CA2315144A1 - Nouveaux inhibiteurs de farnesyle transferase, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la preparation de medicaments - Google Patents

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Abstract

Nouveaux produits de formule générale (I), leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la préparation de médicaments. Dans la formule générale (I), Het représente un système mono- ou polycyclique, pour lequel au moins un des cycles contient 1 à 4 hétéroatomes; Ar représente un radical phényle éventuellement substitué, un radical phényle substitué à un hétérocycle, un radical aromatique polycyclique ou hétérocyclique; R représente un radical -COOH, -COOR4, -CON(R5)(R6) où R4 = alcoyle, R5 = H, alcoyle, R6 = alcoyle, hydrogène, hydroxy, amino éventuellement substitué, alcoxy; R1, R2 = hydrogène, halogène, alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoxycarbonyle; R3 = hydrogène, alcoyle, alcoylthio; X = méthylène, alcèn-1,1-diyle, cycloalcan-1,1-diyle; sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que les sels du produit de formule générale (I). Les produits de formule générale (I) sont des inhibiteurs de farnésyle transférase.

Description

NOUVEAUX INHIBTTEURS DE FARNESYLE TRANSFERASE LEUR
PREPARATION LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
QUI LES CONTIENNENT ET LEUR UTILISATION POUR LA PREPARATION
DE MEDICAMENTS
La présente invention concerne de nouveaux dérivés deformule générale (I) Ar H
Het I~ N R2 (I) O R
R i leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la préparation de médicaments.
La protéine farnésyle transférase est une enzyme qui catalyse le transfert du groupement farnésyle du pyrophosphate de farnésyle (FPP) au résidue cystéine terminal de la séquence tétrapeptidique CAAX d'un certain nombre de protéines et en particulier de la protéine p2lRas, exprimant l'oncogène ras.
L'oncogène ras (H-, N- ou K-ras) est connu pour jouer un rôle clé dans les voies de signalisation cellulaire et les processus de division cellulaire. La mutation de foncogène ras ou sa surexpression est souvent associée au cancer humain: la protéine p2lRas mutée se retrouve dans de nombreux cancers humains et notamment dans plus de 50% des cancers du colon et 90% des cancers du pancréas (Kohl et al., Science, 260, 1834-1837, 1993).
L'inhibition de la farnésyie transférase et par conséquent de la farnésylation de la protéine p2lRas bloque la capacité de la protéine p2lRas mutée à induire une prolifération cellulaire et à transformer les cellules normales en cellules cancéreuses.
D'autre part, il a été démontré que les inhibiteurs de farnésyle transférase sont également actifs sur des lignées cellulaires tumorales n'exprimant pas de ras muté ou surexprimé, mais présentant la mutation d'un oncogène ou la surexpression d'une oncoprotéine dont la voie de signalisation utilise la farnésylation d'une protéine, telle - qu'un ras normal (Nagasu et al., Cancer Research 55, 5310-5314, 1995 ; Sepp-Lorenzino et al., Cancer Research 55, 5302-5309, 1995).
Les inhibiteurs de la farnésyle transférase sont des inhibiteurs de la prolifération cellulaire et par conséquent des agents anti-tumoraux et anti-leucémiques.

WO 99!33834 PCTIFR98/02804
2 Le brevet FR 95/08296 décrit des inhibiteurs de farnésyle transférase dérivés benzoperhydroisoinsole, c'est-à-dire, des composés pour lesquels le noyau isoindole est condensé à un noyau phényle.
Selon la présente invention, les nouveaux composés de formule générale (I), possèdent entre autres modifications, un système hétérocyclique Het condensé à un noyau isoindole.
Il a maintenant été découvert, et c'est également (objet de cette invention, que les nouveaux produits de formule générale (I) de structure originale, présentent de façon tout à fait surprenante et inattendue une forte activité inhibitrice de la farnésyle transférase et se révèlent être des agents anti-tumoraux et anti-leucémiques remarquables.
En particulier, (activité biologique des composés selon l'invention est, entre autres, nettement améliorée, et ceci contre toute attente, du fait du remplacement du cycle benzo du squelette benzoperhydroisoindole par un système hétérocyclique condensé
au squelette isoindole.
La présente invention concerne les nouveaux composés de formule générale I
Ar H
Het I~' N I
R () a O R

dans laquelle:
- Het représente un système monocyclique ou, bi-, ou tri-cyclique condensé, pour lequel chaque cycle, saturé ou non, contient de 4 à 7 chaînons, et pour lequel au moins un des cycles contient de 1 à 4 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis indépendamment parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre; ce système hétérocyclique, éventuellement substitué peut être condensé au noyau isoindole par 2 quelconques de ses atomes adjacents; Het représente préférentiellement un système
3 mono- ou bicyclique aromatique de 5 à 9 chainons contenant un atome d'azote ou de soufre; Het pouvant être également choisi de façon non limitative parmi les radicaux suivants : thiényle, ftzryle, pyrrolyle, pyrazolyie, imidazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, benzofuranyle, benzothiényle, chromènyle, indolyle, ou quinolyle, ainsi que leurs isomères iso;
préférentiellement, Het représente un radical thiényle, indolyle;
avantageusement selon l'invention, Het représente thiényle;
- Ar représente - un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, tel que méthyle, les radicaux alcoyles pouvant être éventuellement perhalogénés, tel que trifluorométhyle, alcényles, mercapto, alcoylthio, cyano ou alcoxy, tel que méthoxy, dont la portion alcoyle est ëventuellement perhalogénée, tel que trifluorométhoxy, ou - un radical phényle condensé à un hétérocycle de 4 à 7 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, le système bicyclique ainsi formé pouvant être notamment choisi parmi les radicaux 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yle ou 2,3-dihydrobenzofuran-5-yle ou le 2,3-dihydrobenzopyran-6-yle ou - un radical polycyclique, aromatique ou non aromatique tel que le 1- ou 2-naphtyle ou le 5-indanyle, ou le 1,2,3,4-tétrahydronapht-6-yle - un radical hétérocyclique aromatique ou non-aromatique de 5 à 12 chaînons incorporant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, lié au cycle condensé par une liaison carbone-carbone, ledit radical étant substitué le cas échéant par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, hydroxy, alcoxy, mercapto, alcoylthio, cyano ou trifluorométhyle,
4 PCT/FR98/02804 préférentiellement, Ar représente ou un radical phényle éventuellement substitué, le cas échéant substitué par un radical alcoyle, de préférence méthyle, alcoxy, de préférence méthoxy, ou trifluorométhyle, et ceci de préférence en position 4, ou encore un radical phényle condensé à un hétérocycle formant un système bicyclique tel que 2,3-dihydro 1,4-benzodioxin-6-yle;
avantageusement, Ar représente un radical phényle non substitué ou substitué
par un radical alcoyle, de préférence méthyle, alcoxy, de préférence méthoxy, de préférence en position 4.
- R représente un radical de formule générale -CO-Z
dans laquelle Z représente - un radical hydroxy, ou - un radical de formule -OR., dans laquelle R~, représente un radical alcoyle, tel que méthyle, ou - un radical de formule -N(RS)(R6) dans lequel - R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et - R6 représente - un radical alcoyle, tel que méthyle, éventuellement substitué par un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxy, alcoxy, mercapto, alcoylthio, alcoxycarbonyle, carboxy, cyano, un radical aromatique mono- ou polycyclique et ayant de 5 à 12 chaînons, incorporant ou non, un ou plusieurs hétëroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre éventuellement substitué, ledit radical aromatique pouvant être notamment le radical 2-, ou 3-, ou 4- pyridyle, préférentiellement le 3-pyridyle ou le 4-pyridyle, ou le ' radical 2-, ou 4-imidazolyle, ou le radical 2- ou 4-thiazolyle, ou le N-oxyde de pyridine, ou pouvant être également un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, ou par un ou plusieurs radicaux alcoyle ou alcényle, alcoxy, alcoylthio, alcoylamino, ou encore un radical naphtyle-1 ou -2 ou , - un atome d'hydrogène, - un radical hydroxy,
5 - un radical amino éventuellement substitué, par un ou deux radicaux, identiques ou différents choisis parmi les radicaux - alcoyle, - aryle, tel que phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyle, alcoxy, - hétérocyclyle de 5 à 7 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, - arylcarbonyle, tel que benzoyle, éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyle, alcoxy, - un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical phényle, préférentiellement, R représente un radical carboxy, ou un radical -COOMe, ou encore un radical -CON (RS) (R6) pour lequel lorsque R; représente un atome d'hydrogène, R6 représente un radical alcoyle, de préférence méthyle, substitué par un radical aryle, tel que le radical phényle ou pyridyle, 3- pyridyle de préférence, ou 4- pyridyle ou 2- ou 4-imidazolyle ou 2- ou 4-thiazolyle;
très avantageusement, R représente un radical carboxy ou un radical -COOMe ou encore un radical -CON(RS)(R6) pour lequel lorsque RS représente un atome d'hydrogène, R6 représente un radical alcoyle, tel que méthyle substitué par un radical aryle tel que le radical phényle, ou pyridyle; encore plus préférentiellement, R
reprësente un radical carboxy ou un radical -COOMe;

WO 99133834 PCTlFR98102804
6 - R, et R~, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle, un radical alcoxy, tel que méthoxy, chacun pouvant être éventuellement substitué par un radical dialcoylamino, un radical alcoylthio, un radical alcoxycarbonyle, préférentiellement, l'un des symboles R, ou RZ représente un atome d'hydrogène et (autre des symboles représente un radical alcoxy tel que méthoxy, et plus avantageusement fixé en position ortho du cycle phénylique.
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, un radical alcoylthio;
préférentiellement, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle;
très avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène;
- X représente un radical méthylène, ou alcèn-1,1-diyle tel que vinyldiyle ou cycloalcan-1,1-diyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, préférentiellement, X représente un groupement méthylène ou vinyldiyle, de façon particulièrement avantageuse, X représente le groupement vinyldiyle, sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que les sels du produit de formule générale (I).
Dans les définitions qui précédent et celles qui suivent, - les radicaux ou portions "alcoyle" définissent les radicaux ou portions d'hydrocarbures contenant I à 6 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, et représentent les radicaux ou portions méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle et les isomères iso, sec, tert correspondants, de préfërence les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, et les isomères iso, sec, tert correspondants - les radicaux ou portions "alcényle" définissent les radicaux ou portions d'hydrocarbures insaturés contenant 2 à 4 atomes de carbone et représente les radicaux
7 ou portions vinyle, allyle, propène-2 yle, butène-I ou -2 ou-3 yle, et les isomères iso, sec, tert correspondants - les radicaux ou portions "alcoxy" définissent les radicaux ou portions contenant 1 à 4 atomes de carbone et représentent les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, et les isomères iso, sec, tert correspondants Préférentiellement, les composés selon (invention présentent une formule générale (I) pour laquelle Het représente un radical thiényle ou indolyle, Ar représente ou un radical phényle éventuellement substitué, Ie cas échéant substitué par un radical alcoyle, tel que méthyle, alcoxy tel que méthoxy ou trifluorornéthyle; de préférence en position 4, ou un radical phényle condensé
à un hétérocycle formant un système bicyclique tel que 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yle;
R représente un radical carboxy, ou un radical -COOMe, ou encore un radical -CON(RS)(R6) pour lequel R$ représente un atome d'hydrogène, et R6 représente un radical alcoyle tel que méthyle substitué par le radical phényle ou 3- ou 4-pyridyle;
fun des symboles R, ou RZ représente un atome d'hydrogène et (autre des symboles représente un radical alcoxy tel que méthoxy, et plus avantageusement fixé
en position ortho du cycle phénylique, R3 représente un atome d'hydrogène, X représente un groupement vinyldiyle, sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels.
Préférentiellement, les composés selon (invention présentent une formule générale (I) pour laquelle Het représente un radical thiényle ou indolyle,
8 Ar représente ou un radical phényle éventuellement substitué, le cas échéant substitué par un radical alcoyle tel que méthyle, alcoxy tel que méthoxy, le radical trifluorométhyle;
R représente un radical carboxy, ou un radical -COOMe;
fun des symboles R, ou RZ représente un atome d'hydrogène et (autre des symboles représente un radical méthoxy, et plus avantageusement fixé en position ortho du cycle phénylique, R3 représente un atome d'hydrogène, X représente un groupement vinyldiyle, sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels, Dans ce qui précède et ce qui suit, (expression "isomère optique" ou forme optiquement active définit la forme pure dudit isomère optique ou éventuellement le mélange des isomères optiques "enrichi", c'est-à-dire contenant majoritairement ledit isomère optique ou ladite forme.
Selon (invention, les composés de formule générale (I) sous forme dextrogyre sont préférés selon l' invention.
A titre illustratif et non limitatif des composés revendiqués on peut plus particulièrement citer tout composé choisi individuellement parmi les composés suivants:
acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-phényl-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) WO 99!33834 PCT/FR98l02804 acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) acide 4,8-éthano-2-[2-{2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-{4-trifluorométhyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1 H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) N-benzyl-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-trifiuorométhyl-phényl)-2,3,3a,4, 8,8a-hexahydro-1 H-thiéno[2,3-f] isoindole-3a-carboxamide-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) acide 4,9-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)-2-propèn-1-oyl]-10-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,10,10a-hexahydro-1H-indolo[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,lOSR,lOaRS) N-(3-pyridxl)méthyl-4 8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)pronénovll-8-(4-méth~phén,Kl)-2 3 3a 4 8 8a-hexahydro-1H-thiénof2 3-flisoindole-3a-carboxamide-(3aRS-,,4SR.8SR.8aRS).
4,8-éthano-8- (4-méthoxynhén_yl)-2-f 2- (2-méthoxyphényl) pronènoyll-2.3.3 a.4.8 ,8a-hexahydro-1H-thiénof2 3-flisoindole-3a-carboxylate de méthvle-(3aRS.4SR,8SR,8aRS).

acide 4 8-éthano-8-(4-méthoxyphényl)-2-[2-(2-méthoxyphénvl)pronènoyll-2 3,3a 4 8 8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-fiisoindole-3a-carboxyliüue-f 3aRS.4SR.8SR,8aRS).
5 N-(3-pyrid~l)méthyl-8-(benzo-14-dioxan-6-yl)-4.8-éthano-2-[2-(2-méthoxynhényl)propènoyll-2 3 3a,4 8 8a-hexahydro-1H-thiéno[2.3-flisoindole-3a-carboxamide-(3aRS,4SR,8SR.8aRS).
sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères 10 optiques, saus forme dextrogyre préférentiellement, ainsi que leurs sels.
Plus préférentiellement selon (invention, on peut notamment citer les produits suivants acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-phényl-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f] isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) acide 4,9-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)-2-propèn-1-oyl]-10-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,10,10a-hexahydro-1H-indolo[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,10SR, lOaRS) acide 4 8 éthano 8 (4-méthoxxphényl)-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyll-2 3,~a 4 8 8a-hexah~-1H-thiéno[2,3-flisoindole-3a-carboxvliaue-(3aRS,4SR.8SR,8aRS), et en particulier acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) sous forme racémique ou ses isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, sous forme dextrogyre préférentiellement, ainsi que ses sels.
A titre d'isomère optique des composés de formule générale (I) selon l'invention tout particulièrement avantageux, on peut citer notamment énantiomère dextrogyre de l' acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) ou le mélange d'isomères optiques contenant majoritairement ledit isomére optique.
La Demanderesse propose en outre ci-après à titre non limitatif de la présente invention, divers protocoles opératoires ainsi que des intermédiaires réactionnels susceptibles d'être mis en oeuvre pour préparer les composés de formule générale (I).
Bien entendu, il est à la portée de (homme de fart de s'inspirer de ces protocoles et ou produits intermédiaires pour mettre au point des procédés analogues en vue de conduire à ces mêmes composés.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) revendiqués peuvent être obtenus par action d'un acide de formule générale (II) X
HO-~ ~ (II) O Rl dans laquelle - Rl, R~ sont définis selon la formule générale I et X défini comme précédemment, de son ester méthylique ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure ou l'anhydride, sur un produit de formule générale (III) (III) dans laquelle:
- Het, Ar, R, R3 sont définis selon la formule générale I et - G ~ représente un atome d'hydrogène, qui peut être obtenu à partir d'un produit de formule générale (III) dans laquelle G1 représente un groupement protecteur d'une fonction amino tel qu'un radical benzyle, benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou préférentiellement un radical benzyle ultérieurement transformé en radical vinyloxycarbonyle lorsque l'hétérocycle Het représente un hétérocycle soufré
tel que le thiophène, par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, lorsque G, représente un radical benzyle ou benzyloxycarbonyle, ou par hydrolyse en milieu acide, lorsque G, représente un radical tert-butoxycarbonyle, vinyloxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle.

Dans ce qui suit, la définition pour laquelle G1 représente un radical benzyle n'est donnée qu'à titre illustratif, et il est évident à (homme de fart d'adapter les divers protocoles aux autres groupes protecteurs d'une fonction amino tel qu'un radical benzyle, benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyte ou vinyloxycarbonyle.
Généralement, la réaction du produit de formule générale (II) sous forme acide sur le produit de formule générale (III) est effectuée en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane en présence d'un agent de condensation tel que le chlorhydrate de 1-éthyl-3-[3-(diméthylamino)propyl]carbodiimide, le 1,3-dicyclohexylcarbodümide ou fhexa-fluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris (diméthylamino)phosphonium et événtuellement d'un agent d'activation tel que fhydroxybenzotriazole à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Généralement, la réaction du produit de formule générale (II) sous forme d'ester méthylique sur un produit de formule générale (III) est effectuée en opérant dans un solvant organique tel que le dioxane ou un hydrocarbure aliphatique halogéné
tel que le dichlorométhane à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Généralement, la réaction du produit de formule générale (II) sous forme d'halogénure sur le produit de formule générale (III) est effectuée en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane en présence d'une base (amine aliphatique tertiaire) à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Généralement, la réaction du produit de formule générale (II) sous forme d'anhydride sur le produit de formule générale (III) est effectuée en opérant dans un Z5 solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné comme le dichlorométhane en présence d'une base (amine aliphatique tertiaire, pyridine ou 4-diméthylaminopyridine) â une température comprise entre 0 et 50°C.
En outre , à (issue de la réaction de II sur III, on peut éventuellement, lorsque R représente un radical -CO-OR:~ avec R4 représentant un radical alcoyle, procéder à une saponification du produit obtenu pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical carboxy.
Généralement la saponification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un ester de formule générale -CO-OR, en produit de formule générale (I) dans laquelle R représente ou contient un radical carboxy est effectuée au moyen d'une base minérale telle que la soude ou la potasse ou le carbonate de sodium dans un solvant organique tel qû un alcool comme le méthanol ou fëthanol ou tel qu'un éther comme le dioxane, à une tempërature comprise entre 20°C et le reflux du solvant.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle:
- R représente un radical de formule générale -CO-Z
avec Z représentant un radical -ORa avec R:, représentant un radical alcoyle, peuvent être obtenus par estérification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical hydroxy.
Généralement, festérification est effectuée au moyen d'un alcool de formule générale R:,-OH dans laquelle R:, est défini comme précédemment en opérant en milieu acide ou au moyen d'un halogénure d'alcoyle de formule générale R.,-Hal dans laquelle Hal .représente un atome d'halogène (iode) en opérant en milieu alcalin (carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux tel que le carbonate de césium) en opérant dans un solvant organique tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 0 et 50°C.
Selon (invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle:
R représente un radical de formule générale -CO-Z
dans laquelle:
Z représente un radical -N (RS) (R6) dans lequel R; et R6 sont définis comme en revendication générale (I) peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale HN(R;) (Itb) dans laquelle R; et R6 sont définis comme ci-dessus 5 sur un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical carboxy.
Il est particulièrement avantageux - soit de faire réagir d'abord le chlorure d'oxalyle avec un composé de formule générale (I) dans lequel R représente un radical carboxy en solution dans du dichlorométhane pour former intermédiairement le chlorure d'acide, puis de faire 10 réagir le composé de formule générale HN(R;)(R6), éventuellement en présence d'une base telle que la triéthylarnine, - soit de faire réagir directement le composé de formule générale HN(R5)(R6) avec un composé de formule générale (I) dans lequel R représente un radical carboxy dans un solvant organique tel qu'un alcool (éthanal) ou un solvant halogéné
tel que le 15 dichlorométhane en présence d'un agent de condensation tel que le N,N'-carbonyldiimidazole, le l,ï-dicyclohexylcarbodiimide, le chlorhydrate de 1-éthyl-3-[3-(diméthylamino)propyl]carbodiimide, fhexafluorophosphate de benzo-triazol-1-yloxytris(diméthylamino) phosphonium à une température comprise entre 0 et 50°C.
Lorsque fun au moins des symboles R; et R6 est substitué par un radical ~0 amino, il est particulièrement avantageux de le protéger par un groupement protecteur tel qu'un radical tert-butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou benzyle préalablement à
la condensation de famine de formule générale HN(R;) {R6) sur (acide approprié
puis à
remplacer le groupement protecteur par un atome d'hydrogène par exemple par hydrogénolyse au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, lorsqu'il représente un radical benzyle ou ~benzyloxycarbonyle, ou par hydrolyse en milieu acide, lorsqu'il représente un radical tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle.

Lorsque fun au moins des symboles R$ et R6 est substitué par un radical carboxy, il est particulièrement avantageux de le protéger par un groupement protecteur tel qu'un radical alcoyle éventuellement substitué par un radical phényle tel que le radical benzyle préalablement à la condensation de famine de formule générale HN(RS)(R6) sur (acide approprié puis de remplacer le groupement protecteur par un atome d'hydrogène par exemple par hydrogénolyse au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon ou par saponification dans les conditions décrites ci-dessus.
Lorsque, dans le produit de formule générale (I), R~ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone et R6 représente un radical alcoxy substitué par un radical phényle, le remplacement du radical alcoxy, substitué par un radical phényle, par un radical hydroxy, effectué
- soit par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur tel que Ie palladium sur charbon, -soit par traitement avec du chlorure d'aluminium en présence d'anisole dans un solvant organique tel que le nitrométhane à une température comprise entre -20°C
et l'ambiante lorsque le radical alcoyle substitué par un radical phényle est un radical benzyle, permet d'obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R;
représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et représente un radical hydroxy.
Selon (invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles R, ou R~ représente un radical alcoylcarbonyloxy peuvent être obtenus par acylation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle fun des symboles Rl ou RZ
représente un radical hydroxy au moyen d'un acide aliphatique ou d'un dérivé
de cet acide tel qu'un halogénure ou (anhydride dans les conditions habituelles d'estérification.

En ce qui concerne les produits intermédiaires décrits ci-dessus, nous proposons ci-après également des protocoles opératoires et des composés utiles pour les obtenir.
Les produits de formule générale (III) -G 1 (III) dans laquelle:
- Het, Ar, R, R3 sont définis selon la formule générale I et - GI représente un atome d'hydrogène au un groupe protecteur du groupe amino, tel que benzyle, sont d'un intérêt tout particulier selon l'invention.
Classiquement, les produits de formule générale (III) dans laquelle R
représente un radical carboxy au un radical de formule générale COOR4 peuvent être obtenus par action de (acide trifluorométhanesulfonique sur un produit de formule générale (IV) ~ Q~H
-Gl (IV) R3 ~~ COOR,~
Het dans laquelle Het, Ar, R3 sont définis comme précédemment, G, représente un groupe protecteur tel que le radical benzyle, - R, représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone suivie du remplacement du groupe G1 par un atome d'hydrogène - soit par hydrogénolyse dans les conditions décrites ci-dessus puis éventuellement selon le cas du remplacement de (atome d'hydrogène par un radical tert-butoxycarbonyle, par action de (anhydride tert-butoxycarbonyle dans un solvant organique, ou par un radical benzyloxycarbonyle, par action du chlorure de benzyloxycarbonyie dans un solvant organique - soit, préférentiellement lorsque l'hétérocycle Het représente un noyau thiophène, par action d'un chloroformiate d'alcoyle, tel que le chloroformiate de vinyle ou le chloroformiate d'éthyle ou le chloroformiate de 2-chloroéthyie ou le chloroformiate de 2,2,2-trichloroéthyle, dans un solvant organique tel que le dichlorométhane à une température comprise entre 0°C et l'ambiante, suivie de l'hydrolyse acide du carbamate intermédiairement formé, généralement à l'aide d'une solution aqueuse 1 à 6 M d'acide chlorhydrique, éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool, comme le méthanol ou l'éthanol, ou un éther comme le tétrahydrofurane ou le dioxane.
Généralement la cyclisation intramoléculaire de type Friedel-Crafts du produit de formule générale (IV) en produit de formule générale (III) peut être effectuée par l'action d'un excès, de 3 à 15 équivalents molaires, d'un acide fort tel que l'acide trifluorométhanesulfonique, éventuellement en présence d'anhydride trifluorométhanesulfonique en quantité catalytique ou éventuellement ajouté en ajouts successifs, en opérant dans un solvant organique tel que le dichlorométhane à
une terripérature comprise entre 0°C et le reflux de quelques minutes à
plusieurs jours. Il est également possible d'effectuer la cyclisation intramoléculaire de type Friedel-Crafts par action d'un acide de Lewis, tel que Ie chlorure d'aluminium ou le tétrachlorure de titane ou le trifluorure de bore, éventuellement sous forme de complexe avec l'oxyde de diéthyle, dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le nitrornéthane ou le nitrobenzène.

Cette réaction peut éventuellement être suivie de la saponification du produit obtenu, et suivie éventuellement selon le cas du remplacement du radical benzyle par un atome d'hydrogène.
Le produit de formule générale (IV) peut être obtenu quant à lui de manière classique par action d'un dérivé organomagnésien de formule générale Ar-Mg-Hal dans laquelle Ar est défini comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène, ou d'un organolithien de formule générale Ar-Li dans laquelle Ar est défini comme précédemment sur un produit de formule générale (V) H
N-G1 (V) R3 ~~ COORa Het dans laquelle Het, R3, R:, et G1 sont définis comme précédemment, dans les conditions habituelles.
Généralement la réaction d'un arylmagnésien, obtenu classiquement et éventuellement en présence de chlorure de cérium (III) anhydre dans les conditions décrites par Imamoto (Tetrahedron Lett., 1985 p.4763), sur le dérivé cétonique de formule générale (V) est effectuée dans un solvant organique comme l'oxyde de diéthyle ou le tétrahydrofurane, en opérant à une température comprise entre 0°C et le reflux du mélange réactionnel de quelques minutes à 24 heures. Cependant il a été
trouvé particulièrement avantageux d'opérer dans le toluène, éventuellement en mélange avec de l'oxyde de diéthyle ou du tétrahydrofurane.
Généralement la réaction d'un aryllithien, obtenu classiquement, sur le dérivé
cétonique de formule générale (V) est effectuée dans un solvant organique comme l'oxyde de diéthyle ou le tétrahydrofurane, en opérant à une température comprise entre -78° et -20°C de quelques minutes à 4 heures. Cependant il a été trouvé

particulièrement avantageux d'opérer dans le toluène, éventuellement en mélange avec de l' oxyde de diéthyle ou du tétrahydrofurane.
Avantageusement, il a été développé dans le cadre de la présente invention, un procédé de préparation permettant d'obtenir les composés de formule générale (III) 5 à partir des composés de formule générale (V) via la formation d'un intermédiaire stable et caractérisable de formule générale (VI) caractérisé par la présence d'une fonction aryléthylénique en position 7.
Plus précisément, les composés de formule générale III
-G1 (III) 1.0 dans laquelle R3, Het, Ar et R sont tels que dêfinis en formule générale I
et G1 représente un radical benzyle peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (V) O
H
-G1 (V) R3 ~~ COOR4 Het sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères 15 optiques, ainsi que leurs sels, dans laquelle Het, R3, R., et G~ sont tels que définis précédemment via la formation d'un intermédiaire de formule générale (VI) (VI) R's~~~~ COOR4 Het dans laquelle R3, R:,, Het, Ar et G, sont tels que définis précédemment, dont la transformation par cyclisation intramoléculaire de type Friedl-Crafts conduit au produit (III) attendu.
Le protocole opératoire mis au point, implique successivement - soit la condensation, en position 7, d'un dérivé cétonique de formule générale (V) avec de l'hydrazine, pour conduire à une hydrazone, suivie de l'action de l'iode pour conduire, selon la réaction de Barton (J. Chem. Soc. 1962 p.470), à un dérivé iodoéthylènique ; puis d'une réaction de couplage au palladium avec un acide arylboronique, réaction de Suzuki (Tetrahedron Lett. 1979 p.3437), de formule générale Ar-B (OH) z, ou éventuellement avec l' anhydride trimérique de l' acide arylboronique, dans laquelle Ar est défini comme précédemment, ou avec un arylstannane, réaction de Stille (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986 p.508), de formule générale Ar-SnMe3 dans laquelle Ar est défini comme précédemment, pour conduire à
cet intermédiaire aryléthyléruque de formule générale (VI) dont la transformation par cyclisation intramoléculaire de type Friedel-Crafts conduit au produit (III) attendu, -soit la réaction d'un dérivé cétonique de formule générale (V) avec de l'anhydride trifluorométhanesulfonique, pour conduire à un triflate d'énol en position 7 (Org. Synth., 1990 p.116) ; puis d'une réaction de couplage au palladium avec un acide arylboronique, réaction de Suzuki (Tetrahedron Lett. 1979 p.3437), de formule générale Ar-B(OH)Z dans laquelle Ar est défini comme précédemment, ou avec un arylstannane, réaction de Stille (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986 p.508), de formule générale Ar-SnMe3 dans laquelle Ar est défini comme précédemment, pour conduire à

cet intermédiaire aryléthylénique de formule générale (VI) dont la transformation par cyclisation intramoléculaire de type Friedel-Crafts conduit au produit (III) attendu.
Généralement le dérivé cétonique de formule générale (V) est traité par un excès d'hydrate d'hydrazine, de 3 à 20 équivalents molaires, au reflux dans un solvant, tel que l'éthanol, de quelques minutes à quelques heures. L'hydrazone ainsi obtenue est alors agitée avec un excès d'iode, en présence d'une amine tertiaire aliphatique telle que la triéthylamine, à une température voisine de 20°C pendant quelques heures pour conduire à un dérivé iodoéthylénique.
Généralement le dérivé cétonique de formule générale (V) est traité
- soit par de l'anhydride trifluoromëthanesulfonique en présence d'une base organique, telle que la 2,6-di-tert-butyl-4-rnéthylpyridine, dans un solvant organique tel que le dichlorométhane à une température voisine de l'ambiante pendant quelques heures , selon Stang (Synthesis, 1980 p283), - soit par un bis(trifluorométhylsulfonyl)amide, comme la N,N-bis(trifluorométhylsulfonyl)aniline selon Mac Murry (Tetrahedron Lett., 1983 p979) ou la 2-[N,N-bis(trifluorométhylsulfonyl)amino)pyridine selon Convins (Tetrahedran Lett., 1992 p979), en présence d'une base comme le diisoprolylamidure de lithium dans un solvant organique comme le dichlorométhane ou le 1,2-diméthoxyéthane, pour conduire à un triflate d'énol.
Généralement le couplage entre le dérivé iodoéthylènique, ou le triflate d'énol, obtenu précédemment et un acide arylboronique, obtenu classiquement et éventuellement isolé sous forme d'anhydride trimérique, est effectué par agitation dans un système biphasique constitué d'un solvant organique, préférentiellement un mélange de toluène et de méthanol, et d'une solution aqueuse basique, préférentiellement une solution 2N de carbonate de sodium, en présence d'une quantité catalytique de dérivé de palladium(0), préférentiellement du tétralcis(triphénylphosphine)palladium, à une température voisine du reflux pendant quelques heures pour conduire au composé aryléthylènique de formule générale (VI).
Généralement le couplage entre le dérivé iodoéthylènique, ou le triflate d'énol, obtenu précédemment avec un arylstannane, obtenu classiquement, est effectué
par agitation dans un solvant organique aprotique polaire, préférentiellement le diméthylformamide ou la N-méthyl-pyrrolidone, en présence d'une quantité
catalytique de dérivé de palladium(0), préférentiellement du tétrakis (triphénylphosphine)palladium, à une température comprise entre 50° et 100°C
pendant quelques heures pour conduire au composé aryléthylènique de formule générale (VI).
Généralement la cyclisation intramoléculaire de type Friedel-Crafts du composé de formule générale {VI) en produit de formule générale (III) est effectuée dans les conditions décrites précédemment pour la cyclisation intramoléculaire des produits de formule génërale (IV).
Avantageusement, il a en outre été développé, dans le cadre de la présente invention, un second procédé de préparation permettant d'obtenir les composés de formule générale (III) tels que définis précédemment à partir des composés de formule générale {V) via la formation de (intermédiaire de formule générale (V1) éventuellement isolable. Ce second procédé est tout particulièrement avantageux lorsque le radical aryle Ar représente un noyau phényle éventuellement susbtitué, en positions para ou méta-para ou méta-para-méta' par des groupements donneurs d'électrons, ou un radical hétérocyclique naturellement riche en électrons ou un radical hétérocyclique convenablement substituë par des groupements donneurs d'électrons, ce second procédé consiste à faire réagir directement, selon des réactions tandem de cyclisations intermoléculaire puis intramoléculaire de type Friedel-Crafts, un hydrocarbure aromatique ou hétérocyclique Ar-H avec un composé de formule générale (V) dans un solvant organique en présence d'un excès d'acide fort, tel que l'acide trifluorométhanesulforuque, ou éventuellement d'un acide de Lewis, tel que le chlorure d' aluminium.

Le mode opératoire mis au point consiste à condenser le produit de formule générale (V)(I) avec un excès d'acide trifluorométhanesulfonique (de S à 20 équivalents molaires) dans un solvant organique tel que le dichlorornéthane à
une température voisine de l' ambiante de quelques heures à plusieurs jours. Selon le nombre d'équivalents molaires et la concentration de l'acide trifluorométhanesulfonique ainsi que la nature du radical Ar et des substituants qu'il porte, cette réaction conduit soit directement aux composés de formule générale (III) soit intermédiairement aux composés de formule générale (VI) qui sont alors cyclisés comme décrit précédemment en composés de formule générale (III).
En outre, les composés de formule générale (I) ou (III) peuvent être obtenus par fonctionnalisation des substituants du cycle aromatique Ar des composés de formule générale (I) ou (III) correspondants, par application ou adaptation des méthodes connues de fonctionnalisations habituelles, telles que, et à titre non limitatif : les réactions de substitution fonctionnelle (par exemple le remplacement d'un atome d'halogène par un groupement cyano par un couplage au palladium), les réactions de déallcylation (par exemple par BBr3), les réactions d'alkylation (notamment les réactions d'alkylation-cyclisation par action de BBr2).
Un autre objet de la présente invention se rapporte également à ces composés de formule générale (VI) Ar H
-G1 (VI) R3 ~~ COOR4 Het dans laquelle R3 , Het et Ar sont tels que définis en formule générale I, G, représente un radical benzyle et R:~ représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de WO 99!33834 PCTIFR98/02804 carbone sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels.
Le produit de formule générale (V) dans laquelle R3, R.~ , Het et Ar sont tels que définis en formule générale I, G1 représente un radical benzyle peut être obtenu 5 par action d'une N-trialcoylsilylméthyl-N-alcoxyméthyl-amine portant un groupement protecteur de la fonction amine tel qû un radical benzyle, comme la N-triméthylsilylméthyl-N-n.butoxyméthyl-benzylamine qui peut être préparée dans les conditions décrites dans Chem. Pharm. Bull., 276 (1985), sur un dérivé de cyclohexënone de formule générale O
(VII) ~COOR4 R ~~
Het dans laquelle Het, R3, R, sont définis comme ci-dessus.
Généralement, la réaction est effectuée dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné comme le dichlorométhane en présence d'un acide fort tel que (acide trifluoroacétique à une température comprise entre 0°C et le reflux du mélange réactionnel.
Lxs produits de formule générale (VII) peuvent être obtenus par estérification des acides correspondants de formule générale (VIII) (VIII) R3 ~~ 'COOH
Het dans laquelle R3 et Het sont tels que définis en formule génërale (I), au moyen d'un alcool aliphatique de formule générale R40H contenant 1 à 4 atomes de carbone en présence d'un acide minéral tel que (acide chlorhydrique ou (acide sulfurique à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel, ou au moyen d'un halogénure d'alcoyle (iodure), en présence d'une base organique, telle que le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, ou minérale, telle que le carbonate de césium, en opérant dans un solvant choisi parmi le tétrahydrofurane, le diméthylformamide, l'acétone ou le dioxane.
Les acides cyclohex-1-ène-1-carboxyliques de formule générale (VIII) dans laquelle Het et R3 sont définis comme ci-dessus, peuvent être obtenus à partir des acides cyclohexane-1-ol-1-carboxyliques de formule générale (IX) OH (IX) R3 ~~ "COOH
Het sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou leurs mélanges de leurs isomères optiques, dans laquelle Het et R3 sont définis comme ci-dessus, soit par deshydratation thermique, par chauffage à une température voisine de 190°C (selon J.
Org. Chem., 1971 p.3707) ou par chauffage au reflux du toluène en présence d'acide p.toluènesulforuque, soit par déshydratation en milieu acide, notamment en présence d'acide chlorhydrique, dans un solvant tel que le THF, soit par action d'une base minérale telle que la soude à une température comprise entre 0 et 50°C.
Les acides de formule générale (IX) dans laquelle Het et R3 sont définis comme ci-dessus, peuvent être obtenus par action des acides hétéroarylpyruviques de formule générale (X) COOH
Het O (X) dans laquelle Het et R3 sont définis comme précédemment, ou éventuellement des esters correspondants, sur Ia méthylvinyicétone en opérant généralement en milieu hydro-alcoolique tel qu'un mélange méthanol-eau en présence d'une base minérale telle que la soude (selon J. Org. Chem., 1971, 3707).
Les acides hétéroarylpyruviques de formule générale (X) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus soit par hydrolyse des acides a-acétamidovinyliques correspondants de formule générale (XI) O
Het COOH
(XI) dans laquelle Het est défini comme précédemment, par chauffage dans l' acide chiorhydrique selon Org. Synth. 1943 p.519, soit par hydrolyse des hydantoines correspondantes de formule générale {XII) O
Het '~ \NH
N
'\H
O (XII) dans laquelle Het est défini comme précédemment, par chauffage dans la soude à
20 %
selon Org. Synth. Coll. Vol. V p.627.
Les acides a-acétamidovinyliques de formule générale (XI) peuvent être obtenus, à partir des aldéhydes correspondants de formule générale (XIII) O
H
Het (XIII) dans laquelle Het est défini comme précédemment, selon Org. Synth. 1939 pl, par action de la N-acétylglycine au reflux de l'anhydride acétique en présence d'acétate de sodium. Les azlactones intermédiaires ainsi obtenues sont ensuite hydrolysées en acides a-acétarnidovinyliques correspondants par chauffage au reflux dans l'acétone aqueux.
Les hydantoines de formule générale (XII) peuvent être obtenues par chauffage des aldéhydes correspondants de formule générale (XIII), selon Org.
Synth.
Coll. Vol V p.267, avec de l'hydantoine en présence d'une base orgaüique telle que la pipéridine à une température voisine de 130°C.
Les esters des acides hétéroarylpyruviques de formule générale (X) dans laquelle R3 représente un radical alcoyle ou alcoylthio, peuvent être obtenus par action des acides carboxyliques correspondants de formule générale {XIV) WO 99/33834 PCT/FR98l02804 v, Het O
(XIV) dans laquelle Het est défini comme précédemment et R3 représente un radical alcoyle ou alcoylthio, sur l'oxalate d'alcoyle, tel que foxalate d'éthyle, en présence d'une base organique telle que le n-butyllithium, à une température voisine de -70°C, suivie de décarboxylation, en opérant dans les conditions décrites dans Tetrahedron Lett., 1981, 2439-42.
Les produits de formule générale (III) -G1 (III) dans laquelle Het, Ar, R3 et G1 sont dëfinis comme précédemment et R
représente un radical -CO-Z
dans lequel Z représente un radical -OR4 ou -N (Rs) (R6) peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale (IV) dans laquelle R
représente un radical carboxy par estérification et amidification dans les conditions décrites ci-dessus, suivie d'une cyclisation par action de l'acide trifluorométhanesulfonique dans les conditions décrites ci-dessus.
Selon (invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Het, Ar, Rl, R~, R3, X sant définis comme précédemment et R représente un radical COOR.~
dans lequel R4 est défini comme précédemment peuvent être également obtenus à

partir d'un produit de formule générale (V) dans laquelle Het, R3, R4 sont définis comme précédemment et G1 représente un atome d'hydrogène.
Selon l'invention, le produit de formule générale (V) O
H
N-G1 (V) R3~~~ COOR4 Het 5 dans laquelle G, représente un atome d'hydrogène est obtenu à partir du produit de formule générale (V) dans laquelle G1 représente un groupement protecteur de la fonction amino; dans les conditions décrites précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (III) dans laquelle G1 représente un atome d'hydrogène à
partir du produit de formule générale (III) dans laquelle G1 représente un groupement 10 protecteur de la fonction amino.
Le produit de formule générale (V) dans laquelle G1 représente un atome d'hydrogène est transformé en produit de formule générale (XV):
O
H
~X
\\N
(XV) O R
R3 " , COOR4 Het 15 dans laquelle Het, R~, R2, R3, R4 et X sont définis comme précédemment, en opérant, de la manière suivante - les produits de formule générale (XV) peuvent être obtenus par action d'un acide de formule générale (II), ou de san chlorure, ou de son anhydride sur un produit de formule générale (V) dans laquelle G, représente un atome d'hydrogène en opérant dans les conditions décrites précédemment pour faction d'un produit de formule S générale (II) sur un produit de formule générale (III) dans laquelle Gl représente un atome d'hydrogène, Le produit de formule générale (XV) est transformé en produit de formule générale (XVI):
H
~X
\\N
O Rl ~ (XVi) COOR,~
Het dans laquelie Het, Ar, Rl, R~, R3, R.~ et X sont définis comme précédemment, par action d'un dérivé métallique de formule générale Ar-Mg-X ou Ar-Lï dans laquelle X
représente un atome d'halogène sur un produit de formule générale (XV) en opérant dans les conditions décrites précédemment pour faction d'un dérivé organo-magnésien ou organo-lithien de formule générale Ar-Mg-X ou Ar-Li sur un produit de formule générale (V).
Ix produit de formule générale (XVI) est transformé en produit de fornnzle générale (I) dans laquelle Het, Ar, R,, R2, R3, R4 et X sont définis comme précédemment, par action de (acide trifluorométhanesulfonique, ou d'un acide de Lewis, sur le produit de formule générale (XVI) en opérant dans les conditions décrites précédemment pour faction de (acide trifluorométhanesulfonique, ou d'un acide de Lewis, sur un produit de formule générale (IV).
L'action d'un hydrocarbure aromatique ou d'un hétérocycle aromatique Ar-H, tel que défini précédemment, en présence d'acide trifluorométhanesulfonique ou d'un acide de L.ewis, sur un produit de formule générale (XV) dans laquelle Het, Rl, Ri, R3, R.,, et X sont définis comme précédemment, conduit à un produit de formule générale {I) dans laquelle Ar est défini comme précédemment et R représente un radical -COOR., dans lequel R4 représente un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone.
Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, chromatographie, cristallisation par exemple) ou chimiques (formation de sels par exemple).
Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.
Ces sels font également partie de l'invention.
Les isomères optiques des produits de formule générale (I) peuvent être obtenus selon les méthodes habituelles de séparation à partir du produit racémique correspondant. Il est particulièrement avantageux d'effectuer la séparation par chromatographie en phase liquide à haute performance en utilisant une phase stationnaire chirale de type Pirkle modifiée en éluant avec un solvant convenable.
Comme phase stationnaire chirale peut être utilisée de préférence une phase dont le sélecteur chiral, qui est de préférence la 3,5-dinitro-phénylalanine, est éloigné
de la silice par un bras anlinoalcoyle contenant 3 à 14 atomes de carbone fixé
sur les fonctions amines d'une silice arninopropyle et dont les fonctions sillanols libres sont bloquées par des radicaux trialcoylsilyles.

Cette phase chirale peut être définie par la structure suivante O-Si(R')3 4 /(CHi)~- NHCO --(CHZ)nNHCO-CH~N-G3 Si, I H
p O-Si(R")3 Ha O-Si(R") 3 CsHs dans laquelle les symboles R', identiques ou différents, et R", identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyles contenant 1 à IO atomes de carbone, G3 représente un groupe éiectro-attracteur et n représente un nombre entier compris entre 3 et 13 inclusivement, dont la porosité est voisine de 100 A
La phase chirale peut être préparée par action sur une silice aminopropyle de (anhydride d'un acide aminoalcanoïque contenant 4 à 14 atomes de carbone dont la fonction amine est protégée par un groupement protecteur tel que le radical tert-butoxycarbonyle, suivie du blocage d'une partie des fonctions silanols par des radicaux Si(R')3 tels que définis précédemment, puis, après élimination des groupements protecteurs de la fonction amine, de fanûdification au moyen d'un aminoacide de formule générale H
HO-CO-~-NH-G3 çHa dans laquelle G3 est défini comme précédemment, et enfin blocage des fonctions silanols résiduelles par des radicaux Si(R")3 tels que définis précédemment.
Généralement, faction de l'anhydride d'un acide aminoalcanoïque protégé sur la silice aminopropyle est effectuée en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide à une température voisine de 20°C.
Le blocage des fonctions silanols par des groupements -Si(R'3) tels que définis précédemment est effectuée par action d'un halogénotrialkylsilane sur la silice WO 99!33834 PCTIFR98/02804 aminopropyle greffée par des restes aminoalcanoyles en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'un agent basique tel que la PYri~e.
L'élimination des groupements protecteurs des restes aminoalcanoyles s'effectue généralement, lorsque le groupement protecteur est un radical tert-butoxycarbonyle, par action de (acide trifiuoroacétique dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène.
L'amidification au moyen de phénylalanine dont la fonction amine est protégée est effectuée en présence d'un agent de condensation tel que la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydro-quinoléine en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide.
Le blocage des fonctions silanols résiduelles par des radicaux -Si(R")3 tels que définis précédemment est généralement effectué au moyen de triallcylsilyl-imidazole en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène.
La silice aminopropyle peut être préparée par action de faminopropyl-triéthoxysilane sur une silice dont la porosité est voisine de 100 t~ en opérant en présence d'imidazole dans un solvant organique anhydre tel qu'un hydrocarbure aromatique comme le toluène.
Comme le montrent les exemples ci-après, les nouveaux produits de formule générale (I), qui inhibent la farnésyle transfërase et/ou la farnésylation de Ia protéine Ras, présentent des propriétés antiturnorales et antileucémiques remarquables.
La présente invention a également pour objet toute composition pharmaceutique contenant au moins un produit de formule générale en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou biologiquement actifs.
Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Ces sels non toxiques comprennent 5 les sels avec les acides minéraux (acides chlorhydrique, sulfurique, bromhydrique, phosphorique, nitrique) ou organiques (acétique, propionique, succinique, maléfique, hydroxymaléique, benzoïque, fumarique, méthanesuifonique, trifluoroacétique ou oxalique) ou avec les bases minérales (soude, potasse, lithine, chaux) ou organiques (amines tertiaires comme la triéthylamine, la pipéridine, la benzylamine) selon la nature 10 des composés de formule générale (I) .
La présente invention concerne également (utilisation des composés de formule générale (I) selon (invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour inhiber la farnésyle transférase, et plus particulièrement pour inhiber la 15 farnésylation de l'oncogène ras.
Notamment, la présente invention concerne (utilisation des composés de formule générale (I) selon (invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires par inhibition de la farnésyle transférase et en particulier pour le traitement des maladies liées à des 20 proliférations cellulaires, surexprimant l'une quelconque des oncoprotéines H-Ras, N-Ras ou K-Ras, ou présentant une mutation de fun quelconque des oncogènes ras correspondants.
L'invention concerne en particulier (utilisation des composés de formule générale (I) 25 selon (invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires, malignes ou bénignes, des cellules de divers tissus et/ou organes, comprenant les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, (appareil 30 digestif, le colon, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales, et incluant les pathologies suivantes : le psoriasis, la restënose, les tumeurs solides, le sarcome de Kaposi, les carcinomes, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les tératocarcinomes, les gliomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques, et les cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de (ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules.
L'invention concerne tout particulièrement l'utilisation des composés de formule générale (I) selon (invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de (ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de (estomac, de la vessie ou des testicules, et plus avantageusement le cancer du colon et du pancréas, en particulier du colon.
Les composés selon (invention peuvent également être utiles pour la préparation de médicaments pour le traitement et/ou la prévention des conditions pathologiques liées aux voies de signalisations cellulaires, associëes à la farnésyle transférase, ou à leurs conséquences ou symptômes.
Avantageusement, les composés selon la présente invention peuvent être utilisés pour pour la préparation de médicaments pour le traitement et/ou la prévention de maladies associées aux voies de signalisations cellulaires liées à Ras. Ainsi, les composés selon (invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments dans le traitement et/ou la prévention des rejets de greffes (telles que les allogreffes) (O'Donnel et al, 1995, Kidney International, vo1.48, supp1.52, p.S.29-33).
Egalernent, les composés selon (invention peuvent être utiles pour la préparation de médicaments pour inhiber fangiagénèse et agir sur la croissance tumorale (J.Rak et al., Cancer research, 55, 4575-4580, 1995), ces propriétés anti-angiogénèse pouvant être également utiles pour le traitement de certaines formes de cécité liées à la vascularisation rétinienne;
Les composés selon (invention peuvent également être utiles pour la préparation de médicaments pour le traitement et/ou la prévention -de maladies liées à un dysfonctionnement (pro- ou anti-) apoptotique comprenant en particulier les cancers précédemment cités;
-de (hépatite delta et des virus associés (J.S.Glenn et al., Science, 25b, 1331-1333, 1992), ainsi que, et de façon non limitative, les virus Herpès, Pox, Epstein-Barr, Sindbis, et adeno;
-des maladies inflammatoires et/ou auto-immunes, telles que à titre illustratif, les polyarthrites, les rhumatismes polyarticulaires, Ies inflammations intestinales, les oedèmes pulmonaires, les infarctus du myocarde, les fibroses, les lupus érythemateux, tels que la maladie de Kaposi , les immuno-glomérulonéphrites, les diabètes auto-immuns;
-des maladies cardiovasculaires (artériosclérose ou autres lésions artérielles), la resténose après angioplastie ou chirurgie vasculaire;
-des maladies osseuses, de la régulation du métabolisme osseux, par exemple la maladie de Paget, fhypercalcémie, les métastases osseuses, l'ostéoporose;
-des maladies associées à un niveau de cholesterol elevé, telles (hypercholestérolémie, fhyperlipidémie, fhyperpoprotéinémie, fhyperlipidémie néphrotique, ou fathérosclérose (Massy et al, Lancet, 347, 102-103, 1996);
-des désordres neurodégénératifs, tels que la maladie de Parkinson, d'Alzheimer, la sclérose latérale amyotrophique, Ies troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida, les rétinites, les atrophies ou dégénérescences spino-cérébelleuses;
et pour la prévention et/ou le traitement des maladies suivantes : le SIDA en particulier ou également, le rein polykystique (D.L.Schaffner et al., American Journal of Pathology, 142, 1051-1060, 1993), les neurofibromatoses, les fibroses pulmonaires, les arthrites, le psoriasis, les glomérulonéphrites, les formations de cicatrices hypertrophiques, les chocs endotoxiques;

ainsi que les syndrômes myéliodysplastiques, l'anémie aplastique, les lésions ischémiques associées aux infarctus, les lésions associées aux accidents vasculaires cérébraux et , les arrhytmies, les athéroscléroses, les maladies du foie dues à des toxines ou (alcool, les maladies hématologiques, incluant notamment (anémie chronique ou aplastique, les maladies dégénératives du système muscle-squelette, incluant notamment (ostéoporose et (arthrite, les fibroses kystiques, les scléroses multiples, les maladies du foie, les douleurs liées au cancer et les rhinosinusites sensibles à (aspirine'.
Le dit traitement peut être notamment effectué par inhibition de la croissance tumorale, notamment par inhibition de la farnésyle transférase, ou encore par inhibition de la croissance de tumeurs exprimant foncogène ras activé.
Un autre objet de la présente invention est toute association d'un produit de formule générale (I) avec un ou plusieurs composés compatibles et pharmacologiquement actifs et/ou un traitement radiothérapique; notamment pour administration de façon simultanée, séparée ou étalée dans le temps ; lesdits composés étant préférentiellement des principes actifs connus pour leur activité inhibitrice de la prolifération cellulaire et particulièrement pour leur activité dans le traitement du cancer; ils peuvent être préférentiellement des composés antiprolifératifs agissant à fun quelconque des stades de la voie de signalisation de foncogène ras comme un inhibiteur de tyrosine kinase, ou un autre inhibiteur de farnésyle transférase, ou un inhibiteur de HMG-Co-réductase, ou les composés cytotoxiques utilisés habituellement dans le traitement du cancer;
Notamment, les autres traitements et/ou produits thërapeutiques pouvant être utilisés en association avec les produits de formule générale {I) peuvent être choisis parmi des médicaments antinéoplastiques , des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies au des modificateurs des réponses biologiques.
Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et WO 99/33834 PCT/FR98l02804 les cytokines telles que les interleukines, les interférons (a, (3 ou b) et le TNF.
D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à (azote comme la mechloretamirle, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustirte et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de (acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des dérivés des taxoides, des inhibiteurs de topoisornérase tels que les dérivés de la camptothécine, des épipodophyllotoxines comme fétoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes conune la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées telles que fhydroxyurée, Ies dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et faminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, '?0 les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, (acétate de méthoxyprogestérone et (acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et féthynylestradiol, les antioestrogènes conome le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Les produits selon (invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder (apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.
Les produits selon (invention peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou ou intrapéritonéale ou rectale, de préférence par voie orale.

Les compositions pour administration orale comprennent des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon (invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon.
Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par 5 exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tel que Peau ou (huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, 10 par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions selon (invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions.
Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles vëgétales, en particulier (huile d'olive ou des esters 15 organiques injectables par exemple foléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à
(aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides 20 stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de Peau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao.
Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon (invention sont celles qui 25 permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique.
Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale, et notamment un traitement cytostatique. Les produits selon (invention peuvent être administrés aussi souvent et aussi longtemps que nécessaire pour obtenir (effet thérapeutique désiré.
Généralement, les doses sont comprises, chez fhomrne, entre 0,1 et 10000 mg/kg par jôur, préférentiellement comprises entre 100 et 2000 mg/kg par jour, de préférence par voie orale. Il est entendu que, pour choisir 1e dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé
général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement.
D'une façon générale, le médecin déterminera ia posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
L'exemple C illustre des compositions selon (invention.
Les exemples suivants sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention.
EXEMPLE la Préparation du 4 8-éthano-2-[2-(2-méthoxmhényl)~ropènovll-8-phénol-2.3.3a,4.8.8a-hexahydro-1H-thiéno[2 3-flisoindole-3a-carboxvlate de méthyle-(3aRS.4SR.8SR,8aRS) Etape A
On chauffe, à 100°C pendant une heure, une solution de 45,77 g (0,4 mol) de thiophène-3-carboxaidéhyde et 33>43 g (0,28 mol) de N-acétylglycine dans 75 cm3 d'anhydride acétique contenant 16,8 g (0,28 mol) d'acétate de sodium sec, dans les conditions décrites par Org. Synth., II, 1-3, puis on laisse refroidir la nuit à une température voisine de 0°C. Les cristaux formés sont filtrés, on obtient alors 42,8 g de cristaux beiges qui sont portés au reflux pendant quatre heures dans 150 cm3 d' eau et 400 cm3 d' acétone. Après refroidissement, les solvants sont évaporés sous pression réduite, et le résidu est purifié par recristallisation dans 350 cm3 d'eau. On obtient ainsi 33,79 g (39%) d'acide 1-acétylamino-3-(3-thiényl)-propèn-2-nique, sous forme de fins cristaux jaunes dont la caractéristiqile est la suivante:

- point de fusion = 228°C
Etape B
On chauffe, au reflux pendant quatre heures, 33,78 g (89 mmol) d'acide 1-acétylamino-3-(3-thiényl)-propèn-2-nique dans 360 cm3 d'une solution aqueuse normale d' acide chlorhydrique, dans les conditions décrites dans Org. Synth, II, 519-20. Après trois heures de chauffage, des cristaux se forment et sont filtrés après refroidissement à 0°C. On obtient ainsi 22,4 g (99%) d'acide (3-thiényl)pyruvique, sous forme de fins cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes:
- point de fusion = 203-4°C
- spectre de masse (IE) : M/Z = I70 (M+).
Etape C
A une solution, refroidie à 0°C, de 22,4 g (13 mmol) d'acide (3-thiényl)pyruvique dans 150 cm3 de méthanol, on ajoute successivement 17,1 cm3 (21 mmol) de méthylvinylcétone et 7,2 g (18 mmol) d'hydroxyde de sodium en pastille, puis on agite à une température voisine de 20°C pendant deux heures.
Après neutralisation avec 60 cm3 d'une solution aqueuse 3N d'acide chlorhydrique, le précipité formé est essoré, lavé à l'eau, puis séché à 20°C. On obtient ainsi 21,85 g (70%) d'acide 6-(3-thiényl)-3-oxo-cyclohexan-1-ol-1-carboxylique, sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = 204°C
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)~SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, d en ppm) : de 2,20 à 2,80 (mt, 4H : CHzCH~) ; 2,34 et 3,00 (2 d, J =
14 Hz, 1H chacun : COCHZ) ; 3,66 (dd, J = 12,5 et 3 Hz,lH : ArCH) ; 7,06 (d, J
=
5Hz, 1H : H en 4 du thiényle) ; 7,24 (d large, J = 3 Hz, 1H : H en 2 du thiényle) ; 7,36 (dd, J = 5 et 3 Hz, 1H : H en 5 du thiényle).
Etape D

21,84 g (9,1 mmol) d'acide 6-(3-thiényl)-3-oxo-cyclohexan-1-ol-1-carboxylique sont chauffés à reflux, pendant trois heures, dans 220 cm3 de toluène en présence de 2,2 g d'acide para toluène sulfonique. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à 5° et le précipité formé est filtré, lavé à l'éther isopropylique puis séché à
50°C. On obtient ainsi 18,47 g (91°0) d'un mélange contenant majoritairement de l'acide 6-(3-thiényl)-3-oxo-cyclohexène-1-carboxylique-(RS), sous forme d'un solide brun, utilisé tel quel à l'étape suivante, dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de masse (IE) : M/Z = 222 (M+) Etape E
A une solution de 18,45 g (8,3 mmol) d'acide 6-(3-thiényl)-3-oxo-cyclohexène-1-carboxylique-(RS), dans 250 cm3 d'acétone sec, on ajoute successivement 7,5 cm3 (12 mmol) d'iodure de méthyle et 16,8 cm3 (11,2 mol) de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène goutte à goutte, puis on porte au reflux pendant deux heures trente minutes. Après filtration à chaud d'un insoluble et concentration des solvants sous pression réduite, le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh), en éluant au dichlorométhane. On obtient ainsi 14,84 g (76 %) de 6-(2-thiényl)-3-oxo-cyclohexène-1-carboxylate de méthyle-(RS), sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = 69°C
- spectre de masse (IE) : M/Z = 236 (M+) - spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, CDC13, d en pprn) : de 2,05 à 2,55 (mt, 4H
CH2CH2) ; 3,77 (s, 3H : COOCH3) ; 4,33 (mt, 1H : ArCH) ; 6,85 (s, 1H : =CH) ;
6,91 (dd, J = 2,5 et 2 Hz, 1H : H en 2 du thiényle) ; 6,99 (dd, J = 5 et 2 Hz, 1H : H
en 4 du thiényle) ; 7,34 (dd, J = 5 et 2,5 Hz, 1H : H en 5 du thiényle).
Etape F
Une solution de 9,15 g (3,9 mmol) de 6-(3-thiényl)-3-oxo-cyclohexène-1-carboxylate de méthyle-(RS) et de 3,56 cm3 (4,6 mmol) d'acide trifluoroacétique dans 100 cm3 de dichlorométhane est portée au reflux. On ajoute alors, goutte à
goutte, 16,9 g (6 mmol) de N-n.butoxyméthyl-N-triméthylsilylméthyl-benzylamine, qui peut être obtenue selon Chem. Pharm. Bull., 1985, 276, et on porte au reflux pendant une heure trente minutes. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant trois heures supplémentaires. Après agitation pendant une heure avec environ 25 g de carbonate de potassium, la phase organique est concentrée et l'huile jaune obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh), en éluant avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (99-1 en volumes). On obtient ainsi 10,25 g (71%) de 2-benzyl-4-(3-thiényl)-7-oxo-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS), sous forme d'un solide beige qui fond vers 35-40°C, dont les caractéristiques sont les suivantes -spectre de masse (IE) : M/Z = 369 (M+) - spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, CDC13, d en ppm) ; 2,10 et de 2,45 à 2,705 (2 mts, respectivement 1H et 3H : CH~CH2) ; 2,70 et 2,90 (2 d, J = 9,5 Hz, iH chacun :
CHI
en 3) ; 2,85 et 3,08 (respectivement t et dd, J = 9.5 Hz et J = 9.5 et 5,5 Hz, 1H chacun : CHI en 1) ; 3,34 (dd, J = 9.5 et 5,5 Hz, 1H : CH en 7a) ; de 3.30 à 3,40 (mt, 1H : CH
en 4) ; 3,49 (s, 3H : COOCH3) ; 3,58 et 3,70 (2 d, J = 13,5 Hz, 1H chacun :
NCH2Ar) 6,78 (dd, J = 5 et 1.5 Hz, 1H : H en 4 du thiényle) ; 6,89 (dd, J = 3 et 1.5 Hz, 1H : H
en 2 du thiényle) ; 7,22 (dd, J = 5 et 3 Hz, 1H : H en 5 du thiényle) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques du benzyle).
Etape G
A 7 cm3 d'une solution 3M de bromure de phénylmagnésium dans l'oxyde de diéthyle, on ajoute 20 cm3 de toluène et on évapore l'oxyde de diéthyle sous pression réduite. Après refroidissement à 5°C, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 2,58 g (7 mmol) de 2-benzyl-4-(3-thiényl)-7-oxo-octahydroisoindole-3a-carboxylate de ~5 méthyle-(3aRS,4SR,7aRS) dans 10 cm3 de toluène et on agite vingt heures à
température ambiante. Après refroidissement à 0°C, on hydrolyse par addition de 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est décantée, lavée successivement par 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis par deux fois 10 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur WO 99!33834 PCTIFR98/02804 gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes), on obtient ainsi 1,28 g {52%) de 2-benzyl-7-hydroxy-7-phényl-4-{3-thiényl)-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7RS,7aRS), sous forme d'une poudre jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes 5 - point de fusion =120°C
-spectre de masse (IE) : M/Z = 447 (M+) Etape H
A une solution de 0,72 g (1,6 mmol) de 2-benzyl-7-hydroxy-7-phényl-4-(3-thiényl)-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-{3aRS,4SR,7RS,7aRS) dans 10 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 0,8 cm3 (10,4 mmol) d'acide trifluorométhanesulfonique. Après quatre heures d'agitation à tempêrature ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 5°C , dilué avec 100 cm3 de dichlorométhane et on coule 5 cm3 d'une solution aqueuse saturêe de carbonate de potassium. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, puis agitée quinze 15 minutes en présence de 10 g de gel de silice (230-400 Mesh). Après concentration du solvant sous pression réduite, on obtient ainsi 680 mg (94%) de 2-benzyl-4,8-éthano-' 8-phényl-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre jaune-pàle dont les caractéristiques sont les suivantes 20 - point de fusion = 80°C
- spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, CDC13, d en ppm) : 1,38 - 1,62 - 2,43 et 2,57 (4 mts,lH chacun : CH2CH2) ; 2,27 et 2,72 (respectivement t et d large, J = 9 Hz, chacun : CH2 en 1) ; 2,27 et 3,14 (2 d, J = 10 Hz, 1H chacun : CHZ en 3) ;
3,20 (d large, J = 9 Hz, 1H : CH en 8a) ; 3,38 et 3,67 (2 d, J = 13 Hz, 1H chacun :
NCH2Ar) ;
25 3,59 (s, 3H : COOCH3) ; 3,64 (mt, 1H : CH en 4) ; 6,88 (d, J = 5 Hz, 1H : H
en 5) ;
6,94 (d, J = 5 Hz, 1H : H en 6) ; de 7,20 à 7,65 (mt, lOH : H aromatiques du benzyle et H aromatiques du phényle).
Etape I
On agite, pendant vingt heures à température ambiante, 645 mg (1,5 mmol) de 30 2-benzyl-4,8-éthano-8-phényl-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) et 0,2 cm3 (3 mmol) de chloroformiate de vinyle dans 10 cm3 de dichlorométhane. Après évaporation du dichlorométhane, le résidu est agité, pendant deux heures au reflux dans 7 cm3 de méthanol et 3 cm3 d'une solution 5N de gaz chlorhydrique dans l'isopropanol. Après concentration du solvant sous pression réduite, on ajoute 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et on extrait trois fois par 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées . sous pression réduite, on obtient alors 460 mg (90%) de 4,8-éthano-8-phényl-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), impur utilisé tel quel à l'étape suivante, sous forme d'une huile brune dont les caractéristiques sont les suivantes -spectre de masse (IE) : M/Z = 339 (M+) Etape J
A une solution de 1,01 g (3 mmol) de 4,8-éthano-8-phényl-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) dans 30 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement 710 mg (4 mmol) d'acide 2-(2-méthoxyphényl)propènoique, 770 mg (4 mmol) de chlorhydrate de 1-éthyl-3-[(3-diméthylamino)propyl]carbodümide et 50 mg (0,4 mmol) d'hydrate de N-hydroxybenzotriazole. Après une nuit d'agitation à
température ambiante, on ajoute 15 cm3 de dichlorométhane, on lave avec deux fois 15 cm3 d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange cyclohexane-acëtate d'éthyle (80-20 en volumes), on obtient, après concentration du solvant sous pression réduite, 550 mg (40%) de 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-phényl-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxyiate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = I71°C

-spectre de masse (IE) : M!Z = 499 (M+) EXEMPLE lb Préparation de l'acide 4.8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-phényl-2.3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiénof2,3-flisoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR.8SR.8aRS) 380 mg (0,66 mmol) de 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl-8-phényl-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-IH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) sont chauffés à reflux, pendant quatre heures, dans 30 cm3 d'éthanol en présence de 30 cm3 d'une solution aqueuse décinormale d' hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu dissout dans 25 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est lavée par trois fois 10 cm3 d'oxyde de diéthyle puis acidifiée par une solution aqueuse normale d' acide chlorhydrique jusqu' à un pH voisin de 2 en présence de 20 cm3 d' acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par recristallisation dans 10 cm3 d'éthanol aqueux à 50%. On obtient ainsi 160 mg (50%) d'acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-phényl-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes point de fusion = I75°C
- spectre de R.M.N. I H (250 MHz, (CD3)~SO d6, à une température de 393 K, d en ppm) : 1,36 - 1,55 - et de 2,00 à 2,20 (3 mts, respectivement 1H - 1H et 2H
CH~CH~) ; de 3,20 à 3,50 (mt, 3H : CHI en 1 et CH en 8a) ; 3,53 et 4,03 (respectivement d et d large, J = 12,5 Hz, 1H chacun : CHI en 3) ; 3,68 (s large, 1H
CH en 4) ; 3,74 (s, 3H : ArOCH3) ; 5,56 et 5,69 (2 s, 1H chacun : =CHI) ; de 6,90 à
7,55 (mt, 11H : H aromatiques du phényle - H aromatiques du 2-méthoxyphényle -H
enSetHen6).

PréRaration de l'acide 4 8-éthano-2-f 2-(2-méthoxyphényi)pronènoyll-8-(4-méthylphényl)-2 3 3a 4 8 8a-hexahydro-1H-thiénof 2.3-flisoindole-3a-carboxyligue-t3aRS,4SR.8SR.8aRS) Etape A
Une solution de 5,78 g (16 mmol) de 2-benzyl-4-(3-thiényl)-7-oxo-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS), obtenus à
l'étape F
de l'exemple 1, et de 3,13 g (63 mmol) d'hydrate d'hydrazine dans 50 cm3 de méthanol est portée au reflux pendant deux heures. Après concentration du méthanol sous pression réduite, le résidu est repris avec 200 cm3 de dichlorométhane, lavé avec quatre fais 10 cm3 d'eau distillée, séché sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 5,72 g {93%) de 2-benzyl-7-hydrazono-4-(3-thiényl)-octahydro-isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS), sous forme d'une huile jaune, impure utilisée telle quelle à l'étape suivante, dant ies caractéristiques sont les suivantes -spectre de masse (iE) : M/Z = 383 (M+) Etape B
A une solution de 5,72 g (15 mmol) de 2-benzyl-7-hydrazono-4-(3-thiényl)-octahydro-isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS) dans 200 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte une solution de 7,58 g (30 mmol) d'iode dans 100 cm3 de tétrahydrofurane et 6,27 cm3 (45 mmol) de triéthylamine, la température du milieu réactionnel atteint 28-30°C. On maintient l'agitation pendant deux heures en laissant la température revenir vers 20°C. Après addition de 200 cm3 d'acétate d'éthyle, les phases organiques sont lavées avec deux fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis avec deux fois cm3 d'une solution aqueuse saturée en thiosulfate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh), en éluant avec un gradient de mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle (de 90-10 à 10-90 en volumes), on obtient 2,75 g (38%) de 2-benzyl-7-iodo-4-{3-thiényl)-1,2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS), impur utilisé tel quel à l'étape suivante, sous forme d' une huile marron dont Ies caractéristiques sont les suivantes -spectre de masse (IE) : M/Z = 480 (M~) Etape C
S A une solution de 0,96 g {2 mmol) de 2-benzyl-7-iodo-4-(3-thiényl)-1,2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS) et de 0,1 g (0,086 mmol) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium dans 9 cm3 de toluène, on ajoute successivement une solution de 0,27 g (2 mmol) d'acide 4-méthylphénylboronique dans 4 cm3 de méthanol et 21 cm3 d'une solution aqueuse de carbonate de sodium, puis on porte au reflux pendant deux heures. Après retour à
température ambiante, le mélange réactionnel est extrait avec 100 cm3 d' acétate d'éthyle, lavé avec deux fois 50 cm3 d'eau distillée, séchê sur sulfate de magnésium puis concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 0,89 g (100%) de 2-benzyl-7-(4-méthylphényl)-4-(3-thienyl)-1,2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS), impur utilisé tel quel à l'étape suivante, sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes -spectre de masse (IE) : M/Z = 443 (M+) Etape D
A une solution de 0,89 g (2 mmol) de 2-benzyl-7-(4-mêthylphényl)-4-(3-thiényl)-i,2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS) dans 10 cm3 de dichlorométhane, maintenue à une température voisine de 0°C, on ajoute goutte à goutte 1,08 cm3 (14 mmol) d'acide trifluorométhanesulfonique. Le mélange réactionnel est agité pendant quatre heures à
température ambiante puis refroidi à une température voisine de 0°C. On ajoute alors 6 cm3 d'une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium. La phase organique est séparée par décantation, lavée successivement par trois fois 10 cm3 d'eau distillée et par deux fois 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sëchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (85-15 en volumes), 510 mg (57%) de 2-benzyl-4,8-éthano-8-(4-méthylphényI)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) sous forme d'une poudre écrue, qui fond vers 35-40°C dont la caractéristique est la suivante 5 -spectre de masse (IE) : M/Z = 443 (M+) Etape E
En opérant comme à l'étape I de l'exemple 1, mais à partir de 1,58 g (3,5 mmol) de 2-benzyl-4,8-éthano-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) et de 0,45 10 cm3 (6,9 mmol) de chloroformiate de vinyle dans 20 cm3 de dichlorornéthane pendant quatre heures à température ambiante, puis en reprenant pendant une heure au refiux dans 20 cm3 de méthanol et 10 cm3 d'une solution 5N de gaz chlorhydrique dans I'isopropanol, on obtient, après neutralisation par une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium et extraction au dichlorométhane, 1,3 g (92%a) de 4,8-ëthano-15 8-(4-rnéthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une huile brune, utilisée telle quelle à
l' étape suivante, dont la caractéristique est la suivante -spectre de masse (IE) : M/Z = 353 (M+) Etape F
20 En opérant comme à l'étape J de l'exemple 1, mais à partir de 1,3 g (3,7 mmol) de 4,8-éthano-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-fJisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), de 710 mg (4 mmol) d'acide 2-(2-méthoxyphényl)propènoique, de 770 mg (4 mmol) de chlorhydrate de 1-éthyl-3-[(3-diméthylamino)propyl]carbodümide et de 50 mg (0,4 mmoi) d'hydrate de 25 N-hydroxybenzotriazole dans 30 cm3 de dichlorométhane, pendant vingt heures à
température ambiante, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (85-15 en volumes) puis recristallisation au pentane, 830 mg (40%) de 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)pr~pènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre jaune très pâle dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = 104°C
-spectre de masse (IE) : M/Z = 513 (M+) Etape G
En opérant comme à l'exemple lb, mais à partir de 620 mg (1,2 mmol) de 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1 H-thiéno [2, 3-f] isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), au reflux, pendant quatre heures dans 50 cm3 d'éthanol et cm3 d'une solution aqueuse décinormale d'hydroxyde de sodium, on obtient, après purification par cristallisation dans le pentane, 310 mg (52%) d'acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre jaune très pâle dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = 176°C
- spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)ZSO d6, à une température de 393 K, d en ppm) : 1,34 - 1,53 - et de 1,95 à 2,10 (3 mts, respectivement 1H - 1H et 2H
CHZCH~) ; 2,38 (s, 3H : ArCH3) ; de 3,20 à 3,50 (mt, 3H : CHI en 1 et CH en 8a) ;
3,53 et 4;01 (respectivement d et d large, J = 12,5 Hz, 1H chacun : CH2 en 3) ; 3,65 (s large, 1H : CH en 4) ; 3,73 (s, 3H : ArOCH3) ; 5,54 et 5,68 (2 s larges, 1H
chacun =CHI) ; de 6,90 à 7,40 (mt, lOH : H aromatiques en ortho et méta du 4 méthylphényle - H aromatiques du 2-méthoxyphényle - H en 5 et H en 6).

Isolement de l'énantiomère dextro~~yre de l'acide 4 8-éthano-2-f2-(2-méthoxyphényl)propènoyll-8-(4-méth~lphényl)-2 3 3a 4 8,8a-hexahydro-lH=
thiénof2,3-flisoindole-3a-carboxxliaue-(3aRS 4SR 8SR 8aRS) 12,86 g d'acide 4,8-éthano-2-[2-{2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), obtenus à l'exemple 2, sont dédoublés sur une colonne de silice chirale porteuse de greffons N-(3,5-dinitrobenzoyl)phénylalanine-(R), en 5 injections successives et en éluant par un mélange de n-heptane-dichlorométhane-éthanol (50-50-1 en volumes) contenant 0,05% d'acide trifluoroacétique. En recueuillant les premières fractions éluées (temps de rétention 28 mn), on obtient, après concentration du solvant saus pression réduite, 5,83 g de l'énantiomère dextrogyre de l'acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiëno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de masse (IE) : M/Z= 499 (M') - pouvoir rotatoire: [cz],652= + 106,3 +/- I,5° (c = 0,5/ méthanol) La silice chirale peut être préparëe de la manière suivante Dans un tricot de 6 dm3, on met en suspension 948 g de silice amino-propyle {100 ~1 - 10 pm - NH2 ; Macherey-Nagel) dans 3 dm3 de N,N-diméthylformamide.
On ajoute 180 g d'anhydride de (acide N-tert-butoxy-carbonylamino-l I-undécanoïque et on agite le mélange réactionnel pendant 18 heures à une température voisine de 20°C. La silice est séparée par filtration et lavée successivement par 2 fois 2500 cm3 de dichlorométhane puis 2 fois 2500 cm3 de N,N-diméthylformamide. La silice ainsi lavée est remise en suspension dans 3 litres de N,N-diméthylformamide et on ajoute 180 g d'anhydride de (acide N-tert- butoxycarbonylamino-11-undécanoïque puis on agite le mélange réactionnel pendant 18 heures à une température voisine de 20°C. La silice est séparée par filtration, lavée successivement par 2 fois 2500 cm3 de dichlorométhane, 2 fois 2500 cm3 de tétrahydrofurane, 2 fois 2500 cm3 de méthanol et 2 fois 2500 cm3 d'oxyde de diéthyle puis séchée sous pression réduite à une température voisine de 20°C. On obtient ainsi 971 g de silice désignée par (appellation "BOC-C11-C3-silice" sous forme de poudre blanche dont la structure est confirmée par le spectre infra-rouge et dont (analyse élémentaire (trouvée) est : C %
=9,85;H%=2,05;N%=1,05.
Dans un tricot de 6 dm3, on met en suspension 971 g de silice "BOC-Cll-C3-silice" dans 2500 cm3 de dichlorométhane et 470 g d'imidazole. On ajoute goutte à goutte 850 cm3 de dirnéthyloctylchlorosilane et on agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à une température voisine de 20°C. Le solide obtenu est séparé par filtration et lavé successivement par 2 fois 2500 cm3 de dichlorométhane, deux fois 2500 cm3 de méthanol, 2 fois 2500 cm3 de tétrahydrofurane, deux fois 2500 cm3 de dichlorométhane et 2 fois 2500 cm3 d'oxyde de diéthyle puis séché sous pression réduite à une température voisine de 20°C. On obtient ainsi 1179 g de silice désignée par (appellation "BOC-C11-C3-silice-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3" sous forme de poudre blanche dont la structure est confirmée par le spectre infra-rouge et dont l'analyse élémentaire (trouvée) est : C % = 13,9 ; H % = 2,83 ; N % = 1,16.
Dans un tricot de 6 dm3, on met en suspension 1178 g de silice "BOC-C11-C3-silice-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3" dans 2500 cm3 d'une solution à 5 % en volume d'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane. On agite à 20°C. La silice est séparée par filtration et lavée successivement par 2 fois 2500 cm3 de dichlorométhane, 2 fois 2500 cm3 d'un mélange dichlorornéthane-düsopropyl-éthylamine (70-30 en volumes), 2500 crn3 de dichlorométhane, 2 fois 2500 cm3 de tétrahydrofurane, 2 fois 2000 cm3 de méthanol et 2 fois 2000 cm3 d'oxyde de diéthyle puis séchée sous pression réduite à une température voisine de 50°C. On obtient ainsi 1080,5 g de silice désignée par (appellation "C11-C3-silice-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3"
sous forme de poudre blanche dont la structure est confirmée par le spectre infra-rouge et dont (analyse élémentaire (trouvée) est : C % = 12,6 ; H % = 2,44 ; N
% _ 1,05.
Dans un ballon tricot de 6 dm3, on met en suspension 1080 g de silice "Cll-C3- (silice)-O-Si(CH3)~(CH~)~CH3" dans 2500 cm3 de N,N-diméthylformamide séché
sur tamis moléculaire 4A. On ajoute 108 g de N-benzoyl-3,5-dinitro-D-phénylalanine et 75 g de N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydroquinoléine. On agite le mélange réactionnel pendant 1 nuit. La silice est séparée par filtration sur verre fritté puis est lavée par 2 fois 2500 cm3 de dichlorométhane, 2 fois 2500 cm3 de tétrahydrofurane, 2500 cm3 de N,N-diméthytformamide et 2500 cm3 de dichlorométhane. La silice ainsi lavée est remise en suspension dans 2500 cm3 de N,N-diméthylformamide. On ajoute successivement 108 g de N-benzoyl-3,5-dinitro-D-phénylalanine et 75 g de N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydro-quinoléine puis on agite pendant une nuit à
20°C. La silice est séparée par filtration sur verre fritté et est lavée successivement par 2 fois 2500 cm3 de dichlorométhane, 2 fois 2500 cm3 de tétrahydrofurane, 2 fois 2500 cm3 de méthanol et 2 fois 2500 cm3 d'oxyde de diéthyle. Après séchage à
60°C sous pression réduite {2,7 kPa), on obtient 1093,6 g de silice désignée par (appellation "DNB-D-Phe-C1~-C3 (silice)-O-Si(CH3)~(CH~);CH3", sous forme d'une poudre jaune pâle dont la structure est confirmée par son spectre infra-rouge, et dont (analyse élémentaire {trouvée) est : C % = 14,5, H % = 2,4, N % = 1,68 .
Dans un ballon tricot de 4 dm3, on met en suspension 519 g de silice "DNB-D-Phe-C11-C3 (silice)-O-Si(CH3)2(CH~)~CH3" dans 3000 cm3 de N,N-diméthylformamide séché sur tamis moléculaire 4 ~. On ajoute 450 cm3 de triméthylsilylimidazole en 15 minutes, puis on agite pendant une nuit. La silice est séparée par filtration et est lavée successivement par 2 fois 1500 cm3 de tétrahydrofurane, 2 fois 1500 cm3 de méthanol, 2 fois 1500 cm3 d'acétone et 2 fois 1500 cm3 de dichlorométhane. Après séchage à une température de 60°C
sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 519 g de silice désignée par (appellation "DNB-D-Phe-Cu-C3 (silice)-[O-Si(CH3)z(CH~)~CH3]-[O-Si(CH3)3]" sous forme d'une poudre jaune pâle dont la structure est confirmée par son spectre infra-rouge, et dont (analyse élémentaire (trouvée) est : C % =15,3, H % = 1,8, N % = 2,6 .
L'anhydride de (acide N-tert-butoxycarbonyl-11-amino-undécanoïque peut être prépare de la manière suivante On dissout 30,1 g d'acide N-tert-butoxycarbonyl-11-amino-undécanoïque dans 480 cm3 d'acétate d'éthyle. On refroidit cette solution à 5°C
puis, en la maintenant à cette température, on ajoute en 10 minutes une solution de 10,63 g de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide dans 120 cm3 d'acétate d'éthyle. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à 5°C puis pendant 16 heures à une température voisine de 20°C. On sépare le précipité formé par filtration et le lave par 30 cm3 d'acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) â
30°C. Le solide 5 obtenu est séché à 20°C sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient ainsi, avec un rendement voisin de 100%, 31 g d'anhydride de (acide N-tert-butoxycarbonyl-11-amino-undécanoïque.
L'acide N-tert-.butoxycarbonyl-11-amino-undécanoïque peut être préparé de selon J. Org. Chem., 41, 1350 (1976).

Préparation de l'acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)~ropènoyll-8-(4-trifluorométhyl-phénvl)-2,3,3a,4,8.8a-hexah~dro-1H-thiénof 2.3-flisoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR.8aRS) Etape A
Sous atmosphère d'argon, on ajoute, par portions, 0,45 g de magnésium en tournures à une solution de 4,5 g (18,6 mmol) de 4-trifluorométhyl-bromobenzène dans 40 cm3 d'oxyde de diéthyle, le reflux est maintenu pendant une heure trente minutes puis la solution brun-rouge obtenue est refroidie à 5°C et on ajoute, goutte à
goutte une solution de 3,45 g (9,3 mmol) de 2-benzyl-4-(3-thiényl)-7-oxo-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS), obtenu à l'étape F
de l'exemple 1, dans 25 cm3 d'oxyde diéthyle. On agite alors à température ambiante pendant dix huit heures. Après hydrolyse avec lb cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et extraction à l'acétate d'éthyle, le résidu est purifié par cristallisation dans le pentane. On obtient ainsi 3,9 g (81%) de 2-benzyl-7-hydroxy-4-(3-thiényl)-7-(4-trifluorométhyl-phényl)-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7RS,7aRS), sous forme d'un solide jaune-orangé pâteux, dont la caractéristique est la suivante - spectre de masse (IE) : M/Z= 515 (M') .
Etape B
En opérant comme à l'étape H de l'exemple 1, mais à partir de 6,88 g (13 mmol) de 2-benzyl-7-hydroxy-4-(3-thiényl)-7-(4-trifluorométhyl-phényl)-octahydro-isoindole-3a-carbaxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7RS,7aRS), de 30 cm3 d'acide trifluorométhanesulfonique et de 3 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique dans cm3 de dichlorométhane, pendant soixante douze heures à température ambiante, on obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (98-2 en volumes), 10 mg (13%) de 2-benzyl-4,8-éthano-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une meringue blanche, qui fond vers 40-45°C
dont 1a caractéristique est la suivante -spectre de masse (IE) : M/Z = 497 (M+) Etape C
En opérant comme à l'étape I de l'exemple 1, mais à partir de 0,86 g (1,7 rnmol) de 2-benzyl-4,8-éthano-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydra-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) et de 0,2 cm3 (3,05 mmol) de chloroformiate de vinyle dans 10 cm3 de dichlorométhane pendant dix huit heures à température ambiante, puis en reprenant pendant quatre heures au reflux dans 20 cm3 d'une solution 5N de gaz chlorhydrique dans l'isopropanol, on obtient, après neutralisation par une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium et extraction au dichlorométhane, 0,5 g (66%) de 4,8-éthano-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéna[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une huile brune, utilisée telle quelle à l'étape suivante, dont la caractéristique est la suivante -spectre de masse (IE) : M/Z = 407 (M+) Etape D

A une solution de 400 mg {I,5 mmol) d'acide 2-(2-méthoxyphényl)propènoique dans 15 cm3 de dichlorométhane contenant 3 gouttes de N,N-diméthylformamide, on ajoute 0,2 cm3 (1,75 mmol) de chlorure d'oxalyle et on porte à 40 °C pendant trente minutes. Après refroidissement, on ajoute, goutte à
goutte, une solution de 0,61 g (1,5 mmol) de 4,8-éthano-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) et de 303 mg (3 mmol) de triéthylamine dans 20 cm3 de dichlorométhane et on agite pendant deux heures à température ambiante. Après hydrolyse par addition de 20 cm3 d'eau, la phase organique est décantée, lavée à l'eau et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes). On obtient alors 500 mg (59%) de 4,8-éthano-2-(2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-thiéno(2,3-f7isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = 113°C
-spectre de masse (IE) : M/Z = 567 (M+) Etape E
En opérant comme à lb, mais à partir de 300 mg (0,53 mmol) de 4,8-éthano-2-[2-(2-rnéthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-trifluorornéthyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), au reflux, pendant quatre heures dans 40 cm3 de méthanol et 10 cm3 d'une solution aqueuse décinormale d'hydroxyde de sodium, on obtient, après purification par cristallisation dans le pentane, 243 mg (83%) d'acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-{3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = 155-60°C

- spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, (CD3)~SO d6, à une température de 383 K, d en ppm) : 1,38 - 1,61 et de 1,95 à 2,20 (3 mts, respectivement 1H - 1H et 2H :
CH2CH2) de 3,20 à 3,45 (mt, 3H : CHI en 1 et CH en 8a) ; 3,53 et 4,04 (respectivement d et d large, J = I2,5 Hz, 1H chacun : CHZ en 3) ; de 3,65 à 3,80 (mt, 1H : CH en 4) ; 3,71 (s, 3H : ArOCH3) ; 5,58 et 5,70 (2 s, 1H chacun : =CH2) ; de 6,90 à 7,40 (mt, 6H : H
aromatiques du 2-méthoxyphényle - H en 5 et H en 6) ; 7,?0 et 7,83 (2 d larges, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-trifluorométhylphényle).

Préparation du N-benzyl-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxvt~hényl)propènoyl]-8-(4-trifluorométhy 1-phényl )-2.3,3a.4,8,8a-hexahydro-1 H-thiéno[2,3-flisoindole-3a-carboxamide-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) A une solution de 442 mg (0,8 mmol) d'acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8- (4-trifluorométhyl-phényl)-2, 3,3 a,4,8,8a-hexahydro-1 H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) dans 10 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement 154 mg (0,8 mmol) de chlorhydrate de éthyl-3-[(3-diméthylamino)propyl]carbodümide, 86 mg (0,8 mmol) de benzylamine et 11 mg (0,08 mmol) d'hydrate de N-hydroxybenzotriazole. Après vingt heures d' agitation à température ambiante, le solvant est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh), en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle-acide acétique (50-48-2 en volumes). On obtient ainsi 178 mg (35%) de N-benzyl-4,8-éthana-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxamide-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = 227°C
- spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)~SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD, à une température de 383 K, d en ppm) : 1,36 - 1,57 et de 2,00 à 2,20 (3 mts, respectivement 1H - 1H et 2H : CHZCHZ) ; de 3,15 à 3,40 (mt, 2H : CHZ en 1) ;
3,38 et 4,16 (respectivement d et d large, J = 12,5 Hz, 1H chacun : CHI en 3) ; 3,57 (mt, 1H : CH en 8a) ; 3,68 (s, 3H : ArOCH3) ; 3,86 (s large, 1H : CH en 4) ;
4,24 (AB
limite, 2H : NCHzAr) ; 5,54 et 5,68 (2 s, 1H chacun : =CHI) ; de 6,80 à 7,40 {mt, 11H
H en 5 - H en 6 - H aromatiques du 2-méthoxyphényle et H aromatiques du benzyle) 7,68 et 7,79 (2 d larges, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-trifluorométhylphényle) ; 7,95 (mf résiduel : CONH).
EXEMPLE b Préparation de l'acide 4.9-éthano-2-f2-(2-méthoxyphén I~_2-propèn-1-oyll-10-(4-méthylphényl)-2,3.3a.4,10 l0a-hexahydro-1H-indolo(2 3-flisoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR.lOSR.lOaRS) Etape A
A une solution refroidie à 0°C de 20 g (0,098 mol) d'acide {3-indolyl)-pyruvique, qui peut être obtenu selon Org. Synth., 1939, 19, 1-3, dans I30 cm3 d'éthanol an ajoute successivement 8,3 g (0,118 mol) de méthylvinylcétone et cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, puis on agite à une température voisine de 0°C pendant une heure. Après neutralisation avec 120 cm3 d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique et concentration de l'éthanol, le précipité formé est essoré, lavé à l'eau, puis séché à 50°C. On obtient ainsi 24 g (88%) d'acide 6-(3-indolyl)-3-oxo-cyclohexan-1-oI-1-carboxylique, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = 210°C
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)ZSO d6, d en ppm) : 1,96 - de 2,20 à
2,40 et 2,76 (3 mts, respectivement 1H - 2H et 1H : CH~CH~) ; 2,36 et 3,09 (2 d, J =
14 Hz, 1H chacun : COCH2) ; 3,86 (dd, J = 12,5 et 3,5 Hz, 1H : ArCH) ; 5,25 (mf étalé, 1H
OH) ; 6,97 et 7,05 (2 t, J = 7,5 Hz, 1H chacun : H en 5 et H en 6 de l'indole) ; 7,25 (d, J = 3,5 Hz, 1H : H en 2 de l'indole) ; 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H en 7 de l'indole) ;
7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H en 4 de l'indole) ; 10,84 (s large, 1H : NH de l'indole) ;
12,68 (mf étalé, 1H : COOH).

Etape B
115 g (0,421 mol) d'acide 6-(3-indolyl)-3-oxo-cyclohexan-1-ol-1-carboxylique sont chauffés à reflux, pendant 24 heures, dans 500 cm3 de tétrahydrofurane et 1 dm3 d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique. Le mélange réactionnel est 5 extrait avec 3 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. Le précipité obtenu est lavé à l'éther isopropylique puis séché à 60°C. On obtient ainsi 96,4 g (90%) d'acide 6-(3-indolyl)-3-oxo-cyclohexène-1-carboxylique-(RS) sous forme d'un solide orange dont les caractéristiques sont les suivantes 10 - point de fusion = 170°C
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)aS0 d6, d en ppm) : de 2,05 à 2,45 (mts, CH~CH2) ; 4,48 (s large, 1H : ArCH) ; 6,52 (s, 1H : COCH=) ; 6,96 (d, J = 3 Hz, 1H
H en 2 de l'indole) ; 7,04 et 7,13 (2 t, J = 7,5 Hz, 1H chacun : H en 5 et H
en 6 de l'indole) ; 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H en 7 de l'indole) ; 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H en 15 4 de l'indole) ; 10,95 (s large, 1H : NH de l'indole) ; 13,20 (mf étalé, 1H
: COOH).
Etape C
A une solution de 96,4 g {0,378 mol) d'acide 6-(3-indolyl)-3-oxo-cyclohexène-1-carboxylique-(RS), dans 765 cm3 d'acétone, on ajoute successivement 75 g (0,529 mol) d'iodure de méthyle et 69 g (0,453 mol) de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène 20 goutte à goutte, puis on porte au reflux pendant une heure. L'acétone est ensuite concentrée, puis le résidu est agité avec 1 dm3 d'eau. Après refroidissement à
10°C, le précipité formé est essoré, lavé avec 500 cm3 d'éther de pétrole, puis purifié
par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh), en éluant au dichlorométhane. On obtient ainsi 70,7 g (70 %) de 6-(3-indolyl)-3-oxo-cyclohexène-1 carboxylate de 25 méthyle-(RS), sous forme d'une paudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion =154°C

- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)ZSO d6, d en ppm) : de 2,10 à 2,45 (mts, CH~CH~) ; 3,66 (s, 3H : COOCH3) ; 4,51 (s large, 1H : ArCH) ; 6,65 (s, 1H
COCH=) ; 6,98 (d, J = 3 Hz, 1H : H en 2 de l'indole) ; 7,04 et 7,13 (2 t, J =
7,5 Hz, 1H chacun : H en 5 et H en 6 de l'indole} ; 7,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H en 7 de l'indole) ; 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H en 4 de l'indole) ; 10,97 (s large, 1H
: NH de l'indole) , Etape D
Une solution de 20 g (0,077 mol) de 6-(3-indolyl)-3-oxo-cyclohexène-1 carboxylate de méthyle-(RS), et de 0,57 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 240 crn3 de dichlorométhane est portée au reflux. On ajoute alors, goutte à goutte, 25 g (0,089 mol) de N-n.butoxyméthyl-N-triméthylsilylméthyl-benzylamine, qui peut être obtenue selon Chem. Pharm. Bull., 1985, 276 et porte au reflux pendant une heure. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 20°C. Après agitation pendant trente minutes avec environ 40 g de carbonate de potassium, la phase organique est concentrée et l'huile 1~ jaune obtenue est purifiée par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volumes). On obtient alors 13,3 g (45%) de 2-benzyl-4-(3-indolyl)-7-oxo-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS), sous forme d'une meringue jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, CDC13, d en ppm) : 2,20 et de 2,50 à 2,75 (2 mts, respectivement 1H et 3H : CH2CH2) ; 2,79 et 2,94 (2 d, J = 9,5 Hz, 1H chacun :

en 3) ; 2,81 et 3,18 (respectivement t et dd, J = 9,5 Hz et J = 9,5 et 5 Hz, 1H chacun CHI en 1) ; 3,37 (dd, J = 9,5 et 5 Hz, 1H : CH en 7a) ; 3,46 (s, 3H : COOCH3) ; 3,59 et 3,68 (2 d, J = 13 Hz, 1H chacun : NCH2Ar) ; 3,74 (dd, J = 10,5 et 3,5 Hz, 1H : CH
en 4) ; 6,88 (d, J = 3 Hz, 1H : H en 2 de l'indole) ; 7,03 et 7,I7 (2 t, J =
7,5 Hz, 1H
chacun : H en 5 et H en 6 de l'indole) ; de 7,25 à 7,40 (mt, 6H : H en 7 de l'indole et H aromatiques du benzyle) ; 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H en 4 de 1'indole) ;
8,02 (s large, 1H : NH de l'indole).
Etape E (SON 2807) Une solution de 40 g (0,0995 mol) de 2-benzyl-4-(3-indolyl)-7-oxo-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS), et de 85 g (1,7 mol) d'hydrate d'hydrazine dans 400 cm3 de méthanol est portée au reflux pendant deux heures. Après concentration du méthanol sous pression réduite, le résidu est repris par 400 cm3 de dichlorométhane, lavé avec trois fois 150 cm3 d'eau distillée, séché sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 41 g (98%) de 2-benzyl-7-hydrazono-4-(3-indolyl)-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS) sous forme d'une meringue jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, CDC13, d en ppm) : nous observons le mélange des deux isomères dans les proportions 70/30.
* de 1,90 à 2,55 (mt, 4H en totalité : CH2CH2) ; de 2,65 à 3,20 (mt, 4H en totalité: CH2 en 3 et CH2 en 1) ; 3,39 et 3,44 (2 s, 3H en totalité : COOCH3) ;
de 3,55 à 3,90 (mt, 2H en totalité : CH en 4 et CH en 7a ) ; 3,65 et 3,73 (2 s, 2H
en totalitë : NCH2Ar) ; 4,96 et 5,00 (2 s larges, 2H en totalité : NH2) ; b,85 (s large, 1H : H en 2 de l'indole) ; de 6,95 à 7,60 (mt, 9H : H aromatiques) ;
8,03 et 8,05 (2 s larges, 1H en fatalité : NH de l'indole).
Etape F
A une solution de 41 g (0,0985 mol) de 2-benzyl-7-hydrazono-4-(3-indolyl)-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS) dans 1 dm3 de tétrahydrofurane on ajoute 30 g (0,30 mol) de triéthylamine et goutte à goutte une solution de 50,4 g (0,197 mol) d'iode dans 400 cm3 de tétrahydrofurane. Après addition de 200 cm3 d'acétate d'éthyle, les phases organiques sont lavées avec deux fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, lavées avec deux fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en thiosulfate de sodium, lavées deux fois avec 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite.
Après purification par chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes), on obtient 29,8 g (58%) de 2-benzyl-7-iodo-4-(3-indolyl)-1,2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS) sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, CDC13, d en ppm) : 2,44 (mt, 1H: 1H du CH2 en 5) ; de 2,55 à 2,95 (mt, 3H : l'autre H du CH2 en 5 - 1H du CH2 en 3 et 1H du en 1} ; de 3,00 à 3,10 (mt, 2H : l'autre H du CH2 en 3 et l'autre H du CHZ en 1) ; de 3,45 à 3,85 (mt, 2H : CH en 4 et CH en 7a) ; 3,52 (s, 3H : COOCH3) ; 3,60 et 3,70 (2 d, J = 14 Hz, 1H chacun : NCH2Ar) ; 6,52 (mt, 1H : =CH en 6) ; 6,95 (d, J =
2,5 Hz, 1 H : H en 2 de l'indole) ; 7,06 et 7,16 (2 t, J = 7,5 Hz, 1 H chacun : H en 5 et H en 6 de l'indole) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 6H : H en ? de l'indole et H aromatiques du benzyle) ; 7,53 (d, J = 7,5 Hz,1H : H en 4 de l'indole) ; 8,04 (s large, 1H : NH de l'indole).
Etape G
A une solution de 26,8 g (0,052 mol) de 2-benzyl-7-iodo-4-(3-indolyl)-1,2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS) et de 3,5 g de tétrakis(triphénylphosphine)palladium dans 540 cm3 de toluène, on ajoute successivement une solution de 7,82 g (0,0575 mol) d'acide 4-méthylphénylboronique dans 295 cm3 de méthanol et 550 cm3 d'une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium, puis on porte au reflux pendant une heure. Après dilution avec 100 cm3 d'eau distiliée, le mélange réactionnel est extrait avec 150 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé avec trois fois 150 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché
sur sulfate de magnésium puis concentré sous pression réduite. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes), 17,7 g (71%) de 2-benzyl-7-(4-méthylphényl)-4-(3-indolyl)-1,2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS), sous forme d'une meringue rose dont la caractéristique est la suivante - spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, CDC13, d en ppm) : 2,3? (s, 3H : ArCH3) ;
2,52 (dd, J = 9,5 et 6,5 Hz, 1H : 1H du CH2 en 1) ; 2,59 et 2,80 (2 mts, 1H chacun : CH2 en 5) ; 2,87 et 3,08 (2 d, J = 10 Hz, 1H chacun : CH2 en 3) ; 3,02 (t, J = 9,5 Hz, 1H
l'autre H du CH2 en 1) ; 3,52 (s, 3H : COOCH3) ; 3,54 et 3,67 (2 d, J = 14 Hz, chacun : NCH2Ar) ; de 3,65 à 3,85 (mt, 2H : CH en 4 et CH en 7a) ; 6,19 (mt, =CH en 6) ; 6,97 (d, J = 3 Hz, 1H : H en 2 de l'indole) ; 7,07 et 7,17 (respectivement t, J = 7,5 Hz et mt, 1H et 3H : H en 5 et H en 6 de l'indole et les 2H
aromatiques en ortho du CH3) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 8H : H en 7 de l'indole - les 2H
aromatiques en mëta du CH3 et H aromatiques du benzyle) ; 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H en 4 de l'indole) ; 8,00 (s large, 1H : NH de l'indole).
Etape H
3,5 g (0,0073 mol) de 2-benzyl-7-(4-méthylphényl)-4-{3-indolyl)-1,2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS) et 10 g (0,066 mol) d'acide trifluorométhanesulfonique sont chauffés à 70°C pendant une heure. Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 0°C et on ajoute 100 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium puis on extrait avec cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée par décantation, lavée à l'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95-05 en volumes), 0,55 g (15,7%) de 2-benzyl-4,10-éthano-10-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,10,10a hexahydro-1H-indolo(2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle (3aRS,4SR,lOSR,lOaRS) sous forme d'une poudre blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion : 92°C
- spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, CDC13, d en ppm) : 1,44 - 1,62 et 2,54 (3 mts, respectivement 1H - 1H et 2H : CH2CH2) ; de 2,25 à 2,35 (mt, 2H : 1H du CH2 en et 1H du CH2 en 3) ; 2,42 (s, 3H : ArCH3) ; 2,77 (d large, J = 10 Hz : l'autre H du CH2 en 1) ; 3,21 (d large, J = 10 Hz, 1H : l'autre H du CH2 en 3) ; 3,25 (d large, J =
8,5 Hz, 1H : CH en IOa) ; 3,43 et 3,65 (2 d, J = 14 Hz, 1H chacun : NCH2Ar) ;
3,48 (s, 3H : COOCH3) ; 3,89 (s large, 1H : CH en 4) ; de 7,00 à 7,10 - de 7,15 à
7,40 et 7,51 (respectivement 2 mts et d , J = 7,5 Hz, I1H en totalité : H aromatiques) ; 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H : les 2H aromatiques en méta du CH3) ; 7,58 (s large, 1H :
NH).

Etape I
A une solution de 0,5 g (0,001 mol) de 2-benzyl-4,10-éthano-10-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,10,10a-hexahydro-1H-indolo[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de mëthyle-(3aRS,4SR,lOSR,lOaRS) dans 10 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 5 0,125 cm3 (0,0015 mol) de chloroformiate de vinyle puis le mélange réactionnel est porté au reflux pendant trois heures. Après évaporation du dichlorométhane, le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes). On obtient ainsi, 0,5 g (100%) de 4,10-éthano-10-(4-méthylphényl)-2-vinyloxycarbonyl-2,3,3a,4,10,10a-10 hexahydro-1H-indolo[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,lOSR,lOaRS) sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes point de fusion : 142°C
- spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2S0 d6, à une température de 373 K, d en 15 ppm) : 1.44 - 1,68 et 2,13 (3 mts, respectivement 1H - 1H et 2H : CH2CH2) ;
2,43 (s, 3H : ArCH3) ; de 3,30 à 3,50 (mt, 3H : CH2 en 1 et CH en 10a) ; 3,45 (s, 3H
COOCH3) ; 3,55 et 4,05 (d, J = 12,5 Hz, IH chacun : CH2 en 3) ; 3,90 (s large, CH en 4) ; 4,55 et 4,83 (2 dd, respectivement J = 6 et 1,5 Hz et J = 14 et 1,5 Hz, 1H
chacun : =CH2) ; de 6,90 à 7,05 et de 7,30 à 7,50 (2 mts, 8H en totalité
20 H aromatiques) ; 7,32 (dd, J = 14 et 6 Hz, 1H : OCH=) ; 9,96 (mf, 1H : NH).
Etape J
Une solution de 4,2 g (0,0092 mol) de 4,10-éthano-10-(4-méthylphényl)-2-vinyloxycarbonyl-2,3,3a,4,10,10a-hexahydro-lH-indolo[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,lOSR,lOaRS) 170 cm3 de méthanol est agitée pendant vingt 25 quatre heures à température voisine de 20°C dans 50 cm3 d'une solution 6N de gaz chlorhydrique dans le dioxane. Après évaporation du solvant, on obtient 3,6 g (92%) de chlorhydrate de 4,10-éthano-10-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,10,10a-hexahydro-indolo[2,3-f]isoindole-(3aRS,4SR,lOSR,lOaRS), sous forme de poudre grise dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion : > 260°C
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)zS0 d6, d en ppm) : 1,47 - 1,72 et de 2,25 à
2,45 (3 mts, respectivement 1H - 1H et 2H : CHZCH~ ; 2,44 (s, 3H : Ar CH3) ;
3,00 -3,20 et de3,30 à 3,80 (3 mts, respectivement 1H- 1H et 3H : CH2 en 1 - CH2 en CH en l0a) ; 3,46 (s, 3H : COOCH3) ; 3,83 (s large, 1H : CH en 4) ; 6,97 et de 7,15 à
7,50 (mt, 8H en totalité : H aromatiques) ; 9,38 et 9,63 (2 mfs, 1H chacun :
NH2+Cl-) ;
10,40 (s, 1H : NH).
Etape K
A une solution de 230 mg (0,0013 mol) d'acide 2-(2-méthoxyphényl)propènoïque dans 10 cm3 de dichlorométhane contenant 0,3 cm3 de N,N-diméthylformamide on ajoute goutte à goutte une solution de 0,12 cm3 (0,0013 mol) de chlorure d'oxalyle dans 8 cm3 de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est encore agité pendant une heure à une température voisine de 20°C puis refroidi à une température voisine de 0°C et coulé goutte à goutte dans une solution de 500 mg (0,0012 mol) de 4,10-éthano-10-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,10,10a-hexahydro-1H-indolo[2,3-f]isoindoIe-(3aRS,4SR,lOSR,lOaRS) dans 10 cm3 de dichlorométhane et 0,3b crn3 (0,0026 mol) de triéthylamine en maintenant la température au voisinage de 0°C. Le mélange réactionnel est encore agité pendant quatre heures à
une température voisine de 20°C et versé dans 30 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séparëe par décantation, lavée par deux fois 30 cm3 d'eau distillée puis par trois fois 10 cm3 d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 mesh), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (75-25 en volumes), on obtient 240 mg (37%) de 4,10-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)-2-propèn-1-oyl]-10-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,10,10a-hexahydro-1H-indolo[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,lOSR,lOaRS) sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion > 260°C

WO 99!33834 PCTIFR98102804 - spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, à une température de 393 K, d en ppm) : 1,38 - 1,60 et 2,12 {3 mts, respectivement 1H - 1H et 2H : CHZCHZ) ;
2,42 (s, 3H : ArCH3) ; de 3,20 à 3,45 (mt, 3H : CH2 en 1 et CH en 10a) ; 3,44 {s, 3H
COOCH3) ; 3,52 et 4,06 (respectivement d et d large, J = 12,5 Hz, 1H chacun :

en 3) ; 3,73 (s, 3H : ArOCH3) ; 3,84 (s large, 1H : CH en 4) ; 5,54 et 5,80 (2 s larges, 1H chacun : =CHZ) ; de 6,90 à 7,10 et de 7,15 à 7,45 (mt, 12H en totalité
H aromatiques) ; 9,75 (mf, 1H : NH).
Etape L
b10 mg (0,0011 mol) de 4,10-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)-2-propèn-1-oyl]-10-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,10,10a-hexahydro-1H-indolo[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,lOSR,lOaRS) sont chauffés à reflux, pendant cinq heures, dans 20 cm3 de dioxane en présence de 5 cm3 (0,005 mol) d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu dissout dans 25 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est lavée par une fois 20 cm3 de dichlorométhane puis acidifiée par une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique jusqu'à un pH voisin de 1. On extrait avec 2 fois 20 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est séparée par décantation, lavée à l'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le sofide obtenu est purifié par recristallisation dans du méthanol. On obtient ainsi, 90 mg (15 %) d'acide 4,10-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)-2-propèn-1-oyl]-10-(4-méthylphënyl)-2,3,3a,4,10,10a-hexahydro-1H-indolo[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-{3aRS,4SR,lOSR,lOaRS) sous forme de poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = 190°C
- spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, à une température de 413 K, d en ppm) : 1,37 - 1,59 et 2,13 (3 mts, respectivement 1H - 1H et 2H : CH2CH2) ;
2,43 (s, 3H : ArCH3) ; de 3,20 à 3,50 (mt, 3H : CH2 en 1 et CH en l0a) ; 3,56 et 4,04 (2 d, J
= 12,5 Hz, 1H chacun : CH2 en 3) ; 3,76 (s, 3H : ArOCH3) ; 3,86 (s large, 1H :
CH

en 4) ; 5,56 et 5,68 (2 s larges, IH chacun : =CH2) ; de 6,90 à 7,05 et de 7,25 à 7,50 (2 mts, 12 H en totalité : H aromatiques) ; 9,46 (mf, 1H : NH).

.5 Préparation de l'énantiomère dextro~yc~e du N-(3-p~rridyl)méthyl-4.8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méth~phényl)-2.3.3a.4,8.8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxamide-(3aRS.4SR.8SR,8aRS).
En opérant comme à l'exemple 5, mais à partir de 500 mg (1 mmole) de l'énantiomère dextrogyre de l'acide 4,8-éthano-2-(2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS>4SR,8SR,8aRS), de 108 mg (1 mmole) de 3-aminométhyl-pyridine, de 210 mg (1,1 mmole) de chlorhydrate de 1-éthyl-3-[(3-diméthylamino)propyl]carbodiimide et de 15,3 mg (0,11 mmole) d'hydrate de N-hydroxybenzotriazole dans 20 cm3 de dichlorométhane pendant 20 h. à température ambiante, on obtient, après recristallisation dans l'éthanol aqueux à ?0%, 390 mg (66%) d'énantiomère dextrogyre du N-(3-pyridyl)méthyl-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-(4-mëthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f] isoindole-3a-carboxamide-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion =149~C
- spectre de masse (IE) : M/Z = 589 (M+) - pouvoir rotatoire : [a]36s2° _ +142,7 +/- 2Q (c = 0,5 / méthanol).

L'énantiomère lévogyre du N-(3-pyridyl)méthyl-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphënyl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxamide-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) peut être obtenu de la façon suivante Etape A
En opérant comme à l'exemple 3, à partir de 12,86 g d'acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyI]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro- 1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), mais en recueillant les secondes fractions éluées (temps de rétention 52 mn.), on obtient 5,52 g de l'énantiomère lévogyre de l'acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propënoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de masse (IE) : M/Z = 499 (M+) - pouvoir rotatoire : [a]365'° - -109 +/- 1,6~ (c = 0,5 / méthanol).
Etape B
En opërant comme à l'exemple 5, mais à partir de 500 mg (1 mmole) de l'énantiomère lévogyre de l'acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl) -2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1 H-thiéno[2, 3-f] isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), de 108 mg (1 mmole) de 3-aminométhyl-pyridine, de 210 mg (1,1 mmole) de chlorhydrate de 1-éthyl-3-[(3-diméthylamino)propyl]carbodiimide et de 15,3 mg (0,11 mmole) d.hydrate de N-hydroxybenzotriazole dans 20 cm3 de dichlorométhane pendant 20 h. à température ambiante, on obtient, après WO 99!33834 PCT/FR98/02804 ?0 recristallisation dans l'éthanol aqueux à 60%, 530 mg (90%) d'énantiomère lévogyre du N-(3-pyridyl)méthyl-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydra-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxamide-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme de .cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = 150qC
- spectre de masse (IE) : M/Z = 589 (M+) - pouvoir rotatoire : [a]36;'° _ +145,7 +/- 2q (c = 0,5 / méthanol).

Préparation du 4 8 éthano 8 (4 méthoxyphénYl)-2-[2-(2-méthoxyphényl)pronènoyl]-2 3 3a 4 8 8a hexahydro 1H thiéno[2 3-f]isoindole-3a-carboxvlate de méthvle-(3aRS 4SR.8SR.8aRS).
Etape A
Sous atmosphère d'argon, on ajoute 1,02 g (9,5 mmoles) de 4-bromoanisole à une suspension de 201 mg de magnésium dans 10 cm3 d'oxyde de diéthyle et 2 cm3 de tétrahydrofurane. Après disparition du magnésium, on ajoute 731 mg (3 mmoles) de chlorure de cérium, puis on refroidit à lOqC. On ajoute alors, goutte à
goutte, une solution de 1,56 g (4,2 mmoles) de 2-benzyl-4-(3-thiényl)-7-oxo-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS) dans 5 cm3 de toluène. Après une nuit d'agitation à température ambiante, on hydroyse par addition de 25 cm3 d'une solution aqueuse saturëe de chlorure d' ammonium. La phase organique est décantée, lavée successivement par 10 cm3 d'une solution aqueuse saturëe de chlorure d'ammonium puis par 10 cm3 d'eau, séchée sur sulfate d'ammonium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 100 cm3 d'un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes) et on ajoute 15 g de gel de silice (230-400 Mesh).
Après 15 mn. d'agitation, la silice est filtrée. On obtient ainsi 1,37 g (68%) de 2-benzyl-7-hydroxy-7-(4-méthoxyphényl)-4-(3-thiényl)-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7SR,7aRS), sous forme d'une huile orange très visqueuse dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de masse (IE) : M/Z = 477 (M+).
Etape B
En opérant comme à l'étape H de l'exemple 1, mais à partir de 1,37 g (2,9 mmoles) de 2-benzyl-7-hydroxy-7- (4-méthoxyphényl)-4-(3-thiényl)-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7SR,7aRS) et de 1,5 g (10 mmoles) d'acide trifluorométhanesulfonique dans 15 cm3 de dichlorométhane, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes), 1,07 g (80%) de 2-benzyl-4,8-éthano-8-(4-méthoxyphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de masse (IE) : M/Z = 459 (M+).
Etape C
En opérant comme à l'étape I de l'exemple 1, mais à partir de 1,37 g (3 mmoles) de 2-benzyl-4,8-éthano-8-(4-méthoxyphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno(2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS} et de 639 rng de chlorofomliate de vinyle pendant 4 h. dans 10 cm3 de dichlorométhane, puis en reprenant le résidu pendant 5h. au reflux dans 5 cm3 d'une solution 2N d'HCl dans le méthanol et 10 cm3 de méthanol, on obtient 910 mg (82%) de 4,8-éthano-8-(4-méthoxyphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes spectre de masse (IE) : M/Z = 369 (M+).
Etape D
A une solution de 530 mg (3 mmoles} d'acide 2-(2-méthoxyphényl)propènoique et de 545 mg (5,4 mrnoles) de triéthylamine dans 5 cm3 de dichlorométhane contenant 0,1 cm3 de N,N-diméthylformamide, on ajoute, goutte à goutte à OgC, 343 mg (2,7 mmoles) de chlorure d'oxalyle. Après 2 h. d'agitation à température ambiante, la solution est refroidie à OqC. On ajoute alors une solution de 910 mg (2,5 mmoles) de 4,8-éthano-8-(4-méthoxyphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1 H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) dans 10 cm3 de dichlorométhane.
Après une nuit d'agitation à température ambiante, on ajoute 10 cm3 d'eau. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70-30 en volumes). On obtient ainsi 760 mg (69%) de 4,8-éthano-8-(4-méthoxyphényl)-2-[2-(2-méthoxyphényl) propènoyl]-2,3,3a,4, 8,8a-hexahydro-1 H-thiéno[ 2,3-f]
isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion =115gC
- spectre de masse (IE) : M/Z = 529 (M+).

Préparation de l'acide 4 8-éthano-8-(4-méthoxmhényl)-2-f2-(2-méthoxyphényl)eronènoyll-2 3 3a 4 8 8a-hexahydro-1H-thiénof2 3-flisoindole-3a-carboxyliaue-(3aRS 4SR 8SR 8aRS).
En opérant comme à l'exemple l', mais à partir de 340 mg (0,64 mmole) de 4,8-éthano-8-(4-méthoxyphényl)-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-2,3,3a,4,8,8a-~10 hexahydro-1H-thiéno(2,3-~isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) et de 0,38 cm3 d'une solution aqueuse 5N d'hydroxyde de sodium dans 4 cm3 de dioxane pendant 4 h. à 50~C, on obtient, après purification par chromatographie sur plaque préparative de gel de silice (épaisseur 0,2 mm, élution par des mélanges de cyclohexane et d'acétate d'éthyle de 50-50 à 5-95 en volumes), mg (36%) d'acide 4,8-éthano-8-(4-méthoxyphényl)-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion =178QC
- spectre de masse (IE) : M/Z = 515 (M+).

Préparation du N (3-pyridyl)méthyl-8-(benzo-14-dioxan-6-vl)-4.8-éthano-2-f2-(2-méthoxyphényl)pronèno~rll-2 3 3a 4 8 8a-hexahydro-1H-thiénof 2.3-flisoindole-3a-carboxamide-(3aRS 4SR 8SR,8aRS).
Etape A
A une solution refroidie à O~C de 1,35 g (2,8 mmoles) de 2-benzyl-7-oxo-4-(3-thiényl)-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS) et de 1,36 g {10 mmoles) de benzodioxane dans 30 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 3 g (20 mmoles) d'acide trifluorométhanesulfonique. Après 2 h. d'agitation à
température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé par addition de 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gei de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes). On obtient ainsi 1,07 g (40%) de 8-(benzo-1,4-dioxan-6-yl)-2-benzyl-4,8-éthano-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno(2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de masse (IE) : M/Z = 487 (M+).
Etape B
En opérant comme à l'étape I de l'exemple 1, mais à partir de 584 mg (1,2 mmole) de 8-(benzo-1,4-dioxan-6-yl)-2-benzyl-4,8-éthano-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) et de 25b mg (2,4 mrnoles) de chloroformiate de vinyle pendant 4 h. dans 5 cm3 de dichlorométhane, puis en reprenant le résidu pendant 2 h. au reflux dans 5 cm3 d'une solution 2N d'HC1 dans le méthanol et 5 cm3 de méthanol, on obtient 480 mg (99%) de 8-(benzo-1,4-dioxan-6-yl)-4,8-éthano-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une huile jaune utilisée 5 telle quelle dans la suite de la synthèse, dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de masse (IE) : M/Z = 397 (M+).
Etape C
En opérant comme à l'étape D de l'exemple 8, mais à partir de 250 mg (1,4 mmole) d'acide 2-(2-méthoxyphényl)propènoique et de 282 mg (2,8 mmoles) de triéthylamine 10 dans 15 cm3 de dichlorométhane contenant 0,1 cm3 de N,N-diméthylformamide, et de 178 mg (1,4 mmole) de chlorure d'oxalyle, puis de 480 mg (1,2 mmole) de 8-(benzo-1,4-dioxan-6-yl)-4,8-éthano-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) dans 5 cm3 de dichlorométhane, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh) 15 en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70-30 en volumes), 435 mg (72%) de 8-(benzo-1,4-dioxan-6-yl)-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes 20 - point de fusion = 148~C
- spectre de masse (IE) : M/Z = 557 (M+).
Etape D

En opérant comme à l'exemple l', mais à partir de 430 mg (0,77 mmole) de 8-(benzo-1,4-dioxan-6-yl)-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1 H-thiéno [2, 3-f] isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) et de 0,46 cm3 d'une solution aqueuse 5N d'hydroxyde de sodium dans 5 cm3 de dioxane pendant 4 h. au reflux, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acëtate d'éthyle (50-50 en volumes), 305 mg (73%) d'acide 8-(benzo-1,4-dioxan-6-yl)-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno(2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion =168~C
- spectre de masse (IE) : M/Z = 543 (M+).
Etape E
En opérant comme à l'exemple 5, mais à partir de 300 mg (0,56 mmole) d'acide 8 (benzo-l,4-dioxan-6-yl)-4,8-éthano-2-(2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-2,3,3a,4,8,8a hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), de 60 mg (0,5b mmole) de 3-aminométhyl-pyridine, de 110 rng (0,6 mmole) de chlorhydrate de 1-éthyl-3-[(3-diméthylamino)propyl]carbodiimide et de 8 mg (0,06 mmole) d'hydrate de N-hydroxybenzotriazole dans 20 cm3 de dichlorométhane pendant 20 h. à
température ambiante, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90-10 en volumes), 190 mg (54%) de N-(3-pyridyl)méthyl-8-(benzo-1,4-dioxan-6-yl)-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f)isoindole-3a-carboxamide-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion =155~C
- spectre de masse (IE) : M/Z = 634 (M+) Il fait partie des capacités normales de l'homme du métier de mettre en oeuvre Ies procédures décrites ci-dessus à partir des produits de départ correspondants pour préparer êgalernent et notamment les composés suivants:
Het Ar R X R1,R2 R3 s ~ _ C=CHI -OMe, H H
-COOMe sous forme ~ ~ ou /

racmique, -COOH
ou l'nantiomre ou dextrogyre -CONHBz ou i'nantiomre ou lvogyre, ou le mlange des nantiomres ~ ~"
/

sous forme S -COOMe C=CH2 -OMe, H H

racmique, ~ ~ ou ou l'nantiomre ~ -COOH
, dextrogyre ou ou l' nantiomre -CONHBz lvogyre, ou ou le mlange des nantiomres o ~N
I

/

sous forme s F; -COOMe C=CHZ -OMe, H H

racmique, ~ ~ ou ou l'nantiornre ~ -COOH
~

dextrogyre ou ou l' nantiomre -CONHBz lvogyre, ou ou Ie mlange des ~

' _ nantiomres N
O

sous forme S i -COOMe C=CH2 -OMe, H H

racmique, ~ ou ou l'nantiomre I ~ -COOH

dextrogyre / ou ou l' nantiomre -CONHBz lvogyre, ou ou le mlange des ~

nantiomres O"NH

I ~N

sous forme S ~ ~ -COOMe C=CHZ -OMe, H H

racmique, ~ ~ o ou ou l' nantiomre -COOH

dextrogyre ou ou l' nantiomre -CONHBz lvogyre, ou ou le mlange des ~

nantiomres O"NH

I ~N

sous forme ~ -COOMe C=CHa -OMe, H H

racmique, ~ ~ / ou ou ~
~
/

l' nantiornre -COOH

dextrogyre ou ou l' nantiomre -CONHBz lvogyre, ou ou le mlange des 2 ~

nantiomres o ""
I.
/

sous forme ~ -COOMe C=CHZ -OMe, H H
racmique, ~ ~ ou ou ~
/

l'nantiomre ~ / -COOH

dextrogyre ou ou l' nantiomre -CONHBz lvogyre, ou ou le mlange des ~

~
nantiomres o '""

I ~N

sous forme i F~ -COOMe C=CH2 -OMe, H H
racmique, ~ ~ ou ou ~
/

l'nantiomre ~ , -COOH

dextrogyre ou ou l' nantiomre -CONHBz lvogyre, ou ou le mlange des ~"
2 ~N
nantiomres sous forme i ~ -COOMe C=CHZ -OMe, H H
ou ~ ou racmique /

, ~

l'nantiornre , ~ -COOH

dextrogyre / ou ou l' nantiomre -CONHBz lvogyre, ou ou le mlange des 2 ~

nantiomres o ""
I/

sous forme i ~ ~ -COOMe C=CH2 -OMe, H H

racmique, ~ ~ o ou ou ~
/

l' nantiomre -COOH

dextrogyre ou ou l' nantiomre -CONHBz lvogyre, ou ou le mlange des I
2 ~

nantiomres N"
o ~N
I //

EXEMPLE A
Evaluation de factivitë farnésvle transférase de composés selon (invention L'activité farnésyle transférase est mesurée par la quantité farnësylée de substrat K-ras ou de substrat dérivé du peptide correspondant à sa partie C-terminale, le groupement farnésyl étant apporté par le pyrophosphate de farnésyle (FPP).
Précisément, le substrat biotinylé utilisé, représentatif de K-ras : BIOT-((3A) 3 -S-K-D-G-(K)6 -S-K-T-K-C-V-I-M, est [3H] farnésylé sur sa cystéine C, par la farnésyle transférase en présence de [3H]FPP. Il est ensuite mis en contact de billes PVT*-streptavidine (AMERSHAM)~, et est quantifié par scintillation de proximité
(dosage SPA) entre le tritium et les billes PVT, grâce à l'interaction streptavidine/biotine.
Expérimentalement, la farnésyle transférase purifiée selon le protocole ci-joint, 5 est diluée pour ce dosage à une concentration telle qu'on obtienne une consommation en substrats inférieure à 30 %. Les concentrations molaires finales de chaque substrat sont ajustées à leur Km respectif : 50 nM pour le peptide K-ras biotinylé et 120 nM
pour le FPP, amenés sous 20 ~.1 dans un volume final de 100 ~.1 du mélange réactionnel à base de tampon HEPES 50 mM pH 7.5, MgCIZ 5 mM, KCl 40 mM, dithiothréitol 5 10 mM, Triton X100 0.01 %.
Les inhibiteurs à tester, dissous initialement à 1 mM dans un solvant adéquat (DMF ou DMSO) sont dilués dans le tampon de dosage et sont ajoutés sous forme de 10 ~1, en triplicate, dans le mélange réactionnel à une concentration 10 fois supérieure à leur concentration finale.
15 La réaction, effectuée dans des plaques de microtitrations OPTIPLATES 96~, est initiée par l'enzyme et dure soixante minutes à 37°C. Elle est stoppée par addition de 150 ~.1 de mélange d'un tampon d'arrêt à pH 4 constitué de H3POa 0,2 M, MgCl2 1.5 mM, BSA 0.5 % (p/v), azoture de sodium 0,05 % (p/v} contenant 200 pg de billes PVT-streptavidine.
20 Après agitation lente de trente minutes (paur éliminer de la chemilurninescence), les plaques sont lues en [3H]CPM dans un compteur à
scintillation pour microplaques TOP COUN'I'~ (PACKARD) où elles sont transformées en [3H]DPM à partir d'une gamme d'agent coloré atténuant la scintillation (« quenching »).
25 Les pourcentages d'inhibition sont calculés par rapport à un témoin sans inhibiteur après soustraction de toutes les valeurs de celle d' un blanc ne contenant que les substrats et le tampon.
Les CIso sont calculées ou mesurées à partir des inhibitions obtenues à neuf concentrations différentes avec les logiciels Enzfitter~ ou Grafit~'.

Les composés selon (invention testés présentent des CI;a compris entre O.lnM
et lOp.M.
EXEMPLE B
L'activité des composés selon (invention peut également être évaluée par la capacité
desdits composës à inhiber la croissance en agar de clones issus de lignées tumorales humaines. Par exemple des cellules de la lignée de carcinome colique humain HCT116, fournies par fATCC, sont mises à pousser en monocouche dans un milieu de culture, Dubelcco modifié Eagle, contenant 2 rnM de L-glutamine, 200 U/ml de pénicilline, 200 ~.g/ml de streptomycine complémenté par 10% en volumes de sérum de veau foetal inactivé à la chaleur. Les cellules en croissance exponentielle sont trypsinisées, lavées au PBS et diluées à une concentration finale de 5000 cellules/ml dans du milieu de culture complet. Les inhibiteurs à tester, ou le solvant de contrôle sont alors ajoutés, sous un volume de 50 p,l, à 2,5 ml de suspension de cellules, préparée précédemment, on ajoute ensuite 0,4 ml d'une solution d'agar, Noble Difco, maintenue à 45°C puis on mélange. Le milieu ainsi obtenu est immédiatement jeté
dans des boites de Pétri, maintenu cinq minutes à 4°C puis mis à incuber à 37°C
sous une atmosphère de 5% de CO~. Les nombre de clones cellulaires (> 50 cellules) est compté
après douze jours d'incubation à 37°C sous une atmosphère de 5% de CO2.
Chaque inhibiteur est testé en duplicate aux concentrations finales en agar de 10, 1, 0,1 0,01 et 0,001 ~.g/ml. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de clonogénicité
par rapport aux contrôles non traités. Les doses inhibitrices ICso sont déterminées graphiquement à partir des moyennes serai-logarithmiques des valeurs obtenues pour chaque concentration.
Les produits selon (invention inhibent de 50% la farnésylation de la protéine Ras à des concentrations comprises entre 0,1 nM et 100 p.M.
EXEMPLE C

WO 99133834 PCTIFR98/02$04 EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - Produit actif........................................................................
50 mg -Cellulose......................................................................
......... 18 mg -Lactose........................................................................
.......... 55 rng - Silice colloïdale.....................................................................
. 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique............................................. 10 mg -Talc...........................................................................
............ 10 mg - Stéarate de magnésium........................................................ 1 mg EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - Produit actif ....................................................................... 50 mg -Lactose........................................................................
...........104 mg -Cellulose......................................................................
.........40 mg -Polyvidone.....................................................................
........10 mg - Carboxymthylamidon sodique.............................................22 mg -Talc...........................................................................
...........IO
mg - Starate de magnsium........................................................2 mg - Silice collodale......................................................................
2 mg - Mlange d'hydroxymthylcellulose, glycrine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprim pellicul termin 245 mg EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - Produit actif........................................................................
50 mg Acide benzoïque....................................................................
80 mg - Alcool benzylique..................................................................
0,06 ml - Benzoate de sodium............................................................. 80 mg - Ethanol à 95 %...................................................................... 0,4 ml - Hydroxyde de sodium............................................................ 24 mg - Propylène glycol.................................................................... 1,6 ml - Eau........................................................... q.s.p 4 ml

Claims (32)

REVENDICATIONS
1 - Composés de formule générale I
dans laquelle:
- Het représente un système monocyclique ou, bi-, ou tri-cyclique condensé, pour lequel chaque cycle, saturé ou non, contient de 4 à 7 chaînons, et pour lequel au moins un des cycles contient de 1 à 4 hétéroatomes identiques choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre; ce système hétérocyclique, éventuellement substitué
peut être condensé au noyau isoindole par 2 quelconques de ses atomes adjacents;
- Ar représente - un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles en C1-C6 linéaire ou ramifié, les radicaux alcoyles pouvant être éventuellement perhalogénés, alcényles en C2-C4, hydroxy, mercapto, alcoylthio en C1-C6, cyano ou alcoxy en C2-C4, dont la portion alcoyle est éventuellement perhalogénée ou - un radical phényle condensé à un hétérocycle de 4 à 7 chaînons choisis parmi les radicaux dihydrobenzodioxine ou dihydrobenzofurane ou le dihydrobenzopyrane;
- un radical polycyclique aromatique ou non aromatique, choisi parmi les groupes naphtyl, indanyle ou tétrahydronaphtyle;
- un radical hétérocyclique aromatique ou non aromatique de 5 à 12 chaînons incorporant un hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, lié au cycle condensé par une liaison carbone-carbone, ledit radical étant substitué le cas échéant par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles en C1-C6, alcényles en C2-C4, hydroxy, alcoxy en C1-C4, mercapto, alcoylthio en C1-C6, cyano ou trifluorométhyle, - R représente un radical de formule générale -CO-Z
dans laquelle Z représente - un radical hydroxy, ou - un radical de formule -OR4 dans laquelle R4 représente un radical alcoyle en ou - un radical de formule -N(R5)(R6) dans lequel - R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en C1-C6 et - R6 représente - un radical alcoyle en C1-C6, éventuellement substitué par un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxy, alcoxy en C2-C4, mercapto, alcoylthio, chaque radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcoxycarbonyle dans lequel le radical alcoxy possède 1 à 4 atomes de carbone, carboxy, cyano, un radical aromatique mono- ou polycyclique et ayant de 5 à 12 chaînons, incorporant ou non, un ou plusieurs hétéroatomes choisi parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre éventuellement substitué, ou pouvant être également un radical phényle éventuellement substitué
par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, ou par un ou plusieurs radicaux alcoyleen C1-C6 ou alcényle en C2-C4, alcoxy en C1-C4, alcoylthio, alcoylamino dans lesquels les groupes alcoyle possèdent 1 à 6 atomes de carbone, ou encore un radical naphtyle-1 ou -2 ou , - un atome d'hydrogène, - un radical hydroxy, - un radical amino éventuellement substitué, par un ou deux radicaux, identiques ou différents choisis parmi les radicaux - alcoyle en C1-C6, - un radical phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyle en C1-C6, alcoxy en C2-C4, - hétérocyclyle de 5 à 7 chaînons et contenant un hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, - benzoyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyle en C1-C6, alcoxy en C1-C4, - un radical alcoxy en C1-C4 éventuellement substitué par un radical phényle, - R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle en C1-C6, un radical alcoxy en C1-C4, chacun pouvant être éventuellement substitué par un radical dialcoylamino, un radical alcoylthio, un radical alcoxycarbonyle, radicaux dans lesquels le groupe alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en C1-C6, un radical alcoylthio en C1-C6;
- X représente un radical méthylène, ou alcèn-1,1-diyle tel que vinyldiyle ou cycloalcan-1,1-diyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que les sels du produit de formule générale (I).
2 - Composés de formule générale (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que Het est choisi parmi les radicaux suivants : thiényle, furyle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, benzofuranyle, benzothiényle, chromènyle, indolyle, ou quinolyle, ainsi que leurs isomères iso
3 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que Het représente un radical thiényle ou indolyle.
4 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que R6 peut être choisi parmi les radicaux 2-, ou 3-, ou 4- pyridyle, préférentiellement le 3-pyridyle ou le 4-pyridyle, ou le radical 2-, ou
4-imidazolyle, ou le radical 2- ou 4-thiazolyle, ou le N-oxyde de pyridine
5 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que Ar représente ou un radical phényle éventuellement substitué par un radical alcoyle, alcoxy ou trifluorométhyle; ou un radical phényle condensé à un hétérocycle formant un système bicyclique.
6 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que R représente un radical carboxy, ou un radical -COOMe, ou encore un radical -CON(R5)(R6) pour lequel lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, R6 représente un radical alcoyle en C1-C6 substitué par un radical phényle ou pyridyle.
7 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que l'un des symboles R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre des symboles représente un radical alcoxy en C1-C4.
8 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
9 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que X représente un groupement méthylène ou vinyldiyle.
10 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que Het représente un radical thiényle ou indolyle, Ar représente ou un radical phényle éventuellement substitué, le cas échéant substitué par un radical alcoyle en C1-C6, alcoxy en C1-C4 ou trifluorométhyle, ou un radical phényle condensé à un hétérocycle formant un système bicyclique;
R représente un radical carboxy, ou un radical -COOMe, ou encore un radical -CON(RS)(R6) pour lequel RS représente un atome d'hydrogène, et R6 représente un radical alcoyle en C1-C6 substitué par le radical phényle ou 3- ou 4-pyridyle;
l'un des symboles R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre des symboles représente un radical alcoxy en C1-C4, R3 représente un atome d'hydrogène, X représente un groupement vinyldiyle, sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels.
11 - Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé choisi individuellement parmi:

acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-phényl-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-fJisoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) N-benzyl-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2,3,3 a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-fJisoindole-3a-carboxamide-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) acide 4,9-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)-2-propèn-1-oyl]-10-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,10,10a-hexahydro-1H-indolo[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,10SR,10aRS) N-(3-pyridyl)méthyl-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthyl phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxamide-(3aRS,4SR,8SR,8aRS).
4,8-éthano-8-(4-méthoxyphényl)-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) acide 4,8-éthano-8-(4-méthoxyphényl)-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS).
N-(3-pyridyl)méthyl-8-(benzo-1,4-dioxan-6-yl)-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxy phényl)propènoyl]-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxamide-(3aRS,4SR,8SR,8aRS).
sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels.
12 - Composé selon la revendication 11 caractérisé en ce qu'il s'agit de acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) sous forme racémique ou ses isomères optiques ou les mélanges de ses isomères optiques, ainsi que leurs sels.
13 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme dextrogyre.
14 - Procédé de préparation de composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que on procède par action d'un acide de formule générale (II):

dans laquelle:
- R1, R2 , X sont définis selon la formule générale I, de son ester méthylique ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure ou l'anhydride, sur un produit de formule générale (III):

dans laquelle:
- Het, Ar, R, R3 sont définis selon la formule générale I et G, représente un atome d'hydrogène, suivie éventuellement lorsque R représente un radical -CO-OR4 avec R4 représentant un radical alcoyle, par une saponification du produit obtenu pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical carboxy.
15 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 dans laquelle:

R représente un radical de formule générale -CO-Z
avec Z représentant un radical -OR4 avec R4 représentant un radical alcoyle en C1-C6, caractérisés en ce que on procède par estérification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical hydroxy, au moyen d'un alcool de formule générale R4-OH dans laquelle R4 est défini comme précédemment ou au moyen d'un halogénure d'alcoyle de formule générale R4-Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène.
16 - Procédé de préparation de composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 dans laquelle:
R représente un radical de formule générale -CO-Z
dans laquelle:
Z représente un radical -N(R5)(R6) dans lequel R5 et R6 sont définis tels que en formule générale (I) caractérisés en ce que l'on procède par action d'un produit de formule générale:
HN(R5)(R6) dans laquelle R5 et R6 sont définis comme ci-dessus sur un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical carboxy.
- soit en faisant réagir d'abord le chlorure d'oxalyle, puis le composé de formule générale HN(R5)(R6), - soit en faisant réagir directement le composé de formule générale HN(R5)(R6).
17 - Composés de formule générale (III):
dans laquelle:
- Het, Ar, R, R3 sont définis selon la formule générale I de la revendication 1 et - G1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe amino, tel que benzyle.
18 - Procédé de préparation de composés de formule générale (IV) dans laquelle :
- Het, Ar, R3 sont définis selon la formule générale I, - G1 représente un radical benzyle, - R4 représente un radical alcoyle en C1-C6 caractérisé on ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (V) dans laquelle R3, R4, Het sont tels que définis en formule générale (I) de la revendication 1 et G1 représente un radical benzyle, avec un dérivé
organomagnésien de formule générale Ar-Mg-Hal dans laquelle Ar est tel que défini en formule générale (I) et Hal représente un atome d'halogène, ou un organolithien de formule générale Ar-Li dans laquelle Ar est défini comme précédemment.
19 - Procédé de préparation de composés de composés de formule générale III

dans laquelle R3, Het, Ar et R sont tels que définis en formule générale I de la revendication 1 et G1 représente un radical benzyle caractérisé en ce que l'on fait agir sur un composé de formule générale (V):
dans laquelle Het, R3, sont tels que tels que définis en formule générale (I), représente un radical alcoyle en C1-C6 et G1 représente un radical benzyl, l'hydrazine, suivie de l'action de l'iode, puis de l'acide arylboronique ou d'un arylstannane pour obtenir un intermédiaire de formule générale (VI) dans laquelle R3, Het, Ar sont tels que tels que définis en formule générale (I) et R4 représente un radical alcoyle en C1-C6 et G1 représente un radical benzyle, dont la transformation par cyclisation intramoléculaire de type Friedel-Crafts conduit au produit (III) attendu.
20 - Composé caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (VI) dans laquelle R3, Het, Ar sont tels que définis en formule générale (I) de la revendication 1, R4 représente un radical alcoyle en C1-C6 et G1 représente un radical benzyle , sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels.
21 - Procédé de préparation de composés de formule générale (III) tels que définis en revendication 17 pour laquelle le radical aryle Ar représente un noyau phényle éventuellement susbtitué, en positions para ou méta-para ou méta-para-méta par des groupements donneurs d'électrons, ou un radical hétérocyclique naturellement riche en électrons ou un radical hétérocyclique convenablement substitué par des groupements donneurs d'électrons, caractérisé en ce que l'on fait réagir des composés de formule générale (V) tels que définis selon la revendication 18 avec un hydrocarbure aromatique ou hétérocyclique Ar-H dans un solvant organique en présence d'un excès d'acide fort, tel que l'acide trifluorométhanesulfonique, ou éventuellement d'un acide de Lewis, tel que le chlorure d'aluminium.
22 - Procédé de préparation de composés de formule générale (V) tels que définis selon la revendication 18 dans laquelle dans laquelle R3, Het et Ar sont tels que définis en formule générale I, R4 représente un radical alcoyle et G1 représente un radical benzyle caractérisé en ce que l'on procède par action de la N-triméthylsilylinéthyl-N-n.butoxyméthyl-benzylamine sur un dérivé de cyclohexènone de formule générale:
dans laquelle Het, R3, R4 sont définis comme ci-dessus.
23 - Procédé de préparation de composés de formule générale (I) de la revendication 1 caractérisé en ce que l'on procède à partir de composés de formule générale (V) tels que définis selon la revendication 18 dans laquelle G1 représente un atome d'hydrogène, obtenu à partir du produit de formule générale (V) tels que définis selon la revendication 18 dans laquelle G1 représente un groupement protecteur de la fonction amino, par action d'un acide de formule générale (II) tels que définis selon la revendication 14, ou de son chlorure, ou de son anhydride sur ce produit de formule générale (V) dans laquelle G1 représente un atome d'hydrogène pour obtenu le produit de formule générale (XV):
dans laquelle Het, R1, R2, R3, R4 et X sont définis comme en formule générale (I), puis, transforme le produit de formule générale (XV) en produit de formule générale (XVI):
dans laquelle Het, Ar, R1, R2, R3, R4 et X sont définis commeen formule générale (I), par action d'un dérivé métallique de formule générale Ar-Mg-X ou Ar-Li dans laquelle X représente un atome d'halogène sur un produit de formule générale (XV), et on transforme le produit de formule générale (XVI) obtenu, en produit de formule générale (I), dans laquelle Het, Ar, R1, R2, R3, R4 et X sont définis comme en formule générale (I), par action de l'acide trifluorométhanesulfonique, ou d'un acide de Lewis, sur le produit de formule générale (XVI).
24 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou biologiquement actifs.
25 - Utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour inhiber la farnésyle transférase.
26 - Utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques pourle traitement et/ ou la prévention des conditions pathologiques liées aux voies de signalisations cellulaires associées à la farnésyle transférase.
27 - Utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires malignes ou bégnines, des cellules de divers tissus et/ou organes, comprenant les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymhatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le colon, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales et incluant les pathologies suivantes : le psoriasis, la résténose, les tumeurs solides, le sarcome de Kaposi, les carcinomes, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les tératocarcinomes, les gliomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocitaires chroniques, les lymphomes granulocitaires aigus ou chroniques, et les cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules.
28 - Utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à
des proliférations cellulaires par inhibition de la farnésyle transférase.
29 - Utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques pour le traitement de cancers.
30 - Utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques pour le traitement du cancer du colon, et/ou du pancréas.
31 - Associations d'un produit de formule générale (I) avec un ou plusieurs composés compatibles et pharmacologiquement actifs.
32 - Utilisation d'un produit de formule générale (I) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires par inhibition de la farnésyl transférase en association avec la radiothérapie.
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