WO2001009127A1 - Derives de benzoxazines, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique - Google Patents

Derives de benzoxazines, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique Download PDF

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WO2001009127A1
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oxazine
dihydro
benzo
imidazolyl
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PCT/FR2000/002190
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Daniel Achard
Patrick Jimonet
Patrick Mailliet
Jean-François SABUCO
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Aventis Pharma S.A.
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Definitions

  • the present invention relates to the new 8-carbonyl benzoxazine derivatives of general formula (I): their preparation, the pharmaceutical compositions containing them and their use for the preparation of medicaments.
  • the farnesyl transferase protein is an enzyme which catalyzes the transfer of the farnesyl group of farnesyl pyrophosphate (FPP) to the terminal cysteine residue of the tetrapeptide CAAX sequence of a certain number of proteins and in particular of the protein p21Ras, expression of the oncogene. ras.
  • the ras oncogene (H-, N- or K-ras) is known to play a key role in cell signaling pathways and cell division processes.
  • the mutation of the ras oncogene or its overexpression is often associated with human cancers: the mutated p21Ras protein is found in many human cancers and in particular in more than 50% of colon cancers and 90% of pancreatic cancers (Kohi et al ., Science, 260, 1834-1837, 1993).
  • farnesyl transferase inhibitors are also active on tumor cell lines not expressing mutated or overexpressed ras, but having the mutation of an oncogene or the overexpression of an oncoprotein, the signaling pathway uses farnesylation of a protein, such as a normal p21Ras protein (Nagasu et al., Cancer Research 55, 5310-5314, 1995; Sepp-Lorenzino et al, Cancer Research 55, 5302-5309, 1995) , or as rhoB (Wei et al, Molecular and Cellular Biology, 19, 1831-1840, 1999).
  • a protein such as a normal p21Ras protein (Nagasu et al., Cancer Research 55, 5310-5314, 1995; Sepp-Lorenzino et al, Cancer Research 55, 5302-5309, 1995) , or as rhoB (Wei et al, Molecular and Cellular Biology, 19, 1831-1840, 1999
  • Farnesyl transferase inhibitors can therefore be inhibitors of cell proliferation and therefore anti-tumor and anti-leukemic agents.
  • 1,5-disubstituted tetrahydronaphthyl derivatives were described in application WO 96/22278 as having an in vitro enzyme activity inhibiting farnesyl transferase at concentrations higher than lnM, as are derivatives of 1,2,3,4 -tetrahydroisoquinolines, described in application WO 96/24612.
  • Other farnesyl transferase inhibitors having an isoquinoline structure have also been described in application EP 0618221.
  • These previous applications therefore presented a hydrocarbon or nitrogen distributor; by distributor is meant the condensed system onto which the functional chains are grafted.
  • the new products of general formula (I), farnesyl transferase inhibitors can be competitive with respect to a Farnesyl Transferase substrate, such as those described by ADCox and CJDer, Biochimica and Biophysica acta, 1333 (1997), f 51-f 71 and in particular the p21Ras protein, such as H-Ras, Ki-Ras, N-Ras, the Rho protein, etc .; this peculiarity allowing them to act specifically at the level of the substrate.
  • the present invention relates to new derivatives of general formula (I) in racemic form, or their stereoisomers as well as in the form of salts.
  • B an alkyl radical, a radical -ORii in which Rii represents a hydrogen atom, an alkyl radical or a hydroxyalkyl radical, B an aryl or heteroaryl radical, optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms , and the radicals alkoxy, hydroxy alkoxy, alkyl, hydroxy, nitro, amino, aralkoxy, sulfamoyl, polyfluoroalkyl, polyfluoroalkoxy, polyfluoroalkylthio, aryl such as phenyl, aralkyl; preferably, said aryl or heteroaryl radical represents phenyl, pyridyl radicals, such as 2-, 3- or 4-pyridyl B a heterocyclyl radical, preferably tetrahydrofuryl;
  • R 2 represents a hydrogen atom, a -C (O) -Ri 2 radical, or a - (CH 2 ) m -Ri 3 radical, in which:
  • Ri 2 represents a radical chosen from hydroxy, amino, alkoxy, alkylamino radicals, it being understood that when Ri 2 represents a hydroxy radical, the corresponding acid function can optionally be in the form of a salt, such as the sodium salt;
  • B Ri 3 represents, a halogen atom, an alkylthio or hydroxy radical
  • B m represents an integer equal to 1, 2;
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, - (CH 2 ) pRi 4 in which
  • R ⁇ represents a hydroxy radical, -CORi 5 where Ri 5 represents a hydroxy, alkoxy, amino p radical represents an integer equal to 1, 2, 3; t, R 5 independently represent a hydrogen atom or an alkyl radical; R é , R each represent a hydrogen atom or form together with the carbon atom to which they are attached the carbonyl radical;
  • Rg represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 9 represents an atom or radical chosen from hydrogen, halogen and
  • alkyl, - aryl, or heteroaryl radicals optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms or alkoxy, alkyl radicals;
  • polyfluoroalkyl such as trifluoroalkyl, such as trifluoromethyl
  • polyfluoroalkoxy such as trifluoroalkoxy
  • difluoroalkoxy such as trifluoromethoxy or difluoromethoxy
  • polyfluoroalkylthio such as trifluoroalkylthio, as trifluoromethylthio
  • R 1 represents a hydroxy, alkoxy or amino radical
  • X represents a radical - (CH 2 -) n in which n represents an integer equal to 0, 1,
  • Y represents an alkylene radical
  • Z represents an alkylene radical; represents an imidazolyl or pyridyl radical for which Y and Z can be attached to any 2 of the carbon or nitrogen atoms which constitute it;
  • v— - ⁇ represents a phenyl radical for which Z and Rc can be attached to any 2 of the carbon atoms which constitute it; in racemic form or their stereoisomers as well as their salts.
  • radicals and alkyl portions contain 1 to 10 carbon atoms in a straight or branched chain, and include in particular the radicals and methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl portions as well as their iso, dry and tert isomers;
  • the alkylene radicals and portions define the divalent hydrocarbon radicals, the free valencies of which are carried by the same carbon atom or two different carbon atoms of the alkylene portion, in straight or branched chain, containing from 1 to 10 carbon atoms, and include in particular the methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene radicals, as well as their iso, dry and tert isomers;
  • the alkenylene radicals define the divalent hydrocarbon radicals having at least one unsaturated double bond, whose free valences are carried by the same carbon atom or two different carbon atoms of the alkenylene portion, in straight or branched chain, containing from 1 to 10 carbon atoms, and in particular include the ethenylene, propenylene, butenylene, pentenylene, hexenylene radicals, as well as their iso, dry and tert isomers; - the term halogen defines fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms; preferably fluorine, chlorine or bromine;
  • cycloalkyle defines a 3 to 6-membered saturated hydrocarbon cyclic radical; it preferably represents the cyclohexyl radical; -
  • aryl of aryl or aralkyl radicals defines a 6 to 10-membered monocarbon or bicyclic aromatic hydrocarbon system, unless otherwise mentioned; aryl preferably represents phenyl, naphthyl; and even more advantageously phenyl; aralkyl preferably represents benzyl;
  • heteroaryl defines a mono or bicyclic aromatic system, of 5 to 10 links containing from 1 to 4 heteroatoms, chosen from nitrogen, oxygen and sulfur, and preferably represents the thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl radicals , triazolyl, oxazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, isothiazolyle, isothiazolyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, furanyl, thiazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, pyridyle as well as the radicals resulting from the fusion of these cyles above mentioned;
  • heterocyclyl defines a mono- or bicyclic cyclic radical of 5 to 10 members, of which at least one of the rings is non-aromatic, containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms, identical or different chosen from the atoms of N, O, S; preferably, and unless otherwise stated, heterocyclyl denotes morpholinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, furfuryl, tetrahydrofuryl;
  • BOC tert.butoxycarbonyl radical
  • Hal defines a halogen atom such as Fluorine, Chlorine, Bromine, Iodine.
  • the products of general formula (I) have at least one asymmetric carbon: this asymmetric carbon can have the configurations (R) or (S); in particular, the products of general formula (I) can have 2 asymmetric carbons, and can therefore be in the form of 4 stereoisomers: 2 diastereoisomers and 2 enantiomers, the enantiomers possibly being in the form of a racemic mixture. All the stereo isomeric forms of the compounds of general formula (I) also form part of the invention.
  • stereoisomer defines the pure form of said stereoisomer or possibly the mixture of stereoisomers “enriched”, that is to say containing predominantly said stereoisomer or said form.
  • a phenyl, 2- or 3- or 4-pyridyl radical optionally substituted by one or 2 atoms or radicals chosen from halogen atoms, or alkoxy, hydroxyalkoxy, alkyl, sulfamoyl, polyfluoroalkoxy radicals;
  • R 2 represents a hydrogen atom, or a radical -C (O) -Ri 2 , or a radical - (CH 2 ) m Ri 3 ;
  • Ri 2 represents a radical chosen from hydroxy, alkoxy, amino radicals
  • R1 represents an alkylthio, hydroxy radical, a halogen atom; m is 1, 2;
  • R represents a hydrogen atom
  • R 4 , R 5 represent a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R ⁇ , R each represent a hydrogen atom or form together with the carbon atom to which they are attached the carbonyl radical;
  • R 9 represents an atom or radical chosen from halogen atoms and alkyl, cyano, polyfluoroalkoxy radicals, such as trifluoromethoxy, polyfluoroalkylthio, such as trifluoromethylthio, aryl, such as phenyl, optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms or alkoxy or alkyl, heteroaryl radicals such as pyridyl, thiazolyl, isoxazolyl, thienyl, a radical -Rié-CO-Ri 7 , for which:
  • Rié represents an alkylene, alkenylene radical
  • Ri 7 represents a hydroxy, alkoxy or amino radical
  • X represents a radical - (CH 2 -) n in which n is equal to 0, 1, 2, 3; Y represents an alkylene radical;
  • Z represents an alkylene radical; represents an imidazolyl radical;
  • x - represents a phenyl radical; in racemic form or their stereoisomers as well as their salts.
  • R 1 represents a phenyl, 2-, 3-, 4-pyridyl radical, optionally substituted by one or 2 atoms or radicals chosen from halogen atoms, or alkoxy, polyfluoroalkoxy, alkyl radicals;
  • R 2 represents a hydrogen atom, or a radical -C (O) -Ri 2 or a radical - (CH 2 ) mRi 3 ;
  • Ri 2 represents a radical chosen from hydroxy, amino and alkylamino radicals;
  • R 3 represents a hydroxy radical
  • R 3 represents represents a hydrogen atom
  • R ", R 5 represent a hydrogen atom or a methyl radical
  • Ré R each represent a hydrogen atom or form together with the carbon atom to which they are attached the carbonyl radical
  • R9 represents an atom or radical chosen from halogen atoms and methyl, aryl radicals, such as phenyl optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen, heteroaryl atoms such as pyridyl, thiazolyl, isoxazolyl, thienyl , a radical -Ri é -CO-Ri 7> for which:
  • Ri represents an alkylene, alkenylene radical
  • Ri 7 represents a hydroxy, alkoxy or amino radical; Rio represents hydrogen;
  • X represents the radical -CH 2 -
  • Y represents a methylene radical
  • Z represents a methylene radical; represents an imidazolyl radical;
  • v - represents a phenyl radical; in racemic form or their stereoisomers as well as their salts.
  • the present invention also relates to the preparation of the new products of general formula (I).
  • Various operating protocols as well as reaction intermediates capable of being used to prepare the compounds of general formula (I) are proposed.
  • analogous methods are included in the present invention in order to lead to these same compounds: it is within the reach of the skilled person to apply or adapt these methods to implement the invention using of his general knowledge.
  • the new products of general formula (I), in which Ri, R 2 , R 3 ,, R 5 , Ré, R, Rs, R9, X, Y, Z, Het and Ar are defined as in general formula (I) can be obtained from the product of general formula (II) in which R ", R 5 , Re, R 7 , R 8 , R9, Y, Z, Het and Ar are defined as above, by the action of a compound of general formula (III) in which X, Ri, R 2 , R 3 and Rio are as defined above, operating according to the amidation methods. In particular, this reaction can be carried out by operating under the amidation conditions.
  • This reaction can advantageously be carried out by operating in an organic solvent such as a halogenated aliphatic hydrocarbon such as dichloromethane in the presence of a condensing agent such as 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) hydrochloride.
  • a condensing agent such as 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) hydrochloride.
  • propyljcarbod ⁇ mide, 1, 1 -dicyclohexylcarbod ⁇ mide or benzotriazol-1-oxy tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate optionally in the presence of an activating agent such as hydroxybenzotriazole, at a temperature preferably between 0 ° C. and solvent reflux temperature.
  • the compound of general formula (III) can be obtained commercially or according to the methods described in the examples, for example using the procedures described by S. Sagan Bioorg. Med. Chem. Letters (1996), 4, 2167-2178, by W. Oppolzer Helv.Chim.Acta, (1994), 77, 2366-2380 or according to the methods described by Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989 for the preparation of functionalized amines.
  • R 2 represents a radical -C (O) -Ri 2 for which Ri 2 is as defined in the general formula (I)
  • an amino acid or a derivative of this amino acid
  • the configuration of the amino acid can be modified during the amidation reaction and that several stereoisomers can then be obtained at the end of this reaction.
  • R 2 represents the radical -CORi 2 for which Ri 2 represents an amino radical as defined in the general formula (I)
  • the products of general formula (I) can also be obtained from the compounds of general formula (II ) by the action of a compound of general formula (III) in which Ri, R 3 , Rio and X are as defined in general formula (I) and R 2 represents the radical -CORi 2 for which Ri 2 represents an alkoxy radical, under the same conditions as those used for previous ramification, then is followed by the action of ammonia, in an organic solvent such as an alcohol, preferably methanol, optionally in the presence of catalytic amounts of sodium cyanide, at a temperature preferably between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent, optionally operating in an autoclave, or is followed, after hydrolysis of the radical -CORi 2 into a carboxy radical, of the action of ammonia under the coupling conditions described above.
  • an organic solvent such as an alcohol, preferably methanol
  • the amidification reaction of the compounds of general formula (II) with the compounds of general formula (III) can be carried out on resin.
  • the reaction can be carried out on a fluorophenol type resin of general formula:
  • A represents the radical -CH 2 -NRi-CO-, in which R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, such as methyl.
  • solid support means the support usually used to carry out chemical reactions, which can be chosen from inorganic substrates such as silica gel; organic polymers such as polystyrene, such as 1-2% copolystyrene divinyl benzene (gel) and 20-40% copolystyrene divinyl benzene (macroporous form), polypropylene, polyethylene glycol, polyacrylamide, cellulose, and their derivatives, and inorganic composites / polymeric compositions such as polyacrylamide supported in a matrix of silica gel particles (see JM Stewart and JD Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd. Ed., Pierce Chemical Co. (Chicago, IL, 1984)).
  • inorganic substrates such as silica gel
  • organic polymers such as polystyrene, such as 1-2% copolystyrene divinyl benzene (gel) and 20-40% copolystyrene divinyl benzene (macroporous form),
  • solid support includes a solid support as described above which is fixed on a second support such as the devices described in Technical Manual, Multipin TM SPOC, Chiron Technologies (1995), comprising a polyethylene head. or polypropylene grafted with a functionalized amino methacrylate copolymer, and an inert system.
  • solid support includes polymeric supports such as polyethylene glycol supports, described by Janda et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 6419-6423 (1995) and S. Brenner, WO 95/16918, which are soluble in many solvents but can be precipitated by the addition of a precipitating solvent.
  • the preparation of the tetrafluorophenol resin of general formula 3 is illustrated in Diagram 1:
  • the amino resin 1 is coupled with the 4-hydroxyfluorobenzoic acid derivative 2 in a suitable organic solvent such as dichloromethane, DMF, DMSO or THF to form the tetrafluorophenol resin 3.
  • a suitable organic solvent such as dichloromethane, DMF, DMSO or THF.
  • the coupling times are included between 2 to 24 hours, depending on the amino resin and the 4-hydroxyfluorobenzoic acid derivative to be coupled, the activating agent, the solvent, and the temperature.
  • the coupling is carried out at a temperature between -10 ° C to 50 ° C, preferably at room temperature.
  • the carboxylic acid derivative is activated with an appropriate activating agent (such as, for example, those listed in Arrieta et al, Synth. Commun.
  • amino resin 1 for the preparation of 4-hydroxyfluorobenzamido resins is aminomethyl polystyrene.
  • aminomethyl polystyrene has a grafting capacity of between 0.5 and 1.2 mmol / g and between 0.1 and 0.5 mmol / g, respectively.
  • the compounds of general formula (II) can carry functional groups which can be protected to avoid any interference with the coupling and cleavage reaction with the resin.
  • suitable protective groups as well as the protection and deprotection reactions can be chosen from TH Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons , New York (1991).
  • the carboxylic acid II is coupled to the tetrafluorophenol resin 3 by implementing coupling conditions analogous to those described in Scheme 1.
  • the coupling times are between 2 and 24 hours, depending on the nature of the fluorophenyl resin 3, carboxylic acid II, solvent, reaction temperature and activating agent.
  • the coupling is carried out using diisopropylcarbodiimide (DIC) optionally in the presence of catalytic 4-dimethylaminopyridine (DMAP), or bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBroP TM) in the presence of triethylamine (TEA).
  • the coupling reaction is carried out in a suitable solvent such as benzene, dichloromethane, dichloroethane, dioxane, THF or DMF at room temperature for 18 hours.
  • the solvent is anhydrous DMF.
  • the tetrafluorophenol activated ester resin 6 is then washed with one or more suitable organic solvent (s) to remove excess reagents.
  • the tetrafluorophenol activated ester resin 6 can be dried and stored for later use or used directly in subsequent reactions.
  • an activated tetrafluorophenol resin of general formula 5 can be obtained, resulting from the activation of the tetrafluorophenol resin by the activating agent, before forming the activated tetrafluorophenol ester resin 6.
  • the following product of general formula 5 is obtained:
  • This activated tetrafluorophenol resin 5 can be dried and stored for later use. It advantageously allows the use of an acid II salt, for example an inorganic salt such as a sodium salt, to prepare the activated tetrafluorophenol ester resin (
  • an acid II salt for example an inorganic salt such as a sodium salt
  • the cleavage of the activated tetrafluorophenol ester resin 6 with the amine of general formula (III) is illustrated in Scheme 3.
  • ⁇ - ⁇ , A, Ri, R 2 , R 3 , R ,, R 5 , Re, R 7 , R 8 , R 9 , Rio, X, Y, Z, Het and Ar are defined as above.
  • the activated tetrafluorophenol ester resin 6 is cleaved by a reaction with the amine of formula (III) in an organic solvent such as dichloromethane, dichloroethane, dioxane, THF or DMF at a temperature between 20 ° C and 60 ° C to prepare the amide (I).
  • the reaction temperature and the time required for cleavage depend on the nature of the substituents Ri, R 2 and R 3 , X.
  • the cleavage is generally carried out at room temperature for 2 to 48 hours.
  • a catalyst such as 4-dimethylaminopyridine is optionally added to accelerate the cleavage reaction.
  • the reactivity of the activated tetrafluorophenol ester resin with respect to cleavage by the amines is comparable to the reactivity of the corresponding unsupported acylating reagent.
  • deactivated anilines such as 4-nitroaniline
  • the acids of general formula (II) in which ", R 5 , Re, R 7 , Rs, R9, Y, Z, Het and Ar are defined as above can be obtained from the corresponding esters of general formula (IV ): in which R ", R 5 , R ⁇ , R, R S , R9, Y, Z, Het and Ar are defined as above and R represents an alkyl radical, preferably methyl, by application or adaptation of known saponification methods, described in particular by J.
  • the saponification of the ester of general formula (IV) can be carried out in a solvent organic such as an alcohol such as methanol or ethanol, optionally aqueous, using a mineral base such as soda or potash or sodium carbonate.
  • a solvent organic such as an alcohol such as methanol or ethanol
  • a mineral base such as soda or potash or sodium carbonate.
  • this reaction is carried out under alkylation or acylation conditions, such as those described by Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, or according to the procedures described in the examples, in particular either in the presence of a salt.
  • a salt such as potassium carbonate, in an organic solvent such as DMF, acetonitrile or either in an organic solvent such as a halogenated aliphatic hydrocarbon such as dichloromethane in the presence of a condensing agent such as hydrochloride -ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide.
  • a condensing agent such as hydrochloride -ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide.
  • R, Rg are defined as above
  • a reagent of general formula (VIII) in which R9, Z, Het and Ar are defined as above and Y 'represents an alkylene radical such that Y' and the carbon atom of the carbonyl group to which it is attached form the radical Y as defined above.
  • the reaction of the product of general formula (VIII) with the product of general formula (VII) is carried out under reducing amination conditions: in particular, by operating in an organic solvent such as acetonitrile or methanol, in the presence of acid such as acetic acid, on a 3 A molecular sieve, then by the action of a reducing compound, such as sodium cyanoborohydride (NaBH CN) or sodium triacetoxy borohydride (NaBH (OCOCH 3 ) 3 ) or BH 3 .pyridine complex, operating in an organic solvent such as ethanol, at a temperature preferably between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • a reducing compound such as sodium cyanoborohydride (NaBH CN) or sodium triacetoxy borohydride (NaBH (OCOCH 3 ) 3 ) or BH 3 .pyridine complex, operating in an organic solvent such as ethanol, at a temperature preferably between 0 ° C. and the reflux temperature
  • the product of general formula (VIII) can be obtained commercially or by functionalization of commercially available carboxaldehydes according to the methods described by Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, or according to the procedures described in the examples, or according to the methods described by J. Jeong Lee J. Heterocyclic. Chem, (1998), 35, 81-89, by S. Sebti J. Med. Chem, (1996), 39, 219, by G. Bold, J. Med. Chem, (1998), 41, 3387-3401.
  • this reaction can be carried out in the presence of a base, such as an amine, such as triethylamine, of palladium (such as palladium acetate), of tri-o-tolylphosphine, in an organic solvent such as dimethylformamide, optionally by heating at reflux of the solvent.
  • a base such as an amine, such as triethylamine, of palladium (such as palladium acetate), of tri-o-tolylphosphine
  • R represents an alkylene radical
  • the compounds of general formula (VIII) can be obtained from compounds of general formula (VIII) wherein R e represents a radical alkenylene by reduction in the presence of reducing agents such as borohydride sodium, optionally in the presence of nickel chloride, optionally hexahydrate; then optionally followed in the case where the aldehyde has been reduced to alcohol, by an oxidation reaction of the alcohol intermediate formed into the desired aldehyde, by reaction in the presence of one or more oxidizing agents, known per se, such as manganese oxide, chromium trioxide, Swern's reagent, potassium permanganate, etc.
  • reducing agents such as borohydride sodium
  • nickel chloride optionally hexahydrate
  • the compounds of general formula (VIII) can be obtained from compounds of general formula (VIII) in which R 7 represents an alkoxy radical, by reaction of ammonia in an alcohol such as methanol.
  • the compounds of general formula (IIIa) can be obtained from the compounds of general formula (IIIc): by the action of an aryl halide of formula (Illd): wherein Hal represents a halogen atom such as bromine, in an organic solvent, such as acetonitrile, in the presence of an inorganic base, such as potassium carbonate.
  • the compounds of formula IX can be obtained from the products of formula VII by the action of a dihalide of formula VI as described above.
  • the products of general formula (I) obtained at the end of the process according to the invention may have different stereoisomeric, enantiomeric and / or diastereoisomers, which can be separated by conventional separation methods, such as chromatography or crystallization.
  • diastereoisomers preferably use high performance liquid chromatography on a silica column: normal phase, C ⁇ 8 reverse phase or chiral phase, and for enantiomers chromatography on a chiral column, such as that of the Pirkle type (Pirkle et al. ., Asymétrie Synthesis, vol. 1, Académie Press (1983)), or by synthesis from chiral precursors.
  • reaction mixtures obtained by the various processes described above are treated according to conventional physical (evaporation, extraction, distillation, chromatography, crystallization, for example) or chemical (formation of salts, for example) methods.
  • the compounds of formula (I) can optionally be converted into addition salts with a mineral or organic acid by the action of such an acid within an organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a solvent chlorine.
  • organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a solvent chlorine.
  • the present invention also relates to any pharmaceutical composition containing at least one product of general formula in combination with one or more diluents or pharmaceutically acceptable adjuvants whether inert or biologically active.
  • the new products of general formula (I) can be in the form of salts, non-toxic and pharmaceutically acceptable.
  • pharmaceutically acceptable salts there may be mentioned the addition salts with mineral or organic acids such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, methanesulfonate, isethionate, theophyllinacetate, salicylate, methylene-bis-b-oxynaphtoate, hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate.
  • the present invention relates to the use of the compounds of general formula (I) for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment and / or prevention of pathological conditions linked to cell signaling pathways associated with farnesyl transferase, or to their consequences. or symptoms.
  • the present invention also relates to the use of the compounds of general formula (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for inhibiting farnesyl transferase, and more particularly for inhibiting the farnesylation of Ras proteins produced by ras oncogenes.
  • the present invention relates to the use of the compounds of general formula (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of diseases linked to cell proliferation by inhibition of farnesyl transferase and in particular for the treatment diseases linked to cell proliferation, overexpressing any of the H-Ras, N-Ras or K-Ras oncoproteins, or having a mutation in any of the corresponding ras oncogenes.
  • the invention relates in particular to the use of the compounds of general formula (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of diseases linked to cellular, malignant or benign proliferation, cells of various tissues and / or organs, including muscle, bone or connective tissue, skin, brain, lungs, sex organs, lymphatic or renal systems, mammary or blood cells, liver, digestive system, colon, pancreas and the thyroid or adrenal glands, and including the following pathologies: psoriasis, restenosis, solid tumors, Kaposi's sarcoma, carcinomas, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, neuroblastoma, Wilms tumor, Hodgkin's disease, melanomas, teratocarcinomas, gliomas, multiple myelomas, chronic lymphocytic leukemias, acute or chronic granulocytic lymphomas, and cancers such as pancreatic, colon, lung, ovarian, breast, brain
  • the invention particularly relates to the use of the compounds of general formula (I) according to the invention, for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of cancers such as cancers of the pancreas, colon, lung, ovary, breast, brain, prostate, liver, stomach, bladder or testes.
  • Said treatment can be carried out in particular by inhibiting tumor growth, in particular by inhibiting farnesyl transferase, or else by inhibiting the growth of tumors expressing the activated ras oncogene.
  • Another object of the present invention is any combination of a product of general formula (I) with one or more compatible and pharmacologically active compounds and / or radiotherapy treatment; said compounds preferably being active principles known for their activity inhibiting cell proliferation and particularly for their activity in the treatment of cancer; they may preferably be antiproliferative compounds which act at any of the stages of the signaling pathway of the ras oncogene such as a protein tyrosine kinase inhibitor, or another farnesyl transferase inhibitor, or an HMG-Co-reductase inhibitor , or a gene therapy treatment resulting for example from the administration of a tumor suppressor gene, or the cytotoxic compounds usually used in the treatment of cancer.
  • a product of general formula (I) with one or more compatible and pharmacologically active compounds and / or radiotherapy treatment
  • said compounds preferably being active principles known for their activity inhibiting cell proliferation and particularly for their activity in the treatment of cancer; they may preferably be antiproliferative compounds which act at any of the
  • the other treatments and / or therapeutic products which can be used in combination with the products of general formula (I) can be chosen from antineoplastic drugs, monoclonal antibodies, immunological therapies or radiotherapy or modifiers of biological responses.
  • Response modifiers include, but are not limited to, lymphokines and cytokines such as interleukins, interferons ( ⁇ , ⁇ or ⁇ ) and TNF.
  • chemotherapeutic agents useful in the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation include, but are not limited to, agents alkylating agents such as nitrogen mustards such as mechloretamine, cyclophosphamide, melphalan and chlorambucil, alkyl sulfonates such as busulfan, nitrosoureas such as carmustine, lomustine, semustin and streptozocin, triazenes such as dacarbazine, antimetabolites like analogs of fatty acid like methotrexate, pyrimidine analogs like fluorouracil and cytarabine, purine analogs like mercaptopurine and thioguanine, natural products like vinca alkaloids vinblastine, vincristine and vendesine, taxoid derivatives, topoisomerase inhibitors such as camptothecin derivatives, epipodophyllotoxins such as etoposide and teniposide, antibiotics such as dactino
  • the products according to the invention can be used to prevent or delay the onset or recurrence of pathological conditions or to treat these pathological conditions.
  • the products according to the invention can be administered by oral, parenteral route, such as intravenous or intraperitoneal or rectal.
  • compositions for oral administration include tablets, pills, powders or granules.
  • the active product according to the invention is mixed with one or more inert diluents such as sucrose, lactose or starch.
  • these compositions can include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate.
  • compositions for oral administration can be used pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil. These compositions can also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.
  • the compositions according to the invention for parenteral administration can be sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil or injectable organic esters, for example ethyl oleate, can be used.
  • compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, emulsifiers and dispersants. Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, incorporating sterilizing agents into the composition or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • the compositions for rectal administration are suppositories which may contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter.
  • the doses used to implement the methods according to the invention are those which allow a prophylactic treatment or a maximum therapeutic response.
  • the doses vary according to the form of administration, the particular product selected and the specific characteristics of the subject to be treated. In general, the doses are those which are therapeutically effective for the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation, and in particular cytostatic treatment.
  • the products according to the invention can be administered as often and as long as necessary to obtain the desired therapeutic effect.
  • the doses are, in humans, between 0.1 and 10,000 mg / kg per day, preferably between 100 and 2,000 mg / kg per day. He is heard that, in order to choose the most appropriate dosage, the route of administration, the patient's weight, his general state of health, his age and all the factors which may influence the effectiveness of treatment should be taken into account.
  • the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
  • Example 39 illustrates compositions according to the invention.
  • Example 1 8N- [1- (S) -Carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) ethyl] -4- [1- (4-chlorobenzyl) -1 H-5-imidazolyl-methyl] -3 oxalate, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazine-8-carboxamide, can be prepared by operating as follows:
  • reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), taken up in 100 cm of ethyl acetate and the solution obtained is washed with 50 cm of water .
  • the aqueous phase is extracted with 50 cm of ethyl acetate, and the combined organic phases are washed with 50 cm of brine, dried over magnesium sulphate, then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • Methyl (L) -4-chlorophenylalaninate hydrochloride can be prepared by operating as follows: To a thick slurry of 25 g of (L) -4- chlorophenylalanine in 175 cm of methanol, a gaseous stream of hydrochloric acid is sent for 1 hour while maintaining the temperature at approximately 15 ° C., then the solution obtained is brought to 50 ° C. for 1 hour. After an additional 48 hours of stirring at 20 ° C, the reaction mixture is cooled to 0 ° C, and filtered. The solid is washed with 10 cm of methanol, then with 50 cm of diethyl ether, drained and dried under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. 14 g of (L) -4-methyl chlorophenylalaninate hydrochloride are obtained in the form of white crystals.
  • oxazine-8-carboxylic acid can be prepared as operating as follows: To a solution of 2.0 g 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro- 2H-benzo [b] [1.4 ] methyl oxazine-8-carboxylate in 25 cm of methanol, 12.5 cm of IN sodium hydroxide are added.
  • Methyl 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-8-carboxylate can be prepared by operating as follows: To a solution of 3.4 g of 3- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methylamino] methyl salicylate in 55 cm of dimethylformamide, 0.87 cm of dibromo is added -1.2-ethane and 2.8 g of potassium carbonate.
  • reaction mixture After 24 hours of stirring at 70 ° C, the reaction mixture is cooled to 20 ° C, diluted with 200 cm of ethyl acetate and stirred with 100 cm of water. The organic phase is decanted, washed with 2 times 100 cm of water, 100 cm of brine, dried and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • the oil obtained is chromatographed on a column of silica gel (particle size 0.04 - 0.06 mm, diameter 4 cm, height 20 cm), eluting under an argon pressure of 0.5 bar with a mixture of dichloromethane and methanol (98/2 by volume), and collecting 35 cm fractions. Fractions 7 to 25 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • Methyl 3- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methylamino] salicylate can be prepared by operating as follows:
  • Methyl 3-amino-salicylate can be prepared by operating as follows: In a solution heated to 70 ° C. of 51.0 g of methyl 3-nitro salicylate in
  • the crude product is chromatographed on a column of silica gel (particle size 0.04-0.063 mm, diameter 1.6 cm, height 15 cm), eluting under an argon pressure of 0.5 bar with acetate ethyl, then with a mixture of ethyl acetate and methanol (98/2 then 96/4 by volume) and collecting 15 cm fractions.
  • Fractions 22 to 46 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • the white meringue obtained is dissolved in 3 cm of ethanol, added by warming up with a solution of 0.070 g of oxalic acid in 3 cm of ethanol.
  • the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), the residue is added with 100 cm 3 of ethyl acetate and 50 cm of water.
  • the organic phase is decanted, washed with 50 cm of water, dried over magnesium sulfate, and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • the residue is chromatographed on a column of silica gel (particle size 0.04 - 0.063 mm, diameter 1.6 cm, height 14 cm), eluting under an argon pressure of 0.5 bar with an acetate mixture ethyl and cyclohexane (60/40 by volume) and collecting 15 cm fractions.
  • Methyl (L) -4-methoxy-phenylalaninate hydrochloride can be prepared by operating as follows:
  • Methyl N-tertiobutyloxycarbonyl- (L) -4-methoxyphenylalaninate can be prepared by operating as follows:
  • 4- [3- (4-chlorobenzyl) -4-pyridylmethyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazine-8-carboxylate can be prepared by operating as follows: To a solution of 0.760 g of 4- [3- (4-chlorobenzyl) -4-pyridylmethyl] -3,4-dihydro- 2H-benzo [b] [1,4] oxazine-8-carboxylate of methyl in 25 cm of methanol, 2 cm 3 of IN sodium hydroxide are added.
  • Methyl 4- [3- (4-chlorobenzyl) -4-pyridylmethyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-8-carboxylate can be prepared by operating as described for preparation of methyl 4- [1 - (4-chlorobenzyl) - 1 H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazine-8-carboxylate, in l Example 1, from 2.2 g of methyl 4- [3- (4-chlorobenzyl) -4-pyridylmethylamino] salicylate, 100 cm of N, N- dimethylformamide, 1.74 g of potassium carbonate, and 0.54 cm of 1,2-dibromo-ethane.
  • Methyl 4- [3- (4-chlorobenzyl) -4-pyridylmethylamino] salicylate can be prepared by operating as follows:
  • Methyl 3- [3- (4-chlorobenzyl) -4-pyridylimino] salicylate can be prepared by operating as follows: To a solution of 4.6 g of 3- (4-chlorobenzyl) -4-pyridylcarboxaldehyde in 50 cm 3 of methanol, 3.34 g of methyl 3-amino-salicylate are added. After 20 hours of stirring at 20 ° C, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), taken up in 100 cm of water and 150 cm of ethyl acetate.
  • 3- (4-chlorobenzyl) -4-pyridylcarboxaldehyde can be prepared by operating as described in Example 1, for the preparation of 1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolylcarboxaldehyde, from 4, 7 g of 3- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxymethyl-pyridine, 125 cm of dioxane, and 5.66 g of manganese dioxide.
  • 4.4 g of 3- (4-chlorobenzyl) -4-pyridylcarboxaldehyde are obtained in the form of a yellow oil which crystallizes at room temperature.
  • Mass spectrum: IE m / z 231 M +
  • the yellow solid obtained is taken up in 50 cm of ethyl acetate and 250 cm 3 of diethyl oxide. After 15 minutes of stirring, the suspension is filtered, the filtrate concentrated to dryness. The residue is chromatographed on a column of silica gel (particle size 0.04-0.063 mm, diameter 4 cm, height 20 cm), eluting under an argon pressure of 0.5 bar with ethyl acetate and collecting 35 cm fractions. Fractions 13 to 35 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). 4.7 g of 3- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxymethyl-pyridine are obtained in the form of light yellow crystals.
  • 1-oxo 3 (4-chlorophenyl) 1H, 3H furo [3,4-c] pyridine can be prepared by operating as follows:
  • the yellow solution obtained is left to return to 0 ° C., then is added with 1 liter of water and 1 liter of ethyl acetate. After stirring, the organic phase is decanted, the aqueous phase is reextracted with 500 cm of ethyl acetate, and the combined organic phases are washed with 500 cm of water, 500 cm of brine, then dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The oily residue is taken up in 750 cm of 10% sulfuric acid and the mixture is heated at reflux for 20 hours.
  • the crude product is chromatographed on a column of silica gel (particle size 0.04-0.063 mm, diameter 1.0 cm, height 15 cm), eluting under an argon pressure of 0.5 bar with a mixture of dichloromethane and methanol (98/2 by volume) and collecting 15 cm fractions. Fractions 11 to 31 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue is taken up in 50 cm of ethyl acetate and the resulting solution stirred with 50 cm of 0.1N sodium hydroxide. The organic phase is decanted, washed with 50 cm of 0.1N sodium hydroxide, 50 cm of brine then dried over magnesium sulphate and dry countered under reduced pressure (2.7 kPa).
  • [1,4] oxazine-8-carboxamide can be prepared by operating as described in example 1, for the preparation of 8N- [1 - (S) -Carbamoyl-2- (4 -chlorophenyl) ethyl] -4- [1 - (4-chlorobenzyl) - 1 H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-8-carboxamide, from 1.05 g of 8N- [1- (S) -methoxycarbonyl-2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -4- [
  • the crude product is chromatographed on a column of silica gel (particle size 0.04-0.063 mm, diameter 2.4 cm, height 16 cm), eluting under an argon pressure of 0.5 bar with a mixture of dichloromethane and methanol (98/2 by volume) and collecting 35 cm fractions.
  • Fractions 9 to 20 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • the residue is taken up in 75 cm of ethyl acetate and the resulting solution stirred with 50 cm of 0.1N sodium hydroxide.
  • the organic phase is decanted, washed with 50 cm of 0.1N sodium hydroxide, 50 cm of brine then dried over magnesium sulfate and dry countered under reduced pressure (2.7 kPa).
  • oxazine-8-carboxamide can be prepared by operating as described in example 3, for the preparation of 8N- [1 - (S) -Methoxycarbonyl-2- (4-methoxyphenyl ) ethyl] -4- [1 - (4-chlorobenzyl) - 1 H- 5-imidazolyl-methyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazine-8- carboxamide, from 1.84 g of 4- [1- (4-methylbenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro-2H- benzo
  • Methyl 4- [1 - (4-methylbenzyl) - 1 H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazine-8-carboxylate can be prepared by operating as described in Example 1, for the preparation of 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] - 3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4 methyl oxazine-8-carboxylate, from 3.2 g of methyl 3- [1- (4-methylbenzyl) -1H-5-imidazolyl-methylamino] salicylate, 50 cm of N, N-dimethylformamide, 0 , 86 cm of dibromo-1,2-ethane, and 2.77 g of potassium carbonate.
  • Methyl 3- [1- (4-methylbenzyl) -1H-5-imidazolyl-methylamino] salicylate can be prepared by operating as described in Example 1, for the preparation of 3- [1- (4- chlorobenzyl) -lH-5-imidazolyl-methylamino] methyl salicylate, from 1.67 g of methyl 3-amino-salicylate, 50 cm of dichloromethane, 2.25 g of 1- (4-methylbenzyl) -lH -5-imidazolyl-carboxaldehyde and 3.18 g of sodium triacetoxyborohydride.
  • the residue is chromatographed on a column of silica gel (particle size 0.04-0.06 mm, diameter 5 cm, height 25 cm), eluting under an argon pressure of 0.5 bar with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (80/20 then 60/40 by volume) and collecting 50 cm fractions.
  • Fractions 40 to 89 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • the product obtained is again chromatographed on a column of silica gel (particle size 0.04-0.06 mm, diameter 3 cm, height 30 cm), eluting under an argon pressure of 0.5 bar with a mixture dichloromethane and methanol (99/1 by volume) and collecting 35 cm fractions.
  • oxazine-8-carboxamide can be prepared by operating as described in Example 3, for the preparation of 8N- [1- (S) -carbamoyl-2- ( 4-methoxyphenyl) ethyl] -4- [1 - (4-chlorobenzyl) - 1 H-5-imidazolyl- methyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-8-carboxamide, from 0.73 g of 8N- [l- (S) -methoxycarbonyl-2 - (4-methoxyphenyl) e
  • the crude product is chromatographed on a column of silica gel (particle size 0.04-0.063 mm, diameter 2 cm, height 18 cm), eluting under an argon pressure of 0.5 bar with a mixture of dichloromethane and methanol (98/2 then 95/5 by volume) and collecting 35 cm fractions.
  • Fractions 1 1 to 14 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue is taken up in 50 cm of ethyl acetate and the resulting solution stirred with 50 cm of 0.1N sodium hydroxide.
  • Methyl 4- [1- (4-methylbenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-8-carboxylate can be prepared by operating as described in Example 3, for the preparation of 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolylmethyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] methyl oxazine-8-carboxylate, from 3.0 g of methyl 3- [1- (4-methylbenzyl) -5-imidazolyl-methylamino] salicylate, 100 cm acetonitrile , 0.81 cm of chloroacetyl chloride, and 2.81 g of potassium carbonate.
  • the crude product is chromatographed on a column of silica gel (particle size 0.04 - 0.063 mm, diameter 2.2 cm, height 14 cm), eluting under an argon pressure of 0.5 bar with dichloromethane and then with mixtures of dichloromethane and methanol (99/1, 98/2, then 97/3 by volume), and collecting 15 cm fractions.
  • Fractions 31 to 60 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue is taken up in 75 cm of ethyl acetate and the resulting solution stirred with 50 cm of 0.1N sodium hydroxide.
  • Methyl 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazine-8-carboxylate can be prepared by operating as described in Example 3, for the preparation of 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolylmethyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] methyl oxazine-8-carboxylate, from 2 g of methyl 3- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-5-imidazolyl-methylamino] salicylate, 50 cm acetonitrile , 0.46 cm of chloroacetyl chloride, and 1.6 g of potassium carbonate.
  • Methyl 3- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-5-imidazolyl-methylamino] salicylate can be prepared by operating as described in Example 3, for the preparation of 3- [1- (4-chlorobenzyl) -lH-5-imidazolyl-methylamino] methyl salicylate, from 1.85 g of methyl 3-amino-salicylate, 75 cm of dichloromethane, 3.3 g of 1- (4-phenylbenzyl) -lH-5 -imidazolyl-carboxaldehyde and 3.53 g of sodium triacetoxyborohydride.
  • 1- (4-phenylbenzyl) -1H-5-imidazolyl-carboxaldehyde can be prepared by operating as described in Example 4, for the preparation of 1- (4-methylbenzyl) -1H-5-imidazolyl-carboxaldehyde, from 4.32 g of 1H-4 (5) -imidazolylcarboxaldehyde, 500 cm of acetonitrile, 13.66 g of potassium carbonate, and 10 g of 4-phenylbenzyl chloride.
  • the crude product is chromatographed on a column of silica gel (particle size 0.04 - 0.06 mm, diameter 5 cm, height 26 cm), eluting with a mixture of dichloromethane, collecting fractions of 70 cm.
  • oxazine-8-carboxamide can be prepared by operating as described in Example 3, for the preparation of 8N- [1- (S) - carbamoyl-2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -4- [1 - (4-chlorobenzyl) - 1 H-5-imidazolyl-methyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-8-carboxamide , from 0.78 g of 8N- [1- (S) -methoxycarbonyl-2- (4-methoxyphenyl) ethyl]
  • the crude product is chromatographed on a column of silica gel (particle size 0.04 - 0.063 mm, diameter 2 cm, height 17 cm), eluting under an argon pressure of 0.5 bar with dichloromethane and then successively with mixtures of dichloromethane and methanol (98/2, then 95/5 by volume), and collecting 35 cm fractions.
  • Fractions 10 to 17 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue is taken up in 75 cm of ethyl acetate and the resulting solution stirred with 50 cm of 0.1N sodium hydroxide.
  • oxazine-8-carboxamide can be prepared by operating as described in example 3, for the preparation of 8N- [1- (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) ethyl ] -4- [1 - (4-chlorobenzyl) - 1 H-5-imidazolyl-methyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-8-carboxamide, from 0.81 g of 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro
  • Methyl 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-8-carboxylate can be prepared as operating as described in Example 1, for the preparation of 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] - 3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] methyl oxazine-8-carboxylate, from 1.5 g of methyl 3- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-5-imidazolyl-methylamino] salicylate, 50 cm of acetonitrile, 0.40 cm of dibromo-1,2-ethane and 1.1 g of potassium carbonate.
  • 8N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -4- [1 - (4-phenylbenzyl) - 1 H-5-imidazolyl-methyl] - 3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazine-8-carboxamide can be prepared by operating as described in Example 3, for the preparation of 8N- [1- (S) -methoxycarbonyl- 2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -4- [1 - (4-chlorobenzyl) - 1 H-5-imidazolyl-methyl] -3-oxo 3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-8-carboxamide, from 1.16 g of 88% pure sodium 4- [1- (4-phenylbenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4]
  • 2,2-Dimethyl-4- [1 - (4-methylbenzyl) - 1 H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro-2H- benzo [b] [1,4] oxazine-8-carboxylate methyl can be prepared by operating as described in Example 1, for the preparation of methyl 3- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methylamino] salicylate, from 0.600 g of 2, Methyl 2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-8-carboxylate, 15 cm of dichloromethane, 0.62 g of 1- (4-methylbenzyl) -lH -5-imidazolyl-carboxaldehyde and 0.86 g of sodium triacetoxyborohydride.
  • Methyl 2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] oxazine-8-carboxylate can be prepared by operating as follows: To a highly stirred mixture and cooled to 5 ° C. of 4.17 g of methyl 3-amino salicylate, 150 cm of chloroform, and of 150 cm of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, 4.63 cm of bromide are added ⁇ -bromoiso- butyryl. After 40 minutes of stirring at room temperature, the mixture is decanted, the organic phase dried over magnesium sulfate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • the yellow oil obtained is taken up in 100 cm 3 of acetonitrile, then added with 7.76 g of potassium carbonate. The mixture, heated at reflux for 1 hour and 30 minutes, is filtered, and the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa). The residue is taken up in 150 cm of ethyl acetate, the solution obtained is washed with 3 times 50 cm of water, then dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • oxazine-8-carboxamide can be prepared by operating as described in Example 1, for the preparation of 8N- [1 - (S) -carbamoyl- 2- (4-chlorophenyl) ethyl] -4- [1 - (4-chlorobenzyl) - 1H-5-imidazoIyl-methyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-8 -carboxamide, from 1.0 g of 8N- [1- (S) -methoxycarbonyl-2- (4-chlorophenyl) ethyl]
  • the crude product is chromatographed on a column of silica gel (particle size 0.04 - 0.063 mm, diameter 3 cm, height 21 cm), eluting under an argon pressure of 0.5 bar with mixtures of dichloromethane and methanol (99/1 then 97.5 / 2.5 then 95/5 by volume) and collecting 35 cm fractions.
  • Fractions 21 to 30 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • the residue is taken up in 50 cm of ethyl acetate and the resulting solution stirred with 50 cm IN sodium hydroxide.
  • the organic phase is decanted, washed with 50 cm of water, with 50 cm of brine then dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • 2,2-dimethyl-4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro-2H- benzo [b] [1,4] oxazine-8-carboxylate 88% pure sodium can be prepared by operating as described in Example 3, for the preparation of 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -3-oxo-3,4- dihydro-2H-benzo [b] [1,4] sodium oxazine-8-carboxylate, from 1.0 g of 2,2-dimethyl-4- [1- (4-chlorobenzyl) - 1 H-5 -imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] methyl oxazine-8-carboxylate, 10 cm of tetrahydrofuran, 4.7 cm of sodium hydroxide IN, 2.35 cm of IN hydrochlor
  • 2,2-dimethyl-4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro-2H- benzo [b] [1,4] oxazine-8-carboxylate methyl can be prepared by operating as described in example 1, for the preparation of methyl 3- [1- (4-chlorobenzyl) -5-imidazolylmethylamino] salicylate, starting from 1.3 g of 2.2 -dimethyl-3,4-dihydro- 2H-benzo [b] [1,4] methyl oxazine-8-carboxylate, 35 cm of dichloromethane, 1.5 g of 1- (4-chlorobenzyl) -imidazol-5- carboxaldehyde and 1.9 g of sodium triacetoxyborohydride.
  • 8N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] - 3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4 ] oxazine-8-carboxamide can be prepared by operating as described in Example 3, for the preparation of 8N- [1- (S) -methoxycarbonyl- 2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -4- [1 - ( 4-chlorobenzyl) - 1 H-5-imidazolyl-methyl] -3-oxo 3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-8-carboxamide, from 0.643 g of 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1 H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] sodium ox
  • the crude product obtained is chromatographed on a column of silica gel (particle size 0.04 - 0.063 mm, diameter 2.0 cm, height 13 cm), eluting under an argon pressure of 0, 5 bar with dichloromethane or with a mixture of dichloromethane and methanol (99/1 by volume), and collecting 15 cm fractions. Fractions 15 to 20 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • Resin 4- tripyrroUdinium-O-phosphonium
  • styrene-1% -divinylbenzene At 0.77 ⁇ mol / mg can be prepared by operating as follows:
  • the resin is washed with CH 2 CI 2 (10 x 10 mL) and dried in vacuo at 20 ° C to give the resin 4- (tripy ⁇ Olidinium-O-phosphonium) -2,3,5,6-tetrafluorobenzamidomethyl-copoly (styrene- 1% -divinylbenzene).
  • the 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidomethyl-copoly resin (styrene-1% -divinyl-benzene) called tetrafluorophenol resin (3) can be prepared as follows: Aminomethyl polystyrene (0.39 mmol / gm ); 2.0 gm; 0.78 mmol) is soaked in DMF (15 ml) for 5 minutes in a polypropylene syringe cartridge.
  • dusopropylcarbodiimide (492 mg; 3.9 mmol), 2,3,5,6-tetrafluoro-4-hydroxybenzoic acid (819.35 mg; 3.9 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (50 mg).
  • the reaction mixture is stirred gently at room temperature overnight. Then, the reaction mixture is filtered and washed with DMF (3 x 20 mL), THF (3 x 20 mL), and CH 2 C1 2 (3 x 20 mL).
  • the resin is dried in vacuo overnight at 40 ° C. IR 1764, 1691, 1653 cm "1. Elemental analysis: calcd: N, 0.46; F, 2.51. Found: N, 0.57, 0.56; F, 3.65 3.68.
  • the resin is then placed in a polypropylene cartridge and treated with a 10% piperidine solution in DMF (3 ml) and gently stirred overnight. Then, the reaction mixture is filtered and washed with DMF (3 x 20 ml), THF (3 x 20 ml), andCH 2 Cl 2 (3 x 20 ml). The resin is dried in vacuo overnight at 40 ° C.
  • the IR spectrum of the resin shows the loss of the carbonyl signal at 1764 cm -1 , due to the formation of the phenol ester.
  • 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -8N- [2-phenylethyl] -3,4-dihydro- 2H-benzo [b] [1,4] oxazine-8- carboxamide can be prepared by operating as described in Example 14, for the preparation of 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolylmethyl] -8N- [2- (4-pyridyl) ethyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [l, 4] oxazine-8- carboxamide, from 0.200 g of activated tetrafluorophenol resin (5), 4 cm of N, N-dimethylformamide, 0.125 g of 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -3.4 -dihydro-2H-benzo [b] [1,4] sodium ox
  • oxazine-8-carboxamide can be prepared by operating as described in Example 14, for the preparation of 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5- imidazolyl-methyl] -8N- [2- (4-pyridyl) ethyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-8-carboxamide, from 0.200 g of activated tetrafluorophenol resin (5), 4 cm of N, N-dimethylformamide, 0.125 g of 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [l
  • 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -8N- (3-pyridylmethyl) -3,4- dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-8- carboxamide can be prepared by operating as described in Example 14, for the preparation of 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -8N- [2- (4-pyridyl) ethyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-8- carboxamide, from 0.200 g of activated tetrafluorophenol resin (5), 4 cm of N, N-dimethylformamide, 0.125 g of 4 - [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxa
  • 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -8N- (2-methoxy-ethyl) -3,4- dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine- 8-carboxamide can be prepared by operating as described in Example M, for the preparation of 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -8N- [2- (4-pyridyl) ethyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazine-8- carboxamide, from 0.200 g of activated tetrafluorophenol resin (5), 4 cm of N, N-dimethylformamide, 0.125 g of 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl- methyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] sodium
  • Example 27 4- [1 - (4-chloroberrzyl) - 1 H-5-imidazolyl-methyl] -8N - [(2- (2-chlorophenyl) ethyl] - 3,4-dihydro-2H-benzo [b] [l , 4] oxazine-8-carboxamide can be prepared by operating as described in Example 14, for the preparation of 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -8N- [2- (4-pyridyl) ethyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-8-carboxamide, from 0.200 g of activated tetrafluorophenol resin (5), 4 cm of N, N -dimethylformamide, 0.125 g of sodium 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-di
  • oxazine-8-carboxamide can be prepared by operating as described in Example 14, for the preparation of 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -8N- [2- ( 4-pyridyl) ethyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazine-8-carboxamide, from 0.200 g of activated tetrafluorophenol resin (5), 4 cm of N, N- dimethylformamide, 0.125 g of sodium 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolylmethyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [
  • Example 32 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -8N - [(2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [ 1,4] oxazine-8-carboxamide can be prepared by operating as described in Example M, for the preparation of 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -8N- [2 - (4-pyridyl) ethyl] -3,4-dihydro-2H- benzo [b] [1,4] oxazine-8-carboxamide, from 0.200 g of activated tetrafluorophenol resin (5), 4 cm of N, N-dimethylformamide, 0.125 g of 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H- 5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydr
  • Example 35 4- [1 - (4-chlorobenzyl) - 1 H-5-imidazolyl-methyl] -8N - [(2- (2-fluorophenyl) ethyl] - 3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-8-carboxamide can be prepared by operating as described in Example M, for the preparation of 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -8N- [ 2- (4-pyridyl) ethyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [l, 4] oxazine-8- carboxamide, from 0.200 g of activated tetrafluorophenol resin (5), 4 cm 3 of N, N-dimethylformamide, 0.125 g of 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolylmethyl] -3, 4-dihydro-2H
  • 8N- (4-pyridylmethyl] -4- [1 - (4-phenylbenzyl) - 1 H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-8 -carboxamide can be prepared by operating as described in Example 3, for the preparation of 8N- [1- (S) -methoxycarbonyl- 2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -3-oxo 3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-8-carboxamide, from 0.63 g of 4- [l- (4-phenylbenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-8- sodium carboxylate 8
  • the crude product obtained is chromatographed on a column of silica gel (particle size 0.04 - 0.063 mm, diameter 2.0 cm, height 16 cm), eluting under an argon pressure of 0, 5 bar with dichloromethane, then with a mixture of dichloromethane and methanol (98/2 by volume), and collecting 30 cm fractions. Fractions 39 to 48 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa).
  • [1,4] oxazine-8-carboxamide is prepared by operating as described in Example 3, for the preparation of 8N- [1 (S) - methoxycarbonyl-2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -4- [1 - (4-chlorobenzyl) - 1 H-5-imidazolyl-methyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-8-carboxamide, from 0 , 40 g of sodium 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro-2H- benzo
  • oxazine-8-carboxamide is prepared by operating as described in Example 3, for the preparation of 8N- [1 (S) - methoxycarbonyl-2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -4- [1 - (4-chlorobenzyl) - 1 H-5-imidazolyl-methyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-8-carboxamide, from 0 , 50 g of sodium 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro-2H- benzo [b]
  • 8N- [2- (2-Methylphenyl) ethyl] -4- [1 - (4-chlorobenzyl) - 1 H-5-imidazolyl-methyl] - 3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazine-8-carboxamide is prepared by operating as described in example 3, for the preparation of 8N- [l (S) -methoxycarbonyl-2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -4- [1 - (4-chlorobenzyl) - 1 H-5-imidazolyl-methyl] -3-oxo-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-8-carboxamide, from 0.40 g of sodium 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxa
  • 8N- [2- (1-Naphtyl) ethyl] -4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -3,4- dihydro-2H-benzo [b] [1,4 ] oxazine-8-carboxamide is prepared by operating as described in Example 3, for the preparation of 8N- [l (S) -methoxycarbonyl-2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -4- [1 - ( 4-chlorobenzyl) - 1 H-5-imidazolyl-methyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-8-carboxamide, from 0.40 g of Sodium 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxa
  • 8N- [2- (2-Trifluoromethylthiophenyl) ethyl] -4- [1 - (4-chlorobenzyl) - 1 H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazine-8-carboxamide is prepared by operating as described in Example 3, for the preparation of 8N- [1 (S) - methoxycarbonyl-2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -4- [1 - (4-chlorobenzyl) - 1 H-5-imidazolyl-methyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazine-8-carboxamide, from 0.40 g of 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro-2H- benzo [b] [1,4] sodium
  • oxazine-8-carboxamide is prepared by operating as described in Example 3, for the preparation of 8N- [1 (S) - methoxycarbonyl-2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -4 - [1 - (4-chlorobenzyl) - 1 H-5-imidazolyl-methyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-8-carboxamide, from 0.40 g of sodium 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro-2H- benzo [b] [1,4]
  • oxazine-8-carboxamide is prepared by operating as described in Example 3, for the preparation of 8N- [1 (S) - methoxycarbonyl-2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -4 - [1 - (4-chlorobenzyl) - 1 H-5-imidazolyl-methyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazine-8-carboxamide, from 0.45 g of sodium 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro-2H- benzo [b] [1,4]
  • 8N- ⁇ 2- [2- (2-hydroxyethoxy) phenyl] ethyl ⁇ -4- [1 - (4-chlorobenzyl) - 1 H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [ b] [1, 4] oxazine-8-carboxamide is prepared by operating as described in Example 3, for the preparation of 8N- [1 (S) - methoxycarbonyl-2- (4-methoxyphenyl) ethyl] - 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazine-8-carboxamide, from 0.45 g of sodium 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro-2H- benzo [b] [1,4
  • the crude product obtained is purified by flash chromatography on a column of silica, eluting with dichloromethane followed by a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume).
  • 0.4 g of 8N- ⁇ 2- [2- (2-hydroxyethoxy) phenyl] ethyl ⁇ -4- [1 - (4-chlorobenzyl) - 1 H-5-imidazolyl-methyl] - are obtained.
  • Methyl 3- ⁇ 1 - [4- (1, 3-thiazol-5-yl) benzyl] - 1 H-5-imidazolyl-methylamino] -salicylate is obtained in the form of a creamy solid (0.75 g) according to the method described in Example 1 for the preparation of methyl 3- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methylamino] -salicylate but starting with 1.24 g of 3-amino -methyl salicylate, 2 g of 1- [4- (1,3-thiazol-5-yl) benzyl] -1H-5-imidazolyl-carboxaldehyde and 0.7 g of sodium cyanoborohydride in 150 cm 3 of methanol in presence of 2.5 cm 3 of acetic acid.
  • the 1- [4- (1,3-thiazol-5-yl) benzyl] -1H-5-imidazolyl-carboxaldehyde is obtained according to the following protocol: 0.150 g (0.57 mmol) of 1- (4-bromobenzyl) -1H-5-imidazolylcarboxaldehyde, 0.08 g (0.84 mmol) potassium acetate, 0.2 ml (2.83 mmol) thiazole, 0.03 g (0.028 mmol) tetrakis (triphenylphosphine ) palladium in solution in N, N dimethylacetamide are treated according to the method described by G. Bold et al., J. Med.
  • 1- (4-bromobenzyl) -1H-5-imidazolyl-carboxaldehyde is prepared according to the method described in Example 4 for the preparation of 1- (4-methylbenzyl) -1H-5-imidazolyl-carboxaldehyde but from 20 g of 1H-4 (5) -imidazolyl-carboxaldehyde, 57 g of 4-bromobenzylamine, 57.5 g of potassium carbonate in 1.2 l of acetonitrile. After purification by chromatography on a silica column, M g of 1- (4-bromobenzyl) -1H-5-imidazolyl-carboxaldehyde is obtained in the form of a brown oil.
  • N-methyl- (S) -4-chlorophenylalanine-carboxamide is prepared in the following way: 5 g of methyl (S) -4-chlorophenylalaninate hydrochloride are autoclaved at 50 ° C. in the presence of 60 cm 3 of 33% methylamine in ethanol. After a night of reaction, the reaction medium is concentrated to dryness and the crude product taken up in 100 cm 3 of ethyl acetate, extracted with IN hydrochloric acid and then basified with concentrated sodium hydroxide and the organic phase. extracted with dichloromethane. After usual treatment, 3.58 g of N-methyl- (S) -4-chlorophenylalanine-carboxamide are obtained in the form of a yellow solid.
  • 8N- [2- (1 (S) -hydroxymethyl-2-phenyl) ethyl] -4- [1 - (4-chlorobenzyl) - 1H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazine-8-carboxamide is prepared by operating as described in Example 3, for the preparation of 8N- [1 (S) - methoxycarbonyl-2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -4- [1 - (4-chlorobenzyl) - 1 H-5-imidazolyl-methyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-8-carboxamide, to from 0.15 g of 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro-2H- benzo [b] [1,4
  • Example 49 8N- ⁇ 2- [l (S) -hydroxymethyl-2- (4-methoxyphenyl)] ethyl ⁇ -4- [l- (4-chlorobenzyl) - 1H-5-imidazolyl-methyl] -3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazine-8-carboxamide is prepared by operating as described in Example 3, for the preparation of 8N- [1 (S) -methoxycarbonyl -2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -4- [1 - (4-chlorobenzyl) - 1 H-5-imidazolyl-methyl] -3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [l , 4] oxazine-8-carboxamide, to from 0.15 g of 4- [1- (4-chlorobenzyl) -1H-5-imidazolyl-methyl] -3
  • 2 (S) -amino-3- (4-methoxyphenyl) propanol is obtained by reduction with 0.76 g of sodium borohydride of 2 g of methyl (L) -4-methoxyphenyl-alaninate hydrochloride in an aqueous solution 50% ethanol by volume. After treatment, 0.3 g of 2 (S) -amino-3- (4-methoxyphenyl) propanol is obtained in the form of a white solid.
  • 2 (S) -amino-2-methyl-3-phenylpropanol is obtained according to the method described in Example 49 but from 0.3 g of (L) - ⁇ -methyl-phenylalanine and 0.16 g sodium borohydride. 0.16 g of 2 (S) -amino-2-methyl-3-phenylpropanol is obtained in the form of a white solid.
  • 2 (S) -amino-3- (4-chlorophenyl) propanol is obtained by reduction with 0.95 g of sodium borohydride of 2 g of (L) -4-chlorophenylalanine hydrochloride in the presence of 2.54 g of 'iodine in 70 cm 3 of tetrahydrofuran brought to reflux for 18 hours. After treatment, 1.31 g of 2 (S) -amino-3- (4-chlorophenyl) propanol are obtained in the form of a white solid.
  • 2 (R) -amino-3- (4-chlorophenyl) propanol is obtained by reduction with 0.95 g of sodium borohydride of 2 g of (D) -4-chlorophenylalanine hydrochloride in the presence of 2.54 g of 'iodine in 50 cm 3 of tetrahydrofuran brought to reflux for 18 hours. After treatment, 0.05 g of 2 (R) -amino-3- (4-chlorophenyl) propanol is obtained in the form of a white solid.
  • 2 (S) -amino-3- (4-bromophenyl) propanol is obtained by reduction with 0.37 g of sodium borohydride of 1 g of (L) -4-bromophenylalanine in the presence of 1.04 g of iodine in 30 cm 3 of tetrahydrofuran brought to reflux for 18 hours. After treatment, 0.45 g of 2 (S) -amino-3- (4-bromophenyl) propanol is obtained in the form of a white solid, melting at 190-195 ° C.
  • 2 (S) -amino-3- (3,4-dichlorophenyl) propanol is obtained by reduction with 0.12 g of sodium borohydride of 0.3 g of (L) -3,4-dichlorophenylalanine in the presence of 0 .08 cm 3 of concentrated sulfuric acid in 5 cm 3 of tetrahydrofuran, stirred for 18 hours at a temperature in the region of 20 ° C. After treatment, 0.24 g of 2 (S) -amino-3- (3,4-dichlorophenyl) propanol is obtained in the form of a white solid.
  • the farnesyl transferase activity is measured by the farnesylated amount of K-ras substrate or of substrate derived from the peptide corresponding to its C-terminal part, the farnesyl group being provided by farnesyl pyrophosphate (FPP).
  • FPP farnesyl pyrophosphate
  • the biotinylated substrate used representative of K-ras: BIOT- ( ⁇ A) 3 -SKDG- (K) 6 -SKTKCVIM, is [ 3 H] farnesyl on its cysteine C, by farnesyl transferase in the presence of [ 3 H ] FPP. It is then brought into contact with PVT * -streptavidin (AMERSHAM) ® beads, and is quantified by proximity scintillation (SPA assay) between the tritium and the PVT beads, thanks to the streptavidin / biotin interaction.
  • BIOT- ( ⁇ A) 3 -SKDG- (K) 6 -SKTKCVIM is [ 3 H] farnesyl on its cysteine C, by farnesyl transferase in the presence of [ 3 H ] FPP. It is then brought into contact with PVT * -streptavidin (AMERSHAM) ® beads, and is quantified by proximity scintillation (SPA assay) between the tri
  • the farnesyl transferase purified according to the attached protocol is diluted for this assay to a concentration such that a consumption of substrates of less than 30% is obtained.
  • the final molar concentrations of each substrate are adjusted to their respective Km: 50 nM for the biotinylated peptide K ras and 120 nM for the FPP, brought under 20 ⁇ l in a final volume of 100 ⁇ l of the reaction mixture based on HEPES buffer 50 mM pH 7.5, 5 mM MgCl 2 , 40 mM KC1, 5 mM dithiothreitol, Triton XI 000.01%.
  • the inhibitors to be tested initially dissolved at 1 mM in a suitable solvent (DMF or DMSO) are diluted in the assay buffer and are added in the form of 10 ⁇ l, in triplicate, to the reaction mixture at a concentration 10 times greater than their final concentration.
  • a suitable solvent DMF or DMSO
  • 96® is initiated by the enzyme and lasts sixty minutes at 37 ° C. It is stopped by adding 150 ⁇ l of mixture of a stop buffer at pH 4 consisting of 0.2 M H 3 PO 4 , 1.5 mM MgCl 2 , 0.5% BSA (w / v), sodium azide 0, 05% (w / v) containing 200 ⁇ g of PVT-streptavidin beads.
  • the plates are read in [ 3 H] CPM in a scintillation counter for TOP COUNT® microplates (PACKARD) where they are transformed into HJDPM from a range of 'colored agent reducing scintillation ("quenching").
  • the inhibition percentages are calculated relative to a control without inhibitor after subtracting all the values from that of a blank containing only the substrates and the buffer.
  • the IC50s are calculated or measured from the inhibitions obtained at nine different concentrations with the Enzfitter® or Grafit® software.
  • the products according to the invention have IC 50 values of between 0.1 nM and 100 ⁇ M.
  • the activity of the compounds according to the invention can also be evaluated by the capacity of said compounds to inhibit the agar growth of clones derived from human tumor lines.
  • cells of the human colonic carcinoma line HCT116 supplied by the ATCC, are grown in a monolayer in a culture medium, Dubelcco modified Eagle, containing 2 mM of L-glutamine, 200 U / ml of penicillin, 200 ⁇ g / ml of streptomycin supplemented by 10% by volume of heat-inactivated fetal calf serum.
  • the cells in exponential growth are trypsinized, washed with PBS and diluted to a final concentration of 5000 cells / ml in complete culture medium.
  • the inhibitors to be tested, or the control solvent are then added, in a volume of 50 ⁇ l, to 2.5 ml of cell suspension, prepared previously, then 0.4 ml of an agar solution, Noble Difco, maintained at 45 ° C and then mixed.
  • the medium thus obtained is immediately thrown into Petri dishes, kept for five minutes at 4 ° C and then incubated at 37 ° C under an atmosphere of 5% CO 2 .
  • the number of cell clones (> 50 cells) is counted after twelve days of incubation at 37 ° C under an atmosphere of 5% CO 2 .
  • Each inhibitor is tested in duplicate at final agar concentrations of 10, 1, 0.1 0.01 and 0.001 ⁇ g / ml. The results are expressed as a percentage of clonogenicity inhibition compared to the untreated controls.
  • the inhibitory doses IC 5 Q are determined graphically from the semi-logarithmic means of the values obtained for each concentration.
  • the products according to the invention inhibit the formation of clones by 50% at concentrations of between 0.1 nM and 100 ⁇ M.
  • capsules containing 50 mg of active product having the following composition are prepared:
  • Tablets containing 50 mg of active product having the following composition are prepared according to the usual technique:
  • EXAMPLE 56C An injection solution containing 50 mg of active product having the following composition is prepared:

Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 8-carbonyl benzoxazine, qui inhibent la farnésyle transférase. La présente invention concerne également leur procédé de préparation et leur utilisation en tant qu'agent thérapeutique.

Description

DERIVES DE BENZOXAZINES. LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN THERAPEUTIQUE
La présente invention concerne les nouveaux dérivés de 8-carbonyl benzoxazine de formule générale (I) :
Figure imgf000002_0001
leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la préparation de médicaments.
La protéine farnésyle transferase est une enzyme qui catalyse le transfert du groupement farnésyle du pyrophosphate de farnésyle (FPP) au résidue cystéine terminal de la séquence tétrapeptidique CAAX d'un certain nombre de protéines et en particulier de la protéine p21Ras, expression de l'oncogène ras. L'oncogène ras (H-, N- ou K-ras) est connu pour jouer un rôle clé dans les voies de signalisation cellulaire et les processus de division cellulaire. La mutation de l'oncogène ras ou sa surexpression est souvent associée aux cancers humains : la protéine p21Ras mutée se retrouve dans de nombreux cancers humains et notamment dans plus de 50 % des cancers du colon et 90 % des cancers du pancréas (Kohi et al., Science, 260, 1834-1837, 1993).
L'inhibition de la farnésyle transferase et par conséquent de la farnésylation de la protéine p21Ras bloque la capacité de la protéine p21Ras mutée à induire une prolifération cellulaire et à transformer les cellules normales en cellules cancéreuses. D'autre part, il a été démontré que les inhibiteurs de farnésyle transferase sont également actifs sur des lignées cellulaires tumorales n'exprimant pas de ras muté ou surexprimé, mais présentant la mutation d'un oncogène ou la surexpression d'une oncoprotéine dont la voie de signalisation utilise la farnésylation d'une protéine, telle qu'une protéine p21Ras normale (Nagasu et al., Cancer Research 55, 5310-5314, 1995 ; Sepp-Lorenzino et al, Cancer Research 55, 5302-5309, 1995), ou telle que rhoB (Wei et al, Molecular and Cellular Biology, 19, 1831-1840, 1999).
Les inhibiteurs de la farnésyle transferase peuvent donc être des inhibiteurs de la prolifération cellulaire et par conséquent des agents anti-tumoraux et anti-leucémiques. Des dérivés de tetrahydronaphtyles 1,5-disubstitués ont été décrits dans la demande WO 96/22278 comme présentant une activité in vitro enzymatique inhibitrice de la farnésyle transferase à des concentrations supérieures à lOnM, tout comme des dérivés de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléines, décrits dans la demande WO 96/24612. D'autres inhibiteurs de farnésyle transferase présentant une structure isoquinoléine ont également été décrits dans la demande EP 0618221. Ces demandes antérieures présentaient donc un répartiteur hydrocarboné ou azoté ; on entend par répartiteur le système condensé sur lequel sont greffées les chaînes fonctionnelles. Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les composés de formule générale (I), possédant comme répartiteur un système hétérocyclique oxygéné et azoté (noyau benzoxazine), distinct de celui des composés de l'art antérieur précédemment cité, manifestent leur activité inhibitrice tant au niveau enzymatique qu'au niveau cellulaire, et ceci à des concentrations tout à fait significatives.
Du fait de cette activité, les composés de formule générale (I) sont donc des agents anti-tumoraux et anti-leucémiques remarquables.
Rien dans l'art antérieur ne suggérait d'apporter une telle modification au niveau de la structure chimique et ne laissait prévoir les propriétés anticancéreuses avantageuses manifestées par les présents composés. En outre, selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I), inhibiteurs de la farnésyle transferase, peuvent être compétitifs vis-à-vis d'un substrat de la Farnésyle Transferase, tel que ceux décrits par A.D.Cox et C.J.Der, Biochimica et Biophysica acta, 1333 (1997), f 51-f 71 et notamment la protéine p21Ras, telles que H-Ras, Ki-Ras, N-Ras, la protéine Rho...; cette particularité leur permettant d'agir spécifiquement au niveau du substrat.
La présente invention concerne les nouveaux dérivés de formule générale (I)
Figure imgf000004_0001
sous forme racémique, ou de leurs stéréoisomères ainsi que sous forme de sels.
Dans la formule générale (I) :
Ri représente
B un radical alkyle, un radical -ORii dans lequel Rii représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle, B un radical aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux alkoxy, hydroxy alkoxy, alkyle, hydroxy, nitro, amino, aralkoxy, sulfamoyle, polyfluoroalkyle, polyfluoroalkoxy, polyfluoroalkylthio, aryle tel que phényle, aralkyle; de préférence, ledit radical aryle ou hétéroaryle représente les radicaux phényle, pyridyle, tel que 2-, 3- ou 4- pyridyle B un radical hétérocyclyle, de préférence tétrahydrofuryle ;
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical -C(O)-Ri2 , ou un radical -(CH2)m-Ri3 , dans lesquels :
B Ri2 représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, amino, alkoxy, alkylamino, étant entendu que lorsque Ri2 représente un radical hydroxy, la fonction acide correspondante peut éventuellement être sous forme de sel, tel que le sel de sodium ;
B Ri3 représente, un atome d'halogène, un radical alkylthio, ou hydroxy ;
B m représente un chiffre entier égal à 1 , 2 ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -(CH2)pRi4 dans lequel
Rύ représente un radical hydroxy, -CORi5 où Ri5 représente un radical hydroxy, alkoxy, amino p représente un chiffre entier égal à 1, 2, 3 ; t, R5 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; Ré, R représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés le radical carbonyle ;
Rg représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène
R9 représente un atome ou radical choisi parmi les atomes d'hydrogène, d'halogène et
- les radicaux alkyle, - aryle, ou hétéroaryle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alkoxy, alkyle ;
- cycloalkyle, alkoxy, cyano, nitro,
- polyfluoroalkyle, tel que trifluoroalkyle, comme trifluorométhyle, polyfluoroalkoxy, tel que trifluoroalkoxy, ou difluoroalkoxy comme trifluorométhoxy ou difluoro- méthoxy, polyfluoroalkylthio, tel que trifluoroalkylthio, comme trifluorométhylthio,
- aralkyle, aryloxy ;
- un radical -Rié-CO-Ri?, pour lequel : Rie représente un radical alkylène, alkènylène ;
Ri représente un radical hydroxy, alkoxy, amino ;
Rio représente l'hydrogène ou un radical alkyle ou alkoxy ;
X représente un radical -(CH2-)n dans lequel n représente un chiffre entier égal à 0, 1,
2 3 •
Y représente un radical alkylène ;
Z représente un radical alkylène ;
Figure imgf000006_0001
représente un radical imidazolyle ou pyridyl pour lequel Y et Z peuvent être attachés sur 2 quelconques des atomes de carbone ou d'azote qui le constituent ;
v— -^ représente un radical phényle pour lequel Z et Rç peuvent être attachés sur 2 quelconques des atomes de carbone qui le constituent ; sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels.
Dans ce qui précède et ce qui suit :
- les radicaux et portions alkyles contiennent 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et comprennent notamment les radicaux et portions méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle ainsi que leurs isomères iso, sec, tert ;
- les radicaux et portions alkylène définissent les radicaux hydrocarbonés divalents, dont les valences libres sont portées par le même atome de carbone ou deux atomes de carbone différents de la portion alkylène, en chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 10 atomes de carbone, et incluent notamment les radicaux méthylène, éthylène, propylène, butylène, pentylène, hexylène, ainsi que leurs isomères iso, sec, tert ;
- les radicaux alkènylène définissent les radicaux hydrocarbonés divalents possédant au moins une liaison double insaturée, dont les valences libres sont portées par le même atome de carbone ou deux atomes de carbone différents de la portion alkènylène, en chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 10 atomes de carbone, et incluent notamment les radicaux éthènylène, propènylène, butènylène, pentènylène, hexènylène, ainsi que leurs isomères iso, sec, tert ; - le terme halogène définit les atomes de fluor, chlore, brome et iode; préférentiellement fluor, chlore ou brome ;
- le terme cycloalkyle définit un radical cyclique hydrocarboné saturé de 3 à 6 chaînons ; il représente de préférence le radical cyclohexyle ; - le terme aryle des radicaux aryle ou aralkyle définit un système aromatique hydrocarboné mono ou bicyclique de 6 à 10 chaînons, sauf mention particulière ; aryle représente de préférence les radicaux phényle, napthyle; et encore plus avantageusement phényle ; aralkyle représente de préférence benzyle ;
- le terme hétéroaryle définit un système aromatique mono ou bicyclique, de 5 à 10 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, et représente de préférence les radicaux thiényle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, triazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, isothiazolyle, isothiazolyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, furanyle, thiazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, pyridyle ainsi que les radicaux résultants de la fusion de ces cyles ci-dessus mentionnés avec le groupe phényle ;
- hétérocyclyle définit un radical cyclique mono- ou bicyclique de 5 à 10 chaînons, dont au moins un des cycles est non aromatique, contenant 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes, identiques ou différents choisis parmi les atomes de N, O, S ; de préférence, et sauf mention contraire hétérocyclyle désigne morpholinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, furfuryle, tétrahydrofuryle ;
- le terme BOC définit le radical tert.butoxycarbonyle,
- le terme Ph définit le radical phényle,
- le terme Hal définit un atome d'halogène tel que Fluor, Chlore, Brome, Iode.
Les produits de formule générale (I) possèdent au moins un carbone asymétrique : ce carbone asymétrique peut présenter les configurations (R) ou (S) ; notamment, les produits de formule générale (I) peuvent avoir 2 carbones asymétriques, et peuvent donc se présenter sous forme de 4 stéréoisomères : 2 diastéréoisomères et 2 énantiomères, les énantiomères pouvant éventuellement être sous forme de mélange racémique. Toutes les formes stéréo isomères des composés de formule générale (I) font également partie de l'invention.
Dans ce qui précède et ce qui suit, l'expression "stéréoisomère", définit la forme pure dudit stéréoisomère ou éventuellement le mélange des stéréoisomères "enrichi", c'est-à-dire contenant majoritairement ledit stéréoisomère ou ladite forme.
Parmi les produits de formule générale (I), on préfère ceux pour lesquels : Ri représente
• un radical alkyle,
• un radical -ORii dans lequel Rii représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle, ou
• un radical phényle, 2- ou 3- ou 4- pyridyle, éventuellement substitués par un ou 2 atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, ou les radicaux alkoxy, hydroxyalkoxy, alkyle, sulfamoyle, polyfluoroalkoxy ;
R2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -C(O)-Ri2, ou un radical - (CH2)mRi3 ;
Ri2 représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkoxy, amino ;
Ri représente un radical alkylthio, hydroxy, un atome d'halogène ; m est égal à 1 , 2 ;
R représente représente un atome d'hydrogène ; R4, R5 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
Rβ, R représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés le radical carbonyle ;
Rs représente un atome d'hydrogène ;
R9 représente un atome ou radical choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, cyano, polyfluoroalkoxy, tel que trifluorométhoxy, polyfluoroalkylthio, tel que trifluorométhylthio, aryle, tel que phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alkoxy ou alkyle, hétéroaryle tels que pyridyle, thiazolyle, isoxazolyle, thiényle, un radical -Rié-CO-Ri7, pour lequel :
Rié représente un radical alkylène, alkènylène ;
Ri7 représente un radical hydroxy, alkoxy, amino ;
Rio représente l'hydrogène ;
X représente un radical -(CH2-)n dans lequel n est égal à 0, 1, 2, 3 ; Y représente un radical alkylène ;
Z représente un radical alkylène ;
Figure imgf000009_0001
représente un radical imidazolyle ;
x — représente un radical phényle ; sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels.
On préfère tout particulièrement les composés de formule générale (I) pour lesquels :
Ri représente un radical phényle, 2-, 3-, 4- pyridyle, éventuellement substitués par un ou 2 atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, ou les radicaux alkoxy, polyfluoroalkoxy, alkyle ;
R2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -C(O)-Ri2 ou un radical -(CH2)mRi3; Ri2 représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, amino, alkylamino ;
Ri3 représente un radical hydroxy ; m = 1 ,2
R3 représente représente un atome d'hydrogène ;
R», R5 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; Ré, R représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés le radical carbonyle ;
Rs représente un atome d'hydrogène ;
R9 représente un atome ou radical choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux méthyle, aryle, tel que phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, hétéroaryle tels que pyridyle, thiazolyle, isoxazolyle, thiényle, un radical -Rié-CO-Ri7> pour lequel :
Ri représente un radical alkylène, alkènylène ;
Ri7 représente un radical hydroxy, alkoxy, amino ; Rio représente l'hydrogène ;
X représente le radical -CH2-
Y représente un radical méthylène ;
Z représente un radical méthylène ; représente un radical imidazolyle ;
v — représente un radical phényle ; sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels.
A titre illustratif et non limitatif des composés revendiqués, on peut particulièrement citer tout composé de formule générale (I), sélectionné individuellement parmi :
8N-[ 1 -(S)-Carbamoyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide,
8N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[3-(4-chlorobenzyl)-4- pyridylméthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide,
8N-[ 1 -(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, 8N-[ 1 -(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-méthylbenzyl)- 1H-J- imidazolyl-méthyl]-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4 ]oxazine-8-carboxamide,
8N-[ 1 -(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-méthylbenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, 8N-[ 1 -(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide,
8N-[ 1 -(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide,
8N-[2-(4-chlorophényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide,
8N-[ 1 -(S)-Carbamoyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-2,2-diméthyl-4-[ 1 -(4-méthylbenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide,
8N-[ 1 -(S)-Carbamoyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-2,2-diméthyl-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, 8N-[2-(4-chlorophényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide,
8N-[ 1 -(S)-Méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-méthylbenzyl)- 1 H-J- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, monohydrate de 3-(4-chlorophényl)-2 { {4-[ 1 -(4-méthylbenzyl)- 1 H-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carbonyl} -amino} -propionate de sodium,
4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[2-(4-pyridyl)éthyl]-3,4-dihydro- 2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide,
4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[2-phényléthyl]-3 ,4-dihydro-2H- benzo[b][l ,4]oxazine-8-carboxamide,
4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-J-imidazolyl-méthyl]-8N-isopentyl-3,4-dihydro-2H- benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, 4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide,
4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-(4-hydroxybutyl)-3,4-dihydro-2H- benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, 4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(2,4-dichlorophényl)éthyl]- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide,
4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-(6-hydroxyhexyl)-3,4-dihydro-2H- benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide,
4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[ 1 -hydroxy-4-méthylsulfanyl-2(S)- butyl] -3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide,
4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(RS)-2-tétrahydrofurylméthyl]- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide,
4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[2-(2-pyridyl)éthyl]-3,4-dihydro- 2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, 4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-(3-pyridylméthyl)-3,4-dihydro-2H- benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide,
4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-(2-méthoxy-éthyl)-3,4-dihydro- 2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide,
4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(2-méthoxyphényl)éthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide,
4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(2-chlorophényl)éthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide,
4-[l-(4-chloroberιzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(3-méthoxyphényl)éthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(4-fluorophényl)éthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, 8N-[(2-(4-bromophényl)éthyl]-4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide,
4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-3 ,4- dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, 4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide,
4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(4-sulfamoyl-phényl)éthyl]- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide,
4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(3-fluorophényl)éthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide,
4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(2-fluorophényl)éthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide,
8N-(4-pyridylmé yl]-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro- 2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, 8N-[ 1 -hydroxy-3(4-chloroρhényl)-2(RS)-propyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide,
8N-(4-Chlorophényléthyl)-8N-(2-hydroxyethyl)-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide
8N-(4-Chlorophényléthyl)-8N-(3-hydroxypropyl)-4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide
8N-[2-(2-Méthylphényl)éthyl]-4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide
8N-[2-( 1 -Naphtyl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro- 2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide 8N-[2-(2-Trifluorométhylthiophényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide 8N-[2-(4-Chloro-2-fluorophényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide
8N-[2-(4-Bromo-2-fluorophényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide 8N- {2-[2-(2-hydroxyéthoxy)phényl]éthyl} -4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide
8N-[2-(2,4-Dichlorophényl)éthyl]-4- { 1 -[4-( 1 ,3-thiazol-5-yl)benzyl]- 1 H-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide
8N-[ 1 (S)-méthylcarbamoyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-4- { 1 -[4-( 1 ,3-thiazol-5- yl)benzyl]- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8- carboxamide
8N-[2-( 1 (S)-hydroxyméthyl-2-phényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide
8N- {2-[ 1 (S)-hydroxyméthyl-2-(4-méthoxyphényl)]éthyl} -4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide
8N-[2-( 1 (S)-hydroxyméthyl- 1 -méthyl-2-phényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide
8N- {2-[ 1 (S)-hydroxyméthyl-2-(4-chlorophényl)]éthyl} -4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide 8N- {2-[ 1 (R)-hydroxyméthyl-2-(4-chlorophényl)]éthyl}-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide
8N- {2-[ 1 (S)-hydroxyméthyl-2-(4-bromoρhényl)]éthyl } -4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide
8N- {2-[ 1 (S)-hydroxyméthyl-2-(3 ,4-dichloroρhényl)]éthyl } -4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H- 5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide
ou leurs stéréoisomères, ou sous forme racémique ainsi que leurs sels. La présente invention concerne également la préparation des nouveaux produits de formule générale (I). Divers protocoles opératoires ainsi que des intermédiaires réactionnels susceptibles d'être mis en oeuvre pour préparer les composés de formule générale (I) sont proposés. Bien entendu, sont inclus dans la présente invention les procédés analogues en vue de conduire à ces mêmes composés : il est à la portée de l'homme du métier d'appliquer ou adapter ces procédés pour mettre en oeuvre l'invention à l'aide de ses connaissances générales.
Les nouveaux produits de formule générale (I), dans laquelle Ri, R2, R3, , R5, Ré, R , Rs , R9, X, Y, Z, Het et Ar sont définis comme en formule générale (I) , peuvent être obtenus à partir du produit de formule générale (II)
Figure imgf000015_0001
dans laquelle R», R5, Re, R7, R8 , R9, Y, Z, Het et Ar sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (III)
Figure imgf000015_0002
dans laquelle X, Ri, R2, R3 et Rio sont tels que définis précédemment, en opérant selon les méthodes d'amidification. Notamment, cette réaction peut être effectuée en opérant selon les conditions d'amidification. Cette réaction peut être effectuée avantageusement en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogène tel que le dichlorométhane en présence d'un agent de condensation tel que le chlorhydrate de l-éthyl-3-[3-(diméthylamino) propyljcarbodϋmide, le 1 , 1 -dicyclohexylcarbodϋmide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-oxy tris(diméthylamino)phosphonium, éventuellement en présence d'un agent d'activation tel que hydroxybenzotriazole, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant. Le composé de formule générale (III) peut être obtenu commercialement ou selon les méthodes décrites dans les exemples, par exemple en utilisant les procédures décrites par S.Sagan Bioorg. Med. Chem. Letters (1996), 4, 2167-2178, par W.Oppolzer Helv.Chim.Acta, (1994), 77, 2366-2380 ou selon les méthodes décrites par Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989 pour la préparation d'aminés fonctionnalisées.
De préférence, lorsque R2 représente un radical -C(O)-Ri2 pour lequel Ri2 est tel que défini dans la formule générale (I), on préfère utiliser un acide aminé (ou un dérivé de cet acide aminé) de série naturelle, étant entendu que la configuration de l'acide aminé peut être modifiée au cours de la réaction d'amidification et que plusieurs stéréoisomères peuvent être alors obtenus à l'issue de cette réaction.
Eventuellement, lorsque R2 représente le radical -CORi2 pour lequel Ri2 représente un radical amino comme défini dans la formule générale (I), les produits de formule générale (I) peuvent être également obtenus à partir des composés de formule générale (II) par action d'un composé de formule générale (III)
Figure imgf000016_0001
dans laquelle Ri, R3, Rio et X sont tels que définis en formule générale (I) et R2 représente le radical -CORi2 pour lequel Ri2 représente un radical alkoxy, dans les mêmes conditions que celles utilisées pour ramidification précédente, puis soit suivie de l'action de l'ammoniac, dans un solvant organique tel qu'un alcool, le méthanol de préférence, éventuellement en présence de quantités catalytiques de cyanure de sodium, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant, en opérant éventuellement en autoclave, ou soit suivie, après hydrolyse du radical -CORi2 en radical carboxy, de l'action de l'ammoniac dans les conditions de couplage décrites ci-avant.
Avantageusement, la réaction d'amidification des composés de formule générale (II) par les composés de formule générale (III) peut être effectuée sur résine. Notamment, la réaction peut être effectuée sur une résine de type fluorophénol de formule générale :
Figure imgf000017_0001
dans laquelle v — est un support solide
A représente le radical -CH2-NRi-CO-, dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, tel que méthyle.
Par support solide, on entend support habituellement utilisé pour effectuer des réactions chimiques, pouvant être choisi parmi les substrats inorganiques tels que le gel de silice ; les polymères organiques tels que les polystyrène, comme 1-2 % copolystyrène divinyl benzène (gel) et 20-40 % copolystyrène divinyl benzène (forme macroporeuse), polypropylène, polyéthylène glycol, polyacrylamide, cellulose, et leurs dérivés, et les composites inorganiques/compositions polymériques tels que polyacrylamide supporté dans une matrice de particules de gel de silice (voir J.M. Stewart and J.D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd. Ed., Pierce Chemical Co. (Chicago, IL, 1984)).
Egalement, "support solide" inclut un support solide tel que décrit ci-dessus qui est fixé sur un second support tel que les dispositifs décrits dans Technical Manual, Multipin™ SPOC, Chiron Technologies (1995), comprenant une tête en polyéthylène- ou polypropylène greffée avec un copolymère amino fonctionnalisé méthacrylate, et un système inerte.
Egalement, "support solide" inclut des supports polymériques tels que les supports polyéthylène glycol , décrits par Janda et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 6419-6423 (1995) et S. Brenner, WO 95/16918, qui sont solubles dans de nombreux solvants mais peuvent être précipités par addition d'un solvant précipitant. La préparation de la résine tétrafluorophénol de formule générale 3_est illustrée au Schéma 1 :
Figure imgf000019_0001
où C ^—D , A, Ri sont définis tels que précédemment.
Selon le schéma 1, la résine amino 1 est couplée avec le dérivé de l'acide 4-hydroxyfluorobenzoique 2 dans un solvant organique convenable tel que le dichlorométhane, DMF, DMSO ou THF pour former la résine tétrafluorophénol 3. Les temps de couplage sont compris entre 2 à 24 heures, selon la résine aminée et le dérivé de l'acide 4-hydroxyfluorobenzoique à coupler, l'agent activant, le solvant, et la température. Le couplage est effectué à température comprise entre -10°C à 50°C, de préférence à température ambiante. Le dérivé de l'acide carboxylique est activé avec un agent activant approprié (comme par exemple ceux listés dans Arrieta et al, Synth. Commun. 13, 471, 1983) tel que le chloroformate d'isopropyle en présence de N- méthylmorpholine, le dusopropylcarbodiimide (DIC) en présence de 1 -hydroxybenzotriazole (HOBT), le diisopropylcarbodϋmide (DIC) en présence de 4-diméthylaminopyridine (DMAP), le chlorure de bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)- phosphonyle (BOP-C1) en présence de triéthylamine, l'hexafluorophosphate de bromotripyrrolidinophosphonium (PyBroP™) en présence de triéthylamine (TEA), le tétrafluoroborate de 2-(lH-benzotriazole-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium (TBTU) en présence de diisopropyléthyl aminé, le N-hydroxysucciriimide en présence de N,N'- dicyclohexylcarbodumide (DCC), le sel de pyridinium Bu N, le dichloro-phosphate de phényle PhOPOCl2, le 2-chloro-l,3,5-trinitrobenzène et pyridine, les esters de polyphosphate, le chlorosulfonyle isocyanate ClSO2NCO, les chlorosilanes, MeSO2Cl- Et3N, PH3P-CCl4-Et3N, et leurs dérivés.
De préférence, la résine amino 1 pour la préparation des résines 4-hydroxyfluorobenzamido est l'aminométhyle polystyrène. Selon la taille des particules, (200 ou 400 mesh), l'aminométhyle polystyrène a une capacité de greffage comprise entre 0.5 et 1.2 mmol/g et entre 0.1 et 0.5 mmol/g, respectivement.
La préparation des résines tétrafluorophénol ester activé 6 mettant en oeuvre les résines tétrafluorophénol 3 et les composés de formule générale (II) est illustrée au Schéma 2.
Schéma 2
Figure imgf000020_0001
ou — " , A , P , R5, Ré, R7, Rs , R9, Y, Z, Het et Ar sont définis tels que précédemment. Les composés de formule générale (II) peuvent porter des groupes fonctionnels qui peuvent être protégés pour éviter toute interférence avec la réaction de couplage et clivage avec la résine. Ces groupes protecteurs appropriés ainsi que les réactions de protection et déprotection peuvent être choisis dans T.H. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd édition, John Wiley & Sons, New York (1991). Selon le Schéma 2, l'acide carboxylique II est couplé à la résine tétrafluorophénol 3 en mettant en oeuvre des conditions de couplage analogues à celles décrites au Schéma 1. Les temps de couplage sont compris entre 2 et 24 heures, selon la nature de la résine fluorophényle 3, l'acide carboxylique II, le solvant, la température de réaction et l'agent activant. De préférence, le couplage est effectué en mettant en oeuvre le diisopropylcarbodiimide (DIC) éventuellement en présence de 4-dimethylaminopyridine (DMAP) catalytique, ou l'hexafluorophosphate de bromotripyrrolidinophosphonium (PyBroP™) en présence de triéthylamine (TEA). De préférence, la réaction de couplage est mise en oeuvre dans un solvant convenable tel que le benzène, dichlorométhane, dichloroethane, dioxane, THF or DMF à température ambiante pendant 18 heures. Préférentiellement, le solvant est le DMF anhydre. La résine tétrafluorophénol ester activé 6 est ensuite lavée avec un ou plusieurs solvant(s) organique(s) convenable(s) pour retirer les réactifs en excès. La résine tétrafluorophénol ester activé 6 peut être séchée et stockée pour des utilisations ultérieures ou utilisée directement dans des réactions ultérieures.
Intermédiairement, on peut obtenir une résine tétrafluorophénol activé de formule générale 5, résultant de l'activation de la résine tétrafluorophénol par l'agent activant, avant de former la résine tétrafluorophénol ester activé 6. Notamment, dans le cas de l'utilisation de l'agent PyBrop, on obtient intermédiairement le produit de formule générale 5 suivant :
Figure imgf000021_0001
Cette résine tétrafluorophénol activée 5 peut être séchée et stockée pour des utilisations ultérieures. Elle permet avantageusement d'utiliser un sel de l'acide II, par exemple un sel minéral tel qu'un sel de sodium, pour préparer la résine tétrafluorophénol ester activé ( Le clivage de la résine tétrafluorophénol ester activé 6 avec l'aminé de formule générale (III) est illustrée au Schéma 3.
Schéma 3
Figure imgf000022_0001
où ^-^ , A, Ri, R2, R3, R,, R5, Re, R7, R8 , R9, Rio, X, Y, Z, Het et Ar sont définis tels que précédemment.
Tel qu'illustré au Schéma 3, la résine tétrafluorophénol ester activé 6 est clivée par une réaction avec l'aminé de formule (III) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane, dichloroethane, dioxane, THF ou DMF à une température comprise entre 20°C et 60°C pour préparer l'amide (I). La température de réaction et la durée nécessaire pour le clivage dépendent de la nature des substituants Ri, R2 et R3, X. Le clivage est généralement effectué à température ambiante pendant 2 à 48 heures. Un catalyseur tel que 4-dimethylaminopyridine est éventuellement ajouté pour accéléré la réaction de clivage.
La réactivité de la résine tétrafluorophénol ester activé 6_vis-à-vis du clivage par les aminés est comparable à la réactivité du réactif acylant correspondant non supporté. De nombreuses aminés de réactivités variables, incluant les anilines désactivées telles que 4-nitroaniline, réagissent avec la résine tétrafluorophénol ester activé 6 pour former des amides. Généralement, moins d'un équivalent de nucléophile est nécessaire pour permettre une acylation quantitative de nucléophile. Les résines précédemment décrites peuvent être avantageusement utilisées pour préparer des composés par synthèse parallèle, tel qu'illustré par le schéma 4 suivant :
Schéma 4
Figure imgf000023_0001
Généralement, les acides de formule générale (II) dans laquelle », R5, Ré, R7, Rs , R9, Y, Z, Het et Ar sont définis comme précédemment peuvent être obtenus à partir des esters correspondants de formule générale (IV) :
Figure imgf000023_0002
dans laquelle R», R5, RÔ, R , RS, R9, Y, Z, Het et Ar sont définis comme précédemment et R représente un radical alkyle, le méthyle de préférence, par application ou adaptation des méthodes de saponification connues, décrites notamment par J.March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience (1992) ; avantageusement, la saponification de l'ester de formule générale (IV) peut être effectuée dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol ou l'éthanol, éventuellement aqueux, au moyen d'une base minérale telle que la soude ou la potasse ou le carbonate de sodium.
Généralement, les composés de formule générale (IV) dans laquelle R, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Y, Z, Het et Ar sont définis comme précédemment peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (V)
Figure imgf000024_0001
dans laquelle R, R8, R9, Y, Z, Het et Ar sont définis comme précédemment, par action d'un dihalogénure de structure (VI) :
Figure imgf000024_0002
dans laquelle Rt, R5, Ré, R sont définis comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène.
Préférentiellement, cette réaction est effectuée dans des conditions d'alkylation ou acylation, telles que celles décrites par Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, ou selon les procédures décrites dans les exemples, notamment soit en présence d'un sel tel que le carbonate de potassium, dans un solvant organique tel que le DMF, l'acétonitrile ou soit dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogène tel que le dichlorométhane en présence d'un agent de condensation tel que le chlorhydrate de l-éthyl-3-[3- (diméthylamino)propyl]carbodiimide. Généralement, les composés de formule générale (V) dans laquelle R, R8, R9, Y, Z, Het et Ar sont définis comme précédemment peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (VII) :
Figure imgf000025_0001
dans laquelle R, Rg sont définis comme précédemment, par action d'un réactif de formule générale (VIII)
Figure imgf000025_0002
dans laquelle R9, Z, Het et Ar sont définis comme précédemment et Y' représente un radical alkylène tel que Y' et l'atome de carbone du groupe carbonyle auquel il est attaché forment le radical Y tel que défini précédemment.
La réaction du produit de formule générale (VIII) sur le produit de formule générale (VII) est effectuée dans des conditions d'amination réductrice : notamment, en opérant dans un solvant organique tel que l'acétonitrile ou le méthanol, en présence d'acide tel que l'acide acétique, sur tamis moléculaire 3 Â, puis par action d'un composé réducteur, tel que le cyanoborohydrure de sodium (NaBH CN) ou le triacétoxy- borohydrure de sodium (NaBH(OCOCH3)3) ou le complexe BH3.pyridine, en opérant dans un solvant organique tel que l'éthanol, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant. Le produit de formule générale (VIII) peut être obtenu commercialement ou par fonctionnalisation de carboxaldéhydes disponibles commercialement selon les méthodes décrites par Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, ou selon les procédures décrites dans les exemples, ou selon les méthodes décrites par J.Jeong Lee J. Heterocyclic. Chem, (1998), 35, 81-89, par S.Sebti J. Med.Chem, (1996), 39, 219, par G.Bold, J. Med. Chem, (1998), 41, 3387-3401.
En particulier, les produits de formule générale (VIII) dans lesquels R9 représente un radical - Rié-CO-Ri7 pour lequel Rié représente un radical alkènylène et Ri est défini comme en formule générale (I) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (Villa) :
Figure imgf000026_0001
(Villa) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène tel que le brome, par action d'un réactif de formule générale (VlIIb) : HRié-CORi7 , dans laquelle Rié représente un radical alkènylène et Ri est défini comme en formule générale (I) par réaction de Heck. Notamment, cette réaction peut être effectuée en présence d'une base, telle qu'une aminé, comme la triéthyle aminé, de palladium (tel que l'acétate de palladium), de tri-o-tolylphosphine, dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, éventuellement en chauffant au reflux du solvant. Lorsque Ri représente un radical alkylène, les composés de formule générale (VIII) peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (VIII) pour lesquels Rié représente un radical alkènylène par réduction, en présence d'agents réducteurs tels que le borohydrure de sodium, éventuellement en présence de chlorure de nickel éventuellement hexahydraté; puis éventuellement suivie dans le cas où l'aldéhyde à été réduit en alcool, par une réaction d'oxydation de l'alcool intermédiairement formé en l'aldéhyde désiré, par réaction en présence d'un ou plusieurs agents oxydants, connus en soi, tels que l'oxyde de manganèse, le trioxyde de chrome, le réactif de Swern, le permanganate de potassium, etc.. . Eventuellement, lorsque Ri représente un radical amino, les composés de formule générale (VIII) peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (VIII) dans lesquels Ri7 représente un radical alkoxy, par réaction de l'ammoniac dans un alcool tel que le méthanol. Les composés de formule générale (Illa) peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (IIIc) :
Figure imgf000027_0001
par action d'un halogénure arylique de formule (Illd) :
Figure imgf000027_0002
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène tel que le brome, dans un solvant organique, tel que l'acétonitrile, en présence d'une base minérale, telle que le carbonate de potassium.
Selon un autre mode de mise en oeuvre, les produits de formule générale (IV) dans laquelle R4, R5, Ré, R , R8, R9, R, Y, Z, Het et Ar sont définis comme précédemment peuvent être obtenus à partir des composés (IX) :
Figure imgf000027_0003
dans laquelle R^ R5, Ré, R7, Rβ, R sont définis comme précédemment par réaction sur un aldéhyde de formule (VIII) tel que défini précédemment selon les mêmes procédures d'amination réductrices que ci-dessus.
Les composés de formule IX peuvent être obtenus à partir des produits de formule VII par action d'un dihalogénure de formule VI comme décrit ci-dessus.
Les produits de formule générale (I) obtenus à l'issue du procédé selon l'invention peuvent présenter différentes formes stéréoisomères, énantiomères et/ou diastéréoisomères, qui peuvent être séparées par les méthodes de séparation classique, telles que la chromatographie ou la cristallisation. Pour les diastéréoisomères, on emploiera de préférence la chromatographie liquide à haute performance sur colonne de silice : phase normale, phase inverse Cι8 ou phase chirale, et pour les énantiomères la chromatographie sur colonne chirale, telle que celle de type Pirkle (Pirkle et coll., Asymétrie Synthesis, vol. 1, Académie Press (1983) ), ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux.
Il en est de même pour les produits de formule (II), dans laquelle R4, R5, Ré, R7, Rg, R9, Y, Z, Het et Ar sont définis comme précédemment, les étapes ultérieures de synthèse pouvant être alors réalisées à partir des isomères (énantiomères, diastéréoisomères) séparés et purifiés.
Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, chromatographie, cristallisation par exemple) ou chimiques (formation de sels par exemple).
Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Ces sels font également partie de l'invention; notamment, les produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de ditrifluoroacétate.
La présente invention a également pour objet toute composition pharmaceutique contenant au moins un produit de formule générale en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou biologiquement actifs. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de sels, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Comme exemple de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-b- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate.
La présente invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions pathologiques liées aux voies de signalisations cellulaires, associées à la farnésyle transferase, ou à leurs conséquences ou symptômes. La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour inhiber la farnésyle transferase, et plus particulièrement pour inhiber la farnésylation des protéines Ras produites par les oncogènes ras.
Notamment, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires par inhibition de la farnésyle transferase et en particulier pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires, surexprimant l'une quelconque des oncoprotéines H-Ras, N- Ras ou K-Ras, ou présentant une mutation de l'un quelconque des oncogènes ras correspondants.
L'invention concerne en particulier l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires, malignes ou bénignes, des cellules de divers tissus et/ou organes, comprenant les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le colon, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales, et incluant les pathologies suivantes : le psoriasis, la resténose, les tumeurs solides, le sarcome de Kaposi, les carcinomes, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les tératocarcinomes, les gliomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques, et les cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules. L'invention concerne tout particulièrement l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention, pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules.
Le dit traitement peut être notamment effectué par inhibition de la croissance tumorale, notamment par inhibition de la farnésyle transferase, ou encore par inhibition de la croissance de tumeurs exprimant l'oncogène ras activé.
Un autre objet de la présente invention est toute association d'un produit de formule générale (I) avec un ou plusieurs composés compatibles et pharmacologiquement actifs et/ou un traitement radiothérapique ; lesdits composés étant préférentiellement des principes actifs connus pour leur activité inhibitrice de la prolifération cellulaire et particuherement pour leur activité dans le traitement du cancer ; ils peuvent être préférentiellement des composés antiprolifératifs agissant à l'un quelconque des stades de la voie de signalisation de l'oncogène ras comme un inhibiteur de protéine tyrosine kinase, ou un autre inhibiteur de farnésyle transferase, ou un inhibiteur de HMG-Co- réductase, ou un traitement de thérapie génique résultant par exemple de l'administration d'un gène suppresseur de tumeur, ou les composés cytotoxiques utilisés habituellement dans le traitement du cancer.
Notamment, les autres traitements et/ou produits thérapeutiques pouvant être utilisés en association avec les produits de formule générale (I) peuvent être choisis parmi des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (α, β ou δ) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide fohque tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des dérivés des taxoides, des inhibiteurs de topoisomérase tels que les dérivés de la camptothécine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la phcamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées telles que lTiydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrenocoticoïques comme le mitotane et raminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d iydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogènes comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.
Les produits selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, parentérale, telle que intraveineuse ou intrapéritonéale ou rectale.
Les compositions pour administration orale comprennent des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tel que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao.
Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale, et notamment un traitement cytostatique. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent et aussi longtemps que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Généralement, les doses sont comprises, chez l'homme, entre 0,1 et 10000 mg/kg par jour, préférentiellement comprises entre 100 et 2000 mg/kg par jour. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
L'exemple 39 illustre des compositions selon l'invention.
Les exemples suivants sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention.
Exemple 1 L'oxalate de 8N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-4-[l-(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, peut être préparé en opérant de la façon suivante :
A de 1,0 g de 8N-[l-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chloroρhényl)éthyl]-4-[l-(4- chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8- carboxamide on ajoute en autoclave 25 cm d'une solution saturée d'ammoniac dans le méthanol. Après 15 heures d'agitation à 55°C, l'autoclave est laissé refroidir à 20°C, puis le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est repris par 10 cm d'acétate d'éthyle, la suspension résultante filtrée. Le filtrat, concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), est redissous dans 60 cm d'éthanol, et additionné à chaud d'une solution de 0,300 g d'acide oxalique dans 5 cm d'éthanol. Les cristaux obtenus après agitation du mélange à 5°C, sont filtrés, lavés par 5 cm d'éthanol et 20 cm d'oxyde de diéthyle, puis essorés et séchés sous pression réduite (0,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,83 g d'oxalate de 8N-[1-(S)- Carbamoyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme de cristaux blanc cassé. Spectre de masse : IE m/z = 563 M* 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6) : δ en ppm : 2,95 ( 1H, dd, J=8 et MHz), 3,09 (1H, dd, J=5 et MHz), 3, 17 (2H, m), 4,10 (1H, m), 4,18 (1H, m), 4,35 (2H, m), 4,65 (1H, m), 5,31 (2H, s), 6,72 (1H, dd, J=7 et 2Hz), 6,76 (1H, t, J=7Hz), 7,04 (1H, dd, J=7 et 2Hz), 7,07 (1H, s), 7,13 (1H, s), 7,18 (2H, d, J=7Hz), 7,25 (2H, d, J=7Hz), 7,33 (2H, d, J=7Hz), 7,42 (2H, d, J=7Hz), 7,51 (1H, s), 8,18, (1H, d, J=6Hz), 8,20 (1H, s).
Le 8N-[ 1 -(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1H- 5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4] oxazine- 8 -carboxamide peut être préparé en opérant de la façon suivante :
A une solution de 0,92 g d'acide 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylique dans 30 cm de dichlorométhane, on ajoute 0,534 g de chlorhydrate de (L)-4-chlorophénylalaninate de méthyle, et 0,575 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbo- diimide. Après 20 heures d'agitation à 20°C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), repris par 100 cm d'acétate d'éthyle et la solution obtenue est lavée par 50 cm d'eau. La phase aqueuse est extraite par 50 cm d'acétate d'éthyle, et les phases organiques réunies sont lavées par 50 cm de saumure, séchées sur sulfate de magnésium, puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04 - 0,06 mm, diamètre 2 cm, hauteur 35 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98 / 2 en volumes), et en recueillant des fractions de 15 cm . Les fractions 12 à 22 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 1,05 g de 8N-[ 1 -(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de masse : IE m/z = 578 M+
Le chlorhydrate de (L)-4-chlorophénylalaninate de méthyle peut être préparé en opérant de la façon suivante : A une bouillie épaisse de 25 g de (L)-4- chlorophénylalanine dans 175 cm de méthanol, on envoie un courant gazeux d'acide chlorhydrique pendant 1 heure en maintenant la température à 15°C environ, puis porte à 50°C la solution obtenue pendant 1 heure. Après 48 heures supplémentaires d'agitation à 20°C, le mélange réactionnel est refroidi à 0°C, et filtré. Le solide est lavé avec 10 cm de méthanol, puis avec 50 cm d'oxyde de diéthyle, essoré et séché sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 14 g de chlorhydrate de (L)-4- chlorophénylalaninate de méthyle, sous la forme de cristaux blancs.
L'acide 4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b] [l,4]oxazine-8-carboxylique peut être préparé en opérant de la façon suivante : A une solution de 2,0 g 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro- 2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle dans 25 cm de méthanol, on ajoute 12,5 cm d'hydroxyde de sodium IN. Après 2 heures et 15 minutes d'agitation du mélange réactionnel à la température du reflux, le méthanol est chassé sous pression réduite (2,7 kPa). Le mélange résultant est dilué avec 50 cm d'eau, additionné de 100 cm d'acétate d'éthyle, et neutralisé en agitant avec 12,5 cm d'acide chlorhydrique IN. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est réextraite avec 50 cm d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies, sont lavées par 2 fois 50 cm d'eau, 50 cm de saumure, séchées sur sulfate de magnésium, puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,92 g d'acide 4-[l-(4- chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8- carboxylique, sous la forme d'un solide jaune.
Le 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4] oxazine-8-carboxylate de méthyle peut être préparé en opérant de la façon suivante : A une solution de 3,4 g de 3-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthylamino] salicylate de méthyle dans 55 cm de diméthylformamide, on ajoute 0,87 cm de dibromo-l,2-éthane et 2,8 g de carbonate de potassium. Après 24 heures d'agitation à 70°C, le mélange réactionnel est refroidi à 20°C, dilué avec 200 cm d'acétate d'éthyle et agité avec 100 cm d'eau. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 100 cm d'eau, 100 cm de saumure, séchée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). L'huile obtenue est chromatographiée sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04 - 0,06 mm, diamètre 4 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98 / 2 en volumes), et en recueillant des fractions de 35 cm . Les fractions 7 à 25 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 2,0 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4] oxazine-8-carboxylate de méthyle, sous la forme d'une huile brun clair utilisée telle quelle à l'étape suivante. Spectre de masse : IE m/z = 397 M+
Le 3-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthylamino] salicylate de méthyle peut être préparé en opérant de la façon suivante :
A une solution de 3,34 g de 3-amino-salicylate de méthyle dans 100 cm de dichlorométhane, on ajoute 4,84 g de l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl- carboxaldehyde et 6,4 g de triacetoxyborohydrure de sodium. Après 48 heures d'agitation à 20°C, le mélange réactionnel est filtré sur celite, le filtrat lavé par 2 fois 150 cm d'eau et par 100 cm de saumure, séché sur sulfate de magnésium, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). L'huile jaune brun obtenue est chromatographiée sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04 - 0,06 mm, diamètre 4 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec du dichlorométhane, et en recueillant des fractions de 35 cm . Les fractions 32 à 42 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 3,44 g de 3-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthylamino] salicylate de méthyle, sous la forme de cristaux de couleur crème. Spectre de masse : IE m z = 371 M+
Le 3-amino-salicylate de méthyle peut être préparé en opérant de la façon suivante : A une solution chauffée à 70°C de 51,0 g de 3-nitro salicylate de méthyle dans
500 cm 3 d'acide acétique et 50 cm 3 d'eau, on ajoute en 1 heure par petites fractions, 72,5 g de fer en poudre. Le mélange, après 3 heures et 30 minutes d'agitation à la température du reflux, est laissé pendant 20 heures à 20°C, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu, repris par 1,0 litre d'eau et 1,0 litre d'acétate d'éthyle, est agité, alcalinisé avec de l'hydroxyde de sodium ION filtré sur célite, en rinçant celle-ci avec 2 fois 500 cm d'eau et 2 fois 50 cm d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par 2 fois 500 cm de saumure, séchées sur sulfate de magnésium avec du noir 3 S, puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Les cristaux bruns obtenus sont chromatographiés sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,06 - 0,200 mm, diamètre 7 cm, hauteur 35 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80 / 20 en volumes), et en recueillant des fractions de 250 cm . Les fractions 7 à 18 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 13 g de 3-amino-salicylate de méthyle, sous la forme de cristaux blancs fondant à 90°C. Spectre de masse : IE m/z = 167 M+
Le 3-nitro salicylate de méthyle peut être préparé en opérant de la façon suivante : A une suspension de 50,0 g d'acide 3-nitro salicylique dans 200 cm de méthanol, on coule en 10 minutes 8,5 cm d'acide sulfurique concentré. Après 20 heures d'agitation au reflux, le mélange réactionnel refroidi à 5°C est versé avec précaution sur 1,4 litre d'eau, puis la suspension obtenue est filtrée et le solide laissé sécher sur claie à l'air. On obtient 51,0 g de 3-nitro salicylate de méthyle, sous la forme de cristaux jaune clair, fondant à 132°C. Spectre de masse : IE m z = 197 M+
Le l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-carboxaldéhyde peut être préparé en opérant de la façon suivante :
A une solution de 23,0 g de l-(4-chlorobenzyl) 5-hydroxyméthyl imidazole dans 200 cm de 1,4-dioxane, on ajoute 36,0 g de dioxyde de manganèse. Après 24 heures d'agitation à la température du reflux, le mélange réactionnel est refroidi à 20°C, filtré sur célite, et le filtrat concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). La pâte brune obtenue est reprise en tiédissant par 250 cm d'oxyde de diéthyle, la suspension résultante est filtrée sur célite, et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 17,2 g de l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-carboxaldéhyde, sous la forme de cristaux orange, fondant à 85°C.
Le l-(4-chlorobenzyl)-5-hydroxyméthylimidazole peut être préparé en opérant de la façon suivante :
A 1,5 litre d'acide nitrique à 30 % refroidi à 8°C on ajoute par petites fractions en 45 minutes, 82 g de l-(4-chlorobenzyl) 5-hydroxyméthyl 2-mercapto imidazole. Après 30 minutes à froid, le mélange, additionné de 100 cm d'acide nitrique à 30 %, est amené à 40°C puis laissé revenir à température ambiante. Après 20 heures d'agitation à 20°C, le mélange réactionnel est filtré, et le filtrat refroidi à 0°C est alcalinisé lentement en maintenant la température vers 20°C, avec 1 litre d'hydroxyde de sodium à 30 %. La suspension obtenue est filtrée, le solide est lavé avec de l'eau puis séché à l'air sur claie. On obtient 28,2 g de l-(4-chlorobenzyl)-5-hydroxyméthyl imidazole, sous la forme d'un solide crème, fondant à 139°C.
Le l-(4-chlorobenzyl)-5-hydroxyméthyl2-mercapto imidazole peut être préparé en opérant de la façon suivante :
A une solution fortement agitée et refroidie à 10°C de 200 g de 4-chlorobenzy lamine dans 1 litre d'éthanol, on coule goutte à goutte 140 cm d'acide acétique, laisse revenir le mélange à 20°C puis ajoute en 5 minutes 108 g de dihydroxyacétone et 181 g de thiocyanate de potassium. Après 48 heures d'agitation à 20°C, la suspension noire obtenue est filtrée, le solide est lavé avec de l'éthanol jusqu'à obtention d'un filtrat incolore, puis rincé avec de l'oxyde de diisopropyle, essoré et séché à l'air sur claie. On obtient 75,6 g de l-(4-chlorobenzyl) 5-hydroxyméthyl 2-mercapto imidazole, sous la forme de cristaux beiges fondant à 242°C.
Exemple 2
L'oxalate de 8N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[3-(4-chloro- benzyl)-4-pyridylméthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 1, à partir de 0,850 g de 8N-[1- (S)-méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[3-(4-chlorobenzyl)-4-pyridyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, et de 30 cm d'une solution saturée d'ammoniac dans le méthanol. Le produit brut est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,063 mm, diamètre 1,6 cm, hauteur 15 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec de l'acétate d'éthyle, puis avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (98 / 2 puis 96 / 4 en volumes) et en recueillant des fractions de 15 cm . Les fractions 22 à 46 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). La meringue blanche obtenue est dissoute dans 3 cm d'éthanol, additionnée en tiédissant d'une solution de 0,070 g d'acide oxalique dans 3 cm d'éthanol. Après une heure d'agitation, les cristaux formés sont filtrés, lavés avec 3 cm d'éthanol puis par 2 fois 5 cm d'oxyde de diéthyle. Les cristaux sont essorés, séchés sous pression réduite (0,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,250 g d'oxalate de 8N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4- [3-(4-chlorobenzyl)-4-pyridylméthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxamide, sous la forme de cristaux jaunes fondant à 190°C.
Spectre de masse : IE m/z = 570 M+
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ en ppm : 2,95 (IH, dd, J=8 et 14Hz), 3,09 (IH, dd, J=5 et 14Hz), 3,47 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,16 (2H, s), 4,32 (IH, m), 4,40 (IH, m), 4,48 (2H, s), 4,65 (IH, m), 6,20 (IH, dd, J=7 et 2Hz), 6,67 (IH, t, J=7Hz), 6,90 (2H, d, J=7Hz), 7,04 (IH, dd, J=7 et 2Hz), 7,15 (IH, s), 7,20 (3H, m), 7,29 (2H, d, J=7Hz), 7,45 (2H, d, J=7Hz), 7,52 (IH, s), 8,25, (IH, d, J=6Hz), 8,45 (IH, m), 8,50 (lH, m).
Le 8N-[ 1 -(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)-éthyl]-4-[3-(4-chlorobenzyl)- 4-pyridylméthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant de la façon suivante :
A une solution de 0,900 g de 4-[3-(4-chlorobenzyl)-4-pyridylméthyl]-3,4-dihydro- 2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium pur à 87 %, dans 30 cm de dichlorométhane, on ajoute 0,525 g de chlorhydrate de (L)-4-méthoxy-phényl- alaninate de méthyle, 0,430 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide, 0,675 cm de N-diisopropyléthylamine et 10 mg d'hydrate de benzotriazole. Après 20 heures d'agitation à 20°C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), le résidu est additionné de 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 50 cm d'eau. Après agitation, la phase organique est décantée, lavée par 50 cm d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04 - 0,063 mm, diamètre 1,6 cm, hauteur 14 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (60/40 en volumes) et en recueillant des fractions de 15 cm . Les fractions 6 à 15 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,85 g de 8N-[l-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[3-(4- chlorobenzyl)-4-pyridylméthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxamide, sous la forme d'une meringue jaune.
Le chlorhydrate de (L)-4-méthoxy-phénylalaninate de méthyle, peut être préparé en opérant de la façon suivante :
A une solution de 14,0 g de N-tertiobutyloxycarbonyl-(L)-4-méthoxyphénylalaninate de méthyle dans 100 cm de 1,4-dioxane, on ajoute lentement 30 cm d'une solution d'acide chlorhydrique 5,5N dans le 1,4-dioxane puis 1 cm d'eau.. Après 1 heure et 30 minutes d'agitation à 20°C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est repris par 100 cm de d'oxyde de diéthyle, la suspension est filtrée, le solide essoré puis séché sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 10,2 g de chlorhydrate de (L)-4-méthoxy-phénylalaninate de méthyle, sous la forme d'un solide blanc cassé.
Le N-tertiobutyloxycarbonyl-(L)-4-méthoxyphénylalaninate de méthyle peut être préparé en opérant de la façon suivante :
A une solution de 12,9 g de N-tertiobutyloxycarbonyl-(L)-tyrosine, dans 100 cm de N,N-diméthylformamide, on ajoute en agitant 60 g de carbonate de césium, puis coule goutte à goutte en maintenant la température à 20°C, 17 cm3 de diméthylsulfate. Après 20 heures d'agitation à 20°C, on rajoute au mélange 10 cm3 de diméthylsulfate, agite encore 1 heure, et dilue avec 250 cm d'acétate d'éthyle. Le mélange est lavé par 2 fois 250 cm d'eau, puis par 250 cm de saumure, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est repris par 250 cm d'acétate d'éthyle, la solution résultante lavée par 2 fois 250 cm3 d'ammoniaque à 15 % puis par 250 cm de saumure, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 14 g de N-tertiobutyloxycarbonyl-(L)-4-méthoxyphénylalaninate de méthyle, sous la forme de cristaux blancs.
Le 4-[3-(4-chlorobenzyl)-4-pyridylméthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8- carboxylate de sodium pur à 87 % peut être préparé en opérant de la façon suivante : A une solution de 0,760 g de 4-[3-(4-chlorobenzyl)-4-pyridylméthyl]-3,4-dihydro- 2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle dans 25 cm de méthanol, on ajoute 2 cm3 d'hydroxyde de sodium IN. Après 2 heures d'agitation à 20°C, puis 5 heures de reflux, le mélange est concentré sous pression réduite à volume réduit (10 cm ) puis additionné de 10 cm de tétrahydrofurane et 1,86 cm d'hydroxyde de sodium IN. Après 2 heures de reflux supplémentaires, le mélange est refroidi à 5°C, amené à pH 6-7 avec 2 cm d'acide chlohydrique IN puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,90 g de 4-[3-(4-chlorobenzyl)-4- pyridylméthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, pur à 87 %, qui sera utilisé tel quel. Spectre de masse : LSIMS m/z = 395 MH+, m/z = 417 MNa+
Le 4-[3-(4-chlorobenzyl)-4-pyridylméthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxylate de méthyle peut être préparé en opérant comme décrit pour la préparation du 4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4] oxazine-8-carboxylate de méthyle, dans l'exemple 1, à partir de 2,2 g de 4-[3-(4- chlorobenzyl)-4-pyridylméthylamino] salicylate de méthyle, 100 cm de N,N- diméthylformamide, 1,74 g de carbonate de potassium, et 0,54 cm de dibromo-1,2- éthane. Le produit brut (0,80 g) est chromatographie par CLHP, sur une colonne de gel de silice, (granulométrie 0,01 mm, diamètre 4 cm, hauteur 20 cm), en éluant avec un débit de 50 cm par minute avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (45/55 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm . On obtient 0,280 g de 4-[3-(4-chlorobenzyl)-4-pyridinylméthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4] oxazine-8- carboxylate de méthyle, sous la forme d'une huile jaunâtre. Spectre de masse : IE m/z = 408 M+
Le 4-[3-(4-chlorobenzyl)-4-pyridylméthylamino] salicylate de méthyle peut être préparé en opérant de la façon suivante :
A une solution de 6,0 g de 4-[3-(4-chlorobenzyl)-4-pyridylimino] salicylate de méthyle dans 60 cm de méthanol, on ajoute par petites fractions 0,60 g de borohydrure de sodium. Après 20 heures d'agitation à 20°C, Le mélange réactionnel est additionné de 0,60 g de borohydrure de sodium, agité pendant 1 heure et 30 minutes à 20°C, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est
3 3 repris par 100 cm d'eau et 150 cm d'acétate d'éthyle. Après agitation, la phase organique est décantée, lavée par 2 f ois 75 cm d'eau, par 75 cm de saumure, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04- 0,063 mm, diamètre 3,6 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (20/80 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm . Les fractions 15 à 22 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 2,2 g de 4-[3-(4- chlorobenzyl)-4-pyridylméthylamino] salicylate de méthyle, sous la forme de cristaux jaunes.
Spectre de masse : IE m/z = 382 M+
Le 3-[3-(4-chlorobenzyl)-4-pyridylimino] salicylate de méthyle peut être préparé en opérant de la façon suivante : A une solution de 4,6 g de 3-(4-chlorobenzyl)-4-pyridylcarboxaldéhyde dans 50 cm3 de méthanol, on ajoute 3,34 g de 3-amino-salicylate de méthyle. Après 20 heures d'agitation à 20°C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), repris par 100 cm d'eau et 150 cm d'acétate d'éthyle. Après agitation, la phase organique est décantée, lavée par 100 cm de saumure, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,063 mm, diamètre 4 cm, hauteur 28 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (30/70 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm . Les fractions 8 à 19 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 6,23 g de 4-[3-(4-chlorobenzyl)-4- pyridylimino] salicylate de méthyle, sous la forme d'une huile orangée. Spectre de masse : IE m/z = 369 M+
Le 3-(4-chlorobenzyl)-4-pyridylcarboxaldéhyde peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 1, pour la préparation du l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl- carboxaldéhyde, à partir de 4,7 g de 3-(4-chlorobenzyl)-4-hydroxyméthyl-pyridine, 125 cm de dioxane, et 5,66 g de dioxyde de manganèse. On obtient 4,4 g de 3-(4- chlorobenzyl)-4-pyridylcarboxaldéhyde, sous la forme d'une huile jaune qui cristallise à température ambiante. Spectre de masse : IE m/z = 231 M+
Le 3-(4-chlorobenzyl)- 4-hydroxyméthyl-pyridine peut être préparé en opérant de la façon suivante :
A une solution refroidie à +5°C de 16 g d'acide 3-(4-chlorobenzyl)-4-pyridyl- carboxylique dans 160 cm de tétrahydrofurane, sous argon, on ajoute lentement par petites fractions 2,45 g d'hydrure de lithium et d'aluminium. Après 1 heure d'agitation à +5°C et 2 heures à 20°C, le mélange réactionnel à nouveau refroidi est additionné successivement en agitant de 2,5 cm d'eau, 2,5 cm d'hydroxyde de sodium 4N, 7,5 cm d'eau. La phase organique est décantée, additionné de sulfate de magnésium filtré sur célite, puis le filtrat est concentré sous pression réduite (2,7 kPa). Le solide jaune obtenu est repris par 50 cm d'acétate d'éthyle et 250 cm3 d'oxyde de diéthyle. Après 15 minutes d'agitation, la suspension est filtrée, le filtrat concentré à sec. Le résidu est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,063 mm, diamètre 4 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 35 cm . Les fractions 13 à 35 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 4,7 g de 3-(4-chlorobenzyl)-4-hydroxyméthyl-pyridine, sous la forme de cristaux jaune clair.
L'acide 3-(4-chlorobenzyl)-4-pyridyl-carboxylique peut être préparé en opérant de la façon suivante :
3 3
A 165 cm d'acide iodhydrique, on ajoute 98 cm d'acide hypophosphoreux. A ce mélange refroidi à -5°C on coule goutte à goutte 354 cm d'anhydride acétique sans dépasser la température de +10°C. On ajoute par petites fractions, 29 g de 1- oxo 3(4- chlorophenyl) 1H,3H furo[3,4-c]pyridine, chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure et 30 minutes puis laisse refroidir à 20°C et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est repris par 1 litre d'eau, la solution obtenue refroidie à +5°C est amenée à pH 4 avec de l'hydroxyde de sodium ION. La suspension jaune est filtrée, le solide lavé à l'eau est essoré puis séché à l'air sur claie. On obtient 24 g d'acide 3-(4-chlorobenzyl)-4-pyridyl-carboxylique, sous la forme de cristaux jaunes. Spectre de masse : IE m/z = 247 M+
Le 1-oxo 3(4-chlorophényl) 1H,3H furo[3,4-c]pyridine peut être préparé en opérant de la façon suivante :
A une solution refroidie à -75°C de 37 g de N-phényl-4-pyridyl carboxamide, 47,7 g de tétraméthylènediamine dans 1 litre de tétrahydrofurane, on coule goutte à goutte sous argon 257 cm d'une solution de n-butyllithium 1,6M dans l'héxane. Après 15 minutes d'agitation à -75°C, le mélange est amené à 0°C pendant 10 minutes, refroidi à nouveau à -75°C et additionné goutte à goutte d'une solution de 26,3 g de 4-chlorobenzaldéhyde dans 200 cm de tétrahydrofurane. La solution jaune obtenue est laissée revenir à 0°C, puis est additionnée de 1 litre d'eau et 1 litre d'acétate d'éthyle. Après agitation, la phase organique est décantée, la phase aqueuse est réextraite avec 500 cm d'acétate d'éthyle, et les phases organiques réunies sont lavées par 500 cm d'eau, 500 cm de saumure, puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu huileux est repris par 750 cm d'acide sulfurique à 10 % et le mélange est chauffé au reflux pendant 20 heures. Le mélange résultant, refroidi à +5°C est extrait par 2 fois 300 cm d'oxyde de diéthyle, la phase aqueuse est amenée à pH 4 avec de l'hydroxyde de sodium ION, la suspension crème obtenue est agitée pendant 1 heure, filtrée, le solide lavé à l'eau, est essoré, puis séché à l'air sur claie. On obtient 29 g de 1- oxo 3(4-chlorophényl) 1H,3H furo[3,4-c]pyridine, sous la forme de cristaux beige. Spectre de masse : IE m z = 245 M+
Le N-phényl-4-pyridylcarboxamide peut être préparé en opérant de la façon suivante : A une suspension de 24,6 g d'acide isonicotinique dans 300 cm de dichlorométhane, on ajoute 35,6 g de NN'-carbonyldiimidazole. Après une heure d'agitation à 20°C, on ajoute 20,4 g d'aniline. Après 20 heures d'agitation à 20°C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est agité avec 250 cm d'oxyde de diéthyle, la suspension est filtrée, le solide est lavé par 2 fois 50 cm d'oxyde de diéthyle, essoré, lavé par 3 fois 250 cm d'eau puis essoré et séché à l'air sur claie. On obtient 37 g de N-phényl-4-pyridylcarboxamide, sous la forme de cristaux beiges. Spectre de masse : IE m/z = 198 M+
Exemple 3
Le 8N-[ 1 -(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 1 pour la préparation du 8N-[1- (S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 0,74 g de 8N-[ 1 -(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, et de 30 cm de solution saturée d'ammoniac dans le méthanol. Le produit brut est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,063 mm, diamètre 1,0 cm, hauteur 15 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) et en recueillant des fractions de 15 cm . Les fractions 11 à 31 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est repris par 50 cm d'acétate d'éthyle et la solution résultante agitée avec 50 cm d'hydroxyde de sodium 0,1N. La phase organique est décantée, lavée par 50 cm d'hydroxyde de sodium 0,1N, 50 cm de saumure puis séchée sur sulfate de magnésium et contrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,42 g de 8N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4- [ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4] oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de masse : IE m/z = 573 M+
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : 2,95 ( IH, dd, J=8 et 14Hz), 3,09 (IH, dd, J=5 et MHz), 3,77 (3H, s), 4,62 (2H, m), 4,71 (IH, d, J=14Hz), 5,11 (2H, s), 5,33 (2H, s), 6,91 (2H, m), 6,92 (IH, s), 7,08 (IH, t, J=7Hz), 7,11 (2H, d, J=7Hz), 7,18 (IH, s), 7,13 (3H, m), 7,40 (IH, dd, J=7et 1Hz), 7,45 (2H, d, J=7Hz), 7,55 (IH, s), 7,80 (IH, s), 8,13 (IH, d, J=6Hz).
Le 8N-[ 1 -(S)-Méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- lH-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 1, pour la préparation du 8N-[l-(S)-Méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-4-[l-(4- chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxamide, à partir de 0,86 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3- oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium pur à 87 %, 30 cm de dichlorométhane, 0,515 g de (L)-4-méthoxyphénylalaninate de méthyle, 0,43 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 0,675 cm de N-éthyl diisopropylamine, et de 10 mg d'hydrate d'hydroxy- benzotriazole. Le produit brut est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,063 mm, diamètre 2,2 cm, hauteur 22 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec de l'acétate d'éthyle, puis avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (98/2 en volumes) et en recueillant des fractions de 35 cm . Les fractions 11 à 17 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,74 g de 8N-[l-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[l- (4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4] oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une meringue beige marron. Spectre de masse : IE m/z = 588 M+
Le 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b] [l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium pur à 87 % peut être préparé en opérant de la façon suivante : A une solution de 0,75 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle, dans 15 cm de tétrahydrofurane, on ajoute 3,6 cm d'hydroxyde de sodium IN. Après 20 heures d'agitation à 20°C, le mélange réactionnel est additionné de 3,6 cm d'acide chlorhydrique 0,5N, puis concentré à sec sous pression réduite (0,7 kPa) à 40°C. On obtient 0,86g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro- 2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium pur à 87 %, sous la forme d'une meringue jaune, qui est utilisée telle quelle.
Le 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b] [l,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle peut être préparé en opérant de la façon suivante :
A une solution de 1,6 g de 3-[l-(4-chlorobenzyl)-5-imidazolyl-méthylamino] salicylate de méthyle dans 50 cm d'acétonitrile, on ajoute 0,41 cm de chlorure de chloroacétyle, puis 1,3 g de carbonate de potassium. Après 4 heures et 30 minutes de chauffage au reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est repris par 100 cm d'acétate d'éthyle et 50 cm3 d'eau, le faible insoluble filtré, et le filtrat décanté.
La phase organique est lavée par 50 cm d'eau, 50 cm de saumure, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,063 mm, diamètre 3 cm, hauteur 15 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes) et en recueillant des fractions de 15 cm . Les fractions 6 à 1 1 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,75 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle, sous la forme d'une huile jaune. Spectre de masse : IE m/z = 411 M+
Exemple 4
Le 8N-[ 1 -(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-méthylbenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, peut être préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 1, pour la préparation du 8N-[ 1 -(S)-Carbamoyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 1,05 g de 8N-[l-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[l-(4-méthyl- benzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl] -3 ,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8- carboxamide, et 35 cm de solution saturée d'ammoniac dans le méthanol. Le produit brut est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,063 mm, diamètre 2,4 cm, hauteur 16 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) et en recueillant des fractions de 35 cm . Les fractions 9 à 20 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est repris par 75 cm d'acétate d'éthyle et la solution résultante agitée avec 50 cm d'hydroxyde de sodium 0,1N. La phase organique est décantée, lavée par 50 cm d'hydroxyde de sodium 0,1N, 50 cm de saumure puis séchée sur sulfate de magnésium et contrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,53 g de 8N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4- [ 1 -(4-méthylbenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl] -3 ,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4] oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une meringue blanc cassé. Spectre de masse : IE m/z = 539 M+
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : 2,32 (3H, s), 2;95 (IH, dd, J=8 et MHz), 3,07 (IH, dd, J=5 et MHz), 3,18 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,12 (IH, m), 4,20 (IH, m), 4,35 (2H, m), 4,62 (IH, m), 5,20 (2H, s), 6,78 (2H, m), 6,90 (3H, m), 7,04 (2H, d, J=7Hz), 7,11 (IH, dd, J=7 et 3Hz), 7,15 (IH, s), 7,20 (4H, d, J=7Hz), 7,53 (IH, s), 7,80 (IH, s), 8,22 (IH, d, J=6Hz).
Le 8N-[ 1 -(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-méthylbenzyl)- lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 8N-[ 1 -(S)-Méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H- 5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 1,84 g de 4-[l-(4-méthylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium pur à 87 %, 50 cm de dichlorométhane, 1,2 g de chlorhydrate de (L)-4-méthoxyphénylalaninate de méthyle, 1,0 g
3 de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiιmιde, 1,8 cm de N-éthyl diisopropylamine, et de 10 mg d'hydrate d'hydroxybenzotriazole. Le produit brut est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04- 0,063 mm, diamètre 2,3 cm, hauteur 30 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm . Les fractions 10 à 13 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 1,15 g de 8N-[1-(S)- méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-méthylbenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une huile jaune.
Spectre de masse : IE m z = 554 M+ Le 4-[ 1 -(4-méthylbenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4] oxazine-8-carboxylate de sodium pur à 87 %, peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, à partir de 1,6 g de 4-[l-(4-méthylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle, 50. cm de tétrahydrofurane, 8,4 cm d'hydroxyde de sodium IN, et 8,4 cm d'acide chlorhydrique 0,5N, en agitant le mélange réactionnel pendant 20 heures à 20°C puis au reflux pendant pendant 4 heures. On obtient 1,84 g de 4-[l-(4-méthylbenzyl)-lH-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium pur à 87 %, sous la forme d'une meringue beige foncé, utilisée telle quelle.
Le 4-[ 1 -(4-méthylbenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4] oxazine-8-carboxylate de méthyle, peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 1, pour la préparation du 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle, à partir de 3,2 g de 3-[l-(4-méthylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthylamino] salicylate de méthyle, 50 cm de N,N-diméthylformamide, 0,86 cm de dibromo-l,2-éthane, et 2,77 g de carbonate de potassium. On obtient, après purification chromatographique du produit brut, 1,6 g de 4-[ 1 -(4-méthylbenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4] oxazine-8-carboxylate de méthyle, sous la forme d'une huile orangée. Spectre de masse : IE m/z = 377 M+
Le 3-[l-(4-méthylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthylamino] salicylate de méthyle peut être préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 1, pour la préparation du 3-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthylamino] salicylate de méthyle, à partir de 1,67 g de 3-amino-salicylate de méthyle, 50 cm de dichlorométhane, 2,25 g de l-(4-méthylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-carboxaldéhyde et de 3,18 g de triacetoxyborohydrure de sodium. L'huile marron brute obtenue est chromatographiée sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 3 cm, hauteur 18 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec du dichlorométhane, puis avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes) et en recueillant des fractions de 35 cm . Les fractions 9 à 21 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 3,2 g de 3-[l-(4-méthylbenzyl)-5- imidazolyl-méthylamino -salicylate de méthyle, sous la forme d'une huile orange cristallisant à 20°C.
Spectre de masse : IE m/z = 351 M+
Le l-(4-méthylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-carboxaldéhyde peut être préparé en opérant de la façon suivante :
A 5 g de lH-4(5)-imidazole carboxaldehyde on ajoute 500 cm d'acétonitrile, 14,35 g de carbonate de potassium, et 7,55 cm d'α chlorométhyl p.xylène. Après 2 heures et 15 minutes de reflux, le mélange réactionnel est refroidi à 20°C, filtré, et le filtrat concentré à sec sous pression déduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 5 cm, hauteur 25 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 puis 60/40 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm . Les fractions 40 à 89 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le produit obtenu est à nouveau chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 3 cm, hauteur 30 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes) et en recueillant des fractions de 35 cm . Les fractions 7 et 8 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 2,2 g de l-(4-méthylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-carboxaldéhyde, sous la forme de cristaux blancs.
Exemple 5
Le 8N-[ 1 -(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-méthylbenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 8N-[1- (S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl- méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 0,73 g de 8N-[l-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[l-(4-méthyl- benzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4] oxazine-8- carboxamide, et 35 cm de solution saturée d'ammoniac dans le méthanol. Le produit brut est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,063 mm, diamètre 2 cm, hauteur 18 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 puis 95/5 en volumes) et en recueillant des fractions de 35 cm . Les fractions 1 1 à 14 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est repris par 50 cm d'acétate d'éthyle et la solution résultante agitée avec 50 cm d'hydroxyde de sodium 0,1N. La phase organique est décantée, lavée par 50 cm d'hydroxyde de sodium 0,1N, 50 cm de saumure puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,32 g de 8N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4- méthoxyphényl)éthyl]-4-[l-(4-méthylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4- dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'un solide blanc. Spectre de masse : IE m/z = 553 M+
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ en ppm : 2,30 (3 H, s), 2,94 (IH, dd, J=8 et MHz), 3,09 (IH, dd, J=5 et MHz), 3,78 (3H, s), 4,62 (2H, m), 4,71 (IH, d, J=MHz), 5,11 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,90 (3H, m), 7,01 (2H, d, J=7Hz), 7,05 (IH, t, J=7Hz), 7,17 (4H, m), 7,22 (2H, d, J=7Hz), 7,40 (IH, dd, J=7 et 1Hz), 7,55 (IH, s), 7,75 (IH, s), 8,12 (1 H, d, J=6Hz).
Le 8N-[l-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[l-(4-méthylbenzyl)- lH-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 1, pour la préparation du 8N-[l-(S)-Méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-4-[l-(4- chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxamide, à partir de 1,0 g de 4-[l-(4-méthylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3- oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium pur à 84 %, 35 cm de dichlorométhane, 0,60 g de chlorhydrate de (L)-4-méthoxyphénylalaninate de méthyle, 0,485 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbo- diimide, 0,88 cm de N-éthyl diisopropylamine, et de 10 mg d'hydrate d'hydroxy- benzotriazole. Le produit brut est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,063 mm, diamètre 2 cm, hauteur 18 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98,5/1,5 en volumes) et en recueillant des fractions de 35 cm . Les fractions 6 à 11 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,73 g de 8N-[ 1 -(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-méthylbenzyl)- 1 H- 5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une meringue blanche.
Le 4-[l-(4-méthylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b] [l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium pur à 84 %, peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, à partir de 0,83 g de 4-[l-(4-méthylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle, 10 cm de tétrahydrofurane, 4,24 cm d'hydroxyde de sodium IN et 20 cm d'eau, mais en agitant pendant 3 heures au reflux, puis en ajustant à 20°C le pH à 7 avec 2,12 cm d'acide chlorhydrique IN. On obtient 1,0g de 4-[l-(4-méthylbenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-berrzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium pur à 84 %, sous la forme d'un solide crème, qui est utilisé tel quel.
Le 4-[l-(4-méthylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b] [l,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle, peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl- méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle, à partir de 3,0 g de 3-[l-(4-méthylbenzyl)-5-imidazolyl-méthylamino] salicylate de méthyle, 100 cm d'acétonitrile, 0,81 cm de chlorure de chloroacétyle, et de 2,81 g de carbonate de potassium. Le produit brut est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04 - 0,063 mm, diamètre 2 cm, hauteur 15 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98 / 2 en volumes) et en recueillant des fractions de 30 cm . Les fractions 3 à 7 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,83 g de 4-[l-(4-méthylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4- dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle, sous la forme d'une huile jaune qui cristallise. Spectre de masse : IE m/z = 391 M+
Exemple 6
Le 8N-[ 1 -(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényι)éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 8N-[1- (S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl- méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 0,57 g de 8N-[l-(S)-Méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[l-(4-phényl- benzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4] oxazine-8- carboxamide, et 35 cm de solution saturée d'ammoniac dans le méthanol. Le produit brut est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04 - 0,063 mm, diamètre 2,2 cm, hauteur 14 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec du dichlorométhane puis avec des mélanges de dichlorométhane et de méthanol (99 / 1, 98 / 2, puis 97 / 3 en volumes), et en recueillant des fractions de 15 cm . Les fractions 31 à 60 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est repris par 75 cm d'acétate d'éthyle et la solution résultante agitée avec 50 cm d'hydroxyde de sodium 0,1N. La phase organique est décantée, lavée par 50 cm d'hydroxyde de sodium 0,1N, 50 cm de saumure puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient O,310 g de 8N-[ 1 -(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4] oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une meringue blanche. Spectre de masse : IE m/z = 615 M+
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : 2,85 (IH, dd, J=8 et MHz), 3,01 (IH, dd, J=5 et MHz), 3,76 (3H, s), 4,60 (IH, m), 4,63 (IH, d, J=MHz), 4,72 (IH, d, J=MHz), 5,15 (2H, s), 5,40 (2H, s), 6,89 (2H, d, J=7Hz), 6,93 (IH, s), 7,05 (IH, t, J=7Hz), entre 7,10 et 7,30 (6H, m), 7,40 (2H, m), 7,51 (2H, t, J=7Hz), 7,53 (IH, s), 7,70 (4H, d, J=7Hz), 7,82 (1 H, s), 8,12 (1 H, d, J=6Hz).
Le 8N-[ 1 -(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- lH-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 8N-[l-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényι)éthyl]-4-[l-(4- chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4] oxazine-8-carboxamide, à partir de 0,80 g de 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxylate de sodium pur à 88 %, 35 cm de dichlorométhane, 0,515 g de chlorhydrate de (L)-4- méthoxyphényl-alaninate de méthyle, 0,436 g de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 0,785 cm de N-éthyl diisopropylamine, et de 10 mg d'hydrate d'hydroxybenzotriazole. Le produit brut est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04 - 0,063 mm, diamètre 2 cm, hauteur 13 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98 / 2 en volumes) et en recueillant des fractions de 15 cm . Les fractions 25 à 35 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,57 g de 8N-[l-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyρhényl) éthyl]-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une meringue blanche. Spectre de masse : IS m/z = 631 MH+ ; m/z = 653 MNa+
Le 4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b] [l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium pur à 88 %, peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 4-[l-(4-chlorobenzyι)-lH-5- imidazoly 1-méthyl] -3 -oxo-3 ,4-dihydro-2 H-benzo[b] [1,4] oxazine- 8-carboxylate de sodium, à partir de 0,85 g de 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle, 15 cm3 de tétrahydrofurane, 3,8 cm d'hydroxyde de sodium IN, et 20 cm d'eau. On obtient 0,80 g de 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium pur à 88 %, sous la forme d'un solide marron clair.
Le 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle, peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl- méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle, à partir de 2 g de 3-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthylamino] salicylate de méthyle, 50 cm d'acétonitrile, 0,46 cm de chlorure de chloroacétyle, et de 1,6 g de carbonate de potassium. Le produit brut est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04 - 0,063 mm, diamètre 2 cm, hauteur 28 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98,5 / 1,5 en volumes) et en recueillant des fractions de 35 cm . Les fractions 3 à 6 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,87 g de 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro- 2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle, sous la forme d'une huile jaune qui cristallise.
Spectre de masse : IE m/z = 453 M+
Le 3-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthylamino] salicylate de méthyle peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 3-[l- (4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthylamino] salicylate de méthyle, à partir de 1,85 g de 3-amino-salicylate de méthyle, 75 cm de dichlorométhane, 3,3 g de l-(4- phénylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-carboxaldéhyde et de 3,53 g de triacetoxyborohydrure de sodium. On obtient, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, puis séchage sous pression réduite (0,7 kPa), 3,5 g de 3-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthylamino] salicylate de méthyle, sous la forme de cristaux beige. Spectre de masse : IE m/z = 413 M+
Le l-(4-phénylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-carboxaldéhyde peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 4, pour la préparation du l-(4-méthylbenzyl)-lH-5- imidazolyl-carboxaldéhyde, à partir de 4,32 g de lH-4(5)-imidazolyl- carboxaldehyde, 500 cm d'acétonitrile, 13,66 g de carbonate de potassium, et de 10 g de chlorure de 4-phénylbenzyle. Le produit brut est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04 - 0,06 mm, diamètre 5 cm, hauteur 26 cm), en éluant avec un mélange du dichlorométhane, en recueillant des fractions de 70 cm . Les fractions 20 à 32 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 3,3 g de l-(4-phénylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-carboxaldéhyde, sous la forme d'une huile jaune qui cristallise.
Exemple 7
Le 8N-[ 1 -(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 8N-[1-(S)- carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl- méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 0,78 g de 8N-[l-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[l-(4- phénylbenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8- carboxamide, et 35 cm de solution saturée d'ammoniac dans le méthanol. Le produit brut est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04 - 0,063 mm, diamètre 2 cm, hauteur 17 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec du dichlorométhane puis successivement avec des mélanges de dichlorométhane et de méthanol (98 / 2, puis 95 / 5 en volumes), et en recueillant des fractions de 35 cm . Les fractions 10 à 17 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est repris par 75 cm d'acétate d'éthyle et la solution résultante agitée avec 50 cm d'hydroxyde de sodium 0,1N. La phase organique est décantée, lavée par 50 cm d'hydroxyde de sodium 0,1N, 50 cm de saumure puis séchée sur sulfate de magnésium et contrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,60 g de 8N-[l-(S)-carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4- [ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine- 8-carboxamide, sous la forme d'une meringue blanche. Spectre de masse : IE m z = 601 M+
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : 2,93 (IH, dd, J=8 et MHz), 3,05 (IH, dd, J=5 et MHz), 3,20 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,12 (IH, m), 4,20 (IH, m), 4,39 (2H, s), 4,63 (IH, m), 5,33 (2H, s), 6,81 (2H, m), 6,88 (2H, d, J=7Hz), 6,90 (IH, s), 7,11 (IH, dd, J=7 et 2Hz), 7,13 (IH, s), 7,17 (2H, d, J=7Hz), 7,23 (2H, d, J=7Hz), 7,42 (IH, t, J=7Hz), 7,50 (3H, m), 7,70 (4H, d, J=7Hz), 7,87 (IH, s), 8,20 (IH, d, J=6 Hz).
Le 8N-[ 1 -(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 8N-[1- (S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 0,81 g de 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium pur à 88 %, 35 cm de dichlorométhane, 0,435 g de chlorhydrate de (L)-4-méthoxyphénylalaninate de méthyle, 0,367 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, et de 0,66 cm de N-éthyl diisopropylamine. Le produit brut est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04 - 0,063 mm, diamètre 2 cm, hauteur 12 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec du dichlorométhane puis avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97 / 3 en volumes), et en recueillant des fractions de 35 cm . Les fractions 8 à 12 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,780 g de 8N-[1-(S)- méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une meringue blanche. Spectre de masse : IE m/z = 616 M+
Le 4-[ l-(4-phénylbenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4] oxazine-8-carboxylate de sodium pur à 88 % peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, à partir de 0,70 g de 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle, 10 cm de tétrahydrofurane, 3,2 cm d'hydroxyde de sodium IN, 1,6 cm d'acide chlorhydrique IN et 20 cm d'eau, en agitant le mélange réactionnel au reflux pendant 4 heures. On obtient 0,81 g de 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium pur à 88 %, sous la forme d'un solide marron clair.
Le 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4] oxazine-8-carboxylate de méthyle, peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 1, pour la préparation du 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle, à partir de 1,5 g de 3-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthylamino] salicylate de méthyle, 50 cm d'acétonitrile, 0,40 cm de dibromo-l,2-éthane et de 1,1 g de carbonate de potassium. Après traitement, l'huile obtenue est chromatographiée sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04 - 0,06 mm, diamètre 3 cm, hauteur 18 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec du dichlorométhane, puis avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99 / 1 en volumes), et en recueillant des fractions de 35 cm . Les fractions 16 à 30 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,72 g de 4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle, sous la forme d'une huile jaune.
Spectre de masse : IE m/z = 439 M+ Exemple 8
Le 8N-[2-(4-chlorophényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 8N-[l-(S)-méthoxycarbonyl- 2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 1,16 g de 4-[l-(4- phénylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxylate de sodium pur à 88 %, 25 cm 3 de dichlorométhane, 0,353 cm 3 de 4-chlorophényléthylamine, 0,528 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide, et de 0,50 cm de N-éthyl dusopropylamine. Après traitement du mélange réactionnel, le produit brut obtenu est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04 - 0,063 mm, diamètre 2,0 cm, hauteur 22 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec du dichlorométhane, et en recueillant des fractions de 35 cm . Les fractions 4 à 13 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,80 g de 8N-[2-(4-chlorophényl) éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b] [l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une meringue blanche. Spectre de masse : IE m z = 562 M+ 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : 2,78 (2H, t, J=6Hz), 3,10 (2H, t, J=4Hz), 3,43 (2H, q, J=6Hz), 4,03 (2H, t, J=4Hz), 4,34 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,75 (2H, m), 6,87 (IH, s), 6,98 (IH, dd, J=7 et 1Hz), 7,17 (2H, d, J=7Hz), 7,26 (2H, d, J=7Hz), 7,34 (2H, d, J=7Hz), 7,38 (IH, t, J=7Hz), 7,45 (2H, t, J=7Hz), 7,65 (4H, m), 7,82 (IH, s), 8,03 (IH, t, J=5Hz).
Exemple 9
Le 8N-[ 1 -(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-2,2-diméthyl-4-[ 1 -(4-méthyl- benzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 1, pour la préparation du 8N-[ 1 -(S)-Carbamoyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-4-[ 1 -(4- chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8- carboxamide, à partir de 0,60 g de 8N-[l-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl) éthyl]-2,2-diméthyl-4-[l-(4-méthylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro- 2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, et de 35 cm de solution saturée d'ammoniac dans le méthanol. Le produit brut est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04 - 0,063 mm, diamètre 2 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97,5 / 2,5 en volumes) et en recueillant des fractions de 35 cm . Les fractions 7 à 13 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,30 g de 8N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-2,2-diméthyl-4-[l- (4-méthylbenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8- carboxamide, sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre de masse : IE m/z = 571 M+
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : 1,18 (3H, s), 1.24 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,98 (2H, s), 3,03 (IH, dd, J=8 et MHz), 3,20 (IH, dd, J=5 et MHz), 4,38 (2H, s), 4,78 (IH, q, J=6Hz), 5,22 (2H, s), 6,73 (IH, dd, J=7 et 2Hz), 6,79 (IH, t, J=7Hz), 6,82 (IH, s), 7,09 (2H, d, J=7Hz), entre 7,15 et 7,30 (6H, m), 7,35 (2H, d, J=7Hz), 7,65 (IH, s), 7,80 (IH, s), 8,61 (IH, d, J=6Hz).
Le 8N-[ 1 -(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-2,2-diméthyl-4-[ 1 -(4- méthyl-benzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8- carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 8N-[ 1 -(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4- chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4] oxazine-8-carboxamide, à partir de 0,76 g de 2,2-diméthyl-4-[l-(4-méthylbenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxylate de sodium pur à 88 %, 30 cm de dichlorométhane, 0,44 g de chlorhydrate de 4-chlorophénylalaninate de méthyle, 0,368 g de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3 -éthylcarbodiimide, et de 0,66 cm de N-éthyl dusopropylamine. Après traitement du mélange réactionnel, le produit brut obtenu est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04 - 0,063 mm, diamètre 1 ,0 cm, hauteur 24 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99 / 1 en volumes), et en recueillant des fractions de 35 cm . Les fractions 8 à 17 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,61 g de 8N-[l-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4- chlorophényl)éthyl]-2,2-diméthyl-4-[ 1 -(4-méthylbenzyl)- 1 H-J-imidazolyl-méthyl]- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une huile jaune. Spectre de masse : IE m/z = 586 M+
Le 2 ,2-diméthyl-4- [ 1 -(4-méthylbenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl] -3 ,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium pur à 88 %, peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 4-[l-(4- chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4] oxazine- 8 -carboxylate de sodium, à partir de 0,64 g de 2,2-diméthyl-4-[l-(4- méthylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxylate de méthyle, 10 cm de tétrahydrofurane, 3,2 cm d'hydroxyde de sodium IN et de 20 cm d'eau, en agitant le mélange pendant 4 heures à la température du reflux. On obtient 0,76 g de 2,2-diméthyl-4-[l-(4-méthylbenzyl)-lH-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium pur à 88 %, sous la forme d'un solide crème.
Le 2,2-diméthyl-4-[ 1 -(4-méthylbenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 1, pour la préparation du 3-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthylamino] salicylate de méthyle, à partir de 0,600 g de 2,2-diméthyl- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle, 15 cm de dichloro- méthane, 0,62 g de l-(4-méthylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-carboxaldéhyde et de 0,86 g de triacetoxyborohydrure de sodium. L'huile orangée brute obtenue est chromatographiée sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04 - 0,06 mm, diamètre 3 cm, hauteur 27 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec du dichlorométhane, puis avec des mélanges de dichlorométhane et de méthanol (99 / 1 puis 98 / 2 en volumes) et en recueillant des fractions de 15 cm . Les fractions 50 à 54 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,64 g de 2,2-diméthyl-4-[l-(4-méthylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle, sous la forme d'une huile jaune. Spectre de masse : IE m/z = 405 M*
Le 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle peut être préparé en opérant de la façon suivante :
A une solution de 1,17 g de 2,2-diméthyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4] oxazine-8-carboxylate de méthyle dans 15 cm de tétrahydrofurane, on ajoute 3 cm d'une solution de complexe borane-diméthylsulfure 2M dans le tétrahydrofurane. Après 20 heures d'agitation à 20°C, le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 3 heures, refroidi à 20°C puis additionné de 25 cm d'hydroxyde de sodium 0,1N, et 50 cm d'acétate d'éthyle. Après agitation, la phase organique est décantée, lavée par 50 cm d'eau et 50 cm de saumure, séchée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04 - 0,06 mm, diamètre 2 cm, hauteur 19 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99 / 1 en volumes) et en recueillant des fractions de 35 cm . Les fractions 3 à 6 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,62 g de 2,2-diméthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle, sous la forme d'une huile orange qui cristallise. Spectre de masse : IE m/z = 221 M+
Le 2,2-diméthyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l ,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle peut être préparé en opérant de la façon suivante : A un mélange fortement agité et refroidi à 5°C de 4,17 g de 3-amino salicylate de méthyle, 150 cm de chloroforme, et de 150 cm d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on ajoute 4,63 cm de bromure d'α-bromoiso- butyryle. Après 40 minutes d'agitation à température ambiante, le mélange est décanté, la phase organique séchée sur sulfate de magnésium est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). L'huile jaune obtenue, est reprise par 100 cm3 d'acétonitrile, puis additionnée de 7,76 g de carbonate de potassium. Le mélange, chauffé au reflux pendant 1 heure et 30 minutes est filtré, et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est repris par 150 cm d'acétate d'éthyle, la solution obtenue est lavée par 3 fois 50 cm d'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04 - 0,06 mm, diamètre 3,5 cm, hauteur 18 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99 / 1 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm . Les fractions 7 à 12 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 3,4 g de 2,2-diméthyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle, sous la forme de cristaux blancs. Spectre de masse : IE m/z = 235 M+
Exemple 10
Le 8N-[ 1 -(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-2,2-diméthyl-4-[ 1 -(4-chloro- benzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 1, pour la préparation du 8N-[ 1 -(S)-carbamoyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- lH-5-imidazoIyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 1,0 g de 8N-[l-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-2,2- diméthyl-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b] [l,4]oxazine-8-carboxamide, et de 35 cm de solution saturée d'ammoniac dans le méthanol. Le produit brut est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04 - 0,063 mm, diamètre 3 cm, hauteur 21 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec des mélanges de dichlorométhane et de méthanol (99 / 1 puis 97,5 / 2,5 puis 95 / 5 en volumes) et en recueillant des fractions de 35 cm . Les fractions 21 à 30 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est repris par 50 cm d'acétate d'éthyle et la solution résultante agitée avec 50 cm d'hydroxyde de sodium IN. La phase organique est décantée, lavée par 50 cm d'eau, par 50 cm de saumure puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,64 g de 8N-[1-(S)- carbamoyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-2,2-diméthyl-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une meringue blanche. Spectre de masse : IE m/z = 591 M+
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : 1,17 (3H, s), 1.23 (3 H, s), 2,98 (2H, s), 3,03 (IH, dd, J=8 et MHz), 3,20 (IH, dd, J=5 et MHz), 4,38 (2H, s), 4,79 (IH, q, J=6Hz), 5,30 (2H, s), 6,76 (IH, dd, J=7 et 2Hz), 6,82 (IH, t, J=7Hz), 6,85 (IH, s), 7,20 (4H, d, J=7Hz), 7,25 (2H, m), 7,35 (2H, d, J=7Hz), 7,48 (2H, d, J=7Hz), 7,66 (IH, s), 7,83 (IH, s), 8,61 (IH, d, J=6Hz).
Le 8N-[ 1 -(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-2,2-diméthyl-4-[ 1 -(4- chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8- carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 8N-[l-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[l-(4- chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4] oxazine-8-carboxamide, à partir de 1,16 g de 2,2-diméthyl-4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH- 5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxylate de sodium pur à 88 %, 50 cm de dichlorométhane, 0,65 g de chlorhydrate de 4-chlorophényl- alaninate de méthyle, 0,54 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide, et de 0,57 cm de N-éthyl diisopropyl-amine. Après traitement du mélange réactionnel, le produit brut obtenu est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04 - 0,063 mm, diamètre 3 cm, hauteur 16 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec du dichlorométhane puis avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99 / 1 en volumes), et en recueillant des fractions de 35 cm . Les fractions 13 à 30 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 1,0 g de 8N-[l-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4- chlorophényl)éthyl]-2,2-diméthyl-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une huile jaune.
Spectre de masse : IE m/z = 606 M+
Le 2,2-diméthyl-4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium pur à 88 % peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 4-[l-(4- chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4] oxazine-8-carboxylate de sodium, à partir de 1,0 g de 2,2-diméthyl-4-[l-(4- chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8- carboxylate de méthyle, 10 cm de tétrahydrofurane, 4,7 cm d'hydroxyde de sodium IN, 2,35 cm d'acide chlorhydrique IN et de 20 cm d'eau, en agitant le mélange pendant 4 heures à la température du reflux. On obtient 1,16g de 2,2-diméthyl-4-[l- (4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3 ,4-dihydro-2H-berrzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8- carboxylate de sodium pur à 88 %, sous la forme d'un solide blanc cassé, utilisé tel quel.
Le 2,2-diméthyl-4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 1, pour la préparation du 3-[l-(4-chlorobenzyl)-5-imidazolyl- méthylamino] salicylate de méthyle, à partir de 1,3 g de 2,2-diméthyl-3,4-dihydro- 2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle, 35 cm de dichlorométhane, 1,5 g de l-(4-chlorobenzyl)-imidazol-5-carboxaldéhyde et de 1,9 g de triacetoxyborohydrure de sodium. L'huile orangée brute obtenue est chromatographiée sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04 - 0,06 mm, diamètre 3 cm, hauteur 17 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec des mélanges de dichlorométhane et de méthanol (99 / 1 puis 98 / 2 en volumes) et en recueillant des fractions de 35 cm . Les fractions M à 31 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 1,0 g de 2,2-diméthyl-4-[l-(4-chlorobenzyl)- lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle, sous la forme d'une huile jaune. Spectre de masse : IE m/z = 425 M+
Exemple 11
Le 8N-[2-(4-chlorophényl)éthyl]-4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 8N-[l-(S)-méthoxycarbonyl- 2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 0,643 g de 4-[l-(4- chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8- carboxylate de sodium pur à 86,25 % , 25 cm de dichlorométhane, 0,23 cm de 2-(4- chlorophényl)éthylamine, 0,316 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide, et de 0,25 cm de triéthylamine. Après traitement du mélange réactionnel, le produit brut obtenu est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04 - 0,063 mm, diamètre 2,0 cm, hauteur 13 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec du dichlorométhane ouis avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99 / 1 en volumes), et en recueillant des fractions de 15 cm . Les fractions 15 à 20 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,40 g de 8N-[2-(4-chlorophényl)éthyl]-4-[l-(4- chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxamide, sous la forme d'une meringue blanche. Spectre de masse : IE m/z = 520 M+
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : 2,85 (2H, t, J=6Hz), 3,13 (2H, t, J=4Hz), 3,51 (2H, q, J=6Hz), 4,10 (2H, t, J=4Hz), 4,33 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,79 (2H, m), 6,90 (IH, s), 7,02 (IH, m), 7,15 (2H, d, J=7Hz), 7,33 (2H, d, J=7Hz), 7,41 (2H, d, J=7Hz), 7,45 (2H, d, J=7Hz), 7,85 (IH, s), 8,10 (IH, t, J=5Hz).
Le 4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl ]-3,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4] oxazine-8-carboxylate de sodium pur à 86,25 % peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, à partir de 4,0 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-J-imidazolyl-méthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle, 40 cm de tétrahydrofurane, 20 cm d'hydroxyde de sodium IN, 10 cm d'acide chlorhydrique IN et 80 cm d'eau, en agitant le mélange réactionnel au reflux pendant 4 heures puis pendant 20 heures à 20°C. On obtient 4,4 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, sous la forme d'un solide marron clair. Spectre de masse : IE m/z = 384 M+
Exemple 12
Le 8N-[ 1 -(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-méthylbenzyl)- 1 H- 5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 8N-[1-(S)- méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl- méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 3,0 g de 4-[l-(4-méthylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b] [l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 50 cm de dichlorométhane, 2,14 g de chlorhydrate de (L)-4-chlorophénylalaninate de méthyle, 1,79 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, de 2,6 cm de N-éthyl dusopropylamine, et de 0,13 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole. Après traitement du mélange réactionnel, le produit brut est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04 - 0,063 mm, diamètre 4 cm, hauteur 27 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99 / 1 en volumes), et en recueillant des fractions de 60 cm . Les fractions 20 à 34 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 2,70 g de 8N-[ 1 -(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-méthylbenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une meringue crème.
Spectre de masse : IE m/z = 558 M+ 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : 2,30 (3H, s), entre 3,05 et 3,25 (4H, m), 3,70 (3H, s), 4,10 (IH, m), 4,18 (IH, m), 4,35 (2H, s), 4,72 (IH, m), 5,22 (2H, s), 6,80 (2H, m), 6,88 (IH, s), 7,05 (3H, m), 7,20 (2H, d, J=7Hz), 7,32 (2H, d, J=7Hz), 7,43 (2H, d, J=7Hz), 7,80 (IH, s), 8,38 (IH, d, J=6Hz). Exemple 13
Le monohydrate de 3-(4-chlorophényl)-2{ {4-[l-(4-méthylbenzyl)-lH-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carbonyl}-amino}-propionate de sodium peut être préparé en opérant de la façon suivante : A une solution de 1,4 g de 8N-[l-(S)-méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-4- [1 -(4-méthylbenzyl)- 1 H- J-imidazolyl-méthyl]-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4] oxazine-8-carboxamide dans 25 cm de tétrahydrofurane, on ajoute 2,5 cm d'hydroxyde de sodium IN et 12 cm de méthanol. Après 20 heures d'agitation à 20°C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est additionné de 20 cm d'oxyde de diéthyle, la suspension résultante est filtrée, le solide essoré, puis séché sous pression réduite à 40°C. On obtient 1,3 g de monohydrate de 3-(4-chlorophényl)-2 { {4-[ 1 -(4-méthylbenzyl)- 1 H-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carbonyl}-amino}-propionate de sodium, sous la forme d'un solide blanc cassé.
Spectre de masse : IS m/z = 589 MNa+ 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : 2,32 (3H, s), entre 3,05 et 3,25 (4H, m), 4,05 (2H, t, J=4Hz), 4,12 (IH, m), 4,31 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,78 (2H, m), 6,88 (IH, s), 7,05 (2H, d, J=7Hz), entre 7,10 et 7,22 (5H, m), 7,25 (2H, d, J=7Hz), 7,80 (IH, s), 8,30 (lH, d, J=6Hz).
Exemple 14
Le 4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[2-(4-ρyridyl)éthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, peut être préparé en opérant de la façon suivante : A 0,200 g de la résine 4-(tripyrrolidinium-O-phosphonium)-2,3,5,6-tétrafluoro- benzamidométhyl-copoly(styrène-l %-divinylbenzène) à 0,77 μmol/mg [nommée résine tétrafluorophénol activée (5)] on ajoute 4 cm de N,N-diméthylformamide. Après 2 minutes d'agitation, on ajoute 0,125 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, et 0,134 cm de N-éthyl dusopropylamine. Après 1 heure et 30 minutes d'agitation à 20°C, la suspension est filtrée, la résine lavée, en agitant 2 minutes pour chaque lavage, avec 2 fois 2 cm de N,N-diméthylformamide, puis avec 2 fois 3 cm de dichlorométhane, puis essorée et ensuite reprise avec 4 cm de dichlorométhane. Après 5 minutes d'agitation, on ajoute 18,6 mm de 4-(2-aminoéthyl)pyridine, et 21,6 mm de triéthylamine. Après 20 heures d'agitation à 20°C, le mélange réactionnel est filtré, la résine lavée par 3 fois 3 cm de dichlorométhane. Les filtrats réunis sont concentrés à sec sous pression réduite (0,7 kPa) à 60°C. On obtient 0,075 g de 8N-[2-(4-pyridyl)éthyl]-4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'un solide jaunâtre.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : 2,87 (2H, t, J=6Hz), 3,10 (2H, t, J=4Hz), 3,55 (2H, q, J=6Hz), 4,08 (2H, t, J=4Hz), 4,32 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,76 (2H, m), 6,86 (IH, s), 6,98 (IH, m), 7,12 (2H, d, J=8Hz), 7,30 (2H, d, J=7Hz), 7,42 (2H, d, J=8Hz), 7,81 (IH, s), 8,12 (IH, t, J=5Hz), 8,52 (2H, d, J=7Hz).
La résine 4-(tripyrroUdinium-O-phosphonium)-2,3,5,6-tétrafluorobenzamidométhyl- copoly(styrène-l %-divinylbenzène).à 0,77 μmol/mg peut être préparée en opérant de la façon suivante :
A une suspension de résine 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidométhyl- copoly(styrène-l %-divinylbenzène) (1.0 g, 0.97 mmol) dans le CH2C12 (40 ml), on ajoute de l'hexafluorophosphate de bromotripyrrolidinophosphonium (PyBroP™) (0.904 g, 1.94 mmol) et de la triéthylamine (TEA) (0.272 ml, 1.94 mmol) et le mélange est agité pendant 15 heures à température ambiante puis filtré. La résine est lavée avec CH2CI2 (10 x 10 mL) et séchée in vacuo à 20°C pour donner la résine 4-(tripyπOlidinium-O-phosphonium)-2,3,5,6-tétrafluorobenzamidométhyl-copoly (styrène- 1 %-divinylbenzène).
'HNMR δ: 2.00 (s, CH2, 12H); 3.30 (s, NCH2, 12H); 4.50 (NCH2Ar). IR 3082, 2977, 1651, 1452, 1317, 1220, 1108, 991, 847, 758. 19F NMR d: -75 (3F); -78 (3F); -141 (2F); -156 (2F).
La résine 4-hydroxy-2,3,5,6-tétrafluorobenzamidomethyl-copoly(styrène-l %-divinyl- benzène) appelée résine tétrafluorophénol (3) peut être préparée de la façon suivante : L'aminométhyl polystyrène (0.39 mmol/gm) ; 2.0 gm; 0.78 mmol) est trempée dans du DMF (15 ml) pendant 5 minutes dans une cartouche de seringue en polypropylène. A la suspension de résine est ajouté le dusopropylcarbodiimide (492 mg ; 3.9 mmol), l'acide 2,3,5,6-tétrafluoro-4-hydroxybenzoïque (819.35 mg ; 3.9 mmol) et le 4-diméthylaminopyridine (50 mg). Le mélange réactionnel est agité doucement à température ambiante pendant une nuit. Ensuite, le mélange réactionnel est filtré et lavé avec du DMF (3 x 20 mL), THF (3 x 20 mL), et CH2C12 (3 x 20 mL). La résine est séchée in vacuo pendant une nuit à 40 °C. IR 1764, 1691, 1653 cm"1. Analyse élémentaire: calcd: N, 0.46; F, 2.51. Found: N, 0.57, 0.56; F, 3.65 3.68.
La résine est ensuite placée dans une cartouche en polypropylène et traitée avec une solution de pipéridine à 10 % dans le DMF (3 ml) et agitée doucement pendant une nuit. Ensuite, le mélange réactionnel est filtré et lavé avec DMF (3 x 20 mL), THF (3 x 20 ml), etCH2Cl2 (3 x 20 ml). La résine est séchée in vacuo pendant une nuit à 40°C. Le spectre IR de la résine montre la perte du signal du carbonyle à 1764 cm"1, du à la formation de l'ester de phénol.
Exemple 15
Le 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[2-phényléthyl]-3,4-dihydro- 2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 14, pour la préparation du 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl- méthyl]-8N-[2-(4-pyridyl)éthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxamide, à partir de 0,200 g de résine tétrafluorophénol activée (5), 4 cm de N,N-diméthylformamide, 0,125 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,134 cm 3
de N-éthyl dusopropylamine, 4 cm 3 de dichlorométhane, 19,3 mm 3 de 2-phényl- éthylamine, et de 21,6 mm de triéthylamine. On obtient 0,072 g de 8N-[2-(4- chlorophényl)éthyl]-4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'un solide jaunâtre.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : 2,84 (2H, t, J=6Hz), 3,10 (2H, t, J=4Hz), 3,40 (2H, q, J=6Hz), 4,07 (2H, t, J=4Hz), 4,31 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,78 (2H, m), 6,87 (IH, s), 6,98 (IH, m), 7,03 (IH, t, J=7Hz), 7,12 (2H, d, J=8Hz), entre 7,20 et 7,40 (5H, m), 7,42 (2H, d, J=8Hz), 7,81 (IH, s), 8,08 (IH, t, J=5Hz).
Exemple 16
Le 4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-isopentyl-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 14, pour la préparation du 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl- méthyl]-8N-[2-(4-pyridyl)éthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxamide, à partir de 0,200 g de résine tétrafluorophénol activée (5), 4 cm3 de N,N-diméthylformamide, 0,125 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,134 cm de N-éthyl dusopropylamine, 4 cm de dichlorométhane, 17,9 mm d' isopentylamine, et de 21,6 mm de triéthylamine. On obtient 0,065 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthyl]-8N-isopentyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxamide, sous la forme d'un solide jaunâtre.
Exemple 17
Le 4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 14, pour la préparation du 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthyl]-8N-[2-(4-pyridyl)éthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4] oxazine- 8-carboxamide, à partir de 0,200 g de résine tétrafluorophénol activée (5), 4 cm de N,N-diméthylformamide, 0,125 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,134 cm de N-éthyl dusopropylamine, 4 cm de dichlorométhane, 15,4 mm de 2-(2- aminoéthoxy)éthanol, et de 21,6 mm de triéthylamine. On obtient 0,059 g de 4-[l- (4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une huile jaunâtre.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : 3,17 (2H, t, J=4Hz), 3,46 (2H, q, J=6Hz), 3,50 (2H, t, J=5Hz), 3,55 (4H, m), 4,20 (2H, t, J=4Hz), 4,35 (2H, s), 4,66 (IH, t, J=6Hz), 5,30 (2H, s), 6,80 (2H, m), 6,90 (IH, s), 7,10 (IH, dd, J=4 et 5Hz), 7,16 (2H, d, J=8Hz), 7,46 (2H, d, J=8Hz), 7,83 (IH, s), 8,19 (IH, t, J=5Hz).
Exemple 18
Le 4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-(4-hydroxybutyl)-3,4- dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 14, pour la préparation du 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthyl]-8N-[2-(4-pyridyl)éthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxamide, à partir de 0,200 g de résine tétrafluorophénol activée (5), 4 cm de N,N-diméthylformamide, 0,125 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,134 cm de N-éthyl dusopropylamine, 4 cm 3 de dichlorométhane, 14,2 mm 3 de 4-amino- butanol, et de 21,6 mm de triéthylamine. On obtient 0,056 g de 4-[l-(4- chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-(4-hydroxybutyl)-3 ,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une huile jaunâtre. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : entre 1,45 et 1,60 (4H, m), 3,16 (2H, t, J=4Hz), 3,28 (2H, q, J=6Hz), 3,46 (2H, q, J=6Hz), 4,17 (2H, t, J=4Hz), 4,34 (2H, s), 4,45 (IH, t, J=6Hz), 5,29 (2H, s), 6,79 (2H, m), 6,90 (IH, s), 7,01 (IH, dd, J=4 et 5Hz), 7,16 (2H, d, J=8Hz), 7,46 (2H, d, J=8Hz), 7,84 (IH, s), 8,07 (IH, t, J=5Hz). Exemple 19
Le 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(2,4-dichlorophényl) éthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 14, pour la préparation du 4-[l-(4- chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[2-(4-pyridinyl)éthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 0,200 g de résine tétrafluorophénol activée (5), 4 cm de N,N-diméthylformamide, 0,125 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH- 5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de
3 3 sodium, 0,134 cm de N-éthyl dusopropylamine, 4 cm de dichlorométhane, 23,2 mm de 2-(2,4-dichlorophényl)éthylamine, et de 21,6 mm de triéthylamine. On obtient 0,069 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(2,4- dichlorophényl)éthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une huile jaunâtre.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : 2,95 (2H, t, J=6Hz), 3,10 (2H, t, J=4Hz), 3,50 (2H, q, J=6Hz), 4,08 (2H, t, J=4Hz), 4,30 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,75 (2H, m), 6,87 (IH, s), 6,95 (IH, m), 7,11 (2H, d, J=8Hz), 7,40 (4H, m), 7,60 (IH, s), 7,80 (1 H, s), 8,10 (1 H, t, J=5Hz).
Exemple 20
Le 4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-(6-hydroxyhexyl)-3,4- dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 14, pour la préparation du 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthyl]-8N-[2-(4-pyridyl)éthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxamide, à partir de 0,200 g de résine tétrafluorophénol activée (5), 4 cm de N,N-diméthylformamide, 0,125 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,134 cm de N-éthyl dusopropylamine, 4 cm de dichlorométhane, 0,018 g de 6-amino-l- hexanol, et de 21,6 mm de triéthylamine. On obtient 0,061 g de 4-[l-(4- chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-(6-hydroxyhexyl)-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une huile jaunâtre.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : entre 1,25 et 1,60 (8H, m), 3,13 (2H, t, J=4Hz), 3,25 (2H, q, J=6Hz), 3,42 (2H, q, J=6Hz), 4,15 (2H, t, J=4Hz), 4,32 (2H, s), 4,37 (IH, t, J=6Hz), 5,27 (2H, s), 6,75 (2H, m), 6,87 (IH, s), 6,98 (IH, dd, J=4 et 5Hz), 7,13 (2H, d, J=8Hz), 7,43 (2H, d, J=8Hz), 7,82 (IH, s), 8,03 (IH, t, J=5Hz).
Exemple 21
Le 4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[ 1 -hydroxy-4-méthylsulfanyl- 2(S)-butyl] 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple M, pour la préparation du 4-[l-(4- chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[2-(4-pyridyl)éthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 0,200 g de résine tétrafluorophénol activée (5), 4 cm de N,N-diméthylformamide, 0,125 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH- 5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,134 cm de N-éthyl dusopropylamine, 4 cm de dichlorométhane, 0,021 g de (L)-méthioninol, et de 21,6 mm de triéthylamine. On obtient 0,064 g de 4-[l-(4- chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8Nl-hydroxy-4-méthylsulfanyl-2(S)-butyl]- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une huile jaunâtre. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : 1,72 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,08 (3H, s), 3,15 (2H, t, J=4Hz), 3,40 (IH, m), 3,52 (IH, m), 4,03 (IH, m), 4,15 (2H, m), 4,32 (2H, s), 4,37 (IH, t, J=6Hz), 5,27 (2H, s), 6,75 (2H, m), 6,87 (IH, s), 6,98 (IH, m), 7,13 (2H, d, J=8Hz), 7,43 (2H, d, J=8Hz), 7,82 (IH, s), 7,87 (IH, d, J=8Hz).
Exemple 22
Le 4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(RS)-2-tétrahydrofuryl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple M, pour la préparation du 4-[l-(4- chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[2-(4-pyridyl)éthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 0,200 g de résine tétrafluorophénol activée (5), 4 cm de N,N-diméthylformamide, 0,125 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH- 5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0, 134 cm de N-éthyl dusopropylamine, 4 cm de dichlorométhane, 15,9 mm de (RS)-(2-tétrahydrofuryl)méthylamine, et de 21,6 mm de triéthylamine. On obtient 0,057 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(RS)-2- (tétrahydro-furyl)méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une huile jaunâtre. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : 1,62 (IH, m), entre 1,80 et 2,00 (3H, m), 3,15 (2H, t, J=4Hz), 3,35 (2H, m), 3,67 (IH, q, J=6Hz), 3,80 (IH, q, J=6Hz), 3,98 (IH, m), 4,15 (2H, m), 4,32 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,78 (2H, m), 6,87 (IH, s), 7,08 (IH, m), 7,12 (2H, d, J=8Hz), 7,43 (2H, d, J=8Hz), 7,81 (IH, s), 8,09 (IH, t, J=5Hz).
Exemple 23
Le 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[2-(2-pyridyl)éthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 14, pour la préparation du 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthyl]-8N-[2-(4-pyridyl)éthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxamide, à partir de 0,200 g de résine tétrafluorophénol activée (5), 4 cm de N,N-diméthylformamide, 0,125 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,134 cm de N-éthyl dusopropylamine, 4 cm de dichlorométhane, 18,4 mm de 2-(2-amino- éthyl)pyridine, et de 21,6 mm de triéthylamine. On obtient 0,061 g de 4-[l-(4- chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[2-(2-pyridyl)éthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une huile jaunâtre.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : 3,00 (2H, t, J=6Hz), 3,12 (2H, t, J=4Hz), 3,65 (2H, q, J=6Hz), 4,10 (2H, t, J=4Hz), 4,31 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,78 (2H, m), 6,87 (IH, s), 7,07 (IH, m), 7,12 (2H, d, J=8Hz), 7,27 (IH, dd, J=5 et 8Hz), 7,32 (IH, d, J=8Hz), 7,43 (2H, d, J=8Hz), 7,75 (IH, t, J=8Hz), 7,81 (IH, s), 8,29 (IH, t, J=5Hz), 8,56 (IH, d, J=5Hz).
Exemple 24
Le 4-[ l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-(3-pyridylméthyl)-3,4- dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 14, pour la préparation du 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthyl]-8N-[2-(4-pyridyl)éthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxamide, à partir de 0,200 g de résine tétrafluorophénol activée (5), 4 cm de N,N-diméthylformamide, 0,125 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,134 cm de N-éthyl dusopropylamine, 4 cm de dichlorométhane, 15,7 mm de 3-amino- méthylpyridine, et de 21,6 mm de triéthylamine. On obtient 0,058 g de 4-[l-(4- chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-(3-pyridylméthyl)-3,4-dihydro-2H- benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une huile jaunâtre.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : 3,15 (2H, t, J=4Hz), 4,16 (2H, t, J=4Hz), 4,33 (2H, s), 4,50 (2H, d, J=6Hz), 5,26 (2H, s), 6,78 (2H, m), 6,87 (IH, s), 7,02 (IH, m), 7,13 (2H, d, J=8Hz), 7,38 (IH, dd, J=5 et 8Hz), 7,43 (2H, d, J=8Hz), 7,75 (IH, d, J=8Hz), 7,81 (IH, s), 8,48 (IH, dd, J=l et 5Hz), 8,57 (IH, d, J=lHz), 8,68 (1 H, t, J=6Hz).
Exemple 25
Le 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-(2-méthoxy-éthyl)-3,4- dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple M, pour la préparation du 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthyl]-8N-[2-(4-pyridyl)éthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8- carboxamide, à partir de 0,200 g de résine tétrafluorophénol activée (5), 4 cm de N,N-diméthylformamide, 0,125 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,134 cm3 de N-éthyl dusopropylamine, 4 cm de dichlorométhane, 13,4 mm de 2-méthoxy- éthylamine, et de 21,6 mm de triéthylamine. On obtient 0,052 g de 4-[l-(4- chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-(2-méthoxy-éthyl)-3,4-dihydro-2H- benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une meringue jaunâtre.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : 3,14 (2H, t, J=4Hz), 3,30 (3 H, s), 3,45 (4H, m), 4,16 (2H, t, J=4Hz), 4,32 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,78 (2H, m), 6,87 (IH, s), 7,08 (IH, m), 7,13 (2H, d, J=8Hz), 7,43 (2H, d, J=8Hz), 7,81 (IH, s), 8,12 (IH, t, J=6Hz).
Exemple 26
Le 4-[ l-(4-chlorobenzyl)- lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(2-méthoxyphényl)éthyl]- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 14, pour la préparation du 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthyl]-8N-[2-(4-pyridyl)éthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxamide, à partir de 0,200 g de résine tétrafluorophénol activée (5), 4 cm de N,N-diméthylformamide, 0,125 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,134 cm de N-éthyl dusopropylamine, 4 cm de dichlorométhane, 22,5 mm de 2-(2-méthoxy- phényl)éthylamine, et de 21,6 mm de triéthylamine. On obtient 0,068 g de 4-[l-(4- chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(2-méthoxyphényl)éthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une huile jaunâtre.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : 2,83 (2H, t, J=6Hz), 3,11 (2H, t, J=4Hz), 3,47 (2H, q, J=6Hz), 3,80 (3H, s), 4,08 (2H, t, J=4Hz), 4,31 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,78 (2H, m), 6,88 (IH, s), 6,92 (IH, t, J=7Hz), 7,00 (IH, d, J=7Hz), 7,03 (IH, m), 7,13 (2H, d, J=8Hz), 7,20 (IH, d, J=7Hz), 7,25 (IH, t, J=7Hz), 7,43 (2H, d, J=8Hz), 7,81 (IH, s), 8,00 (IH, t, J=6Hz).
Exemple 27 Le 4-[ 1 -(4-chloroberrzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(2-chlorophényl)éthyl]- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 14, pour la préparation du 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthyl]-8N-[2-(4-pyridyl)éthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxamide, à partir de 0,200 g de résine tétrafluorophénol activée (5), 4 cm de N,N-diméthylformamide, 0,125 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,134 cm de N-éthyl dusopropylamine, 4 cm de dichlorométhane, 21,7 mm de 2-(2-chloro- phényl)éthylamine, et de 21,6 mm de triéthylamine. On obtient 0,080 g de 4-[l-(4- chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(2-chlorophényl)éthyl]-3,4-dihydro- 2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une huile jaunâtre.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : 2,95 (2H, t, J=6Hz), 3,11 (2H, t, J=4Hz), 3,53 (2H, q, J=6Hz), 4,08 (2H, t, J=4Hz), 4,31 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,77 (2H, m), 6,88 (IH, s), 7,01 (IH, m), 7,13 (2H, d, J=8Hz), entre 7,37 et 7,50 (6H, m), 7,81 (IH, s), 8,12 (IH, t, J=6Hz).
Exemple 28
Le 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(3-méthoxyphényl)éthyl]- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 14, pour la préparation du 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthyl]-8N-[2-(4-pyridyl)éthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8- carboxamide, à partir de 0,200 g de résine tétrafluorophénol activée (5), 4 cm de N,N-diméthylformamide, 0,125 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,134 cm de N-éthyl dusopropylamine, 4 cm de dichlorométhane, 22,4 mm de 2-(3-méthoxy- phényl)éthylamine, et de 21,6 mm de triéthylamine. On obtient 0,063 g de 4-[l-(4- chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(3-méthoxyphényl)éthyl]-3 ,4- dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une huile jaunâtre. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : 2,83 (2H, t, J=6Hz), 3,1 1 (2H, t, J=4Hz), 3,51 (2H, q, J=6Hz), 3,77 (3H, s), 4,08 (2H, t, J=4Hz), 4,31 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,78 (2H, m), entre 6,79 et 6,87 (3H, m), 6,88 (IH, s), 7,03 (IH, m), 7,13 (2H, d, J=8Hz), 7,25 (IH, t, J=7Hz), 7,43 (2H, d, J=8Hz), 7,81 (IH, s), 8,07 (IH, t, J=6Hz).
Exemple 29
Le 4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(4-fluorophényl)éthyl]- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 14, pour la préparation du 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthyl]-8N-[2-(4-pyridyl)éthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8- carboxamide, à partir de 0,200 g de résine tétrafluorophénol activée (5), 4 cm de N,N-diméthylformamide, 0,125 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,134 cm de N-éthyl dusopropylamine, 4 cm de dichlorométhane, 20,2 mm de 2-(4-fluoro- phényl)éthylamine, et de 21 ,6 mm de triéthylamine. On obtient 0,059 g de 4- [1 -(4- chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(4-fluorophényl)éthyl]-3,4-dihydro- 2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une huile jaunâtre.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : 2,83 (2H, t, J=6Hz), 3,11 (2H, t, J=4Hz), 3,48 (2H, q, J=6Hz), 4,09 (2H, t, J=4Hz), 4,31 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,78 (2H, m), 6,88 (IH, s), 7,03 (IH, m), 7,13 (2H, d, J=8Hz), 7,15 (2H, t, J=8Hz), 7,32 (2H, dd, J=6 et 8Hz), 7,43 (2H, d, J=8Hz), 7,81 (IH, s), 8,07 (IH, t, J=6Hz).
Exemple 30
Le 8N-[(2-(4-bromophényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 14, pour la préparation du 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthyl]-8N-[2-(4-pyridyl)éthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxamide, à partir de 0,200 g de résine tétrafluorophénol activée (5), 4 cm de N,N-diméthylformamide, 0,125 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,134 cm3 de N-éthyl dusopropylamine, 4 cm de dichlorométhane, 23,9 mm de 2-(4-bromo- phényl)éthylamine, et de 21,6 mm de triéthylamine. On obtient 0,073 g de 8N-[(2- (4-bromophényl)éthyl]-4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro- 2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une huile jaunâtre.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : 2,82 (2H, t, J=6Hz), 3,11 (2H, t, J=4Hz), 3,48 (2H, q, J=6Hz), 4,09 (2H, t, J=4Hz), 4,31 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,78 (2H, m), 6,88 (IH, s), 6,99 (IH, m), 7,13 (2H, d, J=8Hz), 7,25 (2H, d, J=8Hz), 7,42 (2H, d, J=8Hz), 7,52 (2H, d, J=8Hz), 7,81 (IH, s), 8,07 (IH, t, J=6Hz).
Exemple 31
Le 4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(4-méthoxyphényl)éthyl]- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 14, pour la préparation du 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthyl]-8N-[2-(4-pyridyl)éthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxamide, à partir de 0,200 g de résine tétrafluorophénol activée (5), 4 cm de N,N-diméthylformamide, 0,125 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,134 cm de N-éthyl dusopropylamine, 4 cm de dichlorométhane, 22,5 mm de 2-(4-méthoxy- phényl)éthylamine, et de 21,6 mm de triéthylamine. On obtient 0,063 g de 4-[l-(4- chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-3 ,4- dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une huile jaunâtre.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : 2,77 (2H, t, J=6Hz), 3,11 (2H, t, J=4Hz), 3,46 (2H, q, J=6Hz), 3,76 (3H, s), 4,09 (2H, t, J=4Hz), 4,31 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,77 (2H; m), 6,88 (IH, s), 6,90 (2H, d, J=8Hz), 7,05 (IH, m), 7,12 (2H, d, J=8Hz), 7,20 (2H, d, J=8Hz), 7,43 (2H, d, J=8Hz), 7,81 (IH, s), 8,06 (IH, t, J=6Hz).
Exemple 32 Le 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(3,4-diméthoxyphényl) éthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple M, pour la préparation du 4-[l-(4- chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[2-(4-pyridyl)éthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 0,200 g de résine tétrafluorophénol activée (5), 4 cm de N,N-diméthylformamide, 0,125 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH- 5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4] oxazine- 8 -carboxylate de sodium, 0,134 cm 3 de N-éthyl dusopropylamine, 4 cm 3 de dichlorométhane, 26,0 mm de 2-(3,4-diméthoxyphényl)éthylamine, et de 21,6 mm de triéthylamine. On obtient 0,063 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(3,4- diméthoxy phényl)éthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une meringue jaunâtre.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : 2,76 (2H, t, J=6Hz), 3,11 (2H, t, J=4Hz), 3,49 (2H, q, J=6Hz), 3,75 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,08 (2H, t, J=4Hz), 4,31 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,78 (2H, m), 6,79 (IH, dd, J=2 et 7Hz), 6,88 (2H, m), 6,91 (IH, d, J=7Hz), 7,05 (IH, m), 7,12 (2H, d, J=8Hz), 7,43 (2H, d, J=8Hz), 7,81 (IH, s), 8,07 (lH, t, J=6Hz).
Exemple 33
Le 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(4-sulfamoyl-phényl) éthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 14, pour la préparation du 4-[l-(4- chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[2-(4-pyridyl)éthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 0,200 g de résine tétrafluorophénol activée (5), 4 cm de N,N-diméthylformamide, 0,125 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH- 5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,134 cm de N-éthyl dusopropylamine, 4 cm de dichlorométhane, 0,031 g de 4-(2-aminoéthyl)benzènesulfonamide, et de 21 ,6 mm de triéthylamine. On obtient 0,012 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-J-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(4-sulfamoyl- phényl)éthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une meringue blanche.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : 2,92 (2H, t, J=6Hz), 3,11 (2H, t, J=4Hz), 3,53 (2H, q, J=6Hz), 4,08 (2H, t, J=4Hz), 4,31 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,77 (2H, m), 6,87 (IH, s), 7,00 (IH, m), 7,12 (2H, d, J=8Hz), 7,33 (2H, s large), 7,43 (2H, d, J=8Hz), 7,48 (2H, d, J=8Hz), 7,79 (2H, d, J=8Hz), 7,81 (IH, s), 8,10 (IH, t, J=6Hz).
Exemple 34
Le 4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(3-fluorophényl)éthyl]- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple M, pour la préparation du 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthyl]-8N-[2-(4-pyridyl)éthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxamide, à partir de 0,200 g de résine tétrafluorophénol activée (5), 4 cm de N,N-diméthylformamide, 0,125 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,134 cm de N-éthyl dusopropylamine, 4 cm de dichlorométhane, 20,1 mm de 2-(3-fluoro- phényl)éthylamine, et de 21,6 mm de triéthylamine. On obtient 0,059 g de 4 [l-(4- chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(3-fluorophényl)éthyl]-3,4-dihydro- 2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une huile jaunâtre. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : 2,87 (2H, t, J=6Hz), 3,11 (2H, t, J=4Hz), 3,52 (2H, q, J=6Hz), 4,08 (2H, t, J=4Hz), 4,31 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,77 (2H, m), 6,87 (IH, s), 7,00 (IH, m), entre 7,03 et 7,15 (5H, m), 7,37 (IH, m), 7,43 (2H, d, J=8Hz), 7,81 (IH, s), 8,09 (IH, t, J=6Hz).
Exemple 35 Le 4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(2-fluorophényl)éthyl ]- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple M, pour la préparation du 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthyl]-8N-[2-(4-pyridyl)éthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxamide, à partir de 0,200 g de résine tétrafluorophénol activée (5), 4 cm3 de N,N-diméthylformamide, 0,125 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,134 cm 3
de N-éthyl dusopropylamine, 4 cm de dichlorométhane, 20,1 mm de 2-(2-fluoro- phényl)éthylamine, et de 21,6 mm de triéthylamine. On obtient 0,059 g de 4 [l-(4- chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(2-fluorophényl)éthyl]-3,4-dihydro- 2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une huile jaunâtre.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : 2,87 (2H, t, J=6Hz), 3,1 1 (2H, t, J=4Hz), 3,52 (2H, q, J=6Hz), 4,08 (2H, t, J=4Hz), 4,31 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,77 (2H, m), 6,87 (IH, s), 7,00 (IH, m), entre 7,03 et 7,15 (5H, m), 7,37 (IH, m), 7,43 (2H, d, J=8Hz), 7,81 (IH, s), 8,09 (IH, t, J=6Hz).
Exemple 36
Le 8N-(4-pyridylméthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3 ,4- dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide peut être préparé en opérant comme décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 8N-[l-(S)-méthoxycarbonyl- 2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 0,63 g de 4-[l-(4- phénylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxylate de sodium pur à 88 %, 15 cm de dichlorométhane, 0,200 cm de 4-(aminométhyl)pyridine, 0,380 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide, et de 0,50 cm de N-éthyl dusopropylamine et de 0,04 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole. Après traitement du mélange réactionnel, le produit brut obtenu est chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 0,04 - 0,063 mm, diamètre 2,0 cm, hauteur 16 cm), en éluant sous une pression d'argon de 0,5 bar avec du dichlorométhane, puis avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98 / 2 en volumes), et en recueillant des fractions de 30 cm . Les fractions 39 à 48 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,370 g de 8N-(4-pyridinylméthyl]-4-[l-(4-phénylbenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre de masse : DCI m/z=516 MH+
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d en ppm : 3,18 (2H, t, J=6Hz), 4,18 (2H, t, J=6Hz), 4,39 (2H, s), 4,49 (2H, d, J=6Hz), 5,32 (2H, s), 6,81 (2H, m), 6,89 (IH, s), 7,02 (IH, dd, J=3 et 7Hz), 7,21 (2H, d, J=8Hz), 7,31 (2H, d, J=7Hz), 7,39 (IH, t, J=7Hz), 7,49 (2H, t, J=7Hz), 7,67 (4H, d, J=8Hz), 7,85 (IH, s), 8,52 (2H, d, J=7Hz), 8,68 (1 H, t, J=6Hz).
Exemple 37
En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 0,42 g d'acide 4-[l-(4- chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxylique, 0,222 g de (RS)-4-chlorophénylalaninol, 0,01 g de 1-hydroxy- benzotriazole, 0,45 ml de triéthylamine et 0,230 g de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, on obtient 0,36 g (65 %) de 8N-[1- hydroxy-3(4-chlorophényl)-2(RS)propyl]-4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, sous la forme d'une meringue crème. Analyse élémentaire : C29H28Cl2N O3 , 0,1 CH2C12
Calculé (%) : C = 63,16 ; H = 5,12 ; Cl = 12 ,86 ; N = 10,16 Trouvé (%) : C = 62,87 ; H = 5,25 ; Cl = 12,74 ; N = 10,15
Exemple 38
Le 8N-(4-Chlorophényléthyl)-8N-(2-hydroxyethyl)-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l ,4]oxazine-8-carboxamide est préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 8N-[1(S)- méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 0,40 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,35 g de N-2-(4-chlorophényl)éthyl- 2-hydroxyéthylamine, 0,235 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide, 0,60 cm3 de N-éthyl dusopropylamine et 0,02 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole dans 25 cm3 de dichlorométhane. Après traitement du mélange réactionnel, le produit brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane, puis avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98 / 2 en volumes). On obtient 0,25 g de 8N-(4- chlorophényléthyl)-8N-(2-hydroxyethyl)-4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide sous la forme d'une meringue de couleur crème. Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 383 K, δ en ppm) : de 2,40 à 3,00 (mf étalé : 2H) ; 3,12 (t large, J = 4,5 Hz : 2H) ; de 3,20 à 3,80 (mf étalé : 6H) ; 4,05 (t large, J = 4,5 Hz : 2H) ; 4,34 (s : 2H) ; 5,24 (s : 2H) ; 6,42 (mt : 1 H) ; de 6,65 à 6,80 (mt : 2H) ; 6,90 (s large : IH) ; 7,14 (d large, J = 8 Hz : 2H) ; 7,30 (mf : 4H) ; 7,36 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,71 (s large : IH).
Exemple 39
Le 8N-(4-Chlorophényléthyl)-8N-(3-hydroxypropyl)-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide est préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 8N-[1(S)- méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 0,50 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,35 g de N-2-(4-chlorophényl)éthyl- 3 -hydroxypropy lamine, 0,30 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide, 0,60 cm3 de N-éthyl dusopropylamine et 0,03 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole dans 25 cm3 de dichlorométhane. Après traitement du mélange réactionnel, le produit brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99 / 1 en volumes). On obtient 0,20 g de 8N-(4-chlorophényléthyl)-8N-(3- hydroxypropyl)-4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, δ en ppm) : de 1,55 à 1,85 (mt : 2H) ; 3,13 (t large, J = 4,5 Hz : 2H) ; de 3,15 à 3,70 (mt : 8H) ; 3,92 (mf : IH) ; 4,06 (t large, J = 4,5 Hz : 2H) ; 4,34 (s large : 2H) ; 5,23 (s large : 2H) ; 6,39 (mt : 1 H) ; de 6,65 à 6,80 (mt : 2H) ; 6,82 (s large : 1 H) ; 7,15 (d large, J = 8 Hz : 2H) ; 7,30 (mt : 4H) ; 7,36 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,68 (s large : IH).
Exemple 40
Le 8N-[2-(2-Méthylphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]- 3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide est préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 8N-[l(S)-méthoxycarbonyl-2- (4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3 ,4- dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 0,40 g de 4-[l-(4- chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxylate de sodium, 0,16 g de 2-(2-méthylphényl)éthylamine, 0,25 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 0,50 cm3 de N-éthyl dusopropylamine et 0,02 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole dans 20 cm3 de dichlorométhane. Après traitement du mélange réactionnel, le produit brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98 / 2 en volumes). On obtient 0,4 g de 8N-[2-(2-méthylphényl)éthyl]-4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide sous la forme d'une meringue de couleur blanche. Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,34 (s : 3H) ; 2,82 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,10 (t large, J = 4,5 Hz : 2H) ; 3,44 (mt : 2H) ; 4,08 (t large, J = 4,5 Hz : 2H) ; 4,30 (s large : 2H) ; 5,25 (s large : 2H) ; 6,77 (mt : 2H) ; 6,87 (s large : IH) ; 7,04 (mt : IH) ; de 7,10 à 7,25 (mt : 4H) ; 7,11 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,41 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,80 (d, J = 1 Hz : IH) ; 8,11 (t, J = 6 Hz : IH). Exemple 41
Le 8N-[2-(l-Naphtyl)éthyl]-4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b][l ,4]oxazine-8-carboxamide est préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 8N-[l(S)-méthoxycarbonyl-2-(4- méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4- dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 0,40 g de 4-[l-(4- chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxylate de sodium, 0,2 g de 2-(l-naphtyl)éthylamine, 0,25 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 0,50 cm3 de N-éthyl diisopropyl- amine et 0,02 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole dans 20 cm3 de dichlorométhane. Après traitement du mélange réactionnel, le produit brut obtenu est purifié par flash- chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98 / 2 en volumes). On obtient 0,4 g de 8N-[2-(l- naphtyl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl ]-3 ,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide sous la forme d'une meringue de couleur blanche.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,09 (t large, J = 4,5 Hz : 2H) ; de 3,25 à 3,40 (mt : 2H) ; 3,59 (mt : 2H) ; 4,06 (t large, J = 4,5 Hz : 2H) ; 4,29 (s large : 2H) ; 5,24 (s large : 2H) ; 6,77 (mt : 2H) ; 6,86 (s large : IH) ; 7,06 (mt : IH) ; 7,11 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,35 à 7,65 (mt : 4H) ; 7,41 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,79 (s large : IH) ; 7,82 (d large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,94 (d large, J = 8 Hz : IH) ; 8,21 (t, J = 6 Hz : IH) ; 8,30 (d large, J = 8 Hz : IH).
Exemple 42
Le 8N-[2-(2-Trifluorométhylthiophényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide est préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 8N-[1(S)- méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 0,40 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,24 g de 2-(2-trifluorométhyl- thiophényl)éthylamine, 0,25 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide, 0,50 cm3 de N-éthyl dusopropylamine et 0,02 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole dans 20 cm3 de dichlorométhane. Après traitement du mélange réactionnel, le produit brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98 / 2 en volumes). On obtient 0,34 g de 8N-[2-(2-trifluorométhylthiophényl)éthyl]- 4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4] oxazine-8-carboxamide sous la forme d'une meringue de couleur jaune. Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,09 (t large, J = 4,5 Hz : 2H) ; 3,15 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,52 (mt : 2H) ; 4,04 (t large, J = 4,5 Hz : 2H) ; 4,29 (s large : 2H) ; 5,25 (s large : 2H) ; 6,75 (mt : 2H) ; 6,86 (s large : IH) ; 6,98 (mt : IH) ; 7,11 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,35 à 7,45 (mt : 3H) ; de 7,50 à 7,65 (mt : 2H) ; 7,73 (d large, J = 8 Hz : IH) ; 7,80 (s large : IH) ; 8,06 (t, J = 5,5 Hz : IH).
Exemple 43
Le 8N-[2-(4-Chloro-2-fluorophényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide est préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 8N-[1(S)- méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 0,40 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,18 g de 2-(4-chloro-2- fluorophényl)éthylamine, 0,25 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide, 0,50 cm3 de N-éthyl dusopropylamine et 0,02 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole dans 20 cm3 de dichlorométhane. Après traitement du mélange réactionnel, le produit brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99 / 1 en volumes). On obtient 0,40 g de 8N-[2-(4-chloro-2-fluorophényl)éthyl]-4- [ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine- 8-carboxamide sous la forme d'une meringue de couleur jaune. Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,85 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,10 (t large, J = 4,5 Hz : 2H) ; 3,47 (mt : 2H) ; 4,07 (t large, J = 4,5 Hz : 2H) ; 4,29 (s large : 2H) ; 5,24 (s large : 2H) ; 6,74 (mt : 2H) ; 6,85 (s large : IH) ; 6,95 (mt : IH) ; 7,1 1 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,25 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; de 7,30 à 7,45 (mt : 2H) ; 7,42 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,79 (d, J = 1 Hz : IH) ; 8,09 (t, J = 5 Hz : IH).
Exemple 44
Le 8N-[2-(4-Bromo-2-fluorophényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide est préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 8N-[1(S)- méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 0,45 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,29 g de 2-(4-bromo-2- fluorophényl)éthylamine (préparé selon la procédure décrite dans Synthesis, 1988, 12, 995), 0,26 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 0,70 cm3 de N-éthyl dusopropylamine et 0,02 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole dans 20 cm3 de dichlorométhane. Après traitement du mélange réactionnel, le produit brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98 / 2 en volumes). On obtient 0,52 g de 8N-[2-(4-bromo-2-fluorophényl)éthyl]-4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide sous la forme d'une meringue de couleur crème. Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,84 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,09 (t large, J = 4,5 Hz : 2H) ; 3,47 (mt : 2H) ; 4,07 (t large, J = 4,5 Hz : 2H) ; 4,30 (s large : 2H) ; 5,25 (s large : 2H) ; 6,75 (mt : 2H) ; 6,86 (s large : IH) ; 6,95 (mt : IH) ; 7,11 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,30 (t, J = 8 Hz : IH) ; de 7,35 à 7,45 (mt : 3H) ; 7,51 (dd, J = 9,5 et 2,5 Hz : IH) ; 7,80 (s large : IH) ; 8,10 (t, J = 6 Hz : IH). Exemple 45
Le 8N- {2-[2-(2-hydroxyéthoxy)phényl]éthyl } -4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide est préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 8N-[1(S)- méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 0,45 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,26 g de chlorhydrate de 2-[2-(2- hydoxyéthoxy)phényl]éthylamine, 0,23 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylamino- propyl)-3 -éthylcarbodiimide, 0,34 cm3 de triéthylamine et 0,01 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole dans 35 cm3 de dichlorométhane. Après traitement du mélange réactionnel, le produit brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane suivi d'un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95 / 5 en volumes). On obtient 0,4 g de 8N-{2-[2- (2-hydroxyéthoxy)phényl]éthyl } -4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-
3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide sous la forme d'une meringue de couleur blanche.
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,83 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,11 (t large, J = 4,5 Hz : 2H) ; 3,49 (mt : 2H) ; 3,76 (mt : 2H) ; 4,03 (t, J = 5 Hz : 2H) ; 4,07 (t large, J = 4,5 Hz : 2H) ; 4,30 (s large : 2H) ; 4,86 (t, J = 6 Hz : IH) ; 5,25 (s large : 2H) ; 6,76 (mt : 2H) ; 6,86 (s large : IH) ; 6,90 (t large, J = 7,5 Hz : IH) ; 6,98 (d large, J = 8 Hz : IH) ; 7,03 (mt : IH) ; 7,12 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,15 à 7,25 (mt : 2H) ; 7,42 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,80 (d, J = 1 Hz : IH) ; 8,00 (t, J = 5,5 Hz : IH).
Exemple 46
Le 8N-[2-(2,4-Dichlorophényl)éthyl]-4- { 1 -[4-( 1 ,3-thiazol-5-yl)benzyl ]- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l ,4]oxazine-8-carboxamide est préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 8N-[1(S)- méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 0,26 g de 4-{l-[4-(l,3-thiazol-5-yl)benzyl]-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,10 cm3 de 2-(2,4- dichlorophényl)éthylamine, 0,12 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide, 0,16 cm3 de triéthylamine et 0,02 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole dans 15 cm3 de dichlorométhane. Après traitement du mélange réactionnel, le produit brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane suivi d'un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98 / 2 en volumes). On obtient 0,07 g de 8N-[2- (2,4-dichlorophényl)éthyl]-4-{l-[4-(l,3-thiazol-5-yl)benzyl]-lH-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,93 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,12 (t large, J = 4,5 Hz : 2H) ; 3,49 (mt : 2H) ; 4,07 (t large, J = 4,5 Hz : 2H) ; 4,33 (s large : 2H) ; 5,28 (s large : 2H) ; de 6,70 à 6,80 (mt : 2H) ; 6,87 (s large : IH) ; 6,96 (dd, J = 7 et 2,5 Hz : IH) ; 7,17 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,37 (mt : 2H) ; 7,58 (s large : IH) ; 7,67 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,82 (s large : IH) ; 8,06 (t, J = 5,5 Hz : IH) ; 8,31 (s large : IH) ; 9,09 (s large : IH).
Le 4- { 1 -[4-( 1 ,3-thiazol-5-yl)benzyl]- lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium est obtenu sous la forme d'une meringue brune (0,97 g) selon la méthode décrite dans l'exemple 3 pour la préparation du 4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium mais à partir de 0,76 g de 4-{l-[4- ( 1 ,3-thiazol-5-yl)benzyl]- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3 ,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle et 3,4 cm3 d'hydroxyde de sodium IN dans 20 cm3 de méthanol.
Le 4- { 1 -[4-( 1 ,3-thiazol-5-yl)benzyl]- lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de méthyle est préparé sous la forme d'une huile brune (0,38 g) selon la procédure décrite dans l'exemple 1 pour la préparation du 4- [1 -(4-chlorobenzyl)- lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine- 8-carboxylate de méthyle mais à partir de 0,75 g de 3-{l-[4-(l,3-thiazol-5- yl)benzyl]-lH-5-imidazolyl-méthylamino]-salicylate de méthyle, 0,74 g de carbonate de potassium et 0,25 cm3 de 1 ,2-dibromoéthane dans 15 cm3 de diméthylformamide.
Le 3- { 1 -[4-( 1 ,3-thiazol-5-yl)benzyl]- 1 H-5-imidazolyl-méthylamino]-salicylate de méthyle est obtenu sous la forme d'un solide crème (0,75 g) selon la méthode décrite dans l'exemple 1 pour la préparation du 3-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl- méthylamino] -salicylate de méthyle mais à partir de 1,24 g de 3-amino-salicylate de méthyle, 2 g de l-[4-(l,3-thiazol-5-yl)benzyl]-lH-5-imidazolyl-carboxaldéhyde et 0,7 g de cyanoborohydrure de sodium dans 150 cm3 de méthanol en présence de 2,5 cm3 d'acide acétique.
Le l-[4-(l,3-thiazol-5-yl)benzyl]-lH-5-imidazolyl-carboxaldéhyde est obtenu selon le protocole suivant : 0,150 g (0,57 mmole) de l-(4-bromobenzyl)-lH-5-imidazolyl- carboxaldéhyde, 0,08 g (0,84 mmole) d'acétate de potassium, 0,2 ml (2,83 mmoles) de thiazole, 0,03 g (0,028 mmole) de tétrakis(triphénylphosphine) palladium en solution dans le N,N diméthylacétamide sont traités selon le procédé décrit par G.Bold et al., J. Med. Chem, (1998), 41, 3387-3401. On obtient après purification par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane 0, 15 g (100 %) de l-[4-(l,3-thiazol-5-yl)benzyl]-lH-5-imidazolyl-carboxaldéhyde sous forme d'une huile jaune. Le l-(4-bromobenzyl)-lH-5-imidazolyl-carboxaldéhyde est préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 4 pour la préparation du l-(4-méthylbenzyl)-lH-5-imidazolyl- carboxaldéhyde mais à partir de 20 g de lH-4(5)-imidazolyl-carboxaldéhyde, 57 g de 4-bromobenzylamine, 57,5 g de carbonate de potassium dans 1,2 1 d'acétonitrile. Après purification par chromatographie sur colonne de silice, on obtient M g de l-(4- bromobenzyl)-lH-5-imidazolyl-carboxaldéhyde sous forme d'une huile brune.
Exemple 47
Le 8N-[ 1 (S)-méthylcarbamoyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-4- { 1 -[4-( 1 ,3-thiazol-5-yl) benzyl]-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxamide est préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 8N-[ 1 (S)-méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4- chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4] oxazine- 8 -carboxamide, à partir de 0,26 g de 4-{ l-[4-(l,3-thiazol-5-yl)benzyl]-lH- 5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,13 g de N-méthyl-(S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide, 0,12 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 0,16 cm3 de triéthylamine et 0,09 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole dans 15 cm3 de dichlorométhane. Après traitement du mélange réactionnel, le produit brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane suivi d'un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95 / 5 en volumes). On obtient 0,15 g de 8N-[l(S)-méthylcarbamoyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]- 4-{ l-[4-(l,3-thiazol-5-yl)benzyl]-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b] [l,4]oxazine-8-carboxamide sous la forme d'une meringue de couleur crème. αD 20= -31,0 ± 0,8 (MeOH,c=0,5) Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,60 (d, J = 5 Hz : 3H) ; 2,94 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 3,02 (dd, J = 14 et 5 Hz : IH) ; 3,15 (t, J = 4,5 Hz : 2H) ; 4,08 (mt : IH) ; 4,17 (mt : IH) ; 4,34 (s large : 2H) ; 4,64 (mt : IH) ; 5,28 (s large : 2H) ; 6,70 à 6,85 (mt : 2H) ; 6,87 (s large : IH) ; 7,05 (d, J = 7,5 et 2 Hz : IH) ; 7,18 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,21 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,34 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,68 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,82 (d, J = 1 Hz : IH) ; 7,96 (q, J = 5 Hz : IH) ; 8,22 (d, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 8,31 (s large : IH) ; 9,09 (s large : IH).
Le N-méthyl-(S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide est préparé de la manière suivante : 5 g de chlorhydrate de (S)-4-chlorophénylalaninate de méthyle sont chauffés en autoclave à 50°C en présence de 60 cm3 de méthylamine à 33 % dans l'éthanol. Après une nuit de réaction le milieu réactionnel est concentré à sec et le produit brut repris dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, extrait par de l'acide chlorhydrique IN puis alcalinisé par de l'hydroxyde de sodium concentré et la phase organique extraite par du dichlorométhane. On obtient après traitement habituel 3,58 g de N-méthyl-(S)-4-chlorophénylalanine-carboxamide sous forme de solide jaune. Exemple 48
Le 8N-[2-( 1 (S)-hydroxyméthyl-2-phényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1H-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide est préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 8N-[1(S)- méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 0,15 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,062 g de (S)-phénylalaninol, 0,081 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 6 mg d'hydrate d'hydroxybenzotriazole dans 5 cm3 de dichlorométhane. Après traitement du mélange réactionnel, le produit brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97 / 3 en volumes). On obtient 0,09 g de 8N-[2-(l(S)-hydroxyméthyl-2- phényl)éthyl]-4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide sous la forme d'une meringue de couleur blanche. αD 20= -60,6 ± 1,2 (MeOH,c=0,5)
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,81 (dd, J = 14 et 8 Hz : IH) ; 2,93 (dd, J = 14 et 6 Hz : IH) ; 3,12 (t large, J = 4,5 Hz : 2H) ; 3,38 (mt : IH) ; 3,47 (mt : IH) ; de 4,00 à 4,25 (mt : 3H) ; 4,30 (s large : 2H) ; 4,87 (t, J = 5,5 Hz : IH) ; 5,25 (s large : 2H) ; de 6,70 à 6,80 (mt : 2H) ; 6,87 (s large : IH) ; 7,03 (mt : IH) ; 7,13 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 5H) ; 7,42 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,80 (d, J = 1Hz : IH) ; 7,94 (d, J = 8 Hz : IH).
Exemple 49 (RPR 257541) Le 8N-{2-[l(S)-hydroxyméthyl-2-(4-méthoxyphényl)]éthyl}-4-[l-(4-chlorobenzyl)- lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide est préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 8N- [ 1 (S)-méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 0,15 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,074 g de 2(S)-amino-3-(4- méthoxyphényl)propanol, 0,081 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyι)-3- éthylcarbodiimide et 6 mg d'hydrate d'hydroxybenzotriazole dans 5 cm3 de dichlorométhane. Après traitement du mélange réactionnel, le produit brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97 / 3 en volumes). On obtient 0,13 g de 8N- {2-[ 1 (S)-hydroxyméthyl-2-(4-méthoxyρhényl)]éthyl} -4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide sous la forme d'une meringue de couleur blanche. αD 20= -66,3 ± 1,2 (MeOH,c=0,5)
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,74 (dd, J = M et 7,5 Hz : IH) ; 2,85 (dd, J = M et 6 Hz : IH) ; 3,13 (t large, J = 4,5 Hz : 2H) ; 3,35 (mt : IH) ; 3,46 (mt : IH) ; 3,73 (s : 3H) ; de 4,00 à 4,25 (mt : 3H) ; 4,30 (s large : 2H) ; 4,84 (t, J = 5,5 Hz : IH) ; 5,25 (s large : 2H) ; 6,76 (mt : 2H) ; 6,86 (s large : IH) ; 6,88 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,05 (mt : IH) ; 7,12 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,18 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,42 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,80 (s large : IH) ; 7,92 (d, J = 8 Hz : IH).
Le 2(S)-amino-3-(4-méthoxyphényl)propanol est obtenu par réduction par 0,76 g de borohydrure de sodium de 2 g de chlorhydrate de (L)-4-méthoxyphényl-alaninate de méthyle dans une solution aqueuse d'éthanol à 50% en volumes. Après traitement on obtient 0,3 g de 2(S)-amino-3-(4-méthoxyphényl)propanol sous forme de solide blanc.
Exemple 50
Le 8N-[2-( 1 (S)-hydroxyméthyl- 1 -méthyl-2-phényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1H- 5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide est préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 8N- [ 1 (S)-méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 0,15 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,061 g de 2(S)-amino-2-méthyl-3- phénylpropanol, 0,071 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide et 5 mg d'hydrate d'hydroxybenzotriazole dans 5 cm3 de dichlorométhane. Après traitement du mélange réactionnel, le produit brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97 / 3 en volumes). On obtient 0,05 g de 8N-[2-( 1 (S)-hydroxyméthyl- 1 -méthyl-2-phényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H- 5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide sous la forme d'une meringue de couleur crème fondant à 82°C. αD 20= -12,0 ± 0,6 (MeOH,c=0,5)
Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,26 (s : 3H) ; 3,02 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,11 (t large, J = 4,5 Hz : 2H) ; 3,16 (d, J = 14 Hz : IH) ; 3,49 (AB limite : 2H) ; 4,08 (t large, J = 4,5 Hz : 2H) ; 4,31 (s large : 2H) ; 5,04 (t, J = 5,5 Hz : IH) ; 5,25 (s large : 2H) ; de 6,70 à 6,85 (mt : 2H) ; 6,86 (s large : IH) ; de 7,05 à 7,15 (mt : IH) ; 7,12 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 7,20 à 7,35 (mt : 5H) ; 7,41 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,70 (s large : IH) ; 7,80 (s large : IH).
Le 2(S)-amino-2-méthyl-3-phénylpropanol est obtenu selon la méthode décrite dans l'exemple 49 mais à partir de 0,3 g de (L)-α-méthyl-phénylalanine et de 0,16 g de borohydrure de sodium. On obtient 0,16 g de 2(S)-amino-2-méthyl-3-phénylpropanol sous forme de solide blanc.
Exemple 51
Le 8N- {2-[ 1 (S)-hydroxyméthyl-2-(4-chlorophényl)]éthyl } -4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide est préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 8N- [1 (S)-méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 0,15 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,068 g de 2(S)-amino-3-(4- chlorophényl)propanol, 0,07 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide et 5 mg d'hydrate d'hydroxybenzotriazole dans 10 cm3 de dichlorométhane. Après traitement du mélange réactionnel, le produit brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95 / 5 en volumes). On obtient 0,072 g de 8N- {2-[ 1 (S)-hydroxyméthyl-2-(4-chlorophényl)]éthyl}-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H- 5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide sous la forme d'une poudre de couleur blanche fondant à 128°C. αD 20= -68,2 ± 1,3 (MeOH,c=0,5)
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,79 (dd, J = M et 8,5 Hz : IH) ; 2,94 (dd, J = M et 5,5 Hz : IH) ; 3,13 (t large, J = 4,5 Hz : 2H) ; 3,38 (mt : IH) ; 3,47 (mt : 1 H) ; de 4,00 à 4,25 (mt : 3H) ; 4^31 (s large : 2H) ; 4,89 (t, J = 5,5 Hz : IH) ; 5,26 (s large : 2H) ; 6,75 (mt : 2H) ; 6,87 (s large : IH) ; 6,98 (mt : IH) ; 7,13 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,29 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,37 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,43 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,80 (s large : IH) ; 7,91 (d, J = 8 Hz : IH).
Le 2(S)-amino-3-(4-chlorophényl)propanol est obtenu par réduction par 0,95 g de borohydrure de sodium de 2 g de chlorhydrate de (L)-4-chlorophénylalanine en présence de 2,54 g d'iode dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne portés à reflux pendant 18 heures. Après traitement on obtient 1,31 g de 2(S)-amino-3-(4-chlorophényl) propanol sous forme de solide blanc.
Exemple 52
Le 8N- {2-[ 1 (R)-hydroxyméthyl-2-(4-chlorophényl)]éthyl} -4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide est préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 8N- [ 1 (S)-méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 0,15 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,05 g de 2(R)-amino-3-(4- chlorophényl)propanol, 0,07 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyι)-3- éthylcarbodiimide et 5 mg d'hydrate d'hydroxybenzotriazole dans 10 cm3 de dichlorométhane. Après traitement du mélange réactionnel, le produit brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95 / 5 en volumes). On obtient 0,058 g de 8N- {2-[ 1 (R)-hydroxyméthyl-2-(4-chlorophényl)]éthyl} -4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide sous la forme d'une poudre de couleur blanche. αD 20= +51,1 ± 1,0 (MeOH,c=0,5)
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,78 (dd, J = M et 8,5 Hz : IH) ; 2,94 (dd, J = M et 6 Hz : IH) ; 3,12 (t large, J = 4,5 Hz : 2H) ; 3,38 (mt : IH) ; 3,47 (mt : IH) ; de 4,00 à 4,20 (mt : 3H) ; 4,30 (s large : 2H) ; 4,88 (t, J = 5,5 Hz : 1 H) ; 5,25 (s large : 2H) ; 6,75 (mt : 2H) ; 6,86 (s large : IH) ; 6,98 (mt : IH) ; 7,12 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,29 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,36 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,42 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,79 (s large : IH) ; 7,91 (d, J = 8 Hz : IH).
Le 2(R)-amino-3-(4-chlorophényl)propanol est obtenu par réduction par 0,95 g de borohydrure de sodium de 2 g de chlorhydrate de (D)-4-chlorophénylalanine en présence de 2,54 g d'iode dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne portés à reflux pendant 18 heures. Après traitement on obtient 0,05 g de 2(R)-amino-3-(4- chlorophényl)propanol sous forme de solide blanc.
Exemple 53
Le 8N- {2-[ 1 (S)-hydroxyméthyl-2-(4-bromophényl)]éthyl} -4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide est préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 8N- [ 1 (S)-méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, à partir de 0,15 g de 4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,11 g de chlorhydrate de 2(S)- amino-3-(4-bromophényl)propanol, 0,08 g de chlorhydrate de l-(3-diméthyl- aminopropyl)-3 -éthylcarbodiimide et 6 mg d'hydrate d'hydroxybenzotriazole dans 5 cm3 de dichlorométhane. Après traitement du mélange réactionnel, le produit brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97 / 3 en volumes). On obtient 0, 1 g de 8N- {2-[ 1 (S)-hydroxyméthyl-2-(4-bromophényl)]éthyl} -4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H- 5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide sous la forme d'une meringue de couleur blanche. αD 20= -72,4 ± 1,3 (MeOH,c=0,5)
Spectre de R.M.N. Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,77 (dd, J = M et 8 Hz : IH) ; 2,93 (dd, J = M et 5 Hz : IH) ; 3,13 (t large, J = 4,5 Hz : 2H) ; 3,36 (mt : IH) ; 3,47 (mt : IH) ; de 4,00 à 4,20 (mt : 3H) ; 4,31 (s large : 2H) ; 4,90 (t, J = 5 Hz : IH) ; 5,26 (s large : 2H) ; 6,75 (mt : 2H) ; 6,86 (s large : IH) ; 6,98 (mt : IH) ; 7,12 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,24 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,42 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,49 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,80 (s large : IH) ; 7,93 (d, J = 8 Hz : IH).
Le 2(S)-amino-3-(4-bromophényl)propanol est obtenu par réduction par 0,37 g de borohydrure de sodium de 1 g de (L)-4-bromophénylalanine en présence de 1,04 g d'iode dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne portés à reflux pendant 18 heures. Après traitement on obtient 0,45 g de 2(S)-amino-3-(4-bromophényl)propanol sous forme de solide blanc fondant à 190-195°C.
Exemple 54
Le 8N- {2-[ 1 (S)-hydroxyméthyl-2-(3,4-dichlorophényl)]éthyl } -4-[ 1 -(4- chlorobenzyl)- 1 H-5 -imidazolyl-méthyl]-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8- carboxamide est préparé en opérant comme il est décrit dans l'exemple 3, pour la préparation du 8N-[ 1 (S)-méthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4- chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4] oxazine-8-carboxamide, à partir de 0,15 g de 4-[l-(4-chlorobenzyι)-lH-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxylate de sodium, 0,09 g de 2(S)-amino-3-(3,4-dichlorophényl)propanol, 0,078 g de chlorhydrate de 1- (3 -diméthylaminopropyl)-3 -éthylcarbodiimide et 5 mg d'hydrate d'hydroxybenzotriazole dans 5 cm3 de dichlorométhane. Après traitement du mélange réactionnel, le produit brut obtenu est purifié par flash-chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97 / 3 en volumes). On obtient 0,049 g de 8N-{2-[l(S)-hydroxyméthyl-2-(3,4-dichlorophényl)]éthyl}-4-[l- (4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxamide sous la forme d'une meringue de couleur blanche fondant à 86°C. αD 20= -73,1 ± 1,2 (MeOH,c=0,5)
Spectre de R.M.N. Η (300 MHz, CDC13, δ en ppm) : 2,97 (mt : 2H) ; 3,06 (mt : 2H) ; 3,71 (dd, J = 11 et 5,5 Hz : IH) ; 3,80 (dd, J = 11 et 3,5 Hz : IH) ; 4,08 (mt : 2H) ; 4,18 (s large : 2H) ; 4,33 (mt : IH) ; 5,11 (s large : 2H) ; 6,73 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; 6,88 (t, J = 8 Hz : IH) ; 6,93 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,08 (s large : IH) ; 7,13 (dd, J = 8 et 2 Hz : IH) ; de 7,15 à 7,45 (mt : 4H) ; 7,55 (dd, J = 8 et 1,5 Hz : IH) ; 7,61 (s large : IH) ; 7,83 (d, J = 7,5 Hz : IH).
Le 2(S)-amino-3-(3,4-dichlorophényl)propanol est obtenu par réduction par 0,12 g de borohydrure de sodium de 0,3 g de (L)-3,4-dichlorophénylalanine en présence de 0,08 cm3 d'acide sulfurique concentré dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne agités pendant 18 heures à une température voisine de 20°C. Après traitement on obtient 0,24 g de 2(S)-amino-3-(3,4-dichlorophényl)propanol sous forme de solide blanc.
EXEMPLE 55A
Evaluation de l'activité farnésyle transferase de composés selon l'invention
L'activité farnésyle transferase est mesurée par la quantité farnésylée de substrat K-ras ou de substrat dérivé du peptide correspondant à sa partie C-terminale, le groupement farnésyl étant apporté par le pyrophosphate de farnésyle (FPP).
Précisément, le substrat biotinylé utilisé, représentatif de K-ras : BIOT- (βA)3 -S-K-D-G-(K)6 -S-K-T-K-C-V-I-M, est [3H] farnésyle sur sa cystéine C, par la farnésyl transferase en présence de [3H]FPP. Il est ensuite mis en contact de billes PVT*-streptavidine (AMERSHAM)®, et est quantifié par scintillation de proximité (dosage SPA) entre le tritium et les billes PVT, grâce à l'interaction streptavidine/biotine. Expérimentalement, la farnésyl transferase purifiée selon le protocole ci-joint, est diluée pour ce dosage à une concentration telle qu'on obtienne une consommation en substrats inférieure à 30 %. Les concentrations molaires finales de chaque substrat sont ajustées à leur Km respectif : 50 nM pour le peptide K ras biotinylé et 120 nM pour le FPP, amenés sous 20 μl dans un volume final de 100 μl du mélange réactionnel à base de tampon HEPES 50 mM pH 7.5, MgCl2 5 mM, KC1 40 mM, dithiothréitol 5 mM, Triton XI 000.01 %.
Les inhibiteurs à tester, dissous initialement à 1 mM dans un solvant adéquat (DMF ou DMSO) sont dilués dans le tampon de dosage et sont ajoutés sous forme de 10 μl, en triplicate, dans le mélange réactionnel à une concentration 10 fois supérieure à leur concentration finale.
La réaction, effectuée dans des plaques de microtitrations OPTIPLATES
96®, est initiée par l'enzyme et dure soixante minutes à 37°C. Elle est stoppée par addition de 150 μl de mélange d'un tampon d'arrêt à pH 4 constitué de H3PO4 0,2 M, MgCl2 1.5 mM, BSA 0.5 % (p/v), azoture de sodium 0,05 % (p/v) contenant 200 μg de billes PVT-streptavidine.
Après agitation lente de trente minutes (pour éliminer de la chemiluminescence), les plaques sont lues en [3H]CPM dans un compteur à scintillation pour microplaques TOP COUNT® (PACKARD) où elles sont transformées en HJDPM à partir d'une gamme d'agent coloré atténuant la scintillation (" quenching ").
Les pourcentages d'inhibition sont calculés par rapport à un témoin sans inhibiteur après soustraction de toutes les valeurs de celle d'un blanc ne contenant que les substrats et le tampon. Les CI50 sont calculées ou mesurées à partir des inhibitions obtenues à neuf concentrations différentes avec les logiciels Enzfitter® ou Grafit®. Les produits selon l'invention présentent des CI50 comprises entre 0,1 nM et 100 μM. EXEMPLE 55B
L'activité des composés selon l'invention peut également être évaluée par la capacité desdits composés à inhiber la croissance en agar de clones issus de lignées tumorales humaines. Par exemple des cellules de la lignée de carcinome colique humain HCT116, fournies par l'ATCC, sont mises à pousser en monocouche dans un milieu de culture, Dubelcco modifié Eagle, contenant 2 mM de L-glutamine, 200 U/ml de pénicilline, 200 μg/ml de streptomycine complémenté par 10 % en volumes de sérum de veau foetal inactivé à la chaleur. Les cellules en croissance exponentielle sont trypsinisées, lavées au PBS et diluées à une concentration finale de 5000 cellules/ml dans du milieu de culture complet. Les inhibiteurs à tester, ou le solvant de contrôle sont alors ajoutés, sous un volume de 50 μl, à 2,5 ml de suspension de cellules, préparée précédemment, on ajoute ensuite 0,4 ml d'une solution d'agar, Noble Difco, maintenue à 45 °C puis on mélange. Le milieu ainsi obtenu est immédiatement jeté dans des boites de Pétri, maintenu cinq minutes à 4°C puis mis à incuber à 37°C sous une atmosphère de 5 % de CO2. Les nombre de clones cellulaires (>50 cellules) est compté après douze jours d'incubation à 37°C sous une atmosphère de 5 % de CO2. Chaque inhibiteur est testé en duplicate aux concentrations finales en agar de 10, 1, 0,1 0,01 et 0,001 μg/ml. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de clonogénicité par rapport aux contrôles non traités. Les doses inhibitrices IC5Q sont déterminées graphiquement à partir des moyennes semi-logarithmiques des valeurs obtenues pour chaque concentration.
Les produits selon l'invention inhibent de 50 % la formation de clones à des concentrations comprises entre 0,1 nM et 100 μM.
EXEMPLE 56 EXEMPLE 56A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Produit actif. 50 mg
- Cellulose 18 mg - Lactose 55 mg
- Silice colloïdale 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg
- Talc lO mg - Stéarate de magnésium 1 mg
EXEMPLE 56B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Produit actif 50 mg - Lactose 104 mg
- Cellulose 40 mg
- Polyvidone 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 22 mg
- Talc 10 mg - Stéarate de magnésium 2 mg
- Silice colloïdale 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg
EXEMPLE 56C On prépare une solution injectable contenant 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Produit actif. 50 mg
- Acide benzoïque 80 mg
- Alcool benzylique 0,06 ml - Benzoate de sodium 80 mg
- Ethanol à 95 % 0,4 ml
- Hydroxyde de sodium 24 mg
- Propylène glycol 1,6 ml
- Eau q.s.p. 4 ml

Claims

REVENDICATIONS
1 - Composés de formule générale (I)
Figure imgf000105_0001
dans laquelle : Ri représente
B un radical alkyle,
B un radical -ORii dans lequel Rii représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle,
B un radical aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux alkoxy, hydroxy alkoxy, alkyle, hydroxy, nitro, amino, aralkoxy, sulfamoyle, polyfluoroalkyle, polyfluoroalkoxy, polyfluoroalkylthio, aryle, aralkyle;
B un radical hétérocyclyle;
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical -C(O)-Ri2 , ou un radical -(CH2)m-Ri3 , dans lesquels :
B Rj2 représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, amino, alkoxy, alkylamino, étant entendu que lorsque Ri2 représente un radical hydroxy, la fonction acide correspondante peut éventuellement être sous forme de sel; B Ri3 représente, un atome d'halogène, un radical alkylthio, ou hydroxy ; B m représente un chiffre entier égal à 1 , 2 ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -(CH2)pRLt dans lequel
Rit représente un radical hydroxy, -CORis où Ri5 représente un radical hydroxy, alkoxy, amino p représente un chiffre entier égal à 1, 2, 3; R», R5 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
Rβ, R représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés le radical carbonyle ;
R8 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène
R9 représente un atome ou radical choisi parmi les atomes d'hydrogène, d'halogène et - les radicaux alkyle,
- aryle, ou hétéroaryle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alkoxy, alkyle;
- cycloalkyle, alkoxy, cyano, nitro,
- polyfluoroalkyle, polyfluoroalkoxy, polyfluoroalkylthio, - aralkyle, aryloxy;
- un radical -Ri6-CO-Ri7, pour lequel :
Rie représente un radical alkylène, alkènylène;
Ri7 représente un radical hydroxy, alkoxy, amino ;
Rio représente l'hydrogène ou un radical alkyle ou alkoxy ; X représente un radical -(CH2-)„ dans lequel n représente un chiffre entier égal à 0, 1,
2, 3 ;
Y représente un radical alkylène ; Z représente un radical alkylène ;
Figure imgf000106_0001
représente un radical imidazolyle ou pyridyl pour lequel Y et Z peuvent être attachés sur 2 quelconques des atomes de carbone ou d'azote qui le constituent ;
Figure imgf000107_0001
représente un radical phényle pour lequel Z et R9 peuvent être attachés sur 2 quelconques des atomes de carbone qui le constituent; sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels.
2 - Composés selon la revendication 1 pour lesquels : Ri représente
• un radical alkyle,
• un radical -ORii dans lequel Rii représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle, ou
• un radical phényle, 2- ou 3- ou 4- pyridyle, éventuellement substitués par un ou 2 atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, ou les radicaux alkoxy, hydroxy alkoxy, alkyle, sulfamoyle, polyfluoroalkoxy
R2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical -C(O)-Ri2, ou un radical
Figure imgf000107_0002
Ri2 représente un radical choisi parmi les radicaux hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino ;
Ri3 représente un radical alkylthio, hydroxy, un atome d'halogène ; m est égal à 1 , 2 ;
R3 représente représente un atome d'hydrogène ;
R», R5 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; Rβ, R représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés le radical carbonyle ;
Rs représente un atome d'hydrogène ;
R9 représente un atome ou radical choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, cyano, polyfluoroalkoxy, polyfluoroalkylthio, aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alkoxy ou alkyle, hétéroaryle, un radical -Ri6-CO-Ri ι pour lequel :
Rie représente un radical alkylène, alkènylène; Ri représente un radical hydroxy, alkoxy, amino ; Rio représente l'hydrogène ;
X représente un radical -(CH2-)n dans lequel n est égal à 0, 1, 2, 3 ;
Y représente un radical alkylène ;
Z représente un radical alkylène ;
représente un radical imidazolyle
Figure imgf000108_0001
représente un radical phényle ; sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels.
3 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes choisis individuellement parmi : 8N-[ 1 -(S)-Carbamoyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, 8N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[3-(4-chlorobenzyl)-4- pyridylméthyl]-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, 8N-[l-(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxyρhényl)éthyl]-4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, 8N-[ 1 -(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-méthylbenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, 8N-[ 1 -(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl ]-4-[ 1 -(4-méthylbenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-mémyl]-3-oxo-3,4-d ydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, 8N-[ 1 -(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, 8N-[ 1 -(S)-Carbamoyl-2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H- 5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, 8N-[2-(4-chlorophényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl ]-3,4- dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, 8N-[ 1 -(S)-Carbamoyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-2,2-diméthyl-4-[ 1 -(4-méthylbenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, 8N-[ 1 -(S)-Carbamoyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-2,2-diméthyl-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, 8N-[2-(4-chlorophényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazoιyl-méthyl ]-3,4- dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide,
8N-[ 1 -(S)-Méthoxycarbonyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-méthylbenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, monohydrate de 3-(4-chlorophényl)-2 { {4-[ 1 -(4-méthylbenzyl)- 1 H-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carbonyl}-amino}-propionate de sodium,
4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[2-(4-pyridyl)éthyl]-3,4-dihydro- 2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide,
4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[2-phényléthyl]-3,4-dihydro-2H- benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, 4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-isopentyl-3,4-dihydro-2H- benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide,
4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, 4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-(4-hydroxybutyl)-3,4-dihydro-2H- benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide,
4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(2,4-dichlorophényl)éthyl]-
3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide,
4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-(6-hydroxyhexyl)-3,4-dihydro-2H- benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, 4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[ 1 -hydroxy-4-méthylsulfanyl-2(S)- butyl] 3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide,
4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(RS)-2-tétrahydrofurylméthyl]-
3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, 4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[2-(2-pyridyl)éthyl]-3,4-dihydro-
2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide,
4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-(3-pyridylméthyl)-3,4-dihydro-2H- benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide,
4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-irnidazolyl-méthyl]-8N-(2-méthoxy-éthyl)-3,4-dihydro- 2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide,
4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(2-méthoxyphényl)éthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide,
4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(2-chlorophényl)éthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, 4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(3-méthoxyphényl)éthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide,
4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(4-fluorophényl)éthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide,
8N-[(2-(4-bromophényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide,
4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(4-méthoxyphényl)éthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide,
4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]-
3,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, 4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(4-sulfamoyl-phényl)éthyl]-
3 ,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide,
4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(3-fluoroρhényl)éthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide,
4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-8N-[(2-(2-fluorophényl)éthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide, 8N-(4-pyridylméthyl]-4-[ 1 -(4-phénylbenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro- 2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide,
8N[ 1 -hydroxy-3(4-chlorophényl)-2(RS)-propyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide, 8N-(4-Chlorophényléthyl)-8N-(2-hydroxyethyl)-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide 8N-(4-Chlorophényléthyl)-8N-(3-hydroxyproρyl)-4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5- imidazolyl-méthyl]-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide 8N-[2-(2-Méthylphényl)éthyl]-4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4- dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide
8N-[2-( 1 -Naphtyl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro- 2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide
8N-[2-(2-Trifluorométhylthiophényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide 8N-[2-(4-Chloro-2-fluorophényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- lH-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide 8N-[2-(4-Bromo-2-fluorophényl)éthyl]-4-[l-(4-chlorobenzyl)-lH-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide 8N- {2-[2-(2-hydroxyéthoxy)phényl]éthyl} -4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide
8N-[2-(2,4-Dichlorophényl)éthyl]-4- { 1 -[4-( 1 ,3-thiazol-5-yl)benzyl]- 1 H-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide
8N-[ 1 (S)-méthylcarbamoyl-2-(4-chlorophényl)éthyl]-4- { 1 -[4-( 1 ,3-thiazol-5- yl)benzyl]-lH-5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8- carboxamide
8N-[2-( 1 (S)-hydroxyméthyl-2-phényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5-imidazolyl- méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide 8N- {2-[ 1 (S)-hydroxyméthyl-2-(4-méthoxyphényl)]éthyl}-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4 ]oxazine-8-carboxamide 8N-[2-( 1 (S)-hydroxyméthyl- 1 -méthyl-2-phényl)éthyl]-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide 8N- {2-[ 1 (S)-hydroxyméthyl-2-(4-chlorophényl)]éthyl} -4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3 ,4-dihydro-2H-benzo[b] [ 1 ,4]oxazine-8-carboxamide 8N- {2-[ 1 (R)-hydroxyméthyl-2-(4-chlorophényl)]éthyl} -4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1H-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide 8N- {2-[ 1 (S)-hydroxyméthyl-2-(4-bromophényl)]éthyl } -4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H-5- imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide 8N- {2-[ 1 (S)-hydroxyméthyl-2-(3,4-dichlorophényl)]éthyl }-4-[ 1 -(4-chlorobenzyl)- 1 H- 5-imidazolyl-méthyl]-3,4-dihydro-2H-benzo[b][l,4]oxazine-8-carboxamide ou leurs stéréoisomères, ou sous forme racémique ainsi que leurs sels.
4 - Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels Y et Z représentent un radical méthylène.
5 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle Ri, R2, R3, R4, R5, Rs, R , R8
, R9, X, Y, Z, Het et Ar sont définis comme en revendication 1 caractérisé en ce que on procède à partir du composé de formule générale (II)
Figure imgf000112_0001
dans laquelle R4, R5, Rβ, R , R8 , R9, Y, Z, Het et Ar sont définis comme précédemment, par action d'un composé de formule générale (III)
Figure imgf000113_0001
dans laquelle X, Ri, R2, R et Rio sont tels que définis précédemment, en opérant selon les méthodes d'amidification.
6 - Procédé selon la revendication 5 des composés de formule générale (I) pour lesquels Ri, R3, R», R5, Rβ, R , Rs , Rg, Rio, X, Y, Z, Het et Ar sont définis comme en revendication 1 et R2 représente un radical -CORi2, où Ri2 représente un radical amino, caractérisé en ce qu'on procède à partir des produits de formule générale (II) par action d'un composé de formule générale (III)
Figure imgf000113_0002
dans laquelle Ri, R3, Rio et X sont tels que définis en formule générale (I) et R2 représente le radical -CORi2 pour lequel Ri2 représente un radical alkoxy, dans les conditions d'amidification, puis soit suivie de l'action de l'ammoniac, ou soit suivie, après hydrolyse du radical -CORi2 en radical carboxy, de l'action de l'ammoniac.
7 - Procédé selon les revendications 5 ou 6 caractérisé en ce que la réaction d'amidification est mise en oeuvre à partir des composés de formule générale (II) greffés sur une résine.
8 - Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que la résine est de type fluorophénol de formule générale :
Figure imgf000114_0001
3
dans laquelle — est un support solide
A représente le radical -CH2-NRi-CO-, dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
9 - Composé de formule générale 6_j.
Figure imgf000114_0002
où ^— ' , A sont définis comme en revendication 8 et R», R5, Rβ, R7, Rs , R9, Y, Z, Het et Ar sont tels que définis en revendication 1.
10 - Composés de formule générale (II)
Figure imgf000114_0003
dans laquelle Rt, R5, RÔ, R , RS , R9, Y, Z, Het et Ar sont définis comme en revendication 5.
1 1 - Procédé de préparation des composés de formule générale (II) tels que définis en revendication 10 caractérisé en ce que on procède à partir des esters correspondants de formule générale (IV) :
Figure imgf000115_0001
dans laquelle R», R5, Ré, R7, Rs, R9, Y, Z, Het et Ar sont définis comme précédemment et R représente un radical alkyle, par saponification.
12 - Procédé selon la revendication 11 caractérisé en ce que les composés de formule générale (TV) dans laquelle R, Ri, R5, Ré, R7, R8, R9, Y, Z, Het et Ar sont définis comme en revendication 1 1 sont obtenus à partir de composés de formule générale (V)
Figure imgf000115_0002
dans laquelle R, Rg, R9, Y, Z, Het et Ar sont définis comme précédemment, par action d'un dihalogénure de formule générale (VI) :
Figure imgf000116_0001
dans laquelle R4, R5, R , R7 sont définis comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène, par alkylation ou acylation.
13 - Procédé de préparation des composés de formule générale (V) selon la revendication 12 dans laquelle R, Rg, R9, Y, Z, Het et Ar sont définis comme précédemment caractérisés en ce que l'on procède à partir de composés de formule générale (VII) :
Figure imgf000116_0002
dans laquelle R, Rg sont définis comme précédemment, par action d'un réactif de formule générale (VIII)
Figure imgf000116_0003
dans laquelle R9, Z, Het et Ar sont définis comme précédemment et Y' représente un radical alkylène tel que Y' et l'atome de carbone du groupe carbonyle auquel il est attaché forment le radical Y tel que défini précédemment, en opérant dans des conditions d'amination réductrice.
14 - Procédé de préparation des composés de formule générale (IV) selon la revendication 12 dans laquelle t, R5, Ré, R7, Rg, R9, R, Y, Z, Het et Ar sont définis comme précédemment peuvent être obtenus à partir des composés (IX) :
Figure imgf000117_0001
dans laquelle Rt, R5, Re, R , Rg, R sont définis comme précédemment par réaction sur un aldéhyde de formule (VIII)
Figure imgf000117_0002
dans laquelle Rg, Z, Het et Ar sont définis comme précédemment et Y' représente un radical alkylène tel que Y' et l'atome de carbone du groupe carbonyle auquel il est attaché forment le radical Y tel que défini précédemment, en opérant dans des conditions d'amination réductrice,
les composés de formule (IX) étants obtenus à partir des produits de formule (VII)
Figure imgf000117_0003
dans laquelle R, Rg sont définis comme précédemment, par action d'un dihalogénure de formule (VI)
Figure imgf000117_0004
dans laquelle P , R5, Ré, R7 sont définis comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène, par alkylation ou acylation.
15 - Procédé selon les revendications 5, 6, 7, 14 caractérisé en ce que la réaction d'amidification est effectuée en opérant en présence d'un agent de condensation et éventuellement en présence d'un agent d'activation.
16 - Procédé selon la revendication 15 caractérisé en ce que l'agent de condensation est choisi parmi le chlorhydrate de l-éthyl-3-[3-(diméthylamino) propyl] carbodiimide, le 1,1 -dicyclohexylcarbodumide ou lliexafluorophosphate de benzotriazol-1-oxy tris(diméthylamino)phosphonium.
17 - Procédé selon la revendication 15 caractérisé en ce que l'agent d'activation est choisi parmi rhydroxybenzotriazole.
18 - Procédé selon les revendications 13, 14 caractérisé en ce que la réaction d'amination réductrice est effectuée en opérant dans un solvant organique en présence d'acide puis par action d'un composé réducteur.
19 - Procédé selon la revendication 18 caractérisé en ce que le composé réducteur est le cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN) ou le triacétoxy-borohydrure de sodium (NaBH(OCOCH3)3) ou le complexe BH3.pyridine.
20 - Composition pharmaceutique contenant au moins un composé des revendications 1 à 4 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou biologiquement actifs.
21 - UtiUsation des composés des revendications 1 à 4 pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions pathologiques liées aux voies de signalisations cellulaires, associées à la farnésyle transferase, ou à leurs conséquences ou symptômes. 22 - UtiUsation des composés des revendications 1 à 4 pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour inhiber la farnésyle transferase. 23 - UtiUsation des composés des revendications 1 à 4 pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires.
24 - UtiUsation des composés des revendications 1 à 4 pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des cancers.
25 - Association d'un composé des revendications 1 à 4 avec un ou plusieurs composés compatibles et pharmacologiquement actifs et/ou un traitement radiothérapique.
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