WO1999033834A1 - Nouveaux inhibiteurs de farnesyle transferase, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la preparation de medicaments - Google Patents

Nouveaux inhibiteurs de farnesyle transferase, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la preparation de medicaments Download PDF

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Norbert Dereu
Patrick Mailliet
Fabienne Sounigo-Thompson
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Aventis Pharma S.A.
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Definitions

  • the present invention relates to new derivatives of general formula (I)
  • the farnesyl transferase protein is an enzyme which catalyzes the transfer of the farnesyl group of farnesyl pyrophosphate (FPP) to the terminal cysteine residue of the tetrapeptide CAAX sequence of a certain number of proteins and in particular of the protein p21Ras, expressing the ras oncogene. .
  • the ras oncogene (H-, N- or K-ras) is known to play a key role in cell signaling pathways and cell division processes.
  • the mutation of the ras oncogene or its overexpression is often associated with human cancer: the mutated p21Ras protein is found in many human cancers and in particular in more than 50% of colon cancers and 90% of pancreatic cancers (Kohi et al ., Science, 260, 1834-1837, 1993).
  • farnesyl transferase inhibitors are also active on tumor cell lines not expressing mutated or overexpressed ras, but having the mutation of an oncogene or the overexpression of an oncoprotein whose signaling pathway uses farnesylation of a protein, such as a normal ras (Nagasu et al, Cancer Research 55, 5310-5314, 1995; Sepp-Lorenzino et al., Cancer Research 55, 5302-5309, 1995).
  • Farnesyl transferase inhibitors are inhibitors of cell proliferation and therefore anti-tumor and anti-leukemic agents.
  • Patent FR 95/08296 describes farnesyl transferase inhibitors derived from benzoperhydroisoinsole, that is to say compounds for which the isoindole nucleus is condensed to a phenyl nucleus.
  • the new compounds of general formula (I) have, among other modifications, a heterocyclic system Het condensed with an isoindole ring. It has now been discovered, and it is also the object of this invention, that the new products of general formula (I) of original structure, have, quite surprisingly and unexpectedly, a strong inhibitory activity on farnesyl transferase and prove to be remarkable anti-tumor and anti-leukemic agents.
  • the biological activity of the compounds according to the invention is, inter alia, markedly improved, and this against all expectations, due to the replacement of the benzo cycle of the benzoperhydroisoindole skeleton by a heterocyclic system condensed with the isoindole skeleton.
  • the present invention relates to new compounds of general formula I
  • Het represents a condensed monocyclic or, bi-, or tri-cyclic system, for which each cycle, saturated or not, contains from 4 to 7 links, and for which at least one of the cycles contains from 1 to 4 heteroatoms, identical or different, independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms; this heterocyclic system, optionally substituted, can be condensed in the isoindole nucleus by any 2 of its adjacent atoms; Het preferentially represents a system 5- or 9-link aromatic mono- or bicyclic containing a nitrogen or sulfur atom; Het can also be chosen without limitation from the following radicals: thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, chromenyl, indolyl, or quinolyl, as well as their iso isomers;
  • - Ar represents - a phenyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl radicals, such as methyl, the alkyl radicals possibly being perhalogenated, such as trifluoromethyl, alkenyls , mercapto, alkylthio, cyano or alkoxy, such as methoxy, the alkyl portion of which is optionally perhalogenated, such as trifluoromethoxy, or
  • Ar represents or a phenyl radical optionally substituted, optionally substituted by an alkyl radical, preferably methyl, alkoxy, preferably methoxy, or trifluoromethyl, and this preferably in position 4, or alternatively a phenyl radical condensed with a heterocycle forming a bicyclic system such as 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl; advantageously, Ar represents a phenyl radical which is unsubstituted or substituted
  • R4 represents an alkyl radical, such as methyl, or
  • R 5 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • an alkyl radical such as methyl, optionally substituted by an amino, alkylamino, dialkoylamino, hydroxy, alkoxy, mercapto, alkylthio, alkoxycarbonyl, carboxy, cyano radical, a mono- or polycyclic aromatic radical and having 5 to 12 members, incorporating or not, one or more heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and optionally substituted sulfur atoms, said aromatic radical possibly being in particular the 2-, or 3-, or 4-pyridyl radical, preferably 3-pyridyl or 4-pyridyl, or the 2-, or 4-imidazolyl radical, or the 2- or 4-thiazolyl radical, or the pyridine N-oxide, or which may also be a phenyl radical optionally substituted by one or more atoms of halogen or by one or more trifluoromethyl groups, or by one or several alkyl or alkenyl, alkoxy, alkylthio, alkyllamino radicals,
  • radicals - a hydroxy radical, - an amino radical optionally substituted, with one or two radicals, identical or different chosen from the radicals
  • aryl such as phenyl, optionally substituted by one or more radicals, identical or different, chosen from alkyl, alkoxy radicals,
  • arylcarbonyl such as benzoyl, optionally substituted by one or more radicals, identical or different, chosen from alkyl, alkoxy radicals,
  • R represents a carboxy radical, or a -COOMe radical, or else a -CON ⁇ S MR ⁇ radical) for which when R5 represents a hydrogen atom, R ⁇ represents a alkyl radical, preferably methyl, substituted by an aryl radical, such as the phenyl or pyridyl radical, preferably 3-pyridyl, or 4-pyridyl or 2- or 4-imidazolyl or 2- or 4-thiazolyl; very advantageously, R represents a carboxy radical or a -COOMe radical or else a -CON (R 5 ) (R ⁇ ) radical for which when R 5 represents a hydrogen atom, Ro represents an alkyl radical, such as methyl substituted by an aryl radical such as the phenyl or pyridyl radical; even more preferably, R represents a carboxy radical or a -COOMe radical; - R
  • one of the symbols Ri or R 2 represents a hydrogen atom and the other of the symbols represents an alkoxy radical such as methoxy, and more advantageously fixed in the ortho position of the phenyl ring.
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, an alkylthio radical
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl radical
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • - X represents a methylene radical, or alken-l, l-diyl such as vinyldiyl or cycloalkan-l, l-diyl containing 3 to 6 carbon atoms,
  • X represents a methylene or vinyldiyl group
  • X represents the vinyldiyl group
  • radicals or "alkyl” portions define the radicals or portions of hydrocarbons containing 1 to 6 carbon atoms, in straight or branched chain, and represent the radicals or portions methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl and the isomers corresponding iso, dry, tert, preferably methyl, ethyl, propyl, butyl radicals and corresponding iso, dry, tert isomers
  • alkenyl radicals or portions define the radicals or portions of unsaturated hydrocarbons containing 2 to 4 carbon atoms and represents the radicals or vinyl, aUyle, propene-2 yl, butene-1 or -2 or-3 yl portions, and the corresponding iso, dry, tert isomers
  • the "alkoxy" radicals or portions define the radicals or portions containing 1 to 4 carbon atoms and represent the methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy radicals and the corresponding iso, dry and tert isomers
  • the compounds according to the invention have a general formula (I) for which:
  • Het represents a thienyl or indolyl radical
  • Ar represents or an optionally substituted phenyl radical, optionally substituted by an alkyl radical, such as methyl, alkoxy such as methoxy or trifluoromethyl; preferably in position 4, or a phenyl radical condensed with a heterocycle forming a bicyclic system such as 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl;
  • R represents a carboxy radical, or a -COOMe radical, or also a -CON (R 5 ) (R6) radical for which R 5 represents a hydrogen atom, and Ré represents an alkyl radical such as methyl substituted by the phenyl radical or 3- or 4-pyridyl; one of the symbols Ri or R 2 represents a hydrogen atom and the other of the symbols represents an alkoxy radical such as methoxy, and more advantageously fixed in the ortho position of the phenyl ring, R 3 represents a hydrogen atom,
  • X represents a vinyldiyl group
  • the compounds according to the invention have a general formula (I) for which:
  • Het represents a thienyl or indolyl radical
  • Ar represents or a phenyl radical optionally substituted, optionally substituted by an alkyl radical such as methyl, alkoxy such as methoxy, the trifluoromethyl radical;
  • R represents a carboxy radical, or a -COOMe radical; one of the symbols Ri or R 2 represents a hydrogen atom and the other of the symbols represents a methoxy radical, and more advantageously fixed in the ortho position of the phenyl ring,
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • X represents a vinyldiyl group
  • optical isomer or optically active form defines the pure form of said optical isomer or optionally the mixture of optical isomers "enriched", that is to say containing predominantly said optical isomer or said form.
  • the compounds of general formula (I) in dextrorotatory form are preferred according to the invention.
  • optical isomers mainly containing said optical isomer or the mixture of optical isomers mainly containing said optical isomer.
  • R 2 are defined according to the general formula I and X defined as above, of its methyl ester or of a derivative of this acid such as a halide or anhydride, on a product of general formula (III):
  • - Het, Ar, R, R 3 are defined according to the general formula I and - Gi represents a hydrogen atom, which can be obtained from a product of general formula (III) in which Lac Gi represents a protective group d an amino function such as a benzyl, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl radical or preferentially a benzyl radical subsequently transformed into a vinyloxycarbonyl radical when the heterocycle Het represents a sulfur heterocycle such as thiophene, by hydrogenolysis in the presence of a catalyst such as the paUadium on carbon, when Gi represents a benzyl or benzyloxycarbonyl radical, or by hydrolysis in acid medium, when Gi represents a tert-butoxycarbonyl, vinyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl radical.
  • Lac Gi represents a protective group d an amino function such as a benzyl, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl radical or preferential
  • Gi represents a benzyl radical
  • definition for which Gi represents a benzyl radical is given only for illustrative purposes, and it is obvious to those skilled in the art to adapt the various protocols to the other groups protecting a function. amino such as a benzyl, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or vinyloxycarbonyl radical.
  • the reaction of the product of general formula (II) in acid form with the product of general formula (III) is carried out by operating in an organic solvent such as a halogenated uphatic hydrocarbon such as dichloromethane in the presence of an agent.
  • condensation such as 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide hydrochloride, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide or benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate and optionally an agent activation such as hydroxybenzotriazole at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture.
  • reaction of the product of general formula (II) in the form of a methyl ester with a product of general formula (III) is carried out by operating in an organic solvent such as dioxane or a halogenated uphatic hydrocarbon such as dichloromethane to a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture.
  • organic solvent such as dioxane or a halogenated uphatic hydrocarbon such as dichloromethane
  • reaction of the product of general formula (II) in the form of halide with the product of general formula (III) is carried out by operating in an organic solvent such as a halogenated ahathatic hydrocarbon such as dichloromethane in the presence of a base (tertiary aUphatic amine) at a temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the reaction mixture.
  • organic solvent such as a halogenated ahathatic hydrocarbon such as dichloromethane
  • a base tertiary aUphatic amine
  • reaction of the product of general formula (II) in the form of an anhydride with the product of general formula (III) is carried out by operating in an organic solvent such as a halogenated uphatic hydrocarbon such as dichloromethane in the presence of a base.
  • an organic solvent such as a halogenated uphatic hydrocarbon such as dichloromethane
  • a base such as a halogenated uphatic hydrocarbon such as dichloromethane
  • the saponification of a product of general formula (I) in which R represents an ester of general formula -CO-OR 4 into a product of general formula (I) in which R represents or contains a carboxy radical is carried out by means of a mineral base such as soda or potash or sodium carbonate in an organic solvent such as an alcohol such as methanol or ethanol or such as an ether such as dioxane, at a temperature between 20 ° C and reflux of the solvent.
  • a mineral base such as soda or potash or sodium carbonate
  • an organic solvent such as an alcohol such as methanol or ethanol or such as an ether such as dioxane
  • -CO-Z with Z representing a radical -OR4 with R4 representing an alkyl radical can be obtained by esterification of a product of general formula (I) in which Z represents a hydroxy radical.
  • esterification is carried out by means of an alcohol of general formula R4-OH in which R is defined as above by operating in acidic medium or by means of an alkyl halide of general formula R 4 -Hal in lacquer.
  • Hal represents a halogen atom (iodine) operating in an alkaline medium (alkali or alkaline earth carbonate such as cesium carbonate) operating in an organic solvent such as dimethylformamide at a temperature between 0 and 50 ° vs.
  • R represents a radical of general formula
  • Z represents a radical -N (R 5 ) (R é ) in which R5 and R 6 are defined as in general claim (I) can be obtained by the action of a product of general formula:
  • U is particularly advantageous to protect it by a protective group such as a tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or benzyl radical before the condensation of the amine of general formula HN (R 5 ) (R e ) on the appropriate acid and then to replace the protective group with a hydrogen atom, for example by hydrogenolysis using hydrogen in the presence of a catalyst such as paUadium on carbon, when U represents a benzyl or "benzyloxycarbonyl radical, or by hydrolysis in an acid medium, when it represents a tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl radical.
  • a protective group such as a tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or benzyl radical
  • a protective group such as a tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or benzyl radical
  • a protective group such as a tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbony
  • U is particularly advantageous to protect it by a protective group such as an alkyl radical optionally substituted by a phenyl radical such as the benzyl radical before the condensation of the amine of general formula HN (R 5 ) (Re) on the appropriate acid and then of replacing the protective group with a hydrogen atom, for example by hydrogenolysis using hydrogen in the presence of a catalyst such as paUadium on carbon or by saponification under the conditions described above.
  • a protective group such as an alkyl radical optionally substituted by a phenyl radical such as the benzyl radical before the condensation of the amine of general formula HN (R 5 ) (Re) on the appropriate acid and then of replacing the protective group with a hydrogen atom, for example by hydrogenolysis using hydrogen in the presence of a catalyst such as paUadium on carbon or by saponification under the conditions described above.
  • R 5 represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms and R 6 represents an alkoxy radical substituted by a phenyl radical, the replacement of the alkoxy radical, substituted by a phenyl radical, by a hydroxy radical, carried out:
  • the products of general formula (I) in which one of the symbols Ri or R 2 represents an alkylcarbonyloxy radical can be obtained by acylation of a product of general formula (I) in which one of the symbols R 1 or R 2 represents a hydroxy radical by means of an uphatic acid or a derivative of this acid such as a halide or the anhydride under the usual conditions of esterification.
  • acylation of a product of general formula (I) in which one of the symbols R 1 or R 2 represents a hydroxy radical by means of an uphatic acid or a derivative of this acid such as a halide or the anhydride under the usual conditions of esterification.
  • - Gi represents a hydrogen atom or a protective group of the amino group, such as benzyl, are of very particular interest according to the invention.
  • - Het, Ar, R 3 are defined as above, - Gi represents a protective group such as the benzyl radical,
  • R4 represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms followed by the replacement of the group G x by a hydrogen atom
  • heterocycle Het represents a thiophene nucleus
  • an alkyl chloroformate such as vinyl chloroformate or ethyl chloroformate or 2-chloroethyl chloroformate or chloroformate of 2,2 , 2-trichloroethyl
  • an organic solvent such as dichloromethane at a temperature between 0 ° C and ambient
  • the acid hydrolysis of the intermediate carbamate generally using an aqueous solution 1 to 6 M hydrochloric acid, optionally in an organic solvent such as an alcohol, such as methanol or ethanol, or an ether such as tetrahydrofuran or dioxane.
  • the Friedel-Crafts intramolecular cyclization of the product of general formula (IV) into the product of general formula (III) can be carried out by the action of an excess, of 3 to 15 molar equivalents, of a strong acid such that trifluoromethanesulfonic acid, optionally in the presence of trifluoromethanesulfonic anhydride in catalytic amount or optionally added in successive additions, operating in an organic solvent such as dichloromethane at a temperature between 0 ° C. and reflux from a few minutes to several days .
  • a strong acid such that trifluoromethanesulfonic acid
  • trifluoromethanesulfonic anhydride in catalytic amount or optionally added in successive additions
  • the product of general formula (IV) can be obtained in a conventional manner by the action of an organomagnesium derivative of general formula Ar-Mg-Hal in which Lac Ar is defined as above and Hal represents a halogen atom, or d 'an organoUthian of general formula Ar-Li in which Ar is defined as above on a product of general formula (V):
  • the ketone derivative of general formula (V) is treated with an excess of hydrazine hydrate, from 3 to 20 molar equivalents, at reflux in a solvent, such as ethanol, from a few minutes to a few hours.
  • a solvent such as ethanol
  • the hydrazone thus obtained is then stirred with an excess of iodine, in the presence of an auphatic tertiary amine such as triethylamine, at a temperature in the region of 20 ° C for a few hours to lead to an iodoethylene derivative.
  • a bis (trifluoromethylsulfonyl) amide such as N, N- bis (trifluoromethylsulfonyl) aniline according to Mac Murry (Tetrahedron Lett., 1983 p979) or 2- [N, N-bis (trifluoromethylsulfonyl) amino] pyridine according to Comins ( Tetrahedron
  • the coupling between the iodoethylene derivative, or the enol triflate, obtained previously and an arylboronic acid, conventionally obtained and optionally isolated in the form of trimeric anhydride is carried out by stirring in a two-phase system consisting of an organic solvent, preferably a mixture of toluene and methanol, and a basic aqueous solution, preferably a 2N solution of sodium carbonate, in the presence of a catalytic amount of derivative of ⁇ aUadium (O), preferably tetrakis (triphenylphosphine) paUadium, at a temperature close to reflux for a few hours to yield the arylethylene compound of general formula (VI).
  • a two-phase system consisting of an organic solvent, preferably a mixture of toluene and methanol, and a basic aqueous solution, preferably a 2N solution of sodium carbonate
  • the coupling between the iodoethylene derivative, or the enol triflate, previously obtained with an arylstannane, conventionally obtained is carried out by stirring in a polar aprotic organic solvent, preferably dimethylformamide or N-methylpyrroUdone, in the presence of a catalytic amount of paadium (O) derivative, preferably tetrakis
  • This second process is particularly advantageous when the aryl radical Ar represents a possibly substituted phenyl nucleus, in para or meta-para or meta-para-meta 'positions by electron donor groups, or a heterocyclic radical naturally rich in electrons or a heterocycUc radical suitably substituted by electron donating groups, this second method consists in reacting directly, according to tandem intermolecular and then intramolecular reactions of the Friedel-Crafts type, an aromatic or heterocycUc Ar-H hydrocarbon with a compound of formula general (V) in an organic solvent in the presence of an excess of strong acid such as trifluoromethanesulfonic acid, or éventueUement of a Lewis acid such as aluminum chloride.
  • a Lewis acid such as aluminum chloride
  • the developed procedure consists in condensing the product of general formula (V) (I) with an excess of trifluoromethanesulfonic acid (from 5 to 20 molar equivalents) in an organic solvent such as dichloromethane at a temperature close to from a few hours to several days.
  • an organic solvent such as dichloromethane
  • this reaction leads either directly to the compounds of general formula (III) or intermediate to the compounds of general formula (VI) which are then cyclized as described above into compounds of general formula (III).
  • the compounds of general formula (I) or (III) can be obtained by functionalization of the substituents of the aromatic ring Ar of the compounds of general formula (I) or (III) corresponding, by appUcation or adaptation of the known methods of usual functionalizations , such that, and not limited to: functional substitution reactions (for example the replacement of a halogen atom by a cyano group by coupling with paUadium), dealkylation reactions (for example by BBr 3 ), alkylation reactions (in particular alkylation-cyclization reactions by action of BBr 2 ).
  • functional substitution reactions for example the replacement of a halogen atom by a cyano group by coupling with paUadium
  • dealkylation reactions for example by BBr 3
  • alkylation reactions in particular alkylation-cyclization reactions by action of BBr 2 ).
  • Gi represents a benzyl radical can be obtained by the action of an N-trialcoylsUylmethyl-N-alkoxymethyl-amine bearing an amino protecting group such as a benzyl radical, such as N-trimethylsUylmethyl-Nn.butoxymethyl-benzylamine which can be prepared under the conditions described in Chem. Pharm. BuU., 276 (1985), on a cyclohexenone derivative of general formula:
  • the reaction is carried out in an organic solvent such as a halogenated uphatic hydrocarbon such as dichloromethane in the presence of a strong acid such as trifluoroacetic acid at a temperature between 0 ° C. and the reflux of the reaction mixture.
  • organic solvent such as a halogenated uphatic hydrocarbon such as dichloromethane
  • a strong acid such as trifluoroacetic acid
  • laqueUe R 3 and Het are as defined in general formula (I), by means of an aUphatic alcohol of general formula R_ ⁇ OH containing 1 to 4 carbon atoms in the presence of a mineral acid such as hydrochloric acid or l sulfuric acid at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture, or by means of an alkyl halide (iodide), in the presence of an organic base, such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, or mineral, such as cesium carbonate, operating in a solvent chosen from tetrahydrofuran, dimethylformamide, acetone or dioxane.
  • a mineral acid such as hydrochloric acid or l sulfuric acid at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture
  • an alkyl halide iodide
  • an organic base such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • mineral such as
  • Cyclohex-1-ene-1-carboxylic acids of general formula (VIII) in which Het and R 3 are defined as above, can be obtained from cyclohexane-1-ol-1-carboxylic acids of general formula ( IX)
  • Het and R are defined as above, or optionally corresponding esters, on methyl vinyl ketone, generally operating in a hydro-alcoholic medium such as a methanol-water mixture in the presence of a mineral base such as soda (according to J. Org. Chem., 1971, 3707).
  • a hydro-alcoholic medium such as a methanol-water mixture
  • a mineral base such as soda
  • heteroarylpyruvic acids of general formula (X) in which R represents a hydrogen atom can be obtained either by hydrolysis of the corresponding ⁇ -acetamidovinylic acids of general formula (XI)
  • the hydantoines of general formula (XII) can be obtained by heating the corresponding aldehydes of general formula (XIII), according to Org. Synth. Neck. Vol V p.267, with hydantoin in the presence of an organic base such as piperidine at a temperature close to 130 ° C.
  • esters of heteroarylpyruvic acids of general formula (X) in which R represents an alkyl or alkylthio radical can be obtained by the action of the corresponding carboxylic acids of general formula (XTV)
  • R 3 represents an alkyl or alkylthio radical on the alkyl oxalate, such as ethyl oxalate, in the presence of an organic base such as n-butyUithium, at a temperature close to -70 ° C., followed by decarboxylation, operating under the conditions described in Tetrahedron Lett., 1981, 2439-42.
  • Z represents a radical -OR_t or -N (R5) (R e ) can be obtained from a product of general formula (IV) in which la R represents a carboxy radical by esterification and amidation under the conditions described above, followed by cyclization by action of trifluoromethanesulfonic acid under the conditions described above.
  • Ri, R 2 , R 3 , X are defined as above and R represents a COOR 4 radical in which R t is defined as above can also be obtained at starting from a product of general formula (V) in which Het, R 3, ⁇ are defined as above and Gi represents a hydrogen atom.
  • the products of general formula (XV) can be obtained by the action of an acid of general formula (II), or of its chloride, or of its anhydride on a product of general formula (V) in which lac Gi represents an atom of hydrogen operating under the conditions described above for the action of a product of general formula (II) on a product of general formula (III) in which Gi represents a hydrogen atom,
  • R4 and X are defined as above, by the action of a metallic derivative of general formula Ar-Mg-X or Ar-Li in lacquer X represents a halogen atom on a product of general formula (XV) by operating under the conditions described above for the action of an organo-magnesian or organo-Uthian derivative of general formula Ar-Mg-X or Ar-Li on a product of general formula ( V).
  • the product of general formula (XVI) is transformed into product of general formula (I) in which Het, Ar, Ri, R 2 , R 3 , R 4 and X are defined as above, by the action of trifluoromethanesulfonic acid, or of a Lewis acid, on the product of general formula (XVT) by operating under the conditions described above for the action of trifluoromethanesulfonic acid, or d : a Lewis acid, on a product of general formula (IV).
  • reaction mixtures obtained by the various methods described above are treated according to conventional physical (evaporation, extraction, distillation, chromatography, crystallization, for example) or chemical (formation of salts, for example) methods.
  • the compounds of formula (I) can optionally be converted into addition salts with a mineral or organic acid by the action of such an acid in an organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a solvent chlorine. These salts are also part of the invention.
  • optical isomers of the products of general formula (I) can be obtained according to the usual methods of separation from the corresponding racemic product. It is particularly advantageous to carry out the separation by high performance liquid phase chromatography using a chiral stationary phase of Pirkle type modified by eluting with a suitable solvent.
  • a phase can preferably be used whose chiral selector, which is preferably 3,5-dinitro-phenylalanine, is separated from the site by an aminoalkyl arm containing 3 to 14 carbon atoms attached to the amino functions of an aminopropyl site and whose uranium functions are blocked by trialkylsilyl radicals.
  • This chiral phase can be defined by the following structure:
  • R ' identical or different, and R ", identical or different, represent alkyl radicals containing 1 to 10 carbon atoms
  • G represents an electron-attracting group
  • n represents an integer between 3 and 13 inclusive , whose porosity is close to 100 A
  • the chiral phase can be prepared by action on an aminopropyl base of the anhydride of an aminoalkanoic acid containing 4 to 14 carbon atoms whose amino function is protected by a protective group such as the tert-butoxycarbonyl radical, followed by blocking of 'a part of the sUanol functions with Si (R') radicals as defined above, then, after elimination of the groups protecting the amino function, of the amidification by means of an amino acid of general formula:
  • the action of the anhydride of a protected aminoalkanoic acid on the aminopropyl site is carried out by operating in an anhydrous organic solvent such as dimethylformamide at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the blocking of the sUanol functions by -Si (R ′) groups as defined above is carried out by the action of a halotrialkylsUane on the surface aminopropyl grafted with aminoalkanoyl residues by operating in an organic solvent such as methylene chloride in the presence of a basic agent such as pyridine.
  • the removal of the protective groups from the aminoalkanoyl residues is generally carried out, when the protective group is a tert-butoxycarbonyl radical, by the action of trifluoroacetic acid in an organic solvent such as methylene chloride.
  • Amidification by means of phenylalanine, the amino function of which is protected, is carried out in the presence of a condensing agent such as N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydro-quinoline, operating in an anhydrous organic solvent such as dimethylformamide.
  • a condensing agent such as N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydro-quinoline, operating in an anhydrous organic solvent such as dimethylformamide.
  • the blocking of the residual solan functions by -Si (R ") 3 radicals as defined above is generally carried out by means of trialkylsUyl-imidazole by operating in an organic solvent such as methylene chloride.
  • the aminopropyl site can be prepared by the action of aminopropyl-triethoxysane on a surface whose porosity is close to 100 A by operating in the presence of imidazole in an anhydrous organic solvent such as an aromatic hydrocarbon such as toluene.
  • the present invention also relates to any pharmaceutical composition containing at least one product of general formula in combination with one or more pharmaceutically acceptable dUuants or adjuvants, whether inert or biologically active.
  • the new products of general formula (I) can be in the form of non-toxic and pharmaceutically acceptable salts.
  • These non-toxic salts include the salts with mineral acids (hydrochloric, sulfuric, hydrobromic, phosphoric, nitric) or organic (acetic, propionic, succinic, maleic, hydroxymaleic, benzoic, fumaric, methanesulphonic, trifluoroacetic or oxic acids) mineral (soda, potash, uthine, lime) or organic (tertiary amines such as triethylamine, piperidine, benzylamine) depending on the nature of the compounds of general formula (I).
  • the present invention also relates to the use of the compounds of general formula (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for inhibiting farnesyl transferase, and more particularly for inhibiting farnesylation of the ras oncogene.
  • the present invention relates to the use of the compounds of general formula (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of diseases caused by cell proliferation by inhibition of farnesyl transferase and in particular for the treatment from diseases of the European Union to cell proliferation, overexpressing any of the H-Ras, N-Ras or K-Ras oncoproteins, or having a mutation in any of the corresponding ras oncogenes.
  • the invention relates in particular to the use of the compounds of general formula (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of diseases caused by cellular, benign or benign proliferation, cells of various tissues and / or organs, including muscle, bone or connective tissue, skin, brain, lungs, sex organs, lymphatic or renal systems, breast or blood cells, liver, digestive system, colon, pancreas and the thyroid or adrenal glands, and including the following pathologies: psoriasis, restenosis, solid tumors, Kaposi's sarcoma, carcinomas, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, neuroblastoma, Wilms tumor, Hodgkin's disease, melanomas, teratocarcinomas, gUomes, multiple myelomas, chronic lymphocytic leukemias, acute or chronic granulocytic lymphomas, and cancers such as pancreatic, colon, lung, ovarian, breast, brain, prostate
  • the invention particularly relates to the use of the compounds of general formula (I) according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions useful for the treatment of cancers such as cancers of the pancreas, colon, lung, ovary , breast, brain, prostate, liver, stomach, bladder or testicles, and more advantageously cancer of the colon and pancreas, in particular of the colon.
  • cancers such as cancers of the pancreas, colon, lung, ovary , breast, brain, prostate, liver, stomach, bladder or testicles, and more advantageously cancer of the colon and pancreas, in particular of the colon.
  • the compounds according to the invention can also be used for the preparation of medicaments for the treatment and / or prevention of pathological conditions due to cell signaling pathways associated with farnesyl transferase, or to their consequences or symptoms.
  • the compounds according to the present invention can be used for the preparation of medicaments for the treatment and / or prevention of diseases associated with the signaling pathways Ueus to Ras.
  • the compounds according to the invention can be used for the preparation of medicaments in the treatment and / or prevention of transplant rejection (such as a transplant) (O'Donnel et al, 1995, Kidney International, vol.48, suppl. 52, pS29-33).
  • the compounds according to the invention can be useful for the preparation of medicaments for inhibiting angiogenesis and acting on tumor growth (J. Rak et al., Cancer research, 55, 4575-4580, 1995), these anti properties -angiogenesis can be also useful for the treatment of certain forms of blindness to retinal vascularization;
  • the compounds according to the invention can also be used for the preparation of medicaments for the treatment and / or prevention of Ueus diseases with (pro- or anti) apoptotic dysfunction comprising in particular the cancers mentioned above;
  • -hepatitis delta and associated viruses JSGlenn et al., Science, 256, 1331-1333, 1992), as well as, without limitation, the Herpes, Pox, Epstein-Barr, Sindbis, and adeno; -inflammatory and / or autoimmune diseases, such as, by way of illustration, polyarthritis, polyarticular rheumatism, intestinal inflammation, pulmonary edema, myocardial infarction, fibrosis, lupus erythematosus, such as Kaposi's disease , immuno-glomerulonephritis, autoimmune diabetes; -vascular diseases (arteriosclerosis or other arterial lesions), restenosis after angioplasty or vascular surgery;
  • bone diseases regulation of bone metabolism, for example Paget's disease, hypercalcemia, bone metastases, osteoporosis; -diseases associated with a high cholesterol level, such as high cholesterol, high hyperemia, hyperproproteinemia, nephrotic hyperUpemia, or atherosclerosis (Massy et al, Lancet, 347, 102-103, 1996);
  • -neurodegenerative disorders such as Parkinson's disease, Alzheimer's, amyotrophic lateral sclerosis, neurological disorders associated with viral diseases such as AIDS, withdrawals, atrophies or spino-cerebral degenerations; and for the prevention and / or treatment of the following diseases: AIDS in particular, or also, polycystic kidney (DLSchaffner et al., American Journal of Pathology, 142, 1051-1060, 1993), neurofibromatosis, pulmonary fibrosis , arthritis, psoriasis, glomerulonephritis, hypertrophic scar formation, endotoxic shock; as well as myodysplastic syndromes, aplastic anemia, ischemic lesions associated with infarctions, lesions associated with strokes and, arrhythmias, atherosclerosis, liver diseases caused by toxins or alcohol, hematological diseases, including in particular chronic or aplastic anemia, degenerative diseases of the muscle-skeleton system, including in particular osteoporosis and arthritis,
  • Said treatment can be carried out in particular by inhibiting tumor growth, in particular by inhibiting farnesyl transferase, or by inhibiting the growth of tumors expressing the activated ras oncogene.
  • Another object of the present invention is any combination of a product of general formula (I) with one or more compatible and pharmacologically active compounds and / or radiotherapy treatment; in particular for administration simultaneously, separately or spread over time; said compounds preferably being active ingredients known for their activity inhibiting cell proliferation and particularly for their activity in the treatment of cancer; They may preferably be antiproliferative compounds which act at any one of the stages of the signaling pathway of the ras oncogene such as a tyrosine kinase inhibitor, or another farnesyl transferase inhibitor, or an HMG-Co-reductase inhibitor, or the cytotoxic compounds commonly used in the treatment of cancer;
  • the other treatments and / or therapeutic products which can be used in combination with the products of general formula (I) can be chosen from antineoplastic drugs, monoclonal antibodies, munological therapies or radiotherapy or modifiers of biological responses.
  • Response modifiers include, but are not limited to, lymphokines and cytokines such as interleukins, interferons (a, ⁇ or ⁇ ) and TNF.
  • chemotherapeutic agents used in the treatment of disorders due to abnormal proliferation of cells include, but are not limited to, alkylating agents such as nitrogen mustards such as mechloretamine, cyclophosphamide, melphalan and chlorambucU, alkyl sulfonates such as busulfan, nitrosoureas such as carmustine, lomustine, semustin and streptozocin, triazenes such as dacarbazine, antimetabugs like analogs of foUc acid such as methotrexate, pyrimidine analogs such as fluorouracU and cytarabine, purine analogs like mercaptopurine and thioguanine, natural products like vinca alkaloids like vinblastine, vincristine and vendesine, derivatives of taxoids, topoisomerase inhibitors such as derivatives of camptothecin, epipodophyUotoxins like etoposide and teniposide, antibiotics like
  • the products according to the invention can be used to prevent or delay the onset or recurrence of pathological conditions or to treat these pathological conditions.
  • the products according to the invention can be administered by oral, parenteral or or intraperitoneal or rectal route, preferably by oral route.
  • the compositions for oral administration include tablets, pUules, powders or granules.
  • the active product according to the invention is mixed with one or more inert diluents such as sucrose, lactose or starch.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate.
  • compositions for oral administration may be used pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs containing inert diluents such as water or paraffin hula.
  • diluents such as water or paraffin hula.
  • These compositions can also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.
  • compositions according to the invention for parenteral administration can be aqueous or nonaqueous sterile solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular oil or injectable organic esters can be used, for example ethyl oleate.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, emulsifiers and dispersants.
  • Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, incorporating sterilizing agents into the composition or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories which may contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter.
  • excipients such as cocoa butter.
  • the doses used to implement the methods according to the invention are those which allow a prophylactic treatment or a maximum therapeutic response.
  • the doses vary according to the form of administration, the particular product selected and the specific characteristics of the subject to be treated. In general, the doses are those which are therapeutically effective for the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation, and in particular cytostatic treatment. Products according to the invention can be administered as often and as long as necessary to achieve the desired therapeutic effect.
  • the doses are between 0.1 and 10,000 mg / kg per day in humans, preferably between 100 and 2,000 mg / kg per day, preferably orally. It is understood that, in order to choose the most appropriate dosage, the route of administration, the patient's weight, his general state of health, his age and all the factors which may influence the effectiveness of the treatment must be taken into account. .
  • the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
  • Example C illustrates the compositions according to the invention.
  • Stage D 21.84 g (9.1 mmol) 6- (3-thienyl) -3-oxo-cyclohexan-1-ol-1-carboxylic acid are heated at reflux for three hours in 220 cm 3 of toluene presence of 2.2 g of para-toluene sulfonic acid.
  • the reaction mixture is then cooled to 5 ° and the precipitate formed is filtered, washed with isopropyl ether and then dried at 50 ° C.
  • Step EA a solution of 18.45 g (8.3 mmol) of 6- (3-thienyl) -3-oxo-cyclohexene-1-carboxylic acid (RS), in 250 cm 3 of dry acetone, successively add 7.5 cm ⁇ (12 mmol) of methyl iodide and 16.8 cm ⁇ (11.2 mol) of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene drop by drop, then brings to reflux for two hours and thirty minutes. After hot filtration of an insoluble material and concentration of the solvents under reduced pressure, the residue is purified by flash chromatography on silica gel (230-400 mesh), eluting with dichloromethane. 14.84 g (76%) of methyl 6- (2-thienyl) -3-oxo-cyclohexene-1-carboxylate- (RS) are thus obtained in the form of a yellow powder, the characteristics of which are as follows:
  • hydrolysis is carried out by adding 50 cm4 of a saturated aqueous ammonium chloride solution.
  • the organic phase is decanted, washed successively with 10 cn-H of a saturated aqueous solution of ammonium chloride then with twice 10 cm ⁇ of water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Stage I 645 mg (1.5 mmol) of 2-benzyl-4 ) 8-ethano-8-phenyl-2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H are stirred for twenty hours at room temperature -thieno [2,3-f] isoindole-3a- methyl carboxylate- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) and 0.2 cm 3 (3 mmol) of vinyl chloroformate in 10 cm 3 of dichloromethane. After evaporation of the dichloromethane, the residue is stirred for two hours at reflux in 7 cm 3 of methanol and 3 cm 3 of a 5N solution of hydrochloric gas in isopropanol.
  • aqueous phase is washed with three times 10 cm 3 of diethyl ether and then acidified with a normal aqueous solution of hydrochloric acid to a pH close to 2 in the presence of 20 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by recrystallization from 10 cm 3 of 50% aqueous ethanol. 160 mg (50%) of 4,8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -8-phenyl-2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H acid are thus obtained.
  • -thieno [2,3- f] isoindole-3a-carboxyUque- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), in the form of a white solid with the following characteristics:
  • Step F By operating as in step J of Example 1, but starting from 1.3 g (3.7 mmol) of 4,8-ethano-8- (4-methylphenyl) -2,3,3a ) 4 ) 8.8a-hexahydro-1H-thieno [2,3-f] isoindole- methyl 3a-carboxylate- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS), 710 mg (4 mmol) acid 2- ( 2-methoxyphenyl) propenoic acid, 770 mg (4 mmol) of 1-ethyl-3- [(3-dimethylamino) ⁇ ropyl] carbodiimide hydrochloride and 50 mg (0.4 mmol) of N-hydroxybenzotriazole hydrate in 30 cm 3 of dichloromethane, for twenty hours at room temperature, after purification by flash chromatography on silica gel (230-400 mesh), the elution is obtained with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (
  • the soda obtained is separated by fUtration and washed successively with 2 times 2500 cm 3 of dichloromethane, twice 2500 cm 3 of methanol, 2 times 2500 cm 3 of tetrahydrofuran, twice 2500 cm 3 of dichloromethane and 2 times 2500 cm 3 of diethyl ether and then dried under reduced pressure at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the floor is separated by filtration and washed successively with 2 times 2500 cm 3 of dichloromethane, 2 times 2500 cm 3 of a dichloromethane-diisopropyl-ethylamine mixture (70-30 by volume), 2500 cm 3 of dichloromethane, 2 times 2500 cm 3 of tetrahydrofuran, 2 times 2000 cm 3 of methanol and 2 times 2000 cm 3 of diethyl oxide and then dried under reduced pressure at a temperature in the region of 50 ° C.
  • the sUice is separated by filtration on sintered glass and is then washed with 2 times 2500 cm 3 of dichloromethane, 2 times 2500 cm 3 of tetrahydrofuran, 2500 cm 3 of N, N-dimethylformamide and 2500 cm 3 of dichloromethane.
  • the surface thus washed is resuspended in 2500 cm 3 of N, N-dimethylformamide.
  • 108 g of N-benzoyl-3,5-dinitro-D-phenylalanine and 75 g of N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydro-quinoline are successively added, followed by stirring overnight at 20 ° C.
  • the syringe is separated by filtration on sintered glass and is washed successively with 2 times 2500 cm 3 of dichloromethane, 2 times 2500 cm 3 of tetrahydrofuran, 2 times 2500 cm 3 of methanol and 2 times 2500 cm 3 of diethyl ether.
  • the anhydride of N-tert-butoxycarbonyl-11-amino-decanoic acid can be prepared in the following manner:
  • N-tert-.butoxycarbonyl-11-amino-undecanoic acid can be prepared according to J. Org. Chem., 41, 1350 (1976).
  • Stage D To a solution of 400 mg (1.5 mmol) of 2- (2- methoxyphenyDpropenoic acid in 15 cm 3 of dichloromethane containing 3 drops of N, N-dimethylformamide, 0.2 cm 3 (1.75 mmol) is added of oxalyl chloride and the mixture is brought to 40 ° C.
  • Step E (SON 2807) A solution of 40 g (0.0995 mol) of methyl 2-benzyl-4- (3-indolyl) -7-oxo-octahydroisoindole-3a-carboxylate- (3aRS, 4SR, 7aRS), and 85 g (1 , 7 mol) of hydrazine hydrate in 400 cm3 of methanol is brought to reflux for two hours. After concentrating methanol under reduced pressure, the residue is taken up in 400 cm3 of dichloromethane, washed with three times 150 cm3 of distilled water, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture After dilution with 100 cm3 of distilled water, the reaction mixture is extracted with 150 cm3 of ethyl acetate, washed with three times 150 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. After purification by flash chromatography on sugar gel (230-400 mesh), 17.7 g (71%) of eluent are obtained with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (80-20 by volume).
  • reaction mixture is further stirred for four hours at a temperature in the region of 20 ° C. and poured into 30 cm 3 of distilled water.
  • the organic phase is separated by decantation, washed twice with 30 cm 3 of distilled water and then three times 10 cm 3 with a normal aqueous solution of hydrochloric acid, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the aqueous phase is washed once with 20 cm 3 of dichloromethane and then acidified with a normal aqueous solution of hydrochloric acid to a pH close to 1. Extraction is carried out with 2 times 20 cm 3 of dichloromethane.
  • the organic phase is separated by decantation, washed with distilled water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the soda obtained is purified by recrystallization from methanol. 90 mg (15%) of 4.10-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) -2-propen-1-oyl] -10- (4-methylphenyl) -2.3 are thus obtained.
  • thieno [2,3-f] isoindole-3a-carboxamide- (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) can be obtained as follows:
  • Step AA a solution cooled to 0 S C of 1.35 g (2.8 mmol) of methyl 2-benzyl-7-oxo-4- (3-thienyl) -octahydroisoindole-3a-carboxylate- (3aRS, 4SR, 7aRS) and 1.36 g
  • Step B By operating as in step I of Example 1, but starting from 584 mg (1.2 mmol) of 8- (benzo-1,4-dioxan-6-yl) -2-benzyl-4 , 8-ethano-2,3,3a, 4,8,8a-hexahydro-1H-
  • Stage D By operating as in example l ', but starting from 430 mg (0.77 mmol) of 8- (benzo- l, 4-dioxan-6-yl) -4,8-ethano-2- [2- (2-methoxyphenyl) propenoyl] -2 ) 3.3a, 4,8,8a-
  • the farnesyl transferase activity is measured by the farnesylated amount of K-ras substrate or of substrate derived from the peptide corresponding to its C-terminal part, the f arnesyl group being provided by farnesyl pyrophosphate (FPP).
  • FPP farnesyl pyrophosphate
  • the biotinylated substrate used representative of K-ras: BIOT- ( ⁇ A) - SKDG- (K) 6 -SKTKCVIM, is [H] farnesyl on its cysteine C, by farnesyl transferase in the presence of [H] FPP. It is then brought into contact with balls PVT * -streptavidin (AMERSHAM) ®, and is quantified by proximity scintUlation (SPA assay) between tritium and PVT biUes, thanks to the streptavidin / biotin interaction.
  • BIOT- ( ⁇ A) - SKDG- (K) 6 -SKTKCVIM is [H] farnesyl on its cysteine C, by farnesyl transferase in the presence of [H] FPP. It is then brought into contact with balls PVT * -streptavidin (AMERSHAM) ®, and is quantified by proximity scintUlation (SPA assay) between tritium and PVT bi
  • the farnesyl transferase purified according to the attached protocol is diluted for this assay to a concentration such that a consumption of substrates less than 30% is obtained.
  • the final molar concentrations of each substrate are adjusted to their respective Km: 50 nM for the biotinylated K-ras peptide and 120 nM for the FPP, brought under 20 ⁇ l in a final volume of 100 ⁇ l of the reaction mixture based on HEPES 50 buffer.
  • the inhibitors to be tested initially dissolved at 1 mM in a suitable solvent (DMF or DMSO) are diluted in the assay buffer and are added in the form of 10 ⁇ l, in tripUcate, to the reaction mixture at a concentration 10 times greater than their final concentration.
  • the reaction carried out in OPTIPLATES 96® microtiter plates, is initiated by the enzyme and lasts sixty minutes at 37 ° C. EUe is stopped by adding 150 ⁇ l of mixture of a stop buffer at pH 4 consisting of H 3 PO 0.2 M, MgCl 2 1.5 mM, BSA 0.5% (w / v), sodium azide 0.05 % (w / v) containing 200 ⁇ g of PVT-streptavidin biUes.
  • the plates are read in [ 3 H] CPM in a scintUlation counter for TOP COUNT® microplates (PACKARD) where they are transformed into [ 3 H] DPM from '' a range of colored agents reducing scintUlation (“quenching”).
  • the inhibition percentages are calculated relative to a control without inhibitor after subtracting all the ceUe values from a blank containing only the substrates and the buffer.
  • the IC 50s are calculated or measured from the inhibitions obtained at nine different concentrations with the Enzfitter® or Grafit® ' software.
  • the compounds according to the invention tested have IC 50 values between O.lnM and lO ⁇ M.
  • EXAMPLE B The activity of the compounds according to the invention can also be evaluated by the capacity of said compounds to inhibit the agar growth of clones derived from human tumor cells.
  • cells from the HCT116 human carcinoma shell, supplied by the ATCC are grown in a monolayer in a culture medium, Dubelcco modified Eagle, containing 2 mM of L-glutamine, 200 U / ml of penicillin, 200 ⁇ g / ml of streptomycin supplements with 10% by volume of heat-inactivated fetal calf serum.
  • the cells in exponent growth are trypsinized, washed with PBS and diluted to a final concentration of 5000 cells / ml in complete culture medium.
  • the inhibitors to be tested, or the control solvent are then added, in a volume of 50 ⁇ l, to 2.5 ml of suspension of ceUules, prepared previously, then 0.4 ml of an agar solution, Noble Difco, maintained at 45 ° C and then mixed.
  • the medium thus obtained is immediately thrown into petri dishes, kept for five minutes at 4 ° C. and then incubated at 37 ° C. under an atmosphere of 5% CO 2 .
  • the number of cell clones (> 50 cells) is counted after twelve days of incubation at 37 ° C. under an atmosphere of 5% CO 2 .
  • Each inhibitor is tested in dupUcate at final agar concentrations of 10, 1, 0.1 0.01 and 0.001 ⁇ g / ml.
  • the results are expressed as a percentage of clonogenicity inhibition compared to the untreated controls.
  • the IC5 0 inhibitory doses are determined graphically from the semi-logarithmic means of the values obtained for each concentration.
  • the products according to the invention inhibit the farnesylation of the Ras protein by 50% at concentrations of between 0.1 nM and 100 ⁇ M.
  • capsules containing 50 mg of active product having the following composition are prepared:
  • Tablets containing 50 mg of active product having the following composition are prepared according to the usual technique:
  • a solution for injection containing 50 mg of active product having the following composition is prepared:

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Abstract

Nouveaux produits de formule générale (I), leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la préparation de médicaments. Dans la formule générale (I), Het représente un système mono- ou polycyclique, pour lequel au moins un des cycles contient 1 à 4 hétéroatomes; Ar représente un radical phényle éventuellement substitué, un radical phényle substitué à un hétérocycle, un radical aromatique polycyclique ou hétérocyclique; R représente un radical -COOH, -COOR4, -CON(R5)(R6) où R4 = alcoyle, R5 = H, alcoyle, R6 = alcoyle, hydrogène, hydroxy, amino éventuellement substitué, alcoxy; R1, R2 = hydrogène, halogène, alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoxycarbonyle; R3 = hydrogène, alcoyle, alcoylthio; X = méthylène, alcèn-1,1-diyle, cycloalcan-1,1-diyle; sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que les sels du produit de formule générale (I). Les produits de formule générale (I) sont des inhibiteurs de farnésyle transférase.

Description

NOUVEAUX INHIBITEURS DE FARNESYLE TRANSFERASE, LEUR
PREPARATION, LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
QUI LES CONTIENNENT ET LEUR UTILISATION POUR LA PREPARATION
DE MEDICAMENTS
La présente invention concerne de nouveaux dérivés deformule générale (I)
Figure imgf000003_0001
leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la préparation de médicaments.
La protéine farnésyle transférase est une enzyme qui catalyse le transfert du groupement farnésyle du pyrophosphate de farnésyle (FPP) au résidue cystéine terminal de la séquence tétrapeptidique CAAX d'un certain nombre de protéines et en particulier de la protéine p21Ras, exprimant l'oncogène ras. L'oncogène ras (H-, N- ou K-ras) est connu pour jouer un rôle clé dans les voies de signalisation cellulaire et les processus de division cellulaire. La mutation de l'oncogène ras ou sa surexpression est souvent associée au cancer humain: la protéine p21Ras mutée se retrouve dans de nombreux cancers humains et notamment dans plus de 50% des cancers du colon et 90% des cancers du pancréas (Kohi et al., Science, 260, 1834-1837, 1993).
L'inhibition de la farnésyle transférase et par conséquent de la farnésylation de la protéine p21Ras bloque la capacité de la protéine p21Ras mutée à induire une prolifération cellulaire et à transformer les cellules normales en cellules cancéreuses. D'autre part, il a été démontré que les inhibiteurs de farnésyle transférase sont également actifs sur des lignées cellulaires tumorales n'exprimant pas de ras muté ou surexprimé, mais présentant la mutation d'un oncogène ou la surexpression d'une oncoprotéine dont la voie de signalisation utilise la farnésylation d'une protéine, telle qu'un ras normal (Nagasu et al, Cancer Research 55, 5310-5314, 1995 ; Sepp- Lorenzino et al., Cancer Research 55, 5302-5309, 1995). Les inhibiteurs de la farnésyle transférase sont des inhibiteurs de la prolifération cellulaire et par conséquent des agents anti-tumoraux et anti-leucémiques. Le brevet FR 95/08296 décrit des inhibiteurs de farnésyle transférase dérivés benzoperhydroisoinsole, c'est-à-dire, des composés pour lesquels le noyau isoindole est condensé à un noyau phényle.
Selon la présente invention, les nouveaux composés de formule générale (I), possèdent entre autres modifications, un système hétérocyclique Het condensé à un noyau isoindole. II a maintenant été découvert, et c'est également l'objet de cette invention, que les nouveaux produits de formule générale (I) de structure originale, présentent de façon tout à fait surprenante et inattendue une forte activité inhibitrice de la farnésyle transférase et se révèlent être des agents anti- tumoraux et anti- leucémiques remarquables. En particulier, l'activité biologique des composés selon l'invention est, entre autres, nettement améliorée, et ceci contre toute attente, du fait du remplacement du cycle benzo du squelette benzoperhydroisoindole par un système hétérocyclique condensé au squelette isoindole.
La présente invention concerne les nouveaux composés de formule générale I
Figure imgf000004_0001
dans laquelle:
- Het représente un système monocyclique ou, bi-, ou tri-cyclique condensé, pour lequel chaque cycle, saturé ou non, contient de 4 à 7 chaînons, et pour lequel au moins un des cycles contient de 1 à 4 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis indépendamment parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre; ce système hétérocyclique, éventuellement substitué peut être condensé au noyau isoindole par 2 quelconques de ses atomes adjacents; Het représente préférentiellement un système mono- ou bicyclique aromatique de 5 à 9 chainons contenant un atome d'azote ou de soufre; Het pouvant être également choisi de façon non limitative parmi les radicaux suivants : thiényle, furyle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, benzofuranyle, benzothiényle, chromènyle, indolyle, ou quinolyle, ainsi que leurs isomères iso; préférentiellement, Het représente un radical thiényle, indolyle; avantageusement selon l'invention, Het représente thiényle;
- Ar représente - un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, tel que méthyle, les radicaux alcoyles pouvant être éventuellement perhalogénés, tel que trifluorométhyle, alcényles, mercapto, alcoylthio, cyano ou alcoxy, tel que méthoxy, dont la portion alcoyle est éventuellement perhalogénée, tel que trifluorométhoxy, ou
- un radical phényle condensé à un hétérocycle de 4 à 7 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, le système bicyclique ainsi formé pouvant être notamment choisi parmi les radicaux 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yle ou 2,3- dihydrobenzofuran-5-yle ou le 2,3-dihydrobenzopyran-6-yle ou
- un radical polycyclique, aromatique ou non aromatique tel que le 1- ou 2- naphtyle ou le 5-indanyle, ou le l,2,3,4-tétrahydronapht-6-yle
- un radical hétérocyclique aromatique ou non- aromatique de 5 à 12 chaînons incorporant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, lié au cycle condensé par une liaison carbone-carbone, ledit radical étant substitué le cas échéant par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, hydroxy, alcoxy, mercapto, alcoylthio, cyano ou trifluorométhyle, préférentieUement, Ar représente ou un radical phényle éventuellement substitué, le cas échéant substitué par un radical alcoyle, de préférence méthyle, alcoxy, de préférence méthoxy, ou trifluorométhyle, et ceci de préférence en position 4, ou encore un radical phényle condensé à un hétérocycle formant un système bicyclique tel que 2,3-dihydro- l,4-benzodioxin-6-yle; avantageusement, Ar représente un radical phényle non substitué ou substitué par un radical alcoyle, de préférence méthyle, alcoxy, de préférence méthoxy, de préférence en position 4.
- R représente un radical de formule générale
-CO-Z dans laquelle Z représente
- un radical hydroxy, ou
- un radical de formule -OR4 dans laquelle R4 représente un radical alcoyle, tel que méthyle, ou
- un radical de formule -N(R5)(Ro) dans lequel
- R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et
- Rό représente
- un radical alcoyle, tel que méthyle, éventuellement substitué par un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxy, alcoxy, mercapto, alcoylthio, alcoxycarbonyle, carboxy, cyano, un radical aromatique mono- ou polycyclique et ayant de 5 à 12 chaînons, incorporant ou non, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre éventuellement substitué, ledit radical aromatique pouvant être notamment le radical 2-, ou 3-, ou 4- pyridyle, préférentieUement le 3-pyridyle ou le 4-pyridyle, ou le radical 2-, ou 4-imidazolyle, ou le radical 2- ou 4-thiazolyle, ou le N- oxyde de pyridine, ou pouvant être également un radical phényle éventueUement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, ou par un ou plusieurs radicaux alcoyle ou alcényle, alcoxy, alcoylthio, alcoylamino, ou encore un radical naphtyle-1 ou -2 ou ,
- un atome d'hydrogène,
- un radical hydroxy, - un radical amino éventueUement substitué, par un ou deux radicaux, identiques ou différents choisis parmi les radicaux
- alcoyle,
- aryle, tel que phényle, éventueUement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyle, alcoxy,
- hétérocyclyle de 5 à 7 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre,
- arylcarbonyle, tel que benzoyle, éventueUement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyle, alcoxy,
- un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical phényle, préférentieUement, R représente un radical carboxy, ou un radical -COOMe, ou encore un radical -CON^SMRÔ) pour lequel lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, Rό représente un radical alcoyle, de préférence méthyle, substitué par un radical aryle, tel que le radical phényle ou pyridyle, 3- pyridyle de préférence, ou 4- pyridyle ou 2- ou 4-imidazolyle ou 2- ou 4-thiazolyle; très avantageusement, R représente un radical carboxy ou un radical -COOMe ou encore un radical -CON(R5)(Rό) pour lequel lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, Ro représente un radical alcoyle, tel que méthyle substitué par un radical aryle tel que le radical phényle, ou pyridyle; encore plus préférentieUement, R représente un radical carboxy ou un radical -COOMe; - Rj et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle, un radical alcoxy, tel que méthoxy, chacun pouvant être éventueUement substitué par un radical dialcoylamino, un radical alcoylthio, un radical alcoxycarbonyle,
préférentieUement, l'un des symboles Ri ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre des symboles représente un radical alcoxy tel que méthoxy, et plus avantageusement fixé en position ortho du cycle phénylique.
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, un radical alcoylthio;
préférentieUement, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle;
très avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène;
- X représente un radical méthylène, ou alcèn-l,l-diyle tel que vinyldiyle ou cycloalcan-l,l-diyle contenant 3 à 6 atomes de carbone,
préférentieUement, X représente un groupement méthylène ou vinyldiyle,
de façon particulièrement avantageuse, X représente le groupement vinyldiyle,
sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que les sels du produit de formule générale (I).
Dans les définitions qui précédent et ceUes qui suivent,
- les radicaux ou portions "alcoyle" définissent les radicaux ou portions d'hydrocarbures contenant 1 à 6 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, et représentent les radicaux ou portions méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle et les isomères iso, sec, tert correspondants, de préférence les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, et les isomères iso, sec, tert correspondants
- les radicaux ou portions "alcényle" définissent les radicaux ou portions d'hydrocarbures insaturés contenant 2 à 4 atomes de carbone et représente les radicaux ou portions vinyle, aUyle, propène-2 yle, butène-1 ou -2 ou-3 yle, et les isomères iso, sec, tert correspondants
- les radicaux ou portions "alcoxy" définissent les radicaux ou portions contenant 1 à 4 atomes de carbone et représentent les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, et les isomères iso, sec, tert correspondants
PréférentieUement, les composés selon l'invention présentent une formule générale (I) pour laquelle :
Het représente un radical thiényle ou indolyle, Ar représente ou un radical phényle éventueUement substitué, le cas échéant substitué par un radical alcoyle, tel que méthyle, alcoxy tel que méthoxy ou trifluorométhyle; de préférence en position 4, ou un radical phényle condensé à un hétérocycle formant un système bicyclique tel que 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yle;
R représente un radical carboxy, ou un radical -COOMe, ou encore un radical -CON(R5)(R6) pour lequel R5 représente un atome d'hydrogène, et Ré représente un radical alcoyle tel que méthyle substitué par le radical phényle ou 3- ou 4-pyridyle; l'un des symboles Ri ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre des symboles représente un radical alcoxy tel que méthoxy, et plus avantageusement fixé en position ortho du cycle phénylique, R3 représente un atome d'hydrogène,
X représente un groupement vinyldiyle,
sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels.
PréférentieUement, les composés selon l'invention présentent une formule générale (I) pour laquelle :
Het représente un radical thiényle ou indolyle, Ar représente ou un radical phényle éventueUement substitué, le cas échéant substitué par un radical alcoyle tel que méthyle, alcoxy tel que méthoxy, le radical trifluorométhyle;
R représente un radical carboxy, ou un radical -COOMe; l'un des symboles Ri ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre des symboles représente un radical méthoxy, et plus avantageusement fixé en position ortho du cycle phénylique,
R3 représente un atome d'hydrogène,
X représente un groupement vinyldiyle,
sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels,
Dans ce qui précède et ce qui suit, l'expression "isomère optique" ou forme optiquement active définit la forme pure dudit isomère optique ou éventueUement le mélange des isomères optiques "enrichi", c'est-à-dire contenant majoritairement ledit isomère optique ou ladite forme.
Selon l'invention, les composés de formule générale (I) sous forme dextrogyre sont préférés selon l'invention.
A titre iUustratif et non limitatif des composés revendiqués on peut plus particuUèrement citer tout composé choisi individueUement parmi les composés suivants:
acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-phényl-2,3,3a,4,8,8a- hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) acide 4,8-éthano-2- [2- (2-méthoxyphényl)propènoyl] -8- (4-méthylphényl) -
2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-
(3aRS,4SR,8SR,8aRS)
acide 4,8-éthano-2- [2- (2-méthoxyphényl)propènoyl]-8- (4-trifluorométhyl-phényl) -
2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-
(3aRS,4SR,8SR,8aRS)
N-benzyl-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-trifluorométhyl-phényl)- 2,3,3a,4)8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxamide- (3aRS,4SR,8SR,8aRS)
acide 4,9-éthano-2- [2- (2-méthoxyphényl) -2-propèn- 1 -oyl] - 10- (4-méthylphényl) - 2,3,3a,4,10,10a-hexahydro-lH-indolo[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique- (3aRS,4SR,10SR,10aRS)
N-(3-pyridyl)méthyl-4,8-éthano-2-f2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4- méthylphényl)-2,3.3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f1isoindole-3a-carboxamide- (3aRS,4SR,8SR.8aRS).
4 ,8-éthano-8- (4-méthoxyphényl) -2-f2- (2-méthoxyphényl) propènoyl] -2 , 3 ,3 a ,4,8 ,8a- hexahvdro-lH-thiénof2,3-flisoindole-3a-carboxylate de^ méthyle-
(3aRS,4SR,8SR.8aRS). acide 4,8-éthano-8- (4-méthoxyphényl) -2- [2- (2-méthoxyphényl)propènoyll-
2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f1isoindole-3a-carboxylique- (3aRS,4SR,8SR,8aRS).
N-(3-pyridyl)méthyl-8-(benzo-l,4-dioxan-6-yl)-4,8-éthano-2-r2-(2- méthoxyphényl)propènoyll-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f1isoindole-3a- carboxamide-(3aRS,4SR.8SR.8aRS).
sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, sous forme dextrogyre préférentieUement, ainsi que leurs sels.
Plus préférentieUement selon l'invention, on peut notamment citer les produits suivants
acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-phényl-2,3,3a,4)8,8a- hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS)
acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)- 2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-fhiéno[2)3-f]isoindole-3a-carboxylique- (3aRS,4SR,8SR,8aRS)
acide 4,8-éthano-2- [2- (2-méthoxyphényl)propènoyl] -8- (4-trifluorométhyl-phényl) -
2)3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-
(3aRS,4SR,8SR,8aRS)
acide 4,9-éthano-2- [2- (2-méthoxyphényl) -2-propèn- 1 -oyl] - 10- (4-méthylphényl) -
2,3,3a,4,10,10a-hexahydro-lH-indolo[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique- (3aRS,4SR,10SR,10aRS) acide 4 ,8-éthano-8- (4-méthoxyphényl) -2- [2- (2-méthoxyphényl)propènoyl1 -
2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiénoF2,3-flisoindole-3a-carboxylique- (3aRS.4SR,8SR,8aRS),
et en particulier
acide 4,8-éthano-2- [2- (2-méthoxyphényl) propènoyl] -8- (4-méthylphényl) -
2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-
(3aRS,4SR,8SR,8aRS)
sous forme racémique ou ses isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, sous forme dextrogyre préférentieUement, ainsi que ses sels.
A titre d'isomère optique des composés de formule générale (I) selon l'invention tout particulièrement avantageux, on peut citer notamment :
énantiomère dextrogyre de l' acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-
(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-
(3aRS,4SR,8SR,8aRS)
ou le mélange d'isomères optiques contenant majoritairement ledit isomère optique.
La Demanderesse propose en outre ci-après à titre non limitatif de la présente invention, divers protocoles opératoires ainsi que des intermédiaires reactionnels susceptibles d'être mis en oeuvre pour préparer les composés de formule générale (I). Bien entendu, U est à la portée de l'homme de l'art de s'inspirer de ces protocoles et ou produits intermédiaires pour mettre au point des procédés analogues en vue de conduire à ces mêmes composés. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) revendiqués peuvent être obtenus par action d'un acide de formule générale (II) :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle :
- Ri, R2 sont définis selon la formule générale I et X défini comme précédemment, de son ester méthyUque ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure ou l'anhydride, sur un produit de formule générale (III) :
Figure imgf000014_0002
dans laquelle:
- Het, Ar, R, R3 sont définis selon la formule générale I et - Gi représente un atome d'hydrogène, qui peut être obtenu à partir d'un produit de formule générale (III) dans laqueUe Gi représente un groupement protecteur d'une fonction amino tel qu'un radical benzyle, benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou préférentieUement un radical benzyle ultérieurement transformé en radical vinyloxycarbonyle lorsque l' hétérocycle Het représente un hétérocycle soufré tel que le thiophène, par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur tel que le paUadium sur charbon, lorsque Gi représente un radical benzyle ou benzyloxycarbonyle, ou par hydrolyse en miUeu acide, lorsque Gi représente un radical tert-butoxycarbonyle, vinyloxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle. Dans ce qui suit, la définition pour laqueUe Gi représente un radical benzyle n'est donnée qu'à titre iUustratif, et U est évident à l'homme de l'art d'adapter les divers protocoles aux autres groupes protecteurs d'une fonction amino tel qu'un radical benzyle, benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle.
Généralement, la réaction du produit de formule générale (II) sous forme acide sur le produit de formule générale (III) est effectuée en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aUphatique halogène tel que le dichlorométhane en présence d'un agent de condensation tel que le chlorhydrate de l-éthyl-3-[3- (diméthylamino)propyl]carbodiimide, le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexa- fluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris (diméthylamino)phosphonium et éventueUement d'un agent d'activation tel que l'hydroxybenzotriazole à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Généralement, la réaction du produit de formule générale (II) sous forme d'ester méthyUque sur un produit de formule générale (III) est effectuée en opérant dans un solvant organique tel que le dioxane ou un hydrocarbure aUphatique halogène tel que le dichlorométhane à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Généralement, la réaction du produit de formule générale (II) sous forme d'halogénure sur le produit de formule générale (III) est effectuée en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aUphatique halogène tel que le dichlorométhane en présence d'une base (aminé aUphatique tertiaire) à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Généralement, la réaction du produit de formule générale (II) sous forme d'anhydride sur le produit de formule générale (III) est effectuée en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aUphatique halogène comme le dichlorométhane en présence d'une base (aminé aUphatique tertiaire, pyridine ou 4- diméthylaminopyridine) à une température comprise entre 0 et 50°C.
En outre , à l'issue de la réaction de II sur III, on peut éventuellement, lorsque R représente un radical -CO-OR avec R4 représentant un radical alcoyle, procéder à une saponification du produit obtenu pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical carboxy.
Généralement la saponification d'un produit de formule générale (I) dans laqueUe R représente un ester de formule générale -CO-OR4 en produit de formule générale (I) dans laqueUe R représente ou contient un radical carboxy est effectuée au moyen d'une base minérale teUe que la soude ou la potasse ou le carbonate de sodium dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol ou l'éthanol ou tel qu'un éther comme le dioxane, à une température comprise entre 20°C et le reflux du solvant.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle: - R représente un radical de formule générale
-CO-Z avec Z représentant un radical -OR4 avec R4 représentant un radical alcoyle, peuvent être obtenus par estérification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical hydroxy.
Généralement, l'estérification est effectuée au moyen d'un alcool de formule générale R4-OH dans laqueUe R est défini comme précédemment en opérant en miheu acide ou au moyen d'un halogénure d'alcoyle de formule générale R4-Hal dans laqueUe Hal représente un atome d'halogène (iode) en opérant en miUeu alcalin (carbonate de métal alcalin ou alcaUno-terreux tel que le carbonate de césium) en opérant dans un solvant organique tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 0 et 50°C.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laqueUe: R représente un radical de formule générale
-CO-Z dans laquelle:
Z représente un radical -N(R5)(Ré) dans lequel R5 et R6 sont définis comme en revendication générale (I) peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale :
HN(R5)(R6) dans laqueUe R5 et Ré sont définis comme ci-dessus sur un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical carboxy.
Il est particulièrement avantageux :
- soit de faire réagir d'abord le chlorure d'oxalyle avec un composé de formule générale (I) dans lequel R représente un radical carboxy en solution dans du dichlorométhane pour former intermédiairement le chlorure d'acide, puis de faire réagir le composé de formule générale HN(R5)(R0), éventueUement en présence d'une base telle que la triéthylamine,
- soit de faire réagir directement le composé de formule générale HN(R5)(Ré) avec un composé de formule générale (I) dans lequel R représente un radical carboxy dans un solvant organique tel qu'un alcool (éthanol) ou un solvant halogène tel que le dichlorométhane en présence d'un agent de condensation tel que le N,N'- carbonyldϋmidazole, le 1,1-dicyclohexylcarbodiimide, le chlorhydrate de l-éthyl-3-[3- (diméthylarnino)propyl]carbodiimide, l'hexafluorophosphate de benzo-triazol-1- yloxytris(diméthylamino) phosphonium à une température comprise entre 0 et 50°C.
Lorsque l'un au moins des symboles R5 et Ré est substitué par un radical amino, U est particuUèrement avantageux de le protéger par un groupement protecteur tel qu'un radical tert-butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou benzyle préalablement à la condensation de l'aminé de formule générale HN(R5)(Ré) sur l'acide approprié puis à remplacer le groupement protecteur par un atome d'hydrogène par exemple par hydrogénolyse au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le paUadium sur charbon, lorsqu'U représente un radical benzyle ou "benzyloxycarbonyle, ou par hydrolyse en milieu acide, lorsqu'il représente un radical tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle. Lorsque l'un au moins des symboles R5 et Ré est substitué par un radical carboxy, U est particuUèrement avantageux de le protéger par un groupement protecteur tel qu'un radical alcoyle éventueUement substitué par un radical phényle tel que le radical benzyle préalablement à la condensation de l'aminé de formule générale HN(R5)(Ré) sur l'acide approprié puis de remplacer le groupement protecteur par un atome d'hydrogène par exemple par hydrogénolyse au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le paUadium sur charbon ou par saponification dans les conditions décrites ci-dessus.
Lorsque, dans le produit de formule générale (I), R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone et R6 représente un radical alcoxy substitué par un radical phényle, le remplacement du radical alcoxy, substitué par un radical phényle, par un radical hydroxy, effectué :
- soit par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur tel que le paUadium sur charbon, -soit par traitement avec du chlorure d'aluminium en présence d'anisole dans un solvant organique tel que le nitrométhane à une température comprise entre -20°C et l'ambiante lorsque le radical alcoyle substitué par un radical phényle est un radical benzyle, permet d'obtenir un produit de formule générale (I) dans laqueUe R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et Ré représente un radical hydroxy.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laqueUe l'un des symboles Ri ou R2 représente un radical alcoylcarbonyloxy peuvent être obtenus par acylation d'un produit de formule générale (I) dans laqueUe l'un des symboles Ri ou R2 représente un radical hydroxy au moyen d'un acide aUphatique ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure ou l'anhydride dans les conditions habitueUes d'estérification. En ce qui concerne les produits intermédiaires décrits ci-dessus, nous proposons ci- après également des protocoles opératoires et des composés utUes pour les obtenir. Les produits de formule générale (III) :
Figure imgf000019_0001
dans laquelle:
- Het, Ar, R, R sont définis selon la formule générale I et
- Gi représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe amino, tel que benzyle, sont d'un intérêt tout particulier selon l'invention.
Classiquement, les produits de formule générale (III) dans laqueUe R représente un radical carboxy ou un radical de formule générale COOR peuvent être obtenus par action de l'acide trifluorométhanesulfonique sur un produit de formule générale (IV) :
Figure imgf000019_0002
dans laquelle :
- Het, Ar, R3 sont définis comme précédemment, - Gi représente un groupe protecteur tel que le radical benzyle,
- R4 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone suivie du remplacement du groupe Gx par un atome d'hydrogène
- soit par hydrogénolyse dans les conditions décrites ci-dessus puis éventueUement selon le cas du remplacement de l'atome d'hydrogène par un radical tert-butoxycarbonyle, par action de l'anhydride tert-butoxycarbonyle dans un solvant organique, ou par un radical benzyloxycarbonyle, par action du chlorure de benzyloxycarbonyle dans un solvant organique
- soit, préférentieUement lorsque l'hétérocycle Het représente un noyau thiophène, par action d'un chloroformiate d'alcoyle, tel que le chloroformiate de vinyle ou le chloroformiate d' éthyle ou le chloroformiate de 2-chloroéthyle ou le chloroformiate de 2,2,2-trichloroéthyle, dans un solvant organique tel que le dichlorométhane à une température comprise entre 0°C et l'ambiante, suivie de l'hydrolyse acide du carbamate intermédiairement formé, généralement à l'aide d'une solution aqueuse 1 à 6 M d'acide chlorhydrique, éventueUement dans un solvant organique tel qu'un alcool, comme le méthanol ou l'éthanol, ou un éther comme le tétrahydrofurane ou le dioxane.
Généralement la cyclisation intramoléculaire de type Friedel-Crafts du produit de formule générale (IV) en produit de formule générale (III) peut être effectuée par l'action d'un excès, de 3 à 15 équivalents molaires, d'un acide fort tel que l'acide trifluorométhanesulfonique, éventueUement en présence d'anhydride trifluorométhanesulfonique en quantité catalytique ou éventueUement ajouté en ajouts successifs, en opérant dans un solvant organique tel que le dichlorométhane à une température comprise entre 0°C et le reflux de quelques minutes à plusieurs jours. Il est également possible d'effectuer la cyclisation intramoléculaire de type Friedel-Crafts par action d'un acide de Lewis, tel que le chlorure d'aluminium ou le tétrachlorure de titane ou le trifluorure de bore, éventueUement sous forme de complexe avec l'oxyde de diéthyle, dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le nitrométhane ou le nitrobenzène. Cette réaction peut éventueUement être suivie de la saponification du produit obtenu, et suivie éventueUement selon le cas du remplacement du radical benzyle par un atome d'hydrogène.
Le produit de formule générale (IV) peut être obtenu quant à lui de manière classique par action d'un dérivé organomagnesien de formule générale Ar-Mg-Hal dans laqueUe Ar est défini comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène, ou d'un organoUthien de formule générale Ar-Li dans laqueUe Ar est défini comme précédemment sur un produit de formule générale (V) :
Figure imgf000021_0001
dans laqueUe Het, R ) R4 et Gi sont définis comme précédemment, dans les conditions habituelles.
Généralement la réaction d'un arylmagnésien, obtenu classiquement et éventueUement en présence de chlorure de cérium (III) anhydre dans les conditions décrites par Imamoto (Tetrahedron Lett., 1985 p.4763), sur le dérivé cétonique de formule générale (V) est effectuée dans un solvant organique comme l'oxyde de diéthyle ou le tétrahydrofurane, en opérant à une température comprise entre 0°C et le reflux du mélange réactionnel de quelques minutes à 24 heures. Cependant il a été trouvé particuUèrement avantageux d'opérer dans le toluène, éventueUement en mélange avec de l'oxyde de diéthyle ou du tétrahydrofurane.
Généralement la réaction d'un aryUithien, obtenu classiquement, sur le dérivé cétonique de formule générale (V) est effectuée dans un solvant organique comme l'oxyde de diéthyle ou le tétrahydrofurane, en opérant à une température comprise entre -78° et -20°C de quelques minutes à 4 heures. Cependant il a été trouvé particuUèrement avantageux d'opérer dans le toluène, éventueUement en mélange avec de l'oxyde de diéthyle ou du tétrahydrofurane.
Avantageusement, U a été développé dans le cadre de la présente invention, un procédé de préparation permettant d'obtenir les composés de formule générale (III) à partir des composés de formule générale (V) via la formation d'un intermédiaire stable et caractérisable de formule générale (VI) caractérisé par la présence d'une fonction aryléthylénique en position 7.
Plus précisément, les composés de formule générale III
Figure imgf000022_0001
dans laqueUe R , Het, Ar et R sont tels que définis en formule générale I et Gl représente un radical benzyle peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (V) :
Figure imgf000022_0002
sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels, dans laqueUe Het, R > R4 et Gi sont tels que définis précédemment via la formation d'un intermédiaire de formule générale (VI)
Figure imgf000023_0001
dans laqueUe R3) R^, Het, Ar et Gi sont tels que définis précédemment, dont la transformation par cyclisation intramoléculaire de type Friedl-Crafts conduit au produit (III) attendu.
Le protocole opératoire mis au point, implique successivement :
- soit la condensation, en position 7, d'un dérivé cétonique de formule générale (V) avec de l'hydrazine, pour conduire à une hydrazone, suivie de l'action de l'iode pour conduire, selon la réaction de Barton (J. Chem. Soc. 1962 p.470), à un dérivé iodoéthylènique ; puis d'une réaction de couplage au paUadium avec un acide arylboronique, réaction de Suzuki (Tetrahedron Lett. 1979 p.3437), de formule générale Ar-B(OH)2, ou éventueUement avec l'anhydride trimérique de l'acide arylboronique, dans laqueUe Ar est défini comme précédemment, ou avec un arylstannane, réaction de StiUe (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986 p.508), de formule générale Ar-SnMe3 dans laqueUe Ar est défini comme précédemment, pour conduire à cet intermédiaire aryléthylénique de formule générale (VI) dont la transformation par cyclisation intramoléculaire de type Friedel-Crafts conduit au produit (m) attendu,
-soit la réaction d'un dérivé cétonique de formule générale (V) avec de l'anhydride trifluorométhanesulfonique, pour conduire à un triflate d'énol en position 7 (Org. Synth., 1990 p.116) ; puis d'une réaction de couplage au paUadium avec un acide arylboronique, réaction de Suzuki (Tetrahedron Lett. 1979 p.3437), de formule générale Ar-B(OH)2 dans laqueUe Ar est défini comme précédemment, ou avec un arylstannane, réaction de StiUe (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986 p.508), de formule générale Ar-SnMe dans laqueUe Ar est défini comme précédemment, pour conduire à cet intermédiaire aryléthylénique de formule générale (VI) dont la transformation par cyclisation intramoléculaire de type Friedel-Crafts conduit au produit (EEI) attendu.
Généralement le dérivé cétonique de formule générale (V) est traité par un excès d'hydrate d'hydrazine, de 3 à 20 équivalents molaires, au reflux dans un solvant, tel que l'éthanol, de quelques minutes à quelques heures. L'hydrazone ainsi obtenue est alors agitée avec un excès d'iode, en présence d'une aminé tertiaire aUphatique teUe que la triéthylamine, à une température voisine de 20°C pendant quelques heures pour conduire à un dérivé iodoéthylénique.
Généralement le dérivé cétonique de formule générale (V) est traité :
- soit par de l'anhydride trifluorométhanesulfonique en présence d'une base organique, teUe que la 2,6-di-tert-butyl-4-méthylpyridine, dans un solvant organique tel que le dichlorométhane à une température voisine de l'ambiante pendant quelques heures , selon Stang (Synthesis, 1980 p283),
soit par un bis (trifluorométhylsulfonyl) amide, comme la N,N- bis (trifluorométhylsulfonyl) aniline selon Mac Murry (Tetrahedron Lett., 1983 p979) ou la 2-[N,N-bis(trifluorométhylsulfonyl)amino]pyridine selon Comins (Tetrahedron
Lett., 1992 p979), en présence d'une base comme le dϋsoprolylamidure de Uthium dans un solvant organique comme le dichlorométhane ou le 1,2-diméthoxyéthane,
pour conduire à un triflate d'énol.
Généralement le couplage entre le dérivé iodoéthylénique, ou le triflate d'énol, obtenu précédemment et un acide arylboronique, obtenu classiquement et éventueUement isolé sous forme d'anhydride trimérique, est effectué par agitation dans un système biphasique constitué d'un solvant organique, préférentieUement un mélange de toluène et de méthanol, et d'une solution aqueuse basique, préférentieUement une solution 2N de carbonate de sodium, en présence d'une quantité catalytique de dérivé de ρaUadium(O), préférentieUement du tétrakis(triphénylphosphine) paUadium, à une température voisine du reflux pendant quelques heures pour conduire au composé aryléthylénique de formule générale (VI).
Généralement le couplage entre le dérivé iodoéthylénique, ou le triflate d'énol, obtenu précédemment avec un arylstannane, obtenu classiquement, est effectué par agitation dans un solvant organique aprotique polaire, préférentieUement le diméthylformamide ou la N-méthyl-pyrroUdone, en présence d'une quantité catalytique de dérivé de paUadium(O), préférentieUement du tétrakis
(triphénylphosphine) paUadium, à une température comprise entre 50° et 100°C pendant quelques heures pour conduire au composé aryléthylénique de formule générale (VI).
Généralement la cyclisation intramoléculaire de type Friedel-Crafts du composé de formule générale (VI) en produit de formule générale (III) est effectuée dans les conditions décrites précédemment pour la cyclisation intramoléculaire des produits de formule générale (IV).
Avantageusement, il a en outre été développé, dans le cadre de la présente invention, un second procédé de préparation permettant d'obtenir les composés de formule générale (III) tels que définis précédemment à partir des composés de formule générale (V) via la formation de l'intermédiaire de formule générale (VI) éventueUement isolable. Ce second procédé est tout particuUèrement avantageux lorsque le radical aryle Ar représente un noyau phényle éventueUement susbtitué, en positions para ou méta-para ou méta-para-méta' par des groupements donneurs d'électrons, ou un radical hétérocycUque natureUement riche en électrons ou un radical hétérocycUque convenablement substitué par des groupements donneurs d'électrons, ce second procédé consiste à faire réagir directement, selon des réactions tandem de cycUsations intermoléculaire puis intramoléculaire de type Friedel-Crafts, un hydrocarbure aromatique ou hétérocycUque Ar-H avec un composé de formule générale (V) dans un solvant organique en présence d'un excès d'acide fort, tel que l'acide trifluorométhanesulfonique, ou éventueUement d'un acide de Lewis, tel que le chlorure d'aluminium. Le mode opératoire mis au point consiste à condenser le produit de formule générale (V)(I) avec un excès d'acide trifluorométhanesulfonique (de 5 à 20 équivalents molaires) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane à une température voisine de l'ambiante de quelques heures à plusieurs jours. Selon le nombre d'équivalents molaires et la concentration de l'acide trifluorométhanesulfonique ainsi que la nature du radical Ar et des substituants qu'U porte, cette réaction conduit soit directement aux composés de formule générale (III) soit intermédiairement aux composés de formule générale (VI) qui sont alors cyclisés comme décrit précédemment en composés de formule générale (III).
En outre, les composés de formule générale (I) ou (III) peuvent être obtenus par fonctionnalisation des substituants du cycle aromatique Ar des composés de formule générale (I) ou (III) correspondants, par appUcation ou adaptation des méthodes connues de fonctionnalisations habitueUes, teUes que, et à titre non limitatif : les réactions de substitution fonctionneUe (par exemple le remplacement d'un atome d'halogène par un groupement cyano par un couplage au paUadium), les réactions de déalkylation (par exemple par BBr3), les réactions d'alkylation (notamment les réactions d'alkylation-cyclisation par action de BBr2).
Un autre objet de la présente invention se rapporte également à ces composés de formule générale (VI) :
Figure imgf000026_0001
dans laqueUe R , Het et Ar sont tels que définis en formule générale I, Gi représente un radical benzyle et R4 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels.
Le produit de formule générale (V) dans laqueUe R3, Rj , Het et Ar sont tels que définis en formule générale I, Gi représente un radical benzyle peut être obtenu par action d'une N-trialcoylsUylméthyl-N-alcoxyméthyl-amine portant un groupement protecteur de la fonction aminé tel qu'un radical benzyle, comme la N- triméthylsUylméthyl-N-n.butoxyméthyl-benzylamine qui peut être préparée dans les conditions décrites dans Chem. Pharm. BuU., 276 (1985), sur un dérivé de cyclohexènone de formule générale :
Figure imgf000027_0001
dans laquelle Het, R ) R4 sont définis comme ci-dessus.
Généralement, la réaction est effectuée dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aUphatique halogène comme le dichlorométhane en présence d'un acide fort tel que l'acide trifluoroacétique à une température comprise entre 0°C et le reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (VII) peuvent être obtenus par estérification des acides correspondants de formule générale (VIII)
Figure imgf000028_0001
dans laqueUe R3 et Het sont tels que définis en formule générale (I), au moyen d'un alcool aUphatique de formule générale R_ιOH contenant 1 à 4 atomes de carbone en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel, ou au moyen d'un halogénure d'alcoyle (iodure), en présence d'une base organique, teUe que le l,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, ou minérale, teUe que le carbonate de césium, en opérant dans un solvant choisi parmi le tétrahydrofurane, le diméthylformamide, l'acétone ou le dioxane.
Les acides cyclohex-1-ène-l-carboxyUques de formule générale (VIII) dans laqueUe Het et R3 sont définis comme ci-dessus, peuvent être obtenus à partir des acides cyclohexane-1-ol-l-carboxyliques de formule générale (IX)
Figure imgf000028_0002
sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou leurs mélanges de leurs isomères optiques, dans laqueUe Het et R sont définis comme ci-dessus, soit par deshydratation thermique, par chauffage à une température voisine de 190°C (selon J. Org. Chem., 1971 p.3707) ou par chauffage au reflux du toluène en présence d'acide p.toluènesulfonique, soit par déshydratation en miUeu acide, notamment en présence d'acide chlorhydrique, dans un solvant tel que le THF, soit par action d'une base minérale telle que la soude à une température comprise entre 0 et 50°C.
Les acides de formule générale (IX) dans laqueUe Het et R3 sont définis comme ci-dessus, peuvent être obtenus par action des acides hétéroarylpyruviques de formule générale (X)
Figure imgf000029_0001
dans laqueUe Het et R sont définis comme précédemment, ou éventueUement des esters correspondants, sur la méthylvinylcétone en opérant généralement en mUieu hydro-alcooUque tel qu'un mélange méthanol-eau en présence d'une base minérale teUe que la soude (selon J. Org. Chem., 1971, 3707).
Les acides hétéroarylpyruviques de formule générale (X) dans laqueUe R représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus soit par hydrolyse des acides α- acétamidovinyliques correspondants de formule générale (XI)
Figure imgf000029_0002
dans laqueUe Het est défini comme précédemment, par chauffage dans l'acide chlorhydrique selon Org. Synth. 1943 p.519,
soit par hydrolyse des hydantoines correspondantes de formule générale (XII)
Figure imgf000030_0001
dans laqueUe Het est défini comme précédemment, par chauffage dans la soude à 20 % selon Org. Synth. Coll. Vol. V p.627.
Les acides α-acétamidovinyUques de formule générale (XI) peuvent être obtenus, à partir des aldéhydes correspondants de formule générale (XIII)
Figure imgf000030_0002
dans laqueUe Het est défini comme précédemment, selon Org. Synth. 1939 pi, par action de la N-acétylglycine au reflux de l'anhydride acétique en présence d'acétate de sodium. Les azlactones intermédiaires ainsi obtenues sont ensuite hydrolysées en acides α-acétamidovinyUques correspondants par chauffage au reflux dans l'acétone aqueux.
Les hydantoines de formule générale (XII) peuvent être obtenues par chauffage des aldéhydes correspondants de formule générale (XIII), selon Org. Synth. CoU. Vol V p.267, avec de l'hydantoine en présence d'une base organique teUe que la pipéridine à une température voisine de 130°C.
Les esters des acides hétéroarylpyruviques de formule générale (X) dans laqueUe R représente un radical alcoyle ou alcoylthio, peuvent être obtenus par action des acides carboxyliques correspondants de formule générale (XTV)
Figure imgf000031_0001
dans laqueUe Het est défini comme précédemment et R3 représente un radical alcoyle ou alcoylthio, sur l'oxalate d'alcoyle, tel que l'oxalate d'éthyle, en présence d'une base organique teUe que le n-butyUithium, à une température voisine de -70°C, suivie de décarboxylation, en opérant dans les conditions décrites dans Tetrahedron Lett., 1981, 2439-42.
Les produits de formule générale (III)
Figure imgf000031_0002
dans laqueUe Het, Ar, R et Gi sont définis comme précédemment et R représente un radical
-CO-Z dans lequel :
Z représente un radical -OR_t ou -N(R5)(Ré) peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale (IV) dans laqueUe R représente un radical carboxy par estérification et amidification dans les conditions décrites ci-dessus, suivie d'une cyclisation par action de l'acide trifluorométhanesulfonique dans les conditions décrites ci-dessus.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laqueUe Het, Ar,
Ri, R2, R3, X sont définis comme précédemment et R représente un radical COOR4 dans lequel Rt est défini comme précédemment peuvent être également obtenus à partir d'un produit de formule générale (V) dans laqueUe Het, R3, ^ sont définis comme précédemment et Gi représente un atome d'hydrogène.
Selon l'invention, le produit de formule générale (V)
Figure imgf000032_0001
dans laqueUe Gi représente un atome d'hydrogène est obtenu à partir du produit de formule générale (V) dans laqueUe Gι représente un groupement protecteur de la fonction amino; dans les conditions décrites précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (III) dans laqueUe Gi représente un atome d'hydrogène à partir du produit de formule générale (III) dans laqueUe Gi représente un groupement protecteur de la fonction amino.
Le produit de formule générale (V) dans laqueUe Gi représente un atome d'hydrogène est transformé en produit de formule générale (XV):
Figure imgf000032_0002
dans laqueUe Het, Ri, R2, R , R4 et X sont définis comme précédemment, en opérant, de la manière suivante : - les produits de formule générale (XV) peuvent être obtenus par action d'un acide de formule générale (II), ou de son chlorure, ou de son anhydride sur un produit de formule générale (V) dans laqueUe Gi représente un atome d'hydrogène en opérant dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générale (II) sur un produit de formule générale (III) dans laqueUe Gi représente un atome d'hydrogène,
Le produit de formule générale (XV) est transformé en produit de formule générale (XVI):
Figure imgf000033_0001
dans laqueUe Het, Ar, Ri, R2, R3) R4 et X sont définis comme précédemment, par action d'un dérivé métaUique de formule générale Ar-Mg-X ou Ar-Li dans laqueUe X représente un atome d'halogène sur un produit de formule générale (XV) en opérant dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un dérivé organo-magnésien ou organo-Uthien de formule générale Ar-Mg-X ou Ar-Li sur un produit de formule générale (V).
Le produit de formule générale (XVI) est transformé en produit de formule générale (I) dans laqueUe Het, Ar, Ri, R2, R3, R4 et X sont définis comme précédemment, par action de l'acide trifluorométhanesulfonique, ou d'un acide de Lewis, sur le produit de formule générale (XVT) en opérant dans les conditions décrites précédemment pour l'action de l'acide trifluorométhanesulfonique, ou d: un acide de Lewis, sur un produit de formule générale (IV).
L'action d'un hydrocarbure aromatique ou d'un hétérocycle aromatique Ar-H, tel que défini précédemment, en présence d'acide trifluorométhanesulfonique ou d'un acide de Lewis, sur un produit de formule générale (XV) dans laqueUe Het, Ri, R2, R , , et X sont définis comme précédemment, conduit à un produit de formule générale (I) dans laqueUe Ar est défini comme précédemment et R représente un radical -COOI^ dans lequel R4 représente un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone.
Les mélanges reactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distiUation, chromatographie, cristallisation par exemple) ou chimiques (formation de sels par exemple).
Les composés de formule (I) peuvent être éventueUement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Ces sels font également partie de l'invention.
Les isomères optiques des produits de formule générale (I) peuvent être obtenus selon les méthodes habitueUes de séparation à partir du produit racémique correspondant. Il est particuUèrement avantageux d'effectuer la séparation par chromatographie en phase Uquide à haute performance en utilisant une phase stationnaire chirale de type Pirkle modifiée en éluant avec un solvant convenable.
Comme phase stationnaire chirale peut être utilisée de préférence une phase dont le sélecteur chiral, qui est de préférence la 3,5-dinitro-phénylalanine, est éloigné de la siUce par un bras aminoalcoyle contenant 3 à 14 atomes de carbone fixé sur les fonctions aminés d'une siUce aminopropyle et dont les fonctions sUanols Ubres sont bloquées par des radicaux trialcoylsilyles. Cette phase chirale peut être définie par la structure suivante :
Figure imgf000035_0001
dans laqueUe les symboles R', identiques ou différents, et R", identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyles contenant 1 à 10 atomes de carbone, G représente un groupe électro-attracteur et n représente un nombre entier compris entre 3 et 13 inclusivement, dont la porosité est voisine de 100 A
La phase chirale peut être préparée par action sur une siUce aminopropyle de l'anhydride d'un acide aminoalcanoïque contenant 4 à 14 atomes de carbone dont la fonction aminé est protégée par un groupement protecteur tel que le radical tert- butoxycarbonyle, suivie du blocage d'une partie des fonctions sUanols par des radicaux Si(R') tels que définis précédemment, puis, après élimination des groupements protecteurs de la fonction aminé, de l'amidification au moyen d'un aminoacide de formule générale :
H
HO-CO— C NH-G, l 3
ÇH2 C6H5
dans laqueUe G est défini comme précédemment, et enfin blocage des fonctions silanols résiduelles par des radicaux Si(R") tels que définis précédemment.
Généralement, l'action de l'anhydride d'un acide aminoalcanoïque protégé sur la siUce aminopropyle est effectuée en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide à une température voisine de 20°C.
Le blocage des fonctions sUanols par des groupements -Si(R' ) tels que définis précédemment est effectuée par action d'un halogénotrialkylsUane sur la siUce aminopropyle greffée par des restes aminoalcanoyles en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'un agent basique tel que la pyridine.
L'élimination des groupements protecteurs des restes aminoalcanoyles s'effectue généralement, lorsque le groupement protecteur est un radical tert- butoxycarbonyle, par action de l'acide trifluoroacétique dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène.
L'amidification au moyen de phénylalanine dont la fonction aminé est protégée est effectuée en présence d'un agent de condensation tel que la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-l,2-dihydro-quinoléine en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide.
Le blocage des fonctions sUanols résidueUes par des radicaux -Si(R")3 tels que définis précédemment est généralement effectué au moyen de trialkylsUyl- imidazole en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène.
La siUce aminopropyle peut être préparée par action de l'aminopropyl- triéthoxysUane sur une sUice dont la porosité est voisine de 100 A en opérant en présence d'imidazole dans un solvant organique anhydre tel qu'un hydrocarbure aromatique comme le toluène.
Comme le montrent les exemples ci-après, les nouveaux produits de formule générale (I), qui inhibent la farnésyle transférase et/ou la farnésylation de la protéine Ras, présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables.
La présente invention a également pour objet toute composition pharmaceutique contenant au moins un produit de formule générale en association avec un ou plusieurs dUuants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou biologiquement actifs.
Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Ces sels non toxiques comprennent les sels avec les acides minéraux (acides chlorhydrique, sulfurique, bromhydrique, phosphorique, nitrique) ou organiques (acétique, propionique, succinique, maléique, hydroxymaléique, benzoïque, fumarique, méthanesulfonique, trifluoroacétique ou oxaUque) ou avec les bases minérales (soude, potasse, Uthine, chaux) ou organiques (aminés tertiaires comme la triéthylamine, la pipéridine, la benzylamine) selon la nature des composés de formule générale (I) .
La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utUes pour inhiber la farnésyle transférase, et plus particuUèrement pour inhiber la farnésylation de l'oncogène ras.
Notamment, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utUes pour le traitement des maladies Uées à des proliférations ceUulaires par inhibition de la farnésyle transférase et en particuUer pour le traitement des maladies Uées à des proliférations ceUulaires, surexprimant l'une quelconque des oncoprotéines H-Ras, N- Ras ou K-Ras, ou présentant une mutation de l'un quelconque des oncogènes ras correspondants.
L'invention concerne en particuUer l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utUes pour le traitement des maladies Uées à des proliférations ceUulaires, maUgnes ou bénignes, des ceUules de divers tissus et/ou organes, comprenant les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les ceUules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareU digestif, le colon, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales, et incluant les pathologies suivantes : le psoriasis, la resténose, les tumeurs soUdes, le sarcome de Kaposi, les carcinomes, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les tératocarcinomes, les gUomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques, et les cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules. L'invention concerne tout particuUèrement l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utUes pour le traitement des cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules, et plus avantageusement le cancer du colon et du pancréas, en particulier du colon.
Les composés selon l'invention peuvent également être utUes pour la préparation de médicaments pour le traitement et/ou la prévention des conditions pathologiques Uées aux voies de signalisations ceUulaires, associées à la farnésyle transférase, ou à leurs conséquences ou symptômes.
Avantageusement, les composés selon la présente invention peuvent être utilisés pour pour la préparation de médicaments pour le traitement et/ou la prévention de maladies associées aux voies de signalisations ceUulaires Uées à Ras. Ainsi, les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments dans le traitement et/ou la prévention des rejets de greffes (teUes que les aUogreffes) (O'Donnel et al, 1995, Kidney International, vol.48, suppl.52, p.S.29-33).
Egalement, les composés selon l'invention peuvent être utiles pour la préparation de médicaments pour inhiber l'angiogénèse et agir sur la croissance tumorale (J.Rak et al., Cancer research, 55, 4575-4580, 1995), ces propriétés anti-angiogénèse pouvant être également utUes pour le traitement de certaines formes de cécité Uées à la vascularisation rétinienne;
Les composés selon l'invention peuvent également être utUes pour la préparation de médicaments pour le traitement et/ou la prévention -de maladies Uées à un dysfonctionnement (pro- ou anti-) apoptotique comprenant en particulier les cancers précédemment cités;
-de l'hépatite delta et des virus associés (J.S.Glenn et al., Science, 256, 1331-1333, 1992), ainsi que, et de façon non limitative, les virus Herpès, Pox, Epstein-Barr, Sindbis, et adeno; -des maladies inflammatoires et/ou auto-immunes, teUes que à titre lustratif, les polyarthrites, les rhumatismes polyarticulaires, les inflammations intestinales, les oedèmes pulmonaires, les infarctus du myocarde, les fibroses, les lupus érythemateux, tels que la maladie de Kaposi , les immuno-glomérulonéphrites, les diabètes auto- immuns; -des maladies cardiovasculaires (artériosclérose ou autres lésions artérieUes), la resténose après angioplastie ou chirurgie vasculaire;
-des maladies osseuses, de la régulation du métabolisme osseux, par exemple la maladie de Paget, l'hypercalcémie, les métastases osseuses, l'ostéoporose; -des maladies associées à un niveau de cholestérol élevé, teUes rhypercholestérolémie, rhyperUpidémie, l'hyperpoprotéinémie, l'hyperUpidémie néphrotique, ou l'athérosclérose (Massy et al, Lancet, 347, 102-103, 1996);
-des désordres neurodégénératifs, tels que la maladie de Parkinson, d'Alzheimer, la sclérose latérale amyotrophique, les troubles neurologiques associés aux maladies virales teUes que le sida, les retirâtes, les atrophies ou dégénérescences spino- cérébeUeuses; et pour la prévention et/ou le traitement des maladies suivantes : le SIDA en particuUer , ou également, le rein polykystique (D.L.Schaffner et al., American Journal of Pathology, 142, 1051-1060, 1993), les neurofibromatoses, les fibroses pulmonaires, les arthrites, le psoriasis, les glomérulonéphrites, les formations de cicatrices hypertrophiques, les chocs endotoxiques; ainsi que les syndromes myéUodysplastiques, l'anémie aplastique, les lésions ischémiques associées aux infarctus, les lésions associées aux accidents vasculaires cérébraux et , les arrhytmies, les athéroscléroses, les maladies du foie dues à des toxines ou l'alcool, les maladies hématologiques, incluant notamment l'anémie chronique ou aplastique, les maladies dégénératives du système muscle-squelette, incluant notamment l'ostéoporose et l'arthrite, les fibroses kystiques, les scléroses multiples, les maladies du foie, les douleurs Uées au cancer et les rhinosinusites sensibles à l'aspirine.
Le dit traitement peut être notamment effectué par inhibition de la croissance tumorale, notamment par inhibition de la farnésyle transférase, ou encore par inhibition de la croissance de tumeurs exprimant l'oncogène ras activé.
Un autre objet de la présente invention est toute association d'un produit de formule générale (I) avec un ou plusieurs composés compatibles et pharmacologiquement actifs et/ou un traitement radiothérapique; notamment pour administration de façon simultanée, séparée ou étalée dans le temps ; lesdits composés étant préférentieUement des principes actifs connus pour leur activité inhibitrice de la prolifération ceUulaire et particuUèrement pour leur activité dans le traitement du cancer; Us peuvent être préférentieUement des composés antiprolifératifs agissant à l'un quelconque des stades de la voie de signalisation de l'oncogène ras comme un inhibiteur de tyrosine kinase, ou un autre inhibiteur de farnésyle transférase, ou un inhibiteur de HMG-Co- réductase, ou les composés cytotoxiques utilisés habitueUement dans le traitement du cancer;
Notamment, les autres traitements et/ou produits thérapeutiques pouvant être utilisés en association avec les produits de formule générale (I) peuvent être choisis parmi des médicaments antinéoplastiques , des anticorps monoclonaux, des thérapies i munologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines teUes que les interleukines, les interférons (a, β ou δ) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utUes dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des ceUules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucU, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétaboUtes comme les analogues de l'acide foUque tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracU et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des dérivés des taxoides, des inhibiteurs de topoisomérase tels que les dérivés de la camptothécine, des épipodophyUotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la pUcamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées teUes que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstUbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogènes comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.
Les produits selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou ou intrapéritonéale ou rectale, de préférence par voie orale. Les compositions pour administration orale comprennent des comprimés, des pUules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs dUuants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les dUuants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions Uquides pour administration orale peuvent être utuisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des dUuants inertes tel que l'eau ou l'hiule de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les dUuants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stérUes aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huUes végétales, en particuUer l'huUe d'oUve ou des esters organiques injectables par exemple l'oleate d'ethyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particuUer des agents mouiUants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. EUes peuvent être également préparées sous forme de compositions soUdes stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre miheu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao. Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont ceUes qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particuUer sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont ceUes qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération ceUulaire anormale, et notamment un traitement cytostatique. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent et aussi longtemps que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré.
Généralement, les doses sont comprises, chez l'homme, entre 0,1 et 10000 mg/kg par jour, préférentieUement comprises entre 100 et 2000 mg/kg par jour, de préférence par voie orale. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
L'exemple C iUustre des compositions selon l'invention.
Les exemples suivants sont présentés à titre Ulustratif et non limitatif de la présente invention.
EXEMPLE la
Préparation du 4,8-éthano-2-r2-(2-méthoxyphényl)propènoyll-8-phényl-2,3,3a,4,8,8a- hexahydro-lH-thiéno[2,3-f1isoindole-3a-carboxylate de méthyle-
(3aRS,4SR,8SR,8aRS)
Etape A
On chauffe, à 100°C pendant une heure, une solution de 45,77 g (0,4 mol) de thiophène-3-carboxaldéhyde et 33,43 g (0,28 mol) de N-acétylglycine dans 75 cm^ d'anhydride acétique contenant 16,8 g (0,28 mol) d'acétate de sodium sec, dans les conditions décrites par Org. Synth., II, 1-3, puis on laisse refroidir la nuit à une température voisine de 0°C. Les cristaux formés sont filtrés, on obtient alors 42,8 g de cristaux beiges qui sont portés au reflux pendant quatre heures dans 150 cπ d'eau et 400 cm^ d'acétone. Après refroidissement, les solvants sont évaporés sous pression réduite, et le résidu est purifié par recristallisation dans 350 cm^ d'eau. On obtient ainsi 33,79 g (39%) d'acide l-acétylamino-3-(3-thiényl)-propèn-2-oique, sous forme de fins cristaux jaunes dont la caractéristique est la suivante: - point de fusion = 228°C
Etape B
On chauffe, au reflux pendant quatre heures, 33,78 g (89 mmol) d'acide 1- acétylamino-3-(3-thiényl)-propèn-2-oique dans 360 c d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique, dans les conditions décrites dans Org. Synth, II, 519- 20. Après trois heures de chauffage, des cristaux se forment et sont filtrés après refroidissement à 0°C. On obtient ainsi 22,4 g (99%) d'acide (3-thiényl)pyruvique, sous forme de fins cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes:
- point de fusion = 203-4°C
- spectre de masse (IE) : M/Z = 170 (M+).
Etape C
A une solution, refroidie à 0°C, de 22,4 g (13 mmol) d'acide (3- thiényl)pyruvique dans 150 cm^ de méthanol, on ajoute successivement 17,1 c (21 mmol) de méthylvinylcétone et 7,2 g (18 mmol) d'hydroxyde de sodium en pastille, puis on agite à une température voisine de 20°C pendant deux heures. Après neutralisation avec 60 cm^ d'une solution aqueuse 3N d'acide chlorhydrique, le précipité formé est essoré, lavé à l'eau, puis séché à 20°C. On obtient ainsi 21,85 g (70%) d'acide 6-(3-thiényl)-3-oxo-cyclohexan-l-ol-l-carboxylique, sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion = 204°C
- spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, d en ppm) : de 2,20 à 2,80 (mt, 4H : CH2CH2) ; 2,34 et 3,00 (2 d, J = 14 Hz, 1H chacun : COCH2) ; 3,66 (dd, J = 12,5 et 3 Hz.lH : ArCH) ; 7,06 (d, J = 5Hz, 1H : H en 4 du thiényle) ; 7,24 (d large, J = 3 Hz, 1H : H en 2 du thiényle) ; 7,36 (dd, J = 5 et 3 Hz, 1H : H en 5 du thiényle) .
Etape D 21,84 g (9,1 mmol) d'acide 6-(3-thiényl)-3-oxo-cyclohexan-l-ol-l- carboxylique sont chauffés à reflux, pendant trois heures, dans 220 cm^ de toluène en présence de 2,2 g d'acide para toluène sulfonique. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à 5° et le précipité formé est filtré, lavé à l'éther isopropylique puis séché à 50°C. On obtient ainsi 18,47 g (91%) d'un mélange contenant majoritairement de l'acide 6-(3-thiényl)-3-oxo-cyclohexène-l-carboxylique-(RS), sous forme d'un solide brun, utilisé tel quel à l'étape suivante, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de masse (IE) : M/Z = 222 (M+)
Etape E A une solution de 18,45 g (8,3 mmol) d'acide 6-(3-thiényl)-3-oxo- cyclohexène-l-carboxylique-(RS), dans 250 cm^ d'acétone sec, on ajoute successivement 7,5 cm^ (12 mmol) d'iodure de méthyle et 16,8 cm^ (11,2 mol) de l,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène goutte à goutte, puis on porte au reflux pendant deux heures trente minutes. Après filtration à chaud d'un insoluble et concentration des solvants sous pression réduite, le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh), en éluant au dichlorométhane. On obtient ainsi 14,84 g (76 %) de 6-(2-thiényl)-3-oxo-cyclohexène-l-carboxylate de méthyle-(RS), sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion = 69°C - spectre de masse (IE) : M/Z = 236 (M+)
- spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, CDC13, d en ppm) : de 2,05 à 2,55 (mt, 4H : CH2CH2) ; 3,77 (s, 3H : COOCH3) ; 4,33 (mt, 1H : ArCH) ; 6,85 (s, 1H : =CH) ; 6,91 (dd, J = 2,5 et 2 Hz, 1H : H en 2 du thiényle) ; 6,99 (dd, J = 5 et 2 Hz, 1H : H en 4 du thiényle) ; 7,34 (dd, J = 5 et 2,5 Hz, 1H : H en 5 du thiényle).
Etape F
Une solution de 9,15 g (3,9 mmol) de 6-(3-thiényl)-3-oxo-cyclohexène-l- carboxylate de méthyle-(RS) et de 3,56 cπ (4,6 mmol) d'acide trifluoroacétique dans 100 cm3 de dichlorométhane est portée au reflux. On ajoute alors, goutte à goutte, 16,9 g (6 mmol) de N-n.butoxyméthyl-N-triméthylsUylméthyl-benzylamine, qui peut être obtenue selon Chem. Pharm. BuU., 1985, 276, et on porte au reflux pendant une heure trente minutes. Le miUeu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant trois heures supplémentaires. Après agitation pendant une heure avec environ 25 g de carbonate de potassium, la phase organique est concentrée et l'hiule jaune obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de siUce (230-400 Mesh), en éluant avec un mélange dichlorométhane-acétate d'ethyle (99-1 en volumes). On obtient ainsi 10,25 g (71%) de 2-benzyl-4-(3-thiényl)-7-oxo-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7aRS), sous forme d'un soUde beige qui fond vers 35-40°C, dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de masse (IE) : M/Z = 369 (M+)
- spectre de R.M.N. H (300 MHz, CDC13, d en ppm) ; 2,10 et de 2,45 à 2,705 (2 mts, respectivement 1H et 3H : CH2CH2) ; 2,70 et 2,90 (2 d, J = 9,5 Hz, 1H chacun : CH2 en 3) ; 2,85 et 3,08 (respectivement t et dd, J = 9.5 Hz et J = 9.5 et 5,5 Hz, 1H chacun : CH2 en 1) ; 3,34 (dd, J = 9.5 et 5,5 Hz, 1H : CH en 7a) ; de 3.30 à 3,40 (mt, 1H : CH en 4) ; 3,49 (s, 3H : COOCH3) ; 3,58 et 3,70 (2 d, J = 13,5 Hz, 1H chacun : NCH2Ar) ; 6,78 (dd, J = 5 et 1.5 Hz, 1H : H en 4 du thiényle) ; 6,89 (dd, J = 3 et 1.5 Hz, 1H : H en 2 du thiényle) ; 7,22 (dd, J = 5 et 3 Hz, 1H : H en 5 du thiényle) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques du benzyle). Etape G
A 7 ctr d'une solution 3M de bromure de phénylmagnésium dans l'oxyde de diéthyle, on ajoute 20 cm^ de toluène et on évapore l'oxyde de diéthyle sous pression réduite. Après refroidissement à 5°C, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 2,58 g (7 mmol) de 2-benzyl-4-(3-thiényl)-7-oxo-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7aRS) dans 10 cm^ de toluène et on agite vingt heures à température ambiante. Après refroidissement à 0°C, on hydrolyse par addition de 50 cm4 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est décantée, lavée successivement par 10 cn-H d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis par deux fois 10 cm^ d'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de siUce (230-400 Mesh) en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'ethyle (80-20 en volumes), on obtient ainsi 1,28 g (52%) de 2-benzyl-7-hydroxy-7-phényl-4- (3-thiényl)-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7RS,7aRS), sous forme d'une poudre jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion = 120°C
-spectre de masse (IE) : M/Z = 447 (M+) Etape H
A une solution de 0,72 g (1,6 mmol) de 2-benzyl-7-hydroxy-7-phényl-4-(3- thiényl)-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7RS,7aRS) dans 8 cn de dichlorométhane, on ajoute 0,8 cm^ (10,4 mmol) d'acide trifluorométhanesulfonique. Après quatre heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 5°C , dilué avec 100 c de dichlorométhane et on coule 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, puis agitée quinze minutes en présence de 10 g de gel de silice (230-400 Mesh). Après concentration du solvant sous pression réduite, on obtient ainsi 680 mg (94%) de 2-benzyl-4,8-éthano- 8-phényl-2,3)3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre jaune-pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion = 80°C
- spectre de R.M.N. H (400 MHz, CDC13, d en ppm) : 1,38 - 1,62 - 2,43 et 2,57 (4 mts.lH chacun : CH2CH2) ; 2,27 et 2,72 (respectivement t et d large, J = 9 Hz, IH chacun : CH2 en 1) ; 2,27 et 3,14 (2 d, J = 10 Hz, IH chacun : CH2 en 3) ; 3,20 (d large, J = 9 Hz, IH : CH en 8a) ; 3,38 et 3,67 (2 d, J = 13 Hz, IH chacun : NCH2Ar) ; 3,59 (s, 3H : COOCH3) ; 3,64 (mt, IH : CH en 4) ; 6,88 (d, J = 5 Hz, IH : H en 5) ; 6,94 (d, J = 5 Hz, IH : H en 6) ; de 7,20 à 7,65 (mt, 10H : H aromatiques du benzyle et H aromatiques du phényle). Etape I On agite, pendant vingt heures à température ambiante, 645 mg (1,5 mmol) de 2-benzyl-4)8-éthano-8-phényl-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a- carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,8SR,8aRS) et 0,2 cm3 (3 mmol) de chloroformiate de vinyle dans 10 cm3 de dichlorométhane. Après évaporation du dichlorométhane, le résidu est agité, pendant deux heures au reflux dans 7 cm3 de méthanol et 3 cm3 d'une solution 5N de gaz chlorhydrique dans l'isopropanol. Après concentration du solvant sous pression réduite, on ajoute 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et on extrait trois fois par 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite, on obtient alors 460 mg (90%) de 4,8-éthano-8-phényl- 2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,8SR,8aRS), impur utilisé tel quel à l'étape suivante, sous forme d'une huile brune dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de masse (IE) : M/Z = 339 (M+) Etape J A une solution de 1,01 g (3 mmol) de 4,8-éthano-8-phényl-2,3,3a,4,8,8a- hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-
(3aRS,4SR,8SR,8aRS) dans 30 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement 710 mg (4 mmol) d'acide 2-(2-méthoxyphényl)propènoique, 770 mg (4 mmol) de chlorhydrate de l-éthyl-3-[(3-diméthylamino)propyl]carbodiimide et 50 mg (0,4 mmol) d'hydrate de N-hydroxybenzotriazole. Après une nuit d'agitation à température ambiante, on ajoute 15 cm3 de dichlorométhane, on lave avec deux fois 15 cm3 d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230- 400 Mesh) en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'ethyle (80-20 en volumes), on obtient, après concentration du solvant sous pression réduite, 550 mg (40%) de 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-phényl-2,3,3a,4,8,8a- hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-
(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion = 171 °C -spectre de masse (IE) : M/Z = 499 (M+)
EXEMPLE lb :
Préparation de l'acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl1-8-phényl- 2,3,3a,4,8,8a-hexahvdro-lH-thiéno[2,3-f1isoindole-3a-carboxylique- (3aRS,4SR,8SR.8aRS)
380 mg (0,66 mmol) de 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl- 8-phényl-2,3)3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,8SR,8aRS) sont chauffés à reflux, pendant quatre heures, dans 30 cm3 d'éthanol en présence de 30 cm3 d'une solution aqueuse décinormale d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu dissout dans 25 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est lavée par trois fois 10 cm3 d'oxyde de diéthyle puis acidifiée par une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique jusqu'à un pH voisin de 2 en présence de 20 cm3 d'acétate d'ethyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par recristallisation dans 10 cm3 d'éthanol aqueux à 50%. On obtient ainsi 160 mg (50%) d'acide 4,8-éthano-2- [2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-phényl-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3- f]isoindole-3a-carboxyUque-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion = 175°C
- spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 393 K, d en ppm) : 1,36 - 1,55 - et de 2,00 à 2,20 (3 mts, respectivement IH - IH et 2H : CH2CH2) ; de 3,20 à 3,50 (mt, 3H : CH2 en 1 et CH en 8a) ; 3,53 et 4,03 (respectivement d et d large, J = 12,5 Hz, IH chacun : CH2 en 3) ; 3,68 (s large, IH : CH en 4) ; 3,74 (s, 3H : ArOCH3) ; 5,56 et 5,69 (2 s, IH chacun : =CH2) ; de 6,90 à 7,55 (mt, 11H : H aromatiques du phényle - H aromatiques du 2-méthoxyphényle - H en 5 et H en 6).
EXEMPLE 2 Préparation de l'acide 4,8-éthano-2-|'2-(2-méthoxyphényl)propènoyll-8-(4- méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiénof2,3-f1isoindole-3a-carboxylique- (3aRS,4SR,8SR,8aRS) Etape A Une solution de 5,78 g (16 mmol) de 2-benzyl-4-(3-thiényl)-7-oxo- octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7aRS), obtenus à l'étape F de l'exemple 1, et de 3,13 g (63 mmol) d'hydrate d'hydrazine dans 50 cm3 de méthanol est portée au reflux pendant deux heures. Après concentration du méthanol sous pression réduite, le résidu est repris avec 200 cm3 de dichlorométhane, lavé avec quatre fois 10 cm3 d'eau distiUée, séché sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 5,72 g (93%) de 2-benzyl-7-hydrazono-4-(3- thiényl)-octahydro-isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7aRS), sous forme d'une huUe jaune, impure utilisée teUe queUe à l'étape suivante, dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de masse (IE) : M/Z = 383 (M+) Etape B
A une solution de 5,72 g (15 mmol) de 2-benzyl-7-hydrazono-4-(3-thiényl)- octahydro-isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7aRS) dans 200 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte une solution de 7,58 g (30 mmol) d'iode dans 100 cm3 de tétrahydrofurane et 6,27 cm3 (45 mmol) de triéthylamine, la température du miUeu réactionnel atteint 28-30°C. On maintient l'agitation pendant deux heures en laissant la température revenir vers 20°C. Après addition de 200 cm3 d'acétate d'ethyle, les phases organiques sont lavées avec deux fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis avec deux fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en thiosulfate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Après purification par flash- chromatographie sur gel de siUce (230-400 Mesh), en éluant avec un gradient de mélanges cyclohexane- acétate d'ethyle (de 90-10 à 10-90 en volumes), on obtient 2,75 g (38%) de 2-benzyl-7-iodo-4-(3-thiényl)-l,2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindole-3a- carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7aRS), impur utilisé tel quel à l'étape suivante, sous forme d'une huile marron dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de masse (IE) : M/Z = 480 (M+) Etape C A une solution de 0,96 g (2 mmol) de 2-benzyl-7-iodo-4-(3-thiényl)- l^.SAS^a-hexahydro-isoindole-Sa-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7aRS) et de 0,1 g (0,086 mmol) de tétrakis(triphénylphosphine) paUadium dans 9 cm3 de toluène, on ajoute successivement une solution de 0,27 g (2 mmol) d'acide 4- méthylphénylboronique dans 4 cm3 de méthanol et 21 cm3 d'une solution aqueuse 2 N de carbonate de sodium, puis on porte au reflux pendant deux heures. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est extrait avec 100 cm3 d'acétate d'ethyle, lavé avec deux fois 50 cm3 d'eau distiUée, séché sur sulfate de magnésium puis concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 0,89 g (100%) de 2-benzyl-7-(4- méthylphényl)-4-(3-thienyl)-l,2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7aRS), impur utUisé tel quel à l'étape suivante, sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
-spectre de masse (IE) : M/Z = 443 (M+) Etape D
A une solution de 0,89 g (2 mmol) de 2-benzyl-7-(4-méthylphényl)-4-(3- thiényl)-l,2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindole-3a-carboxylate de méthyle-
(3aRS,4SR,7aRS) dans 10 cm3 de dichlorométhane, maintenue à une température voisine de 0°C, on ajoute goutte à goutte 1,08 cm3 (14 mmol) d'acide trifluorométhanesulfonique. Le mélange réactionnel est agité pendant quatre heures à température ambiante puis refroidi à une température voisine de 0°C. On ajoute alors 6 cm3 d'une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium. La phase organique est séparée par décantation, lavée successivement par trois fois 10 cm3 d'eau distiUée et par deux fois 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'ethyle (85-15 en volumes), 510 mg (57%) de 2- benzyl-4,8-éthano-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4)8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3- f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) sous forme d'une poudre écrue, qui fond vers 35-40°C dont la caractéristique est la suivante : -spectre de masse (IE) : M/Z = 443 (M+)
Etape E
En opérant comme à l'étape I de l'exemple 1, mais à partir de 1,58 g (3,5 mmol) de 2-benzyl-4,8-éthano-8- (4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH- thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,8SR,8aRS) et de 0,45 cm3 (6,9 mmol) de chloroformiate de vinyle dans 20 cm3 de dichlorométhane pendant quatre heures à température ambiante, puis en reprenant pendant une heure au reflux dans 20 cm3 de méthanol et 10 cm3 d'une solution 5N de gaz chlorhydrique dans l'isopropanol, on obtient, après neutralisation par une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium et extraction au dichlorométhane, 1,3 g (92%) de 4,8-éthano- 8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une huUe brune, utilisée teUe queUe à l'étape suivante, dont la caractéristique est la suivante :
-spectre de masse (IE) : M/Z = 353 (M+)
Etape F En opérant comme à l'étape J de l'exemple 1, mais à partir de 1,3 g (3,7 mmol) de 4,8-éthano-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a)4)8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole- 3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,8SR,8aRS), de 710 mg (4 mmol) d'acide 2- (2-méthoxyphényl)propènoique, de 770 mg (4 mmol) de chlorhydrate de l-éthyl-3- [(3-diméthylamino)ρropyl]carbodiimide et de 50 mg (0,4 mmol) d'hydrate de N-hydroxybenzotriazole dans 30 cm3 de dichlorométhane, pendant vingt heures à température ambiante, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'ethyle (85-15 en volumes) puis recristallisation au pentane, 830 mg (40%) de 4,8-éthano-2- [2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH- thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre jaune très pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion = 104°C
-spectre de masse (IE) : M/Z = 513 (M+) Etape G
En opérant comme à l'exemple lb, mais à partir de 620 mg (1,2 mmol) de 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a- hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-
(3aRS,4SR,8SR,8aRS), au reflux, pendant quatre heures dans 50 cm3 d'éthanol et 50 cm3 d'une solution aqueuse décinormale d'hydroxyde de sodium, on obtient, après purification par cristallisation dans le pentane, 310 mg (52%) d'acide 4,8-éthano-2- [2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH- thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxyUque-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre jaune très pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion = 176°C
- spectre de R.M.N. H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 393 K, d en ppm) : 1,34 - 1,53 - et de 1,95 à 2,10 (3 mts, respectivement IH - IH et 2H : CH2CH2) ; 2,38 (s, 3H : ArCH3) ; de 3,20 à 3,50 (mt, 3H : CH2 en 1 et CH en 8a) ; 3,53 et 4,01 (respectivement d et d large, J = 12,5 Hz, IH chacun : CH2 en 3) ; 3,65 (s large, IH : CH en 4) ; 3,73 (s, 3H : ArOCH3) ; 5,54 et 5,68 (2 s larges, IH chacun : =CH ) ; de 6,90 à 7,40 (mt, 10H : H aromatiques en ortho et meta du 4 méthylphényle
- H aromatiques du 2-méthoxyphényle - H en 5 et H en 6).
EXEMPLE 3
Isolement de l'énantiomère dextrogyre de l'acide 4,8-éthano-2-f2-(2- méthoxyphényl) propènoyll -8- (4-méth ylphényl) -2 ,3 ,3a ,4,8 ,8a-hexahydro- 1H- thiénof2,3-flisoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) 12,86 g d'acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)- 2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique- (3aRS,4SR,8SR,8aRS), obtenus à l'exemple 2, sont dédoublés sur une colonne de silice chirale porteuse de greffons N-(3,5-dinitrobenzoyl)phénylalanine-(R), en 5 injections successives et en éluant par un mélange de n-heptane-dichlorométhane- éthanol (50-50-1 en volumes) contenant 0,05% d'acide trifluoroacétique. En recueuillant les premières fractions éluées (temps de rétention 28 mn), on obtient, après concentration du solvant sous pression réduite, 5,83 g de l'énantiomère dextrogyre de l'acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4- méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-
(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de masse (IE) : M/Z= 499 (M+)
- pouvoir rotatoire: [ ]365 20= + 106,3 +/- 1,5° (c = 0,5/ méthanol) La siUce chirale peut être préparée de la manière suivante :
Dans un tricol de 6 dm3, on met en suspension 948 g de siUce amino-propyle (100 Â - 10 μm - NH ; Macherey-Nagel) dans 3 dm3 de N,N-diméthylformamide. On ajoute 180 g d'anhydride de l'acide N-tert-butoxy-carbonylamino-11-undécanoïque et on agite le mélange réactionnel pendant 18 heures à une température voisine de 20°C. La siUce est séparée par fUtration et lavée successivement par 2 fois 2500 cm3 de dichlorométhane puis 2 fois 2500 cm3 de N,N-diméthylformamide. La siUce ainsi lavée est remise en suspension dans 3 Utres de N,N-diméthylformamide et on ajoute 180 g d'anhydride de l'acide N-tert- butoxycarbonylamino-11-undécanoïque puis on agite le mélange réactionnel pendant 18 heures à une température voisine de 20°C. La sUice est séparée par filtration, lavée successivement par 2 fois 2500 cm3 de dichlorométhane, 2 fois 2500 cm3 de tétrahydrofurane, 2 fois 2500 cm3 de méthanol et 2 fois 2500 cm3 d'oxyde de diéthyle puis séchée sous pression réduite à une température voisine de 20°C. On obtient ainsi 971 g de si ce désignée par l'appeUation "BOC-C^ , -C,-siUce" sous forme de poudre blanche dont la structure est confirmée par le spectre infra-rouge et dont l'analyse élémentaire (trouvée) est : C % = 9,85 ; H % = 2,05 ; N % = 1,05.
Dans un tricol de 6 dm3, on met en suspension 971 g de siUce "BOC-C. -. - C -s ice" dans 2500 cm3 de dichlorométhane et 470 g d'imidazole. On ajoute goutte à goutte 850 cm3 de diméthyloctylchlorosUane et on agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à une température voisine de 20°C. Le soUde obtenu est séparé par fUtration et lavé successivement par 2 fois 2500 cm3 de dichlorométhane, deux fois 2500 cm3 de méthanol, 2 fois 2500 cm3 de tétrahydrofurane, deux fois 2500 cm3 de dichlorométhane et 2 fois 2500 cm3 d'oxyde de diéthyle puis séché sous pression réduite à une température voisine de 20°C. On obtient ainsi 1179 g de siUce désignée par l'appeUation "BOC-C^C sfflce-O-SKCH^CH^CH ' sous forme de poudre blanche dont la structure est confirmée par le spectre infra-rouge et dont l'analyse élémentaire (trouvée) est : C % = 13,9 ; H % = 2,83 ; N % = 1,16.
Dans un tricol de 6 dm3, on met en suspension 1178 g de siUce "BOC-C, . - C3-siUce-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3" dans 2500 cm3 d'une solution à 5 % en volume d'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane. On agite à 20°C. La siUce est séparée par fUtration et lavée successivement par 2 fois 2500 cm3 de dichlorométhane, 2 fois 2500 cm3 d'un mélange dichlorométhane-diisopropyl- éthylamine (70-30 en volumes), 2500 cm3 de dichlorométhane, 2 fois 2500 cm3 de tétrahydrofurane, 2 fois 2000 cm3 de méthanol et 2 fois 2000 cm3 d'oxyde de diéthyle puis séchée sous pression réduite à une température voisine de 50°C. On obtient ainsi 1080,5 g de siUce désignée par l'appeUation "C11-C3-silice-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3 11 sous forme de poudre blanche dont la structure est confirmée par le spectre infrarouge et dont l'analyse élémentaire (trouvée) est : C % = 12,6 ; H % = 2,44 ; N % = 1,05.
Dans un baUon tricol de 6 dm3, on met en suspension 1080 g de siUce "Cπ- C3- (sUice)-O-Si(CH3)3(CH2)7CH3" dans 2500 cm3 de N,N-diméthylformamide séché sur tamis moléculaire 4A. On ajoute 108 g de N-benzoyl-3,5-dinitro-D-phénylalanine et 75 g de N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-l,2-dihydroquinoléine. On agite le mélange réactionnel pendant 1 nuit. La sUice est séparée par fUtration sur verre fritte puis est lavée par 2 fois 2500 cm3 de dichlorométhane, 2 fois 2500 cm3 de tétrahydrofurane, 2500 cm3 de N,N-diméthylformamide et 2500 cm3 de dichlorométhane. La siUce ainsi lavée est remise en suspension dans 2500 cm3 de N,N-diméthylformamide. On ajoute successivement 108 g de N-benzoyl-3,5-dinitro-D-phénylalanine et 75 g de N- éthoxycarbonyl-2-éthoxy-l,2-dihydro-quinoléine puis on agite pendant une nuit à 20°C. La sUice est séparée par fUtration sur verre fritte et est lavée successivement par 2 fois 2500 cm3 de dichlorométhane, 2 fois 2500 cm3 de tétrahydrofurane, 2 fois 2500 cm3 de méthanol et 2 fois 2500 cm3 d'oxyde de diéthyle. Après séchage à 60°C sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 1093,6 g de siUce désignée par l'appeUation "DNB-D-Phe-Cn-C3 (sUice)-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3", sous forme d'une poudre jaune pâle dont la structure est confirmée par son spectre infra-rouge, et dont l'analyse élémentaire (trouvée) est : C % = 14,5, H % = 2,4, N % = 1,68 .
Dans un baUon tricol de 4 dm3, on met en suspension 519 g de s ice "DNB- D-Phe-Cu-C3 (siUce)-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3" dans 3000 cm3 de N,N- diméthylformamide séché sur tamis moléculaire 4 Â. On ajoute 450 cm3 de triméthylsUylimidazole en 15 minutes, puis on agite pendant une nuit. La sUice est séparée par fUtration et est lavée successivement par 2 fois 1500 cm3 de tétrahydrofurane, 2 fois 1500 cm3 de méthanol, 2 fois 1500 cm3 d'acétone et 2 fois 1500 cm3 de dichlorométhane. Après séchage à une température de 60°C sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 519 g de siUce désignée par l'appeUation "DNB- D-Phe-Cn-C3 (sUice)-[O-Si(CH3)2(CH2)7CH3]-[O-Si(CH3)3]" sous forme d'une poudre jaune pâle dont la structure est confirmée par son spectre infra-rouge, et dont l'analyse élémentaire (trouvée) est : C % = 15,3, H % = 1,8, N % = 2,6 . L'anhydride de l'acide N-tert-butoxycarbonyl-11-amino-ιu décanoïque peut être préparé de la manière suivante :
On dissout 30,1 g d'acide N-tert-butoxycarbonyl-11-amino-undécanoïque dans 480 cm3 d'acétate d'ethyle. On refroidit cette solution à 5°C puis, en la maintenant à cette température, on ajoute en 10 minutes une solution de 10,63 g de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide dans 120 cm3 d'acétate d'ethyle. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à 5°C puis pendant 16 heures à une température voisine de 20°C. On sépare le précipité formé par fUtration et le lave par 30 cm3 d'acétate d'ethyle. Le fUtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30°C. Le soUde obtenu est séché à 20°C sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient ainsi, avec un rendement voisin de 100%, 31 g d'anhydride de l'acide N-tert-butoxycarbonyl-11- amino-undécanoïque.
L'acide N-tert-.butoxycarbonyl-11-amino-undécanoïque peut être préparé de selon J. Org. Chem., 41, 1350 (1976).
EXEMPLE 4
Préparation de l'acide 4,8-éthano-2-f2-(2-méthoxyphényl)propènoyl"l-8-(4- trifluorométhyl-phényl)-2.3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f1isoindole-3a- carboxylique- (3aRS,4SR.8SR,8aRS) Etape A
Sous atmosphère d'argon, on ajoute, par portions, 0,45 g de magnésium en tournures à une solution de 4,5 g (18,6 mmol) de 4-trifluorométhyl-bromobenzène dans 40 cm3 d'oxyde de diéthyle, le reflux est maintenu pendant une heure trente minutes puis la solution brun-rouge obtenue est refroidie à 5°C et on ajoute, goutte à goutte une solution de 3,45 g (9,3 mmol) de 2-benzyl-4-(3-thiényl)-7-oxo- octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7aRS), obtenu à l'étape F de l'exemple 1, dans 25 cm3 d'oxyde diéthyle. On agite alors à température ambiante pendant dix huit heures. Après hydrolyse avec 16 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et extraction à l'acétate d'ethyle, le résidu est purifié par cristaUisation dans le pentane. On obtient ainsi 3,9 g (81%) de 2-benzyl-7-hydroxy-4- (3-thiényl) -7- (4-trifluorométhyl-phényl) -octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7RS,7aRS), sous forme d'un soUde jaune-orangé pâteux, dont la caractéristique est la suivante : - spectre de masse (IE) : M/Z= 515 (M+). Etape B
En opérant comme à l'étape H de l'exemple 1, mais à partir de 6,88 g (13 mmol) de 2-benzyl-7-hydroxy-4- (3-thiényl) -7- (4-trifluorométhyl-phényl) -octahydro- isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7RS,7aRS), de 30 cm3 d'acide trifluorométhanesulfonique et de 3 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique dans 10 cm3 de dichlorométhane, pendant soixante douze heures à température ambiante, on obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur gel de s ice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'ethyle (98-2 en volumes), 860 mg (13%) de 2-benzyl-4,8-éthano-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2>3,3a,4,8,8a- hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-
(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une meringue blanche, qui fond vers 40-45°C dont la caractéristique est la suivante :
-spectre de masse (IE) : M/Z = 497 (M+) Etape C
En opérant comme à l'étape I de l'exemple 1, mais à partir de 0,86 g (1,7 mmol) de 2-benzyl-4,8-éthano-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro- lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,8SR,8aRS) et de 0,2 cm3 (3,05 mmol) de chloroformiate de vinyle dans 10 cm3 de dichlorométhane pendant dix huit heures à température ambiante, puis en reprenant pendant quatre heures au reflux dans 20 cm3 d'une solution 5N de gaz chlorhydrique dans l'isopropanol, on obtient, après neutralisation par une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium et extraction au dichlorométhane, 0,5 g (66%) de 4,8-éthano- 8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a- carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une huUe brune, utilisée telle quelle à l'étape suivante, dont la caractéristique est la suivante :
-spectre de masse (IE) : M/Z = 407 (M+)
Etape D A une solution de 400 mg (1,5 mmol) d'acide 2-(2- méthoxyphényDpropènoique dans 15 cm3 de dichlorométhane contenant 3 gouttes de N,N-diméthylformamide, on ajoute 0,2 cm3 (1,75 mmol) de chlorure d'oxalyle et on porte à 40 °C pendant trente minutes. Après refroidissement, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 0,61 g (1,5 mmol) de 4,8-éthano-8-(4-trifluorométhyl-phényl)- 2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,8SR,8aRS) et de 303 mg (3 mmol) de triéthylamine dans 20 cm3 de dichlorométhane et on agite pendant deux heures à température ambiante. Après hydrolyse par addition de 20 cm3 d'eau, la phase organique est décantée, lavée à l'eau et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de sUice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'ethyle (80-20 en volumes). On obtient alors 500 mg (59%) de 4,8-éthano-2-[2-(2- méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2)3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH- thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion = 113°C
-spectre de masse (IE) : M/Z = 567 (M+)
Etape E
En opérant comme à lb, mais à partir de 300 mg (0,53 mmol) de 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-
2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,8SR,8aRS), au reflux, pendant quatre heures dans 40 cm3 de méthanol et 10 cm3 d'une solution aqueuse décinormale d'hydroxyde de sodium, on obtient, après purification par cristallisation dans le pentane, 243 mg (83%) d'acide 4,8- éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)proρènoyl]-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a- hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxyUque-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion = 155-60°C - spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, d en ppm) : 1,38 - 1,61 et de 1,95 à 2,20 (3 mts, respectivement IH - IH et 2H : CH2CH2) ; de 3,20 à 3,45 (mt, 3H : CH2 en 1 et CH en 8a) ; 3,53 et 4,04 (respectivement d et d large, J = 12,5 Hz, IH chacun : CH2 en 3) ; de 3,65 à 3,80 (mt, IH : CH en 4) ; 3,71 (s, 3H : ArOCH3) ; 5,58 et 5,70 (2 s, IH chacun : =CH2) ; de 6,90 à 7,40 (mt, 6H : H aromatiques du 2-méthoxyphényle - H en 5 et H en 6) ; 7,70 et 7,83 (2 d larges, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-trifluorométhylphényle).
EXEMPLE 5
Préparation du N-benzyl-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènovn-8-(4- trifluorométhyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiénof2,3-flisoindole-3a- carboxamide- (3aRS,4SR.8SR,8aRS)
A une solution de 442 mg (0,8 mmol) d'acide 4,8-éthano-2-[2-(2- méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH- thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxyUque-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) dans 10 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement 154 mg (0,8 mmol) de chlorhydrate de 1- éthyl-3-[(3-diméthylamino)propyl]carbodiimide, 86 mg (0,8 mmol) de benzylamine et 11 mg (0,08 mmol) d'hydrate de N-hydroxybenzotriazole. Après vingt heures d'agitation à température ambiante, le solvant est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh), en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'ethyle- acide acétique (50-48-2 en volumes). On obtient ainsi 178 mg (35%) de N-benzyl-4,8-éthano-2-[2-(2- méthoxyphényl)propènoyl-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2,3,3a,4)8,8a-hexahydro-lH- thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxamide-(3aRS)4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion = 227°C
- spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD, à une température de 383 K, d en ppm) : 1,36 - 1,57 et de 2,00 à 2,20 (3 mts, respectivement IH - IH et 2H : CH2CH2) ; de 3,15 à 3,40 (mt, 2H : CH2 en 1) ; 3,38 et 4,16 (respectivement d et d large, J = 12,5 Hz, IH chacun : CH2 en 3) ; 3,57 (mt, IH : CH en 8a) ; 3,68 (s, 3H : ArOCH3) ; 3,86 (s large, IH : CH en 4) ; 4,24 (AB limite, 2H : NCH2Ar) ; 5,54 et 5,68 (2 s, IH chacun : =CH2) ; de 6,80 à 7,40 (mt, 11H : H e 5 - H en 6 - H aromatiques du 2-méthoxyphényle et H aromatiques du benzyle) ; 7,68 et 7,79 (2 d larges, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4- trifluorométhylphényle) ; 7,95 (mf résiduel : CONH).
EXEMPLE 6
Préparation de l'acide 4,9-éthano-2-r2-(2-méthoxyphényl)-2-propèn-l-oyl]-10-(4- méthylphényl)-2,3,3a,4,10,10a-hexahvdro-lH-indolo[2,3-flisoindoîe-3a-carboxylique-
(3aRS,4SR,10SR,10aRS)
Etape A
A une solution refroidie à 0°C de 20 g (0,098 mol) d'acide (3-indolyl)- pyruvique, qui peut être obtenu selon Org. Synth., 1939, 19, 1-3, dans 130 cm3 d'éthanol on ajoute successivement 8,3 g (0,118 mol) de méthylvinylcétone et 120 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, puis on agite à une température voisine de 0°C pendant une heure. Après neutralisation avec 120 cm3 d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique et concentration de l'éthanol, le précipité formé est essoré, lavé à l'eau, puis séché à 50°C. On obtient ainsi 24 g (88%) d'acide 6-(3-indolyl)-3-oxo-cyclohexan-l-ol-l-carboxyUque, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion = 210°C
- spectre de R.M.N. XH (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,96 - de 2,20 à 2,40 et 2,76 (3 mts, respectivement IH - 2H et IH : CH2CH2) ; 2,36 et 3,09 (2 d, J = 14 Hz, IH chacun : COCH2) ; 3,86 (dd, J ≈ 12,5 et 3,5 Hz, IH : ArCH) ; 5,25 (mf étalé, IH : OH) ; 6,97 et 7,05 (2 t, J = 7,5 Hz, IH chacun : H en 5 et H en 6 de l'indole) ; 7,25 (d, J = 3,5 Hz, IH : H en 2 de l'indole) ; 7,32 (d, J = 7,5 Hz, IH : H en 7 de l'indole) ; 7,64 (d, J = 7,5 Hz, IH : H en 4 de l'indole) ; 10,84 (s large, IH : NH de l'indole) ; 12,68 (mf étalé, IH : COOH). Etape B
115 g (0,421 mol) d'acide 6-(3-indolyl)-3-oxo-cyclohexan-l-ol-l-carboxyUque sont chauffés à reflux, pendant 24 heures, dans 500 cm3 de tétrahydrofurane et 1 dm3 d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique. Le mélange réactionnel est extrait avec 3 fois 200 cm3 d'acétate d'ethyle, séché sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. Le précipité obtenu est lavé à l'éther isopropyUque puis séché à 60°C. On obtient ainsi 96,4 g (90%) d'acide 6-(3-indolyl)-3-oxo- cyclohexène-l-carboxyUque-(RS) sous forme d'un soUde orange dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion = 170°C
- spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 2,05 à 2,45 (mts, 4H : CH2CH2) ; 4,48 (s large, IH : ArCH) ; 6,52 (s, IH : COCH=) ; 6,96 (d, J = 3 Hz, IH : H en 2 de l'indole) ; 7,04 et 7,13 (2 t, J = 7,5 Hz, IH chacun : H en 5 et H en 6 de l'indole) ; 7,38 (d, J = 7,5 Hz, IH : H en 7 de l'indole) ; 7,63 (d, J = 7,5 Hz, IH : H en 4 de l'indole) ; 10,95 (s large, IH : NH de l'indole) ; 13,20 (mf étalé, IH : COOH).
Etape C
A une solution de 96,4 g (0,378 mol) d'acide 6-(3-indolyl)-3-oxo-cyclohexène- l-carboxyUque-(RS), dans 765 cm3 d'acétone, on ajoute successivement 75 g (0,529 mol) d'iodure de méthyle et 69 g (0,453 mol) de l,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène goutte à goutte, puis on porte au reflux pendant une heure. L'acétone est ensuite concentrée, puis le résidu est agité avec 1 dm3 d'eau. Après refroidissement à 10°C, le précipité formé est essoré, lavé avec 500 cm3 d'éther de pétrole, puis purifié par flash- chromatographie sur gel de siUce (230-400 Mesh), en éluant au dichlorométhane. On obtient ainsi 70,7 g (70 %) de 6-(3-indolyl)-3-oxo-cyclohexène-l carboxylate de méthyle- (RS), sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion = 154°C - spectre de R.M.N. !H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : de 2,10 à 2,45 (mts, 4H : CH2CH2) ; 3,66 (s, 3H : COOCH3) ; 4,51 (s large, IH : ArCH) ; 6,65 (s, IH : COCH=) ; 6,98 (d, J = 3 Hz, IH : H en 2 de l'indole) ; 7,04 et 7,13 (2 t, J = 7,5 Hz, IH chacun : H en 5 et H en 6 de l'indole) ; 7,39 (d, J = 7,5 Hz, IH : H en 7 de l'indole) ; 7,64 (d, J = 7,5 Hz, IH : H en 4 de l'indole) ; 10,97 (s large, IH : NH de l'indole).
Etape D
Une solution de 20 g (0,077 mol) de 6-(3-indolyl)-3-oxo-cyclohexène-l carboxylate de méthyle-(RS), et de 0,57 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 240 cm3 de dichlorométhane est portée au reflux. On ajoute alors, goutte à goutte, 25 g (0,089 mol) de N-n.butoxyméthyl-N-triméthylsUylméthyl-benzylamine, qui peut être obtenue selon Chem. Pharm. BuU., 1985, 276 et porte au reflux pendant une heure. Le miUeu réactionnel est alors refroidi à 20°C. Après agitation pendant trente minutes avec environ 40 g de carbonate de potassium, la phase organique est concentrée et l'hu e jaune obtenue est purifiée par flash-chromatographie sur gel de siUce (230-400 Mesh), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'ethyle (70-30 en volumes). On obtient alors 13,3 g (45%) de 2-benzyl-4-(3-indolyl)-7-oxo-octahydroisoindole-3a- carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7aRS), sous forme d'une meringue jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. 2H (300 MHz, CDC13, d en ppm) : 2,20 et de 2,50 à 2,75 (2 mts, respectivement IH et 3H : CH2CH2) ; 2,79 et 2,94 (2 d, J = 9,5 Hz, IH chacun : CH2 en 3) ; 2,81 et 3,18 (respectivement t et dd, J = 9,5 Hz et J = 9,5 et 5 Hz, IH chacun : CH2 en 1) ; 3,37 (dd, J = 9,5 et 5 Hz, IH : CH en 7a) ; 3,46 (s, 3H : COOCH3) ; 3,59 et 3,68 (2 d, J = 13 Hz, IH chacun : NCH2Ar) ; 3,74 (dd, J = 10,5 et 3,5 Hz, IH : CH en 4) ; 6,88 (d, J = 3 Hz, IH : H en 2 de l'indole) ; 7,03 et 7,17 (2 t, J = 7,5 Hz, IH chacun : H en 5 et H en 6 de l'indole) ; de 7,25 à 7,40 (mt, 6H : H en 7 de l'indole et H aromatiques du benzyle) ; 7,46 (d, J = 7,5 Hz, IH : H en 4 de l'indole) ; 8,02 (s large, IH : NH de l'indole). Etape E (SON 2807) Une solution de 40 g (0,0995 mol) de 2-benzyl-4-(3-indolyl)-7-oxo- octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7aRS), et de 85 g (1,7 mol) d'hydrate d'hydrazine dans 400 cm3 de méthanol est portée au reflux pendant deux heures. Après concentration du méthanol sous pression réduite, le résidu est repris par 400 cm3 de dichlorométhane, lavé avec trois fois 150 cm3 d'eau distiUée, séché sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 41 g (98%) de 2-benzyl-7-hydrazono-4-(3-indolyl)- octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7aRS) sous forme d'une meringue jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. IH (400 MHz, CDC13, d en ppm) : nous observons le mélange des deux isomères dans les proportions 70/30.
* de 1,90 à 2,55 (mt, 4H en totalité : CH2CH2) ; de 2,65 à 3,20 (mt, 4H en totaUté: CH2 en 3 et CH2 en 1) ; 3,39 et 3,44 (2 s, 3H en totaUté : COOCH3) ; de 3,55 à 3,90 (mt, 2H en totaUté : CH en 4 et CH en 7a ) ; 3,65 et 3,73 (2 s, 2H en totaUté : NCH2Ar) ; 4,96 et 5,00 (2 s larges, 2H en totaUté : NH2) ; 6,85 (s large, IH : H en 2 de l'indole) ; de 6,95 à 7,60 (mt, 9H : H aromatiques) ; 8,03 et 8,05 (2 s larges, IH en totalité : NH de l'indole). Etape F
A une solution de 41 g (0,0985 mol) de 2-benzyl-7-hydrazono-4-(3-indolyl)- octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7aRS) dans 1 dm3 de tétrahydrofurane on ajoute 30 g (0,30 mol) de triéthylamine et goutte à goutte une solution de 50,4 g (0,197 mol) d'iode dans 400 cm3 de tétrahydrofurane. Après addition de 200 cm3 d'acétate d'ethyle, les phases organiques sont lavées avec deux fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, lavées avec deux fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en thiosulfate de sodium, lavées deux fois avec 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de siUce (230-400 Mesh), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'ethyle (80-20 en volumes), on obtient 29,8 g (58%) de 2-benzyl-7-iodo-4-(3-indolyl)-l,2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7aRS) sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. IH (300 MHz, CDC13, d en ppm) : 2,44 (mt, IH: IH du CH2 en 5) ; de 2,55 à 2,95 (mt, 3H : l'autre H du CH2 en 5 - IH du CH2 en 3 et IH du CH2 en 1) ; de 3,00 à 3,10 (mt, 2H : l'autre H du CH2 en 3 et l'autre H du CH2 en 1) ; de 3,45 à 3,85 (mt, 2H : CH en 4 et CH en 7a) ; 3,52 (s, 3H : COOCH3) ; 3,60 et 3,70 (2 d, J = 14 Hz, IH chacun : NCH2Ar) ; 6,52 (mt, IH : =CH en 6) ; 6,95 (d, J = 2,5 Hz, IH : H en 2 de l'indole) ; 7,06 et 7,16 (2 t, J = 7,5 Hz, IH chacun : H en 5 et H en 6 de l'indole) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 6H : H en 7 de l'indole et H aromatiques du benzyle) ; 7,53 (d, J = 7,5 Hz, IH : H en 4 de l'indole) ; 8,04 (s large, IH : NH de l'indole).
Etape G
A une solution de 26,8 g (0,052 mol) de 2-benzyl-7-iodo-4-(3-indolyl)- l,2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7aRS) et de 3,5 g de tétrakis(triphénylphosphine) paUadium dans 540 cm3 de toluène, on ajoute successivement une solution de 7,82 g (0,0575 mol) d'acide 4-méthylphénylboronique dans 295 cm3 de méthanol et 550 cm3 d'une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium, puis on porte au reflux pendant une heure. Après dUution avec 100 cm3 d'eau distiUée, le mélange réactionnel est extrait avec 150 cm3 d'acétate d'ethyle, lavé avec trois fois 150 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium puis concentré sous pression réduite. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de sUice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'ethyle (80-20 en volumes), 17,7 g (71%) de 2-benzyl-7-(4-méthylphényl)-4-(3-indolyl)-l,2,3,4,5,7a-hexahydro-isoindole-3a- carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7aRS), sous forme d'une meringue rose dont la caractéristique est la suivante :
- spectre de R.M.N. IH (300 MHz, CDC13, d en ppm) : 2,37 (s, 3H : ArCH3) ; 2,52 (dd, J = 9,5 et 6,5 Hz, IH : IH du CH2 en 1) ; 2,59 et 2,80 (2 mts, IH chacun : CH2 en 5) ; 2,87 et 3,08 (2 d, J = 10 Hz, IH chacun : CH2 en 3) ; 3,02 (t, J = 9,5 Hz, IH : l'autre H du CH2 en 1) ; 3,52 (s, 3H : COOCH3) ; 3,54 et 3,67 (2 d, J = 14 Hz, IH chacun : NCH2Ar) ; de 3,65 à 3,85 (mt, 2H : CH en 4 et CH en 7a) ; 6,19 (mt, IH : =CH en 6) ; 6,97 (d, J = 3 Hz, IH : H en 2 de l'indole) ; 7,07 et 7,17 (respectivement t, J = 7,5 Hz et mt, IH et 3H : H en 5 et H en 6 de l'indole et les 2H aromatiques en ortho du CH3) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 8H : H en 7 de l'indole - les 2H aromatiques en meta du CH3 et H aromatiques du benzyle) ; 7,61 (d, J = 7,5 Hz, IH : H en 4 de l'indole) ; 8,00 (s large, IH : NH de l'indole).
Etape H
3,5 g (0,0073 mol) de 2-benzyl-7-(4-méthylphényl)-4-(3-indolyl)-l,2,3)4,5,7a- hexahydro-isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7aRS) et 10 g (0,066 mol) d'acide trifluorométhanesulfonique sont chauffés à 70°C pendant une heure. Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 0°C et on ajoute 100 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium puis on extrait avec 100 cm3 d'acétate d'ethyle. La phase organique est séparée par décantation, lavée à l'eau distiUée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur gel de sUice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'ethyle (95-05 en volumes), 0,55 g (15,7%) de 2-benzyl-4,10-éthano-10-(4-méthylphényl)-2,3,3a)4,10.10a- hexahydro-lH-indolo[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-
(3aRS,4SR,10SR,10aRS) sous forme d'une poudre blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : 92°C
- spectre de R.M.N. IH (400 MHz, CDC13, d en ppm) : 1,44 - 1,62 et 2,54 (3 mts, respectivement IH - IH et 2H : CH2CH2) ; de 2,25 à 2,35 (mt, 2H : IH du CH2 en 1 et IH du CH2 en 3) ; 2,42 (s, 3H : ArCH3) ; 2,77 (d large, J = 10 Hz : l'autre H du CH2 en 1) ; 3,21 (d large, J = 10 Hz, IH : l'autre H du CH2 en 3) ; 3,25 (d large, J = 8,5 Hz, IH : CH en 10a) ; 3,43 et 3,65 (2 d, J = 14 Hz, IH chacun : NCH2Ar) ; 3,48 (s, 3H : COOCH3) ; 3,89 (s large, IH : CH en 4) ; de 7,00 à 7,10 - de 7,15 à 7,40 et 7,51 (respectivement 2 mts et d , J = 7,5 Hz, 11H en totaUté : H aromatiques) ; 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H : les 2H aromatiques en meta du CH3) ; 7,58 (s large, IH : NH). Etape I
A une solution de 0,5 g (0,001 mol) de 2-benzyl-4,10-éthano-10-(4- méthylphényl)-2,3,3a,4,10,10a-hexahydro-lH-indolo[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,10SR,10aRS) dans 10 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 0,125 cm3 (0,0015 mol) de chloroformiate de vinyle puis le mélange réactionnel est porté au reflux pendant trois heures. Après évaporation du dichlorométhane, le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de sUice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'ethyle (80-20 en volumes). On obtient ainsi, 0,5 g (100%) de 4,10-éthano-10-(4-méthylphényl)-2-vinyloxycarbonyl-2)3,3a,4,10,10a- hexahydro-lH-indolo[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-
(3aRS,4SR,10SR,10aRS) sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : 142°C
- spectre de R.M.N. IH (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 373 K, d en ppm) : 1.44 - 1,68 et 2,13 (3 mts, respectivement IH - IH et 2H : CH2CH2) ; 2,43 (s,
3H : ArCH3) ; de 3,30 à 3,50 (mt, 3H : CH2 en 1 et CH en 10a) ; 3,45 (s, 3H : COOCH3) ; 3,55 et 4,05 (d, J = 12,5 Hz, IH chacun : CH2 en 3) ; 3,90 (s large, IH : CH en 4) ; 4,55 et 4,83 (2 dd, respectivement J = 6 et 1,5 Hz et J = 14 et 1,5 Hz, IH chacun : =CH2) ; de 6,90 à 7,05 et de 7,30 à 7,50 (2 mts, 8H en totaUté : H aromatiques) ; 7,32 (dd, J = 14 et 6 Hz, IH : OCH=) ; 9,96 (mf, IH : NH).
Etape J
Une solution de 4,2 g (0,0092 mol) de 4,10-éthano-10-(4-méthylphényl)-2- vinyloxycarbonyl-2,3,3a)4,10,10a-hexahydro-lH-indolo[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3 aRS,4SR,10SR,10aRS) 170 cm3 de méthanol est agitée pendant vingt quatre heures ji température voisine de 20°C dans 50 cm3 d'une solution 6N de gaz chlorhydrique dans le dioxane. Après évaporation du solvant, on obtient 3,6 g (92%) de chlorhydrate de 4,10-éthano-10-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,10,10a-hexahydro-lH- indolo[2,3-f]isoindole-(3aRS,4SR,10SR,10aRS), sous forme de poudre grise dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : > 260°C
- spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1,47 - 1,72 et de 2,25 à 2,45 (3 mts, respectivement IH - IH et 2H : CH2CH2) ; 2,44 (s, 3H : Ar CH3) ; 3,00 - 3,20 et de3,30 à 3,80 (3 mts, respectivement IH- IH et 3H : CH2 en 1 - CH2 en 3 - CH en 10a) ; 3,46 (s, 3H : COOCH3) ; 3,83 (s large, IH : CH en 4) ; 6,97 et de 7,15 à 7,50 (mt, 8H en totaUté : H aromatiques) ; 9,38 et 9,63 (2 mfs, IH chacun : NH2 +C1") ; 10,40 (s, IH : NH). Etape K
A une solution de 230 mg (0,0013 mol) d'acide 2-(2- éthoxyphény propènoïque dans 10 cm3 de dichlorométhane contenant 0,3 cm3 de N,N-diméthylformamide on ajoute goutte à goutte une solution de 0,12 cm3 (0,0013 mol) de chlorure d'oxalyle dans 8 cm3 de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est encore agité pendant une heure à une température voisine de 20°C puis refroidi à une température voisine de 0°C et coulé goutte à goutte dans une solution de 500 mg (0,0012 mol) de 4,10-éthano-10-(4-méthylphényl)-2,3,3a)4,10,10a-hexahydro-lH- indolo[2,3-f]isoindole-(3aRS)4SR,10SR,10aRS) dans 10 cm3 de dichlorométhane et 0,36 cm3 (0,0026 mol) de triéthylamine en maintenant la température au voisinage de 0°C. Le mélange réactionnel est encore agité pendant quatre heures à une température voisine de 20°C et versé dans 30 cm3 d'eau distiUée. La phase organique est séparée par décantation, lavée par deux fois 30 cm3 d'eau distUlée puis par trois fois 10 cm3 d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash- chromatographie sur gel de sUice (230-400 mesh), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'ethyle (75-25 en volumes), on obtient 240 mg (37%) de 4,10- éthano-2- [2- (2-méthoxyphényl) -2-propèn- 1 -oyl] - 10- (4-méthylphényl) -
2,3,3a,4,10,10a-hexahydro-lH-indolo[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,10SR,10aRS) sous forme de soUde blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion > 260°C - spectre de R.M.N. *H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 393 K, d en ppm) : 1,38 - 1,60 et 2,12 (3 mts, respectivement IH - IH et 2H : CH2CH2) ; 2,42 (s, 3H : ArCH3) ; de 3,20 à 3,45 (mt, 3H : CH2 en 1 et CH en 10a) ; 3,44 (s, 3H : COOCH3) ; 3,52 et 4,06 (respectivement d et d large, J = 12,5 Hz, IH chacun : CH2 en 3) ; 3,73 (s, 3H : ArOCH3) ; 3,84 (s large, IH : CH en 4) ; 5,54 et 5,80 (2 s larges, IH chacun : =CH2) ; de 6,90 à 7,10 et de 7,15 à 7,45 (mt, 12H en totaUté : H aromatiques) ; 9,75 (mf, IH : NH).
Etape L
610 mg (0,0011 mol) de 4,10-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)-2-propèn-l- oyl]-10-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,10,10a-hexahydro-lH-indolo[2,3-f]isoindole-3a- carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,10SR,10aRS) sont chauffés à reflux, pendant cinq heures, dans 20 cm3 de dioxane en présence de 5 cm3 (0,005 mol) d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu dissout dans 25 cm3 d'eau distiUée. La phase aqueuse est lavée par une fois 20 cm3 de dichlorométhane puis acidifiée par une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique jusqu'à un pH voisin de 1. On extrait avec 2 fois 20 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est séparée par décantation, lavée à l'eau distiUée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le soUde obtenu est purifié par recristallisation dans du méthanol. On obtient ainsi, 90 mg (15 %) d'acide 4,10-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)-2-propèn-l- oyl] -10- (4-méthylphényl) -2,3,3a,4, 10, lOa-hexahydro- lH-indolo [2,3-f ]isoindole-3a- carboxyUque-(3aRS,4SR,10SR,10aRS) sous forme de poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion = 190°C - spectre de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 413 K, d en ppm) : 1,37 - 1,59 et 2,13 (3 mts, respectivement IH - IH et 2H : CH2CH2) ; 2,43 (s, 3H : ArCH3) ; de 3,20 à 3,50 (mt, 3H : CH2 en 1 et CH en 10a) ; 3,56 et 4,04 (2 d, J = 12,5 Hz, IH chacun : CH2 en 3) ; 3,76 (s, 3H : ArOCH3) ; 3,86 (s large, IH : CH en 4) ; 5,56 et 5,68 (2 s larges, IH chacun : =CH2) ; de 6,90 à 7,05 et de 7,25 à 7,50 (2 mts, 12 H en totalité : H aromatiques) ; 9,46 (mf, IH : NH).
EXEMPLE 7 Préparation de l'énantiomère dextrogyre du N-(3-pyridyl)méthyl-4,8-éthano-2-[2-(2-
méthoxyphényl)propènoyll-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahvdro-lH- thiéno [2 ,3-f lisoindole-3a-carboxamide- (3aRS ,4SR ,8SR ,8aRS) . En opérant comme à l'exemple 5, mais à partir de 500 mg (1 mmole) de l'énantiomère dextrogyre de l'acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-
méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-
(3aRS,4SR,8SR,8aRS), de 108 mg (1 mmole) de 3-aminométhyl-pyridine, de 210 mg (1,1 mmole) de chlorhydrate de l-éthyl-3-[(3-diméthylamino)propyl]carbodiimide et de 15,3 mg (0,11 mmole) d'hydrate de N-hydroxybenzotriazole dans 20 cm3 de dichlorométhane pendant 20 h. à température ambiante, on obtient, après
recristaUisation dans l'éthanol aqueux à 70%, 390 mg (66%) d'énantiomère dextrogyre du N-(3-pyridyl)méthyl-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-
(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxamide-
(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les
suivantes : - point de fusion = 149SC
- spectre de masse (IE) : M/Z = 589 (M+)
- pouvoir rotatoire : [a]365 20 = +142,7 +/- 22 (c = 0,5 / méthanol). L'énantiomère lévogyre du N-(3-pyridyl)méthyl-4,8-éthano-2-[2-(2- méthoxyphényl)propènoyl] -8- (4-méthylphényl) -2,3 ,3a,4,8,8a-hexahydro- 1H-
thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxamide-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) peut être obtenu de la façon suivante :
Etape A
En opérant comme à l'exemple 3, à partir de 12,86 g d'acide 4,8-éthano-2-[2-(2- méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4)8,8a-hexahydro-lH-
thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxyUque-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), mais en recue lant les secondes fractions éluées (temps de rétention 52 mn.), on obtient 5,52 g de l'énantiomère lévogyre de l'acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-
méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxyUque-
(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de masse (IE) : M/Z = 499 (M+)
- pouvoir rotatoire : [a] ό5 20 = -109 +/- 1,62 (c = 0,5 / méthanol). Etape B
En opérant comme à l'exemple 5, mais à partir de 500 mg (1 mmole) de l'énantiomère lévogyre de l'acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-
méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxyUque-
(3aRS,4SR,8SR,8aRS), de 108 mg (1 mmole) de 3-aminométhyl-pyridine, de 210 mg
(1,1 mmole) de chlorhydrate de l-éthyl-3-[(3-diméthylamino)propyl]carbodiimide et
de 15,3 mg (0,11 mmole) d.hydrate de N-hydroxybenzotriazole dans 20 cm3 de
dichlorométhane pendant 20 h. à température ambiante, on obtient, après recristaUisation dans l'éthanol aqueux à 60%, 530 mg (90%) d'énantiomère lévogyre du N- (3-pyridyl) méthyl-4,8-éthano-2- [2- (2-méthoxyphényl)propènoyl]-8- (4-
méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxamide- (3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion = 150QC
- spectre de masse (IE) : M/Z = 589 (M+)
- pouvoir rotatoire : [a]365 20 = +145,7 +/- 2- (c = 0,5 / méthanol).
EXEMPLE 8
Préparation du 4,8-éthano-8-(4-méthoxyphényl)-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènovι"l-
2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno 2,3-flisoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS.4SR.8SR.8aRS). Etape A Sous atmosphère d'argon, on ajoute 1,02 g (9,5 mmoles) de 4-bromoanisole à une
suspension de 201 mg de magnésium dans 10 cm3 d'oxyde de diéthyle et 2 cm3 de
tétrahydrofurane. Après disparition du magnésium, on ajoute 731 mg (3 mmoles) de
chlorure de cérium, puis on refroidit à 10SC. On ajoute alors, goutte à goutte, une
solution de 1,56 g (4,2 mmoles) de 2-benzyl-4-(3-thiényl)-7-oxo-octahydroisoindole- 3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7aRS) dans 5 cm3 de toluène. Après une nuit d'agitation à température ambiante, on hydroyse par addition de 25 cm3 d'une solution
aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est décantée, lavée
successivement par 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis par 10 cm3 d'eau, séchée sur sulfate d'ammonium et concentrée sous pression
réduite. Le résidu est dissous dans 100 cm3 d'un mélange de toluène et d'acétate d'ethyle (80-20 en volumes) et on ajoute 15 g de gel de sUice (230-400 Mesh). Après 15 mn. d'agitation, la siUce est filtrée. On obtient ainsi 1,37 g (68%) de 2-benzyl-7- hydroxy-7-(4-méthoxyphényl)-4-(3-thiényl)-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7SR,7aRS), sous forme d'une huUe orange très visqueuse dont les
caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de masse (IE) : M/Z = 477 (M+). Etape B
En opérant comme à l'étape H de l'exemple 1, mais à partir de 1,37 g (2,9 mmoles) de 2-benzyl-7-hydroxy-7-(4-méthoxyphényl)-4-(3-thiényl)-octahydroisoindole-3a- carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7SR,7aRS) et de 1,5 g (10 mmoles) d'acide
trifluorométhanesulfonique dans 15 cm3 de dichlorométhane, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de sUice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'ethyle (80-20 en volumes), 1,07 g (80%) de
2-benzyl-4,8-éthano-8-(4-méthoxyphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-
f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une huUe
jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de masse (IE) : M/Z = 459 (M+). Etape C
En opérant comme à l'étape I de l'exemple 1, mais à partir de 1,37 g (3 mmoles) de 2- benzyl-4,8-éthano-8-(4-méthoxyphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-
f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,8SR,8aRS) et de 639 mg de chloroformiate de vinyle pendant 4 h. dans 10 cm3 de dichlorométhane, puis en reprenant le résidu pendant 5h. au reflux dans 5 cm3 d'une solution 2N d'HCl dans le méthanol et 10 cm3 de méthanol, on obtient 910 mg (82%) de 4,8-éthano-8-(4- méthoxyphényl)-2)3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une huUe jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de masse (IE) : M/Z ≈ 369 (M+).
Etape D
A une solution de 530 mg (3 mmoles) d'acide 2-(2-méthoxyphényl)propènoique et de 545 mg (5,4 mmoles) de triéthylamine dans 5 cm3 de dichlorométhane contenant 0,1 cm3 de N,N-diméthylformamide, on ajoute, goutte à goutte à 0SC, 343 mg (2,7 mmoles) de chlorure d'oxalyle. Après 2 h. d'agitation à température ambiante, la
solution est refroidie à 0SC. On ajoute alors une solution de 910 mg (2,5 mmoles) de 4,8-éthano-8-(4-méthoxyphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-
3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,8SR,8aRS) dans 10 cm3 de dichlorométhane.
Après une nuit d'agitation à température ambiante, on ajoute 10 cm3 d'eau. La phase
organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous
pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de siUce (230-
400 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'ethyle (70-30 en
volumes). On obtient ainsi 760 mg (69%) de 4,8-éthano-8-(4-méthoxyphényl)-2-[2-(2-
méthoxyphényl)propènoyl]-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a- carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre blanche dont
les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion = 115SC
- spectre de masse (IE) : M/Z = 529 (M+).
EXEMPLE 9 Préparation de l'acide 4,8-éthano-8- (4-méthoxyphényl) -2- [2- (2- méthoxyphényl)propènoyll-2,3,3a,4,8,8a-hexahvdro-lH-thiéno[2,3-flisoindole-3a- carboxylique-(3aRS,4SR,8SR.8aRS).
En opérant comme à l'exemple Y , mais à partir de 340 mg (0,64 mmole) de 4,8-
éthano-8-(4-méthoxyphényl)-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-2,3,3a,4,8,8a-
hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-
(3aRS,4SR,8SR,8aRS) et de 0,38 cm3 d'une solution aqueuse 5N d'hydroxyde de sodium dans 4 cm3 de dioxane pendant 4 h. à 50SC, on obtient, après purification par
chromatographie sur plaque préparative de gel de sUice (épaisseur 0,2 mm, élution par
des mélanges de cyclohexane et d'acétate d'ethyle de 50-50 à 5-95 en volumes), 120 mg (36%) d'acide 4,8-éthano-8-(4-méthoxyphényl)-2-[2-(2-
méthoxyρhényl)propènoyl]-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a- carboxyUque-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les
caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion = 178SC
- spectre de masse (IE) : M/Z = 515 (M+).
EXEMPLE 10 Préparation du N-(3-pyridyl)méthyl-8-(benzo-l,4-dioxan-6-yl)-4,8-éthano-2-r2-(2-
méthoxyphényl)propènoyn-2,3.3a.4.8.8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f1isoindole-3a- carboxamide-(3aRS.4SR.8SR,8aRS).
Etape A A une solution refroidie à 0SC de 1,35 g (2,8 mmoles) de 2-benzyl-7-oxo-4-(3- thiényl)-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7aRS) et de 1,36 g
(10 mmoles) de benzodioxane dans 30 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 3 g (20 mmoles) d'acide trifluorométhanesulfonique. Après 2 h. d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolyse par addition de 20 cm3 d'une solution
aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de sUice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'ethyle (80-20 en volumes). On obtient ainsi 1,07 g (40%) de 8-(benzo-l,4-dioxan-6-yl)-2-benzyl-4,8-éthano-2,3,3a,4,8,8a-
hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-
(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une huUe jaune dont les caractéristiques sont les
suivantes :
- spectre de masse (IE) : M/Z = 487 (M+).
Etape B En opérant comme à l'étape I de l'exemple 1, mais à partir de 584 mg (1,2 mmole) de 8-(benzo-l,4-dioxan-6-yl)-2-benzyl-4,8-éthano-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-
thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle- (3aRS.4SR,8SR,8aRS) et de 256 mg
(2,4 mmoles) de chloroformiate de vinyle pendant 4 h. dans 5 cm3 de dichlorométhane, puis en reprenant le résidu pendant 2 h. au reflux dans 5 cm3 d'une solution 2N d'HCl dans le méthanol et 5 cm3 de méthanol, on obtient 480 mg (99%) de 8-(benzo-l,4- dioxan-6-yl)-4,8-éthano-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-
carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une huUe jaune utilisée telle quelle dans la suite de la synthèse, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de masse (IE) : M/Z = 397 (M+). Etape C
En opérant comme à l'étape D de l'exemple 8, mais à partir de 250 mg (1,4 mmole) d'acide 2-(2-méthoxyphényl)propènoique et de 282 mg (2,8 mmoles) de triéthylamine
dans 15 cm3 de dichlorométhane contenant 0,1 cm3 de N,N-diméthylformamide, et de
178 mg (1,4 mmole) de chlorure d'oxalyle, puis de 480 mg (1,2 mmole) de 8-(benzo- l,4-dioxan-6-yl)-4,8-éthano-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a- carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,8SR,8aRS) dans 5 cm3 de dichlorométhane, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de sUice (230-400 Mesh)
en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'ethyle (70-30 en volumes), 435 mg (72%) de 8-(benzo-l,4-dioxan-6-yl)-4,8-éthano-2-[2-(2-
méthoxyphényl)propènoyl]-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-
carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre blanche dont
les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion = 148eC
- spectre de masse (IE) : M/Z = 557 (M+).
Etape D En opérant comme à l'exemple l', mais à partir de 430 mg (0,77 mmole) de 8-(benzo- l,4-dioxan-6-yl)-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-2)3,3a,4,8,8a-
hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-
(3aRS,4SR,8SR,8aRS) et de 0,46 cm3 d'une solution aqueuse 5N d'hydroxyde de sodium dans 5 cm3 de dioxane pendant 4 h. au reflux, on obtient, après purification par
flash-chromatographie sur gel de sUice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'ethyle (50-50 en volumes), 305 mg (73%) d'acide 8-(benzo-l,4-dioxan-6- yl)-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-
thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxyUque-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion = 168QC
- spectre de masse (IE) : M/Z = 543 (M+).
Etape E
En opérant comme à l'exemple 5, mais à partir de 300 mg (0,56 mmole) d'acide 8-
(benzo-l,4-dioxan-6-yl)-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-2,3,3a,4,8,8a-
hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxyUque-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), de 60
mg (0,56 mmole) de 3-aminométhyl-pyridine, de 110 mg (0,6 mmole) de chlorhydrate de l-éthyl-3-[(3-diméthylamino)propyl]carbodiimide et de 8 mg (0,06 mmole) d'hydrate de N-hydroxybenzotriazole dans 20 cm3 de dichlorométhane pendant 20 h. à
température ambiante, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel
de sUice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol
(90-10 en volumes), 190 mg (54%) de N-(3-pyridyl)méthyl-8-(benzo-l,4-dioxan-6-
yl)-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH- thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxamide-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion = 155eC
- spectre de masse (IE) : M/Z = 634 (M+)
Il fait partie des capacités normales de l'homme du métier de mettre en oeuvre les procédures décrites ci-dessus à partir des produits de départ correspondants pour préparer également et notamment les composés suivants:
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
EXEMPLE A
Evaluation de l'activité farnésyle transférase de composés selon l'invention
L'activité farnésyle transférase est mesurée par la quantité farnésylée de substrat K-ras ou de substrat dérivé du peptide correspondant à sa partie C-terminale, le groupement f arnésyl étant apporté par le pyrophosphate de farnésyle (FPP) .
Précisément, le substrat biotinylé utUisé, représentatif de K-ras : BIOT- (βA) - S-K-D-G-(K)6 -S-K-T-K-C-V-I-M, est [ H] farnésyle sur sa cystéine C, par la farnésyle transférase en présence de [ H]FPP. Il est ensuite mis en contact de billes PVT*-streptavidine (AMERSHAM)®, et est quantifié par scintUlation de proximité (dosage SPA) entre le tritium et les biUes PVT, grâce à l'interaction streptavidine/biotine.
Expérimentalement, la farnésyle transférase purifiée selon le protocole ci-joint, est dUuée pour ce dosage à une concentration teUe qu'on obtienne une consommation en substrats inférieure à 30 %. Les concentrations molaires finales de chaque substrat sont ajustées à leur Km respectif : 50 nM pour le peptide K-ras biotinylé et 120 nM pour le FPP, amenés sous 20 μl dans un volume final de 100 μl du mélange réactionnel à base de tampon HEPES 50 mM pH 7.5, MgCl2 5 mM, KC1 40 mM, dithiothréitol 5 mM, Triton X100 0.01 %.
Les inhibiteurs à tester, dissous initialement à 1 mM dans un solvant adéquat (DMF ou DMSO) sont dUués dans le tampon de dosage et sont ajoutés sous forme de 10 μl, en tripUcate, dans le mélange réactionnel à une concentration 10 fois supérieure à leur concentration finale. La réaction, effectuée dans des plaques de microtitrations OPTIPLATES 96®, est initiée par l'enzyme et dure soixante minutes à 37°C. EUe est stoppée par addition de 150 μl de mélange d'un tampon d'arrêt à pH 4 constitué de H3PO 0,2 M, MgCl2 1.5 mM, BSA 0.5 % (p/v), azoture de sodium 0,05 % (p/v) contenant 200 μg de biUes PVT- streptavidine . Après agitation lente de trente minutes (pour éliminer de la chemUuminescence), les plaques sont lues en [3H]CPM dans un compteur à scintUlation pour microplaques TOP COUNT® (PACKARD) où eUes sont transformées en [3H]DPM à partir d'une gamme d'agent coloré atténuant la scintUlation (« quenching »). Les pourcentages d'inhibition sont calculés par rapport à un témoin sans inhibiteur après soustraction de toutes les valeurs de ceUe d'un blanc ne contenant que les substrats et le tampon.
Les CI50 sont calculées ou mesurées à partir des inhibitions obtenues à neuf concentrations différentes avec les logiciels Enzfitter® ou Grafit®'. Les composés selon l'invention testés présentent des CI50 compris entre O.lnM et lOμM.
EXEMPLE B L'activité des composés selon l'invention peut également être évaluée par la capacité desdits composés à inhiber la croissance en agar de clones issus de Ugnées tumorales humaines. Par exemple des ceUules de la Ugnée de carcinome coUque humain HCT116, fournies par l'ATCC, sont mises à pousser en monocouche dans un mUieu de culture, Dubelcco modifié Eagle, contenant 2 mM de L-glutamine, 200 U/ml de pénicilline, 200 μg/ml de streptomycine complémente par 10% en volumes de sérum de veau foetal inactivé à la chaleur. Les ceUules en croissance exponentieUe sont trypsinisées, lavées au PBS et dUuées à une concentration finale de 5000 ceUules/ml dans du mUieu de culture complet. Les inhibiteurs à tester, ou le solvant de contrôle sont alors ajoutés, sous un volume de 50 μl, à 2,5 ml de suspension de ceUules, préparée précédemment, on ajoute ensuite 0,4 ml d'une solution d'agar, Noble Difco, maintenue à 45°C puis on mélange. Le m ieu ainsi obtenu est immédiatement jeté dans des boites de Pétri, maintenu cinq minutes à 4°C puis mis à incuber à 37°C sous une atmosphère de 5% de CO2. Les nombre de clones ceUulaires (> 50 ceUules) est compté après douze jours d'incubation à 37°C sous une atmosphère de 5% de CO2. Chaque inhibiteur est testé en dupUcate aux concentrations finales en agar de 10, 1, 0,1 0,01 et 0,001 μg/ml. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de clonogénicité par rapport aux contrôles non traités. Les doses inhibitrices IC50 sont déterminées graphiquement à partir des moyennes semi-logarithmiques des valeurs obtenues pour chaque concentration.
Les produits selon l'invention inhibent de 50% la farnésylation de la protéine Ras à des concentrations comprises entre 0,1 nM et 100 μM.
EXEMPLE C EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habitueUe, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Produit actif 50 mg - Cellulose 18 mg
- Lactose 55 mg
- Silice colloïdale 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg
- Talc 10 mg - Stéarate de magnésium 1 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habitueUe des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Produit actif 50 mg - Lactose 104 mg
- Cellulose 40 mg
- Polyvidone 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 22 mg
- Talc 10 mg - Stéarate de magnésium 2 mg
- Silice colloïdale 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylceUulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé peUiculé terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Produit actif 50 mg
- Acide benzoïque 80 mg
- Alcool benzylique 0,06 ml - Benzoate de sodium 80 mg
- Ethanol à 95 % 0,4 ml - Hydroxyde de sodium 24 mg
- Propylène glycol 1,6 ml
- Eau q.s.p 4 ml

Claims

REVENDICATIONS
1 - Nouveaux composés de formule générale I
Figure imgf000086_0001
dans laqueUe:
- Het représente un système monocycUque ou, bi-, ou tri-cycUque condensé, pour lequel chaque cycle, saturé ou non, contient de 4 à 7 chaînons, et pour lequel au moins un des cycles contient de 1 à 4 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis indépendamment parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre; ce système hétérocycUque, éventueUement substitué peut être condensé au noyau isoindole par 2 quelconques de ses atomes adjacents;
- Ar représente
- un radical phényle éventueUement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, tel que méthyle, les radicaux alcoyles pouvant être éventueUement perhalogénés, tel que trifluorométhyle, alcényles, hydroxy, mercapto, alcoylthio, cyano ou alcoxy, tel que méthoxy, dont la portion alcoyle est éventuellement perhalogénée, tel que trifluorométhoxy, ou
- un radical phényle condensé à un hétérocycle de 4 à 7 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, le système pouvant être notamment choisi parmi les radicaux 2,3- dihydro-l,4-benzodioxin-6-yle ou 2,3-dihydrobenzofuran-5-yle ou le 2,3- dihydrobenzopyran-6-yle ou tel que le 1- ou 2-naphtyle ou le 5-indanyle ou le 1 ,2,3,4-tétrahydronapht-6-yle.; - un radical polycycUque aromatique ou non aromatique, - un radical hétérocycUque aromatique ou non aromatique de 5 à 12 chaînons incorporant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, Ué au cycle condensé par une Uaison carbone-carbone, ledit radical étant substitué le cas échéant par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, hydroxy, alcoxy, mercapto, alcoylthio, cyano ou trifluorométhyle,
- R représente un radical de formule générale
-CO-Z dans laquelle Z représente
- un radical hydroxy, ou
- un radical de formule -ORt dans laqueUe Ri représente un radical alcoyle, tel que méthyle, ou
- un radical de formule -N(Rs)(Ré) dans lequel
- R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et
- Ré représente
- un radical alcoyle, tel que méthyle, éventueUement substitué par un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxy, alcoxy, mercapto, alcoylthio, alcoxycarbonyle, carboxy, cyano, un radical aromatique mono- ou polycycUque et ayant de 5 à 12 chaînons, incorporant ou non, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre éventueUement substitué, ou pouvant être également un radical phényle éventueUement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, ou par un ou plusieurs radicaux alcoyle ou alcényle, alcoxy, alcoylthio, alcoylamino, ou encore un radical naphtyle-1 ou -2 ou , - un atome d'hydrogène,
- un radical hydroxy,
- un radical amino éventueUement substitué, par un ou deux radicaux, identiques ou différents choisis parmi les radicaux - alcoyle,
- aryle, tel que phényle, éventueUement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyle, alcoxy,
- hétérocyclyle de 5 à 7 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre,
- arylcarbonyle, tel que benzoyle, éventueUement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyle, alcoxy, - un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical phényle,
- Ri et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle, un radical alcoxy, tel que méthoxy, chacun pouvant être éventueUement substitué par un radical dialcoylamino, un radical alcoylthio, un radical alcoxycarbonyle,
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, un radical alcoylthio;
- X représente un radical méthylène, ou alcèn-l,l-diyle tel que vinyldiyle ou cycloalcan-l,l-diyle contenant 3 à 6 atomes de carbone,
sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que les sels du produit de formule générale (I).
2 - Composés de formule générale (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que Het est choisi parmi les radicaux suivants : thiényle, furyle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, benzofuranyle, benzothiényle, chromènyle, indolyle, ou quinolyle, ainsi que leurs isomères iso
3 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que Het représente un radical thiényle ou indolyle.
4 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que Ré peut être choisi parmi les radicaux 2-, ou 3-, ou
4- pyridyle, préférentieUement le 3-pyridyle ou le 4-pyridyle, ou le radical 2-, ou 4- imidazolyle, ou le radical 2- ou 4-thiazolyle, ou le N-oxyde de pyridine
5 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que Ar représente ou un radical phényle éventueUement substitué, le cas échéant substitué par un radical alcoyle, alcoxy ou trifluorométhyle; de préférence en position 4, ou un radical phényle condensé à un hétérocycle formant un système bicyclique tel que 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yle.
6 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que R représente un radical carboxy, ou un radical - COOMe, ou encore un radical -CON(Rs)(Rό) pour lequel lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, Ré représente un radical alcoyle substitué par un radical aryle tel que le radical phényle ou pyridyle.
7 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que l'un des symboles Ri ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre des symboles représente un radical alcoxy 8 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
9 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que X représente un groupement méthylène ou vinyldiyle.
10 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que
Het représente un radical thiényle ou indolyle,
Ar représente ou un radical phényle éventueUement substitué, le cas échéant substitué par un radical alcoyle, alcoxy ou trifluorométhyle, ou un radical phényle condensé à un hétérocycle formant un système bicyclique;
R représente un radical carboxy, ou un radical -COOMe, ou encore un radical -CON(R5)(Ré) pour lequel R5 représente un atome d'hydrogène, et Ré représente un radical alcoyle substitué par le radical phényle ou 3- ou 4-pyridyle; l'un des symboles Ri ou R représente un atome d'hydrogène et l'autre des symboles représente un radical alcoxy,
R représente un atome d'hydrogène,
X représente un groupement vinyldiyle,
sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels. 11 - Composé de formule générale (I) caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé choisi individuellement parmi:
acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-phényl-2,3)3a,4,8,8a- hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR)8SR,8aRS)
acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-
2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-
(3aRS,4SR,8SR,8aRS)
acide 4,8-éthano-2- [2- (2-méthoxyphényl)propènoyl]-8- (4-trifluorométhyl-phényl) - 2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique- (3aRS,4SR,8SR,8aRS)
N-benzyl-4 ,8-éthano- 2- [2- (2-méthoxyphényl) propènoyl] -8- (4-trifluorométhyl-phényl) - 2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxamide- (3aRS,4SR,8SR,8aRS)
acide 4,9-éthano-2- [2- (2-méthoxyphényl) -2-ρropèn- 1 -oyl] - 10- (4-méthylphényl) -
2,3,3a,4,10,10a-hexahydro-lH-indolo[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique- (3aRS,4SR,10SR,10aRS)
N-(3-pyridyl)méthyl-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4- méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxamide-
(3aRS,4SR,8SR,8aRS). 4,8-éthano-8-(4-méthoxyphényl)-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-2,3,3a,4,8,8a- hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-
(3aRS,4SR,8SR,8aRS).
acide 4,8-éthano-8-(4-méthoxyphényl)-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-
2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique- (3aRS,4SR,8SR,8aRS).
N-(3-pyridyl)méthyl-8-(benzo-l,4-dioxan-6-yl)-4,8-éthano-2-[2-(2- méthoxyphényl)propènoyl]-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-
carboxamide- (3aRS,4SR,8SR,8aRS) .
sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels.
12 - Composé caractérisé en ce qu'il s'agit de
acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-
2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-lH-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-
(3aRS,4SR,8SR,8aRS)
sous forme racémique ou ses isomères optiques ou les mélanges de ses isomères optiques, ainsi que leurs sels.
13 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce qu'ils se présentent de préférence sous forme dextrogyre. 14 - Procédé de préparation de composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que on procède par action d'un acide de formule générale (II) :
Figure imgf000093_0001
dans laquelle :
- Ri, R2 , X sont définis selon la formule générale I, de son ester méthyUque ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure ou l'anhydride, sur un produit de formule générale (III) :
Figure imgf000093_0002
dans laquelle:
- Het, Ar, R, R sont définis selon la formule générale I et Gi représente un atome d'hydrogène, suivie éventueUement lorsque R représente un radical -CO-OR avec R» représentant 15 un radical alcoyle, par une saponification du produit obtenu pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical carboxy.
15 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 dans laquelle: R représente un radical de formule générale 20 -CO-Z avec Z représentant un radical -OR_ι avec R4 représentant un radical alcoyle, caractérisés en ce que on procède par estérification d'un produit de formule générale (I) dans laqueUe Z représente un radical hydroxy, au moyen d'un alcool de formule générale Ri-OH dans laqueUe R est défini comme précédemment ou au moyen d'un halogénure d'alcoyle de formule générale R-t-Hal dans laqueUe Hal représente un atome d'halogène (iode).
16 - Procédé de préparation de composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 dans laquelle:
R représente un radical de formule générale
-CO-Z dans laqueUe:
Z représente un radical -N(R5)(Rό) dans lequel R5 et Ré sont définis tels que en formule générale (I) caractérisés en ce que l'on procède par action d'un produit de formule générale :
Figure imgf000094_0001
dans laquelle R5 et Ré sont définis comme ci-dessus sur un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical carboxy.
- soit en faisant réagir d'abord le chlorure d'oxalyle, puis le composé de formule générale HN(R5)(R6),
- soit en faisant réagir directement le composé de formule générale
Figure imgf000094_0002
17 - Composés de formule générale (III) :
Figure imgf000094_0003
dans laqueUe:
- Het, Ar, R, R3 sont définis selon la formule générale I et - Gi représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe amino, tel que benzyle.
18 - Procédé de préparation de composés de formule générale (III)
Figure imgf000095_0001
dans laqueUe Het, Ar, R3 sont définis selon la formule générale I, Gi représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur d'une fonction amino tel que benzyle et R représente un radical COORi avec R défini selon la formule générale I caractérisé en ce que l'on procède par action de l'acide trifluorométhanesulfonique sur un produit de formule générale (IV) :
Figure imgf000095_0002
dans laquelle :
- Het, Ar, R3 sont définis selon la formule générale I,
- Gi représente un radical benzyle,
- R représente un radical alcoyle suivie du remplacement du groupe Gi par un atome d'hydrogène.
19 - Procédé de préparation de composés de formule générale (IV) teUe que défini en revendication 18 caractérisé on ce que l'on procède à partir de composés de formule générale (V)
Figure imgf000096_0001
dans laqueUe R > i, Het sont tels que définis en formule générale (1)1 et Gi représente un radical benzyle, par action d'un dérivé organomagnesien de formule générale Ar-Mg-Hal dans laqueUe Ar est tel que défini en formule générale (I) et Hal représente un atome d'halogène, ou d'un organoUthien de formule générale Ar-Li dans laqueUe Ar est défini comme précédemment.
20 - Procédé de préparation de composés de composés de formule générale III
Figure imgf000096_0002
dans laqueUe R , Het, Ar et R sont tels que définis en formule générale I et Gl représente un radical benzyle caractérisé en ce que l'on procède à partir de composés de formule générale (V) :
Figure imgf000096_0003
dans laqueUe Het, R ) sont tels que tels que définis en formule générale (I), j représente un radical alcoyle et Gi représente un radical benzyl via la formation d'un intermédiaire de formule générale (VI)
Figure imgf000097_0001
dans laqueUe R3, Het, Ar sont tels que tels que définis en formule générale (I) et R4 représente un radical alcoyle et Gi représente un radical benzyle, dont la transformation par cyclisation intramoléculaire de type Friedel-Crafts conduit au produit (III) attendu.
21 - Composé caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (VI)
Figure imgf000097_0002
dans laqueUe R ) Het, Ar sont tels que définis en formule générale (I), i représente un radical alcoyle et Gi représente un radical benzyle , sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels.
22 - Procédé de préparation de composés de formule générale (VI) tels que définis en revendication 21, caractérisé en ce que l'on procède sur un composé de formule générale (V)
Figure imgf000098_0001
dans laqueUe Het, R3, sont tels que définis en formule générale (I), R4 représente un radical alcoyle et Gi représente un radical benzyle, à sa transformation , en position 7, soit en dérivé iodoéthylénique, par une réaction de Barton, soit en triflate d'énol, puis à une réaction de couplage au paUadium, dite réaction de Suzuki avec un acide arylboronique ou dite réaction de StiUe anec un arylstannane.
23 - Procédé de préparation de composés de formule générale (III) tels que définis en revendication 17 pour laqueUe le radical aryle Ar représente un noyau phényle éventueUement susbtitué, en positions para ou méta-para ou méta-para-méta' par des groupements donneurs d'électrons, ou un radical hétérocycUque natureUement riche en électrons ou un radical hétérocycUque convenablement substitué par des groupements donneurs d'électrons, caractérisé en ce que l'on fait réagir directement à partir des composés de formule générale (V) tels que définis selon la revendication 19, via la formation de l'intermédiaire éventueUement isolable de formule générale (VI) tels que définis selon la revendication 21, selon des réactions tandem de cycUsations intermoléculaire puis intramoléculaire de type Friedel-Crafts, un hydrocarbure aromatique ou hétérocycUque Ar-H avec un composé de formule générale (V) tels que définis selon la revendication 19, dans un solvant organique en présence d'un excès d'acide fort, tel que l'acide trifluorométhanesulfonique, ou éventueUement d'un acide de Lewis, tel que le chlorure d'aluminium.
24 - Procédé de préparation de composés de formule générale (V) tels que définis selon la revendication 19 dans laqueUe dans laqueUe R , Het et Ar sont tels que définis en formule générale I, R représente un radical alcoyle et Gi représente un radical benzyle caractérisé en ce que l'on procède par action d'une N-trialcoylsUylméthyl-N- alcoxyméthyl- aminé portant un groupement protecteur de la fonction aminé tel qu'un radical benzyle, comme la N-triméthylsUylméthyl-N-n.butoxyméthyl-benzylamine sur un dérivé de cyclohexènone de formule générale :
Figure imgf000099_0001
dans laquelle Het, R , R sont définis comme ci-dessus.
25 - Procédé de préparation de composés de formule générale (III)
Figure imgf000099_0002
dans laqueUe Het, Ar, R sont définis comme en formule générale (I) et Gi représente un radical benzyle, R représente un radical
-CO-Z dans lequel :
Z représente un radical -ORi ou -N(R5)(Ré) avec ), R5, Ré définis comme en formule générale (I), caractérisé en ce qu'on procède à partir d'un produit de formule générale (IV) tel que défini selon la revendication 18 dans laqueUe R représente un radical carboxy, par estérification et amidification dans les conditions décrites ci-dessus, suivie d'une cyclisation par action de l'acide trifluorométhanesulfonique. 26 - Procédé de préparation de composés de formule générale (I) dans laqueUe Het, Ar, Ri, R2, R3, R» et X sont définis comme en formule générale (I), caractérisé en ce que l'on procède à partir de composés de formule générale (V) tels que définis selon la revendication 19 dans laqueUe Gi représente un atome d'hydrogène, obtenu à partir du produit de formule générale (V) tels que définis selon la revendication 19 dans laqueUe Gi représente un groupement protecteur de la fonction amino, par action d'un acide de formule générale (II) tels que définis selon la revendication 14, ou de son chlorure, ou de son anhydride sur ce produit de formule générale (V) dans laqueUe G), représente un atome d'hydrogène pour obtenir le produit de formule générale (XV):
Figure imgf000100_0001
dans laquelle Het, Ri, R2, R3, Rt et X sont définis comme en formule générale (I),
puis, transforme le produit de formule générale (XV) en produit de formule générale (XVI):
Figure imgf000100_0002
dans laqueUe Het, Ar, Ri, R2, R3, R» et X sont définis commeen formule générale (I), par action d'un dérivé métalUque de formule générale Ar-Mg-X ou Ar-Li dans laqueUe X représente un atome d'halogène sur un produit de formule générale (XV), et on transforme le produit de formule générale (XVI) obtenu, en produit de formule générale (I), dans laqueUe Het, Ar, Ri, R2, R3, R4 et X sont définis comme en formule générale (I), par action de l'acide trifluorométhanesulfonique, ou d'un acide de Lewis, sur le produit de formule générale (XVI).
27 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'eUe contient au moins un produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs dUuants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'Us soient inertes ou biologiquement actifs.
28 - Utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour inhiber la farnésyle transférase.
29 - Utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques pourle traitement et/ ou la prévention des conditions pathologiques Uées aux voies de signalisations ceUulaires associées à la farnésyle transférase.
30 - Utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques pour le traitement des maladies Uées à des proliférations ceUulaires maUgnes ou bégnines, des ceUules de divers tissus et/ou organes, comprenant les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymhatiques ou rénaux, les ceUules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareU digestif, le colon, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales et incluant les pathologies suivantes : le psoriasis, la résténose, les tumeurs soUdes, le sarcome de Kaposi, les carcinomes, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les tératocarcinomes, les gUomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocitaires chroniques, les lymphomes granulocitaires aigus ou chroniques, et les cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules. 31 - UtUisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utUes pour le traitement des maladies Uées à des proUférations ceUulaires par inhibition de la farnésyle transférase.
32 - UtUisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques pour le traitement de cancers.
33 - UtUisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques pour le traitement du cancer du colon, et/ou du pancréas.
34 - Associations d'un produit de formule générale (I) avec un ou plusieurs composés compatibles et pharmacologiquement actifs et/ou avec un traitement radiothérapique.
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000037076A1 (fr) * 1998-12-21 2000-06-29 Aventis Pharma S.A. Combinaisons des inhibiteurs de farnesyle transferase et irinotecan ou camptothecine pour le traitement de cancers
FR2796641A1 (fr) * 1999-07-22 2001-01-26 Aventis Pharma Sa Nouveau procede de preparation de composes benzoperhydroisoindole
EP1656931A1 (fr) * 2004-11-15 2006-05-17 Exonhit Therapeutics SA Composées qui son inhibiteurs de protéines prényl transferase pour le traitement de la maladie Parkinson
EP1732549A2 (fr) * 2004-03-18 2006-12-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Procedes pour le traitement de synucleinopathies
EP1744751A2 (fr) * 2004-03-18 2007-01-24 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Traitement des synucleinopathies
EP1809265A2 (fr) * 2004-03-18 2007-07-25 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Procedes pour le traitement de synucleinopathies

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2736641A1 (fr) * 1995-07-10 1997-01-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2736641A1 (fr) * 1995-07-10 1997-01-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000037076A1 (fr) * 1998-12-21 2000-06-29 Aventis Pharma S.A. Combinaisons des inhibiteurs de farnesyle transferase et irinotecan ou camptothecine pour le traitement de cancers
FR2796641A1 (fr) * 1999-07-22 2001-01-26 Aventis Pharma Sa Nouveau procede de preparation de composes benzoperhydroisoindole
WO2001007408A2 (fr) * 1999-07-22 2001-02-01 Aventis Pharma S.A. Nouveau procede de preparation de composes benzoperhydroisoindole
WO2001007408A3 (fr) * 1999-07-22 2001-05-17 Aventis Pharma Sa Nouveau procede de preparation de composes benzoperhydroisoindole
EP1732549A2 (fr) * 2004-03-18 2006-12-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Procedes pour le traitement de synucleinopathies
EP1744751A2 (fr) * 2004-03-18 2007-01-24 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Traitement des synucleinopathies
EP1809265A2 (fr) * 2004-03-18 2007-07-25 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Procedes pour le traitement de synucleinopathies
EP1809265A4 (fr) * 2004-03-18 2009-06-17 Brigham & Womens Hospital Procedes pour le traitement de synucleinopathies
EP1732549A4 (fr) * 2004-03-18 2009-11-11 Brigham & Womens Hospital Procedes pour le traitement de synucleinopathies
EP1744751A4 (fr) * 2004-03-18 2010-03-10 Brigham & Womens Hospital Traitement des synucleinopathies
EP1656931A1 (fr) * 2004-11-15 2006-05-17 Exonhit Therapeutics SA Composées qui son inhibiteurs de protéines prényl transferase pour le traitement de la maladie Parkinson
WO2006051423A1 (fr) * 2004-11-15 2006-05-18 Exonhit Therapeutics Sa Composes inhibant la prenylation de proteines, notamment des inhibiteurs de la geranylgeranyltransferase ou de la farnesyltransferase, utilises dans le traitement de la maladie de parkinson

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