  • Examples 252 to 271 The compounds 252 to 271 are prepared according to the following general procedure: The compounds 248 to 251 (0.035 to 0.082 mmol) in solution in toluene (2 ml) are treated with different thioisocyanates (1.5 eq) then heated for 3.3 h at 60 ° C. PS-trisamine resin (5 eq; 4.71 mmol / g) is then added and the mixtures are stirred overnight at room temperature. Each medium is filtered and the filtrate evaporated to dryness to yield compounds 252 to 271.
  • Example 272 1 - [3- (4-Cyano-benzyl) -3H-imidazol-4-ylmethyl] -3- (2-methylsulfanyl-phenyl) -l- (4- piperazin- 1 -yl-phenyl) -urea
  • Example 274 to 283 are prepared from compounds 272 (40 mg; 0.074 mmol) or 273 (40 mg; 0.087 mmol) according to the procedure described for the preparation of Examples 252 to 271.
  • Example 284 4- (5 - ⁇ [Benzyl- (4-piperazin-l-yl-phenyl) -amino] -methyl ⁇ -imidazol-l-ylmethyl) - benzonitrile
  • Examples 286 to 295 are prepared from compounds 284 (42.6 mg; 0.092 mmol) or 285 (40 mg; 0.085 mmol) according to the procedure described for the preparation of Examples 252 to 271.
  • Examples 297 to 303 are prepared from compound 296 (50 mg; 0.105 mmol) according to the procedure described for the preparation of examples 108 to 124.
  • Examples 304 to 316 are prepared according to the following general procedure: Different carboxylic acids (0.158 mmol) in solution in dichloromethane (3 ml) are treated with PS-carbodiimide (200 mg; 1.05 mmol / g; 0.210 mmol) and HOBT (24 mg; 0.178 mmol). After 30 min of stirring at room temperature, compound 296 (50 mg; 0.105 mmol) is added to each of the mixtures and the media are stirred for 4 h at room temperature. MP-Carbonate resin (200 mg; 2.64 mmol / g; 0.52 mmol) is then added and the media are stirred overnight at room temperature.
  • Compound 317A is prepared from l-methyl-2-formyl benzimidazole (37 mg;
  • Compound 318 is prepared from 4-formyl-2-methyl imidazole (26 mg; 0.233 mmol) and compound 57A (75 mg; 0.233 mmol) according to the conditions used for the preparation of Example 317. Spectrum of mass (ESI): m / z 520 (MH + )
  • Compound 320 is prepared from 4-formyl-2-phenyl-imidazole (40 mg; 0.233 mmol) and compound 57A (75 mg; 0.233 mmol) according to the conditions used for the preparation of Example 317. Spectrum of mass (ESI): m / z 582 (MH + )
  • the derivatives of the present invention are inhibitors of protein prenylation and more particularly of farnesylation of ras proteins as shown by studies of inhibition of farnesyl transferase protein and geranylgeranyl transferase protein.
  • Farnesyl Transferase causes a change in the emission spectrum of the dansyl group, and in particular an increase in emission at 505 nm when the molecule is excited at 340 nm. Measured on a spectrofluorimeter, this emission is proportional to the activity of the enzyme (Pompliano et al, J. Am. Chem. Soc. 1992; 114: 7945-7946).
  • FPP Farnesyl pyrophosphate
  • Enzyme The farnesyl transferase protein is partially purified from beef brain by ion-exchange chromatography on Q-sepharose (Pharmacia) (Moores et al., J. Biol. Chem. 1991, 266: 14603-14610, Reiss et al., Cell 1990, 62: 81-88).
  • reaction mixture containing 2 ⁇ M of FPP, 2 ⁇ M of dansyl GCVLS with or without (zero) the quantity of enzyme giving an intensity of 100 to the spectrofluorimeter after incubation for 10 minutes at 37 ° C., is prepared on ice.
  • reaction mixture In a Eppendorf tube 360 ⁇ L of reaction mixture are mixed with 40 ⁇ l of concentrated test product or solvent, and incubated for 10 minutes at 37 ° C. The reaction is stopped on ice and the intensity of the fluorescence is measured (excitation 340 nm, slit 4 nm, emission 505 nm, slit 10 nm). The tests are carried out in duplicate.
  • the derivatives of the present invention have been identified as strong inhibitors of the farnesyl transferase protein (IC 50 ⁇ 10 ⁇ M).
  • GGPT I is partially purified from beef brain by ion exchange cliromatography on Q-sepharose (Pharmacia); elution at 0.23 and 0.4 M NaCl resp.
  • the reaction mixture containing 0.2 ⁇ M of 3 H-GGPP, 1 ⁇ M of RhoA-GST with or without (zero) 5 ⁇ l of GGPT / test, is prepared on ice.
  • reaction mixture 45 ⁇ l of reaction mixture are mixed with 5 ⁇ l of test product 10 ⁇ concentrated or of solvent, and incubated for 45 min at 37 ° C. An aliquot of
  • the procedure is similar to that above, except that the measurements are carried out in 96-well plates (Nunc, France) then the reactions are passed on a 96-well “Unifilter” (Whatman, Maidstone, UK) containing a buffer. of phosphocellulose P81 using a “Filtermate 196” system (Packard, France). After washing with 50% ethanol, phosphoric acid (0.5%) the filters are counted by scintillation on a “Packard Topcount” instrument. The tests are carried out in triplicate. The results are expressed as a percentage of inhibition.
  • the derivatives of the present invention are inhibitors of the enzymes which catalyze the prenylation of proteins and more particularly of PFTase. They are distinguished from the closest derivatives of the prior art, not only by their original chemical structure but also by their biological activity and more particularly by their effectiveness in inhibiting PFTase.
  • compositions containing, as active ingredients, a compound of general formula (I) or a physiologically acceptable salt of a compound of general formula (I) associated with one or more therapeutic agents, such as for example anticancer agents such as for example cytotoxic anticancer agents such as navelbine, vinflunine, taxol, taxotere, 5-fluorouracil, methotrexate, doxorabicine, camptothecin, gemcitabine, etoposide , cisplatin or BCNU or hormonal anticancer drugs such as tamoxifen or medroxyprogesterone.
  • anticancer agents such as for example cytotoxic anticancer agents such as navelbine, vinflunine, taxol, taxotere, 5-fluorouracil, methotrexate, doxorabicine, camptothecin, gemcitabine, etoposide , cisplatin or BCNU or hormonal anticancer drugs such as tamoxifen or medroxyprogesterone
  • an inhibitor of farnesyl and geranylgeranyl pyrophospahates biosynthesis such as an inhibitor of HMG-CoA reductase such as lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin.
  • Radiation treatment X-rays or gamma rays
  • an inhibitor of the Faresyl Transferase protein belonging to the present invention can also be combined with the administration of an inhibitor of the Faresyl Transferase protein belonging to the present invention.
  • These treatments can be used for the treatment or prevention of cancers such as lung cancer, pancreas, skin, head, neck, uterus, ovaries, anal, stomach, colon, breast, esophagus, small intestine, thyroid gland, prostate, kidney, bladder, acute or chronic leukemia, or a combination of 2 or more of these cancers.
  • cancers such as lung cancer, pancreas, skin, head, neck, uterus, ovaries, anal, stomach, colon, breast, esophagus, small intestine, thyroid gland, prostate, kidney, bladder, acute or chronic leukemia, or a combination of 2 or more of these cancers.
  • cancers such as lung cancer, pancreas, skin, head, neck, uterus, ovaries, anal, stomach, colon, breast, esophagus, small intestine, thyroid gland, prostate, kidney, bladder, acute or chronic leukemia, or a combination of 2 or more of these cancers.
  • These treatments can also be used for the treatment
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient a compound of general formula (I) or one of its acceptable salts for pharmaceutical use, mixed or associated with a suitable excipient.
  • These compositions can take, for example, the form of solid, liquid compositions, emulsions, lotions or creams.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a colorant, a coating (dragees) or a varnish.
  • liquid compositions for oral administration there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other suitable organic solvents.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers.
  • the sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 0.001 g and 1 g (preferably between 0.005 g and 0.75 g) per day, preferably orally for an adult with unit doses ranging from 0.1 mg to 500 mg of active substance. In general, the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.

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Abstract

L'invention concerne des composés répondant à la formule générale (I), dans laquelle notamment : W représente : hydrogène, COR6, CSR6, SO2R6, CO(CH2)nR6, (CH2)nR7 ; X représente : CH ou N ; Y représente : (CH2)n, CO, CH2CO, CH=CHCO, CH2CH2CO ; Z représente un hétérocycle. Quand Z = pyridine alors Y est différent de CO. R1 représente : Hydrogène, C1-C6 alkyle, halogène, OCH3, CF3. R2 et R3, identiques ou différents représentent : Hydrogène, C1-C6 alkyle. R4 représente : a) Hydrogène ; b) C1-C6 alkyle ; c) un aryle ; d) un hétérocycle. R5 représente : Hydrogène, COR7, SO2R7, CO(CH2)nSR7, CO(CH2)nOR7, CONR7R8, CSNR7R8, CO(CH2)mCOR7. R6 représente : a) un phényle ou un naphtyle ; b) un C1-C6 alkyle, un cycloalkyle ; c) un hétérocycle ; d) NR7R8. R7 et R8, identiques ou différents, représentent : a) Hydrogène ; C1-C15 alkyle ; b) un hétérocycle ; c) un aryle. n représente : 0 à 10. m représente : 2 à 10 ; à la condition toutefois que, lorsque Z représente un groupement quinazoline ou benzimidazole, alors R5 est différent de CH2Ph ou Méthyl et n est différent de zéro.

Description

DERIVES D ' AMINOPHENYLE PIPERAZINE OU D ' AMINO PHENYLE PIPERIDINE INHIBITEURS DE PROTEINES PRENYL TRANSFERASE
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'amino-phényle 5 pipérazine ou d'amino-phényle pipéridine, leur procédé de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicament.
Les oncogènes ras (Ha-ra-y, Ki4a-ras, Ki4b-ray et N-ras) sont présents dans de nombreux cancers humains comme le cancer du pancréas, du colon ainsi que certains types de leucémie (Barbacid M. Ann. Rev. Biochem., 1987, 56:779-827 ; Bos J.-L. 10 Cancer Res., 1989, 49: 4682-4689). Les protéines Ras sont impliquées dans le processus de signalisation qui relie les facteurs de croissance, de la surface de la cellule, à la prolifération cellulaire.
Dans des cellules normales des études biochimiques ont montré que les protéines Ras à l'état inactif sont liées au GDP. Après activation des récepteurs des facteurs de 15 croissance, les protéines Ras échangent le GDP pour le GTP et subissent un changement de conformation. Cette forme activée de la protéine Ras propage le signal de croissance jusqu'à ce que la protéine Ras retourne à son état inactif par hydrolyse du GTP en GDP. Les protéines Ras mutées, issues des oncogènes ras, restent elles sous la forme activée et de ce fait transmettent un signal de croissance permanent (Polakis P. and McCormick 20 F. J Biol. Chem, 1993, 268:13, 9157-9160 ; Glomset LA. and Farnsworth CC. Annu. Rev. Cell. Bioh, 1994, 10:181-205).
Dans tous les cas, les protéines Ras doivent être associées à la membrane cellulaire pour être actives. Ce processus implique notamment l'addition d'un motif isoprénoïde (Cl 5 ou C20) sur la cystéine du tétrapeptide terminal des protéines Ras
25 appelé "boite CAAX" (dans laquelle C représente une cystéine, A un acide aminé aliphatique, X un acide aminé quelconque).
Cette alkylation est catalysée, selon la nature de la séquence, par l'enzyme Protéine Farnésyl Transférase (PFTase) ou par l'enzyme Protéine Géranyl Géranyl Transférase (PGGTase I) qui transfèrent respectivement un groupement farnésyle (Cl 5) 30 ou géranyle géranyle (C20).
Le blocage de la fonction des protéines Ras devrait résulter en l'inhibition de la croissance des cellules tumorales qui dépendent de l'activation de Ras ou qui expriment des protéines Ras mutées (Perrin D., Halazy S. and Hill B.T. J. Enzyme Inhi, 1996; 11:77-95 ; Levy R. Presse Med., 1995, 24:725-729 ; Sebolt-Leopold J.S. Emerging Drugs, 1996, 1 :219-239 ; Hamilton A.D. and Sebti S.M. Drugs News Perspect, 1995, 8:138-145 ; Der CL, Cox A.D., Sebti S.M. and Hamilton A.D. Anti-CancerDrugs, 1996, 7:165-172 ; Halazy S., Gotteland L-P., Lamothe M., Perrin D. and Hill B.T. Drugs ofthe Future, 1997, 22:1133-1146 ; Rowinsky E.K., Windle j, Von Hoff D.D. J. Clin. Oncol, 1999, 17:3631-3652).
L'inhibition de la PFTase et/ou de la PGGTase I et donc de la prénylation des protéines Ras permet de contrôler la prolifération des cellules cancéreuses ras-mutées. Ceci a été démontré à l'aide d'inhibiteurs de la PFTase tels que le BZA-5B (James G.L., Goldstein J.-L., Brown M.S. et al Science, 1993, 260:1937-1942) ou le L-731,734 (Kohi N.E., Mosser S.D., De Solms S.J. et al. Science, 1993, 260:1934-1937) au niveau de la prolifération cellulaire ainsi qu'avec des tumeurs greffées ras-dépendantes chez la souris (Kohi N.E., ilson F.R., Mosser S.D. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91 :9141- 9145 ; Kohi N.E., Orner C.A., Coimer M.W. et al. Nature Med., 1995, 1 :792-797). Ceci a également été démontré à l'aide d'inhibiteurs de la PGGTase I au niveau de la différenciation et de la prolifération cellulaire (Lerner E.C. Hamilton A.D. and Sebti S.M. Anti-Cancer Drug Design, 1997, 12:229-238 ; Sun J. et al Cancer Research, 1999, 59:4919-4926). Les inhibiteurs de la PFTase et/ou de la PGGTase I peuvent donc trouver leur utilité comme agents anticancereux puisqu'ils peuvent servir à contrôler la prolifération cellulaire au sein de tumeurs dans lesquelles la farnésylation des protéines joue un rôle déterminant. Ces inhibiteurs peuvent également trouver une utilité dans le contrôle de la prolifération des cellules musculaires lisses (Indolfi et al. Nature Med, 1995, 1:541-545) et sont donc potentiellement utiles pour le traitement ou la prévention de l'athérosclérose et de la resténose (JP H7-112930).
La présente invention a pour objet une nouvelle classe d'inhibiteurs de prénylation des protéines et plus particulièrement d'inhibiteurs de la PFTase et de la PGGTase I qui se distinguent de l'art antérieur par leur structure chimique différente et leur propriété biologique remarquable. La présente invention a pour objet des pipérazines ou des pipéridines dérivés d'anilines ayant la capacité d'inhiber la PFTase ou la PGGTase I non seulement au niveau enzymatique mais également au niveau cellulaire. L'état antérieur dans ce domaine est illustré notamment par :
Des composés tricycliques pouvant contenir une pipérazine ou une pipéridine et décrits comme inhibiteurs de la PFTase (WO 9631477, WO 9510514, WO 9510515, WO 9510516, WO 9723478)
Des composés carbonyl-pipérazinyles ou carbonyl-pipéridiniques décrits comme inhibiteurs de la PFTase et de la squalène synthase (WO 9631501).
Les composés de la présente invention sont de formule générale (I) :
Figure imgf000005_0001
I dans laquelle
W représente : Hydrogène, CORÔ, CSR6, SO2R6, CO(CH2)nR6, (CH2)nR7 X représente : CH ou N
Y représente : (CH2)n, CO, CH2CO, CH=CHCO, CH2CH2CO Quand Y = CO, CH2CO, CH=CH-CO ou CH2CH2-CO alors W représente uniquement hydrogène
Z représente : Imidazole, benzimidazole, isoxazole, tétrazole, oxadiazole, thiazole, thiadiazole, pyridine, quinazoline, quinoxaline. Ces hétérocycles peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi C1-C-5 alkyle, halogène, OMe, CN, NO2 , OH, CF3, OCF3, OCH2Ph, SMe, COOMe, COOEt,
COOH, CONHOH, SO2NH2, CONH2.
Quand Z = pyridine alors Y est différent de CO R- représente : Hydrogène, C C6 alkyle, halogène, OCH3, CF3 R2 et R3, identiques ou différents représentent : Hydrogène C--C6 alkyle R4 représente : a) Hydrogène, b) Cι-C6 alkyle non substitué ou substitué par un aryle, un cyanophényle, un nitrophényle, un aminophényle, un méthoxyphényle, un hydroxyphényle, un heterocycle, un halogène, CN, NO2, OR2, SR2, NR2R3 COOR2; c) un aryle, d) un heterocycle.
R5 représente : Hydrogène, COR7, SO2R7, CO(CH2)nSR7, CO(CH2)nOR7, CONR7R8, CSNR7R8, CO(CH2)mCOR7 RÔ représente : a) un phényle ou un naphtyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi -C6 alkyle, halogène, phényle, naphtyle, NO2, CN,
CF3, OR7, SR7, NR7R8, COOR7, CONR7R8, COR7; b) un C]-C6 alkyle, un cycloalkyle, c) un heterocycle, d) NR7R8 R et R8, identiques ou différents, représentent : a) Hydrogène; C.-C.5 alkyle, non substitué ou substitué par un halogène, COOMe, COOH, OMe, OH, CF3, CN, SMe; un cycloalkyle non substitué ou substitué par un halogène, OMe, OH, CF3, CN, SMe; un alkylcycloalkyle non substitué ou substitué par un halogène, OMe, OH, CF3, CN, SMe; ou encore R7 et R8 lorsqu'ils sont adjacents, pris ensemble, peuvent former un cycle de
4 à 6 chaînons avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés. b) Un heterocycle, un alkylhétérocycle,. c) Un aryle, un alkylaryle. n représente : 0 à 10 m représente : 2 à 10 ainsi que leurs sels et solvates acceptables pour l'usage thérapeutique. Dans les définitions qui précédent :
Toutes les combinaisons de substituants ou de variables sont possibles dans la mesure ou elles conduisent à des composés stables. Le terme « alkyle » représente des chaînes hydrocarbonées aliphatiques, linéaires ou ramifiées, saturées ou insaturées, substituées ou non substituées par un NH2, OH, phényle et comprenant le nombre d'atomes de carbone spécifié. Le terme « cycloalkyle » représente des chaînes hydrocarbonées cycliques comprenant de 3 à 10 atomes de carbone.
Le terme « halogène » représente un fluor, chlore, brome ou iode. Le terme « aryle » représente tout cycle carboné monocyclique ou bicyclique pouvant contenir jusqu'à 7 atomes par cycle et dans lequel au moins l'un des cycles est aromatique. A titre d'exemple on peut citer un phényle, biphényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle ou indanyl. Ces noyaux aromatiques peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi C--C15 alkyle, halogène, OMe, CN, NO2 , OH, CF3, OCF3, OCH2Ph, SMe, COOMe, COOEt, COOH. Le terme « heterocycle » représente soit un monocycle stable contenant de 5 à 7 atomes soit un bicycle stable contenant de 8 à 11 atomes, pouvant être soit saturés soit insaturés, et constitués d'atomes de carbone et de un à quatre hétéroatomes choisis parmi N, O ou S. Sont également inclus dans la définition de bicycle les hétérocycles monocycliques fusionnés à un noyau benzénique. A titre d'exemple on peut citer un reste choisi parmi un furane, pyrrole, thiophène, thiazole, isothiazole, oxadiazole, i idazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrimidine, quinazoline, quinoline, quinoxaline, tétrahydroquinoline, benzofurane, benzothiophène, indole, indoline, benzothiazole, benzothiényle, benzopyranne, benzoxazole, benzo[l,3]dioxole, benzoisoxazole, benzimidazole, chromane, dihydrobenzofurane, dihydrobenzofhiényle, isoquinoline, morpholine, pipérazine, pipéridine. Ces hétérocycles peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi C--C-5 alkyle, halogène, OMe, CN, NO2 , OH, CF3, OCF3, OCH2Ph, SMe, COOMe, COOEt, COOH.
Dans les termes « alkylcycloalkyle », « alkylaryle » et « alkylhétérocycle » le préfixe « alkyl » représente des chaînes hydrocarbonées aliphatiques, linéaires ou ramifiées, saturées ou insaturées comprenant le nombre d'atomes de carbone spécifiés et précédant les groupements mentionnés dont la définition a été donnée précédemment.
Les sels acceptables pour l'usage thérapeutique des composés de la présente invention comprennent les sels non toxiques conventionnels des composés de l'invention tels que ceux formés à partir d'acides organiques ou inorganiques. A titre d'exemple on peut citer les sels dérivés d'acides inorganiques comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, et ceux dérivés d'acides organiques comme les acides acétique, trifluoroacétique, propionique, succinique, fumarique, malique, tartarique, citrique, ascorbique, maléique, glutamique, benzoïque, salicylique, toluenesulfonique, méthanesulfonique, stéarique, lactique. Ces sels peuvent être synthétisés à partir des composés de l'invention contenant une partie basique et les acides correspondant selon les méthodes chimiques conventionnelles.
Les solvates acceptables pour l'usage thérapeutique des composés de la présente invention comprennent les solvates conventionnels tels que ceux formés lors de la dernière étape de préparation des composés de l'invention du fait de la présence de solvants. A titre d'exemple on peut citer les solvates dus à la présence d'eau ou d'é hanol.
Tous les stéréoisomères y compris tous les isomères optiques des composés de formule générale (I) font également partie de la présente invention ainsi que leur mélange sous forme racémique.
Parmi les composés de formule générale (I) faisant partie de la présente invention, une classe de composés particulièrement appréciée correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle R-, R2, R3 et R représentent chacun un hydrogène et Y un méthylène (CH2). Une autre classe particulièrement appréciée de composés faisant partie de la présente invention correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle Z représente un reste imidazolyle ou pyridyle.
Une troisième classe particulièrement appréciée de composés faisant partie de la présente invention correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle Z représente un reste imidazolyle et R un groupement benzyle substitué par un groupement nitrile, nitro ou methoxy en position 4. Une quatrième classe particulièrement appréciée de composés faisant partie de la présente invention correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'azote.
La présente invention vise également la classe de composés de formule générale (I) dans laquelle R5 représente un groupe thiophène-2-carbonyl, 5-chloro-thiophène-2- carbonyl ou CSNR7R8.
La présente invention concerne également la préparation des composés de formule générale (I) par les procédés généraux décrits dans les schémas synthétiques suivants complétés, le cas échéant, de toutes les manipulations standards décrites dans la littérature ou bien connues de l'homme de métier ou bien encore exemplifiées dans la partie expérimentale.
Figure imgf000009_0001
W-!--, ion
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
Schéma 1
Le schéma 1 illustre le premier procédé général utilisable pour la préparation des composés de formule générale (I). Dans les formules générales ci-dessus Z, Y, X, Ri,
R2, R3, R4, W et R5 sont définis comme dans la description précédente de la formule générale (I). R' correspond soit à R-j (défini précédemment) soit à un précurseur de R4 soit à un groupe protecteur de Z ou encore à une résine dans le cas d'une synthèse sur support solide. Ce groupement R' pourra être retiré ou transformé en fin de synthèse pour permettre l'introduction de R-.. Pi représente un groupement protecteur. L_ représente soit un groupe partant tel que par exemple Cl, Br, I, OSO2CH3, OSθ2CF3 ou O-Tosyle. Dans ce cas, la réaction avec l'aminé de formule générale (III) sera réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple Et3N, iP^NEt, NaH, CS2CO3, K2CO3 dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le DMSO à une température comprise entre - 20° et 100°C. Dans le cas où Y représente CH2CO, CH=CHCO ou CH2CH2CO, L5 peut représenter également un hydroxyle. Dans ce cas, la réaction avec l'aminé de formule générale (El) revient à la formation d'une amide par condensation entre cette aminé et un dérivé d'acide carboxylique. Cette réaction peut être réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à condenser un acide carboxylique de formule générale (II) avec une a iné de formule générale (ITi) en présence de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide (EDC), de 3-hydroxy- l,2,3-benzotriazin-4(3H)-one, d'une aminé tertiaire telle que la diisopropylethylamine, dans un solvant aprotique polaire tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre - 15°C et 40°C. Dans le cas particulier des intermédiaires de formule (IV) dans laquelle Y représente (CH2).. une méthode de préparation consiste à réaliser une amination réductrice à l'aide d'un aldéhyde de formule R'4-Z-(CH2)n-rCHO dans laquelle R'4 et Z sont définis comme précédemment, d'une aminé de formule générale (lïï) et d'un agent réducteur tel que NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 dans un solvant polaire tel que le 1 ,2-dichloroéthane, le THF, le DMF, le MeOH, à un pH pouvant être contrôlé par l'addition d'un acide, comme l'acide acétique, à une température comprise entre - 20°C et 100°C.
L'intermédiaire de formule générale (IV) est transformé en intermédiaire de formule générale (V) par réaction avec W-L2 dans lequel L2 peut représenter un groupe partant tel que par exemple Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO CF3 ou O-Tosyle. Dans ce cas, la réaction avec l'aminé de formule générale (IV) sera réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple Et3N, iP^NEt, NaH, Cs2CO3, K2CO3 dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le DMSO à une température comprise entre - 20° et 100°C. L'entité W-L2 peut également représenter un isocyanate ou un isothiocyanate. Dans ce cas, la réaction avec l'aminé de formule générale (TV) sera réalisée dans un solvant apolaire tel que le toluène ou le benzène à une température comprise entre 40° et 100°C. Dans le cas particulier des intermédiaires de formule (V) dans laquelle W représente (CH2)ι.R , une méthode de préparation consiste à réaliser une amination réductrice à l'aide d'un aldéhyde de formule R -(CH2)τ,-.-CHO dans laquelle R7 est défini comme précédemment, d'une aminé de formule générale (IV) et d'un agent réducteur tel que NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 dans un solvant polaire tel que le 1 ,2-dichloroéthane, le THF, le DMF, le MeOH, à un pH pouvant être contrôlé par l'addition d'un acide, comme l'acide acétique, à une température comprise entre - 20°C et 100°C. Après déprotection de l'intermédiaire (V) par des méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art ("Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups", PJ. Kocienski, Thie e Verlag, 1994) l'intermédiaire obtenu peut réagir avec R5-L3. L3 peut représenter un groupe partant tel que par exemple Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 ou O-Tosyle. Dans ce cas, la réaction avec l'aminé secondaire intermédiaire sera réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple Et3N, iPr2NEt, NaH, Cs2CO3, K2CO3 dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le DMSO à une température comprise entre - 20° et 100°C. Dans le cas ou R5 représente un aromatique tel qu'un phényle, L3 peut représenter un fluor. Dans ce cas, la réaction avec l'aminé secondaire peut se faire en présence d'une base inorganique telle que par exemple CS2CO3 ou K2CO dans un solvant anhydre polaire tel que le DMF, le DMSO à une température comprise entre 60° et 100°C. L3 peut également représenter un hydroxyle. Dans ce cas, la réaction avec l'aminé secondaire revient à la formation d'une amide par condensation entre cette a iné et un dérivé d'acide carboxylique. Cette réaction peut être réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à condenser l'acide carboxylique de formule générale R5-L3 avec une aminé de formule générale (V) en présence de diisopropyl-carbodiimide (DIC), de 3-hydroxy-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-one, dans un solvant aprotique polaire tel que le DMF, à une température comprise entre - 15°C et 40°C. Ou encore, à titre d'exemple, en utilisant le benzotriazol-1-yloxy- tris(dimethylamino) phosphonium hexafiuorophosphate (BOP) en présence de 1- hydroxybenzotriazole, d'une aminé tertiaire telle que la diisopropylethylamine, dans un solvant polaire (DMF ou DMSO) à une température comprise entre - 10° et 35°C. L'entité R5-L3 peut également représenter un isocyanate ou un isothiocyanate. Dans ce cas, la réaction avec Famine secondaire sera réalisée dans un solvant apolaire tel que le toluène ou le benzène à une température comprise entre 40° et 100°C. L'entité R5-L3 peut également représenter un anhydride. Dans ce cas, la réaction avec l'aminé secondaire sera réalisée en présence d'une aminé tertiaire telle que la triéthylamine, dans un solvant polaire (DMF ou DMSO) à une température comprise entre 25° et 100°C. La transformation de R'4 de l'intermédiaire (VI) en R4 des composés de formule générale (I) sera dépendante de la nature de R' . Dans le cas ou R' représente un groupe protecteur, les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art seront employées ("Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994). Dans le cas ou R'4 représente un support solide, tel que par exemple une résine trityle, un clivage de ce support solide pourra être réaliser afin de récupérer le produit final. Une méthode de clivage particulièrement appréciée consiste à traiter l'intermédiaire (VI) par l'acide trifluoroacétique (TFA) dans un solvant polaire tel que le dichlorométhane en présence de triéthylsilane à une température comprise entre 0° et 40°C. Le schéma 2 illustre le second procédé général utilisable pour la préparation des composés de formule générale (I). Dans les formules générales ci-dessous Z, Y, X, R], R2, R3, R-., W, R5, L- et L3 sont définis comme dans la description précédente. La réaction entre l'intermédiaire de formule générale (VII) et R5-L3 peut se réaliser selon les mêmes procédures que celles décrites dans le premier procédé ci-dessus. La réduction de la fonction nitro en aminé peut être réalisée par des méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à hydrogéner le composé en présence d'un catalyseur métallique supporté tel que le palladium sur charbon dans un solvant polaire tel que le méfhanol ou l'acétate d'éthyle à une température comprise entre 20° et 35°C. La transformation de l'intermédiaire de formule (VIII) en intermédiaire de formule (VI) puis en composé de formule générale (I) peut se réaliser selon les procédures décrites dans le premier procédé ci-dessus.
Figure imgf000013_0001
Schéma 2
Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention toutes les méthodes de préparation d'un composé de formule générale (I) à partir d'un autre dérivé de formule générale (I) dans laquelle au moins un des substituants est différent. C'est ainsi que, à titre d'exemple, un composé de formule générale (I) dans laquelle Z représente un imidazole et R représente H peut être transformé en un composé de formule générale (I) dans laquelle Z représente un imidazole et R représente un benzyle, par protection sélective de l'imidazole par réaction avec le chlorure de trityle suivi d'une réaction avec un halogenure benzylique selon une méthode bien connue de l'homme de l'art.
On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation (introduction et déprotection) des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective Groups in Organic Synthesis", TW. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs appropriés seront donc introduits et enlevés lors de l'étape la plus appropriée pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment. Lorsque l'on désire isoler un composé de formule générale (I) contenant au moins une fonction basique à l'état de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) [dans laquelle existe au moins une fonction basique], par un acide approprié, de préférence en quantité équivalente. Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de diastéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative.
Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantionsélective ou par résolution.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Exemple 1 (4-{4-[(3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-piperazin-l-yl)-thiophen-2-yl- methanone
Figure imgf000014_0001
Exemple 1A - [4-(4-nitro-phenyl)-piperazin-l-yl]-thiophen-2-yl-methanone L'acide 2-thiophène carboxylique (6.15 g ; 48.0 mmol) en solution dans le dichlorométhane (200 ml) en présence de 3-hydroxy-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (HOOBT) (8.6 g ; 52.8 ml) est additionné à une solution de l-(4-nitro-phényl)- pipérazine (10 g ; 48 mmol) dans le dichlorométhane (120 ml) en présence de diisopropyléthylamine (DIEA) (8.6 ml ; 48 mmol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 4 heures puis lavé par de la soude 2N et de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium (Na2SO4), filtrée puis évaporée à sec pour conduire à un solide jaune (16 g), utilisé sans autre purification pour l'étape suivante. RMN !H, DMSO-d6 (ppm) : 3.61 t, 4H ; 3.82 s, 4H ; 7.00 dd, 2H ; 7.16 dd, 1H ; 7.50 dd, 1H ; 7.80 dd, 1H ; 8.09 d, 2H
Exemple 1B - [4-(4-amino-phenyl)-piperazin-l-yl]-thiophen-2-yl-methanone Le composé 1A (11.5 g ; 36.2 mmol) en solution dans le THF (230 ml) en présence d'une quantité catalytique de palladium sur charbon (à 5%) (505 mg ; 0.47 mmol) est hydrogéné sous pression atmosphérique d'hydrogène à l'aide d'un ballon de baudruche. Après 12 heures d'agitation à température ambiante, le milieu est filtré sur célite et celle-ci est lavée au THF. Le filtrat est évaporé à sec pour conduire à un sirop beige (10.1 g) utilisé sans autre purification pour l'étape suivante.
RMN Η, DMSO-d6 (ppm) : 2.94 t, 4H ; 3.75 t, 4H ; 4.64 s, 2H ; 6.50 d, 2H ; 6.72 d, 2H ; 7.13 dd, 1H ; 7.44 dd, 1H ; 7.77 dd, 1H
Exemple I C - Résine l-trityl-ÎH-imidazole-4-carboxaldehyde
De la résine trityl chloride (2.1 mmol/g) (30 g ; 63 mmol) est gonflée avec du CH2CI2 (2 x 80 ml) puis une solution de 4(5)-imidazolecarboxaldéhyde (18.2 g ; 189 mmol) dans le DMF (134 ml) est additionnée puis de la DIEA (134 ml). Le mélange est agité pendant 36 heures à température ambiante puis la résine est filtrée et lavée successivement par du DMF (2 x), CH2C12 (2 x), H2O (2 x), MeOH (lx), CH2C12 (2 x), MeOH (2 x).
Un échantillon de cette résine (80 mg) est clivé par traitement avec une solution de TFA/CH2CI2 1/4 (2 ml) pendant 10 minutes. Après évaporation des solvants le produit obtenu est contrôlé par HPLC (Cl 8, λ 230 nM, 100 % H2O à 100 % CH3CN (+ 0.1 % TFA) en 25 mn) et présente une pureté de 99 %.
Exemple 1D - Résine thiophene-2-yl-(4-{4-[(l -trityl- 1 H-imidazol-4-ylmethyl)- amino]-phenyl}-piperazin-l-yl)-methanone
La résine 1C (75 mg ; 0.14 mmol) dans le dichlorométhane (1.5 ml) est traitée par le composé 1B (68 mg ; 0.21 mmol) en présence d'acide acétique (29 μl ; 0.56 mmol) et de NaBH(OAc)3 (119 mg ; 0.56 mmol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 12 heures puis la résine est filtrée et lavée par MeOH (2 x), H2O (2 x), MeOH (1 x), DCM (2 x), MeOH (1 x), DCM (1 x).
Exemple 1 - (4- {4-[(3H-imidazol-4-ylméthyl)-amino] -phenyl } -piperazin- 1 -yl)- thiophen-2-yl-methanone La résine 1D est clivée par traitement avec une solution de TFA/CH2Cl2/Et3SiH
50/50/1 (3 ml) pendant 2 heures. La résine est filtrée et lavée avec CH2C12 (2 x) et le filtrat est évaporé à sec pour donner un sirop incolore (120 mg).
HPLC (Cl 8, λ 220 nM, 100 % H2O à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 25 mn) : pureté 94 %
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 3.20 s, 4H ; 3.85 s, 4H ; 4.31 s, 2H ; 6.66 à, 2H ; 6.99 d, 2H ; 7.15 t, 1H ; 7.48 d, 1H ; 7.54 s, 1H ; 7.79 d, 1H ; 9.00 s, 1H ; 14, 2 large s, 2H.
Spectre de masse (ESI) : m/z 368 (MH+)
Exemple 2 N-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-N-{4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}- benzenesulfonamide
Figure imgf000016_0001
Méthode A :
La résine ÎD (150 mg ; 0.266 mmol) est traitée par le chlorure de phényle sulfonyle (272 μl ; 2.12 mmol) dans un mélange pyridine / CH2C12 1/1 (6 ml). Le mélange est agité 6 heures à température ambiante puis la résine est filtrée et lavée par du DMF (3 x), MeOH (1 x), CH2C12 (2 x), MeOH (1 x), H2O (2 x), MeOH (2 x). La résine obtenue est ensuite clivée par traitement avec un mélange TFA/CH2Cl2/Et3SiH 50/50/10 (3 ml) pendant 2.5 heures. La résine est filtrée et lavée par CH2CI2 (2 x) puis le filtrat est évaporé à sec pour conduire au produit désiré (148 mg) sous forme de sirop beige.
Méthode B : Exemple 2A
4-(4-nitro-phenyl)-piperazine-l-N-9H-fluoren-9-ylmethyloxycarbonyle La l-(4-nitrophényl)pipérazine (1 g ; 4.82 mmol) dans une solution aqueuse de
Na2CO3 à 9 % (10 ml) est traitée à 0°C par une solution de N-(9- fluorenylméthoxycarbonyloxy)succinimide (1.79 g ; 5.30 mmol) dans le DMF (12 ml). Après 20 minutes d'agitation le mélange est repris avec du CH2CI2 et la phase organique est lavée à l'eau (2 x) puis séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié sur colonne de silice éluée par le mélange Ether de Pétrole(EDP)/acétate d'éthyle (AcOEt) 3/1. Le produit pur est obtenu sous la forme d'une poudre jaune (2.04 g ; 98 %).
RMN Η, CDCI3 (ppm) : 3.35 large s, 4H ; 3.60 large d, 4H ; 4.26 t, 1H ; 4.53 d, 2H ; 6.80 d, 2H ; 7.32 t, 2H ; 7.41 t, 2H ; 7.57 d, 2H ; 7.77 d, 2H ; 8.12 d, 2H ;
Analyse élémentaire (C25H23N3O-.) % calculés : C 69.92 ; H 5.40 ; N 9.78
% trouvés : C 69.58 ; H 5.30 ; N 9.73
Exemple 2B
4-(4-amino-phenyl)-piperazine-l-N-9H-fluoren-9- ylmethloxycarbonyle Le composé 2A (2.04 g ; 4.75 mmol) en solution dans un mélange MeOH/THF 4/1 (80 ml) en présence d'une quantité catalytique de palladium sur charbon (à 5%) (25 mg ; 0.03 mmol) est hydrogéné sous pression atmosphérique d'hydrogène à l'aide d'un ballon de baudruche. Après 12 heures d'agitation à température ambiante, le milieu est filtré sur célite et celle-ci est lavée au THF. Le filtrat est évaporé à sec pour conduire à un sirop beige (1.89 g ; 100 %) utilisé sans purification pour l'étape suivante.
RMN CDC13 (ppm) : 2.96 large s, 4H ; 3.61 large s, 4H; 4.26 t, IH ; 4.46 d, 2H ; 6.65 d, 2H ; 6.80 d, 2H ; 7.301, 2H ; 7.38 t, 2H ; 7.58 d, 2H ; 7.76 d, 2H
Exemple 2C
Résine 4-{4-[(l-trityl-lH-imidazol-4-ylméthyI)-amino]-phenyl}-piperazine-l-N-
9H-fluoren-9-ylmethyloxycarbonyle
Le composé 2C est préparé à partir de la résine 1C (600 mg ; 1.87 mmol/g ; 1.12 mmol) et du composé 2B (1.34 g ; 3.36 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'exemple 1D. La résine obtenue (974 mg) est contrôlée par analyse
HPLC d'un échantillon après clivage (TFA/CH2CI2 1/4) et présente une pureté de
96 %.
Exemple 2D - Résine 4-{4-[benzenesulfonyl-(l-trityl-lH-imidazol-4-ylméthyl)- amino]-phenyl}-piperazine-l-N-9H-fluoren-9-ylmethyloxycarbonyle
La résine 2C (11.16 g ; 1.09 mmol/g ; 12.16 mmol) est gonflée avec du CH2CI2 (2 x 50 ml) puis elle est mise en suspension dans la pyridine (200 ml) et traitée par le chlorure de phényle sulfonyle (17.3 ml ; 97.3 mmol) à température ambiante pendant 6 heures. La résine est ensuite filtrée et lavée successivement par DMF (3 x); MeOH (1 x); CH2CI2 (1 x), MeOH (1 x), H2O (2 x) et MeOH (2 x). La résine obtenue est contrôlée par analyse HPLC d'un échantillon après clivage (TFA/CH2CI2 1/4) et présente une pureté de 94%. RMN Η, DMSO-d6 (ppm) du produit clivé : 3.04 large s, 4H ; 3.40 large s, 4H ; 4.28 t, IH ; 4.41 d, 2H ; 4.82 s, 2H ; 6.78 q, 4H ; 7.35 t, 2H ; 7.41 m, 3H ; 7.63 m, 5H ; 7.74 m, IH ; 7.89 d, 2H ; 8.97 s, IH Spectre de masse (ESI) : m/z 620 (MH+)
Exemple 2E - Résine N-(4-piperazin-l-yl-phenyl)-N-(l -trityl- lH-imidazol-4- ylmethyl)-benzenesulfonamide
La résine 2D (4.4 g, 0.95 mmol/g, 4.18 mmol) est déprotégée par traitement avec une solution pipéridine/DMF 1/4 (50 ml) pendant 2 heures. La résine est ensuite filtrée et lavée successivement par DMF (3 x), MeOH (2 x), CH2C12 (2 x), DMF (1 x), MeOH (2 x).
Exemple 2 - N-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-N-{4-[4-(thiophene-2-carbonyl)- piperazin- 1 -yl]-phenyl} -benzenesulfonamide
La résine 2E (75 mg ; 1.11 mmol/g ; 0.08 mmol) en suspension dans le CFLC - (3 ml) en présence de diisopropyléthylamine (D-EA) (64 μl ; 0.32 mmol) est traité à température ambiante par le chlorure de thiophène-2-carbonyle (34 μl ; 0.32 mmol). Après 4 heures d'agitation, la résine est filtrée puis lavée successivement par DMF (3 x), MeOH (1 x), CH2C12 (2 x), MeOH (1 x), H2O (2 x), MeOH (2 x). La résine est ensuite clivée par traitement avec un mélange TFA/CH2Cl2/Et3SiH 5/5/1 (3 ml) pendant 2.5 heures pour conduire après évaporation du filtrat au produit attendu.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 3.21 large s, 4H ; 3.74 large s, 4H ; 4.82 s, 2H ; 6.82 m, 4H ; 7.14 t, IH ; 7.41 s, IH ; 7.44 d, IH ; 7.62 m, 4H ; 7.74 m, 2H ; 8.97 s, IH Spectre de masse (ESI) : m/z 508 (MH+)
Exemple 3 N-(3H-imidazol-4-ylméthyl)-N-(4-piperazin-l-yl-phenyl)-benzenesulfonamide
Figure imgf000020_0001
La résine 2E (50 mg ; 1.11 mmol/g ; 0.06 mmol) est clivée par traitement avec un mélange TFA/CH2Cl2/E-3SiH 5/5/1 (3 ml) pendant 2.5 heures pour conduire au composé 3 (37 mg ; 91 %).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 3.19, large s, 4H ; 3.31 m, 4H ; 4.83 s, 2H ; 6.85 m, 4H ; 7.40 s, IH ; 7.65 m, 4H ; 7.74 m, IH ; 8.88 large s, IH ; 8.94 s, IH Spectre de masse (ESI) : m/z 398 (MH+)
Exemples 4 à 11 Les composés 4 à 11 ont été synthétisés dans les mêmes conditions que celles décrites pour la préparation de l'exemple 2 à partir de la résine 2E (Méthode B).
Figure imgf000020_0002
Spectre
Exemple R Nom des composés de masse (M1H)+ p N- {4-[4-(3-Chloro-thiophene-2- 543
X; Cl carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-
(3H-imidazol-4-ylmethyl)- benzenesulfonamide
N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N- {4- 556
[4-(2,3 ,4-trifluoro-benzoyl)- piperazin- 1 -yl]-phenyl} - be zenesulfonamide
N- {4-[4-(Biphenyl-4-carbonyl)- 578 piperazin- 1 -yl]-phenyl} -N-(3H- imidazol-4-ylmethyl)- benzenesulfonami de
N-{4-[4-(2,6-Dimethoxy-benzoyl)- 527 piperazin- 1 -yl] -phenyl} -N-(3H- imidazol-4-ylmethyl)- benzenesulfonamide
N- {4-[4-(Benzo[ 1 ,3]dioxole-5- 546 carbonyl)-piperazin- 1 -yl]-phenyl} -N-
(3H-imidazol-4-ylmethyl)- benzenesulfonamide
N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N- {4- 544
[4-(4-propyl-benzoyl)-piperazin-l- yl]-phenyl} -benzenesulfonamide
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0002
Exemples 12 à 25 Les composés 12 à 25 ont été synthétisés selon la procédure générale suivante : La résine 2E (75 mg ; 1.11 mmol/g ; 0.08 mmol) en suspension dans le DMF (3 ml) en présence d'acide carboxylique (0.32 mmol) est traitée par le benzotriaole-l-yl- oxy-tris-(diméthylamino)-phosphoniumhexafluorophosphate (BOP) (177 mg ; 0.4 mmol), le N-hydroxybenzotriazole (HOBt) (54 mg ; 0.4 mmol) et la DIEA (69 μl ; 0.4 mmol) à température ambiante pendant 7 heures. La résine est filtrée puis lavée successivement avec DMF (3 x), MeOH (1 x), CH2C12 (2 x), MeOH (1 x), H2O (2 x), MeOH (2 x). La résine est ensuite clivée par traitement avec un mélange TFA/CH2Cl2/Et3SiH 5/5/1 (3 ml) pendant 2.5 heures pour conduire après évaporation du filtrat au produit attendu.
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0002
Exemples 26 à 39 Les composés 26 à 39 ont été synthétisés selon la procédure générale suivante : La résine 2E (75 mg ; 1.11 mmol/g, 0.08 mmol) en suspension dans le toluène (4 ml) est traitée par un isocyanate (0.32 mmol) à 50°C pendant 4 heures. La résine est filtrée puis lavée successivement avec DMF (3 x), MeOH (1 x), CH2C12 (2 x), MeOH (1 x), H2O (2 x), MeOH (2 x). La résine est ensuite clivée par traitement avec un mélange TFA/ŒLCyEtjSiH 5/5/1 (3 ml) pendant 2.5 heures pour conduire après évaporation du filtrat au produit attendu.
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Exemples 40 à 47
Les composés 40 à 47 ont été synthétisés selon la procédure générale suivante :
La résine 2E (75 mg ; 0.8 mmol/g ; 0.06 mmol) en suspension dans le toluène
(4 ml) est traitée par un isothiocyanate (0.24 mmol) à 50°C pendant 4 heures. La résine est filtrée puis lavée successivement avec DMF (3 x), MeOH (1 x), CH2CI2 (2 x),
MeOH (1 x), H2O (2 x), MeOH (2 x). La résine est ensuite clivée par traitement avec un mélange TFA/CH2Cl2/Et3SiH 5/5/1 (3 ml) pendant 2.5 heures pour conduire après évaporation du filtrat au produit attendu.
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0002
Exemples 48 à 56 Les composés 48 à 56 ont été synthétisés selon la procédure générale suivante : La résine 1D (50 mg ; 1.77 mmol/g ; 0.084 mmol) en suspension dans la pyridine (3 ml) est traitée à température ambiante par un chlorure d'acide (0.336 mmol) pendant 7 heures. La résine est filtrée puis lavée successivement avec DMF (3 x), MeOH (1 x), CH2C12 (2 x), MeOH (1 x), H2O (2 x), MeOH (2 x). La résine est ensuite clivée par traitement avec un mélange TFA/CH2Cl2/Et3SiH 5/5/1 (3 ml) pendant 2.5 heures pour conduire après évaporation du filtrat au produit attendu.
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0002
Exemple 57 (4-{4-{(3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-piperazin-l-yl)-(5-chloro-thiophen-
2-yl)-methanone.
Figure imgf000031_0001
Exemple 57A - [4-(4-amino-phenyl)-piperazin-l-yl]-(5-chloro-thiophen-2-yl)- methanone.
Le composé 57A est préparé à partie de l'acide 5-chloro-2-thiophène carboxylique (7.8 g ; 4.8 mmol) et de l-(4-nitro-phenyl)-pipérazine (10 g ; 4.8 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'exemple 1B.
RMN Η, DMSO-d6 (ppm) : 2.94 1, 4H ; 3.74 large s, 4H ; 4.64 s, 2H ; 6.49 d, 2H ; 6.71 d, 2H ; 7.19 d, IH ; 7.35 d, IH
Spectre de masse (ESI) : m/z 322 (MH+)
Exemple 57B Résine 5-chloro-thiophen-2yl-(4-{4-[(l-trityl-lH-imidazol-4- ylmethyl)-amino] -phenyl } -piperazin- 1 -yl)-methanone La résine 57B est préparée à partir du composé 57A (2.1 g ; 6.45 mmol) et de la résine IC (3g; 1.075 mmol/g ; 3.22 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'exemple 1D. Exemple 57 - Résine 5-chloro-thiophen-2yl-(4-{4-[(l-trityl-lH-imidazol-4- ylmethyl)-amino]-phenyl}- piperazin-l-yl)-methanone
La résine 57B (100 mg) est clivée selon les conditions utilisées pour la préparation de l'exemple 1 à partir de 1D pour donner un sirop incolore (46 mg).
HPLC (Cl 8, 220 nm, 100 % H2O à 100 % CH3CN (+ 0.1 % TFA) en 10 min) : pureté 99 % RMN !H, DMSO-d6 (ppm) : 3.16 large s, 4H ; 3.83 large s, 4H ; 4.31 s, 2H ; 6.65 d, 2H ; 6.99 m, 2H ; 7.18 d, IH ; 7.38 d, IH ; 7.54 s, IH ; 9.00 d, IH
Spectre de masse (ESI) : m/z 402 (MH+)
Exemples 58 à 77 Les composés 58 à 77 ont été synthétisés à partir de la résine 57B (100 mg, 0.62 mmol/g, 0.62 mmol) et de chlorure d'acide (58 à 73) ou de chlorure de sulfonyle (74 à 77) (0.24 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation des exemples 48 à 56.
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
4-Chloro-N- (4-[4-(5-chloro-
60 thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]- 540 et 542 phenyl } -N-(3H-imidazol-4-ylmethyl)- benz amide
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
61 carbonyl)-piρerazin- 1 -yl]-phenyl} -2- 524 et 526 fluoro-N-(3H-imidazol-4-ylmethyl)- benzamide
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
62 carbonyl)-piperazin-l -yl]-phenyl} -3- 524 et 526 fluoro-N-(3H-imidazol-4-ylmethyl)- benzamide
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
63 c arbonyl)-piperazin- 1 -yl] -phenyl } -4- 524 et 526 fluoro-N-(3H-imidazol-4-ylmethyl)- benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
64 carbonyl)-piperazin-l -yl]-phenyl} -N- 574 et 576
(3H-imidazol-4-ylmethyl)-2- trifluoromethyl-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
65 carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N- 574 et 576
(3H-imidazol-4-ylmethyl)-3- trifluoromethyl-benzamide
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
66 carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N- 574 et 576
(3H-imidazol-4-ylmethyl)-4- trifluoromethyl-benz amide
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
74 carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyî}-3- 567 et 569 cyano-N-(3H-imidazol-4-ylmethyI)- benzenesulfonamide
N- (4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
75 carbonyl)-piperazin-l -yl]-phenyl) -4- 567 et 569 cyano-N-(3H-imidazol-4-ylmethyl)- benzenesulfonamide
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
76 carbonyl)-piperazin- 1 -yl]-phenyl } -N- 587 et 589
(3H-imidazol-4-ylmethyl)-4-nitro-
Figure imgf000035_0001
benzenesulfonamide
I X .
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
77 carbonyl)-piperazin- 1 -yl]-phenyl} -2- 567 et 569 cyano-N-(3H-imidazol-4-ylmethyl)- benzenesulfonamide
Figure imgf000035_0002
Exemples 78 à 85 Les composés 78 à 85 ont été synthétisés à partir de la résine 57B (75 mg ; 1.22 mmol/g, 0.092 mmol) et d'isocyanates (0.37 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation des exemples 26 à 39.
Figure imgf000035_0003
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Les composés 86 à 90 ont été synthétisés à partir de la résine 57B (75 mg ; 1.22 mmol/g ; 0.092 mmol) et d'isothiocyanates (0.37 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation des exemples 40 à 47.
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0003
Figure imgf000038_0001
Exemples 91 à 100
Exemple 91 A : Résine 4-nitro-N-(4-piperazin-l-yl-phenyl)-N-(l -trityl- 1H- imidazol-4-ylmethyl)-benzamide
La résine 91 A est préparée à partir de la résine 2C (2.6 g ; 1.03 mmol/g ; 2.68 mmol) et du chlorure de 4-nitrobenzoyle (2 g ; 2.7 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de la résine 2E.
Exemples 91 à 100
Les composés 91 à 100 ont été synthétisés à partir de la résine 91 A (80 mg ; 1.1 mmol/g ; 0.096 mmol) et d'isothiocyanates (0.38 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation des exemples 40 à 47.
Figure imgf000039_0001
Exemple R Noms des composés Spectre de masse (M+H)+
N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-4-nitro-
91 N-[4-(4-propylthiocarbamoyl- 508 piperazin-l-yl)-phenyl] -benzamide
N-[4-(4-Cyclohexylthiocarbamoyl-
92 piperazin-l-yl)-phenyl]-N-(3H- 548 imidazol-4-ylmethyl)-4-nitro- benzamide
Figure imgf000039_0002
Xr N- {4-[4-(Cyclohexylmethyl-
93 thiocarbamoyl)-piperazin- 1 -yl]- 562
N- phenyl } -N-(3H-imidazol-4- ylmethyl)-4-nitro-benzamide
N-[4-(4-Benzylthiocarbamoyl-
94 piperazin-1 -yl)-phenyl]-N-(3H- 556 imidazoI-4-ylmethyl)-4-nitro- benz amide
Figure imgf000039_0003
Figure imgf000040_0001
Exemples 101 à 105 Exemple 101 A : Résine cyclohexane carboxylic acid (4-piρerazin-l-yl-phenyl)- (l-trityl-lH-imidazol-4-ylmethyl)-amide La résine 101 A est préparée à partir de la résine 2C (2.6 g ; 1.03 mmol/g ; 2.68 mmol) et de cyclohexane carboxylique acid chloride (1.44 ml ; 10.7 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de la résine 2E.
Exemples 101 à 105 Les composés 101 à 105 ont été synthétisés à partir de la résine 101A (80 mg ; 1.1 mmol/g ; 0.096 mmol) et d'isothiocyanates (0.38 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation des exemples 40 à 47.
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000042_0002
Exemple 106 4-[5-({4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenylamino}-methyl)-imidazol-l- ylmethylj-benzonitrile
Figure imgf000042_0001
Exemple 106A - 4-(5-formyl-imidazol-l-ylmethyl)-benzonitrile Le 1 -trityl- lH-imidazole-4-carboxaldéhyde (Daninos-Zeghal S. et al., Tetrahedron, 1997, 53(22), 7605-14) (25 g ; 74.0 mmol) en solution dans le dichlorométhane (125 ml) en présence d'iodure de sodium (16.6 g ; 11 1.0 mmol) est traité par le bromure de 4-cyano-benzyle (21.74 ml ; 111.0 mmol) à température ambiante. Le milieu est ensuite chauffé à reflux, sous azote, pendant 24 heures puis dilué au dichlorométhane et lavé par une solution saturée de NaHCO et à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange CT^CVAcétone 9/1 puis 1/1 pour conduire au produit pur sous la forme d'un solide jaune (4.8 g ; 27 %). RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 5.62 s, 2H ; 7.32 d, 2H ; 7.82 d, 2H ; 8.01 s, IH ; 8.31 s, IH ; 9.70 s, IH
Exemple 106 - 4-[5-({4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]- phenylamino) -methyl)-imidazol-l -ylmethylj-benzonitrile
Un mélange de composé 106A (50 mg ; 0.24 mmol) et du composé 1B (68 mg ; 0.237 mmol) dans le l,2-dichloroéthane (1.2 ml) en présence d'acide acétique (74 μl ; 1.42 mmol) est traité par le triacétoxyborohydrure de sodium (55 mg ; 0.26 mmol) à température ambiante. Après une nuit d'agitation le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle, lavé par une solution saturée de NaHCO3, à l'eau puis par une solution saturée de NaCl. La phase organique est séchée sur Na2SO , filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par mélange CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97.75/2/0.25 pour conduire au composé pur sous la forme d'un sirop beige (86 mg ; 75 %).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 2.95 t, 4H ; 3.75 t, 4H ; 3.99 d, 2H ; 5.36 s, 2H ; 5.471, IH ; 6.46 d, 2H ; 6.74 d, 2H ; 6.89 s, IH ; 7.13 dd, IH ; 7.24 d, 2H ; 7.43 dd, IH ; 7.72 d, IH ; 7.75 dd, IH ; 7.80 d, 2H
Spectre de masse (ESI) : m/z 483 (MH+)
Exemple 107 4-[5-( {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l -yl]-phenylamino) -methyl)- imidazol- 1 -ylmethyl]-benzonitrile
Figure imgf000044_0001
Le composé 107 est préparé à partir du composé 106A (2 g ; 9.47 mmol) et du composé 57A (3.05 g ; 9.47 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'exemple 106. Le produit est obtenu sous la forme d'un sirop beige (4.38 g ; 89 %).
RMN !H, DMSO-d6 (ppm) : 2.95 t, 4H ; 3.74 large s, 4H ; 3.99 d, 25H ; 5.36 s, 2H ; 5.47 t, IH ; 6.46 d, 2H ; 6.73 d, 2H ; 6.88 s, IH ; 7.18 d, IH ; 7.24 d, 2H ; 7.34 d, IH ; 7.72 d, IH ;; 7.80 d, 2H
Spectre de masse (ESI) : m/z 517 (MH+)
Exemples 108 à 124 Les composés 108 à 124 ont été synthétisés selon la procédure générale suivante: Le composé 107 (50 mg ; 0.097 mmol) en solution dans le dichlorométhane (1.5 ml) en présence de résine Polystyrène-diisopropyléthylamine (PS-DJEA) (80 mg ; 3.67 mmol/g ; 0.291 mmol) est traité à température ambiante par un chlorure d'acide (0.126 mmol) pendant lb.20. Le milieu est ensuite traité par addition de résine PS-trisamine (106 mg ; 3.66 mmol/g ; 0.39 mmol) et agité à température ambiante pendant 5 heures. Le milieu est filtré et les résines sont rincées par du dichlorométhane et du méthanol. Le filtrat est évaporé à sec pour conduire au produit désiré.
Figure imgf000045_0001
Exemple R Nom des composés Spectre de masse (M+H)+
N- (4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
108 carbonyl)-piperazin- 1 -yl]-phenyl) -N- 621 et 623
[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- ylmethyl]-benz amide
Thiophene-2-carboxylic acid {4-[4-(5-
109 chloro-thioρhene-2-carbonyl)- 627 et 629 piperazin- 1 -yl]-phenyl} -[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]- amide
2-Chloro-N-{4-[4-(5-chloro-thiophene-
110 2-carbonyl)-piperazin- 1 -yl]-phenyl} -N- 655 et 657
[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- yl ethyl] -benzamide
Figure imgf000045_0002
Cl 3-Chloro-N-{4-[4-(5-chloro-thiophene-
111 2-carbonyl)-piperazin-l -yl] -phenyl } -N- 655 et 657
[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
O. ylmethylj-benzamide
X,
4-Chloro-N-{4-[4-(5-chloro-thiophene-
112 2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-pheny]}-N- 655 et 657
[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- ylmethyl] -benzami de
Figure imgf000045_0003
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
113 carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N- 639 et 641
[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- ylmethyl]-2-fluoro-benzamide
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
114 carbonyl)-piperazin- 1 -yl]-phenyl) -N- 639 et 641
[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- ylmethyl]-3-fluoro-benzamide
N- {4-[4-(5-Chloro-thioρhene-2-
115 carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N- 639 et 641
[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- ylmethyl]-4-fluoro-benzamide
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
116 carbonyl)-piperazin-l -yl]-phenyl} -N- 689 et 691
[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- ylmethyl]-2-trifluoromethyl-benzamide
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
117 carbonyl)-piperazin-l -yl]-phenyl) -N- 651 et 653 [3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- ylmethylj-2-methoxy-benzamide
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
118 carbonyl)-piperazin- 1 -yl] -ph enyl } -N- 651 et 653 [3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- ylmethyl]-3-methoxy-benzamide
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
119 carbonyl)-piperazin- 1 -yl] -phenyl } -N- 651 et 653 [3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-
Figure imgf000046_0001
ylmethyl]-4-methoxy-benzamide N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
120 carbonyl)-piperazin- 1 -yl] -phenyl) -N- 666 et 668
[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- ylmethyl]-2-nitro-benzamide
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
121 carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N- 666 et 668
[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- ylmethyl]-3-nitro-benz amide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
122 carbonyl)-piperazin- 1 -yl]-phenyl } -N- 666 et 668
[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- ylmethyl]-4-nitro-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
123 carbonyl)-piperazin-l -yl]-phenyl) -4- 646 et 648 cyano-N-[3-(4-cyano-benzyl)-3H- imidazol-4-ylmethyl]-benzamide
Cyclohexanecarboxylic acid {4-[4-(5-
124 chl oro-thi ophene-2 -carbonyl)- 627 et 629 piperazin-l-yl]-phenyl}-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]- amide
Figure imgf000047_0001
Exemples 125 à 128
Les composés 125 à 128 ont été synthétisés selon la procédure générale suivante :
Le composé 107 (50 mg ; 0.097 mmol) en solution dans le dichlorométhane (1.5 ml) en présence de résine PS-DIEA (80 mg ; 3.67 mmol/g ; 0.291 mmol) est traité à température ambiante par un chlorure de sulfonyle (0.126 mmol) pendant lh20. Le milieu est ensuite traité par addition de résine PS-trisamine (106 mg ; 3.66 mmol/g ; 0.39 mmol) et agité à température ambiante pendant 5 heures. Le milieu est filtré et les résines sont rincées par du dichlorométhane et du méthanol. Le filtrat est évaporé à sec pour conduire au produit désiré.
Figure imgf000048_0001
Exemple R Nom des composés Spectre de masse (M+H)+
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
125 carbonyl)-piρerazin-l-yl]-phenyl}-N- 657 et 659
[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4- ylmethyl]-benzenesulfonamide
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
126 carbonyl)-piperazin-l -yl]-phenyl} -2- 682 et 684 cyano-N-[3-(4-cyano-benzyl)-3H- imidazol-4-ylmethyl]- benzenesulfonamide
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
127 carbonyl)-piperazin-l -yl]-phenyl) -3- 682 et 684 cyano-N-[3-(4-cyano-benzyl)-3H- imidazol-4-ylmethyl]- benzenesulfonamide
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
128 carbonyl)-piperazin-l -yl]-phenyl) -4- 682 et 684 cyano-N-[3-(4-cyano-benzyl)-3H- imidazol-4-ylmethyl]-
Figure imgf000048_0002
benzenesulfonamide Exemple 129
3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazole-4-carboxylic acid {4-[4-(5-chloro-thiophene-2- carbonyl)-piperazin-l -yl]-phenyl} -amide
Figure imgf000049_0001
Exemple 129 A - 1 -Trityl- lH-imidazole-4-carboxylic acid {4-[4-(5-chloro- thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-amide
Un mélange d'acide 1 -trityl- lH-imidazole-4-carboxyli que (Hunt, J.J. et al. J. Med. Chem., 1996, 39/2, 353-358) (373 mg ; 1.05 mmol) et du composé 57A (308 mg ; 0.956 mmol) en solution dans le dichlorométhane (4 ml) en présence de DIEA (0.25 ml ; 1.43 mmol) est traité par le HOOBt (171 mg ; 1.05 mmol) et l'EDC (202 mg ; 1.05 mmol) à température ambiante pendant 4 heures. Le milieu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange CH2Cl2/MeOH/NH OH 97.75/2/0.25 pour conduire au composé pur (444 mg ; 70 %).
Spectre de masse (ESI) : m/z 658 (MH+)
Exemple 129 - 3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazole-4-carboxylic acid {4-[4-(5- chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l -yl]-phenyl} -amide
Le composé 129A (222 mg ; 0.337 mmol) en solution dans l'acétate d'éthyle
(2.9 ml) est traité par le bromure de 4-cyano-benzyle (69 mg ; 0.353 mmol). Le mélange est agité 16 heures à reflux, de l'iodure de potassium (56 mg ; 0.337 mmol) est additionné et de nouveau du bromure de 4-cyano-benzyle (69 mg ; 0.353 mmol) puis le mélange est agité 12 heures de plus à reflux. Le milieu est repris dans du méthanol (2 mï) puis agité 1 h 30 à reflux. Le mélange est évaporé à sec et le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97.75/2/0.25 pour conduire au produit pur (18 mg ; 11 %).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 3.15 t, 4H ; 3.77 large s, 4H ; 5.67 s, 2H ; 6.92 d, 2H ; 7.18 d, IH ; 7.30 d, 2H ; 7.37 d, IH ; 7.47 d, 2H ; 7.79 d, 2H ; 7.84 s, IH ; 8.07 s, IH ; 9.95 s, m
Spectre de masse (ESI) : m/z 531 et 533 (MH+)
Exemple 130
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-3-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-yl]-propionamide
Figure imgf000050_0001
Le composé 130 est préparé à partir de l'acide 3 -(1 -trityl- lH-imidazole-4-yl)- propionique (402 mg ; 1.05 mmol) et du composé 57A (308 mg ; 0.956mmol) selon les conditions décrites pour la préparation de l'exemple 129. Le produit est isolé pur sous la forme d'un solide beige (18 mg ; 10 %).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 2.53 t, 2H ; 2.64 1, 2H ; 3.13 t, 4H ; 3.77 large s, 45H ; 5.33 s, 2H ; 6.74 s,lH ; 6.89 d, 2H ; 7.18 d, IH ; 7.24 d, 2H ; 7.38 d, IH ; 7.42 d, 2H ; 7.74 s, IH ; 7.84 d, 2H ; 9.77 s, IH
Spectre de masse (ESI) : m/z 559 (MH+) Exemple 131 N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-3-(3H-imidazol-4- yl)-acrylamide
Figure imgf000051_0001
Lors de la réaction de formation du composé 130, il se forme un produit secondaire correspondant à la structure du composé 131 qui est isolé lors de la purification (30 mg ; 16 %) sous la forme d'un sirop beige.
RMN 'H, DMSO-d6 (ppm) : 2.56 t, 2H ; 2.76 t, 2H ; 3.13 t, 4H ; 3.77 large s, 4H ; 6.81 s, IH ; 6.90 d, 2H ; 7.17 d, 2H ; 7.37 d, 2H ; 7.46 d, 2H . 7.51 s, IH ; 9.77 s, IH
Spectre de masse (ESI) : m/z 444 (MH+)
Exemple 132 N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l -yl]-phenyl) -3-(3H-imidazol-4- yl)-acryl amide
Figure imgf000051_0002
Le composé 132 est obtenu dans les mêmes conditions que le composé 131, sauf que dans ce cas précis il constitue le seul composé formé lors de la réaction. Il est formé à partir de l'acide 3-(l-trityl-lH-imidazol-4-yl)-acrylique (400 mg ; 1.05 mmol) et du composé 57A (308 mg ; 0.956 mmol) pour conduire au produit pur sous la forme d'un solide jaune (70 mg, 33 %).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 3.15 t, 4H ; 3.78 large s, 3H ; 6.70 d, IH ; 6.92 d, 2H ; 7.17 d, IH ; 7.37 d, IH ; 7.39 d, IH ; 7.43 s, lh . 7.57 d, 2H ; 7.74 s, IH ; 9.92 s, IH ; 12.36 large s, IH
Spectre de masse (ESI) : m/z 442 (MH+)
Exemple 133 2-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-yI]-N-{4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l- yl]-phenyl}-acetamide
Figure imgf000052_0001
Le composé 133 est préparé à partir de l'acide [3-(4-cyano-benzyl)-3H- imidazol-4-yl]-acetique (70 mg ; 0.290 mmol) et du composé IB (110 mg ; 0.319 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation de l'exemple 129A.
Spectre de masse (ESI) : m/z 511 (MH+) Exemple 134 (5-Chloro-thiophen-2-yl)-{4-[4-(cyclohexylmethyl-ρyridin-3-ylmethyl-amino)-phenyl]- piperazin- 1 -yl) -methanone
Figure imgf000053_0001
Exemple 134A - (5-chloro-thiophen-2-yl)-(4-{4-[(pyridin-3-ylmethyl)-amino]- phenyl}-piperazin-l-yl]-methanone
Le composé 134A est préparé à partir de la 3-pyridinecarboxaldéhyde (88 μl ; 0.934 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation de l'exemple 106. Le produit est isolé pur sous la forme d'un sirop jeune (366 mg ; 95 %).
RMN Η, DMSO-d6 (ppm) : 2.94 1, 4H ; 3.74 large s, 4H ; 4.24 d, 2H ; 5.90 1, IH ; 6.53 d, 2H ; 6.75 d, 2H ; 7.16 d, IH ; 7.33 m, 2H ; 7.73 d, IH ; 8.41 dd, IH ; 8.55 d, IH
Spectre de masse (ESI) : m/z 4/3 (MH +\ )
Exemple 135 {4-[4-(Benzyl-pyridin-3-ylmethyl-amino)-phenyl]-piperazin- 1 -yl) -(5-chloro-thiophen-
2-yl)-methanone
Figure imgf000054_0001
Le composé 134A (45 mg ; 0.109 mmol) en solution dans le DMSO (0.5 ml) est traité, à température ambiante, par le bromure de benzyle (14 μl ; 0.120 mmol) puis, après 15 min, par le 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) (25 μl ; 0.163 mmol). Le mélange est agité une nuit à température ambiante puis il est dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis avec une solution saturée de NaCl. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne éluée par un mélange CH2Cl2/Acétone 5/1 + 0.2 % Et3N. Le produit pur est isolé sous la forme d'un sirop jaune (28 mg ; 51 %).
Spectre de masse (ESI) : m/z 503 (MH+) Exemples 136 à 140
Les composés 136 à 140 ont été synthétisés à partir du composé 134A (45 mg ; 0.105 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation des exemples 108 à 124 et 125 à 128.
Figure imgf000055_0001
Exemple R Nom des composés Spectre de masse (M+H)+
N- {4-[4-(5-Chloro-thioρhene-2-
136 carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-4- 578 et 580 cyano-N-pyri din-3 -ylmethyl- benzenesulfonamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
137 carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-4- 542 et 544 cyano-N-pyridin-3-ylmethyl-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
138 carbonyl)-piperazin-l -yl]-phenyl} -3- 535 et 537 fluoro-N-pyridin-3-ylmethyl-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-
139 carbonyl)-piperazin- 1 -yl] -phenyl } -4- 562 et 564 nitro-N-pyridin-3-ylmethyl-benzamide
Figure imgf000055_0002
Cyclohexanecarboxylic acid {4-[4-(5-
140 chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin- 523 et 525
O. 1 -yl]-phenyl} -pyridin-3-ylmethyl-amide
x, Exemple 141 4-{4-[berrzenesulfonyl-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-piperidine-l- carbothioic acid isobutyl-amide
Figure imgf000056_0001
Exemple 141 A - 4-(4-nitro-phenyl)-piperidine
Le chlorhydrate de 4-phényl-l,2,3,6~tétrahydropyridme (10.38 g ; 53.0 mmol) en solution dans le méthanol (160 ml) en présence de palladium sur charbon (5 %) (1.04 g) est hydrogéné sous 30 psi d'hydrogène pendant 1 heure. Le milieu est filtré sur célite et le filtrat évaporé à sec pour conduire au chlorhydrate de 4-phénylpipéridine (10.17 g ; 97%). Cet intermédiaire (13 g ; 65.7 mmol) est repris dans le chloroforme (430 ml), refroidi à 0°C puis traité par du nitrate de cuivre, 2.5-hydrate (15.3 g ; 65.7 mmol) pendant 15 minutes. On additionne alors le mélange goutte à goutte en 45 minutes sur une solution d'anhydride trifluoroacétique (65 ml ; 460 mmol) dans le chloroforme (70 ml). Après 48 heures d'agitation à 0°C, le milieu est versé sur de la glace, dilué au dichlorométhane et neutralisé par addition de soude concentrée (85 ml). Le milieu est extrait plusieurs fois au dichlorométhane puis les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, éluée par un mélange CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96.5/3/0.5 pour conduire au composé 141 A pur (8.35 g ; 68 %).
RMN Η, DMSO-d6 (ppm) : 1.52 m, 2H ; 2.59 t, 2H ; 2.75 dt, IH ; 3.19 large s, 2H ; 7.52 d, 2H ; 8.16 d, 2H
Spectre de masse (ESI) : 207 (MH+) Exemple 141B - 4-(4-nitro-phenyl)-piperidine-l-carboxilic acid 9H-fluoren-9- ylmethyl ester
Le composé 141 A (500 mg ; 2.42 mmol) en solution dans le DMF (18 ml) est traité à 0°C par le Fmoc-succinimide (981 mg ; 2.91 mmol) en solution dans le DMF (10 mï). Après 30 minutes d'agitation à 0°C le milieu est dilué au dichlorométhane par le Fmoc-succinimide (981 mg ; 2.91 mmol) en solution dans 10 ml de DMF. Après 30 minutes d'agitation à 0°C le milieu est dilué au dichlorométhane et lavé à l'eau et par une solution d'HCl (1 N). La phase organique est séchée sur MgSO , filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange d'éther de pétrole/ Acétate d'éthyle 85/15 à 70/30. Le produit pur est obtenu sous la forme d'un sirop jaune pâle (834 mg ; 80 %).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1.30 m, 2H ; 1.70 large s, 2H ; 2.85 m, 3H ; 3.88 large s, IH ; 4.07 large s, IH ; 4.29 t, IH ; 4.40 large s, IH ; 4.50 large s, IH ; 7.35 t, 2H ; 7.42 t, 2H ; 7.50 d, 2H ; 7.65 d, 2H ; 7.86 d, 2H ; 8.18 d, 2H.
Spectre de masse (ESI) : m/z 429 (MH+)
Exemple 141C - 4-(4-amino-phenyl)-piperidin-l -carboxylic acid 9H-fluoren-9- ylmethyl ester
Le composé 141B (5.02 g ; 11.7 mmol) en solution dans un mélange MeOH/THF (4/1) en présence d'HCl (2 N) (2.9 ml ; 58.5 mmol) et d'une quantité catalytique de palladium sur charbon (à 5%) (251 mg) est hydrogéné sous pression atmosphérique d'hydrogène pendant 6 heures. Le milieu est ensuite filtré sur célite et le filtrat évaporé à sec. Le sirop obtenu est repris dans le CH2CI2 et lavé à la soude (IN) puis à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO , filtrée et évaporée à sec. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange Ether de pétrole/acétate d'éthyle 9/1. Le produit pur est obtenu sous la forme d'un solide blanc (4.29 g ; 85 %). RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1.25 large s, 2H ; 1.60 large s, 2H ; 2.78 large s, 3H ; 3.87 large s, IH ; 4.02 d, IH ; 4.28 t, IH ; 4.36 large s, IH ; 4.45 large s, IH ; 4.85 s, 2H ; 6.49 d, 2H ; 6.83 d, 2H ; 7.341, 2H ; 7.41 t, 2H ; 7.64 d, 2H ; 7.89 d, 2H
Spectre de masse (ESI) : m/z 399 (MH+)
Analyse élémentaire (C26H26N2O2) % calculés : C 78.36 ;H 6.58 ; N 7.03
% trouvés : C 77.98 ; H 6.61 ; N 7.05
Exemple 141D - Résine 4- {4-[(l -trityl- lH-imidazol-4-ylmethyl)--amino- phenyl)-piperidin-l -carboxylic acid 9H-fluoren-9-ylmethyl ester
La résine 141D est préparée à partir de la résine IC (2.0 g ; 1.7 mmol/g ; 3.4 mmol) et du composé 141 C (2.44 g ; 6.12 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'exemple 1D. La résine obtenue (3.25 g) est contrôlée par analyse HPLC d'un échantillon après clivage (TFA/CH2CI2 1/4) et présente une pureté de 91% (HPLC Cl 8, 220 nm, 100 % H2O à 100 % CH3CN (+ 0.1 % TFA) en 10 min).
Exemple 141E - Résine N-(4-piperidin-l-yl-phenyl)-N-(l-trityl-lH-imidazol-4- ylmethyî)-benzenesulfonamide
La résine 141E est préparée à partir de la résine 141D (506.9 mg ; 1.03 mmol/g ; 0.522 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'exemple 2E à partir de 2C.
Exemple 141 - 4-{4-[benzenesulfonyl-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]- phenyl}-piperidine-l -carbothioic acid isobutyl-amide Le composé 141 est préparé à partir de la résine 141E selon les conditions utilisées pour la préparation des exemples 40 à 47.
Spectre de masse (ESI) : m/z 512 (M+H+) Exemples 142 à 157 Les composés 142 à 157 ont été préparés à partir de la résine 141E selon les conditions utilisées pour la préparation de l'exemple 141.
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Exemple 158 4- {4-[(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl} -piperazine-1 -carbothioic acid isobutyl-amide
Figure imgf000061_0002
Exemple 158 A - 4-(4-Nitro-phenyl)-piperazine-l -carbothioic acid isobutyl-amide
La 1 -(4-nitrophényl)pipérazine (10 g ; 48.2 mmol) dans le toluène (200 ml) est traitée à température ambiante par l'isobutyle isocyanate (6.5 ml, 72.3 mmol). Après 2 h d'agitation le mélange est repris avec de FAcOEt et la phase organique est lavée à l'eau (2 x) puis séchée sur Na2SO et évaporée à sec. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre jaune (15.5 g ; 100 %) qui est engagée directement dans la réaction suivante. Spectre de masse (ESI) : m/z 323 (Mît)
Exemple 158B - 4-(4-Amino-phenyl)-piperazine-l -carbothioic acid isobutyl-amide L'intermédiaire 158A (14.5 g ; 45.1 mmol) en solution dans l'EtOH (300 ml) est traité par le chlorure d'étain dihydraté (51 g ; 225.5 mmol) à 72 °C pendant 19 h. Le mélange est versé sur de la glace (500 ml) puis de FAcOEt est ajouté (500ml) et le milieu est neutralisé par addition de NaHCO3 saturé. Le milieu est extrait 3 fois avec de FAcOEt puis la phase organique est lavée à l'eau et par une solution de NaCl saturée, séchée sur Na2S04 et évaporée à sec. Le produit est obtenu sous la forme d'une poudre jaune purifiée sur colonne de silice éluée par le mélange dichlorométhane/acétone 2/1 puis CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97.75/2/0.25 pour conduire au produit pur sous la forme d'une poudre jaune (9.2 g ; 69 %). Spectre de masse (ESI) : m/z 293 (MH+)
Exemple 158C - Résine 4-{4-[(l-Trityl-lH-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-pheny]}- piperazine- 1 -carbothioic acid isobutyl-amide
La résine 158C est préparée à partir de la résine IC (1 g ; 1.94 mmol) et de l'intermédiaire 158B selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple ID.
Exemple 158 - 4-{4-[(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-piperazine-l- carbothioic acid isobutyl-amide
Une fraction de la résine 158C (100 mg) est clivée selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1 à partir de ID pour conduire au composé 158 sous la forme d'un sirop incolore (57mg).
HPLC (Cl 8, λ 220 nM, 100 % H2O à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : pureté 96 %
Spectre de masse (ESI) : m/z 373 (MH+) Exemρlel59 4- {4-[(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl} -piperazine- 1 -carbothioic acid cyclohexylamide
Figure imgf000063_0001
Exemple 159A - Résine 4-{4-[(l-Trityl-lH-imidazol-4-y]methyl)-amino]-phenyl}- piperazine-1 -carbothioic acid cyclohexylamide
La résine 159A est préparée à partir de la résine IC (1 g ; 1.94 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 158C.
Exemplel59 - 4-{4-[(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-piperazine-l- carbothioic acid cyclohexylamide
Une fraction de la résine 159A (100 mg) est clivée selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 1 à partir de ID pour conduire au composé 159 sous la forme d'un sirop incolore (56 mg).
HPLC (Cl 8, λ 220 nM, 100 % H2O à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : pureté
88 %
Spectre de masse (ESI) : m/z 399 (MH+)
Exemples 160 à 176
Les exemples 160 à 176 sont préparés à partir des résines 158C ou 159A (50 mg ; 0.8 mmol/g ; 0.040 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation des exemples 48 à 56.
Figure imgf000064_0001
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Exemples 177 à 181 Les exemples 177 à 181 sont préparés à partir des résines 158C ou 159A (75 mg ; 1.1 mmol/g ; 0.083 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation des exemples 48 à
56.
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0003
Figure imgf000068_0001
Suite au traitement acide lors du clivage, une transformation de certaines thiourées en urées est observée (exemples 179, 180 etlδl).
Exemples 182 à 186 Les exemples 182 à 186 sont préparés selon la procédure générale suivante : Les résines 158C (100 mg ; 0.8 mmol/g ; 0.1 mmol) ou 159A (130 mg ; 0.76 mmol/g ; 0.1 mmol) sont gonflées avec du dichloroéthane (3 ml) puis elle sont traitées par un aldéhyde (0.5 mmol) à température ambiante, en présence d'AcOH (58 μl, 1 mmol) et de NaBH(OAc)3 (0.51 mmol) pendant 24 h. Les résines sont ensuite filtrées et lavées successivement par DMF (3 x); MeOH (1 x); CH2C12 (1 x), MeOH (1 x), H2O (2 x) et MeOH (2 x). Les résines obtenues sont clivées par traitement avec un mélange TFA/CH2Ci2 Et3SiH 5/5/1 (3 ml) pendant 2.5 heures pour conduire après évaporation du filtrat aux produits attendus.
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Figure imgf000069_0002
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Exemples 187 à 202 Les exemples 187 à 202 sont préparés à partir du composé 107 (50 mg ; 0.097 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation des exemples 108 à 124.
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0003
Figure imgf000071_0001
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Exemples 203 à 214 Les exemples 203 à 214 sont préparés à partir du composé 107 (50 mg ; 0.097 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation des exemples 108 à 124.
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Figure imgf000073_0002
Figure imgf000074_0001
Exemples 215 à 218 Les exemples 215 à 218 sont préparés à partir du composé 107 (50 mg ; 0.097 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation des exemples 125 à 128.
Figure imgf000075_0001
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Exemples 219 à 226
Les exemples 219 à 226 sont préparés selon la procédure générale suivante : Les acides carboxyliques (400 mg) utilisés pour la préparation de cette librairie sont tout d'abord transformés en chlorures d'acide par traitement par le chlorure de thionyle (4 ml) à reflux pendant 5 h. Les intermédiaires formés sont évaporés à sec, coévaporés au dichlorométhane puis mis en solution dans le dichlorométhane à une concentration précise.
Ces solutions de chlorures d'acide sont alors utilisées pour traiter le composé 107 (50 mg ; 0.097 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation des exemples 108 à 124.
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
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Exemples 227 à 237 Les exemples 227 à 237 sont préparés selon la procédure générale suivante : Le composé 107 (50 mg ; 0.097 mmol) en solution dans le MeOH (2.5 ml) est traité par différentes aldéhydes (0.312 mmol) en présence d'AcOH (22 μl, 0.4 mmol) pendant 3 h à température ambiante. De la résine MP-Cyanoborohydrure (86 mg ; 2.42 mmol g ; 0.2 mmol) est ensuite additionnée et le milieu est agité 72 h à température ambiante. Le milieu est évaporé à sec, repris dans le dichlorométhane (3 ml) et traité par de la résine PS-Trisamine (283 mg ; 3.10 mmol). Après une nuit d'agitation à température ambiante le milieu est filtré et le filtrat évaporé à sec pour conduire aux composés 227 à 237.
Figure imgf000078_0001
Spectre
Exemple RI Nom des composés de masse
(M+H)+
4-{5-[({4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl
227 piperazin-1 -yl] -phenyl } -cyclohexylmethyl- 613
Figure imgf000078_0002
amino)-methyl]-imidazol-l -ylmethyl} - benzonitrile
4-{5-[(Benzyl-{4-[4-(5-chloro-thiophene-2-
228 carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-amino)- 607 methyl]-imidazol-l-ylmethyl}-benzonitrile
4-(5-{[{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
229 piperazin-1 -yl]-phenyl} -(3-fluoro-benzyl)- 625 amino]-methyl) -imidazol-1 -ylmethyl)- benzonitrile
4-(5-{[{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
230 piperazin-l-yl]-phenyl}-(4-fluoro-benzyl)- 625
Figure imgf000078_0003
amino]-methyl}-imidazol-l-ylmethyl)- benzonitrile
4-(5-{[{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
231 piperazin-1 -yl] -phenyl} -(3 -hydroxy-benzyl)- 623 amino]-methyl}-imidazol-l-ylmethyl)-
Figure imgf000078_0004
benzonitrile 4-(5-{[{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
232 piperazin-1 -yl]-phenyl} -(3-methoxy-benzyl)- 637 amino]-methyl}-imidazol-l-ylmethyl)- benzonitrile
4-(5- {[ {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
233 piperazin-l-yl]-phenyl}-(3,4-dichloro-benzyl)- 675-677 aminoj-methyl} -imidazol- 1 -ylmethyl)- benzonitrile
4-{5-[({4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
234 piperazin-1 -yl]-phenyl} -thiophen-3-ylmethyl- 613 amino)-methyl] -imidazol- 1 -ylmethyl) - benzonitrile
4- {5-[(Benzo[l ,3]dioxol-5-ylmethyl- {4-[4-(5-
235 chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]- 651 phenyl}-amino)-methyl]-imidazol-l-ylmethyl}-
Figure imgf000079_0002
benzonitrile
CH, 4-{5-[(Butyl-{4-[4-(5-chloro-thiophene-2-
236 x, carbonyl)-piperazin- 1 -yl]-phenyl} -amino)- 573 methyl]-imidazol- 1 -ylmethyl} -benzonitrile
4-(5- {[ {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-
237 piperazin-l-yl]-phenyl}-(3-phenyl-propyl)- 635 amino]-methyl} -imidazol-1 -ylmethyl)-
Figure imgf000079_0003
benzonitrile
Exemples 238 à 246 Les exemples 238 à 246 sont préparés à partir du composé 106 (50 mg ; 0.104 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation des exemples 227 à 237.
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000081_0002
Exemple 247 4-{5-[(4-Piperazin-l-yl-phenylamino)-methyl]-imidazol-l-ylmethyl}-benzonitrile
Figure imgf000081_0001
Exemple 247A - 4-(4-{[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amino}-phenyl)- piperazine-1 -carboxylic acid 9H-fluoren-9-ylmethyl ester
Un mélange du composé 106A (3.7 g ; 17.52 mmol) et du composé 2B (7 g ; 17.52 mmol) en solution dans le dichloroéthane (90 ml) en présence d'AcOH (5.5 ml ; 105.1 mmol) est agité 5 mn à température ambiante puis traité par le NaBH(OAc)3 (4.1 g ; 19.27 mmol). Le mélange est agité une nuit à température ambiante puis il est dilué à FAcOEt, lavé avec une solution de NaHCO3 saturée, à l'eau et avec une solution de NaCl saturée. La phase organique est séchée sur Na2SO et évaporée à sec. Le produit obtenu sous la forme d'un sirop brun est purifié sur colonne de silice éluée par le mélange GrLC /MeOH/MHUOH 97.75/2/0.25 pour conduire au produit pur sous la forme d'une mousse beige (5.68 g ; 55 %). Spectre de masse (ESI) : m/z 595 (MH+) Exemple 247 - 4-{5-[(4-Piperazin-l-yl-phenylamino)-methyl]-imidazol-l-ylmethyl}- benzonitrile
Le composé 247A (50 mg ; 0.084 mmol) en solution dans le DMF (1 ml) est traité par une solution à 5% de pipéridine dans le DMF (50 μl). Le mélange est agité 5 mn à température ambiante puis il est dilué à l'AcOEt, lavé à l'eau et avec une solution de NaCl saturée. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec. Le produit, obtenu sous la forme d'un sirop jaune, est purifié sur colonne de silice éluée par le mélange CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/9/1 pour conduire au produit pur sous la forme de cristaux jaune (14 mg ; 45 %).
Spectre de masse (ESI) : m/z 373 (MH+)
Exemple 248 N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-(4-piperazin-l-yl-phenyl)- benzenesulfonamide
Figure imgf000082_0001
Le composé 248 est préparé à partir du composé 247A (100 mg ; 0.168 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation des exemples 125 à 128. L'intermédiaire obtenu est ensuite déprotégé selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 247 à partir de 247A.
Spectre de masse (ESI) : m/z 513 (MH+)
Exemple 249 4-Cyano-N-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-(4-piperazin-l-yl-phenyl)- benzenesulfonamide
Figure imgf000083_0001
Le composé 249 est préparé à partir du composé 247A (585 mg ; 0.984 mmol) et de chlorure de 4-cyanobenzensulfonyle (298 mg ; 1.476 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 248. Spectre de masse (ESI) : m/z 760 (MH+)
Exemple 250 4-Cyano-N-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-(4-piperazin-l-yl-phenyl)- benzamide
Figure imgf000083_0002
Le composé 250 est préparé à partir du composé 247A (585 mg ; 0.984 mmol) et de chlorure de 4-cyanobenzoyle (244 mg ; 1.476 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 248. Spectre de masse (ESI) : m/z 724 (MH+)
Exemple 251 N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-fluoro-N-(4-piperazin-l-yl-phenyl)- benzamide
Figure imgf000084_0001
Le composé 251 est préparé à partir du composé 247A (585 mg ; 0.984 mmol) et de chlorure de 3-fluorobenzoyle (180 μl ; 1.476 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 248. Spectre de masse (ESI) : m/z 717 (MH+)
Exemples 252 à 271 Les composés 252 à 271 sont préparés selon la procédure générale suivante : Les composés 248 à 251 (0.035 à 0.082 mmol) en solution dans le toluène (2 ml) sont traités par différents thioisocyanates (1.5 eq) puis chauffés pendant 3.3 h à 60°C. De la résine PS-trisamine (5 eq ; 4.71 mmol/g) est ensuite additionnée et les mélanges sont agités une nuit à température ambiante. Chaque milieu est filtré et le filtrat évaporé à sec pour conduire aux composés 252 à 271.
Figure imgf000084_0002
Figure imgf000084_0003
Figure imgf000085_0001
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Figure imgf000088_0001
Exemple 272 l-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-(2-methylsulfanyl-phenyl)-l-(4- piperazin- 1 -yl-phenyl)-urea
Figure imgf000089_0001
L'intermédiaire 247A (585 mg ; 0.984 mmol) dans le toluène (12 ml) est traité par le 2- (methyltio)phényle isocyanate (244 mg ; 1.476 mmol) à 60 °C pendant lh30. Le milieu est ramené à température ambiante puis traité par de la résine PS-trisamine (1 g ; 4.71 mmol/g ; 4.71 mmol) et agité pendant 4h à température ambiante. La résine est filtrée et le filtrat évaporé à sec pour conduire au produit intermédiaire qui est déprotégé dans les conditions décrites pour la préparation de l'exemple 247 à partir de 247A pour conduire au produit désiré. Spectre de masse (ESI) : m/z 538 (MH+)
Exemple 273 l-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-l-(4-piperazin-l-yl-phenyl)-3-propyl- urea
Figure imgf000089_0002
Le composé 273 est préparé à partir du composé 247A (585 mg ; 0.984 mmol) et de propyle isocyanate (139 μl; 1.476 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 272. Spectre de masse (ESI) : m/z 458 (MH+)
Exemple 274 à 283 Les exemples 274 à 283 sont préparés à partir des composés 272 (40 mg ; 0.074 mmol) ou 273 (40 mg ; 0.087 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation des exemples 252 à 271.
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000090_0002
Figure imgf000091_0001
Exemple 284 4-(5-{[Benzyl-(4-piperazin-l-yl-phenyl)-amino]-methyl}-imidazol-l-ylmethyl)- benzonitrile
Figure imgf000092_0001
Le composé 284 protégé par un groupement Fmoc est préparé à partir du composé 247A (585 mg ; 0.984 mmol) et de benzaldehyde (500μl ; 4.92 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation des composés 227 à 237. La déprotection est ensuite réalisée dans les conditions décrites pour la préparation de l'exemple 247 à partir de 247 A pour conduire au produit désiré. Spectre de masse (ESI) : m/z 685 (MH+)
Exemple 285 4-(5-{[Cyclohexylmethyl-(4-piperazin-l-yl-phenyl)-amino]-methyl}-imidazol-l- ylmethyl)-benzonitrile
Figure imgf000092_0002
Le composé 285 est préparé à partir du composé 247A (585 mg ; 0.984 mmol) et de cyclohexanecarboxaldehyde (500 μl; 4.92 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 284. Spectre de masse (ESI) : m/z 469 (MH+) Exemples 286 à 295
Les exemples 286 à 295 sont préparés à partir des composés 284 (42.6 mg ; 0.092 mmol) ou 285 (40 mg ; 0.085 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation des exemples 252 à 271.
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0002
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0002
Exemple 296 N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-(4-piperazin-l-yl-phenyl)- benzamide
Figure imgf000095_0001
Le composé 296 est préparé à partir du composé 247A (3.0 g ; 5.04 mmol) et de chlorure de benzoyle (180 μl ; 1.476 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 248. Spectre de masse (ESI) : m/z 477 (MH+)
Exemples 297 à 303 Les exemples 297 à 303 sont préparés à partir du composé 296 (50 mg ; 0.105 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation des exemples 108 à 124.
Figure imgf000096_0001
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Exemples 304 à 316 Les exemples 304 à 316 sont préparés selon la procédure générale suivante : Différents acides carboxyliques (0.158 mmol) en solution dans le dichlorométhane (3 ml) sont traités par la PS-carbodiimide (200 mg ; 1.05 mmol /g ; 0.210 mmol) et le HOBT (24 mg ; 0.178 mmol). Après 30 mn d'agitation à température ambiante, le composé 296 (50 mg ; 0.105 mmol) est ajouté à chacun des mélanges et les milieux sont agités pendant 4 h à température ambiante. De la résine MP-Carbonate (200 mg ; 2.64 mmol/g ; 0.52 mmol) est alors additionnée et les milieux sont agités pendant une nuit à température ambiante. Les différentes réactions sont filtrées, les résines lavées avec du dichlorométhane et du MeOH et les filtrats évaporés à sec. Les produits obtenus sont purifiés sur colonnes de silice éluées par un gradient
Figure imgf000097_0002
95/5 à 90/10 puis 80/20 pour conduire aux composés 304 à 316.
Figure imgf000097_0003
Figure imgf000097_0004
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Figure imgf000099_0002
Exemple 317 à 320 N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-ρiperazin-l -yl]-phenyl} -N-( 1 -methyl- 1 H- benzoimidazol-2-ylmethyl)-benzamide
Figure imgf000099_0001
Exemple 317A - (5-Chloro-thiophen-2-yl)-(4-{4-[(l -methyl- 1 H-benzoimidazol-2- ylmethyl)-amino]-phenyl}-piρerazin-l-yl)-methanone
Le composé 317A est préparé à partir de la l-methyl-2-formyle benzimidazole (37 mg ;
0.233 mmol) et du composé 57A (75 mg ; 0.233 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'exemple 106. Exemple 317 - N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-(l- methyl- 1 H-benzoimidazol-2-ylmethyl)-benzamide
L'intermédiaire 317A (37 mg ; 0.079 mmol) est traité par le chlorure de benzoyle (16 μl ; 0.134 mmol) dans les conditions décrites pour la préparation des exemples 125 à 128 pour conduire au composé 317. Spectre de masse (ESI) : m/z 570 (MH4)
Exemple 318 N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyI)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-(2-methyl-3H- imidazol-4-ylmethyl)-benzamide
Figure imgf000100_0001
Le composé 318 est préparé à partir de la 4-formyl-2-methyle imidazole (26 mg ; 0.233 mmol) et du composé 57A (75 mg ; 0.233 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'exemple 317. Spectre de masse (ESI) : m/z 520 (MH+)
Exemple 319 N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-thiazol-2- ylmethyl-benzamide
Figure imgf000101_0001
Le composé 319 est préparé à partir du 2-formylthiazole (20 μl ; 0.233 mmol) et du composé 57A (75 mg ; 0.233 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'exemple 317. Spectre de masse (ESI) : m/z 523 (MH+)
Exemple 320 N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-(2-phenyl-lH- imidazol-4-ylmethyl)-benzamide
Figure imgf000101_0002
Le composé 320 est préparé à partir du 4-formyl-2-phenyl-imidazole (40 mg ; 0.233 mmol) et du composé 57A (75 mg ; 0.233 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de l'exemple 317. Spectre de masse (ESI) : m/z 582 (MH+) Les dérivés de la présente invention sont des inhibiteurs de la prénylation des protéines et plus particulièrement de la farnésylation des protéines ras comme le montrent les études d'inhibition de la protéine farnésyl transférase et de la protéine géranylgéranyl transférase. A) Evaluation de l'inhibition de la Protéine Farnésyl Transférase :
Principe :
La farnésylation du peptide dansylé GCVLS, catalysée par l'enzyme protéine
Farnésyl Transférase, entraîne un changement du spectre d'émission du groupe dansyl, et notamment une augmentation de l'émission à 505 nm quand la molécule est excitée à 340 nm. Mesurée au spectrofluorimètre, cette émission est proportionnelle à l'activité de l'enzyme (Pompliano et al, J. Am. Chem. Soc. 1992; 114: 7945-7946).
Matériel
Tampon de réaction :
55 mM TRIS/HC1 pH 7.5; 5,5 mM DTT; 5,5 mM MgCl2; 110 μM ZnCl2, 0,22 % B-octyl-B D-glucopyrannoside.
Substrats :
Farnésyl pyrophosphate (FPP), (Sigma)
Peptide dansylé dansyl-GCVLS (Neosystem/Strasbourg, France)
Enzyme : La protéine farnésyl transférase est partiellement purifiée à partir de cerveau de boeuf par chromatographie d'échange d'ion sur Q-sépharose (Pharmacia) (Moores et al., J. Biol. Chem. 1991, 266: 14603-14610, Reiss et al., Cell 1990, 62: 81-88).
Méthode
Le mélange réactionnel contenant 2 μM de FPP, 2 μM de dansyl GCVLS avec ou sans (zéro) la quantité d'enzyme donnant une intensité de 100 au spectrofluorimètre après incubation de 10 minutes à 37°C, est préparé sur la glace.
Dans un tube Eppendorf 360 μL de mélange réactionnel sont mélangés à 40 μl de produit à tester lOx concentré ou de solvant, et incubés 10 minutes à 37°C. La réaction est stoppée sur la glace et l'intensité de la fluorescence est mesurée (excitation 340 nm, slit 4 nm, émission 505 nm, slit 10 nm). Les tests sont effectués en dupliquât.
Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition. Dans ces conditions, les dérivés de la présente invention ont été identifiés comme des inhibiteurs puissants de la protéine farnésyl transférase (IC50 < 10 μM).
Adaptation de la méthode à un format 96 puits :
La procédure est similaire à celle ci-dessus, à part que les mesures sont effectuées dans un appareil à 96 puits « Black Fluorotrack 200 » (Greiner, Poitiers, France) et que les lectures sont effectuées à l'aide d'un fluorimètre à 96 puits « Spectrametrix Gemini » (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)
B) Evaluation de l'inhibition de la Protéine Géranyl géranyl Transférase I :
Matériel Tampon de réaction :
55 mM TRIS/HC1 pH 7.5; 5,5 mM DTT; 5,5 mM MgCl2; 110 μM ZnCl2, 0,22 % N-octyl-B D-glucopyrannoside.
Substrats : 3H-géranylgéranyl pyrophosphate (GGPP), 66 μM, 15 Cl/mmol, (Isotopchim)
Protéine Rho-GST recombinante Enzyme :
La GGPT I est partiellement purifiée à partir de cerveau de boeuf par cliromatographie d'échange d'ion sur Q-sépharose (Pharmacia); élution à 0.23 et 0.4 M NaCl resp.
(Moores et al., J. Biol. Chem. 1991, 266: 14603-14610; Reiss et al, Cell 1990, 62: 81-88).
Méthode
Le mélange réactionnel contenant 0.2 μM de 3H-GGPP, 1 μM de RhoA-GST avec ou sans (zéro) 5 μl de GGPT / essai, est préparé sur la glace.
Dans un tube Eppendorf, 45 μl de mélange réactionnel sont mélangés à 5 μl de produit à tester 10 x concentré ou de solvant, et incubés 45 mn à 37°C. Un aliquote de
45 μl est déposé sur un filtre de phosphocellulose P81 (Whatman, Maidstonee, UK) numéroté, lavé par de l'éthanol à 50 %, acide phosphorique (0.5%) et compté par scintillation. Les tests sont effectués en double. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition.
Adaptation de la méthode à un format 96 puits :
La procédure est similaire à celle ci-dessus, à part que les mesures sont effectuées dans des plaques 96 puits (Nunc, France) puis les réactions sont passées sur un « Unifilter » à 96 puits (Whatman, Maidstone, UK) contenant un tampon de phosphocellulose P81 à l'aide d'un système « Filtermate 196 » (Packard, France). Après lavage par de l'éthanol à 50 %, acide phosphorique (0.5%) les filtres sont comptés par scintillation sur un instrument « Packard Topcount ». Les tests sont effectués en triple. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition.
Les dérivés de la présente invention sont des inhibiteurs des enzymes qui catalysent la prénylation des protéines et plus particulièrement de la PFTase. Ils se distinguent des dérivés les plus proches de l'art antérieur, non seulement par leur structure chimique originale mais également par leur activité biologique et plus particulièrement par leur efficacité à inhiber la PFTase.
C) Résultats :
Les composés de la présente invention décrits dans les exemples précédents ont été testés pour déterminer leur activité inhibitrice sur la PFTase selon la méthode ci- dessus. Ils ont été trouvés comme inhibant la PFTase avec une IC5o < 1 μM.
Les quelques exemples qui suivent, choisis parmi les composés de la présente invention, illustrent la capacité tout à fait inattendue de ces composés à inhiber puissamment la PFTase et parfois de manière sélective par rapport à la PGGTase:
Figure imgf000105_0001
Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention les compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé de formule générale (I) ou un sel physiologiquement acceptable d'un composé de formule générale (I) associé à un ou plusieurs agents thérapeutiques, tels que par exemple des agents anticancéreux comme par exemple des anticancéreux cytotoxiques tels que la navelbine, la vinflunine, le taxol, le taxotère, le 5-fluorouracile, le méthotréxate, la doxorabicine, la camptothécine, la gemcitabine, l'étoposide, le cis- platine ou le BCNU ou des anticancéreux hormonaux comme le tamoxifène ou la medroxyprogesterone. Ou encore, en association avec un inhibiteur de la biosynthèse des farnésyl et géranylgéranyl pyrophospahates tel qu'un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase comme la lovastatine, la simvastatine, pravastatine, fluvastatin, atorvastatine, cérivastatine. Le traitement par radiations (rayons X ou gamma) pouvant être délivrées à l'aide d'une source externe ou par implantation de minuscules sources radioactives internes peut également être associé à l'administration d'un inhibiteur de la protéine Farnésyle Transférase appartenant à la présente invention. Ces traitements peuvent être utilisés pour le traitement ou la prévention des cancers tels que le cancer du poumon, du pancréas, de la peau, de la tête, du cou, de l'utérus, des ovaires, anal, de l'estomac, du colon, du sein, de l'oesophage, du petit intestin, de la glande thyroïde, de la prostate, du rein, de la vessie, les leucémies aiguës ou chroniques, ou encore une combinaison de 2 ou plus de ces cancers. Ces traitements peuvent également être utilisés pour le traitement ou la prévention des resténose ou de l'athérosclérose, des infections liées à la PFTase telles que l'hépatite delta ou encore des désordres prolifératifs bénins.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale (I) ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des emulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des emulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,75 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.

Claims

REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule générale (I) :
Figure imgf000108_0001
dans laquelle W représente :
Hydrogène, COR-6, CSR6, SO2R6, CO(CH2)nR6, (CH2)nR7 X représente : CH ou N.
Y représente :
(CH2)n, CO, CH2CO, CH=CHCO, CH2CH2CO.
Quand Y - CO, CH2CO, CH=CH-CO ou CH2CH2-CO alors W représente uniquement hydrogène. Z représente :
Imidazole, benzimidazole, isoxazole, tétrazole, oxadiazole, thiazole, thiadiazole, pyridine, quinazoline, quinoxaline. Ces hétérocycles peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi C--C-5 alkyle, halogène, OMe, CN, NO2 , OH, CF3, OCF3, OCH2Ph, SMe, COOMe, COOEt, COOH, CONHOH, SO2NH2, CONH2.
Quand Z = pyridine alors Y est différent de CO. Ri représente :
Hydrogène, Cι-C6 alkyle, halogène, OCH3, CF3 R2 et R3, identiques ou différents représentent : Hydrogène C--C6 alkyle.
R représente : a) Hydrogène. b) C--C6 alkyle non substitué ou substitué par un aryle, un cyanophényle, un nitrophényle, un aminophényle, un mé hoxyphényle, un hydroxyphényle, un heterocycle, un halogène, CN, N02, OR2, SR2, NR2R3 COOR2. c) un aryle. d) un heterocycle.
R5 représente :
Hydrogène, COR7, SO2R7, CO(CH2)nSR7, CO(CH2)nOR7, CONR7R8, CSNR7R8, CO(CH2)mCOR7. R6 représente : a) un phényle ou un naphtyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi Cι-C6 alkyle, halogène, phényle, naphtyle, NO2, CN, CF3, OR7, SR7, NR7R8, COOR7, CONR7R8, COR7. b) un Cι-C6 alkyle, un cycloalkyle. c) un heterocycle. d) NR7R8.
R et R8, identiques ou différents, représentent : a) Hydrogène; C--C-5 alkyle, non substitué ou substitué par un halogène, COOMe, COOH, OMe, OH, CF3, CN, SMe; un cycloalkyle non substitué ou substitué par un halogène, OMe, OH, CF3, CN, SMe; un alkylcycloalkyle non substitué ou substitué par un halogène, OMe, OH, CF3, CN, SMe; ou encore R7 et
R8 lorsqu'ils sont adjacents, pris ensemble, peuvent former un cycle de 4 à 6 chaînons avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés. b) Un heterocycle, un alkylhétérocycle. c) Un aryle, un alkylaryle. n représente :
O à lO m représente :
2 à l0 à la condition toutefois que, lorsque Z représente un groupement quinazoline ou benzimidazole, alors R5 est différent de CH2Ph ou Methyl et n est différent de zéro, ainsi que leurs sels et solvates acceptables pour l'usage thérapeutique, les composés précités pouvant se présenter sous la forme d'isomères optiques purs ou encore de mélanges d'isomères optiques en toutes proportions y compris sous forme racémique.
2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Ri, R , R3 et R représentent chacun un hydrogène et Y un méthylène (CH2).
3. Composés selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que Z représente un reste imidazolyle ou pyridyle.
4. Composés selon la revendication 3 caractérisés en ce que Z représente un reste imidazolyle et R-j un groupement benzyle substitué par un groupement nitrile, nitro ou méthoxy en position 4.
5. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que X représente un atome d'azote.
6. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que X représente un atome de carbone.
7. Composés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que R5 représente thiophène-2-carbonyl ou 5-chloro-thiophène-2-carbonyl
8. Composés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que R5 représente CSNR7R8
9. Composés selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisés en ce que W représente COR6
10. Composés selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisés en ce que W représente
11. Un composé selon la revendication 1 sélectionné parmi : N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-4-nitro-N-{4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l- yl]-phenyl} -benzamide
4- {4-[Benzenesulfonyl-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl} -piperazine- 1 - carbothioic acid propylamide
4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-piperazine-l- carbothioic acid cyclohexylamide 4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-piperazine-l- carbothioic acid cyclohexylmethyl-amide 4- {4-[Benzenesulfonyl-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl} -piperazine- 1 - carbothioic acid benzylamide
4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-piperazine-l- carbothioic acid isobutyl-amide 4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-piperazine-l- carbothioic acid (2-methoxy-ethyl)-amide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl) piperazin-l-yl]-phenyl}-3-fluoro-N-(3H- imidazol-4-ylmethyl)-benzamide
4-[5-( {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin- 1 -yl]-phenylamino} -methyl)- imidazol- l-ylmethyl]-benzonitrile
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l -yl]-phenyl} -N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzenesulfonamide N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-4-cyano-N-(3H- imidazol-4-ylmethyl)-benzamide
Thiophene-2-carboxylic acid {4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l -yl]- phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amide
2-Chloro-N- {4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin- 1 -yl]-phenyl} -N-[3-(4- cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide
3-Chloro-N-{4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-[3-(4- cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide
4-Chloro-N-{4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-[3-(4- cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-2-fluoro-benz amide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-fluoro-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-4-fluoro-benzamide N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-2-trifluoromethyl-benz amide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-2-methoxy-benzamide N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-methoxy-benzamide
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l -yl]-phenyl} -N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-4-methoxy-benzamide
N- (4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin- 1 -yl]-phenyl} -N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-2-nitro-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-nitro-benz amide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yI]-phenyl}-N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-4-nitro-benzamide N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-4-cyano-N-[3-(4- cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide
Cyclohexanecarboxylic acid {4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]- phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-2-cyano-N-[3-(4- cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzenesulfonamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-3-cyano-N-[3-(4- cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-yImethyl]-benzenesulfonamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-4-cyano-N-[3-(4- cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzenesulfonamide l-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-l-(3H-imidazol-4- ylmethyl)-3 -propyl -urea l-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-l-(3H-imidazol-4- ylmethyl)-3-(2-methylsulfanyl-phenyl)-urea
N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-4-nitro-N-[4-(4-propylthiocarbamoyl-piperazin-l -yl)- phenylj-benzamide N-[4-(4-Cyclohexylthiocarbamoyl-piperazin-l-yl)-phenyl]-N-(3H-imidazol-4- ylmethyl)-4-nitro-benzamide
N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N-[4-(4-isobutylthiocarbamoyl-piperazin-l-yl)- phenyl]-4-nitro-benzamide 4-{4-[Benzenesulfonyl-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-piperidine-l- carbothioic acid isobutyl-amide
N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N-[4-(l-isobutylthiocarbamoyl-piperidin-4-yl)-phenyl]-
4-nitro-benzamide
Cyclohexanecarboxylic acid (3H-imidazol-4-ylmethyl)-[4-(l-isobutylthiocarbamoyl- piperidin-4-yl)-phenyl]-amide
4-{4-[(4-Cyano-benzenesulfonyl)-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}- piperidine-1 -carbothioic acid cyclohexylamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-3-(3H-imidazol-
4-yl)-acrylamide N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l -yl]-phenyl}-3-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-yl]-propionamide
4-(5-{[ {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-(3-fluoro- benzyl)-amino]-methyl} -imidazol-1 -ylmethyl)-benzonitrile
4-(5-{[ {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-(4-fluoro- benzyl)-amino]-methyl} -imidazol-1 -ylmethyl)-benzonitrile
4-(5- { [ {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l -yl]-phenyl} -(3-hydroxy- benzyl)-amino]-methyl}-imidazol-l-ylmethyl)-benzonitrile
4-(5-{[{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-(3-methoxy- benzyl)-amino]-methyl}-imidazol-l-ylmethyl)-benzonitrile 4-(5-{[ {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-(3,4- dichloro-benzyl)-amino]-methyl}-imidazol-l-ylmethyl)-benzonitrile
4-{5-[({4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-thiophen-3- ylmethyl-amino)-methyl]-imidazol- 1 -ylmethyl} -benzonitrile
4-{5-[(Benzo[l ,3]dioxol-5-ylmethyl-{4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)- piperazin-l-yl]-phenyl}-amino)-methyl]-imidazol-l -ylmethyl} -benzonitrile 4-{5-[(Butyl-{4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-amino)- methylj-imidazol- 1 -ylmethyl} -benzonitrile
4-(5-{[{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-(3-phenyl- propyl)-amino]-methyl}-imidazol-l-ylmethyl)-benzonitrile 4-{5-[((3-Fluoro-benzyl)-{4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}- amino)-methyl] -imidazol- 1 -ylmethyl } -benzonitrile
4-{5-[((4-Fluoro-benzyl)-{4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}- amino)-methyl]-imidazol-l-ylmethyl}-benzonitrile
4-{5-[((4-Fluoro-benzyl)-{4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl} - amino)-methyl]-imidazol-l-ylmethyl}-benzonitrile
4-{5-[((3-Methoxy-benzyl)-{4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}- amino)-methyl]-imidazol-l -ylmethyl} -benzonitrile
4- {5-[((3,4-Dichloro-benzyl)- {4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-piperazin- 1 -yl]-phenyl} - amino)-methyl]-imidazol- 1 -ylmethyl} -benzonitrile 4-{5-[({4-[4-(Thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-thiophen-3-ylmethyl- amino)-methyl]-imidazol-l-ylmethyl}-benzonitrile
4-{5-[(Benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl-{4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]- phenyl}-amino)-methyl]-imidazol-l-ylmethyl} -benzonitrile
4-{5-[(Butyl-{4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l -yl]-phenyl}-amino)-methyl]- imidazol- 1 -ylmethyl} -benzonitrile
4-{5-[((3-Phenyl-propyl)-{4-[4-(thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}- amino)-methyl]-imidazol-l-ylmethyl}-benzonitrile
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-(l -methyl- 1H- benzoimidazol-2-ylmethyl)-benzamide N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-(2-methyl-3H- imidazol-4-ylmethyl)-benzamide
N- (4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l -yl]-phenyl} -N-thiazol-2- ylmethyl-benzamide
N-{4-[4-(3-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide N-{4-[4-(Benzo[b]thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide
N-{4-[4-(3-Chloro-benzo[b]thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-[3-(4- cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-(2-thiophen-2-yl-acetyl)- piperazin-l-yl]-phenyl}-benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-(furan-2-carbonyl)- piperazin- 1 -yl]-phenyl} -benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-(isoxazole-5-carbonyl)- piperazin- 1 -yl ] -phenyl } -benzami de
N-(4-{4-[3-(2-Chloro-phenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carbonyl]-piperazin-l-yl}- phenyl)-N-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-(5-methyl-thiophene-2- carbonyl)-piperazin- 1 -yl]-phenyl} -benzamide N-{4-[4-(5-Bromo-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-(thiophene-3-carbonyl)- piperazin-1 -yl]-ρhenyl} -benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-(2-thiophen-3-yl-acetyl)- piperazin-l-yl]-phenyl} -benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-(4-thiophen-2-yl-butyryl)- piperazin-1 -yl]-phenyl} -benzamide
N-(4-{4-[2-(5-Chloro-benzo[b]thiophen-3-yl)-acetyl]-piperazin-l-yl}-phenyl)-N-[3-
(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-(4-oxo-4-thiophen-2-yl- butyryl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-(5-oxo-5-thiophen-2-yl- pentanoyl)-piperazin- 1 -yl] -phenyl } -benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-(l-methyl-lH-pyrrole-2- carbonyl)-piperazin-l -yl]-phenyl}-benzamide N-(4- {4-[5-(4-Chloro-phenyl)-furan-2-carbonyl]-piperazin- 1 -yl} -phenyl)-N-[3-(4- cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-(5-methyl-l-phenyl-lH- pyrazole-4-carbonyl)-piperazin- 1 -yl]-phenyl} -benzamide N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-(3,5-dimethyl-isoxazole-
4-carbonyl)-piperazin- 1 -yl]-phenyl} -benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-(5-methyl-2-phenyl-2H-
[1 ,2,3]triazole-4-carbonyl)-piperazin-l -yl]-phenyl} -benzamide
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophen-2-ylmethyl)-piperazin-l -yl]-phenyl} -N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-(3-methyl-thiophen-2- ylmethyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-(5-methyl-thiophen-2- ylmethyl)-piperazin-l-yl] -phenyl} -benzamide N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4-(5-ethyl-thiophen-2- ylmethyl)-piperazin- 1 -yl]-phenyl} -benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-(2-phenyl-lH- imidazol-4-ylmethyl)-benzamide
4-(4-{Benzenesulfonyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amino}- phenyl)-piperazine-l -carbothioic acid isobutyl-amide
4-(4-{Benzenesulfonyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amino}- phenyl)-piperazine-l -carbothioic acid propylamide
4-(4-{Benzenesulfonyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amino}- phenyl)-piperazine-l -carbothioic acid cyclohexylamide 4-(4- {Benzenesulfonyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amino} - phenyl)-piperazine-l -carbothioic acid benzylamide
4-(4-{(4-Cyano-benzenesulfonyl)-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]- amino}-phenyl)-piperazine-l-carbothioic acid isobutyl-amide
4-(4-{(4-Cyano-benzenesulfonyl)-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]- amino}-phenyl)-piperazine-l -carbothioic acid propylamide 4-(4-{(4-Cyano-benzenesulfonyl)-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]- amino}-phenyl)-piperazine-l -carbothioic acid cyclohexylamide 4-(4-{(4-Cyano-benzenesulfonyl)-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]- amino} -phenyl)-piperazine-l -carbothioic acid cyclohexylmethyl-amide 4-(4-{(4-Cyano-benzenesulfonyl)-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]- amino}-phenyl)-piperazine-l -carbothioic acid benzylamide 4-Cyano-N-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-[4-(4- isobutylthiocarbamoyl-piperazin- 1 -yl)-phenyl]-benzamide 4-Cyano-N-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-[4-(4- propylthiocarbamoyl-piperazin-1 -yl)-phenyl] -benzamide
4-Cyano-N-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-[4-(4- cyclohexylthiocarbamoyl-piperazin- 1 -yl)-phenyl]-benzamide 4-Cyano-N-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-{4-[4- (cyclohexylmethyl-thiocarbamoyl)-piperazin- 1 -yl]-phenyl} -benzamide N-[4-(4-Benzylthiocarbamoyl-piperazin-l -yl)-phenyl]-4-cyano-N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-fluoro-N-[4-(4- isobutylthiocarbamoyl-piperazin- 1 -yl)-phenyl]-benzamide N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-fluoro-N-[4-(4- propylthiocarbamoyl-piperazin-1 -yl)-phenyl] -benzamide
N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-N-[4-(4-cyclohexylthiocarbamoyl- piperazin- 1 -yl)-phenyl]-3-fluoro-benzamide
N-[4-(4-Benzylthiocarbamoyl-piperazin-l-yl)-phenyl]-N-[3-(4-cyano-benzyl)-3H- imidazol-4-ylmethyl]-3-fluoro-benzamide 4- {4-[ 1 -[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-(2-methylsulfanyl-phenyl)- urei do] -phenyl} -piperazine- 1 -carbothioic acid propylamide 4-(4- { 1 -[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-propyl-ureido} -phenyl)- piperazine-1 -carbothioic acid isobutyl-amide 4-(4- { 1 -[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-propyl-ureido} -phenyl)- piperazine- 1 -carbothioic acid propylamide 4-(4-{l-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-propyl-ureido}-phenyl)- piperazine-1 -carbothioic acid cyclohexylamide
4-(4- { 1 -[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-propyl-ureido} -phenyl)- piperazine-1 -carbothioic acid cyclohexylmethyl-amide 4-(4- { 1 -[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-propyl-ureido} -phenyl)- piperazine-1 -carbothioic acid benzylamide
N-(3H-Imidazol-4-ylmethyl)-N-[4-(4-isobutylthiocarbamoyl-piperazin-l-yl)- phenyl]-3-methoxy-benzamide 3-Fluoro-N-(3H-imidazol-4-ylmethyl)-N-[4-(4-isobutylthiocarbamoyl-piperazin-l - yl)-phenyl]-benzamide
Cyclopropanecarboxylic acid {4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l -yl]- phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amide Cyclobutanecarboxylic acid {4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l -yl]- phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amide Cyclopentanecarboxylic acid {4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]- phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amide N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l -yl]-phenyl} -N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-cyclopentyl-propionamide N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l -yl]-phenyl} -N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-2-cyclopentyl-acetamide
Naphthalene-1 -carboxylic acid {4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l- yl]-phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amide Biphenyl-4-carboxylic acid {4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l -yl]- phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amide N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l -yl]-phenyl} -N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3,5-dimethoxy-benzamide N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-methyl-benzamide N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-4-ethoxy-benzamide N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-4-ethyl-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-4-hexyl-benz amide N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin- 1 -yl]-phenyl} -N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-4-methyl-benzamide
4-Butyl-N-{4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-[3-(4- cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3,4-difluoro-benzamide
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l -yl]-phenyl} -N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-trifluoromethoxy-benzamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-acetamide N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-2-phenoxy-acetamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-2-phenyl-acetamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-propionamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-butyr amide
Furan-2-carboxylic acid {4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l -yl]- phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amide N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-2-thiophen-2-yl-acetamide
N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-methanesulfonamide
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l -yl]-phenyl} -N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3,4-dimethyl-benzamide N-{4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-3-fluoro-4-methyl-benzamide 2-Chloro-N-{4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}-N-[3-(4- cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-5-methylsulfanyl-benzamide 3-Methoxy-cyclohexanecarboxylic acid (4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)- piperazin-l-yl]-phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amide 4-Methyl-cyclohexanecarboxylic acid {4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)- piperazin-l-yl]-phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amide 1 -Methyl-cyclohexanecarboxylic acid {4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)- piperazin-l-yl]-phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amide
N- {4-[4-(5-Chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin- 1 -yl]-phenyl} -N-[3-(4-cyano- benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-2-naphthalen- 1 -yl-acetamide 2-Phenyl-cyclopropanecarboxylic acid {4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)- piperazin-l-yl]-phenyl}-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmethyl]-amide 4-{5-[(Benzyl-{4-[4-(5-chloro-thiophene-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-phenyl}- amino)-methyl]-imidazol-l-ylmethyl} -benzonitrile ,
ainsi que leurs sels et solvates acceptables pour l'usage thérapeutique.
12.Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule générale (V)
Figure imgf000120_0001
V dans laquelle Ri, R2, R3, W, X, Y et Z sont définis comme précédemment, R' représente un précurseur de R4 et Pi un groupement protecteur qui est retiré juste avant la condensation pour conduire à l'aminé libre, avec un intermédiaire de formule R5-L3 dans laquelle R5 est défini comme précédemment et L3 représente soit un groupe partant tel que par exemple Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 ou O-Tosyle, soit un atome de fluor, soit l'entité R5-L3 peut également représenter un isocyanate ou un isothiocyanate.
13.Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule générale (VIII)
Figure imgf000121_0001
dans laquelle R-, R2, R3, X et R5 sont définis comme précédemment, avec un intermédiaire de formule générale R' -Z-Y-Lι dans laquelle Z et Y sont définis comme précédemment, R' représente un précurseur de R et Li représente soit un groupe partant tel que par exemple Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 ou O-Tosyle, soit un hydroxyle ; dans ce cas, la réaction avec l'aminé de formule générale (VIII) revient à la formation d'un amide par condensation entre cette aminé et un dérivé d'acide carboxylique.
14. Compositions pharmaceutiques contenant à titre de substance active un composé selon une des revendications 1 à 11 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable.
15. Compositions pharmaceutiques contenant à titre de substance active un composé selon une des revendications 1 à 11 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement tant curatif que préventif des désordres liés à la farnésylation et/ou à la géranylgéranylation des protéines.
16. Compositions pharmaceutiques contenant à titre de substance active un composé selon une des revendications 1 à 11 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable pour le traitement ou la prévention des cancers tels que le cancer du poumon, du pancréas, de la peau, de la tête, du cou, de l'utérus, des ovaires, anal, de l'estomac, du colon, du sein, de l'oesophage, du petit intestin, de la glande thyroïde, de la prostate, du rein, de la vessie, les leucémies aiguës ou chroniques, ou encore une combinaison de 2 ou plus de ces cancers.
17. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 14 à 16 en combinaison notamment avec un agent anticancéreux tel que des anticancéreux cytotoxiques, notamment la navelbine, la vinflunine, le taxol, le taxotère, le 5- fluorouracile, le méthotréxate, la doxorabicine, la camptothécine, la gemcitabine, l'étoposide, le cis-platine ou le BCNU ou des anticancéreux hormonaux comme le tamoxifène ou la medroxyprogesterone pour leurs utilisations simultanées, séparées ou étalées dans le temps, pour le traitement ou la prévention des cancers.
18. Compositions pharmaceutiques selon une des revendications 14 à 16 en combinaison avec un agent inhibiteur de la biosynthèse des farnésyl et géranylgéranyl pyrophosphates tel qu'un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase comme la lovastatine, la simvastatine, pravastatine, fluvastatin, atorvastatine, cérivastatine pour leurs utilisations simultanées, séparées ou étalées dans le temps.
19. Compositions pharmaceutiques selon une des revendications 14 à 16 en association avec un traitement par radiations (rayons X ou gamma) pour leurs utilisations simultanées, séparées ou étalées dans le temps pour le traitement ou la prévention des cancers.
20. Compositions pharmaceutiques selon une des revendications 14 à 16 pour le traitement ou la prévention de la resténose ou de l'athérosclérose.
21. Compositions pharmaceutiques selon une des revendications 14 à 16 pour le traitement ou la prévention des infections liées à la PFTase telles que l'hépatite delta.
22. Compositions pharmaceutiques selon une des revendications 14 à 16 pour le traitement ou la prévention des désordres prolifératifs bénins.
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